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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-17
(54)【発明の名称】隠れた変数の親和性を使用する抗体競合モデル
(51)【国際特許分類】
G16B 40/30 20190101AFI20240709BHJP
G06N 99/00 20190101ALI20240709BHJP
【ＦＩ】
G16B40/30
G06N99/00 180
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024500487
(86)(22)【出願日】2022-07-08
(85)【翻訳文提出日】2024-02-22
(86)【国際出願番号】 US2022036517
(87)【国際公開番号】W WO2023009293
(87)【国際公開日】2023-02-02
(31)【優先権主張番号】63/219,578
(32)【優先日】2021-07-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522359523
【氏名又は名称】アブセレラ バイオロジクス インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ヒューズ， クリストファー タデウス
(72)【発明者】
【氏名】ベルトラン ドゥ ピュイレモン， ヴァレンティヌ ジュリー レイラ
(72)【発明者】
【氏名】ドッキング， トーマス ロデリック
(72)【発明者】
【氏名】クラフト， ルーカス
(72)【発明者】
【氏名】ハニー， ステファン エドワード
(72)【発明者】
【氏名】ジェプソン， ケビン リチャード
(72)【発明者】
【氏名】ゴゴルサ， トマス
(72)【発明者】
【氏名】ヤップ， ジョーダン ジョン
(72)【発明者】
【氏名】フォード， アレクサンダー スウォール
(57)【要約】
実施形態は、結合パターンを発見するための抗体競合データに基づいて隠れた変数を導出する。例えば、複数の抗体および抗原に関する抗体競合データを受け取ることができ、抗体競合データは、抗体間のペアワイズ競合を示すデータ値を含む。訓練データを生成するために、抗体競合データをプロセシングすることができる。訓練データおよび最適化エンジンを使用して、複数の隠れた変数および隠れた変数に関する親和性スコアを導出することができ、隠れた変数に関する親和性スコアは、それぞれの抗体について導出され、隠れた変数は、抗体間の競合を引き起こす抗原に関する競合因子を表す。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
結合パターンを発見するための抗体競合データに基づいて隠れた変数を導出するための方法であって、抗体間のペアワイズ競合を示すデータ値を含む、複数の抗体および抗原に関する抗体競合データを受け取ること；
訓練データを生成するために、前記抗体競合データをプロセシングすること；ならびに
前記訓練データおよび最適化エンジンを使用して、複数の隠れた変数および前記隠れた変数に関する親和性スコアを導出することであって、前記隠れた変数に関する親和性スコアが、それぞれの抗体について導出され、前記隠れた変数が、前記抗体間の競合を引き起こす前記抗原に関する競合因子を表すこと
を含む、方法。
【請求項2】
第１の隠れた変数が、前記抗原に関する第１の競合因子を表し、所与の抗体と関連する前記第１の隠れた変数に関する導出された親和性スコアが、前記第１の競合因子に関する前記所与の抗体の競合の程度を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記第１の競合因子が、前記抗体間の競合を引き起こす前記抗原のエピトープに対応する、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
受け取った抗体競合データが、複数の実験ランに由来するデータを含み、それぞれの実験ランが、抗体のセット間のペアワイズ競合を示すデータ値を生成し、前記複数の実験ランが、抗体の異なるセットに関する抗体競合データを生成する、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
前記抗体競合データをプロセシングすることが、前記複数の実験ランに由来する前記抗体競合データを組み合わせることを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記複数の隠れた変数および前記隠れた変数に関する前記親和性スコアを導出することが、前記異なるセットの抗体から、前記抗体に関する親和性スコアを導出することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記隠れた変数が、前記訓練データに由来するペアワイズ競合データ値、前記隠れた変数に関する前記抗体の親和性スコアを表す隠れたロジット値を使用して、前記抗体に関する前記隠れたロジット値を最適化することによって導出される、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記抗体の隠れたロジット値が、損失関数、前記訓練データに由来する前記ペアワイズ競合データ値、および前記損失関数を最適化するために前記隠れたロジット値を調整する勾配技術を使用して最適化される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記隠れた変数および前記隠れた変数に関する前記親和性スコアが、第１の隠れた変数に関する前記抗体の隠れたロジット値を最初に最適化すること；ならびに
前記第１の隠れた変数の最初の最適化後にさらなる隠れた変数を連続的に加えること、および前記第１の隠れた変数およびそれぞれの連続的に加えられたさらなる隠れた変数に関する抗体の隠れたロジット値を連結的に最適化すること
によって導出される、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
２つの抗体に関して最適化された前記隠れたロジット値を使用して、前記２つの抗体に関するペアワイズ競合スコア予測を生成することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項11】
前記受け取った抗体競合データが、前記２つの抗体に関するペアワイズ競合データを含まない、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
結合パターンを発見するための抗体競合データに基づいて隠れた変数を導出するためのシステムであって、プロセッサー；ならびに
前記プロセッサーによる実行のためのインストラクションを保存するメモリーであって、前記インストラクションが、前記プロセッサーを、
抗体間のペアワイズ競合を示すデータ値を含む、複数の抗体および抗原に関する抗体競合データを受け取る；
訓練データを生成するために、前記抗体競合データをプロセシングする；ならびに
前記訓練データおよび最適化エンジンを使用して、複数の隠れた変数および前記隠れた変数に関する親和性スコアを導出し、前記隠れた変数に関する親和性スコアが、それぞれの抗体について導出され、前記隠れた変数が、前記抗体間の競合を引き起こす前記抗原に関する競合因子を表す
ように構成する、メモリーを含む、システム。
【請求項13】
第１の隠れた変数が、前記抗原に関する第１の競合因子を表し、所与の抗体と関連する前記第１の隠れた変数に関する導出された親和性スコアが、前記第１の競合因子に関する前記所与の抗体の競合の程度を示す、請求項１２に記載のシステム。
【請求項14】
前記第１の競合因子が、前記抗体間の競合を引き起こす前記抗原のエピトープに対応する、請求項１３に記載のシステム。
【請求項15】
プロセッサーによって実行された場合、前記プロセッサーに、結合パターンを探索するための抗体競合データに基づいて隠れた変数を導出するインストラクションが保存された非一時的コンピュータ可読媒体であって、実行された場合、前記インストラクションが、前記プロセッサーに、抗体間のペアワイズ競合を示すデータ値を含む、複数の抗体および抗原に関する抗体競合データを受け取らせる；
訓練データを生成するために、前記抗体競合データをプロセシングさせる；ならびに
前記訓練データおよび最適化エンジンを使用して、複数の隠れた変数および前記隠れた変数に関する親和性スコアを導出させ、前記隠れた変数に関する親和性スコアが、それぞれの抗体について導出され、前記隠れた変数が、前記抗体間の競合を引き起こす前記抗原に関する競合因子を表す、
非一時的コンピュータ可読媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
連邦政府により支援された研究または開発に関する陳述
本発明は、国防高等研究計画局（Ｄｅｆｅｎｓｅ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ Ａｇｅｎｃｙ）によって与えられたＤ１８ＡＣ００００２の下、米国政府の支援によって為された。米国政府は、本発明において、ある特定の権利を有する。
本発明は、国防高等研究計画局（Ｄｅｆｅｎｓｅ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ Ａｇｅｎｃｙ）によって与えられたＤ１８ＡＣ００００２の下、米国政府の支援によって為された。米国政府は、本発明において、ある特定の権利を有する。
【0002】
分野
本開示の実施形態は一般に、結合パターンを発見するための抗体競合データに基づいて隠れた変数を導出することに関する。
本開示の実施形態は一般に、結合パターンを発見するための抗体競合データに基づいて隠れた変数を導出することに関する。
【背景技術】
【0003】
背景
モノクローナル抗体（「ｍＡＢ」）発見は複雑であり、時間がかかり、資源集約的な技術的課題である。ｍＡＢ発見の１つの構成要素は、抗原に結合するときに抗体がどのように競合するかを理解することを含む。エピトープビニングは、これをさらに理解することができる有益な技術である。しかしながら、従来の手法は、これらの抗体がどのように競合するかに関する見解が限られたモデルしか達成できない。
モノクローナル抗体（「ｍＡＢ」）発見は複雑であり、時間がかかり、資源集約的な技術的課題である。ｍＡＢ発見の１つの構成要素は、抗原に結合するときに抗体がどのように競合するかを理解することを含む。エピトープビニングは、これをさらに理解することができる有益な技術である。しかしながら、従来の手法は、これらの抗体がどのように競合するかに関する見解が限られたモデルしか達成できない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
要旨
本開示の実施形態は、結合パターンを発見するための抗体競合データに基づいて隠れた変数を導出するためのシステムおよび方法を対象とする。複数の抗体および抗原に関する抗体競合データを受け取ることができ、抗体競合データは、抗体間のペアワイズ競合を示すデータ値を含む。訓練データを生成するために、抗体競合データをプロセシングすることができる。訓練データおよび最適化エンジンを使用して、複数の隠れた変数および隠れた変数に関する親和性スコアを導出することができ、隠れた変数に関する親和性スコアは、それぞれの抗体について導出され、隠れた変数は、抗体間の競合を引き起こす抗原に関する競合因子を表す。
本開示の実施形態は、結合パターンを発見するための抗体競合データに基づいて隠れた変数を導出するためのシステムおよび方法を対象とする。複数の抗体および抗原に関する抗体競合データを受け取ることができ、抗体競合データは、抗体間のペアワイズ競合を示すデータ値を含む。訓練データを生成するために、抗体競合データをプロセシングすることができる。訓練データおよび最適化エンジンを使用して、複数の隠れた変数および隠れた変数に関する親和性スコアを導出することができ、隠れた変数に関する親和性スコアは、それぞれの抗体について導出され、隠れた変数は、抗体間の競合を引き起こす抗原に関する競合因子を表す。
【0005】
実施形態の特徴および利点は、以下の説明に記載されるか、または説明から明らかであるか、または本開示の実施によって学習され得る。
【0006】
さらなる実施形態、詳細、利点、および改変は、添付の図面と併用される、好ましい実施形態の以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0007】
【0008】
【0009】
【0010】
【0011】
【0012】
【発明を実施するための形態】
【0013】
詳細な説明
実施形態は、ペアワイズ抗体競合データに基づいてモノクローナル抗体間の競合パターンを示す隠れた変数の情報を導出する。例えば、抗体－抗原結合の予測数学モデルを、最適化エンジンによって発見することができる。一部の実施形態では、最適化エンジンは、抗体のペアが互いに競合するかどうかに関する予測を生成するための基礎を形成する隠れた変数のセットを導出することができる。これらの隠れた変数は、結合時に抗体によって使用されるエピトープ結合資源または「抗原不動産（antigen real estate）」として大まかに考えることができる。
実施形態は、ペアワイズ抗体競合データに基づいてモノクローナル抗体間の競合パターンを示す隠れた変数の情報を導出する。例えば、抗体－抗原結合の予測数学モデルを、最適化エンジンによって発見することができる。一部の実施形態では、最適化エンジンは、抗体のペアが互いに競合するかどうかに関する予測を生成するための基礎を形成する隠れた変数のセットを導出することができる。これらの隠れた変数は、結合時に抗体によって使用されるエピトープ結合資源または「抗原不動産（antigen real estate）」として大まかに考えることができる。
【0014】
一部の実施形態では、モデルが、これらの資源が実際に抗原表面上のどこに存在するかに関して不可知であるため、変数は、「隠れている」。例えば、それぞれの隠れた変数は、抗体が結合するために使用する抗原上の一部のエピトープ資源のためのプレースホルダーであってもよい。一部のインプリメンテーションでは、一部の隠れた変数は、一部の他の競合因子（例えば、エピトープ／位置競合以外の）を表してもよい。
【0015】
一部の実施形態では、最適化エンジンは、隠れた変数のロジット値を生成し、これらのロジット値を、抗体に関する訓練データ中に存在する観察された競合データ値（例えば、ペアワイズ抗体競合）と比較することができる。一部の実施形態では、損失関数が最適化される、および／または測定基準が達成される（例えば、収束が達成される）まで、抗体の隠れた変数のロジット値を調整する勾配を実装することによって、損失関数を最適化することができる。例えば、抗体に関する隠れた変数のロジット値の最適化は、隠れた変数によって表される競合因子（例えば、隠れた変数によって表される抗原上のエピトープに関して）に関する抗体の競合レベルを示す／予測する隠れた変数の親和性スコアを達成することができる。一部の実施形態では、抗体間のペアワイズ競合予測スコアを、抗体に関するロジット値を使用して生成することができる。
【0016】
実施形態はまた、異なる抗体競合データ上で訓練された複数の隠れた変数のモデルに由来する予測（例えば、競合スコア）を組み合わせることによって集合学習技術を実装することもできる。例えば、それぞれの隠れた変数のモデルを、異なるセットの抗体に関する競合データを使用して訓練することができる。２つの抗体が競合するかどうかに関する予測を、いくつかの訓練された隠れた変数のモデルに由来する競合スコアを組み合わせることによって生成することができる。
【0017】
一部の実施形態では、ランドマーク抗体相関モデルは、測定されていない抗体間のペアワイズ競合（例えば、特定の抗原に対する）を予測するための所定のセットのランドマーク抗体に関する競合測定値を使用することができる。例えば、競合予測が望まれる抗体のペアを考慮して、ランドマーク抗体を用いてそれぞれの抗体の競合測定値間の相関を算出することができる。相関値に基づいて、競合尤度を予測することができる。
【0018】
従来のエピトープビニングは、同じ結合領域（例えば、エピトープ）について競合する抗体が、ビンの中に一緒にグループ化されるように分析される競合データを導出するための、コンビナトリアル様式（例えば、ペアワイズ）での抗体の試験（例えば、「実験ラン（experimental run）」を実行するデバイスを使用する）を含む。エピトープビニング実験は、大量のデータを生成する。例えば、一部のビニング実験では、それぞれの実験ランに関して、関与する抗体のペア毎に、データポイント（例えば、数値）が生成される。一部のランは、実験あたり最大で３８４の抗体を含んでもよく、これは、異なる抗体間のペアワイズ競合に関する最大で３８４＊３８４＝１４７，４５６の観測値が存在することを意味する。さらに、時には、１回の実験ランにおける現在のデバイス支援よりもさらに大きい抗体群にわたってエピトープビニングを実行することが有利であるか、またはこれらの抗体の全てのペアに関して競合実験を実行することなく、新しく発見された抗体を用いて以前のエピトープビニングランを拡張することが有利である。
【0019】
実施形態は、単一または複数のエピトープビニングランの結果を分析および理解するための改善されたモデルを達成する。さらに、改善されたモデルは、実験結果を、それぞれの抗体を単一のビンに単に割り当てるよりも有益な方法でそれらを一緒にグループ化することができるように、個々の抗体の特性に起因すると考えることができる。実施形態は、現在のデバイス制限によって、一度に３８４の抗体に制限される、複数のエピトープビニング実験からの結果を組み合わせる技術を支援する。実施形態はまた、実験全体を繰り返すことなく、新しい抗体を用いて現行のエピトープビニングランを拡張することもできる。さらに、異なるエピトープビニングランに関与した抗体について（例えば、それらについて、それらが競合するかどうかに関する直接的な実験情報がない）、モデルの実施形態は、これらの抗体が競合するかどうかに関する予測を支援する。
【0020】
実施形態は、特定の抗原に対するペアワイズ抗体競合測定値を収集および組織化するための技術を、それらを実際に測定する実験ランを実行する前に（またはそれを行うことなく）、これらのペアワイズ抗体競合測定値を予測することができるモデルを使用することによって最適化する。したがって、実施形態は、従来のエピトープビニング手法と比較した場合、所望の抗体競合データを生成する（および資源効率を有意に改善する）のに必要な実験ランの回数を有意に減少させることができる。
【0021】
ここで、本開示の実施形態を詳細に参照し、その例は添付の図面に示されている。以下の詳細な説明において、いくつかの特定の詳細は、本開示の完全な理解を提供するために記載される。しかしながら、本開示はこれらの特定の詳細がなくても実施することができることが当業者には明らかであろう。他の例では、周知の方法、手順、構成要素、および回路は、実施形態の態様を不必要にわかりにくくしないように、詳細に説明されていない。可能な限り、同様の参照番号が同様の要素について使用されるであろう。
【0022】
図１は、例示的実施形態に従って結合パターンを発見するための抗体競合データに基づいて隠れた変数を導出するためのシステムを示す。システム１００は、抗体競合データ１０２、プロセシングモジュール１０４、最適化エンジン１０６、および分析モジュール１０８を含む。例えば、抗体競合データ１０２は、抗体および抗原とのその相互作用（例えば、ペアワイズ競合）を特徴付ける数値結果を生成する表面プラズモン共鳴（「ＳＰＲ」）実験技術から生成されたデータを含んでもよい。一部のインプリメンテーションでは、抗体競合データは、Ｃａｒｔｅｒｒａ（登録商標）ＬＳＡ（商標）機器を使用して生成される。
【0023】
一部の実施形態では、抗体競合データ１０２は、いくつかの実験ランに由来するデータを含んでもよい。例えば、実験ランは、所与の抗原に関する２つの抗体間のペアワイズ競合を示す数値を生成することができ、全抗体競合データ１０２において、いくつかの（例えば、数十、数百、または数千）の抗体間の相互作用に関するデータを含んでもよい。一部の実施形態では、競合データ１０２は、バイナリー値（例えば、１または０、真または偽など）を使用して２つの抗体が競合するかどうかを示すバイナリーペアワイズ競合データを含む。
【0024】
プロセシングモジュール１０４は、訓練データが最適化エンジン１０６のために生成されるように、抗体競合データ１０２をプロセシングすることができる。例えば、抗体競合データ１０２は、複数の実験ランに由来するデータを含んでもよく、プロセシングモジュール１０４は、最適化エンジン１０６によるプロセシングにとって好適な様式でこのデータを組み合わせることができる。プロセシングモジュール１０４の実施形態は、関数（例えば、バイナリー値を割り当てる関数）を使用して競合データ１０２に由来する数値を変換するか、または他の好適なデータ変換を実行することもできる。
【0025】
最適化エンジン１０６は、プロセシングモジュール１０４によって生成された訓練データに基づいて隠れた変数および関与する抗体に関する隠れた変数の親和性スコアを導出することができる。例えば、最適化エンジン１０６は、隠れた変数のロジット値（例えば、抗体の隠れた変数の親和性スコアを表すロジット値）を生成し、これらのロジット値を、抗体に関する訓練データ中に存在する観察された競合データ値（例えば、ペアワイズ抗体競合）と比較することができる。一部の実施形態では、損失関数が最適化される、および／または測定基準が達成される（例えば、収束が達成される）まで、抗体の隠れた変数のロジット値を調整する勾配を実装することによって、損失関数を最適化することができる。
【0026】
例えば、抗体に関する隠れた変数のロジット値の最適化は、隠れた変数によって表される競合因子（例えば、隠れた変数によって表される抗原上のエピトープ）に関する抗体の競合レベルを示す／予測する隠れた変数の親和性スコアを達成することができる。一部のインプリメンテーションでは、隠れた変数は、エピトープ位置を越えた抗原結合のための競合因子（例えば、同じ結合位置に関する競合を越えた干渉／競合因子）と相関してもよい。
【0027】
分析モジュール１０８は、最適化エンジン１０６からの出力に基づいて抗体に関する競合情報を生成することができる。例えば、最適化エンジン１０６は、複数の抗体間の競合を予測／発見するためのモデルを出力することができる。特に、最適化エンジン１０６によって生成されたモデルは、異なる競合因子（例えば、異なるエピトープまたは他の競合因子）について競合する抗体を発見することができる。したがって、分析モジュール１０８を使用して、異なる隠れた変数の親和性値を有する抗体（例えば、異なる方法で抗原について競合する抗体）のパネルを生成することができる。そのようなパネルは、正の処置転帰に対する多様な経路を提供することができ、かくして、正の健康転帰をもたらすモノクローナル抗体の製造／発見に対する改善を意味する。
【0028】
図２は、実施形態による計算システム２００の略図である。図２に示されるように、システム２００は、プロセッサー２１２、データ２１４、メモリー２１６、および／またはシステム２００の他のコンポーネント間で情報を通信するように構成された、バス２１０、ならびに他の要素を含んでもよい。プロセッサー２１２は、コマンドを実行し、計算を実施し、および／またはシステム２１０の機能を制御するように構成された１つまたは複数の一般的な、または特定の目的のプロセッサーを含んでもよい。プロセッサー２１２は、マイクロプロセシングデバイスなどの単一の集積回路を含んでもよいか、または複数の集積回路デバイスおよび／もしくは組み合わせて動作する回路基板を含んでもよい。プロセッサー２１２は、メモリー２１６に保存されたオペレーティングシステム２１８、最適化エンジン２２０、および／または他のアプリケーションなどのソフトウェアを実行してもよい。
【0029】
通信コンポーネント２２２は、ネットワーク（示されない）上でシステム２００の１つまたは複数のコンポーネントから別のデバイスに送信されるデータをプロセシング（例えば、エンコード）すること、およびネットワーク上の別のシステムから受信したデータを、システム２００の１つまたは複数のコンポーネントのためにプロセシング（例えば、デコード）することなどによって、システム２００および他のデバイスのコンポーネント間の接続を可能にしてもよい。例えば、通信コンポーネント２２２は、無線ネットワーク通信を提供するように構成されたネットワークインタフェースカードを含んでもよい。任意の好適な無線通信プロトコールまたは技術を、Ｗｉ－Ｆｉ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、Ｚｉｇｂｅｅ（登録商標）、ラジオ、赤外線、および／または移動体通信技術およびプロトコールなどの通信コンポーネント２２２によって実装することができる。一部の実施形態では、通信コンポーネント２２２は、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）などの、有線ネットワーク接続、技術、およびプロトコールを提供してもよい。
【0030】
システム２００は、プロセッサー２１２に関する情報およびインストラクションを保存することができるメモリー２１６を含む。メモリー２１６の実施形態は、データを回収し、読み取り、書き込み、改変し、保存するためのコンポーネントを含有する。メモリー２１６は、プロセッサー２１２によって実行された時に機能を実施するソフトウェアを保存してもよい。例えば、オペレーティングシステム２１８（およびプロセッサー２１２）は、システム２００のためのオペレーティングシステム機能を提供することができる。最適化エンジン２２０（およびプロセッサー２１２）は、実施形態による抗体競合を予測／発見するためのモデルを生成することができる。最適化エンジン２２０の実施形態を、インメモリー構成として実装することができる。メモリー２１６のソフトウェアモジュールは、オペレーティングシステム２１８、最適化エンジン２２０、ならびに他のアプリケーションモジュール（描写されない）を含んでもよい。
【0031】
メモリー２１６は、システム２００のコンポーネントによってアクセス可能な非一時的コンピュータ可読媒体を含む。例えば、メモリー２１６は、ランダムアクセスメモリー（「ＲＡＭ」）、ダイナミックＲＡＭ（「ＤＲＡＭ」）、スタティックＲＡＭ（「ＳＲＡＭ」）、読み出し専用メモリー（「ＲＯＭ」）、フラッシュメモリー、キャッシュメモリー、および／または任意の他の型の非一時的コンピュータ可読媒体の任意の組合せを含んでもよい。データベース２１４は、システム２００のコンポーネントのための保管を提供するためにシステム２００の他のコンポーネントに通信接続される（バス２１０を介してなど）。データベース２１４の実施形態は、論理的に関連する記録またはファイルの統合された収集物中にデータを保存することができる。
【0032】
データベース２１４は、データウェアハウス、分散型データベース、クラウド型データベース、安全なデータベース、分析データベース、生産データベース、非生産データベース、エンドユーザーデータベース、遠隔データベース、インメモリーデータベース、リアルタイムデータベース、リレーショナルデータベース、オブジェクト指向型データベース、階層型データベース、多次元データベース、Ｈａｄｏｏｐ分散ファイルシステム（「ＨＦＤＳ」）、ＮｏＳＱＬデータベース、または当業界で公知の任意の他のデータベースであってもよい。システム２００のコンポーネントは、プロセッサー２１２が、ユーザーに対して情報、データ、および任意の他の好適な表示物を表示することができるディスプレイ２２４、キーボードなどのＩ／Ｏデバイス２２６、ならびにコンピュータマウスなどのＩ／Ｏデバイス２２８または任意の他の好適なＩ／Ｏデバイスにさらに連結される（例えば、バス２１０を介して）。
【0033】
一部の実施形態では、システム２００は、システムアーキテクチャ、分散システム、または他の好適なシステムの要素であってもよい。例えば、システム２００は、Ｃａｒｔｅｒｒａ（登録商標）ＬＳＡ（商標）機器の種々のモジュール、抗体競合データを生成するための任意の他の好適なデバイス、または任意の他の好適なモジュールを含んでもよい、１つまたは複数の追加の機能モジュールを含んでもよい。
【0034】
システム２００の実施形態は、別々のデバイスのための関連機能を遠隔で提供することができる。一部の実施形態では、システム２００の１つまたは複数のコンポーネントは、実装されなくてもよい。例えば、システム２００は、ディスプレイ、１つまたは複数のプロセッサー、およびメモリーを含むが、図２に示されるシステム２００の１つまたは複数の他のコンポーネントを含まない、タブレット、スマートフォン、または他の無線デバイスであってもよい。一部の実施形態では、システム２００のインプリメンテーションは、図２に示されていない追加のコンポーネントを含んでもよい。図２は、単一のシステムとしてシステム２００を描写するが、システム２００の機能を、クラウドインフラストラクチャー内で、または任意の他の好適な様式で、分散システムとして、異なる位置で実装することができる。一部の実施形態では、メモリー２１６、プロセッサー２１２、および／またはデータベース２１４は、分散型である（システム２００を示す複数のデバイスまたはコンピュータにわたる）。一実施形態では、システム２００は、計算デバイス（例えば、スマートフォン、タブレット、コンピュータなど）の一部であってもよい。
【0035】
モノクローナル抗体（「ｍＡＢ」）発見は複雑であり、時間消費的であり、資源集約的な技術的課題である。ｍＡＢ発見の１つの構成要素は、抗原に結合する時に抗体がどのように競合するかを理解することを含む。エピトープビニングは、これをさらに理解する有益な手法である。特に、従来のエピトープビニングは、同じ結合領域（例えば、エピトープ）について競合する抗体が、ビンの中に一緒にグループ化されるように分析される競合データを導出するための、コンビナトリアル様式（例えば、ペアワイズ）での抗体の試験（例えば、「実験ラン」を実行するデバイスを使用する）を含む。実験ランによって生成される例示的な競合データは、図３のヒートマップ３００に描写されている。ヒートマップ３００は、行および列にわたって異なる抗体を含み、２つの抗体の交点の数値は、それらの間のペアワイズ競合を示す。
【0036】
エピトープビニングに対する一部の以前の手法は、グラフクラスタリングアルゴリズムに基づく。これらの手法では、抗体は、競合グラフ内の接続エッジの近接性または数に基づいて単一のクラスターに割り当てられる。図４は、競合データに基づいてモノクローナル抗体をビニングするための従来のネットワーク手法を示す。ネットワークグラフ４００は、以前のグラフクラスタリング手法を使用するビン４０２を含む。図４に描写されるように、それぞれの抗体は、抗体の競合プロファイルに基づいて、単一のビン４０２、またはクラスターを割り当てられる。
【0037】
抗体を単一のビンに割り当てるよりもむしろ、実施形態は、隠れた変数のセットに基づいてそれぞれの抗体の親和性スコア数を割り当てる。例えば、これらの隠れた変数を使用して、観察されなかった抗体のペア間の競合を予測することができ、それらは、抗体が抗原に結合するために使用する結合パターンの理解において本質的に有用でもある。
【0038】
いくつかの利点が、実施形態によって実装される隠れた変数の手法によって達成される。例えば、実施形態は、それぞれの抗体を単一のクラスターに割り当てるクラスターに基づくモデルよりも高い忠実度で観察された実験データをモデル化することができる。具体的には、実験データが抗体競合の非推移的パターンを示す場合、これは、抗体を単一のクラスターに割り当てるモデルを使用してよく表すことができない。図５は、以前の手法においてこの欠点を示すモノクローナル抗体に関する競合力学を示す。具体的には、略図５００は、
グループＡはグループＢと相当量競合する
グループＢはグループＣと相当量競合する
グループＡはグループＣと相当量競合しない
ことを描写する。
グループＡはグループＢと相当量競合する
グループＢはグループＣと相当量競合する
グループＡはグループＣと相当量競合しない
ことを描写する。
【0039】
クラスターに基づくモデルは、これらのグループを割り当てるべき単一のクラスターを決定することができない。しかしながら、「隠れた変数」モデルは、それぞれのグループの異なる親和性の抗体を２つの異なる隠れた変数に割り当てることによってこのパターンの競合を説明することができる：
【表1】
【0040】
したがって、以前の手法は限られた洞察を有していたが、より高い忠実度の分析を、隠れた変数の手法の実施形態を使用して導出することができる。単一の抗体が、同時に、および特定のグループへのメンバーシップに関するバイナリー判断よりもむしろ親和性数値を用いて、１より多いクラスターに属するのを可能にするものとして隠れた変数を考えるのが有用であり得る。同時に、これらの特性は、モデルに、抗体競合に関する予測を行わせるのを可能にする。
【0041】
クラスターに基づく手法の別の制限は、得られるモデルが、競合データを組み合わせて、実験装備の異なるランにわたってより大きい競合行列を生成することなどによって、抗体が競合するかどうかに関するロバストな予測を行うことができないということである。実施形態は、それぞれの抗体を単一のクラスターに単に割り当てるよりもむしろ、それぞれの抗体に対する親和性数値を異なる隠れた変数に割り当てるモデルを生成する。この手法は、異なるエピトープビニングランに由来する抗体が互いに競合するかどうかに関する数値予測を支援する。
【0042】
複数のエピトープビニングランに由来するデータを一緒に結合させる利点は、一般に公知の行列競合問題に対する新規手法と考えることができる。例えば、複数のエピトープビニングランは、完全に交差しないことが多いため、抗体競合の全てのペアを記述する行列は不完全である（例えば、複数のランに及ぶ抗体が表形式で行および列上に列挙される場合、一部の交点に関するデータは失われているであろう）。行列がペアワイズ抗体競合を表す場合、実施形態によって取られる隠れた変数の親和性手法は、利用可能な競合データに基づく最適化を手段として不完全な行列を「完成させる」ことができる。
【0043】
一部の実施形態では、モデルに由来する数値予測を、モデルが、ノイズのある、および／または矛盾する実験的証拠を含み、かくして、より高い、またはより低い信頼性で予測を行うことを可能にする（例えば、証拠の強度に応じて）、信頼スコアと解釈することができる。隠れた変数の親和性スコアのさらなる利益は、モデルが、ｔ分布型確率的近傍埋め込み法（「ｔ－ＳＮＥ」）または一様多様体の近似と投影（「ＵＭＡＰ」）などの次元削減技術を支援して、複数のエピトープビニングランにわたる抗体のグループ間の関係を示す２次元クラスタリングプロットを生成することができるということである。例えば、Ｅｕｃｌｉｄｅａｎ、Ｍａｎｈａｔｔａｎなどのような任意の好適な距離測定基準を使用して、それぞれの抗体に関する隠れた変数の親和性の間でペアワイズ距離行列を計算し、その距離行列を、ＵＭＡＰなどの次元削減システムによって実行することができる。一部の技術は、エピトープビニングランのセットに関する完全な競合行列を帰属させ、その列と行との間の距離を使用して抗体に関するペアワイズ距離行列を計算し、次元削減システムによってそのペアワイズ距離行列を送信することもできる。
【0044】
実施形態における隠れた変数の親和性スコアを、それぞれの隠れた変数を有するそれぞれの抗体の親和性を表す「隠れたロジット」の表として保存することができる。例えば、隠れたロジットは、任意の有限数であってもよい。一部の実施形態では、正の値は、より高い親和性を表し、負の値は、より低い親和性を表す。以下は、抗体および３つの隠れた変数のセットに関する、それぞれの抗体の隠れたロジット値を示す表の例である。
【表2】
【0045】
モデルにおいて隠れたロジットを使用する前に、一部の実施形態では、シグモイド関数によって数値を送信することができる。例えば、シグモイド関数は、それらを、（０．．．１）の範囲に変換することができる。ここで、０より大きい隠れたロジット値は、０．５より大きい隠れた変数になる。以下は、隠れたロジットの例である。
【表3】
【0046】
「隠れたロジット」の値が、それぞれの抗体とそれぞれの隠れた変数との間の正規化された親和性スコアを表すため、「隠れたロジット」の標識が使用される。一部の実施形態では、隠れた変数の親和性を、抗体が結合するために特定の隠れた変数を必要とするかどうかに関するバイナリー判断と解釈することができるように、できるだけ０または１に近いものとして隠れた変数の親和性を飽和させるために、モデルフィッティングが使用されるが、それは矛盾する証拠および他の要因のため、いつも可能というわけではない。
【0047】
一部の実施形態では、２つの抗体が競合するかどうかに関する予測は、これらの２つの抗体が、重複する隠れた変数の資源をどれぐらい必要とするかの評価基準に基づく。この評価基準を達成するための１つの手法は、問題の行内の対応する列における値を一緒に乗算する、ドット積演算である。最後に、予測される競合スコアは、一部の実施形態では、シグモイド演算によって送信され、その値は、（０．．．１）の範囲内にある。
【0048】
以下は、一部の実施形態により、２つの抗体が競合するかどうかをモデルがどのように予測するかを示すアルゴリズムの例である：
【数1】
【0049】
上記アルゴリズムにおいて、ＨＶは、隠れた変数の表中での検索を示す（例えば、シグモイド関数を使用して範囲（０．．．１）に変換された後の隠れたロジット）。値αは、外側シグモイド上の温度パラメーターを表してもよく、それは任意の好適な値（例えば、５、または任意の他の好適な値）を取ってもよい。アルゴリズムのこの実施形態は、シグモイド関数の２つの適用を実装することに留意されたい：１）ＨＶを創出する場合、隠れた変数の表、および２）競合関数を計算する時の最も外側の演算。
【0050】
実施形態はまた、異なる抗体競合データ上で訓練された複数の隠れた変数のモデルに由来する予測（例えば、競合スコア）を組み合わせることによって集合学習技術を実装することもできる。例えば、それぞれの隠れた変数のモデルを、異なるセットの抗体に関する競合データ（例えば、無作為化された訓練セット）を使用して訓練することができる。２つの抗体が競合するかどうかに関する予測を、いくつかの訓練された隠れた変数のモデルに由来する競合スコア（例えば、上で開示されたような、ドット積演算によって算出される）を組み合わせることによって生成することができる。組み合わせたスコアは、任意の他の好適な数学演算によって算出された、平均、加重平均、または組合せであってもよい。
【0051】
一部の実施形態では、複数のバージョンの隠れた変数のモデルは、異なるサブセットの抗体競合訓練データを使用して訓練される。例えば、所与のサブセットの訓練データ内の、抗体のグループに関する大部分のペアワイズ競合測定値は完全に除去される。換言すれば、訓練データのサブセットを生成するための無作為なペアワイズ競合測定値を単に除去するよりもむしろ、実施形態は、抗体のグループに関するペアワイズ競合データの大部分を選択的に除去する。異なるサブセットの訓練データ内の抗体のグループに関する競合データのこの選択的除去は、非相関型の訓練された隠れた変数のモデルを達成する。非相関型モデルは、それらを集合手法で組み合わせる場合に、より良好な結果を達成する。
【0052】
一部の実施形態では、訓練データのサブセットを生成するために抗体のグループに関するペアワイズ競合データの大部分が除去されるが、このグループに関する一部の競合データを維持することができる。例えば、訓練データの全セットに由来する所定のセットの抗体を、持続的抗体として指定し、これらの持続的抗体に関する競合データを、訓練データのサブセットにわたって維持することができる。これらの実施形態では、訓練データのサブセットを生成するために抗体のグループに関するペアワイズ競合データを選択的に除去する場合、抗体のグループと持続的抗体との間のペアワイズ競合データは、訓練データのサブセット中に維持される。これらの実施形態は、持続的抗体に関する競合データによって支援される訓練からそれぞれ恩恵を受ける非相関型モデルを訓練することができる。
【0053】
この集合技術の１つの利点は、集合中の個々のモデルに由来する予測における変動（例えば、算出された分散測定基準）が、その全体的な予測において集合モデルの信頼性または確実性の判定基準を提供するということである。さらに、これらの変動はまた、基礎データ分布が変化する場合、予測がどれぐらい変化し得るかの指標も提供する。一部の実施形態では、集合技術は、１つまたは複数の隠れた変数のモデルおよび任意の他の好適なモデル（例えば、ランドマーク相関モデル）に由来するペアワイズ抗体競合予測を組み合わせることができる。
【0054】
一部の実施形態は、予測スコアを生成するためにドット積演算を利用する。一部の単純なドット積モデルは機械学習の分野においてある特定の問題を構築し、最適化するために存在するが、最適化モデルの実施形態と一部の現存するモデルの実施形態との間には違いがある：
・ｗｏｒｄ２ｖｅｃなどのある特定の自然言語プロセシングモデルは、近隣の単語にわたって確率分布をモデル化するが、実施形態は、バイナリーイベントとして抗体競合をモデル化する。例えば、実施形態は、可能な場合、外側シグモイドを飽和させることを目的とするが、これはｗｏｒｄ２ｖｅｃにおいてはあまり望ましくないため、この相違に一部起因して、外側シグモイドの前のシフトが実装される；
・一部の現行モデルは、大きい単語の埋め込みなどの、実施形態よりもより隠れた多くの変数を使用することができる。例えば、一部の実施形態による隠れた変数のモデルが自然言語プロセシングモデルと比較される場合、一部の相違は、隠れた変数のモデルの実施形態における訓練データがより小さいこと；および隠れた変数のモデルの実施形態が、パターンを解明するために隠れた変数を調査するために使用されることである。
・ｗｏｒｄ２ｖｅｃなどのある特定の自然言語プロセシングモデルは、近隣の単語にわたって確率分布をモデル化するが、実施形態は、バイナリーイベントとして抗体競合をモデル化する。例えば、実施形態は、可能な場合、外側シグモイドを飽和させることを目的とするが、これはｗｏｒｄ２ｖｅｃにおいてはあまり望ましくないため、この相違に一部起因して、外側シグモイドの前のシフトが実装される；
・一部の現行モデルは、大きい単語の埋め込みなどの、実施形態よりもより隠れた多くの変数を使用することができる。例えば、一部の実施形態による隠れた変数のモデルが自然言語プロセシングモデルと比較される場合、一部の相違は、隠れた変数のモデルの実施形態における訓練データがより小さいこと；および隠れた変数のモデルの実施形態が、パターンを解明するために隠れた変数を調査するために使用されることである。
【0055】
一部の実施形態では、隠れた変数の数およびドット積後のシフトの程度は、モデルの調整可能なハイパーパラメーターである。例えば、一部のデータセットに関するデータ内の多くの競合パターンを表すには、実験的には、５～１０個の隠れた変数で十分であるが、任意の他の好適な数の隠れた変数を実装することができる。解釈を容易にするために、隠れた変数の値は、一部の実施形態では、（０．．．１）の範囲内に制約される。
【0056】
一部の実施形態では、モデル訓練を使用して、隠れた変数の値を算出する。例えば、隠れた変数の値は、エピトープビニングランに由来する実験データに基づいて導出される。ランによって生成される実験データの例は、以下の通りである：
【表4】
【0057】
表形式の実験データは、異なるエピトープビニングランに由来する実験結果の、連結、または積み重ねを支援することに留意されたい。この連結は、複数の異なるエピトープビニングランに由来するデータを使用して隠れた変数の値の連結最適化を達成するために一部の実施形態によって実装される数値最適化手順と共に使用される。同じ隠れた変数が、異なるラン中に存在していた抗体について同じ意味を有するようにするために、両方のエピトープビニングランに関与したクロスラン（cross-run）抗体の十分なセットが維持されることに留意されたい。クロスラン抗体を最適に選択するために、１つまたは複数の予測モデルは、その競合挙動において互いの相関が最も低い１回目のランに由来する抗体の小さいセットを同定することができ、これらのものを、その後のランにおいて使用されるクロスラン抗体として選択することができる。
【0058】
実施形態は、モデル予測が損失関数に従って実際の実験データに一致するようにその値を最適化するための、勾配降下の形態などの数値最適化技術を使用して、隠れた変数および隠れた変数の値（例えば、隠れた変数の親和性スコア）を導出する。いくつかの潜在的なアルゴリズムまたは技術を使用して、このタスクを達成することができる。以下は、一部の実施形態による最適化手順の例である。
・０）０．５の不定の隠れた変数の値を意味する、全ての抗体に関する０．０の隠れたロジット値で初期化された、単一の隠れた変数Ｈ０から開始する。
・これは勾配が最も高いシグモイド曲線上の点である、すなわち、シグモイドが最小飽和であることに留意されたい。
・１）Ｂｒｏｙｄｅｎ－Ｆｌｅｔｃｈｅｒ－Ｇｏｌｄｆａｒｂ－Ｓｈａｎｎｏアルゴリズム（「ＢＦＧＳ」）またはＬ－ＢＦＧＳなどの最適化手順を使用して、訓練セット上のモデルの競合予測の交差エントロピー損失を最適化する。
・単一の隠れた変数を用いるだけで、この最適化問題は凸状であり得る。
・解は、データセット中の単一の最大の競合グループを表し、予測するためにこの単一の隠れた変数を使用する傾向がある。
・必要に応じて、交差エントロピーに小さいＬ２ノルムの項を加える。
・２）最適化が収束した後、それぞれの抗体に関する０．５の隠れた変数の値を意味する、０．０の中間のロジット値に再初期化された、それぞれの抗体に関する新しい隠れた変数の列を加える。
・３）ステップ１に由来する同じ損失関数および最適化手順を使用してペアワイズ競合イベントを予測するために、全ての抗体に関する全ての隠れた変数を連結的に最適化する。
・この最適化問題は、最早凸状ではないが、第１の隠れた変数が、一部の抗体について０．５からおそらく移動したため、対称性は破壊され、オプティマイザー（optimizer）が前進することができる。
・この点で、オプティマイザーは、データセット中の第２の最も一般的な競合グループを拾うことが多い。
・提供された検証セット上でのモデルの予測性能が収束するまで、ステップ２および３を繰り返して、新しい隠れた変数を増加的に加えることができる。
・この最適化手順は全体として決定性であることに留意されたい。
・０）０．５の不定の隠れた変数の値を意味する、全ての抗体に関する０．０の隠れたロジット値で初期化された、単一の隠れた変数Ｈ０から開始する。
・これは勾配が最も高いシグモイド曲線上の点である、すなわち、シグモイドが最小飽和であることに留意されたい。
・１）Ｂｒｏｙｄｅｎ－Ｆｌｅｔｃｈｅｒ－Ｇｏｌｄｆａｒｂ－Ｓｈａｎｎｏアルゴリズム（「ＢＦＧＳ」）またはＬ－ＢＦＧＳなどの最適化手順を使用して、訓練セット上のモデルの競合予測の交差エントロピー損失を最適化する。
・単一の隠れた変数を用いるだけで、この最適化問題は凸状であり得る。
・解は、データセット中の単一の最大の競合グループを表し、予測するためにこの単一の隠れた変数を使用する傾向がある。
・必要に応じて、交差エントロピーに小さいＬ２ノルムの項を加える。
・２）最適化が収束した後、それぞれの抗体に関する０．５の隠れた変数の値を意味する、０．０の中間のロジット値に再初期化された、それぞれの抗体に関する新しい隠れた変数の列を加える。
・３）ステップ１に由来する同じ損失関数および最適化手順を使用してペアワイズ競合イベントを予測するために、全ての抗体に関する全ての隠れた変数を連結的に最適化する。
・この最適化問題は、最早凸状ではないが、第１の隠れた変数が、一部の抗体について０．５からおそらく移動したため、対称性は破壊され、オプティマイザー（optimizer）が前進することができる。
・この点で、オプティマイザーは、データセット中の第２の最も一般的な競合グループを拾うことが多い。
・提供された検証セット上でのモデルの予測性能が収束するまで、ステップ２および３を繰り返して、新しい隠れた変数を増加的に加えることができる。
・この最適化手順は全体として決定性であることに留意されたい。
【0059】
隠れた変数を増加的に加えるこの技術は、弱学習器の反復的連続が訓練される場合、それぞれの１つが、以前の反復においてモデルによって作られた誤差を補正する、機械学習からブーストする着想を連想させる。上記の最適化手順は、ブーストとは異なるが、古いおよび新しい隠れた変数が一緒に連結的に最適化される点で、より早期の反復に由来する隠れた変数が、新しいものが加えられるたびに精緻化されることを可能にする。
【0060】
隠れた変数を増加的に加える手法はまた、主成分分析（「ＰＣＡ」）において行われるように、より低いランクの近似を使用する行列の表示と漠然と類似している。しかしながら、上記の最適化手順は、行列再構築関数が、非線形性を含有し、標準的な切り捨てられた特異値分解の構造を追跡せず、損失関数が、複数のエピトープビニングランを一緒に連結することを可能とするものである、欠測値を有する不完全な行列の再構築を可能にする点でＰＣＡとは異なる。
【0061】
隠れた変数のモデルの実施形態はまた、例えば、訓練の相違に少なくとも起因して、ｗｏｒｄ２ｖｅｃなどの自然言語プロセシングモデルとも異なる。一部のさらなる相違は、以下の通りである。
・隠れた変数のモデルの実施形態が、バッチよりもむしろ全訓練セットを使用して最適化する。例えば、実施形態における訓練セットは、多くの自然言語プロセシングアプリケーションのものよりも小さい規模である。したがって、全訓練セットを、それぞれのラウンドの勾配計算のために使用することができ、ＬＢＦＧＳのような二次最適化法を使用して、速度収束を助け、ハイパーパラメーター調整を回避することができる。
・二次オプティマイザーは、２層のシグモイドのため、隠れた変数のモデルのトポロジーの実施形態上でより良好に機能し得る。任意のシグモイドが飽和する場合、それから生じる勾配シグナルは非常に弱くあり得、実施形態はシグモイドを飽和に向かって押し込む。
・隠れた変数のモデルの実施形態は、多数の隠れた変数も、それらのための無作為な初期化も必要としない。
・隠れた変数のモデルの実施形態は、固定サイズの埋め込みから開始するよりもむしろ、隠れた変数を増加的に加えることができる。
・隠れた変数のモデルの実施形態が、バッチよりもむしろ全訓練セットを使用して最適化する。例えば、実施形態における訓練セットは、多くの自然言語プロセシングアプリケーションのものよりも小さい規模である。したがって、全訓練セットを、それぞれのラウンドの勾配計算のために使用することができ、ＬＢＦＧＳのような二次最適化法を使用して、速度収束を助け、ハイパーパラメーター調整を回避することができる。
・二次オプティマイザーは、２層のシグモイドのため、隠れた変数のモデルのトポロジーの実施形態上でより良好に機能し得る。任意のシグモイドが飽和する場合、それから生じる勾配シグナルは非常に弱くあり得、実施形態はシグモイドを飽和に向かって押し込む。
・隠れた変数のモデルの実施形態は、多数の隠れた変数も、それらのための無作為な初期化も必要としない。
・隠れた変数のモデルの実施形態は、固定サイズの埋め込みから開始するよりもむしろ、隠れた変数を増加的に加えることができる。
【0062】
一部の実施形態では、他の最適化技術を実装することもできる。例えば、最適化のための別の選択肢は、固定数の隠れた変数から開示することであってよい。これらの実施形態では、隠れた変数の無作為の初期化を実装して、問題の対称性を破壊することができ、オプティマイザーに進展させることを可能とするが、しかしながら、このインプリメンテーションは、隠れた変数を増加的に加える必要性を回避する。任意の他の好適な最適化技術を実装することができる。
【0063】
一部の実施形態では、モデルが訓練されたら、隠れた変数の親和性スコアを使用して、抗体間の競合の傾向を理解することができる。例えば、実施形態の新規特性は、以前に実装されたクラスタリング技術と比較した場合、実施形態が、抗体を複数のグループと関連させるということである。例えば、０．５などの一部のカットオフ値で隠れた変数に関するそれぞれの抗体の親和性スコアを閾値化することによって、これを達成することができる。一部の実施形態では、抗体は、複数の隠れた変数について０．５より高い親和性を有し、かくして、１より多いグループに属してもよい。この新規グループのメンバーシップは、抗体のこれらのグループがどのように交差するかに関するさらなる疑問を可能にする。
【0064】
一部の実施形態を使用して、「競合サンドイッチ」と本明細書で称される競合のパターンを検出することができる。競合サンドイッチは、図５に示される競合プロファイルを有する抗体の３つのグループを含む。すなわち、
グループＡはグループＢと相当量競合する
グループＢはグループＣと相当量競合する
グループＡはグループＣと相当量競合しない。
グループＡはグループＢと相当量競合する
グループＢはグループＣと相当量競合する
グループＡはグループＣと相当量競合しない。
【0065】
この場合、グループＡおよびＣは、「パンのスライス」であり、グループＢは、サンドイッチの「具」である。図５は、競合サンドイッチのグラフに基づく概観を描写する。
【0066】
一部の環境では、競合サンドイッチは、１つが他の２つの間に「サンドイッチ」された、エピトープの部分的な隣接性または順序を示し得る。この着想を考える一般的な方法は、それが、移行性が保持されない連結性グラフ内のグループを同定するということである。この効果は、多くの状況において興味深いものであり得る。例として、競合サンドイッチが人々の集団間の関連を示し得る方法を考慮すると、
・グループＡにおけるほぼ全ての人が互いに知っており、グループＢにおけるほぼ全ての人も知っている
・グループＢにおけるほぼ全ての人が互いに知っており、グループＣにおけるほぼ全ての人も知っている
・グループＣにおけるほぼ全ての人が互いに知っているが、グループＡにおける誰もほとんど知らない。
・グループＡにおけるほぼ全ての人が互いに知っており、グループＢにおけるほぼ全ての人も知っている
・グループＢにおけるほぼ全ての人が互いに知っており、グループＣにおけるほぼ全ての人も知っている
・グループＣにおけるほぼ全ての人が互いに知っているが、グループＡにおける誰もほとんど知らない。
【0067】
これは、これらの人々の集団が互いに知っている２つの異なる／別個の基礎となる理由があり、一部の人々（例えば、グループＢ）については、両方の理由が適用されることを示し得る。同様に、競合サンドイッチは、一部の状況では、抗体間の異なる／別個の競合を示すことができる。
【0068】
一部の実施形態では、導出された隠れた変数および隠れた変数に関する親和性スコアは、競合を観察するための明確な実験ランを必要とすることなく、抗体間の競合を予測するモデルを示すことができる。換言すると、実験的に試験および観察されていない抗体のペアに関して、導出されたモデルを使用して、競合を予測することができる。導出されたモデルの実施形態を、抗体競合に関する予想またはシミュレーションツールと考えることができる。したがって、実施形態は、資源および時間効率を改善することによって、抗体間の競合試験を改善する。
【0069】
一部の実施形態では、導出されたモデルは、抗体間の高忠実度競合力学を予測することもできる。例えば、異なる隠れた変数の親和性スコアを示す抗体は、異なる結合機構を示し得るが、類似する隠れた変数の親和性スコアを示す抗体は、類似する結合機構を示し得る。隠れた変数の親和性スコアの記述子は、抗体を個々のビンに単に関連付ける以前の手法と比較した場合、競合力学のより洗練された見解を示す。導出されたモデルの実施形態は、よりロバストなモノクローナル抗体発見および製造プロセスを達成するための多様な隠れた変数の親和性を示す抗体の選択を可能にする。
【0070】
一部のインプリメンテーションでは、抗体競合を、ランドマーク抗体相関モデルを使用して予測することができる。例えば、ランドマーク抗体相関モデルは、所定のランドマーク抗体のセットを用いてその競合に関してそれぞれの抗体を特徴付けることができる。所定のランドマーク抗体を用いてこれらの競合測定値を考慮する１つの方法は、本明細書に開示される隠れた変数のモデルにおける隠れた変数の代わりとなるものとしてであるが、しかしながら、所定のランドマーク抗体を用いた競合測定値は隠れていない。
【0071】
以下は、ランドマーク抗体競合測定値のセットを参照するランドマーク抗体競合モデルを示す例である。
【表5】
【0072】
この例では、抗体Ａ、Ｂ、およびＣはランドマーク抗体であり、他の４つの抗体、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧのそれぞれとの競合を示す測定値が取られた。ペアワイズ予測が望ましい抗体のセット（例えば、抗体Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧ）について、ランドマーク抗体相関モデルの実施形態は、所定のランドマーク抗体（例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ）の同じセットに対する以前に取られた競合測定値を利用する。しかしながら、これらの他の非ランドマーク抗体間のペアワイズ競合測定値は取られておらず、したがって、これらの値は未知である（例えば、抗体ＤおよびＥが互いに競合するかどうかは未知である）。
【0073】
抗体ＤおよびＥの間の競合の尤度を予測するために、これらの２つの抗体の列の間の相関が算出される。上の例によると、列ＤおよびＦの間の相関は１．０であり、それらがランドマーク抗体に対する正確に同じ競合プロファイルを有するため、抗体ＤおよびＦが互いに競合する高い尤度が予測される。他方で、抗体ＤおよびＥの間の相関は０に近く、これは、それらが互いに競合する可能性が低いことを示している。抗体Ｇの列の標準偏差は０であり、それぞれの列の標準偏差は相関係数の分母に現れるため、抗体Ｇと、他の全ての抗体との相関は定義されていないことに留意されたい。
【0074】
図６は、例示的実施形態に従って結合パターンを発見するための抗体競合データに基づいて隠れた変数を導出するための流れ図を示す。一実施形態では、図６の機能は、メモリーまたは他のコンピュータ可読媒体または有形媒体に保存されたソフトウェアによって実装され、プロセッサーによって実行される。他の実施形態では、それぞれの機能は、ハードウェアによって（例えば、特定用途向け集積回路（「ＡＳＩＣ」）、プログラマブルゲートアレイ（「ＰＧＡ」）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（「ＦＰＧＡ」）などの使用によって）、またはハードウェアとソフトウェアとの任意の組合せによって実行され得る。
【0075】
６０２では、複数の抗体および抗原に関する抗体競合データを受け取ることができ、抗体競合データは、抗体間のペアワイズ競合を示すデータ値を含む。例えば、実験ラン（例えば、表面プラズモン共鳴（「ＳＰＲ」）実験技術から生成されたデータ）は、抗体のセットに関するコンビナトリアル（例えば、ペアワイズ）競合データを生成することができる。
【0076】
一部の実施形態では、受け取った抗体競合データは、複数の実験ランに由来するデータを含み、それぞれの実験ランは、抗体のセット間のペアワイズ競合を示すデータ値を生成し、複数の実験ランは、抗体の異なるセットに関する抗体競合データを生成する。
【0077】
６０４では、訓練データを生成するために、抗体競合データをプロセシングすることができる。例えば、競合データのプロセシングは、競合に関するバイナリー表示への数学的変換などの、データ変換を含んでもよい。一部の実施形態では、抗体競合データのプロセシングは、複数の実験ランに由来する抗体競合データを組み合わせることを含む。
【0078】
６０６では、訓練データおよび最適化エンジンを使用して、複数の隠れた変数および隠れた変数に関する親和性スコアを導出することができ、隠れた変数に関する親和性スコアは、それぞれの抗体について導出され、隠れた変数は、抗体間の競合を引き起こす抗原に関する競合因子を表す。例えば、第１の隠れた変数は、抗原に関する第１の競合因子を表してもよく、所与の抗体と関連する第１の隠れた変数に関する導出された親和性スコアは、第１の競合因子に関する所与の抗体の競合の程度を示す。一部の実施形態では、第１の競合因子は、抗体間の競合を引き起こす抗原のエピトープに対応する。一部の実施形態では、複数の隠れた変数および隠れた変数に関する親和性スコアを導出することは、異なるセットの抗体（例えば、異なる実験ランと関連する異なるセットの抗体）から抗体に関する親和性スコアを導出することを含む。
【0079】
一部の実施形態では、隠れた変数は、訓練データに由来するペアワイズ競合データ値、隠れた変数に関する抗体の親和性スコアを表す隠れたロジット値を使用して、抗体に関する隠れたロジット値を最適化することによって導出される。例えば、抗体の隠れたロジット値は、損失関数、訓練データに由来するペアワイズ競合データ値、および損失関数を最適化するために隠れたロジット値を調整する勾配技術を使用して最適化され得る。
【0080】
一部の実施形態では、隠れた変数および隠れた変数に関する親和性スコアは、第１の隠れた変数に関する抗体の隠れたロジット値を最初に最適化すること、ならびに第１の隠れた変数の最初の最適化後にさらなる隠れた変数を連続的に加えること、および第１の隠れた変数およびそれぞれの連続的に加えられたさらなる隠れた変数に関する抗体の隠れたロジット値を連結的に最適化することによって導出される。
【0081】
一部の実施形態では、２つの抗体に関するペアワイズ競合スコア予測を、２つの抗体に関して最適化された隠れたロジット値を使用して生成することができる。例えば、受け取った抗体競合データ（例えば、訓練を生成するためにプロセシングされた）は、２つの抗体に関するペアワイズ競合データを含まなくてもよい。一部の実施形態では、ペアワイズ競合スコア予測は、部分的には、２つの抗体に関する隠れたロジット値に対してドット積演算を実施することによって生成される。
【0082】
一部の実施形態では、導出された隠れた変数および隠れた変数に関する親和性スコアは、競合を観察するための明確な実験ランを必要とすることなく、抗体間の競合を予測するモデルを示すことができる。換言すると、実験的に試験および観察されていない抗体のペアに関して、導出されたモデルを使用して、競合を予測することができる。導出されたモデルの実施形態を、抗体競合に関する予想またはシミュレーションツールと考えることができる。したがって、実施形態は、資源および時間効率を改善することによって、抗体間の競合試験を改善する。
【0083】
一部の実施形態では、導出されたモデルは、抗体間の高忠実度競合力学を予測することもできる。例えば、異なる隠れた変数の親和性スコアを示す抗体は、異なる結合機構を示し得るが、類似する隠れた変数の親和性スコアを示す抗体は、類似する結合機構を示し得る。隠れた変数の親和性スコアの記述子は、抗体を個々のビンに単に関連付ける以前の手法と比較した場合、競合力学のより洗練された見解を示す。導出されたモデルの実施形態は、よりロバストなモノクローナル抗体発見および製造プロセスを達成するための多様な隠れた変数の親和性を示す抗体の選択を可能にする。
【0084】
本明細書を通して記載された本開示の特性、構造、または特徴を、１つまたは複数の実施形態において、任意の好適な様式で組み合わせることができる。例えば、本明細書を通した、「一実施形態」、「一部の実施形態」、「ある特定の実施形態」、「ある特定の複数の実施形態」または他の類似する用語の使用は、実施形態と関連して記載される特定の特性、構造、または特徴が本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれ得るという事実を指す。かくして、本明細書を通した、語句「一実施形態」、「一部の実施形態」、「ある特定の実施形態」、「ある特定の複数の実施形態」または他の類似する用語の出現は、必ずしも全て同じ群の実施形態を指すわけではなく、記載される特性、構造、または特徴を、１つまたは複数の実施形態において任意の好適な様式で組み合わせることができる。
【0085】
当業者であれば、上で考察された実施形態を、異なる順序のステップ、および／または開示されるものとは異なる構成の要素を用いて実施することができることを容易に理解するであろう。したがって、本開示は概略された実施形態を考慮するが、本開示の趣旨および範囲内にありながら、ある特定の改変、変化、および代替的な構築が明らかとなるであろうことが当業者には明らかであろう。したがって、本開示の境界を決定するためには、添付の特許請求の範囲を参照するべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】