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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-17
(54)【発明の名称】併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 47/68 20170101AFI20240709BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240709BHJP
A61K 38/07 20060101ALI20240709BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/5517 20060101ALI20240709BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240709BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20240709BHJP
【ＦＩ】
A61K47/68
A61P43/00 105
A61P35/00 ZNA
A61P35/02
A61P43/00 121
A61K38/07
A61K39/395 C
A61K39/395 L
A61K31/5517
A61K45/00
C07K16/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023580490
(86)(22)【出願日】2022-06-27
(85)【翻訳文提出日】2024-02-14
(86)【国際出願番号】 EP2022067603
(87)【国際公開番号】W WO2023274974
(87)【国際公開日】2023-01-05
(31)【優先権主張番号】2109373.7
(32)【優先日】2021-06-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(31)【優先権主張番号】2109375.2
(32)【優先日】2021-06-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(31)【優先権主張番号】2109377.8
(32)【優先日】2021-06-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517182365
【氏名又は名称】アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム
(71)【出願人】
【識別番号】506042265
【氏名又は名称】メディミューン リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100107766
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠重
(74)【代理人】
【識別番号】100070150
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠彦
(72)【発明者】
【氏名】ヴァン ベルケル，パトリシウス ヘンドリクス コルネリス
(72)【発明者】
【氏名】ザンマールキ，フランチェスカ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076CC26
4C076CC27
4C076CC41
4C076EE59
4C084AA02
4C084AA22
4C084BA10
4C084BA15
4C084BA23
4C084BA41
4C084BA44
4C084DA27
4C084MA02
4C084NA05
4C084NA13
4C084ZB211
4C084ZB261
4C084ZB271
4C084ZC751
4C085AA26
4C085BB01
4C085BB36
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG02
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB11
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA13
4C086ZB21
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC75
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA72
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
個体における疾患を治療するための方法において用いるための、抗ＣＤ１９抗体及びピロロベンゾジアゼピン二量体を含む抗体薬物複合体（ＡＤＣ）であって、前記治療には、有効量の前記ＡＤＣ及びポラツズマブベドチンを個体に投与することを含む、抗体薬物複合体。
【請求項2】
個体が前記治療のために選択される、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項3】
個体がポラツズマブベドチンで治療されていた場合に、前記ＡＤＣによる治療のために選択される、請求項２に記載の抗体薬物複合体。
【請求項4】
個体がポラツズマブベドチンで治療中の場合に、前記ＡＤＣによる治療のために選択される、請求項２に記載の抗体薬物複合体。
【請求項5】
前記個体が、ポラツズマブベドチンによる治療又はさらなる治療に対して不応性である場合、前記ＡＤＣによる治療のために選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項6】
個体における疾患を治療するための方法において用いるための、抗ＣＤ１９抗体及びピロロベンゾジアゼピン二量体を含む抗体薬物複合体（ＡＤＣ）であって、前記方法が、以下の：（ｉ）請求項３～５のいずれか一項に記載の治療に適する個体を選択すること、及び
（ｉｉ）前記個体に有効量の前記ＡＤＣを投与すること、
を含む、抗体薬物複合体。
【請求項7】
さらに、ポラツズマブベドチンを前記ＡＤＣと併用投与することを含む、請求項６に記載の抗体薬物複合体。
【請求項8】
前記治療が、ポラツズマブベドチンの投与前に、同時に、又は投与後に、前記ＡＤＣを投与することを含む、請求項１～５又は７のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項9】
さらに、前記治療が、化学療法剤を投与することを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項10】
個体がヒトである、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項11】
個体が疾患に罹患しているか、又は、罹患していると判断されている、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項12】
個体がＣＤ１９、ＣＤ１９＋ｖｅ腫瘍関連非腫瘍細胞、又はＣＤ１９＋ｖｅ浸潤細胞を発現するがんに罹患しているか、又は、罹患していると判断されている、請求項１～１１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項13】
個体が、ポラツズマブベドチンによる治療中である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項14】
個体が、ポラツズマブベドチンによる治療を受けていた、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項15】
前記個体が、ポラツズマブベドチンによる治療又はさらなる治療に対して不応性である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項16】
前記治療が、前記ＡＤＣ又はポラツズマブベドチンを単独で用いた単一療法と比較して、効能が高い、請求項１～１５のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項17】
疾患が増殖性疾患である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項18】
疾患は、ＣＤ１９＋ｖｅ細胞を含む新生物の存在を特徴とする、請求項１７に記載の抗体薬物複合体。
【請求項19】
疾患ががんである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項20】
疾患が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫、並びに、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、フィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病を含む群から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項21】
抗体が配列番号２及び８のＣＤＲを含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項22】
ピロロベンゾジアゼピン二量体（ＰＢＤ）が、以下の式（ＩＩＩ）：【化1】
で表される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項23】
以下の構造：【化2】
で表される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項24】
（ｉ）抗ＣＤ１９抗体及びピロロベンゾジアゼピン二量体（ＰＢＤ）を含む抗体薬物複合体（ＡＤＣ）及び（ｉｉ）ポラツズマブベドチンを含む組成物であって、ここで、前記ＰＢＤは、請求項２２に記載されるＰＢＤであり、場合によっては、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列番号２及び８のＣＤＲを含む、組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
援用出願
本出願は、２０２１年６月２９日に出願された英国出願第２１０９３７３．７号、２０２１年６月２９日に出願された同第２１０９３７５．２号、及び２０２１年６月２９日に出願された同２１０９３７７．８号の優先権を主張する。前記優先権基礎出願は、その全体が、本明細書に完全に記載されているかのように、あらゆる目的のために、参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０２１年６月２９日に出願された英国出願第２１０９３７３．７号、２０２１年６月２９日に出願された同第２１０９３７５．２号、及び２０２１年６月２９日に出願された同２１０９３７７．８号の優先権を主張する。前記優先権基礎出願は、その全体が、本明細書に完全に記載されているかのように、あらゆる目的のために、参照により本明細書に援用される。
【0002】
技術分野
本開示は、がん等の病的状態の治療のための併用療法に関する。特に、本開示は、抗ＣＤ１９抗体薬物複合体（抗ＣＤ１９ ＡＤＣ）及び抗ＣＤ７９ｂ剤での治療を含む併用療法に関する。
本開示は、がん等の病的状態の治療のための併用療法に関する。特に、本開示は、抗ＣＤ１９抗体薬物複合体（抗ＣＤ１９ ＡＤＣ）及び抗ＣＤ７９ｂ剤での治療を含む併用療法に関する。
【背景技術】
【0003】
抗体療法
抗体療法は、がん、免疫疾患及び血管新生疾患に罹患している被験体の標的化治療のために確立されている。細胞傷害性又は細胞増殖抑制性の薬剤、すなわち、がんの治療において腫瘍細胞を死滅させるか又は阻害するための薬物の局所送達のための抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、すなわち、免疫複合体を用いて、薬物部分の腫瘍への送達及びその中での細胞内蓄積を標的とするが、複合体化されていない薬物作用物質を全身投与すると、正常細胞に対して許容されないレベルの毒性をもたらし得る。
抗体療法は、がん、免疫疾患及び血管新生疾患に罹患している被験体の標的化治療のために確立されている。細胞傷害性又は細胞増殖抑制性の薬剤、すなわち、がんの治療において腫瘍細胞を死滅させるか又は阻害するための薬物の局所送達のための抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、すなわち、免疫複合体を用いて、薬物部分の腫瘍への送達及びその中での細胞内蓄積を標的とするが、複合体化されていない薬物作用物質を全身投与すると、正常細胞に対して許容されないレベルの毒性をもたらし得る。
【0004】
ＣＤ１９
ＣＤ１９は、Ｂ細胞分化の初期に発現し、Ｂ細胞が最終分化を惹起引するまで発現し続ける９５ｋＤａの膜受容体である。ＣＤ１９細胞外ドメインは、より小さい潜在的にジスルフィド結合したドメインによって分離された２つのＣ２型免疫グロブリン（ＩＧ）様ドメインを含む。ＣＤ１９細胞質ドメインは、固有の構造であるが、ヒト、マウス、及びモルモットの間で高度に保存されている。ＣＤ１９は、Ｂリンパ球の細胞表面上に見出されるタンパク質複合体の一部である。タンパク質複合体としては、ＣＤ１９、ＣＤ２１（補体受容体、２型）、ＣＤ８１（ＴＡＰＡ－１）及びＣＤ２２５（Ｌｅｕ １３）があげられる。
ＣＤ１９は、Ｂ細胞分化の初期に発現し、Ｂ細胞が最終分化を惹起引するまで発現し続ける９５ｋＤａの膜受容体である。ＣＤ１９細胞外ドメインは、より小さい潜在的にジスルフィド結合したドメインによって分離された２つのＣ２型免疫グロブリン（ＩＧ）様ドメインを含む。ＣＤ１９細胞質ドメインは、固有の構造であるが、ヒト、マウス、及びモルモットの間で高度に保存されている。ＣＤ１９は、Ｂリンパ球の細胞表面上に見出されるタンパク質複合体の一部である。タンパク質複合体としては、ＣＤ１９、ＣＤ２１（補体受容体、２型）、ＣＤ８１（ＴＡＰＡ－１）及びＣＤ２２５（Ｌｅｕ １３）があげられる。
【0005】
ＣＤ１９は、Ｂ細胞における膜貫通シグナルの重要な調節因子である。ＣＤ１９の細胞表面密度の増加又は減少は、Ｂ細胞の発生及び機能に影響を及ぼし、自己免疫又は低ガンマグロブリン血症等の疾患をもたらす。ＣＤ１９複合体は、Ｂ細胞膜上に見出される２つの別個のシグナル伝達複合体の架橋を介して、インビボでの抗原に対するＢ細胞の応答を高める。膜ＩｇＭ及びＣＤ１９と会合した２つのシグナル伝達複合体は、異なる機構によってホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化する。ＣＤ１９とＢ細胞受容体の架橋は、ＰＬＣを活性化するのに必要なＩｇＭ分子の数を減少させる。ＣＤ１９はまた、Ａｒｃファミリーキナーゼの増幅のための特殊なアダプタータンパク質としても機能する。
【0006】
ＣＤ１９結合は、生じる架橋の量に依存して、Ｂ細胞活性化及び増殖を増強及び阻害することが示されている。ＣＤ１９は、Ｂ細胞リンパ腫の９０％超で発現され、インビトロ及びインビボでリンパ腫の増殖に影響を及ぼすと予測されている。
【0007】
抗ＣＤ１９ ＡＤＣの治療的使用
抗ＣＤ１９抗体（抗Ｄ１９抗体）を含む抗体薬物複合体の効能は、以下のように示される。例えば、がんの治療におけるＣＤ１９－ＡＤＣの阻害が確立されているが、例えば、特許文献１及び２を参照されたい。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣの効能、忍容性、及び臨床的有用性をさらに改善するための研究が継続されている。この目的のために、本発明者らは、抗ＣＤ１９ ＡＤＣが少なくとも１つの抗ＣＤ７９ｂ剤と併用投与される、臨床的に有利な併用療法を同定した。
抗ＣＤ１９抗体（抗Ｄ１９抗体）を含む抗体薬物複合体の効能は、以下のように示される。例えば、がんの治療におけるＣＤ１９－ＡＤＣの阻害が確立されているが、例えば、特許文献１及び２を参照されたい。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣの効能、忍容性、及び臨床的有用性をさらに改善するための研究が継続されている。この目的のために、本発明者らは、抗ＣＤ１９ ＡＤＣが少なくとも１つの抗ＣＤ７９ｂ剤と併用投与される、臨床的に有利な併用療法を同定した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】国際公開第２０１４／０５７１１７号
【特許文献2】国際公開第２０１６／１６６２９８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明者らは、個体に抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ剤を併用すると、予想外の臨床的利点をもたらすことを見出した。本発明者らは、抗ＣＤ７９ｂ剤で治療されたか、又は治療中の個体へ抗ＣＤ１９ ＡＤＣを投与すると、治療効能の相乗的増加をもたらすことをさらに見出した。
【課題を解決するための手段】
【0010】
したがって、第一の態様では、本開示は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に適する個体を選択する方法であって、個体が抗ＣＤ７９ｂ剤により治療されたか、又は治療中の場合、抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療のために選択される、方法を提供する。個体が抗ＣＤ７９ｂ剤による治療又はさらなる治療に対して不応性で場合によっては、個体は治療のために選択され得る。
【0011】
他の態様では、本開示は、個体における疾患を治療するための方法であって、第一の態様の方法による治療に適する個体を選択するステップと、次いで、個体に有効量の抗ＣＤ１９ ＡＤＣを投与するステップとを含む方法を提供する。治療の方法は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣと併用して抗ＣＤ７９ｂ剤を投与することをさらに含んでよい。
【0012】
他の態様では、本開示は、個体における疾患を治療するための方法であって、個体に有効量の抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ剤を投与することを含む。治療のための個体は、第一の態様による方法に従って選択され得る。
【0013】
疾患は、増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫等のがん、並びにヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病であってよい。
【0014】
抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、ロンカスツキシマブテシリンであってよい。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣｘ１９であってよい。
抗ＣＤ７９ｂ剤は、ポラツズマブベドチンであってよい。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣｘ１９であってよい。
抗ＣＤ７９ｂ剤は、ポラツズマブベドチンであってよい。
【0015】
個体はヒトであってよい。個体は、がんに罹患しているか、又は、罹患していると判断されてよい。個体は、ＣＤ１９＋がん又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞、例えばＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞に罹患しているか、又は、罹患していると判断される。
【0016】
本明細書に記載の方法において、抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、抗ＣＤ７９ｂ剤の投与前に、同時に、又は投与後に投与されてよい。本明細書に記載の方法は、さらに、治療が、化学療法剤を投与することを含んでよい。
【0017】
他の態様では、本開示は、本明細書に記載される治療するための方法において用いるための、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む組成物を提供する。
一態様では、本開示は、本明細書に記載される治療するための方法において用いるための、抗ＣＤ７９ｂ剤、又は抗ＣＤ７９ｂ剤を含む組成物を提供する。
さらなる態様では、本開示は、個体における疾患を治療するための医薬の製造における抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂ剤の使用を提供し、ここで、治療は、本明細書に記載される治療方法を含む。
一態様では、本開示は、本明細書に記載される治療するための方法において用いるための、抗ＣＤ７９ｂ剤、又は抗ＣＤ７９ｂ剤を含む組成物を提供する。
さらなる態様では、本開示は、個体における疾患を治療するための医薬の製造における抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂ剤の使用を提供し、ここで、治療は、本明細書に記載される治療方法を含む。
【0018】
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
他の態様では、本開示は、個体における疾患を治療するための方法において用いるための、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ含む第一の組成物の提供であって、前記治療は、前記第一の組成物と抗ＣＤ７９ｂ剤を含む第二の組成物との併用投与を含む。
本態様によりまた、個体における疾患を治療するための方法において用いるための、抗ＣＤ７９ｂ剤を含む第一の組成物の提供であって、前記治療は、前記第一の組成物と抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第二の組成物との併用投与を含む。
疾患は、増殖病、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫等のがん、並びにヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病であってよい。
他の態様では、本開示は、個体における疾患を治療するための方法において用いるための、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ含む第一の組成物の提供であって、前記治療は、前記第一の組成物と抗ＣＤ７９ｂ剤を含む第二の組成物との併用投与を含む。
本態様によりまた、個体における疾患を治療するための方法において用いるための、抗ＣＤ７９ｂ剤を含む第一の組成物の提供であって、前記治療は、前記第一の組成物と抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第二の組成物との併用投与を含む。
疾患は、増殖病、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫等のがん、並びにヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病であってよい。
【0019】
抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、ロンカスツキシマブテシリンであってよい。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣｘ１９であってよい。
抗ＣＤ７９ｂ剤は、ポラツズマブベドチンであってよい。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣｘ１９であってよい。
抗ＣＤ７９ｂ剤は、ポラツズマブベドチンであってよい。
【0020】
個体はヒトであってよい。個体は、がんに罹患しているか、又は、罹患していると判断されてよい。個体は、ＣＤ１９＋がん又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞、例えばＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞に罹患しているか、又は、罹患していると判断される。
第一の組成物は、第二の組成物の投与前に、同時に、又は投与後に投与され得る。治療が、さらなる化学療法剤を投与することを含んでよい。
第一の組成物は、第二の組成物の投与前に、同時に、又は投与後に投与され得る。治療が、さらなる化学療法剤を投与することを含んでよい。
【0021】
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
さらなる態様では、本開示は、個体における疾患を治療するための医薬の製造における抗ＣＤ１９ ＡＤＣの使用であって、前記医薬が抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含み、前記治療が、前記医薬と抗ＣＤ７９ｂ剤を含む組成物との併用投与を含む。
本態様ではまた、個体における疾患を治療するための医薬の製造における抗ＣＤ７９ｂ剤の使用であって、前記医薬が抗ＣＤ７９ｂ剤を含み、前記治療が、前記医薬と抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む組成物との併用投与を含む。
疾患は、増殖病、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫等のがん、並びにヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病であってよい。
さらなる態様では、本開示は、個体における疾患を治療するための医薬の製造における抗ＣＤ１９ ＡＤＣの使用であって、前記医薬が抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含み、前記治療が、前記医薬と抗ＣＤ７９ｂ剤を含む組成物との併用投与を含む。
本態様ではまた、個体における疾患を治療するための医薬の製造における抗ＣＤ７９ｂ剤の使用であって、前記医薬が抗ＣＤ７９ｂ剤を含み、前記治療が、前記医薬と抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む組成物との併用投与を含む。
疾患は、増殖病、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫等のがん、並びにヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病であってよい。
【0022】
抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、ロンカスツキシマブテシリンであってよい。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣｘ１９であってよい。
抗ＣＤ７９ｂ剤は、ポラツズマブベドチンであってよい。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣｘ１９であってよい。
抗ＣＤ７９ｂ剤は、ポラツズマブベドチンであってよい。
【0023】
個体はヒトであってよい。個体は、がんに罹患しているか、又は、罹患していると判断されてよい。個体は、ＣＤ１９＋がん又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞、例えばＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞に罹患しているか、又は、罹患していると判断される。
前記医薬は、前記組成物の投与前に、同時に、又は投与後に投与され得る。治療が、さらなる化学療法剤を投与することを含んでよい。
前記医薬は、前記組成物の投与前に、同時に、又は投与後に投与され得る。治療が、さらなる化学療法剤を投与することを含んでよい。
【0024】
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
他の態様では、本開示は、以下の：
抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第一の医薬及び
本明細書に記載の治療方法に従って第一の薬剤を投与するための説明書を含む添付文書
を含むキットを提供する。
キットは、さらに、抗ＣＤ７９ｂ剤を含む第二の医薬を含んでよい。
他の態様では、本開示は、以下の：
抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第一の医薬、
抗ＣＤ７９ｂ剤を含む第二の医薬、及び場合によっては、
個体の疾患の治療のために前記第一の組成物と第二の組成物との併用投与のための指示を含む添付文書
を含むキットを提供する。
本態様ではまた、個体の疾患の治療のために抗ＣＤ１９ ＡＤＣとの抗ＣＤ７９ｂ剤との併用投与のための指示を含む添付文書を含むキットを提供する。
本態様ではさらに、個体の疾患の治療のために抗ＣＤ７９ｂ剤を含む医薬と、抗ＣＤ１９ ＡＤＣとの併用投与のための指示を含む添付文書を含むキットを提供する。
疾患は、増殖病、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫等のがん、並びにヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病であってよい。
他の態様では、本開示は、以下の：
抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第一の医薬及び
本明細書に記載の治療方法に従って第一の薬剤を投与するための説明書を含む添付文書
を含むキットを提供する。
キットは、さらに、抗ＣＤ７９ｂ剤を含む第二の医薬を含んでよい。
他の態様では、本開示は、以下の：
抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第一の医薬、
抗ＣＤ７９ｂ剤を含む第二の医薬、及び場合によっては、
個体の疾患の治療のために前記第一の組成物と第二の組成物との併用投与のための指示を含む添付文書
を含むキットを提供する。
本態様ではまた、個体の疾患の治療のために抗ＣＤ１９ ＡＤＣとの抗ＣＤ７９ｂ剤との併用投与のための指示を含む添付文書を含むキットを提供する。
本態様ではさらに、個体の疾患の治療のために抗ＣＤ７９ｂ剤を含む医薬と、抗ＣＤ１９ ＡＤＣとの併用投与のための指示を含む添付文書を含むキットを提供する。
疾患は、増殖病、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫等のがん、並びにヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病であってよい。
【0025】
抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、ロンカスツキシマブテシリンであってよい。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣｘ１９であってよい。
抗ＣＤ７９ｂ剤は、ポラツズマブベドチンであってよい。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣｘ１９であってよい。
抗ＣＤ７９ｂ剤は、ポラツズマブベドチンであってよい。
【0026】
個体はヒトであってよい。個体は、がんに罹患しているか、又は、罹患していると判断されてよい。個体は、ＣＤ１９＋がん又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞、例えばＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞に罹患しているか、又は、罹患していると判断される。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む医薬又は組成物は、抗ＣＤ７９ｂ剤を含む医薬若しくは組成物の投与前に、同時に、又は投与後に投与され得る。治療が、さらなる化学療法剤を投与することを含んでよい。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む医薬又は組成物は、抗ＣＤ７９ｂ剤を含む医薬若しくは組成物の投与前に、同時に、又は投与後に投与され得る。治療が、さらなる化学療法剤を投与することを含んでよい。
【0027】
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
他の態様では、本開示は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ剤を含む組成物並びに本明細書に記載の方法における当該組成物の使用を提供する。
本態様では、本開示はまた、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ剤を含む有効量の組成物を個体に投与することを含む個体における疾患を治療するための方法を提供する。
本態様では、本開示はまた、個体に投与することを含む個体における疾患を治療に用いられる抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ剤を含む組成物を提供する。
本態様では、本開示はまた、個体における疾患を治療するための医薬の製造における、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ剤を含む組成物の使用を提供する。
本態様では、本開示はまた、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ剤を含む組成物並びに個体の疾患の治療のために医薬の投与のための指示を含む添付文書を含むキットが提供される。
疾患は、増殖病、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫等のがん、並びにヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病であってよい。
抗ＣＤ１９－ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣＸ１９であってよい。
抗ＣＤ７９ｂ剤は、ポラツズマブベドチンであってよい。
他の態様では、本開示は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ剤を含む組成物並びに本明細書に記載の方法における当該組成物の使用を提供する。
本態様では、本開示はまた、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ剤を含む有効量の組成物を個体に投与することを含む個体における疾患を治療するための方法を提供する。
本態様では、本開示はまた、個体に投与することを含む個体における疾患を治療に用いられる抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ剤を含む組成物を提供する。
本態様では、本開示はまた、個体における疾患を治療するための医薬の製造における、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ剤を含む組成物の使用を提供する。
本態様では、本開示はまた、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ剤を含む組成物並びに個体の疾患の治療のために医薬の投与のための指示を含む添付文書を含むキットが提供される。
疾患は、増殖病、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫等のがん、並びにヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病であってよい。
抗ＣＤ１９－ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣＸ１９であってよい。
抗ＣＤ７９ｂ剤は、ポラツズマブベドチンであってよい。
【0028】
個体はヒトであってよい。個体は、がんに罹患しているか、又は、罹患していると判断されてよい。個体は、ＣＤ１９＋がん又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞、例えばＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞に罹患しているか、又は、罹患していると判断される。
治療は、個体にさらなる化学療法剤を投与することを含んでよい。
治療は、個体にさらなる化学療法剤を投与することを含んでよい。
【0029】
本開示はまた、より一般的には、弾頭としてＰＢＤ二量体（例えば、本明細書に記載されるＰＢＤ）を含む抗体薬物複合体と、弾頭としてモノメチルオーリスタチンＥを含む抗体薬物複合体との併用、及び２つの抗体薬物複合体の併用を投与することを含む、本明細書に記載される治療方法に関する。個々の薬剤の各々に対する抗体は、異なる標的分子に結合するように選択される。モノメチルアウリスタチンＥを含む抗体薬物複合体の一例は、抗体が抗ＣＤ７９ｂを標的とする場合である。ＰＢＤ二量体を含む抗体薬物複合体の例は、上記のようにＣＤ１９を標的とするもの、並びに下記のようにＣＤ２５又はＣＤ２２を標的とするものである。
【0030】
したがって、さらなる態様では、本開示は、（ｉ）ＰＢＤ二量体を含む抗体薬物複合体と、（ｉｉ）モノメチルオーリスタチンＥを含む抗体薬物複合体との併用を提供し、（ｉ）の抗体は、（ｉｉ）の抗体とは異なる標的分子（例えば、タンパク質、受容体等の異なる細胞表面分子）に結合する。
関連する態様では、本開示は、個体に（ｉ）ＰＢＤ二量体を含む抗体薬物複合体と、（ｉｉ）モノメチルオーリスタチンＥを含む抗体薬物複合体との併用投与することによって、増殖性疾患に罹患している個体を治療する方法を提供し、（ｉ）の抗体は、（ｉｉ）の抗体とは異なる標的分子（例えば、タンパク質、受容体等の異なる細胞表面分子）に結合する。このような投与は、同時であっても、別々であってよい。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣについて以下に詳細に記載されるさらなる実施形態、例えば、ＰＢＤの選択、治療される疾患、患者の選択及び投与は、異なる標的に結合する（ｉ）及び（ｉｉ）のＡＤＣに準用され得ることが当業者によって理解される。他の標的の特定の例は、以下により詳細に記載されるＣＤ２５及びＣＤ２２である。
関連する態様では、本開示は、個体に（ｉ）ＰＢＤ二量体を含む抗体薬物複合体と、（ｉｉ）モノメチルオーリスタチンＥを含む抗体薬物複合体との併用投与することによって、増殖性疾患に罹患している個体を治療する方法を提供し、（ｉ）の抗体は、（ｉｉ）の抗体とは異なる標的分子（例えば、タンパク質、受容体等の異なる細胞表面分子）に結合する。このような投与は、同時であっても、別々であってよい。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣについて以下に詳細に記載されるさらなる実施形態、例えば、ＰＢＤの選択、治療される疾患、患者の選択及び投与は、異なる標的に結合する（ｉ）及び（ｉｉ）のＡＤＣに準用され得ることが当業者によって理解される。他の標的の特定の例は、以下により詳細に記載されるＣＤ２５及びＣＤ２２である。
【0031】
ＣＤ２５
Ｉ型膜貫通タンパク質ＣＤ２５は、活性化したＴ細胞及びＢ細胞、いくつかの胸腺細胞、骨髄前駆体、及び乏突起膠細胞上に存在する。活性化Ｔ細胞上で、それはベータサブユニット及びガンマサブユニット（ＣＤ１２２及びＣＤ１３２）とヘテロダイマーを形成し、したがってＩＬ－２に対する高親和性受容体を含む。ＩＬ－２を除去すると当該細胞は即死するため、このリガンドは活性化Ｔ細胞の生存因子を表す。
Ｂ細胞の場合、ＣＤ２５は、後期プロＢ細胞及びプレＢ細胞の初期発生段階において生理学的に発現される。したがって、Ｂ細胞分化のこの段階から生じる悪性腫瘍もまた、ＣＤ２５を発現し得る。肥満細胞病変はまた、ＣＤ２５について陽性であり、従って、これは、全身性肥満細胞症の決定のための重要な診断基準と考えられる。ホジキンリンパ腫において、ＣＤ２５は、結節性リンパ球優位ホジキンリンパ腫（ＮＬＰＨＬ）におけるホジキン／リード－スターンバーグにおいて発現されないことが報告されている。一般的な発現レベルは、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）よりも低いことが報告されており、これらの場合にＣＤ２５腫瘍細胞を示す問題がおこりうる（Ｌｅｖｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｒｚ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。
標的抗原の発現はまた、非ホジキンリンパ腫のいくつかのＢ細胞及びＴ細胞由来のサブタイプ、すなわち、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、小細胞リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ性白血病、並びに成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫について報告されている。
ＣＤ２５は膜に局在し、細胞質ではわずかに発現が観察される。可溶性ＣＤ２５はまた、血清等の細胞の外側でも観察され得る。
Ｉ型膜貫通タンパク質ＣＤ２５は、活性化したＴ細胞及びＢ細胞、いくつかの胸腺細胞、骨髄前駆体、及び乏突起膠細胞上に存在する。活性化Ｔ細胞上で、それはベータサブユニット及びガンマサブユニット（ＣＤ１２２及びＣＤ１３２）とヘテロダイマーを形成し、したがってＩＬ－２に対する高親和性受容体を含む。ＩＬ－２を除去すると当該細胞は即死するため、このリガンドは活性化Ｔ細胞の生存因子を表す。
Ｂ細胞の場合、ＣＤ２５は、後期プロＢ細胞及びプレＢ細胞の初期発生段階において生理学的に発現される。したがって、Ｂ細胞分化のこの段階から生じる悪性腫瘍もまた、ＣＤ２５を発現し得る。肥満細胞病変はまた、ＣＤ２５について陽性であり、従って、これは、全身性肥満細胞症の決定のための重要な診断基準と考えられる。ホジキンリンパ腫において、ＣＤ２５は、結節性リンパ球優位ホジキンリンパ腫（ＮＬＰＨＬ）におけるホジキン／リード－スターンバーグにおいて発現されないことが報告されている。一般的な発現レベルは、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）よりも低いことが報告されており、これらの場合にＣＤ２５腫瘍細胞を示す問題がおこりうる（Ｌｅｖｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｒｚ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。
標的抗原の発現はまた、非ホジキンリンパ腫のいくつかのＢ細胞及びＴ細胞由来のサブタイプ、すなわち、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、小細胞リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ性白血病、並びに成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫について報告されている。
ＣＤ２５は膜に局在し、細胞質ではわずかに発現が観察される。可溶性ＣＤ２５はまた、血清等の細胞の外側でも観察され得る。
【0032】
抗ＣＤ２５ ＡＤＣの治療的使用
例えば、がんの治療における抗ＣＤ２５抗体を含む抗体薬物複合体（抗ＣＤ２５－ＡＤＣ）の効能は確立されている－例えば、国際公報第２０１４／０５７１１９号、同２０１６／０８３４６８号、同２０１６／１６６３４１号、及び同２０１９／２２４２７５を参照されたい。
抗ＣＤ２５ ＡＤＣの効能、忍容性、及び臨床的有用性をさらに改善するための研究が継続されている。
この目的のために、本発明者らは、抗ＣＤ２５ ＡＤＣが少なくとも１つの抗ＣＤ７９ｂ剤と併用投与される、臨床的に有利な併用療法を同定した。
したがって、本発明の他の態様では、抗ＣＤ ７６ ｂ剤と併用される抗ＣＤ１９－ＡＤＣの代わりに、抗ＣＤ２５－ＡＤＣが、抗ＣＤ７９ｂ剤と併用される。したがって、上記の実施形態における「抗ＣＤ１９－ＡＤＣ」への全ての言及は、さらなる実施形態では、「抗ＣＤ２５－ＡＤＣ」と置換されてよい。
例えば、がんの治療における抗ＣＤ２５抗体を含む抗体薬物複合体（抗ＣＤ２５－ＡＤＣ）の効能は確立されている－例えば、国際公報第２０１４／０５７１１９号、同２０１６／０８３４６８号、同２０１６／１６６３４１号、及び同２０１９／２２４２７５を参照されたい。
抗ＣＤ２５ ＡＤＣの効能、忍容性、及び臨床的有用性をさらに改善するための研究が継続されている。
この目的のために、本発明者らは、抗ＣＤ２５ ＡＤＣが少なくとも１つの抗ＣＤ７９ｂ剤と併用投与される、臨床的に有利な併用療法を同定した。
したがって、本発明の他の態様では、抗ＣＤ ７６ ｂ剤と併用される抗ＣＤ１９－ＡＤＣの代わりに、抗ＣＤ２５－ＡＤＣが、抗ＣＤ７９ｂ剤と併用される。したがって、上記の実施形態における「抗ＣＤ１９－ＡＤＣ」への全ての言及は、さらなる実施形態では、「抗ＣＤ２５－ＡＤＣ」と置換されてよい。
【0033】
ＣＤ２２
ＣＤ２２は、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーの１３５ｋＤａのＩ型膜貫通シアロ糖タンパク質である。ＣＤ２２発現はＢ細胞に特異的であり、プロＢ細胞及びプレＢ細胞で発現が制限されるように発生的に調節される。Ｂ細胞が成熟するにつれて、発現が高まり、ＣＤ２２の局在が細胞表面にシフトする。ＣＤ２２は、濾胞、マントル及び辺縁帯Ｂ細胞上で強く発現するが、胚Ｂ細胞にはわずかに存在するにすぎない。ＣＤ２２は、Ｂ細胞の過剰刺激を防止するシグナル伝達閾値を設定することによってＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達を下方調節する阻害性共受容体である。
エプラツズマブ（ｈＬＬ２）等のＣＤ２２に対する抗体は、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス、及び原発性シェーグレン症候群を含むが、これらに限定されない、様々ながん及び自己免疫疾患の治療に用いられている。全身性エリテマトーデスにおけるエプラツズマブの第ＩＩＩ相臨床試験が現在進行中である（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ， “Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ Ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＥＭＢＯＤＩＭＥＮＴ １）”を参照）。ＣＤ２２はＢ細胞の機能及び生存を調節するので、体液性免疫及びＢ細胞リンパ腫の増殖を調節するための重要なリンクであり、がん及び自己免疫疾患における治療用抗体の標的である。
ＣＤ２２は、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーの１３５ｋＤａのＩ型膜貫通シアロ糖タンパク質である。ＣＤ２２発現はＢ細胞に特異的であり、プロＢ細胞及びプレＢ細胞で発現が制限されるように発生的に調節される。Ｂ細胞が成熟するにつれて、発現が高まり、ＣＤ２２の局在が細胞表面にシフトする。ＣＤ２２は、濾胞、マントル及び辺縁帯Ｂ細胞上で強く発現するが、胚Ｂ細胞にはわずかに存在するにすぎない。ＣＤ２２は、Ｂ細胞の過剰刺激を防止するシグナル伝達閾値を設定することによってＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達を下方調節する阻害性共受容体である。
エプラツズマブ（ｈＬＬ２）等のＣＤ２２に対する抗体は、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス、及び原発性シェーグレン症候群を含むが、これらに限定されない、様々ながん及び自己免疫疾患の治療に用いられている。全身性エリテマトーデスにおけるエプラツズマブの第ＩＩＩ相臨床試験が現在進行中である（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ， “Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ Ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＥＭＢＯＤＩＭＥＮＴ １）”を参照）。ＣＤ２２はＢ細胞の機能及び生存を調節するので、体液性免疫及びＢ細胞リンパ腫の増殖を調節するための重要なリンクであり、がん及び自己免疫疾患における治療用抗体の標的である。
【0034】
抗ＣＤ２２ ＡＤＣの治療的使用
抗ＣＤ２２抗体（抗Ｃ ２２抗体）を含む抗体薬物複合体の効能は、以下の通りである。例えば、がんの治療におけるＣＤ２２－ＡＤＣの使用が確立されている。国際公報第２０１４／０５７１２２及び国際公報第２０１６／１６６３０７、及びＫａｎｔａｒｊｉａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１６，Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ）に記載されている。
抗ＣＤ２２ ＡＤＣの効能、忍容性、及び臨床的有用性をさらに改善するための研究が続けられている。この目的のために、本発明者らは、抗ＣＤ２２ ＡＤＣが少なくとも１つの抗ＣＤ７９ｂ剤と併用投与される、臨床的に有利な併用療法を同定した。
したがって、本発明の他の態様では、抗ＣＤ１９－ＡＤＣの代わりに、抗ＣＤ２２－ＡＤＣを抗ＣＤ７９ｂ剤と併用される。したがって、上記実施形態における「抗ＣＤ１９－ＡＤＣ」への全ての言及は、さらなる実施形態では、「抗ＣＤ２２－ＡＤＣ」と置換することができる。
抗ＣＤ２２抗体（抗Ｃ ２２抗体）を含む抗体薬物複合体の効能は、以下の通りである。例えば、がんの治療におけるＣＤ２２－ＡＤＣの使用が確立されている。国際公報第２０１４／０５７１２２及び国際公報第２０１６／１６６３０７、及びＫａｎｔａｒｊｉａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１６，Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ）に記載されている。
抗ＣＤ２２ ＡＤＣの効能、忍容性、及び臨床的有用性をさらに改善するための研究が続けられている。この目的のために、本発明者らは、抗ＣＤ２２ ＡＤＣが少なくとも１つの抗ＣＤ７９ｂ剤と併用投与される、臨床的に有利な併用療法を同定した。
したがって、本発明の他の態様では、抗ＣＤ１９－ＡＤＣの代わりに、抗ＣＤ２２－ＡＤＣを抗ＣＤ７９ｂ剤と併用される。したがって、上記実施形態における「抗ＣＤ１９－ＡＤＣ」への全ての言及は、さらなる実施形態では、「抗ＣＤ２２－ＡＤＣ」と置換することができる。
【0035】
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）
本開示は、ＡＤＣと抗ＣＤ７９ｂ剤との併用の効能の改善に関する。
ＡＤＣは、薬物を標的位置に送達することができる。標的位置は、好ましくは、増殖性細胞集団である。抗体は、増殖性細胞集団上に存在する抗原に対する抗体である。一態様では、抗原は、存在しないか、又は非ヒトにおいて低減されたレベルで存在する。抗原の量は、増殖性細胞集団、例えば腫瘍細胞集団に存在する抗原の量と比較して、増殖性細胞集団の量を表す。
ＡＤＣは、標的位置で薬物を放出するように切断され得るリンカーを含んでよい。薬物は、ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ又はＲｅｌＥから選択される化合物であってよい。したがって、複合体を用いて、化合物ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ又はＲｅｌＥを標的位置に選択的に提供することができる。
リンカーは、標的位置に存在する酵素によって切断され得る。
本開示は、特に、特許文献１に開示され、本明細書に記載される抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に関する。
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）
本開示は、ＡＤＣと抗ＣＤ７９ｂ剤との併用の効能の改善に関する。
ＡＤＣは、薬物を標的位置に送達することができる。標的位置は、好ましくは、増殖性細胞集団である。抗体は、増殖性細胞集団上に存在する抗原に対する抗体である。一態様では、抗原は、存在しないか、又は非ヒトにおいて低減されたレベルで存在する。抗原の量は、増殖性細胞集団、例えば腫瘍細胞集団に存在する抗原の量と比較して、増殖性細胞集団の量を表す。
ＡＤＣは、標的位置で薬物を放出するように切断され得るリンカーを含んでよい。薬物は、ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ又はＲｅｌＥから選択される化合物であってよい。したがって、複合体を用いて、化合物ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ又はＲｅｌＥを標的位置に選択的に提供することができる。
リンカーは、標的位置に存在する酵素によって切断され得る。
本開示は、特に、特許文献１に開示され、本明細書に記載される抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に関する。
【0036】
抗ＣＤ１９ ＡＤＣ
本明細書で用いられる用語「抗ＣＤ１９ ＡＤＣ」又は「ＣＤ１９－ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ１９抗体であるＡＤＣをいう。用語「ＰＢＤ－ＡＤＣ」は、薬物成分がピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭であるＡＤＣをいう。用語「抗ＣＤ１９－ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ１９抗体であり、薬物成分がＰＢＤ弾頭であるＡＤＣをいう。
本明細書で用いられる用語「抗ＣＤ１９ ＡＤＣ」又は「ＣＤ１９－ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ１９抗体であるＡＤＣをいう。用語「ＰＢＤ－ＡＤＣ」は、薬物成分がピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭であるＡＤＣをいう。用語「抗ＣＤ１９－ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ１９抗体であり、薬物成分がＰＢＤ弾頭であるＡＤＣをいう。
【0037】
ＡＤＣは、式Ｌ－（ＤＬ）ｐで表される複合体を含んでよく、ここで、ＤＬは、以下の式Ｉ又はＩＩ：
【0038】
【化1】
Ｌは、ＣＤ１９に結合する抗体である抗体（Ａｂ）であり；
Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在する場合、Ｒ１２は、以下の；
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１～７アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ１～３アルキレンを含む群から選択される１個以上の置換基により置換されてよいＣ５～１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１～５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３～６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【0039】
【化2】
（ｉｅ）
【0040】
【化3】
（ｉｆ）
【0041】
【化4】
からなる群から選択され；
Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在する場合、Ｒ１２は以下の：
【0042】
【化5】
Ｒ６及びＲ９は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから独立して選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’は独立して、場合によっては、置換されたＣ１～１２アルキル、Ｃ３～２０ヘテロシクリル及びＣ５～２０アリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ’’は、Ｃ３～１２アルキレン基であり、その鎖は、１個以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲＮ２（ここで、ＲＮ２はＨ又はＣ１～４アルキルである）、及び／又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてもよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれＲ６、Ｒ７及びＲ９と同じ基から選択され；
［式Ｉ］
ＲＬ１’は、抗体（Ａｂ）に接続するためのリンカーであり；
Ｒ１１ａは、ＯＨ、ＯＲＡ（式中、ＲＡはＣ１～４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（式中、ｚは２又は３であり、Ｍは一価の薬学的に許容されるカチオンである）から選択され；
Ｒ２０及びＲ２１はともに、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、又は
Ｒ２０は、Ｈ及びＲＣから選択され、ここで、ＲＣは、キャッピング基であり；
Ｒ２１は、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択され；
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在する場合、Ｒ２は、以下の；
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１～７アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ１～３アルキレンを含む群から選択される１個以上の置換基により置換されてよいＣ５～１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１～５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３～６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【0043】
【化6】
（ｉｅ）
【0044】
【化7】
（ｉｆ）
【0045】
【化8】
からなる群から選択され；
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在する場合、Ｒ２は以下の：
【0046】
【化9】
［化学式ＩＩ］
Ｒ２２は、以下の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ又は式ＩＩＩｃ：
（ａ）
【0047】
【化10】
（ｉ）Ｑ１は単結合であり、Ｑ２は単結合又は－Ｚ－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１～３であるか；又は
（ｉｉ）Ｑ１が－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｑ２が単結合であり；
（ｂ）
【0048】
【化11】
ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は独立して、Ｈ又は非置換Ｃ１－２アルキルであり；
（ｃ）
【0049】
【化12】
Ｘは、Ｏ－ＲＬ２’、Ｓ－ＲＬ２’、ＣＯ２－ＲＬ２’、ＣＯ－ＲＬ２’、ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＬ２’、ＮＨＮＨ－ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ－ＲＬ２’
【0050】
【化13】
ＲＬ２’は、抗体（Ａｂ）への接続のためのリンカーであり；
Ｒ１０及びＲ１１はともに、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、又は
Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択され；
Ｒ３０及びＲ３１はともに、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、又は
Ｒ３０はＨであり、Ｒ３１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択される）を含んでよい。
【0051】
ある実施形態では、Ｌ－ＲＬ２’又はＬ－ＲＬ２’は、以下の：
【0052】
【化14】
の基である。
ある実施形態では、Ｌ１は酵素切断可能である。
【0053】
一実施形態では、ＰＢＤは、以下の式（ＩＩＩ）：
【0054】
【化15】
で表される。
他の実施形態では、ＰＢＤは、以下の式（ＩＶ）：
【0055】
【化16】
で表される。
【0056】
当該ＡＤＣは、ＣＤ１９発現がんの治療に有用であることが従来から示されている（例えば、参照によりその全体が本明細書に援用される、特許文献１、国際公報第２０１８／１９３１０５、及び国際公報第２０１８／２２９２２２を参照されたい）。
【0057】
用語「抗ＣＤ１９－ＡＤＣ」は、特許文献１に記載されるいかなる実施形態を含んでよい。特に、好ましい実施形態では、当該ＡＤＣには、以下の：
【0058】
【化17】
で表される化学構造がある。
【0059】
抗体は、配列番号１、２、３、４、５又は６のいずれか１つで表される配列があるＶＨドメインを含んでもよく、場合によっては、配列番号７、８、９、１０、１１又は１２のいずれか１つで表される配列があるＶＬドメインをさらに含む。
ある態様では、抗ＣＤ１９－ＡＤＣの抗体成分は各々、配列番号１及び７、配列番号２及び８、配列番号３及び９、配列番号４及び１０、配列番号５及び１１、又は配列番号６及び１２の配列があるＶＨ及びＶＬドメインを含む抗体である。
ある実施形態では、抗体には、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインがあり、配列番号２で表される配列があるＶＨドメインのＣＤＲ配列を含む。ある実施形態では、抗体には、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインがあり、配列番号８で表される配列があるＶＬドメインのＣＤＲ配列を含む。
好ましい実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、
前記ＶＨドメインは、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含み、ここで、前記抗体は、配列番号２で表される配列があるＶＨドメインのＣＤＲ配列を含み、かつ、
前記ＶＬドメインは、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含み、ここで、前記抗体は、配列番号８で表される配列があるＶＬドメインのＣＤＲ配列を含む。
ある態様では、抗ＣＤ１９－ＡＤＣの抗体成分は各々、配列番号１及び７、配列番号２及び８、配列番号３及び９、配列番号４及び１０、配列番号５及び１１、又は配列番号６及び１２の配列があるＶＨ及びＶＬドメインを含む抗体である。
ある実施形態では、抗体には、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインがあり、配列番号２で表される配列があるＶＨドメインのＣＤＲ配列を含む。ある実施形態では、抗体には、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインがあり、配列番号８で表される配列があるＶＬドメインのＣＤＲ配列を含む。
好ましい実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、
前記ＶＨドメインは、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含み、ここで、前記抗体は、配列番号２で表される配列があるＶＨドメインのＣＤＲ配列を含み、かつ、
前記ＶＬドメインは、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含み、ここで、前記抗体は、配列番号８で表される配列があるＶＬドメインのＣＤＲ配列を含む。
【0060】
本明細書に記載される抗体可変ドメインのＣＤＲは、当業界で公知のいかなる適当な方法によって、例えば、いかなる適当な抗体番号付けスキームを用いて、特定され得る。
ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号スキーム（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９９１）、Ｃｈｏｔｈｉａ番号スキーム（Ｃｈｏｔｈｉａ Ｃ，Ｌｅｓｋ Ａ Ｍ．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（１９８７）１９６：９０１－１７）、又はＩＭＧＴ番号スキーム（Ｇｉｕｄｉｃｅｌｌｉ Ｖ，ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．（１９９７）２５：２０６－１１；Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ（１９９７）１８：５０９）のいずれかを用いて識別することができる。当業者は、これらの異なるＣＤＲラベリングシステムがわずかに異なる結果をもたらす可能性があることを理解するだろうが、いずれの場合も、ＣＤＲは当業者によって容易に識別される。
ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号スキーム（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９９１）、Ｃｈｏｔｈｉａ番号スキーム（Ｃｈｏｔｈｉａ Ｃ，Ｌｅｓｋ Ａ Ｍ．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（１９８７）１９６：９０１－１７）、又はＩＭＧＴ番号スキーム（Ｇｉｕｄｉｃｅｌｌｉ Ｖ，ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．（１９９７）２５：２０６－１１；Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ（１９９７）１８：５０９）のいずれかを用いて識別することができる。当業者は、これらの異なるＣＤＲラベリングシステムがわずかに異なる結果をもたらす可能性があることを理解するだろうが、いずれの場合も、ＣＤＲは当業者によって容易に識別される。
【0061】
好ましい実施形態では、抗体は、配列番号２で表される配列があるＶＨドメインを含む。好ましい実施形態では、抗体は、配列番号８で表される配列があるＶＬドメインを含む。
好ましい実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、ＶＨ及びドメインには、配列番号２で表される配列があり、ＶＬドメインには、配列番号８で表される配列がある。
ＶＨ及びＶＬドメインは、ＣＤ１９に結合する抗体抗原結合部位を形成するように対を形成し得る。
ある実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む完全抗体であり、ＶＨ及びＶＬドメインには、配列番号２及び８で表される配列がある。
ある実施形態では、抗体は、配列番号１３で表される配列がある重鎖及び配列番号１４で表される配列がある軽鎖を含む抗体である。
ある実施形態では、抗体は、完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１，κである。
ある実施形態では、抗体は、特許文献１に記載されるＲＢ４ｖ１．２抗体である。
好ましい実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、ＶＨ及びドメインには、配列番号２で表される配列があり、ＶＬドメインには、配列番号８で表される配列がある。
ＶＨ及びＶＬドメインは、ＣＤ１９に結合する抗体抗原結合部位を形成するように対を形成し得る。
ある実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む完全抗体であり、ＶＨ及びＶＬドメインには、配列番号２及び８で表される配列がある。
ある実施形態では、抗体は、配列番号１３で表される配列がある重鎖及び配列番号１４で表される配列がある軽鎖を含む抗体である。
ある実施形態では、抗体は、完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１，κである。
ある実施形態では、抗体は、特許文献１に記載されるＲＢ４ｖ１．２抗体である。
【0062】
ある態様では、抗体は、以下に記載されるように修飾された（又はさらに修飾された）本明細書に記載される抗体である。ある実施形態では、抗体は、本明細書に記載される抗体がヒト化、脱免疫化、又は表面再構成されている。
本開示の態様と共に用いるための最も好ましい抗ＣＤ１９－ＡＤＣは、本明細書において以下に記載されるように、ＡＤＣｘ１９である。
本開示の態様と共に用いるための第二の好ましい抗ＣＤ１９－ＡＤＣは、ＡＤＣＴ－４０２である。
本開示の態様と共に用いるための最も好ましい抗ＣＤ１９－ＡＤＣは、本明細書において以下に記載されるように、ＡＤＣｘ１９である。
本開示の態様と共に用いるための第二の好ましい抗ＣＤ１９－ＡＤＣは、ＡＤＣＴ－４０２である。
【0063】
ＡＤＣｘ１９
ＡＤＣｘ１９は、切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭に結合されたヒトＣＤ１９に対するヒト化抗体から構成される抗体薬物複合体である。ＡＤＣＸ１９の作用機序は、ＣＤ１９結合に依存する。ＣＤ１９特異的抗体は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を、ＣＤ１９を発現する細胞に標的化する。結合すると、ＡＤＣは内部移行し、リソソームに輸送され、そこでプロテアーゼ感受性リンカーが切断され、遊離ＰＢＤ二量体が標的細胞内に放出される。放出されたＰＢＤ二量体は、ＲＮＡポリメラーゼの直接阻害又は会合した転写因子の相互作用の阻害のいずれかに起因して、配列選択的様式で転写を阻害する。ＰＢＤ二量体は、ＤＮＡ二重らせんを歪めず、かつヌクレオチド除去修復因子によって認識されない共有結合架橋を生成し、有効期間がより長くなる（Ｈａｒｔｌｅｙ ２０１１）。
ＡＤＣｘ１９は、切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭に結合されたヒトＣＤ１９に対するヒト化抗体から構成される抗体薬物複合体である。ＡＤＣＸ１９の作用機序は、ＣＤ１９結合に依存する。ＣＤ１９特異的抗体は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を、ＣＤ１９を発現する細胞に標的化する。結合すると、ＡＤＣは内部移行し、リソソームに輸送され、そこでプロテアーゼ感受性リンカーが切断され、遊離ＰＢＤ二量体が標的細胞内に放出される。放出されたＰＢＤ二量体は、ＲＮＡポリメラーゼの直接阻害又は会合した転写因子の相互作用の阻害のいずれかに起因して、配列選択的様式で転写を阻害する。ＰＢＤ二量体は、ＤＮＡ二重らせんを歪めず、かつヌクレオチド除去修復因子によって認識されない共有結合架橋を生成し、有効期間がより長くなる（Ｈａｒｔｌｅｙ ２０１１）。
【0064】
それは、以下の化学構造：
【0065】
【化18】
Ａｂは、抗体ＲＢ４ｖ１．２（各々配列番号２及び配列番号８で表されるＶＨ及びＶＬ配列がある抗体）を表す。これは、特許文献１（ＲＢ４ｖ１．２－Ｅ）に記載されているように合成され、通常、例えばＤＡＲ（薬物対抗体比）が、２＋／－０．５、＋／－０．３である。
【0066】
ＣＤ１９結合
本明細書で用いられる用語「ＣＤ１９に結合する」は、抗体が、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１ ＧＩ：３３３６８４２、記録更新日：２０１１年１月７日０２：３０ ＰＭ）等の非特異的パートナーよりも高い親和性でＣＤ１９に結合することを意味するために用いられる。ある実施形態では、抗体は、生理学的条件で測定した場合に、ＢＳＡに対する抗体の会合定数よりも少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５又は１０６倍高い会合定数（Ｋａ）でＣＤ１９に結合する。本発明の抗体は、高い親和性でＣＤ１９に結合することができる。例えば、ある実施形態では、抗体は、約１０－６Ｍ以下、例えば、１×１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３又は１０－１４のＫＤでＣＤ１９に結合することができる。
本明細書で用いられる用語「ＣＤ１９に結合する」は、抗体が、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１ ＧＩ：３３３６８４２、記録更新日：２０１１年１月７日０２：３０ ＰＭ）等の非特異的パートナーよりも高い親和性でＣＤ１９に結合することを意味するために用いられる。ある実施形態では、抗体は、生理学的条件で測定した場合に、ＢＳＡに対する抗体の会合定数よりも少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５又は１０６倍高い会合定数（Ｋａ）でＣＤ１９に結合する。本発明の抗体は、高い親和性でＣＤ１９に結合することができる。例えば、ある実施形態では、抗体は、約１０－６Ｍ以下、例えば、１×１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３又は１０－１４のＫＤでＣＤ１９に結合することができる。
【0067】
ある実施形態では、ＣＤ１９ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１１７１５６９、バージョン番号ＮＰ＿００１１７１５６９．１ ＧＩ：２９６０１０９２１、記録更新日：２０１２年９月１０日１２：４３ ＡＭに対応する。一実施形態では、ＣＤ１９ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１７８０９８、バージョン番号ＮＭ＿００１１７８０９８．１ ＧＩ：２９６０１０９２０、記録更新日：２０１２年９月１０日１２：４３ ＡＭに対応する。ある実施形態では、ＣＤ１９ポリペプチドは、Ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ１５３９１に対応する。
【0068】
本開示はまた、より一般的には、弾頭としてＰＢＤ二量体（本明細書に記載されるＰＢＤなど）を含む抗体薬物複合体と、弾頭としてモノメチルオーリスタチンＥを含む抗体薬物複合体との併用投与、及び２つの抗体薬物複合体の併用投与を含む、本明細書に記載される治療方法に関する。個々の薬剤の各々に対する抗体は、異なる標的分子に結合するように選択される。
モノメチルアウリスタチンＥを含む抗体薬物複合体の一例は、抗体が抗ＣＤ７９ｂを標的とする場合である。
ＰＢＤ二量体を含む抗体薬物複合体の例は、上記のようにＣＤ１９を標的とするもの、並びに下記のようにＣＤ２５又はＣＤ２２を標的とするものである。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂについて全体を通して詳細に記載されるさらなる実施形態、例えば、ＰＢＤの選択、治療される疾患、患者の選択及び投与は、異なる標的に結合する本明細書に記載される他のＡＤＣに準用され得ることが当業者によって理解される。他の標的の特定の例は、以下により詳細に記載されるＣＤ２５及びＣＤ２２である。
モノメチルアウリスタチンＥを含む抗体薬物複合体の一例は、抗体が抗ＣＤ７９ｂを標的とする場合である。
ＰＢＤ二量体を含む抗体薬物複合体の例は、上記のようにＣＤ１９を標的とするもの、並びに下記のようにＣＤ２５又はＣＤ２２を標的とするものである。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂについて全体を通して詳細に記載されるさらなる実施形態、例えば、ＰＢＤの選択、治療される疾患、患者の選択及び投与は、異なる標的に結合する本明細書に記載される他のＡＤＣに準用され得ることが当業者によって理解される。他の標的の特定の例は、以下により詳細に記載されるＣＤ２５及びＣＤ２２である。
【0069】
抗ＣＤ２５－ＡＤＣ
本開示はまた、国際公報第２０１４／０５７１１９に開示され、本明細書に記載される抗ＣＤ２５ ＡＤＣによる治療に関する。
本明細書で用いられる用語「抗ＣＤ２５ ＡＤＣ」又は「ＣＤ２５－ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ２５抗体であるＡＤＣをいう。用語「ＰＢＤ－ＡＤＣ」は、薬物成分がピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭であるＡＤＣをいう。用語「抗ＣＤ２５－ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ２５抗体であり、薬物成分がＰＢＤ弾頭であるＡＤＣをいう。ＡＤＣ成分は、抗ＣＤ１９－ＡＤＣについて上で定義された通りである。
本開示はまた、国際公報第２０１４／０５７１１９に開示され、本明細書に記載される抗ＣＤ２５ ＡＤＣによる治療に関する。
本明細書で用いられる用語「抗ＣＤ２５ ＡＤＣ」又は「ＣＤ２５－ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ２５抗体であるＡＤＣをいう。用語「ＰＢＤ－ＡＤＣ」は、薬物成分がピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭であるＡＤＣをいう。用語「抗ＣＤ２５－ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ２５抗体であり、薬物成分がＰＢＤ弾頭であるＡＤＣをいう。ＡＤＣ成分は、抗ＣＤ１９－ＡＤＣについて上で定義された通りである。
【0070】
ある実施形態では、抗体には、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインがあり、配列番号２５で表される配列があるＶＨドメインのＣＤＲ配列を含む。ある実施形態では、抗体には、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインがあり、配列番号２６で表される配列があるＶＬドメインのＣＤＲ配列を含む。
好ましい実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、
前記ＶＨドメインは、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含み、ここで、前記抗体は、配列番号２５で表される配列があるＶＨドメインのＣＤＲ配列を含み、かつ、
前記ＶＬドメインは、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含み、ここで、前記抗体は、配列番号２６で表される配列があるＶＬドメインのＣＤＲ配列を含む。
好ましい実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、
前記ＶＨドメインは、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含み、ここで、前記抗体は、配列番号２５で表される配列があるＶＨドメインのＣＤＲ配列を含み、かつ、
前記ＶＬドメインは、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含み、ここで、前記抗体は、配列番号２６で表される配列があるＶＬドメインのＣＤＲ配列を含む。
【0071】
抗体は、配列番号２７で表されるアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２８で表されるアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号
２９で表されるアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含んでよい。
ある態様では、抗ＣＤ２５－ＡＤＣの抗体成分は、配列番号２７で表されるアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２８で表されるアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２９で表されるアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含む抗体である。ある実施形態では、抗体は、配列番号２５で表される配列があるＶＨドメインを含む。
抗体は、配列番号３０で表されるアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３１で表されるアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号３２で表されるアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインをさらに含んでよい。ある実施形態では、抗体は、配列番号２６で表される配列があるＶＬドメインをさらに含む。
ある実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、ＶＨ及びＶＬドメインには、配列番号２６と対になった配列番号２５で表される配列がある。
ＶＨ及びＶＬドメインは、ＣＤ２５に結合する抗体抗原結合部位を形成するように対を形成し得る。
２９で表されるアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含んでよい。
ある態様では、抗ＣＤ２５－ＡＤＣの抗体成分は、配列番号２７で表されるアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２８で表されるアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２９で表されるアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含む抗体である。ある実施形態では、抗体は、配列番号２５で表される配列があるＶＨドメインを含む。
抗体は、配列番号３０で表されるアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３１で表されるアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号３２で表されるアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインをさらに含んでよい。ある実施形態では、抗体は、配列番号２６で表される配列があるＶＬドメインをさらに含む。
ある実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、ＶＨ及びＶＬドメインには、配列番号２６と対になった配列番号２５で表される配列がある。
ＶＨ及びＶＬドメインは、ＣＤ２５に結合する抗体抗原結合部位を形成するように対を形成し得る。
【0072】
好ましい実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む完全抗体であり、ＶＨ及びＶＬドメインには、配列番号２５及び配列番号２６で表される配列がある。
ある実施形態では、抗体は、完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１，κである。
ある実施形態では、抗体は、国際公報第２００４／０４５５１２に記載されているＡＢ１２抗体（Ｇｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ）である。
ある実施形態では、抗体は、完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１，κである。
ある実施形態では、抗体は、国際公報第２００４／０４５５１２に記載されているＡＢ１２抗体（Ｇｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ）である。
【0073】
ある態様では、抗体は、以下に記載されるように修飾された（又はさらに修飾された）本明細書に記載される抗体である。ある実施形態では、抗体は、本明細書に記載される抗体がヒト化、脱免疫化、又は表面再構成されている。
本開示の態様と共に用いるための最も好ましい抗ＣＤ２５－ＡＤＣは、本明細書において以下に記載されるように、ＡＤＣｘ２５である。
本開示の態様と共に用いるための他の好ましい抗ＣＤ２５－ＡＤＣは、ｃａｍｉｄａｎｌｕｍａｂテシリンである。
本開示の態様と共に用いるための最も好ましい抗ＣＤ２５－ＡＤＣは、本明細書において以下に記載されるように、ＡＤＣｘ２５である。
本開示の態様と共に用いるための他の好ましい抗ＣＤ２５－ＡＤＣは、ｃａｍｉｄａｎｌｕｍａｂテシリンである。
【0074】
ＡＤＣｘ２５
ＡＤＣｘ２５は、切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭に結合したヒトＣＤ２５に対するヒト抗体から構成される抗体薬物複合体である。ＡＤＣＸ２５の作用機序は、ＣＤ２５結合に依存する。ＣＤ２５特異的抗体は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を、ＣＤ２５を発現する細胞に標的化する。結合すると、ＡＤＣは内部移行し、リソソームに輸送され、そこでプロテアーゼ感受性リンカーが切断され、遊離ＰＢＤ二量体が標的細胞内に放出される。放出されたＰＢＤ二量体は、ＲＮＡポリメラーゼの直接阻害又は会合した転写因子の相互作用の阻害のいずれかに起因して、配列選択的様式で転写を阻害する。ＰＢＤ二量体は、ＤＮＡ二重らせんを歪めず、かつヌクレオチド除去修復因子によって認識されない共有結合架橋を生成し、有効期間がより長くなる（Ｈａｒｔｌｅｙ ２０１１）。
ＡＤＣｘ２５は、切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭に結合したヒトＣＤ２５に対するヒト抗体から構成される抗体薬物複合体である。ＡＤＣＸ２５の作用機序は、ＣＤ２５結合に依存する。ＣＤ２５特異的抗体は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を、ＣＤ２５を発現する細胞に標的化する。結合すると、ＡＤＣは内部移行し、リソソームに輸送され、そこでプロテアーゼ感受性リンカーが切断され、遊離ＰＢＤ二量体が標的細胞内に放出される。放出されたＰＢＤ二量体は、ＲＮＡポリメラーゼの直接阻害又は会合した転写因子の相互作用の阻害のいずれかに起因して、配列選択的様式で転写を阻害する。ＰＢＤ二量体は、ＤＮＡ二重らせんを歪めず、かつヌクレオチド除去修復因子によって認識されない共有結合架橋を生成し、有効期間がより長くなる（Ｈａｒｔｌｅｙ ２０１１）。
【0075】
それは、以下の化学構造：
【0076】
【化19】
Ａｂは、抗体ＡＢ１２（各々配列番号２５及び配列番号２６で表されるＶＨ及びＶＬ配列がある完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１，κ抗体、ＨｕＭａｘ－ＴＡＣとしても知られる）を表す。これは、国際公報第２０１４／０５７１１９（Ｃｏｎｊ ＡＢ１２－Ｅ）に記載されているように合成され、通常、例えばＤＡＲ（薬物対抗体比）が、２．０＋／－０．３である。
【0077】
ＣＤ２５結合
本明細書で用いられる用語「ＣＤ２５に結合する」は、抗体が、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１ ＧＩ：３３３６８４２、記録更新日：２０１１年１月７日０２：３０ ＰＭ）等の非特異的パートナーよりも高い親和性でＣＤ２５に結合することを意味するために用いられる。ある実施形態では、抗体は、生理学的条件で測定した場合に、ＢＳＡに対する抗体の会合定数よりも少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５又は１０６倍高い会合定数（Ｋａ）でＣＤ２５に結合する。本開示の抗体は、高い親和性でＣＤ２５に結合することができる。例えば、ある実施形態では、抗体は、約１０－６Ｍ以下、例えば、１×１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３又は１０－１４のＫＤでＣＤ２５に結合することができる。
本明細書で用いられる用語「ＣＤ２５に結合する」は、抗体が、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１ ＧＩ：３３３６８４２、記録更新日：２０１１年１月７日０２：３０ ＰＭ）等の非特異的パートナーよりも高い親和性でＣＤ２５に結合することを意味するために用いられる。ある実施形態では、抗体は、生理学的条件で測定した場合に、ＢＳＡに対する抗体の会合定数よりも少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５又は１０６倍高い会合定数（Ｋａ）でＣＤ２５に結合する。本開示の抗体は、高い親和性でＣＤ２５に結合することができる。例えば、ある実施形態では、抗体は、約１０－６Ｍ以下、例えば、１×１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３又は１０－１４のＫＤでＣＤ２５に結合することができる。
【0078】
ある実施形態では、ＣＤ２５ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００４０８、バージョン番号ＮＰ＿０００４０８．１ ＧＩ：４５５７６６７、記録更新日：０９年９月、２０１２ ０４：５９ ＰＭに対応する。一実施形態では、ＣＤ２５ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４１７、バージョン番号ＮＭ＿０００４１７．２ ＧＩ：２６９９７３８６０、記録更新日：０９年９月、２０１２ ０４：５９ ＰＭに対応する。ある実施形態では、ＣＤ２５ポリペプチドは、Ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｐ０１５８９に対応する。
【0079】
抗ＣＤ２２－ＡＤＣ
本開示はまた、国際公報第２０１４／０５７１２２に開示され、本明細書に記載される抗ＣＤ２２ ＡＤＣによる治療に関する。
本明細書で用いられる用語「抗ＣＤ２２ ＡＤＣ」又は「ＣＤ２２－ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ２２抗体であるＡＤＣをいう。用語「ＰＢＤ－ＡＤＣ」は、薬物成分がピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭であるＡＤＣをいう。用語「抗ＣＤ２２－ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ２２抗体であり、薬物成分がＰＢＤ弾頭であるＡＤＣをいう。ＡＤＣ成分は、抗ＣＤ１９－ＡＤＣについて上で定義された通りである。
本開示はまた、国際公報第２０１４／０５７１２２に開示され、本明細書に記載される抗ＣＤ２２ ＡＤＣによる治療に関する。
本明細書で用いられる用語「抗ＣＤ２２ ＡＤＣ」又は「ＣＤ２２－ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ２２抗体であるＡＤＣをいう。用語「ＰＢＤ－ＡＤＣ」は、薬物成分がピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭であるＡＤＣをいう。用語「抗ＣＤ２２－ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ２２抗体であり、薬物成分がＰＢＤ弾頭であるＡＤＣをいう。ＡＤＣ成分は、抗ＣＤ１９－ＡＤＣについて上で定義された通りである。
【0080】
抗ＣＤ２２ ＡＤＣの抗体成分
抗体は、システインではないアミノ酸による鎖間システイン残基のアミノ酸置換を含んでもよく、抗体への薬物部分のコンジュゲーションは、鎖間システイン残基（複数可）で行われる。
抗体は、好ましくは、（ｉ）Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによる鎖間システイン残基ＨＣ２２６及びＨＣ２２９各々のアミノ酸置換を有する重鎖；（ｉｉ）Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによる鎖間システイン残基κＬＣ２１４又はλＬＣ２１３のアミノ酸置換を有する軽鎖；並びに（ｉｉｉ）Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによる非置換鎖間システインＨＣ２２０を保持する重鎖を含む。
好ましくは、薬物部分は、非置換鎖間システインＨＣ２２０に複合されている。鎖間システイン残基ＨＣ２２６及びＨＣ２２９は、それぞれバリンに置換され得る。鎖間システイン残基κＬＣ２１４又はλＬＣ２１３は、セリンに置換され得る。
抗体は、システインではないアミノ酸による鎖間システイン残基のアミノ酸置換を含んでもよく、抗体への薬物部分のコンジュゲーションは、鎖間システイン残基（複数可）で行われる。
抗体は、好ましくは、（ｉ）Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによる鎖間システイン残基ＨＣ２２６及びＨＣ２２９各々のアミノ酸置換を有する重鎖；（ｉｉ）Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによる鎖間システイン残基κＬＣ２１４又はλＬＣ２１３のアミノ酸置換を有する軽鎖；並びに（ｉｉｉ）Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによる非置換鎖間システインＨＣ２２０を保持する重鎖を含む。
好ましくは、薬物部分は、非置換鎖間システインＨＣ２２０に複合されている。鎖間システイン残基ＨＣ２２６及びＨＣ２２９は、それぞれバリンに置換され得る。鎖間システイン残基κＬＣ２１４又はλＬＣ２１３は、セリンに置換され得る。
【0081】
ある実施形態では、本明細書に記載の複合体の抗体は、配列番号４５のアミノ酸配列を含む軽鎖又はその断片を含み、１０５位のシステインは、存在する場合、システインではないアミノ酸によって置換される。例えば、配列番号４６は、配列番号４５のアミノ酸配列を含む軽鎖を開示し、ここで、１０５位のシステインは、セリン残基によって置換されている。
【0082】
ある実施形態では、本明細書に記載の複合体の抗体は、配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖又はその断片を含み、１０２位のシステインは、存在するのであれば、システインではないアミノ酸によって置換される。例えば、配列番号４８は、配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖を開示し、ここで、１０２位のシステインは、セリン残基によって置換されている。
ある実施形態では、当該抗体は、
（ｉ）Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによる鎖間システイン残基ＨＣ２２６及びＨＣ２２９各々のアミノ酸置換を有し、場合によっては、ＨＣ２２６及びＨＣ２２９がそれぞれバリンに置換されている重鎖；
（ｉｉ）Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによる鎖間システイン残基κＬＣ２１４又はλＬＣ２１３のアミノ酸置換を有し、場合によっては、κＬＣ２１４又はλＬＣ２１３がセリンに置換されている軽鎖；
（ｉｉｉ）Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによる非置換鎖間システインＨＣ２２０を保持する重鎖を含み、場合によっては、薬物部分がＨＣ２２０でシステインに複合している、抗体又はその抗原結合部分を含む。当該実施形態では、抗体は、好ましくは、本明細書において以下に定義されるＶＨドメイン及びＶＬドメインをさらに含む。当該軽鎖は、（ｉ）配列番号４５若しくはその断片のアミノ酸配列を含むことができ、１０５位のシステインは、存在する場合、システインではないアミノ酸によって置換されており（配列番号４６など）、又は配列番号４７若しくはその断片のアミノ酸配列を含むことができ、１０２位のシステインは、存在する場合、システインではないアミノ酸によって置換されている（配列番号４８など）。
前記抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４５又は配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでよく；ここで、
配列番号４３の第１０９位及び第１１２位のシステイン各々は、システインではないアミノ酸によって置換され；
配列番号４５の第１０５位のシステイン又は配列番号４７の第１０２位のシステインは、システインではないアミノ酸によって置換されている。
好ましくは、薬物部分は、配列番号４３の１０３位のシステインに複合している。ある実施形態では、配列番号４３の第１０９位及び第１１２位のシステイン各々は、配列番号４４等のバリンに置換されている。ある実施形態では、配列番号４５の第１０５位のシステイン又は配列番号４７の第１０２位のシステインは、配列番号４６及び４８等のセリンによって置換されている。
ある実施形態では、抗体は、完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１，κである。
ある実施形態では、当該抗体は、
（ｉ）Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによる鎖間システイン残基ＨＣ２２６及びＨＣ２２９各々のアミノ酸置換を有し、場合によっては、ＨＣ２２６及びＨＣ２２９がそれぞれバリンに置換されている重鎖；
（ｉｉ）Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによる鎖間システイン残基κＬＣ２１４又はλＬＣ２１３のアミノ酸置換を有し、場合によっては、κＬＣ２１４又はλＬＣ２１３がセリンに置換されている軽鎖；
（ｉｉｉ）Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによる非置換鎖間システインＨＣ２２０を保持する重鎖を含み、場合によっては、薬物部分がＨＣ２２０でシステインに複合している、抗体又はその抗原結合部分を含む。当該実施形態では、抗体は、好ましくは、本明細書において以下に定義されるＶＨドメイン及びＶＬドメインをさらに含む。当該軽鎖は、（ｉ）配列番号４５若しくはその断片のアミノ酸配列を含むことができ、１０５位のシステインは、存在する場合、システインではないアミノ酸によって置換されており（配列番号４６など）、又は配列番号４７若しくはその断片のアミノ酸配列を含むことができ、１０２位のシステインは、存在する場合、システインではないアミノ酸によって置換されている（配列番号４８など）。
前記抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号４５又は配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでよく；ここで、
配列番号４３の第１０９位及び第１１２位のシステイン各々は、システインではないアミノ酸によって置換され；
配列番号４５の第１０５位のシステイン又は配列番号４７の第１０２位のシステインは、システインではないアミノ酸によって置換されている。
好ましくは、薬物部分は、配列番号４３の１０３位のシステインに複合している。ある実施形態では、配列番号４３の第１０９位及び第１１２位のシステイン各々は、配列番号４４等のバリンに置換されている。ある実施形態では、配列番号４５の第１０５位のシステイン又は配列番号４７の第１０２位のシステインは、配列番号４６及び４８等のセリンによって置換されている。
ある実施形態では、抗体は、完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１，κである。
【0083】
ＶＨ及びＶＬドメイン
ある実施形態では、抗体には、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインがあり、当該抗体は、配列番号１で表される配列があるＶＨドメインのＣＤＲ配列を含む。ある実施形態では、抗体には、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインがあり、当該抗体は、配列番号３４で表される配列があるＶＬドメインのＣＤＲ配列を含む。
ある実施形態では、抗体には、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインがあり、当該抗体は、配列番号１で表される配列があるＶＨドメインのＣＤＲ配列を含む。ある実施形態では、抗体には、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインがあり、当該抗体は、配列番号３４で表される配列があるＶＬドメインのＣＤＲ配列を含む。
【0084】
好ましい実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、
ＶＨドメインは、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含み、ここで、当該抗体は、配列番号３３で表される配列があるＶＨドメインのＣＤＲ配列を含み、並びに
ＶＬドメインは、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含み、ここで、当該抗体は、配列番号３４で表される配列があるＶＬドメインのＣＤＲ配列を含む。
当該抗体は、配列番号３５のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号３７のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含んでよい。
ＶＨドメインは、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含み、ここで、当該抗体は、配列番号３３で表される配列があるＶＨドメインのＣＤＲ配列を含み、並びに
ＶＬドメインは、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含み、ここで、当該抗体は、配列番号３４で表される配列があるＶＬドメインのＣＤＲ配列を含む。
当該抗体は、配列番号３５のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号３７のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含んでよい。
【0085】
ある態様では、抗ＣＤ２２－ＡＤＣの抗体成分は、配列番号３５のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号３７のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含む抗体である。ある実施形態では、当該抗体は、配列番号２２で表される配列があるＶＨドメインを含む。
抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３９のアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインをさらに含んでよい。ある実施形態では、抗体は、配列番号３４で表される配列があるＶＬドメインをさらに含む。
ある実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、ＶＨ及びＶＬドメインには、配列番号３４と対になった配列番号３３の配列がある。
ＶＨ及びＶＬドメインは、ＣＤ２２に結合する抗体抗原結合部位を形成するように対になってよい。
抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３９のアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインをさらに含んでよい。ある実施形態では、抗体は、配列番号３４で表される配列があるＶＬドメインをさらに含む。
ある実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、ＶＨ及びＶＬドメインには、配列番号３４と対になった配列番号３３の配列がある。
ＶＨ及びＶＬドメインは、ＣＤ２２に結合する抗体抗原結合部位を形成するように対になってよい。
【0086】
ある態様では、抗ＣＤ２２－ＡＤＣの抗体成分は、配列番号３３で表される配列があるＶＨドメインを含む抗体である。
当該抗体は、配列番号３４で表される配列があるＶＬドメインをさらに含んでよい。
ある実施形態では、抗体は、本明細書の以下に記載されるＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む。ある実施形態では、抗体は
配列番号４４で表される配列がある重鎖；
配列番号４６で表される配列がある軽鎖
配列番号３３で表される配列があるＶＨドメイン；及び
配列番号３２で表される配列があるＶＬドメインを含む。
好ましくは、薬物部分は、配列番号４４の１０３位のシステインに複合している。
当該抗体は、配列番号３４で表される配列があるＶＬドメインをさらに含んでよい。
ある実施形態では、抗体は、本明細書の以下に記載されるＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む。ある実施形態では、抗体は
配列番号４４で表される配列がある重鎖；
配列番号４６で表される配列がある軽鎖
配列番号３３で表される配列があるＶＨドメイン；及び
配列番号３２で表される配列があるＶＬドメインを含む。
好ましくは、薬物部分は、配列番号４４の１０３位のシステインに複合している。
【0087】
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
ある実施形態では、抗体は、国際公報第２０１４／０５７１２２に記載されているエプラツズマブ抗体である。
ある実施形態では、抗体は、配列番号４７で表される配列がある重鎖及び配列番号４８で表される配列がある軽鎖を含む。好ましくは、薬物部分は、配列番号４７の２１９位のシステインに複合されている。
ある実施形態では、抗体は、国際公報第２０１４／０５７１２２に記載されているエプラツズマブ抗体である。
ある実施形態では、抗体は、配列番号４７で表される配列がある重鎖及び配列番号４８で表される配列がある軽鎖を含む。好ましくは、薬物部分は、配列番号４７の２１９位のシステインに複合されている。
【0088】
ある態様では、抗体は、以下に記載されるように修飾された（又はさらに修飾された）本明細書に記載される抗体である。ある実施形態では、抗体は、本明細書に記載される抗体がヒト化、脱免疫化、又は表面再構成されている。
本開示の態様と共に用いるための最も好ましい抗ＣＤ２２－ＡＤＣは、本明細書において以下に記載されるように、ＡＤＣｘ２２である。
本開示の態様と共に用いるための最も好ましい抗ＣＤ２２－ＡＤＣは、本明細書において以下に記載されるように、ＡＤＣｘ２２である。
【0089】
ＡＤＣｘ２２
ＡＤＣｘ２２は、切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭に結合したヒトＣＤ２２に対するヒト抗体から構成される抗体薬物複合体である。ＡＤＣＸ２２の作用機序は、ＣＤ２２結合に依存する。ＣＤ２２特異的抗体は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を、ＣＤ２２を発現する細胞に標的化する。結合すると、ＡＤＣは内部移行し、リソソームに輸送され、そこでプロテアーゼ感受性リンカーが切断され、遊離ＰＢＤ二量体が標的細胞内に放出される。放出されたＰＢＤ二量体は、ＲＮＡポリメラーゼの直接阻害又は会合した転写因子の相互作用の阻害のいずれかに起因して、配列選択的様式で転写を阻害する。ＰＢＤ二量体は、ＤＮＡ二重らせんを歪めず、かつヌクレオチド除去修復因子によって認識されない共有結合架橋を生成し、有効期間がより長くなる（Ｈａｒｔｌｅｙ ２０１１）。
ＡＤＣｘ２２は、切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭に結合したヒトＣＤ２２に対するヒト抗体から構成される抗体薬物複合体である。ＡＤＣＸ２２の作用機序は、ＣＤ２２結合に依存する。ＣＤ２２特異的抗体は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を、ＣＤ２２を発現する細胞に標的化する。結合すると、ＡＤＣは内部移行し、リソソームに輸送され、そこでプロテアーゼ感受性リンカーが切断され、遊離ＰＢＤ二量体が標的細胞内に放出される。放出されたＰＢＤ二量体は、ＲＮＡポリメラーゼの直接阻害又は会合した転写因子の相互作用の阻害のいずれかに起因して、配列選択的様式で転写を阻害する。ＰＢＤ二量体は、ＤＮＡ二重らせんを歪めず、かつヌクレオチド除去修復因子によって認識されない共有結合架橋を生成し、有効期間がより長くなる（Ｈａｒｔｌｅｙ ２０１１）。
【0090】
それは、以下の化学構造：
【0091】
【化20】
したがって、抗体は、通常、配列番号４１で表される配列がある重鎖及び配列番号４２で表される配列がある軽鎖を含む。薬物への連結は、重鎖間システインＣｙｓ２２０（ＥＵ番号付け）上で生じる。ＨＣ２２０は、配列番号４１の２１９位に対応する。
【0092】
「配列がある」は、「配列を含む」と同じ意味を有することに留意されたい。特に、ある実施形態では、ＡＤＣｘ２２の重鎖は、さらなる末端「Ｋ」残基（したがって、ＳＰＧＫで終わる）と共に発現され、末端Ｋは、最終的な治療用ＡＤＣ生成物の均一性を改善するために、場合によっては、翻訳後に除去される。
【0093】
ＣＤ２２結合
本明細書で用いられる用語「ＣＤ２２に結合する」は、抗体が、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１ ＧＩ：３３３６８４２、記録更新日：２０１１年１月７日０２：３０ ＰＭ）等の非特異的パートナーよりも高い親和性でＣＤ２２に結合することを意味するために用いられる。ある実施形態では、抗体は、生理学的条件で測定した場合、ＢＳＡに対する抗体の会合定数よりも少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５又は１０６倍高い会合定数（Ｋａ）でＣＤ２２に結合する。本発明の抗体は、高い親和性でＣＤ２２に結合することができる。例えば、ある実施形態では、抗体は、約１０－６Ｍ以下、例えば、１×１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３又は１０－１４のＫＤでＣＤ２２に結合することができる。
ある実施形態では、ＣＤ２２ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＢＡＢ１５４８９、バージョン番号ＢＡＢ１５４８９．１ ＧＩ：１０４３９３３８、記録更新日：２００６年９月１１日１１：２４ ＰＭに対応する。一実施形態では、ＣＤ２２ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＫ０２６４６７、バージョン番号ＡＫ０２６４６７．１ ＧＩ：１０４３９３３７、記録更新日：２００６年９月１１日１１：２４ ＰＭに対応する。
本明細書で用いられる用語「ＣＤ２２に結合する」は、抗体が、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１ ＧＩ：３３３６８４２、記録更新日：２０１１年１月７日０２：３０ ＰＭ）等の非特異的パートナーよりも高い親和性でＣＤ２２に結合することを意味するために用いられる。ある実施形態では、抗体は、生理学的条件で測定した場合、ＢＳＡに対する抗体の会合定数よりも少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５又は１０６倍高い会合定数（Ｋａ）でＣＤ２２に結合する。本発明の抗体は、高い親和性でＣＤ２２に結合することができる。例えば、ある実施形態では、抗体は、約１０－６Ｍ以下、例えば、１×１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３又は１０－１４のＫＤでＣＤ２２に結合することができる。
ある実施形態では、ＣＤ２２ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＢＡＢ１５４８９、バージョン番号ＢＡＢ１５４８９．１ ＧＩ：１０４３９３３８、記録更新日：２００６年９月１１日１１：２４ ＰＭに対応する。一実施形態では、ＣＤ２２ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＫ０２６４６７、バージョン番号ＡＫ０２６４６７．１ ＧＩ：１０４３９３３７、記録更新日：２００６年９月１１日１１：２４ ＰＭに対応する。
【0094】
抗ＣＤ７９ｂ剤
ＣＤ７９ｂ
ＣＤ７９（サブユニットＣＤ７９ａ及びＣＤ７９ｂから構成される）は、Ｂ細胞受容体のヘテロ二量体シグナル伝達成分である。ＣＤ７９ｂ膜発現は、Ｂ細胞区画に制限され、成熟Ｂ細胞リンパ腫において遍在的に発現され、免疫グロブリンμの発現前に最も早期に拘束されたＢ細胞前駆体によって細胞表面に配置される。ＣＤ７９ｂに対する抗体は、陰性細胞シグナルを誘導し、Ｔ細胞依存性抗原に対する応答を抑制する（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．１９９６；６４：３９－４６）。しかしながら、非複合体抗ＣＤ７９ｂ抗体は、適度なＢ細胞枯渇を誘導し、もしあれば、中等度の抗体依存性及び補体依存性細胞傷害を示す（Ｆｕｈ ｅｔ ａｌ．２０１７；１７４：６２８－６４０）。逆に、抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣは、抗原提示の一部としてＢ細胞のリソソーム様コンパートメントに輸送される（Ｐｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００７；１１０：６１６－６２３）、増殖Ｂ細胞の長期及び持続的枯渇を誘導する（Ｆｕｈ ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．）。
ＣＤ７９ｂ
ＣＤ７９（サブユニットＣＤ７９ａ及びＣＤ７９ｂから構成される）は、Ｂ細胞受容体のヘテロ二量体シグナル伝達成分である。ＣＤ７９ｂ膜発現は、Ｂ細胞区画に制限され、成熟Ｂ細胞リンパ腫において遍在的に発現され、免疫グロブリンμの発現前に最も早期に拘束されたＢ細胞前駆体によって細胞表面に配置される。ＣＤ７９ｂに対する抗体は、陰性細胞シグナルを誘導し、Ｔ細胞依存性抗原に対する応答を抑制する（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．１９９６；６４：３９－４６）。しかしながら、非複合体抗ＣＤ７９ｂ抗体は、適度なＢ細胞枯渇を誘導し、もしあれば、中等度の抗体依存性及び補体依存性細胞傷害を示す（Ｆｕｈ ｅｔ ａｌ．２０１７；１７４：６２８－６４０）。逆に、抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣは、抗原提示の一部としてＢ細胞のリソソーム様コンパートメントに輸送される（Ｐｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００７；１１０：６１６－６２３）、増殖Ｂ細胞の長期及び持続的枯渇を誘導する（Ｆｕｈ ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．）。
【0095】
抗ＣＤ７９ｂ剤
本明細書中で用いられる用語「抗ＣＤ７９ｂ剤」は、ＣＤ７９ｂ及び／又はＣＤ７９ｂを発現する細胞に特異的に結合するいかなる薬剤を意味する。好ましくは、薬剤はＢ細胞の枯渇を誘導する。
本明細書中で用いられる用語「ＣＤ７９ｂに特異的に結合する」は、薬剤が、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１ ＧＩ：３３３６８４２、記録更新日：２０１１年１月７日０２：３０ ＰＭ）等の非特異的パートナーよりも高い親和性でＣＤ７９ｂに結合することを意味するために用いられる。ある実施形態では、薬剤は、生理学的条件で測定した場合、ＢＳＡに対する薬剤の会合定数よりも少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５又は１０６倍高い会合定数（Ｋａ）でＣＤ７９ｂに結合する。薬剤は、高い親和性でＣＤ７９ｂに結合し得る。例えば、ある実施形態では、薬剤は、１×１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３又は１０－１４のＫＤでＣＤ７９ｂに結合することができる。
本明細書中で用いられる用語「抗ＣＤ７９ｂ剤」は、ＣＤ７９ｂ及び／又はＣＤ７９ｂを発現する細胞に特異的に結合するいかなる薬剤を意味する。好ましくは、薬剤はＢ細胞の枯渇を誘導する。
本明細書中で用いられる用語「ＣＤ７９ｂに特異的に結合する」は、薬剤が、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１ ＧＩ：３３３６８４２、記録更新日：２０１１年１月７日０２：３０ ＰＭ）等の非特異的パートナーよりも高い親和性でＣＤ７９ｂに結合することを意味するために用いられる。ある実施形態では、薬剤は、生理学的条件で測定した場合、ＢＳＡに対する薬剤の会合定数よりも少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５又は１０６倍高い会合定数（Ｋａ）でＣＤ７９ｂに結合する。薬剤は、高い親和性でＣＤ７９ｂに結合し得る。例えば、ある実施形態では、薬剤は、１×１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３又は１０－１４のＫＤでＣＤ７９ｂに結合することができる。
【0096】
抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣ
本明細書中で用いられる用語「抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣ」は、ペイロードに複合体されたＣＤ７９ｂに特異的に結合する部分を含む複合体を意味する。
ある実施形態では、ＣＤ７９ｂに特異的に結合する部分は、抗体である。場合によっては、抗体はポラツズマブである。
ある実施形態では、ペイロードは、細胞毒性薬等の薬物を含む。場合によっては、細胞毒性薬は、モノメチルオーリスタチン等のオーリスタチンである。場合によっては、細胞傷害性薬物は、モノメチルオーリスタチン（ＭＭＡＥ）である。
場合によっては、ペイロードは、ＣＤ７９ｂに特異的に結合する部分にペイロードが複合されているリンカー部分を含む。ある実施形態では、ペイロードは薬物－リンカーであり、薬物－リンカーは薬物部分及びリンカー部分を含む。リンカー部分は、プロテアーゼ等の酵素によって切断可能であってよい。例えば、ある実施形態では、リンカーは、バリン－シトルリン（ｖａｌ－ｃｉｔ、又はｖｃ）等のジペプチドである。
本明細書中で用いられる用語「抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣ」は、ペイロードに複合体されたＣＤ７９ｂに特異的に結合する部分を含む複合体を意味する。
ある実施形態では、ＣＤ７９ｂに特異的に結合する部分は、抗体である。場合によっては、抗体はポラツズマブである。
ある実施形態では、ペイロードは、細胞毒性薬等の薬物を含む。場合によっては、細胞毒性薬は、モノメチルオーリスタチン等のオーリスタチンである。場合によっては、細胞傷害性薬物は、モノメチルオーリスタチン（ＭＭＡＥ）である。
場合によっては、ペイロードは、ＣＤ７９ｂに特異的に結合する部分にペイロードが複合されているリンカー部分を含む。ある実施形態では、ペイロードは薬物－リンカーであり、薬物－リンカーは薬物部分及びリンカー部分を含む。リンカー部分は、プロテアーゼ等の酵素によって切断可能であってよい。例えば、ある実施形態では、リンカーは、バリン－シトルリン（ｖａｌ－ｃｉｔ、又はｖｃ）等のジペプチドである。
【0097】
ある実施形態では、ＡＤＣには、以下の構造：
【0098】
【化21】
がある。
【0099】
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
好ましい実施形態では、ＡＤＣは、式（Ｉ）：
Ａｂ－（ＤＬ）ｐ（Ｉ）
（式中、
Ａｂは、ＣＤ７９ｂに結合する抗体であり；
ＤＬは、以下の
好ましい実施形態では、ＡＤＣは、式（Ｉ）：
Ａｂ－（ＤＬ）ｐ（Ｉ）
（式中、
Ａｂは、ＣＤ７９ｂに結合する抗体であり；
ＤＬは、以下の
【0100】
【化22】
ｐは、１～８、例えば３～４、例えば約３．５である）
で表される複合体であってよい。
ある実施形態では、抗体には、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインがあり、配列番号１７で表される配列があるＶＨドメインのＣＤＲ配列を含む。ある実施形態では、抗体には、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインがあり、配列番号１８で表される配列があるＶＬドメインのＣＤＲ配列を含む。
好ましい実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、
前記ＶＨドメインは、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含み、ここで、前記抗体は、配列番号１７で表される配列があるＶＨドメインのＣＤＲ配列を含み、かつ、
前記ＶＬドメインは、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含み、ここで、前記抗体は、配列番号１８で表される配列があるＶＬドメインのＣＤＲ配列を含む
ある実施形態では、抗体は、配列番号２１のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ３があるＶＨドメインを含む。ある実施形態では、ＶＨドメインは、さらに、配列番号２０のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ２、及び／又は配列番号１９のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ１を含む。ある実施形態では、抗体は、配列番号１９のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ３があるＶＨドメインを含む。ある実施形態では、抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含み、配列番号１７の配列があるＶＨドメインのＣＤＲ配列を含む。好ましい実施形態では、抗体は、配列番号１７で表される配列があるＶＨドメインを含む。
【0101】
抗体は、ＶＬドメインをさらに含んでよい。ある実施形態では、抗体は、配列番号２４のアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ３があるＶＬドメインを含む。ある実施形態では、ＶＬドメインは、配列番号２３のアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ２、及び／又は配列番号２２のアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ１をさらに含む。ある実施形態では、抗体は、配列番号２２のアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ３があるＶＬドメインを含む。ある実施形態では、抗体は、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインを含み、ここで、抗体は、配列番号１８の配列があるＶＬドメインのＣＤＲ配列を含む。好ましい実施形態では、抗体は、配列番号１８で表される配列があるＶＬドメインを含む。
【0102】
本明細書に記載される抗体可変ドメインのＣＤＲは、当該技術分野で既知のいかなる適当な方法によって、例えば、いかなる適当な抗体番号付けスキームを用いて、特定され得る。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号スキーム（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９９１）、Ｃｈｏｔｈｉａ番号スキーム（Ｃｈｏｔｈｉａ Ｃ，Ｌｅｓｋ Ａ Ｍ．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（１９８７）１９６：９０１－１７）、又はＩＭＧＴ番号スキーム（Ｇｉｕｄｉｃｅｌｌｉ Ｖ，ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．（１９９７）２５：２０６－１１；Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ（１９９７）１８：５０９）のいずれかを用いて識別することができる。当業者は、これらの異なるＣＤＲ標識系がわずかに異なる結果を与え得るが、各場合において、ＣＤＲは当業者によって容易に同定され得ることを理解するであろう。
【0103】
ＶＨ及びＶＬドメインは、ＣＤ７９ｂに結合する抗体抗原結合部位を形成し得る。
ある実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む完全抗体であり、ＶＨ及びＶＬドメインには、配列番号１８と対になった配列番号１７の配列がある。
ある実施形態では、抗体は、完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１，κである。
ある実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む完全抗体であり、ＶＨ及びＶＬドメインには、配列番号１８と対になった配列番号１７の配列がある。
ある実施形態では、抗体は、完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１，κである。
【0104】
ある態様では、抗体は、以下に記載されるように修飾された（又はさらに修飾された）本明細書に記載される抗体である。ある実施形態では、抗体は、本明細書に記載される抗体がヒト化、脱免疫化、又は表面再構成されている。
【0105】
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
最も好ましい抗－ＣＤ７９ｂ剤はポラツズマブベドチンである。
ポラツズマブベドチン
ポラツズマブベドチン（Ｐｏｌｉｖｙ、ロシュ）は、プロテアーゼ切断可能リンカーｖｃ（Ｖａｌ－Ｃｉｔ）を介してモノエチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）に複合体されたヒト化ＩｇＧ１抗ＣＤ７９ｂ ｍＡｂからなるＣＤ７９ｂ指向性抗体薬物複合体である。
その化学構造は以下の：
最も好ましい抗－ＣＤ７９ｂ剤はポラツズマブベドチンである。
ポラツズマブベドチン
ポラツズマブベドチン（Ｐｏｌｉｖｙ、ロシュ）は、プロテアーゼ切断可能リンカーｖｃ（Ｖａｌ－Ｃｉｔ）を介してモノエチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）に複合体されたヒト化ＩｇＧ１抗ＣＤ７９ｂ ｍＡｂからなるＣＤ７９ｂ指向性抗体薬物複合体である。
その化学構造は以下の：
【0106】
【化23】
Ａｂは、抗体ポラツズマブ（それぞれ配列番号１７及び配列番号１８のＶＨ及びＶＬ配列がある抗体）を表す。そのＤＡＲ（薬物対抗体比）は、通常、３．５である。
【0107】
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本開示の併用の有利な特性
両方の抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ若しくは抗ＣＤ２２ ＡＤＣ）及び抗ＣＤ７９ｂ剤は、単独で単一の薬剤として用いられる場合、例えば、がんの治療において臨床的有用性を実証した。しかしながら、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ剤は、抗ＣＤ１９ ｂ抗体による治療に対して、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂ剤を単独で用いるよりも以下の利点：
１）より広範囲のがんの有効な治療
２）がん等の耐性又は難治性の疾患、及び寛解期後に再発したがん等の疾患がある個体の有効な治療
３）治療に対する奏効率の増加；及び／又は
４）治療の持続性の増加
の１つ以上を提供しうる。
本明細書で用いられるより広範囲のがんの有効な治療は、併用による治療後に、より広範囲の認識されたがんのタイプで完全な応答が観察されることを意味する。すなわち、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂのいずれかによる単独治療に対して完全応答することがこれまで報告されていないがんタイプに見られる。
理論に束縛されるものではないが、抗ＡＤＣ及び抗ＡＤＣ ７９ ｂ剤が異なる作用様式を有する異なるクラスの細胞毒性薬を含む実施形態（例えば、抗ＡＤＣがロンカスツキシマブテシリンであり、抗ＡＤＣ ７９ ｂ剤がＰｏｌａ－Ｖで場合によっては）（ＰＢＤ二量体はＤＮＡ架橋剤であるが、ＭＭＡＥはチューブリン阻害剤である）では、２つの異なる経路を介して作用する細胞毒性が、相加的又は相乗的な細胞毒性に寄与すると考えられる。
さらに、２つの薬剤が２つの異なる細胞表面抗原を標的とするという事実は、それらが細胞表面上の同じ抗原への結合について競合していないことを意味する。これにより、標的細胞への細胞毒性薬の送達が容易になる。
本開示の併用の有利な特性
両方の抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ若しくは抗ＣＤ２２ ＡＤＣ）及び抗ＣＤ７９ｂ剤は、単独で単一の薬剤として用いられる場合、例えば、がんの治療において臨床的有用性を実証した。しかしながら、本明細書に記載されるように、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ剤は、抗ＣＤ１９ ｂ抗体による治療に対して、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂ剤を単独で用いるよりも以下の利点：
１）より広範囲のがんの有効な治療
２）がん等の耐性又は難治性の疾患、及び寛解期後に再発したがん等の疾患がある個体の有効な治療
３）治療に対する奏効率の増加；及び／又は
４）治療の持続性の増加
の１つ以上を提供しうる。
本明細書で用いられるより広範囲のがんの有効な治療は、併用による治療後に、より広範囲の認識されたがんのタイプで完全な応答が観察されることを意味する。すなわち、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂのいずれかによる単独治療に対して完全応答することがこれまで報告されていないがんタイプに見られる。
理論に束縛されるものではないが、抗ＡＤＣ及び抗ＡＤＣ ７９ ｂ剤が異なる作用様式を有する異なるクラスの細胞毒性薬を含む実施形態（例えば、抗ＡＤＣがロンカスツキシマブテシリンであり、抗ＡＤＣ ７９ ｂ剤がＰｏｌａ－Ｖで場合によっては）（ＰＢＤ二量体はＤＮＡ架橋剤であるが、ＭＭＡＥはチューブリン阻害剤である）では、２つの異なる経路を介して作用する細胞毒性が、相加的又は相乗的な細胞毒性に寄与すると考えられる。
さらに、２つの薬剤が２つの異なる細胞表面抗原を標的とするという事実は、それらが細胞表面上の同じ抗原への結合について競合していないことを意味する。これにより、標的細胞への細胞毒性薬の送達が容易になる。
【0108】
本明細書で用いられる耐性、難治性、又は再発型の有効な治療とは、抗Ｃ １抗体による治療に対して、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂのいずれかによる単独治療に対して部分的又は完全に耐性又は難治性のいずれかである個体（例えば、いずれかの剤単独での治療後に応答を示さないか、若しくは部分応答のみを示す個体、又は再発した疾患を有する個体）において抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／抗ＣＤ７９ｂ剤の併用により完全な応答が観察されることを意味する。ある実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂのいずれかによる単独治療に対して、部分的又は完全に抵抗性又は不応性のいずれかである個体において、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／抗ＣＤ７９ｂ剤の併用による完全奏効は、治療後の少なくとも１０％で観察される。ある実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／抗ＣＤ７９ｂ剤の併用による治療後の完全奏効は、抗Ｃ １８抗体による治療に対して抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂのいずれかによる単独治療に対して、部分的に若しくは完全に抵抗性又は不応性のいずれかである個体の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％で観察される。
本明細書で用いられる治療に対する奏効率の増加は、併用による治療後の完全奏効が、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂのいずれかによる単独治療に対して治療後に観察されるよりも高い割合の個体において観察されることを意味する。ある実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／抗ＣＤ７９ｂ剤の併用による治療後の完全奏効は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂのいずれかによる単独治療に対して、治療された個体の少なくとも１０％で観察される。ある実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／抗ＣＤ７９ｂ剤の併用による治療後の完全奏効は抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂのいずれかによる単独治療された個体の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％で観察される。
本明細書で用いられる治療の持続性の増加は、併用で治療された個体における完全応答の平均持続期間が、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂのいずれかによる単独治療に対して長い。ある実施形態では、抗ＣＤ １抗体での治療後の完全奏効の平均持続期間は、１週間である。抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／抗ＣＤ７９ｂ剤併用による治療後の完全奏効の平均持続期間は、少なくとも６カ月である。ある実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／抗ＣＤ７９ｂ剤の併用による治療後の完全奏効の平均持続期間は、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、少なくとも１０年、少なくとも１５年、又は少なくとも２０年である。
本明細書で用いられる治療に対する奏効率の増加は、併用による治療後の完全奏効が、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂのいずれかによる単独治療に対して治療後に観察されるよりも高い割合の個体において観察されることを意味する。ある実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／抗ＣＤ７９ｂ剤の併用による治療後の完全奏効は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂのいずれかによる単独治療に対して、治療された個体の少なくとも１０％で観察される。ある実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／抗ＣＤ７９ｂ剤の併用による治療後の完全奏効は抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂのいずれかによる単独治療された個体の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％で観察される。
本明細書で用いられる治療の持続性の増加は、併用で治療された個体における完全応答の平均持続期間が、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＣＤ７９ｂのいずれかによる単独治療に対して長い。ある実施形態では、抗ＣＤ １抗体での治療後の完全奏効の平均持続期間は、１週間である。抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／抗ＣＤ７９ｂ剤併用による治療後の完全奏効の平均持続期間は、少なくとも６カ月である。ある実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／抗ＣＤ７９ｂ剤の併用による治療後の完全奏効の平均持続期間は、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、少なくとも１０年、少なくとも１５年、又は少なくとも２０年である。
【0109】
本明細書で用いられる「完全応答」は、個体において疾患の臨床的証拠がないことを意味する。エビデンスは、当該技術分野における適当な方法、例えば、ＣＴ若しくはＰＥＴスキャニング、又は適当な場合には生検を用いて評価することができる。完全な応答を達成するために必要な投与回数は、１、２、３、４、５、１０又はそれ以上であってよい。ある実施形態では、個体は、第一の投与後１年以下、例えば、第一の投与後６ヶ月以下、３ヶ月以下、１ヶ月以下、２週間以下、又は１週間以下で完全奏効を達成する。
この項目及び以下のすべての項目における抗ＣＤ１９への言及は、他の実施形態では、特に示されない限り、抗ＣＤ２２及び抗ＣＤ２５で置換することができる。
この項目及び以下のすべての項目における抗ＣＤ１９への言及は、他の実施形態では、特に示されない限り、抗ＣＤ２２及び抗ＣＤ２５で置換することができる。
【0110】
治療される疾患
本明細書に記載される併用療法は、抗がん活性に有用なものを含む。特に、ある態様では、治療は、ＰＢＤ薬物部分、すなわち毒素に複合した、すなわちリンカーによって共有結合された抗体を含む。薬物が抗体に複合していない場合、ＰＢＤ薬物には、細胞傷害性効果がある。したがって、ＰＢＤ薬物部分の生物学的活性は、抗体への複合により調節される。本開示の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、有効量の細胞傷害性薬剤を腫瘍組織に選択的に送達し、それによって、より高い選択性、すなわち、より低い有効用量が達成され得る
一態様では、本開示は、治療に用いるためのＣＤ１９に結合する抗ＣＤ１９ ＡＤＣを投与することを含む併用療法を提供し、ここで、標的タンパク質の発現に基づいて被験体を選択することを含む。
一態様では、本開示は、併用療法が、当該使用に適すると決定された被験体での使用に適することを明記するラベルを伴う併用療法を提供する。ラベルは、治療が、ＣＤ１９の過剰発現等のＣＤ１９の発現を有する被験体における使用に適することを明記し得る。ラベルは、被験体が特定のタイプのがんであることを明示し得る。
がんは、非ホジキンリンパ腫等のリンパ腫であってよい。ラベルは、被験体にＣＤ１９＋リンパ腫があることを明示し得る。
さらなる態様では、増殖性疾患の治療に用いるための、本明細書に記載される併用療法も提供される。本開示の他の態様は、増殖性疾患を治療するための医薬の製造における複合体化合物の使用を提供する。
当業者は、候補の併用療法がいかなる特定の細胞型についての増殖性状態を治療するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によって提供される活性を評価するために便利に用いられ得るアッセイが、以下に記載される。
本明細書に記載される併用療法は、抗がん活性に有用なものを含む。特に、ある態様では、治療は、ＰＢＤ薬物部分、すなわち毒素に複合した、すなわちリンカーによって共有結合された抗体を含む。薬物が抗体に複合していない場合、ＰＢＤ薬物には、細胞傷害性効果がある。したがって、ＰＢＤ薬物部分の生物学的活性は、抗体への複合により調節される。本開示の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、有効量の細胞傷害性薬剤を腫瘍組織に選択的に送達し、それによって、より高い選択性、すなわち、より低い有効用量が達成され得る
一態様では、本開示は、治療に用いるためのＣＤ１９に結合する抗ＣＤ１９ ＡＤＣを投与することを含む併用療法を提供し、ここで、標的タンパク質の発現に基づいて被験体を選択することを含む。
一態様では、本開示は、併用療法が、当該使用に適すると決定された被験体での使用に適することを明記するラベルを伴う併用療法を提供する。ラベルは、治療が、ＣＤ１９の過剰発現等のＣＤ１９の発現を有する被験体における使用に適することを明記し得る。ラベルは、被験体が特定のタイプのがんであることを明示し得る。
がんは、非ホジキンリンパ腫等のリンパ腫であってよい。ラベルは、被験体にＣＤ１９＋リンパ腫があることを明示し得る。
さらなる態様では、増殖性疾患の治療に用いるための、本明細書に記載される併用療法も提供される。本開示の他の態様は、増殖性疾患を治療するための医薬の製造における複合体化合物の使用を提供する。
当業者は、候補の併用療法がいかなる特定の細胞型についての増殖性状態を治療するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によって提供される活性を評価するために便利に用いられ得るアッセイが、以下に記載される。
【0111】
本明細書に記載される併用療法は、増殖性疾患を治療するために用いられ得る。用語「増殖性疾患」は、インビトロ又はインビボのいずれかで、新生物又は過形成増殖等の望ましくない過剰又は異常な細胞の望ましくない又は制御されない細胞増殖に関する。
【0112】
増殖性状態の例としては、良性、前悪性及び悪性の細胞増殖、例えば、新生物及び腫瘍（例えば、組織細胞腫、グリオーム、ａｓｔｒｏｃｙｏｍａ、骨腫）、がん（例えば、肺のがん、小細胞肺がん、胃腸のがん、腸のがん、結腸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、睾丸がん、肝臓がん、腎臓がん、膀胱がん、膵臓がん、脳がん、肉腫、骨肉種、カポージ肉腫、メラノーマ）、リンパ腫、白血病、乾せん、骨疾患、線維増殖性疾患（例えば、結合組織の）、及びアテローム性動脈硬化症があげられる。目的のがんとしては、白血病及び卵巣がんがあげられるが、これらに限定されない。
肺、胃腸（例えば、腸、結腸を含む）、乳房（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝性）、腎臓（腎性）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含むがこれらに限定されない、いかなるタイプの細胞が治療され得る。
肺、胃腸（例えば、腸、結腸を含む）、乳房（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝性）、腎臓（腎性）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含むがこれらに限定されない、いかなるタイプの細胞が治療され得る。
【0113】
特に興味深い増殖性疾患には、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫等のがん、並びにヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病が含まれるが、これらに限定されない。［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．２０１０年１月；９５（１）：８－１２］。
【0114】
本開示の併用療法は、例えば、腫瘍抗原の過剰発現を特徴とする様々な疾患又は疾患を治療するために用いられ得ることが企図される。例示的な状態又は過剰増殖性疾患としては、良性又は悪性腫瘍；白血病、血液系、及びリンパ系悪性腫瘍があげられる。その他、ニューロン、グリア、星状細胞、視床下部、腺、マクロファージ、上皮、間質、胞胚腔、炎症性、血管新生性、並びに自己免疫疾患及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む免疫学的なものがあげられる。
一般に、治療される疾患又は疾患は、がん等の過剰増殖性疾患である。本明細書において治療されるがんの例としては、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性疾患があげられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例としては、扁平上皮がん（例えば、上皮扁平上皮がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、肺の腺がん及び肺の扁平上皮がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ又はｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん又は子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ又はｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、並びに頭頸部がんがあげられる。
一般に、治療される疾患又は疾患は、がん等の過剰増殖性疾患である。本明細書において治療されるがんの例としては、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性疾患があげられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例としては、扁平上皮がん（例えば、上皮扁平上皮がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、肺の腺がん及び肺の扁平上皮がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ又はｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん又は子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ又はｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、並びに頭頸部がんがあげられる。
【0115】
併用療法を治療に用いうる自己免疫疾患としては、リウマチ疾患（例えば、リウマチ性関節炎、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥ及び狼瘡腎炎等の狼瘡、多発性筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、及び乾癬性関節炎など）、変形性関節症、自己免疫胃腸及び肝臓疾患（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎及びクローン病）、自己免疫胃炎及び悪性貧血、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及び多発性静脈炎など）、血管炎（例えば、Ｃｈｕｒｇ－Ｓｔｒａｕｓｓ血管炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、及び皮膚多発性動脈炎など）、自己免疫神経疾患（例えば、乾せん、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン氏病、アルツハイマー氏病、及び皮膚多発性神経疾患など）、血液疾患（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、及び自己免疫溶血性貧血など）、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫聴覚疾患（例えば、内耳炎及び難聴など）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、及び自己免疫内分泌疾患（例えば、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）等の糖尿病関連自己免疫疾患、アジソン病、及び自己免疫甲状腺疾患（例えば、グレーブス病及び甲状腺炎）など）があげられる。
【0116】
ある態様では、被験体は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫等のがん、並びにヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病から選択される増殖性疾患に罹患している。
【0117】
ＣＤ２５
増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５－ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在によって特徴付けられ得る。増殖性疾患は、ＣＤ２５－ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在によって特徴付けられてもよく、場合によっては、ＣＤ２５－ｖｅ新生物細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ非新生物細胞と関連する。標的新生物又は新生物細胞は、固形腫瘍の全て又は一部であってよい。
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書においてより詳細に考察されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンＴ細胞リンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解される。
固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ新生物細胞を含むか又はそれから構成される、非血液がんを含む新生物であってよい。固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した、非血液がんを含む新生物であってもよく；そのような固形腫瘍は、ＣＤ２５の発現がなくてよい（すなわち、ＣＤ２５－ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成されてよい）。
例えば、固形腫瘍は、高レベルの浸潤性Ｔ細胞、例えば浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｅｎｔｉｅｒ－Ｃａｕｘ， Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇ Ｏｎｃｏｌ（２０１２）７：１５－２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１７， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４６，１－１０；Ｔａｎａｋａ， Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７ Ｊａｎ；２７（１）：１０９－１１８）を有する腫瘍であってよい。したがって、固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、並びに頭頸部がんであってよい。
増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５－ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在によって特徴付けられ得る。増殖性疾患は、ＣＤ２５－ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在によって特徴付けられてもよく、場合によっては、ＣＤ２５－ｖｅ新生物細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ非新生物細胞と関連する。標的新生物又は新生物細胞は、固形腫瘍の全て又は一部であってよい。
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書においてより詳細に考察されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンＴ細胞リンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解される。
固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ新生物細胞を含むか又はそれから構成される、非血液がんを含む新生物であってよい。固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した、非血液がんを含む新生物であってもよく；そのような固形腫瘍は、ＣＤ２５の発現がなくてよい（すなわち、ＣＤ２５－ｖｅ新生物細胞を含むか、又はそれから構成されてよい）。
例えば、固形腫瘍は、高レベルの浸潤性Ｔ細胞、例えば浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｅｎｔｉｅｒ－Ｃａｕｘ， Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇ Ｏｎｃｏｌ（２０１２）７：１５－２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１７， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４６，１－１０；Ｔａｎａｋａ， Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７ Ｊａｎ；２７（１）：１０９－１１８）を有する腫瘍であってよい。したがって、固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、並びに頭頸部がんであってよい。
【0118】
患者選択
ある態様では、個体は、治療が施される前に、併用治療による治療に適するとして選択される。
本明細書で用いられる、治療に適すると考えられる個体は、治療から利益を得るか、又は治療に応答することが予想される個体である。個体には、がんがあるか、又はがんの疑いがあってよいか、又はがんである危険があってよい。個体は、がんの診断を受けていてよい。特に、個体は、リンパ腫でありうるか、又はその疑いがあってよいか、又はその危険があってよい。場合によっては、個体は、ＣＤ１９を発現する腫瘍関連非腫瘍細胞（例えば、ＣＤ１９を発現する浸潤細胞）を有する固形がんでありうるか、又はその疑いがあってよいか、又はその危険があってよい。
ある態様では、個体は、ＣＤ１９の発現の量又はパターンに基づいて選択される。ある態様では、選択は、細胞表面でのＣＤ１９の発現に基づく。
ある態様では、標的はＣＤ７９ｂである。ある態様では、選択は、ＣＤ７９ｂの発現に基づく。
ある態様では、選択は、細胞表面におけるＣＤ１９及びＣＤ７９ｂの両方のレベルに基づく。
場合によっては、目的の特定の組織における標的の発現が決定される。例えば、リンパ組織又は腫瘍組織の試料においてである。場合によっては、標的の全身発現が決定される。例えば、血液、血漿、血清又はリンパ液等の循環流体の試料中である。
ある態様では、個体は、試料中の標的発現の存在に起因して、治療に好適であるとして選択される。これらの場合、標的発現がない個体は、治療に適していないと考えられ得る。
他の態様では、標的発現のレベルを用いて、治療に適した個体を選択する。標的の発現レベルが閾値レベルを超える場合、個体は治療に適すると決定される。
ある態様では、試料中の細胞におけるＣＤ１９の存在及び／又は細胞中のＣＤ１９の存在は、個体が、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ剤を含む併用治療に適することを示す。他の態様では、ＣＤ１９の量及び／又は発現は、個体が治療に適することを示すために閾値レベルを超えていなければならない。ある態様では、対照と比較して、試料中のＣＤ１９及び／又は局在化が変化しているという観察は、個体が治療に適することを示す。
ある態様では、リンパ節又は節外部位から得られた細胞がＣＤ１９に対する抗体と反応する場合、及び／又はＩＨＣによって決定される場合、個体は治療に適すると示される。
ある態様では、試料中の全細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又はそれ以上がＣＤ１９を発現する場合、患者は治療に適すると判定される。本明細書に記載のある態様では、試料中の細胞の少なくとも１０％がＣＤ１９を発現する場合、患者は治療に適すると決定される。
ある態様では、試料中の全ての細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又はそれ以上が発現する場合、患者は治療に適すると決定される。本明細書に記載のある態様では、試料中の細胞の少なくとも１０％が発現する場合、患者は、治療に適すると決定される。
ある態様では、個体は、その現在又は以前の治療レジメンに基づいて、治療に適するものとして選択される。ある実施形態では、個体が抗ＣＤ７９ｂ剤で治療された場合、個体は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ治療のために選択される。ある実施形態では、個体が抗ＣＤ７９ｂ剤で治療中の場合、個体は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ治療のために選択される。場合によっては、個体は、抗ＣＤ７９ｂ剤による治療（又はさらなる治療）に対して不応性で場合によっては、治療のために選択される。場合によっては、抗ＣＤ７９ｂ剤はポラツズマブベドチンであってよい。個体が抗ＣＤ７９ｂ剤による治療を受けているか、又は受けたことがある実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、抗ＣＤ７９ｂ剤と併用、又は抗ＣＤ７９ｂ剤の継続投与なしで投与され得る。
ある態様では、個体は、治療が施される前に、併用治療による治療に適するとして選択される。
本明細書で用いられる、治療に適すると考えられる個体は、治療から利益を得るか、又は治療に応答することが予想される個体である。個体には、がんがあるか、又はがんの疑いがあってよいか、又はがんである危険があってよい。個体は、がんの診断を受けていてよい。特に、個体は、リンパ腫でありうるか、又はその疑いがあってよいか、又はその危険があってよい。場合によっては、個体は、ＣＤ１９を発現する腫瘍関連非腫瘍細胞（例えば、ＣＤ１９を発現する浸潤細胞）を有する固形がんでありうるか、又はその疑いがあってよいか、又はその危険があってよい。
ある態様では、個体は、ＣＤ１９の発現の量又はパターンに基づいて選択される。ある態様では、選択は、細胞表面でのＣＤ１９の発現に基づく。
ある態様では、標的はＣＤ７９ｂである。ある態様では、選択は、ＣＤ７９ｂの発現に基づく。
ある態様では、選択は、細胞表面におけるＣＤ１９及びＣＤ７９ｂの両方のレベルに基づく。
場合によっては、目的の特定の組織における標的の発現が決定される。例えば、リンパ組織又は腫瘍組織の試料においてである。場合によっては、標的の全身発現が決定される。例えば、血液、血漿、血清又はリンパ液等の循環流体の試料中である。
ある態様では、個体は、試料中の標的発現の存在に起因して、治療に好適であるとして選択される。これらの場合、標的発現がない個体は、治療に適していないと考えられ得る。
他の態様では、標的発現のレベルを用いて、治療に適した個体を選択する。標的の発現レベルが閾値レベルを超える場合、個体は治療に適すると決定される。
ある態様では、試料中の細胞におけるＣＤ１９の存在及び／又は細胞中のＣＤ１９の存在は、個体が、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＣＤ７９ｂ剤を含む併用治療に適することを示す。他の態様では、ＣＤ１９の量及び／又は発現は、個体が治療に適することを示すために閾値レベルを超えていなければならない。ある態様では、対照と比較して、試料中のＣＤ１９及び／又は局在化が変化しているという観察は、個体が治療に適することを示す。
ある態様では、リンパ節又は節外部位から得られた細胞がＣＤ１９に対する抗体と反応する場合、及び／又はＩＨＣによって決定される場合、個体は治療に適すると示される。
ある態様では、試料中の全細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又はそれ以上がＣＤ１９を発現する場合、患者は治療に適すると判定される。本明細書に記載のある態様では、試料中の細胞の少なくとも１０％がＣＤ１９を発現する場合、患者は治療に適すると決定される。
ある態様では、試料中の全ての細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又はそれ以上が発現する場合、患者は治療に適すると決定される。本明細書に記載のある態様では、試料中の細胞の少なくとも１０％が発現する場合、患者は、治療に適すると決定される。
ある態様では、個体は、その現在又は以前の治療レジメンに基づいて、治療に適するものとして選択される。ある実施形態では、個体が抗ＣＤ７９ｂ剤で治療された場合、個体は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ治療のために選択される。ある実施形態では、個体が抗ＣＤ７９ｂ剤で治療中の場合、個体は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ治療のために選択される。場合によっては、個体は、抗ＣＤ７９ｂ剤による治療（又はさらなる治療）に対して不応性で場合によっては、治療のために選択される。場合によっては、抗ＣＤ７９ｂ剤はポラツズマブベドチンであってよい。個体が抗ＣＤ７９ｂ剤による治療を受けているか、又は受けたことがある実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、抗ＣＤ７９ｂ剤と併用、又は抗ＣＤ７９ｂ剤の継続投与なしで投与され得る。
【0119】
ある実施形態では、選択された個体に抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、抗ＣＤ７９ｂ剤と併用投与される。ある実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、抗ＣＤ７９ｂ剤の継続投与を伴わずに、選択された個体に投与される。抗ＣＤ７９ｂ剤は、好ましくはポラツズマブベドチンである。
本明細書で用いられる用語「抗ＣＤ７９ｂ剤による治療（又は更なる治療）に対して不応性」は、単独療法として投与された場合に、抗ＣＤ７９ｂ剤の投与に対して、疾患（例えば、がん）が応答しないか、又は応答を停止したことを意味する。ある実施形態では、難治性ＮＨＬに罹患した個体は、Ｃｈｅｓｏｎ ａｔ ａｌ．２０１４（Ｓｏｕｔｈ Ａｓｉａｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４ Ｊａｎ－Ｍａｒ；３（１）：６６－７０）の文献において、非応答者は、（ｉ）いかなる以前に同定された異常な結節の直径の合計積における最下点からの＞５０％の増加、又は（ｉｉ）治療の間若しくは終わりのいかなる新たな病変の出現のいずれかが存在する個体として定義される。ある実施形態では、難治性白血病に罹患した個体は、１回の完全な治療サイクルを完了した安定又は進行性疾患のどちらかである個体、又は２回以上の完全な治療サイクル後に部分奏効を達成した個体として同定される。
本明細書で用いられる用語「抗ＣＤ７９ｂ剤による治療（又は更なる治療）に対して不応性」は、単独療法として投与された場合に、抗ＣＤ７９ｂ剤の投与に対して、疾患（例えば、がん）が応答しないか、又は応答を停止したことを意味する。ある実施形態では、難治性ＮＨＬに罹患した個体は、Ｃｈｅｓｏｎ ａｔ ａｌ．２０１４（Ｓｏｕｔｈ Ａｓｉａｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４ Ｊａｎ－Ｍａｒ；３（１）：６６－７０）の文献において、非応答者は、（ｉ）いかなる以前に同定された異常な結節の直径の合計積における最下点からの＞５０％の増加、又は（ｉｉ）治療の間若しくは終わりのいかなる新たな病変の出現のいずれかが存在する個体として定義される。ある実施形態では、難治性白血病に罹患した個体は、１回の完全な治療サイクルを完了した安定又は進行性疾患のどちらかである個体、又は２回以上の完全な治療サイクル後に部分奏効を達成した個体として同定される。
【0120】
ＣＤ２５
ある態様では、被験体は、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５－ｖｅ細胞の両方を含む新生物を有することに基づいて選択される。新生物は、ＣＤ２５－ｖｅ新生物細胞から構成されてよく、場合によっては、ＣＤ２５－ｖｅ新生物細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔｒｅｇ等のＣＤ２５＋ｖｅ非新生物細胞と関連する。新生物又は新生物細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。固形腫瘍は、部分的に又は完全にＣＤ２５－ｖｅであってもよく、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔｒｅｇ等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞で浸潤されていてよい。好ましい態様では、固形腫瘍は、高レベルのＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞、例えばＴｒｅｇ細胞と関連する。一部の態様では、固形腫瘍は、低レベルのＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞、例えばＴｒｅｇ細胞と関連する。ある態様では、固形腫瘍は、Ｔｒｅｇ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞と関連しておらず、例えば、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞のレベルは、検出限界未満であってよい。
ある態様では、被験体は、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５－ｖｅ細胞の両方を含む新生物を有することに基づいて選択される。新生物は、ＣＤ２５－ｖｅ新生物細胞から構成されてよく、場合によっては、ＣＤ２５－ｖｅ新生物細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔｒｅｇ等のＣＤ２５＋ｖｅ非新生物細胞と関連する。新生物又は新生物細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。固形腫瘍は、部分的に又は完全にＣＤ２５－ｖｅであってもよく、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔｒｅｇ等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞で浸潤されていてよい。好ましい態様では、固形腫瘍は、高レベルのＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞、例えばＴｒｅｇ細胞と関連する。一部の態様では、固形腫瘍は、低レベルのＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞、例えばＴｒｅｇ細胞と関連する。ある態様では、固形腫瘍は、Ｔｒｅｇ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞と関連しておらず、例えば、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞のレベルは、検出限界未満であってよい。
【0121】
試料
試料は、ある量の血液；フィブリン塊及び血液細胞の除去後に得られる血液の流体部分；個体の血液に由来するある量の血清；ある量の膵液；組織試料若しくは生検；又は前記個体から単離された細胞；を含んでよいか、又はそれらに由来してよい。
試料は、いかなる組織又は体液から採取され得る。ある態様では、試料は、前記個体からの組織試料、生検、切除又は単離細胞を含んでよいか、又はそれらに由来してよい。
ある態様では、試料は組織試料である。試料は、がん性腫瘍組織等の腫瘍組織の試料であってよい。試料は、腫瘍生検によって得られたものであってよい。ある態様では、試料は、リンパ系病変試料又はリンパ節生検等のリンパ系組織試料である。場合によっては、試料は皮膚生検である。
ある態様では、試料は、体液、より好ましくは身体を循環する体液から採取される。したがって、試料は血液試料又はリンパ液試料であってよい。場合によっては、試料は尿試料又は唾液試料である。
場合によっては、試料は、血液試料又は血液由来試料である。血液由来試料は、個体の血液の選択された画分、例えば、選択された細胞含有画分又は血漿若しくは血清画分であってよい。
選択された細胞含有画分は、白血球（ＷＢＣ）、特に末梢血単核細胞（ＰＢＣ）及び／又は顆粒球、及び／又は赤血球（ＲＢＣ）を含んでよい、被験体の細胞型を含有し得る。したがって、本開示による方法は、血液中、白血球、末梢血単核細胞、顆粒球及び／又は赤血球中のＣＤ１９タンパク質又は核酸の検出を含んでよい。
試料は、新鮮であっても、保存されてもよい。例えば、保存組織は、個体の最初の診断、又は再発時の生検由来であってよい。ある態様では、試料は新鮮な生検である。
試料は、ある量の血液；フィブリン塊及び血液細胞の除去後に得られる血液の流体部分；個体の血液に由来するある量の血清；ある量の膵液；組織試料若しくは生検；又は前記個体から単離された細胞；を含んでよいか、又はそれらに由来してよい。
試料は、いかなる組織又は体液から採取され得る。ある態様では、試料は、前記個体からの組織試料、生検、切除又は単離細胞を含んでよいか、又はそれらに由来してよい。
ある態様では、試料は組織試料である。試料は、がん性腫瘍組織等の腫瘍組織の試料であってよい。試料は、腫瘍生検によって得られたものであってよい。ある態様では、試料は、リンパ系病変試料又はリンパ節生検等のリンパ系組織試料である。場合によっては、試料は皮膚生検である。
ある態様では、試料は、体液、より好ましくは身体を循環する体液から採取される。したがって、試料は血液試料又はリンパ液試料であってよい。場合によっては、試料は尿試料又は唾液試料である。
場合によっては、試料は、血液試料又は血液由来試料である。血液由来試料は、個体の血液の選択された画分、例えば、選択された細胞含有画分又は血漿若しくは血清画分であってよい。
選択された細胞含有画分は、白血球（ＷＢＣ）、特に末梢血単核細胞（ＰＢＣ）及び／又は顆粒球、及び／又は赤血球（ＲＢＣ）を含んでよい、被験体の細胞型を含有し得る。したがって、本開示による方法は、血液中、白血球、末梢血単核細胞、顆粒球及び／又は赤血球中のＣＤ１９タンパク質又は核酸の検出を含んでよい。
試料は、新鮮であっても、保存されてもよい。例えば、保存組織は、個体の最初の診断、又は再発時の生検由来であってよい。ある態様では、試料は新鮮な生検である。
【0122】
個体のステータス
個体は、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋類（例えば、カンガルー、オオバコ）、カモノハシ目（例えば、カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、ウサギ目（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、ウマ）、ブタ類（例えば、ブタ）、ヒツジ類（例えば、ヒツジ）、ウシ類（例えば、ウシ）、霊長類、類人猿（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであってよい。
さらに、個体は、その発達形態のいずれか、例えば胎児であってよい。１つの好ましい実施形態では、個体はヒトである。用語「被験体」、「患者」及び「個体」は、本明細書において互換的に用いられる。
個体は、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋類（例えば、カンガルー、オオバコ）、カモノハシ目（例えば、カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、ウサギ目（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、ウマ）、ブタ類（例えば、ブタ）、ヒツジ類（例えば、ヒツジ）、ウシ類（例えば、ウシ）、霊長類、類人猿（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであってよい。
さらに、個体は、その発達形態のいずれか、例えば胎児であってよい。１つの好ましい実施形態では、個体はヒトである。用語「被験体」、「患者」及び「個体」は、本明細書において互換的に用いられる。
【0123】
本明細書に記載されるある態様では、個体には、がんがあるか、又はがんであると疑われるか、又はそのリスクがあると同定される。本明細書に記載のある態様では、個体は、がんの診断を既に受けている。個体は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫等のがん、並びにヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病の診断を受けていてよい。
場合によっては、個体はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫等のがん、並びにヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病の診断を受けている［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ． ２０１０年１月；９５（１）：８－１２］。
場合によっては、個体は、ＣＤ１９＋発現浸潤細胞を含有する固形がんの診断を受けている。
場合によっては、個体はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫等のがん、並びにヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病の診断を受けている［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ． ２０１０年１月；９５（１）：８－１２］。
場合によっては、個体は、ＣＤ１９＋発現浸潤細胞を含有する固形がんの診断を受けている。
【0124】
個体は、そのがんの治療的治療を受けているか、又は受けたことがあってよい。被験体は、以前にＡＤＣＸ１９を受けていても、受けていなくてよい。場合によっては、がんは、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫である。
個体は、抗ＣＤ７９ｂ剤による治療を受けていてもよく、又は受けたことがあってよい。場合によっては、個体は、抗ＣＤ７９ｂ剤による治療（又はさらなる治療）に対して不応性であってよい。場合によっては、抗ＣＤ７９ｂ剤はポラツズマブベドチンであってよい。個体が抗ＣＤ７９ｂ剤による治療を受けているか、又は受けたことがある実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、抗ＣＤ７９ｂ剤と併用するか、又は抗ＣＤ７９ｂ剤の継続投与なく投与され得る。
個体は、抗ＣＤ７９ｂ剤による治療を受けていてもよく、又は受けたことがあってよい。場合によっては、個体は、抗ＣＤ７９ｂ剤による治療（又はさらなる治療）に対して不応性であってよい。場合によっては、抗ＣＤ７９ｂ剤はポラツズマブベドチンであってよい。個体が抗ＣＤ７９ｂ剤による治療を受けているか、又は受けたことがある実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、抗ＣＤ７９ｂ剤と併用するか、又は抗ＣＤ７９ｂ剤の継続投与なく投与され得る。
【0125】
対照
ある態様では、個体における標的発現を、対照における標的発現と比較する。対照は、染色の妥当性を支持し、実験的アーチファクトを同定するのに有用である。
場合によっては、対照は、参照試料又は参照データセットであってよい。参照は、適合度が既知である個体から以前に得られた試料であってよい。参照は、参照試料を分析することから得られるデータセットであってよい。
対照は、標的分子が存在するか、又は高レベルで発現されることが知られている陽性対照、あるいは標的分子が存在しないか、又は低レベルで発現されることが知られている陰性対照であってよい。
対照は、治療から利益を得ることが知られている個体からの組織の試料であってよい。組織は、試験される試料と同じタイプであってよい。例えば、個体からの腫瘍組織の試料を、以前に治療に応答した個体等の、治療に適することが知られている個体からの腫瘍組織の対照試料と比較することができる。
場合によっては、対照は、試験試料と同じ個体から得られるが、健康であることが知られている組織から得られる試料であってよい。したがって、個体からのがん組織の試料を非がん組織試料と比較することができる。
場合によっては、対照は、細胞培養試料である。
ある態様では、個体における標的発現を、対照における標的発現と比較する。対照は、染色の妥当性を支持し、実験的アーチファクトを同定するのに有用である。
場合によっては、対照は、参照試料又は参照データセットであってよい。参照は、適合度が既知である個体から以前に得られた試料であってよい。参照は、参照試料を分析することから得られるデータセットであってよい。
対照は、標的分子が存在するか、又は高レベルで発現されることが知られている陽性対照、あるいは標的分子が存在しないか、又は低レベルで発現されることが知られている陰性対照であってよい。
対照は、治療から利益を得ることが知られている個体からの組織の試料であってよい。組織は、試験される試料と同じタイプであってよい。例えば、個体からの腫瘍組織の試料を、以前に治療に応答した個体等の、治療に適することが知られている個体からの腫瘍組織の対照試料と比較することができる。
場合によっては、対照は、試験試料と同じ個体から得られるが、健康であることが知られている組織から得られる試料であってよい。したがって、個体からのがん組織の試料を非がん組織試料と比較することができる。
場合によっては、対照は、細胞培養試料である。
【0126】
場合によっては、試験試料は、その試料に固有のバックグラウンド染色のレベルを決定するために、抗体とのインキュベーションの前に分析される。
場合によっては、アイソタイプ対照が用いられる。アイソタイプ対照は、標的特異的抗体と同じクラスの抗体を用いるが、試料と免疫反応性ではない。このような対照は、標的特異的抗体の非特異的相互作用を区別するのに有用である。
この方法は、試験結果の正確な解釈を確実にするために、血液病理学者による形態の解釈及び免疫組織化学を含んでよい。この方法は、発現のパターンが予想されるパターンと相関することの確認を含んでよい。例えば、ＣＤ１９及び／又はＣＤ７９ｂ発現の量が分析される場合、この方法は、試験試料において、発現が細胞質成分を有する膜染色として観察されることの確認を含んでよい。この方法は、ノイズに対する標的シグナルの比が閾値レベルを超え、それによって特異的バックグラウンドシグナルと非特異的バックグラウンドシグナルとの間の明確な区別を可能にすることの確認を含んでよい。
場合によっては、アイソタイプ対照が用いられる。アイソタイプ対照は、標的特異的抗体と同じクラスの抗体を用いるが、試料と免疫反応性ではない。このような対照は、標的特異的抗体の非特異的相互作用を区別するのに有用である。
この方法は、試験結果の正確な解釈を確実にするために、血液病理学者による形態の解釈及び免疫組織化学を含んでよい。この方法は、発現のパターンが予想されるパターンと相関することの確認を含んでよい。例えば、ＣＤ１９及び／又はＣＤ７９ｂ発現の量が分析される場合、この方法は、試験試料において、発現が細胞質成分を有する膜染色として観察されることの確認を含んでよい。この方法は、ノイズに対する標的シグナルの比が閾値レベルを超え、それによって特異的バックグラウンドシグナルと非特異的バックグラウンドシグナルとの間の明確な区別を可能にすることの確認を含んでよい。
【0127】
治療方法
状態を治療する文脈において本明細書で用いられる用語「治療」は、一般に、ヒト又は動物（例えば、獣医学的用途における）にかかわらず、何らかの所望の治療効果、例えば、状態の進行の阻害が達成される治療及び治療に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の退行、状態の改善、及び状態の治癒を含む。予防的手段としての治療（すなわち、予防、防止）も含まれる。
本明細書で用いられる用語「治療有効量」又は「有効量」は、所望の治療レジメンに従って投与された場合に、妥当な利益／リスク比に見合った、何らかの所望の治療効果をもたらすのに有効な、活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。
同様に、本明細書で用いられる用語「予防上有効な量」は、所望の治療レジメンに従って投与された場合に、妥当な利益／リスク比に見合った、何らかの所望の予防効果をもたらすのに有効な、活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。
本明細書には治療方法が開示される。また、治療を必要とする被験体に、治療有効量の抗Ｔ細胞抗体を投与することを含む、治療方法も提供される。用語「治療有効量」は、被験体に利益を示すのに十分な量である。そのような利益は、少なくとも１つの症状の少なくとも改善であってよい。投与される実際の量、並びに投与の速度及び時間経過は、治療されるものの性質及び重篤度に依存する。治療の処方、例えば、投与量の決定は、一般医及び他の医師の責任の範囲内である。被験体は、本明細書に記載の方法に従って治療を受ける適格性を決定するために試験されていてよい。治療方法は、本明細書に記載の方法を用いて、被験体が治療に適格であるかどうかを決定するステップを含んでよい。
状態を治療する文脈において本明細書で用いられる用語「治療」は、一般に、ヒト又は動物（例えば、獣医学的用途における）にかかわらず、何らかの所望の治療効果、例えば、状態の進行の阻害が達成される治療及び治療に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の退行、状態の改善、及び状態の治癒を含む。予防的手段としての治療（すなわち、予防、防止）も含まれる。
本明細書で用いられる用語「治療有効量」又は「有効量」は、所望の治療レジメンに従って投与された場合に、妥当な利益／リスク比に見合った、何らかの所望の治療効果をもたらすのに有効な、活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。
同様に、本明細書で用いられる用語「予防上有効な量」は、所望の治療レジメンに従って投与された場合に、妥当な利益／リスク比に見合った、何らかの所望の予防効果をもたらすのに有効な、活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。
本明細書には治療方法が開示される。また、治療を必要とする被験体に、治療有効量の抗Ｔ細胞抗体を投与することを含む、治療方法も提供される。用語「治療有効量」は、被験体に利益を示すのに十分な量である。そのような利益は、少なくとも１つの症状の少なくとも改善であってよい。投与される実際の量、並びに投与の速度及び時間経過は、治療されるものの性質及び重篤度に依存する。治療の処方、例えば、投与量の決定は、一般医及び他の医師の責任の範囲内である。被験体は、本明細書に記載の方法に従って治療を受ける適格性を決定するために試験されていてよい。治療方法は、本明細書に記載の方法を用いて、被験体が治療に適格であるかどうかを決定するステップを含んでよい。
【0128】
抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、抗ＣＤ１９抗体を含む。抗ＣＤ１９抗体は、ＲＢ４ｖ１．２抗体であってよい。ＡＤＣは、ＰＢＤ二量体である薬物を含んでよい。ＡＤＣは、ＡＤＣｘ１９であってよい。ＡＤＣは、特許文献１に開示されているＡＤＣであってよい。
【0129】
抗ＣＤ２５ ＡＤＣは、抗ＣＤ２５抗体を含む。前記抗ＣＤ２５抗体は、ＨｕＭａｘ－ＴＡＣＴＭであってよい。ＡＤＣは、ＰＢＤ二量体である薬物を含んでよい。ＡＤＣは、抗－ＡＤＣ、特にＡＤＣＸ２５又はｃａｍｉｄａｎｌｕｍａｂテシリンであってよい。ＡＤＣは、国際公報第２０１４／０５７１１９に開示されているＡＤＣであってよい。
【0130】
抗ＣＤ２２ ＡＤＣは、抗ＣＤ２２抗体を含む。抗ＣＤ２２はＥＭａｂＣ２２０であってよい。ＡＤＣは、ＰＢＤ二量体である薬物を含んでよい。ＡＤＣは、ＡＤＣＴ－６０２又はＡＤＣｘ２２等の抗ＣＤ２２－ＡＤＣであってよい。ＡＤＣは、国際公報第２０１４／０５７１２２又は国際公報第２０１６／１６６３０７に開示されているＡＤＣであってよい。
【0131】
通常、本明細書に記載の治療が施される個体は、前記治療が必要か、又は治療が必要と同定若しくは診断されている。
抗ＣＤ７９ｂ剤は、ポラツズマブベドチンであってよい。
治療は、抗Ｂ細胞抗体の投与を含んでよい。抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／抗ＣＤ７９ｂ剤は、単独で、又は治療される状態に依存して同時に若しくは連続的のいずれかで、他の治療とさらに併用されてよい。
抗ＣＤ７９ｂ剤は、ポラツズマブベドチンであってよい。
治療は、抗Ｂ細胞抗体の投与を含んでよい。抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／抗ＣＤ７９ｂ剤は、単独で、又は治療される状態に依存して同時に若しくは連続的のいずれかで、他の治療とさらに併用されてよい。
【0132】
治療方法の例としては、以下の：
（１）個体がポラツズマブベドチン等の抗ＣＤ７９ｂ剤で治療されたことがあるか、又は治療中であると同定すること；
（２）個体に抗ＣＤ１９ ＡＤＣ、例えばＡＤＣｘ１９；及び場合によっては、
（３）ポラツズマブベドチン等の抗ＣＤ７９ｂ剤を抗ＣＤ１９ ＡＤＣと併用投与すること（例えば、ＡＤＣと同時に、又はＡＤＣの後に）があげられる。
治療及び施術の例としては、化学療法（例えば、化学療法薬等の薬物を含む活性薬剤の投与）；手術；及び放射線療法があげられるが、これらに限定されない。
（１）個体がポラツズマブベドチン等の抗ＣＤ７９ｂ剤で治療されたことがあるか、又は治療中であると同定すること；
（２）個体に抗ＣＤ１９ ＡＤＣ、例えばＡＤＣｘ１９；及び場合によっては、
（３）ポラツズマブベドチン等の抗ＣＤ７９ｂ剤を抗ＣＤ１９ ＡＤＣと併用投与すること（例えば、ＡＤＣと同時に、又はＡＤＣの後に）があげられる。
治療及び施術の例としては、化学療法（例えば、化学療法薬等の薬物を含む活性薬剤の投与）；手術；及び放射線療法があげられるが、これらに限定されない。
【0133】
「化学療法剤」は、作用機序にかかわらず、がんの治療に有用な化合物である。化学療法剤のクラスとしては、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、及びキナーゼ阻害剤があげられる。化学療法剤は、「標的療法」及び従来の化学療法において用いられる化合物を含む。
化学療法剤の例としては、以下の：レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標）、ノバルティス）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、エバロリムス（ＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標）、ＣＥＲＴＩＣＡＮ（登録商標）、ノバルティス）、ベンダムスチン（ＴＲＥＡＫＩＳＹＭ（登録商標）、ＲＩＢＯＭＵＳＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＶＡＣＴ（登録商標）、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）、Ｍｕｎｄｉｐｈａｒｍａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、サノフィアベンティス）、５－ＦＵ（フルオロウラシル、５－フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１－２１－８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ－０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０－１０－９、Ｐｆｉｚｅｒ）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４－メチル－５－オキソ２３４６８－ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ－２７９－トリエン９－カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２－９３－１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）－２－［４－（１，２－ジフェニルブタ－１－エニル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ－１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンがあげられる。
化学療法剤の例としては、以下の：レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標）、ノバルティス）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、エバロリムス（ＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標）、ＣＥＲＴＩＣＡＮ（登録商標）、ノバルティス）、ベンダムスチン（ＴＲＥＡＫＩＳＹＭ（登録商標）、ＲＩＢＯＭＵＳＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＶＡＣＴ（登録商標）、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）、Ｍｕｎｄｉｐｈａｒｍａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、サノフィアベンティス）、５－ＦＵ（フルオロウラシル、５－フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１－２１－８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ－０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０－１０－９、Ｐｆｉｚｅｒ）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４－メチル－５－オキソ２３４６８－ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ－２７９－トリエン９－カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２－９３－１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）－２－［４－（１，２－ジフェニルブタ－１－エニル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ－１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンがあげられる。
【0134】
化学療法剤の例としては、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、サノフィ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）ミレニアムファーム）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、ファイザー）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）ノバルティス）、メシル酸イマチニブ（グリーベック（登録商標）、ノバルティス）、ＸＬ－５１８（メク阻害剤、エクセリクシス、国際公報第２００７／０４４５１５号）、ＡＲＲＹ－８８６（メク阻害剤、ＡＺＤ６２４４、アレイバイオファーマ、アストラゼネカ）、ＳＦ－１１２６（抗ＣＤ７９ｂ剤、セマフォア製薬）、ＢＥＺ－２３５（抗ＣＤ７９ｂ剤、ノバルティス）、ＸＬ－１４７（抗ＣＤ７９ｂ剤、エクセリクシス）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、フルべストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、アストラゼネカ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ラパムネ（登録商標）、ワイス）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、グラクソスミスクライン）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ ６６３３６シエーリングプラウ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３－９００６、バイエル研究所）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、アストラゼネカ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ－１１、ファイザー）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、ジョンソン・エンド・ジョンソン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）、パクリタキセルのアルブミン工学ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、アストラゼネカ）、クロランブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；崇源院）、テムシロリムス（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）ミレニアムファーム）、パゾパニブ（グラクソスミスクライン）、カンホスファミド（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、ファイザー）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）ノバルティス）；ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン等のアルキルスルホン酸塩；ベンゾドパ、カルボコン、メトレドパ、ウレドパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロメラミン等のエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体のトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（アドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１とクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９，及びＣＢ１－ＴＭ１）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニゾロン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムヌスチン等のニトロソウレア；エネルディン抗生物質等の抗生物質（例えば、カリケアミシン、カリケアミシンガンマ１Ｉ、カリケアミシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３－１８６）；ダイネマイシン、ダイネマイシンＡ；クロドロネート等のビスホスホネート系薬剤；エスペラマイシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連するクロモプロテインエンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートや５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストララクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、マイトタン、トリロスタン等の抗副腎薬；フロリン酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォアミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサミトシン等のメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ又はＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特にＴ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンやカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標）、ロシュ）；イバンドロン酸；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害薬ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；及びこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体があげられる。ＣＨＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド）、又はＣＨＯＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｓｐｈａｍｉｄｅ、ビンクリスチン）等の薬剤を併用することができる。
【0135】
「化学療法剤」の定義としては、（ｉ）抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等の腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれ、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸを含む（登録商標）；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びファレストン（登録商標）（クエン酸トレミフィン）：（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；ファイザー）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；ノバルティス）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；アストラゼネカ）：（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン等の抗アンドロゲン剤；及びトロキサシタビン（ａ－１，３－ジオキソランのヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤等のプロテインキナーゼ阻害剤（国際公報第２００７／０４４５１５号）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）株式会社ゲンタ）；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））、ＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン等のワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＶＡＸＩＤ（登録商標）；プロリューキン（登録商標）ｒＩＬ－２；ルトーテカン等のトポイソメラーゼ１阻害薬（登録商標）；アバレリクス（登録商標）ｒｍＲＨ；９ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）等の血管新生阻害薬；及びこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体があげられる。
【0136】
「化学療法剤」の定義としては、また、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、イムクローン）；パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標）、アムジェン）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（商標）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、ジェネンテック）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、ジェネンテック）、ＭＤＸ－０６０（Ｍｅｄａｒｅｘ）、及び抗体薬物複合体であるゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）ワイス）等の治療用抗体があげられる。
【0137】
本明細書に記載の複合体と併用する化学療法剤として治療可能性があるヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ・メルタンシン、カンツズマブ・メルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ及びビシリズマブがあげられる。
【0138】
本開示による組成物は、好ましくは医薬組成物である。本開示による、及び本開示に従って用いるための医薬組成物は、活性成分、すなわち複合体化合物に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤又は当業者に周知の他の材料を含んでよい。このような材料は、非毒性であるべきであり、そして活性成分の効力を妨害すべきではない。担体又は他の材料の正確な性質は、経口、又は注射、例えば皮膚、皮下、若しくは静脈内によるものであってよい投与経路による。
皮膚、皮下、又は静脈内）による投与経路による。
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末又は液体の形態である。錠剤は、固体担体又はアジュバントを含んでよい。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動物油又は植物油、鉱物油又は合成油等の液体担体を含む。生理食塩水、ブドウ糖又はその他の糖類溶液又はエチレングリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコールを含んでよい。カプセルはゼラチン等の固体担体を含んでよい。
静脈内、皮膚又は皮下注射、又は罹患部位への注射の場合、活性成分はパイロジェンフリーで、適当なｐＨ、等張性及び安定性がある非経口的に許容される水溶液の形態である。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、乳酸リンゲル液等の等張性ビヒクルを用いて、適当な溶液を調製することができる。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／又はその他の添加剤を含めることができる。
皮膚、皮下、又は静脈内）による投与経路による。
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末又は液体の形態である。錠剤は、固体担体又はアジュバントを含んでよい。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動物油又は植物油、鉱物油又は合成油等の液体担体を含む。生理食塩水、ブドウ糖又はその他の糖類溶液又はエチレングリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコールを含んでよい。カプセルはゼラチン等の固体担体を含んでよい。
静脈内、皮膚又は皮下注射、又は罹患部位への注射の場合、活性成分はパイロジェンフリーで、適当なｐＨ、等張性及び安定性がある非経口的に許容される水溶液の形態である。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、乳酸リンゲル液等の等張性ビヒクルを用いて、適当な溶液を調製することができる。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／又はその他の添加剤を含めることができる。
【0139】
用量
当業者であれば、複合体化合物の適当な用量、及び複合体化合物を含む組成は、被験体によって異なりうることは理解できるであろう。最適な用量を決定するには、一般に、あらゆるリスク又は有害な副作用に対する治療上の利益のレベルのバランスをとる必要がある。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、及び／又は材料、状態の重篤度、被験体の種、性別、年齢、体重、状態、一般的な健常状態、及び以前の病歴を含むがそれに限定されない様々な要因による。化合物の量と投与経路は、最終的には医師、獣医師又は臨床医の裁量で決定されるが、一般的には、実質的に有害又は有害な副作用を起こさずに目的の効果を達成する作用部位での局所濃度を達成するように用量が選択される。
当業者であれば、複合体化合物の適当な用量、及び複合体化合物を含む組成は、被験体によって異なりうることは理解できるであろう。最適な用量を決定するには、一般に、あらゆるリスク又は有害な副作用に対する治療上の利益のレベルのバランスをとる必要がある。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、及び／又は材料、状態の重篤度、被験体の種、性別、年齢、体重、状態、一般的な健常状態、及び以前の病歴を含むがそれに限定されない様々な要因による。化合物の量と投与経路は、最終的には医師、獣医師又は臨床医の裁量で決定されるが、一般的には、実質的に有害又は有害な副作用を起こさずに目的の効果を達成する作用部位での局所濃度を達成するように用量が選択される。
【0140】
ある態様では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、被験体から得られた試料中で観察されるＣＤ１９の発現によって決定される。したがって、試料中のＣＤ１９の発現のレベル又は局在は、より高用量又は低用量の抗ＣＤ１９ ＡＤＣが必要であることを示す場合がある。例えば、ＣＤ１９の発現レベルが高い場合、より高用量の抗ＣＤ１９ ＡＤＣが適していることが示される。場合によっては、ＣＤ１９の発現レベルが高いことは、抗ＣＤ１９ ＡＤＣに加えてさらなる薬剤の投与が必要であることを示すことがある。例えば、化学療法剤と抗ＣＤ１９ ＡＤＣの併用投与などである。ＣＤ１９の発現レベルが高い場合は、より積極的な治療が必要であることを示す場合がある。
【0141】
ある態様では、抗ＣＤ７９ｂ剤の投与量は、被験体から得られた試料中で観察される発現によって決定される。したがって、試料中の発現のレベル又は局在は、抗ＣＤ７９ｂ剤のより高い用量又はより低い用量が必要であることを示す場合がある。例えば、ＣＤ７９ｂの発現レベルが高い場合、より高用量の抗ＣＤ７９ｂ剤が適していることを示すことがある。場合によっては、ＣＤ７９ｂの発現レベルが高いことは、抗ＣＤ７９ｂ剤に加えてさらなる薬剤の投与が必要であることを示すことがある。例えば、化学療法剤と抗ＣＤ７９ｂ剤の併用投与などである。ＣＤ７９ｂの発現レベルが高い場合は、より積極的な治療が必要であることを示す。
【0142】
投与は、１回の投与で、治療期間を通して継続的又は断続的（例えば、適当な間隔で分割投与）に行うことができる。最も効果的な投与手段と投与量を決定する方法は、当業者には公知であり、治療に用いられる製剤、治療の目的、治療被験体の細胞、及び治療被験体によって異なる。投与量レベルとパターンは、治療する医師、獣医師、又は臨床医によって選択され、単回又は複数回投与を行うことができる。
一般的に、活性化合物の適当な用量は、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり約１００ｎｇ～約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ～約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ等の場合、投与量は親化合物に基づいて計算されるため、実際に用いられる質量はそれに比例して増加する。
一般的に、活性化合物の適当な用量は、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり約１００ｎｇ～約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ～約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ等の場合、投与量は親化合物に基づいて計算されるため、実際に用いられる質量はそれに比例して増加する。
【0143】
一実施形態では、各活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト被験体に、約１００ｍｇ、１日３回投与される。
一実施形態では、各活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト被験体に、約１５０ｍｇ、１日２回投与される。
一実施形態では、各活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト被験体に、約２００ｍｇ、１日２回投与される。
しかしながら、一実施形態では、各複合体化合物は、以下の投与計画に従ってヒト被験体に、約５０又は約７５ｍｇ、１日３又は４回投与される：。
一実施形態では、各複合体化合物は、以下の投与計画に従ってヒト被験体に、約１００又は約１２５ｍｇ、１日２回投与される。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣにＰＢＤがあるＡＤＣの場合、上記の投与量は、複合体（ＰＢＤ部分及び抗体へのリンカーを含む）又は提供されるＰＢＤ化合物の有効量、例えばリンカーの切断後に放出可能な化合物の量に適用される。
一実施形態では、各活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト被験体に、約１５０ｍｇ、１日２回投与される。
一実施形態では、各活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト被験体に、約２００ｍｇ、１日２回投与される。
しかしながら、一実施形態では、各複合体化合物は、以下の投与計画に従ってヒト被験体に、約５０又は約７５ｍｇ、１日３又は４回投与される：。
一実施形態では、各複合体化合物は、以下の投与計画に従ってヒト被験体に、約１００又は約１２５ｍｇ、１日２回投与される。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣにＰＢＤがあるＡＤＣの場合、上記の投与量は、複合体（ＰＢＤ部分及び抗体へのリンカーを含む）又は提供されるＰＢＤ化合物の有効量、例えばリンカーの切断後に放出可能な化合物の量に適用される。
【0144】
抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、抗ＣＤ１９抗体を含む。抗ＣＤ１９抗体は、ＲＢ４ｖ１．２抗体であってよい。ＡＤＣは、ＰＢＤ二量体である薬物を含んでよい。抗ＣＤ１９－ＡＤＣは、ＡＤＣｘ１９であってよい。抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、ロンカスツキシマブテシリンであってよい。ＡＤＣは、特許文献１に開示されているＡＤＣであってよい。
抗ＣＤ７９ｂ剤は、ポラツズマブベドチンであってよい。
抗ＣＤ７９ｂ剤は、ポラツズマブベドチンであってよい。
【0145】
抗体
本明細書で用いられる用語「抗体」は、最も広い意味で用いられ、所望の生物学的活性、例えば、ＣＤ１９に結合する能力（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｊ． Ｊｏｕｒ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４－４８６１）等、望ましい生物学的活性を示す限りモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、完全抗体（「完全長」抗体ともいう）、及び抗体断片があげられる。
抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラであってよく、又はウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウマ若しくはラクダ等の他の種に由来してよい。
本開示の原理を示す実施形態及び実験を、添付の図面を参照してここで説明する。
本明細書で用いられる用語「抗体」は、最も広い意味で用いられ、所望の生物学的活性、例えば、ＣＤ１９に結合する能力（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｊ． Ｊｏｕｒ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４－４８６１）等、望ましい生物学的活性を示す限りモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、完全抗体（「完全長」抗体ともいう）、及び抗体断片があげられる。
抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラであってよく、又はウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウマ若しくはラクダ等の他の種に由来してよい。
本開示の原理を示す実施形態及び実験を、添付の図面を参照してここで説明する。
【図面の簡単な説明】
【0146】
【図1】ＡＤＣｘ１９及びＰｏｌａ－Ｖの併用のインビボ効能を示す腫瘍体積中央値のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【0147】
本開示は、記載された態様及び好ましい特徴の併用を、そのような併用が明らかに許容されないか、又は明確に回避される場合を除いて含む。
本明細書で用いられる項目の見出しは、構成上の目的のためだけであり、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。
本開示の態様及び実施形態を、添付の図面を参照して、例としてここで説明する。さらなる態様及び実施形態は、当業者には明らかであろう。この本文に記載された全ての文献は、参照により本明細書に援用される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された要素、整数又は工程を含むが、他の記載されていない要素、整数又は工程を排除するものではないことを意味すると理解される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに他を指示しない限り、複数の指示対象を含む。範囲は、本明細書において、「約」１つの特定の値から、及び／又は「約」他の特定の値までとして表され得る。そのような範囲が表現される場合、他の実施形態は、１つの特定の値から、及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」を用いることによって値が近似値として表される場合、特定の値が他の実施形態を形成することが理解されるであろう。
本明細書で用いられる項目の見出しは、構成上の目的のためだけであり、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。
本開示の態様及び実施形態を、添付の図面を参照して、例としてここで説明する。さらなる態様及び実施形態は、当業者には明らかであろう。この本文に記載された全ての文献は、参照により本明細書に援用される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された要素、整数又は工程を含むが、他の記載されていない要素、整数又は工程を排除するものではないことを意味すると理解される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに他を指示しない限り、複数の指示対象を含む。範囲は、本明細書において、「約」１つの特定の値から、及び／又は「約」他の特定の値までとして表され得る。そのような範囲が表現される場合、他の実施形態は、１つの特定の値から、及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」を用いることによって値が近似値として表される場合、特定の値が他の実施形態を形成することが理解されるであろう。
【0148】
発明の記載
１．個体における疾患を治療するための方法であって、有効量の抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）及び抗ＣＤ７９ｂ剤を個体に投与することを含む、方法
２．個体が治療のために選択される、１に記載の方法。
３．個体が抗ＣＤ７９ｂ剤で治療されていた場合に、前記個体が抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）による治療のために選択される、２に記載の方法。
４．個体が抗ＣＤ７９ｂ剤で治療中の場合に、前記抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）での治療のために選択される、２に記載の方法。
５．個体が、抗ＣＤ７９ｂ剤による治療又はさらなる治療に対して不応性である場合、前記治療のために選択される、上記いずれか１つに記載の方法。
１．個体における疾患を治療するための方法であって、有効量の抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）及び抗ＣＤ７９ｂ剤を個体に投与することを含む、方法
２．個体が治療のために選択される、１に記載の方法。
３．個体が抗ＣＤ７９ｂ剤で治療されていた場合に、前記個体が抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）による治療のために選択される、２に記載の方法。
４．個体が抗ＣＤ７９ｂ剤で治療中の場合に、前記抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）での治療のために選択される、２に記載の方法。
５．個体が、抗ＣＤ７９ｂ剤による治療又はさらなる治療に対して不応性である場合、前記治療のために選択される、上記いずれか１つに記載の方法。
【0149】
６．個体における疾患を治療するための方法であって、以下の：
（ｉ）上記３～５のいずれか一項に記載の治療に適する個体を選択すること、及び
（ｉｉ）前記個体に有効量の前記抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）を投与すること、
を含む、方法。
７．さらに、前記抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）と抗ＣＤ７９ｂ剤と併用投与することを含む、６に記載の方法。
８．治療が、抗ＣＤ７９ｂ剤の投与前に、同時に、又は投与後に、前記ＡＤＣを投与することを含む、１～５又は７のいずれか１つに記載の方法。
９．さらに、治療が、化学療法剤を投与することを含む、上記いずれかに記載の方法。
１０．個体がヒトである、上記いずれかに記載の方法。
１１．個体が疾患に罹患しているか、又は、罹患していると判断されている、上記いずれかに記載の方法。
１２．個体がＣＤ１９（又はＣＤ２２又はＣＤ２５）、ＣＤ１９＋ｖｅ（又はＣＤ２２＋ｖｅ又はＣＤ２５＋ｖｅ）腫瘍関連非腫瘍細胞、又はＣＤ１９＋ｖｅ（又はＣＤ２２＋ｖｅ又はＣＤ２５＋ｖｅ）浸潤細胞を発現するがんに罹患しているか、又は、罹患していると判断されている、１１に記載の方法。
（ｉ）上記３～５のいずれか一項に記載の治療に適する個体を選択すること、及び
（ｉｉ）前記個体に有効量の前記抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）を投与すること、
を含む、方法。
７．さらに、前記抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）と抗ＣＤ７９ｂ剤と併用投与することを含む、６に記載の方法。
８．治療が、抗ＣＤ７９ｂ剤の投与前に、同時に、又は投与後に、前記ＡＤＣを投与することを含む、１～５又は７のいずれか１つに記載の方法。
９．さらに、治療が、化学療法剤を投与することを含む、上記いずれかに記載の方法。
１０．個体がヒトである、上記いずれかに記載の方法。
１１．個体が疾患に罹患しているか、又は、罹患していると判断されている、上記いずれかに記載の方法。
１２．個体がＣＤ１９（又はＣＤ２２又はＣＤ２５）、ＣＤ１９＋ｖｅ（又はＣＤ２２＋ｖｅ又はＣＤ２５＋ｖｅ）腫瘍関連非腫瘍細胞、又はＣＤ１９＋ｖｅ（又はＣＤ２２＋ｖｅ又はＣＤ２５＋ｖｅ）浸潤細胞を発現するがんに罹患しているか、又は、罹患していると判断されている、１１に記載の方法。
【0150】
１３．個体が、抗ＣＤ７９ｂ剤による治療中である、上記いずれかに記載の方法。
１４．個体が、抗ＣＤ７９ｂ剤によるによる治療を受けていた、上記いずれかに記載の方法。
１５．個体が、抗ＣＤ７９ｂ剤による治療又はさらなる治療に対して不応性である、上記いずれかに記載の方法。
１６．治療が、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）又は抗ＣＤ７９ｂ剤を単独で用いた単一療法と比較して、効能が高い、上記いずれかに記載の方法。
１７．疾患が増殖性疾患である、上記いずれかに記載の方法。
１８．疾患は、ＣＤ１９＋ｖｅ（又はＣＤ２２＋ｖｅ又はＣＤ２５＋ｖｅ）腫瘍関連非腫瘍細胞を含む新生物の存在を特徴とする、１７に記載の方法。
１９．個体が、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５－ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在によって特徴付けられる疾患に罹患しているか、又はであったと判断された、１７に記載の方法。
２０．個体が、ＣＤ２５－ｖｅ細胞を含む新生物の存在によって特徴付けられる疾患に罹患しているか、又はであったと判断された、１７に記載の方法。
２１．前記新生物が固形腫瘍の全部又は部分である、１８～２０のいずれかに記載の方法。
２２．固形腫瘍がＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞に関連し、場合によっては、固形腫瘍が、高レベルのＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞と関連する、２１に記載の方法。
２３．固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、並びに頭頸部がんからなる群から選択される、２１又は２２の方法。
２４．疾患ががんである、上記いずれかに記載の方法。
２５．疾患が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫等のがん、並びにヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病を含む群から選択される、上記いずれかに記載の方法。
２６．抗ＣＤ７９ｂ剤が抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣである、上記いずれかに記載の方法。
２７．ＣＤ７９ｂ ＡＤＣが、式（Ｉ）：
Ａｂ－（ＤＬ）ｐ（Ｉ）
（式中、
Ａｂは、ＣＤ７９ｂに結合する抗体であり；
ＤＬは以下の：
１４．個体が、抗ＣＤ７９ｂ剤によるによる治療を受けていた、上記いずれかに記載の方法。
１５．個体が、抗ＣＤ７９ｂ剤による治療又はさらなる治療に対して不応性である、上記いずれかに記載の方法。
１６．治療が、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）又は抗ＣＤ７９ｂ剤を単独で用いた単一療法と比較して、効能が高い、上記いずれかに記載の方法。
１７．疾患が増殖性疾患である、上記いずれかに記載の方法。
１８．疾患は、ＣＤ１９＋ｖｅ（又はＣＤ２２＋ｖｅ又はＣＤ２５＋ｖｅ）腫瘍関連非腫瘍細胞を含む新生物の存在を特徴とする、１７に記載の方法。
１９．個体が、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５－ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在によって特徴付けられる疾患に罹患しているか、又はであったと判断された、１７に記載の方法。
２０．個体が、ＣＤ２５－ｖｅ細胞を含む新生物の存在によって特徴付けられる疾患に罹患しているか、又はであったと判断された、１７に記載の方法。
２１．前記新生物が固形腫瘍の全部又は部分である、１８～２０のいずれかに記載の方法。
２２．固形腫瘍がＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞に関連し、場合によっては、固形腫瘍が、高レベルのＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞と関連する、２１に記載の方法。
２３．固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、並びに頭頸部がんからなる群から選択される、２１又は２２の方法。
２４．疾患ががんである、上記いずれかに記載の方法。
２５．疾患が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫等のがん、並びにヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ヘアリー細胞白血病変異体（ＨＣＬ－ｖ）、リヒター症候群を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病を含む群から選択される、上記いずれかに記載の方法。
２６．抗ＣＤ７９ｂ剤が抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣである、上記いずれかに記載の方法。
２７．ＣＤ７９ｂ ＡＤＣが、式（Ｉ）：
Ａｂ－（ＤＬ）ｐ（Ｉ）
（式中、
Ａｂは、ＣＤ７９ｂに結合する抗体であり；
ＤＬは以下の：
【0151】
【化24】
ｐは、１～８、例えば３～４、例えば約３．５である）
で表される複合体である、２６の方法。
２８． 抗ＣＤ７９ｂ剤又はＡＤＣには、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインがあり、配列番号１７で表される配列があるＶＨドメインのＣＤＲ配列を含む、上記いずれかに記載の方法。
２９．抗体には、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインがあり、配列番号１８で表される配列があるＶＬドメインのＣＤＲ配列を含む、２８の方法。
３０．抗ＣＤ７９ｂ剤又はＡＤＣが、ＶＨドメイン及びＶＬドメインがある抗体を含み、ここで、
ＶＨドメインには、配列番号１９のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列があるＶＨ ＣＤＲ３があり、
ＶＬドメインには、配列番号２２のアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列があるＶＬ ＣＤＲ３がある、
１～２７のいずれか１つに記載の方法。
３１．抗ＣＤ７９ｂ剤又はＡＤＣが、配列番号１７で表される配列があるＶＨドメイン及び配列番号１８で表される配列があるＶＬドメインがある抗体を含む、１～２７のいずれか１つに記載の方法。
３２．抗ＣＤ７９ｂ剤がポラツズマブベドチンである、１～２７のいずれか１つに記載の方法。
３３．抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）が、式（Ｉ）：
Ａｂ－（ＤＬ）ｐ（Ｉ）
（式中、
ＤＬは、以下の式Ｉ又はＩＩ：
【0152】
【化25】
Ｌは、ＣＤ１９（又はＣＤ２２若しくはＣＤ２５）に結合する抗体である抗体（Ａｂ）であり；
ここで、
Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在する場合、Ｒ１２は、以下の；
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１～７アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ１～３アルキレンを含む群から選択される１個以上の置換基により置換されてよいＣ５～１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１～５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３～６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【0153】
【化26】
（ｉｅ）
【0154】
【化27】
（ｉｆ）
【0155】
【化28】
からなる群から選択され；
Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在する場合、Ｒ１２は以下の：
【0156】
【化29】
Ｒ６及びＲ９は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから独立して選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’は独立して、場合によっては、置換されたＣ１～１２アルキル、Ｃ３～２０ヘテロシクリル及びＣ５～２０アリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ’’は、Ｃ３～１２アルキレン基であり、その鎖は、１個以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲＮ２（ここで、ＲＮ２はＨ又はＣ１～４アルキルである）、及び／又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてもよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれＲ６、Ｒ７及びＲ９と同じ基から選択され；
［式Ｉ］
ＲＬ１’は、抗体（Ａｂ）に接続するためのリンカーであり；
Ｒ１１ａは、ＯＨ、ＯＲＡ（式中、ＲＡはＣ１～４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（式中、ｚは２又は３であり、Ｍは一価の薬学的に許容されるカチオンである）から選択され；
Ｒ２０及びＲ２１はともに、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、又は
Ｒ２０は、Ｈ及びＲＣから選択され、ここで、ＲＣは、キャッピング基であり；
Ｒ２１は、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択され；
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在する場合、Ｒ２は、以下の；
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１～７アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ１～３アルキレンを含む群から選択される１個以上の置換基により置換されてよいＣ５～１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１～５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３～６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【0157】
【化30】
（ｉｅ）
【0158】
【化31】
（ｉｆ）
【0159】
【化32】
からなる群から選択され；
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在する場合、Ｒ２は以下の：
【0160】
【化33】
［化学式ＩＩ］
Ｒ２２は、以下の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ又は式ＩＩＩｃ：
（ａ）
【0161】
【化34】
（ｉ）Ｑ１は単結合であり、Ｑ２は単結合又は－Ｚ－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１～３であるか；又は
（ｉｉ）Ｑ１が－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｑ２が単結合であり；
（ｂ）
【0162】
【化35】
ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は独立して、Ｈ又は非置換Ｃ１－２アルキルであり；
（ｃ）
【0163】
【化36】
Ｘは、Ｏ－ＲＬ２’、Ｓ－ＲＬ２’、ＣＯ２－ＲＬ２’、ＣＯ－ＲＬ２’、ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＬ２’、ＮＨＮＨ－ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ－ＲＬ２’
【0164】
【化37】
ＲＬ２’は、抗体（Ａｂ）への接続のためのリンカーであり；
Ｒ１０及びＲ１１はともに、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、又は
Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択され；
Ｒ３０及びＲ３１はともに、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、又は
Ｒ３０はＨであり、Ｒ３１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択される）
で表される複合体を含む、上記いずれかに記載の方法。
３４．
３４． 抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）には、以下の：
【0165】
【化38】
で表される化学構造がある、３３に記載の方法。
３５．抗ＣＤ１９ ＡＤＣには、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインがあり、配列番号２で表される配列があるＶＨドメインのＣＤＲ配列を含む、上記いずれかに記載の方法。
３６．抗体には、さらに、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインがあり、配列番号８で表される配列があるＶＬドメインのＣＤＲ配列を含む、３５の方法。
３７．抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、配列番号２で表される配列があるＶＨドメインがある抗体を含む、上記いずれかに記載の方法。
３８．抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、さらに、配列番号８で表される配列があるＶＬドメインがある抗体を含む、３７に記載の方法。
３９．抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、配列番号１３で表される配列がある重鎖及び配列番号１４で表される配列がある軽鎖を含む、上記いずれかに記載の方法。
４０．抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、ＡＤＣｘ１９である、上記いずれかに記載の方法。
４１．抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、ロンカスツキシマブテシリンである、１～３９のいずれか１つに記載の方法。
４２．上記いずれかに記載の治療方法において用いるための、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）。
４３．上記いずれかに記載の治療方法において用いるための、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）を含む組成物。
４４．抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）及び抗ＣＤ７９ｂ剤を含む組成物。
４５．抗ＣＤ１９ ＡＤＣが、３３～３９のいずれか１つに定義されている通りであり、及び／又は抗ＣＤ７９ｂ剤が２７～３２のいずれか１つに定義されている通りである、４２で用いるための抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）、４３に記載の使用のための組成物、あるいは４４に記載の組成物。
４６．上記いずれかに記載の治療方法において用いるための、抗ＣＤ７９ｂ剤。
４７．上記いずれかに記載治療方法において用いるための、抗ＣＤ７９ｂ剤を含む組成物。
４８．抗ＣＤ７９ｂ剤が、ポラツズマブベドチンである、４６で用いるための抗ＣＤ７９ｂ剤、又は４２で用いるための組成物。
４９．個体における疾患を治療するための医薬の製造における抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）の使用であって、前記治療には、いかなる上記の方法を含む、使用。
５０．４９に記載の抗ＣＤ１９ ＡＤＣの使用であって、抗ＣＤ１９ ＡＤＣが、３３～３９のいずれか１つに定義される通りである、使用。
５１．個体における疾患を治療するための医薬の製造における抗ＣＤ７９ｂ剤の使用であって、前記治療には、いかなる上記の方法を含む、使用。
５２．前記抗ＣＤ７９ｂ剤がポラツズマブベドチンである、５１に記載の抗ＣＤ７９ｂ剤の使用。
５３．抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（又は抗ＣＤ２２ ＡＤＣ又は抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）を含む第一の医薬；
１～４１のいずれか１つに記載の方法に従って第一の医薬を投与するための指示を含む添付文書
を含むキット。
５４．抗ＣＤ１９ ＡＤＣが、２８～３６のいずれか１つに定義される通りである、５３に記載のキット。
５５．さらに、抗ＣＤ７９ｂ剤を含む第二の医薬を含む、５３又は５４に記載のキット。
５６．抗ＣＤ７９ｂ剤がポラツズマブベドチンである、記述５５に記載のキット。
【実施例1】
【0166】
ＡＤＣｘ１９とＰｏｌａ－Ｖとの併用のインビトロ効能
方法
ＡＤＣｘ１９及びＰｏｌａ－Ｖの濃度を増加させて曝露した（１２０時間）細胞株に対するＭＴＴ増殖アッセイ。１２０時間での相乗作用を、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ細胞株（ＴＭＤ８）、胚中心（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）細胞株、及びバーキットリンパ腫（Ｒａｍｏｓ）細胞株に対するＣｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ併用指数（ＣＩ）（相乗作用ＣＩ＜０．９、相加的ＣＩ＝０．９～１．１、拮抗作用／利益なしＣＩ＞１．１）によって評価した。
方法
ＡＤＣｘ１９及びＰｏｌａ－Ｖの濃度を増加させて曝露した（１２０時間）細胞株に対するＭＴＴ増殖アッセイ。１２０時間での相乗作用を、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ細胞株（ＴＭＤ８）、胚中心（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）細胞株、及びバーキットリンパ腫（Ｒａｍｏｓ）細胞株に対するＣｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ併用指数（ＣＩ）（相乗作用ＣＩ＜０．９、相加的ＣＩ＝０．９～１．１、拮抗作用／利益なしＣＩ＞１．１）によって評価した。
【0167】
結果
ＧＣＢ及びＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株及びバーキットリンパ腫細胞株において、ＡＤＣｘ１９を、抗－ＣＤ７９ｂ剤であるポラツズマブベドチン（Ｐｏｌａ－Ｖ）と併用した。ＡＤＣｘ１９をＰｏｌａ－Ｖと併用したＲａｍｏｓ及びＴＭＤ８細胞株において相乗作用が達成され（各々中央値ＣＩ ０．７４及び０．７６４）、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２は相加的効能を示した（中央値ＣＩ ０．９６）。
データを以下の表に示す（Ｆａ＝影響を受けた画分）。
表１ 細胞株： Ｒａｍｏｓ
ＲＲＩＤ細胞アクセッション識別子：ＣＶＣＬ＿０５９７
ＧＣＢ及びＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株及びバーキットリンパ腫細胞株において、ＡＤＣｘ１９を、抗－ＣＤ７９ｂ剤であるポラツズマブベドチン（Ｐｏｌａ－Ｖ）と併用した。ＡＤＣｘ１９をＰｏｌａ－Ｖと併用したＲａｍｏｓ及びＴＭＤ８細胞株において相乗作用が達成され（各々中央値ＣＩ ０．７４及び０．７６４）、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２は相加的効能を示した（中央値ＣＩ ０．９６）。
データを以下の表に示す（Ｆａ＝影響を受けた画分）。
表１ 細胞株： Ｒａｍｏｓ
ＲＲＩＤ細胞アクセッション識別子：ＣＶＣＬ＿０５９７
【0168】
【表1】
ＲＲＩＤ細胞アクセッション識別子：ＣＶＣＬ＿Ａ４４２
参考文献：Ｔｏｈｄａら、Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．３０：１３８５－１３９０（２００６）
【0169】
【表2】
ＲＲＩＤ細胞アクセッション識別子：ＣＶＣＬ＿１９０２
【0170】
【表3】
【実施例2】
【0171】
ＡＤＣｘ１９とＰｏｌａ－Ｖとの併用のインビボ効能
方法
雌の重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、９週齢であり、試験第１日目の体重（ＢＷ）範囲は１７．３～２４．１ｇであった。
移植当日、１×１０７個のＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞（０．１ｍＬ懸濁液）を各試験動物の右脇腹に皮下移植し、腫瘍の体積が標的範囲に近づくにつれて腫瘍をモニターした。
試験の１日目と指定された腫瘍移植の１０日後、動物を、８８～１２６ｍｍ３の個々の腫瘍体積及び１０９～１１１ｍｍ３の群平均腫瘍体積を有する群（ｎ＝１０）に選別した。
全てのビヒクル及びＡＤＣ用量を、１日目に１回（ｑｄ×１）、尾静脈注射を介してｉ．ｖ．投与した。投与体積は、体重２０グラム当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）であり、個々の動物の体重に合わせて調整した。
腫瘍を、キャリパーを用いて週２回測定し、その腫瘍が１０００ｍｍ３のエンドポイント体積に達したとき、又は試験末期のいずれか早い方で、各動物を安楽死させた。試験は６２日目に終了した。
腫瘍を、カリパスを用いて２次元で測定し、そして体積を、以下の式を用いて計算した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝ｗ２×ｌ／２、ここで、ｗ＝腫瘍の幅、ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）である。
腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積１ｍｍ３に相当するという仮定で推定することができる。
方法
雌の重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、９週齢であり、試験第１日目の体重（ＢＷ）範囲は１７．３～２４．１ｇであった。
移植当日、１×１０７個のＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞（０．１ｍＬ懸濁液）を各試験動物の右脇腹に皮下移植し、腫瘍の体積が標的範囲に近づくにつれて腫瘍をモニターした。
試験の１日目と指定された腫瘍移植の１０日後、動物を、８８～１２６ｍｍ３の個々の腫瘍体積及び１０９～１１１ｍｍ３の群平均腫瘍体積を有する群（ｎ＝１０）に選別した。
全てのビヒクル及びＡＤＣ用量を、１日目に１回（ｑｄ×１）、尾静脈注射を介してｉ．ｖ．投与した。投与体積は、体重２０グラム当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）であり、個々の動物の体重に合わせて調整した。
腫瘍を、キャリパーを用いて週２回測定し、その腫瘍が１０００ｍｍ３のエンドポイント体積に達したとき、又は試験末期のいずれか早い方で、各動物を安楽死させた。試験は６２日目に終了した。
腫瘍を、カリパスを用いて２次元で測定し、そして体積を、以下の式を用いて計算した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝ｗ２×ｌ／２、ここで、ｗ＝腫瘍の幅、ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）である。
腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積１ｍｍ３に相当するという仮定で推定することができる。
【0172】
結果
本試験では、Ｐｏｌａ－Ｖが用いられるＣＤ７９ｂｘＡＤＣであり、ロンカスツキシマブテシリンが用いられるＣＤ１９ｘＡＤＣである。
図１は、腫瘍体積中央値のプロットを示す。以下の表は、研究応答の要約を示し、ここで、ＰＲ＝部分応答、ＣＲ＝完全応答、ＴＦＳ＝腫瘍がない生存者である。
本試験では、Ｐｏｌａ－Ｖが用いられるＣＤ７９ｂｘＡＤＣであり、ロンカスツキシマブテシリンが用いられるＣＤ１９ｘＡＤＣである。
図１は、腫瘍体積中央値のプロットを示す。以下の表は、研究応答の要約を示し、ここで、ＰＲ＝部分応答、ＣＲ＝完全応答、ＴＦＳ＝腫瘍がない生存者である。
【0173】
【表4】
【実施例3】
【0174】
ＡＤＣｘ１９とＰｏｌａ－Ｖとの併用のインビボ効能
実施例２と同様であるが、Ｒａｍｏｓ異種移植モデルを用いて、さらなるインビボ研究を行った。
方法
雌の重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、試験第１日目の体重（ＢＷ）範囲は１５．６～２２．９ｇの体重（ＢＷ）である８週齢であった。
移植の日に、１×１０７個のＲａｍｏｓ細胞（０．１ｍＬ懸濁液）を各試験動物の右側腹部に皮下移植し、腫瘍の体積が標的範囲に近づくにつれて、腫瘍をモニタリングした。全てのビヒクル及びＡＤＣ用量を、１日目に１回（ｑｄ×１）、尾静脈注射を介してｉ．ｖ．投与した。投与体積は、体重２０グラム当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）であり、個々の動物の体重に合わせて調整した。
試験の１日目と指定された腫瘍移植の１４日後、動物を、１０８～１４４ｍｍ３の個々の腫瘍体積及び１３０～１３４ｍｍ３の群平均腫瘍体積を有する群（ｎ＝１０）に選別した。
腫瘍を、キャリパーを用いて週２回測定し、その腫瘍が１０００ｍｍ３のエンドポイント体積に達したとき、又は研究の終わりのいずれか早い方で、各動物を安楽死させた。試験は６２日目に終了した。
実施例２と同様であるが、Ｒａｍｏｓ異種移植モデルを用いて、さらなるインビボ研究を行った。
方法
雌の重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、試験第１日目の体重（ＢＷ）範囲は１５．６～２２．９ｇの体重（ＢＷ）である８週齢であった。
移植の日に、１×１０７個のＲａｍｏｓ細胞（０．１ｍＬ懸濁液）を各試験動物の右側腹部に皮下移植し、腫瘍の体積が標的範囲に近づくにつれて、腫瘍をモニタリングした。全てのビヒクル及びＡＤＣ用量を、１日目に１回（ｑｄ×１）、尾静脈注射を介してｉ．ｖ．投与した。投与体積は、体重２０グラム当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）であり、個々の動物の体重に合わせて調整した。
試験の１日目と指定された腫瘍移植の１４日後、動物を、１０８～１４４ｍｍ３の個々の腫瘍体積及び１３０～１３４ｍｍ３の群平均腫瘍体積を有する群（ｎ＝１０）に選別した。
腫瘍を、キャリパーを用いて週２回測定し、その腫瘍が１０００ｍｍ３のエンドポイント体積に達したとき、又は研究の終わりのいずれか早い方で、各動物を安楽死させた。試験は６２日目に終了した。
【0175】
結果
【0176】
【表5】
【実施例4】
【0177】
ＳＧ３１９９（ＰＢＤ）及びＭＭＡＥの併用のインビトロ効能
本発明者らは、ＣＤ１９ｘＡＤＣ（ＰＢＤ ＳＧ３１９９）及びＣＤ７９ｂｘＡＤＣ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ））において用いられる弾頭単独の併用を試験した。これは、ＴＭＤ８細胞において、本質的に実施例１のように実施した。細胞を５００００細胞／ｍＬの密度で播種した。本発明者らは、以下の滴定を用いてＳＧ３１９９及びＭＭＡＥを用いた：ＳＧ３１９９－２３０ｐＭ～０．０６ｐＭの７ポイント１対４連続滴定；ＭＭＡＥ：５０ｎＭ～０．０８ｎＭの７ポイント１対３連続滴定。
細胞を２４時間インキュベートした後、生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏアッセイで測定した。
結果の分析のために、データを最初にブランク補正した（３回の反復のブランクの平均を各データ値から差し引いた）。ＧｒａｐｈＰａｄ分析のために、各複製を未処理細胞に対して正規化した（３つの複製の平均）。データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍによって分析して、Ｘ（ｔ）に対する対数薬物濃度を用いて用量反応曲線を作成した。軸は細胞生存率（％）を示し、Ｙ軸は細胞生存率を示す。ＣａｌｃｕＳｙｎ分析のために、３回の反復の平均を、未処理細胞に対して補正した。
Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ併用指数（ＣＩ）の中央値は０．８５であった（＜０．９は相乗作用を示す）。
本発明者らは、ＣＤ１９ｘＡＤＣ（ＰＢＤ ＳＧ３１９９）及びＣＤ７９ｂｘＡＤＣ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ））において用いられる弾頭単独の併用を試験した。これは、ＴＭＤ８細胞において、本質的に実施例１のように実施した。細胞を５００００細胞／ｍＬの密度で播種した。本発明者らは、以下の滴定を用いてＳＧ３１９９及びＭＭＡＥを用いた：ＳＧ３１９９－２３０ｐＭ～０．０６ｐＭの７ポイント１対４連続滴定；ＭＭＡＥ：５０ｎＭ～０．０８ｎＭの７ポイント１対３連続滴定。
細胞を２４時間インキュベートした後、生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏアッセイで測定した。
結果の分析のために、データを最初にブランク補正した（３回の反復のブランクの平均を各データ値から差し引いた）。ＧｒａｐｈＰａｄ分析のために、各複製を未処理細胞に対して正規化した（３つの複製の平均）。データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍによって分析して、Ｘ（ｔ）に対する対数薬物濃度を用いて用量反応曲線を作成した。軸は細胞生存率（％）を示し、Ｙ軸は細胞生存率を示す。ＣａｌｃｕＳｙｎ分析のために、３回の反復の平均を、未処理細胞に対して補正した。
Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ併用指数（ＣＩ）の中央値は０．８５であった（＜０．９は相乗作用を示す）。
【0178】
【表6】
【0179】
【表7】
【実施例5】
【0180】
ＡＤＣｘ２５とＰｏｌａ－Ｖとの併用のインビトロ効能
方法
ＡＤＣｘ２５及びＰｏｌａ－Ｖ濃度を増加させて曝露（１２０時間）した細胞株に対するＭＴＴ増殖アッセイの１２０時間での相乗作用は、Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ併用指数（ＣＩ）（相乗作用ＣＩ＜０．９、相加的ＣＩ＝０．９～１．１、拮抗作用／利益なしＣＩ＞１．１）によって評価される。
方法
ＡＤＣｘ２５及びＰｏｌａ－Ｖ濃度を増加させて曝露（１２０時間）した細胞株に対するＭＴＴ増殖アッセイの１２０時間での相乗作用は、Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ併用指数（ＣＩ）（相乗作用ＣＩ＜０．９、相加的ＣＩ＝０．９～１．１、拮抗作用／利益なしＣＩ＞１．１）によって評価される。
【実施例6】
【0181】
ＡＤＣｘ２５とＰｏｌａ－Ｖとの併用のインビボ効能
方法
雌の重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、試験第１日目の体重（ＢＷ）範囲が１７．３～２４．１ｇである９週齢である。
本試験は、実施例２及び３のようにさらに行われる。
方法
雌の重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、試験第１日目の体重（ＢＷ）範囲が１７．３～２４．１ｇである９週齢である。
本試験は、実施例２及び３のようにさらに行われる。
【実施例7】
【0182】
ＡＤＣｘ２２とＰｏｌａ－Ｖとの併用のインビトロ効能
方法
ＡＤＣｘ２２及びＰｏｌａ－Ｖの濃度を増加させて曝露（１２０時間）した細胞株に対するＭＴＴ増殖アッセイ。１２０時間での相乗作用は、胚中心（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）細胞株及びバーキットリンパ腫（Ｒａｍｏｓ）細胞株に対するＣｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ併用指数（ＣＩ）（相乗作用ＣＩ＜０．９、相加的ＣＩ＝０．９～１．１、拮抗作用／利益なしＣＩ＞１．１）によって評価される。
方法
ＡＤＣｘ２２及びＰｏｌａ－Ｖの濃度を増加させて曝露（１２０時間）した細胞株に対するＭＴＴ増殖アッセイ。１２０時間での相乗作用は、胚中心（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）細胞株及びバーキットリンパ腫（Ｒａｍｏｓ）細胞株に対するＣｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ併用指数（ＣＩ）（相乗作用ＣＩ＜０．９、相加的ＣＩ＝０．９～１．１、拮抗作用／利益なしＣＩ＞１．１）によって評価される。
【実施例8】
【0183】
ＡＤＣｘ２２とＰｏｌａ－Ｖとの併用のインビボ効能
方法
雌の重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）に、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２又はＲａｍｏｓ細胞のいずれかを各試験動物の右脇腹に皮下移植し、腫瘍を、それらの体積が標的範囲に近づくにつれてモニタリングする。
本試験は、実施例２及び３のようにさらに行われる。
＊＊＊＊＊＊＊
本明細書中の発明が関連し得る開示及び最新技術をより完全に記載及び開示するために、多数の刊行物が上記に引用される。本開示で言及される参考文献のそれぞれの全体は、参照により本明細書に援用される。
配列表の説明
方法
雌の重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）に、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２又はＲａｍｏｓ細胞のいずれかを各試験動物の右脇腹に皮下移植し、腫瘍を、それらの体積が標的範囲に近づくにつれてモニタリングする。
本試験は、実施例２及び３のようにさらに行われる。
＊＊＊＊＊＊＊
本明細書中の発明が関連し得る開示及び最新技術をより完全に記載及び開示するために、多数の刊行物が上記に引用される。本開示で言及される参考文献のそれぞれの全体は、参照により本明細書に援用される。
配列表の説明
【0184】
【表8】
【0185】
【表9】
【0186】
【表10】
【0187】
【表11】
【0188】
【表12】
【図1】
【配列表】
【国際調査報告】