特表 2024-526182 セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-17

(54)【発明の名称】セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20240709BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20240709BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240709BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240709BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240709BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240709BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20240709BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

A61P13/08

A61P35/00

A61P43/00 111

A61K31/506

A61K31/496

A61K31/4545

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023579204

(86)(22)【出願日】2022-06-24

(85)【翻訳文提出日】2024-02-15

(86)【国際出願番号】 US2022034902

(87)【国際公開番号】W WO2022272061

(87)【国際公開日】2022-12-29

(31)【優先権主張番号】63/215,294

(32)【優先日】2021-06-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＬＡＢＲＡＳＯＬ

(71)【出願人】

【識別番号】508027464

【氏名又は名称】セルジーン コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】ＣＥＬＧＥＮＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100221523

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 渉

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(72)【発明者】

【氏名】アレキサンダー，マシュー ディ

(72)【発明者】

【氏名】コレア，マシュー ディ

(72)【発明者】

【氏名】ダルビー，ディーパク

(72)【発明者】

【氏名】グラント，バージニア ヘザー シャロン

(72)【発明者】

【氏名】ハンセン，ジョシュア

(72)【発明者】

【氏名】ハリス，ロイ エル，ザ サード

(72)【発明者】

【氏名】ホーン，エバン ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】ホアン，デフア

(72)【発明者】

【氏名】メイン，クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】ノリス，スティーブン

(72)【発明者】

【氏名】プラントヴァン－クレニツキー，ヴェロニク

(72)【発明者】

【氏名】サピエンザ，ジョン ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】テフラニ，リダ

(72)【発明者】

【氏名】ホワイトフィールド，ブランドン ダブリュー

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC38

4C086BC50

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA81

4C086ZB26

4C086ZC41

(57)【要約】

本明細書では、以下の構造：
【化１】

（式中、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｎ、Ｌ、Ｖ、Ｘ、ａ、ｍ及びｎは、本明細書に定義されるとおりである）
を有するピペリジンジオン化合物、有効量のピペリジンジオン化合物を含む組成物及びアンドロゲン受容体媒介性疾患を治療又は予防する方法が提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

（式中、
ｎは、０～３であり；
各Ｒ^１は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ_１～３アルキルから選択され；
ａは、１又は２であり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ及びＣ_１～３アルキルから選択されるか、又はＲ^２及びＲ^３並びにそれらが結合されている炭素は、置換若しくは非置換Ｃ_３～６シクロアルキルを形成し；
ｍは、０～８であり；
各Ｒ^４は、独立に、置換若しくは非置換Ｃ_１～３アルキルであるか、又は２つのＲ^４基は、それらが結合されている同じ炭素原子若しくは隣接する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換Ｃ_３～６シクロアルキルを形成するか、又は２つのＲ^４基は、それらが結合されている隣接していない炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ^Ｘであり；
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、又は－（Ｃ_１～９アルキル）であり；
Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）－、－（Ｃ_１～６アルキル）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）Ｏ－、又は－（Ｃ_１～９アルキル）－であり；
Ｖは、

【化2】

であり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ^Ｂであり；
各Ｒ^Ｂは、独立に、ハロゲン及び置換又は非置換Ｃ_１～６アルキルから選択され；
Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ＣＦ_３、又はＳＦ_５であり；
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｃ_１～３アルキルであるか、或いはＲ^５及びＲ^６は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換Ｃ_３～６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクリルを形成し；及び
ｂは、０～２である）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体。

【請求項2】

ｎが、０である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

ａが、１であり、且つＲ^２及びＲ^３が、両方ともＨである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

各Ｒ^４が、置換又は非置換メチルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

各Ｒ^４が、独立に、メチル及びＣＦ_３から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

ｍが、０、１、２、３、又は４である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

ｍが、１又は２である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｙが、ＣＨである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｙが、Ｎである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｘが、Ｎである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｘが、ＣＲ^Ｘであり；及びＲ^Ｘが、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、又は－（Ｃ_１～９アルキル）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｌが、置換又は非置換－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ－、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯ－、又は－（ＣＨ_２）_ｐ－であり、及びｐが、１～４である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｌが、置換又は非置換－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ－であり、及びｐが、２又は３である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｌが、置換又は非置換－（ＣＨ_２）_ｐ－であり、及びｐが、３又は４である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｌが、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）Ｏ－、－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－、又は－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｌが、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－又は－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｂが、ＣＨである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｂが、Ｎである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

ｂが、０である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^Ｃが、ＣＦ_３、Ｃｌ、又はＳＦ_５である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^Ｃが、ＣＦ_３である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^５及びＲ^６が、メチルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

式ＩＩ

【化3】

を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体。

【請求項24】

式ＩＩＩ

【化4】

（式中、
各Ｒ^４ｍは、独立に、水素又は置換若しくは非置換メチルであり、置換基は、存在する場合、１～５個のハロから選択され；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－、－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）Ｏ－、又は－（Ｃ_１～４アルキル）－であり；
ｎは、０であり；
Ｖは、

【化5】

であり、
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ＣＦ_３、又はＳＦ_５であり；及び
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｃ_１～３アルキルである）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体。

【請求項25】

式ＩＶ

【化6】

（式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－、－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）Ｏ－、又は－（Ｃ_１～４アルキル）－であり；
ｎは、０であり；
Ｖは、

【化7】

であり、
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ＣＦ_３、又はＳＦ_５であり；及び
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｃ_１～３アルキルである）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体。

【請求項26】

式Ｖ

【化8】

（式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－、－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）Ｏ－、又は－（Ｃ_１～４アルキル）－であり；
ｎは、０であり；
Ｖは、

【化9】

であり、
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ＣＦ_３、又はＳＦ_５であり；及び
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｃ_１～３アルキルである）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体。

【請求項27】

表１から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体。

【請求項28】

有効量の、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤又はビヒクルとを含む医薬組成物。

【請求項29】

アンドロゲン受容体媒介性疾患の治療の方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。

【請求項30】

アンドロゲン受容体媒介性疾患の治療の方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項２８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。

【請求項31】

前記アンドロゲン媒介性疾患が、前立腺癌である、請求項２９又は３０に記載の方法。

【請求項32】

前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

アンドロゲン受容体媒介性疾患の治療の方法において使用するための、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

アンドロゲン受容体媒介性疾患の治療の方法において使用するための、請求項２８に記載の医薬組成物。

【請求項35】

前記アンドロゲン媒介性疾患が、前立腺癌である、請求項３３に記載の使用のための化合物又は請求項３４に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項36】

前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である、請求項３５に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、２０２１年６月２５日に出願された米国仮特許出願第６３／２１５，２９４号明細書の利益を主張するものであり、その開示は、全体として参照により本明細書に援用される。

【0002】

本明細書では、化合物、有効量のかかる化合物を含む組成物及びアンドロゲン受容体媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、有効量のかかる化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。本明細書では、これらの方法における使用のための化合物及び組成物も提供される。

【背景技術】

【0003】

アンドロゲン受容体シグナル伝達は、前立腺癌の発病において決定的な役割を果たすことが公知であり、他のアンドロゲン受容体陽性癌の発症にも関与している（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。アンドロゲン受容体に拮抗する抗アンドロゲン薬によるアンドロゲン受容体シグナル伝達の阻害が、前立腺癌の治療に使用又は提案されている。

【0004】

アンドロゲン受容体は、通常は、細胞質内にＨＳＰ９０などのシャペロンに結合した状態で存在する（非特許文献５）。ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）が結合すると、アンドロゲン受容体はそのコンホメーションを変えて核へと移動し、そこで、ＫＬＫ３（別名、前立腺特異抗原ＰＳＡ）、ＴＭＰＲＳＳ２及びＫＬＫ２など、カノニカルな標的の転写をドライブするアンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥ）と結合する（非特許文献６；非特許文献７）。

【0005】

前立腺癌（ＰＣａ）は、米国の男性に極めて高頻度に診断される非皮膚癌の一つであり、癌死亡の原因として２番目に多く見られ、米国では毎年２００，０００例を超える新規症例及び３０，０００例を超える死亡例がある。

【0006】

アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）は、進行性ＰＣａに対する標準治療である。進行性ＰＣａ患者は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）作動薬、ＬＨＲＨ拮抗薬又は両側精巣摘除術のいずれかによるＡＤＴを受ける。当初はＡＤＴに応答するものの、疾患の進行は避けられず、癌は去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）となって現れる。放射線照射又は外科手術による一次治療を受けた前立腺癌患者の最大３０％が、一次治療から１０年以内に転移性疾患を発症することになる。１年に約５０，０００例の患者が、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）と呼ばれる転移性疾患を発症することになる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｃｈｅｎ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，２００９，１０：９８１－９１

【非特許文献2】Ｍｉｌｌｓ Ｉ Ｇ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４：１８７－９８

【非特許文献3】Ｔａｐｌｉｎ Ｍ Ｅ，Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｏｎｃｏｌ，２００７，４：２３６－４４

【非特許文献4】Ｗｉｒｔｈ Ｍ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ，２００７，５１（２）：３０６－１３

【非特許文献5】Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ａ Ｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，１９９９，６９：３０７－１３

【非特許文献6】Ｔｒａｎ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２４：７８７－９０

【非特許文献7】Ｍｕｒｔｈａ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃ．），１９９３，３２：６４５９－６４

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

ＡＲ媒介性疾患、特に外科手術、放射線療法、化学療法及びホルモン療法などの標準治療に不応性のＡＲ媒介性疾患を、従来療法に関連する毒性及び／又は副作用を低減し又は回避しつつ、治療、予防及び管理する安全で有効な方法が依然として大いに必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本願の本節にある任意の参考文献の引用又は特定は、その参考文献が本願の先行技術であることを認めるものと解釈されてはならない。

【0010】

本明細書には、以下の式Ｉ：

【化1】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ、Ｙ、Ｌ、Ｖ、ａ、ｍ及びｎは、本明細書に定義されるとおりである）
を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体が提供される。

【0011】

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体は、対象のアンドロゲン受容体媒介性疾患の治療又は予防に有用である。

【0012】

一態様において、本明細書には、例えば表１にあるものなど、本開示に記載されるとおりの化合物が提供される。

【0013】

一態様において、本明細書には、有効量の、本明細書に記載されるとおりの化合物と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は媒体とを含む医薬組成物が提供される。一態様において、本明細書には、有効量の、本明細書に記載されるとおりの化合物と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は媒体とを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態において、医薬組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮又は局所投与に好適である。

【0014】

一態様において、本明細書には、対象のアンドロゲン受容体媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載されるとおりの化合物；及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は媒体を投与することを含む方法が提供される。一態様において、本明細書には、対象のアンドロゲン受容体媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載されるとおりの化合物；及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は媒体を投与することを含む方法が提供される。別の態様において、本明細書には、アンドロゲン受容体媒介性疾患の治療の方法における使用のための化合物が提供される。別の態様において、本明細書には、アンドロゲン受容体媒介性疾患の治療の方法における使用のための化合物が提供される。

【0015】

別の態様において、本明細書には、本明細書に記載されるとおりの化合物を調製する方法が提供される。別の態様において、本明細書には、本明細書に記載されるとおりの化合物を調製する方法が提供される。

【0016】

本実施形態は、非限定的な実施形態を例示することを意図する詳細な説明及び例を参照することにより、より詳細に理解することができる。

【発明を実施するための形態】

【0017】

定義
本明細書で使用されるとき、用語「含む」及び「包含する」は、同義的に使用することができる。用語「含む」及び「包含する」は、言及されるとおりの記載される特徴又は成分の存在を指定しているが、１つ以上の特徴若しくは成分又はその群の存在又は追加を除外しないと解釈されるべきである。加えて、用語「含む」及び「包含する」には、用語「からなる」に包含される例が含まれることが意図される。結果的に、用語「からなる」は、本発明のより具体的な実施形態を提供するために、用語「含む」及び「包含する」の代わりに用いることができる。

【0018】

用語「からなる」は、主題が、それからなるものである記載される特徴又は成分の少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％を有することを意味する。別の実施形態において、用語「からなる」は、続く任意の記載の範囲から、技術的効果を実現するのに不可欠でないものを除いては、いかなる他の特徴又は成分も除外する。

【0019】

本明細書で使用されるとき、用語「又は」は、いずれか１つ又はいずれかの組み合わせを意味する包含的「又は」と解釈されるべきである。従って、「Ａ、Ｂ又はＣ」は、「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ及びＣ」のいずれかを意味する。要素、機能、ステップ又は行為の組み合わせが何らかの形で本質的に相互排他的であるときに限り、この定義の例外が発生することになる。

【0020】

「アルキル」基は、１～１０個の炭素原子、典型的には１～８個の炭素又は一部の実施形態では１～６個、１～４個若しくは２～６個の炭素原子を有する飽和、部分飽和又は不飽和直鎖又は分枝非環状炭化水素である。一部の実施形態において、アルキル基は飽和アルキル基である。代表的な飽和アルキル基には、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル及び－ｎ－ヘキシルが含まれ；一方、飽和分枝アルキル類には、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、－ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、－２－メチルペンチル、－３－メチルペンチル、－４－メチルペンチル、－２，３－ジメチルブチルなどが含まれる。一部の実施形態において、アルキル基は、アルケニル基又はアルキニル基とも称される不飽和アルキル基である。「アルケニル」基は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有するアルキル基である。「アルキニル」基は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、限定はされないが、とりわけ、ビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ（ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_３）、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_３）及び－ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）が挙げられる。アルキル基は、置換又は非置換であり得る。本明細書に記載されるアルキル基が「置換されている」と言われるとき、そうしたアルキル基は、本明細書に開示される例示的化合物及び実施形態に見られるもののようないずれか１つ又は複数の置換基並びにハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ；オキソ（＝Ｏ）；アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ；イミノ；イミド；アミジノ；グアニジノ；エナミノ；アシルアミノ；スルホニルアミノ；尿素、ニトロ尿素；オキシム；ヒドロキシルアミノ；アルコキシアミノ；アラルコキシアミノ；ヒドラジノ；ヒドラジド；ヒドラゾノ；アジド；ニトロ；チオ（－ＳＨ）、アルキルチオ；＝Ｓ；スルフィニル；スルホニル；アミノスルホニル；ホスホネート；ホスフィニル；アシル；ホルミル；カルボキシ；エステル；カルバメート；アミド；シアノ；イソシアナト；イソチオシアナト；シアナト；チオシアナト；又は－Ｂ（ＯＨ）２で置換され得る。特定の実施形態において、本明細書に記載されるアルキル基が「置換されている」と言われるとき、そうしたアルキル基は、本明細書に開示される例示的化合物及び実施形態に見られるもののようないずれか１つ又は複数の置換基並びにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ又はフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルフィニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；Ｂ（ＯＨ）_２又はＯ（アルキル）アミノカルボニルで置換され得る。

【0021】

「シクロアルキル」基は、任意選択で置換され得る単一の環状の環又は複数の縮合した若しくは架橋されている環を有する３～１０個の炭素原子の飽和又は部分飽和環状アルキル基である。一部の実施形態において、シクロアルキル基は３～８環員を有し、一方、他の実施形態において、環炭素原子の数は３～５、３～６又は３～７の範囲である。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、飽和シクロアルキル基である。かかる飽和シクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１－メチルシクロプロピル、２－メチルシクロペンチル、２－メチルシクロオクチルなどの単一の環構造又は１－ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルなど、複数の若しくは架橋されている環構造が含まれる。他の実施形態において、シクロアルキル基は不飽和シクロアルキル基である。不飽和シクロアルキル基の例としては、とりわけ、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。かかる置換シクロアルキル基には、例として、シクロヘキサノールなどが含まれる。

【0022】

「アリール」基は、単一の環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する６～１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基である。一部の実施形態において、アリール基は、基の環部分に６～１４個の炭素を有し、他の形態では６～１２個又は更に６～１０個の炭素原子を有する。詳細なアリール類には、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが含まれる。アリール基は、置換又は非置換であり得る。語句「アリール基」には、縮合芳香族－脂肪族環系など（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）、縮合環を有する基も含まれる。

【0023】

「ヘテロアリール」基は、ヘテロ芳香環系に１～４個のヘテロ原子を環原子として有する芳香環系であり、ここで残りの原子は炭素原子である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、基の環部分に３～６個の環原子を有し、他の形態では、６～９個又は更に６～１０個の原子を有する。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄及び窒素が挙げられる。特定の実施形態において、ヘテロアリール環系は、単環式又は二環式である。非限定的な例としては、限定はされないが、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基（例えば、インドリル－２－オンイル又はイソインドリン－１－オンイル）、アザインドリル基（ピロロピリジル又は１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル）、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、イミダゾピリジル基（例えば、アザベンズイミダゾリル又は１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル）、ピラゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾトリアゾリル基（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンズオキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イソオキサゾロピリジル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基（例えば、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンイル）、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基及びキナゾリニル基などの基が挙げられる。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であり得る。

【0024】

「ヘテロシクリル」は、環炭素原子の１～４個が、独立に、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群からのヘテロ原子で置き換えられている芳香族（ヘテロアリールとも称される）又は非芳香族シクロアルキルである。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は３～１０環員を含み、一方、他のかかる基は、３～５、３～６又は３～８環員を有する。ヘテロシクリルは、任意の環原子で（即ちヘテロ環式環の任意の炭素原子又はヘテロ原子で）他の基にも結合し得る。ヘテロシクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル基、イミダゾリニル基及びイミダゾリジニル基（例えば、イミダゾリジン－４－オン又はイミダゾリジン－２，４－ジオンイル）など、不飽和、部分飽和及び飽和環系を包含する。語句ヘテロシクリルには、縮合芳香族基及び非芳香族基を含むもの、例えば、１－及び２－アミノテトラリン、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、２，３－ジヒドロベンゾ［ｌ，４］ジオキシニル及びベンゾ［ｌ，３］ジオキソリルなどを含め、縮合環種が含まれる。この語句には、限定はされないが、キヌクリジルなど、ヘテロ原子を有する架橋多環式環系も含まれる。ヘテロシクリル基の代表的な例としては、限定はされないが、アジリジニル基、アゼチジニル基、アゼパニル基、オキセタニル基、ピロリジル基、イミダゾリジニル基（例えば、イミダゾリジン－４－オンイル又はイミダゾリジン－２，４－ジオンイル）、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基（例えば、ピペラジン－２－オンイル）、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル基、オキサチアニル基、ジオキシル基、ジチアニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロジチイニル基、ジヒドロジチオニル基、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル基、ホモピペラジニル基、キヌクリジル基、インドリル基（例えば、インドリル－２－オンイル又はイソインドリン－１－オンイル）、インドリニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、アザインドリル基（ピロロピリジル又は１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル）、インダゾリル基、インドリジニル基、ベンゾトリアゾリル基（例えば１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンズイミダゾリル基（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル又は１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンイル）、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、ベンズオキサジニル基、ベンゾジチイニル基、ベンゾキサチイニル基、ベンゾチアジニル基、ベンズオキサゾリル基（即ちベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソリル基、ピラゾロピリジル基（例えば、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジル）、イミダゾピリジル基（例えば、アザベンズイミダゾリル又は１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル）、トリアゾロピリジル基、イソオキサゾロピリジル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基（例えば、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンイル）、キノリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、チアナフタレニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロインダゾリル基、テトラヒドロベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾトリアゾリル基、テトラヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピラゾロピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、テトラヒドロトリアゾロピリジル基、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン基及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられる。代表的な非芳香族ヘテロシクリル基には、縮合芳香族基を含む縮合環種は含まれない。非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オンイル又はイミダゾリジン－２，４－ジオンイル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－２－オンイル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジチアニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル又はテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンが挙げられる。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換されているか、又は限定はされないが、２置換、３置換、４置換、５置換若しくは６置換されているピリジル基又はモルホリニル基など、２回以上置換され得るか、又は以下に挙げるものなどの様々な置換基で二置換されている。

【0025】

本明細書で使用される場合及び特に指定されない限り、「シクロアルキルアルキル」基は、式：－アルキル－シクロアルキル（式中、アルキル及びシクロアルキルは上記に定義される）の基である。置換シクロアルキルアルキル基は、この基のアルキル、シクロアルキル又はアルキル及びシクロアルキルの両方の部分で置換され得る。代表的なシクロアルキルアルキル基には、限定はされないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピルなどが含まれる。

【0026】

本明細書で使用される場合及び特に指定されない限り、「アラルキル」基は、式：－アルキル－アリール（式中、アルキル及びアリールは上記に定義される）の基である。置換アラルキル基は、この基のアルキル、アリール又はアルキル及びアリールの両方の部分で置換され得る。代表的なアラルキル基としては、限定はされないが、ベンジル基及びフェネチル基並びにインダン－４－イルエチルなど、アリール基がシクロアルキル基と縮合しているアラルキル基が挙げられる。

【0027】

本明細書で使用される場合及び特に指定されない限り、「ヘテロシクリルアルキル」基は、式：－アルキル－ヘテロシクリル（式中、アルキル及びヘテロシクリルは上記に定義される）の基である。「ヘテロアリールアルキル」基は、式：－アルキル－ヘテロアリール（式中、アルキル及びヘテロアリールは上記に定義される）の基である。「ヘテロシクロアルキルアルキル」基は、式：－アルキル－ヘテロシクロアルキル（式中、アルキル及びヘテロシクロアルキルは上記に定義される）の基である。置換ヘテロシクリルアルキル基は、この基のアルキル、ヘテロシクリル又はアルキル及びヘテロシクリルの両方の部分で置換され得る。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、限定はされないが、モルホリン－４－イルエチル、モルホリン－４－イルプロピル、フラン－２－イルメチル、フラン－３－イルメチル、ピリジン－３－イルメチル、テトラヒドロフラン－２－イルエチル及びインドール－２－イルプロピルが挙げられる。

【0028】

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。

【0029】

「ヒドロキシアルキル」基は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されている上記に記載されるとおりのアルキル基である。

【0030】

「アルコキシ」基は、－Ｏ－（アルキル）（式中、アルキルは上記に定義される）である。

【0031】

「アルコキシアルキル」基は、－（アルキル）－Ｏ－（アルキル）（式中、アルキルは上記に定義される）である。

【0032】

「アミノ」基は、式：－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｒ^＃）又は－Ｎ（Ｒ^＃）_２（式中、各Ｒ^＃は、独立に、上記に定義されるアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基（例えば、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基）又はヘテロシクリルアルキル基（例えば、ヘテロアリールアルキル基又はヘテロシクロアルキルアルキル基）である（これらの各々は、独立に、置換されているか又は非置換である）の基である。

【0033】

一実施形態において、「アミノ」基は、式：－ＮＨ－アルキル又は－Ｎ（アルキル）_２（式中、各アルキルは、独立に、上記に定義される）の基である「アルキルアミノ」基である。用語「シクロアルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ヘテロシクリルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」などは、用語「アルキル」を、それぞれ、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル」などで置き換えた場合の上記の「アルキルアミノ」についての説明を反映する。

【0034】

「カルボキシ」基は、式：－Ｃ（Ｏ）ＯＨの基である。

【0035】

本明細書で使用される場合及び特に指定されない限り、「アシル」基は、式：－Ｃ（Ｏ）（Ｒ^＃）又は－Ｃ（Ｏ）Ｈ（式中、Ｒ^＃は上記に定義される）の基である。「ホルミル」基は、式：－Ｃ（Ｏ）Ｈの基である。

【0036】

本明細書で使用される場合及び特に指定されない限り、「アミド」基は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｒ^＃）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^＃）_２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ^＃）、－Ｎ（Ｒ^＃）－Ｃ（Ｏ）Ｈ又は－Ｎ（Ｒ^＃）－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ^＃）（式中、各Ｒ^＃は、独立に、上記に定義される）の基である。

【0037】

一実施形態において、「アミド」基は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｒ^＃）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^＃）_２（式中、各Ｒ^＃は、独立に、上記に定義される）の基である「アミノカルボニル」基である。

【0038】

一実施形態において、「アミド」基は、式：－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ^＃）、－Ｎ（Ｒ^＃）－Ｃ（Ｏ）Ｈ又は－Ｎ（Ｒ^＃）－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ^＃）（式中、各Ｒ^＃は、独立に、上記に定義される）の基である「アシルアミノ」基である。

【0039】

「スルホニルアミノ」基は、式：－ＮＨＳＯ_２（Ｒ^＃）又は－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（Ｒ^＃）（式中、各アルキル及びＲ^＃は上記に定義される）の基である。

【0040】

「尿素」基は、式：－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＃）_２、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ^＃）、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＃）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ^＃）又は－ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ_２（式中、各アルキル及びＲ^＃は、独立に、上記に定義されるとおりである）の基である。

【0041】

アルキル基を除き、本明細書に記載される基が「置換されている」と言われるとき、そうした基は、いずれか１つ又は複数の適切な置換基で置換され得る。置換基の具体例となる例は、本明細書に開示される例示的化合物及び実施形態に見られるもの並びにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ又はフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルフィニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）_２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル；シクロアルキル（これは単環式又は縮合若しくは非縮合多環式であり得る（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル））又はヘテロシクリル（これは単環式又は縮合若しくは非縮合多環式であり得る（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル又はチアジニル））；単環式又は縮合若しくは非縮合多環式アリール又はヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニル）アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；及びヘテロシクリルアルコキシである。

【0042】

本明細書で使用されるとき、用語「１つ又は複数の薬学的に許容可能な塩」とは、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含め、薬学的に許容可能な非毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す。式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、限定はされないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛でできている金属塩又はリジン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチル－グルカミン）及びプロカインでできている有機塩が挙げられる。好適な非毒性酸としては、限定はされないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸が挙げられる。具体的な非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。従って、具体的な塩の例としては、塩酸塩、ギ酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。当技術分野で他にも周知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９０）又はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９^ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９５）を参照されたい。

【0043】

本明細書で使用される場合及び特に指示されない限り、用語「立体異性体」又は「立体異性体的に純粋」は、本明細書に提供される化合物の１つの立体異性体であって、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物であれば、その化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まないことになる。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物であれば、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体が約８０重量％超を占め、且つ化合物の他の立体異性体が約２０重量％未満を占めるか、化合物の１つの立体異性体が約９０重量％超を占め、且つ化合物の他の立体異性体が約１０重量％未満を占めるか、化合物の１つの立体異性体が約９５重量％超を占め、且つ化合物の他の立体異性体が約５重量％未満を占めるか、又は化合物の１つの立体異性体が約９７重量％超を占め、且つ化合物の他の立体異性体が約３重量％未満を占める。化合物はキラル中心を有することができ、ラセミ化合物、個別のエナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物として存在することができる。かかる異性体形態は全て、それらの混合物を含め、本明細書に開示される実施形態の範囲内に含まれる。

【0044】

立体異性体的に純粋な形態のかかる化合物の使用並びにこれらの形態の混合物の使用は、本明細書に開示される実施形態に包含される。例えば、本明細書に開示される方法及び組成物では、特定の化合物のエナンチオマーを等しい又は等しくない量で含む混合物が使用され得る。これらの異性体は、キラルカラム又はキラル分割剤など、標準的な技法を用いて不斉合成されるか又は分割され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）；Ｔｏｄｄ，Ｍ．，Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２０１４）；Ｔｏｄａ，Ｆ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ，２００７）；Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇ．Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００８）；Ａｈｕｊａ，Ｓ．，Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２０１１）を参照のこと。

【0045】

化合物には、Ｅ及びＺ異性体又はこれらの混合物並びにシス及びトランス異性体又はこれらの混合物が含まれ得ることにも留意しなければならない。特定の実施形態において、化合物は、Ｅ異性体又はＺ異性体のいずれかとして単離される。他の実施形態において、化合物は、Ｅ及びＺ異性体の混合物である。

【0046】

「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。異性体形態の濃度は、その化合物が見出される環境に依存することになり、例えば、化合物が固体か、それとも有機溶液又は水溶液中にあるかに応じて異なり得る。例えば、水溶液中では、ピラゾールは、互いの互変異性体と称される以下の異性体形態を呈し得る。

【化2】

【0047】

当業者は容易に理解するとおり、幅広い種類の官能基及び他の構造が互変異性を呈することができ、式Ｉの化合物のあらゆる互変異性体が本発明の範囲内にある。

【0048】

本明細書に提供される化合物は、原子の１つ以上に、自然にない比率の原子同位体を含有し得ることにも留意しなければならない。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素１２５（^１２５Ｉ）、硫黄３５（^３５Ｓ）又は炭素１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得るか、又は重水素（^２Ｈ）、炭素１３（^１３Ｃ）又は窒素１５（^１５Ｎ）などの同位体が濃縮され得る。本明細書で使用されるとき、「アイソトポログ」は、同位体が濃縮された化合物である。用語「同位体が濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体が濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を少なくとも１つ有する化合物も指し得る。用語「同位体組成」は、所与の原子について存在する各同位体の量を指す。放射性標識され、且つ同位体が濃縮された化合物は、治療用薬剤、例えば癌治療用薬剤、研究試薬、例えば結合アッセイ試薬及び診断用薬剤、例えば生体内撮像用造影剤として有用である。本明細書に記載されるとおりの化合物の全ての同位体変化は、放射性か否かにかかわらず、本明細書に提供される実施形態の範囲内に包含されることが意図される。一部の実施形態において、化合物のアイソトポログが提供され、例えば、アイソトポログは、重水素、炭素１３及び／又は窒素１５が濃縮された化合物である。本明細書で使用されるとき、「重水素化された」は、少なくとも１つの水素（Ｈ）が重水素によって置き換えられている化合物を意味し（Ｄ又は^２Ｈで指示される）、即ち、この化合物は、少なくとも１つの位置で重水素が濃縮されている。

【0049】

立体異性体組成又は同位体組成とは無関係に、本明細書において言及される各化合物は、本明細書で考察される薬学的に許容可能な塩のいずれかの形態で提供され得ることが理解される。同様に、同位体組成は、本明細書において言及される各化合物の立体異性体組成とは無関係に様々であり得ることが理解される。更に、同位体組成は、それぞれの化合物又はその塩に存在する元素に限定されるものの、本来、それぞれの化合物の薬学的に許容可能な塩の選択とは無関係に様々であり得る。

【0050】

描かれている構造とその構造の名前との間に矛盾がある場合、描かれている構造の方に重みが付与されるべきであることに留意しなければならない。

【0051】

「治療すること」は、本明細書で使用されるとき、障害、疾患又は病態又は障害、疾患若しくは病態に関連する症状の１つ以上の全体的又は部分的な軽減又はそうした症状の更なる進行又は悪化を遅らせること又は止めること或いは障害、疾患又は病態自体の１つ又は複数の原因を軽減すること又は根絶することを意味する。一実施形態において、障害は、本明細書に記載されるとおりのアンドロゲン受容体媒介性疾患又はその症状である。

【0052】

「予防すること」は、本明細書で使用されるとき、障害、疾患又は病態の発生、再発又は広がりを全体的又は部分的に遅らせる及び／又は防ぐ方法；対象が障害、疾患又は病態を獲得するのを妨げる方法；又は対象が障害、疾患又は病態を獲得するリスクを低減する方法を意味する。一実施形態において、障害は、本明細書に記載されるとおりのアンドロゲン受容体媒介性疾患又はその症状である。

【0053】

化合物に関連して用語「有効量」は、本明細書に開示される障害、疾患又は病態又はその症状の治療又は予防が可能な量を意味する。

【0054】

用語「対象」及び「患者」には、本明細書で使用されるとき、限定はされないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットなどの動物を含めた動物、一実施形態では哺乳類、別の実施形態ではヒトが含まれる。一実施形態において、対象は、アンドロゲン受容体媒介性疾患又はその症状を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトである。

【0055】

用語「アンドロゲン受容体」又は「ＡＲ」又は「ＮＲ３Ｃ４」は、本明細書で使用されるとき、テストステロン又はジヒドロテストステロンを含め、男性ホルモンの結合によって活性化する核ホルモン受容体を指す。用語「アンドロゲン受容体」は、ヒトアンドロゲン受容体のヌクレオチド配列又はタンパク質配列（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ ３６７、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ１０２７５、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００００４４又はＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００００３５）を指し得る。

【0056】

用語「ＡＲ完全長」（ＡＲ－ＦＬ）は、本明細書で使用されるとき、Ｎ末端トランス活性化ドメイン（ＮＴＤ、エクソン１）、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ、エクソン２～３）、ヒンジドメイン（エクソン４）及びＣ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ、エクソン４～８）を含む４つの機能ドメイン全てを有するＡＲタンパク質を指す。

【0057】

用語「去勢抵抗性前立腺癌」（ＣＲＰＣ）は、患者がアンドロゲン遮断療法又はテストステロンを減少させる他の療法を受け続けている間にも悪化するか、又は進行する進行性前立腺癌又はホルモン不応性、ホルモンナイーブ、アンドロゲン非依存性又は化学療法若しくは外科的去勢抵抗性と考えられる前立腺癌を指す。去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、進行中のＡＤＴ及び／又は外科的去勢にもかかわらず発達する進行性前立腺癌である。去勢抵抗性前立腺癌とは、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の増加又はその血清高値、転移、骨転移、疼痛、リンパ節病変、腫瘍成長のサイズ又は血清マーカーの増加、予後診断マーカーの悪化又は患者の状態から明らかなとおり、外科的去勢歴、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（例えば、ロイプロリド）又は拮抗薬（例えば、デガレリクス又はアバレリックス）、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、ケトコナゾール、アミノグルテチミド）、化学療法剤（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、アドリアマイシン、ミトキサントロン、エストラムスチン、シクロホスファミド）、キナーゼ阻害薬（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））又はゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、別名ＸＬ１８４））又は他の前立腺癌療法（例えば、ワクチン（シプロイセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＧＶＡＸ等）、薬草（ＰＣ－ＳＰＥＳ）及びリアーゼ阻害薬（アビラテロン））による継続的な治療にもかかわらず進行若しくは悪化し続けるか、又は患者の健康に影響を及ぼし続ける前立腺癌として定義される。

【0058】

化合物
特定の実施形態において、式Ｉ

【化3】

（式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０～３であり；
各Ｒ^１は、独立に、ハロゲン、ＣＮ及びＣ_１～３アルキルから選択され；
ａは、１又は２であり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ及びＣ_１～３アルキルから選択されるか、又はＲ^２及びＲ^３並びにそれらが結合されている炭素は、置換若しくは非置換Ｃ_３～６シクロアルキルを形成し；
ｍは、０～８であり；
各Ｒ^４は、独立に、置換若しくは非置換Ｃ_１～３アルキルであるか、又は２つのＲ^４基は、それらが結合されている同じ炭素原子若しくは隣接する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換Ｃ_３～６シクロアルキルを形成するか、又は２つのＲ^４基は、それらが結合されている隣接していない炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ^Ｘであり；
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）又は－（Ｃ_１～９アルキル）であり；
Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）－、－（Ｃ_１～６アルキル）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ_１～９アルキル）－であり；
Ｖは、

【化4】

であり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ^Ｂであり；
各Ｒ^Ｂは、独立に、ハロゲン及び置換又は非置換Ｃ_１～６アルキルから選択され；
Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ＣＦ_３又はＳＦ_５であり；
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｃ_１～３アルキルであるか、或いはＲ^５及びＲ^６は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換Ｃ_３～６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクリルを形成し；及び
ｂは、０～２である）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体が本明細書で提供される。

【0059】

特定の実施形態において、式Ｉ

【化5】

（式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０～３であり；
各Ｒ^１は、独立に、ハロゲン、ＣＮ及びＣ_１～３アルキルから選択され；
ａは、１又は２であり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ及びＣ_１～３アルキルから選択されるか、又はＲ^２及びＲ^３並びにそれらが結合されている炭素は、置換若しくは非置換Ｃ_３～６シクロアルキルを形成し；
ｍは、０～８であり；
各Ｒ^４は、独立に、置換若しくは非置換Ｃ_１～３アルキルであるか、又は２つのＲ^４基は、それらが結合されている同じ炭素原子若しくは隣接する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換Ｃ_３～６シクロアルキルを形成するか、又は２つのＲ^４基は、それらが結合されている隣接していない炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ^Ｘであり；
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）又は－（Ｃ_１～９アルキル）であり；
Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）－、－（Ｃ_１～６アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ_１～９アルキル）－であり；
Ｖは、

【化6】

であり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ^Ｂであり；
各Ｒ^Ｂは、独立に、ハロゲン及び置換又は非置換Ｃ_１～６アルキルから選択され；
Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ＣＦ_３又はＳＦ_５であり；
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｃ_１～３アルキルであるか、或いはＲ^５及びＲ^６は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換Ｃ_３～６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクリルを形成し；及び
ｂは、０～２である）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体が本明細書で提供される。

【0060】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、ｎは、０である。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、ａは、１であり、且つＲ^２及びＲ^３は、両方ともＨである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ^４は、置換又は非置換メチルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ^４は、独立に、メチル及びＣＦ_３から選択される。

【0061】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０、１、２、３又は４である。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１又は２である。

【0062】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＲ^Ｘであり；及びＲ^Ｘは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）又は－（Ｃ_１～９アルキル）である。

【0063】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＨである。

【0064】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ－、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯ－又は－（ＣＨ_２）_ｐ－であり、及びｐは、１～４である。

【0065】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ－又は－（ＣＨ_２）_ｐ－であり、及びｐは、１～４である。

【0066】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ－であり、及びｐは、２又は３である。

【0067】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯ－であり、及びｐは、２又は３である。

【0068】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、置換又は非置換－（ＣＨ_２）_ｐ－であり、及びｐは、３又は４である。

【0069】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）Ｏ－、－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－又は－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－である。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－又は－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－である。

【0070】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－又は－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－である。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－又は－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－である。

【0071】

式Ｉの化合物の一部の実施形態において、Ｂは、ＣＨである。式Ｉの化合物の一部の実施形態において、Ｂは、Ｎである。

【0072】

式Ｉの化合物の一部の実施形態において、ｂは、０である。式Ｉの化合物の一部の実施形態において、Ｒ^Ｃは、ＣＦ_３、Ｃｌ又はＳＦ_５である。式Ｉの化合物の一部の実施形態において、Ｒ^Ｃは、ＣＦ_３である。式Ｉの化合物の一部の実施形態において、Ｒ^５及びＲ^６は、メチルである。

【0073】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、

【化7】

又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体である。

【0074】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、

【化8】

（式中、
各Ｒ^４ｍは、独立に、水素又は置換若しくは非置換メチルであり、置換基は、存在する場合、１～５個のハロから選択され；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－、－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ_１～４アルキル）－であり；
Ｖは、

【化9】

であり、
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ＣＦ_３又はＳＦ_５であり；及び
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｃ_１～３アルキルである）
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体である。

【0075】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、

【化10】

（式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－、－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ_１～４アルキル）－であり；
Ｖは、

【化11】

であり、
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ＣＦ_３又はＳＦ_５であり；及び
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｃ_１～３アルキルである）
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体である。

【0076】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、

【化12】

（式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－、－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ_１～４アルキル）－であり；
Ｖは、

【化13】

であり、
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ＣＦ_３又はＳＦ_５であり；及び
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｃ_１～３アルキルである）
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体である。

【0077】

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＨであり；Ｘは、Ｎ又はＣＲ^Ｘであり、Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）又は－（Ｃ_１～９アルキル）であり；Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ－、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯ－又は－（ＣＨ_２）_ｐ－であり、ｐは、１～４であり；Ｂは、ＣＨ又はＮであり；ｂは、０であり；Ｒ^Ｃは、ＣＦ_３、Ｃｌ又はＳＦ_５であり；Ｒ^Ｃは、ＣＦ_３であり；且つＲ^５及びＲ^６は、メチルである。

【0078】

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＨであり；Ｘは、Ｎ又はＣＲ^Ｘであり、Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）又は－（Ｃ_１～９アルキル）であり；Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ－又は－（ＣＨ_２）_ｐ－であり、ｐは、１～４であり；Ｂは、ＣＨ又はＮであり；ｂは、０であり；Ｒ^Ｃは、ＣＦ_３、Ｃｌ又はＳＦ_５であり；Ｒ^Ｃは、ＣＦ_３であり；且つＲ^５及びＲ^６は、メチルである。

【0079】

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物のいくつかの実施形態において、ｎは、０であり；Ｙは、ＣＮであり；Ｘは、Ｎ又はＣＲ^Ｘであり、Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）又は－（Ｃ_１～９アルキル）であり；Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ－、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯ－又は－（ＣＨ_２）_ｐ－であり、ｐは、１～４であり；Ｂは、ＣＨ又はＮであり；ｂは、０であり；Ｒ^Ｃは、ＣＦ_３、Ｃｌ又はＳＦ_５であり；Ｒ^Ｃは、ＣＦ_３であり；且つＲ^５及びＲ^６は、メチルである。

【0080】

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物のいくつかの実施形態において、ｎは、０であり；Ｙは、ＣＮであり；Ｘは、Ｎ又はＣＲ^Ｘであり、Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）又は－（Ｃ_１～９アルキル）であり；Ｌは、置換又は非置換－Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ－又は－（ＣＨ_２）_ｐ－であり、ｐは、１～４であり；Ｂは、ＣＨ又はＮであり；ｂは、０であり；Ｒ^Ｃは、ＣＦ_３、Ｃｌ又はＳＦ_５であり；Ｒ^Ｃは、ＣＦ_３であり；且つＲ^５及びＲ^６は、メチルである。

【0081】

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）Ｏ－、－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－又は－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－である。

【0082】

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－、－Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－又は－（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）（ＣＨ_２）－である。

【0083】

本明細書に提供される更なる実施形態には、上記に示す詳細な実施形態の１つ以上の任意の組み合わせが含まれる。

【0084】

式Ｉの化合物の一部の実施形態において、化合物は、表１の化合物である。

【0085】

表１に示される化合物は、本明細書に記載されるＡＲ介在アッセイで試験されており、そこで活性があることが分かった。一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１μＭの濃度で、ＡＲタンパク質の少なくとも約５０％以上の分解につながる。

【0086】

ピペリジンジオン化合物の作製方法
本明細書に記載される化合物は、従来の有機合成及び市販の出発材料を用いるか、又は本明細書に提供される方法を用いて作製することができる。例として且つ限定ではなく、式Ｉの化合物（式中、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃ、Ｌ、Ｖ、Ｘ、ｎ、ｍ、ａ及びｂは、本明細書に定義されるとおりである）は、以下に示すスキーム並びに本明細書に示される例に概説するとおり調製することができる。当業者であれば、所望の生成物を得るために、具体例となるスキーム及び例に示される手順をどのように変更し得るかを分かっているであろうことに留意しなければならない。

【0087】

【化14】

スキーム１に示されるとおり、式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＮ又はＣＲ^Ｘであり、及びＬは、－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－、－（Ｃ_１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ_１～４アルキル）－である）の調製は、高温（例えば、約４０℃～約１００℃）で溶媒中、塩基の存在下に（例えば、ＤＭＦ中Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はアセトニトリル中Ｋ_２ＣＯ_３）、ピペリジン誘導体ａをエステル中間体ｂ（式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート又はスルホン酸アルキルなどの脱離基であり、ａｌｋは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はｔｅｒｔ－Ｂｕなどのアルキル基である）と反応させて中間体ｃを提供することから出発し得る。場合により、ヨウ化物塩を使用すると、この転換が容易になる（ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムなど）。中間体ｃからエステル保護基を除去すると（例えば、ａｌｋ＝Ｍｅ、Ｅｔ又は他のアルキルのとき、溶媒中の水酸化物塩基、例えばＴＨＦ及び水中のＬｉＯＨで処理することによるか、又はａｌｋ＝ｔｅｒｔ－ブチルのとき、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又は１，４－ジオキサン中の塩酸など、溶媒中の酸で処理することによる）、中間体ｄが提供される。０℃～約７０℃の温度で溶媒中、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はこれらの混合物中）、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ又はＥＤＣ又はＴＣＦＨ、任意選択でＨＯＢｔと組み合わせる）及び塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はＮ－メチルイミダゾール）の存在下に中間体ｄをピペリジンジオン中間体ｅとカップリングすると、式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＮ又はＣＲ^Ｘであり、及びＬは、－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－、－（Ｃ_１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ_１～４アルキル）－である）が提供される。代わりに、式中、ＸがＮであり、及びＬが－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－又は－（Ｃ_１～４アルキル）－である中間体ｃの調製は、高温（例えば、約４０℃～約８０℃）で、溶媒中、塩基の存在下に（例えば、ＤＭＦ中Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はアセトニトリル中Ｋ_２ＣＯ_３）、誘導体Ｖ－Ｌ－ＬＧ（ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート又はスルホン酸アルキルなどの適切な脱離基である）を適切に誘導体化したピペリジルエステル誘導体ｆ（例えば、式中、ａｌｋは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はｔｅｒｔ－Ｂｕなどのアルキル基である）と反応させて中間体ｃを提供することから出発し得る。

【0088】

【化15】

式（Ｉ）の化合物（式中、ＸがＮであり、及びＬが－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－又は－（Ｃ_１～４アルキル）－である）は、スキーム２に示される代替的順序に従い、高温（例えば、約４０℃～約１００℃）で溶媒中、塩基の存在下に（例えば、ＤＭＦ中Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はアセトニトリル中Ｋ_２ＣＯ_３）、誘導体Ｖ－Ｌ－ＬＧ（ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート又はスルホン酸アルキルなどの適切な脱離基である）を適切に誘導したピペリジル誘導体ｇと反応させることによっても調製され得る。場合により、ヨウ化物塩を使用すると、この転換が容易になる（ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムなど）。代わりに、式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＮ又はＣＲ^Ｘであり、Ｌは、－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－、－（Ｃ_１～３アルキル）Ｏ－である）の調製は、０℃～約６０℃の温度で溶媒中、塩基の存在下に（例えば、ＤＣＭ中Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン中トリエチルアミン）、化合物ｅを適切に官能化したカルボニル中間体ｈ（式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート又はスルホン酸アルキルなどの脱離基である）と反応させて中間体ｉを提供することから出発し得る。高温（例えば、約４０℃～約８０℃）で、溶媒中、塩基の存在下に（例えば、ＤＭＦ中Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はアセトニトリル中Ｋ_２ＣＯ_３）、ｉ（式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート又はスルホン酸アルキルなどの脱離基である）をアミン中間体ａと反応させると、式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＮ又はＣＲ^Ｘであり、及びＬは、－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－、－（Ｃ_１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ_１～４アルキル）－である）が提供される。

【0089】

【化16】

アミンｇなどの中間体は、スキーム３に従って調製することができる。高温（例えば、約４０℃～約１００℃）で溶媒中、塩基の存在下に（例えば、ＤＭＦ中Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はアセトニトリル中Ｋ_２ＣＯ_３）、適切に官能化したピペラジンｊをエステル中間体ｂ（式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート又はスルホン酸アルキルなどの脱離基であり、及びａｌｋは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はｔｅｒｔ－Ｂｕなどのアルキル基である）と反応させて中間体ｋを提供することから出発する。場合により、ヨウ化物塩を使用すると、この転換が容易になる（ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムなど）。中間体ｋからエステル保護基を除去すると（例えば、ａｌｋ＝Ｍｅ、Ｅｔ又は他のアルキルのとき、溶媒中の水酸化物塩基、例えばＴＨＦ及び水中のＬｉＯＨで処理することによるか、又はａｌｋ＝ｔｅｒｔ－ブチルのとき、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又は１，４－ジオキサン中の塩酸など、溶媒中の酸で処理することによる）、中間体ｌが提供される。０℃～約７０℃の温度で溶媒中、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はこれらの混合物中）、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ又はＥＤＣ又はＴＣＦＨ、任意選択でＨＯＢｔと組み合わせる）及び塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はＮ－メチルイミダゾール）の存在下に、中間体ｌをピペリジンジオン中間体ｅとカップリングするとアミン中間体ｇが提供される。アミンｆなどの中間体の調製は、中間体ｋからのＮ－保護基Ｐ^Ｎの除去によることができる（例えば、Ｐ^ＮがＢｏｃであるとき、溶媒中の酸、例えば、室温で、ジオキサン若しくはＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ、又は室温で、ＤＣＭ中のＴＦＡで処理することによるか、又はＰ^ＮがＢｎ若しくはＣｂｚであるとき、メタノール中のパラジウム炭素など、溶媒中の金属触媒で水素化することによる）。

【0090】

【化17】

ａなどの中間体（式中、ＸはＮであり、及びＬは－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－又は－（Ｃ_１～４アルキル）－である）は、スキーム４に従って調製することができる。高温（例えば、約４０℃～約１００℃）で溶媒中、塩基の存在下に（例えば、ＤＭＦ中Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はアセトニトリル中Ｋ_２ＣＯ_３）、Ｖ－Ｌ－ＬＧ（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－又は－（Ｃ_１～４アルキル）－であり、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート又はスルホン酸アルキルなどの脱離基である）をアミンｎで処理すると、中間体ｏが提供される。場合により、ヨウ化物塩を使用すると、この転換が容易になる（ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムなど）。中間体ｏからＮ－保護基Ｐ^Ｎを除去すると（例えば、Ｐ^ＮがＢｏｃであるとき、溶媒中の酸、例えば、室温で、ジオキサン若しくはＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ、又は室温で、ＤＣＭ中のＴＦＡで処理することによるか、又はＰ^ＮがＢｎ若しくはＣｂｚであるとき、メタノール中のパラジウム炭素など、溶媒中の金属触媒で水素化することによる）、中間体ａ（式中、ＸはＮであり、及びＬは－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－又は－（Ｃ_１～４アルキル）－である）が提供される。

【0091】

【化18】

Ｒ^Ｚが、アルコール、保護されているアルコール、脱離基又はヘテロ環（置換ピペリジン又はピペラジンなど）であるＶ－Ｌ－Ｒ^Ｚ（例えば、中間体ｒ）などの中間体は、スキーム５に従って調製することができる。高温、例えば約７０℃～約９０℃で、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に、適切に誘導体化した４－イソチオシアナトベンゾニトリル又は５－イソチオシアナトピコリノニトリルｑでエステル中間体ｐ（式中、ａｌｋは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はｔｅｒｔ－Ｂｕなどのアルキル基である）を処理すると、中間体ｒが提供される。ｕなどの中間体（式中、ＬＧは脱離基（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート又はスルホン酸アルキルなど）であり、及びＬは－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－又は－（Ｃ_１～４アルキル）－である）は、中間体ｓ（式中、Ｐ^Ｏは、ＴＨＰ、ＴＢＳ、酢酸塩又はベンジルなどのアルコール保護基である）から調製することができる。ｓの保護基Ｐ^Ｏを除去すると（例えば、Ｐ^ＯがＴＨＰであるとき、溶媒中の触媒酸、例えばジオキサン中のＨＣｌで処理することによる）、アルコール中間体ｔが提供される。ｔのアルコール官能基を脱離基へと活性化すると（例えば、ＬＧがＢｒであるとき、ｔをジクロロメタン中の臭化チオニルで処理することによる）、中間体ｕ（式中、ＬＧは脱離基（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート又はスルホン酸アルキルなど）であり、及びＬは－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－又は－（Ｃ_１～４アルキル）－である）が提供され、これを更に反応させると、式（Ｉ）の化合物を提供することができる。

【0092】

【化19】

中間体ｐ（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－であり、Ｒ^Ｚは、保護されているアルコールＯＰ^Ｏ（例えばＴＨＰエーテル又はＴＢＳエーテル）である）、例えばａａは、スキーム６に従って調製することができる。アルコール中間体ｖ（式中、Ｐ^Ｎは、Ｂｎ又はＢｏｃなどのアミン保護基である）から出発して、高温、例えば７０℃～１３０℃で溶媒中、任意選択で触媒と併せた塩基の存在下に（例えばキシレン中ＫＯＨ及び臭化テトラブチルアンモニウム）、求電子剤ｗ（式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート又はスルホン酸アルキルなどの脱離基であり、及びＰ^Ｏは、ＴＨＰ又はＴＢＳなどの酸素保護基である）と反応させると、中間体ｘが提供される。Ｘの保護基Ｐ^Ｎを除去すると（例えば、Ｐ^ＮがＢｎであるとき、メタノール中のパラジウム炭素で水素化することによるか、又はＰ^ＮがＢｏｃであるとき、ジオキサン中のＨＣＬで処理することによる）、アミン中間体ｙが提供される。高温（例えば約７０℃～１３０℃）で、溶媒中、場合によりヨウ化物塩と併せた塩基の存在下に（例えば、アセトニトリル中の炭酸カリウム及びヨウ化カリウム）、アミンｙをエステルｚ（式中、ａｌｋは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はｔｅｒｔ－Ｂｕなどのアルキル基であり、及びＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート又はスルホン酸アルキルなどの脱離基である）と反応させると、中間体ａａが提供され、これを更に反応させると、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ＝－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－である）を提供することができる。

【0093】

【化20】

中間体ｐ（式中、Ｌは－（Ｃ_１～３アルキル）－であり、Ｒ^Ｚは、アルコール又は保護されているアルコール（例えばＴＨＰエーテル又はＴＢＳエーテル）である）、例えばｈｈは、スキーム６に従って調製することができる。アルデヒド中間体ｂｂ（式中、Ｐ^Ｎは、Ｂｎ又はＢｏｃなどのアミン保護基である）から出発して、０℃～６０℃の温度で溶媒中、塩基の存在下に（例えば、ＴＨＦ中２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル及び水素化ナトリウム）、オレフィン化試薬と反応させると、オレフィン中間体ｃｃが提供される。高圧（例えば１０～１００ｐｓｉ）で、溶媒中、触媒の存在下に（例えば、水素雰囲気下のメタノール中パラジウム炭素）、ｃｃを水素化によって還元すると、中間体ｄｄが提供される。エステル官能基の還元は、－７８℃～２５℃の温度で溶媒中、還元剤（例えば、ＤＣＭ中水素化ジイソブチルアルミニウム）で処理して中間体ｅｅ（式中、Ｒ^ＹはＨである）を提供することによって達成し得る。代わりに、中間体ｅｅは、－７８℃～２５℃の温度で溶媒中の還元剤（例えば、ＤＣＭ中水素化ジイソブチルアルミニウム）で中間体ｃｃを処理して中間体ｆｆを提供することによって調製され得る。高圧（例えば１０～１００ｐｓｉ）で、溶媒中、触媒の存在下に（例えば、パラジウム炭素、メタノール中、水素雰囲気下）、ｆｆを水素化すると、中間体ｅｅが提供される。ｅｅの保護基Ｐ^Ｎを除去すると（例えば、Ｐ^ＮがＢｎであるとき、メタノール中のパラジウム炭素で水素化することによるか、又はＰ^ＮがＢｏｃであるとき、ジオキサン中のＨＣＬで処理することによる）、アミン中間体ｇｇが提供される。高温（例えば約７０℃～１３０℃）で、溶媒中、任意選択でヨウ化物塩と併せた塩基の存在下に（例えば、アセトニトリル中炭酸カリウム及びヨウ化カリウム）、アミンｇｇをエステルｚ（式中、ａｌｋは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はｔｅｒｔ－Ｂｕなどのアルキル基であり、及びＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート又はスルホン酸アルキルなどの脱離基である）と反応させると、中間体ｈｈ（式中、Ｒ^ＹはＨ又はアルコール保護基（例えばＴＨＰ、ＴＢＳ又はＴｒ）である）が提供され、これを更に反応させると、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは－（Ｃ_１～３アルキル）－である）を提供することができる。

【0094】

【化21】

中間体ｐ（式中、Ｌは－（Ｃ_１～３アルキル）Ｏ－であり、及びＲ^Ｚはヘテロ環又はシクロアルキル基である）、例えばｍｍは、スキーム８に従って調製することができる。中間体ｉｉ（式中、Ｐ^Ｎ’はアミン保護基、例えばＢｎ又はＢｏｃである）、及びＬＧは脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート又はスルホン酸アルキルである）から出発して、高温（例えば７０℃～１３０℃）で溶媒中、任意選択で触媒と併せた塩基の存在下に（例えばキシレン中ＫＯＨ及び臭化テトラブチルアンモニウム）、アルコールｊｊ（式中、Ｐ^Ｎはアミン保護基、例えばＢｎ又はＢｏｃである）と反応させると、エーテル中間体ｋｋが提供される。ｋｋの保護基Ｐ^Ｎ’を除去すると（例えば、Ｐ^Ｎ’がＢｎであるとき、メタノール中のパラジウム炭素で水素化することによるか、又はＰ^ＮがＢｏｃであるとき、ジオキサン中のＨＣＬで処理することによる）、アミン中間体ｌｌが提供される。

【0095】

高温（例えば約７０℃～１３０℃）で、溶媒中、任意選択でヨウ化物塩と併せた塩基の存在下に（例えば、アセトニトリル中炭酸カリウム及びヨウ化カリウム）、アミンｌｌをエステルｚ（式中、ａｌｋは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はｔｅｒｔ－Ｂｕなどのアルキル基であり、及びＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート又はスルホン酸アルキルなどの脱離基である）と反応させると、中間体ｍｍが提供され、これを更に反応させると、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは－（Ｃ_１～３アルキル）Ｏ－である）を提供することができる。

【0096】

【化22】

特定の中間体ｐ（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－であり、Ｒ^Ｚは、保護されているヘテロ環又はシクロアルキル基である）、例えばｑｑについては、スキーム９に示される改変した順序を用いることができる。アルコールｖ（式中、Ｐ^Ｎは、Ｂｎ又はＢｏｃなどのアミン保護基である）から出発して、高温（例えば７０℃～１３０℃）で溶媒中、任意選択で触媒と併せた塩基の存在下に（例えばキシレン中ＫＯＨ及び臭化テトラブチルアンモニウム）、求電子剤中間体ｎｎ（式中、ＬＧは脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート又はスルホン酸アルキルであり、及びＰ^Ｎ’は、Ｂｎ又はＢｏｃなどのアミン保護基である）と反応させると、エーテル中間体ｏｏが提供される。ｏｏの保護基Ｐ^Ｎを除去すると（例えば、Ｐ^Ｎ’がＢｎであるとき、メタノール中のパラジウム炭素で水素化することによるか、又はＰ^ＮがＢｏｃであるとき、ジオキサン中のＨＣＬで処理することによる）、アミン中間体ｐｐが提供される。高温（例えば約７０℃～１３０℃）で、溶媒中、任意選択でヨウ化物塩と併せた塩基の存在下に（例えば、アセトニトリル中炭酸カリウム及びヨウ化カリウム）、アミンｐｐをエステル（式中、ａｌｋは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はｔｅｒｔ－Ｂｕなどのアルキル基であり、及びＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート又はスルホン酸アルキルなどの脱離基である）と反応させると、中間体ｑｑが提供され、これを更に反応させると、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－である）を提供することができる。

【0097】

【化23】

中間体ｎｎ（式中、ＸはＣＲ^Ｚである）の特定の例、例えばｖｖは、スキーム１０に従って調製した。ケトン中間体ｒｒ（式中、Ｐ^Ｎは、アミン保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ又はＣｂｚ）である）を０℃～６０℃の温度でオレフィン化試薬及び溶媒中、塩基（例えば、ＴＨＦ中２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル及び水素化ナトリウム）によってオレフィン化すると、オレフィン中間体ｓｓが提供される。高圧（例えば１０～１００ｐｓｉ）で、溶媒中、触媒の存在下に（例えば、水素雰囲気下のメタノール中パラジウム炭素）、ｓｓを水素化すると、中間体ｔｔが提供される。ｔｔのエステル官能基の還元は、－７８℃～２５℃の温度で溶媒中、還元剤（例えば、ＤＣＭ中水素化ジイソブチルアルミニウム）で処理することによって達成され、中間体ｕｕが提供される。アルコールｕｕを脱離基ＬＧに活性化させると（例えば、ＬＧがＢｒである場合、ジクロロメタン及びＤＭＦ中の臭化チオニルで処理することによるか、又はＬＧがトリフレートである場合、ジクロロメタン中のトリフリン酸無水物で処理することによる）、中間体ｖｖが提供され、これを更に反応させると、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ_１～３アルキル）－であり、ＸはＣＲ^Ｘである）を提供することができる。

【0098】

【化24】

ＹがＣＲ^Ｎ（例えば、ＣＨ又はＣ－Ｍｅ）である、適切に誘導したピペリジンジオンｅを、高温（例えば、５０℃～約１２０℃）の溶媒（例えば、トルエン中の炭酸カリウム及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム）中の、任意選択で触媒を含む塩基の存在下でのアクリル酸エステル（例えば、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル）での処理により、Ｒ^１－誘導体化（ニトロ）フェニルアセトニトリル誘導体ｗｗから調製して、中間体ｘｘを得ることができる。高温（例えば、５０℃～約１４０℃）の溶媒（例えば、酢酸中の濃硫酸）中、酸でｘｘを処理すると、環化中間体ｙｙが得られる。ｙｙ中のニトロ基の還元（例えば、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒；又はＥｔＯＨ及びＨ_２Ｏなどの溶媒中のＦｅ及びＮＨ_４Ｃｌの存在下、Ｈ_２などの還元剤での処理による）により、ＹがＣＲ^Ｎ（例えば、ＣＨ又はＣ－Ｍｅ）である中間体ｅが得られる。別法では、ＹがＣＲ^Ｎ（例えば、ＣＨ又はＣ－Ｍｅ）であるｅなどの中間体を、溶媒（例えば、ジオキサン及び水溶液中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び重炭酸ナトリウムの又はＴＨＦ及び水溶液中のＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３及び炭酸セシウム）中、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、ｚｚなどの保護されているアニリンをアリールボロン酸誘導体ａａａと反応させることによって調製して、中間体ｂｂｂを得ることができ、Ｐ^Ｎは、アミン保護基（例えば、Ｂｏｃ、ＳＥＭ又はＣｂｚ）であり、及びＨａｌは、ハロゲン又は擬ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフラート）であり、Ｒ^Ｗは、プロトン基又はアルキル基である。高圧（例えば、５～１００ｐｓｉ）の水素で、溶媒（例えば、メタノール中のパラジウム活性炭）中、触媒を用いてｂｂｂを水素化すると、中間体ｃｃｃが得られ、その後、（例えば、Ｐ^ＮがＢｏｃである場合、ジオキサン中のＨＣｌ又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの溶媒中、酸での処理により）保護基Ｐ^Ｎが除去され、中間体ｅが得られ、これを更に反応させると、ＹがＣＲ^Ｎ（例えば、ＣＨ又Ｃ－Ｍｅ）である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

【0099】

【化25】

ＹがＮであるｅなどの中間体は、スキーム１２に従って調製される。Ｐ^Ｎがアミン保護基（例えば、Ｂｏｃ、Ｂｎ又はＣｂｚ）である、適切にＲ^１官能化し、保護されているジアニリンｄｄｄから出発し、高温（例えば、５０℃～１２０℃）の溶媒（例えば、トルエン中の炭酸カリウム及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム）中、塩基の存在下、任意選択で相間移動触媒を用いて、３－ブロモプロピオン酸エステル（例えば、３－ブロモプロピオン酸メチル又は３－ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル）で処理し、中間体ｅｅｅが得られる。溶媒（例えば、酢酸中のイソシアン酸カリウム）中、ｅｅｅをイソシアネート塩（例えば、イソシアン酸カリウム又はイソシアン酸ナトリウム）で処理すると、尿素中間体ｆｆｆが得られる。ｆｆｆを酸性条件（例えば、濃塩酸水溶液）に曝露すると、環化が誘導されて中間体ｅが得られ、これを更に反応させると、ＹがＮである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。代わりに、ＹがＮであるｅなどの中間体は、適切に官能化したニトロアレーンｇｇｇ（式中、Ｈａｌは、ハロゲン又は擬ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメタンスルホナート）である）から出発して、高温（例えば、５０℃～約１５０℃）において溶媒中の塩基（例えば、ＤＭＦ中の炭酸カリウム又はＮＭＰ中の炭酸セシウム）の存在下で３－アミノプロピオン酸エステル（例えば、３－アミノプロピオン酸メチル又は３－アミノプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル）により処理して、中間体ｈｈｈを得ることによって調製することができる。ｈｈｈを溶媒中のイソシアン酸塩（例えば、イソシアン酸カリウム又はイソシアン酸ナトリウム）（例えば、酢酸中のイソシアン酸カリウム）で処理すると、尿素中間体ｉｉｉが得られる。ｉｉｉを酸性条件（例えば、濃塩酸水溶液）に曝露すると、環化が誘導されて中間体ｊｊｊが得られ、これを還元条件下、例えば、触媒（例えば、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨなどの溶媒中のＰｄ／Ｃ；又はＥｔＯＨ及びＨ_２Ｏなどの溶媒中のＦｅ及びＮＨ_４Ｃｌ）の存在下で還元剤（例えば、Ｈ_２）により処理することによって中間体ｅが得られ、これを更に反応させると、ＹがＮである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

【0100】

使用方法
一実施形態において、本明細書に記載される化合物には、動物又はヒトの病態を治療、予防又は改善する医薬品としての有用性がある。本明細書に記載される化合物には、動物又はヒトの病態を治療、予防又は改善する医薬品としての有用性がある。従って、本明細書には、以下に記載する疾患の治療又は予防を含め、化合物の多数の使用が提供される。一実施形態において、本明細書に提供される方法は、有効量の化合物の、それを必要とする対象への投与を含む。

【0101】

本明細書に提供される方法は、有効量の１つ又は複数の化合物の、それを必要とする対象への投与を含む。

【0102】

本明細書には、対象のアンドロゲン受容体（ＡＲ）媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載されるとおりの化合物を投与することを含む方法が提供される。

【0103】

本明細書には、対象のＡＲ媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載されるとおりの化合物を投与することを含む方法が提供される。

【0104】

別の態様において、本明細書には、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載されるとおりの化合物を投与することを含む、対象のＡＲ媒介性疾患の治療又は予防における使用のための化合物が提供される。一部の実施形態において、本明細書には、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載されるとおりの化合物を投与することを含む、対象のＡＲ媒介性疾患の治療における使用のための化合物が提供される。一部の実施形態において、本明細書には、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載されるとおりの化合物を投与することを含む、対象のＡＲ媒介性疾患の予防における使用のための化合物が提供される。

【0105】

一部の実施形態において、本明細書の方法において使用される化合物は、本明細書に記載されるとおりの化合物である。一部の実施形態において、化合物は、式Ｉの化合物である。一部の実施形態において、化合物は、式ＩＩの化合物である。一部の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩの化合物である。一部の実施形態において、化合物は、式ＩＶの化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｖの化合物である。一部の実施形態において、化合物は、表１の化合物である。

【0106】

一部の実施形態において、ＡＲ媒介性疾患は、ＡＲ野生型媒介性疾患である。他の実施形態において、ＡＲ媒介性疾患は、ＡＲ増幅の結果である。

【0107】

特定の実施形態において、ＡＲ媒介性疾患は、前立腺癌である。一部のかかる実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。一部のかかる実施形態において、前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である。なおも別の実施形態において、前立腺癌は、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一部の実施形態において、前立腺癌は、ホルモン不応性である。一部の実施形態において、前立腺癌は、ＡＲ拮抗薬による治療に抵抗性である。例えば、前立腺癌は、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ－５０９、ＯＤＭ－２０１、ＥＰＩ－００１、ＥＰＩ－５０６、ＡＺＤ－３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ－Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール又はスピロノラクトンによる治療に抵抗性である。

【0108】

本明細書には、ＡＲレベルを低下させる方法であって、対象に有効量の化合物を投与することを含む方法が提供される。本明細書には、細胞を有効量の化合物と接触させることを含む、細胞のＡＲレベルをインビボ、エキソビボ又はインビトロで低下させる方法における使用のための化合物も提供される。一実施形態において、細胞は、患者の細胞である。一実施形態において、細胞は、患者の細胞ではない。一実施形態において、本明細書には、腫瘍中の野生型ＡＲのレベルを低下させる方法であって、治療有効量の化合物を投与することを含む、それによって腫瘍中の野生型ＡＲのレベルを低下させる方法が提供される。一実施形態において、本明細書には、腫瘍中のＡＲ完全長（ＡＲ－ＦＬ）のレベルを低下させる方法であって、治療有効量の化合物を投与することを含む、それによって腫瘍中のＡＲ完全長（ＡＲ－ＦＬ）のレベルを低下させる方法が提供される。一部の実施形態において、ＡＲレベルは、化合物投与前のＡＲレベルと比較して低下する。一部の実施形態において、ＡＲレベルは、化合物投与前のＡＲレベルと比較して２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％低下する。

【0109】

本明細書には、それを必要とする患者におけるＡＲのタンパク質活性を調節する方法であって、ある量の化合物を前記患者に投与することを含む方法も提供される。一部のかかる実施形態において、本明細書には、それを必要とする患者におけるＡＲのタンパク質活性を減少させる方法であって、ある量の化合物を前記患者に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態において、ＡＲのタンパク質活性は、化合物投与前のＡＲのタンパク質活性と比較して低下する。一部の実施形態において、ＡＲのタンパク質活性は、化合物投与前のＡＲのタンパク質活性と比較して２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％低下する。

【0110】

本明細書に記載される方法の一部の実施形態において、本方法は、加えて、ＡＲ拮抗薬（酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ビカルタミド及びエンザルタミドなど）、５α－レダクターゼ阻害薬（フィナステリド及びデュタステリドなど）、ＣＹＰ１７Ａ１阻害薬（酢酸アビラテロンなど）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体（リュープロレリン及びセトロレリクスなど）及び抗ゴナドトロピン（酢酸メゲストロール及び酢酸メドロキシプロゲステロンなど）から選択される１つ以上の第２の薬剤を投与することを含む。

【0111】

一部の実施形態において、本明細書に提供される化合物は、上述の方法のいずれにおいても用いられ得る。

【0112】

一部の実施形態において、本明細書に提供される化合物は、上述の方法のいずれにおいても用いられ得る。

【0113】

医薬組成物及び投与経路
本明細書に提供される化合物は、対象に、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、散剤、トローチ、丸薬、坐剤、注射、懸濁液、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、溶液及びエマルションなど、従来の製剤形態で経口的、局所的又は非経口的に投与することができる。

【0114】

本化合物は、対象に、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、散剤、トローチ、丸薬、坐剤、注射、懸濁液、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、溶液及びエマルションなど、従来の製剤形態で経口的、局所的又は非経口的に投与することができる。好適な製剤は、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース又はデンプン）、崩壊薬（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又はクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク又はラウリル硫酸ナトリウム）、香味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン又はオレンジ粉末）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム又は酢酸）、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）及び基剤ワックス（例えば、ココアバター、白色ワセリン又はポリエチレングリコール）など、従来の有機又は無機添加剤を使用した一般的に用いられる方法によって調製することができる。医薬組成物中の化合物の有効量は、所望の効果を発揮するであろうレベル；例えば、経口投与用及び非経口投与用の両方とも、約０．００５ｍｇ／ｋｇ対象の体重～約１０ｍｇ／ｋｇ対象の体重の単位投薬量であり得る。

【0115】

対象に投与される化合物の用量は、かなり幅広いばらつきがあり、医療従事者の判断に供され得る。一般に、化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ対象の体重～約１０ｍｇ／ｋｇ対象の体重の用量で１日１回～４回投与することができ、しかし、上記の投薬量は、対象の年齢、体重及び医学的病態並びに投与タイプに応じて適宜変更され得る。一実施形態において、用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ対象の体重～約５ｍｇ／ｋｇ対象の体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ対象の体重～約５ｍｇ／ｋｇ対象の体重、約０．０５ｍｇ／ｋｇ対象の体重～約１ｍｇ／ｋｇ対象の体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ対象の体重～約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象の体重又は約０．２５ｍｇ／ｋｇ対象の体重～約０．５ｍｇ／ｋｇ対象の体重である。一実施形態において、１用量が１日に与えられる。いずれかの所与の場合、投与される化合物の量は、活性成分の溶解度、使用される製剤及び投与経路などの要因に依存することになる。

【0116】

別の実施形態において、本明細書には、疾患又は障害の治療又は予防方法であって、それを必要とする対象への約０．０１ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約３７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約２５ｍｇ／日又は約０．１ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日の化合物の投与を含む方法が提供される。

【0117】

別の実施形態において、本明細書には、約０．１ｍｇ～５００ｍｇ、約１ｍｇ～２５０ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ又は約１ｍｇ～約１０ｍｇの化合物を含む単位投薬量製剤が提供される。

【0118】

詳細な実施形態において、本明細書には、約０．１ｍｇ又は１００ｍｇの化合物を含む単位投薬量製剤が提供される。

【0119】

別の実施形態において、本明細書には、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ又は１４００ｍｇの化合物を含む単位投薬量製剤が提供される。

【0120】

化合物は、１日に１回、２回、３回、４回又はそれ以上の回数投与することができる。詳細な実施形態において、１００ｍｇ以下の用量が１日１回用量として投与され、１００ｍｇを超える用量は、総１日用量の半分に等しい量で１日２回投与される。

【0121】

化合物は、利便性の理由で経口的に投与することができる。一実施形態において、経口的に投与されるとき、化合物は食事及び水と共に投与される。別の実施形態において、化合物は、水若しくはジュース（例えば、リンゴジュース又はオレンジジュース）又は任意の他の液体中に分散され、溶液又は懸濁液として経口的に投与される。

【0122】

化合物は、耳、鼻、眼又は皮膚へと、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、脳内に、膣内に、経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）、経直腸的に、粘膜に、吸入により又は局所的に投与することもできる。投与様式は、医療従事者の裁量に委ねられ、一部には医学的病態の部位に依存し得る。

【0123】

一実施形態において、本明細書には、化合物を含有するが、追加の担体、賦形剤又は媒体を含まないカプセルが提供される。

【0124】

別の実施形態において、本明細書には、有効量の化合物と薬学的に許容可能な担体又は媒体とを含む組成物が提供され、ここで薬学的に許容可能な担体又は媒体は、賦形剤、希釈剤又はこれらの混合物を含み得る。一実施形態において、組成物は医薬組成物である。

【0125】

組成物は、錠剤、咀嚼錠、カプセル、溶液、非経口溶液、トローチ、坐剤及び懸濁液などの形態であり得る。組成物は、単一の錠剤若しくはカプセル又は好都合な容積の液体であり得る投薬量単位中に１日用量又は１日用量の好都合な分割量を含有するように製剤化することができる。一実施形態において、溶液は、塩酸塩などの水溶性塩から調製される。一般に、いずれの組成物も、薬化学における公知の方法に従って調製される。カプセルは、化合物を好適な担体又は希釈剤と混合し、適正量の混合物をカプセルに充填することによって調製され得る。通常の担体及び希釈剤としては、限定はされないが、多くの異なる種類のデンプンなど、不活性な粉末状物質、粉末セルロース、特に結晶性及び微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトール及びスクロースなどの糖類、穀粉及び類似の食用粉末が挙げられる。

【0126】

錠剤は、直接圧縮、湿式造粒又は乾式造粒によって調製することができる。こうした製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤及び崩壊剤を化合物とともに配合する。典型的な希釈剤としては、例えば、各種のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩類及び粉末糖が挙げられる。粉末状セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン及び糖類、例えばラクトース、フルクトース、グルコースなどの物質である。天然及び合成ゴムも、アカシア、アルギン酸、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどを含め、好都合である。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びワックスも結合剤としての役割を果たし得る。

【0127】

錠剤製剤には、錠剤及び打錠杵が臼金型に付着するのを防ぐため、滑沢剤が必要となる可能性がある。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリン酸及び硬化植物油のような滑り易い固体から選択することができる。錠剤崩壊剤は、濡れると膨潤して錠剤を細かく崩れさせ、化合物を放出させる物質である。これには、デンプン、粘土、セルロース、アルギン及びガムが含まれる。より詳細には、例えば、トウモロコシ及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、天然海綿粉末、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ及びカルボキシメチルセルロースを、ラウリル硫酸ナトリウムと同様に使用することができる。錠剤は、香味剤及び封止剤としての糖又は錠剤の溶解特性を改変する皮膜形成保護剤でコーティングすることができる。組成物は、例えば、製剤中にマンニトールなどの物質を使用することにより、咀嚼錠として製剤化することもできる。

【0128】

化合物を坐剤として投与することが望ましいとき、典型的な基剤を使用することができる。ココアバターは従来の坐剤基剤であり、これは、ワックスを添加してその融点を僅かに上昇させることにより改変することができる。水混和性坐剤基剤、特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含むものが、広く使用されている。

【0129】

化合物の効果は、適切な製剤化によって遅延させるか又は延長することができる。例えば、化合物のゆっくりと溶解するペレットを調製し、錠剤若しくはカプセルに又は徐放性の植込み型装置として取り込むことができる。この技法には、いくつかの異なる溶解速度のペレットを作製すること及びそれらのペレットの混合物をカプセルに充填することも含まれる。錠剤又はカプセルは、予測可能な持続期間にわたって溶解に耐えるフィルムでコーティングすることができる。非経口製剤であっても、化合物が血清中でゆっくりと分散することを可能にする油性又はエマルション状媒体に化合物を溶解又は懸濁することにより、長時間作用型にすることができる。

【実施例】

【0130】

以下の実施例は、限定ではなく、例示として提示される。化合物名は、ＣｈｅｍＢｉｏｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ）に提供される自動命名ツールを使用して付与され、このツールは、カーン・インゴルド・プレローグの立体化学則を支持して体系的な化学構造名を生成するものである。当業者は、所望の生成物が得られるように、具体例となる例に示される手順を改変することができる。

【0131】

本明細書に記載される化合物の塩は、クロマトグラフィー精製時に移動相に酸（例えば、ＴＦＡ、ギ酸又はＨＣｌ）を含めること又はクロマトグラフィー精製後に生成物を酸の溶液（例えば、ＨＣｌ水溶液）と共に撹拌することなど、標準方法により調製することができる。

【0132】

【表1】

【0133】

【表2】

【0134】

実施例１：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化26】

ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール。アセトニトリル（９００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサン－１－オール（４０ｇ、３４７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（３３９ｇ、１．０４ｍｏｌ、３当量）の混合物に臭化ベンジル（１１９ｇ、６９８ｍｍｏｌ、２．０１当量）を滴下して加え、この反応液を室温で撹拌した。４８時間後、反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（７７ｇ、２６１ｍｍｏｌ、７５％収率）が淡紅色の固体として提供される。この粗生成物を更なる精製なしに次に回した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １１６．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６δ７．２７－７．３４（ｍ，８Ｈ），７．１９－７．２１（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），２．３３－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．

【0135】

ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキサン－１－アミン。ＴＨＦ（４００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（６０ｇ、２０３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１３．８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物に、０℃で２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（８４．９ｇ、４０６ｍｍｏｌ、６１．５ｍＬ、２．０当量）及び水酸化ナトリウム（２００ｇ、５．００ｍｏｌ、２４．６当量）を加えた。この反応液を６５℃に加熱した。１２時間後、反応液を氷水（１．０Ｌ）に注入し、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。得られた粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル中２～５０％酢酸エチル）によって精製することにより、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（６０ｇ、１４２ｍｍｏｌ、７０％収率）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３δ ７．３７－７．３９（ｍ，４Ｈ），．７．２８－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．８９（ｍ，９Ｈ），３．２３－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．５４－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．３９（ｍ，２Ｈ）．

【0136】

ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキサン－１－アミン。メタノール（５００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（６５ｇ、１５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｎ_２下で１０％パラジウム炭素（６．５ｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素ガスで３回パージした。この反応液を室温で水素ガス雰囲気下（１５ｐｓｉ）において撹拌した。１時間後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮することにより、ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（４６ｇ）をオフホワイト色の油として得た。この粗材料を更なる精製なしに次に回した。^１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３δ ７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），．４．６３－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．６６（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．５６（ｍ，８Ｈ），１．２９－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．１４（ｍ，２Ｈ）．

【0137】

２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパン酸メチル。アセトニトリル（１７５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（２５ｇ、１０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸メチル（３７．２ｇ、２０５ｍｍｏｌ、２６．６ｍＬ、２．０当量）、炭酸カリウム（２８．４ｇ、２０５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びヨウ化カリウム（１．７１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応液を１１０℃に加熱した。１６時間後、反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。得られた粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製することにより、２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパン酸メチル（１８．６ｇ、５４ｍｍｏｌ、５３％収率）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４４．４［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ４．６３（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），．３．８２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），１．１２－１．１４（ｍ，２Ｈ）．

【0138】

４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。酢酸エチル（１３０ｍＬ）中の２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパン酸メチル（１８．６ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２４．７ｇ、１０８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応液を撹拌しながら９０℃に加熱した。１２時間後、反応液を濃縮し、得られた粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製することにより、４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、８６％収率）を黄色の油として得た。

【0139】

４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４２．５ｇ、７８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を滴下して加えた。この反応液を室温で撹拌した。１時間後、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１～２０％ＴＨＦ）によって精製することにより、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２１ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、５９％収率）を黄色のガラス状の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５６．４［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．３３－１．４１（ｍ，２Ｈ）．

【0140】

４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．５００ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）及び臭化チオニル（３．２０１ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。１２時間後、この反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注入し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中９～２０％酢酸エチル）によって精製することにより、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４．２００ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１８．１［Ｍ＋１］^＋。

【0141】

（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（１００ｍＬ、０．２３Ｍ）中の（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ、１当量）、ブロモ酢酸メチル（３．５７ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（１０．２ｍＬ、７０ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を５０℃で撹拌した。１８時間後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。得られた粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～１００％酢酸エチル）によって精製することにより、（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、９２％収率）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８７．２［Ｍ＋１］^＋。

【0142】

メチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸塩
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（８．７ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応溶液を室温で撹拌した。２時間後、反応溶液を濃縮して重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮してメチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸塩（５１０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８７．５［Ｍ＋１］^＋。

【0143】

メチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２０８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１当量）、メチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート塩酸塩（１１６ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．３当量）及びヨウ化ナトリウム（７９ｍｇ、０．５２００ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．２ｍＬ、０．１３Ｍ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９６０ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。反応物を６０℃で撹拌した。４８時間後、反応溶液を濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）により精製して、メチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２４．０［Ｍ＋１］^＋。

【0144】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸
３：１水／ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（２５０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム（１００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応溶液を室温で撹拌した。１時間後、反応溶液を水で希釈し、１Ｍ塩酸の添加によりｐＨを約４に調整した。溶液を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（２１８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、収率９０％）を淡いオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１０．０［Ｍ＋１］^＋。

【0145】

３－（（５－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）プロパン酸メチル。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリジン（５．０００ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－アミノプロパン酸メチル塩酸塩（５．７２０ｇ、４１．００ｍｍｏｌ、１．３０当量）及び炭酸カリウム（１３．０８ｇ、９４．６１ｍｍｏｌ、３．００当量）の攪拌した混合物を１００℃に加熱した。１２時間後、反応溶液を水（６００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０～６０％の酢酸エチル）によって精製することにより、３－（（５－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）プロパン酸メチル（４．７００ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ、収率５９％）を黄緑色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２６．０［Ｍ＋１］^＋．

【0146】

３－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ウレイド）プロパン酸メチル。テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の３－（（５－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）プロパン酸メチル（４．０００ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、窒素下で０℃において、サルファーイソシアナチディッククロリド（ｓｕｌｆｕｒｉｓｏｃｙａｎａｔｉｄｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３．２７０ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、１．３０当量）を一度に添加した。０℃で９０分間攪拌した後、反応溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗３－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ウレイド）プロパン酸メチル（４．８００ｇ、粗製）が黄緑色の固体として得られ、これを更に精製することなく次に進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．１８－９．１０（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，２Ｈ）．

【0147】

１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。３－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ウレイド）プロパン酸メチル（４．８００ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）に、濃塩酸水溶液（２５ｍＬ、１６．７６当量）を一度に添加し、反応溶液を室温で攪拌した。１２時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により、反応溶液をｐＨ７に調整し、ジクロロメタン（６×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）及びジクロロメタン３×５０ｍＬ）で洗浄して、１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．０００ｇ、８．４７０ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３７．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．

【0148】

１－（５－アミノピリジン－２－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．０００ｇ、８．４７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、アルミナ上のパラジウム（０．１００ｇ、１０％純度）を窒素下で添加した。この懸濁液を真空下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下において２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、フィルターケーキをＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ×５）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、得られた固体を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）及びジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で洗浄して、１－（５－アミノピリジン－２－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．６００ｇ、７．７６０ｍｍｏｌ、収率９１％）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０７．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）．

【0149】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（９５．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を１－（５－アミノピリジン－２－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（８６．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．４当量）、１－メチルイミダゾール（０．０６ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、５．１当量）、Ｎ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（９１．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．２当量）及びアセトニトリル（１．９３ｍＬ）と合わせ、反応物を室温で攪拌した。２時間後、反応溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（１９．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９８．０［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），１０．４－１１．１（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ），７．９７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．０１（ｂｒ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８－３．９（ｍ，３Ｈ），３．７－３．７（ｍ，１Ｈ），３．４－３．５（ｍ，４Ｈ），３．３－３．４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．１１（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），１．７３（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．２３（ｂｒ ｓ，６Ｈ）．

【0150】

実施例２：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩

【化27】

２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン。アセトニトリル（１Ｌ）中のベンジルアルコール（１６７ｇ、１．５５ｍｏｌ、３当量）及び３－ブロモ－２，６－ジフルオロ－ピリジン（１００ｇ、５１５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３６９ｇ、１．１３ｍｏｌ、２．２当量）を添加した。この混合物を１００℃で攪拌した。１６時間後、反応溶液を２０℃に冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣に石油エーテル（２Ｌ×３）を添加し、０℃で２時間攪拌した。沈殿物が形成され、混合物をろ過し、フィルターケーキを真空下で乾燥させて、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（３００ｇ、４０５ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色の固体として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝３４．０Ｈｚ，４Ｈ）．

【0151】

２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン。ＤＭＳＯ（９００ｍＬ、０．２７Ｍ）中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（９０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１８５ｇ、７２９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、酢酸カリウム（７１．６ｇ、７２９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７．８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で添加した。この反応溶液を１００℃においてＮ_２下で攪拌した。１６時間後、反応溶液をろ過し、濃縮した。得られた粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５～１００％の酢酸エチル）によって精製することにより、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（８０ｇ、１９２ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，８Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）．

【0152】

（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の（６－ブロモピリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１当量）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８００ｇ、１．１００ｍｍｏｌ、０．１当量）及び重炭酸ナトリウム（１．３８４ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を９０℃において窒素下で攪拌した。１２時間後、反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％の酢酸エチル）によって精製することにより、（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，６Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

【0153】

（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。メタノール（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．７００ｇ、９．７２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、炭素上の１０％水酸化パラジウム（０．５００ｇ、９．７２０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を真空下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を室温において水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で攪拌した。１２時間後、反応混合物をセライトパッドによりろ過し、ろ液を濃縮した。粗材料をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％のメタノール）によって精製することにより、（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１００ｇ、６．８７８ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

【0154】

３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン。２Ｍの塩化水素（２０ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）中の（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を凍結させ、凍結乾燥させて、３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１．６５０ｇ、８．０４０ｍｍｏｌ、収率９９％）が黄色の固体として得られ、これを更に精製することなく次に進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，１Ｈ）．

【0155】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（９５．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８５．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．４当量）、１－メチルイミダゾール（０．０６ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、５．１当量）、Ｎ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（９１．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．２当量）及びアセトニトリル（１．９３ｍＬ）と合わせた。反応溶液を室温で攪拌した。３０分後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（２７．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率２２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９７．０［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ １１．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．８７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．９Ｈｚ），１．７－１．８（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．３－１．４（ｍ，２Ｈ）．

【0156】

実施例３：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化28】

（ｔｒａｎｓ－４－ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（１．６０Ｌ）中の（ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｇ、１．０５ｍｏｌ、１当量）の混合物に、１５℃でＩＢＸ（３５２ｇ、１．２６ｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応物を６５℃で１時間撹拌した。２つのバッチをワークアップ及び精製用に合わせた。この反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮することにより、（ｔｒａｎｓ－４－ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７０ｇ、粗製）を白色の固体として得た。この粗製物を更なる精製なしに次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），２．１０－２．１４（ｍ，３Ｈ），２．０１－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．１８（ｍ，２Ｈ）．

【0157】

（Ｅ）－３－（ｔｒａｎｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アクリル酸エチル。０℃でＴＨＦ（９００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４９．６ｇ、１．２４ｍｏｌ、６０％純度、１．２当量）の混合物に２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（２５５ｇ、１．１４ｍｏｌ、１．１当量）を滴下して加えた。この反応物を０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ－４－ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３５ｇ、１．０３ｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応液を氷水（３．０Ｌ）に注入し、２０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（８００ｍＬ、５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮することにより、（Ｅ）－３－（ｔｒａｎｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アクリル酸エチル（５６０ｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。この材料を更なる精製なしに更なる精製なしに次に回した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ １Ｈ），５．７５－５．７９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．０４－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３３－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．３０（ｍ，６Ｈ），１．１０－１．１６（ｍ，３Ｈ）．

【0158】

（（ｔｒａｎｓ－４－（（Ｅ）－３－ヒドロキシプロパ－１－エン－１－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。並行した２反応としての反応セットアップ。アルゴン雰囲気下において－７８℃でジクロロメタン（１．１２Ｌ）中の化合物（Ｅ）－３－（ｔｒａｎｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アクリル酸エチル（２８０ｇ、９４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、１．８８Ｌ、２当量）を加えた。この反応物を－７８℃で１時間撹拌した。反応を－６０℃でＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）によってクエンチした。２つの反応混合物を合わせ、１０℃未満の飽和クエン酸（４．０Ｌ Ｈ_２Ｏ中１．０ｋｇクエン酸）に注入した。混合物を酢酸エチル（２．０Ｌ、１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｌ）、ブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→０／１）によって精製することにより、（（ｔｒａｎｓ－４－（（Ｅ）－３－ヒドロキシプロパ－１－エン－１－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｇ、１．６４５ｍｏｌ、８７％収率）を淡黄色の固体として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ５．５８－５．６０（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０８－１．２０（ｍ，４Ｈ）．

【0159】

（（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。この反応の４つのバッチを並行して実行した。ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の（（ｔｒａｎｓ－４－（（Ｅ）－３－ヒドロキシプロパ－１－エン－１－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０５ｇ、４１１ｍｍｏｌ、１当量）及びパラジウム炭素（１０．５ｇ、１０％純度）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、次に混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において２５℃で１２時間撹拌した。これらの４つのバッチをワークアップ及び精製用に合わせた。反応液をろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１→０／１）によって精製した。（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２ｇ、１９％収率）及び（ｔｒａｎｓ－４－（３－オキソプロピル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｇ、４８％収率）、白色の固体として。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ４．３８（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），１．９８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２２－１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９５－１．０５（ｍ，４Ｈ）．

【0160】

３－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－１－オール塩酸塩。２つの反応を並行して実施した。メタノール（２００ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｇ、４４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メタノール（５００ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を添加した。この反応物を１５℃で６時間撹拌した。２つのバッチをワークアップ及び精製用に合わせた。この反応溶液をろ過し、濃縮することにより、３－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－１－オール塩酸塩（１６０ｇ、収率９２％）を淡黄色の固体として得た。この材料を更に精製することなく次に進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．０９（ｓ，４Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．１７（ｍ，３Ｈ），０．８９－０．９２（ｍ，２Ｈ）．

【0161】

２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパン酸メチル。アセトニトリル（７５０ｍＬ）中の３－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－１－オール塩酸塩（１２０ｇ、６１９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、炭酸カリウム（４２８ｇ、３．１０ｍｏｌ、５当量）及び２－ブロモ－２－メチルプロパン酸メチル（４４９ｇ、２．４８ｍｏｌ、４当量）を加えた。この混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応液をろ過し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５～１００％酢酸エチル）によって精製することにより、２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパン酸メチル（５４ｇ、２１０ｍｍｏｌ、３４％収率）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５８．２［Ｍ＋１］^＋。

【0162】

４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。酢酸エチル（３５０ｍＬ）中の２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパン酸メチル（５４ｇ、２１０ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６２．２ｇ、２７３ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４．２ｇ、４２０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～０／１）によって精製することにより、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６３ｇ、１３９ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ７．９４－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，７Ｈ），１．２９－１．３７（ｍ，５Ｈ），１．０５－１．０８（ｍ，２Ｈ）．

【0163】

４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８００ｍＬ）及びジクロロメタン（８ｍＬ）中の４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．８２０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量））の溶液に、臭化チオニル（０．７５２ｇ、３．６２０ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でゆっくり添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５～２５％酢酸エチル）によって精製することにより、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．６５０ｇ、１．２５９ｍｍｏｌ、収率７０％）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６．１［Ｍ＋１］^＋．

【0164】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸メチル。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．８ｍＬ、０．２Ｍ）中の４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸メチル（２７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応液を５０℃で撹拌した。１８時間後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１～１０％メタノール）によって精製することにより、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸メチル（４８７ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ、８１％収率）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２２．３［Ｍ＋１］^＋。

【0165】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸。５：１のＴＨＦ／水（４ｍＬ、０．２Ｍ）中の２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸メチル（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム（５９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応液を室温で撹拌した。１２時間後、反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌを加えることによってｐＨ５に調整し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮することにより、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（３６４ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、７３％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０８．４［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４４－１．５４（ｍ，８Ｈ），１．１５－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．０５－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．

【0166】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド。２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（７５．ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（５－アミノ－２－ピリジル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３８．７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）を含有する２ドラムバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５４ｍＬ、０．２３Ｍ）を添加し、全ての固体が溶解するまで攪拌した。１－メチルイミダゾール（０．１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、続いてＮ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（５１．９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を室温で攪拌した。２０分後、反応溶液をＤＭＳＯで希釈して総量４ｍｌとし、ろ過し、標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（５１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率５１％）をオフホワイトの固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９５．４［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，６Ｈ）１．１８－１．３２（ｍ，３Ｈ）１．５６（ｓ，６Ｈ）１．６１－１．７９（ｍ，４Ｈ）１．８１－１．８９（ｍ，２Ｈ）２．０８（ｓ，１Ｈ）２．１０－２．１６（ｍ，１Ｈ）２．１９－２．３０（ｍ，１Ｈ）２．５６－２．８２（ｍ，６Ｈ）２．９６－３．０７（ｍ，２Ｈ）３．４０－３．４６（ｍ，２Ｈ）３．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．７８－３．８９（ｍ，１Ｈ）３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．６２，５．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝２．８４Ｈｚ，１Ｈ）９．３２－９．４５（ｍ，１Ｈ）１０．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１０．８１（ｓ，１Ｈ）．

【0167】

実施例４：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩

【化29】

ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン。キシレン（４５０ｍＬ、０．４５Ｍ）中のｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール（６０．００ｇ、２０３．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１１３．２８ｇ、５０７．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）、臭化テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム（１３．０９ｇ、４０．６２ｍｍｏｌ、０．２当量）及び水酸化カリウム（５２．４２ｇ、９３４．２６ｍｍｏｌ、４．６当量）を添加し、反応溶液を室温で撹拌した。２４時間後、反応溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）によって精製することにより、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン（４０．０ｇ、９１．４ｍｍｏｌ、収率４５％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８．４［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．５５－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１６（ｍ，２Ｈ）

【0168】

ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン。メタノール（１００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン（２０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１０．０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを排気し、水素ガスで３回パージし、次いで水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、室温で撹拌した。１２時間後、反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮することにより、ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン（１１．００ｇ、４２．７４ｍｍｏｌ、収率９４％）を淡黄色の油として得た。この物質を更に精製することなく次に進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２０－０．９１（ｍ，４Ｈ）．

【0169】

２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパン酸メチル。アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン（７．００ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、１当量）及び２－ブロモ－２－メチル－プロパン酸メチル（１２．５ｍＬ、１０８．７９ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．４５１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、０．１当量）及び炭酸カリウム（７．５１８ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応容器を密閉し、撹拌しながら１１０℃に加熱した。１２時間後、反応溶液をろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０～８０％酢酸エチル）によって精製することにより、２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパン酸メチル（８．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、収率８２％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８．４［Ｍ＋１］^＋．

【0170】

５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。酢酸エチル（５０ｍＬ、０．２８Ｍ）中の２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパン酸メチル（５．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１当量）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（６．４１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６２ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応溶液を９０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０～５０％の酢酸エチル）によって精製することにより、５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（７．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、収率９０％）を茶色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２９－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，８Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．２９（ｍ，２Ｈ）．

【0171】

５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。メタノール（５０ｍＬ）中の５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（７．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１Ｍの塩化水素（５．０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で攪拌した。２時間後、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（５．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、収率８４％）を茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１．２［Ｍ＋１］^＋．

【0172】

５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（５．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、臭化チオニル（１．７ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。１２時間攪拌した後、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０～２０％の酢酸エチル）によって精製することにより、５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを薄黄色の固体として得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３５．１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．４５－１．２４（ｍ，２Ｈ）．

【0173】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム（２０８．８ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応溶液を室温で攪拌した。１８時間後、反応溶液を真空下で濃縮し、クロロホルムと共に３回共沸させ、残留水を除去して、粗２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（２．１９ｇ、７．８ｍｍｏｌ、収率９９％）をオフホワイトのガラス状の固体として提供した。材料を更に精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７３．２［Ｍ＋１］^＋．

【0174】

（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－（（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ピリジン（２０ｍＬ）中の３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（２．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．９９０ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％のメタノール）によって精製することにより、（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－（（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ、収率４７％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８３（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）．

【0175】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド臭化水素酸塩。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸中３０％の臭化水素（０．１ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で攪拌した。１時間後、反応溶液を濃縮して、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．０９５ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、収率９９％）が黄色の固体として得られ、これを更に精製することなく次に進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９７（ｓ，２Ｈ），９．２５（ｓ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５７－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）．

【0176】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．１Ｍ）中の２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．０８０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１当量）及び５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１４２ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１１０ｍｍｏｌ、５当量）及びヨウ化ナトリウム（０．００３ｇ、０．０２００ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を６０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を希釈し、標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（５５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率３０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１２．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．５０－１１．３０（ｍ，２Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－３．９５（ｍ，５Ｈ），３．９５－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９６（ｍ，５Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．４２－１．２８（ｍ，８Ｈ）．

【0177】

実施例５：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩

【化30】

４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。酢酸エチル（５０ｍＬ）中の２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパン酸メチル（５．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６．４ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応液を９０℃で撹拌した。１２時間後、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０～５０％酢酸エチル）によって精製することにより、４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、８４％収率）を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５４．４［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７１（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．８７（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．５６－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３５（ｍ，２Ｈ）．

【0178】

４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。メタノール（５０ｍＬ）中の４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水性塩酸（５．０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で撹拌した。２時間後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮することにより、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、９１％収率）を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７０．２［Ｍ＋１］^＋。

【0179】

４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で臭化チオニル（１．７ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ、４当量）を加え、反応液を室温になるまで徐々に加温させた。１２時間後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。得られた粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ、８８％収率）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３４．１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，２Ｈ）．

【0180】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．１４Ｍ）中の２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．１００ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１当量）及び４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１７８ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．３９０ｍｍｏｌ、５当量）及びヨウ化ナトリウム（０．００４ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応溶液を６０℃で攪拌した。１２時間後、水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（５３．６２ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ、収率２３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１１．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．２０－１１．１０（ｍ，２Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－３．６２（ｍ，８Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．０６（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，８Ｈ）．

【0181】

実施例６：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩

【化31】

３－クロロ－５－イソチオシアナト－ピリジン－２－カルボニトリル。トルエン（２０ｍＬ）中の５－アミノ－３－クロロ－ピリジン－２－カルボニトリル（１０．００ｇ、６５．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、チオホスゲン（５．９６ｍＬ、７８．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を１１０℃で攪拌した。１６時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２０～５０％の酢酸エチル）によって精製することにより、３－クロロ－５－イソチオシアナト－ピリジン－２－カルボニトリル（８．０００ｇ、４０．８９ｍｍｏｌ、収率６３％）を赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９６．２［Ｍ＋１］^＋．

【0182】

３－クロロ－５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル。酢酸エチル（１００ｍＬ、０．２Ｍ）中のメチル３－クロロ－５－イソチオシアナト－ピリジン－２－カルボニトリル（４．０００ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ、１当量）及び２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパン酸メチル（７．７２０ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物にトリエチルアミン（５．７ｍＬ、４０．８９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応溶液を９０℃で攪拌した。６時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０～５０％の酢酸エチル）によって精製することにより、３－クロロ－５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル（４．０００ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０７．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．９２－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．６２－８．３１（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，４Ｈ）．

【0183】

３－クロロ－５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル。メタノール（３０ｍＬ、０．２７Ｍ）中の３－クロロ－５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル（４．０００ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２Ｍの塩酸水溶液（３ｍＬ、１５．７８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応溶液を２５℃で攪拌した。２時間後、飽和炭酸ナトリウムの添加により、混合物のｐＨを８に調整した。水相を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル３３～１００％の酢酸エチル）によって精製することにより、３－クロロ－５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル（２．４００ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率６９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，５Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，１Ｈ）．

【0184】

５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－クロロピコリノニトリル。ジクロロメタン（５ｍＬ、１Ｍ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル（２．１５０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、臭化チオニル（０．６５ｍＬ、１０．１７ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物のｐＨを飽和炭酸ナトリウムによって８に調整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中５０～１００％の酢酸エチル）によって精製することにより、５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－クロロピコリノニトリル（２．３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、収率９３％）を赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８５．１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．９０－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．６０－８．４４（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４４－１．２８（ｍ，２Ｈ）．

【0185】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、０．０７Ｍ）中の５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－クロロピコリノニトリル（０．１２０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（０．１６３ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、５当量）を窒素下で一度に添加した。この混合物を５０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（０．０８７ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７６４．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．９７－１１．０９（ｍ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．６，１０．３Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４２－３．１８（ｍ，５Ｈ），２．９３－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４６－１．２２（ｍ，８Ｈ）．

【0186】

実施例７：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩

【化32】

２－クロロ－４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル。酢酸エチル（１００ｍＬ、０．２８Ｍ）中の２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパン酸メチル（１０．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－クロロ－４－イソチオシアナトベンゾニトリル（１０．９ｇ、５６．０ｍｍｏｌ、２当量）及びトリエチルアミン（７．８ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応溶液を８０℃で撹拌した。８時間後、反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中９～２０％酢酸エチル）によって精製することにより、２－クロロ－４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル（８．５０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、収率５８％）を赤色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４２．２［Ｍ＋２３］^＋．

【0187】

４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。メタノール（５０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル（６．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ塩酸（５ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２５℃で撹拌した。２時間後、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０～７０％酢酸エチル）によって精製することにより、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．６０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，２Ｈ）．

【0188】

４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－クロロベンゾニトリル。ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化チオニル（２．１ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。８時間後、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３５％酢酸エチル）によって精製することにより、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－クロロベンゾニトリル（４．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１４－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．

【0189】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、０．０８Ｍ）中の４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－クロロベンゾニトリル（１５０．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１当量）、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（１６２．１ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．５当量）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９４．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を５０℃に加熱した。１２時間後、反応溶液をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７７７．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．８０－１１．１０（ｍ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－３．６２（ｍ，８Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．０６（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，８Ｈ）．

【0190】

実施例８：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩

【化33】

５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。酢酸エチル（１５ｍＬ、０．３８Ｍ）中の２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパン酸メチル（１．４７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１当量）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．４４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２１ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応液を８０℃で撹拌した。１６時間後、反応液を減圧下で濃縮し、この粗材料を標準方法によって精製することにより、５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．８０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、６９％収率）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５．０［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１２－１．０２（ｍ，２Ｈ）．

【0191】

５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ジクロロメタン（１８ｍＬ、０．２２Ｍ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）中の５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．８０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、臭化チオニル（１．６５０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でゆっくりと加えた。この反応液を０℃で撹拌した。１２時間後、反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５～８０％酢酸エチル）によって精製することにより、５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．７５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、８５％収率）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６．９［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，６Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．４０－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，２Ｈ）．

【0192】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．１Ｍ）中の５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１００ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．１２８ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９７０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この反応溶液を５０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（０．０７５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率４７％）を黄色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９６．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．４３（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７５－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，５Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，６Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．２９－１．１０（ｍ，１０Ｈ）．

【0193】

実施例９：３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパンアミド

【化34】

（３Ｒ，５Ｓ）－４－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ、１当量）を過塩素酸リチウム（１０．０２ｇ、９３．３３ｍｍｏｌ、４当量）及びアクリル酸エチル（２６．７ｍＬ、２３３．３２ｍｍｏｌ、１０当量）と合わせ、反応溶液を３０℃に１８時間加熱した。溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１～５％のＭｅＯＨ）によって精製することにより、（３Ｒ，５Ｓ）－４－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４３ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ、収率４９％）を提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０１．２［Ｍ＋１］^＋．

【0194】

３－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）プロパン酸エチル。（３Ｒ，５Ｓ）－４－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８０．ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を含有する３０ｍｌのバイアルに、ジクロロメタン（１ｍＬ）を添加し、続いて１，４－ジオキサン中４Ｍの塩酸（１３．５２ｍＬ、５４．０７ｍｍｏｌ、２５当量）を添加した。反応溶液を室温で攪拌した。１５分後、反応溶液を濃縮して、黄色の固体を得た。材料を酢酸エチル中に溶かし、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水層を３×２５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、３－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）プロパン酸エチル（３８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色の油として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１５．２［Ｍ＋１］^＋．

【0195】

３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）プロパン酸エチル。４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び３－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）を含有する２０ｍｌのバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．１６６６ｍＬ、０．４８Ｍ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。反応溶液を攪拌しながら５０℃に加熱した。１４後、反応溶液を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、黄色の油を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィー（０．２％のトリエチルアミンを含むＤＣＭ中１～８％のＭｅＯＨ）によって精製することにより、３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）プロパン酸メチルを透明な無色の油として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５２．４［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１１－１．０６（ｍ，６Ｈ）

【0196】

３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）プロパン酸。３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）プロパン酸メチル（２８９．ｍｇ、０．４４００ｍｍｏｌ）を含有する２－ドラムバイアルに、１，４－ジオキサン（１．４７８ｍＬ）を添加し、続いて０．２ｍｌの水中の水酸化リチウム（１５．９３ｍｇ、０．６７００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応溶液を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮して、３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）プロパン酸（２６３ｍｇ、０．４２１７ｍｍｏｌ、収率９５％）がガラス状の油として提供され、これを更に精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２４．３［Ｍ＋１］^＋．

【0197】

３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロペンアミド。３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）プロパン酸（７５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－（５－アミノピリジン－２－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３２．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で混ぜ合わせ、５分間攪拌した。ＨＡＴＵ（９４．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度に添加し、反応物を室温で攪拌した。１８時間後、反応溶液をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロペンアミド（２１．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１２．０［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８－８．１６（ｍ，，ｍ ２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０３，５．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．８９－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．３０（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．１９－１．４６（ｍ，８Ｈ）．

【0198】

実施例１０：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩

【化35】

２－クロロ－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル。酢酸エチル（２５ｍＬ）中の２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパン酸メチル（１．３１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－４－イソチオシアナトベンゾニトリル（１．０８ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５１ｍＬ、１５．１８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を８０℃で攪拌した。１８時間後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５～５０％の酢酸エチル）によって精製することにより、２－クロロ－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１．２６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、収率５９％）を茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０．１［Ｍ＋１］^＋．

【0199】

４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－クロロベンゾニトリル。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）中の２－クロロ－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１．２６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化チオニル（１．８８ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、３当量）を０℃でゆっくり添加した。１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５～３０％の酢酸エチル）によって精製することにより、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－クロロベンゾニトリル（１．２１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．３９－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．１２－１．０３（ｍ，２Ｈ）．

【0200】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．１２５Ｍ）中の４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－クロロベンゾニトリル（０．１２０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．１０７ｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この混合物を６０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（７４．７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率３８％）を黄色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７６１．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１－１１．１（ｍ，２Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．８３－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２６－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）．

【0201】

実施例１１：２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩

【化36】

３－クロロ－５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル。酢酸エチル（１００ｍＬ）中のメチル３－クロロ－５－イソチオシアナト－ピリジン－２－カルボニトリル（１．６００ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、１当量）及びメチル２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アミノ）－２－プロパン酸メチル（２．３２０ｇ、９ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、トリエチルアミン（２．２８ｍＬ、１６．３６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応溶液を９０℃で撹拌した。６時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０～１００％酢酸エチル）により精製して、３－クロロ－５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル（２．０００ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６７－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．４８（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５１－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１５（ｍ，５Ｈ），１．０６－０．８９（ｍ，３Ｈ）．

【0202】

５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－クロロピコリノニトリル
ジクロロメタン（５ｍＬ、０．１Ｍ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル（２．０００ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、臭化チオニル（０．６１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応溶液を２５℃で撹拌した。１６時間後、飽和炭酸ナトリウムを添加して反応溶液のｐＨを８に調整した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０～１００％酢酸エチル）で精製して、５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－クロロピコリノニトリル（１．６００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率７０％）を赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３．１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７３－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－０．９７（ｍ，２Ｈ）．

【0203】

２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（０．１５０ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１当量）及び５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－クロロピコリノニトリル（０．２４２ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０９０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この混合物を５０℃で攪拌した。１２時間後、水を添加し（２０ｍＬ）、溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（０．１２５ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率３８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７６２．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．５５－１１．２０（ｍ，２Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．０３（ｍ，５Ｈ），３．９０－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．１６（ｓ，２Ｈ），３．１４－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２７－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１５－１．０４（ｍ，２Ｈ）．

【0204】

実施例１２：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩

【化37】

（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－（（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の１－（５－アミノピリジン－２－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．２００ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（０．２６４ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．３６９ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９１０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応溶液を室温で攪拌した。１２時間後、反応溶液をＤＭＳＯで希釈し、セミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中４～３４％のアセトニトリル＋０．２２５％のギ酸、１１分間）によって精製した。収集した画分を濃縮してアセトニトリルの大部分を除去し、水相を凍結乾燥して、（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－（（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３５０ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、収率７８％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６１．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．０３（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１－８．６３（ｍ，１Ｈ），８．０８－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７０（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，５Ｈ），１．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．

【0205】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド臭化水素酸塩。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－（（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３００ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸中の３０％臭化水素酸（１．５ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応溶液を１０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮して、粗２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．２５０ｇ、粗製）が赤色の固体として得られ、これを更に精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８３．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0206】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１５０．ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．２４９ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ、２．８２０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（０．０８０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率３４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１２．５［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１８－１１．３３（ｍ，１Ｈ），１１．３１－１０．６５（ｍ，１Ｈ），１１．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ ｓ，５Ｈ），３．５１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６－３．００（ｍ，６Ｈ），２．９６－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．１５－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，８Ｈ）．

【0207】

実施例１３：２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩

【化38】

（Ｒ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍｌのバイアルに（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ、２当量）、ブロモ酢酸メチル（１．０９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、６当量）及びＴＨＦ（２０ｍＬ、０．１Ｍ）を添加した。反応溶液を室温で攪拌した。１８後、溶液を１００ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの水で希釈した。有機層を除去し、水層を２×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１～５０％の酢酸エチル）によって精製することにより、（Ｒ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５５７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色の油として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２７［Ｍ－９９］^＋．

【0208】

（Ｒ）－２－（２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸メチル。スクリューキャップ付きシンチレーションバイアル内において、（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、１０当量）をジクロロメタン（７．６ｍＬ、１Ｍ）中で混ぜ合わせ、室温で攪拌した。１時間後、溶液を濃縮して、（Ｒ）－２－（２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸メチル（２５５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率９８％）が黄色の油として得られ、これを更に精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２７［Ｍ＋１］^＋．

【0209】

２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸メチル。４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｒ）－２－（２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸メチル（０．３３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）及びヨウ化ナトリウム（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を含有する１－ドラムバイアルに、アセトニトリル（５ｍＬ）を添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応バイアルを攪拌しながら６０℃に加熱した。１６時間後、反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）によって精製することにより、２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸メチル（０．６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６４．２［Ｍ＋１］^＋．

【0210】

２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸。テトラヒドロフラン／メタノール／水（３：１：１、５ｍＬ）の混合物中の２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸メチル（０．６ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）の冷却溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．５８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で一度に添加した。得られた溶液を室温で攪拌した。３時間後、反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中１０％のメタノール（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸（０．３３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率５１％）が得られ、これを更に精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５０．２［Ｍ＋１］^＋．

【0211】

２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を含有する２ドラムバイアルに、アセトニトリル（１．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を添加した。反応溶液を全ての固体が溶解するまで攪拌した。１－メチルイミダゾール（０．０７ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いてＮ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、反応溶液を室温で攪拌した。１時間後、反応溶液をジメチルスルホキシドで希釈して総量３ｍｌとし、ろ過し、標準的な方法で精製することにより、２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（０．０５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８３７．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８１－１０．９５（ｍ，１Ｈ），１０．４８－１０．７０（ｍ，１Ｈ），８．７３－８．９４（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．８２－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．６０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．１８，２．０８Ｈｚ，４Ｈ），３．７８－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７０－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．２２－１．３６（ｍ，２Ｈ）．

【0212】

実施例１４：２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩

【化39】

（２Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－オン。水（２００ｍＬ）中の３－オキソペンタン二酸（１００．０ｇ、６８４．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０℃でアセトアルデヒド（１５０．８ｇ、１３６８．９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応物を２０℃で２０分間撹拌し、次に０℃に冷却し、フェニルメタンアミン（７４．６１ｍＬ、６８４．５ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して加えた。この反応液を室温になるまで加温させておき、４８時間撹拌した。この反応液を酢酸エチル３０００ｍＬ（１０００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン５００ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、（２Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－オン（２７．７０ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ、１９％収率）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．０９（ｑｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．

【0213】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－イリデン）酢酸エチル。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８．２８３ｇ、２０７．１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（４０．２３ｇ、１７９．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で滴下して加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。上記の溶液にＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－オン（３０．００ｇ、１３８．１ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して加え、反応液を室温になるまで加温した。１２時間後、塩化アンモニウム飽和溶液を加えることによって反応液を中和し、氷水（２００ｍＬ）に注入した。水相を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗材料をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２．０％酢酸エチル）（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ：０．６５）によって精製し、次にセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中５５～８５％アセトニトリル＋０．０５％水酸化アンモニウム、２０分間）によって再び精製した。収集した画分を濃縮し、水相を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮することにより、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－イリデン）酢酸エチル（１１．７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、３０％収率）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８８．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．４Ｈｚ，６Ｈ）．

【0214】

（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（８０ｍＬ、０．２３Ｍ）中の２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－イリデン）酢酸エチル（５．３００ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ、１当量）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６．０３７ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、窒素下で１０％パラジウム炭素（１．５００ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下において室温で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１％酢酸エチル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製することにより、（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６３０ｇ、８．７８４ｍｍｏｌ、４８％収率）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．２６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１５－１．０２（ｍ，２Ｈ）．

【0215】

（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．５００ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、０℃でＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６３０ｇ、８．７８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加えた。この反応液を室温になるまで１時間かけてゆっくりと加温した。この反応液を、水０．５ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）及び水１．５ｍＬを加えることによってクエンチした。スラリーを０．５時間撹拌し、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗材料を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル１００ｍＬ×３で抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチル）によって精製することにより、（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１８０ｇ、８．４７０ｍｍｏｌ、９６％収率）を黄色の固体として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．４０－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，９Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ）．

【0216】

（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ブロモエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ジクロロメタン（４０ｍＬ、０．２１Ｍ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１８０ｇ、８．４７０ｍｍｏｌ、１当量）及びトリフェニルホスフィン（３．３３２ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に対するものである。この反応液に、０℃で四臭化炭素（４．２１４ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温になるまでゆっくりと加温させておいた。２時間後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に注入し、水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１％酢酸エチル）によって精製することにより、（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ブロモエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１６０ｇ、６．７４４ｍｍｏｌ、８０％収率）を澄明な無色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．４５－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１３－０．９７（ｍ，１Ｈ）．

【0217】

（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。キシレン（１２０ｍＬ、０．１７Ｍ）中のｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール（１２．１８ｇ、４１．２２ｍｍｏｌ、２当量）及び（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ブロモエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．６００ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化カリウム（５．３１８ｇ、９４．８０ｍｍｏｌ、４．６当量）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１．３２８ｇ、４．１２０ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この反応物を３０℃で撹拌した。２４時間後、反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗材料をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２．５～３％酢酸エチル）によって精製することにより、（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８００ｇ、５．２３６ｍｍｏｌ、２５％収率）を黄色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４６（ｍ，９Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．９２（ｍ，１Ｈ）．

【0218】

（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。メタノール（６０ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８００ｇ、５．２４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、窒素下でパラジウム炭素（２．０００ｇ）を加えた。この反応物を水素（１５ｐｓｉ）下において室温で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮することにより、（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８３７ｇ、５．１８０ｍｍｏｌ、９８％収率）黄色の油を得て、これを更なる精製なしに次に回した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ４．２３－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０５－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３２（ｍ，１６Ｈ），１．２９－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０７（ｍ，９Ｈ），１．０７－０．８７（ｍ，３Ｈ）．

【0219】

（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（１０ｍＬ、０．５Ｍ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８３７ｇ、５．１８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．０８６ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（２．１４８ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ、３当量）及び２－ブロモ－２－メチルプロパン酸メチル（３．７５ｍＬ、２５．９１ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応物を１１０℃で撹拌した。４８時間後、反応液をろ過し、濃縮することにより、（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４００ｇ、５．２７９ｍｍｏｌ、粗製）を黄色の油として得て、これを更なる精製なしに次に回した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５．５［Ｍ＋１］^＋。

【0220】

（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。酢酸エチル（１０ｍＬ、０．４７Ｍ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１６０ｇ、４．７５０ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０８４ｇ、４．７５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６６０ｍＬ、９．５００ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応物を９０℃で撹拌した。１２時間後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗材料をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してジアステレオマーの混合物を得て、これをＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＧ：２５０ｍｍ×３０ｍｍ．１０ｕｍ、２０％メタノール＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）によって分離することにより、（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０６０ｇ、１．６２９ｍｍｏｌ、３４％収率）及び（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３６０ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、１２％収率）を得た。（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ）．

【0221】

４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０６０ｇ、１．６３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に１，４－ジオキサン中４Ｍ塩酸（２０ｍＬ、８０．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で撹拌した。２時間後、反応液を濃縮した。得られた黄色の固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に取り込み、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮することにより、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．９２０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色の固体として提供し、これを更なる精製なしに次に回した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１．４［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．５６（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．

【0222】

２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ベンジル。アセトニトリル（０．５ｍＬ、０．３Ｍ）中の４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０８０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－ブロモ酢酸ベンジル（０．０４０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応溶液を室温で攪拌した。１２時間後、反応溶液をろ過し、濃縮し、粗材料を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．７）によって精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ベンジル（０．０９２ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６９９．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．

【0223】

２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ベンジル（０．０８２ｇ、０．１２００ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化リチウム（０．０１１ｇ、０．４７００ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応溶液を２５℃で３時間攪拌した。塩酸（１Ｍ）を反応溶液に添加し、そのｐＨを５～６に調整した。混合物を真空中で濃縮し、セミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中３０％～６０％のアセトニトリル＋０．２２５％のギ酸、１０分間）によって精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．０４２ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率５９％）を黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０９．４［Ｍ＋１］^＋．

【0224】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。ピリジン（１ｍＬ）中の３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０４０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（（２Ｓ，４ｓ，６Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．１１９ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７５ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、２１当量）を添加した。反応溶液を５０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（５０．３８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率３２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９６．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１１－１１．５１（ｍ，１Ｈ），１０．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６－９．０９（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．９２（ｍ，６Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．

【0225】

実施例１５：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）ブチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化40】

（ｔｒａｎｓ－４－（２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ、０．３８Ｍ）中の２－（ｔｒａｎｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸（２．０００ｇ、７．７７０ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８３０ｇ、８．５５０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．９４ｍＬ、３８．８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．４３０ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応溶液を室温で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製することにより、（ｔｒａｎｓ－４－（２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２００ｇ、７．３２３ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．４１（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１８－１．０２（ｍ，４Ｈ）

【0226】

（ｔｒａｎｓ－４－（２－オキソエチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ－４－（２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ、７．３２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ナトリウム及びトルエン中の７０％水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウム（４．０８ｍＬ、１４．６５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を０℃で添加した。２時間撹拌した後、反応溶液を水（２０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。この溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。得られた粗油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）によって精製することにより、（ｔｒａｎｓ－４－（２－オキソエチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４５０ｇ、６．００８ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．６５－９．６４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６４（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．８３（ｍ，２Ｈ）．

【0227】

（Ｅ）－４－（ｔｒａｎｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）ブタ－２－エン酸エチル。トルエン（１０ｍＬ、０．６Ｍ）中の（ｔｒａｎｓ－４－（２－オキソエチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４５０ｇ、６．０１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（２．３００ｇ、６．６１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を８０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％酢酸エチル）によって精製することにより、（Ｅ）－４－（ｔｒａｎｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）ブタ－２－エン酸エチル（０．８９０ｇ、２．８５８ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．７８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．１２－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，１０Ｈ），１．３１－１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－０．９９（ｍ，４Ｈ）．

【0228】

（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。エタノール（１６ｍＬ）及びＴＨＦ（１６ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．８１１ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ、７．５当量）の溶液に、無水塩化リチウム（０．９００ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ、７．５当量）を０℃で添加し、溶液を１０分間撹拌した。この反応溶液に、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（ｔｒａｎｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）ブタ－２－エン酸エチル（０．８９０．ｇ、２．８６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、反応溶液を１５℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を、１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチし、溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２５％酢酸エチル）によって精製することにより、（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７５０ｇ、２．７６３ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．３７（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．００－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１４（ｍ，４Ｈ），１．０８－０．９４（ｍ，４Ｈ）．

【0229】

４－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ブタン－１－オール。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７５０ｇ、２．７６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、５．８当量）を添加し、反応溶液を室温で撹拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮することにより、４－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ブタン－１－オール（０．４１０ｇ、２．３９４ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色の固体として得、これを更に精製することなく次に進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．６２－３．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１２（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．８７（ｍ，２Ｈ）．

【0230】

２－（（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパン酸メチル。アセトニトリル（３ｍＬ）中の２－ブロモ－２－メチルプロパン酸メチル（１．７３３ｇ、９．５７０ｍｍｏｌ、４当量）及び４－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ブタン－１－オール（０．４１０ｇ、２．３９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（０．９９３ｇ、７．１８０ｍｍｏｌ、３当量）及びヨウ化ナトリウム（０．０７２ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応溶液を８０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、ろ過し、濃縮することにより、粗２－（（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパン酸メチル（１．０００ｇ、粗製）を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２．３［Ｍ＋１］^＋．

【0231】

４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。酢酸エチル（１２ｍＬ）中の２－（（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパン酸メチル（１．０００ｇ、２．３２０ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５５６ｇ、２．４４０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ、６．９６０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を８０℃で撹拌した。３時間後、反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。得られた粗油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３５％酢酸エチル）によって精製することにより、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３６０ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ、収率３２％）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８．１［Ｍ＋１］^＋．

【0232】

４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（４－ブロモブチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３６０．ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３０ｍＬ）及び臭化チオニル（０．４００ｇ、１．９２０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応溶液を１５℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製することにより、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（４－ブロモブチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２８０ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、収率６７％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３０．０［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９６－７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．４５－３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０１（ｍ，２Ｈ）．

【0233】

（３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－．ブチル４－（２－（（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（５－アミノピリジン－２－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．２００ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）及び２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（０．２６４ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．３６９ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９１０ｍｍｏｌ）を窒素下で一度に添加し、反応溶液を室温で攪拌した。１２時間後、反応溶液を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、（３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－．ブチル４－（２－（（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．４００ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ、収率８９％）を薄黄色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６１．３［Ｍ＋１］^＋．

【0234】

２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド臭化水素酸塩。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．３００ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸中３０％の臭化水素（１．５ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応溶液を１０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮して、粗２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．３００ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）が薄ピンク色の固体として提供され、これを更に精製することなく次に進めた。

【0235】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）ブチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－ブロモブチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０８０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及び２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（０．１００ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を窒素下で一度に添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）ブチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（０．０７４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率６０％）を黄色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１０．６［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．７９－１０．８５（ｍ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３５－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．６４（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．２３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）．

【0236】

実施例１６：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）ブチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化41】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）ブチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－ブロモブチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及び２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（０．０８１ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）ブチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（６９．０３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８０９．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１６－１１．３１（ｍ，２Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．８２－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８Ｈ），１．２２（ｓ，４Ｈ），１．１４－１．００（ｍ，２Ｈ）．

【0237】

実施例１７：２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化42】

（２Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－オン。水（２００ｍＬ）中の３－オキソペンタン二酸（１００．０ｇ、６８４．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アセトアルデヒド（１５０．８ｇ、１３６８．９ｍｍｏｌ、２当量）を２０℃で添加した。反応物を２０℃で２０分間攪拌してから、０℃に冷却し、フェニルメタンアミン（７４．６１ｍＬ、６８４．５ｍｍｏｌ、１当量）を滴下した。反応溶液を室温まで温めさせ、４８時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル３０００ｍＬ（１０００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン５００ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、（２Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－オン（２７．７０ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ、収率１９％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．０９（ｑｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．

【0238】

２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－イリデン）酢酸エチル。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８．２８３ｇ、２０７．１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（４０．２３ｇ、１７９．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－オン（３０．００ｇ、１３８．１ｍｍｏｌ、１当量）を上記の溶液に滴下し、反応溶液を室温まで温めた。１２時間後、塩化アンモニウム飽和溶液の添加によって反応溶液を中和し、氷水（２００ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２．０％の酢酸エチル）（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ：０．６５）によって精製してから、セミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中５５～８５％のアセトニトリル＋０．０５％の水酸化アンモニウム、２０分間）によって再精製した。収集した画分を濃縮し、水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－イリデン）酢酸エチル（１１．７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、収率３０％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８８．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ ７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．４Ｈｚ，６Ｈ）．

【0239】

（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（８０ｍＬ、０．２３Ｍ）中の２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－イリデン）酢酸エチル（５．３００ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ、１当量）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６．０３７ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５００ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を窒素下で添加した。反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下において室温で１２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して残渣が得られ、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１％の酢酸エチル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製することにより、（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６３０ｇ、８．７８４ｍｍｏｌ、収率４８％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ ４．２６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１５－１．０２（ｍ，２Ｈ）．

【0240】

（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．５００ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６３０ｇ、８．７８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で添加した。反応溶液を１時間かけて室温までゆっくり温め、水０．５ｍＬ、１５％の水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）及び水１．５ｍＬの添加によって反応溶液をクエンチした。スラリーを０．５時間攪拌し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル１００ｍＬ×３で抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％の酢酸エチル）によって精製することにより、（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１８０ｇ、８．４７０ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色の固体として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ ４．４０－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，９Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ）．

【0241】

（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ブロモエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ジクロロメタン（４０ｍＬ、０．２１Ｍ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１８０ｇ、８．４７０ｍｍｏｌ、１当量）及びトリフェニルホスフィン（３．３３２ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液。この反応溶液に四臭化炭素（４．２１４ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温までゆっくり温めさせた。２時間後、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１％の酢酸エチル）によって精製することにより、（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ブロモエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１６０ｇ、６．７４４ｍｍｏｌ、収率８０％）を透明な無色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ４．４５－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１３－０．９７（ｍ，１Ｈ）．

【0242】

（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。キシレン（１２０ｍＬ、０．１７Ｍ）中のｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール（１２．１８ｇ、４１．２２ｍｍｏｌ、２当量）及び（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ブロモエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．６００ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化カリウム（５．３１８ｇ、９４．８０ｍｍｏｌ、４．６当量）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１．３２８ｇ、４．１２０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応物を３０℃で攪拌した。２４時間後、反応溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２．５～３％の酢酸エチル）によって精製することにより、（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８００ｇ、５．２３６ｍｍｏｌ、収率２５％）を黄色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ ７．４２－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４６（ｍ，９Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．９２（ｍ，１Ｈ）．

【0243】

（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。メタノール（６０ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８００ｇ、５．２４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（２．０００ｇ）を窒素下で添加した。反応物を水素（１５ｐｓｉ）下において室温で１２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８３７ｇ、５．１８０ｍｍｏｌ、収率９８％）が黄色の油として得られ、これを更に精製することなく次に進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ４．２３－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０５－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３２（ｍ，１６Ｈ），１．２９－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０７（ｍ，９Ｈ），１．０７－０．８７（ｍ，３Ｈ）．

【0244】

（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（１０ｍＬ、０．５Ｍ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８３７ｇ、５．１８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．０８６ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（２．１４８ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ、３当量）及び２－ブロモ－２－メチルプロパン酸メチル（３．７５ｍＬ、２５．９１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応物を１１０℃で攪拌した。４８時間後、反応溶液をろ過し、濃縮して、（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４００ｇ、５．２７９ｍｍｏｌ、粗製）が黄色の油として得られ、これを更に精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５．５［Ｍ＋１］^＋．

【0245】

（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。酢酸エチル（１０ｍＬ、０．４７Ｍ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１６０ｇ、４．７５０ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０８４ｇ、４．７５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロプルエチルアミン（１．６６０ｍＬ、９．５００ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を９０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することによりジアステレオマーの混合物が得られ、これを、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＧ：２５０ｍｍ＊３０ｍｍ．１０ｕｍ、２０％メタノール＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）により分離して、（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０６０ｇ、１．６２９ｍｍｏｌ、収率３４％）及び（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３６０ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ）．

【0246】

４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０６０ｇ、１．６３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ、８０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で攪拌した。２時間後、反応溶液を濃縮した。得られた黄色の固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に溶かし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．９２０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率９９％）が黄色の固体として提供され、これを更に精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１．４［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．５６（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．

【0247】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。ピリジン（１ｍＬ）中の３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０１９ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及び２－（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．０５６ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（６．３４０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率８．６％）を白色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９６．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．７０－１１．２２（ｍ，１Ｈ），１０．９６－１０．８４（ｍ，１Ｈ），１０．０９－９．０８（ｍ，１Ｈ），８．８２－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．３９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４６－１．２９（ｍ，７Ｈ），１．２４－１．１１（ｍ，４Ｈ）．

【0248】

実施例１８：２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化43】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。ピリジン（２ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．１００ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及び３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０５０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６３ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（５９．６２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率４５．０％をオフホワイトの固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９７．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．９６－１１．３４（ｍ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），１０．２２－９．０４（ｍ，２Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ），１．５２－１．２６（ｍ，８Ｈ），１．２４－１．１２（ｍ，４Ｈ）．

【0249】

実施例１９：２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化44】

２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。ピリジン（２ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，４ｓ，６Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．１００ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及び３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０５０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６３ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩を黄色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９７．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．２４－１１．６７（ｍ，１Ｈ），１０．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４５－９．０５（ｍ，２Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．５９（ｍ，７Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４０－１．１５（ｍ，８Ｈ）．

【0250】

実施例２０：２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化45】

４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル。キシレン（４５ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３．０００ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）及び（ｔｒａｎｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキサンアミン（６．２９０ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に臭化テトラブチルアンモニウム（０．８４０ｇ、２．６２０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３．５ｍＬ、６５．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０℃で撹拌した。１２時間後、反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。得られた粗材料を標準方法によって精製することにより、４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５．３００ｇ、９．６５７ｍｍｏｌ、７４％収率）を白色の固体として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．３４－７．２６（ｍ，８Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，５Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．５３－１．２６（ｍ，１５Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１６－１．１１（ｍ，３Ｈ），０．７７－０．６６（ｍ，２Ｈ）．

【0251】

４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル。メタノール（１００ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（２ｍＬ）中の４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５．３００ｇ、９．６５７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％活性炭担持パラジウム（３．０００ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で３回パージした。この混合物を水素（１５Ｐｓｉ）下において２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空濃縮することにより、粗４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３．０００ｇ、８．１４０ｍｍｏｌ、８４％収率）を得て、これを更なる精製なしに次に回した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ４．１７－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，８Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２７－１．１２（ｍ，９Ｈ），１．０１－０．７９（ｍ，４Ｈ）．

【0252】

４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（５ｍＬ）中の４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５００ｇ、４．０７０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－２－メチルプロパン酸メチル（３．６８０ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．０６０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６９０ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で撹拌した。１２時間後、反応液をろ過し、濃縮することにより、粗４－（３－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．９００ｇ、４．０５４ｍｍｏｌ、９９．６％収率）を提供し、これを更なる精製なしに次に回した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９．４［Ｍ＋１］^＋。

【0253】

４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル。酢酸エチル（１０ｍＬ）中の４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．９００ｇ、４．０５０ｍｍｏｌ）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．９３０ｇ、４．０５０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１１ｍＬ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９０℃で撹拌した。１２時間後、反応液をろ過し、濃縮し、標準方法によって精製することにより、４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２．４００ｇ、３．６１０ｍｍｏｌ、８９％収率）を黄色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．５６－１．４７（ｍ，８Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，９Ｈ），１．１８－１．１６（ｍ，２Ｈ）．

【0254】

４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）プロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル臭化水素酸塩。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－（３－（（ｔｒａｓｎ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２．４００ｇ、３．６１０ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸中３３％臭化水素（２０ｍＬ、３．６１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で撹拌した。１２時間後、反応液を濃縮することにより、粗４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）プロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル臭化水素酸塩（２．０００ｇ、３．５４２ｍｍｏｌ、９８％収率）を提供して、これを更なる精製なしに次に回した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６５．３［Ｍ＋１］^＋。

【0255】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ベンジル。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）プロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル及び２－ブロモ酢酸ベンジル（１．２２０ｇ、５．３１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０８０ｍＬ、１７．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で撹拌した。１２時間後、反応液を濃縮し、標準方法によって精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ベンジル（０．８００ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ、３２％収率）を黄色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６６（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．１５（ｍ，４Ｈ），１．０６－０．９５（ｍ，１０Ｈ）．

【0256】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸。ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ベンジル（０．８００ｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．１３５ｇ、５．６１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１２時間後、ＨＣｌ水溶液を加えることによって反応液をｐＨ＝７に調整し、濃縮して、粗２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（１．０００ｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）を黄色の油として提供し、これを更なる精製なしに次に回した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１０Ｈ）．

【0257】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。ピリジン（２ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．１００ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及び３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０４９ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６２ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（４７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率３４％）を黄色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１０．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．８１－１１．３３（ｍ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），１０．３４－９．１４（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，７Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）．

【0258】

実施例２１：２－（（Ｒ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化46】

２－（（Ｒ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．０７５ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．０７０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。８時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（Ｒ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（０．０５７ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８３６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），１０．８２－１０．６４（ｍ，１Ｈ），１０．４５－１０．３０（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８３－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．０５（ｍ，５Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．３３－１．１６（ｍ，４Ｈ），１．１４－１．０４（ｍ，２Ｈ）．

【0259】

実施例２２：２－（（Ｒ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化47】

２－（（Ｒ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０８６ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．０８０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。８時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（Ｒ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（０．０６９ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８３５．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２２－１１．０７（ｍ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），９．００－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０４（ｍ，５Ｈ），２．８８－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．３４－１．１５（ｍ，４Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，２Ｈ）．

【0260】

実施例２３：２－（（Ｒ）－４－（３－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化48】

２－（（Ｒ）－４－（３－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－ブロモブチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１３１ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（０．０９０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０４０ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ））を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。８時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（Ｒ）－４－（３－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩をオフホワイトの固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５２．１［Ｍ＋１］^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１０．５３－１０．１８（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９１－８．４９（ｍ，２Ｈ），８．３７－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３４－３．０６（ｍ，７Ｈ），２．９２－２．７７２（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．９（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．４５－１．２１（ｍ，２Ｈ）．

【0261】

実施例２４：２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化49】

５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパン酸メチル（６．７０ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ、１当量）、５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（８．９４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、２当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ、２当量）を酢酸エチル（５６ｍＬ、０．３５Ｍ）中で混ぜ合わせ、密封管内で１６時間、９０℃に加熱した。反応を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％～１００％の酢酸エチル）によって精製することにより、５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（３．５ｇ、６．４７４３ｍｍｏｌ、収率３３％）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４１．３［Ｍ＋１］^＋．

【0262】

５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（３．５０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４Ｍの塩酸（１６．２ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応溶液を室温で攪拌した。３時間後、反応溶液を濃縮して、５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（３．２０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、収率９９％）を赤みがかった油として提供した。粗材料を更に精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７．０［Ｍ＋１］^＋．

【0263】

５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（３．２０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に臭化チオニル（１．２６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応溶液を室温で攪拌した。２時間後、反応溶液を濃縮し、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％～８０％の酢酸エチル）によって精製することにより、５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２．００ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、収率５９％）を赤みがかった茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１９．８［Ｍ＋１］^＋．

【0264】

２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１３０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．１２０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１６１ｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。８時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（５１．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率２４％）をオフホワイトの固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８３８．１［Ｍ＋１］^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．１８－１０．７２（ｍ，２Ｈ），１０．６２－１０．１７（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９６－８．４８（ｍ，２Ｈ），８．３４－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．２８（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．５０－１．２６（ｍ，２Ｈ）．

【0265】

実施例２５：２－（（Ｒ）－４－（３－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化50】

（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ピリジン（５ｍＬ）中の３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．４７３ｇ、２．３１０ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸（０．６００ｇ、１．９２０ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（０．７４９ｇ、３．９１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。８時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．６２０ｇ、１．２４１ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５００．０［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８３（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２４－１．１４（ｍ，２Ｈ）．

【0266】

Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド臭化水素酸塩。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０６２ｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸中３０％の臭化水素（１．０ｍＬ、１．２４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で攪拌した。８時間後、反応溶液を濃縮して、粗Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．５９０ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ、収率９９％）が提供され、これを更に精製することなく次に進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２７－１１．０１（ｍ，１Ｈ），１０．４４－１０．２８（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，７Ｈ）．

【0267】

２－（（Ｒ）－４－（３－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０８９ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．０８０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。８時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（Ｒ）－４－（３－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（０．０６３ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５１．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９４－１０．８６（ｍ，１Ｈ），１０．８５－１０．７２（ｍ，１Ｈ），１０．４９－１０．３１（ｍ，１Ｈ），８．８９－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．０９（ｍ，６Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，２Ｈ）．

【0268】

実施例２６：２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化51】

（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート。酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．９００ｇ、４．０５４ｍｍｏｌ）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．９２９ｇ、４．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１１ｍＬ、１２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を９０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（２．５００ｇ、３．７５５ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，８Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，２Ｈ）．

【0269】

５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）プロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（２．５００ｇ、３．７５５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２０ｍＬ、３．７５５ｍｍｏｌ）中の３３％臭化水素を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により、反応混合物のｐＨを７に調整した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗物質を標準的な方法で精製して、５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）プロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．５５０ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ、収率２６％）を淡黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０７－０．９７（ｍ，４Ｈ）．

【0270】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ベンジル。アセトニトリル（２ｍＬ）中の５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）プロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１００ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で攪拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ベンジル（０．１１０ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率８７％を黄色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９９－０．９２（ｍ，２Ｈ）．

【0271】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸。ＴＨＦ（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ベンジル（０．０９０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０１５ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で攪拌した。１２時間後、１Ｍの塩酸水溶液の添加によって反応溶液をｐＨ７に調整し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．１００ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）が黄色の油として提供され、これを更に精製することなく次に進めた。

【0272】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。ピリジン（２ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．１００ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）及び３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０４９ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６１ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。８時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（４４．０４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１１．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．８９－１１．３５（ｍ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），１０．３６－９．２２（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔｄ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．４４（ｍ，９Ｈ），１．４０－１．３１（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，７Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）．

【0273】

実施例２７：２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化52】

（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート。ｏ－キシレン（６０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－ブロモエチル）シクロヘキサンアミン（５．６６０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（２．８００ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（３．０８０ｇ、５４．９５ｍｍｏｌ）及び臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（０．７９０ｇ、２．４４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、標準的な方法で精製して、（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（３．５００ｇ、６．５４５ｍｍｏｌ、収率５３．６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４３－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．３０（ｍ，６Ｈ），０．９０－０．８２（ｍ，２Ｈ）．

【0274】

（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
メタノール（４０ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（３．５００ｇ、６．５４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（０．２３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）及び活性炭上のパラジウム（０．３５０ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、分子状水素雰囲気（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）に注ぎ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（２．０００ｇ、５．６４０ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ４．１２－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，８Ｈ），１．３９－１．３５（ｍ，１１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９８－０．８４（ｍ，４Ｈ）．

【0275】

（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
アセトニトリル（６ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．９００ｇ、５．３６０ｍｍｏｌ）及びメチル２－ブロモ－２－メチルプロパン酸（３．８８０ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．２２０ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１１０℃で撹拌した。１５時間後、反応溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濃縮して、粗（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（４．８ｇ）を得、これを更に精製することなく次に進めた。

【0276】

４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル。酢酸エチル（１ｍＬ）中の４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２．４００ｇ、２．６４０ｍｍｏｌ）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．２００ｇ、５．２８０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．３８ｍＬ、７．９２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で撹拌した。１２時間後、反応液を濃縮し、標準方法によって精製することにより、４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１５０ｇ、１．７６７ｍｍｏｌ、６７％収率）を褐色の油として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９７－７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ．９Ｈ），１．３５－１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１８－１．０７（ｍ，２Ｈ）．

【0277】

４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１５０ｇ、１．７７０ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２－トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６５．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応液を濃縮し、得られた材料を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に取り込み、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮することにより、４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．８７０ｇ、１．５８０ｍｍｏｌ、９０％収率）を白色の固体として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９６－７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．５２－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．１６－１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１０－０．９６（ｍ，４Ｈ）．

【0278】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ベンジル。アセトニトリル（９ｍＬ）中の４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．８７０ｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）の溶液に２－ブロモ酢酸ベンジル（０．７２３ｇ、３．１６０ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．８３ｍＬ、４．７４０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で撹拌した。１２時間後、反応液を濃縮し、標準方法によって精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ベンジル（１．１００ｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）を褐色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６９９．３［Ｍ＋１］^＋。

【0279】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸。ＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ベンジル（１．１００ｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．１８９ｇ、７．８７０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で撹拌した。１２時間後、反応液を濃縮し、１０：１のＤＣＭ／メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．９００ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ、９３％収率）を褐色の固体として提供して、これを更なる精製なしに次に回した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０９．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３４－８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．７２－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，５Ｈ），１．２７－１．１９（ｍ，７Ｈ），１．１５－１．０１（ｍ，３Ｈ），０．８７－０．８０（ｍ，２Ｈ）．

【0280】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。ピリジン（２ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．１００ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及び３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０５１ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６３ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。８時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（６２．０９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９６．２［Ｍ＋１］^＋；ＷＸＷ－４１８－５４１１４０－００４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．８８－１１．３８（ｍ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），１０．４５－９．１８（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４５－１．２９（ｍ，８Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．０４（ｍ，２Ｈ）．

【0281】

実施例２８：２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化53】

（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート。ｏ－キシレン（６０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－ブロモエチル）シクロヘキサンアミン（５．６６０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（２．８００ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（３．０８０ｇ、５４．９５ｍｍｏｌ）及び臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（０．７９０ｇ、２．４４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、標準的な方法で精製することにより、（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（３．５００ｇ、６．５４５ｍｍｏｌ、収率５３．６％）を白色の固体として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４３－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．３０（ｍ，６Ｈ），０．９０－０．８２（ｍ，２Ｈ）．

【0282】

（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート。メタノール（４０ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（３．５００ｇ、６．５４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（０．２３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）及び活性炭上のパラジウム（０．３５０ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を分子状水素雰囲気（１５Ｐｓｉ）下、２０Ｃで１２時間攪拌した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）中に注ぎ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（２．０００ｇ、５．６４０ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ４．１２－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，８Ｈ），１．３９－１．３５（ｍ，１１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９８－０．８４（ｍ，４Ｈ）．

【0283】

（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート。アセトニトリル（６ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．９００ｇ、５．３６０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－２－メチルプロパン酸メチル（３．８８０ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．２２０ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１１０℃で攪拌した。１５時間後、反応溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濃縮して、粗（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（４．８ｇ）が提供され、これを更に精製することなく次に進めた。

【0284】

（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート。酢酸エチル（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（２．４００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、５０％）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．７３０ｇ、３．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．３８ｍＬ、７．９２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で攪拌した。３時間後、反応溶液を濃縮し、標準的な方法で精製することにより、（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．２００ｇ、１．８４１ｍｍｏｌ、収率７０％）を茶色の油として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５２．２［Ｍ－９９］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１４－１．０５（ｍ，２Ｈ）．

【0285】

５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．２００ｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．ｍＬ）を添加し、反応混合物を１５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。水（３０ｍＬ）を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液によってｐＨを７～８に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮して、５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．０１０ｇ、１．８３１ｍｍｏｌ、収率９９％）を茶色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．１７－１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，４Ｈ）．

【0286】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（１２ｍＬ）中の５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．６５０ｇ、１．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５３ｇ、１．３００ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．６２ｍＬ、３．５３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６００ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ、収率７７％）を茶色の油として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６６．３［Ｍ＋１］^＋．

【0287】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸。ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６００．ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．８２０ｍｍｏｌ）を茶色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１０．３［Ｍ＋１］^＋．

【0288】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド。ピリジン（２ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．１２０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及び３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０６１ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７５ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（７８．７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９７．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８２（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．４９－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１０（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．

【0289】

実施例２９：２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化54】

（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート。キシレン（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．４００ｇ、６．１１０ｍｍｏｌ）及び（ｔｒａｎｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキサンアミン（３．６８０ｇ、９．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．３９４ｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．７１３ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で攪拌した。１２時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（２．６００ｇ、４．７２１ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色の固体として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．４１－７．２４（ｍ，８Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，１１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０１－０．８８（ｍ，２Ｈ）．

【0290】

（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート。メタノール（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．６００ｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で活性炭上の１０％パラジウム（０．１１５ｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を水素（１５Ｐｓｉ）下において２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドによりろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．４００ｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）が無色の油として得られ、これを更に精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７１．３［Ｍ＋１］^＋．

【0291】

（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート。アセトニトリル（１ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．４００ｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－２－メチルプロパン酸メチル（０．９７７ｇ、５．４００ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４４８ｇ、３．２３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１１０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液をろ過し、濃縮して、粗（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）が提供され、これを更に精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１．４［Ｍ＋１］^＋．

【0292】

（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート。酢酸エチル（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２４２ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を９０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．４７０ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，４Ｈ）．

【0293】

４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．４７０ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．４００ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）が得られ、これを更に精製することなく次に進めた。

【0294】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（５ｍＬ）中の４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．４００ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０６ｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６１ｍＬ、３．５３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で攪拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、収率３１％）を黄色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９２（ｍ，１０Ｈ）．

【0295】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で攪拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮して、粗２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．１５０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）が提供され、これを更に精製することなく次に進めた。

【0296】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。ピリジン（１ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．０５０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０４９ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９２ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（７３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率４０％）を黄色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１２．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．２２－１１．６９（ｍ，１Ｈ），１０．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８－９．２０（ｍ，１Ｈ），８．９５－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０１（ｍ，５Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４１－１．２８（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

【0297】

実施例３０：２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化55】

４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル。キシレン（３０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４００ｇ、６．１１０ｍｍｏｌ）及び（ｔｒａｎｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキサンアミン（３．６８０ｇ、９．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に臭化テトラブチルアンモニウム（０．３９４ｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．７１３ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で撹拌した。１２時間後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。得られた粗材料を標準方法によって精製することにより、４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２．６００ｇ、４．７２１ｍｍｏｌ、７７％収率）を白色の固体として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．４１－７．２４（ｍ，８Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，１１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０１－０．８８（ｍ，２Ｈ）．

【0298】

（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
メタノール（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．６００ｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭上の１０％パラジウム（０．１１５ｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を水素下（１５Ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、ろ液を真空で濃縮して、粗（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．４００ｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）を無色の油として得、これを更に精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１．３［Ｍ＋１］^＋。

【0299】

（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
アセトニトリル（１ｍＬ）中の（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．４００ｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）及びメチル２－ブロモ－２－メチルプロパン酸（０．９７７ｇ、５．４００ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４４８ｇ、３．２３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１１０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液をろ過し、濃縮して、粗（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）を得、これを更に精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．４［Ｍ＋１］^＋。

【0300】

４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル。酢酸エチル（５ｍＬ）中の４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（０．３００ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１４６ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．９１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して粗生成物を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２７％酢酸エチル）によって精製することにより、４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（０．３４０ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、８０％収率）を黄色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，７Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．２３（ｍ，１０Ｈ）．

【0301】

５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（０．３４０ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮することにより、粗５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．２９０ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を得て、これを更なる精製なしに次に回した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６８．３［Ｍ＋１］^＋。

【0302】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（５ｍＬ）中の５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．２９０ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１４９ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．４４ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で撹拌した。１２時間後、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２７０ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、７８％収率）を黄色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０８－０．９１（ｍ，８Ｈ）．

【0303】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２７０ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で撹拌した。１２時間後、反応液を濃縮することにより、粗２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．２５０ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を提供し、これを更なる精製なしに次に回した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２６．３［Ｍ＋１］^＋。

【0304】

２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。ピリジン（１ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．１２０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及び３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．１１８ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２２１ｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で攪拌した、８時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗材料を標準的な方法で精製することにより、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（６１．１７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１３．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．０４－１１．３６（ｍ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ），１０．４７－９．２０（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０２（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

【0305】

実施例３１：２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化56】

４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。キシレン（３０ｍＬ）中の３，３－ジフルオロ－４－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８１ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（３．１１ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．３４０ｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．４７９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃に２４時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を取り出し、水層を酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を取り、揮発性有機物を減圧下で除去することにより、淡黄色の固体を得た。固体を酢酸エチルに取り込み、シリカゲルカラムでヘキサン中０～７５％酢酸エチルを使用して２０００ｍＬにわたって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去することにより、４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、６３％収率）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４３．２［Ｍ＋１］^＋。

【0306】

４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。メタノール（５０ｍｌ）中の４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（５００ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコ内の空気を排気し、水素で置換した（３×、１５ｐｓｉ、バルーン）。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応物をセライトに通してろ過した。フィルターケーキを更にメタノールで洗浄した。ろ液を取り出し、揮発性有機物を減圧下で除去することにより、４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、収率９７％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．２［Ｍ＋１］^＋．

【0307】

３，３－ジフルオロ－４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（２０ｍｌ）中の４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸メチル（１．７１８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０７９ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３１２ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を採取し、揮発性有機物を減圧下で除去することにより、３，３－ジフルオロ－４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を黄色の油として得、これを更に精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．２［Ｍ＋１］^＋．

【0308】

４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。酢酸エチル（７ｍＬ）中の３，３－ジフルオロ－４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７３０ｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３６０ｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８２７ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを密閉し、９０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。５ｍＬのブラインを添加してエマルションを減少させた。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を採取し、揮発性有機物を減圧下で除去して、泡状の濃いオレンジ色の半固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、１０００ｍＬを超えるヘキサン中０～１００％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去することにより、４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９６ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、収率３８％）を泡状のオレンジ色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．２［Ｍ－９９］^＋．

【0309】

４－（３－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩。１，４－ジオキサン（３．０ｍｌ）中の４－（３－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌ（３９５ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、収率１１０％）の溶液に、ＨＣｌ（２．０ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４．０Ｍ）を添加した。この反応物を周囲温度で９０分間撹拌した。揮発性有機物を減圧下で除去することにより、４－（３－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（３９５ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を泡状のオレンジ色の半固体として得、これを更に精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．２［Ｍ＋１］^＋．

【0310】

２－（４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（７ｍＬ）中の４－（３－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌ（０．３９５ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２７８ｍＬ、１．９９１ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８２５ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、７０℃で１８時間攪拌した。揮発性有機物を減圧下で除去して、オレンジ色の固体を得た。この固体をジクロロメタン中に溶かし、１２００ｍＬを超えてヘキサン中０～１００％の酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムで精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去して、２－（４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７７ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、収率６２．０％）を泡状のオレンジ色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６７３．２［Ｍ＋１］^＋．

【0311】

２－（４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸。２－（４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２７７ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＨＣｌ（５．０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４．０Ｍ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。揮発性有機物を減圧下で除去して、２－（４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩（３０７ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、収率１１４％）が薄茶色の固体として得られ、これを更に精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１７．２［Ｍ＋１］^＋．

【0312】

２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸、塩酸塩（１０７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４０．３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．０５２ｍＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）及びＮ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（９２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で攪拌した。１８時間後、反応溶液をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、ろ過し、標準的な方法で精製することにより、２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（６０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８０４．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １１．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１－８．３（ｍ，２Ｈ），７．９－８．１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１－４．４（ｍ，３Ｈ），３．８－４．０（ｍ，２Ｈ），３．６－３．８（ｍ，１Ｈ），３．４－３．６（ｍ，３Ｈ），３．２－３．４（ｍ，２Ｈ），２．７－２．９（ｍ，２Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），２．２－２．４（ｍ，２Ｈ），２．０－２．２（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．６－１．８（ｍ，３Ｈ），１．４－１．６（ｍ，６Ｈ），１．２－１．４（ｍ，２Ｈ）．

【0313】

実施例３２：２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

【化57】

４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。キシレン（３０ｍＬ）中の３，３－ジフルオロ－４－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８１ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（３．１１ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．３４０ｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．４７９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０℃まで２４時間加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を採取し、揮発性有機物を減圧下で除去して、淡黄色の固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、２０００ｍＬを超えるヘキサン中０～７５％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去することにより、４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４３．２［Ｍ＋１］^＋．

【0314】

４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。メタノール（５０ｍｌ）中の４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム炭素（５００ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコ内の空気を排気し、水素置換した（３×、１５ｐｓｉ、バルーン）。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物をセライトでろ過した。ろ過ケーキを更なるメタノールで洗浄した。ろ液を取り、揮発性有機物を減圧下で除去することにより、４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、９７％収率）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６３．２［Ｍ＋１］^＋。

【0315】

３，３－ジフルオロ－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（２０ｍｌ）中の４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸メチル（１．７１８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０７９ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３１２ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を取り出し、水層を酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を取り、揮発性有機物を減圧下で除去することにより、３，３－ジフルオロ－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を黄色の油として得て、これを更なる精製なしに次に回した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６３．２［Ｍ＋１］^＋。

【0316】

４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。酢酸エチル（１４ｍＬ）中の３，３－ジフルオロ－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．７２８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．６６５ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを密封し、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。数ｍＬのブラインを加えてエマルションを減少させた。有機層を取り出し、水層を酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を取り、揮発性有機物を減圧下で除去することにより、泡状の濃いオレンジ色の半固体を得た。固体を酢酸エチルに取り込み、シリカゲルカラムでヘキサン中０～１００％酢酸エチルを使用して１８００ｍＬにわたって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去することにより、４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、１．６６７ｍｍｏｌ、５２％収率）を泡状の淡いオレンジ色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６０．２［Ｍ－９９］^＋。

【0317】

５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩。１，４－ジオキサン（５．０ｍｌ）中の４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（５．０ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。この反応物を周囲温度で９０分間撹拌した。揮発性有機物を減圧下で除去することにより、５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（１．０８ｇ、１．８１２ｍｍｏｌ）を泡状のオレンジ色の半固体として得て、これを更なる精製なしに次に回した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６０．２［Ｍ＋１］^＋。

【0318】

２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸塩。アセトニトリル（１５ｍＬ）中の５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、ＨＣｌ（１．０８ｇ、１．８１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７５８ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３３８ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽を密封し、７０℃で１８時間撹拌した。揮発性有機物を減圧下で除去することにより、オレンジ色の固体を得た。固体をジクロロメタン中に取り込み、シリカゲルカラムでヘキサン中０～１００％酢酸エチルを使用して２２００ｍＬにわたって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去することにより、２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９９７ｇ、１．４８０ｍｍｏｌ、８２％収率）を泡状のオレンジ色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６７４．２［Ｍ＋１］^＋。

【0319】

２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩。２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、ＨＣｌ（１０．０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。揮発性有機物を減圧下で除去することにより、２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩（１．１４ｇ、１．７４３ｍｍｏｌ）を淡褐色の固体として得て、これを更なる精製なしに次に回した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１８．２［Ｍ＋１］^＋。

【0320】

２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩。アセトニトリル（１．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３７．６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．０４９ｍＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）及びＮ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（８６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で攪拌した。１８時間後、反応溶液をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、標準的な方法で精製することにより、２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率９％）を白色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８０５．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １０．８６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６－８．８（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０１（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２，９．７Ｈｚ），３．８－３．９（ｍ，２Ｈ），３．４－３．６（ｍ，３Ｈ），３．２－３．３（ｍ，２Ｈ），２．７－２．９（ｍ，３Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），２．２－２．３（ｍ，２Ｈ），１．８－２．２（ｍ，７Ｈ），１．７－１．８（ｍ，２Ｈ），１．５－１．６（ｍ，７Ｈ），１．２－１．５（ｍ，３Ｈ）．

【0321】

細胞ベースのアッセイ
ＶＣＡＰ ＡＲ分解アッセイ。試験化合物は、音響式ディスペンサーを用いてＣｏｒｎｉｎｇ ＣｅｌｌＢｉｎｄ ９６ウェル透明底プレート（カタログ番号３３００）へと予め分注することにより、各化合物について１：３希釈で１０ポイントの濃度系列を作製した。各化合物の最終的な最高濃度は５μＭであった。０．１％の最終濃度のＤＭＳＯを対照として使用した。８％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）含有ＤＭＥＭ中で培養したＶＣａＰ細胞を、化合物プレートに２００μＬ容積中ウェル当たり５０Ｋ細胞で播種し、ＣＯ_２インキュベーターにおいて３７℃で２４時間インキュベートした。細胞から培地を慎重に除去し、プレートを氷上に置いた。細胞の各ウェルにＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの１００μＬの氷冷１×細胞溶解緩衝液（カタログ番号９８０３）を加え、プレートを振盪機上において４℃で１時間インキュベートした。ＰａｔｈＳｃａｎ Ｔｏｔａｌ Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＡＲ ＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号１２５８０）を使用したＡＲ ＥＬＩＳＡ検出に１５μＬの細胞ライセートを使用した。化合物処理したウェルのＡＲレベルをＤＭＳＯ対照で正規化し、対照に対する割合（ＰｏＣ）（ｙ）として表した。４パラメータロジスティックモデル（シグモイド用量反応モデル）を用いることにより、化合物のＤＣ_５０及びＥＣ_５０を以下の式を用いて決定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
Ａ＝Ｙ_Ｍｉｎ（曲線の当てはめによって決定したときの、化合物処理に応答したＤＭＳＯ対照で正規化後のＡＲレベル最低値）
Ｂ＝Ｙ_Ｍａｘ（曲線の当てはめによって決定したときのＡＲレベル最大値）
Ｃ＝ＥＣ_５０
Ｄ＝Ｈｉｌｌの傾き
ｘ＝化合物濃度
ＥＣ_５０＝ｙ＝（Ｙ_Ｍａｘ－Ｙ_Ｍｉｎ）／２のときの化合物の濃度
ＤＣ_５０＝ｙ＝ＤＭＳＯ対照の５０％（５０％ＡＲ分解）のときの化合物の濃度
ｙ＝ＤＭＳＯ対照で正規化後のＡＲタンパク質レベル

【0322】

Ｙ値と称される、化合物処理に応答したＤＭＳＯ対照で正規化後の測定された最も低いＡＲレベルを使用して、化合物媒介性ＡＲ分解効率を特徴付けた。

【0323】

表１の化合物の各々は、ＶＣＡＰ ＡＲ分解アッセイで試験されており、そこで活性があることが分かった。表１の化合物は全て、ＤＣ_５０＜１μＭ及びＹ＜ＤＭＳＯ対照の５０％を有することが示された。

【0324】

前立腺癌細胞増殖アッセイ。ＤＭＥＭ＋８％ＦＢＳ培地を使用して、９６ウェルＣｅｌｌＢｉｎｄ（Ｃｏｓｔａｒ）プレートにＶＣＡＰ又はＥＮＺＲ細胞をウェル当たり１０Ｋ細胞で播いた。細胞を３７℃で一晩インキュベートし、試験化合物を段階希釈してウェルに加えた。７日間のインキュベーション後、反転させることによってアッセイ培地を取り除き、プレートを－８０℃で一晩凍結した。プレートを室温で解凍し、各ウェルに１００μＬ脱イオン水（ｄｄＨ_２Ｏ）を加えた。プレートを非ＣＯ_２インキュベーターにおいて３７℃で１時間インキュベートし、次に－８０℃で一晩凍結した。プレートを室温に解凍し、各ウェルに１００μＬ ＴＮＥ緩衝液（ＮａＣｌ、トリス、ＥＤＴＡ）＋ヘキスト色素（１．０ｍｇ／ｍｌ、１：４００）を加えた。蛍光シグナルを４６０ｎｍで測定した。データは全て、ＤＭＳＯ対照に対する割合として正規化した。４パラメータロジスティックモデル（シグモイド用量反応モデル）を用いることにより、化合物のＧＩ_５０値を以下の式を用いて決定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
Ａ＝Ｙ_Ｍｉｎ（曲線の当てはめによって決定した化合物処理に応答したＤＭＳＯ対照で正規化後の発光単位での細胞生存度最低値）
Ｂ＝Ｙ_Ｍａｘ（曲線の当てはめによって決定したときのＤＭＳＯ対照で正規化後の発光単位として測定される細胞生存度最大値）
Ｃ＝ＥＣ_５０
Ｄ＝Ｈｉｌｌの傾き
ＧＩ_５０＝Ｙ＝（Ｙ_Ｍａｘ＋Ｙｔ_０）／２のときの化合物の濃度
ＥＣ_５０＝ｙ＝（Ｙ_Ｍａｘ－Ｙ_Ｍｉｎ）／２のときの化合物の濃度
ＩＣ_５０＝Ｙ＝ＤＭＳＯ対照の５０％のときの化合物の濃度
ｙ＝発光単位として測定される、ＤＭＳＯ対照の割合として正規化した細胞生存度
ｔ_０＝化合物を加えた時点
Ｙｔ_０＝ｔ_０におけるｙの値

【0325】

本明細書に提供される化合物は前立腺癌細胞増殖アッセイで試験されているか又は試験されることになり、そこで活性があることが示されているか又は示されることになる。

【0326】

インビボアッセイ
ＡＲ分解アッセイ。ＶＣａＰ前立腺癌異種移植片腫瘍を担持するＮＳＧマウスでインビボＡＲ分解アッセイを実施した。雄ＮＳＧマウスの右脚上方の側腹部領域にＶＣａＰ細胞を接種した。動物の接種後、腫瘍を約５００ｍｍ^３になるまで成長させた後、無作為化した。無作為化した動物に、２０％のＬａｂｒａｓｏｌ、８０％の２５ｍＭクエン酸塩緩衝液ｐＨ３に製剤化した試験化合物を投与した。化合物は、１日１回、３日間経口投与した。最終回用量の化合物の投与後、血漿及び腫瘍を採取し、ＡＲ分解アッセイ用に処理した。ウエスタンブロット分析を用いて腫瘍内ＡＲレベルを測定した。統計的分析は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて実施した。

【0327】

本明細書に提供される化合物は、インビボＡＲ分解アッセイで試験されているか又は試験されることになり、そこで活性があることが示されているか又は示されることになる。

【0328】

ＶＣａＰ前立腺癌異種移植モデル。ＶＣａＰ前立腺癌異種移植片腫瘍を担持する雄ＮＳＧマウスで異種移植研究を行った。雄ＮＳＧマウスの右後肢上方の側腹部領域にＶＣａＰ細胞を皮下接種した。動物の接種後、腫瘍を約２００ｍｍ^３になるまで成長させた後、無作為化した。無作為化に際しては、７５～２５０ｍｍ^３の範囲のＶＣａＰ腫瘍を担持するマウスを一緒にプールし、様々な治療群に無作為化した。２０％のＬａｂｒａｓｏｌ、８０％の２５ｍＭクエン酸塩緩衝液ｐＨ３に製剤化した試験化合物を５ｍＬ／ｋｇの用量容積で投与した。研究期間中、化合物は１日１回経口投与した。ノギスを使用して腫瘍を週２回測定し、式Ｗ^２×Ｌ／２を用いて腫瘍容積を計算した。統計的分析は、一元配置又は二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて実施した。

【0329】

本明細書に提供される化合物は、ＶＣＡＰ前立腺癌異種移植モデルで試験されているか又は試験されることになり、このモデルにおいて前立腺癌の治療として有効であることが示されているか又は示されることになる。

【0330】

活性の表
表１の化合物の各々は、上記に示すＡＲ分解アッセイの１つ以上、例えば、ＶＣＡＰ ＡＲ分解アッセイで試験されており、そこで活性があることが分かった。

【0331】

表１の全ての化合物は、ＤＣ_５０＜１０μＭ及びＹ＜ＤＭＳＯ対照の７０％を有することが示され、一部の化合物は、ＤＣ_５０値Ｄ：ＤＣ_５０≦０．００５μＭを有し、一部の化合物は、ＤＣ_５０値Ｃ：０．００５μＭ＜ＤＣ_５０≦０．０１０μＭを有し、一部は、ＤＣ_５０値Ｂ：０．０１０μＭ＜ＤＣ_５０≦０．１μＭを有し、その他は、ＤＣ_５０値Ａ：０．１μＭ＜ＤＣ_５０≦１０μＭを有していた。

【0332】

加えて、化合物は、ＡＲ分解効率Ｙ値＜ＤＭＳＯ対照の７０％を有することが示され、一部の化合物は０＜Ｙ≦２０％（^＊として示されている）を有し、一部の化合物は、２０％＜Ｙ≦３０％（^＊＊として示されている）を有し、その他は、３０％＜Ｙ＜７０％（^＊＊＊として示されている）を有していた。

【0333】

【表3】

【0334】

【表4】

【0335】

【表5】

【0336】

【表6】

【0337】

【表7】

【0338】

【表8】

【0339】

【表9】

【0340】

【表10】

【0341】

【表11】

【0342】

【表12】

【0343】

【表13】

【0344】

【表14】

【0345】

【表15】

【0346】

【表16】

【0347】

【表17】

【0348】

【表18】

【0349】

いくつもの参考文献が引用されており、それらの開示は、全体として参照により本明細書に援用される。

【国際調査報告】