特表 2024-526293 淋菌を標的とするワクチン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-17

(54)【発明の名称】淋菌を標的とするワクチン

(51)【国際特許分類】

   C07K 19/00 20060101AFI20240709BHJP

   C07K 14/22 20060101ALI20240709BHJP

   C12N 15/31 20060101ALI20240709BHJP

   C12N 15/62 20060101ALI20240709BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20240709BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20240709BHJP

   C12N 1/19 20060101ALI20240709BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20240709BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20240709BHJP

   A61K 39/39 20060101ALI20240709BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20240709BHJP

   A61K 39/095 20060101ALI20240709BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20240709BHJP

   A61K 35/76 20150101ALI20240709BHJP

   A61K 35/74 20150101ALI20240709BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20240709BHJP

【ＦＩ】

C07K19/00

C07K14/22 ZNA

C12N15/31

C12N15/62 Z

C12N15/63 Z

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

A61K39/39

A61P31/04

A61K39/095

A61P37/04

A61K35/76

A61K35/74

A61K31/7088

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2024500094

(86)(22)【出願日】2022-07-05

(85)【翻訳文提出日】2024-03-01

(86)【国際出願番号】 EP2022068509

(87)【国際公開番号】W WO2023280807

(87)【国際公開日】2023-01-12

(31)【優先権主張番号】21183614.3

(32)【優先日】2021-07-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．プルロニック

３．ＳＰＡＮ

(71)【出願人】

【識別番号】521293464

【氏名又は名称】エヴァクシオン・バイオテック・アクティエセルスカブ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100122301

【弁理士】

【氏名又は名称】冨田 憲史

(74)【代理人】

【識別番号】100170520

【弁理士】

【氏名又は名称】笹倉 真奈美

(74)【代理人】

【識別番号】100221545

【弁理士】

【氏名又は名称】白江 雄介

(72)【発明者】

【氏名】マットソン，アンドレアス ホルム

(72)【発明者】

【氏名】ステーンマンス，クリスチャン スクト

【テーマコード（参考）】

4B065

4C085

4C086

4C087

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B065AA26X

4B065AB01

4B065AC15

4B065AC20

4B065BA02

4B065CA24

4B065CA45

4B065CA46

4C085AA03

4C085BA16

4C085BB11

4C085CC21

4C085DD62

4C085EE01

4C085EE06

4C085FF02

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB09

4C086ZB35

4C087AA01

4C087AA02

4C087BC29

4C087BC34

4C087BC35

4C087BC50

4C087BC65

4C087BC83

4C087CA12

4C087MA05

4C087NA14

4C087ZB09

4C087ZB35

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045CA11

4H045DA86

4H045EA29

4H045EA31

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、淋菌に由来するタンパク質、タンパク質断片、核酸、およびベクター、ならびに淋菌に対して免疫を誘導する方法に関する。同様に、タンパク質およびタンパク質断片に結合する抗体も開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ）配列番号８、または
ｂ）配列番号８からの少なくとももしくは正確に５個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列、または
ｃ）ａ）のアミノ酸配列と少なくとも６０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または
ｄ）ｂ）のアミノ酸配列と少なくとも６０％の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含むポリペプチドであって、
Ａ）配列番号１０、または
Ｂ）配列番号１０からの少なくとももしくは正確に５個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列、または
Ｃ）Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも６０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または
Ｄ）配列番号１０からなるまたは配列番号１０に由来するＢ）のアミノ酸配列と少なくとも６０％の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む異なるポリペプチドに融合されているか、またはコンジュゲートされており、
前記ポリペプチドおよび異なるポリペプチドが、哺乳動物において抗原性であるポリペプチド。

【請求項2】

少なくとももしくは正確に５個の連続するアミノ酸が、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６、例えば少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５１、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５２個の連続するアミノ酸残基である、請求項１に記載のポリペプチド。

【請求項3】

ｃ）およびＣ）においてそれぞれ定義されるａ）またはＡ）のアミノ酸配列との配列同一性が、少なくとも６５％、例えば少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、および少なくとも９９％である、請求項１または２に記載のポリペプチド。

【請求項4】

ｄ）およびＤ）においてそれぞれ定義されるｂ）またはＢ）のアミノ酸配列との配列同一性が、少なくとも６０％、例えば少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、および少なくとも９９％である、請求項１または２に記載のポリペプチド。

【請求項5】

少なくとも５個の連続するアミノ酸残基が、配列番号８および１０のいずれか１つにおけるアミノ酸残基１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、および２８５のいずれか１つに対応するＮ末端アミノ酸残基を有するが、但し、選択されたアミノ酸残基が、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎが、選択された残基の数であり、Ｌが、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎが、保存的アミノ酸残基の数である、請求項１～４のいずれか一項に記載のポリペプチド。

【請求項6】

少なくとも５個の連続するアミノ酸残基が、配列番号１０におけるアミノ酸残基２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、および３４２のいずれか１つに対応するＮ末端アミノ酸残基を有するが、但し、選択されたアミノ酸残基が、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎが、選択された残基の数であり、Ｌが、配列番号１０におけるアミノ酸残基の数であり、ｎが、保存的アミノ酸残基の数である、請求項１～４のいずれか一項に記載のポリペプチド。

【請求項7】

免疫原性担体分子に融合またはコンジュゲートされる、前記請求項のいずれか一項に記載のポリペプチド。

【請求項8】

免疫原性担体分子が、ヒトの大部分においてヘルパーＴリンパ球応答を誘導するポリペプチドであり、例えば免疫原性担体タンパク質が、キーホールリンペットヘモシアニンまたはその断片、破傷風トキソイドまたはその断片、ジフテリアトキソイドまたはその断片から選択される、請求項７に記載のポリペプチド。

【請求項9】

異なるポリペプチドのＮ末端に位置する、前記請求項のいずれか一項に記載のポリペプチド。

【請求項10】

異なるポリペプチドのＣ末端に位置する、請求項１～８のいずれか一項に記載のポリペプチド。

【請求項11】

ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基が、配列番号８におけるアミノ酸残基３５に対応し、および／または他のポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基が、配列番号１０におけるアミノ酸残基４４に対応する、前記請求項のいずれか一項に記載のポリペプチド。

【請求項12】

配列番号８のアミノ酸残基３５～２８９の配列からなる、請求項１～１１のいずれか一項に記載のポリペプチド。

【請求項13】

異なるポリペプチドが、配列番号１０のアミノ酸残基４４～３４６の配列からなる、請求項１～１２のいずれか一項に記載のポリペプチド。

【請求項14】

リンカーを介して異なるポリペプチドに融合またはコンジュゲートされる、前記請求項のいずれか一項に記載のポリペプチド。

【請求項15】

リンカーが、配列番号１０６～１１３のいずれか１つからなるアミノ酸配列から選択される、請求項１４に記載のポリペプチド。

【請求項16】

リンカーが柔軟なリンカーである、請求項１４または１５に記載のポリペプチド。

【請求項17】

柔軟なリンカーが、配列番号１０６～１１０のいずれか１つからなるアミノ酸配列から選択される、請求項１６に記載のポリペプチド。

【請求項18】

柔軟なリンカーが、配列番号１０６のアミノ酸配列を有する、請求項１７に記載のポリペプチド。

【請求項19】

ポリペプチドおよび異なるポリペプチドを含むキメラポリペプチドであって、ポリペプチドが、異なるポリペプチドに融合またはコンジュゲートされ、ポリペプチド、異なるポリペプチド、およびポリペプチドと異なるポリペプチドの間の融合またはコンジュゲーションが請求項１～１８のいずれか一項に記載の通りである、キメラポリペプチド。

【請求項20】

配列番号１１４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項１９に記載のキメラポリペプチド。

【請求項21】

配列番号１１５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項２０に記載のキメラポリペプチド。

【請求項22】

哺乳動物、特にヒトにおいてポリペプチドまたはキメラポリペプチドに対する適応免疫応答を誘導することが可能である、前記請求項のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはキメラポリペプチド。

【請求項23】

哺乳動物において、ＮｅＧｏによる感染症に対する保護的適応免疫応答を誘導することが可能である、請求項２２に記載のポリペプチドまたはキメラポリペプチド。

【請求項24】

液性および／または細胞性免疫応答を誘導する、請求項２２または２３に記載のポリペプチドまたはキメラポリペプチド。

【請求項25】

前記請求項のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはキメラポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸断片。

【請求項26】

ＤＮＡまたはＲＮＡ断片である、請求項２５に記載の核酸断片。

【請求項27】

クローニングベクターまたは発現ベクターなどの、請求項２５～２６のいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。

【請求項28】

作動可能に連結されて、５'－３'方向に、請求項２５で定義された核酸断片の発現を駆動するためのエンハンサー／プロモーターを含む発現制御領域、適宜シグナルペプチドコード配列、請求項２５で定義されたヌクレオチド配列、および適宜ターミネーターを含む、請求項２７に記載のベクター。

【請求項29】

前記ベクターから発現産物の分泌または膜の組み込みを提供するシグナルペプチドをコードする配列をさらに含む、請求項２８に記載のベクター。

【請求項30】

発現制御領域が、細菌などの原核細胞、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現を駆動する、請求項２７～２９のいずれか一項に記載のベクター。

【請求項31】

自律複製が可能である、請求項２７～３０のいずれか一項に記載のベクター。

【請求項32】

宿主細胞のゲノムに組み込まれることが可能である、請求項２７～３１のいずれか一項に記載のベクター。

【請求項33】

哺乳動物宿主細胞のゲノムに組み込まれることが不可能である、請求項２７～３１のいずれか一項に記載のベクター。

【請求項34】

ウイルス、例えば弱毒化ウイルス、バクテリオファージ、プラスミド、ミニ染色体、およびコスミドからなる群から選択される、請求項２７～３３のいずれか一項に記載のベクター。

【請求項35】

請求項２７～３４のいずれか一項に記載のベクターを有する形質転換細胞。

【請求項36】

請求項２５に定義される核酸断片を複製することが可能である、請求項３５に記載の形質転換細胞。

【請求項37】

請求項２５に定義される核酸断片を発現することが可能である、請求項３５または３６に記載の形質転換細胞。

【請求項38】

原核細胞および真核細胞から選択される、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の形質転換細胞。

【請求項39】

エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）（例えば、大腸菌）、バチルス［例えば、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）］、サルモネラ、およびマイコバクテリウムからなる群から選択され、好ましくは、非病原性細菌細胞、例えばウシ型結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）ＢＣＧである、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の形質転換細胞。

【請求項40】

請求項２５に定義された核酸をそのゲノムに安定に組み込むことによって安定に形質転換された、請求項３５～３９のいずれか一項に記載の形質転換細胞。

【請求項41】

請求項１～２４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはキメラポリペプチドを分泌するかまたはその表面に有する、請求項３５～４０のいずれか一項に記載の形質転換細胞。

【請求項42】

細胞が細菌であり、分泌が細胞周辺腔への分泌である、請求項４１に記載の形質転換細胞。

【請求項43】

請求項３５～４２のいずれか一項に記載の形質転換細胞に由来する細胞株。

【請求項44】

請求項１～２４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはキメラポリペプチド、請求項２５～２６のいずれか一項に記載の核酸断片、請求項２７～３４のいずれか一項に記載のベクター、または請求項３５～４２のいずれか一項に記載の細胞、および薬学的に許容される担体、媒体、もしくは希釈剤を含む医薬組成物。

【請求項45】

免疫アジュバントをさらに含む、請求項４４に記載の医薬組成物。

【請求項46】

アジュバントがアルミニウムベースのアジュバントである、請求項４５に記載の医薬組成物。

【請求項47】

動物においてＮｅＧｏに対する適応免疫を誘導するために、請求項１～２４のいずれか一項に記載のポリペプチドもしくはキメラポリペプチド、請求項２５～２６のいずれか一項に記載の核酸断片、請求項２７～３４のいずれか一項に記載のベクター、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の細胞、または請求項４４～４６のいずれか一項に記載の医薬組成物の免疫学的有効量を少なくとも１回投与することによって、動物において免疫を誘導する方法。

【請求項48】

請求項１～２４のいずれか一項に記載のポリペプチドもしくはキメラポリペプチド、または前記ポリペプチドもしくは前記キメラポリペプチドを含む組成物が投与される場合、動物が、投与あたり請求項１～２４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはキメラポリペプチドの０．５～５，０００μｇの間を受ける、請求項８５に記載の方法。

【請求項49】

動物が、プライミング投与および１つまたは複数のブースター投与を受ける、請求項４７または４８に記載の方法。

【請求項50】

動物がヒトである、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

投与が、ＮｅＧｏに対する保護免疫を誘導する目的のためである、請求項４７～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

保護免疫が、ＮｅＧｏによる感染症に罹るリスクを低減するために有効であるか、またはＮｅＧｏによる感染症を処置するもしくは回復させるために有効である、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

投与が、ＮｅＧｏに対して特異的な抗体を誘導する目的のためであり、前記抗体または前記抗体を産生するＢリンパ球が、その後動物から回収される。請求項４７～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

投与が、ＮｅＧｏに対して特異的な抗体を誘導する目的のためであり、前記抗体を産生するＢリンパ球が、その後動物から回収され、モノクローナル抗体の調製のために使用される、請求項４７～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

医薬として使用するための、請求項１～２４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはキメラポリペプチド。

【請求項56】

ＮｅＧｏによる感染症の処置、予防、または回復における医薬として使用するための、請求項１～２４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはキメラポリペプチド。

【請求項57】

医薬として使用するための、請求項２５～２６のいずれか一項に記載の核酸断片、または請求項２７～３４のいずれか一項に記載のベクター。

【請求項58】

ＮｅＧｏによる感染症の処置、予防、または回復における医薬として使用するための、請求項２５～２６のいずれか一項に記載の核酸断片、または請求項２７～３４のいずれか一項に記載のベクター。

【請求項59】

医薬として使用するための、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の細胞。

【請求項60】

ＮｅＧｏによる感染症の処置、予防、または回復における医薬として使用するための、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の細胞。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗菌剤による予防および治療の分野に関する。特に、本発明は、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ Ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）（ＮｅＧｏ）に由来する新規タンパク質およびポリヌクレオチドに関する。本発明はさらに、ポリヌクレオチドを含むベクター、ポリヌクレオチドを発現する形質転換された宿主生物、ポリペプチドに対して特異的な抗体（モノクローナルまたはポリクローナル）、ならびに診断、予防、および治療的使用および方法に関する。最後に、調製方法もまた、本発明の一部である。

【背景技術】

【0002】

淋菌は、中でも性行為によって伝播される淋菌感染症を引き起こす細菌病原体（グラム陰性双球菌）である。現在、Ｎｅｇｏ感染症に対する有効なワクチンはない。

【0003】

淋菌感染症は、最も一般的に報告される伝染性疾患の１つとして全世界でリスクとなっている。ＮｅＧｏは、主に粘膜に感染するが、組織に侵入して宿主防御を回避することが可能である。これは、男性および女性の両方において無症候性の粘膜感染症から有意な疾患症候群に及ぶ後遺症のスペクトラムの病原体である。これらは、男性および女性における播種性淋菌感染症（「ＤＧＩ」）、ならびに女性における卵管炎または骨盤内炎症性疾患（「ＰＩＤ」）を含む。卵管炎またはＰＩＤはいずれもそれ自身、異所性妊娠および不妊を含む長期後遺症をもたらし得る。時に手術介入を必要とする他の重要な後遺症は、回帰感染、慢性骨盤痛、性交痛、骨盤癒着症、および他の炎症性残存物を含む。

【0004】

発明の目的
本発明の実施形態の目的は、ＮｅＧｏ感染症に対するワクチンおよびＮｅＧｏ感染症の診断において構成成分として役立ち得るＮｅＧｏ由来抗原性ポリペプチドを提供することである。同様に、核酸、ベクター、形質転換細胞、ワクチン組成物、および分子クローニングのため、ならびにＮｅＧｏに関して適切である治療および診断のための他の有用な手段を提供することも目的である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

ＮｅＧｏが多くのタンパク質を発現することは本発明者らによって見出されており、これらはワクチン標的としての候補であり、ＮｅＧｏを標的とする抗体の調製のための免疫剤としての候補である。

【課題を解決するための手段】

【0006】

したがって、第１の態様では、本発明は、
ａ）配列番号１～３５のいずれか１つからなる群から選択されるアミノ酸配列、または
ｂ）配列番号１～３５のいずれか１つからの少なくとももしくは正確に５個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列、または
ｃ）ａ）のアミノ酸配列と少なくとも６０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
ｄ）ｂ）のアミノ酸配列と少なくとも６０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または
ｅ）Ｂ細胞エピトープを構成するために、アセンブリーが由来するタンパク質と本質的に同じ３Ｄ立体構造を有する、配列番号１～３５のいずれか１つに由来するアミノ酸のアセンブリー、
を含むポリペプチドであって、
哺乳動物において抗原性である、ポリペプチドに関する。

【0007】

第２の態様では、本発明は、ポリペプチドおよび異なるポリペプチドを含むキメラポリペプチドであって、ポリペプチドが異なるポリペプチドに融合またはコンジュゲートされ、ポリペプチド、異なるポリペプチド、およびポリペプチドと異なるポリペプチドとの間の融合またはコンジュゲーションが、本発明の第１の態様の実施形態に従う、キメラポリペプチドに関する。

【0008】

第３の態様では、本発明は、
ｉ）本発明の第１の態様のポリペプチドまたは本発明の第２の態様のキメラポリペプチド、ならびに本明細書に開示される第１および第２の態様のいずれかの実施形態のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、または
ｉｉ）配列番号１～３５のいずれか１つをコードする配列番号３１～９０のいずれか１つの一部からなるヌクレオチド配列、
ｉｉｉ）ｉｉ）に定義され、同じ読み取り相にあるヌクレオチド配列の少なくとも１２連続ヌクレオチドの断片からなるヌクレオチド配列。
ｉｖ）ｉ）またはｉｉ）のヌクレオチド配列と少なくとも６０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、
ｖ）ｉｉｉ）のヌクレオチド配列と少なくとも６０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、
ｖｉ）ｉ）～ｖ）のいずれか１つのヌクレオチド配列と相補的であるヌクレオチド配列、または
ｖｉｉ）ｉ）～ｖｉ）のヌクレオチド配列と高ストリンジェント条件でハイブリダイズするヌクレオチド配列
を含む単離された核酸断片に関する。

【0009】

第４の態様では、本発明は、本発明の第３の態様の、および前記第３の態様の任意の実施形態の核酸を含むベクター、例えばクローニングベクターまたは発現ベクターに関する。

【0010】

第５の態様では、本発明は、本発明の第４の態様の、および本明細書に開示される第４の態様の任意の実施形態のベクターを有する形質転換細胞に関する。同様に、この態様は、本発明の形質転換細胞に由来する細胞株を含む。

【0011】

第６の態様では、本発明は、
－ 本発明の第１の態様の、および本明細書に開示される第１の態様の任意の実施形態のポリペプチド、
－ 本発明の第２の態様の、および本明細書に開示される第２の態様の任意の実施形態のキメラポリペプチド、
－ 本発明の第３の態様の、および本明細書に開示される第３の態様の任意の実施形態の核酸断片、
－ 本発明の第４の態様の、および本明細書に開示される第４の態様の任意の実施形態のベクター、または
－ 本発明の第５の態様の、および本明細書に開示される第５の態様の任意の実施形態の細胞、ならびに
薬学的に許容される担体、媒体、または希釈剤
を含む医薬組成物に関する。

【0012】

第７の態様では、本発明は、動物においてＮｅＧｏに対する適応免疫を誘導するために、
－ 本発明の第１の態様の、および本明細書に開示される第１の態様の任意の実施形態のポリペプチド、
－ 本発明の第２の態様の、および本明細書に開示される第２の態様の任意の実施形態のキメラポリペプチド、
－ 本発明の第３の態様の、および本明細書に開示される第３の態様の任意の実施形態の核酸断片、
－ 本発明の第４の態様の、および本明細書に開示される第４の態様の任意の実施形態のベクター、
－ 本発明の第５の態様の、および本明細書に開示される第５の態様の任意の実施形態の細胞、または
－ 本発明の第６の態様の、および本明細書に開示される第６の態様の任意の実施形態の医薬組成物
の免疫学的有効量を少なくとも１回投与することによって、動物において免疫応答を誘導する方法に関する。

【0013】

第８の態様では、本発明は、抗体が、本発明の第１の態様の、および本明細書に開示される第１の態様の任意の実施形態の少なくとも１つのポリペプチドに特異的に結合し、他のＮｅＧｏポリペプチドに特異的に結合する抗体を実質的に含まないポリクローナル抗体；または本発明の第１の態様に従う、および本明細書に開示される第１の態様の任意の実施形態のポリペプチドに特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体または抗体アナログに関する。

【0014】

第９の態様では、本発明は、本発明の第８の態様の、および本明細書に開示される第８の態様の任意の実施形態の抗体、ならびに薬学的に許容される担体、媒体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。

【0015】

第１０の態様では、本発明は、ＮｅＧｏによる感染症を予防する、処置する、または回復させる方法であって、１）本発明の第８の態様の、および本明細書に開示される第８の態様の任意の実施形態の抗体、または２）本発明の第９の態様の、および本明細書に開示される第９の態様の任意の実施形態の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。

【0016】

第１１の態様では、本発明は、試料中のＮｅＧｏの存在を定量的または定性的に決定する方法であって、試料を、本発明の第８の態様の、および本明細書に開示される第８の態様の任意の実施形態の抗体と接触させること、ならびに試料中の材料に結合した抗体の存在を検出することを含む方法に関する。

【0017】

第１２の態様では、本発明は、試料中のＮｅＧｏに対して特異的な抗体の存在を定量的または定性的に決定する方法であって、試料を、本発明の第１の態様の、および本明細書に開示される第１の態様の任意の実施形態のポリペプチドと接触させること、ならびに前記ポリペプチドに対する抗体の存在を検出することを含む方法に関する。

【0018】

第１３の態様では、本発明は、試料中のＮｅＧｏの核酸特徴の存在を定量的または定性的に決定する方法であって、試料を、本発明の第３の態様の、および本明細書に開示される第３の態様の任意の実施形態の核酸断片と接触させること、ならびに前記核酸断片にハイブリダイズした試料中の核酸の存在を検出することを含む方法に関する。

【0019】

第１４の態様では、本発明は、本発明の第１の態様の、およびその任意の実施形態のポリペプチド、または本発明の第２の態様の、およびその任意の実施形態のキメラポリペプチドを調製する方法であって、
－ 本発明の第５の態様の、および本明細書に開示される第５の態様の任意の実施形態の形質転換細胞を、これらが本発明のポリペプチドもしくはキメラポリペプチドを発現することが可能な細胞に関する限り、形質転換細胞が、本発明の第３の態様の選択肢ｉ）の、およびその任意の実施形態の核酸断片を発現することを容易にする条件下で培養すること、ならびにその後前記ポリペプチドもしくはキメラポリペプチドを回収すること、または
－ 固相もしくは液相ペプチド合成によって前記ポリペプチドもしくはキメラポリペプチドを調製すること
を含む方法に関する。

【0020】

第１５の態様では、本発明は、抗体などの物質が、ＮｅＧｏによる感染症を処置するために潜在的に有用であるか否かを決定する方法であって、本発明の第１の態様の、およびその任意の実施形態のポリペプチドを物質と接触させること、ならびにその後物質が、以下の特徴：
１）前記ポリペプチドに特異的に結合する能力、
２）リガンド／受容体に対する特異的結合に関して前記ポリペプチドと競合する能力、
３）前記ポリペプチドを特異的に不活化する能力
の少なくとも１つを有するか否かを確立すること
を含む方法に関する。

【0021】

第１６の態様では、本発明は、核酸などの物質が、ＮｅＧｏによる感染症を処置するために潜在的に有用であるか否かを決定する方法であって、物質を、本発明の第３の態様の、およびその任意の実施形態の核酸断片と接触させること、ならびにその後物質が、
１）核酸断片に特異的に結合する能力、または
２）核酸断片に特異的にハイブリダイズする核酸に特異的に結合する能力
のいずれかを有するかを確立すること
を含む方法に関する。

【0022】

第１７の態様では、本発明は、医薬として使用するための、特にＮｅＧｏによる感染症の処置、予防、または回復における医薬として使用するための、本発明の第１の態様の、および本明細書に開示される第１の態様の任意の実施形態のポリペプチド、または本発明の第２の態様の、および本明細書に開示される第２の態様の任意の実施形態のキメラポリペプチドに関する。

【0023】

第１８の態様では、本発明は、医薬として使用するための、特にＮｅＧｏによる感染症の処置、予防、または回復における医薬として使用するための、本発明の第３の態様の、および本明細書に開示される第３の態様の任意の実施形態の核酸断片、または本発明の第４の態様の、および本明細書に開示される第４の態様の任意の実施形態のベクターに関する。

【0024】

本発明の第１９の態様では、本発明は、医薬として使用するための、特にＮｅＧｏによる感染症の処置、予防、または回復における医薬として使用するための、本発明の第５の態様の、および本明細書に開示される第５の態様の任意の実施形態の細胞に関する。

【0025】

最後に、第２０の態様では、本発明は、医薬として使用するための、特にＮｅＧｏによる感染症の処置、予防、または回復における医薬として使用するための、本発明の第８の態様の、および本明細書に開示される第８の態様の任意の実施形態の抗体、抗体断片、または抗体アナログに関する。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1A】図１：実施例１に記載したように、ワクチンによって免疫したマウス（－□－）（群１）およびアジュバントのみを受けたマウス（－●－）におけるチャレンジ感染後の感染率を示すカプランマイヤープロット。Ａ：淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）ＭＳ１１による感染後。Ｂ：淋菌Ｈ０４１による感染後。

【図1B】同上

【図2A】図２：実施例１に記載したように、ワクチンによって免疫したマウス（－□－）（群２）およびアジュバントのみを受けたマウス（－●－）におけるチャレンジ感染後の感染率を示すカプランマイヤープロット。Ａ：淋菌ＭＳ１１による感染後。Ｂ：淋菌Ｈ０４１による感染後。

【図2B】同上

【図3A】図３：実施例１に記載したように、ワクチンによって免疫したマウス（－□－）（群３）およびアジュバントのみを受けたマウス（－●－）におけるチャレンジ感染後の感染率を示すカプランマイヤープロット。Ａ：淋菌ＭＳ１１による感染後。Ｂ：淋菌Ｈ０４１による感染後。

【図3B】同上

【図4A】図４：実施例１に記載したように、ワクチンによって免疫したマウス（－□－）（群４）およびアジュバントのみを受けたマウス（－●－）におけるチャレンジ感染後の感染率を示すカプランマイヤープロット。Ａ：淋菌ＭＳ１１による感染後。Ｂ：淋菌Ｈ０４１による感染後。

【図4B】同上

【図5A】図５：実施例１に記載したように、ワクチンによって免疫したマウス（－□－）（群５）およびアジュバントのみを受けたマウス（－●－）におけるチャレンジ感染後の感染率を示すカプランマイヤープロット。Ａ：淋菌ＭＳ１１による感染後。Ｂ：淋菌Ｈ０４１による感染後。

【図5B】同上

【図6A】図６：実施例１に記載したように、ワクチンによって免疫したマウス（－□－）（群６）およびアジュバントのみを受けたマウス（－●－）におけるチャレンジ感染後の感染率を示すカプランマイヤープロット。Ａ：淋菌ＭＳ１１による感染後。Ｂ：淋菌Ｈ０４１による感染後。

【図6B】同上

【図7A】図７：実施例１に記載したように、ワクチンによって免疫したマウス（－□－）（群７）およびアジュバントのみを受けたマウス（－●－）におけるチャレンジ感染後の感染率を示すカプランマイヤープロット。Ａ：淋菌ＭＳ１１による感染後。Ｂ：淋菌Ｈ０４１による感染後。

【図7B】同上

【図8A】図８：実施例１に記載したように、ワクチンによって免疫したマウス（－□－）（群８）およびアジュバントのみを受けたマウス（－●－）におけるチャレンジ感染後の感染率を示すカプランマイヤープロット。Ａ：淋菌ＭＳ１１による感染後。Ｂ：淋菌Ｈ０４１による感染後。

【図8B】同上

【図9A】図９：実施例１に記載したように、ワクチンによって免疫したマウス（－□－）（群９）およびアジュバントのみを受けたマウス（－●－）におけるチャレンジ感染後の感染率を示すカプランマイヤープロット。Ａ：淋菌ＭＳ１１による感染後。Ｂ：淋菌Ｈ０４１による感染後。

【図9B】同上

【図10A】図１０：実施例１に記載したように、ワクチンによって免疫したマウス（－□－）（群１０）およびアジュバントのみを受けたマウス（－●－）におけるチャレンジ感染後の感染率を示すカプランマイヤープロット。Ａ：淋菌ＭＳ１１による感染後。Ｂ：淋菌Ｈ０４１による感染後。

【図10B】同上

【図11A】図１１：実施例１に記載したように、ワクチンによって免疫したマウス（－□－）（群１１）およびアジュバントのみを受けたマウス（－●－）におけるチャレンジ感染後の感染率を示すカプランマイヤープロット。Ａ：淋菌ＭＳ１１による感染後。Ｂ：淋菌Ｈ０４１による感染後。

【図11B】同上

【図12A】図１２：実施例１に記載したように、ワクチンによって免疫したマウス（－□－）（群１２）およびアジュバントのみを受けたマウス（－●－）におけるチャレンジ感染後の感染率を示すカプランマイヤープロット。Ａ：淋菌ＭＳ１１による感染後。Ｂ：淋菌Ｈ０４１による感染後。

【図12B】同上

【図13A】図１３：コンストラクトＮＧＯ１５４９－３５－２８９によってワクチン接種したマウスまたはアジュバントのみを受けたマウスにおけるチャレンジ感染後の感染率を示すカプランマイヤープロット。Ａ：淋菌ＭＳ１１による感染後。Ｂ：淋菌ＦＡ１０９０による感染後。

【図13B】同上

【図14A】図１４：コンストラクトＮＧＯ２６４－４４－３４６によってワクチン接種したマウスまたはアジュバントのみを受けたマウスにおけるチャレンジ感染後の感染率を示すカプランマイヤープロット。Ａ：淋菌ＭＳ１１による感染後。Ｂ：淋菌ＦＡ１０９０による感染後。

【図14B】同上

【図15A】図１５：コンストラクトＮＧＯ１５４９－３５－２８９およびＮＧＯ２６４－４４－３４６の組成物によってワクチン接種したマウスまたはアジュバントのみを受けたマウスにおけるチャレンジ感染後の感染率を示すカプランマイヤープロット。Ａ：淋菌ＭＳ１１による感染後。Ｂ：淋菌ＦＡ１０９０による感染後。

【図15B】同上

【図16】図１６：ＭＳ１１またはＨ０４１ ＮｅＧｏ株をチャレンジ感染させたＢＡＬＢ／ｃマウスのカプランマイヤープロット、ならびに経時的なＬｏｇ_１０ＣＦＵおよびＬｏｇ_１０ＣＦＵ曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフ。

【図17】図１７：ＭＳ１１またはＨ０４１ ＮｅＧｏ株をチャレンジ感染させたＣ５７ＢＬ／６マウスのカプランマイヤープロット、ならびに経時的なＬｏｇ_１０ＣＦＵおよびＬｏｇ_１０ＣＦＵ曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフ。

【図18】図１８：５０個の異なるＮｅＧｏ株に対する本発明のキメラポリペプチドによって誘導された抗体間の結合を示す棒グラフ。

【図19】図１９：本発明のキメラポリペプチドによって誘導された抗体による５０個の異なるＮｅＧｏ株における殺菌活性を示す棒グラフ。

【発明を実施するための形態】

【0027】

定義
「ポリペプチド」という用語は、本発明の文脈では、２～１０アミノ酸残基の短いペプチド、１１～１００アミノ酸残基のオリゴペプチド、および１００より多くのアミノ酸残基のポリペプチドを意味すると意図される。さらに、用語はまた、タンパク質、すなわち少なくとも１つのポリペプチドを含む機能的生体分子を含むと意図され；少なくとも２つのポリペプチドを含む場合、これらは複合体を形成してもよく、共有結合により連結されてもよく、または非共有結合により連結されてもよい。タンパク質中のポリペプチドは、グリコシル化および／または脂質付加されることができ、および／または補欠分子族を含み得る。

【0028】

「部分配列」という用語は、天然に存在するアミノ酸配列または核酸配列にそれぞれ直接由来する、少なくとも３アミノ酸の任意の連続するストレッチ、または適切である場合には、少なくとも３ヌクレオチドの任意の連続するストレッチを意味する。

【0029】

「アミノ酸配列」という用語は、ペプチド結合によって接続されたアミノ酸残基が、ペプチドおよびタンパク質において遊離のＮ末端から遊離のＣ末端方向に鎖として存在する順序である。

【0030】

「アジュバント」という用語は、ワクチン技術の技術分野におけるその通常の意味を有し、すなわち１）単独では、ワクチンの免疫原に対する特異的免疫応答を開始することが可能ではないが、２）それにもかかわらず、免疫原に対する免疫応答を増強することが可能である当該の物質または組成物を意味する。または言い換えれば、アジュバント単独によるワクチン接種は、免疫原に対する免疫応答を提供せず、免疫原によるワクチン接種は、免疫原に対する免疫応答を生じても生じなくてもよく、免疫原とアジュバントの組合せによるワクチン接種は、免疫原単独によって誘導されるものより強い、免疫原に対する免疫応答を誘導する。

【0031】

「配列同一性」は、本発明の文脈では、以下の式：（Ｎ_ｒｅｆ－Ｎ_ｄｉｆ）・１００／Ｎ_ｒｅｆ（式中、Ｎ_ｒｅｆは、２つの配列の１つにおける残基の数であり、Ｎ_ｄｉｆは、２つの配列をその全長にわたって同じ方向に整列させた場合に、２つの配列における同一でない残基の数である）に従って、等しい長さの２つの最適に整列させた配列（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはアミノ酸）を比較することによって決定される。そのため、２つの配列５'－ＡＴＴＣＧＧＡＡＣ－３'および５'ＡＴＡＣＧＧＧＡＣ－３'は、７７．８％の配列同一性（Ｎ_ｒｅｆ＝９およびＮ_ｄｉｆ＝２）を提供する。そのような配列同一性の決定には、２つの整列させた配列が、２つの配列間にオーバーハングがないように整列する必要があると理解され、各配列における各アミノ酸は、他の配列における相対物と一致しなければならない。

【0032】

「アミノ酸のアセンブリー」は、物理的または化学的手段によって共に結合した２つまたはそれより多くのアミノ酸を意味する。

【0033】

「３Ｄ立体構造」は、タンパク質などの生体分子の三次元構造である。単量体ポリペプチド／タンパク質では、３Ｄ立体構造はまた、「三次構造」とも呼ばれ、ポリペプチドを形成するアミノ酸残基の三次元空間における相対的位置を示す。

【0034】

「免疫原性担体」は、免疫原／ハプテンに対する免疫応答の誘発を増強するまたは可能にするために、免疫原またはハプテンを共役させることができる分子または部分である。免疫原性担体は、古典的な例では、単独では十分に免疫原性ではない免疫原／ハプテンに融合またはコンジュゲートすることができる比較的大きい分子（例えば、破傷風トキソイド、ＫＬＨ、ジフテリアトキソイド等）であり、典型的に免疫原性担体は、免疫原および免疫原性担体によって構成される複合物質に対して強いヘルパーＴリンパ球応答を誘発することが可能であり、次にこれは、Ｂリンパ球および細胞傷害性リンパ球による免疫原に対する応答の改善を提供する。ごく最近では、大きい担体分子は、いわゆる雑多なヘルパーＴエピトープ、すなわち集団におけるＨＬＡハプロタイプの大きい分画によって認識され、ヘルパーＴリンパ球応答を誘発するより短いペプチドによってある程度置換されている。

【0035】

「リンカー」は、２つの他のアミノ酸配列の間に、それらを空間的に隔てるために導入されるアミノ酸配列である。リンカーは、「堅固な」であり得て、このことは、リンカーが、それが接続する２つのアミノ酸配列が互いに対して自由に動くことを実質的に可能にしないことを意味する。同様に、「柔軟な」リンカーは、リンカーを介して接続された２つの配列が、互いに対して実質的に自由に動くことを可能にする。本発明の一部である融合タンパク質では、両方のタイプのリンカーが有用である。しかし、本発明において有用な１つの特に興味深いリンカーは、１２アミノ酸残基の配列ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡ（配列番号１１２）を有する。

【0036】

興味深い他のリンカーを以下の表に記載する。

【0037】

【表1】

【0038】

「融合」／「コンジュゲート」／「遺伝子融合」

【0039】

「ヘルパーＴリンパ球応答」は、抗原提示細胞におけるＭＨＣクラスＩＩ分子（例えば、ＨＬＡクラスＩＩ分子）に結合することができ、ペプチドとペプチドを提示するＭＨＣクラスＩＩ分子との間の複合体をＴ細胞受容体が認識した結果として、動物種においてヘルパーＴリンパ球を刺激する、ペプチドに基づいて誘発された免疫応答である。

【0040】

「免疫原」は、その免疫系が免疫原に直面する宿主において適応免疫応答を誘導することが可能な当該物質である。そのため、免疫原は、より大きい属の「抗原類」のサブセットであり、抗原類は、免疫系が特異的に認識することができる（例えば、抗体に結合した場合、またはあるいはその抗体の断片がＭＨＣ分子に結合した場合に、免疫原はＴ細胞受容体によって認識される）が、免疫を誘導することが必ずしも可能ではない物質である。しかし抗原は、常に免疫を誘発することが可能であり、このことは、抗原に対して確立された記憶免疫を有する宿主が、抗原に対して特異的免疫応答を開始することを意味する。

【0041】

「ハプテン」は、免疫応答を誘導することも誘発することもできないが、免疫原性担体とコンジュゲートされると、免疫系がハプテン担体コンジュゲートに直面した場合に、ハプテンを認識する抗体またはＴＣＲを誘導することができる低分子である。

【0042】

「適応免疫応答」は、抗原または免疫原との直面に応答する免疫応答であり、免疫応答は、抗原／免疫原の抗原性決定基に対して特異的であり、適応免疫系の例は、抗原特異的抗体産生の誘導、またはヘルパーＴリンパ球もしくは細胞傷害性リンパ球の抗原特異的誘導／活化である。

【0043】

「保護的適応免疫応答」は、抗原による免疫（人為的または天然）に対する反応として対象において誘導された抗原特異的免疫応答であり、免疫応答は、抗原または抗原を含む病態関連作用剤によるその後のチャレンジに対して対象を保護することが可能である。典型的に、予防ワクチン接種は、１つまたはいくつかの病原体に対する保護的適応免疫応答を確立することをねらいとする。

【0044】

「免疫系の刺激」は、当該物質または組成物が、全般的な非特異的免疫刺激効果を示すことを意味する。多くのアジュバントおよび推定のアジュバント（例えば、ある特定のサイトカイン）が、免疫系を刺激する能力を共有する。免疫刺激剤を使用する結果は、免疫系の「警戒度」の増加であり、このことは、免疫原による同時またはその後の免疫が、免疫原の単独の使用と比較して有意により有効な免疫応答を誘導することを意味する。

【0045】

「ストリンジェントな条件」下でのハイブリダイゼーションは、本明細書において、プローブが、他の配列に対するより検出可能に大きい程度にその標的配列にハイブリダイズする条件下で実施されるハイブリダイゼーションとして定義される。ストリンジェント条件は、標的配列依存的であり、ポリヌクレオチドの構造に応じて異なる。ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーおよび／または洗浄条件を制御することによって、プローブと１００％相補的な標的配列を同定することができる（相同プロービング）。あるいは、ストリンジェンシー条件を、低い程度の類似性が検出されるように配列において何らかのミスマッチを許容するよう（非相同プロービング）に調整することができる。特異性は、典型的にハイブリダイゼーション後の洗浄の関数であり、重要な要因は、最終洗浄液のイオン強度および温度である。一般的にストリンジェントな洗浄温度条件は、規定のイオン強度およびｐＨで特異的配列の融解温度（Ｔｍ）より約５℃～約２℃低くなるように選択される。ＤＮＡの融解温度または変性は、狭い温度範囲にわたって起こり、二重ヘリックスのその相補的一本鎖への崩壊を表す。プロセスは、転移温度の中点温度Ｔｍによって記載され、これはまた融解温度とも呼ばれる。融解温度を決定するための式は当技術分野で利用可能である。

【0046】

「動物」という用語は、本発明の文脈では、一般的に、動物種（好ましくは、哺乳動物）、例えば、ホモサピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）、イヌ（Ｃａｎｉｓ ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ）等を指すと意図され、単に単一の動物を指すのではない。しかし、用語はまた、本明細書に開示される方法に従って免疫した個体が実質的に全て、本発明の免疫原に対する免疫応答を開始することが重要であることから、そのような動物種の集団も指す。

【0047】

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、少なくとも１つの抗体結合部位で構成されるポリペプチドまたはポリペプチドの群を指す。「抗体結合部位」は、内部表面形状および電荷分布が抗原のエピトープの特徴と相補的であり、抗体と抗原との結合を可能にする三次元結合空間である。「抗体」は、例えば、脊椎動物抗体、ハイブリッド抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、変更された抗体、一価抗体、Ｆａｂタンパク質、および単一ドメイン抗体を含む。

【0048】

「特異的結合」は、無作為に選択された物質に対するいずれかの物質の結合よりも強い、同様に、それらが同じ全体的な疎水性または親水性を共有するために凝集する傾向がある物質間の単純な会合よりも強い２つの物質間の結合を指す。そのため、特異的結合は通常、２つの物質に対して２つの立体構造上相補的な領域間の静電気的相互作用および他の相互作用の組合せを伴い、このことは、物質が、複合体混合物中で互いを「認識」することができることを意味する。

【0049】

「ベクター」という用語は、異種核酸配列を、それを複製して発現させることができる細胞に導入するために挿入することができる担体核酸分子を指すために使用される。用語はさらに、同じ目的にとって有用なある特定の生物学的媒体、例えばウイルスベクターおよびファージを指し、これらの病原体はいずれも、異種核酸配列を導入することが可能である。

【0050】

「発現ベクター」という用語は、転写されることが可能な遺伝子産物の少なくとも一部をコードする核酸配列を含有するベクターを指す。一部の例では、転写産物はｍＲＮＡ分子であり、次にこれはタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドに翻訳される。

【0051】

本発明の特定の実施形態
本発明のポリペプチド
一部の実施形態では、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸は、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６、例えば少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも ４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５１、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５２個の連続するアミノ酸残基を構成する。

【0052】

選択肢ｂ）における個の連続するアミノ酸の数は、配列番号２～３５の全てに関してより高くなり得る。このことを表現する別の方法は、配列番号１～３５の各々に関して、個の連続するアミノ酸残基の数が、少なくとももしくは正確にもしくは多くともＮ－ｎであり、この場合Ｎは、当の配列番号の長さであり、ｎは１からＮ－５までの間の任意の整数であることである；すなわち少なくとももしくは正確に５個の連続するアミノ酸は、５と、参照配列の長さマイナス１の間の、１刻みで増加する少なくとも任意の数であり得る。

【0053】

実施形態ｂが配列番号２～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１００、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０１個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0054】

実施形態ｂが配列番号３～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０７、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０８個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0055】

実施形態ｂが配列番号４～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１２、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１３個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0056】

実施形態ｂが配列番号５～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２０７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２０８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２１４、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２１５個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0057】

実施形態ｂが配列番号６～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２２６、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２２７個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0058】

実施形態ｂが配列番号７～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２８１、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２８２個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0059】

実施形態ｂが配列番号８～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２８７、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２８８個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0060】

実施形態ｂが配列番号９～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２９６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２９７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも２９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３０７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３０８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３３５、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３３６個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0061】

実施形態ｂが配列番号１０～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３４４、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３４５個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0062】

実施形態ｂが配列番号１１～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３７５、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３７６個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0063】

実施形態ｂが配列番号１２～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３９６、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３９７個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0064】

実施形態ｂが配列番号１３～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも３９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４０７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４０８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４２０、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４２１個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0065】

実施形態ｂが配列番号１４～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４２４、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４２５個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0066】

実施形態ｂが配列番号１５～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４３７、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４３８個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0067】

実施形態ｂが配列番号１６～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４６６、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４６７個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0068】

実施形態ｂが配列番号１７～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４９６、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４９７個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0069】

実施形態ｂが配列番号１８～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも４９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５０７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５０８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５２０、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５２１個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0070】

実施形態ｂが配列番号１９～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５２５、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５２６個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0071】

実施形態ｂが配列番号２０～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５７４、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５７５個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0072】

実施形態ｂが配列番号２１～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５９６、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５９７個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0073】

実施形態ｂが配列番号２２～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも５９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６０７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６０８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６２６、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６２７個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0074】

実施形態ｂが配列番号２３～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６９１、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６９２個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0075】

実施形態ｂが配列番号２４～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６９６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６９７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも６９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７０７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７０８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７１８、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７１９個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0076】

実施形態ｂが配列番号２５～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７９０、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７９１個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0077】

実施形態ｂが配列番号２６～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７９６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７９７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも７９９、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８００個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0078】

実施形態ｂが配列番号２７～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８０７、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８０８個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0079】

実施形態ｂが配列番号２８～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８９６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８９７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも８９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９０７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９０８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９１０、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９１１個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0080】

実施形態ｂが配列番号２９～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９１７、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９１８個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0081】

実施形態ｂが配列番号３０～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９２０、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９２１個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0082】

実施形態ｂが配列番号３１～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９４１、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９４２個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0083】

実施形態ｂが配列番号３２～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９９６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９９７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも９９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１００１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１００２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１００３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１００４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１００５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１００６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１００７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１００８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１００９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０１２、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０１３個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0084】

実施形態ｂが配列番号３３～３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０７３、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０７４個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0085】

実施形態ｂが配列番号３４または３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０９６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０９７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１０９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１０７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１０８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１９６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１９７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１１９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２０７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２０８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２７６
、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２９６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２９７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１２９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３０７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３０８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３９６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３９７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１３９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４０７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４０８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４６６、または少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４６７個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0086】

実施形態ｂが配列番号３５に関する限り、本発明の第１の態様の定義における選択肢ｂ）で言及された少なくとも５個の連続するアミノ酸はまた、連続する少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４９６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４９７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１４９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５０７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５０８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５９６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５９７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１５９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６０７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６０８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６７０、
少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６９６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６９７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１６９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７０７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７０８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７９６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７９７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１７９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８０７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８０８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１
８７５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８７６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８７７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８７８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８７９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８８０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８８１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８８２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８８３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８８４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８８５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８８６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８８７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８８８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８８９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８９０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８９１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８９２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８９３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８９４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８９５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８９６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８９７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８９８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１８９９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９００、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９０１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９０２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９０３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９０４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９０５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９０６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９０７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９０８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９０９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９１０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９１１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９１２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９１３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９１４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９１５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９１６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９１７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９１８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９１９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９２０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９２１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９２２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９２３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９２４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９２５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９２６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９２７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９２８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９２９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９３０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９３１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９３２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９３３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９３４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９３５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９３６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９３７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９３８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９３９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９４０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９４１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９４２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９４３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９４４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９４５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９４６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９４７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９４８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９４９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９５０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９５１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９５２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９５３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９５４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９５５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９５６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９５７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９５８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９５９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９６０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９６１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９６２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９６３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９６４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９６５、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９６６、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９６７、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９６８、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９６９、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９７０、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９７１、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９７２、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９７３、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９７４、少なくとももしくは正確にもしくは多くとも１９７５、または正確にもしくは多くとも１９７６個の連続するアミノ酸残基も構成し得る。

【0087】

一部の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、全ての実施形態に関して上記で定義したａ）のアミノ酸配列と少なくとも６５％、例えば少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、および少なくとも９９％の配列同一性を有する。同様に、本発明のポリペプチドはまた、一部の実施形態では、全ての実施形態に関して上記で定義したｂ）のアミノ酸配列と少なくとも６０％、例えば少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、および少なくとも９９％の配列同一性を有する。

【0088】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義した少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、同様に配列番号１～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、および４９のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0089】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号２～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、および９８のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0090】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号３～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、および１０５のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0091】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号４～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基１０６、１０７、１０８、１０９、および１１０のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0092】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号５～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、および２１２のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0093】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号６～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、および２２４のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0094】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号７～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、および２７９のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0095】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号８～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、および２８５のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0096】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号９～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、および３３３のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0097】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号１０～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、および３４２のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0098】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号１１～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、および３７３のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0099】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号１２～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、および３９４のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0100】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号１３～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、および４１８のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0101】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号１４～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基４１９、４２０、４２１、および４２２のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0102】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号１５～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、および４３５のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0103】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号１６～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、および４６４のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0104】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号１７～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、および４９４のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0105】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号１８～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、および５１８のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0106】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号１９～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基５１９、５２０、５２１、５２２、および５２３のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0107】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号２０～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、および５７２のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0108】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号２１～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、および５９４のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0109】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号２２～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、および６２４のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0110】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号２３～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、および６８９のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0111】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号２４～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基６９０、６９１、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１０、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、および７１６のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0112】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号２５～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、７７１、７７２、７７３、７７４、７７５、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５、７８６、７８７、および７８８のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0113】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号２６～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基７８９、７９０、７９１、７９２、７９３、７９４、７９５、７９６、および７９７のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0114】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号２７～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基７９８、７９９、８００、８０１、８０２、８０３、８０４、および８０５のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0115】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号２８～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基８０６、８０７、８０８、８０９、８１０、８１１、８１２、８１３、８１４、８１５、８１６、８１７、８１８、８１９、８２０、８２１、８２２、８２３、８２４、８２５、８２６、８２７、８２８、８２９、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７、８３８、８３９、８４０、８４１、８４２、８４３、８４４、８４５、８４６、８４７、８４８、８４９、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５５、８５６、８５７、８５８、８５９、８６０、８６１、８６２、８６３、８６４、８６５、８６６、８６７、８６８、８６９、８７０、８７１、８７２、８７３、８７４、８７５、８７６、８７７、８７８、８７９、８８０、８８１、８８２、８８３、８８４、８８５、８８６、８８７、８８８、８８９、８９０、８９１、８９２、８９３、８９４、８９５、８９６、８９７、８９８、８９９、９００、９０１、９０２、９０３、９０４、９０５、９０６、９０７、および９０８のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0116】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号２９～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基９０９、９１０、９１１、９１２、９１３、９１４、および９１５のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0117】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号３０～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基９１６、９１７、および９１８のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0118】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号３１～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基９１９、９２０、９２１、９２２、９２３、９２４、９２５、９２６、９２７、９２８、９２９、９３０、９３１、９３２、９３３、９３４、９３５、９３６、９３７、９３８、および９３９のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0119】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号３２～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基９４０、９４１、９４２、９４３、９４４、９４５、９４６、９４７、９４８、９４９、９５０、９５１、９５２、９５３、９５４、９５５、９５６、９５７、９５８、９５９、９６０、９６１、９６２、９６３、９６４、９６５、９６６、９６７、９６８、９６９、９７０、９７１、９７２、９７３、９７４、９７５、９７６、９７７、９７８、９７９、９８０、９８１、９８２、９８３、９８４、９８５、９８６、９８７、９８８、９８９、９９０、９９１、９９２、９９３、９９４、９９５、９９６、９９７、９９８、９９９、１０００、１００１、１００２、１００３、１００４、１００５、１００６、１００７、１００８、１００９、および１０１０のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0120】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号３３～３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基１０１１、１０１２、１０１３、１０１４、１０１５、１０１６、１０１７、１０１８、１０１９、１０２０、１０２１、１０２２、１０２３、１０２４、１０２５、１０２６、１０２７、１０２８、１０２９、１０３０、１０３１、１０３２、１０３３、１０３４、１０３５、１０３６、１０３７、１０３８、１０３９、１０４０、１０４１、１０４２、１０４３、１０４４、１０４５、１０４６、１０４７、１０４８、１０４９、１０５０、１０５１、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５６、１０５７、１０５８、１０５９、１０６０、１０６１、１０６２、１０６３、１０６４、１０６５、１０６６、１０６７、１０６８、１０６９、１０７０、および１０７１のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列中のアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0121】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号３５または３５のいずれか１つにおけるアミノ酸残基１０７２、１０７３、１０７４、１０７５、１０７６、１０７７、１０７８、１０７９、１０８０、１０８１、１０８２、１０８３、１０８４、１０８５、１０８６、１０８７、１０８８、１０８９、１０９０、１０９１、１０９２、１０９３、１０９４、１０９５、１０９６、１０９７、１０９８、１０９９、１１００、１１０１、１１０２、１１０３、１１０４、１１０５、１１０６、１１０７、１１０８、１１０９、１１１０、１１１１、１１１２、１１１３、１１１４、１１１５、１１１６、１１１７、１１１８、１１１９、１１２０、１１２１、１１２２、１１２３、１１２４、１１２５、１１２６、１１２７、１１２８、１１２９、１１３０、１１３１、１１３２、１１３３、１１３４、１１３５、１１３６、１１３７、１１３８、１１３９、１１４０、１１４１、１１４２、１１４３、１１４４、１１４５、１１４６、１１４７、１１４８、１１４９、１１５０、１１５１、１１５２、１１５３、１１５４、１１５５、１１５６、１１５７、１１５８、１１５９、１１６０、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１６７、１１６８、１１６９、１１７０、１１７１、１１７２、１１７３、１１７４、１１７５、１１７６、１１７７、１１７８、１１７９、１１８０、１１８１、１１８２、１１８３、１１８４、１１８５、１１８６、１１８７、１１８８、１１８９、１１９０、１１９１、１１９２、１１９３、１１９４、１１９５、１１９６、１１９７、１１９８、１１９９、１２００、１２０１、１２０２、１２０３、１２０４、１２０５、１２０６、１２０７、１２０８、１２０９、１２１０、１２１１、１２１２、１２１３、１２１４、１２１５、１２１６、１２１７、１２１８、１２１９、１２２０、１２２１、１２２２、１２２３、１２２４、１２２５、１２２６、１２２７、１２２８、１２２９、１２３０、１２３１、１２３２、１２３３、１２３４、１２３５、１２３６、１２３７、１２３８、１２３９、１２４０、１２４１、１２４２、１２４３、１２４４、１２４５、１２４６、１２４７、１２４８、１２４９、１２５０、１２５１、１２５２、１２５３、１２５４、１２５５、１２５６、１２５７、１２５８、１２５９、１２６０、１２６１、１２６２、１２６３、１２６４、１２６５、１２６６、１２６７、１２６８、１２６９、１２７０、１２７１、１２７２、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８６、１２８７、１２８８、１２８９、１２９０、１２９１、１２９２、１２９３、１２９４、１２９５、１２９６、１２９７、１２９８、１２９９、１３００、１３０１、１３０２、１３０３、１３０４、１３０５、１３０６、１３０７、１３０８、１３０９、１３１０、１３１１、１３１２、１３１３、１３１４、１３１５、１３１６、１３１７、１３１８、１３１９、１３２０、１３２１、１３２２、１３２３、１３２４、１３２５、１３２６、１３２７、１３２８、１３２９、１３３０、１３３１、１３３２、１３３３、１３３４、１３３５、１３３６、１３３７、１３３８、１３３９、１３４０、１３４１、１３４２、１３４３、１３４４、１３４５、１３４６、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１３５２、１３５３、１３５４、１３５５、１３５６、１３５７、１３５８、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、１３６３、１３６４、１３６５、１３６６、１３６７、１３６８、１３６９、１３７０、１３７１、１３７２、１３７３、１３７４、１３７５、１３７６、１３７７、１３７８、１３７９、１３８０、１３８１、１３８２、１３８３、１３８４、１３８５、１３８６、１３８７、１３８８、１３８９、１３９０、１３９１、１３９２、１３９３、１３９４、１３９５、１３９６、１３９７、１３９８、１３９９、１４００、１４０１、１４０２、１４０３、１４０４、１４０５、１４０６、１４０７、１４０８、１４０９、１４１０、１４１１、１４１２、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４１９、１４２０、１４２１、１４２２、１４２３、１４２４、１４２５、１４２６、１４２７、１４２８、１４２９、１４３０、１４３１、１４３２、１４３３、１４３４、１４３５、１４３６、１４３７、１４３８、１４３９、１４４０、１４４１、１４４２、１４４３、１４４４、１４４５、１４４６、１４４７、１４４８、１４４９、１４５０、１４５１、１４５２、１４５３、１４５４、１４５５、１４５６、１４５７、１４５８、１４５９、１４６０、１４６１、１４６２、１４６３、および１４６４のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列番号３４または３５におけるアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、Ｌ－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0122】

上記の選択肢ｂ）で定義した任意の実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、上記の選択肢ｂ）に関して定義された少なくとも５個の連続するアミノ酸残基を有し、配列番号３５におけるアミノ酸残基１４６５、１４６６、１４６７、１４６８、１４６９、１４７０、１４７１、１４７２、１４７３、１４７４、１４７５、１４７６、１４７７、１４７８、１４７９、１４８０、１４８１、１４８２、１４８３、１４８４、１４８５、１４８６、１４８７、１４８８、１４８９、１４９０、１４９１、１４９２、１４９３、１４９４、１４９５、１４９６、１４９７、１４９８、１４９９、１５００、１５０１、１５０２、１５０３、１５０４、１５０５、１５０６、１５０７、１５０８、１５０９、１５１０、１５１１、１５１２、１５１３、１５１４、１５１５、１５１６、１５１７、１５１８、１５１９、１５２０、１５２１、１５２２、１５２３、１５２４、１５２５、１５２６、１５２７、１５２８、１５２９、１５３０、１５３１、１５３２、１５３３、１５３４、１５３５、１５３６、１５３７、１５３８、１５３９、１５４０、１５４１、１５４２、１５４３、１５４４、１５４５、１５４６、１５４７、１５４８、１５４９、１５５０、１５５１、１５５２、１５５３、１５５４、１５５５、１５５６、１５５７、１５５８、１５５９、１５６０、１５６１、１５６２、１５６３、１５６４、１５６５、１５６６、１５６７、１５６８、１５６９、１５７０、１５７１、１５７２、１５７３、１５７４、１５７５、１５７６、１５７７、１５７８、１５７９、１５８０、１５８１、１５８２、１５８３、１５８４、１５８５、１５８６、１５８７、１５８８、１５８９、１５９０、１５９１、１５９２、１５９３、１５９４、１５９５、１５９６、１５９７、１５９８、１５９９、１６００、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６０７、１６０８、１６０９、１６１０、１６１１、１６１２、１６１３、１６１４、１６１５、１６１６、１６１７、１６１８、１６１９、１６２０、１６２１、１６２２、１６２３、１６２４、１６２５、１６２６、１６２７、１６２８、１６２９、１６３０、１６３１、１６３２、１６３３、１６３４、１６３５、１６３６、１６３７、１６３８、１６３９、１６４０、１６４１、１６４２、１６４３、１６４４、１６４５、１６４６、１６４７、１６４８、１６４９、１６５０、１６５１、１６５２、１６５３、１６５４、１６５５、１６５６、１６５７、１６５８、１６５９、１６６０、１６６１、１６６２、１６６３、１６６４、１６６５、１６６６、１６６７、１６６８、１６６９、１６７０、１６７１、１６７２、１６７３、１６７４、１６７５、１６７６、１６７７、１６７８、１６７９、１６８０、１６８１、１６８２、１６８３、１６８４、１６８５、１６８６、１６８７、１６８８、１６８９、１６９０、１６９１、１６９２、１６９３、１６９４、１６９５、１６９６、１６９７、１６９８、１６９９、１７００、１７０１、１７０２、１７０３、１７０４、１７０５、１７０６、１７０７、１７０８、１７０９、１７１０、１７１１、１７１２、１７１３、１７１４、１７１５、１７１６、１７１７、１７１８、１７１９、１７２０、１７２１、１７２２、１７２３、１７２４、１７２５、１７２６、１７２７、１７２８、１７２９、１７３０、１７３１、１７３２、１７３３、１７３４、１７３５、１７３６、１７３７、１７３８、１７３９、１７４０、１７４１、１７４２、１７４３、１７４４、１７４５、１７４６、１７４７、１７４８、１７４９、１７５０、１７５１、１７５２、１７５３、１７５４、１７５５、１７５６、１７５７、１７５８、１７５９、１７６０、１７６１、１７６２、１７６３、１７６４、１７６５、１７６６、１７６７、１７６８、１７６９、１７７０、１７７１、１７７２、１７７３、１７７４、１７７５、１７７６、１７７７、１７７８、１７７９、１７８０、１７８１、１７８２、１７８３、１７８４、１７８５、１７８６、１７８７、１７８８、１７８９、１７９０、１７９１、１７９２、１７９３、１７９４、１７９５、１７９６、１７９７、１７９８、１７９９、１８００、１８０１、１８０２、１８０３、１８０４、１８０５、１８０６、１８０７、１８０８、１８０９、１８１０、１８１１、１８１２、１８１３、１８１４、１８１５、１８１６、１８１７、１８１８、１８１９、１８２０、１８２１、１８２２、１８２３、１８２４、１８２５、１８２６、１８２７、１８２８、１８２９、１８３０、１８３１、１８３２、１８３３、１８３４、１８３５、１８３６、１８３７、１８３８、１８３９、１８４０、１８４１、１８４２、１８４３、１８４４、１８４５、１８４６、１８４７、１８４８、１８４９、１８５０、１８５１、１８５２、１８５３、１８５４、１８５５、１８５６、１８５７、１８５８、１８５９、１８６０、１８６１、１８６２、１８６３、１８６４、１８６５、１８６６、１８６７、１８６８、１８６９、１８７０、１８７１、１８７２、１８７３、１８７４、１８７５、１８７６、１８７７、１８７８、１８７９、１８８０、１８８１、１８８２、１８８３、１８８４、１８８５、１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１８９１、１８９２、１８９３、１８９４、１８９５、１８９６、１８９７、１８９８、１８９９、１９００、１９０１、１９０２、１９０３、１９０４、１９０５、１９０６、１９０７、１９０８、１９０９、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１４、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９１９、１９２０、１９２１、１９２２、１９２３、１９２４、１９２５、１９２６、１９２７、１９２８、１９２９、１９３０、１９３１、１９３２、１９３３、１９３４、１９３５、１９３６、１９３７、１９３８、１９３９、１９４０、１９４１、１９４２、１９４３、１９４４、１９４５、１９４６、１９４７、１９４８、１９４９、１９５０、１９５１、１９５２、１９５３、１９５４、１９５５、１９５６、１９５７、１９５８、１９５９、１９６０、１９６１、１９６２、１９６３、１９６４、１９６５、１９６６、１９６７、１９６８、１９６９、１９７０、１９７１、１９７２、および１９７３のいずれか１つに対応するそのＮ末端アミノ酸残基もまた有するポリペプチドであるが、但し、選択されたアミノ酸残基は、式Ｎ≦Ｌ－ｎ＋１を満たし、式中Ｎは、選択された残基の数であり、Ｌは、残基が選択された配列番号３４または３５におけるアミノ酸残基の数であり、ｎは、選択肢ｂに関して定義された連続するアミノ酸残基の数であり、すなわち、少なくとも５アミノ酸残基の長さが５より長い場合、Ｎ末端の最初の残基は、１９７４－ｎ＋１より大きい数ではない。

【0123】

本発明のポリペプチドはまた、ある特定の実施形態では、免疫原性担体分子に融合またはコンジュゲートされ；または別の表現をすれば、本発明のポリペプチドはまた、配列番号１～３５に由来する材料に加えてそのような免疫原性担体分子も含む。免疫原性担体分子は、ヒトの大部分において典型的にヘルパーＴリンパ球応答を誘導するポリペプチド、例えばキーホールリンペットヘモシアニンまたはその断片、破傷風トキソイドまたはその断片、ジフテリアトキソイドまたはその断片からなる群から選択される免疫原性担体タンパク質である。他の好適な担体分子を以下に考察する。

【0124】

同様に、本発明のポリペプチドを、これらの２つの融合された配列が天然では互いに直接融合されて現れない、配列番号１～３５のいずれか１つから選択される配列を有する異なるポリペプチドに融合またはコンジュゲートさせてもよい。このように、そのような融合体は、配列番号１～３５の同じものの２つのサブ配列を含み得るが、天然に見出されない配置で含み得るか、または融合体は、配列番号１～３５の２つに由来する２つの配列を含み得る。同様に、配列番号１～３５の複数からのより多くの配列の融合もまた可能である。これらのコンストラクトはいずれも、上記の免疫原性担体を含んでもよく、配列番号１～３５に由来する個々の配列をまた、直接または堅固なもしくは柔軟なリンカー、例えば配列番号１０６～１１３のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して接続してもよい。

【0125】

ポリペプチドが異なるポリペプチドに融合またはコンジュゲートされる一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号８からなるかまたはそれに由来する。一部の実施形態では、異なるポリペプチドは、配列番号１０からなるかまたはそれに由来する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、異なるポリペプチドのＮ末端に位置する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、異なるポリペプチドのＣ末端に位置する。

【0126】

一部の実施形態では、ポリペプチドおよび異なるポリペプチドの各々はそれぞれ、配列番号８および１０からの少なくとももしくは正確に５個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基は、配列番号８のアミノ酸残基３５に対応する。一部の実施形態では、他のポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基は、配列番号１０のアミノ酸残基４４に対応する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号８のアミノ酸残基３５～２８９の配列からなる。一部の実施形態では、異なるポリペプチドは、配列番号１０のアミノ酸残基４４～３４６の配列からなる。

【0127】

一部の実施形態では、ポリペプチドは、リンカーを介して異なるポリペプチドに融合またはコンジュゲートされる。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号１０６～１１３のいずれか１つからなるアミノ酸配列から選択される。一部の実施形態では、リンカーは、柔軟なリンカーである。さらなる実施形態では、柔軟なリンカーは、配列番号１０６～１１０のいずれか１つからなるアミノ酸配列から選択される。好ましい実施形態では、柔軟なリンカーは、配列番号１０６のアミノ酸配列を有する。

【0128】

上記で言及された本発明の第２の態様のキメラポリペプチドは、一部の実施形態では、配列番号１１４のアミノ酸配列を含み得るかまたはそれからなり得る。一部の実施形態では、キメラポリペプチドは、配列番号１１５のアミノ酸配列を含み得るかまたはそれからなり得る。

【0129】

好ましい実施形態では、本発明のポリペプチドまたはキメラポリペプチドは、哺乳動物、特にヒトにおいてポリペプチドまたはキメラポリペプチドに対する適応免疫応答を誘導することが可能である。好ましくは、適応免疫応答は、ＮｅＧｏによる感染症に対する保護的適応免疫応答である。ポリペプチドまたはキメラポリペプチドは、これらの場合、液性および／または細胞性免疫応答を誘導し得る。

【0130】

配列番号１～３５における特に関心のある領域（すなわち、ＮおよびＣ末端アミノ酸残基によって定義される断片）を、以下に開示される命名法を使用して以下の表に記載する。本発明の興味深いポリペプチドは、典型的にこれらの特定の領域：ｃＮＧＯ１９４７－２４－１０２；ｃＮＧＯ０７２５－１－１０９；ＮＧＯ１０４３－２２－１１４；ｃＮＧＯ１９８４－５９－２１６；ＮＧＯ０１８２－２６－２２８；ＮＧＯ１３７９－２８－２８３；ＮＧＯ１５４９－３５－２８９；ＮＧＯ０７２１－２２－３３７；ＮＧＯ０２６５－４４－３４６；ｃＮＧＯ１０９４－１－３９８；ＮＧＯ１１５８－２７－４２２；ｃＮＧＯ１９５８－２０－４２６；ｃＮＧＯ１３９２－２８－４３９；ｃＮＧＯ１０６８－２７－４６８；ｃＮＧＯ１９７１－２７－４９８；ＮＧＯ２０５９－２２－５２２；ｃＮＧＯ１５８５－２８－５７６；ｃＮＧＯ０５７１－２１－５９８；ＮＧＯ０２２５－２５－６２８；ｃＮＧＯ１４９６－１－６９３；ｃＮＧＯ２０９３－２３－７２０；ｃＮＧＯ１８０１－２２－７９２；ｃＮＧＯ１７１５－２５－８０１；ｃＮＧＯ２１０９－２３－８０９；ｃＮＧＯ１４９５－２５－９１２；ＮＧＯ１７８５－１－９１９；ｃＮＧＯ０９５２－２６－９２２；ＮＧＯ０８５１－２５－１０１４；ｃＮＧＯ０２７５－２８－１０７５；ＮＧＯ２１０５－４４－１４６８；ｃＮＧＯ１２８６－１－９４３；ＮＧＯ１１２５－１－５３；ＮＧＯ１０９２－１－６４９；ＮＧＯ１０９２－６５０－１６１０；ＮＧＯ１０９２－６５０－１９７７；ＲＳ１１９３５－１－３７７；ＲＳ１０８６０－２３－５２７；およびＲＳ１０８６０－２３－３００からのアミノ酸を含むかまたはそれからなる。

【0131】

これらの断片の断片もまた特に好ましく、すなわち上記の一覧の任意の断片が、上記で指定される所定の長さおよび所定のＮ末端アミノ酸残基の定義される断片の開始点として役立ち得る。

【0132】

エピトープ
配列番号１～３５は、抗体によっておよび／またはＴ細胞受容体がＭＨＣ分子に結合した場合に認識される抗原性決定基（エピトープ）を含む。本発明の目的に関して、Ｂ細胞エピトープ（すなわち、抗体結合エピトープ）は、特に適切である。

【0133】

線状Ｂ細胞エピトープを同定することは比較的単純であり、１つの非常に単純なアプローチは、ＮｅＧｏまたは本明細書に開示されるＮｅＧｏ由来タンパク質に対して作製した抗体を、配列番号１～３５のいずれか１つに由来する重複するオリゴマーペプチドに対する結合に関して試験することを必然的に伴う。それによって、抗体との結合の原因であるかまたはそれに関与するＮｅＧｏポリペプチドの領域を同定することができる。

【0134】

あるいはまたは加えて、本明細書に開示されるポリペプチドの突然変異型、例えば配列番号１～３５における各々１つの非アラニン残基をアラニンに点突然変異させた型を産生することができる。この方法はまた、複雑なアセンブルされたＢ細胞エピトープを同定することも助ける。このことは、同じ抗体の結合が、全長のポリペプチドの異なる領域におけるアミノ酸を交換することによって改変される場合に当てはまる。

【0135】

同様に、Ｂ細胞エピトープ予測のためのｉｎ ｓｉｌｉｃｏ方法を使用することができる：βターン予測に関する有用な最新技術のシステムが、Petersen B et al. (November 2010), Plos One 5(11): e15079; prediction of linear B-cell epitopes, cf: Larsen J E P et al.(April 2006), Immunome Research, 2: 2; prediction of solvent exposed amino acids: Petersen B et al(July 2009), BMC Structural Biology, 9:51に提供されている。

【0136】

本発明の核酸断片
上記で言及された本発明の核酸断片は、好ましくはＤＮＡ断片（例えば配列番号３１～６０）またはＲＮＡ断片（例えば、配列番号６１～９０）である。

【0137】

本発明の核酸断片は、典型的に
１）配列番号１～３５のいずれか１つをコードする配列番号３６～１０５のいずれか１つの一部の少なくとも１５、例えば少なくとも１８、少なくとも２１、少なくとも２４、少なくとも２７、少なくとも３０、少なくとも３３、少なくとも３６、少なくとも３９、少なくとも４２、少なくとも４５、少なくとも４８、少なくとも５１、少なくとも５４、少なくとも５７、少なくとも６０、少なくとも６３、少なくとも６６、少なくとも６９、少なくとも７２、少なくとも７５、少なくとも７８、少なくとも８１、少なくとも８４、少なくとも８７、少なくとも９０、少なくとも９３、少なくとも９６、少なくとも９９、少なくとも１０２、少なくとも１０５、少なくとも１０８、少なくとも１１１、少なくとも１１４、少なくとも１１７、少なくとも１２０、少なくとも１２３、少なくとも１２６、少なくとも１２９、少なくとも１３２、少なくとも１３５、少なくとも１３８、少なくとも１４１、少なくとも１４４、少なくとも１４７、少なくとも１５０、少なくとも１５３、少なくとも１５６、または少なくとも１５９連続ヌクレオチドからなり、および
２）配列番号１～３５のいずれか１つをコードする配列番号３５～１０５のいずれか１つの一部と同じ読み取り相にある。

【0138】

より長い断片、すなわちそのような長さの断片を包含する配列番号３６～１０５のそれらからの少なくとも３００、少なくとも４２０、少なくとも５２０、少なくとも６００、少なくとも７２０、少なくとも８１０、少なくとも９００、少なくとも１０２０、少なくとも１５００、少なくとも２０１０、少なくとも２５１０、少なくとも３０００、少なくとも３５１０、および少なくとも４０２０ヌクレオチドを有する断片が企図される。

【0139】

本発明の第３の態様の核酸断片は、典型的にｉｉｉ）において定義された配列同一性が、少なくとも６５％、例えば少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、および少なくとも９９％である核酸断片である。

【0140】

本発明の第３の態様の核酸断片はまた、典型的にｉｖ）において定義された配列同一性が、少なくとも６５％、例えば少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、および少なくとも９９％である核酸断片である。

【0141】

本発明の第３の実施形態では、核酸配列は、宿主細胞または宿主生物における発現に関してコドン最適化されている。所定の宿主細胞または生物に関してそのようなコドン最適化配列を考案するための技術は、分子生物学の当業者に周知である。

【0142】

本発明のベクター
本明細書に開示されるベクターは、以下で考察するいくつかのカテゴリーに入る。本明細書に開示される１つの好ましいベクターは、作動可能に連結されて、５'－３'方向に、上記の選択肢ｉ）で定義された核酸断片の発現を駆動するためのエンハンサー／プロモーターを含む発現制御領域、適宜シグナルペプチドコード配列、選択肢ｉ）で定義されたヌクレオチド配列、および適宜ターミネーターを含む。したがって、そのようなベクターは、本発明のポリペプチドの細胞において産生を引き起こすために有用な発現ベクターを構成する。本発明のポリペプチドは細菌起源であることから、組み換えによる産生は、細菌宿主細胞において簡便に行われ、そのため本明細書において、発現制御領域が、細菌、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）などの原核細胞における発現を駆動することが好ましい。しかし、ベクターが、哺乳動物細胞における核酸の発現を駆動するためである場合（ＤＮＡまたはＲＮＡワクチンベクターの場合のように）、発現制御領域を、この特定の使用に合うように適合させなければならない。

【0143】

ベクターは、示されるように、前記ベクターの発現産物の分泌または膜の取り込みを提供し得るシグナルペプチドをコードする配列をさらに含み得る。核酸ワクチン接種の目的に関して、コードされるシグナルペプチドは、典型的にWilliams J.A. Vaccines (Basel). 2013 Sep; 1(3): 225-249ならびにその中に引用される参考文献に記載のペプチドから選択される。

【0144】

任意の割合で、本明細書に開示されるある特定のベクターは、自律複製が可能である。

【0145】

同様に、本明細書に開示されるベクターは、宿主細胞のゲノムに組み込まれることが可能なベクターであり、これは、ベクターを、安定に形質転換された細胞の産生に使用する場合、特に有用であり、子孫はまた、ベクターを介して導入された遺伝情報も含む。あるいは、哺乳動物宿主細胞のゲノムに組み込まれることができないベクターは、例えば核酸ワクチン接種において有用である。

【0146】

典型的に、本明細書に開示されるベクターは、ウイルス、例えば弱毒化ウイルス（単独でワクチン剤として有用であり得る）、バクテリオファージ、プラスミド、ミニ染色体、およびコスミドからなる群から選択される。

【0147】

本明細書に開示されるベクターのより詳細な考察を以下に提供する。

【0148】

本明細書に開示されるポリペプチドは、ベクターに含まれる核酸分子によってコードされ得る。核酸配列は、「異種」であり得て、このことは、それが、ベクターが導入される細胞に対して外来であり、細胞中の配列と相同であるが、それが通常見出されない宿主細胞内の位置にある配列を含む文脈にあることを意味する。ベクターは、ネイキッドＤＮＡ、ＲＮＡ、プラスミド、コスミド、ウイルス（バクテリオファージ、動物ウイルス、および植物ウイルス）、および人工染色体（例えば、ＹＡＣ）を含む。当業者は、標準的な組み換え技術（例えば、いずれも参照により本明細書に組み入れられる、Sambrook et al, 2001; Ausubel et al, 1996)を通してベクターを構築するために十分な能力を有する。本発明のポリペプチドをコードすることに加えて、本発明のベクターは、タグまたは免疫原性増強ペプチド（例えば、免疫系を刺激する免疫原性担体または融合パートナー、例えばサイトカインまたはその活性断片）などのポリペプチド配列をコードし得る。そのような融合タンパク質をコードする有用なベクターは、ｐＩＮベクター、ヒスチジンストレッチをコードするベクター、および後に精製および分離または切断のためにグルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）可溶性融合タンパク質の生成に使用するためのｐＧＥＸベクターを含む。

【0149】

本明細書に開示されるベクターは、対象に投与するためにその後精製され得る本明細書に開示されるポリペプチドを産生するために宿主細胞において使用され得るか、またはベクターは、対象におけるタンパク質の発現のために対象に直接投与するために精製され得る（核酸ワクチンを投与する場合のように）。

【0150】

発現ベクターは、特定の宿主生物において作動可能に連結されたコード配列の転写およびおそらく翻訳にとって必要な核酸配列を指す、多様な「制御配列」を含有し得る。転写および翻訳を支配する制御配列に加えて、ベクターおよび発現ベクターは、他の機能も同様に果たす核酸配列を含有してもよく、これらを以下に記載する。

【0151】

１．プロモーターおよびエンハンサー
「プロモーター」は、制御配列である。プロモーターは、典型的に、転写の開始および速度が制御される核酸配列の領域である。これは、調節タンパク質および分子がＲＮＡポリメラーゼおよび他の転写因子などに結合し得る遺伝子エレメントを含有し得る。「作動可能に位置する」、「作動可能に連結された」、「制御下にある」、および「転写制御下にある」という語句は、プロモーターが、その配列の転写開始および／または発現を制御するために核酸配列に関連して正しい機能的位置および／または方向にあることを意味する。プロモーターは、核酸配列の転写活性化に関係するシス作用調節配列を指す「エンハンサー」と共に使用されても使用されなくてもよい。

【0152】

プロモーターは、コードセグメントまたはエクソンの上流に位置する５'非コード配列を単離することによって得られ得るように、遺伝子または配列に天然に会合するプロモーターであり得る。そのようなプロモーターは、「内因性」と呼ばれ得る。同様に、エンハンサーは、その配列の下流または上流のいずれかに位置する核酸配列に天然に会合するエンハンサーであり得る。あるいは、その天然の環境における核酸配列に通常会合しないプロモーターを指す、組み換えまたは異種プロモーターの制御下にコード核酸セグメントを配置することによって、ある特定の利点が得られる。組み換えまたは異種エンハンサーはまた、その天然の状態で核酸配列に通常会合していないエンハンサーも指す。そのようなプロモーターまたはエンハンサーは、他の遺伝子のプロモーターまたはエンハンサー、および他の任意の原核細胞、ウイルス、または真核細胞から単離したプロモーターまたはエンハンサー、および「天然に存在」しないエンハンサー、すなわち異なる転写調節領域の異なるエレメントおよび／または発現を変更する突然変異を含有するプロモーターまたはエンハンサーを含み得る。プロモーターおよびエンハンサーの核酸配列を合成によって産生することに加えて、配列を、本明細書に開示される組成物に関連して、組み換えクローニングおよび／またはＰＣＲ（商標）を含む核酸増幅技術を使用して産生してもよい（各々が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第４，６８３，２０２号、米国特許第５，９２８，９０６号を参照されたい）。

【0153】

本来、発現のために選択した細胞タイプまたは生物においてＤＮＡセグメントの発現を有効に方向付けるプロモーターおよび／またはエンハンサーを使用することが重要であり得る。分子生物学の当業者は、タンパク質発現のためのプロモーター、エンハンサー、および細胞タイプの組合せの使用を一般的に承知している（参照により本明細書に組み入れられる、Sambrook et al, 2001を参照されたい）。使用されるプロモーターは、構成的、組織特異的、または誘導型であってもよく、ある特定の実施形態では、指定された条件、例えば組み換えタンパク質またはペプチドの大規模産生で、導入されたＤＮＡセグメントの高レベル発現を方向付けてもよい。

【0154】

特定の刺激に応答して活性化され得る核酸配列の領域である誘導型エレメントの例としては、これらに限定されないが、免疫グロブリン重鎖、免疫グロブリン軽鎖、Ｔ細胞受容体、ＨＬＡ ＤＱαおよび／またはＤＱβ、β－インターフェロン、インターロイキン－２、インターロイキン－２受容体、ＭＨＣクラスＩＩ ５、ＭＨＣクラスＩＩ ＨＬＡ－ＤＲα、β－アクチン、筋クレアチニンキナーゼ（ＭＣＫ）、プレアルブミン（トランスサイレチン）、エラスターゼＩ、メタロチオネイン（ＭＴＩＩ）、コラゲナーゼ、アルブミン、α－フェトプロテイン、γ－グロビン、β－グロビン、ｃ－ｆｏｓ、ｃ－ＨＡ－ｒａｓ、インスリン、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）、α１－アンチトリプシン、Ｈ２Ｂ（ＴＨ２Ｂ）ヒストン、マウスおよび／またはＩ型コラーゲン、グルコース調節タンパク質（ＧＲＰ９４およびＧＲＰ７８）、ラット成長ホルモン、ヒト血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、トロポニンＩ（ＴＮ Ｉ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ＳＶ４０、ポリオーマ、レトロウイルス、パピローマウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）ＩＥ、およびテナガザル白血病ウイルスが挙げられる。

【0155】

誘導型エレメントとしては、ＭＴ ＩＩ－ホルボルエステル（ＴＦＡ）／重金属；ＭＭＴＶ（マウス乳腺腫瘍ウイルス）－グルココルチコイド；β－インターフェロン－ポリ（ｒｌ）ｘ／ポリ（ｒｃ）；アデノウイルス５ Ｅ２－ＥｌＡ；コラゲナーゼ－ホルボルエステル（ＴＰＡ）；ストロメリシン－ホルボルエステル（ＴＰＡ）；ＳＶ４０－ホルボルエステル（ＴＰＡ）；マウスＭＸ遺伝子－インターフェロン、ニューカッスル病ウイルス；ＧＲＰ７８遺伝子－Ａ２３１８７；α－２－マクログロブリン－ＩＬ－６；ビメンチン－血清；ＭＨＣクラスＩ遺伝子Ｈ－２κｂ－インターフェロン；ＨＳＰ７０－Ｅ１Ａ／ＳＶ４０ラージＴ抗原；プロリフェリン－ホルボルエステル／ＴＰＡ；腫瘍壊死因子－ＰＭＡ；および甲状腺刺激ホルモンα遺伝子－甲状腺ホルモンが挙げられる。

【0156】

同様に、デクチン－１およびデクチン－２プロモーターも本発明において有用であると企図される。さらに、任意のプロモーター／エンハンサーの組合せ（真核細胞プロモーターデータベースＥＰＤＢにより）もまた使用して、オリゴ糖プロセシング酵素、タンパク質フォールディングアクセサリタンパク質、選択可能マーカータンパク質、または目的の異種タンパク質をコードする構造遺伝子の発現を駆動することができる。

【0157】

本明細書に開示されるペプチドまたはタンパク質コードポリヌクレオチドの発現を制御するために使用される特定のプロモーターは、それが標的細胞、好ましくは細菌細胞においてポリヌクレオチドを発現することが可能である限り、重要ではないと考えられる。ヒト細胞を標的とする場合、ポリヌクレオチドコード領域を、ヒト細胞において発現されることが可能なプロモーターに隣接してその制御下に配置することが好ましい。一般的に言えば、そのようなプロモーターは、細菌、ヒト、またはウイルスプロモーターのいずれかを含み得る。

【0158】

様々な実施形態では、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）前初期遺伝子プロモーター、ＳＶ４０初期プロモーター、およびラウス肉腫ウイルス長い末端反復配列を使用して、本発明に関連するポリヌクレオチドの高レベル発現を得ることができる。ポリヌクレオチドの発現を得るための、当技術分野で周知である他のウイルスまたは哺乳動物細胞またはバクテリオファージプロモーターの使用も同様に、企図される。

【0159】

ベクターが、タンパク質の発現のために対象に投与される実施形態では、ベクターと共に使用するための望ましいプロモーターは、サイトカインによって下方調節されないプロモーター、またはたとえ下方調節されても免疫応答を誘発するために対象において本発明のタンパク質／ポリペプチドの有効量を産生するために十分に強いプロモーターである。これらの非限定的な例は、ＣＭＶ ＩＥおよびＲＳＶ ＬＴＲである。他の実施形態では、サイトカインの存在下で上方調節されるプロモーターを使用する。ＭＨＣ Ｉプロモーターは、ＩＦＮ－γの存在下で発現を増加させる。

【0160】

特に発現が、抗原の発現が望ましい細胞、例えば樹状細胞またはマクロファージ内である場合、組織特異的プロモーターを使用することができる。哺乳動物ＭＨＣ ＩおよびＭＨＣ ＩＩプロモーターは、そのような組織特異的プロモーターの例である。２．開始シグナルおよび配列内リボソーム結合部位（ＩＲＥＳ）。

【0161】

特異的開始シグナルはまた、コード配列の効率的な翻訳にとっても必要であり得る。これらのシグナルは、ＡＴＧ開始コドンまたは隣接する配列を含む。ＡＴＧ開始コドンを含む外因性の翻訳制御シグナルを提供する必要があり得る。当業者は、これを決定して、必要なシグナルを提供することが容易に可能である。開始コドンは、インサート全体の翻訳を確実にするために所望のコード配列の読み取り相と「インフレーム」でなければならない。外因性の翻訳制御シグナルおよび開始コドンは、天然または合成のいずれであってもよく、細菌または哺乳動物細胞において作用し得る。発現効率は、適切な転写エンハンサーエレメントを含めることによって増強され得る。

【0162】

本明細書に開示されるある特定の実施形態では、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）エレメントの使用は、多遺伝子または多シストロン性メッセージを作製するために使用される。ＩＲＥＳエレメントは、５'メチル化Ｃａｐ依存的翻訳のリボソーム走査モデルを迂回し、内部部位で翻訳を開始することができる。ピコルナウイルス科の２つのメンバー（ポリオおよび脳心筋炎）からのＩＲＥＳエレメント、ならびに哺乳動物メッセージからのＩＲＥＳが記載されている。ＩＲＥＳエレメントを、異種オープンリーディングフレームに連結することができる。各々がＩＲＥＳによって隔てられた複数のオープンリーディングフレームを共に転写して、多シストロン性メッセージを作製することができる。ＩＲＥＳエレメントにより、各オープンリーディングフレームは、効率的な翻訳のためにリボソームに近づくことができる。複数の遺伝子を単一のプロモーター／エンハンサーを使用して効率的に発現させて、単一のメッセージを転写することができる（参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第５，９２５，５６５号および第５，９３５，８１９号を参照されたい）。

【0163】

２．マルチクローニングサイト
ベクターは、そのいずれも標準的な組み換え技術と共に使用してベクターを消化することができる、複数の制限酵素部位を含有する核酸領域であるマルチクローニングサイト（ＭＣＳ）を含み得る。しばしば、ベクターを、ＭＣＳ内で切断する制限酵素を使用して線状にするかまたは断片化し、外因性の配列がベクターにライゲーションされるのを可能にする。制限酵素およびライゲーション反応を伴う技術は、組み換え技術の当業者に周知である。

【0164】

３．スプライス部位
ほとんどの転写された真核細胞ＲＮＡ分子は、ＲＮＡスプライシングを受けて、一次転写物からイントロンを除去する。本発明のベクターの文脈に関連して、ゲノム真核細胞配列を含有するベクターは、タンパク質発現のための転写物の適当なプロセシングを確保するためにドナーおよび／またはアクセプタースプライス部位を必要とし得る。

【0165】

４．終止シグナル
本発明のベクターまたはコンストラクトは、一般的に少なくとも１つの終止シグナルを含む。「終止シグナル」または「ターミネーター」は、ＲＮＡポリメラーゼによるＲＮＡ転写物の特異的終止に関係するＤＮＡ配列で構成される。このように、ある特定の実施形態では、ＲＮＡ転写物の産生を終止させる終止シグナルが企図される。ターミネーターは、望ましいメッセージレベルを達成するためにインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で必要であり得る。

【0166】

真核細胞系では、ターミネーター領域はまた、ポリアデニル化部位を露出するために新規転写物の部位特異的切断を可能にする特異的ＤＮＡ配列を含み得る。これは、特化した内因性ポリメラーゼにシグナルを送って、転写物の３'末端に約２００個のＡ残基（ポリＡ）のストレッチを付加する。このポリＡテールによって改変されたＲＮＡ分子は、より安定であるように思われ、より効率的に翻訳される。このように、真核細胞を伴う他の実施形態では、ターミネーターは、ＲＮＡの切断のためのシグナルを含むことが好ましく、ターミネーターシグナルがメッセージのポリアデニル化を促進することがより好ましい。

【0167】

本発明において使用するために企図されるターミネーターは、これらに限定されないが、例えばウシ成長ホルモンターミネーターまたはウイルス終止配列、例えばＳＶ４０ターミネーターを含む本明細書に記載されるまたは当業者に公知の任意の公知のターミネーターを含む。ある特定の実施形態では、終止シグナルは、配列切断などにより、転写可能または翻訳可能配列の欠如であり得る。

【0168】

５．ポリアデニル化シグナル
発現、特に真核細胞の発現（核酸ワクチン接種において適切である）では、典型的に転写物の適当なポリアデニル化を引き起こすためにポリアデニル化シグナルを含む。ポリアデニル化シグナルの性質は、本発明の実践の成功にとって重要ではないと考えられ、および／または任意のそのような配列を使用してもよい。好ましい実施形態は、様々な標的細胞において簡便でおよび／または良好に機能することが既知であるＳＶ４０ポリアデニル化シグナルおよび／またはウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナルを含む。ポリアデニル化は、転写物の安定性を増加させ得るか、または細胞質輸送を容易にし得る。その結果、対応するコードされるＲＮＡ断片は、好ましくはポリ（Ａ）テールを含む。

【0169】

６．複製開始点
宿主細胞においてベクターを繁殖させるため、これは、複製が開始される特異的核酸配列である１つまたは複数の複製開始部位（しばしば「ｏｎ」と名付けられる）を含有し得る。あるいは、宿主細胞が酵母である場合、自律複製配列（ＡＲＳ）を使用することができる。

【0170】

７．選択可能およびスクリーニング可能マーカー
本明細書で開示されるある特定の実施形態では、本発明の核酸コンストラクトを含有する細胞は、発現ベクターにおいてスクリーニング可能なまたは選択可能なマーカーをコードすることによってインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）またはインビボで同定され得る。転写および翻訳される場合、マーカーは、発現ベクターを含有する細胞の容易な同定を許容する同定可能な変化を細胞に付与する。一般的に、選択可能マーカーは、選択を可能にする特性を付与するマーカーである。陽性選択可能マーカーは、マーカーの存在が、その選択を可能にするマーカーであるが、陰性選択可能マーカーは、その存在が、その選択を防止するマーカーである。陽性選択可能マーカーの例は、薬物耐性マーカーである。

【0171】

通常、薬物選択マーカーを含めることは、形質転換体のクローニングおよび同定を助け、例えばネオマイシン、ピューロマイシン、ハイグロマイシン、ＤＨＦＲ、ＧＰＴ、ゼオシンまたはヒスチジノールに対する耐性を付与するマーカーは、有用な選択可能マーカーである。条件の実施に基づいて形質転換体の識別を可能にする表現型を付与するマーカーに加えて、他のタイプのマーカーは、スクリーニング可能マーカー、例えば比色分析のためのＧＦＰを含む。あるいは、スクリーニング可能な酵素、例えば単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ｔｋ）またはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）を利用してもよい。当業者はまた、ＦＡＣＳ解析と組み合わせて使用することができる免疫マーカーを使用する方法を承知している。使用されるマーカーは、それが、本明細書に開示されるタンパク質をコードする核酸と同時に発現されることが可能である限り、重要ではないと考えられる。選択可能およびスクリーニング可能マーカーのさらなる例は、当業者に周知である。

【0172】

本発明の形質転換細胞
本明細書に開示される形質転換細胞は、本発明のポリペプチドまたはキメラポリペプチドを産生するための生物として有用であるが、同様に本明細書に開示される核酸およびベクターの単純な「容器」としても有用である。

【0173】

本明細書に開示されるある特定の形質転換細胞は、本発明の第２の態様の選択肢ｉ）で定義された核酸断片を複製することが可能である。本明細書に開示される好ましい形質転換細胞は、選択肢ｉ）に定義される核酸断片を発現することが可能である。

【0174】

組み換え産生の場合、該当する形質転換細胞は、原核細胞、例えば細菌であることは必須条件ではないが、一般的に原核細胞および真核細胞がいずれも使用され得る。

【0175】

好適な原核細胞は、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）（例えば、大腸菌）、バチルス［例えば、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）］、サルモネラ、およびマイコバクテリウム［好ましくは、非病原性、例えばウシ型結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）ＢＣＧ］からなる群から選択される細菌細胞である。一般的に、および特に生ワクチン接種目的の場合、本発明において使用される原核細胞は非病原性である。

【0176】

真核細胞は、酵母（例えば、出芽酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））および原虫の形態であり得る。あるいは、形質転換された真核細胞は、多細胞生物、例えば真菌、昆虫細胞、植物細胞、または哺乳動物細胞に由来する。

【0177】

産生目的のために、本明細書に開示される形質転換細胞は、選択肢ｉ）に関して上記で定義された核酸をそのゲノムに安定に組み込ませることによって安定に形質転換され、ある特定の実施形態では、産生されるポリペプチドの回収を促進することから、形質転換細胞が、本明細書に開示されるポリペプチドをその表面に分泌するかまたは有することも同様に好ましい。この実施形態の特定の型は、形質転換細胞が細菌であり、本明細書に開示されるポリペプチドの分泌が細胞膜周辺腔へである型である。

【0178】

興味深い産生系は、植物の使用である。例えば、タンパク質を、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）トランスフェクション系を使用して低コストで産生させ、植物を遺伝子改変させ、目的のタンパク質をコードする遺伝子を発現させることができる。１つの市販のプラットフォームは、ｉＢｉｏ ＣＭＯ ＬＬＣ（８８００ ＨＳＣ Ｐｋｗｙ、Ｂｒｙａｎ、ＴＸ ７７８０７、ＵＳＡ）およびｉＢｉｏ，Ｉｎｃ（９ Ｉｎｎｏｖａｔｉｉｎ Ｗａｙ、Ｓｕｉｔｅ １００、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ １９７１１、ＵＳＡ）によって提供され、例えば欧州特許第２８５３５９９号、欧州特許第１７６９０６８号、および欧州特許第２１９２１７２号に開示されるプラットフォームである。したがって、そのような系では、ベクターは、アグロバクテリウムベクターまたは植物のトランスフェクションにとって好適な他のベクターである。

【0179】

上記のように、安定に形質転換された細胞が好ましく、これらは、中でも本明細書に定義される形質転換細胞からなる細胞株が確立され得ることを可能にし、そのような細胞株は、本発明の特に好ましい態様である。

【0180】

細胞および細胞株のさらなる詳細を以下に示す。

【0181】

本発明の核酸断片の組み換え核酸発現にとって好適な細胞は、原核細胞および真核細胞である。原核細胞の例は、大腸菌；ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属のメンバー、例えば表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）；ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属のメンバー、例えばＬ．プランタルム（Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ）；ラクトコッカス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ）属のメンバー、例えばＬ．ラクチス（Ｌ．ｌａｃｔｉｓ）；バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属のメンバー、例えば枯草菌；コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属のメンバー、例えばＣ．グルタミクム（Ｃ．ｇｌｕｔａｍｉｃｕｍ）；およびシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属のメンバー、例えばＰｓ．フルオレッセンス（Ｐｓ．ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）が挙げられる。真核細胞の例としては、哺乳動物細胞；昆虫細胞；酵母細胞、例えばサッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属のメンバー（例えば、出芽酵母）、ピチア（Ｐｉｃｈｉａ）属のメンバー（例えば、Ｐ．パストリス（Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ））、ハンゼヌラ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ）属のメンバー（例えば、Ｈ．ポリモルファ（Ｈ．ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ））、クルイベロミセス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ）属のメンバー（例えばＫ．ラクチス（Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）またはＫ．フラギリス（Ｋ．ｆｒａｇｉｌｉｓ））、およびシゾサッカロミセス（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属のメンバー（例えば、Ｓ．ポンベ（Ｓ．ｐｏｍｂｅ））が挙げられる。上記で言及したように、本発明の核酸配列を、本明細書に開示される形質転換細胞の各々からの有効な発現を容易にするために適切にコドン最適化することができる。

【0182】

組み換え遺伝子産生、細胞への導入、および組み換え遺伝子発現の技術は、当技術分野で周知である。そのような技術の例は、参考文献、例えばAusubel, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-2002、およびSambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2 nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989に提供される。

【0183】

本明細書で使用される場合、「細胞」、「細胞株」、および「細胞培養」という用語は互換的に使用され得る。これらの用語は全て、ありとあらゆるその後の世代であるその子孫を含む。全ての子孫は、意図的なまたは不注意な突然変異により同一ではないことがあると理解される。異種核酸配列を発現させる文脈では、「宿主細胞」は、原核細胞または真核細胞を指し、ベクターを複製することが可能である、またはベクターによってコードされる異種遺伝子を発現する任意の形質転換可能な生物を含む。宿主細胞は、ベクターまたはウイルスのレシピエントとして使用されることができ、使用されている。宿主細胞を、外因性の核酸、例えば組み換えタンパク質コード配列が宿主細胞に移入または導入されるプロセスを指す「トランスフェクト」または「形質転換」してもよい。形質転換細胞は、対象の初代細胞およびその子孫を含む。

【0184】

宿主細胞は、ベクターの複製のために、または核酸配列の一部もしくは全ての発現のために細菌、酵母細胞、昆虫細胞、および哺乳動物細胞を含む原核細胞または真核細胞に由来し得る。複数の細胞株および培養物が、宿主細胞として使用するために利用可能であり、それらは、生きている培養物および遺伝子材料の保管庫として役立つ組織であるＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、または他の寄託機関、例えばＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｒ Ｍｉｃｒｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ（ＤＳＭ）を通して得ることができる。適切な宿主を、ベクター骨格および所望の結果に基づいて当業者が決定することができる。例えば、プラスミドまたはコスミドを、多くのベクターの複製またはコードされるタンパク質の発現のために、原核宿主細胞に導入することができる。ベクター複製および／または発現のための宿主細胞として使用される細菌細胞は、ブドウ球菌株、ＤＨ５α、ＪＭｌ ０９、およびＫＣ８、ならびに多くの市販の細菌宿主、例えばＳＵＲＥ（登録商標）コンピテント細胞およびＳＯＬＯＰ ＡＣＫ（商標）Ｇｏｌｄ Ｃｅｌｌｓ（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ（登録商標）、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を含む。あるいは、大腸菌ＬＥ３９２などの細菌細胞を、ファージウイルスのための宿主細胞として使用することができる。適切な酵母細胞は、出芽酵母、サッカロミセス・ポンベ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ）、およびピチア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）を含む。

【0185】

ベクターの複製および／または発現のための真核宿主細胞の例としては、ＨｅＬａ、ＮＩＨ３Ｔ３、Ｊｕｒｋａｔ、２９３、Ｃｏｓ、ＣＨＯ、Ｓａｏｓ、およびＰＣ１２が挙げられる。様々な細胞タイプおよび生物からの多くの宿主細胞が利用可能であり。当業者に公知である。同様に、ウイルスベクターを、真核または原核宿主細胞のいずれか、特にベクターの複製または発現を許容する細胞と共に使用してもよい。

【0186】

一部のベクターは、原核細胞および真核細胞の両方において複製および／または発現することを可能にする制御配列を使用し得る。当業者は、上記の宿主細胞の全てをインキュベートしてそれらを維持し、ベクターの複製を許容する条件をさらに理解するであろう。同様に、ベクターの大規模産生、ならびにベクターによってコードされる核酸、およびその同起源のポリペプチド、タンパク質、またはペプチドの産生を可能にする技術および条件も、理解され、公知である。

【0187】

発現系
上記で考察した組成物の少なくとも一部または全てを含む多くの発現系が存在する。原核細胞および／または真核細胞に基づく系を、本発明と共に使用するために使用して、核酸配列、またはその同起源のポリペプチド、タンパク質、およびペプチドを産生することができる。多くのそのような系は、市販され、広く利用可能である。

【0188】

昆虫細胞／バキュロウイルス系は、例えば両方が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第５，８７１，９８６号、第４，８７９，２３６号に記載されているように、異種核酸セグメントの高レベルのタンパク質発現を産生することができ、それらは、例えばＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ（登録商標）社の商品名ＭＡＸＢＡＣ（登録商標）２．０、およびＣＬＯＮＴＥＣＨ（登録商標）社のＢＡＣＰＡＣＫＴＭ（商標）バキュロウイルス発現系として購入することができる。

【0189】

本明細書に開示される本開示の発現系に加えて、他の例の発現系は、ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ（登録商標）社のＣＯＭＰＬＥＴＥ ＣＯＮＴＲＯＬ（商標）誘導型哺乳動物発現系を含み、これは合成エクジソン誘導受容体、またはそのｐＥＴ発現系、大腸菌発現系を伴う。誘導型発現系の別の例は、ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ（登録商標）社から入手可能であり、これは全長のＣＭＶプロモーターを使用する誘導型哺乳動物発現系であるＴ－ＲＥＸ（商標）（テトラサイクリン調節発現）系を有する。ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ（登録商標）社はまた、メチル栄養細菌ピチア・メタノリカ（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ）における組み換えタンパク質の高レベル産生のために設計されている、ピチア・メタノリカ発現系と呼ばれる酵母発現系も提供する。当業者は、核酸配列、またはその同起源のポリペプチド、タンパク質、もしくはペプチドを産生するためにベクター、例えば発現コンストラクトを発現させる方法を承知している。

【0190】

核酸の増幅
増幅のための鋳型として使用した核酸を、標準的な方法論（Sambrook et al, 2001）を使用して細胞、組織、または他の試料から単離してもよい。ある特定の実施形態では、鋳型核酸の実質的な精製を行うことなく、細胞全体、または組織ホモジネート、または生体液試料について分析を実施する。核酸は、ゲノムＤＮＡ、または分画されたもしくは全細胞ＲＮＡであり得る。ＲＮＡを使用する場合、ＲＮＡを最初に相補的ＤＮＡに変換することが望ましい場合があり得る。

【0191】

「プライマー」という用語は、本明細書で使用される場合、鋳型依存的プロセスで新生核酸の合成をプライミングすることが可能である任意の核酸を包含することを意味する。典型的に、プライマーは、長さが１０～２０および／または３０塩基対のオリゴヌクレオチドであるが、より長い配列を使用することができる。プライマーは二本鎖および／または一本鎖形態で提供され得るが、一本鎖形態が好ましい。

【0192】

本明細書で同定された遺伝子の配列に対応する核酸に選択的にハイブリダイズするように設計されたプライマー対を、選択的ハイブリダイゼーションを許容する条件下で鋳型核酸と接触させる。所望の適用に応じて、プライマーに対して完全に相補的である配列に対するハイブリダイゼーションのみを可能にする高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件を選択してもよい。他の実施形態では、ハイブリダイゼーションは、プライマー配列と１つまたは複数のミスマッチを含有する核酸の増幅を可能にするために低減されたストリンジェンシー下で起こり得る。ハイブリダイズすると、鋳型－プライマー複合体を、鋳型依存的核酸合成を容易にする１つまたは複数の酵素と接触させる。「サイクル」とも呼ばれる複数の増幅ラウンドを、十分量の増幅産物が産生されるまで行う。

【0193】

増幅産物を検出または定量してもよい。ある特定の適用では、検出は視覚的手段によって実施され得る。あるいは、検出は、化学発光、組み込まれた放射標識もしくは蛍光標識の放射活性シンチグラフィー、またはさらには電子および／もしくは熱衝撃シグナルを使用する系（Bellus, 1994）を介する産物の間接的同定を伴い得る。

【0194】

所定の鋳型試料中に存在するオリゴヌクレオチド配列を増幅するために多くの鋳型依存的プロセスが利用可能である。最善の公知の増幅方法の１つは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ（商標）と呼ばれる）であり、これは、その各々の全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第４，６８３，１９５号、第４，６８３，２０２号、および第４，８００，１５９号、ならびにInnis et al., 1988に詳細に記載されている。

【0195】

本発明の実践において使用され得る標的核酸配列の増幅のための代替方法は、その各々の全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第５，８４３，６５０号、第５，８４６，７０９号、第５，８４６，７８３号、第５，８４９，５４６号、第５，８４９，４９７号、第５，８４９，５４７号、第５，８５８，６５２号、第５，８６６，３６６号、第５，９１６，７７６号、第５，９２２，５７４号、第５，９２８，９０５号、第５，９２８，９０６号、第５，９３２，４５１号、第５，９３５，８２５号、第５，９３９，２９１号、および第５，９４２，３９１号、英国特許出願第２２０２３２８号、およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ第８９／０１０２５号に開示されている。

【0196】

遺伝子移入方法
本発明の組成物の発現を引き起こすための核酸送達の好適な方法は、本明細書に記載されるようにまたは当業者に公知であるように、核酸（例えば、ウイルスおよび非ウイルスベクターを含むＤＮＡ、ならびにＲＮＡ）を細胞、組織、または生物に導入することができる実質的に任意の方法を含むと考えられる。そのような方法は、これらに限定されないが、マイクロインジェクション（米国特許第５，７８９，２１５号）を含む注入（米国特許第５，９９４，６２４号、第５，９８１，２７４号、第５，９４５，１００号、第５，７８０，４４８号、第５，７３６，５２４号、第５，７０２，９３２号、第５，６５６，６１０号、第５，５８９，４６６号、および第５，５８０，８５９号）；電気穿孔（米国特許第５，３８４，２５３号）；リン酸カルシウム沈澱；ＤＥＡＥデキストラン後にポリエチレングリコールを使用すること；直接の音波負荷；リポソーム媒介トランスフェクション；微粒子衝突（ＰＣＴ出願国際公開第９４／０９６９９号および第９５／０６１２８号；米国特許第５，６１０，０４２号；第５，３２２，７８３号、第５，５６３，０５５号、第５，５５０，３１８号、第５，５３８，８７７号、および第５，５３８，８８０号）；炭化ケイ素繊維による撹拌（米国特許第５，３０２，５２３号、および第５，４６４，７６５号）；アグロバクテリウム媒介形質転換（米国特許第５，５９１，６１６号および第５，５６３，０５５号）；またはプロトプラストのＰＥＧ媒介形質転換（米国特許第４，６８４，６１１号および第４，９５２，５００号）；乾燥／阻害媒介ＤＮＡ取り込みなどによるＤＮＡの直接送達を含み得る。これらの技術の適用を通して、オルガネラ、細胞、組織、または生物は、安定または一過性に形質転換され得る。

【0197】

最近、ＲＮＡワクチンの開発は非常に有望であることを示している。したがって、ＲＮＡワクチン送達および発現のための技術は、本出願の範囲内である。一般的に、Deering R.P.et al., Expert Opin Drug Deliv.2014 Jun;11(6):885-99によって提供される教示に従ってＲＮＡによるワクチン接種を行うことができる。

【0198】

本発明の抗体およびその産生／単離
本明細書に開示されるタンパク質に対する抗体は、アフィニティクロマトグラフィー、イムノアッセイ、およびシュードモナスタンパク質を識別／同定するため、ならびに受動免疫および治療のために有用である。

【0199】

本明細書に開示されるタンパク質に対する抗体、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体はいずれも、従来の方法によって調製され得る。一般的に、タンパク質を最初に使用して、好適な動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、またはヤギを免疫する。ウサギおよびヤギは、得ることができる血清の容量により、ならびに標識された抗ウサギおよび抗ヤギ抗体を利用できることからポリクローナル血清の調製にとって好ましい。免疫は一般的に、タンパク質を食塩水中、好ましくはフロイント完全アジュバントなどのアジュバント中で混合または乳化すること、および混合物または乳剤を非経口（一般的に、皮下または筋肉内）に注射することによって実施される。注射あたり１０～２００μｇの用量が典型的に十分である。免疫は、一般的に食塩水中、好ましくはフロイントの不完全アジュバントを使用してタンパク質の１つまたは複数の注射によって２～６週間後に追加免疫される。あるいは、当技術分野で公知の方法を使用してインビトロ免疫によって抗体を生成してもよく、それも本発明の目的に関してインビボ免疫と等価であると考えられる。ポリクローナル抗血清は、免疫した動物の血液をガラスまたはプラスチック容器に採取すること、血液を２５℃で１時間インキュベートすること、その後４℃で２～１８時間インキュベートすることによって得られる。血清を、遠心分離（例えば、１，０００ｇで１０分間）によって回収する。採血あたり約２０～５０ｍｌをウサギから得てもよい。

【0200】

モノクローナル抗体を、Koehler & Milstein [Nature(1975) 256 :495-96]の標準的な方法、またはその改変版を使用して調製する。典型的に、マウスまたはラットを上記のように免疫する。しかし、血清を抽出するために動物から採血するのではなく、脾臓（および適宜いくつかの大きいリンパ節）を除去し、単細胞へと解離する。望ましければ、細胞浮遊液を、タンパク質抗原によってコーティングしたプレートまたはウェルに適用することによって、脾細胞をスクリーニングしてもよい（非特異的接着細胞の除去後）。抗原に対して特異的な膜結合免疫グロブリンを発現するＢ細胞は、プレートに結合し、浮遊液の残りによってすすいでも除去されない。得られたＢ細胞、または全ての解離した脾細胞を、骨髄腫細胞と融合してハイブリドーマを形成するように誘導し、選択培地（例えば、ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン培地、「ＨＡＴ」）中で培養する。得られたハイブリドーマを限界希釈によって播種し、免疫した抗原に特異的に結合する（および無関係な抗原に結合しない）抗体の産生に関してアッセイする。次に、選択したＭＡｂ分泌ハイブリドーマをインビトロ（例えば、組織培養ボトルまたは中空繊維リアクター）、またはインビボ（マウスにおいて腹水として）培養する。

【0201】

望ましければ、抗体（ポリクローナルまたはモノクローナル）を、従来の技術を使用して標識してもよい。好適な標識は、フルオロフォア、クロモフォア、放射活性原子（特に、３２ｐおよびｌ２５Ｉ）、電子密度の高い試薬、酵素、および特異的結合パートナーを有するリガンドを含む。酵素は典型的に、その活性によって検出される。例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼは、通常、３，３'，５，５'－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を、分光光度計によって定量可能な青色顔料に変換するその能力によって検出される。「特異的結合パートナー」は、例えば、抗原およびそれに対して特異的なモノクローナル抗体の場合のように、高い特異性でリガンド分子に結合することが可能なタンパク質を指す。他の特異的結合パートナーは、ビオチンおよびアビジンまたはストレプトアビジン、ＩｇＧおよびプロテインＡ、ならびに当技術分野で公知の多数の受容体－リガンド共役体を含む。上記の説明は、様々な標識を別個のクラスに分類することを意味しておらず、同じ標識が、いくつかの異なる様式で役立ち得ることを理解すべきである。例えば、１１５１は、放射活性標識または電子密度の高い試薬として役立ち得る。ＨＲＰは、酵素としてまたはＭＡｂの抗原として役立ち得る。さらに、所望の効果のために様々な標識を組み合わせてもよい。例えば、ＭＡｂおよびアビジンもまた、本発明の実践では標識を必要とする；このように、ＭＡｂをビオチンによって標識し、その存在を、ｌ２５Ｉによって標識したアビジンまたはＨＲＰによって標識した抗ビオチンＭＡｂによって検出してもよい。他の並べ替えおよび可能性が、当業者に容易に明らかとなり、本発明の範囲内の等価物であると考えられる。

【0202】

本発明に従って、単離されたモノクローナル抗体または抗体アナログは、好ましくは、マウス抗体、キメラ抗体、例えばヒト化抗体、完全なヒト抗体、およびラマまたはラクダの単一ドメイン抗体から選択されるモノクローナル抗体であるか、または例えばＦａｂもしくはＦ（ａｂ'）_２、ｓｃＦＶなどの抗体の断片から選択される抗体アナログであり、上記で示した「抗体」という用語の定義も参照されたい。

【0203】

本発明の組成物：ワクチン
本発明に従う医薬組成物、特にワクチンは、予防的（すなわち、感染を防止するために好適である）または治療的（すなわち、感染後の疾患を処置する）のいずれかであり得る。

【0204】

本明細書に開示される一部の実施形態では、ワクチンなどの医薬組成物は、単に本発明の１つの単一の抗原、免疫原、ポリペプチド、キメラポリペプチド、タンパク質、核酸、またはベクターを含むが、他の態様では、医薬組成物は、本明細書に開示される抗原、または免疫原、またはポリペプチド、またはキメラポリペプチド、またはタンパク質、または核酸、またはベクターの「カクテル」を含む。

【0205】

特に興味深い実施形態では、医薬組成物は、本明細書において言及されるＭＶＡベクターであり、これは本明細書に開示される少なくとも２つの核酸断片をコードしてその発現を引き起こすことができる。

【0206】

本明細書に開示される医薬組成物の実施形態は、本明細書に開示される正確にＹ個または少なくともＹ個の別個の（すなわち、非同一の一次構造を有する）ポリペプチドを含み、前記Ｙ個または少なくともＹ個の別個のポリペプチドの各々は、配列番号１～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含み、前記Ｙ個または少なくともＹ個の別個のポリペプチドは共に、配列番号１～３５のＹ個または少なくともＹ個に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含み、Ｙは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、および３０から選択される整数である。

【0207】

本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号２～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号１に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１、および３～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号２に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１、２、および４～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号３に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～３、および５～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号４に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～４、および６～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号５に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～５、および７～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号６に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～６、および８～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号７に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～７、および９～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号８に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～８、および１０～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号９に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～９、および１１～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号１０に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～１０、および１２～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号１１に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～１１、および１３～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号１２に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～１２、および１４～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号１３に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～１３、および１５～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号１４に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～１４、および１６～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号１５に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～１５、および１７～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号１６に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～１６、および１８～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号１７に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～１７、および１９～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号１８に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～１８、および２０～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号１９に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～１９、および２１～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号２０に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～２０、および２２～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号２１に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～２１、および２３～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号２２に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～２２、および２４～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号２３に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～２３、および２５～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号２４に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～２４、および２６～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号２５に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～２５、および２７～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号２６に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～２６、および２８～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少な
くとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号２７に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～２７、および２９～３０のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号２８に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～２８、および３０～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号２９に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～２９、および３１～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号３０に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～３０、および３２～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号３１に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～３１、および３３～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号３２に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～３２、３４、および３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号３３に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～２３、および３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号３４に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、少なくとも１つのＮｅＧｏペプチド／ポリペプチド、特に配列番号１～３４のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つのペプチド／ポリペプチドと組み合わせて、配列番号３５に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチド／ポリペプチドを含む。

【0208】

この文脈において、「由来する」は、アミノ酸配列が、上記の配列番号１～３５のいずれか１つの断片または配列変異体であることを指すと意図される。

【0209】

これらの実施形態は、互いに混合されるペプチド／ポリペプチドの組合せを必然的に伴う。あるいは、ペプチド／ポリペプチドの同じ組み合わせをキメラポリペプチドとして構築することができ、上記のリンカーを介して接続してもよい。別の代替は、免疫原が、ペプチドの組合せをコードするまたはそのような融合ポリペプチドをコードする核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）である組成物を必然的に伴う。特にＲＮＡワクチンは、Ｐｆｉｚｅｒ／ＢｉｏＮＴｅｃｈおよびＭｏｄｅｒｎａのＣｏｖｉｄ－１９ ＲＮＡワクチンがヒトにおいて大規模に使用された最初の例であることから、最近注目を集めている。

【0210】

本明細書に開示される医薬組成物の別の実施形態は、各々が本明細書に開示されるポリペプチドをコードするＺ個または少なくともＺ個の別個の核酸分子を含み、前記Ｚ個または少なくともＺ個の別個の核酸分子の各々は、配列番号１～３５のいずれか１つに存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列をコードし、前記Ｚ個または少なくともＺ個の別個の核酸分子は共に、配列番号１～３５のＺ個または少なくともＺ個に存在するかまたは由来する免疫原性アミノ酸配列をコードし、Ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、および３５から選択される整数である。同様に、そのような医薬組成物は、個別のコードされる種として、または互いに融合されたペプチドとして、本明細書に開示されるいくつかの免疫原性アミノ酸配列をコードする核酸を含み得る。そのため、この実施形態の１つの変形形態は、上記で開示されたポリペプチドの１つもしくは複数、または上記で開示されたペプチドの組合せの１つもしくは複数をコードする１つの単一の核酸分子である。

【0211】

本明細書に開示されるワクチンは典型的に、通常、組成物を受けるまたはタンパク質／病原体を標的化する個体に対して有害である抗体の産生をそれ自身誘導しない任意の担体を含む「薬学的に許容される担体」と共に、免疫する抗原、免疫原、ポリペプチド、タンパク質、または核酸を含む。好適な担体は、典型的に大きく、遅く代謝される高分子、例えばタンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、脂質凝集体（例えば、油滴またはリポソーム）、および不活性ウイルス粒子である。

【0212】

そのような担体は、当業者に周知である。加えて、これらの担体は、免疫刺激剤（「アジュバント」）として機能し得る。さらに、抗原または免疫原を細菌トキソイド、例えばジフテリア、破傷風、コレラ、Ｈ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）等由来のトキソイド、病原体にコンジュゲートしてもよい。上記の免疫原性担体の説明を参照されたい。

【0213】

本明細書に開示される医薬組成物は、このため典型的に免疫学的アジュバントを含有し、これは一般的にアルミニウムに基づくアジュバントまたは以下に記載される他のアジュバントの１つである。

【0214】

組成物の有効性を増強するための好ましいアジュバントとしては、これらに限定されないが、（１）アルミニウム塩（ミョウバン）、例えば水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム等；（２）水中油型乳剤製剤（他の特異的免疫刺激剤、例えばムラミルペプチド（以下を参照されたい）または細菌細胞壁構成成分の存在下または非存在下）、例えば（ａ）ＭＦ５９（国際公開第９０／１４８３７号；Chapter 10 in Vaccine design: the subunit and adjuvant approach, eds. Powell & Newman, Plenum Press 1995）、５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０、および０．５％Ｓｐａｎ８５（様々な量のＭＴＰ－ＰＥ（以下を参照されたい）を含有してもよいが、必要ではない）を含有し、マイクロフルイダイザー、例えばＭｏｄｅｌ １１０Ｙマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ、Ｎｅｗｔｏｎ、ＭＡ）を使用してサブミクロン粒子に製剤化したもの、（ｂ）ＳＡＦ、１０％スクアレン、０．４％Ｔｗｅｅｎ８０、５％プルロニックブロックポリマーＬ１２１、およびｔｈｒ－ＭＤＰ（以下を参照されたい）を含有し、サブミクロン乳剤へとマイクロフルイダイズされたか、またはボルテックス処理されてより大きい粒子サイズの乳剤を生成したもの、および（ｃ）Ｒｉｂｉアジュバント系（ＲＡＳ）（Ｒｉｂｉ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、ＭＴ）、２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０、ならびにモノホスホリルリピッドＡ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコール酸エステル（ＴＤＭ）、および細胞壁骨格（ＣＷＳ）、好ましくはＭＰＬ＋ＣＷＳ（ＤｅｔｏｘＴＭ）からなる群から選択される１つまたは複数の細胞壁構成要素を含有するもの；（３）サポニンアジュバント、例えばＳｔｉｍｕｌｏｎ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ）、または例えばＩＳＣＯＭ（免疫刺激複合体）などのそこから生成された粒子を使用してもよく；（４）フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）およびフロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）；（５）サイトカイン、例えばインターロイキン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２等）、インターフェロン（例えば、ガンマインターフェロン）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）等；ならびに（６）免疫刺激剤として作用して組成物の有効性を増強する他の物質が挙げられる。ミョウバンおよびＭＦ５９（商標）アジュバントが好ましい。

【0215】

ムラミルペプチドは、これらに限定されないが、Ｎ－アセチル－ムラミル－Ｌ－トレオニル－Ｄ－イソグルタミン（ｔｈｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチル－ノルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミン（ノル－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミニル－Ｌ－アラニン－２”－２'－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ヒドロキシホルホリルオキシ）－エチルアミン（ＭＴＰ－ＰＥ）等を含む。

【0216】

実施例に示されるように、グルコピラノシル脂質アジュバント安定乳剤（ＧＬＡ－ＳＥ；Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅが開発、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ）は、本発明において有用な１つの興味深いアジュバントである。

【0217】

免疫原性組成物（例えば、免疫する抗原または免疫原またはポリペプチドまたはタンパク質または核酸、薬学的に許容される担体、およびアジュバント）は、典型的に希釈剤、例えば水、食塩水、グリセロール、エタノール等を含有する。加えて、補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質等がそのような媒体に存在してもよい。

【0218】

典型的に、免疫原性組成物は、注射剤として、液体溶液または懸濁剤のいずれかとして調製される；注射前の液体媒体中の溶液または懸濁液にとって好適な固体剤形もまた調製され得る。調製物をまた、薬学的に許容される担体の下、上記で考察した増強されたアジュバント効果のために乳化してもよく、またはリポソームに封入してもよい。

【0219】

ワクチンとして使用される免疫原性組成物は、抗原性または免疫原性ポリペプチド、ならびに必要に応じて上記で言及した他の任意の構成要素の免疫学的有効量を含む。「免疫学的有効量」とは、その量を単一用量として、または一連の用量の一部として個体に投与することが、処置または防止にとって有効であることを意味する。この量は、処置される個体の健康および身体条件、処置される個体の分類学上の群（例えば、非ヒト霊長類、霊長類等）、個体の免疫系が抗体を合成する能力または一般的に免疫応答を開始する能力、所望の保護の程度、ワクチンの製剤、処置を行う医師の医学的状態の評価、および他の関連する要因に応じて変化する。量は、通常の治験を通して決定することができる比較的広い範囲に入ると予想される。しかし、タンパク質ワクチン接種の目的の場合、免疫あたりに投与される量は、典型的に０．５μｇ～５００ｍｇ（しかし、しばしば５，０００μｇを超えない）、および非常にしばしば１０～２００μｇの範囲である。

【0220】

免疫原性組成物は、非経口投与により、例えば皮下、筋肉内、または皮内／経皮（例えば、国際公開第９８／２０７３４号）注射により投与される。他の投与様式にとって好適な追加の製剤は、経口、肺、および鼻製剤、坐剤、および経皮適用を含む。核酸ワクチン接種および抗体処置の場合、静脈内または動脈内経路もまた、適用可能であり得る。

【0221】

投薬処置は、１回用量スケジュールまたは複数用量スケジュールであり得る。ワクチンは、他の免疫調節剤と共に投与され得る。

【0222】

タンパク質ベースのワクチンに対する代替として、ＤＮＡワクチン接種（核酸ワクチン接種または遺伝子ワクチン接種とも呼ばれる）を使用してもよい［例えば、Robinson & Torres(1997) Seminars in Immunol 9:271-283;Donnelly et al.(1997) Annu Rev Innnunol 15 :617-648；本明細書において後述］。同様に、および本明細書において指摘したように、ＲＮＡ（ｍＲＮＡ）によるワクチン接種は興味深く、非常に有望な技術であり、Deering R.P.et al.による上記の参考文献を参照されたい。

【0223】

本明細書に開示される処置方法
本明細書に開示される第７の態様の方法は、一般的に免疫の誘導に関し、そのため疾患の処置、予防、および回復に関連する方法もまた必然的に伴う。

【0224】

免疫方法が、本明細書に開示されるポリペプチドもしくはキメラポリペプチド、またはそのようなポリペプチドもしくはメラポリペプチドを含む組成物が投与されることを必然的に伴う場合、動物（例えば、ヒト）は、典型的に投与あたり本明細書に開示されるポリペプチドまたはキメラポリペプチドの０．５～５，０００μｇの間を受ける。

【0225】

この態様の好ましい実施形態では、免疫スキームは、動物（例えば、ヒト）が、プライミング投与および１つまたは複数のブースター投与を受けることを含む。

【0226】

本明細書に開示されるこの態様の好ましい実施形態は、ＮｅＧｏに対して保護的免疫を誘導する目的のためであることを含む。次に、このことは、投与が淋菌感染症の予防的または治療的処置であることを意味する。

【0227】

上記で言及したように、本明細書に開示される好ましいワクチンは、液性免疫を誘導し、そのため、投与は、ＮｅＧｏに対して特異的な抗体を誘導する目的のためであり、前記抗体または前記抗体を産生するＢリンパ球は、その後動物から回収される。

【0228】

しかし、同様に言及したように、この態様の方法はまた、抗体産生においても有用であり得るため、他の実施形態では、投与は、ＮｅＧｏに対して特異的な抗体を誘導する目的のためであり、前記抗体を産生するＢリンパ球は、その後動物から回収され、モノクローナル抗体の調製のために使用される。

【0229】

医薬組成物は、上記で言及したように、本明細書で開示されるポリペプチド、キメラポリペプチド、抗体、または核酸を含み得る。医薬組成物は、その治療有効量を含む。

【0230】

「治療有効量」または「予防有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、所望の疾患または状態を処置する、回復させる、もしくは防止するため、または検出可能な治療もしくは防止効果を示すための治療剤の量を指す。効果は、例えば、化学マーカーまたは抗原レベルによって検出することができる。治療効果はまた、身体症状の低減、例えば体温の低下も含み得る。対象に関する正確な有効量は、対象の体格および健康、状態の性質および程度、ならびに投与のために選択される治療薬または治療薬の組合せに依存する。このように、正確な有効量を事前に指定することは有用ではない。しかし、上記を参照して、ポリペプチドの免疫原性有効量の投薬量の範囲を参照する。

【0231】

しかし、所定の状況に関する有効量は、通常の実験によって決定することができ、臨床医の判断の範囲内である。

【0232】

本発明の目的に関して、有効量は、それが投与される個体においてＤＮＡコンストラクトの約０．０１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇまたは０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇであろう。

【0233】

医薬組成物は、本明細書で記載されるように、薬学的に許容される担体も含有し得る。「薬学的に許容される担体」という用語は、治療剤、例えば抗体またはポリペプチド、遺伝子、および他の治療剤の投与のための担体を指す。用語は、組成物を受ける個体に対して有害な抗体の産生をそれ自体が誘導せず、不当な毒性なく投与され得る任意の薬学的担体を指す。好適な担体は、大きく、遅く代謝される高分子、例えばタンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、および不活性ウイルス粒子であり得る。そのような担体は、当業者に周知である。

【0234】

薬学的に許容される塩、例えば無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびその他；ならびに有機酸の塩、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩およびその他をその中に使用することができる。薬学的に許容される賦形剤に関する十分な考察は、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co., N.J.1991)において得られる。

【0235】

治療組成物中の薬学的に許容される担体は、水、食塩水、グリセロール、およびエタノールなどの液体を含有し得る。加えて、補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質、およびその他がそのような媒体中に存在してもよい。典型的に、治療組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかとして注射剤として調製される。注射前に液体媒体中の溶液または懸濁液にとって好適な固体剤形もまた、調製され得る。リポソームは、薬学的に許容される担体の定義に含まれる。

【0236】

特許請求の範囲から明らかであるように、本発明はまた、本明細書に開示される処置および予防に関連する態様および実施形態にも関する。本発明はまた、以下の態様および実施形態も含む：
－ 本明細書に開示されるポリペプチドまたは本明細書に開示されるキメラポリペプチドは、医薬として使用するため、特にＮｅＧｏによる感染症の処置、予防、または回復において医薬として使用するためである；
－ 本明細書に開示される核酸断片または本明細書に開示されるベクターは、医薬として使用するため、特にＮｅＧｏによる感染症の処置、予防、または回復において医薬として使用するためである；
－ 本明細書に開示される形質転換細胞は、医薬として使用するため、特にＮｅＧｏによる感染症の処置、予防、または回復において医薬として使用するためである；
－ 本明細書に開示される抗体、抗体断片、または抗体アナログは、医薬として使用するため、特にＮｅＧｏによる感染症の処置、予防、または回復において医薬として使用するためである。

【0237】

配列情報
配列表における１～３５の番号をつけたアミノ酸配列を有するタンパク質は、以下の表に従って名付けられる：

【0238】

【表2】

【0239】

本発明の多くのポリペプチドは、全長の天然のポリペプチドの断片である。そのような断片は以下のように名付けられる：ＮＧＯＸＸＸＸ＿Ｙ－ＺまたはｃＮＧＯＸＸＸＸ＿Ｙ－Ｚ（または時にＮＧＯＸＸＸＸ－Ｙ－ＺまたはｃＮＧＯＸＸＸＸ－Ｙ－Ｚ）、式中、ＸＸＸＸは、ポリペプチドの名称における４桁の数字であり、Ｙは、断片中のＮ末端アミノ酸残基の数であり、Ｚは、断片におけるＣ末端アミノ酸残基の数である。例えば、ＮＧＯ０９５２＿１００－４００（ＮＧＯ０９５２－１００－４００）は、配列番号３０のアミノ酸配列、残基１００～４００を有するポリペプチドであり、ｃＮＧＯ０２７５＿１５０－３５０（またはｃＮＧＯ０２７５－１５０－３５０）は、配列番号３３のアミノ酸配列、残基１５０～３５０を有するポリペプチドであろう。

【0240】

対応する命名の慣例を、配列番号１１および１９に関して使用する：ＲＳ１１９３５＿２０－１００は、配列番号１１におけるアミノ酸残基２０～１００を有するポリペプチドである。

【0241】

本明細書に開示されるポリペプチドのアミノ酸配列は、以下の配列番号に由来する：
配列番号１：
MSFHPETAYN GGGETEPYGP SPEEIKYRQS PETAETRRMT EKQAEGHIKS IIR
配列番号２：
MNKNIAAALA GALSLSLAAG AVAAHKPASN ATGVQKSAQG SCGASKSAEG SCGAAASKAG
EGKCGEGKCG ATVKKAHKHT KASKAKAKSA EGKCGEGKCG SK
配列番号３：
MPRQSCHSSP FPRKRESGTQ TRQESIGKNN PTAVIPAQAG IQTHNVKAVY QKKPKPNALD
FRLRGNDEEL GSDERREQPR KKPPTPSDGI GNKNRTAETA RERIAGRAR
配列番号４：
MKKLLIAAMM AAALAACSQE AKQEVKEAAQ AVESDVKDTA ASAAESAASA VEEAKGQVKD
AAADAKASAE EAVTEAKDAA AETKEAVSEA AKDTLNKAAD AAQEAADKMK DAAK
配列番号５：
MPFEPPSDGI ARHPKSTIKM AKKPNKPFRL TPKLLIRAVL LICITAIGAL AVGIVSTFNP
NGDKTLQTEP QHTDSPRETE FWLPNGAVGQ DAAQPEHHHA ASSEPAQPDG TEESGSGLPP
PAAPKKNRVK PRPSDAARAA DSLTGTGTQA ENTLKETPVL PTNAPHPEPR KETPEKQAQP
KETPKEKETP KENHTKPDTP KNTPAKPHKE ILDNLF
配列番号６：
MFDFGLGELI FVGIIALIVL GPERLPEAAR TAGRLIGRLQ RFVGSVKQEL DTQIELEELR
KVKQAFEAAA AQVRDSLKET DTDMQNSLHD ISDGLKPWEK LPEQRTPADF GVDENGNPLP
DTANTVSDGI SDVMPSERSD TSAETLGDDR QTGSTAEPAE TDKDRAWREY LTASAAAPVV
QAVEVSYIDT AVETPVPHTT SLRKQAINRK RDFRPKHRAK PKLRVRKS
配列番号７：
MDKERILTPA VVFSVALLHL AIVALLWQAH KLPVIESGNV IEFVDLGDFG GGGGAPEGAG
APAAPEPQPA PDPPKPVEPP KPVLKPAVTK KADADIQQPK EKPKPEEKPK PEPEPEAKPA
PKPAEKPAEK PSEKPAEHSG NASAKAGSEQ GNGEGKGTGT KGDGTGRGEG SGKGSGGAKG
EHGEGAGGSG GGTGVGSSKG NPLRANGSIP RPAYPALSME NDEQGMVVLS VLVSPGGHVE
SVKVVKSSGF SRLDNAARKA AQNGHFQANA WTEFKVPVKF ELN
配列番号８：
MFMNKFSQSG KGLSGFFFGL ILATVIIAGI LLYLNQGGQN AFKIPAPSKQ PAETEILKLK
NQPKEDIQPE PADQNALSEP DVAKEAEQSD AEKAADKQPV ADKADEVEEK AGEPEREEPD
GQAVRKKALT EEREQTVREK AQKKDAETVK KQAVKPSKET EKKASKEEKK AAKEKVAPKP
TPEQILNSGS IEKARSAAAK EVQKMKTFGK AEATHYLQMG AYADRRSAEG QRAKLAILGI
SSEVVGYQAG HKTLYRVQSG NMSADAVKKM QDELKKHGVA SLIRAIEGK
配列番号９：
MKKNLPALAL ASMLILSGCD RLGIGNPFSG KEISCGSEET KEILVKLVRD NVEGETVKTF
DDDAFKDQAF ADIGISHIRR MVERLGITVD EVRTTEKTDT SSKLKCEAAL KLDVPDDVVD
YAVAANQSIG NSHKKTPDFF EPYYRKEGAY YVKTISYSVQ PTDDKSKIFA ELSQAHDIIH
PLSELVSMAL IKEPLDKAKQ RNEKLEAAEA TAQEAREAEE AAAQEALGRE QEAARVSEWE
ERYKLSRSEF EQFWKGLPQT VQNKLQASQK TWKSGMDKIC ANNAKAEGET PNGIKVSELA
CKTAETEARL EELHNRKKAL IDEMVREEDK KELPKRL
配列番号１０：
MSENKQNEVL TGYEQLKRRN RRRLVTASSL VAASCILLAA ALSSDPADSN PAPQAGETGA
TESQTANTAQ TPALKSAAEN GETAADKPQD LAGEDKPSAA DSEISEPENV GAPLVLINDR
LEDSNIKGLE ESEKLQQAET AKTEPKQAKQ RAAEKVSATA DSTDTVAVEK PKRTAEPKPQ
KAERTAEAKP KAKETKTAEK VADKPKTAAE KTKPDTAKSD SAVKEAKKAD KAEGKKTAEK
DRSDGKKHET AQKTDKADKT KTAEKEKSGK AGKKAAIQAG YAEKERALSL QRKMKAAGID
STITEIMTDN GKVYRVKSSN YKNARDAERD LNKLRVHGIA GQVTNE
配列番号１１：
MAGLSNRQRR TKLSQWYNQC QTSQHLHNLR RTAKPTNHPS SSQSSPSESN SSRRQNYPYC
RRCGEQSNIN ITGSGVSGRA GTGLIADKQI HLQSAEQSNT ERSQNKSAGW NAGAAVSFGQ
GGWSLGVAAG GNVGKGYGNG DSVTHRHSHI GDKGSQTLIQ SGGDTIIKGA QVRGKGVQVN
AKNLSIQSVQ DRETYQSKQQ NAGAQVTVGY GFSASGDYSQ SKIRADHASV TEQSGIYAGE
DSYQIKVGNH TGLKGGIITS SQSAKDKGKN RFSTGTLAGS DIQNYSQYEG KSFGLGASVA
VSGKTLGQGA KNKPQDKHLT SIADKNGASS SVGYGSDSDS QSSITKSGIN TQKHSNHRRS
RTNQADRQNS GTNQSRY
配列番号１２：
MGLFEPSAGD FWEMKEKEKK EKARKGAEER ERAAAQAHRA DAVRRTVANY EAGPARYRNV
MDLSRNNIED GARRLRRAGA FERGADAGLG FSGGDKALSP DARAGADFAR RDTRPTDAGG
RTPPPLGFDG NVYRDGKPVR DFDAQRPLVS AGPDALSPEE RELYRRATTP YAGALNGQLT
AAQLNAARGI VAEHNKNAAV RELGRERLAA AAAENAANRE AVLQKGRFDA AVKANEGALN
REMAQRNADR AFDVQQAELG MKRQGFEMKR EADALELEDR KRIADLTRAY GFAKSDGQRG
EIARQIDALN GKFERQGEKG FDPNVFKTIS YEVADPDTGL TAKREGIVDL RTGKPLDVEF
AGEREKRYAA LGFKPNGQKT AGGKIIYENE KGEKRVEQ
配列番号１３：
MKQKKTVQCI LLGFAAASMH AQGAAAANSG TIEKTDKYTL VLAKQGQENN YTLNGGTEVK
PLNSLIIAAN GGTNNITIKG KLADGPADAP PTIDNNSIER NINKNGYTYA WQNWSGAVML
VDQSYEGENK VTFENVTIAA HNAPAGILSD DRHKSSSLAP AMLAFKGRNT INMDADSNAN
SSNEGILLLN NGEKMGEYRL VSEEGSTLNI NIKSGKDKGQ GITANHYGNS DINFNKASPN
ITTMEFKGDV NIKIDRNGQE EAESNGFGFY SSRKLGNKKQ IPEGSKMEAI FRGNVDIVAT
PVYDEQGRPK SIGSAFAIDG KYSKVEVVGG EGKVVKIKGD IFAYNGGSVS VNLANKDSYF
EGEAHIGKRS FAKGKDMFAL TVDADGYELT PDTKSIEKKK KELNVRGCTR LSLNSTPIPQ
DF
配列番号１４：
MFKRSVIAMA CIFPLSACGG GGGGSPDVKS ADTPSKPAAP VVAENAGEGV LPKEKKDEEA
AGGAPQADTQ DATAGEGSQD MAAVSAENTG NGGAATTDNP KNEDAGAQND MPQNAAESAN
QTGNNQPAGS SDSAPASNPA PANGGSDFGR TNVGNSVVID GPSQNITLTH CKGDPCNGDN
LLDEEAPPKS EFESLSDEEK IKKYKKDGEK FTGLVAIKVE NNGLNKYTII YQAQPTRSAR
SRRSLPAEIP LIPVNQADTL IVDGEAVSLT GHSGNIFAPE GNYRYLTYGA EKLPGGSYAL
RVQGEPAKGE MLVGTAVYNG EVLHFHMENG RPYPSGGRFA AKVDFGSKSV DGIIDSGDDL
HMGTQKFKAA IDGNGFKGTW TENGGGDVSG RFYGPAGEEV AGKYSYRPTD AEKGGFGVFA
GKKDRD
配列番号１５：
MKPLRRLTNL LAACAVAAAA LIQPALAADL AQDPFITDNT QRQHYEPGGK YHLFGDPRGS
VSDRTGKINV IQDYTHQMGN LLIQQAAIQG NLGYTVRFSG HGHEEHAPFD NHAADSASEE
KGNVDDGFTV YRLNWEGHEH HPADAYDGPK GGNYPKPTGA RDEYTYHVNG TARSIKLNPT
DTRSIRQRIS DNYNNLGSNF SDRADEANRK MFEHNAKLDR RGNSMEFVNG VAAGALNPFI
SAGEALGIGD ILYGTGYAID KAAMRNIAPL PAEGKFAVIG GLGSAAGFEK NTREAVDRWI
QENPNAAETV EAVFNVAAAA KVAKLAKAAK PGKAAVSGDF SKSYTCSFHG STLVRTADGY
KAIAHIQAGD RVLSKDEASG ETGYKPVTAR YGNPYQETVY IKVSDGIGNS QTLISNRIHP
FYSDGKWIKA EDLKAGSRL
配列番号１６：
MNLPIQKFMM LFAAAISLLQ IPISHANGLD ARLRDDMQAK HYEPGGKYHL FGNGRGSVKN
RVCAVQTFDA TAVGPILPIT HERTGFEGII GYETHFSGHG HEVHSPFDNH DSKSTSDFSG
GVDGGFTVYQ LHRTGSEIHP EDGYDGPQGS DYPPPGGARD IYSYYVKGTS TKTKINTVPQ
APFSDRWLKE NAGAASGFLS RADEAGKLIW ENDPDKNWRA NRMDDIRGIV QGAVNPFLTG
FQGLGVGAIT DSAVNPVTDT AAQQTLQGIN DLGNLSPEAQ LAAASLLQDS AFAVKDGINS
ARQWADAHPN ITATAQTALA VAEAAGTVWR GKKVELNPAK WDWVKNTGYK KPAARHMQTV
DGEMAGGNRP LESKNTVTTN NFFENTGYTE KVLRQASNGD YHGFPQSVDA FSENGTVIQI
VGGDNIVRHK LYIPGSYKGK DGNFEYIREA DGKINHRLFV PNQQLPEK
配列番号１７：
MNLPIQKFMM LFAAAISLLQ IPISHANGLD ARLRDDMQAK HYEPGGKYHL FGNGRGSVKN
RVCAVQTFDA TAVGPILPIT HERTGFEGII GYETHFSGHG HEVHSPFDNH DSKSTSDFSG
SVDGGFTVYQ LHRTGSEIHP ADGYDGPQGG GYPEPQGARD IYSYHIKGTS TKTKINTVPQ
APFSDRWLKE NAGAASGFLS RADEAGKLIW ENDPDKNWRA NRMDDIRGIV QGAVNPFLTG
FQGLGVGAIT DSAVNPVTYA AARKTLQGIH NLGNLSPEAQ LAAASLLQDS AFAVKDGINS
ARQWADAHPN ITATAQTALA VAEAAGTVWG GKKVELNPAK WDWVKNTGYK KPAARHMQTV
DGEMAGGNRP PKSITSEGKA NAATYPKLVN QLNEQNLNNI AAQDPRLSLA IHEGKKNFPI
GTATYEEADR LGKIWVGEGA RQTSGGGWLS RDGTRQYRPP TEKKSQFATT GIQANFETYT
IDSNEKRNKI KNGHLNIR
配列番号１８：
MKHRTFFSLC AKFGCLLALG ACSPKIVDAG TATVPHTLST LKTADNRPAS VYLKKDKPTL
IKFWASWCPL CLSELGQAEK WAQDAKFSSA NLITVASPGF LHEKKDGEFQ KWYAGLNYPK
LPVVTDNGGT IAQNLNISVY PSWALIGKDG DVQRIVKGSI NEAQALALIR NPNADLGSLK
HSFYKPDTQK KDSAIMNTRT IYLAGGCFWG LEAYFQRIDG VVDAVSGYAN GNTENPSYED
VSYRHTGHAE TVKVTYDADK LSLDDILQYY FRVVDPTSLN KQGNDTGTQY RSGVYYTDPA
EKAVIAAALK REQQKYQLPL VVENEPLKNF YDAEEYHQDY LIKNPNGYCH IDIRKADEPL
PGKTKAAPQG KGFDAATYKK PSDAELKRTL TEEQYQVTQN SATEYAFSHE YDHLFKPGIY
VDVVSGEPLF SSADKYDSGC GWPSFTRPID AKSVTEHDDF SFNMRRTEVR SRAADSHLGH
VFPDGPRDKG RLRYCINGAS LKFIPLEQMD AAGYGALKGK VK
配列番号１９：
MRAITSLLVM ICHFMLITSA SAAALRESAA CTRTSSVCVD GPSTKNINGV DVTKDCWEYK
EEYQCLEKDS ADYCAPLKDP SAKCEVQGQT CLEQSNEGEC LRYTHKYSCD VDLRTLHQGR
LPTKVEEMEH THLISSQWDE SSCQVQGKKC KAVATECLEP GSTKTINGVP VTRDCWKERR
TVQCTDGSDS ETCSAYTSSD QCRLIGDKCT HQLPDGTCQA REKQFECTEK GETTKEVSGC
QDRDFAKTMT TMEFARETQR FYDPEKQRFF NGEAGQCSIK LDGALDSVFG GDCCRTKADP
GKFVDFAVQT GTTMATTYFM ASVASHYTFT TMFVSSAAQA MGTTLSAAGG ITGTSQIGAL
GFSAAGQQGM GVIVGFNPAV FAAAIAVIAI QQWLKCPQSE ILVAMKRKAD LCHYVGSYCG
SKILGACVTM IESQCCFISK LAKIVNVGGK EQLKRGWGTP ENPKCEGFTA QELEQLDFSK
LDLSGFYEEI YANMDNVAKQ GQKVSQKIRE ASVNGKNLEV KNYYEYQ
配列番号２０：
MKPLRRLIKL LAACAVAAAA LIQPALAADL AQDPFITDNT QRQHYEPGGK YHLFGDPRGS
VSDRTGKINV IQDYTHQMGN LLIQQANING TIGYHTRFSG HGHEEHAPFD NHAADSASEE
KGNVDDGFTV YRLNWEGHEH HPADAYDGPK GGNYPKPTGA RDEYTYHVNG TARSIKLNPT
DTRSIRQRIS DNYNNLGSNF SDRADEANRK MFEHNAKLDR RGNSMEFVNG VAAGALNPFI
SAGEALGIGD ILYGTRYAID KAAMRNIAPL PAEGKFAAIG GLGSVAGFEK NTREAVDRWI
QENPNAAETV EAVFNVAAAA KVAKLAKAAK PGKAAVSGDF SKSYTCSFHG STLVRTADGY
KAIAHIQAGD RVLSKDEASG ETGYKPVTAR YGNPYQETVY IKVSDGIGNS QTLISNRIHP
FYSDGKWIKA EDLKAGSRLF AENGAEQTVQ SVTVKPEPLK AYNLTVADWH TYFVKGSQAE
TEGVWVHNDC PPKPKPTNHA QQRKEEAKND SHRSVGDSNR VVREGKQYLD SDTGNHVYVK
GDKVVILTPD GRQVTQFKNS KANTSKRVKN GKWTPK
配列番号２１：
MQYKPLLLAL MLVFSAPAVA AHDAAHNRSA EVKKQAKNKK EQPEAAEGKK EKGKNAAVKD
KKTGGKEAAK EFKKTAKNRK EAEKEATSRQ SARKGREGDK ESKAEHKKAH GKPVSGSKEK
NAKTQPENKQ GKKGAKGQGN PRKGGKAEKD TVSANKKARS DKNGKAVKQD KKYREEKNAK
TDSDELKAAV AAATNDVENK KALLKQSEGM LLHVSNSLKQ LQEERIRQER IRQERIRQAR
GNLASVNRKQ REAWDKFQKL NTELNRLKTE IAATKAQISR FVSGNYKNSQ PNAVALFLKN
AEPGQKNRFL RYTRYVNASN REVVKDLEKQ QKALAVQEQK INNELARLKK IQANVQSLLK
KQGVTDAAEQ TESRRQNAKI SKDARKLLEQ KGNEQQLNKL LSNLEKKKAE HRIQDAEAKR
KLAEARLAAA EKARKEAAQQ KAEARRAEMS NLTAEDRNIQ APSVMGIGSA DGFSRMQGRL
KKPVDGVPTG LFGQNRSGGD VWKGVFYSTA PATVESIAPG TVSYADELDG YGKVVVIDHG
ENYISIYAGL SEISAGKGYT VAAGSKIGTS GSLPDGEEGL YLQIRYQGQV LNPSGWIR
配列番号２２：
MGISRKISLI LSILAVCLPM HAHASDLAND PFIRQVLDRQ HFEPDGKYHL FGSRGELAER
SGHIGLGNIQ SHQLGNLMIQ QAAIKGNIGY IVRFSDHGHE VHSPFDNHAS HSDSDEAGSP
VDGFSLYRIH WDGYEHHPAD GYDGPQGGGY PAPKGARDIY SYDIKGVAQN IRLNLTDNRS
TGQRLADRFH NAGAMLTQGV GDGFKRATRY SPELDRSGNA AEAFNGTADI VKNIIGAAGE
IVGAGDAVQG ISEGSNIAVM HGLGLLSTEN KMARINDLAD MAQLKDYAAA AIRDWAVQNP
NAAQGIEAVS NIFMAAIPIK GIGAVRGKYG LGGITAHPVK RSQMGAIALP KGKSAVSDNF
ADAAYAKYPS PYHSRNIRSN LEQRYGKENI TSSTVPPSNG KNVKLADQRH PKTGVPFDGK
GFPNFEKHVK YDTKLDIQEL SGGGIPKAKP VFDAKPRWEV DRKLNKLTTR EQVEKNVQET
RRRSQSSQFK AHAQREWENK TGLDFNHFIG GDINKKGTVT GGHSLTRGDV RVIQQTSAPD
KHGVYQATVE IKKPDGSWEV KTKKGGKVMT KHTMFPKDWD EARIRAEVTS AWESRIMLKD
NKWQGTSKSG IKIEGFTEPN RTAYPIYE
配列番号２３：
MNNPLVNQAA MVLPVFLLSA CLGGGGSFDL DSVDTEAPRP APKYKDVPSK KPEARKDQGG
YGFAMRFKRR NWYPPSNPKE NEIRLSEGNW EQTDDGEIKT PSKQKNIINA LSGNEGVSLQ
DSSQQGEGIS KVTDHHDFKY VWSGFFYKRI GITTKKDDLS NKIIEARNGP DGYIFYKGTD
PSRKLPVSGS VEYKGTWDFL TDVKANQKFT GLGNTSTKSG DRYSAFSGEL DYIVKKESDK
KDGHVGLGLT TEITVDFGKK TLSGKLIKNN MVINNGDEPT TQYYSLEAQV TGNRFNGKAI
ATDKPKVNET KEHPFVSDSS SLSGGFFGPQ GEELGFRFLS HDNKVAVVGS AKTKDKNANG
NTAAAGTAGA AGMSSEDTKL TTVLDAVELT PDGKKVKNLD NFSDATQLVV DGIMIPLLPT
ESGNGQADKG ENGKTAFIYE TTYTPESDKK DTQTGMATNG VQTVSNTAGG TSGKTKTHYK
VQACCSNLNY LKYGLLTREN SNSVMQTVRN SSQAAARTEQ GAQSMFLQGE RTDEKEIPKE
QKVVYLGTWY GHIAANGTSW TGKASDQQSG NRAKFDVNFK DKKITGTLTA ANRQAETFTI
SGMIDGNGFE GTAKTGNGGF ALDANNTAAT HKAHIAEAKV RGGFYGPNAE ELGGWFAYPG
NGQAKNAQAS SGNENSAGSA TVVFGAKRQQ LVQ
配列番号２４：
MNAPFFRLSL LSLTLAAGFA HAAENNANVA LDTVTVKGDR QGSKIRTNIV TLQQKDESTA
TDMRELLKEE PSIDFGGGNG TSQFLTLRGM GQNSVDIKVD NAYSDSQILY HQGRFIVDPA
LVKVVSVQKG AGSASAGIGA TNGAIIAKTV DAQDLLKGLD KNWGVRLNSG FAGNNGVSYG
ASVFGKEGNF DGLFSYNRND EKDYEAGKGF RNDNGGKTVP YSALDKRSYL AKIGTTFGDG
DHRIVLSHMK DQHRGIRTVR EEFAVSEKNS RITIKRQAPS YRETTQSNTN LAYTGKDLGF
VEKLDANAYV LEKKRYSADD KDNGYAGNVK GPNHTRIATR GMNFNFDSRL AEQTLLKYGI
NYRHQEIKPQ AFLNSEFSIP IKEKKNGQEV DKPMEQQKKD RADEAIVRSY RLTNPTKTDT
GAYIEAIHEI DGFTLTGGLR YDRFKVKTHD GKTVSSSSLN PSFGVIWQPR EHWSFSASHN
YAGRSPRLYD ALQTHGKRGI ISIADGTKAE RARNTEIGFN YNDGTFAANG SYFRQTIKDA
LANPQNRHDS VAVREAVNAG YIKNHGYELG ASYRTGGLTA KVGVSRSKPR FYDTHPKKLL
SANPEFGAQT GRTWTASLAY RFKNPNLEIG WRGRYVQKAT GSILAAGQKD RDGKLENVVR
QGFGVNDVFA NWKPLGKDTL NVNLSVNNVF DKFYYPHSQR WTNTLPGVGR DVRLGVNYKF
配列番号２５：
MKLKQIASAL MMLGISPLAF ADFTIQDIRV EGLQRTEPST VFNYLPVKVG DTYNDTHGSA
IIKSLYATGF FDDVRVETAD GQLLLTVIER PTIGSLNITG AKMLQNDAIK KNLESFGLAQ
SQYFNQATLN QAVAGLKEEY LGRGKLNIQI TPKVTKLARN RVDIDITIDE GKSAKITDIE
FEGNQVYSDR KLMRQMSLTE GGIWTWLTRS DRFDRQKFAQ DMEKVTDFYQ NNGYFDFRIL
DTDIQTNEDK TRQTIKITVH EGGRFRWGKV SIEGDTNEVP KAELEKLLTM KPGKWYERQQ
MTAVLGEIQN RMGSAGYAYS EISVQPLPNA GTKTVDFVLH IEPGRKIYVN EIHITGNNKT
RDEVVRRELR QMESAPYDTS KLQRSKERVE LLGYFDNVQF DAVPLAGTPD KVDLNMSLTE
RSTGSLDLSA GWVQDTGLVM SAGVSQDNLF GTGKSAALRA SRSKTTLNGS LSFTDPYFTA
DGVSLGYDIY GKAFDPRKAS TSVKQYKTTT AGGGVRMGIP VTEYDRVNFG LAAEHLTVNT
YNKAPKRYAD FIKQYGKTDG ADGSFKGLLY KGTVGWGRNK TDSALWPTRG YLTGVNAEIA
LPGSKLQYYS ATHNQTWFFP LSKTFTLMLG GEVGIAGGYG RTKEIPFFEN FYGGGLGSVR
GYESGTLGPK VYDEYGEKIS YGGNKKANVS AELLFPMPGA KDARTVRLSL FADAGSVWDG
RTYTAAENGN NKSVYSENAH KSTFTNELRY SAGGAVTWLS PLGPMKFSYA YPLKKKPEDE
IQRFQFQLGT TF
配列番号２６：
MARLFSLKPL VLALGFCFGT HCAADTVAAE EADGRVAEGG AQGASESAQA SDLTLGSTCL
FCSNESGSPE RTEAAVQGSG EASVPEDYTR IVADRMEGQS QVKVRAEGSV IIERDGAVLN
TDWADYDQSG DTVTVGDRFA LQQDGTLIRG ETLTYNLDQQ TGEAHNVRME TEQGGRRLQS
VSRTAEMLGE GRYKLTETQF NTCSAGDAGW YVKAASVEAD RGKGIGVAKH AAFVFGGVPL
FYTPWADFPL DGNRKSGLLV PSVSAGSDGV SLSVPYYFNL APNFDATFAP GIIGERGATF
DGQIRYLRPD YSGQTDLTWL PHDKKSGRNN RYQAKWQHRH DISDTLQAGV DFNQVSDSGY
YRDFYGGEEI AGNVNLNRRV WLDYGGRAAG GSLNAGLSVQ KYQTLANQSG YKDEPYAIMP
RLSADWHKNA GRAQIGVSAQ FTRFSHDGRQ DGSRLVVYPG IKWDFSNSWG YVRPKLGLHA
TYYSLDSFGG KASRSVGRVL PVVNIDGGTT FERNTRLFGG GVVQTIEPRL FYNYIPAKSQ
NDLPNFDSSE SSFGYGQLFR ENLYYGNDRI NAANSLSTAV QSRILDGATG EERFRAGIGQ
KFYFKDDAVM LDGSVGKNPR SRSDWVAFAS GGIGGRFTLD SSIHYNQNDK RAEHYAVGAG
YRPAPGKVLN ARYKYGRNEK IYLQADGSYF YDKLSQLDLS AQWPLTRNLS AVVRYNYGFE
AKKPIEMLAG AEYKSSCGCW GAGVYAQRYV TGENTYKNAV FFSLQLKDLS SVGRNPAGRM
DVAVPGYIPA HSLSAGRNKR P
配列番号２７：
MPIPFKPVLA AAAIAQAFPA FAADPAPQSA QTLNEITVTG THKTQKLGEE KIRRKTLDKL
LTNDEHDLVR YDPGISVVEG GRAGSNGFTI RGVDKDRVAI NVDGLAQAES RSSEAFQELF
GAYGNFNANR NTSEPENFSE VTITKGADSL KSGSGALGGA VNYQTKSASD YVSEDKPYHL
GIKGGSVGKN SQKFSSITAA GRLFGLDALL VYTRRFGKET KNRSTEGDVE IKNDGYVFDP
ANPSPSRYLT YKATGVARSQ PDPQEWVNKS TLFKLGYNFN DRNRIGWIFE DSRTDRFTNE
LSNLWTGTTT SAATGDYRHR QDVSYRRRTG VEYKNELEHG PWDSLKLRYD KQRIDMNTWT
WDIPKNYDTN GINGEVYHSF RHIRQNTAQW TADFEKQLDF SKAVWAAQYG LGGGRGDNAN
SDYSYFAKLY DPKILASNQA KITMLIENRS KYKFAYWNNV FHLGGNDRFR LNAGIRYDKN
SSSAKDDPKY TTAIRGQIPH LGSERAHAGF SYGTGFDWRF TKHLHLLAKY STGFRAPTSD
ETWLLFPHPD FYLKTNPELK AEKAKNWELG LAGSGKAGSF KLSGFKTKYR DFIELTYMGV
SSDDKNNPRY APLSDGTALV SSPVWQNQNR TAAWVEGIEF NGTWNLDSIG LPKGLHTGLN
VSYIKGKATQ NNGKETPINA LSPWTAVYSL GYDAPSKRWG VNAYAARTAA KKPSDTVHSN
DDLNKPWPYA KHSKAYTLFD LSAYLNIGKQ VTLRAAAYNI TNKQYYTWES LRSVREFGTV
NRVNNKTHAG IQRFTSPGRS YNFTIEAKF
配列番号２８：
MQQQHLFRFN ILCLSLMTAL PAYAENVQAG QAQEKQLDTI QVKAKKQKTR RDNEVTGLGK
LVKTADTLSK EQVLDIRDLT RYDPGIAVVE QGRGASSGYS IRGMDKNRVA LTVDGLAQIQ
SYTAQAALGG TRTAGSSGAI NEIEYENVKA VEISKGSNSV EQGSGALAGS VAFQTKTADD
VIGEGRQWGI QSKTAYSGKN RGLTQSIALA GRIGGAEALL IRTGRHAGEI RAHEAAGRGV
QSFNRLVPVD DASTYAYFIV EEECKNGGYE KCKAKKDVDG KDERQTVSTR DYTGPNRFLA
DPLSYESRSW LFRPGFRFEN KRHYIGGILE RTQQTFDTRD MTVPAFLTKA VFDENKKYGS
IRGYGKYAGD HRYGGLITNS ENGAQVGAEY GTGVFYDETH TKSRYGLEYV YTNADKDTWA
DYARLSYDRQ GIGLDNHFQQ THCSADGSDK YCRPSADKPS SYYKSDRVIY GESHRLLQAA
FKKSFDTAKI RHNLSVNLGY DRFGSDLRHQ DYYYQHANRA YSSKTPPQNN GKKTSPNGSN
TSPYWVSIGG GNVVTGQICL FGNNTYTDCT PRSINGKSYY AAVRDNVRLG RWADVGAGLR
YDYRSTHSDD GSVSTGTHRT LSWNAGIVLK PADWLDLTYR TSTGFRLPSF AEMYGWRSGD
KIKAVKIDPE KSFNKEAGIV FKGDFGNLEA SWFDNAYRDL IVRGYEVQIK DGKEQVKGDP
AYLNAQSARI TGINILGKID WNGVWDKLPE GWYSTFAYNR VRVRDIKKRA DRTDIQSHLF
DAIQPSRYVV GSGYDQPEGK WGVNGMLTYS KAKEITELLG SRALLNGNSR NTKATARRTR
PWYIVDVSGY YTVKKHFTLR AGVYNLLNHR YVTWENVRQT AAGAVNQHKN VGVYNRYAAP
GRNYTFSLEM KF
配列番号２９：
MKRMLFNATQ AEELRVAIVD GQNLLDLDIE TLGKEQRKGN IYKGIITRIE PSLEACFVDY
GTDRHGFLPF KEVSRSYFLG YEGGRARIQD VLKEGMEVIV QVEKDERGNK GAALTTFISL
AGRYLVLMPN NPRGGGVSRR IEGEERQELK AAMAQLDIPN GMSIIARTAG IGRSAEELEW
DLNYLKQLWQ AIEEAGKAHH DPYLLFMESS LLIRAIRDYF RPDIGEILVD NQEVYDQVAE
FMSYVMPGNA GRLKLYEDHT PLFSRFQIEH QIESAFSRSV SLPSGGAIVI DHTEALVSID
VNSARATRGA DIEDTAFKTN MEAAEEVARQ MRLRDLGGLV VIDFIDMENP KHQRDVENVL
RDALKKDRAR VQMGKLSRFG LLELSRQRLK PALGESSHAA CPRCAGTGVI RGIESTALHV
LRMVQEEAMK DNTGEVRAQV PVDVATFLLN EKRAELFAME ERLDVNVVLI PNIHLENPHY
EINRIRTDDV EEDGEPSYKR VAEPEEDESA KPFGGEKAKA ARPEPAVKGV RHTSPAPTAA
PEKKTSWWDS FKAWLKRIFG GSETQAVPAA ETSEKRSTAN RSGSRANNRR QNPRRSKREG
SKIEVREAAG KTAGQKARAD KAETRNNGNR RRNERGDRAT ERANEAEIQS RNVQPAAPVA
DAAPPETEGQ TGKRRRNGSR NERGQTAPET AAVAETAVQT AENTPPEPYT AEDKGSKPKS
ERNRRERDSR DAKERRERNN QRDRRQNGKK RNIPSAAKIE QYLNIHDTAD KVRSAAAHVF
GETDANAPIT VSIADPLIAT PVQTASSAVS NGDALIYDAA EKIRRAAADI LPEGAAPKAA
AQEMPSETAT FTAAAEQARE TAQTGGLVLI ETDPAALKAW AAQPEVQAGR GLRRSEQPKP
SEAATVPAEE MIQVETRQG
配列番号３０：
MRSSFRLKPI CFYLMGVMLY HHSYAEDAGR AGSEAQIQVL EDVHVKAKRV PKDKKVFTDA
RAVSTRQDIF KSGENLDNIV RSIPGAFTQQ DKSSGIVSLN IRGDSGFGRV NTMVDGITQT
FYSTSTDAGR AGGSSQFGAS VDSNFIAGLD VVKGSFSGSA GINSLAGSAN LRTLGVDDVV
QGNNTYGLLL KGLTGTNSTK GNAMAAIGAR KWLESGASVG VLYGHSRRGV AQNYRVGGGG
QHIGNFGAEY LERRKQRYFV QEGGLKFNSN SGKWERDFQR PYWKTKWYQK YNDPQELQKY
IEGHDKSWRE NLAPQYDITP IDPSGLKQQS AGNLFKLEYD GVFNKYTAQF RDLNTKIGSR
KIINRNYQFN YGLSLNPYTN LNLTAAYNSG RQKYPKGSKF TGWGLLKDFE TYNNAKILDL
NNTATFRLPR ETELQTTLGF NYFHNEYGKN RFPEELGLFF DGPDQDNGLY SYLGRFKGDK
GLLPQKSTIV QPAGSQYFNT FYFDAALKKD IYRLNYSTNA INYRFGGEYT GYYGSENEFK
RAFGENSPAY KEHCDPSCGL YEPVLKKYGK KRANNHSVSI SADFGDYFMP FAGYSRTHRM
PNIQEMYFSQ IGDSGVHTAL KPERANTWQF GFNTYKKGLL KQDDILGLKL VGYRSRIDNY
IHNVYGKWWD LNGDIPSWVG STGLAYTIRH RNFKDKVHKH GFELELNYDY GRFFTNLSYA
YQKSTQPTNF SDASESPNNA SKEDQLKQGY GLSRVSALPR DYGRLEVGTR WLGNKLTLGG
AMRYFGKSIR ATAEERYIDG TNGGNTSNVR QLGKRSIKQT ETLARQPLIF DFYAAYEPKK
NLIFRAEVKN LFDRRYIDPL DAGNDAATQR YYSSFDPKDK DEDVTCNADK TLCNGKYGGT
SKSVLTNFAR GRTFLMTMSY KF
配列番号３１：
MSNTTVEQFA AELKRPVEDL LKQLKEAGVS KNSGSDSLTL DDKQLLNAYL TKKNGSNGGT
ISIRRTKTEV STVDGVKVET RKRGRTVNIP SAEELAAQVK AAQTQAAPVQ PEQTAEDAVK
ARAEAAARAE ARAKAEAEAA KLKAAKAGNK AKPAAQKPTE AKAETAPVAA ETKPAEPKEK
AVKPKHERNG KGKDAKKPAK PAAPAVPQPV VSAEEQAQRD EEARRAAALR AHQEALLKEK
QERQARREAM KQQAEQQAKA AQEAKTGRQR PAKPAEKPQA AAPAVENKPV NPAKAKKEDR
RNRDDEGQGR NAKGKGAKGG RDRNNARNGG DERVRGGKKG KKLKLEPNQH AFQAPTEPVV
HEVLVPETIT VADLAHKMAV KGVEVVKALM KMGMMVTINQ SIDQDTALIV VEELGHIGKP
AAADDPEAFL GEGAEAVEAE ALPRPPVVTV MGHVDHGKTS LLDYIRRAKV VQGEAGGITQ
HIGAYHVKTP RGVITFLDTP GHEAFTAMRA RGAKATDIVI LVVAADDGVM PQTIEAIAHA
KAAGVPIVVA VNKIDKDTAN PERIRQELTQ HEVIPDDWGG TVQFIDVSAK KGTNIDALLE
AVLLEAEVLE LTAPVDAPAK GIIVEARLDK GRGAVATLLV QNGTLKKGDM LLAGTAFGKI
RAMVDENGKS ITEAGPSIPV EILGLSDVPN AGEDAMVLAD EKKAREIALF RQGKYRDVRL
AKQQAAKLEN MFNNMGETQA QSLSVIIKAD VQGSYEALAG SLKKLSADEV KVNVLHSGVG
GITESDVNLA IASGAFIIGF NVRADASSRK LAENENVEIR YYNIIYDAID DVKAAMSGML
SPEKKEQVTG TVEIRQVISV SKVGNIAGCM VTDGVVKRDS HIRLIRNNVV IHTGELASLK
RYKDDVKEVR MGFECGLMLK GYNEIMEGDQ LECFDIVEVA RTL
配列番号３２：
MFWIVLIVIL LLALAGLFFV RAQSEREWMR EVSAWQEKKG EKQAELPEIK DGMPDFPEFS
LMLFHAVKTA VYWLFVGVVR FCRNYLAHES EPDRPVPPAS ANRADVPTAS DGYSDSGNGT
EEAETEAAEA AEEEAADTED IATAVIDNRR IPFDRSIAEG LMQSESKTSP VRPVFKEITL
EEATRALSSA ALRETKKRYI DAFEKNGTAV PKVRVSDTPM EGLQIIGLDD PVLQRTYSRM
FDADKEAFSE SADYGFEPYF EKQHPSAFSA VKAENARNAP FRRHAGQEKG QAEAKSPDVS
QGQSVSDGTA VRDARRRVSV NLKEPNKATV SAEARISRLI PESRTVVGKR DVEMPSETEN
VFTETVSSVG YGGPVYDEAA DIHIEEPAAP DAWVVEPPEV PEVAVPEIDI LPPPPVSEIY
NRTYEPPAGF EQAQRSRIAE TDHLAADVLN GGWQEETAAI ADDGSEGAAE RSSGQYLSET
EAFGHDSQAV CPFEDVPSER PSCRVSDTEA DEGAFQSEET GAVSEHLPTT DLLLPPLFNP
EATQTEEELL ENSITIEEKL AEFKVKVKVV DSYSGPVITR YEIEPDVGVR GNSVLNLEKD
LARSLGVASI RVVETIPGKT CMGLELPNPK RQMIRLSEIF NSPEFAESKS KLTLALGQDI
TGQPVVTDLG KAPHLLVAGT TGSGKSVGVN AMILSMLFKA APEDVRMIMI DPKMLELSIY
EGITHLLAPV VTDMKLAANA LNWCVNEMEK RYRLMSFMGV RNLAGFNQKI AEAAARGEKI
GNPFSLTPDD PEPLEKLPFI VVVVDEFADL MMTAGKKIEE LIARLAQKAR AAGIHLILAT
QRPSVDVITG LIKANIPTRI AFQVSSKIDS RTILDQMGAE NLLGQGDMLF LPPGTAYPQR
VHGAFASDEE VHRVVEYLKQ FGEPDYVDDI LSGGGSEELP GIGRSGDGET DPMYDEAVSV
VLKTRKASIS GVQRALRIGY NRAARLIDQM EAEGIVSAPE HNGNRTILVP LDNA
配列番号３３：
MKAKRFKINA ISLSIFLAYA LTPYSEAALV RDDVDYQIFR DFAENKGKFF VGATDLSVKN
KRGQNIGNAL SNVPMIDFSV ADVNKRIATV VDPQYAVSVK HAKAEVHTFY YGQYNGHNDV
ADKENEYRVV EQNNYEPHKA WGASNLGRLE DYNMARFNKF VTEVAPIAPT DAGGGLDTYK
DKNRFSSFVR IGAGRQLVYE KGVYHQEGNE KGYDLRDLSQ AYRYAIAGTP YKDINIDQTM
NTEGLIGFGN HNKQYSAEEL KQALSQDALT NYGVLGDSGS PLFAFDKQKN QWVFLGTYDY
WAGYGKKSWQ EWNIYKKEFA DKIKQHDNAG TVKGNGEHHW KTTGTNSHIG STAVRLANNE
GDANNGQNVT FEDNGTLVLD QNINQGAGGL FFKGDYTVKG ANNDITWLGA GIDVADGKKV
VWQVKNPNGD RLAKIGKGTL EINGTGVNQG QLKVGDGTVI LNQKADADKK VQAFSQVGIV
SGRGTLVLNS SNQINPDNLY FGFRGGRLDA NGNDLTFEHI RNVDEGARIV NHNTDHASTI
TLTGKSLITN PNSLSVHSIQ NDYDEDDYSY YYRPRRPIPQ GKDLYYKNYR YYALKSGGNV
NAPMPENGVA ENNDWVFMGY TQEEAKKNAM NHKNNQRISG FSGFFGEENE KGHNGALNLN
FNGKSAQNRF LLTGGANLNG KISVTQGNVL LSGRPTPHAR DFVNKSSARK DAHFSKNNEV
VFEDDWINRT FKAAEIAVNQ SASFSSGRNV SDITANITAT DNAKVNLGYK NGDEVCVRSD
YTGYVTCNTG NLSDKALNSF DATRINGNVN LSQNAALVLG KAALWGQIQG QGNSRVSLNQ
HSKWHLTGDS QVHNLSLADS HIHLNNASDA QSANKYHTIK INHLSGNGHF HYLTDLAKNL
GDKVLVKESA SGHYQLHVQN KTGEPNQEGL DLFDASSVQD RSRLFVSLAN HYVDLGALRY
TIKTENGITR LYNPYAGNRR PVKPAPSPAA NTASQAQKAT QTDGAQIAKP QDIVVAPPSP
QANQAEEAKR QQAKAEQVKR QQAEAGRKSA ELSAKQRAGE EERRQTAQSQ PQRRK
配列番号３４：
MKTTDKRTTE THRKAPKTGR IRFSPAYLAI CLSFGILPQA RAGHTYFGIN YQYYRDFAEN
KGKFAVGAKD IEVYNKKGEL VGKSMTKAPM IDFSVVSRNG VAALAGDQYI VSVAHNGGYN
NVDFGAEGSN PDQHRFSYQI VKRNNYKAGT NGHPYGGDYH MPRLHKFVTD AEPVEMTSYM
DGWKYADLNK YPDRVRIGAG RQYWRSDEDE PNNRESSYHI ASAYSWLVGG NTFAQNGSGG
GTVNLGSEKI KHSPYGFLPT GGSFGDSGSP MFIYDAQKQK WLINGVLQTG NPYIGKSNGF
QLVRKDWFYD EIFAGDTHSV FYEPHQNGKY FFNDNNNGAG KIDAKHKHYS LPYRLKTRTV
QLFNVSLSET AREPVYHAAG GVNSYRPRLN NGENISFIDK GKGELILTSN INQGAGGLYF
EGNFTVSPKN NETWQGAGVH ISDGSTVTWK VNGVANDRLS KIGKGTLLVQ AKGENQGSVS
VGDGKVILDQ QADDQGKKQA FSEIGLVSGR GTVQLNADNQ FNPDKLYFGF RGGRLDLNGH
SLSFHRIQNT DEGAMIVNHN QDKESTVTIT GNKDITTTGN NNNLDSKKEI AYNGWFGEKD
ATKTNGRLNL NYQPEEADRT LLLSGGTNLN GNITQTNGKL FFSGRPTPHA YNHLGSGWSK
MEGIPQGEIV WDNDWIDRTF KAENFHIQGG QAVVSRNVAK VEGDWHLSNH AQAVFGVAPH
QSHTICTRSD WTGLTSCTEK TITDDKVIAS LSKTDIRGNV SLADHAHLNL TGLATLNGNL
SAGGDTHYTV TRNATQNGNL SLVGNAQATF NQATLNGNTS ASDNASFNLS NNAVQNGSLT
LSDNAKANVS HSALNGNVSL ADKAVFHFEN SRFTGKISGG KDTALHLKDS EWTLPSGTEL
GNLNLDNATI TLNSAYRHDA AGAQTGSAAD APRRRSRRSL LSVTPPTSAE SRFNTLTVNG
KLNGQGTFRF MSELFGYRSG KLKLAESSEG TYTLAVNNTG NEPVSLEQLT VVEGKDNTPL
SENLNFTLQN EHVDAGAWRY QLIRKDGEFR LHNPVKEQEL SDKLGKAGET EAALTAKQAQ
LAAKQQAEKD NAQSLDALIA AGRNATEKAE SVAEPARQAG GENAGIMQAE EEKKRVQADK
DTALAKQREA ETRPATTAFP RARRARRDLP QPQPQPQPQP QRDLISRYAN SGLSEFSATL
NSVFAVQDEL DRVFAEDRRN AVWTSGIRDT KHYRSQDFRA YRQQTDLRQI GMQKNLGSGR
VGILFSHNRT GNTFDDGIGN SARLAHGAVF GQYGIGRFDI GISAGAGFSS GSLSDGIRGK
IRRRVLHYGI QARYRAGFGG FGIEPHIGAT RYFVQKADYR YENVNIATPG LAFNRYRAGI
KADYSFKPAQ HISITPYLSL SYTDAASGKV RTRVNTAVLA QDFGKTRSAE WGVNAEIKGF
TLSLHAAAAK GPQLEAQHSA GIKLGYRW
配列番号３５：
MPDGLARQYA DMAAKYRAKP SEAVGIDPDD GAVSAAAALA ADSGAAVPSA VSDDMEARSV
ADDAPSGRSA DADRGGVPSA YGNVRPGGAP RGAASVAPGG SAAAASGGIA RVAPLPAGQY
FDGLDTRGRK ALAKEAGLDI KGVADFGQIA APVRRKIEQA YHARIEADYQ AASEAKQGYL
PPPVRMADAV PVPKKGFSVP ADALDKESRR RFDALPEWVR RHAQTVADYT ADGIMRREAG
MADMRGHYPE GLAESAGAVR AYRAQHPESA DVLDRLNRAV YGYRRNNGWS VPLLSREGER
LQGVRTALPD DGASEAVVGG GRGLTRALPT EDKGLAQDVR QDVRQGLTQG GRGLTPDAGA
DANAAALQGL PGSAVASGNA PARRQNLQVR ARAEGAAPGL SASENLAGTD GGKRAPVAGK
RPDTVLPVLN PQVAESAGRV SPKKRMADAA ADFTRRLAAD RRRPEKAGVP LGGGEYRFEH
TDRRHIDALA GVPGRPGKGG MPEEFADMAG PSNSDGLVSD GRRYLKGREA ETLRAGGLSE
AVPSEPGRDY RPTQEARAPA KVMARPRDAA ADGKPAGRAQ PARAKDTPVA GKAAAAKNAA
TEKPSSDKVR NIEAGKSRFD GGKGKSAAAQ GAATEKPSEK TGKAKPETFA KTASDNPEEA
RRKARVLQGG PVYTVKERQA PQGFKALREH AESIKKRLAE SIGGLAERVD VAAVSETAPD
KAQMLLSQRV EGWFDGRTGK ITLVAENLTP ERAVWAAWHE LGHRGFAADG FAKYREELER
ADGNGLIRRI ADAVQEGREG TGDAAASVRP AAVEEAVAEL YAAQRTGGWA GIENRYGVKV
GNGLKRGIAG VLARIGALLR RVLQRLAGKA GGAMSDADVF AMLADLHGNV EGARDAPWGG
NHRAVMFARA EDGAAERSKS ESLEKLRRAE TIRISGREVP EGGNLREYKR NALEYGKSLR
GPYVNKDTGR EISLGRSGIT EILRHDYKDA EHLQSIAAIP QIIENAVYID TLPNEDLAKN
GDIQGYEYYV SGLNVGGADY TVRAAVAVSR NGNRYYDHKL TKIEKGNLLS LLDRVSTTGA
SESKSPLSGI DDKRLLQILQ DKDAGKGGIA DFDTEAVRFS RAANIEAAIG RITGKKSDLR
NALKDRWDAS KGIQLQFLGR RQIEDIYGGV LDGLKEYGRL SELFGADANK AVTEADKVVR
EWGRLKEEDA KALADLMHDA TLAKVDADPL MRKDAQKRLD GIRTALDIAD GKIEKAEAAV
ASAGARIARA DAAYNKAQRA ADKAAYALEK AQEKHGREIL ADEADMRLRR LFYADSEAKR
ALRRAGADVA AESRAKTDAV RMLEQARADV KRLEKDEVGA QKALEGLALL NRRFAGLPDA
AQRVYRKARD DYRAHFGQVR DALAERLARA GQDAETVRRL KERFDNELGG VYFPLARFGD
YLVVVKDADG NSANVSRAET LSEAEKLRDA LKADFGAGFK VSPVMKSRDY IRSRDAVGSG
FMRELGEAVG MLDLDPAQRA RLNDTLTQLY LNSLPDTSWA KHGIHRKGVP GFSDDARRAY
AQNMGSGANY LAKLRYADRM AEQLDVMQDF VDGRKYEEGF DQRQLQRVAD EMRKRHEAVM
NPNPSKLAQA LTGFGFLWMM GMSPASAVVN LSQTAMVAYP VMAAKWGYAG AARELLRASK
QIGLRFGEKF NTIEDSLNGD EKAAFRKAAD YGVIDLSQAH DLAGVANGDP GLAGSAWQKV
MDKAAWLFHH AEKFNRQVTF VAAYRLAKRA GADSEAAFEQ AKKATYDGHF DYAAQNRPRF
MMGNAAKVVF LFKQYSQNIL YALGRNAYLA FKGDKEARKT LAGLLVSHAM ASGILGLPFV
STLLAVASML GSDDDDPWDA EAALRNMLAD AFGDKAGEVL AKGFSRLTPL DVSGRLGLNQ
LVFPDIQDGL EGKKWAESLV VGSTGAVVGA GIGAADGVRT RSSVPRTANT LSLMKSW
配列番号１１４（ＣＨＩＭ＿１５４９＿０２６５＿ＦＳ）：
MNQGGQNAFK IPAPSKQPAE TEILKLKNQP KEDIQPEPAD QNALSEPDVA KEAEQSDAEK
AADKQPVADK ADEVEEKAGE PEREEPDGQA VRKKALTEER EQTVREKAQK KDAETVKKQA
VKPSKETEKK ASKEEKKAAK EKVAPKPTPE QILNSGSIEK ARSAAAKEVQ KMKTFGKAEA
THYLQMGAYA DRRSAEGQRA KLAILGISSE VVGYQAGHKT LYRVQSGNMS ADAVKKMQDE
LKKHGVASLI RAIEGKGSGG GASDPADSNP APQAGETGAT ESQTANTAQT PALKSAAENG
ETAADKPQDL AGEDKPSAAD SEISEPENVG APLVLINDRL EDSNIKGLEE SEKLQQAETA
KTEPKQAKQR AAEKVSATAD STDTVAVEKP KRTAEPKPQK AERTAEAKPK AKETKTAEKV
ADKPKTAAEK TKPDTAKSDS AVKEAKKADK AEGKKTAEKD RSDGKKHETA QKTDKADKTK
TAEKEKSGKA GKKAAIQAGY AEKERALSLQ RKMKAAGIDS TITEIMTDNG KVYRVKSSNY
KNARDAERDL NKLRVHGIAG QVTNEHHHHH H
配列番号１１５（ＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦＳ）：
MSDPADSNPA PQAGETGATE SQTANTAQTP ALKSAAENGE TAADKPQDLA GEDKPSAADS
EISEPENVGA PLVLINDRLE DSNIKGLEES EKLQQAETAK TEPKQAKQRA AEKVSATADS
TDTVAVEKPK RTAEPKPQKA ERTAEAKPKA KETKTAEKVA DKPKTAAEKT KPDTAKSDSA
VKEAKKADKA EGKKTAEKDR SDGKKHETAQ KTDKADKTKT AEKEKSGKAG KKAAIQAGYA
EKERALSLQR KMKAAGIDST ITEIMTDNGK VYRVKSSNYK NARDAERDLN KLRVHGIAGQ
VTNEGSGGGA NQGGQNAFKI PAPSKQPAET EILKLKNQPK EDIQPEPADQ NALSEPDVAK
EAEQSDAEKA ADKQPVADKA DEVEEKAGEP EREEPDGQAV RKKALTEERE QTVREKAQKK
DAETVKKQAV KPSKETEKKA SKEEKKAAKE KVAPKPTPEQ ILNSGSIEKA RSAAAKEVQK
MKTFGKAEAT HYLQMGAYAD RRSAEGQRAK LAILGISSEV VGYQAGHKTL YRVQSGNMSA
DAVKKMQDEL KKHGVASLIR AIEGKHHHHH H

【実施例】

【0242】

［実施例１］
マウスにおける免疫試験
細菌株：淋菌株ＦＡ１０９０、ＭＳ１１（Ｏｐａ－）、Ｆ６２（△ｌｇｔＤ）、およびＨ０４１。

【0243】

マウスの免疫：６週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを、組み換え組み換えＮｅＧｏタンパク質（各１５μｇ）およびアジュバント（グルコピラノシルリピッドＡ－安定乳剤；本明細書で以降、ＧＬＡ－ＳＥ）（５μｇ）またはＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）＋ＡｌＯＨ_３の１１個の異なる組成物、または陽性対照ＴＭＣＰ２（Gulati et al. 2019)（５０μｇ）およびアジュバントＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）の筋肉内（ＩＭ）注射によって免疫した。対照マウスは、ＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）アジュバント単独を受けた。マウスを、スケジュール：一次免疫（０日目）および追加免疫（２０日および３９日目）によって免疫した。

【0244】

１１個の組成物ならびに陰性対照および陽性対照を、以下の表に示す：

【0245】

【表3】

【0246】

マウスの採血：マウスを、初回免疫に関連して－１、１３、３２、４６、６０、および７１日目に採血した。

【0247】

マウスの感染：マウスを、初回免疫後５７日目に感染させた。

【0248】

組み換えＮｅＧｏタンパク質および全細胞溶解物に対する抗体レベルを測定するためのＥＬＩＳＡ。マイクロタイターウェルを、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の組み換えタンパク質またはＮｇ株ＦＡ１０９０、ＭＳ１１（Ｏｐａ－）、Ｆ６２（△Ｄ）またはＨ０４１からの全細胞溶解物によってコーティングした（Gulati et al. 2013を参照されたい）。免疫血清の連続希釈液をウェルに分配し、結合抗体を、アルカリホスファターゼにコンジュゲートした抗マウスＩｇＧによって顕色した。マウスＩｇＧに関する標準曲線を、抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）および純粋マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）(Gulati et al. 2013を参照されたい）によってウェルをコーティングし、純粋マウスＩｇＧの既知濃度を有するアリコートをウェルに分配することによって作成した。ＥＬＩＳＡを、－１、１３、３２、および４６日目に採血した同じ５匹のマウスの群からプールした抗血清について実施した。発情周期の発情間期にあり、このようにＮｇによるチャレンジにとって好適である各群のマウス１０匹（Ｎｇ株ＭＳ１１についてマウス５匹およびＮｇ株Ｈ０４１についてマウス５匹）を、５７日目に感染させた。ＥＬＩＳＡを、６０日目に採血した５匹の非感染マウスからのプールした抗血清について実施した。ＥＬＩＳＡを、７１日目に採血した感染マウスからのプールした抗血清について実施した。－１、１３、３２、および４６日目に採血したマウス５匹は、必ずしも全て最終的に感染状態ではなかった。しかし、感染後に採血したマウス（マウス３～５匹）は全て、－１、１３、３２、および４６日に採血したマウス５匹の中で同じである。

【0249】

マウス保護実験：本試験における動物の使用は、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ２０１１の勧告を厳守して実施した。プロトコールは、マサチューセッツ大学医学部のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。Jerse 1999に記載されたＢＡＬＢ／ｃマウス膣生着モデルを使用した。最後の免疫の２週間後、発情周期の発情間期にあるマウスに、水２００μｌ中０．１ｍｇプレマリン（Ｐｆｉｚｅｒ）による処置を開始し（当日）、３日：５５、５７、および５９日目（淋菌接種の前、当日、および後）の各々に皮下注射して、生殖サイクルの発情期を延長させ、淋菌感染に対する感受性を促進した。淋菌に対して無効である抗生物質（バンコマイシンおよびストレプトマイシン）もまた使用して、競合する菌叢を低減させた（Jerse et al. 2011）。免疫したマウスおよびプラセボ対照マウスに、株ＭＳ１１（接種用量：２．６×１０^７ＣＦＵ）またはＨ０４１（接種用量：３．８×１０^７ＣＦＵ）のいずれかを５７日目に感染させた。膣スワブを毎日採取して、ＣＦＵを計数した。ワクチン群の有効性を、ｉ）感染の除去までの時間、ｉｉ）Ｌｏｇ_１０ＣＦＵ対時間、およびｉｉｉ）曲線下面積の解析を使用して測定した。

【0250】

統計分析：独立したマウスの群における淋菌の除去を比較する実験は、データの３つの特徴：除去までの時間；平均Ｌｏｇ_１０ＣＦＵの長期的傾向、および濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）としての累積ＣＦＵを推定および試験した（Gulati et al. 2013を参照されたい）。統計分析は、１日目および／または２日目で細菌コロニーを最初に生じたマウスを使用して実施した（Gulati et al. 2019を参照されたい）。除去までの時間の中央値を、カプランマイヤー生存曲線を使用して推定した；除去までの時間を、マンテル－コックス－ログランク検定およびゲーハン－ブレスロー－ウィルコクソン検定を使用して群間で比較した。ＡＵＣ平均値（Ｌｏｇ_１０ＣＦＵ対時間）を、各マウスについて計算し、経時的な細菌負荷（累積感染症）を推定した；曲線下面積平均値を、分布の歪度および尖度が高いために、ノンパラメトリック２標本ウィルコクソン順位和（マン－ホイットニー）検定を使用して群間で比較した。ＡＵＣ中央値（Ｌｏｇ_１０ＣＦＵ対時間）のパーセント低減（試験群対プラセボ対照群）を計算した。

【0251】

ＥＬＩＳＡの結果
以下の表は、免疫試験において使用した様々な免疫原に対するマウス抗血清のＥＬＩＳＡ試験の結果を示す。データを、総読み取り値マイナス基質対照（ＯＤ４０５ｎｍ）として示す：

【0252】

【表4】

【0253】

【表5】

【0254】

【表6】

【0255】

【表7】

【0256】

【表8】

【0257】

【表9】

【0258】

【表10】

【0259】

【表11】

【0260】

【表12】

【0261】

【表13】

【0262】

【表14】

【0263】

【表15】

【0264】

【表16】

【0265】

上記で提供される結果を、上記の個々の表を参照して以下の表に要約する。認められるように、強い抗原特異的抗体応答（「＋＋＋」）を、大部分のコンストラクトに関して検出することができ、全てが、試験した４つの異なる全細胞を認識する抗体応答を提供した。

【0266】

【表17】

【0267】

チャレンジに対する保護－結果

【0268】

チャレンジ実験の結果を以下に要約する。

【0269】

【表18】

【0270】

データをまた図１～１２に示し、これは、アジュバントのみを受けたマウスにおける除去速度と比較した１２の群のワクチン接種マウスにおける細菌除去のカプランマイヤープロットを示す。
［実施例２］

【0271】

チャレンジ実験、ＦｔｓＮタンパク質（単独および組合せ）
細菌株：淋菌株ＦＡ１０９０およびＭＳ１１

【0272】

マウスの免疫：６週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスに、組み換えＮｅＧｏタンパク質（１５μｇ）およびアジュバントＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）、２つの組み換えＮｅＧｏタンパク質（各１５μｇ）の組合せおよびＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）、または陽性対照ＴＭＣＰ２［０］（５０μｇ）およびアジュバントＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）の筋肉内（ＩＭ）注射によって免疫した。対照マウスは、ＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）アジュバント単独を受けた。マウスを、以下のスケジュール：一次免疫（０日目）および追加免疫（１４および２８日目）で免疫した。

【0273】

試験ワクチン組成物および対照を以下の表に提供する：

【0274】

【表19】

【0275】

マウスの感染：マウスを、初回免疫後４２日目に感染させた。

【0276】

マウス保護実験：本試験における動物の使用は、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ２０１１の勧告を厳守して実施した。プロトコールは、マサチューセッツ大学医学部のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。Jerse 1999に記載されたＢＡＬＢ／ｃマウス膣生着モデルを使用した。最後の免疫の２週間後、発情周期の発情間期にあるマウスに、水２００μｌ中０．１ｍｇプレマリン（Ｐｆｉｚｅｒ）による処置を開始し（当日）、３日：５５、５７、および５９日目（淋菌接種の前、当日、および後）の各々に皮下注射して、生殖サイクルの発情期を延長させ、淋菌感染に対する感受性を促進した。淋菌に対して無効である抗生物質（バンコマイシンおよびストレプトマイシン）もまた使用して、競合する菌叢を低減させた（Jerse et al. 2011）。免疫したマウスおよびプラセボ対照マウスに、株ＭＳ１１（接種用量：２．８×１０^７ＣＦＵ）またはＨ０４１（接種用量：３．６×１０^７ＣＦＵ）のいずれかを４２日目に感染させた。膣スワブを毎日採取して、ＣＦＵを計数した。ワクチン群の有効性を、ｉ）感染の除去までの時間、ｉｉ）Ｌｏｇ_１０ＣＦＵ対時間、およびｉｉｉ）曲線下面積の解析を使用して測定した。

【0277】

統計分析：独立したマウスの群における淋菌の除去を比較する実験は、データの３つの特徴：除去までの時間;平均Ｌｏｇ_１０ＣＦＵの長期的傾向、および濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）としての累積ＣＦＵを推定および試験した（Gulati et al. 2013を参照されたい）。統計分析は、１日目および／または２日目での細菌コロニーを最初に生じたマウスを使用して実施した（Gulati et al. 2019を参照されたい）。除去までの時間の中央値を、カプランマイヤー生存曲線を使用して推定した；除去までの時間を、マンテル－コックス－ログランク検定およびゲーハン－ブレスロー－ウィルコクソン検定を使用して群間で比較した。ＡＵＣ平均値（Ｌｏｇ_１０ＣＦＵ対時間）を、各マウスについて計算し、経時的な細菌負荷（累積感染症）を推定した；曲線下面積平均値を、分布の歪度および尖度が高いために、ノンパラメトリック２標本ウィルコクソン順位和（マン－ホイットニー）検定を使用して群間で比較した。ＡＵＣ中央値（Ｌｏｇ_１０ＣＦＵ対時間）のパーセント低減（試験群対プラセボ対照群）を計算した。

【0278】

結果
チャレンジ実験の結果を、以下の表に要約する。明らかであるように、ＮＧＯ１５４９およびＮＧＯ０２６５（単独ならびに組み合わせた場合）によるワクチン接種は、２つの株ＭＳ１１およびＦＡ１０９０によるＮｅＧｏチャレンジ感染に対して有意な保護を提供した；ＡＵＣ（Ｌｏｇ_１０ＣＦＵ）を評価した場合に、最も顕著であった。

【0279】

群２～４におけるマウスの除去までの時間データを、図１３～１５においてカプランマイヤープロットとして示す。各ワクチン接種群における実験動物の数が少ないために、本明細書に開示されるタンパク質による必ずしも全ての実験が、より迅速な除去速度という点では有意な保護を提供しなかったが、カプランマイヤープロットから明らかであるように、全てのワクチン接種動物が群５（陰性対照）の動物より急速に細菌を除去した。

【0280】

【表20】

［実施例３］

【0281】

殺菌試験
細菌株：淋菌株ＦＡ１０９０、ＭＳ１１（Ｏｐａ－）、Ｆ６２（△ｌｇｔＤ）、およびＨ０４１。

【0282】

マウスの免疫および採血：６週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを、組み換えＮｅＧｏタンパク質（１５μｇ）およびアジュバントＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）の筋肉内（ＩＭ）注射によって免疫した。陽性対照タンパク質ＮＧＯ１３６３（ＭｔｒＥ）およびＴＭＣＰ２（５０μｇ）を、公表された殺菌効果に基づいて使用した（Rice et al. 2017およびGulati et al. 2019を参照されたい）。対照マウスは、ＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）アジュバント単独を受けた。マウスを以下のスケジュール：一次免疫（０週目）および追加免疫（２週目および４週目）によって免疫した。マウスの採血は６週目に行った。

【0283】

マウスの群を、以下の抗原および対照注射によって免疫した。

【0284】

【表21】

【0285】

血清による殺菌アッセイ：血清による殺菌アッセイを以前に記載したように実施した（Gulati et al. 2012を参照されたい）。チョコレート寒天プレート上での一晩培養物から収集した細菌を、新しいチョコレート寒天上で再度継代し、５％ＣＯ２を含有する大気中、３７℃で６時間成長させた。次に、細菌を、血清による殺菌アッセイに使用するために、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２および０．１５ｍＭ ＣａＣｌ_２を含有する（ＨＢＳＳ＋＋）ハンクス緩衝塩類溶液（ＨＢＳＳ）中に浮遊させた。約２，０００ＣＦＵを、免疫マウス血清（熱不活化およびＩｇＭ枯渇）の連続希釈液と共に、ヒト補体源としての２０％正常ヒト血清（ＮＨＳ）の存在下または非存在下でインキュベートした。ＭＳ１１はＮＨＳによる殺菌に対して感受性であることから、ＭＳ１１による血清殺菌アッセイを、ＩｇＧおよびＩｇＭ枯渇ＮＨＳ（ヒト補体；Ｐｅｌ－Ｆｒｅｅｚ）によって実施した。アッセイで使用したマウス血清の最終濃度は６７％（最終反応容量８０μｌ中、免疫血清５０μｌ）であった。補体源：ＩｇＧおよびＩｇＭを枯渇した正常ヒト血清（Ｐｅｌ－Ｆｒｅｅｚ）；２５％補体をＦＡ１０９０のために使用し；１２．５％補体をＭＳ１１、Ｆ６２、およびＨ０４１のために使用した。反応混合物のアリコート２５μｌを、アッセイの開始時（時間ゼロ［ｔ０］）および３７℃で３０分間インキュベート後（ｔ３０）に二連でチョコレート寒天上に播種した。生存を、ｔ０と比較してｔ３０での生存コロニー数として計算した。

【0286】

結果
上記のアッセイにおける細菌コロニーの生存率は、以下の通りであった：

【0287】

【表22】

【0288】

明らかであるように、コンストラクトのいくつか（特に、ＮＧＯ１５４９－３５－２８９およびＮＧＯ０２６５－４４－３４６）によって免疫したマウスからのプールした血清は、細菌の生存を有意な程度に低減することが可能であった。比較すると、ＴＭＣＰ２によって免疫したマウスからの血清は、同じアッセイにおいて４６．８％のＦＡ１０９０の平均生存率を提供した。

【0289】

比較するために、９個の異なる群において誘導された抗体血清は、免疫原およびＦＡ１０９０に対して以下の力価を示した：

【0290】

【表23】

［実施例４］

【0291】

発現解析、ＦｔｓＮタンパク質キメラ
遺伝子合成およびサブクローニング：２つのＮｅＧｏタンパク質ＮＧＯ１５４９（コンストラクトＮＧＯ１５４９－３５－２８９）およびＮＧＯ０２６５（コンストラクトＮＧＯ０２６５－４４－３４６）を組み合わせた２つの融合タンパク質コンストラクトを作製した。２つの融合タンパク質コンストラクト（ＣＨＩＭ＿１５４９＿０２６５＿ＦＳ（配列番号１１４）およびＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦＳ（配列番号１１５））において、ＮＧＯ１５４９およびＮＧＯ０２６５を、配列ＧＳＧＧＧＡ（配列番号１０６）を有するリンカーによって接続する。ＣＨＩＭ＿１５４９＿０２６５＿ＦＳでは、ＮＧＯ１５４９は、ＮＧＯ０２６５に対してＮ末端に位置し、およびＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦＳでは、ＮＧＯ１５４９はＮＧＯ０２６５に対してＣ末端に位置する。各キメラタンパク質は、予想分子量６１．４ｋＤａを有する。ＣＨＩＭ＿１５４９＿０２６５＿ＦＳおよびＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦＳのＤＮＡ配列を最適化して合成した。合成した配列を、大腸菌におけるタンパク質発現のためにＨｉｓタグを有するベクターｐＥＴ－３０ａ（＋）においてクローニングした。

【0292】

発現の評価（収量および溶解度）：大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）を、組み換えプラスミドによって形質転換した。単一コロニーを、関連する抗生物質を含有するＬＢ培地に接種した。培養物を、３７℃、２００ｒｐｍでインキュベートした後、タンパク質発現をＩＰＴＧによって誘導した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥを使用して、発現をモニターした。細菌培養物１０ｍｌを、０．５ｍＭ ＩＰＴＧと共に３７℃で４時間、または１５℃で１６時間インキュベートした。発現評価の最終的な読み取り（細胞質およびペレットから）を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥおよびウェスタンブロット解析によって実施した。

【0293】

発現規模拡大：グリセロール中に保存した組み換えＢＬ２１（ＤＥ３）を、関連する抗生物質を含有するＬＢ培地に接種して、３７℃で培養した。ＯＤ６００が約０．６～０．８に達すると、細胞培養物を、ＩＰＴＧによって１５℃で１６時間誘導した。細胞を遠心分離によって採取した。

【0294】

結果
上記のように実施した発現評価の結果は、以下の通りであった：

【0295】

【表24】

【0296】

高い収量および満足できる溶解度が、両方のキメラタンパク質について達成された。

【0297】

次に、キメラタンパク質を、発現規模拡大プロトコールを使用して産生し、マルチステップ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製した。特にＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦＳタンパク質の精製は、高い収量および高い程度の純度をもたらした（データは示していない）。精製ＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦＳタンパク質の質量分析法（ＭＳ）によるインタクトマス解析から、精製タンパク質が正確に理論的分子量６１．４ｋＤａを有することが示され、インタクトタンパク質の産生を確認した。
［実施例５］

【0298】

ＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦＳによって誘導された抗体のＥＬＩＳＡ、ｗｃＥＬＩＳＡ、および殺菌試験

【0299】

材料および方法
細菌株：淋菌株ＦＡ１０９０、ＭＳ１１（Ｏｐａ－）、Ｆ６２（△ｌｇｔＤ）、およびＨ０４１。

【0300】

マウスの免疫および採血：６週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを、キメラタンパク質ＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦＳ（２５μｇ）およびアジュバントＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）の筋肉内（ＩＭ）注射によって免疫した。対照マウスは、ＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）アジュバントのみを受けた。マウスを、以下のスケジュール：一次免疫（０週目）および追加免疫（３および６週目）注射によって免疫した。マウスの採血を８週目に行った。

【0301】

組み換えＮｇタンパク質および全細胞溶解物に対する抗体のレベルを測定するためのＥＬＩＳＡ：マイクロタイターウェルを、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の組み換えタンパク質、またはＮｇ株ＦＡ１０９０、ＭＳ１１（Ｏｐａ－）、Ｆ６２（△Ｄ）、もしくはＨ０４１からの全細胞溶解物によってコーティングした。Rice PA et al. 2017を参照されたい。免疫血清の連続希釈液をウェルに分配し、結合抗体を、アルカリホスファターゼにコンジュゲートした抗マウスＩｇＧによって顕色した。マウスＩｇＧの標準曲線を、抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）および純粋マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）によってウェルをコーティングし（参照）、純粋マウスＩｇＧの既知濃度を有するアリコートをウェルに分配することによって作成した。ＥＬＩＳＡを、採血した同じ５匹のマウスの群からのプールした抗血清について実施した。

【0302】

血清による殺菌アッセイ：血清による殺菌アッセイを以前に記載したように実施した。Gulati et al. 2012を参照されたい。チョコレート寒天プレート上での一晩培養物から採取した細菌を、新しいチョコレート寒天上で再度継代し、５％ＣＯ_２を含有する大気中、３７℃で６時間成長させた。次に、細菌を、血清による殺菌アッセイに使用するために、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２および０．１５ｍＭ ＣａＣｌ_２を含有する（ＨＢＳＳ＋＋）ハンクス緩衝塩類溶液（ＨＢＳＳ）中に浮遊させた。約２，０００ＣＦＵを、免疫マウス血清（熱不活化およびＩｇＭ枯渇）の連続希釈液と共に、ヒト補体源としての２０％正常ヒト血清（ＮＨＳ）の存在下または非存在下でインキュベートした。Ｎｇ株はＮＨＳによる殺菌に対して感受性であることから、Ｎｇ株による血清殺菌アッセイを、ＩｇＧおよびＩｇＭ枯渇ＮＨＳ（ヒト補体；Ｐｅｌ－Ｆｒｅｅｚ）によって実施した。アッセイで使用したマウス血清の最終濃度は６７％（最終反応容量８０μｌ中、免疫血清５０μｌ）であった。補体源：ＩｇＧおよびＩｇＭを枯渇した正常ヒト血清（Ｐｅｌ－Ｆｒｅｅｚ）；１１％補体をＭＳ１１のため使用し；２８％補体をＦＡ１０９０、Ｆ６２、およびＨ０４１のために使用した。反応混合物のアリコート２５μｌを、アッセイの開始時（時間ゼロ［ｔ０］）および３７℃で３０分間インキュベート後（ｔ３０）に二連でチョコレート寒天上に播種した。生存を、ｔ０と比較してｔ３０での生存コロニー数として計算した。

【0303】

結果
ＥＬＩＳＡおよび全細胞ＥＬＩＳＡからのデータを、以下の表に要約し、最初に概要を提供する：

【0304】

【表25】

【0305】

ＥＬＩＳＡからの結果

【0306】

【表26】

【0307】

全細胞ＥＬＩＳＡからの結果

【0308】

【表27】

【0309】

以下の４つの表は、血清による殺菌アッセイの結果を記載する。

【0310】

【表28】

【0311】

【表29】

【0312】

【表30】

【0313】

【表31】

【0314】

結論すると、ＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦＳによるマウスの免疫は、４つの異なるＮｅＧｏ株における抗原を検出する抗体を提供し、ならびに誘導された抗体は、ＩｇＧおよびＩｇＭ枯渇ヒト血清の存在下で４つの異なる株の殺滅能力をさらに示す。
［実施例６］

【0315】

ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるチャレンジ試験
材料および方法
細菌株：淋菌株ＭＳ１１（Ｏｐａ－）およびＨ０４１。

【0316】

マウスの免疫：６週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを、キメラタンパク質ＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦＳ（２５μｇ）およびアジュバントＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）の筋肉内（ＩＭ）注射によって免疫した。対照マウスは、ＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）アジュバントのみを受けた。マウスを、以下のスケジュール：一次免疫（０週目）および追加免疫（３および６週目）注射によって免疫した。

【0317】

マウスの感染：マウスに、８週目にチャレンジ感染を行った。

【0318】

マウス保護実験：本試験における動物の使用は、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ２０１１の勧告を厳守して実施した。プロトコールは、マサチューセッツ大学医学部のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。Jerse 1999に記載されたＢＡＬＢ／ｃマウス膣生着モデルを使用した。最後の免疫の２週間後、発情周期の発情間期にあるマウスに、水２００μｌ中０．１ｍｇプレマリン（Ｐｆｉｚｅｒ）による処置を開始し（当日）、３日：５５、５７、および５９日目（淋菌接種の前、当日、および後）の各々に皮下注射して、生殖サイクルの発情期を延長させ、淋菌感染に対する感受性を促進した。淋菌に対して無効である抗生物質（バンコマイシンおよびストレプトマイシン）もまた使用して、競合する菌叢を低減させた。Jerse et al. 2011を参照されたい。免疫したマウスおよびプラセボ対照マウスに、株ＭＳ１１（接種用量：７．６×１０^７ＣＦＵ）またはＨ０４１（接種用量：１．５８×１０^８ＣＦＵ）のいずれかを５７日目に感染させた。膣スワブを毎日採取して、ＣＦＵを計数した。ワクチン群の有効性を、ｉ）感染の除去までの時間、ｉｉ）Ｌｏｇ_１０ＣＦＵ対時間、およびｉｉｉ）曲線下面積の解析を使用して測定した。

【0319】

統計分析：独立したマウスの群における淋菌の除去を比較する実験は、データの３つの特徴：除去までの時間；平均Ｌｏｇ_１０ＣＦＵの長期的傾向、および濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）としての累積ＣＦＵを推定および試験した。Gulati et al. 2013を参照されたい。統計分析は、１日目および／または２日目での細菌コロニーを最初に生じたマウスを使用して実施した。Gulati et al. 2019を参照されたい。除去までの時間の中央値を、カプランマイヤー生存曲線を使用して推定した；除去までの時間を、マンテル－コックス－ログランク検定およびゲーハン－ブレスロー－ウィルコクソン検定を使用して群間で比較した。ＡＵＣ平均値（Ｌｏｇ_１０ＣＦＵ対時間）を、各マウスについて計算し、経時的な細菌負荷（累積感染症）を推定した；曲線下面積平均値を、分布の歪度および尖度が高いために、ノンパラメトリック２標本ウィルコクソン順位和（マン－ホイットニー）検定を使用して群間で比較した。ＡＵＣ中央値（Ｌｏｇ_１０ＣＦＵ対時間）のパーセント低減（試験群対プラセボ対照群）を計算した。

【0320】

結果
生存データを以下の表に要約し、図１６にグラフで示す。

【0321】

【表32】

【0322】

認められるように、ＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦによるＢＡＬＢ／ｃマウスの免疫は、ＮｅＧｏの２つの異なる株によるチャレンジ感染に対して保護を提供する。
［実施例７］

【0323】

Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるチャレンジ試験
材料および方法
細菌株：淋菌株ＭＳ１１（Ｏｐａ－）およびＨ０４１。

【0324】

マウスの免疫：６週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、キメラタンパク質ＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦＳ（２５μｇ）およびアジュバントＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）の筋肉内（ＩＭ）注射によって免疫した。対照マウスは、ＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）アジュバントのみを受けた。マウスを、以下のスケジュール：一次免疫（０週目）および追加免疫（３および６週目）注射によって免疫した。

【0325】

マウスの感染：マウスに、８週目に感染を行った。

【0326】

マウス保護実験：本試験における動物の使用は、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ２０１１の勧告を厳守して実施した。プロトコールは、マサチューセッツ大学医学部のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。Jerse 1999に記載されたＢＡＬＢ／ｃマウス膣生着モデルを使用した。最後の免疫の２週間後、発情周期の発情間期にあるマウスに、水２００μｌ中０．１ｍｇプレマリン（Ｐｆｉｚｅｒ）による処置を開始し（当日）、３日間：５５、５７、および５９日目（淋菌接種の前、当日、および後）の各々に皮下注射して、生殖サイクルの発情期を延長させ、淋菌感染に対する感受性を促進した。淋菌に対して無効である抗生物質（バンコマイシンおよびストレプトマイシン）もまた使用して、競合する菌叢を低減させた（Jerse et al. 2011）。免疫したマウスおよびプラセボ対照マウスに、株ＭＳ１１（接種用量：２．６×１０^７ＣＦＵ）またはＨ０４１（接種用量：３．２×１０^７ＣＦＵ）のいずれかを５７日目に感染させた。膣スワブを毎日採取して、ＣＦＵを計数した。ワクチン群の有効性を、ｉ）感染の除去までの時間、ｉｉ）Ｌｏｇ_１０ＣＦＵ対時間、およびｉｉｉ）曲線下面積の解析を使用して測定した。

【0327】

統計分析：独立したマウスの群における淋菌の除去を比較する実験は、データの３つの特徴：除去までの時間；平均Ｌｏｇ_１０ＣＦＵの長期的傾向、および濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）としての累積ＣＦＵを推定および試験した。Gulati et al. 2013を参照されたい。統計分析は、１日目および／または２日目での細菌コロニーを最初に生じたマウスを使用して実施した。Gulati et al. 2019を参照されたい。除去までの時間の中央値を、カプランマイヤー生存曲線を使用して推定した；除去までの時間を、マンテル－コックス－ログランク検定およびゲーハン－ブレスロー－ウィルコクソン検定を使用して群間で比較した。ＡＵＣ平均値（Ｌｏｇ_１０ＣＦＵ対時間）を、各マウスについて計算し、経時的な細菌負荷（累積感染症）を推定した；曲線下面積平均値を、分布の歪度および尖度が高いために、ノンパラメトリック２標本ウィルコクソン順位和（マン－ホイットニー）検定を使用して群間で比較した。ＡＵＣ中央値（Ｌｏｇ_１０ＣＦＵ対時間）のパーセント低減（試験群対プラセボ対照群）を計算した。

【0328】

結果
生存データを以下の表に要約し、図１７にグラフで示す。

【0329】

【表33】

【0330】

認められるように、ＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦＳによるＣ５７ＢＬ／６マウスの免疫は、ＮｅＧｏの異なる２つの株によるチャレンジ感染に対する保護を提供する。
［実施例８］

【0331】

ＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦＳによって誘導された免疫血清のＥＬＩＳＡおよび殺菌試験

【0332】

材料および方法
細菌株：淋菌株ＷＨＯ＿９０１＿Ｆ、ＷＨＯ＿９０２＿Ｇ、ＷＨＯ＿９０３＿Ｋ、ＷＨＯ＿９０４＿Ｌ、ＷＨＯ＿９０５＿Ｍ、ＷＨＯ＿９０６＿Ｎ、ＷＨＯ＿９０７＿Ｏ、ＷＨＯ＿９０８＿Ｐ、ＷＨＯ＿９０９＿Ｕ、ＷＨＯ＿９１０＿Ｖ、ＷＨＯ＿９１１＿Ｗ、ＷＨＯ＿９１２＿Ｘ（Ｈ０４１）、ＷＨＯ＿９１３＿Ｙ、ＷＨＯ＿９１４＿Ｚ、ＦＡ１０９０、ＭＳ１１、Ｆ６２、２５２、ＮＪ１、ＮＪ１１、ＮＪ１５、ＮＪ１９、ＮＪ２６、ＮＪ２７、ＮＪ３６、ＮＪ４４、ＮＪ４８、ＮＪ６０、ＯＣ７、ＯＣ１４、ＳＤ３、ＳＤ５、ＳＤ８、ＳＤ１５、ＳＦ２、ＳＦ６、ＳＦ７、ＷＲ２２０、１２９１、３３４、０３７０１＿Ｃｘ、ＰＩＤ＿ＬＳ、ＰＩＤ＿１、ＰＩＤ＿８、ＰＩＤ＿０２６０１、ＰＩＤ＿３３３、ＰＩＤ＿６８６０、ＰＩＤ＿０２２０１、およびＰＩＤ＿０１１、２４－１。

【0333】

マウスの免疫および採血：６週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、キメラタンパク質ＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦＳ（２５μｇ）およびアジュバントＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）の筋肉内（ＩＭ）注射によって免疫した。対照マウスは、ＧＬＡ－ＳＥ（５μｇ）アジュバントのみを受けた。マウスを、以下のスケジュール：一次免疫（０週目）および追加免疫（３および６週目）注射によって免疫した。マウスの採血を８週目に行った。

【0334】

全細胞溶解物に対する抗体のレベルを測定するためのＥＬＩＳＡ：マイクロタイターウェルを、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中のＮｇ株からの全細胞溶解物によってコーティングした。Rice PA et al.を参照ありたい。免疫血清の連続希釈液をウェルに分配し、結合抗体を、アルカリホスファターゼにコンジュゲートした抗マウスＩｇＧによって顕色した。マウスＩｇＧの標準曲線を、抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）および純粋マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）によってウェルをコーティングし、純粋マウスＩｇＧの既知濃度を有するアリコートをウェルに分配することによって作成した。Rice PA et al. 2017を参照されたい。ＥＬＩＳＡを、採血した同じ５匹のマウスの群からのプールした抗血清について実施した。

【0335】

血清による殺菌アッセイ：血清による殺菌アッセイを以前に記載したように実施し、Gulati et al. 2012を参照されたい。チョコレート寒天プレート上での一晩培養物から採取した細菌を、新しいチョコレート寒天上で再度継代し、５％ＣＯ２を含有する大気中、３７℃で６時間成長させた。次に、細菌を、血清による殺菌アッセイに使用するために、１ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１５ｍＭ ＣａＣｌ２を含有する（ＨＢＳＳ＋＋）ハンクス緩衝塩類溶液（ＨＢＳＳ）中に浮遊させた。約２，０００ＣＦＵを、免疫マウス血清（熱不活化およびＩｇＭ枯渇）の連続希釈液と共に、ヒト補体源としての２０％正常ヒト血清（ＮＨＳ）の存在下または非存在下でインキュベートした。Ｎｇ株はＮＨＳによる殺菌に対して感受性であることから、Ｎｇ株による血清殺菌アッセイを、ＩｇＧおよびＩｇＭ枯渇ＮＨＳ（ヒト補体；Ｐｅｌ－Ｆｒｅｅｚ）によって実施した。アッセイで使用したマウス血清の最終濃度は６７％（最終反応容量８０μｌ中、免疫血清５０μｌ）であった。補体源：ＩｇＧおよびＩｇＭを枯渇した正常ヒト血清（Ｐｅｌ－Ｆｒｅｅｚ）；２０％補体を全ての株のために使用した。反応混合物のアリコート２５μｌを、アッセイの開始時（時間ゼロ［ｔ０］）および３７℃で３０分間インキュベート後（ｔ３０）に二連でチョコレート寒天上に播種した。生存を、ｔ０と比較してｔ３０での生存コロニー数として計算した。

【0336】

結果
５０個のＮｅＧｏ株からの全細胞溶解物によるＩｇＧ結合の概要を、以下の表および図１８に提供する。

【0337】

【表34】

【0338】

上記の濃度をもたらしたＥＬＩＳＡプレートからの生データは以下の通りであった。

【0339】

【表35】

【0340】

５０個のＮｅＧｏ株に対するＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦＳによる抗体の殺菌活性に関しては、図１９を参照されたい。

【0341】

個々のデータを以下の表に示す：

【0342】

【表36】

【0343】

【表37】

【0344】

【表38】

【0345】

【表39】

【0346】

【表40】

【0347】

【表41】

【0348】

【表42】

【0349】

【表43】

【0350】

【表44】

【0351】

【表45】

【0352】

【表46】

【0353】

【表47】

【0354】

【表48】

【0355】

【表49】

【0356】

【表50】

【0357】

【表51】

【0358】

【表52】

【0359】

【表53】

【0360】

【表54】

【0361】

【表55】

【0362】

【表56】

【0363】

【表57】

【0364】

【表58】

【0365】

【表59】

【0366】

【表60】

【0367】

結論すると、キメラコンストラクトＣＨＩＭ＿０２６５＿１５４９＿ＦＳによるマウスの免疫は、ＮｅＧｏ株の広いセレクションを認識する誘導された抗体を提供し、誘導された抗体はまた、同じ広いセレクションの株に対して殺菌活性を発揮することも示される。

【0368】

参考文献
1. Gulati S at al. 2019, Preclinical efficacy of a lipooligosaccharide peptide mimic candidate gonococcal vaccine. mBio.02552-19.
2. Gulati S et al. 2013, Immunization against a saccharide epitope accelerates clearance of experimental gonococcal infection. PLoS Pathog 9:e1003559.
3. National Research Council 2011, Guide for the care and use of laboratory animals, 8th ed. National Academies Press, Washington, DC.
4. Jerse AE 1999, Experimental gonococcal genital tract infection and opacity protein expression in estradiol-treated mice. Infect Immun 67: 5699-5708.
5. Jerse AE et al. 2011, Estradiol-treated female mice as surrogate hosts for Neisseria gonorrhoeae genital tract infections. Front Microbiol 2: 107.
6. Gulati S et al., 2012. Properdin is critical for antibody-dependent bactericidal activity against Neisseria gonorrhoeae that recruit C4b-binding protein. J Immunol 188: 3416 -3425.
7. Rice PA, et al., 2017. Annu Rev Microbiol.;71:665-686. doi: 10.1146/annurev-micro-090816-093530.

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図10A】

【図10B】

【図11A】

【図11B】

【図12A】

【図12B】

【図13A】

【図13B】

【図14A】

【図14B】

【図15A】

【図15B】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【配列表】

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【国際調査報告】