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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-17
(54)【発明の名称】ＣＹＰ１１Ａ１阻害薬及びその中間体を調製する方法
(51)【国際特許分類】
C07D 209/44 20060101AFI20240709BHJP
C07D 405/06 20060101ALI20240709BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20240709BHJP
A61P 35/00 20060101ALN20240709BHJP
A61K 31/454 20060101ALN20240709BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240709BHJP
【ＦＩ】
C07D209/44
C07D405/06
C07D405/14
A61P35/00
A61K31/454
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023578967
(86)(22)【出願日】2022-06-22
(85)【翻訳文提出日】2024-02-16
(86)【国際出願番号】 FI2022050446
(87)【国際公開番号】W WO2022269134
(87)【国際公開日】2022-12-29
(31)【優先権主張番号】20215736
(32)【優先日】2021-06-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FI
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523332172
【氏名又は名称】オリオン・コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100219265
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 崇大
(74)【代理人】
【識別番号】100203208
【弁理士】
【氏名又は名称】小笠原 洋平
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】カルジャライネン，オスカリ
(72)【発明者】
【氏名】カルジョマ，ミカ
【テーマコード（参考）】
4C086
4H039
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086BC21
4C086GA02
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZB26
4H039CA70
4H039CB20
4H039CD20
(57)【要約】
本発明は、４Ｈ－ピラノンの構造を有するＣＹＰ１１Ａ１阻害薬〔例えば、５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１Ａ）〕及びその主要な中間体〔例えば、５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（Ｖ）及び５－ヒドロキシ－２－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩＩ）〕を調製するための改善された調製方法に関する。ＣＹＰ１１Ａ１阻害薬は、前立腺癌及び乳癌などのホルモンにより調節される癌の治療において有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｖ）【化1】
（ａ） 式（ＶＩ）
【化2】
【化3】
（ｂ） 式（ＶＩＩ）で表される化合物を保護して、式（ＶＩＩＩ）
【化4】
で表される化合物を得る段階；
（ｃ） 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を還元して、式（ＩＸ）
【化5】
（ｄ） 式（ＩＸ）で表される化合物を脱保護して、式（Ｖ）で表される化合物を得る段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
又は、
（ａ’） 式（ＶＩ）
【化6】
【化7】
（ｂ’） 式（Ｘ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を還元して、式（ＸＩ）
【化8】
（ｃ’） 式（ＸＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を塩化チオニルで処理して、式（Ｖ）で表される化合物を得る段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
のいずれかを含んでいる、前記方法。
【請求項2】
以下の段階：（ａ） 式（ＶＩ）
【化9】
【化10】
（ｂ） 式（ＶＩＩ）で表される化合物を保護して、式（ＶＩＩＩ）
【化11】
で表される化合物を得る段階；
（ｃ） 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を還元して、式（ＩＸ）
【化12】
（ｄ） 式（ＩＸ）で表される化合物を脱保護して、式（Ｖ）で表される化合物を得る段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
段階（ａ）をジメチルアセトアミド中で実施する、請求項１～２のいずれかに記載の方法。
【請求項4】
段階（ａ）の反応温度が、約１００～約１４０℃、好ましくは、約１２０～約１３５℃である、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
段階（ａ）の反応に続いて、水中の塩化第二鉄及び水性塩酸を添加する、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
【請求項6】
Ｐｇがベンジル基である、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
【請求項7】
段階（ｂ）が、式（ＶＩＩ）で表される化合物を塩基の存在下で臭化ベンジルと反応させることを含んでいる、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
段階（ｂ）を、ジメチルアセトアミド中で実施する、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
【請求項10】
段階（ｃ）が、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を水素化ホウ素塩及び三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体で処理することを含んでいる、請求項１～９のいずれかに記載の方法。
【請求項11】
前記水素化ホウ素塩が、水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
段階（ｃ）を、テトラヒドロフラン中で実施する、請求項１～１１のいずれかに記載の方法。
【請求項13】
段階（ｄ）が、触媒の存在下における水素化を含んでいる、請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
【請求項14】
前記触媒が、パラジウム触媒である、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
段階（ｄ）を、メタノール中で実施する、請求項１～１４のいずれかに記載の方法。
【請求項16】
段階（ｄ）の後で、式（Ｖ）で表される得られた化合物をその塩酸塩に変換させる、請求項１～１５のいずれかに記載の方法。
【請求項17】
以下の段階：（ａ’） 式（ＶＩ）
【化13】
【化14】
（ｂ’） 式（Ｘ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を還元して、式（ＸＩ）
【化15】
（ｃ’） 式（ＸＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を塩化チオニルで処理して、式（Ｖ）で表される化合物を得る段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項18】
段階（ａ’）における前記ヘキサシアノ鉄酸［ＩＩ］塩が、ヘキサシアノ鉄酸（ＩＩ）カリウム三水和物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
段階（ａ’）における前記触媒が、パラジウム触媒である、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項20】
段階（ａ’）を、ジアルキルビアリールホスフィン配位子の存在下で実施する、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記ジアルキルビアリールホスフィン配位子が、ジｔｅｒｔ－ブチル－（２－フェニルフェニル）ホスファン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ－配位子）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
段階（ａ’）における前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
段階（ａ’）を、ジメチルアセトアミドとキシレンと水の混合物中で実施する、請求項１７～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
段階（ｂ’）が、式（Ｘ）で表される化合物を水素化ホウ素塩及び三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体で処理することを含んでいる、請求項１７～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
前記水素化ホウ素塩が、水素化ホウ素リチウムである、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
段階（ｂ’）を、テトラヒドロフラン中で実施する、請求項１７～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
段階（ｃ’）を、酢酸イソプロピル中で実施する、請求項１７～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
段階（ｃ’）の後で、式（Ｖ）で表される得られた化合物をその塩酸塩に変換させる、請求項１７～２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
式（ＩＩＩ）【化16】
（ａ”） 式（ＸＩＩ）
【化17】
（ｂ”） その混合物にイソプロピルアルコール及び水を添加する段階；及び、
（ｃ”） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
を含んでいる、前記方法。
【請求項30】
段階（ｂ”）が、さらに、酢酸を添加することを含んでいる、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
段階（ｃ”）の前に、前記混合物を、約５℃～約１５℃の温度まで冷却する、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項32】
５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（Ｖ）の塩酸塩を、請求項１～２８のいずれか１項に従って調製する、請求項２９～３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
式（ＸＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＩＩＩ）【化18】
【請求項34】
式（１Ａ）【化19】
（ｉ） 請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法に従って５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（Ｖ）の塩酸塩を調製する段階；
（ｉｉ） ５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（Ｖ）の塩酸塩を式（ＸＩＩ）
【化20】
【化21】
（ｉｉｉ） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を式（ＩＶ）
【化22】
で表される化合物と反応させて、式（１Ａ）で表される化合物を生成させる段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる、前記方法。
【請求項35】
式（１Ａ）【化23】
（ｉ’） 請求項２９～３３のいずれか１項に記載の方法に従って、式（ＩＩＩ）で表される化合物を調製する段階；
（ｉｉ’） 式（ＩＩＩ）
【化24】
【化25】
で表される化合物と反応させて、式（１Ａ）で表される化合物を生成させる段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる、前記方法。
【請求項36】
式（１Ａ）【化26】
（ｉ”） 式（ＩＩＩ）
【化27】
【化28】
で表される化合物と反応させる段階；
（ｉｉ”） その混合物にアセトニトリル及び水を添加する段階；及び、
（ｉｉｉ”） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる、前記方法。
【請求項37】
式（ＩＸａ）又は式（ＸＩ）【化29】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、４Ｈ－ピラノンの構造を有するＣＹＰ１１Ａ１阻害薬〔例えば、５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１Ａ）〕及びその主要な中間体〔例えば、５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（Ｖ）及び５－ヒドロキシ－２－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩＩ）〕を調製するための改善された調製方法に関する。
【背景技術】
【0002】
式（ＩＡ）で表される化合物５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン及びその誘導体は、ＷＯ２０１８／１１５５９１に開示されている。式（ＩＡ）で表される化合物は、ＣＹＰ１１Ａ１酵素の選択的阻害薬であり、前立腺癌及び乳癌などのホルモンにより調節される癌（ｈｏｒｍｏｎａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ）の治療において有用である。
ＷＯ２０１８／１１５５９１には、スキーム１による、式（１Ａ）で表される化合物を調製する方法が開示されている。
【化1】
【0003】
スキーム１
この調製方法は、２－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）を、アセトニトリル中で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、１，２－ビス（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＩＩ）と反応させて、５－ヒドロキシ－２－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩＩ）を得ること、続いて、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、炭酸カリウムの存在下、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタン スルホネート（ＩＶ’）と反応させることを含んでいる。式（１Ａ）で表される化合物は、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、及び、蒸発乾固させ、続いて、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、上記反応混合物から回収される。
【化2】
【0004】
上記調製方法にはいくつかの欠点がある。式（ＩＩ）で表される化合物は市販されておらず、そして、強い催涙物質であり、従って、取り扱いが難しい。式（Ｉ）で表される化合物も市販されておらず、そして、その製造は困難であることが分かっている。これは、２－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オンをアジド化した後、酢酸とフェノールの混合物中でＨＢｒで処理することによって製造されてきた（Ａｔｋｉｎｓｏｎ， Ｊ． ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７９， ２２， １， ９９－１０６）。しかしながら、形成されたアジド中間体は爆発しやすく、従って、この調製方法は、大規模での使用には適していない。代替えのルートである、５－（ベンジルオキシ）－２－［（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）メチル］－４Ｈ－ピラン－４－オンのアミノ化とそれに続く脱ベンジル化でも、式（Ｉ）で表される化合物が生成されるが、収率が低い（Ａｔｋｉｎｓｏｎ， Ｊ． ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７９， ２２， １， ９９－１０６）。
【0005】
式（１Ａ）で表される化合物を生成させるための最終段階では、茶色がかった粗製生成物を得るために溶媒を蒸発乾固させる必要があり、この粗製生成物はカラムクロマトグラフィーで精製する必要があり、それによって、収率が低下するという難点がある。この調製方法では、反応混合物から最終生成物を直接結晶化させる可能性は提供されない。
【0006】
５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（Ｖ）を調製する方法は、ＵＳ７３４５１８０、ＵＳ８２９９０２１、「Ｖａｎ Ｇｏｅｔｈｅｍ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １８ （２００８）， ４１５９－４１６２」及び「Ｐｉｎａｒｄ， Ｅ． ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２０ （２０１０）， ６９６０－６９６５」に開示されている。これらの方法には、収率が低く、市販されている出発原料が無いという難点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】ＷＯ２０１８／１１５５９１
【特許文献2】ＵＳ７３４５１８０
【特許文献3】ＵＳ８２９９０２１
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Ａｔｋｉｎｓｏｎ， Ｊ． ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７９， ２２， １， ９９－１０６
【非特許文献2】Ｖａｎ Ｇｏｅｔｈｅｍ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １８ （２００８）， ４１５９－４１６２
【非特許文献3】Ｐｉｎａｒｄ， Ｅ． ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２０ （２０１０）， ６９６０－６９６５
【発明の概要】
【0009】
従って、化合物（１Ａ）又はその薬学的に許容される塩及びその中間体を大規模に製造するのに適した、より実用的で経済的な調製方法が必要とされている。
【0010】
式（１Ａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、より実用的で経済的な、大規模での使用に適した調製方法及び合成経路を使用して、調製することが可能であることが見いだされた。中間体化合物は、市販されている出発物質を利用する改善された方法で調製され、許容される収率が得られる。さらに、式（１Ａ）で表される化合物は、クロマトグラフィーによる精製を必要とせず、結晶化によって、直接、高純度且つ低着色の生成物として得られる。
【0011】
従って、一態様において、本発明は、式（Ｖ）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、
（ａ） 式（ＶＩ）
で表される化合物を、シアン化銅で処理して、式（ＶＩＩ）
で表される化合物を得る段階；
（ｂ） 式（ＶＩＩ）で表される化合物を保護して、式（ＶＩＩＩ）
〔式中、Ｐｇは、保護基である〕
で表される化合物を得る段階；
（ｃ） 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を還元して、式（ＩＸ）
で表される化合物を得る段階；
（ｄ） 式（ＩＸ）で表される化合物を脱保護して、式（Ｖ）で表される化合物を得る段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
又は、
（ａ’） 式（ＶＩ）
で表される化合物を、触媒の存在下、ヘキサシアノ鉄酸［ＩＩ］塩で処理して、式（Ｘ）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を得る段階；
（ｂ’） 式（Ｘ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を還元して、式（ＸＩ）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を得る段階；
（ｃ’） 式（ＸＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を塩化チオニルで処理して、式（Ｖ）で表される化合物を得る段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
のいずれかを含んでいる。
【化3】
（ａ） 式（ＶＩ）
【化4】
【化5】
（ｂ） 式（ＶＩＩ）で表される化合物を保護して、式（ＶＩＩＩ）
【化6】
で表される化合物を得る段階；
（ｃ） 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を還元して、式（ＩＸ）
【化7】
（ｄ） 式（ＩＸ）で表される化合物を脱保護して、式（Ｖ）で表される化合物を得る段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
又は、
（ａ’） 式（ＶＩ）
【化8】
【化9】
（ｂ’） 式（Ｘ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を還元して、式（ＸＩ）
【化10】
（ｃ’） 式（ＸＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を塩化チオニルで処理して、式（Ｖ）で表される化合物を得る段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
のいずれかを含んでいる。
【0012】
別の態様において、本発明は、式（１Ａ）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、
（ｉ） 上記で定義されている調製方法のいずれかに従って、５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（Ｖ）の塩酸塩を調製する段階；
（ｉｉ） ５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（Ｖ）の塩酸塩を式（ＸＩＩ）
で表される化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）
で表される化合物を生成させる段階；
（ｉｉｉ） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を式（ＩＶ）
〔式中、ＬＧは、メシル基又はトシル基から選択される脱離基である〕
で表される化合物と反応させて、式（１Ａ）で表される化合物を生成させる段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる。
【化11】
（ｉ） 上記で定義されている調製方法のいずれかに従って、５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（Ｖ）の塩酸塩を調製する段階；
（ｉｉ） ５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（Ｖ）の塩酸塩を式（ＸＩＩ）
【化12】
【化13】
（ｉｉｉ） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を式（ＩＶ）
【化14】
で表される化合物と反応させて、式（１Ａ）で表される化合物を生成させる段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる。
【0013】
さらに別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）
で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、
（ａ”） 式（ＸＩＩ）
で表される化合物を、ジメチルスルホキシド中で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（Ｖ）の塩酸塩と反応させる段階；
（ｂ”） その混合物にイソプロピルアルコール及び水を添加する段階；及び、
（ｃ”） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
を含んでいる。
【化15】
（ａ”） 式（ＸＩＩ）
【化16】
（ｂ”） その混合物にイソプロピルアルコール及び水を添加する段階；及び、
（ｃ”） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
を含んでいる。
【0014】
さらに別の態様において、本発明は、式（１Ａ）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、
（ｉ’） 上記で定義されている調製方法のいずれかに従って、式（ＩＩＩ）で表される化合物を調製する段階；
（ｉｉ’） 式（ＩＩＩ）
で表される化合物を式（ＩＶ）
〔式中、ＬＧは、メシル基又はトシル基から選択される脱離基である〕
で表される化合物と反応させて、式（１Ａ）で表される化合物を生成させる段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる。
【化17】
（ｉ’） 上記で定義されている調製方法のいずれかに従って、式（ＩＩＩ）で表される化合物を調製する段階；
（ｉｉ’） 式（ＩＩＩ）
【化18】
【化19】
で表される化合物と反応させて、式（１Ａ）で表される化合物を生成させる段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる。
【0015】
さらに別の態様において、本発明は、式（１Ａ）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、
（ｉ”） 式（ＩＩＩ）
で表される化合物を、ジメチルスルホキシド中で、炭酸セシウムの存在下、式（ＩＶ）
〔式中、ＬＧは、メシル基又はトシル基から選択される脱離基である〕
で表される化合物と反応させる段階；
（ｉｉ”） その混合物にアセトニトリル及び水を添加する段階；及び、
（ｉｉｉ”） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる。
【化20】
（ｉ”） 式（ＩＩＩ）
【化21】
【化22】
で表される化合物と反応させる段階；
（ｉｉ”） その混合物にアセトニトリル及び水を添加する段階；及び、
（ｉｉｉ”） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる。
【0016】
さらに別の態様において、本発明は、式（ＩＸａ）又は式（ＸＩ）
で表される新規中間体化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化23】
【発明を実施するための形態】
【0017】
本発明の一実施形態によれば、式（Ｖ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、
（ａ） 式（ＶＩ）
で表される化合物をシアン化銅で処理して、式（ＶＩＩ）
で表される化合物を得る段階；
（ｂ） 式（ＶＩＩ）で表される化合物を保護して、式（ＶＩＩＩ）
〔式中、Ｐｇは、保護基である〕
で表される化合物を得る段階；
（ｃ） 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を還元して、式（ＩＸ）
で表される化合物を得る段階；及び、
（ｄ） 式（ＩＸ）で表される化合物を脱保護して、式（Ｖ）で表される化合物を得る段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる方法を用いて調製する。
（ａ） 式（ＶＩ）
【化24】
【化25】
（ｂ） 式（ＶＩＩ）で表される化合物を保護して、式（ＶＩＩＩ）
【化26】
で表される化合物を得る段階；
（ｃ） 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を還元して、式（ＩＸ）
【化27】
（ｄ） 式（ＩＸ）で表される化合物を脱保護して、式（Ｖ）で表される化合物を得る段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる方法を用いて調製する。
【0018】
式（ＶＩＩ）で表される化合物を調製するために、式（ＶＩ）で表される化合物及びシアン化銅を、適切な溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド）と一緒に、好ましくは窒素雰囲気下にある、反応容器に装入する。該溶媒がジメチルアセトアミドである場合、溶媒の量は、適切には、出発化合物（ＶＩ）の１ｋｇ当たり、約１～３Ｌ（例えば、２Ｌ）である。シアン化銅の量は、適切には、出発化合物（ＶＩ）の１ｋｇ当たり、約０．５～１ｋｇ（例えば、０．７ｋｇ）である。この反応は、典型的には、約１００～約１４０℃の範囲（好ましくは、約１２０～約１３５℃の範囲、例えば、約１３０℃）の高温で、適切に実施される。該混合物を、この温度で、一般に、約１０～２４時間（典型的には、約１５～２０時間）撹拌する。その後、該混合物を、例えば４５℃未満に、冷却することができる。次いで、反応の完了を促進するために、塩化第二鉄水溶液及び３０％水性塩酸を添加することができる。塩化第二鉄の量は、適切には、出発化合物（ＶＩ）の１ｋｇ当たり、約１～２ｋｇ（例えば、約１．５ｋｇ）である。次いで、その混合物を、例えば約１時間、撹拌しながら、例えば約６５℃まで、加熱することができる。次いで、その混合物を、例えば約３０℃まで、冷却することができる。さらに、水を加えることができ、そして、その混合物を、さらに、例えば約５℃まで、冷却し、続いて、例えば約１時間、撹拌する。その沈澱した粗製生成物は、例えば濾過によって、単離することができ、そして、水で洗浄することができる。その単離された粗製生成物は、重炭酸ナトリウム及び水と一緒に別の反応容器に移し、撹拌し、濾過することができ、続いて、水で洗浄し、その粗製生成物を、例えば減圧下約５０～５５℃で、乾燥させることができる。その乾燥させた粗製生成物は、例えば酢酸エチルと混合させ、続いて、その混合物を撹拌しながら約４５℃に加熱し、そして、例えば約３０℃まで、冷却することによって、さらに精製することができる。次いで、その混合物を濾過し、その固体を酢酸エチルで洗浄することができる。その濾液は、例えば減圧下４５℃未満で、濃縮することができる。得られたスラリーは、例えば約２５℃まで、冷却することができ、そして、メタノール及び水を添加することができる。次いで、そのスラリーを適切に撹拌し、濾過し、そして、その固体を水で洗浄する。得られた式（ＶＩＩ）で表される固体生成物は、例えば減圧下約５０～５５℃で、乾燥させることができる。
【0019】
その後、Ｐｇが保護基である式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を調製する。本発明の好ましい一実施形態によれば、Ｐｇは、ベンジル基である。従って、Ｐｇがベンジル基である式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（化合物ＶＩＩＩａ）の製造は、窒素雰囲気下、反応器容器に式（ＶＩＩ）で表される化合物、臭化ベンジル及び適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）を適切な溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド）と一緒に添加することにより実施することができる。該溶媒がジメチルアセトアミドである場合、その溶媒の量は、適切には、出発化合物（ＶＩＩ）の１ｋｇ当たり、約５Ｌである。炭酸カリウムの量は、適切には、出発化合物（ＶＩＩ）１ｋｇ当たり、約１～２ｋｇ（例えば、約１．６ｋｇ）である。その反応は、適切には、約２０～４０℃の温度（例えば、約３０℃）で実施する。その混合物を、この温度で、反応が完了するのに充分分な時間（通常は、約８～１５時間）撹拌する。その後、該混合物を、例えば約２０℃まで、冷却することができる。次いで、その混合物を、水を含んでいる別の反応容器に添加することができ、その後、その混合物を約３時間撹拌し、その沈殿物を、例えば濾過によって、単離し、続いて、水で洗浄し、例えば減圧下約５５℃で約６時間、乾燥させることができる。冷却した粗製生成物にｎ－ヘプタンを添加することができ、続いて、そのスラリーを約１０℃で撹拌することができる。そのスラリーを濾過し、ｎ－ヘプタンで洗浄し、減圧下、約５５℃で約８時間乾燥させて、式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物を得ることができる。
【0020】
式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物の式（ＩＸａ）で表される化合物への還元
は、適切には、窒素雰囲気下、反応容器に式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物、水素化ホウ素塩（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）及び三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体を適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）と一緒に添加することによって実施する。その溶媒がテトラヒドロフランである場合、溶媒の量は、適切には、出発化合物（ＶＩＩＩａ）の１ｋｇ当たり、約２５Ｌである。該反応は、適切には、約２０～４０℃の温度（例えば、約３０℃）で実施する。水素化ホウ素ナトリウムの量は、適切には、出発化合物（ＶＩＩＩａ）の１ｋｇ当たり、約０．５～１．５ｋｇ（例えば、約１ｋｇ）である。三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体の量は、適切には、出発化合物（ＶＩＩＩａ）の１ｋｇ当たり、約３～５ｋｇ（例えば、約４ｋｇ）である。該混合物を、この温度で、反応が完了するのに充分な時間（例えば、約３０～５０時間）撹拌する。次いで、その混合物を、例えば約５℃まで、冷却し、メタノールを添加することができ、続いて、約６０℃で約２時間撹拌することができる。次いで、その混合物を、適切には、約５℃まで冷却し、続いて、塩酸及び水を加え、その混合物を濃縮する。得られたスラリーに水性水酸化ナトリウムを加え、続いて、酢酸エチルを加える。スラリーを濾過し、その濾液を、適切には、清浄な反応容器に装入する。相を分離し、その有機相を蒸発乾固させる。その粗製生成物に、ｎ－ヘプタン及び活性炭を添加し、続いて、その混合物を約３０℃で約１時間撹拌する。固体を濾過し、その濾液を蒸発乾固させて、式（ＩＸａ）で表される化合物を得ることができる。
【化28】
【0021】
式（Ｖ）で表される化合物を得るための式（ＩＸａ）で表される化合物の脱保護は、例えば、適切な溶媒（例えば、メタノール）の中の式（ＩＸａ）で表される化合物と適切な触媒（例えば、パラジウム触媒、例えば、炭素中１０％Ｐｄ）を含んでいる混合物を、水素化圧力（例えば、８～１０バール）及び約４０℃の温度を使用して、水素化することによって、実施することができる。メタノールの量は、適切には、出発化合物（ＩＸａ）の１ｋｇ当たり、約８～１２Ｌ（例えば、１０Ｌ）である。水素化は、反応が完了するまで、例えば約８時間、継続させる。次いで、その混合物を、例えば約３０℃まで、冷却し、濾過する。その湿った触媒ケーキは、メタノールで洗浄することができ、そして、その濾液を減圧下４０℃未満で蒸発乾固させることができる。その残渣にエタノールを添加し、続いて、蒸発乾固させて、式（Ｖ）で表される化合物を得ることができる。
【0022】
式（Ｖ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物に適切な溶媒（例えば、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）を添加し、続いて、２５％エタノール性塩化水素を添加することによって、その薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）に変換させることができる。その混合物を撹拌しながら約４０℃に加熱し、続いて、例えば約１０℃まで、冷却する。その混合物を減圧下４０℃未満で濃厚なスラリーに濃縮し、濾過し、洗浄し、例えば約４０℃で約６時間、乾燥させて、式（Ｖ）で表される化合物の塩酸塩を得ることができる。
【0023】
式（Ｖ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための上記合成経路は、市販されていて容易に加工可能な出発物質を使用するという利点を有している。この合成経路は、さらに、実用的であり、経済的であり、及び、大規模での使用に適しており、そして、許容可能な収率と高純度で最終生成物をもたらす。
【0024】
代替え的に、式（Ｖ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下の段階：
（ａ’） 式（ＶＩ）
で表される化合物を、触媒の存在下、ヘキサシアノ鉄酸［ＩＩ］塩で処理して、式（Ｘ）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を得る段階；
（ｂ’） 式（Ｘ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を還元して、式（ＸＩ）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を得る段階；
（ｃ’） 式（ＸＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を塩化チオニルで処理して、式（Ｖ）で表される化合物を得る段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる方法によって調製することができる。
（ａ’） 式（ＶＩ）
【化29】
【化30】
（ｂ’） 式（Ｘ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を還元して、式（ＸＩ）
【化31】
（ｃ’） 式（ＸＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を塩化チオニルで処理して、式（Ｖ）で表される化合物を得る段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる方法によって調製することができる。
【0025】
式（Ｘ）で表される化合物を調製するために、好ましくは窒素雰囲気下にある、反応容器に、適切な溶媒（例えば、ジメチルアセトアミドとキシレンと水の混合物）及び適切な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））を最初に添加する。次いで、その溶媒を、好ましくは、数回の減圧－窒素サイクルで脱ガスする。その後、適切な触媒（例えば、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））及び適切なジアルキルビアリールホスフィン配位子（例えば、ジｔｅｒｔ－ブチル－（２－フェニルフェニル）ホスファン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ－配位子））を添加する。撹拌後、式（ＶＩ）で表される化合物及びヘキサシアノ鉄酸［ＩＩ］塩（例えば、ヘキサシアノ鉄酸（ＩＩ）カリウム三水和物）を加え、その混合物を約９０～１００℃に加熱し、反応が完了するまで、典型的には約２～４時間の期間、撹拌する。次いで、その混合物を冷却し、濾過し、その固体をキシレンで洗浄し、その濾液を集める。
【0026】
一実施形態によれば、式（Ｘ）で表される化合物は、例えば、その濾液にジクロロメタン（ＤＣＭ）及びセライトを加え、続いて、濾過することによって、濾液から単離することができる。次いで、その濾液のｐＨを３０％水性ＨＣｌで＜１に調節し、続いて、相を分離する。次いで、その有機相に水を添加し、続いて、再度、そのｐＨを３０％水性ＨＣｌで＜１に調節し、相を分離することができる。次いで、その有機相に水を添加し、続いて、そのｐＨを５０％水性ＮａＯＨで＞１２に調節し、相を分離する。次いで、その水相のｐＨを３０％水性ＨＣｌで＜１に調節する。最後に、ジクロロメタンを添加し、相を分離する。その有機相を蒸発乾固させて、式（Ｘ）で表される化合物が得られる。
【0027】
別の実施形態によれば、式（Ｘ）で表される化合物は、濾液のｐＨを適切な塩基（例えば、５０％ＮａＯＨ水溶液）で約１０～１２に調節することによって、その塩（例えば、ナトリウム塩）として濾液から単離することができる。形成された固体は、濾過し、キシレンで洗浄し、例えば減圧下約４０℃で、乾燥させて、式（Ｘ）で表される化合物をナトリウム塩として得ることができる。必要に応じて、式（Ｘ）で表される化合物は、該塩を適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又は酢酸エチル）に溶解させることによって、その塩（例えば、ナトリウム塩）から遊離させることができる。次いで、水を添加し、続いて、そのｐＨを水性ＨＣｌで＜３に調節し、相を分離する。次いで、式（Ｘ）で表される化合物は、例えばその有機相を蒸発乾固させることによって、該有機相から単離することができる。
【0028】
式（Ｘ）で表される化合物又はその塩（例えば、ナトリウム塩）の還元は、適切には、窒素雰囲気下、反応容器に式（Ｘ）で表される化合物及び適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））を添加することによって実施する。その混合物を、適切には、例えば約１０℃まで、冷却する。次いで、水素化ホウ素塩（例えば、水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液）を＜１５℃で添加し、続いて、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン（ＢＦ３－ＴＨＦ）錯体を＜２０℃で添加する。その混合物を約５０～７０℃に加熱し、反応が完了するまで、通常は約３～５時間、撹拌する。次いで、その混合物を、例えば約２０℃まで、冷却し、続いて、メタノール及び水を＜４０℃で添加することができる。その反応混合物のｐＨは、適切には、例えばＮａＯＨ水溶液を添加することで、約ｐＨ１１にシフトさせる。その溶液を減圧下で濃縮し、続いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及び水を添加することができる。次いで、相を分離し、その水相に酢酸エチル及び硫酸ナトリウムを添加する。相を分離し、その有機相を合して減圧下で蒸発乾固させて、式（ＸＩ）で表される化合物を得ることができる。
【0029】
式（ＸＩ）で表される化合物は、その塩（例えば、塩酸塩）として、単離することもできる。その場合、式（Ｘ）で表される化合物又はその塩を上記のように還元し、続いて、式（ＸＩ）で表される化合物を含んでいる有機相に、エタノール中のＨＣｌを添加する。次いで、その有機相を蒸発させることで、式（ＸＩ）で表される化合物がその塩酸塩として得られる。
【0030】
代替え的に、式（ＸＩ）で表される化合物又はその塩は、還元中間体として２－カルバモイル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（ＸＩ’）を形成させることで、式（Ｘ）で表される化合物又はその塩から調製することができる。
式（ＸＩ’）で表される化合物は、式（Ｘ）で表される化合物又はその塩（例えば、ナトリウム塩）を、適切な塩基（例えば、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ｔｅｒｔ－ブタノール）に溶解させることによって、形成させることができる。その混合物を約８０～９０℃に加熱し、反応が完了するまで、通常は約１～３時間、撹拌する。次いで、その混合物を冷却し、水性ＨＣｌを加えてｐＨ２～３にすることができる。その混合物を、例えばＥｔＯＡｃで、抽出することができ、その有機相を蒸発させて、式（ＸＩ’）で表される化合物を得ることができる。式（ＸＩ’）で表される化合物の式（ＸＩ）で表される化合物への還元は、適切には、式（ＸＩ’）で表される化合物を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で、水素化ホウ素塩（例えば、水素化ホウ素リチウム）及びＢＦ３－ＴＨＦ－錯体で処理することによって、実施する。その混合物を約５０～７０℃まで昇温させ、反応が完了するまで、通常は約３～５時間、撹拌する。次いで、その混合物を、例えば約０℃まで、冷却し、続いて、メタノール及び水を添加することができる。その反応混合物のｐＨは、適切には、例えばＮａＯＨ水溶液を添加することで、約ｐＨ１０にシフトさせる。その溶液を減圧下で濃縮し、続いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及び水を添加することができる。相を分離し、その水相をＤＣＭで抽出することができる。その有機相を合して減圧下で蒸発乾固させて、式（ＸＩ）で表される化合物を得ることができる。必要に応じて、その有機相を蒸発乾固させる前に、その有機相にＨＣｌ－ＥｔＯＨを添加することで、式（ＸＩ）で表される化合物を塩酸塩として単離することができる。
【化32】
【0031】
式（Ｖ）で表される化合物を得るために、反応容器に式（ＸＩ）で表される化合物又はその塩及び適切な溶媒（例えば、酢酸イソプロピル）を添加する。その混合物に、酢酸イソプロピル中の塩化チオニルを、約２０℃で、例えば１時間以内に、ゆっくりと添加する。その反応混合物を、完了するまで、典型的には約１～４時間、撹拌する。その後、ＮａＯＨ溶液を、約２０℃で、例えば１時間以内に、ゆっくりと添加する。形成された相を分離し、その有機相を、例えば減圧下で、蒸発乾固させて、式（Ｖ）で表される化合物を得る。
【0032】
式（Ｖ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物に適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）を添加し、続いて、沈殿が生じるまでエタノール性塩化水素をゆっくり添加することにで、その薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）に変換させることができる。その混合物を濾過し、ヘキサン及び酢酸エチルで洗浄し、例えば減圧下４０℃で、乾燥させて、式（Ｖ）で表される化合物の塩酸塩を得る。
【0033】
式（Ｖ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための上記合成経路は、市販されていて容易に加工可能な出発物を使用し、合成段階の数が少なく、高純度の最終生成物をもたらすという利点を有している。
【0034】
本発明の一実施形態によれば、式（ＩＩＩ）
で表される化合物は、以下の段階
（ａ”） 式（ＸＩＩ）
で表される化合物を、ジメチルスルホキシド中で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（Ｖ）の塩酸塩と反応させる段階；
（ｂ”） その混合物にイソプロピルアルコール及び水を添加する段階；及び、
（ｃ”） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
を含んでいる方法を用いて、調製する。
【化33】
（ａ”） 式（ＸＩＩ）
【化34】
（ｂ”） その混合物にイソプロピルアルコール及び水を添加する段階；及び、
（ｃ”） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
を含んでいる方法を用いて、調製する。
【0035】
この方法は、窒素雰囲気下、反応容器に、式（ＸＩＩ）で表される化合物、５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（Ｖ）の塩酸塩、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及びジメチルスルホキシドを添加することによって、実施することができる。ジメチルスルホキシドの量は、適切には、出発化合物（ＸＩＩ）の１００ｇ当たり、約３５０～４５０ｍＬ（例えば、４００ｍＬ）である。ＤＩＰＥＡの量は、適切には、出発化合物（ＸＩＩ）の１００ｇ当たり、約２００～４００ｍＬ（例えば、３５０ｍＬ）である。次いで、その混合物を、典型的には約３０℃～約５０℃（例えば、４０±５℃）である温度で、反応を完了させるのに充分な時間、撹拌する。その反応時間は、一般に、約１時間～約６時間（典型的には、約２～４時間）の範囲である。その後、その反応混合物に、イソプロピルアルコールと水の混合物（必要に応じて、酢酸を加える）を添加する。イソプロピルアルコールと水の比率は、適切には、体積基準で、約１：２～約１：４（例えば、約１：３）である。必要に応じて、その混合物に結晶種を加えることができる。次いで、その混合物を４０±５℃で約１～２時間撹拌し、次いで、約０℃～約２０℃（例えば、１０±５℃）の温度まで冷却する。その冷却は、適切には、約２～４時間（例えば、約２．５時間）実施する。その混合物を、沈殿が完了するのに充分な時間、例えば約１時間、撹拌する。沈殿した物質は、例えば濾過によって、単離し、水及び冷イソプロパノールで洗浄することができる。その生成物を、減圧下、約４０～６０℃で乾燥させて、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。
【0036】
式（ＩＩＩ）で表される化合物を調製するための上記方法は、後処理が容易であり、収率が優れているという利点を有する。
【0037】
式（ＸＩＩ）で表される化合物は、適切には、式（ＸＩＩＩ）
で表される化合物を、アセトニトリル中で塩化チオニルと反応させ、水を添加し、その混合物を冷却し、及び、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を単離することによって、調製することができる。
【化35】
【0038】
この方法を実施するために、アセトニトリル及びコウジ酸（ＸＩＩＩ）を窒素下で反応容器に添加する。アセトニトリルの量は、適切には、出発化合物（ＸＩＩＩ）の１００ｇあたり、約３５０ｍＬである。その混合物を、適切には、約３０℃～約６０℃（例えば、４５±５℃）の温度まで加熱する。次いで、温度を約４５±５℃に保ちながら、塩化チオニルをゆっくりと、例えば約０．５～１時間かけて、添加する。その混合物を、反応が完了するのに充分な時間、例えば約０．５～１時間、撹拌する。次いで、温度を約４５±５℃に保ちながら、水をゆっくりと、例えば約０．５時間～１時間かけて、添加する。水とアセトニトリルの比率は、適切には、約１：１．５～約１：２（例えば、約１：１．７５）である。その混合物をこの温度で少なくとも０．５時間撹拌した後、例えば約０℃～約１０℃の温度まで、冷却する。その冷却は、ゆっくりと、例えば、２～８時間かけて、実施する。次いで、沈澱した物質を、例えば濾過によって、単離し、水及びアセトニトリルで洗浄し、例えば減圧下約４０～６０℃で、乾燥させて、式（ＸＩＩ）で表される化合物を得ることができる。
【0039】
式（１Ａ）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）
で表される化合物を式（ＩＶ）
〔式中、ＬＧは、メシル基又はトシル基から選択される脱離基である〕
で表される化合物と反応させて、式（１Ａ）で表される化合物を生成させ；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる；
ことによって、調製することができる。
【化36】
【化37】
【化38】
で表される化合物と反応させて、式（１Ａ）で表される化合物を生成させ；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる；
ことによって、調製することができる。
【0040】
好ましい一実施形態によれば、式（１Ａ）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下の段階
（ｉ”） 式（ＩＩＩ）
で表される化合物を、ジメチルスルホキシド中で、炭酸セシウムの存在下、式（ＩＶ）
〔式中、ＬＧは、メシル基又はトシル基から選択される脱離基である〕
で表される化合物と反応させる段階；
（ｉｉ”） その混合物にアセトニトリル及び水を添加する段階；及び、
（ｉｉｉ”） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる方法によって、調製する。
【化39】
（ｉ”） 式（ＩＩＩ）
【化40】
【化41】
で表される化合物と反応させる段階；
（ｉｉ”） その混合物にアセトニトリル及び水を添加する段階；及び、
（ｉｉｉ”） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階；及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる方法によって、調製する。
【0041】
この方法は、窒素雰囲気下、反応器にジメチルスルホキシド、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物及び炭酸セシウムを添加することによって、実施することができる。ジメチルスルホキシドの量は、適切には、出発化合物（ＩＩＩ）の１ｋｇ当たり、５Ｌである。その反応は、好ましくは、高温で、例えば、約４０℃～約８０℃（例えば、約５０～７５℃）の温度で、実施する。その反応混合物を、反応が完了するまで、この温度で混合させる。反応時間は、一般に、約１時間～約６時間（典型的に、約２時間～約３時間）の範囲である。次いで、アセトニトリル及び水を、約４０℃～約８０℃（例えば、約５０～７５℃）で添加する。その混合物を冷却し、必要に応じて、例えば約５０～７０℃で、結晶種を添加する。さらに、水を加え、その懸濁液を、例えば約５０～７０℃で、約１～２時間撹拌することができる。水の添加が終了した時のアセトニトリルと水の比率は、適切には、体積基準で、約１：１．５～１：２の範囲内である。その後、その混合物を、典型的には約５℃～約２５℃の範囲であり得る温度（例えば、２０±５℃）まで、ゆっくりと冷却する。その冷却は、適切には、約２～４時間にわたって（例えば、約３．０±０．５時間にわたって）実施する。次いで、その混合物を、沈澱が完了するのに充分な時間、例えば約２～８時間、撹拌し、その後、例えば濾過によって、最終生成物を単離する。その生成物は、水と冷イソプロパノールで洗浄することができる。単離された湿った固体を、例えば減圧下約４０～６０℃で、乾燥させて、式（１Ａ）で表される化合物を得ることができる。
【0042】
必要に応じて、化合物（１Ａ）は、当技術分野で知られている方法により、その薬学的に許容される塩に変換させることができる。
【0043】
式（１Ａ）で表される化合物を調製するための上記方法は、最終生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する必要がなく、反応溶媒から最終生成物を良好な収率、低色（ｌｏｗ ｃｏｌｏｒ）及び高純度で直接結晶化できる可能性を提供するという利点を有する。
【0044】
式（ＩＶ’）
で表される化合物は、以下の段階：
（ａ） 式（ＩＶａ）
で表される化合物を、アセトニトリル－ピリジン溶媒中で、メタンスルホニルクロリドと反応させる段階；
（ｂ） その混合物に水及び酢酸を添加する段階；及び、
（ｃ） 式（ＩＶ’）で表される化合物を単離する段階；
を含んでいる方法によって、調製することができる。
【化42】
（ａ） 式（ＩＶａ）
【化43】
（ｂ） その混合物に水及び酢酸を添加する段階；及び、
（ｃ） 式（ＩＶ’）で表される化合物を単離する段階；
を含んでいる方法によって、調製することができる。
【0045】
この方法は、窒素下、反応容器にアセトニトリル、ピリジン及びピペリジン－４－イルメタノール（ＩＶａ）を添加することによって、実施することができる。段階（ａ）におけるアセトニトリルとピリジンの比率は、体積基準で、典型的には、約１：２～約２：１（例えば、約１：１）である。アセトニトリル／ピリジン混合物の量は、適切には、出発化合物（ＩＶａ）の１００ｇあたり、約６００ｍＬ～約７００ｍＬである。温度を３５℃未満に保ちながら、メタンスルホニルクロリドを、ゆっくりと、例えば０．５～１時間かけて、添加する。次いで、その混合物の温度を約２５～５０℃（例えば、３５±５℃）に調節し、反応が完了するのに充分な時間、撹拌することができる。その反応時間は、一般に、約１時間～約６時間（典型的には、約２時間～３時間）である。その後、その混合物に水を急速に添加し、続いて、酢酸を添加する。水と酢酸の比率は、体積基準で、約５：１～約１０：１（例えば、約７：１）であることができる。次いで、その混合物を、約－１０℃～約１０℃の温度（例えば、０±５℃）まで冷却する。その冷却は、約１時間～６時間（例えば、約３時間）実施することができ、続いて、沈澱が完了するのに充分な時間（例えば、約１時間）撹拌し、その後、例えば濾過によって、最終生成物を単離することができる。沈澱した生成物を水で洗浄し、例えば減圧下約４０～６０℃で、乾燥させて、式（ＩＶ）で表される結晶質化合物を得ることができる。
【0046】
式（ＩＶ”）
で表される化合物は、以下の段階：
（ａ） 式（ＩＶａ）
で表される化合物をクロロトリメチルシランと反応させて、式（ＩＶｂ）
で表される化合物を得る段階；
（ｂ） 式（ＩＶｂ）で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させて、式（ＩＶｃ）
で表される化合物を得る段階；
（ｃ） 式（ＩＶｃ）で表される化合物を、メタノールの存在下、ｐ－トルエンスルホン酸で処理して、式（ＩＶｄ）
で表される化合物を得る段階；及び、
（ｄ） 式（ＩＶｄ）で表される化合物をｐ－トルエンスルホニルクロリドと反応させて、式（ＩＶ”）で表される化合物を得る段階；
を含んでいる方法によって、調製することができる。
【化44】
（ａ） 式（ＩＶａ）
【化45】
【化46】
（ｂ） 式（ＩＶｂ）で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させて、式（ＩＶｃ）
【化47】
（ｃ） 式（ＩＶｃ）で表される化合物を、メタノールの存在下、ｐ－トルエンスルホン酸で処理して、式（ＩＶｄ）
【化48】
（ｄ） 式（ＩＶｄ）で表される化合物をｐ－トルエンスルホニルクロリドと反応させて、式（ＩＶ”）で表される化合物を得る段階；
を含んでいる方法によって、調製することができる。
【0047】
この方法は、窒素雰囲気下、反応容器にピペリジン－４－イルメタノール、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）及び塩基（例えば、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン）を加えることによって、実施することができる。次いで、温度を２５℃未満に保ちながら、クロロトリメチルシランを徐々に、例えば１時間かけて、添加する。例えば約１時間、撹拌した後、塩基（例えば、Ｎ－メチルモルホリン）を添加し、続いて、その混合物を、例えば１０℃未満に、冷却する。次いで、温度を２５℃未満に保ちながら、メタンスルホニルクロリドをゆっくりと、例えば約２時間かけて、添加する。反応が完了した後、例えば５％アンモニア水を添加することによって、その反応をクエンチすることができる。その有機層を単離し、水と合し、続いて、例えばクエン酸を用いて、ｐＨを５－６に調節する。その有機層を回収し、そして、例えば一水和物の形態にある、ｐ－トルエンスルホン酸を、メタノールと一緒に添加する。その溶媒の一部を留去することができ、アセトニトリルを適切に添加し、続いて、溶媒をさらに蒸留する。その残渣を冷却し、ピリジンを添加する。次いで、その混合物を、ピリジンとｐ－トルエンスルホニルクロリドの混合物に、温度を４０℃未満に保ちながら、ゆっくりと、例えば約１．５時間かけて、添加し、続いて、撹拌する。次いで、水を添加し、そのスラリーを数時間かけて（例えば、約３時間かけて）、例えば約０℃まで、冷却する。次いで、その混合物を、沈澱が完了するのに充分な時間（例えば、約２時間）撹拌することができ、その後、例えば濾過によって、最終生成物を単離する。その沈澱物を水及び氷冷イソプロパノールで洗浄し、例えば減圧下約４０～５０℃で、乾燥させて、式（ＩＶ”）で表される化合物を得ることができる。
【0048】
本発明について、以下の非限定的な実施例によって、さらに説明する。
【実施例】
【0049】
実施例１． ２－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＸＩＩ）の調製
窒素下、反応器に、アセトニトリル（５２５ｍＬ）及びコウジ酸（ＸＩＩＩ）（１５０ｇ）を加えた。その混合物を４５±５℃に加熱した。温度を４５±５℃に保ちながら、塩化チオニル（８５ｍＬ）を約３０分間かけて添加した。その混合物を反応が完了するまで約３０分間撹拌した。温度を４５±５℃に保ちながら、水（３００ｍＬ）を約３０分間かけてゆっくりと加え、続いて、約１時間混合させた。その懸濁液を、数時間かけて、５±５℃まで冷却し、続いて、約１時間混合させた。その生成物を収集し、水（４５０ｍＬ）及びアセトニトリル（３７５ｍＬ）で洗浄した。その生成物を、減圧下、４０～６０℃で乾燥させて、１４３．７ｇ（８４．８％）の標題合物が得られた。
窒素下、反応器に、アセトニトリル（５２５ｍＬ）及びコウジ酸（ＸＩＩＩ）（１５０ｇ）を加えた。その混合物を４５±５℃に加熱した。温度を４５±５℃に保ちながら、塩化チオニル（８５ｍＬ）を約３０分間かけて添加した。その混合物を反応が完了するまで約３０分間撹拌した。温度を４５±５℃に保ちながら、水（３００ｍＬ）を約３０分間かけてゆっくりと加え、続いて、約１時間混合させた。その懸濁液を、数時間かけて、５±５℃まで冷却し、続いて、約１時間混合させた。その生成物を収集し、水（４５０ｍＬ）及びアセトニトリル（３７５ｍＬ）で洗浄した。その生成物を、減圧下、４０～６０℃で乾燥させて、１４３．７ｇ（８４．８％）の標題合物が得られた。
【0050】
実施例２． ５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＶＩＩ）の調製
窒素下、反応器に、ジメチルアセトアミド（４２５Ｌ）、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２１２ｋｇ）及びシアン化銅（１４６ｋｇ）を装入した。その反応混合物を１２８℃に加熱し、約１７時間撹拌した。その混合物を＜４５℃まで冷却し、塩化第二鉄（３０８ｋｇ）を水（５３１Ｌ）に溶解させた溶液を＜５０℃で添加し、続いて、３０％水性塩酸（１２２ｋｇ）を＜５０℃で添加した。その混合物を６５℃に加熱し、約１時間撹拌した。その混合物を３０℃まで冷却し、水（２１２４Ｌ）を添加した。その混合物をさらに５℃まで冷却し、約１時間撹拌し、その粗製生成物を濾過し、水（２１２Ｌ）で洗浄した。窒素下、反応器に、重炭酸ナトリウム（５３ｋｇ）、水（１０６２Ｌ）及び単離された粗製生成物を装入した。その混合物を約０．５時間撹拌し、濾過し、水（２１２Ｌ）で洗浄し、減圧下５０～５５℃で乾燥させた。その乾燥させた粗製生成物及び酢酸エチル（２１２４Ｌ）を反応器に装入し、その混合物を４５℃に加熱し、約０．５時間撹拌した。その混合物を３０℃まで冷却し、濾過し、その固体を酢酸エチル（４２５Ｌ）で洗浄した。その濾液を、減圧下＜４５℃で濃縮した。蒸留後、そのスラリーを２５℃まで冷却し、メタノール（９５６Ｌ）及び水（９５６Ｌ）を加えた。そのスラリーを２５℃で約１時間撹拌し、濾過した。その固体を水（１０６Ｌ）で洗浄し、減圧下５０～５５℃で乾燥させた。１５６ｋｇ（７４％）の標題化合物が得られた。
窒素下、反応器に、ジメチルアセトアミド（４２５Ｌ）、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２１２ｋｇ）及びシアン化銅（１４６ｋｇ）を装入した。その反応混合物を１２８℃に加熱し、約１７時間撹拌した。その混合物を＜４５℃まで冷却し、塩化第二鉄（３０８ｋｇ）を水（５３１Ｌ）に溶解させた溶液を＜５０℃で添加し、続いて、３０％水性塩酸（１２２ｋｇ）を＜５０℃で添加した。その混合物を６５℃に加熱し、約１時間撹拌した。その混合物を３０℃まで冷却し、水（２１２４Ｌ）を添加した。その混合物をさらに５℃まで冷却し、約１時間撹拌し、その粗製生成物を濾過し、水（２１２Ｌ）で洗浄した。窒素下、反応器に、重炭酸ナトリウム（５３ｋｇ）、水（１０６２Ｌ）及び単離された粗製生成物を装入した。その混合物を約０．５時間撹拌し、濾過し、水（２１２Ｌ）で洗浄し、減圧下５０～５５℃で乾燥させた。その乾燥させた粗製生成物及び酢酸エチル（２１２４Ｌ）を反応器に装入し、その混合物を４５℃に加熱し、約０．５時間撹拌した。その混合物を３０℃まで冷却し、濾過し、その固体を酢酸エチル（４２５Ｌ）で洗浄した。その濾液を、減圧下＜４５℃で濃縮した。蒸留後、そのスラリーを２５℃まで冷却し、メタノール（９５６Ｌ）及び水（９５６Ｌ）を加えた。そのスラリーを２５℃で約１時間撹拌し、濾過した。その固体を水（１０６Ｌ）で洗浄し、減圧下５０～５５℃で乾燥させた。１５６ｋｇ（７４％）の標題化合物が得られた。
【0051】
実施例３． ２－ベンジル－５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＶＩＩＩａ）の調製
窒素下、反応器に、ジメチルアセトアミド（２５０Ｌ）、５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（４９．９ｋｇ）、炭酸カリウム（８０ｋｇ）及び臭化ベンジル（６０ｋｇ）を装入した。その反応混合物を３０℃に加熱し、完了するまで約１１時間撹拌し、２０℃まで冷却した。その反応混合物を、水（７４９Ｌ）を含んでいる別の反応器に２５℃で加えた。その混合物を２５℃で約３時間撹拌し、フィルター乾燥機で濾過し、水（５０Ｌ）で洗浄し、５５℃で約６時間乾燥させ、１０℃まで冷却した。そのフィルター乾燥機にｎ－ヘプタン（２００Ｌ）を加え、そのスラリーを１０℃で約１時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、ｎ－ヘプタン（５０Ｌ）で洗浄し、減圧下、５５℃で約８時間乾燥させた。５８ｋｇ（８３％）の標題化合物が得られた。
窒素下、反応器に、ジメチルアセトアミド（２５０Ｌ）、５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（４９．９ｋｇ）、炭酸カリウム（８０ｋｇ）及び臭化ベンジル（６０ｋｇ）を装入した。その反応混合物を３０℃に加熱し、完了するまで約１１時間撹拌し、２０℃まで冷却した。その反応混合物を、水（７４９Ｌ）を含んでいる別の反応器に２５℃で加えた。その混合物を２５℃で約３時間撹拌し、フィルター乾燥機で濾過し、水（５０Ｌ）で洗浄し、５５℃で約６時間乾燥させ、１０℃まで冷却した。そのフィルター乾燥機にｎ－ヘプタン（２００Ｌ）を加え、そのスラリーを１０℃で約１時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、ｎ－ヘプタン（５０Ｌ）で洗浄し、減圧下、５５℃で約８時間乾燥させた。５８ｋｇ（８３％）の標題化合物が得られた。
【0052】
実施例４． ２－ベンジル－５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（ＩＸａ）の調製
窒素をフラッシュした反応器に、テトラヒドロフラン（５０００Ｌ）、２－ベンジル－５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｋｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｋｇ）及び三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体（８２８ｋｇ）を３０℃で装入した。その反応混合物を、完了するまで約４０時間撹拌した。その混合物を５℃まで冷却し、メタノール（１０００Ｌ）を加えた。その混合物を６０℃に加熱し、約２時間撹拌し、５℃まで冷却した。塩酸（５３０Ｌ）及び水（１１００Ｌ）を加え、その混合物を濃縮して濃厚なスラリーとした。このスラリーに、水（１５００Ｌ）に溶解させた水酸化ナトリウム（４００ｋｇ）を添加し、続いて、酢酸エチル（１０００Ｌ）を添加した。そのスラリーを濾過し、その固体を酢酸エチルで２回洗浄した（２×４００Ｌ）。その濾液を汚れのない反応器に入れ、相を分離し、その水層を酢酸エチル洗浄液で逆抽出した。全ての有機相を合し、蒸発乾固させた。その粗製物質にｎ－ヘプタン（２００Ｌ）を加え、その混合物を蒸発乾固させた。その粗製物質にｎ－ヘプタン（２００Ｌ）及び活性炭（２０ｋｇ）を加え、その混合物を３０℃で約１時間撹拌した。固体を濾過し、そのケーキをｎ－ヘプタン（２００Ｌ）で洗浄した。その濾液と洗浄液を合し、蒸発乾固させた。１３４ｋｇ（６７％）の標題化合物が得られた。
窒素をフラッシュした反応器に、テトラヒドロフラン（５０００Ｌ）、２－ベンジル－５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｋｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｋｇ）及び三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体（８２８ｋｇ）を３０℃で装入した。その反応混合物を、完了するまで約４０時間撹拌した。その混合物を５℃まで冷却し、メタノール（１０００Ｌ）を加えた。その混合物を６０℃に加熱し、約２時間撹拌し、５℃まで冷却した。塩酸（５３０Ｌ）及び水（１１００Ｌ）を加え、その混合物を濃縮して濃厚なスラリーとした。このスラリーに、水（１５００Ｌ）に溶解させた水酸化ナトリウム（４００ｋｇ）を添加し、続いて、酢酸エチル（１０００Ｌ）を添加した。そのスラリーを濾過し、その固体を酢酸エチルで２回洗浄した（２×４００Ｌ）。その濾液を汚れのない反応器に入れ、相を分離し、その水層を酢酸エチル洗浄液で逆抽出した。全ての有機相を合し、蒸発乾固させた。その粗製物質にｎ－ヘプタン（２００Ｌ）を加え、その混合物を蒸発乾固させた。その粗製物質にｎ－ヘプタン（２００Ｌ）及び活性炭（２０ｋｇ）を加え、その混合物を３０℃で約１時間撹拌した。固体を濾過し、そのケーキをｎ－ヘプタン（２００Ｌ）で洗浄した。その濾液と洗浄液を合し、蒸発乾固させた。１３４ｋｇ（６７％）の標題化合物が得られた。
【0053】
実施例５． ５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（Ｖ）の塩酸塩の調製
窒素下、反応器にメタノール（１０９０Ｌ）、２－ベンジル－５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（１０９ｋｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｋｇ）を加えた。その反応混合物を、４０℃及び８～１０バールで完了まで約８時間水素化した。その混合物を３０℃まで冷却し、濾過した。その湿った触媒ケーキをメタノール（２１８Ｌ）で洗浄し、その濾液を減圧下＜４０℃で蒸発乾固させた。その残渣にエタノール（２１８Ｌ）を加え、その混合物を減圧下＜４０℃で蒸発乾固させた。その残渣にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７６３Ｌ）を加えた。その混合物を１０℃まで冷却し、２５％エタノール性塩化水素（１０９Ｌ）を加えた。その混合物を４０℃に加熱し、約１５分間撹拌し、１０℃まで冷却し、約１．５時間撹拌した。その混合物を、減圧下＜４０℃で濃厚なスラリーに濃縮し、濾過した。その湿ったケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０９Ｌ）で洗浄し、４０℃で約６時間乾燥させた。３６．５ｋｇ（３４％）の標題化合物が得られた。
窒素下、反応器にメタノール（１０９０Ｌ）、２－ベンジル－５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（１０９ｋｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｋｇ）を加えた。その反応混合物を、４０℃及び８～１０バールで完了まで約８時間水素化した。その混合物を３０℃まで冷却し、濾過した。その湿った触媒ケーキをメタノール（２１８Ｌ）で洗浄し、その濾液を減圧下＜４０℃で蒸発乾固させた。その残渣にエタノール（２１８Ｌ）を加え、その混合物を減圧下＜４０℃で蒸発乾固させた。その残渣にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７６３Ｌ）を加えた。その混合物を１０℃まで冷却し、２５％エタノール性塩化水素（１０９Ｌ）を加えた。その混合物を４０℃に加熱し、約１５分間撹拌し、１０℃まで冷却し、約１．５時間撹拌した。その混合物を、減圧下＜４０℃で濃厚なスラリーに濃縮し、濾過した。その湿ったケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０９Ｌ）で洗浄し、４０℃で約６時間乾燥させた。３６．５ｋｇ（３４％）の標題化合物が得られた。
【0054】
実施例６． ２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｘ）のナトリウム塩の調製
窒素下、反応器にジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）、キシレン（４０ｍＬ）、水（３．８ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（６．３ｍＬ）を装入した。その溶媒を３回の減圧－窒素サイクルで脱ガスした。その脱ガスした溶媒に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３４ｇ）及びＪｏｈｎＰｈｏｓ配位子（０．９８ｇ）を加えた。その混合物を約０．５時間撹拌し、その後、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（５ｇ）及びヘキサシアノ鉄酸（ＩＩ）カリウム三水和物（７．２６ｇ）を添加した。その混合物を９５℃に加熱し、完了するまで約３時間撹拌した。その混合物を２０℃まで冷却し、濾過し、その固体をキシレン（１５ｍＬ）で洗浄した。その濾液のｐＨを５０％ＮａＯＨ溶液（３ｍＬ）で１０～１２に調節した。形成された固体を濾過し、キシレン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させた。２．３ｇ（４６．５％）の標題化合物が得られた。
窒素下、反応器にジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）、キシレン（４０ｍＬ）、水（３．８ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（６．３ｍＬ）を装入した。その溶媒を３回の減圧－窒素サイクルで脱ガスした。その脱ガスした溶媒に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３４ｇ）及びＪｏｈｎＰｈｏｓ配位子（０．９８ｇ）を加えた。その混合物を約０．５時間撹拌し、その後、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（５ｇ）及びヘキサシアノ鉄酸（ＩＩ）カリウム三水和物（７．２６ｇ）を添加した。その混合物を９５℃に加熱し、完了するまで約３時間撹拌した。その混合物を２０℃まで冷却し、濾過し、その固体をキシレン（１５ｍＬ）で洗浄した。その濾液のｐＨを５０％ＮａＯＨ溶液（３ｍＬ）で１０～１２に調節した。形成された固体を濾過し、キシレン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させた。２．３ｇ（４６．５％）の標題化合物が得られた。
【0055】
実施例７． ２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｘ）の調製
反応容器に、２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－安息香酸のナトリウム塩（０．２０ｇ）、水（３ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、続いて、その混合物を室温で撹拌した。次いで、水相のｐＨが２～３になるまで、３％水性ＨＣｌを添加した。相を分離し、その水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。その有機相を合し、蒸発させて、標題化合物が白色固体として得られた（０．１４ｇ、７９％）。
反応容器に、２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－安息香酸のナトリウム塩（０．２０ｇ）、水（３ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、続いて、その混合物を室温で撹拌した。次いで、水相のｐＨが２～３になるまで、３％水性ＨＣｌを添加した。相を分離し、その水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。その有機相を合し、蒸発させて、標題化合物が白色固体として得られた（０．１４ｇ、７９％）。
【0056】
実施例８． （２－（アミノメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－メタノール（ＸＩ）の調製
窒素下、反応器にテトラヒドロフラン（７ｍＬ）及び２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（１ｇ）を装入した。その混合物を１０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（１０．２ｍＬ）を＜１５℃で添加し、続いて、＜２０℃でＢＦ３－ＴＨＦ錯体（１５．３ｍＬ）を添加した。その反応混合物を６０℃に加熱し、完了するまで約４時間撹拌した。次いで、その混合物を２０℃まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を＜４０℃で加えた。その溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加した。相を分離し、その水相に酢酸エチル（１５ｍＬ）及び硫酸ナトリウム（２０ｇ）を添加した。相を分離し、その有機相を合して減圧下で蒸発乾固させた。０．７ｇ（７６％）の標題化合物が得られた。
窒素下、反応器にテトラヒドロフラン（７ｍＬ）及び２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（１ｇ）を装入した。その混合物を１０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（１０．２ｍＬ）を＜１５℃で添加し、続いて、＜２０℃でＢＦ３－ＴＨＦ錯体（１５．３ｍＬ）を添加した。その反応混合物を６０℃に加熱し、完了するまで約４時間撹拌した。次いで、その混合物を２０℃まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を＜４０℃で加えた。その溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加した。相を分離し、その水相に酢酸エチル（１５ｍＬ）及び硫酸ナトリウム（２０ｇ）を添加した。相を分離し、その有機相を合して減圧下で蒸発乾固させた。０．７ｇ（７６％）の標題化合物が得られた。
【0057】
実施例９． （２－（アミノメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－メタノール（ＸＩ）の調製（代替え的な方法）
窒素下、反応容器に２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸のナトリウム塩（０．５０ｇ）及びテトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）を０℃で加え、その後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（４．３ｍＬ）及びＢＦ３－ＴＨＦ－錯体（１．４ｍＬ）を滴下して加えた。その混合物を室温（ＲＴ）に加熱し、３０分間撹拌した。反応を完了させるために、その混合物を７０℃まで約２時間加熱した。次いで、その混合物を０℃まで冷却し、続いて、メタノール（５．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）を注意深く加えた。その混合物のｐＨを、５０％ＮａＯＨを数滴加えることにより、約１１にシフトさせた。次いで、その混合物を５５℃まで３０分間昇温させ、続いて、室温まで冷却した。その混合物をフィルターシートで濾過し、少量のテトラヒドロフランで濯いだ。揮発性物質を蒸発させ、その残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）と混合させた。相を分離し、その水相をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。その有機相を合し、減圧下で蒸発乾固させて、粗製標題生成物（０．４１ｇ、９５％）が得られた。
窒素下、反応容器に２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸のナトリウム塩（０．５０ｇ）及びテトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）を０℃で加え、その後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（４．３ｍＬ）及びＢＦ３－ＴＨＦ－錯体（１．４ｍＬ）を滴下して加えた。その混合物を室温（ＲＴ）に加熱し、３０分間撹拌した。反応を完了させるために、その混合物を７０℃まで約２時間加熱した。次いで、その混合物を０℃まで冷却し、続いて、メタノール（５．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）を注意深く加えた。その混合物のｐＨを、５０％ＮａＯＨを数滴加えることにより、約１１にシフトさせた。次いで、その混合物を５５℃まで３０分間昇温させ、続いて、室温まで冷却した。その混合物をフィルターシートで濾過し、少量のテトラヒドロフランで濯いだ。揮発性物質を蒸発させ、その残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）と混合させた。相を分離し、その水相をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。その有機相を合し、減圧下で蒸発乾固させて、粗製標題生成物（０．４１ｇ、９５％）が得られた。
【0058】
実施例１０． （２－（アミノメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ＸＩ）の塩酸塩の調製
窒素下、反応容器に２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸のナトリウム塩（０．５０ｇ）及びＴＨＦ（９．０ｍＬ）を加えた。そのスラリーを０℃まで冷却し、その後、ＴＨＦ中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（４．３ｍＬ）及びＢＦ３－ＴＨＦ錯体（１．４ｍＬ）を滴下して加えた。その混合物を室温に加熱し、３０分間撹拌した。反応を完了させるために、その混合物を７０℃まで約２時間加熱した。次いで、その混合物を０℃まで冷却し、続いて、メタノール（５．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）を注意深く加えた。その混合物のｐＨを、５０％ＮａＯＨを数滴加えることにより、約１１にシフトさせた。次いで、その混合物を室温まで昇温させ、揮発性物質を蒸発させた。その残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）と混合させた。相を分離し、その水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。その有機相を合して０℃まで冷却し、続いて、ＨＣｌ－ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。揮発性物質を蒸発させて、粗製の標題化合物（０．４３ｇ、８４％）が得られた。
窒素下、反応容器に２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸のナトリウム塩（０．５０ｇ）及びＴＨＦ（９．０ｍＬ）を加えた。そのスラリーを０℃まで冷却し、その後、ＴＨＦ中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（４．３ｍＬ）及びＢＦ３－ＴＨＦ錯体（１．４ｍＬ）を滴下して加えた。その混合物を室温に加熱し、３０分間撹拌した。反応を完了させるために、その混合物を７０℃まで約２時間加熱した。次いで、その混合物を０℃まで冷却し、続いて、メタノール（５．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）を注意深く加えた。その混合物のｐＨを、５０％ＮａＯＨを数滴加えることにより、約１１にシフトさせた。次いで、その混合物を室温まで昇温させ、揮発性物質を蒸発させた。その残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）と混合させた。相を分離し、その水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。その有機相を合して０℃まで冷却し、続いて、ＨＣｌ－ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。揮発性物質を蒸発させて、粗製の標題化合物（０．４３ｇ、８４％）が得られた。
【0059】
実施例１１． （２－（アミノメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ＸＩ）の塩酸塩の調製（代替え的な方法）
窒素下、反応容器に粗製２－シアノ－５－（トリフルオロ－メチル）安息香酸（０．１４ｇ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却し、その後、ＴＨＦ中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（１．３ｍＬ）及びＢＦ３－ＴＨＦ錯体（０．４３ｍＬ）を滴下して加えた。その混合物を室温に加熱し、１時間撹拌した。反応を完了させるために、その混合物を７０℃に約１．５時間加熱した。次いで、その混合物を１時間室温まで冷却し、次いで、０℃まで冷却し、続いて、メタノール（２．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）を注意深く加えた。その混合物のｐＨを、５０％ＮａＯＨを数滴加えることにより、約１１にシフトさせた。次いで、その混合物を室温まで昇温させ、揮発性物質を蒸発させた。その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）と混合させた。相を分離し、その水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合して０℃まで冷却し、続いて、ＨＣｌ－ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。揮発性物質を蒸発させて、標題化合物（０．１７ｇ、１０９％）が得られた。
窒素下、反応容器に粗製２－シアノ－５－（トリフルオロ－メチル）安息香酸（０．１４ｇ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却し、その後、ＴＨＦ中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（１．３ｍＬ）及びＢＦ３－ＴＨＦ錯体（０．４３ｍＬ）を滴下して加えた。その混合物を室温に加熱し、１時間撹拌した。反応を完了させるために、その混合物を７０℃に約１．５時間加熱した。次いで、その混合物を１時間室温まで冷却し、次いで、０℃まで冷却し、続いて、メタノール（２．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）を注意深く加えた。その混合物のｐＨを、５０％ＮａＯＨを数滴加えることにより、約１１にシフトさせた。次いで、その混合物を室温まで昇温させ、揮発性物質を蒸発させた。その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）と混合させた。相を分離し、その水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合して０℃まで冷却し、続いて、ＨＣｌ－ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。揮発性物質を蒸発させて、標題化合物（０．１７ｇ、１０９％）が得られた。
【0060】
実施例１２． （２－（アミノメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ＸＩ）の塩酸塩の調製（代替え的な方法）
窒素下、反応容器に２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸のナトリウム塩（０．５０ｇ）、水酸化カリウム（０．６０ｇ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（３．５ｍＬ）を加えた。その混合物を８５℃に加熱し、出発物質が完全に消費されるまで約２時間撹拌した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、ｐＨが２～３になるまで、３％水性ＨＣｌを添加した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。その有機相を合し、蒸発させて、粗製２－カルバモイル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（ＸＩ’）（０．４５ｇ、９１％）が得られた。前段階の生成物及びテトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）を窒素下で反応容器に加えた。そのスラリーを０℃まで冷却し、その後、ＴＨＦ中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（４．０ｍＬ）及びＢＦ３－ＴＨＦ錯体（１．４ｍＬ）を滴下して加えた。その混合物を室温に加熱し、１．５時間撹拌した。反応を完了させるために、その混合物を６８℃に約３時間加熱した。次いで、その混合物を０℃まで冷却し、続いて、メタノール（５．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）を注意深く加えた。その混合物のｐＨを、５０％水性ＮａＯＨを数滴加えることにより、約１０にシフトさせ、その後、その混合物を５５℃に２０分間昇温させ、最後に、室温まで冷却した。その混合物をフィルターシートで濾過し、少量のＴＨＦで濯いだ。揮発性物質を蒸発させ、その残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）と混合させた。相を分離し、その水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。その有機相を合して０℃まで冷却し、続いて、ＨＣｌ－ＥｔＯＨ（１．８ｍＬ）を加えた。揮発性物質を蒸発させて、粗製の標題化合物（０．３２ｇ、６９％）が得られた。
窒素下、反応容器に２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸のナトリウム塩（０．５０ｇ）、水酸化カリウム（０．６０ｇ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（３．５ｍＬ）を加えた。その混合物を８５℃に加熱し、出発物質が完全に消費されるまで約２時間撹拌した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、ｐＨが２～３になるまで、３％水性ＨＣｌを添加した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。その有機相を合し、蒸発させて、粗製２－カルバモイル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（ＸＩ’）（０．４５ｇ、９１％）が得られた。前段階の生成物及びテトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）を窒素下で反応容器に加えた。そのスラリーを０℃まで冷却し、その後、ＴＨＦ中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（４．０ｍＬ）及びＢＦ３－ＴＨＦ錯体（１．４ｍＬ）を滴下して加えた。その混合物を室温に加熱し、１．５時間撹拌した。反応を完了させるために、その混合物を６８℃に約３時間加熱した。次いで、その混合物を０℃まで冷却し、続いて、メタノール（５．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）を注意深く加えた。その混合物のｐＨを、５０％水性ＮａＯＨを数滴加えることにより、約１０にシフトさせ、その後、その混合物を５５℃に２０分間昇温させ、最後に、室温まで冷却した。その混合物をフィルターシートで濾過し、少量のＴＨＦで濯いだ。揮発性物質を蒸発させ、その残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）と混合させた。相を分離し、その水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。その有機相を合して０℃まで冷却し、続いて、ＨＣｌ－ＥｔＯＨ（１．８ｍＬ）を加えた。揮発性物質を蒸発させて、粗製の標題化合物（０．３２ｇ、６９％）が得られた。
【0061】
実施例１３． ５－（トリフルオロメチル）－イソインドリン（Ｖ）の塩酸塩の調製（代替え的な方法）
反応容器に（２－（アミノメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－メタノール（０．２ｇ）及び酢酸イソプロピル（１ｍＬ）を加え、その後、その反応混合物に、酢酸イソプロピル（１ｍＬ）と塩化チオニル（０．０９ｍＬ）の混合物を２０℃で約１時間かけて加えた。添加後、その反応混合物を、完了するまで約２時間撹拌した。５０％ＮａＯＨ溶液（０．４ｍＬ）を２０℃で約１時間かけて加えた。形成された相を分離し、その有機相を減圧下で蒸発乾固させた。その粗製生成物を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、固体が形成し始めるまで、塩酸－エタノール溶液を滴下して加えた。その生成物を濾過し、ヘキサン（３×２ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）で３回洗浄した。４９ｍｇ（２３％）の標題化合物が得られた。
反応容器に（２－（アミノメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－メタノール（０．２ｇ）及び酢酸イソプロピル（１ｍＬ）を加え、その後、その反応混合物に、酢酸イソプロピル（１ｍＬ）と塩化チオニル（０．０９ｍＬ）の混合物を２０℃で約１時間かけて加えた。添加後、その反応混合物を、完了するまで約２時間撹拌した。５０％ＮａＯＨ溶液（０．４ｍＬ）を２０℃で約１時間かけて加えた。形成された相を分離し、その有機相を減圧下で蒸発乾固させた。その粗製生成物を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、固体が形成し始めるまで、塩酸－エタノール溶液を滴下して加えた。その生成物を濾過し、ヘキサン（３×２ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）で３回洗浄した。４９ｍｇ（２３％）の標題化合物が得られた。
【0062】
実施例１４． ５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（Ｖ）の塩酸塩の調製（代替え的な方法）
反応容器に塩化チオニル（０．２２ｍＬ）及び酢酸イソプロピル（１０．０ｍＬ）を加えた。別の容器で、（２－（アミノメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－メタノール（０．４３ｇ）を酢酸イソプロピル（１０．０ｍＬ）に溶解させ、その溶液をシリンジポンプを用いて５０分以内に該反応容器に室温で加えた。添加後、出発物質が完全に消費されるまで、その混合物を約１．５時間撹拌した。次いで、５Ｍ水性ＮａＯＨ（２．６ｍＬ）を２０℃で４５分以内に加え、その後、その混合物を３０℃まで昇温させた。反応を完了させるために、５Ｍ水性ＮａＯＨ（１．３ｍＬ）を１時間後３０分以内に加えた。その混合物を、水（５ｍＬ）を添加することによって後処理し、相を分離し、その有機相を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機相を０℃まで冷却し、ＨＣｌ－ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）を加えた。揮発性物質を蒸発させ、その粗製残渣を、超音波処理しながらイソプロパノール（２．０ｍＬ）と混合させた。その混合物を０℃まで１０分間冷却し、焼結漏斗で濾過した。その残渣を冷イソプロパノール（２×０．５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗製標題化合物（９７ｍｇ、２０％）が得られた。
反応容器に塩化チオニル（０．２２ｍＬ）及び酢酸イソプロピル（１０．０ｍＬ）を加えた。別の容器で、（２－（アミノメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－メタノール（０．４３ｇ）を酢酸イソプロピル（１０．０ｍＬ）に溶解させ、その溶液をシリンジポンプを用いて５０分以内に該反応容器に室温で加えた。添加後、出発物質が完全に消費されるまで、その混合物を約１．５時間撹拌した。次いで、５Ｍ水性ＮａＯＨ（２．６ｍＬ）を２０℃で４５分以内に加え、その後、その混合物を３０℃まで昇温させた。反応を完了させるために、５Ｍ水性ＮａＯＨ（１．３ｍＬ）を１時間後３０分以内に加えた。その混合物を、水（５ｍＬ）を添加することによって後処理し、相を分離し、その有機相を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機相を０℃まで冷却し、ＨＣｌ－ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）を加えた。揮発性物質を蒸発させ、その粗製残渣を、超音波処理しながらイソプロパノール（２．０ｍＬ）と混合させた。その混合物を０℃まで１０分間冷却し、焼結漏斗で濾過した。その残渣を冷イソプロパノール（２×０．５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗製標題化合物（９７ｍｇ、２０％）が得られた。
【0063】
実施例１５． ５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（Ｖ）の塩酸塩の調製（代替え的な方法）
反応容器に（２－（アミノメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの塩酸塩（０．５１ｇ）と酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）を加え、その後、酢酸イソプロピル（１１ｍＬ）と塩化チオニル（０．２２ｍＬ）の混合物を室温で加えた。添加後、その混合物を、出発物質が完全に消費されるまで、約２．５時間撹拌した。次いで、５Ｍ水性ＮａＯＨ（２．８ｍＬ）を１時間以内に加え、その混合物を３０℃に加熱した。反応を完了させるために、５Ｍ水性ＮａＯＨ（１．４ｍＬ）を、１時間後、３０分以内に加えた。この混合物を、水（５ｍＬ）を加えることにより後処理し、その後、相を分離し、その有機相を水（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機相を０℃まで冷却し、ＨＣｌ－ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）を加えた。揮発性物質を蒸発させ、その粗製残渣を、超音波処理しながらイソプロパノール（２．０ｍＬ）と混合させた。その混合物を０℃まで３０分間冷却し、焼結漏斗で濾過した。その残渣を冷イソプロパノール（２×０．５ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させて、粗製標題化合物（０．３５ｇ、７３％）が得られた。
反応容器に（２－（アミノメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの塩酸塩（０．５１ｇ）と酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）を加え、その後、酢酸イソプロピル（１１ｍＬ）と塩化チオニル（０．２２ｍＬ）の混合物を室温で加えた。添加後、その混合物を、出発物質が完全に消費されるまで、約２．５時間撹拌した。次いで、５Ｍ水性ＮａＯＨ（２．８ｍＬ）を１時間以内に加え、その混合物を３０℃に加熱した。反応を完了させるために、５Ｍ水性ＮａＯＨ（１．４ｍＬ）を、１時間後、３０分以内に加えた。この混合物を、水（５ｍＬ）を加えることにより後処理し、その後、相を分離し、その有機相を水（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機相を０℃まで冷却し、ＨＣｌ－ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）を加えた。揮発性物質を蒸発させ、その粗製残渣を、超音波処理しながらイソプロパノール（２．０ｍＬ）と混合させた。その混合物を０℃まで３０分間冷却し、焼結漏斗で濾過した。その残渣を冷イソプロパノール（２×０．５ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させて、粗製標題化合物（０．３５ｇ、７３％）が得られた。
【0064】
実施例１６． ５－ヒドロキシ－２－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩＩ）の調製
窒素下、反応器にジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）、２－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２０ｇ）、５－（トリフルオロメチル）イソインドリンＨＣｌ（３１ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８ｍＬ）を加えた。その反応混合物を４０±５℃に加熱し、完了するまで約３時間撹拌した。ＩＰＡ（４５ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３．６ｍＬ）及び水（１２３ｍＬ）を４０±５℃で加えた。水の添加中に、その反応混合物に結晶種を加えた。その懸濁液を４０±５℃で約１時間撹拌し、約２．５時間かけて１０±５℃まで冷却し、その最終温度で少なくとも１時間混合させた。その生成物を収集し、水（６０ｍＬ）及び冷イソプロパノール（６０ｍＬ）で洗浄した。単離した湿った固体を、減圧下４０～６０℃で乾燥させた。３４．３ｇ（８９％）の標題化合物が得られた。
窒素下、反応器にジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）、２－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２０ｇ）、５－（トリフルオロメチル）イソインドリンＨＣｌ（３１ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８ｍＬ）を加えた。その反応混合物を４０±５℃に加熱し、完了するまで約３時間撹拌した。ＩＰＡ（４５ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３．６ｍＬ）及び水（１２３ｍＬ）を４０±５℃で加えた。水の添加中に、その反応混合物に結晶種を加えた。その懸濁液を４０±５℃で約１時間撹拌し、約２．５時間かけて１０±５℃まで冷却し、その最終温度で少なくとも１時間混合させた。その生成物を収集し、水（６０ｍＬ）及び冷イソプロパノール（６０ｍＬ）で洗浄した。単離した湿った固体を、減圧下４０～６０℃で乾燥させた。３４．３ｇ（８９％）の標題化合物が得られた。
【0065】
実施例１７． （１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタン スルホネート（ＩＶ’）の調製
窒素下、反応器にアセトニトリル（２２５ｍＬ）、ピリジン（２８９ｍＬ）及びピペリジン－４－イルメタノール（ＩＶ）（７５ｇ）を加えた。その混合物の温度を２０±５℃に調節した。温度を３５℃未満に保ちながら、メタンスルホニルクロリドを３０分間かけてゆっくりと加えた。その温度を３５±５℃に調節し、その混合物を２時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を素早く加え、続いて、酢酸（４５ｍＬ）を加えた。得られた物質を３時間かけて０±５℃まで冷却し、１時間混合させた後、濾過した。その生成物を、水（２×２２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下４０～６０℃で乾燥させて、１５３．３ｇ（８６．８％）の標題化合物が得られた。
窒素下、反応器にアセトニトリル（２２５ｍＬ）、ピリジン（２８９ｍＬ）及びピペリジン－４－イルメタノール（ＩＶ）（７５ｇ）を加えた。その混合物の温度を２０±５℃に調節した。温度を３５℃未満に保ちながら、メタンスルホニルクロリドを３０分間かけてゆっくりと加えた。その温度を３５±５℃に調節し、その混合物を２時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を素早く加え、続いて、酢酸（４５ｍＬ）を加えた。得られた物質を３時間かけて０±５℃まで冷却し、１時間混合させた後、濾過した。その生成物を、水（２×２２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下４０～６０℃で乾燥させて、１５３．３ｇ（８６．８％）の標題化合物が得られた。
【0066】
実施例１８． （１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル ４－メチルベンゼンスルホネート（ＩＶ”）の調製
窒素下、反応器にジクロロメタン（７００ｍＬ）、ピペリジン－４－イルメタノール（１００ｇ）及び１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１３３ｍＬ）を加えた。その混合物を、完全に溶解するまで撹拌し、その後、１０℃未満まで冷却した。温度を２５℃未満に保ちながら、クロロトリメチルシラン（１３８ｍＬ）を約１時間かけて添加し、続いて、２０℃で約１時間撹拌した。Ｎ－メチルモルホリン（１３１ｍＬ）を加え、その混合物を１０℃未満まで冷却した。温度を２５℃未満に保ちながら、メタンスルホニルクロリド（８２ｍＬ）を約２時間かけて添加した。次いで、その混合物を２０℃で約３０分間撹拌し、次いで、５％水性アンモニア（５００ｍＬ）を加えてクエンチした。短時間混合させた後、層を分離した。その有機層を水（４００ｍＬ）と合し、そのｐＨを、クエン酸（約３５．０ｇ）を用いて５～６に調節した。層を分離し、メタノール（１４０ｍＬ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８．３ｇ）を加えた。約５００ｍＬを、大気圧下で留去した。アセトニトリル（４００ｍＬ）を加え、約４４０ｍＬが収集されるまで蒸留を続けた（最終温度約８４～８５℃）。その残渣を２０℃まで冷却し、ピリジン（１００ｍＬ）を加えた。その溶液を添加漏斗に移した。窒素下、別の容器に、ピリジン（３２０ｍＬ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（１９９ｇ）を加え、温度を３５℃に調節した。温度を４０℃未満に保ちながら、添加漏斗の内容物を約１．５時間かけて加え、続いて、３０℃で２時間撹拌した。水（６００ｍＬ）をゆっくり加えた。約１５０ｍＬを添加した後、イソプロパノール（２００ｍＬ）を添加して、より撹拌可能な混合物を生成させた。そのスラリーを、最初に、４０℃に加熱し、次いで、数時間かけて０℃まで冷却した。この物質を２時間撹拌した後、濾過した。そのケーキを水（２００ｍＬ）及び氷冷イソプロパノール（２００ｍＬ）で洗浄した。その生成物を、減圧下４０～５０℃で乾燥させて、２２６．５ｇ（７５．１％）の標題化合物が得られた。
窒素下、反応器にジクロロメタン（７００ｍＬ）、ピペリジン－４－イルメタノール（１００ｇ）及び１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１３３ｍＬ）を加えた。その混合物を、完全に溶解するまで撹拌し、その後、１０℃未満まで冷却した。温度を２５℃未満に保ちながら、クロロトリメチルシラン（１３８ｍＬ）を約１時間かけて添加し、続いて、２０℃で約１時間撹拌した。Ｎ－メチルモルホリン（１３１ｍＬ）を加え、その混合物を１０℃未満まで冷却した。温度を２５℃未満に保ちながら、メタンスルホニルクロリド（８２ｍＬ）を約２時間かけて添加した。次いで、その混合物を２０℃で約３０分間撹拌し、次いで、５％水性アンモニア（５００ｍＬ）を加えてクエンチした。短時間混合させた後、層を分離した。その有機層を水（４００ｍＬ）と合し、そのｐＨを、クエン酸（約３５．０ｇ）を用いて５～６に調節した。層を分離し、メタノール（１４０ｍＬ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８．３ｇ）を加えた。約５００ｍＬを、大気圧下で留去した。アセトニトリル（４００ｍＬ）を加え、約４４０ｍＬが収集されるまで蒸留を続けた（最終温度約８４～８５℃）。その残渣を２０℃まで冷却し、ピリジン（１００ｍＬ）を加えた。その溶液を添加漏斗に移した。窒素下、別の容器に、ピリジン（３２０ｍＬ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（１９９ｇ）を加え、温度を３５℃に調節した。温度を４０℃未満に保ちながら、添加漏斗の内容物を約１．５時間かけて加え、続いて、３０℃で２時間撹拌した。水（６００ｍＬ）をゆっくり加えた。約１５０ｍＬを添加した後、イソプロパノール（２００ｍＬ）を添加して、より撹拌可能な混合物を生成させた。そのスラリーを、最初に、４０℃に加熱し、次いで、数時間かけて０℃まで冷却した。この物質を２時間撹拌した後、濾過した。そのケーキを水（２００ｍＬ）及び氷冷イソプロパノール（２００ｍＬ）で洗浄した。その生成物を、減圧下４０～５０℃で乾燥させて、２２６．５ｇ（７５．１％）の標題化合物が得られた。
【0067】
実施例１９． ５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１Ａ）の調製
窒素下、反応器にジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）、５－ヒドロキシ－２－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（２０ｇ）、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタン スルホネート（２０ｇ）及び炭酸セシウム（２５ｇ）を加えた。その反応混合物を７０±５℃に加熱し、完了するまで約２．５時間撹拌した。アセトニトリル（６０ｍＬ）及び水（９０ｍＬ）を７０±５℃で加えた。その混合物を冷却し、６５±３℃で結晶種を添加し、水（２０ｍＬ）を同じ温度で加えた。その懸濁液を６５±３℃で１．５±０．５時間撹拌し、３．０±０．５時間かけて２０±５℃まで冷却し、次いで、その最終温度で少なくとも２時間混合させた。その生成物を収集し、水（６０ｍＬ）及び冷イソプロパノール（４０ｍＬ）で洗浄した。単離した湿った固体を、減圧下４０～６０℃で乾燥させた。２６．７ｇ（８５％）の標題化合物が得られた。
窒素下、反応器にジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）、５－ヒドロキシ－２－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（２０ｇ）、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタン スルホネート（２０ｇ）及び炭酸セシウム（２５ｇ）を加えた。その反応混合物を７０±５℃に加熱し、完了するまで約２．５時間撹拌した。アセトニトリル（６０ｍＬ）及び水（９０ｍＬ）を７０±５℃で加えた。その混合物を冷却し、６５±３℃で結晶種を添加し、水（２０ｍＬ）を同じ温度で加えた。その懸濁液を６５±３℃で１．５±０．５時間撹拌し、３．０±０．５時間かけて２０±５℃まで冷却し、次いで、その最終温度で少なくとも２時間混合させた。その生成物を収集し、水（６０ｍＬ）及び冷イソプロパノール（４０ｍＬ）で洗浄した。単離した湿った固体を、減圧下４０～６０℃で乾燥させた。２６．７ｇ（８５％）の標題化合物が得られた。
【0068】
実施例２０． ５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１Ａ）の調製（代替的な方法）
窒素で不活性化した容器に、ジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）、５－ヒドロキシ－２－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１５ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル ４－メチルベンゼンスルホネート（１９．２６ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８．８４ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を装入した。その混合物を５０℃に加熱し、完了するまで約３時間撹拌した。アセトニトリル（４５ｍＬ）を加え、続いて、水（８２．５ｍＬ）を約２０分間かけて加えた。水の添加中に、その混合物に結晶種を加えた。得られたスラリーを５０℃で１時間撹拌し、その後、３時間かけて２０℃まで冷却し、一晩撹拌した。その生成物を濾過により収集し、水（４５ｍＬ）及び冷却した２－プロパノール（３０ｍＬ）で洗浄した。その生成物を、減圧下５０℃で乾燥させて、２３．７ｇの標題化合物が得られた。
窒素で不活性化した容器に、ジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）、５－ヒドロキシ－２－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１５ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル ４－メチルベンゼンスルホネート（１９．２６ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８．８４ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を装入した。その混合物を５０℃に加熱し、完了するまで約３時間撹拌した。アセトニトリル（４５ｍＬ）を加え、続いて、水（８２．５ｍＬ）を約２０分間かけて加えた。水の添加中に、その混合物に結晶種を加えた。得られたスラリーを５０℃で１時間撹拌し、その後、３時間かけて２０℃まで冷却し、一晩撹拌した。その生成物を濾過により収集し、水（４５ｍＬ）及び冷却した２－プロパノール（３０ｍＬ）で洗浄した。その生成物を、減圧下５０℃で乾燥させて、２３．７ｇの標題化合物が得られた。
【国際調査報告】