ホーム > 特許ランキング > Ｎｋａｒｔａ， Ｉｎｃ．
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-17
(54)【発明の名称】ＢＣＭＡ指向性細胞免疫療法の組成物および方法
(51)【国際特許分類】
C07K 16/28 20060101AFI20240709BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20240709BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20240709BHJP
A61K 35/17 20150101ALI20240709BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240709BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240709BHJP
【ＦＩ】
C07K16/28 ZNA
C07K19/00
C12N5/10
A61K35/17
A61P35/00
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024501573
(86)(22)【出願日】2022-07-08
(85)【翻訳文提出日】2024-03-08
(86)【国際出願番号】 US2022073567
(87)【国際公開番号】W WO2023288185
(87)【国際公開日】2023-01-19
(31)【優先権主張番号】63/220,842
(32)【優先日】2021-07-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520438914
【氏名又は名称】ンカルタ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｎｋａｒｔａ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100122301
【弁理士】
【氏名又は名称】冨田 憲史
(74)【代理人】
【識別番号】100170520
【弁理士】
【氏名又は名称】笹倉 真奈美
(74)【代理人】
【識別番号】100221545
【弁理士】
【氏名又は名称】白江 雄介
(72)【発明者】
【氏名】ラジャンガム，カンヤ ラクシュミ
(72)【発明者】
【氏名】トレイガー，ジェイムズ バーナビー
(72)【発明者】
【氏名】グオ ブーレン，ルシュアン
(72)【発明者】
【氏名】グオ，チャオ
(72)【発明者】
【氏名】ラゼティック，アレクサンドラ ライダ リアナ
(72)【発明者】
【氏名】パテル，ニティンクマール ラクシュマンバイ
【テーマコード（参考）】
4B065
4C087
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B065AA94X
4B065AB01
4B065BA01
4B065CA24
4B065CA25
4B065CA44
4C087AA01
4C087AA02
4C087BB37
4C087BB65
4C087CA12
4C087NA14
4C087ZB26
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA72
4H045FA74
(57)【要約】
本明細書のいくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分が提供される。それらの抗ＢＣＭＡ結合部分は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）において使用され得る。抗ＢＣＭＡ結合部分およびＢＣＭＡ指向性ＣＡＲを含む免疫細胞ベース組成物も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、免疫細胞ベース組成物は、追加の腫瘍マーカーおよび／または追加の、ＢＣＭＡのエピトープも標的にする。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲを、ナチュラルキラー細胞において発現させる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＣＡＲ発現ＮＫ細胞の組合せを、例えば、追加のがんマーカーおよび／または追加の、ＢＣＭＡのエピトープに対するＣＡＲ発現ＮＫ細胞および／またはＣＡＲ発現Ｔ細胞と合わせて投与する。免疫療法におけるキメラ抗原受容体の方法および使用も本明細書で提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）ならびにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＢＣＭＡ結合部分であって、前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１１４、１０５、１０７、１２９、１０４、１０６、１０８～１１３または１１５～１２８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１４０、１３１、１３３、１５５、１３０、１３２、１３４～１３９または１４１～１５４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１６６、１５７、１５９、１８１、１５６、１５８、１６０～１６５または１６７～１８０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＬＣＤＲ１は、配列番号３９５、３８６、３８８、４１０、３８５、３８７、３８９～３９２または３９６～４０９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＬＣＤＲ２は、配列番号４２１、４１２、４１４、４３６、４１１、４１３、４１５～４２０または４２２～４３５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；および
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号４４７、４３８、４４０、４６２、４３７、４３９、４４１～４４６または４４８～４４６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項2】
１）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１１４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１４０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、および前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１６６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；２）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１０５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１３１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、および前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１５７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
３）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１０７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１３３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、および前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１５９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
または
４）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１２９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１５５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、および前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１８１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む、請求項１に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項3】
１）前記ＬＣＤＲ１は、配列番号３９５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号４２１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、および前記ＬＣＤＲ３は、配列番号４４７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；２）前記ＬＣＤＲ１は、配列番号３８６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号４１２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、および前記ＬＣＤＲ３は、配列番号４３８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
３）前記ＬＣＤＲ１は、配列番号３８８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号４１４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、および前記ＬＣＤＲ３は、配列番号４４０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；または
４）前記ＬＣＤＲ１は、配列番号４１０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号４３６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、および前記ＬＣＤＲ３は、配列番号４６２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む、請求項１に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項4】
前記ＶＨは、配列番号２７０、２６１、２６３、２８５、２６０、２６２、２６３～２６９または２７１～２８４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項１に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項5】
前記ＶＬは、配列番号５５１、５４２、５４４、５６６、５４１、５４３、５４５～５５０または５５２～５６５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項１に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項6】
前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１９２、１８３、１８５、２０７、１８２、１８４、１８６～１９１または１９２～２０６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされ；前記ＨＣＤＲ２は、配列番号２１８、２０９、２１１、２３３、２０８、２１０、２１２～２１７または２１９～２３２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされ；および
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号２４４、２３５、２３７、２５９、２３４、２３６、２３８～２４３または２４５～２５８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項１に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項7】
前記ＬＣＤＲ１は、配列番号４７３、４６４、４６６、４８８、４６３、４６５、４６７～４７２または４７４～４８７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされ；前記ＬＣＤＲ２は、配列番号４９９、４９０、４９２、５１４、４８９、４９１、４９３～４９８または５００～５１３のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされ；および
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号５２５、５１６、５１８、５４０、５１５、５１７、５１９～５２４または５２６～５３９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項１に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項8】
前記ＶＨは、配列番号２９６、２８７、２８９、３１１、２８６、２８８、２９０～２９５または２９７～３１０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項１に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項9】
前記ＶＬは、配列番号５７７、５６８、５７０、５９２、５６７、５６９、５７１～５７６または５７８～５９１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項１に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項10】
前記ＶＨおよびＶＬは、リンカーにより分離されている、請求項１に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項11】
前記リンカーは、配列番号１３８８の配列を含む、請求項１０に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項12】
前記ＶＨは前記ＶＬのＮ末端側である、請求項１１に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項13】
配列番号６０３、５９４、５９６、６１８、５９３、５９５、５９７～６０２または６０４～６１７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項１２に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項14】
配列番号６２９、６２０、６２２、６４４、６１９、６２１、６２３～６２８、６３０～６４３または６４５～６７０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項１２に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項15】
前記ＶＬは前記ＶＨのＮ末端側である、請求項１１に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項16】
配列番号６８１、６７２、６７４、６９６、６７１、６７３、６７５～６８０または６８２～６９５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項１５に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項17】
配列番号７０７、６９８、７００、７２２、６９７、６９９、７０１～７０６、７０８～７２１または７２３～７４８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項１５に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項18】
前記リンカーは、配列番号２２６０の配列を含む、請求項１０に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項19】
配列番号１４８３、１４７４、１４７６、１４９８、１４７３、１４７５、１４７７～１４８２または１４８４～１４９７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項１８に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項20】
配列番号１５０９、１５００、１５０２、１５２４、１４９９、１５０１、１５０３～１５０８または１５１０～１５２３のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項１８に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項21】
請求項１～２０のいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分を含むＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【請求項22】
請求項１～２０のいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分または請求項２１に記載のＣＡＲを含む免疫細胞。
【請求項23】
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはＴ細胞である、請求項２２に記載の免疫細胞。
【請求項24】
ヒンジドメイン；膜貫通ドメイン；およびＣＤ３ζサブドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインをさらに含む、請求項２１に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項25】
前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメインをさらに含む、請求項２４に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項26】
前記ＯＸ４０サブドメインは、配列番号１３９４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項２５に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項27】
前記ＣＤ３ζサブドメインは、配列番号１３９５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項２４～２６のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項28】
前記膜貫通ドメインはＣＤ８膜貫通ドメインである、請求項２４～２７のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項29】
前記ＣＤ８膜貫通ドメインは、配列番号１３９２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項２８に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項30】
前記ヒンジドメインはＣＤ８ヒンジドメインである、請求項２４～２９のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項31】
前記ＣＤ８ヒンジドメインは、配列番号１３８９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項３０に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項32】
配列番号３８９７、３８８８、３８９０、３９１２、３８８７、３８８９、３８９１～３８９６または３８９８～３９１１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項２４～３１のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項33】
配列番号３９２３、３９１４、３９１６、３９３８、３９１３、３９１５、３９１７～３９２２、３９２４～３９３７または３９３９～３９６４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項３２に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項34】
前記ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲをコードする前記核酸はさらに、膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）をコードし、配列番号４００１、３９９２、３９９４、４０１６、３９９１、３９９３、３９９５～４０００、４００２～４０１５または４０１７～４０４２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項３３に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項35】
配列番号４０５３、４０４４、４０４６、４０６８、４０４３、４０４５、４０４７～４０５２または４０５４～４０６７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項２４～３１のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項36】
配列番号４０７９、４０７０、４０７２、４０９４、４０６９、４０７１、４０７３～４０７８、４０８０～４０９３または４０９５～４１２０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項３５に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項37】
前記ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲをコードする前記核酸はさらに、膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）をコードし、配列番号４１５７、４１４８、４１５０、４１７２、４１４７、４１４９、４１５１～４１５６、４１５８～４１７１または４１７３～４１９８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項３６に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項38】
配列番号３８６９、３８６７、３８６８または３８７０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項２４～３１のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項39】
配列番号３８８５、３８８３、３８８４または３８８６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項３８に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項40】
前記ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲをコードする前記核酸はさらに、膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）をコードし、配列番号３８３７、３８３５、３８３６または３８３９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項３６に記載のＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ。
【請求項41】
請求項２４～４０のいずれか一項に記載のＣＡＲを含む免疫細胞。
【請求項42】
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはＴ細胞である、請求項４１に記載の免疫細胞。
【請求項43】
ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分であって、
前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１０４～１２９、１５２５～１５４３または３１１７～３１３９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１３０～１５５、１５４４～１５６２または３１４０～３１６２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１５６～１８１、１５６３～１５８１または３１６３～３１８５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、
細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分；
ヒンジドメイン；
膜貫通ドメイン；ならびに
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含むＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【請求項44】
追加のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む追加のＶＨであって、前記追加のＨＣＤＲ１は、配列番号３１１７～３１３９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記追加のＨＣＤＲ２は、配列番号３１４０～３１６２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；および
前記追加のＨＣＤＲ３は、配列番号３１６３～３１８５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、
ＶＨをさらに含む、請求項４３に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項45】
前記細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激サブドメインおよびＣＤ３ζサブドメインを含む、請求項４３または４４に記載の抗ＢＣＭＡ結合部分。
【請求項46】
ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫細胞の集団を含む、操作された免疫細胞の集団であって、前記ＣＡＲが、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分であって、
前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１０４～１２９、１５２５～１５４３または３１１７～３１３９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１３０～１５５、１５４４～１５６２または３１４０～３１６２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１５６～１８１、１５６３～１５８１または３１６３～３１８５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分；
ヒンジドメイン；
膜貫通ドメイン；ならびに
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、集団。
【請求項47】
前記ＣＡＲは、追加のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む追加のＶＨであって、前記追加のＨＣＤＲ１は、配列番号３１１７～３１３９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記追加のＨＣＤＲ２は、配列番号３１４０～３１６２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；および
前記追加のＨＣＤＲ３は、配列番号３１６３～３１８５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、
ＶＨをさらに含む、請求項４６に記載の免疫細胞の集団。
【請求項48】
前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１８２～２０７または３１８６～３２０８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸配列によりコードされ；前記ＨＣＤＲ２は、配列番号２０８～２３３または３２０９～３２３１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸配列によりコードされ；および
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号２３４～２５９または３２３２～３２５４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸配列によりコードされる、
請求項４６または４７に記載の免疫細胞の集団。
【請求項49】
前記ＣＡＲは、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号３１１７～３１３９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＬＣＤＲ２は、配列番号３１４０～３１６２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；および
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号３１６３～３１８５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、
ＶＬをさらに含む、請求項４６に記載の免疫細胞の集団。
【請求項50】
ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫細胞の集団であって、前記ＣＡＲが、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）ならびにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＢＣＭＡ結合部分であって、
前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１１４、１０５、１０７、１２９、１０４、１０６、１０８～１１３または１１５～１２８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１４０、１３１、１３３、１５５、１３０、１３２、１３４～１３９または１４１～１５４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１６６、１５７、１５９、１８１、１５６、１５８、１６０～１６５または１６７～１８０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＬＣＤＲ１は、配列番号３９５、３８６、３８８、４１０、３８５、３８７、３８９～３９２または３９６～４０９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＬＣＤＲ２は、配列番号４２１、４１２、４１４、４３６、４１１、４１３、４１５～４２０または４２２～４３５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；および
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号４４７、４３８、４４０、４６２、４３７、４３９、４４１～４４６または４４８～４４６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、
抗ＢＣＭＡ結合部分を含む、集団。
【請求項51】
１）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１１４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１４０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、および前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１６６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；２）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１０５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１３１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、および前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１５７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
３）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１０７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１３３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、および前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１５９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；または
４）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１２９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１５５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、および前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１８１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む、
請求項５０に記載の免疫細胞の集団。
【請求項52】
１）前記ＬＣＤＲ１は、配列番号３９５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号４２１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、および前記ＬＣＤＲ３は、配列番号４４７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；２）前記ＬＣＤＲ１は、配列番号３８６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号４１２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、および前記ＬＣＤＲ３は、配列番号４３８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
３）前記ＬＣＤＲ１は、配列番号３８８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号４１４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、および前記ＬＣＤＲ３は、配列番号４４０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；または
４）前記ＬＣＤＲ１は、配列番号４１０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号４３６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、および前記ＬＣＤＲ３は、配列番号４６２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む、
請求５０または５１に記載の免疫細胞の集団。
【請求項53】
前記ＶＨは、配列番号２７０、２６１、２６３、２８５、２６０、２６２、２６３～２６９または２７１～２８４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項５０～５２のいずれか一項に記載の免疫細胞の集団。
【請求項54】
前記ＶＬは、配列番号５５１、５４２、５４４、５６６、５４１、５４３、５４５～５５０または５５２～５６５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項５０～５３のいずれか一項に記載の免疫細胞の集団。
【請求項55】
前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１９２、１８３、１８５、２０７、１８２、１８４、１８６～１９１または１９２～２０６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされ；前記ＨＣＤＲ２は、配列番号２１８、２０９、２１１、２３３、２０８、２１０、２１２～２１７または２１９～２３２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされ；および
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号２４４、２３５、２３７、２５９、２３４、２３６、２３８～２４３または２４５～２５８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、
請求項５０～５４のいずれか一項に記載の免疫細胞の集団。
【請求項56】
前記ＬＣＤＲ１は、配列番号４７３、４６４、４６６、４８８、４６３、４６５、４６７～４７２または４７４～４８７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされ；前記ＬＣＤＲ２は、配列番号４９９、４９０、４９２、５１４、４８９、４９１、４９３～４９８または５００～５１３のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされ；および
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号５２５、５１６、５１８、５４０、５１５、５１７、５１９～５２４または５２６～５３９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、
請求項５０～５５のいずれか一項に記載の免疫細胞の集団。
【請求項57】
前記ＶＨは、配列番号２９６、２８７、２８９、３１１、２８６、２８８、２９０～２９５または２９７～３１０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項５０～５６のいずれか一項に記載の免疫細胞の集団。
【請求項58】
前記ＶＬは、配列番号５７７、５６８、５７０、５９２、５６７、５６９、５７１～５７６または５７８～５９１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項５０～５７のいずれか一項に記載の免疫細胞の集団。
【請求項59】
前記ＶＨおよびＶＬは、リンカーにより分離されている、請求項５０～５８のいずれか一項に記載の免疫細胞の集団。
【請求項60】
前記リンカーは、配列番号１３８８の配列を含む、請求項５９に記載の免疫細胞の集団。
【請求項61】
前記ＶＨは前記ＶＬのＮ末端側である、請求項６０に記載の免疫細胞の集団。
【請求項62】
前記抗ＢＣＭＡ結合部分（抗ＢＣＭＡ結合）は、配列番号６０３、５９４、５９６、６１８、５９３、５９５、５９７～６０２または６０４～６１７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項６１に記載の、免疫細胞の集団。
【請求項63】
前記抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号６２９、６２０、６２２、６４４、６１９、６２１、６２３～６２８、６３０～６４３または６４５～６７０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項６１または６２に記載の免疫細胞の集団。
【請求項64】
前記ＶＬは前記ＶＨのＮ末端側である、請求項６０に記載の免疫細胞の集団。
【請求項65】
前記抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号６８１、６７２、６７４、６９６、６７１、６７３、６７５～６８０または６８２～６９５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項６４に記載の免疫細胞の集団。
【請求項66】
前記抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号７０７、６９８、７００、７２２、６９７、６９９、７０１～７０６、７０８～７２１または７２３～７４８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項６４または６５に記載の免疫細胞の集団。
【請求項67】
前記リンカーは、配列番号２２６０の配列を含む、請求項５９に記載の免疫細胞の集団。配列番号１４８３、１４７４、１４７６、１４９８、１４７３、１４７５、１４７７～１４８２または１４８４～１４９７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項６７に記載の免疫細胞の集団。
【請求項68】
前記抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１５０９、１５００、１５０２、１５２４、１４９９、１５０１、１５０３～１５０８または１５１０～１５２３のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項６７または６８に記載の免疫細胞の集団。
【請求項69】
前記免疫細胞は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはＴ細胞である、請求項４６～６９のいずれか一項に記載の免疫細胞の集団。
【請求項70】
がんを処置する方法であって、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞の集団を、処置を必要とする対象に投与することを含み、前記ＣＡＲが、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）ならびにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、
前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１１４、１０５、１０７、１２９、１０４、１０６、１０８～１１３または１１５～１２８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１４０、１３１、１３３、１５５、１３０、１３２、１３４～１３９または１４１～１５４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１６６、１５７、１５９、１８１、１５６、１５８、１６０～１６５または１６７～１８０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＬＣＤＲ１は、配列番号３９５、３８６、３８８、４１０、３８５、３８７、３８９～３９２または３９６～４０９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＬＣＤＲ２は、配列番号４２１、４１２、４１４、４３６、４１１、４１３、４１５～４２０または４２２～４３５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；および
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号４４７、４３８、４４０、４６２、４３７、４３９、４４１～４４６または４４８～４４６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、
ＶＨおよびＶＬ；
ヒンジドメイン；
膜貫通ドメイン；ならびに
ＣＤ３ζサブドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、方法。
【請求項71】
前記ＶＨは、配列番号２７０、２６１、２６３、２８５、２６０、２６２、２６３～２６９または２７１～２８４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項72】
前記ＶＬは、配列番号５５１、５４２、５４４、５６６、５４１、５４３、５４５～５５０または５５２～５６５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項73】
前記ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号３８９７、３８８８、３８９０、３９１２、３８８７、３８８９、３８９１～３８９６または３８９８～３９１１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項74】
前記ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号３９２３、３９１４、３９１６、３９３８、３９１３、３９１５、３９１７～３９２２、３９２４～３９３７または３９３９～３９６４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項７４に記載の方法。
【請求項75】
前記ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲをコードする前記核酸はさらに、膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）をコードし、配列番号４００１、３９９２、３９９４、４０１６、３９９１、３９９３、３９９５～４０００、４００２～４０１５または４０１７～４０４２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項76】
配列番号４０５３、４０４４、４０４６、４０６８、４０４３、４０４５、４０４７～４０５２または４０５４～４０６７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項77】
前記ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４０７９、４０７０、４０７２、４０９４、４０６９、４０７１、４０７３～４０７８、４０８０～４０９３または４０９５～４１２０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項７７に記載の方法。
【請求項78】
前記ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲをコードする前記核酸はさらに、膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）をコードし、配列番号４１５７、４１４８、４１５０、４１７２、４１４７、４１４９、４１５１～４１５６、４１５８～４１７１または４１７３～４１９８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項79】
前記ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号３８６９、３８６７、３８６８または３８７０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項80】
前記ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号３８８５、３８８３、３８８４または３８８６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる、請求項８０に記載の方法。
【請求項81】
前記ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲをコードする前記核酸はさらに、膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）をコードし、配列番号３８３７、３８３５、３８３６または３８３９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項82】
前記免疫細胞はＮＫ細胞である、請求項７１～８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項83】
前記がんは多発性骨髄腫である、請求項７１～８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項84】
ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む操作された免疫細胞の集団の、がんの処置のための使用であって、前記ＣＡＲが、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）ならびにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１１４、１０５、１０７、１２９、１０４、１０６、１０８～１１３または１１５～１２８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１４０、１３１、１３３、１５５、１３０、１３２、１３４～１３９または１４１～１５４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１６６、１５７、１５９、１８１、１５６、１５８、１６０～１６５または１６７～１８０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＬＣＤＲ１は、配列番号３９５、３８６、３８８、４１０、３８５、３８７、３８９～３９２または３９６～４０９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＬＣＤＲ２は、配列番号４２１、４１２、４１４、４３６、４１１、４１３、４１５～４２０または４２２～４３５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；および
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号４４７、４３８、４４０、４６２、４３７、４３９、４４１～４４６または４４８～４４６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、
ＶＨおよびＶＬ；
ヒンジドメイン；
膜貫通ドメイン；ならびに
ＣＤ３ζサブドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、使用。
【請求項85】
ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む操作された免疫細胞の集団の、がんの処置のための使用であって、前記ＣＡＲが、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１１４、１０５、１０７、１２９、１０４、１０６、１０８～１１３または１１５～１２８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１４０、１３１、１３３、１５５、１３０、１３２、１３４～１３９または１４１～１５４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；および
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１６６、１５７、１５９、１８１、１５６、１５８、１６０～１６５または１６７～１８０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む、
ＶＨ；
ヒンジドメイン；
膜貫通ドメイン；ならびに
ＣＤ３ζサブドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、使用。
【請求項86】
がんの処置用の医薬の製造における、請求項８６または８７に記載の使用。
【請求項87】
前記がんは多発性骨髄腫である、請求項８６、８７または８８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれている、２０２１年７月１２日に出願した米国仮特許出願第６３／２２０８４２号の優先権を主張するものである。
ＡＳＣＩＩテキストファイルの材料の、参照による組込み
本出願は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれている、２０２１年７月１２日に出願した米国仮特許出願第６３／２２０８４２号の優先権を主張するものである。
ＡＳＣＩＩテキストファイルの材料の、参照による組込み
【0002】
以下のＡＳＣＩＩテキストファイルに含まれる配列表は、本明細書と同時に提出されており、ファイル名はＮＫＴ０７４ＰＲ＿ＳＴ２６．ｘｍｌで、２０２２年７月８日に作成され、サイズ１３，０７１，２２４バイトである。電子形式のこの配列表は、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれている。
【0003】
分野
本明細書で提供される方法および組成物に関する一部の実施形態は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を利用する細胞療法に関する。一部の実施形態は、ＮＫおよび／またはＴ細胞により発現させるそのようなコンストラクトの１つまたは複数に関する。ＢＣＭＡに結合する抗原結合分子も本明細書に開示される。
本明細書で提供される方法および組成物に関する一部の実施形態は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を利用する細胞療法に関する。一部の実施形態は、ＮＫおよび／またはＴ細胞により発現させるそのようなコンストラクトの１つまたは複数に関する。ＢＣＭＡに結合する抗原結合分子も本明細書に開示される。
【背景技術】
【0004】
様々ながん、およびその細胞を健常細胞と特異的に区別する、がん細胞の特徴に関するさらなる知識が得られるにつれて、がん細胞の明確な特色を活用する治療薬が開発されつつある。操作された免疫細胞を利用する免疫療法は、がんを処置するための１つのアプローチである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
免疫療法は、免疫細胞が、疾患細胞および損傷細胞を特異的に同定してそれに対して反応する特定の標的化分子および／またはエフェクター分子を発現するように操作される、疾患の処置における新たな技術革新である。これは、すべての細胞に影響を与え、所望の帰結は、患者における副作用を軽減するために十分な健常細胞が生存することである化学療法のような従来のアプローチとは対照的に、少なくとも部分的には、疾患細胞および損傷細胞を特異的に標的とする可能性ゆえ、期待できる進歩を表す。ある免疫療法アプローチは、がんのような、目的の異常細胞の標的化された認識および破壊を達成するための、免疫細胞におけるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の組換え発現である。
【0006】
特定のがんでは、免疫療法に対する患者応答は、最初は堅牢かつ好ましいが、一時的である。そのようなプロファイルに対して、本明細書で提供される細胞免疫療法組成物に関するいくつかの実施形態により取り組む。例えば、いくつかの実施形態では、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が、１つまたは複数のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作される。ＮＫ細胞の生来の迅速な免疫応答と合わせた、操作されたＮＫ細胞が示す増強した細胞傷害性ゆえ、いくつかの実施形態は、腫瘍量を実質的に低減、または除去さえもし得る増強した初期抗がん効果を可能にする。いくつかの実施形態では、そのような操作されたＮＫ細胞は、少なくとも部分的には、Ｔ細胞と比べて低減したその免疫原性ゆえ、特に重要である。なぜなら、侵攻性のがんは、自家Ｔ細胞療法には、生成されるために十分な時間を与えない可能性があるからである。
【0007】
抗ＢＣＭＡ結合部分は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号１１４、１０５、１０７、１２９、１０４、１０６、１０８～１１３または１１５～１２８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４０、１３１、１３３、１５５、１３０、１３２、１３４～１３９または１４１～１５４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６６、１５７、１５９、１８１、１５６、１５８、１６０～１６５または１６７～１８０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ（ＢＭＣＡ）結合部分は、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）をさらに含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号３９５、３８６、３８８、４１０、３８５、３８７、３８９～３９２または３９６～４０９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２１、４１２、４１４、４３６、４１１、４１３、４１５～４２０または４２２～４３５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４７、４３８、４４０、４６２、４３７、４３９、４４１～４４６または４４８～４４６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分を含むＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）が、本明細書で提供される。ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲの形でもよい抗ＢＣＭＡ結合部分を発現するように操作された免疫細胞の集団も提供される。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫のようながんを処置する方法であって、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲを発現するように操作された免疫細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および／またはＴ細胞）の集団を対象に投与することを含む方法が、本明細書で提供される。医薬の製造における、および／またはがんの処置のための、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲの使用も、本明細書のいくつかの実施形態において提供される。
【0008】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分のＨＣＤＲ１は、配列番号１１４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0009】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分のＨＣＤＲ１は、配列番号１０５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１５７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0010】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分のＨＣＤＲ１は、配列番号１０７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１５９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0011】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分のＨＣＤＲ１は、配列番号１２９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１８１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0012】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分のＬＣＤＲ１は、配列番号３９５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0013】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分のＬＣＤＲ１は、配列番号３８６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４３８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0014】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分のＬＣＤＲ１は、配列番号３８８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0015】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分のＬＣＤＲ１は、配列番号４１０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４６２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0016】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分のＶＨは、配列番号２７０、２６１、２６３、２８５、２６０、２６２、２６３～２６９または２７１～２８４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分のＶＬは、配列番号５５１、５４２、５４４、５６６、５４１、５４３、５４５～５５０または５５２～５６５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0017】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分のＨＣＤＲ１は、配列番号１９２、１８３、１８５、２０７、１８２、１８４、１８６～１９１または１９２～２０６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされ、抗ＢＣＭＡ結合部分のＨＣＤＲ２は、配列番号２１８、２０９、２１１、２３３、２０８、２１０、２１２～２１７または２１９～２３２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされ、および抗ＢＣＭＡ結合部分のＨＣＤＲ３は、配列番号２４４、２３５、２３７、２５９、２３４、２３６、２３８～２４３または２４５～２５８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0018】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分のＬＣＤＲ１は、配列番号４７３、４６４、４６６、４８８、４６３、４６５、４６７～４７２または４７４～４８７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされ、抗ＢＣＭＡ結合部分のＬＣＤＲ２は、配列番号４９９、４９０、４９２、５１４、４８９、４９１、４９３～４９８または５００～５１３のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされ、および抗ＢＣＭＡ結合部分のＬＣＤＲ３は、配列番号５２５、５１６、５１８、５４０、５１５、５１７、５１９～５２４または５２６～５３９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0019】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分のＶＨは、配列番号２９６、２８７、２８９、３１１、２８６、２８８、２９０～２９５または２９７～３１０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分のＶＬは、配列番号５７７、５６８、５７０、５９２、５６７、５６９、５７１～５７６または５７８～５９１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0020】
いくつかの実施形態では、ＶＨおよびＶＬ（存在する場合）は、リンカーによって分離されている。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分のリンカーは、配列番号１３８８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨはＶＬのＮ末端側である。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号６０３、５９４、５９６、６１８、５９３、５９５、５９７～６０２または６０４～６１７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号６２９、６２０、６２２、６４４、６１９、６２１、６２３～６２８、６３０～６４３または６４５～６７０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0021】
いくつかの実施形態では、ＶＬ（存在する場合）はＶＨのＮ末端側である。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号６８１、６７２、６７４、６９６、６７１、６７３、６７５～６８０または６８２～６９５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号７０７、６９８、７００、７２２、６９７、６９９、７０１～７０６、７０８～７２１または７２３～７４８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0022】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分のリンカーは、配列番号２２６０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１４８３、１４７４、１４７６、１４９８、１４７３、１４７５、１４７７～１４８２または１４８４～１４９７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１５０９、１５００、１５０２、１５２４、１４９９、１５０１、１５０３～１５０８または１５１０～１５２３のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0023】
本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ結合部分を含むＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）も本明細書で提供される。本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ結合部分を含む免疫細胞も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはＴ細胞である。
【0024】
いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、ヒンジドメイン；膜貫通ドメイン；およびＣＤ３ζサブドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、配列番号１３９４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３ζサブドメインは、配列番号１３９５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインはＣＤ８膜貫通ドメインである。いくつかの実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、配列番号１３９２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ヒンジドメインはＣＤ８ヒンジドメインである。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ヒンジドメインは、配列番号１３８９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ドメインの１つまたは複数に代わって、ＣＤ２８由来のヒンジ、膜貫通、および／または細胞内ドメインを使用してもよい。
【0025】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号３８９７、３８８８、３８９０、３９１２、３８８７、３８８９、３８９１～３８９６または３８９８～３９１１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号３９２３、３９１４、３９１６、３９３８、３９１３、３９１５、３９１７～３９２２、３９２４～３９３７または３９３９～３９６４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲをコードする核酸はさらに、膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）をコードし、配列番号４００１、３９９２、３９９４、４０１６、３９９１、３９９３、３９９５～４０００、４００２～４０１５または４０１７～４０４２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0026】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４０５３、４０４４、４０４６、４０６８、４０４３、４０４５、４０４７～４０５２または４０５４～４０６７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４０７９、４０７０、４０７２、４０９４、４０６９、４０７１、４０７３～４０７８、４０８０～４０９３または４０９５～４１２０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲをコードする核酸はさらに、膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）をコードし、配列番号４１５７、４１４８、４１５０、４１７２、４１４７、４１４９、４１５１～４１５６、４１５８～４１７１または４１７３～４１９８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0027】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号３８６９、３８６７、３８６８または３８７０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号３８８５、３８８３、３８８４または３８８６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲをコードする核酸はさらに、膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）をコードし、配列番号３８３７、３８３５、３８３６または３８３９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0028】
細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分；ヒンジドメイン；膜貫通ドメイン；および細胞内シグナル伝達ドメインを含むＶＨＨ－ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）も本明細書で提供され、抗ＢＣＭＡ結合部分は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号１０４～１２９、１５２５～１５４３または３１１７～３１３９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３０～１５５、１５４４～１５６２または３１４０～３１６２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１５６～１８１、１５６３～１５８１または３１６３～３１８５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0029】
いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、追加のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む追加のＶＨをさらに含み、追加のＨＣＤＲ１は、配列番号３１１７～３１３９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、追加のＨＣＤＲ２は、配列番号３１４０～３１６２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、および追加のＨＣＤＲ３は、配列番号３１６３～３１８５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、他の配列が、追加のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２および／またはＨＣＤＲ３に使用される。
【0030】
いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激サブドメインおよびＣＤ３ζサブドメインを含む。
【0031】
ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分；およびヒンジドメイン；膜貫通ドメイン；および細胞内シグナル伝達ドメインを含むＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された、操作された免疫細胞の集団も本明細書で提供され、ＨＣＤＲ１は、配列番号１０４～１２９、１５２５～１５４３または３１１７～３１３９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３０～１５５、１５４４～１５６２または３１４０～３１６２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１５６～１８１、１５６３～１５８１または３１６３～３１８５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、免疫細胞により発現させるＣＡＲは、追加のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む追加のＶＨをさらに含み、追加のＨＣＤＲ１は、配列番号３１１７～３１３９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、追加のＨＣＤＲ２は、配列番号３１４０～３１６２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、および追加のＨＣＤＲ３は、配列番号３１６３～３１８５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。実施形態に応じて、他の配列が、追加のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２および／またはＨＣＤＲ３に使用されてもよい。いくつかの実施形態では、ＨＣＤＲ１は、配列番号１８２～２０７または３１８６～３２０８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸配列（ｎｕｃｌｅｉｃ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）によりコードされ、ＨＣＤＲ２は、配列番号２０８～２３３または３２０９～３２３１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸配列によりコードされ、およびＨＣＤＲ３は、配列番号２３４～２５９または３２３２～３２５４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸配列によりコードされる。
【0032】
いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）をさらに含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号３１１７～３１３９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号３１４０～３１６２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号３１６３～３１８５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0033】
ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）ならびにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＢＣＭＡ結合部分を含むＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫細胞の集団も本明細書で提供され、ＨＣＤＲ１は、配列番号１１４、１０５、１０７、１２９、１０４、１０６、１０８～１１３または１１５～１２８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４０、１３１、１３３、１５５、１３０、１３２、１３４～１３９または１４１～１５４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６６、１５７、１５９、１８１、１５６、１５８、１６０～１６５または１６７～１８０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９５、３８６、３８８、４１０、３８５、３８７、３８９～３９２または３９６～４０９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２１、４１２、４１４、４３６、４１１、４１３、４１５～４２０または４２２～４３５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号４４７、４３８、４４０、４６２、４３７、４３９、４４１～４４６または４４８～４４６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0034】
いくつかの実施形態では、がんを処置する方法であって、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）ならびにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）ならびにヒンジドメイン、膜貫通ドメインならびにＣＤ３ζサブドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含むＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞の集団を、処置を必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書で提供され、ＨＣＤＲ１は、配列番号１１４、１０５、１０７、１２９、１０４、１０６、１０８～１１３または１１５～１２８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４０、１３１、１３３、１５５、１３０、１３２、１３４～１３９または１４１～１５４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６６、１５７、１５９、１８１、１５６、１５８、１６０～１６５または１６７～１８０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号３９５、３８６、３８８、４１０、３８５、３８７、３８９～３９２または３９６～４０９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２１、４１２、４１４、４３６、４１１、４１３、４１５～４２０または４２２～４３５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号４４７、４３８、４４０、４６２、４３７、４３９、４４１～４４６または４４８～４４６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号２７０、２６１、２６３、２８５、２６０、２６２、２６３～２６９または２７１～２８４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＶＬは、配列番号５５１、５４２、５４４、５６６、５４１、５４３、５４５～５５０または５５２～５６５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号３８９７、３８８８、３８９０、３９１２、３８８７、３８８９、３８９１～３８９６または３８９８～３９１１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４０５３、４０４４、４０４６、４０６８、４０４３、４０４５、４０４７～４０５２または４０５４～４０６７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号３８６９、３８６７、３８６８または３８７０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、免疫細胞の集団の方法（および使用）は、多発性骨髄腫のようながんの処置のためである。
【0035】
ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）ならびにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＢＣＭＡ結合部分が、本明細書に開示される。抗ＢＣＭＡ結合部分に関する一部の実施形態では、ＨＣＤＲ１は、配列番号１０４～１２９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３０～１５５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１５６～１８１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。抗ＢＣＭＡ結合部分に関する一部の実施形態では、ＬＣＤＲ１は、配列番号３８５～４１０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１１～４３６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４３７～４６２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６０～２８５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号５４１～５６６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0036】
細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、ならびにＯＸ４０サブドメインおよびＣＤ３ζサブドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含むＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体も本明細書に開示される。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ結合部分のいずれか１つである。一部の実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、配列番号１３９４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ３ζサブドメインは、配列番号１３９５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、膜貫通ドメインはＣＤ８膜貫通ドメインである。一部の実施形態では、ヒンジドメインは、ＣＤ８ヒンジドメイン、ＩｇＧ４ヒンジドメインまたはＲＱＲＣＤ８ヒンジドメインである。
【0037】
ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲおよび膜結合型ＩＬ１５（ｍｂＩＬ１５）を含むＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトも本明細書に開示される。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、本明細書に開示されるＢＣＭＡ指向性ＣＡＲのいずれか１つである。一部の実施形態では、ｍｂＩＬ１５は、配列番号１３９８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。
【0038】
本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ結合部分、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲまたはＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトのいずれか１つを含む免疫細胞または免疫細胞の集団も本明細書に開示される。一部の実施形態では、免疫細胞はＮＫ細胞および／またはＴ細胞である。
【0039】
処置を必要とする対象においてがんを処置する方法も本明細書に開示される。一部の実施形態では、本方法は、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ結合部分、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトまたは操作された免疫細胞のいずれか１つを対象に投与することを含む。がんの処置において使用するための、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ結合部分、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトまたは操作された免疫細胞のいずれか１つも本明細書に開示される。医薬の製造において使用するための、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ結合部分、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトまたは操作された免疫細胞のいずれか１つも本明細書に開示される。
【図面の簡単な説明】
【0040】
【図1】図１Ａ～１Ｄは、例えばＢＣＭＡを標的にするために使用したＣＡＲコンストラクトの非限定的な実施形態のコレクションを示す。示されるコンストラクトは、自己切断ペプチド（例えばＴ２Ａ）によって、ＣＡＲそれ自体から分離されている膜結合型ＩＬ１５コンストラクトを含む。しかし、ＩＬ１５コンストラクト（および分離させる自己切断ペプチド）を除いたＣＡＲも本明細書で提供される。「ＣＤ８ＳＰ」：ＣＤ８シグナルペプチド；「ＧＳリンカー」：グリシンおよびセリンを含むリンカー；「ＶＨ」：重鎖可変領域；「ＶＬ」：軽鎖可変領域；「ＣＤ８ＴＭ」：ＣＤ８膜貫通ドメイン；「ＣＤ８ＩＣ」：ＣＤ８細胞内ドメイン；「ＯＸ４０」：ＯＸ４０細胞内ドメイン；「ＣＤ３ζ」：ＣＤ３ζドメイン。図１Ａは、ＶＨ－ＶＬフォーマットを示す。図１Ｂは、ＶＬ－ＶＨフォーマットを示す。図１Ｃは、より短いヒンジ（ＩｇＧ４）を有するＶＨ－ＶＬフォーマットを示す。図１Ｄは、より長いヒンジ（ＲＱＲＣＤ８）を有するＶＨ－ＶＬフォーマットを示す。これらはヌクレオチド配列を表し、コードされるＣＡＲコンストラクトは、コードされる場合のＴ２ＡおよびｍｂＩＬ１５を含まず、細胞上で別個に発現されると理解される。
【0041】
【0042】
【0043】
【0044】
【図5】図５Ａ～５Ｄは、例えばＢＣＭＡを標的にするために本明細書で提供されるＣＡＲコンストラクトの様々な非限定的な実施形態の概略図を示す。図５Ａは、ＣＤ８αヒンジ、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ８α細胞内ドメイン、ＯＸ－４０共刺激ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを伴うＶＨ－ＧＳリンカー－ＶＬ ｓｃＦｖの非限定的な概略図を示す。本明細書で提供されるすべての実施形態において使用されるものではないが、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドと、それに続く、ｍｂＩＬ１５をコードする追加のヌクレオチドも概略図に含まれる。図５Ｂは、コードされるアミノ酸を示す。図５Ｃおよび５Ｄは、対応する、ＦＬＡＧタグ－リンカー複合体を伴わないコンストラクトの概略図を示す。
【0045】
【図6】図６Ａ～６Ｄは、例えばＢＣＭＡを標的にするために本明細書で提供されるＣＡＲコンストラクトの様々な非限定的な実施形態の概略図を示す。図６Ａは、ＣＤ８αヒンジ、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ８α細胞内ドメイン、ＯＸ－４０共刺激ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを伴うＶＨ－ウィットローリンカー－ＶＬ ｓｃＦｖ、ＡＡＡスペーサーの非限定的な概略図を示す。本明細書で提供されるすべての実施形態において使用されるものではないが、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドと、それに続く、ｍｂＩＬ１５をコードする追加のヌクレオチドも概略図に含まれる。図６Ｂは、コードされるアミノ酸を示す。図６Ｃおよび６Ｄは、対応する、ＦＬＡＧタグ－リンカー複合体を伴わないコンストラクトの概略図を示す。
【0046】
【図7】図７Ａ～７Ｄは、例えばＢＣＭＡを標的にするために本明細書で提供されるＣＡＲコンストラクトの様々な非限定的な実施形態の概略図を示す。図７Ａは、ＣＤ８αヒンジ、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ８α細胞内ドメイン、ＯＸ－４０共刺激ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを伴うＶＬ－ウィットローリンカー－ＶＨ ｓｃＦｖ、ＡＡＡスペーサーの非限定的な概略図を示す。本明細書で提供されるすべての実施形態において使用されるものではないが、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドと、それに続く、ｍｂＩＬ１５をコードする追加のヌクレオチドも概略図に含まれる。図７Ｂは、コードされるアミノ酸を示す。図７Ｃおよび７Ｄは、対応する、ＦＬＡＧタグ－リンカー複合体を伴わないコンストラクトの概略図を示す。
【0047】
【図8】図８Ａ～８Ｄは、例えばＢＣＭＡを標的にするために本明細書で提供されるＣＡＲコンストラクトの様々な非限定的な実施形態の概略図を示す。図８Ａは、ＣＤ８αヒンジ、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ８α細胞内ドメイン、ＯＸ－４０共刺激ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを伴うラクダＶＨＨドメインの非限定的な概略図を示す。本明細書で提供されるすべての実施形態において使用されるものではないが、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドと、それに続く、ｍｂＩＬ１５をコードする追加のヌクレオチドも概略図に含まれる。図８Ｂは、コードされるアミノ酸を示す。図８Ｃおよび８Ｄは、対応する、ＦＬＡＧタグ－リンカー複合体を伴わないコンストラクトの概略図を示す。
【0048】
【図9】図９Ａ～９Ｄは、例えばＢＣＭＡを標的にするために本明細書で提供されるＣＡＲコンストラクトの様々な非限定的な実施形態の概略図を示す。図９Ａは、ＣＤ８αヒンジ、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ８α細胞内ドメイン、ＯＸ－４０共刺激ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを伴うラクダＶＨＨドメイン－ＧＳリンカー－ＶＨＨドメインの非限定的な概略図を示す。ＶＨＨドメインは、同じドメインであっても異なるドメインであってもよい。本明細書で提供されるすべての実施形態において使用されるものではないが、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドと、それに続く、ｍｂＩＬ１５をコードする追加のヌクレオチドも概略図に含まれる。図９Ｂは、コードされるアミノ酸を示す。図９Ｃおよび９Ｄは、対応する、ＦＬＡＧタグ－リンカー複合体を伴わないコンストラクトの概略図を示す。
【0049】
【図10】図１０Ａ～１０Ｄは、例えばＢＣＭＡを標的にするために本明細書で提供されるＣＡＲコンストラクトの様々な非限定的な実施形態の概略図を示す。図１０Ａは、ＣＤ８αヒンジ、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ８α細胞内ドメイン、ＯＸ－４０共刺激ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを伴うＶＬ－ウィットローリンカー－ＶＨ ｓｃＦｖ、ＡＡＡスペーサーの非限定的な概略図を示す。本明細書で提供されるすべての実施形態において使用されるものではないが、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドと、それに続く、ｍｂＩＬ１５をコードする追加のヌクレオチドも概略図に含まれる。図１０Ｂは、コードされるアミノ酸を示す。図１０Ｃおよび１０Ｄは、対応する、ＦＬＡＧタグ－リンカー複合体を伴わないコンストラクトの概略図を示す。
【0050】
【図11】図１１Ａ～１１Ｄは、例えばＢＣＭＡを標的にするために本明細書で提供されるＣＡＲコンストラクトの様々な非限定的な実施形態の概略図を示す。図１１Ａは、ＣＤ２８ヒンジ、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８細胞内ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを伴うＶＬ－ウィットロー－ＶＨ、ＡＡＡスペーサーの非限定的な概略図を示す。本明細書で提供されるすべての実施形態において使用されるものではないが、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドと、それに続く、ｍｂＩＬ１５をコードする追加のヌクレオチドも概略図に含まれる。図１１Ｂは、コードされるアミノ酸を示す。図１１Ｃおよび１１Ｄは、対応する、ＦＬＡＧタグ－リンカー複合体を伴わないコンストラクトの概略図を示す。
【0051】
【図12】図１２Ａ～１２Ｄは、例えばＢＣＭＡを標的にするために本明細書で提供されるＣＡＲコンストラクトの様々な非限定的な実施形態の概略図を示す。図１２Ａは、ＣＤ２８ヒンジ、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８細胞内ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを伴うＶＨ－ＧＳリンカーＶＬ ｓｃＦｖ、ＡＡＡスペーサーの非限定的な概略図を示す。本明細書で提供されるすべての実施形態において使用されるものではないが、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドと、それに続く、ｍｂＩＬ１５をコードする追加のヌクレオチドも概略図に含まれる。図１２Ｂは、コードされるアミノ酸を示す。図１２Ｃおよび１２Ｄは、対応する、ＦＬＡＧタグ－リンカー複合体を伴わないコンストラクトの概略図を示す。
【0052】
【図13】図１３Ａ～１３Ｄは、例えばＢＣＭＡを標的にするために本明細書で提供されるＣＡＲコンストラクトの様々な非限定的な実施形態の概略図を示す。図１３Ａは、ＣＤ８αヒンジ、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ８α細胞内ドメイン、４－１ＢＢ共刺激ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを伴うＶＨ－ＧＳリンカー－ＶＬ ｓｃＦｖ、ＡＡＡスペーサーの非限定的な概略図を示す。本明細書で提供されるすべての実施形態において使用されるものではないが、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドと、それに続く、ｍｂＩＬ１５をコードする追加のヌクレオチドも概略図に含まれる。図１３Ｂは、コードされるアミノ酸を示す。図１３Ｃおよび１３Ｄは、対応する、ＦＬＡＧタグ－リンカー複合体を伴わないコンストラクトの概略図を示す。
【0053】
【図14】図１４Ａ～１４Ｄは、例えばＢＣＭＡを標的にするために本明細書で提供されるＣＡＲコンストラクトの様々な非限定的な実施形態の概略図を示す。図１４Ａは、ＣＤ２８ヒンジ、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８細胞内ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを伴うＶＬ－ウィットロー－ＶＨ ｓｃＦｖ、ＡＡＡスペーサーの非限定的な概略図を示す。本明細書で提供されるすべての実施形態において使用されるものではないが、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドと、それに続く、ｍｂＩＬ１５をコードする追加のヌクレオチドも概略図に含まれる。図１４Ｂは、コードされるアミノ酸を示す。図１４Ｃおよび１４Ｄは、対応する、ＦＬＡＧタグ－リンカー複合体を伴わないコンストラクトの概略図を示す。
【0054】
【図15】図１５Ａ～１５Ｄは、例えばＢＣＭＡを標的にするために本明細書で提供されるＣＡＲコンストラクトの様々な非限定的な実施形態の概略図を示す。図１５Ａは、ＣＤ８αヒンジ、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ８α細胞内ドメイン、４－１ＢＢ共刺激ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを伴うＶＬ－ウィットロー－ＶＨ ｓｃＦｖ、ＡＡＡスペーサーの非限定的な概略図を示す。本明細書で提供されるすべての実施形態において使用されるものではないが、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドと、それに続く、ｍｂＩＬ１５をコードする追加のヌクレオチドも概略図に含まれる。図１５Ｂは、コードされるアミノ酸を示す。図１５Ｃおよび１５Ｄは、対応する、ＦＬＡＧタグ－リンカー複合体を伴わないコンストラクトの概略図を示す。
【0055】
【図16】図１６Ａ～１６Ｄは、例えばＢＣＭＡを標的にするために本明細書で提供されるＣＡＲコンストラクトの様々な非限定的な実施形態の概略図を示す。図１６Ａは、ＣＤ８αヒンジ、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ８α細胞内ドメイン、４－１ＢＢ共刺激ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを伴うＶＨ－ＧＳリンカー－ＶＬ ｓｃＦｖ、ＡＡＡスペーサーの非限定的な概略図を示す。本明細書で提供されるすべての実施形態において使用されるものではないが、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドと、それに続く、ｍｂＩＬ１５をコードする追加のヌクレオチドも概略図に含まれる。図１６Ｂは、コードされるアミノ酸を示す。図１６Ｃおよび１６Ｄは、対応する、ＦＬＡＧタグ－リンカー複合体を伴わないコンストラクトの概略図を示す。
【0056】
【図17】図１７Ａ～１７Ｄは、例えばＢＣＭＡを標的にするために本明細書で提供されるＣＡＲコンストラクトの様々な非限定的な実施形態の概略図を示す。図１７Ａは、ＣＤ８αヒンジ、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ８α細胞内ドメイン、４－１ＢＢ共刺激ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを伴うＶＬ－ウィットローリンカー－ＶＨ ｓｃＦｖ、（ＡＡＡ）２スペーサーの非限定的な概略図を示す。本明細書で提供されるすべての実施形態において使用されるものではないが、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドと、それに続く、ｍｂＩＬ１５をコードする追加のヌクレオチドも概略図に含まれる。図１７Ｂは、コードされるアミノ酸を示す。図１７Ｃおよび１７Ｄは、対応する、ＦＬＡＧタグ－リンカー複合体を伴わないコンストラクトの概略図を示す。
【0057】
【図18】図１８Ａ～１８Ｄは、例えばＢＣＭＡを標的にするために本明細書で提供されるＣＡＲコンストラクトの様々な非限定的な実施形態の概略図を示す。図１８Ａは、ＣＤ８αヒンジ、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ８α細胞内ドメイン、４－１ＢＢ共刺激ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを伴う、ＶＨＨ－ＧＳリンカー－ＶＨＨ構造、ＡＡＡスペーサーのマルチドメインラクダＢＣＭＡバインダーの非限定的な概略図を示す。本明細書で提供されるすべての実施形態において使用されるものではないが、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドと、それに続く、ｍｂＩＬ１５をコードする追加のヌクレオチドも概略図に含まれる。図１８Ｂは、コードされるアミノ酸を示す。図１８Ｃおよび１８Ｄは、対応する、ＦＬＡＧタグ－リンカー複合体を伴わないコンストラクトの概略図を示す。
【0058】
【0059】
【0060】
【0061】
【0062】
【0063】
【0064】
【0065】
【図26-1】図２６Ａ～２６Ｆは、本明細書で提供されるＣＡＲの、その構造の一側面であるリンカーに基づく機能に関連するデータを示す。図２６Ａは、ウィットローリンカーを使用したＣＡＲに対する、ＧＳリンカーを使用したＣＡＲの活性化／トニックシグナル伝達比に関連するデータを示す。図２６Ｂは、ウィットローリンカーを使用したＣＡＲに対する、ＧＳリンカーを使用したＣＡＲの発現データを示す。図２６Ｃは、ＶＨ－ＶＬフォーマットを利用するｓｃＦｖを使用した本明細書で提供されるＣＡＲに対する、ＶＬ－ＶＨフォーマットを利用するｓｃＦｖを使用した本明細書で提供されるＣＡＲの活性化／トニックシグナル伝達比に関連するデータを示す。図２６Ｄは、ＶＨ－ＶＬフォーマットを利用するｓｃＦｖを使用した本明細書で提供されるＣＡＲに対する、ＶＬ－ＶＨフォーマットを利用するｓｃＦｖを使用した本明細書で提供されるＣＡＲの発現に関連するデータを示す。図２６Ｅは、ＣＤ２８（ヒンジ、膜貫通および細胞内）ドメインを使用した本明細書で提供されるＣＡＲに対する、ＯＸ－４０共刺激ドメインを伴うＣＤ８ドメインを使用したＣＡＲの、活性化／トニックシグナル伝達比に関連するデータを示す。
【図26-2】同上
【図26-3】同上
【0066】
【0067】
【0068】
【図29-1】図２９Ａ～２９Ｄは、１つまたは複数のＶＨＨドメインを利用するＣＡＲを発現する細胞の様々な特徴の評価を示す。図２９Ａは、１つまたは複数のＶＨＨを含む、二価ＣＡＲ（Ｙ軸）に対する一価ＣＡＲ（Ｘ軸）のトニックシグナル伝達活性の散布図を示す。図２９Ｂは、二価ＶＨＨ－ＣＡＲ（Ｙ軸）に対する一価ＶＨＨ－ＣＡＲ（Ｘ軸）の活性化／トニックシグナル伝達比の散布図を示す。図２９Ｃは、選択した二価ＶＨＨ－ＣＡＲ（黒色バー）および一価ＶＨＨ－ＣＡＲ（白色バー）の活性化／トニックシグナル伝達比を示すヒストグラムである。図２９Ｄは、選択した二価ＶＨＨ－ＣＡＲ（黒色バー）および一価ＶＨＨ－ＣＡＲ（白色バー）から検出されたトニックシグナル伝達に関連するデータを示す。
【図29-2】同上
【0069】
【発明を実施するための形態】
【0070】
詳細な記載
本明細書で提供される方法および組成物に関する一部の実施形態は、抗ＢＣＭＡ結合部分に関する。本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ結合部分のいずれかを含むＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）も本明細書に開示される。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞上でＣＡＲを発現させる。一部の実施形態は、免疫療法における、方法または組成物もしくは細胞の使用を含む。一部の実施形態は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上で発現させた抗ＢＣＭＡ ＣＡＲの使用に関する。
本明細書で提供される方法および組成物に関する一部の実施形態は、抗ＢＣＭＡ結合部分に関する。本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ結合部分のいずれかを含むＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）も本明細書に開示される。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞上でＣＡＲを発現させる。一部の実施形態は、免疫療法における、方法または組成物もしくは細胞の使用を含む。一部の実施形態は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上で発現させた抗ＢＣＭＡ ＣＡＲの使用に関する。
【0071】
用語「抗がん効果」は、様々な手段によって明らかになり得る生物学的効果に関し、腫瘍容量（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）の低下、がん細胞の数の低下、転移の数の低下、平均余命の上昇、がん細胞増殖の低下、がん細胞生存の低下、またはがん性状態と関連する様々な生理的症状の改善を含むがそれらに限定されない。「抗がん効果」は、そもそもがんの発生の予防におけるＣＡＲの能力によっても明らかになり得る。
【0072】
細胞型
本明細書で提供される方法および組成物に関する一部の実施形態は、免疫細胞のような細胞に関する。例えば、免疫細胞は、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲのようなキメラ抗原受容体を含むように操作してもよく、または本明細書に記載される前記ＣＡＲをコードする核酸を含むように操作してもよい。
本明細書で提供される方法および組成物に関する一部の実施形態は、免疫細胞のような細胞に関する。例えば、免疫細胞は、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲのようなキメラ抗原受容体を含むように操作してもよく、または本明細書に記載される前記ＣＡＲをコードする核酸を含むように操作してもよい。
【0073】
従来の抗がん療法は外科的アプローチ、放射線療法、化学療法またはそれらの方法の組合せに依拠した。研究が、特定のがんの機構の一部のより深い理解をもたらしたため、その理解が、標的がん療法を開発するために活用された。標的療法は、がん細胞増殖を低減または阻止するために、がん細胞、またはがん増殖を支持する細胞（例えば血管細胞）において見出された特異的な遺伝子またはタンパク質を標的とする特定の薬物を利用するがん処置である。ごく最近になって、遺伝子工学は、がんと闘う免疫系の特定の側面を利用するアプローチが開発されることを可能にした。一部の場合、患者自身の免疫細胞が、患者のがんの種類を特異的に根絶するように修飾される。本明細書により詳細に記載されるように、様々な種類の免疫細胞、例えば、Ｔ細胞および／またはナチュラルキラー（ＮＫ細胞）が使用可能である。
【0074】
がん免疫療法を促進するために、標的結合部分（例えば、がん細胞によって発現されるリガンドの細胞外バインダー、例えばＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体）および細胞傷害性シグナル伝達複合体を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするポリヌクレオチド、ポリペプチドおよびベクターが、本明細書で提供される。一部の実施形態は、がんへの免疫細胞の標的化およびがん細胞に対する細胞傷害効果の発揮を促進するために、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、ポリペプチドまたはベクターを含む。そのようなＣＡＲを発現する操作された免疫細胞（例えば、Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞）も提供される。本明細書のいくつかの実施形態において、２つ以上のサブドメインを含む細胞外ドメインと細胞傷害性シグナル伝達複合体とを含むコンストラクトをコードするポリヌクレオチド、ポリペプチドおよびベクターも提供される。そのような二重特異性コンストラクトを発現する操作された免疫細胞（例えば、Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞）も提供される。がんを処置する方法、およびがん免疫療法のための、そのような細胞の他の使用も本明細書で提供される。
【0075】
免疫療法のための操作された細胞
いくつかの実施形態では、免疫系の細胞は、腫瘍細胞のような標的細胞に対する増強した細胞傷害効果を有するように操作される。例えば、免疫系の細胞は、本明細書に記載されるＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を含むように操作され得る。いくつかの実施形態では、白血球細胞または白血球を使用する。なぜなら、その生来の機能は、異常細胞の増殖および感染症から身体を守ることであるからである。ヒト免疫系において特異的な役割を果たす様々な種類の白血球細胞が存在するため、それらは、本明細書に開示される細胞の操作の好ましい起点である。白血球細胞は、顆粒球および無顆粒球（それぞれ、細胞質内での顆粒の存在または不在）を含む。顆粒球は、好塩基球、好酸球、好中球および肥満細胞を含む。無顆粒球は、リンパ球および単球を含む。以下に続くか、またはその他の点で本明細書に記載されるような細胞は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体のようなキメラ抗原受容体、またはそのようなキメラ抗原受容体をコードする核酸を含むように操作され得る、および／または膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを共発現するように操作され得る。
いくつかの実施形態では、免疫系の細胞は、腫瘍細胞のような標的細胞に対する増強した細胞傷害効果を有するように操作される。例えば、免疫系の細胞は、本明細書に記載されるＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を含むように操作され得る。いくつかの実施形態では、白血球細胞または白血球を使用する。なぜなら、その生来の機能は、異常細胞の増殖および感染症から身体を守ることであるからである。ヒト免疫系において特異的な役割を果たす様々な種類の白血球細胞が存在するため、それらは、本明細書に開示される細胞の操作の好ましい起点である。白血球細胞は、顆粒球および無顆粒球（それぞれ、細胞質内での顆粒の存在または不在）を含む。顆粒球は、好塩基球、好酸球、好中球および肥満細胞を含む。無顆粒球は、リンパ球および単球を含む。以下に続くか、またはその他の点で本明細書に記載されるような細胞は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体のようなキメラ抗原受容体、またはそのようなキメラ抗原受容体をコードする核酸を含むように操作され得る、および／または膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを共発現するように操作され得る。
【0076】
免疫療法のための単球
単球は、白血球の亜型である。単球は、マクロファージおよび骨髄系統樹状細胞へと分化し得る。単球は、適応免疫系と関連し、食作用、抗原提示およびサイトカイン産生の主機能を果たす。食作用は、細胞物質または細胞全体の取込みとそれに続く、貪食された細胞物質の消化および破壊のプロセスである。いくつかの実施形態では、単球は、本明細書に開示される追加の１つまたは複数の操作された細胞との関連で使用される。本明細書に記載される方法および組成物に関する一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体またはそのＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含む単球に関する。本明細書に開示される方法および組成物に関するいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作された単球に関する。
単球は、白血球の亜型である。単球は、マクロファージおよび骨髄系統樹状細胞へと分化し得る。単球は、適応免疫系と関連し、食作用、抗原提示およびサイトカイン産生の主機能を果たす。食作用は、細胞物質または細胞全体の取込みとそれに続く、貪食された細胞物質の消化および破壊のプロセスである。いくつかの実施形態では、単球は、本明細書に開示される追加の１つまたは複数の操作された細胞との関連で使用される。本明細書に記載される方法および組成物に関する一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体またはそのＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含む単球に関する。本明細書に開示される方法および組成物に関するいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作された単球に関する。
【0077】
免疫療法のためのリンパ球
白血球の他の一次性亜型であるリンパ球は、Ｔ細胞（細胞性の細胞傷害性適応免疫）、ナチュラルキラー細胞（細胞性の細胞傷害性自然免疫）およびＢ細胞（体液性の抗体駆動性適応免疫）を含む。本明細書に開示されるいくつかの実施形態によりＢ細胞が操作される一方、いくつかの実施形態は、操作されたＴ細胞または操作されたＮＫ細胞（一部の実施形態では、Ｔ細胞とＮＫ細胞との混合物を使用する）にも関する。本明細書に記載される方法および組成物に関する一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体またはそのＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むリンパ球に関する。本明細書に開示される方法および組成物に関するいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作されたリンパ球に関する。
白血球の他の一次性亜型であるリンパ球は、Ｔ細胞（細胞性の細胞傷害性適応免疫）、ナチュラルキラー細胞（細胞性の細胞傷害性自然免疫）およびＢ細胞（体液性の抗体駆動性適応免疫）を含む。本明細書に開示されるいくつかの実施形態によりＢ細胞が操作される一方、いくつかの実施形態は、操作されたＴ細胞または操作されたＮＫ細胞（一部の実施形態では、Ｔ細胞とＮＫ細胞との混合物を使用する）にも関する。本明細書に記載される方法および組成物に関する一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体またはそのＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むリンパ球に関する。本明細書に開示される方法および組成物に関するいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作されたリンパ球に関する。
【0078】
免疫療法のためのＴ細胞
Ｔ細胞は、細胞表面上のＴ細胞受容体の存在に基づいて、他のリンパ球亜型（例えば、Ｂ細胞またはＮＫ細胞）と区別可能である。Ｔ細胞は、様々な異なる亜型に区分でき、エフェクターＴ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、粘膜関連インバリアントＴ細胞およびガンマデルタＴ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の特定の亜型が操作される。一部の実施形態では、Ｔ細胞亜型の混合プールが操作される。一部の実施形態では、本明細書に開示される細胞傷害性受容体複合体を発現するように操作されるべきＴ細胞の種類の特定の選択はない。いくつかの実施形態では、特異的マーカープロファイルを有するＴ細胞の増加（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）／捕集を向上させるために、サイトカイン刺激の使用のような特定の技術を使用する。例えば、いくつかの実施形態では、特定のヒトＴ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化は、刺激分子としてのＣＤ３および／またはＣＤ２８の使用により達成される。いくつかの実施形態では、がんまたは感染症を処置または予防する方法であって、本明細書に記載される細胞傷害性受容体複合体および／またホーミング部分を発現するＴ細胞の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、操作されたＴ細胞は自家細胞である一方、一部の実施形態では、Ｔ細胞は同種細胞である。本明細書に記載される方法および組成物に関する一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体またはそのＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むＴ細胞に関する。本明細書に開示される方法および組成物に関するいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作されたＴ細胞に関する。
Ｔ細胞は、細胞表面上のＴ細胞受容体の存在に基づいて、他のリンパ球亜型（例えば、Ｂ細胞またはＮＫ細胞）と区別可能である。Ｔ細胞は、様々な異なる亜型に区分でき、エフェクターＴ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、粘膜関連インバリアントＴ細胞およびガンマデルタＴ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の特定の亜型が操作される。一部の実施形態では、Ｔ細胞亜型の混合プールが操作される。一部の実施形態では、本明細書に開示される細胞傷害性受容体複合体を発現するように操作されるべきＴ細胞の種類の特定の選択はない。いくつかの実施形態では、特異的マーカープロファイルを有するＴ細胞の増加（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）／捕集を向上させるために、サイトカイン刺激の使用のような特定の技術を使用する。例えば、いくつかの実施形態では、特定のヒトＴ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化は、刺激分子としてのＣＤ３および／またはＣＤ２８の使用により達成される。いくつかの実施形態では、がんまたは感染症を処置または予防する方法であって、本明細書に記載される細胞傷害性受容体複合体および／またホーミング部分を発現するＴ細胞の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、操作されたＴ細胞は自家細胞である一方、一部の実施形態では、Ｔ細胞は同種細胞である。本明細書に記載される方法および組成物に関する一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体またはそのＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むＴ細胞に関する。本明細書に開示される方法および組成物に関するいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作されたＴ細胞に関する。
【0079】
免疫療法のためのＮＫ細胞
いくつかの実施形態では、がんまたは感染症を処置または予防する方法であって、本明細書に記載される細胞傷害性受容体複合体および／またホーミング部分を発現するナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、操作されたＮＫ細胞は自家細胞である一方、一部の実施形態では、ＮＫ細胞は同種細胞である。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞が好ましい。なぜなら、ＮＫ細胞の生来の細胞傷害性は比較的高いからである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される操作された細胞が、ＮＫ細胞の細胞傷害活性をさらに上方制御し得ることが予想外に有益であり、標的細胞（例えば、腫瘍または他の疾患細胞）に対するいっそう有効な活性をもたらす。いくつかの実施形態では、特に効果的である細胞療法組成物を提供するために、ＮＫ細胞の高度の急性細胞傷害性（本明細書に開示される工法によりさらに増強させる）を活用する。本明細書に記載される方法および組成物に関する一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体またはそのＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むＮＫに関する。本明細書に開示される方法および組成物に関するいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作されたＮＫ細胞に関する。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、細胞株ＮＫ－９２に由来する。ＮＫ－９２細胞は、ＮＫ細胞に由来し、正常ＮＫ細胞により提示される主要抑制性受容体を欠くが、活性化受容体の大半は保持する。本明細書に記載されるＮＫ－９２細胞に関する一部の実施形態は、追加の特定の抑制性受容体、例えばＳＭＡＤ３をサイレンシングするように操作されたＮＫ－９２細胞に関し、インターフェロン－γ（ＩＦＮγ）、グランザイムＢおよび／またはパーフォリンの産生の上方制御を可能にする。ＮＫ－９２細胞株に関する追加情報は、国際公開第１９９８／４９２６８号および米国特許出願公開第２００２－００６８０４４号に開示され、参照により本明細書にその全体が組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される他の細胞型の１つまたは複数と組み合わせてＮＫ－９２細胞を使用する。例えば、一実施形態では、本明細書に開示されるＮＫ細胞と組み合わせてＮＫ－９２細胞を使用する。さらなる一実施形態では、本明細書に開示されるＴ細胞と組み合わせてＮＫ－９２細胞を使用する。
いくつかの実施形態では、がんまたは感染症を処置または予防する方法であって、本明細書に記載される細胞傷害性受容体複合体および／またホーミング部分を発現するナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、操作されたＮＫ細胞は自家細胞である一方、一部の実施形態では、ＮＫ細胞は同種細胞である。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞が好ましい。なぜなら、ＮＫ細胞の生来の細胞傷害性は比較的高いからである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される操作された細胞が、ＮＫ細胞の細胞傷害活性をさらに上方制御し得ることが予想外に有益であり、標的細胞（例えば、腫瘍または他の疾患細胞）に対するいっそう有効な活性をもたらす。いくつかの実施形態では、特に効果的である細胞療法組成物を提供するために、ＮＫ細胞の高度の急性細胞傷害性（本明細書に開示される工法によりさらに増強させる）を活用する。本明細書に記載される方法および組成物に関する一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体またはそのＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含むＮＫに関する。本明細書に開示される方法および組成物に関するいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作されたＮＫ細胞に関する。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、細胞株ＮＫ－９２に由来する。ＮＫ－９２細胞は、ＮＫ細胞に由来し、正常ＮＫ細胞により提示される主要抑制性受容体を欠くが、活性化受容体の大半は保持する。本明細書に記載されるＮＫ－９２細胞に関する一部の実施形態は、追加の特定の抑制性受容体、例えばＳＭＡＤ３をサイレンシングするように操作されたＮＫ－９２細胞に関し、インターフェロン－γ（ＩＦＮγ）、グランザイムＢおよび／またはパーフォリンの産生の上方制御を可能にする。ＮＫ－９２細胞株に関する追加情報は、国際公開第１９９８／４９２６８号および米国特許出願公開第２００２－００６８０４４号に開示され、参照により本明細書にその全体が組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される他の細胞型の１つまたは複数と組み合わせてＮＫ－９２細胞を使用する。例えば、一実施形態では、本明細書に開示されるＮＫ細胞と組み合わせてＮＫ－９２細胞を使用する。さらなる一実施形態では、本明細書に開示されるＴ細胞と組み合わせてＮＫ－９２細胞を使用する。
【0080】
がん免疫療法のための造血幹細胞
一部の実施形態では、本明細書に開示される免疫療法の方法において造血幹細胞（ＨＳＣ）を使用する。いくつかの実施形態では、細胞は、ホーミング部分および／または細胞傷害性受容体複合体を発現するように操作される。いくつかの実施形態では、例えば、がんの寛解に立ち向かう、標的化された抗がんエフェクター細胞の持続的な供給源をもたらし得る長期血液細胞産生を生着させるその能力を活用するために、ＨＳＣを使用する。いくつかの実施形態では、この進行中の産生は、例えば、腫瘍微小環境に起因する、他の細胞型の免疫不応答または消耗を相殺するために役立つ。いくつかの実施形態では、同種ＨＳＣを使用する一方、一部の実施形態では、自家ＨＳＣを使用する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される追加の１つまたは複数の操作された細胞型との関連でＨＳＣを使用する。本明細書に記載される方法および組成物に関する一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体またはそのＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含む幹細胞、例えば造血幹細胞に関する。本明細書に開示される方法および組成物に関するいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作された幹細胞、例えば造血幹細胞に関する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される免疫療法の方法において造血幹細胞（ＨＳＣ）を使用する。いくつかの実施形態では、細胞は、ホーミング部分および／または細胞傷害性受容体複合体を発現するように操作される。いくつかの実施形態では、例えば、がんの寛解に立ち向かう、標的化された抗がんエフェクター細胞の持続的な供給源をもたらし得る長期血液細胞産生を生着させるその能力を活用するために、ＨＳＣを使用する。いくつかの実施形態では、この進行中の産生は、例えば、腫瘍微小環境に起因する、他の細胞型の免疫不応答または消耗を相殺するために役立つ。いくつかの実施形態では、同種ＨＳＣを使用する一方、一部の実施形態では、自家ＨＳＣを使用する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される追加の１つまたは複数の操作された細胞型との関連でＨＳＣを使用する。本明細書に記載される方法および組成物に関する一部の実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体またはそのＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体をコードする核酸を含む幹細胞、例えば造血幹細胞に関する。本明細書に開示される方法および組成物に関するいくつかの実施形態は、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体および膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作された幹細胞、例えば造血幹細胞に関する。
【0081】
がん免疫療法のための人工多能性幹細胞
一部の実施形態では、本明細書に開示される免疫療法の方法において人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）を使用する。いくつかの実施形態では、非多能性細胞へと分化および誘導するその能力を活用するためにｉＰＳＣを使用し、分化するｉＰＳＣを介して、選択された部位において１つまたはいくつかの遺伝子修飾を含むＣＤ３４細胞、造血性内皮細胞、ＨＳＣ（造血幹細胞・前駆細胞）、造血多能性前駆細胞、Ｔ細胞前駆体、ＮＫ細胞前駆体、Ｔ細胞、ＮＫＴ細胞、ＮＫ細胞およびＢ細胞、またはその同じ選択された部位において同じ遺伝子修飾を含むあまり分化していない細胞を含むがそれらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｉＰＳＣ由来のＮＫまたはＴ細胞を生成するためにｉＰＳＣを使用する。いくつかの実施形態では、細胞は、ホーミング部分および／または細胞傷害性受容体複合体を発現するように操作される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される追加の１つまたは複数の操作された細胞型との関連でｉＰＳＣを使用する。本明細書に記載される方法および組成物に関する一部の実施形態は、腫瘍マーカー、例えば、本明細書に開示されるその他のいずれかの中でもＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＣＤ７０、Ｈｅｒ２、メソテリン、クローディン６、ＢＣＭＡ、ＥＧＦＲを標的とするＣＡＲおよび適宜、膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作された幹細胞、例えば人工多能性幹細胞に関する。本明細書に開示される方法および組成物に関するいくつかの実施形態は、腫瘍上のリガンド、例えば、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＵＬＢＰ１、ＵＬＢＰ２、ＵＬＢＰ３、ＵＬＢＰ４、ＵＬＢＰ５およびＵＬＢＰ６（中でも）を標的とする活性化キメラ抗体ならびに適宜、膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作された人工多能性幹細胞に関する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される免疫療法の方法において人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）を使用する。いくつかの実施形態では、非多能性細胞へと分化および誘導するその能力を活用するためにｉＰＳＣを使用し、分化するｉＰＳＣを介して、選択された部位において１つまたはいくつかの遺伝子修飾を含むＣＤ３４細胞、造血性内皮細胞、ＨＳＣ（造血幹細胞・前駆細胞）、造血多能性前駆細胞、Ｔ細胞前駆体、ＮＫ細胞前駆体、Ｔ細胞、ＮＫＴ細胞、ＮＫ細胞およびＢ細胞、またはその同じ選択された部位において同じ遺伝子修飾を含むあまり分化していない細胞を含むがそれらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｉＰＳＣ由来のＮＫまたはＴ細胞を生成するためにｉＰＳＣを使用する。いくつかの実施形態では、細胞は、ホーミング部分および／または細胞傷害性受容体複合体を発現するように操作される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される追加の１つまたは複数の操作された細胞型との関連でｉＰＳＣを使用する。本明細書に記載される方法および組成物に関する一部の実施形態は、腫瘍マーカー、例えば、本明細書に開示されるその他のいずれかの中でもＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＣＤ７０、Ｈｅｒ２、メソテリン、クローディン６、ＢＣＭＡ、ＥＧＦＲを標的とするＣＡＲおよび適宜、膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作された幹細胞、例えば人工多能性幹細胞に関する。本明細書に開示される方法および組成物に関するいくつかの実施形態は、腫瘍上のリガンド、例えば、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＵＬＢＰ１、ＵＬＢＰ２、ＵＬＢＰ３、ＵＬＢＰ４、ＵＬＢＰ５およびＵＬＢＰ６（中でも）を標的とする活性化キメラ抗体ならびに適宜、膜結合型インターロイキン１５（ｍｂＩＬ１５）共刺激ドメインを発現するように操作された人工多能性幹細胞に関する。
【0082】
免疫細胞の遺伝子工学
前記で考察したように、様々な細胞型を細胞免疫療法において利用できる。さらに、以下でより詳細に説明し、かつ実施例において示すように、それらの細胞に対して、その有効性（例えば細胞傷害性）および／または存続（例えば活動的寿命）の１つまたは複数の側面を向上させるために、遺伝子修飾を行うことができる。本明細書で考察されるように、いくつかの実施形態では、免疫療法のためにＮＫ細胞を使用する。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、ＮＫ細胞の遺伝子編集は、有利には、編集されたＮＫ細胞に、腫瘍微小環境において生成される様々な抑制シグナルに抵抗するおよび／または打ち勝つための能力を与えることができる。腫瘍は、免疫細胞の抗がん効果を低減させることを意図する様々なシグナル伝達分子を生成することが公知である。以下でより詳細に考察するように、いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞の遺伝子編集は、この腫瘍微小環境の、本明細書で提供されるＮＫ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞とＴ細胞との組合せ、または編集／操作されたいずれかの免疫細胞に対する抑制効果を限定する。以下で考察するように、いくつかの実施形態では、標的タンパク質の発現を、例えば、そのタンパク質をコードする根本的な遺伝子の破壊により低減またはノックアウトするために遺伝子編集を利用する。いくつかの実施形態では、遺伝子編集は、標的タンパク質の発現を、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９９％またはそれ以上（列挙したものの間のいずれかの量を含む）低減させ得る。いくつかの実施形態では、遺伝子は、標的タンパク質の発現が検出不可能であるように完全にノックアウトされる。いくつかの実施形態では、標的タンパク質の発現を「ノックイン」または他の様式で増強させるために、遺伝子編集を使用する。いくつかの実施形態では、標的タンパク質の発現を、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９９％またはそれ以上（列挙したものの間のいずれかの量を含む）増強させることができる。
前記で考察したように、様々な細胞型を細胞免疫療法において利用できる。さらに、以下でより詳細に説明し、かつ実施例において示すように、それらの細胞に対して、その有効性（例えば細胞傷害性）および／または存続（例えば活動的寿命）の１つまたは複数の側面を向上させるために、遺伝子修飾を行うことができる。本明細書で考察されるように、いくつかの実施形態では、免疫療法のためにＮＫ細胞を使用する。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、ＮＫ細胞の遺伝子編集は、有利には、編集されたＮＫ細胞に、腫瘍微小環境において生成される様々な抑制シグナルに抵抗するおよび／または打ち勝つための能力を与えることができる。腫瘍は、免疫細胞の抗がん効果を低減させることを意図する様々なシグナル伝達分子を生成することが公知である。以下でより詳細に考察するように、いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞の遺伝子編集は、この腫瘍微小環境の、本明細書で提供されるＮＫ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞とＴ細胞との組合せ、または編集／操作されたいずれかの免疫細胞に対する抑制効果を限定する。以下で考察するように、いくつかの実施形態では、標的タンパク質の発現を、例えば、そのタンパク質をコードする根本的な遺伝子の破壊により低減またはノックアウトするために遺伝子編集を利用する。いくつかの実施形態では、遺伝子編集は、標的タンパク質の発現を、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９９％またはそれ以上（列挙したものの間のいずれかの量を含む）低減させ得る。いくつかの実施形態では、遺伝子は、標的タンパク質の発現が検出不可能であるように完全にノックアウトされる。いくつかの実施形態では、標的タンパク質の発現を「ノックイン」または他の様式で増強させるために、遺伝子編集を使用する。いくつかの実施形態では、標的タンパク質の発現を、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９９％またはそれ以上（列挙したものの間のいずれかの量を含む）増強させることができる。
【0083】
非限定的な例として、ＴＧＦ－ベータは、腫瘍細胞によって放出されるそのようなサイトカインであり、腫瘍微小環境内での免疫抑制をもたらす。その免疫抑制は、免疫細胞の、腫瘍細胞を破壊する能力を低減させ、操作されたＣＡＲ免疫細胞でさえもそうであり、そのため腫瘍進行を可能にする。いくつかの実施形態では、以下で詳細に考察するように、免疫チェックポイント阻害剤が、遺伝子編集により破壊される。いくつかの実施形態では、腫瘍微小環境における免疫抑制サイトカインのブロッカー（その放出のブロッカー、またはシグナル伝達分子の、免疫細胞に結合して阻害する能力を低減させる競合的阻害剤を含む）を使用する。そのようなシグナル伝達分子は、ＴＧＦ－ベータ、ＩＬ１０、アルギナーゼ、誘導性ＮＯＳ、反応性ＮＯＳ、Ａｒｇ１、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、およびＰＧＥ２を含むがそれらに限定されない。しかし、さらなる実施形態では、ＮＫ細胞（または他の細胞）の、所定の免疫抑制性シグナル伝達分子に応答する能力が破壊および／または除去されている免疫細胞、例えばＮＫ細胞が提供される。例えば、いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞またはＴ細胞は、ＴＧＦ－ベータに対する低減した感受性を有するようにするために、遺伝子編集される。ＴＧＦ－ベータは、増殖および細胞傷害性の少なくともレベルに関してＮＫ細胞機能の阻害剤である。したがって、一部の実施形態によると、ＴＧＦ－ベータ受容体の発現は、編集されたＮＫが、腫瘍微小環境におけるＴＧＦ－ベータの免疫抑制効果に対して耐性であるように、遺伝子編集によりノックダウンまたはノックアウトされる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦＢ２受容体は、遺伝子編集を介して、例えば、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ編集の使用により、ノックダウンまたはノックアウトされる。他の実施形態では、低分子干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ＴＡＬＥＮまたはジンクフィンガーを使用する。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ受容体の他のアイソフォーム（例えば、ＴＧＦ－ベータ１および／またはＴＧＦ－ベータ３）を編集する。一部の実施形態では、遺伝子編集を介して、Ｔ細胞中のＴＧＦ－ベータ受容体をノックダウンする。
【0084】
さらなる実施形態に従って、ＮＫ細胞（またはＴ細胞）機能の１つまたは複数の側面の他の調節因子を、遺伝子編集を介して調節する。様々なサイトカインは、免疫細胞に負のシグナル（前記のＴＧＦ－ベータと同様）または正のシグナルを与える。非限定的な例として、ＩＬ１５は、ＮＫ細胞の正の制御因子であり、本明細書に開示されるように、ＮＫ細胞ホーミング、ＮＫ細胞遊走、ＮＫ細胞増加／増殖、ＮＫ細胞の細胞傷害性および／またはＮＫ細胞存続の１つまたは複数を向上させ得る。正常な生理学的状況では、ＮＫ細胞を制御下におくために、サイトカイン誘導性ＳＨ２含有タンパク質（ＣＩＳ、ＣＩＳＨ遺伝子によりコードされる）が、ＮＫ細胞におけるＩＬ－１５シグナル伝達の、決定的な負の制御因子として作用する。本明細書で考察されるように、ＩＬ１５生物学は、ＮＫ細胞機能性の複数の側面に影響を与え、中でも、増殖／増加、活性化、細胞傷害性、存続、ホーミング、遊走を含むがそれらに限定されない。したがって、いくつかの実施形態によると、ＣＩＳＨの編集は、複数の機能性にわたるＮＫ細胞の機能性を向上させ、より有効かつ長続きするＮＫ細胞治療薬をもたらす。いくつかの実施形態では、操作されたＮＫ細胞の投与と合わせて、ＣＩＳの阻害剤を使用する。いくつかの実施形態では、ＣＩＳ発現は、ＣＩＳＨ遺伝子の遺伝子編集を介して、例えば、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ編集の使用により、ノックダウンまたはノックアウトされる。他の実施形態では、低分子干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ＴＡＬＥＮまたはジンクフィンガーを使用する。一部の実施形態では、遺伝子編集を介して、Ｔ細胞中のＣＩＳ発現をノックダウンする。
【0085】
いくつかの実施形態では、ＣＩＳＨ遺伝子編集は、標的部位への向上したホーミング能力をＮＫ細胞に与える。いくつかの実施形態では、ＣＩＳＨ遺伝子編集は、例えば化学誘引物質に応じて組織内で遊走する、または忌避物質から離れる、向上した能力をＮＫ細胞に与える。いくつかの実施形態では、ＣＩＳＨ遺伝子編集は、向上した、活性化され得る能力、したがって、例えば、抗腫瘍効果を発揮する能力をＮＫ細胞に与える。いくつかの実施形態では、ＣＩＳＨ遺伝子編集は、増強した増殖能力をＮＫ細胞に与え、それが、いくつかの実施形態では、ドナーの血液試料からの安定したＮＫ細胞数の生成を可能にする。さらに、そのような実施形態では、ＣＩＳＨに関して編集され、かつＣＡＲを発現するように操作されたＮＫ細胞は、培養において、より容易に、堅牢に、かつ一貫して増加する。いくつかの実施形態では、ＣＩＳＨ遺伝子編集は、増強した細胞傷害性をＮＫ細胞に与える。いくつかの実施形態では、ＣＩＳＨの編集は、ＣＡＲを発現する操作されたＮＫ細胞および／または操作されたＴ細胞の細胞傷害効果を相乗的に増強させる。
【0086】
いくつかの実施形態では、ＣＩＳＨ遺伝子編集は、多種多様な経路を活性化または阻害する。ＣＩＳタンパク質は、例えば、ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害を通した、ＩＬ１５シグナル伝達の負の制御因子である。これらの経路は、典型的に、ＩＬ１５応答性遺伝子（ＣＩＳＨを含む）の転写をもたらす。いくつかの実施形態では、ＣＩＳＨのノックダウンは、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ（例えばＪＡＫ１－ＳＴＡＴ５）シグナル伝達を脱抑制し、ＩＬ１５応答性遺伝子の増強した転写が存在する。いくつかの実施形態では、ＣＩＳＨのノックアウトは、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を介する、増強したシグナル伝達をもたらし、細胞代謝および呼吸に関連する遺伝子の発現の対応する上昇を伴う。いくつかの実施形態では、ＣＩＳＨのノックアウトは、ＩＬ１５が誘導する、ＩＬ－１５ＲαまたはＩＬ－２／１５ＲβではないがＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）の発現の上昇、ＩＬ１５および／またはＩＬ２のＮＫ細胞膜結合の向上、ＳＴＡＴ－３および／またはＳＴＡＴ－５のリン酸化の上昇、および抗アポトーシスタンパク質、例えばＢｃｌ－２の発現の上昇をもたらす。いくつかの実施形態では、ＣＩＳＨノックアウトは、ミトコンドリア機能（例えば、電子伝達系および細胞呼吸）ならびに細胞周期に関連する選択された遺伝子の、ＩＬ１５が誘導する上方制御をもたらす。したがって、いくつかの実施形態では、遺伝子編集によるＣＩＳＨのノックアウトは、少なくとも部分的に代謝リプログラミングを介して、ＮＫ細胞の細胞傷害性および／または存続を向上させる。いくつかの実施形態では、細胞代謝の負の制御因子、例えばＴＸＮＩＰは、ＣＩＳＨノックアウトに応じて下方制御される。いくつかの実施形態では、ＢＩＲＣ５（サバイビン）、ＴＯＰ２Ａ、ＣＫＳ２およびＲＡＣＧＡＰ１を含む、細胞生存および増殖に関するプロモーターは、ＣＩＳＨノックアウト後に上方制御されるのに対して、抗増殖性またはアポトーシス促進性のタンパク質、例えば、ＴＧＦＢ１、ＡＴＭおよびＰＴＣＨ１は下方制御される。いくつかの実施形態では、ＣＩＳＨノックアウトは、ＣＸＣＬ－１０、ＩＬ２、ＴＮＦ、ＩＦＮｇ、ＩＬ１３、ＩＬ４、Ｊｎｋ、ＰＲＦ１、ＳＴＡＴ５、ＰＲＫＣＱ、ＩＬ２受容体ベータ、ＳＯＣＳ２、ＭＹＤ８８、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＬＣＫ、ＪＡＫ３、ＩＬ＆受容体、ＡＢＬ１、ＩＬ９、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、Ｔｃｆ７、ＰＲＤＭ１および／またはＥＯＭＥＳの１つまたは複数を介してまたは通して、シグナル伝達の状態を変化させる（例えば、活性化または不活性化）。
【0087】
いくつかの実施形態では、免疫細胞の遺伝子編集は、編集された免疫細胞の増加、存続および／または細胞傷害性の予想外の向上も提供し得る。本明細書に開示されるように、操作された細胞（例えば、ＣＡＲを発現するもの）も編集可能であり、その組合せは、免疫療法用の堅牢な細胞を提供する。いくつかの実施形態では、編集は、ＮＫ細胞の増加、存続および／または細胞傷害性の予想外の改善を可能にする。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞におけるＣＩＳＨ発現のノックアウトは、ＮＫ細胞におけるＩＬ１５媒介性シグナル伝達の強力な負の制御因子を除去し、ＮＫ細胞を脱抑制し、かつＮＫ細胞ホーミング、ＮＫ細胞遊走、ＮＫ細胞の活性化、増加、細胞傷害性および／または存続の向上の１つまたは複数を可能にする。さらに、いくつかの実施形態では、編集は、そうでなければ抑制性の腫瘍微小環境におけるＮＫおよび／またはＴ細胞の機能を向上させ得る。いくつかの実施形態では、ＣＩＳＨ遺伝子編集は、Ｎｏｔｃｈリガンドを外来性に提供する必要なしに、ＮＫ細胞の増加、存続および／または細胞傷害性の向上をもたらす。さらなる（Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ）
【0088】
いくつかの実施形態では、遺伝子編集は、様々な操作されたヌクレアーゼの１つまたは複数により達成される。いくつかの実施形態では、複数の領域で二本鎖切断が望まれる場合に特に、制限酵素を使用する。いくつかの実施形態では、生物工学的ヌクレアーゼを使用する。実施形態に応じて、ＴＣＲサブユニットの１つまたは複数をコードする遺伝子を特異的に編集するために、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、メガヌクレアーゼおよび／または規則的な間隔をもってクラスター化された短鎖反復回文配列（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９）システムの１つまたは複数を使用する。
【0089】
メガヌクレアーゼは、ラージＤＮＡ配列（１４～４０塩基対）を認識して切断する能力を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＬＡＧＬＩＤＡＤＧファミリーからのメガヌクレアーゼを使用し、突然変異導入およびスクリーニングを行って、ユニーク配列、例えば、ＴＣＲまたはＣＩＳＨ、本明細書に開示されるいずれかの他の標的遺伝子中の特異的部位を認識するメガヌクレアーゼ変異体を生成する。ＴＣＲ中の標的部位は、容易に同定され得る。ＴＣＲの領域内の標的部位に関するさらなる情報は、参照によりその各々の全体が本明細書に組み込まれている米国特許公開第２０１８／０３２５９５５号明細書および同第２０１５／００１７１３６号明細書に見出され得る。いくつかの実施形態では、標的遺伝子（例えばＣＩＳＨ）内の所望の標的配列を認識するハイブリッド酵素を創出するために、２つ以上のメガヌクレアーゼまたはその機能的断片を融合させる。
【0090】
メガヌクレアーゼと対照的に、ＺＦＮおよびＴＡＬＥＮは、特異的ＤＮＡ配列認識ペプチド、例えば、ジンクフィンガーまたは転写活性化様エフェクター（ＴＡＬＥ）に連結した非特異的ＤＮＡ切断触媒ドメインに基づいて機能する。したがって、ＺＦＮおよびＴＡＬＥＮは、有利には、標的認識における高度の配列特異性を備えた、ＤＮＡの配列非依存性切断を可能にする。ジンクフィンガーモチーフは、本来、転写因子において機能し、転写のために特異的ＤＮＡ配列を認識する。各フィンガーのＣ末端部は、ＤＮＡ配列の特異的認識を担う。ＺＦＮによって認識される配列は比較的短いものの（例えば、約３塩基対）、いくつかの実施形態では、認識部位が特徴付けられている２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上のジンクフィンガーの組合せを使用し、それにより、ＴＣＲ（または免疫チェックポイント阻害剤）の一部分のような特異的配列の標的化を可能にする。標的ＤＮＡ切断を誘導するために、次いで、組み合わせたＺＦＮを、エンドヌクレアーゼ、例えばＦｏｋＩ（ＦｏｋＩヘテロ二量体であってもよい）の触媒ドメインと融合させる。ＴＣＲおよび／または免疫チェックポイント阻害剤を編集するための、ＺＦＮの使用に関する追加情報は、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第９，５９７，３５７号明細書に見出され得る。
【0091】
転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）は、３３または３４アミノ酸リピートの一連を特徴とする特異的ＤＮＡ結合タンパク質である。ＺＦＮと同様に、ＴＡＬＥＮは、ＴＡＬＥドメインとの、ヌクレアーゼのＤＮＡ切断ドメインの融合であり、非常に正確な標的部位認識による、二本鎖ＤＮＡ切断の配列非依存性導入を可能にする。ＴＡＬＥＮは、その標的部位において、エラープローン非相同末端結合（ＮＨＥＪ）により修復可能である二本鎖切断を創出し得て、小さい挿入または欠失の導入により、遺伝子破壊をもたらす。有利には、ＴＡＬＥＮを、少なくとも部分的には、ＤＮＡ結合におけるその高い特異性、低減したオフターゲット効果、およびＤＮＡ結合ドメインの構築しやすさゆえに、いくつかの実施形態で使用する。
【0092】
ＣＲＩＳＰＲ（規則的な間隔をもってクラスター化された短鎖反復回文配列）は、ウイルスに対する防御として細菌が使用する遺伝要素である。そのリピートは、ウイルスゲノムに由来し、かつ細菌ゲノム内に組み込まれた短い配列である。Ｃａｓ（ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質）は、その配列を処理し、ウイルスＤＮＡのマッチング配列を切断する。Ｃａｓ遺伝子および特異的に構築されたＣＲＩＳＰＲを含有するプラスミドを真核細胞に導入することにより、真核生物ゲノムは、任意の所望の位置において切断可能である。ＣＲＩＳＰＲに関する追加情報は、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許公開第２０１４／００６８７９７号明細書に見出され得る。いくつかの実施形態では、ノックアウトまたはノックインされるべき標的遺伝子、例えば、ＣＩＳＨ、ＴＧＦＢＲ２、ＴＣＲ、Ｂ２Ｍ、ＣＩＩＴＡ、ＣＤ４７、ＨＬＡ－Ｅ等をコードする遺伝子を操作するためにＣＲＩＳＰＲを使用する。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞のＴＣＲの１つまたは複数および／または１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤をコードする遺伝子の１つまたは複数を編集するためにＣＲＩＳＰＲを使用する。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４およびＰＤ１の１つまたは複数から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲγおよびＴＣＲδの１つまたは複数を短縮化するためにＣＲＩＳＰＲを使用する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲのＣＤ３ｚシグナル伝達ドメインの機能に影響を与えることなしに、ＴＣＲを短縮化する。実施形態に応じて、およびどの標的遺伝子が編集されるべきかに応じて、クラス１またはクラス２のＣａｓを使用する。いくつかの実施形態では、クラス１のＣａｓを使用し、Ｃａｓタイプは、以下のタイプ：Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＵ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶ、ＩＶＡ、ＩＶＢおよびそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態では、Ｃａｓは、Ｃａｓ３、Ｃａｓ８ａ、Ｃａｓ５、Ｃａｓ８ｂ、Ｃａｓ８ｃ、Ｃａｓ１０ｄ、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、ＧＳＵ００５４、Ｃａｓ１０、Ｃｓｍ２、Ｃｍｒ５、Ｃａｓ１０、Ｃｓｘ１１、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｆ１およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、クラス２のＣａｓを使用し、Ｃａｓタイプは、以下のタイプ：ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、Ｖ、ＶＩおよびそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態では、Ｃａｓは、Ｃａｓ９、Ｃｓｎ２、Ｃａｓ４、Ｃｐｆ１、Ｃ２ｃ１、Ｃ２ｃ３、Ｃａｓ１３ａ（以前はＣ２ｃ２として公知）、Ｃａｓ１３ｂ、Ｃａｓ１３ｃ、ＣａｓＸ、ＣａｓＹおよびそれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、クラス２のＣａｓＸを使用し、ＣａｓＸは、ガイド核酸と複合体を形成することができ、その複合体は、標的ＤＮＡに結合することができ、その標的ＤＮＡは、非標的鎖と標的鎖とを含む。一部の実施形態では、クラス２のＣａｓＹを使用し、ＣａｓＹは、標的核酸および／または標的核酸と会合したポリペプチドに結合して修飾することができる。
【0093】
細胞外ドメイン（結合部分）
本明細書に記載される組成物および方法に関する一部の実施形態は、細胞外ドメインを含むキメラ抗原受容体、例えば、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体に関する。一部の実施形態では、細胞外ドメインは、本明細書に記載されるように、腫瘍抗原を標的にし得る結合部分（抗原結合タンパク質または抗原結合ドメインとも呼ばれる）を含む。一部の実施形態では、結合部分は、抗体、抗体断片、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、ＶＨもしくはＶＬドメイン、ラクダＶＨＨドメイン、またはＤＡＲＰＩＮのような非免疫グロブリン足場、アフィボディ、アフィリン、アドネクチン、アフィチン、リピボディ（ｒｅｐｅｂｏｄｙ）、フィノマー、アルファボディ、アビマー、アトリマー、センチリン、プロネクチン、アンチカリン、クニッツドメイン、アルマジロリピートタンパク質、自己抗原、受容体またはリガンドの野生型配列または非野生型配列に由来するかまたはそれを含む。一部の実施形態では、結合部分は、２つ以上の抗原結合ドメインを含有する。実施形態では、結合部分は、ＴＣＲドメイン（例えば、ＴＣＲ－アルファ、ＴＣＲ－ベータ、ＴＣＲ－ベータ２、プレＴＣＲ－アルファ、プレＴＣＲ－アルファ－Ｄｅｌ４８、ＴＣＲ－ガンマ、またはＴＣＲ－デルタの定常鎖）のＮＨ２末端に、直接または適宜リンカーを介して作動可能に連結している。
本明細書に記載される組成物および方法に関する一部の実施形態は、細胞外ドメインを含むキメラ抗原受容体、例えば、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体に関する。一部の実施形態では、細胞外ドメインは、本明細書に記載されるように、腫瘍抗原を標的にし得る結合部分（抗原結合タンパク質または抗原結合ドメインとも呼ばれる）を含む。一部の実施形態では、結合部分は、抗体、抗体断片、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、ＶＨもしくはＶＬドメイン、ラクダＶＨＨドメイン、またはＤＡＲＰＩＮのような非免疫グロブリン足場、アフィボディ、アフィリン、アドネクチン、アフィチン、リピボディ（ｒｅｐｅｂｏｄｙ）、フィノマー、アルファボディ、アビマー、アトリマー、センチリン、プロネクチン、アンチカリン、クニッツドメイン、アルマジロリピートタンパク質、自己抗原、受容体またはリガンドの野生型配列または非野生型配列に由来するかまたはそれを含む。一部の実施形態では、結合部分は、２つ以上の抗原結合ドメインを含有する。実施形態では、結合部分は、ＴＣＲドメイン（例えば、ＴＣＲ－アルファ、ＴＣＲ－ベータ、ＴＣＲ－ベータ２、プレＴＣＲ－アルファ、プレＴＣＲ－アルファ－Ｄｅｌ４８、ＴＣＲ－ガンマ、またはＴＣＲ－デルタの定常鎖）のＮＨ２末端に、直接または適宜リンカーを介して作動可能に連結している。
【0094】
いくつかの実施形態では、結合部分（抗原結合タンパク質とも呼ばれる）が提供される。本明細書で使用する用語「結合部分」は、その通常の意味が与えられ、かつ抗原に結合する抗原結合断片、および適宜、結合部分の、抗原への結合を促進する立体配座を採用することを可能にする足場またはフレームワーク部分を含むタンパク質にも関する。一部の実施形態では、抗原は、がん抗原（例えばＢＣＭＡ）またはその断片である。一部の実施形態では、抗原結合断片は、抗原に結合する抗体からの少なくとも１つのＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗原結合断片は、抗原に結合する抗体の重鎖からの、または抗原に結合する抗体の軽鎖からの３つすべてのＣＤＲを含む。さらに一部の実施形態では、抗原結合断片は、抗原に結合する抗体からの６つすべてのＣＤＲ（重鎖からの３つおよび軽鎖からの３つ）を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、抗原に結合する抗体からの１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲを含み、いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、重鎖および／または軽鎖のＣＤＲのいずれかの組合せであり得る。一部の実施形態での抗原結合断片は、抗原断片である。
【0095】
結合部分の非限定的な例は、抗体、抗体断片（例えば、抗体の抗原結合断片）、抗体誘導体、および抗体類似体を含む。さらなる具体例は、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ナノボディ（例えば、ラクダ重鎖抗体のＶＨドメイン；ＶＨＨ断片）、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、Ｆｄ断片および相補性決定領域（ＣＤＲ）断片を含むがそれらに限定されない。これらの分子は、いずれかの哺乳類源、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、またはブタ、イヌまたはラクダに由来し得る。抗体断片は、標的抗原の結合を、インタクト（例えば天然）抗体と競合し得て、かつ断片は、インタクト抗体の修飾（例えば、酵素的切断または化学的切断）により産生され得るか、または組換えＤＮＡ技術またはペプチド合成を使用してデノボ合成され得る。結合部分は、例えば、ＣＤＲまたはＣＤＲ誘導体がグラフトされた、代替タンパク質足場または人工足場を含み得る。そのような足場は、例えば、結合部分の三次元構造を安定化させるために導入される突然変異を含む抗体由来足場、ならびに例えば、生体適合性ポリマーを含む完全合成足場を含むがそれらに限定されない。さらに、ペプチド抗体ミメティック（「ＰＡＭ」）、ならびにフィブロネクチン成分を足場として利用する抗体ミメティックに基づく足場を使用し得る。
【0096】
一部の実施形態では、結合部分は、単一ポリペプチド鎖内または複数ポリペプチド鎖内に組み込まれた１つまたは複数の抗体断片を含む。例えば、結合部分は、ダイアボディ；イントラボディ；ドメイン抗体（単一ＶＬもしくはＶＨドメインまたはペプチドリンカーにより連結される２つ以上のＶＨドメイン）；マキシボディ（Ｆｃ領域と融合させた２つのｓｃＦｖ）；トリアボディ；テトラボディ；ミニボディ（ＣＨ３ドメインと融合させたｓｃＦｖ）；ぺプチボディ（Ｆｃ領域と結合している１つまたは複数のペプチド）；直鎖状抗体［相補性軽鎖ポリペプチドと共に一対の抗原結合領域を形成する一対のタンデムＦｄセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）］；小モジュラー免疫医薬；ならびに免疫グロブリン融合タンパク質（例えば、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ、ＩｇＧ－Ｆａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、４ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＶＨ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－ＶＨおよびＦａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ）を含み得るがそれらに限定されない。
【0097】
一部の実施形態では、結合部分は、免疫グロブリンの構造を有する。本明細書で使用する用語「免疫グロブリン」は、その通常の意味が与えられ、かつ四量体分子にも関し、各対が１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する２つ同一対のポリペプチド鎖を含む各四量体を伴う。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識を主として担う、約１００から１１０またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主として担う定常領域を定義する。
【0098】
軽鎖および重鎖内で、可変（Ｖ）および定常領域（Ｃ）は、約１２個またはそれ以上のアミノ酸の「Ｊ」領域により連結されており、重鎖は、さらに約１０個のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。各軽／重鎖対の可変領域は、インタクトな免疫グロブリンが２つの結合部位を有するように抗体結合部位を形成する。
【0099】
免疫グロブリン鎖は、相補性決定領域またはＣＤＲとも呼ばれる３つの超可変領域により連結される比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）の、同じ一般構造を示す。Ｎ末端からＣ末端へと、軽鎖および重鎖の両方が、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。
【0100】
ヒト軽鎖は、カッパおよびラムダ軽鎖に分類される。抗体「軽鎖」は、抗体分子中のその天然に存在する立体配座における２種類のポリペプチド鎖のうちの小さい方に関する。カッパ（Ｋ）およびラムダ（λ）軽鎖は、２つの主要な抗体軽鎖アイソタイプに関する。軽鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端へと、単一免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）および単一免疫グロブリン軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）を含むポリペプチドを含み得る。
【0101】
重鎖は、ミュー（μ）、デルタ（Δ）、ガンマ（γ）、アルファ（α）およびエプシロン（ε）に分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥと定義する。抗体「重鎖」は、抗体分子中のその天然に存在する立体配座における２種類のポリペプチド鎖のうちの大きい方に関し、通常はそれが抗体の属するクラスを決定する。重鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端へと、単一免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）、免疫グロブリンヒンジ領域、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン３（ＣＨ３）、および適宜、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン４（ＣＨ４）を含むポリペプチドを含み得る。
【0102】
ＩｇＧクラスは、サブクラス、つまりＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４にさらに区分される。ＩｇＡクラスは、サブクラス、つまりＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに区分される。ＩｇＭは、ＩｇＭ１およびＩｇＭ２を含むがそれらに限定されないサブクラスを有する。ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＤ抗体中の重鎖は、３つのドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）を有するのに対して、ＩｇＭおよびＩｇＥ抗体中の重鎖は、４つのドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４）を有する。免疫グロブリン重鎖定常ドメインは、亜型を含むいずれかの免疫グロブリンアイソタイプからであり得る。抗体鎖は、ＣＬドメインとＣＨ１ドメインとの間（例えば、軽鎖と重鎖との間）、および抗体重鎖のヒンジ領域間のポリペプチド間ジスルフィド結合を介して共に連結されている。
【0103】
一部の実施形態では、結合部分は抗体である。本明細書で使用する用語「抗体」は、抗原と特異的に結合する免疫グロブリン分子に由来するタンパク質またはポリペプチド配列に関する。抗体は、モノクローナルもしくはポリクローナル、多重鎖もしくは単鎖、またはインタクトな免疫グロブリンであり得て、かつ天然供給源または組換え供給源に由来し得る。抗体は、免疫グロブリン分子の四量体であり得る。抗体は、「ヒト化」、「キメラ」または非ヒトであり得る。抗体は、いずれかのアイソタイプのインタクトな免疫グロブリンを含み得て、例えば、キメラ、ヒト化、ヒトおよび二重特異性の抗体を含む。インタクトな抗体は、一般的に、少なくとも２つの全長重鎖および２つの全長軽鎖を含む。抗体配列は、単一種からのみ由来してもよく、または「キメラ」であってもよく、すなわち、さらに以下で記載するように、抗体の異なる部分が、２つの異なる種に由来してもよい。明記されない限り、用語「抗体」は、その抗体が、２つの全長の軽鎖および重鎖からなる抗体と同じまたは同様の結合および／または機能を保持するのであれば、２つの実質的に全長の重鎖および２つの実質的に全長の軽鎖を含む抗体も含む。例えば、重鎖および／または軽鎖のＮ末端および／またはＣ末端において１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸残基の置換、挿入または欠失を有する抗体は、その抗体が、２つの全長の重鎖および２つの全長の軽鎖を含む抗体と同じまたは同様の結合および／または機能を保持するのであれば、定義の中に含まれる。抗体の例は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体および合成抗体を含む。一部の実施形態では、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体が提供される。本明細書で使用する用語「ポリクローナル抗体」は、その通常の意味が与えられ、かつ組成および結合特異性の点で典型的には大きく異なる抗体の集団にも関する。本明細書で使用する用語「モノクローナル抗体」（「ｍＡｂ」）は、その通常の意味が与えられ、かつ同一配列を有する抗体の集団の１つまたは複数にも関する。モノクローナル抗体は、抗原上の特定のエピトープにおいて抗原に結合する。
【0104】
一部の実施形態では、結合部分は、抗体の、断片または抗原結合断片である。用語「抗体断片」は、抗原のエピトープと特異的に相互作用する能力（例えば、結合、立体障害、安定化／不安定化、空間分布により）を保持する、抗体の少なくとも一部分に関する。抗体断片の例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ抗体断片、ジスルフィド結合したＦｖｓ（ｓｄＦｖ）、ＶＨドメインとＣＨＩドメインとからなるＦｄ断片、直鎖状抗体、ｓｄＡｂ（ＶＬもしくはＶＨのいずれか）のような単一ドメイン抗体、ラクダＶＨＨドメイン、ヒンジ領域でのジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片のような、抗体断片から形成された多重特異性抗体、および単離されたＣＤＲ、または抗体の他のエピトープ結合断片を含むがそれらに限定されない。抗原結合断片は、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、ナノボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲおよびｂｉｓ－ｓｃＦｖ内に組み込まれることもできる（例えば、Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 23: 1126-1136, 2005を参照）。抗原結合断片は、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）のようなポリペプチドに基づく足場にグラフトされることもできる（フィブロネクチンポリペプチドミニボディを記載する米国特許第６，７０３，１９９号明細書を参照）。抗体断片は、がん抗原に対する特異的抗原結合を与えるために十分である、免疫グロブリンの少なくとも１つのＣＤＲを含有するＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、および／またはＦｖ断片を含み得る。抗体断片は、組換えＤＮＡ技術により、またはインタクトな抗体の酵素的もしくは化学的切断により産生され得る。
【0105】
一部の実施形態では、Ｆａｂ断片が提供される。Ｆａｂ断片は、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインを有する一価断片である；Ｆ（ａｂ’）２断片は、ヒンジ領域でのジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を有する二価断片である；Ｆｄ断片は、ＶＨおよびＣＨ１ドメインを有する；Ｆｖ断片は、抗体の単アームのＶＬおよびＶＨドメインを有する；ならびにｄＡｂ断片は、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、またはＶＨもしくはＶＬドメインの抗原結合断片を有する。一部の実施形態では、これらの抗体断片が、単一ドメイン抗体、単鎖抗体、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲおよびｂｉｓ－ｓｃＦｖ内に組み込まれ得る。一部の実施形態では、抗体は、本明細書に記載される少なくとも１つのＣＤＲを含む。
【0106】
本明細書のいくつかの実施形態では、単鎖可変断片も提供される。本明細書で使用する用語「単鎖可変断片」（「ｓｃＦｖ」）は、その通常の意味が与えられ、かつＶＬおよびＶＨ領域が、リンカー（例えば、アミノ酸残基の合成配列）を介して連結されて連続タンパク質鎖を形成する融合タンパク質にも関し、そのリンカーは、タンパク質鎖が折り畳まれて一価抗原結合部位を形成することを可能にするほど十分に長い。明確さのため、そういうものとして明記されない限り、「単鎖可変断片」は、本明細書に定義される抗体ではない。ダイアボディは、２つのポリペプチド鎖を含む二価抗体であり、各ポリペプチド鎖は、同じ鎖上の２つのドメイン間での対合を低減または不可能にするように構成されたリンカーによって連結されたＶＨおよびＶＬドメインを含むため、各ドメインが、別のポリペプチド鎖状の相補性ドメインと対合することを可能にする。いくつかの実施形態によると、ダイアボディの２つのポリペプチド鎖が同一である場合、その対合から生じるダイアボディは、２つの同一の抗原結合部位を有することになる。異なる配列を有するポリペプチド鎖は、２つの異なる抗原結合部位を有するダイアボディを作製するために使用され得る。同様に、トリボディおよびテトラボディは、それぞれ、同じであっても異なってもよい、３つおよび４つのポリペプチド鎖を含む、それぞれ、３つおよび４つの抗原結合部位を形成する抗体である。
【0107】
いくつかの実施形態では、結合部分は、１つまたは複数のＣＤＲを含む。本明細書で使用する用語「ＣＤＲ」は、その通常の意味が与えられ、かつ抗体可変配列内の相補性決定領域（「最小認識単位」または「超可変領域」とも称される）にも関する。ＣＤＲは、結合部分が、目的の特定抗原に特異的に結合することを可能にする。３つの重鎖可変領域ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）ならびに３つの軽鎖可変領域ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）が存在する。２つの鎖の各々におけるＣＤＲは、典型的には、フレームワーク領域によって位置決めされ、標的タンパク質上の特異的なエピトープまたはドメインに特異的に結合する構造を形成する。Ｎ末端からＣ末端へと、天然に存在する軽鎖および重鎖可変領域は、両方とも、典型的には、それらの要素の以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４に従う。それらのドメインの各々における位置を占めるアミノ酸に対して番号を割り当てるためにナンバリングシステムが考案された。このナンバリングシステムは、Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest （1987 and 1991, NIH, Bethesda, MD）、またはChothia & Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342:878-883において定義される。所定の抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）およびフレームワーク領域（ＦＲ）は、このシステムを使用して同定され得る。免疫グロブリン鎖中のアミノ酸に関する他のナンバリングシステムは、ＩＭＧＴ（登録商標）（the international ImMunoGeneTics information system; Lefranc et al, Dev. Comp. Immunol. 29:185-203; 2005）およびＡＨｏ（Honegger and Pluckthun, J. Mol. Biol. 309(3):657-670; 2001）を含む。分子を結合部分にするために、１つまたは複数のＣＤＲが、共有結合または非共有結合のいずれか一方でその分子内に組み込まれ得る。
【0108】
抗ＢＣＭＡ結合部分
重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）ならびに軽鎖ＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＢＣＭＡ結合部分が、本明細書に開示される。
重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）ならびに軽鎖ＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＢＣＭＡ結合部分が、本明細書に開示される。
【0109】
一部の実施形態では、ＨＣＤＲ１は、配列番号１０４～１２９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３０～１５５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ３は、配列番号１５６～１８１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ１は、配列番号１０４～１２９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３０～１５５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１５６～１８１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、図２に示す、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３の組合せを含む。
【0110】
一部の実施形態では、ＬＣＤＲ１は、配列番号３８５～４１０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１１～４３６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＬＣＤＲ３は、配列番号４３７～４６２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＬＣＤＲ１は、配列番号３８５～４１０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１１～４３６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４３７～４６２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、図３に示す、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３の組合せを含む。
【0111】
一部の実施形態では、１）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１５６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１５７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
３）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１５８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
４）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１５９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
５）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
６）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
７）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
８）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
９）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１０）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１１）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１２）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１３）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１４）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１５）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１６）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１７）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１８）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１９）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２０）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２１）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２２）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２３）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２４）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２５）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１８０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；または
２６）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１８１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む。
２）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１５７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
３）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１５８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
４）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１５９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
５）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
６）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
７）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
８）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
９）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１０）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１１）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１２）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１３）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１４）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１６９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１５）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１６）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１７）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１８）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１９）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２０）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２１）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２２）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２３）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２４）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１７９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２５）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１８０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；または
２６）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＨＣＤＲ３は、配列番号１８１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む。
【0112】
一部の実施形態では、１）ＬＣＤＲ１は、配列番号３８５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４３７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２）ＬＣＤＲ１は、配列番号３８６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４３８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
３）ＬＣＤＲ１は、配列番号３８７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４３９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
４）ＬＣＤＲ１は、配列番号３８８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
５）ＬＣＤＲ１は、配列番号３８９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
６）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
７）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
８）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
９）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１０）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１１）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１２）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１３）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１４）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１５）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１６）ＬＣＤＲ１は、配列番号４００に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１７）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１８）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１９）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２０）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２１）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２２）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２３）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２４）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４６０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２５）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４６１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；または
２６）ＬＣＤＲ１は、配列番号４１０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４６２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む。
２）ＬＣＤＲ１は、配列番号３８６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４３８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
３）ＬＣＤＲ１は、配列番号３８７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４３９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
４）ＬＣＤＲ１は、配列番号３８８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
５）ＬＣＤＲ１は、配列番号３８９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
６）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
７）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
８）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
９）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１０）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１１）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１２）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１３）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１４）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１５）ＬＣＤＲ１は、配列番号３９９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１６）ＬＣＤＲ１は、配列番号４００に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１７）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１８）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１９）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２０）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２１）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２２）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２３）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２４）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４６０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２５）ＬＣＤＲ１は、配列番号４０９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４６１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；または
２６）ＬＣＤＲ１は、配列番号４１０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４６２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む。
【0113】
一部の実施形態では、１）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１５６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３８５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４３７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１５７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３８６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４３８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
３）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１５８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３８７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４３９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
４）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１５９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３８８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
５）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３８９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
６）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
７）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
８）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
９）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１０）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１１）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１２）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１３）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１４）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１５）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１６）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４００に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１７）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１８）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１９）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２０）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２１）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２２）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２３）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２４）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４６０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２５）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１８０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４６１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；または
２６）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１８１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４１０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４６２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む。
２）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１５７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３８６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４３８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
３）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１５８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３８７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４３９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
４）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１５９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３８８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
５）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３８９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
６）ＨＣＤＲ１は、配列番号１０９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
７）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
８）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
９）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４１９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１０）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１１）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１２）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１３）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４４９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１４）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１６９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１５）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号３９９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１６）ＨＣＤＲ１は、配列番号１１９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４００に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１７）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１８）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
１９）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４２９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２０）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１４９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２１）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２２）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２３）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４５９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２４）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１７９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４６０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；
２５）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１８０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４０９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４６１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；または
２６）ＨＣＤＲ１は、配列番号１２９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１５５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１８１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む；ＬＣＤＲ１は、配列番号４１０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号４３６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含み、およびＬＣＤＲ３は、配列番号４６２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有する配列を含む。
【0114】
一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６０～２８５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号５４１～５６６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、図４に示す、ＶＨおよびＶＬの組合せを含む。
【0115】
一部の実施形態では、ＨＣＤＲ１は、配列番号１８２～２０７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、配列番号２０８～２３３のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ３は、配列番号２３４～２５９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0116】
一部の実施形態では、ＬＣＤＲ１は、配列番号４６３～４８８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＬＣＤＲ２は、配列番号４８９～５１４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＬＣＤＲ３は、配列番号５１５～５４０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0117】
一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２８６～３１１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２８６～３１１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0118】
一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号５６７～５９２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号５６７～５９２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0119】
一部の実施形態では、ＶＨは、重鎖シグナルペプチド（Ｈ－ＳＰ）をさらに含む。一部の実施形態では、重鎖シグナルペプチドは、配列番号１～９のいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、重鎖シグナルペプチドは、配列番号１０～１９のいずれか１つの配列を有する核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＶＨは、フレームワーク領域をさらに含む。一部の実施形態では、ＶＨは、フレームワーク領域１、２、３および４（Ｈ－ＦＲ１、Ｈ－ＦＲ２、Ｈ－ＦＲ３およびＨ－ＦＲ４）を含む。一部の実施形態では、Ｈ－ＦＲ１は、配列番号２０～３２のいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、Ｈ－ＦＲ２は、配列番号３３～３８のいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、Ｈ－ＦＲ３は、配列番号３９～５３のいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、Ｈ－ＦＲ４は、配列番号５４の配列を含む。一部の実施形態では、Ｈ－ＦＲ１は、配列番号５５～７３のいずれか１つの配列を有する核酸によりコードされる。一部の実施形態では、Ｈ－ＦＲ２は、配列番号７４～８４のいずれか１つの配列を有する核酸によりコードされる。一部の実施形態では、Ｈ－ＦＲ３は、配列番号８５～１０２のいずれか１つの配列を有する核酸によりコードされる。一部の実施形態では、Ｈ－ＦＲ４は、配列番号１０３の配列を有する核酸によりコードされる。
【0120】
一部の実施形態では、ＶＬは、軽鎖シグナルペプチド（Ｌ－ＳＰ）をさらに含む。一部の実施形態では、軽鎖シグナルペプチドは、配列番号３１２～３１７のいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、軽鎖シグナルペプチドは、配列番号３１８～３２４のいずれか１つの配列を有する核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＶＬは、フレームワーク領域をさらに含む。一部の実施形態では、ＶＬは、フレームワーク領域１、２、３および４（Ｌ－ＦＲ１、Ｌ－ＦＲ２、Ｌ－ＦＲ３およびＬ－ＦＲ４）を含む。一部の実施形態では、Ｌ－ＦＲ１は、配列番号３２５～３３１のいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、Ｌ－ＦＲ２は、配列番号３３２～３３７のいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、Ｌ－ＦＲ３は、配列番号３３８～３４７のいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、Ｌ－ＦＲ４は、配列番号３４８～３５３のいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、Ｌ－ＦＲ１は、配列番号３５４～３５７または１４１６～１４２０のいずれか１つの配列を有する核酸によりコードされる。一部の実施形態では、Ｌ－ＦＲ２は、配列番号３５８～３６６のいずれか１つの配列を有する核酸によりコードされる。一部の実施形態では、Ｌ－ＦＲ３は、配列番号３６７～３７７のいずれか１つの配列を有する核酸によりコードされる。一部の実施形態では、Ｌ－ＦＲ４は、配列番号３７８～３８４のいずれか１つの配列を有する核酸によりコードされる。
【0121】
抗ＢＣＭＡ結合部分の実施形態は、本明細書に開示されるＶＨおよびＶＬの様々な配置を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、リンカーによって分離されている。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号１３８８の配列を含む。
【0122】
抗ＢＣＭＡ結合部分に関する一部の実施形態では、ＶＨはＶＬのＮ末端側である。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号５９３～６１８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号６１９～６７０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0123】
抗ＢＣＭＡ結合部分に関する一部の実施形態では、ＶＬはＶＨのＮ末端側である。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号６７１～６９６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号６９７～７４８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0124】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１４２１～１４２６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１４４７～１４７２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0125】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１４７３～１４９８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１４９９～１５２４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0126】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１５８２～１６００のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１６０１～１６１９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0127】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１６７７～１６９５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１６９６～１７１４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0128】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１７１５～１７３３のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１７３４～１７７１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0129】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１７７２～１７９０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１７９１～１８２８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0130】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１８２９～１８４７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１８４８～１８６６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0131】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１８６７～１８８５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１８８６～１９２３のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0132】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号３２５５～３２７７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号３２７８～３３２３のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0133】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号３３２４～３３４６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号３３４７～３３９２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0134】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号５４５７～５４７９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号５４８０～５５０２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0135】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号３８５９～３８６２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号３８７５～３８７８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0136】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号５４５７～５４７９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を有するＶＨＨドメインを含む。一部の実施形態では、ＶＨＨドメインは、配列番号５４８０～５５０２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0137】
一部の実施形態では、本明細書で提供される結合部分は、より大きいポリペプチド鎖の一部として１つまたは複数のＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、１つまたは複数のＣＤＲを、他のポリペプチド鎖と共有結合させる。一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、１つまたは複数のＣＤＲを非共有結合的に組み込む。一部の実施形態では、抗原結合タンパク質は、生体適合性フレームワーク構造内に組み込まれた、本明細書に記載されるＣＤＲの少なくとも１つを含み得る。一部の実施形態では、生体適合性フレームワーク構造は、局所的な表面領域において、抗原を結合する、アミノ酸の１つまたは複数の配列（例えば、ＣＤＲ、可変領域等）を提示することができる、立体配座的に安定な構造上の支持体またはフレームワークまたは足場を形成するために十分であるポリペプチドまたはその部分を含む。そのような構造は、天然に存在するポリペプチドまたはポリペプチド「フォールド」（構造モチーフ）であり得るか、または天然に存在するポリペプチドまたはフォールドに対する、アミノ酸の１つまたは複数の修飾、例えば、付加、欠失および／または置換を有し得る。実施形態に応じて、足場は、ヒト、非ヒト霊長類または他の哺乳類、他の脊椎動物、無脊椎動物、植物、細菌、またはウイルスのような、様々な異なる種（または２つ以上の種）のポリペプチドに由来し得る。
【0138】
実施形態に応じて、生体適合性フレームワーク構造は、免疫グロブリンドメイン以外の、タンパク質足場または骨格に基づく。一部のそのような実施形態では、それらのフレームワーク構造は、フィブロネクチン、アンキリン、リポカリン、ネオカルジノスタチン、シトクロムｂ、ＣＰ１ジンクフィンガー、ＰＳＴ１、コイルドコイル、ＬＡＣＩ－Ｄ１、Ｚドメインおよび／またはテンダミスタットドメインに基づく。
【0139】
一部の実施形態では、２つ以上の結合部位を有する結合部分が提供される。いくつかの実施形態では、結合部位は互いに同一であり、一部の実施形態では結合部位は互いに異なる。例えば、抗体は、典型的に２つの同一の結合部位を有するのに対して、「二重特異性」または「二機能性」抗体は、２つの異なる結合部位を有する。二重特異性の抗原結合タンパク質または抗体の２つの結合部位は、同じまたは異なるタンパク質標的上に存在し得る２つの異なるエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、これは特に有利である。なぜなら、二重特異性キメラ抗原受容体は、複数の腫瘍マーカー、例えば、ＢＣＭＡ、および追加の腫瘍マーカー、例えば、ＣＤ１９、ＣＤ３８、ＣＳ１、ＦＣＲＬ５、ＧＰＲ５ＣＤ、ＣＤ２２９、ＮＫＧ２Ｄまたは本明細書に開示されるか、もしくは当技術分野では腫瘍特異的抗原もしくは腫瘍関連抗原として重宝されるいずれかの他のマーカーを標的にする能力を、操作された細胞に与え得るからである。
【0140】
追加の抗ＢＣＭＡ結合部分は、当技術分野で公知であり、例えば、参照によりその各々の全体が本明細書に組み込まれている、例えば、米国特許第９，７６５，３４２号明細書、同第１０，２９４，３０４号明細書、同第１０，１７４，０９５号明細書、欧州特許出願公開第３２３０３２１号明細書、米国特許公開第２０１８／０１１８８４２号明細書、同第２０１９／０１５３０６１号明細書、およびＰＣＴ特許公開国際公開第２０１９／１４９２６９号に開示されるものである。
【0141】
本明細書で使用する用語「キメラ抗体」は、その通常の意味が与えられ、かつ一方の抗体からの１つまたは複数の領域および１つまたは複数の他方の抗体からの１つまたは複数の領域を含有する抗体にも関する。一部の実施形態では、ＣＤＲの１つまたは複数は、抗がん抗原（例えばＢＣＭＡ）抗体に由来する。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのすべては、抗がん抗原抗体（例えば抗ＢＣＭＡ）に由来する。一部の実施形態では、２つ以上の抗がん抗原抗体からのＣＤＲを混合し、キメラ抗体において対応させる。例えば、キメラ抗体は、第１の抗がん抗原抗体の軽鎖からのＣＤＲ１、第２の抗がん抗原抗体の軽鎖からのＣＤＲ２およびＣＤＲ３、ならびに第３の抗がん抗原抗体の重鎖からのＣＤＲを含み得る。さらに、本明細書に開示される抗原結合タンパク質のフレームワーク領域は、同じ抗がん抗原（例えばＢＣＭＡ）抗体の１つ、ヒト抗体のような１つまたは複数の異なる抗体、またはヒト化抗体に由来し得る。キメラ抗体の一例では、重鎖および／または軽鎖の一部分は、特定種からの抗体、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体と同一である、相同である、または由来するのに対して、鎖の残部は、別の種からの抗体、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体と同一である、相同である、または由来する。所望の生物学的活性を示す、そのような抗体の断片も本明細書で提供される。
【0142】
細胞傷害性シグナル伝達複合体
本明細書に記載される組成物および方法に関する一部の実施形態は、細胞傷害性シグナル伝達複合体を含むキメラ抗原受容体、例えば、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲに関する。本明細書に開示されるように、いくつかの実施形態によると、提供される細胞傷害性受容体複合体は、細胞外ドメインが標的細胞の表面上のリガンドに結合すると細胞傷害性シグナル伝達カスケードを開始する１つまたは複数の膜貫通ドメインおよび／または細胞内ドメインを含む。本明細書に開示される特定の実施形態は、腫瘍標的化ドメイン（例えば抗ＢＣＭＡ結合部分）が、細胞傷害性シグナル伝達複合体に結合しているキメラ抗原受容体コンストラクトに関する。
本明細書に記載される組成物および方法に関する一部の実施形態は、細胞傷害性シグナル伝達複合体を含むキメラ抗原受容体、例えば、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲに関する。本明細書に開示されるように、いくつかの実施形態によると、提供される細胞傷害性受容体複合体は、細胞外ドメインが標的細胞の表面上のリガンドに結合すると細胞傷害性シグナル伝達カスケードを開始する１つまたは複数の膜貫通ドメインおよび／または細胞内ドメインを含む。本明細書に開示される特定の実施形態は、腫瘍標的化ドメイン（例えば抗ＢＣＭＡ結合部分）が、細胞傷害性シグナル伝達複合体に結合しているキメラ抗原受容体コンストラクトに関する。
【0143】
いくつかの実施形態では、細胞傷害性シグナル伝達複合体は、少なくとも１つの膜貫通ドメイン、少なくとも１つの共刺激ドメイン、および／または少なくとも１つのシグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、２つ以上の構成部分が、所定のドメインを構成する－例えば、共刺激ドメインは、２つのサブドメインを含み得る。さらに、一部の実施形態では、ドメインは、複数の機能に使用され得る。例えば、膜貫通ドメインは、シグナル伝達機能を与えるためにも使用され得る。
【0144】
ヒンジドメイン
本明細書に開示されるＣＡＲ、例えば、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲに関する一部の実施形態は、ヒンジドメインを含む。ヒンジドメインは、典型的に、膜貫通ドメインによって細胞外結合部分に架橋された細胞内構成要素を含む、ＣＡＲ構成要素の残部から、細胞外結合部分を分離するために使用される。本明細書に開示されるか、あるいは当技術分野で一般的に公知のいずれかのヒンジドメインが、本明細書に開示されるＢＣＭＡ指向性ＣＡＲにおいて使用され得る。
本明細書に開示されるＣＡＲ、例えば、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲに関する一部の実施形態は、ヒンジドメインを含む。ヒンジドメインは、典型的に、膜貫通ドメインによって細胞外結合部分に架橋された細胞内構成要素を含む、ＣＡＲ構成要素の残部から、細胞外結合部分を分離するために使用される。本明細書に開示されるか、あるいは当技術分野で一般的に公知のいずれかのヒンジドメインが、本明細書に開示されるＢＣＭＡ指向性ＣＡＲにおいて使用され得る。
【0145】
一部の実施形態では、ヒンジドメインはＣＤ８ヒンジドメインである。一部の実施形態では、ＣＤ８ヒンジドメインは、配列番号１３８９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ８ヒンジドメインは、配列番号１４００に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＣＤ８ヒンジドメインは、短縮型または修飾型であり、配列番号１３８９の配列を有するペプチドと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。
【0146】
一部の実施形態では、ヒンジドメインはＩｇＧ４ヒンジドメインである。一部の実施形態では、ＩｇＧ４ヒンジドメインは、配列番号１３９０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ４ヒンジドメインは、配列番号１４０１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＩｇＧ４ヒンジドメインは、短縮型または修飾型であり、配列番号１３９０の配列を有するペプチドと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。
【0147】
一部の実施形態では、ヒンジドメインはＲＱＲＣＤ８ヒンジドメインである。当技術分野で理解されるように、「ＲＱＲＣＤ８ヒンジドメイン」は、追加のＣＤ２０およびＣＤ３４エピトープを有するＣＤ８ヒンジドメインである。これらの追加のエピトープの存在は、これらのエピトープを用いた代替的な検出法を可能にすると同様に、これらのエピトープを有するＣＡＲにより操作した免疫細胞の選択的除去を可能にする（例えば、ＣＤ２０またはＣＤ３４に特異的な抗体の使用）。一部の実施形態では、ＲＱＲＣＤ８ヒンジドメインは、配列番号１３９１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＲＱＲＣＤ８ヒンジドメインは、配列番号１４０２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＲＱＲＣＤ８ヒンジドメインは、短縮型または修飾型であり、配列番号１３９１の配列を有するペプチドと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。ＲＱＲＣＤ８ヒンジドメイン（「ＲＱＲ８」とも呼ばれる）は、参照によりその各々の全体が本明細書に明確に組み込まれているPhilip et al. "A highly compact epitope-based marker/suicide gene for easier and safer T-cell therapy" Blood 124(8):1277-1287およびＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１５３３９１号において探究される。
【0148】
膜貫通ドメイン
本明細書に開示されるＣＡＲ、例えば、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲに関する一部の実施形態は、膜貫通ドメインを含む。従来理解されるように、膜貫通ドメインは、ＣＡＲの細胞外ドメインと細胞内ドメインとを連結する、細胞の形質膜をまたぐ領域として作用するために使用される。本明細書に開示されるか、あるいは当技術分野で一般的に公知のいずれかの膜貫通ドメインが、本明細書に開示されるＢＣＭＡ指向性ＣＡＲにおいて使用され得る。
本明細書に開示されるＣＡＲ、例えば、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲに関する一部の実施形態は、膜貫通ドメインを含む。従来理解されるように、膜貫通ドメインは、ＣＡＲの細胞外ドメインと細胞内ドメインとを連結する、細胞の形質膜をまたぐ領域として作用するために使用される。本明細書に開示されるか、あるいは当技術分野で一般的に公知のいずれかの膜貫通ドメインが、本明細書に開示されるＢＣＭＡ指向性ＣＡＲにおいて使用され得る。
【0149】
一部の実施形態では、膜貫通ドメインはＣＤ８膜貫通ドメイン（ＣＤ８ＴＭ）である。一部の実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、配列番号１３９２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、配列番号１４０３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、短縮型または修飾型であり、配列番号１３９２の配列を有するペプチドと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。
【0150】
一部の実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、ＣＤ８細胞内ドメイン（ＣＤ８ＩＣ）も含み得る。一部の実施形態では、ＣＤ８細胞内ドメインは、配列番号１３９３の配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ８細胞内ドメインは、配列番号１４０４の配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、本開示の目的のために、ＣＤ８膜貫通ドメインが、配列番号１３９２および配列番号１３９３の配列をＮ末端からＣ末端への配向で含むようにＣＤ８細胞内ドメインを含むと見なされ得る。
【0151】
一部の実施形態では、膜貫通ドメインはＣＤ２８膜貫通ドメイン（ＣＤ２８ＴＭ）である。一部の実施形態では、ＣＤ２８膜貫通ドメインは、配列番号１４１４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、配列番号１４１５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、短縮型または修飾型であり、配列番号１４１４の配列を有するペプチドと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。
【0152】
シグナル伝達ドメイン
本明細書に開示されるＣＡＲ、例えば、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲに関する一部の実施形態は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。当技術分野で一般的に理解されるように、その活性が相乗的に作用する複数のシグナル伝達ドメインの使用により、予想外に増強したシグナル伝達が達成され得る。本明細書に開示されるか、あるいは当技術分野で一般的に公知のいずれかの細胞内シグナル伝達ドメインが、本明細書に開示されるＢＣＭＡ指向性ＣＡＲにおいて使用され得る。
本明細書に開示されるＣＡＲ、例えば、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲに関する一部の実施形態は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。当技術分野で一般的に理解されるように、その活性が相乗的に作用する複数のシグナル伝達ドメインの使用により、予想外に増強したシグナル伝達が達成され得る。本明細書に開示されるか、あるいは当技術分野で一般的に公知のいずれかの細胞内シグナル伝達ドメインが、本明細書に開示されるＢＣＭＡ指向性ＣＡＲにおいて使用され得る。
【0153】
一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０サブドメインおよびＣＤ３ζサブドメインを含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、配列番号１３９４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、配列番号１４０５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、短縮型または修飾型であり、配列番号１３９４の配列を有するペプチドと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。一部の実施形態では、ＣＤ３ζサブドメインは、配列番号１３９５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ３ζサブドメインは、配列番号１４０６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＣＤ３ζサブドメインは、短縮型または修飾型であり、配列番号１３９５の配列を有するペプチドと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。一部の実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、ＣＤ３ζサブドメインに対してＮ末端側である。一部の実施形態では、ＣＤ３ζサブドメインは、ＯＸ４０サブドメインに対してＮ末端側である。
【0154】
共刺激ドメイン
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲを、共刺激ドメインと共に発現させ、追加の共活性化分子は、ＣＡＲ活性の側面を改善し、細胞傷害活性、ＣＡＲ安定性および細胞寿命を含むがそれらに限定されない。一部の実施形態では、追加の共活性化分子は、サイトカインであり得て、特定のインターロイキン、例えば、インターロイキン２（ＩＬ２）および／またはインターロイキン１５（ＩＬ１５）を含むがそれらに限定されない。一部の実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、そのような追加の共活性化分子を分泌型として発現するように操作もされる。一部の実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、そのような追加の共活性化分子を、自己分泌刺激分子として（または隣接細胞に対する傍分泌刺激物質としてさえ）作用する膜結合型として発現するように操作もされる。膜結合型ＩＬ１５は、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれている国際公開第２０１５／１７４９２８号において探究される。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲを、共刺激ドメインと共に発現させ、追加の共活性化分子は、ＣＡＲ活性の側面を改善し、細胞傷害活性、ＣＡＲ安定性および細胞寿命を含むがそれらに限定されない。一部の実施形態では、追加の共活性化分子は、サイトカインであり得て、特定のインターロイキン、例えば、インターロイキン２（ＩＬ２）および／またはインターロイキン１５（ＩＬ１５）を含むがそれらに限定されない。一部の実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、そのような追加の共活性化分子を分泌型として発現するように操作もされる。一部の実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、そのような追加の共活性化分子を、自己分泌刺激分子として（または隣接細胞に対する傍分泌刺激物質としてさえ）作用する膜結合型として発現するように操作もされる。膜結合型ＩＬ１５は、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれている国際公開第２０１５／１７４９２８号において探究される。
【0155】
一部の実施形態では、免疫細胞は、適宜、膜結合型ＩＬ１５（ｍｂＩＬ１５）として、ＩＬ１５を発現するように操作される。そのような実施形態では、免疫細胞上でのｍｂＩＬ１５発現は、免疫細胞の増殖および／または寿命を向上させることにより、操作された免疫細胞の細胞傷害効果を増強させる。一部の実施形態では、ＩＬ１５はヒトＩＬ１５である。一部の実施形態では、ＩＬ１５は、配列番号１３９７の配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ１５は、配列番号１４０８の配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ｍｂＩＬ１５は、ＩＬ１５を、ＣＤ８シグナルペプチド（ＣＤ８ＳＰ）、ＣＤ８ヒンジ（ＣＤ８ｈ）、ＣＤ８膜貫通ドメイン（ＣＤ８ＴＭ）およびＣＤ８細胞内ドメイン（ＣＤ８ＩＣ）の１つまたは複数と融合させることによりアセンブルされる。一部の実施形態では、ｍｂＩＬ１５は、Ｎ末端からＣ末端へと、順序：ＣＤ８ＳＰ－ＩＬ１５－ＣＤ８ｈ－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ８ＩＣに従ってアセンブルされる。しかし、膜結合型ＩＬ１５を産生する他の方法も想定される。
【0156】
一部の実施形態では、ｍｂＩＬ１５のＣＤ８ＳＰは、配列番号１３９６の配列を含む。一部の実施形態では、ｍｂＩＬ１５のＣＤ８ｈは、配列番号１４００の配列を含む。一部の実施形態では、ｍｂＩＬ１５のＣＤ８ＴＭは、配列番号１３９２の配列を含む。一部の実施形態では、ｍｂＩＬ１５のＣＤ８ＩＣは、配列番号１３９３の配列を含む。一部の実施形態では、ｍｂＩＬ１５のＣＤ８ＳＰは、配列番号１４０７の配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ｍｂＩＬ１５のＣＤ８ｈは、配列番号１４０９の配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ｍｂＩＬ１５のＣＤ８ＴＭは、配列番号１４１０の配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ｍｂＩＬ１５のＣＤ８ＩＣは、配列番号１４１１の配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ｍｂＩＬ１５は、配列番号１３９８の配列に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ｍｂＩＬ１５は、配列番号１４１２の配列に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ｍｂＩＬ１５は、配列番号１３９８の配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％の配列同一性を有するように短縮型または修飾型であり得る。
【0157】
一部の実施形態では、ＣＡＲおよびｍｂＩＬ１５を、自己切断ペプチドを含むポリペプチドとして、バイシストロン構成において同時に発現させる。一部の実施形態では、ＣＡＲおよびｍｂＩＬ１５を、自己切断ペプチドをコードする配列を含むポリヌクレオチドから、バイシストロン構成において同時に発現させる。一部の実施形態では、自己切断ペプチドは、Ｔ２Ａ自己切断ペプチド、Ｐ２Ａ自己切断ペプチド、Ｅ２Ａ自己切断ペプチドまたはＦ２Ａ自己切断ペプチドである。この様式で、ＣＡＲとｍｂＩＬ１５とは、必要であれば、単一ベクターとして免疫細胞に送達され得る。一部の実施形態では、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドを使用する。一部の実施形態では、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドは、配列番号１３９９の配列を含む。一部の実施形態では、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドは、配列番号１４１３の配列を含む核酸によりコードされる。
【0158】
ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体
ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲが、本明細書に開示される。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、ならびにＯＸ４０サブドメインおよびＣＤ３ζサブドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ結合部分のいずれか１つであり得る。一部の実施形態では、ヒンジドメインは、本明細書に開示されるヒンジドメインのいずれか１つであり得る。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、本明細書に開示される膜貫通ドメインのいずれか１つであり得る。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、本明細書に開示される細胞内シグナル伝達ドメインのいずれか１つであり得る。
ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲが、本明細書に開示される。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、細胞外抗ＢＣＭＡ結合部分、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、ならびにＯＸ４０サブドメインおよびＣＤ３ζサブドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ結合部分のいずれか１つであり得る。一部の実施形態では、ヒンジドメインは、本明細書に開示されるヒンジドメインのいずれか１つであり得る。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、本明細書に開示される膜貫通ドメインのいずれか１つであり得る。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、本明細書に開示される細胞内シグナル伝達ドメインのいずれか１つであり得る。
【0159】
一部の実施形態では、ＯＸ４０サブドメイン（ＯＸ４０）は、配列番号１３９４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、配列番号１４０５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、短縮型または修飾型であり、配列番号１３９４の配列を有するペプチドと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。一部の実施形態では、ＣＤ３ζサブドメインは、配列番号１３９５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ３ζサブドメインは、配列番号１４０６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＣＤ３ζサブドメインは、短縮型または修飾型であり、配列番号１３９５の配列を有するペプチドと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。一部の実施形態では、ＯＸ４０サブドメインは、ＣＤ３ζサブドメインに対してＮ末端側である。一部の実施形態では、ＣＤ３ζサブドメインは、ＯＸ４０サブドメインに対してＮ末端側である。
【0160】
一部の実施形態では、膜貫通ドメインはＣＤ８膜貫通ドメイン（ＣＤ８ＴＭ）である。一部の実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、配列番号１３９２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、配列番号１４０３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、短縮型または修飾型であり、配列番号１３９２の配列を有するペプチドと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。
【0161】
一部の実施形態では、膜貫通ドメインはＣＤ２８膜貫通ドメイン（ＣＤ２８ＴＭ）である。一部の実施形態では、ＣＤ２８膜貫通ドメインは、配列番号１４１４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、配列番号１４１５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、短縮型または修飾型であり、配列番号１４１４の配列を有するペプチドと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。
【0162】
一部の実施形態では、ヒンジドメインはＣＤ８ヒンジドメイン（ＣＤ８ｈ）である。一部の実施形態では、ＣＤ８ヒンジドメインは、配列番号１３８９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ８ヒンジドメインは、配列番号１４００に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＣＤ８ヒンジドメインは、短縮型または修飾型であり、配列番号１３８９の配列を有するペプチドと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。
【0163】
一部の実施形態では、ＣＤ８ヒンジドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインが、抗ＢＣＭＡ結合部分以外の、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲの一部を構成する。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ＣＤ８ヒンジドメイン（ＣＤ８ｈ）、ＣＤ８膜貫通ドメイン（ＣＤ８ＴＭ）、ＣＤ８細胞内ドメイン（ＣＤ８ＩＣ）、ＯＸ４０サブドメイン（ＯＸ４０）およびＣＤ３ζサブドメイン（ＣＤ３ζ）を含む。一部の実施形態では、ＣＤ８ｈ、ＣＤ８ＴＭ、ＣＤ８ＩＣ、ＯＸ４０およびＣＤ３ζは、Ｎ末端からＣ末端へと、ＣＤ８ｈ－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ８ＩＣ－ＯＸ４０－ＣＤ３ζの順序である。一部の実施形態では、ＣＤ８ヒンジドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１３７５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列によって表される。一部の実施形態では、ＣＤ８ヒンジドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１３７６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0164】
ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲが、抗ＢＣＭＡ結合部分と共にＣＤ８ｈ、ＣＤ８ＴＭ、ＣＤ８ＩＣ、ＯＸ４０およびＣＤ３ζを含む、一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号７４９～７７４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み得る。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号７７５～８００のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性の配列を有する核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ヒトに対してコドン最適化されている上に配列番号８０１～８２６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性の配列を有する核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号９０５～９３０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号９３１～９５６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性の配列を有する核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ヒトのためにコドン最適化されている上に配列番号９５７～９８２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性の配列を有する核酸によりコードされる。
【0165】
一部の実施形態では、ヒンジドメインはＩｇＧ４ヒンジドメインである。一部の実施形態では、ＩｇＧ４ヒンジドメインは、配列番号１３９０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ４ヒンジドメインは、配列番号１４０１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＩｇＧ４ヒンジドメインは、短縮型または修飾型であり、配列番号１３９０の配列を有するペプチドと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。
【0166】
一部の実施形態では、ＩｇＧ４ヒンジドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインが、抗ＢＣＭＡ結合部分以外の、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲの一部を構成する。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ＩｇＧ４ヒンジドメイン（ＩｇＧ４ｈ）、ＣＤ８ＴＭ、ＣＤ８ＩＣ、ＯＸ４０およびＣＤ３ζを含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ４ｈ、ＣＤ８ＴＭ、ＣＤ８ＩＣ、ＯＸ４０およびＣＤ３ζは、Ｎ末端からＣ末端へと、ＩｇＧ４ｈ－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ８ＩＣ－ＯＸ４０－ＣＤ３ζの順序である。一部の実施形態では、ＩｇＧ４ヒンジドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１３７７に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列によって表される。一部の実施形態では、ＩｇＧ４ヒンジドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１３７８に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0167】
ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲが、抗ＢＣＭＡ結合部分と共にＩｇＧ４、ＣＤ８ＴＭ、ＣＤ８ＩＣ、ＯＸ４０およびＣＤ３ζを含む、一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号１０６１～１０８６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み得る。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号１０８７～１１１２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性の配列を有する核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ヒトのためにコドン最適化されている上に配列番号１１１３～１１３８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性の配列を有する核酸によりコードされる。
【0168】
一部の実施形態では、ヒンジドメインはＲＱＲＣＤ８ヒンジドメインである。一部の実施形態では、ＲＱＲＣＤ８ヒンジドメインは、配列番号１３９１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＲＱＲＣＤ８ヒンジドメインは、配列番号１４０２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＲＱＲＣＤ８ヒンジドメインは、短縮型または修飾型であり、配列番号１３９１の配列を有するペプチドと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％相同である。
【0169】
一部の実施形態では、ＲＱＲＣＤ８ヒンジドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインが、抗ＢＣＭＡ結合部分以外の、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲの一部を構成する。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ＲＱＲＣＤ８ヒンジドメイン（ＲＱＲＣＤ８ｈ）、ＣＤ８ＴＭ、ＣＤ８ＩＣ、ＯＸ４０およびＣＤ３ζを含む。一部の実施形態では、ＲＱＲＣＤ８ｈ、ＣＤ８ＴＭ、ＣＤ８ＩＣ、ＯＸ４０およびＣＤ３ζは、Ｎ末端からＣ末端へと、ＲＱＲＣＤ８ｈ－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ８ＩＣ－ＯＸ４０－ＣＤ３ζの順序である。一部の実施形態では、ＲＱＲＣＤ８ヒンジドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１３７９に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列によって表される。一部の実施形態では、ＲＱＲＣＤ８ヒンジドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１３８０に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0170】
ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲが、抗ＢＣＭＡ結合部分と共にＲＱＲＣＤ８、ＣＤ８ＴＭ、ＣＤ８ＩＣ、ＯＸ４０およびＣＤ３ζを含む、一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号１２１７～１２４２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含み得る。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号１２４３～１２６８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性の配列を有する核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ヒトのためにコドン最適化されている上に配列番号１２６９～１２９４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性の配列を有する核酸によりコードされる。
【0171】
ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体コンストラクト
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲを含むＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトが提供される。図１は、本開示において具体化される、例示的なＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトを示す。図１に示すように、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトの実施形態は、抗ＢＣＭＡ結合部分、ヒンジドメイン、ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ８細胞内ドメイン、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ζサブドメイン、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドおよび膜結合型ＩＬ１５を含む。一部の実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、ＣＤ２８膜貫通ドメインに置換されてもよい。これらの構成要素のいずれか１つまたは複数が、本明細書に開示される対応する構成要素の実施形態のいずれかであり得る。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、本明細書に開示されるＢＣＭＡ指向性ＣＡＲのいずれか１つであり、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、前記ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲおよび膜結合型ＩＬ１５をバイシストロン構成において含む。
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲを含むＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトが提供される。図１は、本開示において具体化される、例示的なＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトを示す。図１に示すように、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトの実施形態は、抗ＢＣＭＡ結合部分、ヒンジドメイン、ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ８細胞内ドメイン、ＯＸ４０サブドメイン、ＣＤ３ζサブドメイン、Ｔ２Ａ自己切断ペプチドおよび膜結合型ＩＬ１５を含む。一部の実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、ＣＤ２８膜貫通ドメインに置換されてもよい。これらの構成要素のいずれか１つまたは複数が、本明細書に開示される対応する構成要素の実施形態のいずれかであり得る。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、本明細書に開示されるＢＣＭＡ指向性ＣＡＲのいずれか１つであり、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、前記ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲおよび膜結合型ＩＬ１５をバイシストロン構成において含む。
【0172】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、抗ＢＣＭＡ結合部分、ＣＤ８ｈ、ＣＤ８ＴＭ、ＣＤ８ＩＣ、ＯＸ４０およびＣＤ３ζ、ならびに膜結合型ＩＬ１５（ｍｂＩＬ１５）を含むＢＣＭＡ指向性ＣＡＲを含み、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲとｍｂＩＬ１５とは、自己切断ペプチド（例えばＴ２Ａ自己切断ペプチド）により分離されている。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、Ｎ末端からＣ末端へと、抗ＢＣＭＡ結合部分－ＣＤ８ｈ－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ８ＩＣ－ＯＸ４０－ＣＤ３ζ－Ｔ２Ａ－ｍｂＩＬ１５の順序で配置されている。一部の実施形態では、ＣＤ８ｈ－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ８ＩＣ－ＯＸ４０－ＣＤ３ζ－Ｔ２Ａ－ｍｂＩＬ１５は、配列番号１３８１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ８ｈ－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ８ＩＣ－ＯＸ４０－ＣＤ３ζ－Ｔ２Ａ－ｍｂＩＬ１５は、配列番号１３８２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、ＶＨがＶＬに対してＮ末端側であるように配置されたＶＨおよびＶＬを含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、配列番号８２７～８５２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、配列番号８５３～８７８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、ヒトに対してコドン最適化されている上に配列番号８７９～９０４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0173】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、抗ＢＣＭＡ結合部分、ＣＤ８ｈ、ＣＤ８ＴＭ、ＣＤ８ＩＣ、ＯＸ４０およびＣＤ３ζ、ならびにｍｂＩＬ１５を含むＢＣＭＡ指向性ＣＡＲを含み、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲとｍｂＩＬ１５とは、自己切断ペプチド（例えばＴ２Ａ自己切断ペプチド）により分離されている。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、Ｎ末端からＣ末端へと、抗ＢＣＭＡ結合部分－ＣＤ８ｈ－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ８ＩＣ－ＯＸ４０－ＣＤ３ζ－Ｔ２Ａ－ｍｂＩＬ１５の順序で配置されている。一部の実施形態では、ＣＤ８ｈ－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ８ＩＣ－ＯＸ４０－ＣＤ３ζ－Ｔ２Ａ－ｍｂＩＬ１５は、配列番号１３８１に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ８ｈ－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ８ＩＣ－ＯＸ４０－ＣＤ３ζ－Ｔ２Ａ－ｍｂＩＬ１５は、配列番号１３８２に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ結合部分は、ＶＬがＶＨに対してＮ末端側であるように配置されたＶＨおよびＶＬを含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、配列番号９８３～１００８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、配列番号１００９～１０３４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、ヒトに対してコドン最適化されている上に配列番号１０３５～１０６０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0174】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、抗ＢＣＭＡ結合部分、ＩｇＧ４ｈ、ＣＤ８ＴＭ、ＣＤ８ＩＣ、ＯＸ４０およびＣＤ３ζ、ならびにｍｂＩＬ１５を含むＢＣＭＡ指向性ＣＡＲを含み、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲとｍｂＩＬ１５とは、自己切断ペプチド（例えばＴ２Ａ自己切断ペプチド）により分離されている。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、Ｎ末端からＣ末端へと、抗ＢＣＭＡ結合部分－ＩｇＧ４ｈ－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ８ＩＣ－ＯＸ４０－ＣＤ３ζ－Ｔ２Ａ－ｍｂＩＬ１５の順序で配置されている。一部の実施形態では、ＩｇＧ４ｈ－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ８ＩＣ－ＯＸ４０－ＣＤ３ζ－Ｔ２Ａ－ｍｂＩＬ１５は、配列番号１３８３に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ４ｈ－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ８ＩＣ－ＯＸ４０－ＣＤ３ζ－Ｔ２Ａ－ｍｂＩＬ１５は、配列番号１３８４に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、配列番号１１３９～１１６４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、配列番号１１６５～１１９０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、ヒトに対してコドン最適化されている上に配列番号１１９１～１２１６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0175】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、抗ＢＣＭＡ結合部分、ＲＱＲ８ＣＤｈ、ＣＤ８ＴＭ、ＣＤ８ＩＣ、ＯＸ４０およびＣＤ３ζ、ならびにｍｂＩＬ１５を含むＢＣＭＡ指向性ＣＡＲを含み、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲとｍｂＩＬ１５とは、自己切断ペプチド（例えばＴ２Ａ自己切断ペプチド）により分離されている。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、Ｎ末端からＣ末端へと、抗ＢＣＭＡ結合部分－ＲＱＲ８ＣＤｈ－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ８ＩＣ－ＯＸ４０－ＣＤ３ζ－Ｔ２Ａ－ｍｂＩＬ１５の順序で配置されている。一部の実施形態では、ＲＱＲＣＤ８ｈ－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ８ＩＣ－ＯＸ４０－ＣＤ３ζ－Ｔ２Ａ－ｍｂＩＬ１５は、配列番号１３８５に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＲＱＲＣＤ８ｈ－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ８ＩＣ－ＯＸ４０－ＣＤ３ζ－Ｔ２Ａ－ｍｂＩＬ１５は、配列番号１３８６に対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、配列番号１２９５～１３２０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、配列番号１３２１～１３４６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトは、ヒトに対してコドン最適化されている上に配列番号１３４７～１３７２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0176】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ｍｂＩＬ１５もコードする上に配列番号３８５１～３８５４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸によりコードされる。
【0177】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号３８６７～３８７０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号３８８３～３８８６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0178】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号３８８７～３９１２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号３９１３～３９６４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。
【0179】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ｍｂＩＬ１５もコードする上に配列番号３９９１～４０４２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸によりコードされる。
【0180】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４０４３～４０６８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４０６９～４１２０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ｍｂＩＬ１５もコードする上に配列番号４１４７～４１９８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸によりコードされる。
【0181】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４１９９～４２２４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４２２５～４２７６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ｍｂＩＬ１５もコードする上に配列番号４３０３～４３５４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸によりコードされる。
【0182】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４３５５～４３８０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４３８１～４４３２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ｍｂＩＬ１５もコードする上に配列番号４４５９～４５１０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸によりコードされる。
【0183】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４５１３～４５３１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４５３１～４５６９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ｍｂＩＬ１５もコードする上に配列番号４５８９～４６２６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸によりコードされる。
【0184】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４６２７～４６４５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４６４６～４６８３のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ｍｂＩＬ１５もコードする上に配列番号４７０３～４７４０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸によりコードされる。
【0185】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４７４１～４７５９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４７６０～４７９７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ｍｂＩＬ１５もコードする上に配列番号４８１７～４８５４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸によりコードされる。
【0186】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４８５５～４８７３のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４８７４～４９１１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ｍｂＩＬ１５もコードする上に配列番号４９３１～４９６８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸によりコードされる。
【0187】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４９６９～４９９４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号４９９５～５０４６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ｍｂＩＬ１５もコードする上に配列番号５０７３～５１２４のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸によりコードされる。
【0188】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号５１２５～５１５０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号５１５１～５１７６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ｍｂＩＬ１５もコードする上に配列番号５２０３～５２２８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸によりコードされる。
【0189】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号５２２９～５２４７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号５２４８～５２８５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ｍｂＩＬ１５もコードする上に配列番号５３０５～５３４２のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸によりコードされる。
【0190】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号５３４３～５３６１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号５３６２～５３９９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ｍｂＩＬ１５もコードする上に配列番号５４１９～５４５６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸によりコードされる。
【0191】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号５５０３～５５２５のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号５５２６～５５７１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ｍｂＩＬ１５もコードする上に配列番号５５９５～５６４０のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸によりコードされる。
【0192】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号５６４１～５６６３のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、配列番号５６６４～５７０９のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ｍｂＩＬ１５もコードする上に配列番号５７３３～５７７８のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸によりコードされる。
【0193】
一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、ＶＨＨドメインを含み、かつ配列番号５７７９～５８０１のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＶＨＨ－ＣＡＲは、配列番号５８０２～５８４７のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する配列を含む核酸によりコードされる。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ指向性ＶＨＨ－ＣＡＲは、ｍｂＩＬ１５もコードする上に配列番号５８７１～５９１６のいずれか１つに対して少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する核酸によりコードされる。
【0194】
本明細書に記載されるいずれかの受容体コンストラクトに関して、例えば、クローニングしやすさまたはクローニングの効率（例えば、制限部位の創出のため）の結果として配列を組み合わせる場合、開示される配列の特定の配列多様性、伸長、および／または短縮化が起こり得ると理解される。
【0195】
処置および投与および服用の方法
本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ結合部分、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲまたはＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトのいずれか１つを含む免疫細胞の集団が、本明細書に開示される。一部の実施形態では、免疫細胞はＮＫ細胞および／またはＴ細胞である。一部の実施形態では、免疫細胞の集団は、非ＢＣＭＡがんマーカーに結合する、追加の細胞外部分またはＣＡＲをさらに含む。一部の実施形態では、非ＢＣＭＡがんマーカーは、ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５ＤまたはＣＤ１９の１つまたは複数を含む。
本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ結合部分、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲまたはＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトのいずれか１つを含む免疫細胞の集団が、本明細書に開示される。一部の実施形態では、免疫細胞はＮＫ細胞および／またはＴ細胞である。一部の実施形態では、免疫細胞の集団は、非ＢＣＭＡがんマーカーに結合する、追加の細胞外部分またはＣＡＲをさらに含む。一部の実施形態では、非ＢＣＭＡがんマーカーは、ＣＤ１３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３８、ＧＰＲＣ５ＤまたはＣＤ１９の１つまたは複数を含む。
【0196】
本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ結合部分、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲまたはＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトのいずれか１つを含む免疫細胞または免疫細胞の集団を用いて、がんを処置、改善、阻害または予防する方法に関する実施形態も本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ結合部分、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲまたはＢＣＭＡ指向性ＣＡＲコンストラクトのいずれか１つを含む免疫細胞または免疫細胞の集団の治療上有効量を投与することを含む。
【0197】
特定の実施形態では、本明細書に記載される、遺伝子操作された細胞を用いた、対象の処置は、以下の、例えば：（ｉ）疾患またはそれに関連する症状の重症度の低減または改善；（ｉｉ）疾患と関連する症状の期間の低減；（ｉｉｉ）疾患またはそれに関連する症状の進行に対する防御；（ｉｖ）疾患またはそれに関連する症状の後退；（ｖ）疾患と関連する症状の発現または発症に対する防御；（ｖｉ）疾患と関連する症状の再発に対する防御；（ｖｉｉ）対象の入院の低減；（ｖｉｉｉ）入院期間の低減；（ｉｘ）疾患を有する対象の生存の上昇；（ｘ）疾患と関連する症状の数の低減；（ｘｉ）別の治療の予防効果または治療効果の増強、改善、補充、補完または増加を含む効果の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を達成する。これらの比較の各々は、例えば、本明細書に開示されるコンストラクトを発現しない細胞を使用する、疾患に対する細胞ベース免疫療法を含む、疾患に対する異なる治療との比較である。
【0198】
投与は、様々な経路により得て、限定されないが、患部組織への静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、肝臓内、腹腔内および／または局所デリバリーを含む。ＮＫおよび／またはＴ細胞のような免疫細胞の用量は、所定の対象に対して、その体重、疾患の種類および状態、ならびに処置の所望の攻撃性に基づいて容易に決定可能であるが、実施形態に応じて、ｋｇ当たり約１０５細胞からｋｇ当たり約１０１２細胞までに及ぶ（例えば、１０５～１０７、１０７～１０１０、１０１０～１０１２およびその中の重複範囲）。一実施形態では、用量漸増レジメンを使用する。いくつかの実施形態では、例えば、約１ｘ１０６細胞／ｋｇから約１ｘ１０８細胞／ｋｇの間の範囲の、ＮＫおよび／またはＴ細胞のような免疫細胞を投与する。実施形態に応じて、様々な種類のがんを処置し得る。いくつかの実施形態では、肝細胞癌を処置する。本明細書で提供されるさらなる実施形態は、以下の非限定的な例のがんの処置または予防を含み、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、胃腸がん、虫垂がん、中枢神経系がん、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍（星状細胞腫、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、膠芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫を含むがそれらに限定されない）、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頚がん、結腸がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、腺管癌、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、腎細胞がん、白血病、口腔がん、鼻咽頭がん、肝がん、肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺がんを含むがそれらに限定されない），膵がん、腸がん、リンパ腫、黒色腫、眼のがん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、下垂体がん、子宮がんおよび膣がんを含むがそれらに限定されない。
【0199】
がんの処置のため、および／またはがんの処置用の医薬の調製のための、本明細書に開示される、操作されたＮＫ細胞の使用も提供される。いくつかの実施形態では、がんは多発性骨髄腫である。
【0200】
いくつかの実施形態では、開示されるキメラ抗原受容体（ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を含むがそれに限定されない）をコードするポリヌクレオチドはｍＲＮＡである。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドはＤＮＡである。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、細胞傷害性受容体複合体の発現用の少なくとも１つの調節エレメントに作動可能に連結している。
【0201】
いくつかの実施形態によると、本明細書で提供されるポリヌクレオチドのいずれかをコードするポリヌクレオチドを含むベクターがさらに提供され、そのポリヌクレオチドは、細胞傷害性受容体複合体の発現用の少なくとも１つの調節エレメントに適宜作動可能に連結している。いくつかの実施形態では、ベクターはレトロウイルスである。
【0202】
本明細書に開示されるポリヌクレオチド、ベクターまたは細胞傷害性受容体複合体を含む、操作された免疫細胞（例えば、ＮＫおよび／またはＴ細胞）が、本明細書でさらに提供される。本明細書に開示されるポリヌクレオチド、ベクターまたは細胞傷害性受容体複合体を各集団が含む、操作された免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞および／または操作されたＴ細胞）の混合物を含む組成物が、本明細書でさらに提供される。
【0203】
がん型
本明細書に記載される組成物および方法に関する一部の実施形態は、キメラ抗原受容体、例えば、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を含む免疫細胞をがんを持つ対象へ投与することに関する。本明細書で提供される様々な実施形態は、以下の非限定的な例のがんの処置または予防を含む。がんの例は、多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、胃腸がん、虫垂がん、中枢神経系がん、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍（星状細胞腫、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫を含むがそれらに限定されない）、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頚がん、結腸がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、腺管癌、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、腎細胞がん、白血病、口腔がん、鼻咽頭がん、肝がん、肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺がんを含むがそれらに限定されない），膵がん、腸がん、リンパ腫、黒色腫、眼のがん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、下垂体がん、子宮がんおよび膣がんを含むがそれらに限定されない。
本明細書に記載される組成物および方法に関する一部の実施形態は、キメラ抗原受容体、例えば、ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体を含む免疫細胞をがんを持つ対象へ投与することに関する。本明細書で提供される様々な実施形態は、以下の非限定的な例のがんの処置または予防を含む。がんの例は、多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、胃腸がん、虫垂がん、中枢神経系がん、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍（星状細胞腫、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫を含むがそれらに限定されない）、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頚がん、結腸がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、腺管癌、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、腎細胞がん、白血病、口腔がん、鼻咽頭がん、肝がん、肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺がんを含むがそれらに限定されない），膵がん、腸がん、リンパ腫、黒色腫、眼のがん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、下垂体がん、子宮がんおよび膣がんを含むがそれらに限定されない。
【0204】
がん標的
本明細書に記載される組成物および方法に関する一部の実施形態は、がん抗原を標的にする１つまたは複数のキメラ抗原受容体を含む免疫細胞に関する。標的抗原の非限定的な例は、以下を含む：ＢＣＭＡ、ＣＤ１９、ＣＤ３８、ＣＤ１３８（シンデカン１としても公知）、Ｇタンパク質共役型受容体、クラスＣグループ５メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２２９（ＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ１２３、ＤＬＬ３、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；ＫＲＥＭＥＮ２（クリングル含有膜貫通タンパク質２）、胎盤様２アルカリホスファターゼ（ＡＬＰＰＬ２）、クローディン４、クローディン６、ＣＤ５、ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ１（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９および１９Ａ２４とも呼ばれる）；Ｃ型レクチン様分子１（ＣＬＬ－１またはＣＬＥＣＬ１）；ＣＤ３３；上皮成長因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖｉｉｉ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；Ｔｎ抗原［（Ｔｎ Ａｇ）または（ＧａｌＮＡｃａ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）］；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；急性白血病またはリンパ腫上で発現するが造血前駆細胞上では発現しないグリコシル化ＣＤ４３エピトープ、非造血性がん上で発現するグリコシル化ＣＤ４３エピトープ、癌胎児抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン－１３受容体サブユニットアルファ－２（ＩＬ－１３Ｒａ２またはＣＤ２１３Ａ２）；メソテリン；インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ－ｌｌＲａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスチシンまたはＰＲＳＳ２１）；血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来成長因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲ－ベータ）；ステージ特異的胎児抗原－４（ＳＳＥＡ－４）；ＣＤ２０；葉酸受容体アルファ（ＦＲａまたはＦＲ１）；葉酸受容体ベータ（ＦＲｂ）；受容体型チロシンプロテインキナーゼＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；細胞表面関連ムチン１（ＭＵＣ１）；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；伸長因子２突然変異型（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）；インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－Ｉ受容体）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロパイン）サブユニットベータ型９（ＬＭＰ２）；糖タンパク１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）およびアベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）（ｂｃｒ－ａｂｌ）からなる癌遺伝子融合タンパク質；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＣｌａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；腫瘍血管内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍血管内皮マーカー７－関連（ＴＥＭ７Ｒ）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役型受容体クラスＣグループ５メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）；Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；ｇｌｏｂｏＨグリコセラミド（ＧｌｏｂｏＨ）の六糖部分；乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役型受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）；ＴＣＲガンマ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；がん／精巣抗原１（ＮＹ－ＥＳ０－１）；がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－ｌａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）；１２ｐ染色体に位置するＥＴＳ転座変異体遺伝子６（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ２）；黒色腫がん精巣抗原－１（ＭＡＤ－ＣＴ－１）；黒色腫がん精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３突然変異体；プロステイン；サバイビン；テロメラーゼ；前立腺癌腫瘍抗原－１（ＰＣＴ Ａ－ｌまたはガレクチン８）、Ｔ細胞１により認識される黒色腫抗原（ＭｅｌａｎＡまたはＭＡＲＴＩ）；Ｒａｔ肉腫（Ｒａｓ）突然変異体；ヒトテロメラーゼ；逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫転座切断点；アポトーシスの黒色腫阻害剤（ＭＬ－ＩＡＰ）；ＥＲＧ［膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子］；Ｎ－アセチルグルコサミン転移酵素Ｖ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ－ｍｙｃトリ骨髄球腫症ウイルス癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）；シトクロムＰ４５０ ＩＢ１（ＣＹＰＩＢ１）；ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳまたはＢｒｏｔｈｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ Ｓｉｔｅｓ）、Ｔ細胞３により認識される扁平上皮癌抗原（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ１）；リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ－４）；滑膜肉腫、Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）；終末糖化（Ｇｌｙ ｃａｔｉｏｎ）産物受容体（ＲＡＧＥ－１）；腎普遍的１（ＲＵ１）；腎普遍的２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）；腸カルボキシルエステラーゼ；熱ショックタンパク質７０－２突然変異型（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲまたはＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン－３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；および免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）、ＭＰＬ、ビオチン、ｃ－ＭＹＣエピトープタグ、ＣＤ３４、ＬＡＭＰ１ ＴＲＯＰ２、ＧＦＲアルファ４、ＣＤＨ１７、ＣＤＨ６、ＮＹＢＲ１、ＣＤＨ１９、ＣＤ２００Ｒ、Ｓｌｅａ（ＣＡ１９．９；シアリルルイス抗原）；フコシル－ＧＭ１、ＰＴＫ７、ｇｐＮＭＢ、ＣＤＨ１－ＣＤ３２４、ＤＬＬ３、ＣＤ２７６／Ｂ７Ｈ３、ＩＬ１ １Ｒａ、ＩＬ１３Ｒａ２、ＣＤ１７９ｂ－ＩＧＬ１１、ＴＣＲガンマ－デルタ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３２（ＦＣＧＲ２Ａ）、Ｔｎ ａｇ、Ｔｉｍ１－／ＨＶＣＲ１、ＣＳＦ２ＲＡ（ＧＭ－ＣＳＦＲ－アルファ）、ＴＧＦベータＲ２、Ｌｅｗｓ Ａｇ、ＴＣＲ－ベータ１鎖、ＴＣＲ－ベータ２鎖、ＴＣＲ－ガンマ鎖、ＴＣＲ－デルタ鎖、ＦＩＴＣ、黄体形成ホルモン受容体（ＬＨＲ）、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）、ゴナドトロピンホルモン受容体（ＣＧＨＲまたはＧＲ）、ＣＣＲ４、ＧＤ３、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＡＭＦ４、ＨＩＶ１外被糖タンパク質、ＨＴＬＶｌ－Ｔａｘ、ＣＭＶ ｐｐ６５、ＥＢＶ－ＥＢＮＡ３ｃ、ＫＳＨＶ Ｋ８．１、ＫＳＨＶ－ｇＨ、インフルエンザＡヘマグルチニン（ＨＡ）、ＧＡＤ、ＰＤＬ１、グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）、デスモグレイン３（Ｄｓｇ３）に対する自己抗体、デスモグレイン１（Ｄｓｇ１）に対する自己抗体、ＨＬＡ、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ａ２、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－ＤＰ、ＨＬＡ－ＤＭ、ＨＬＡ－ＤＯＡ、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＨＬＡ－ＤＱ、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡ－Ｇ、ＩｇＥ、ＣＤ９９、Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、組織因子１（ＴＦ１）、ＡＦＰ、ＧＰＲＣ５Ｄ、クローディン１８．２（ＣＬＤ１８Ａ２またはＣＬＤＮ１８Ａ．２）、Ｐ糖タンパク質、ＳＴＥＡＰ１、Ｌｉｖ１、ネクチン－４、クリプト、ｇｐＡ３３、ＢＳＴ１／ＣＤ１５７、低コンダクタンスクロライドチャネル、およびＴＮＴ抗体により認識される抗原。
本明細書に記載される組成物および方法に関する一部の実施形態は、がん抗原を標的にする１つまたは複数のキメラ抗原受容体を含む免疫細胞に関する。標的抗原の非限定的な例は、以下を含む：ＢＣＭＡ、ＣＤ１９、ＣＤ３８、ＣＤ１３８（シンデカン１としても公知）、Ｇタンパク質共役型受容体、クラスＣグループ５メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２２９（ＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ１２３、ＤＬＬ３、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；ＫＲＥＭＥＮ２（クリングル含有膜貫通タンパク質２）、胎盤様２アルカリホスファターゼ（ＡＬＰＰＬ２）、クローディン４、クローディン６、ＣＤ５、ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ１（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９および１９Ａ２４とも呼ばれる）；Ｃ型レクチン様分子１（ＣＬＬ－１またはＣＬＥＣＬ１）；ＣＤ３３；上皮成長因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖｉｉｉ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；Ｔｎ抗原［（Ｔｎ Ａｇ）または（ＧａｌＮＡｃａ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）］；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；急性白血病またはリンパ腫上で発現するが造血前駆細胞上では発現しないグリコシル化ＣＤ４３エピトープ、非造血性がん上で発現するグリコシル化ＣＤ４３エピトープ、癌胎児抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン－１３受容体サブユニットアルファ－２（ＩＬ－１３Ｒａ２またはＣＤ２１３Ａ２）；メソテリン；インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ－ｌｌＲａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスチシンまたはＰＲＳＳ２１）；血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来成長因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲ－ベータ）；ステージ特異的胎児抗原－４（ＳＳＥＡ－４）；ＣＤ２０；葉酸受容体アルファ（ＦＲａまたはＦＲ１）；葉酸受容体ベータ（ＦＲｂ）；受容体型チロシンプロテインキナーゼＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；細胞表面関連ムチン１（ＭＵＣ１）；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；伸長因子２突然変異型（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）；インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－Ｉ受容体）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロパイン）サブユニットベータ型９（ＬＭＰ２）；糖タンパク１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）およびアベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）（ｂｃｒ－ａｂｌ）からなる癌遺伝子融合タンパク質；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＣｌａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；腫瘍血管内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍血管内皮マーカー７－関連（ＴＥＭ７Ｒ）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役型受容体クラスＣグループ５メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）；Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；ｇｌｏｂｏＨグリコセラミド（ＧｌｏｂｏＨ）の六糖部分；乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役型受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）；ＴＣＲガンマ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；がん／精巣抗原１（ＮＹ－ＥＳ０－１）；がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－ｌａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）；１２ｐ染色体に位置するＥＴＳ転座変異体遺伝子６（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ２）；黒色腫がん精巣抗原－１（ＭＡＤ－ＣＴ－１）；黒色腫がん精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３突然変異体；プロステイン；サバイビン；テロメラーゼ；前立腺癌腫瘍抗原－１（ＰＣＴ Ａ－ｌまたはガレクチン８）、Ｔ細胞１により認識される黒色腫抗原（ＭｅｌａｎＡまたはＭＡＲＴＩ）；Ｒａｔ肉腫（Ｒａｓ）突然変異体；ヒトテロメラーゼ；逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫転座切断点；アポトーシスの黒色腫阻害剤（ＭＬ－ＩＡＰ）；ＥＲＧ［膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子］；Ｎ－アセチルグルコサミン転移酵素Ｖ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ－ｍｙｃトリ骨髄球腫症ウイルス癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）；シトクロムＰ４５０ ＩＢ１（ＣＹＰＩＢ１）；ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳまたはＢｒｏｔｈｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ Ｓｉｔｅｓ）、Ｔ細胞３により認識される扁平上皮癌抗原（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ１）；リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ－４）；滑膜肉腫、Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）；終末糖化（Ｇｌｙ ｃａｔｉｏｎ）産物受容体（ＲＡＧＥ－１）；腎普遍的１（ＲＵ１）；腎普遍的２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）；腸カルボキシルエステラーゼ；熱ショックタンパク質７０－２突然変異型（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲまたはＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン－３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；および免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）、ＭＰＬ、ビオチン、ｃ－ＭＹＣエピトープタグ、ＣＤ３４、ＬＡＭＰ１ ＴＲＯＰ２、ＧＦＲアルファ４、ＣＤＨ１７、ＣＤＨ６、ＮＹＢＲ１、ＣＤＨ１９、ＣＤ２００Ｒ、Ｓｌｅａ（ＣＡ１９．９；シアリルルイス抗原）；フコシル－ＧＭ１、ＰＴＫ７、ｇｐＮＭＢ、ＣＤＨ１－ＣＤ３２４、ＤＬＬ３、ＣＤ２７６／Ｂ７Ｈ３、ＩＬ１ １Ｒａ、ＩＬ１３Ｒａ２、ＣＤ１７９ｂ－ＩＧＬ１１、ＴＣＲガンマ－デルタ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３２（ＦＣＧＲ２Ａ）、Ｔｎ ａｇ、Ｔｉｍ１－／ＨＶＣＲ１、ＣＳＦ２ＲＡ（ＧＭ－ＣＳＦＲ－アルファ）、ＴＧＦベータＲ２、Ｌｅｗｓ Ａｇ、ＴＣＲ－ベータ１鎖、ＴＣＲ－ベータ２鎖、ＴＣＲ－ガンマ鎖、ＴＣＲ－デルタ鎖、ＦＩＴＣ、黄体形成ホルモン受容体（ＬＨＲ）、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）、ゴナドトロピンホルモン受容体（ＣＧＨＲまたはＧＲ）、ＣＣＲ４、ＧＤ３、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＡＭＦ４、ＨＩＶ１外被糖タンパク質、ＨＴＬＶｌ－Ｔａｘ、ＣＭＶ ｐｐ６５、ＥＢＶ－ＥＢＮＡ３ｃ、ＫＳＨＶ Ｋ８．１、ＫＳＨＶ－ｇＨ、インフルエンザＡヘマグルチニン（ＨＡ）、ＧＡＤ、ＰＤＬ１、グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）、デスモグレイン３（Ｄｓｇ３）に対する自己抗体、デスモグレイン１（Ｄｓｇ１）に対する自己抗体、ＨＬＡ、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ａ２、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－ＤＰ、ＨＬＡ－ＤＭ、ＨＬＡ－ＤＯＡ、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＨＬＡ－ＤＱ、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡ－Ｇ、ＩｇＥ、ＣＤ９９、Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、組織因子１（ＴＦ１）、ＡＦＰ、ＧＰＲＣ５Ｄ、クローディン１８．２（ＣＬＤ１８Ａ２またはＣＬＤＮ１８Ａ．２）、Ｐ糖タンパク質、ＳＴＥＡＰ１、Ｌｉｖ１、ネクチン－４、クリプト、ｇｐＡ３３、ＢＳＴ１／ＣＤ１５７、低コンダクタンスクロライドチャネル、およびＴＮＴ抗体により認識される抗原。
【実施例】
【0205】
本明細書に開示される材料および方法は、本明細書に開示される特定の実施形態により利用されることになる非限定的な例である。
【0206】
［実施例１］
ＮＫ細胞における抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現
いくつかの実施形態によると、ＮＫ細胞を、末梢血単核細胞から単離し、フィーダー細胞株の使用を介して増加させる。いくつかの実施形態では、フィーダー細胞は、免疫細胞の増加および活性化を促進するために、特定の刺激分子（例えば、インターロイキン、ＣＤ３、４－１ＢＢＬ等）を発現するように操作されている。操作されたフィーダー細胞、および関連する、ＮＫ細胞を増加させるための方法は、例えば、参照によりその各々の全体が本明細書に明確に組み込まれている米国特許第７，４３５，５９６号明細書または同第８，０２６，０９７号明細書、国際特許出願ＰＣＴ／ＳＧ２０１８／０５０１３８号、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０４４０３３号、および米国仮特許出願第６３／０７３，６７１号明細書に開示される。
ＮＫ細胞における抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現
いくつかの実施形態によると、ＮＫ細胞を、末梢血単核細胞から単離し、フィーダー細胞株の使用を介して増加させる。いくつかの実施形態では、フィーダー細胞は、免疫細胞の増加および活性化を促進するために、特定の刺激分子（例えば、インターロイキン、ＣＤ３、４－１ＢＢＬ等）を発現するように操作されている。操作されたフィーダー細胞、および関連する、ＮＫ細胞を増加させるための方法は、例えば、参照によりその各々の全体が本明細書に明確に組み込まれている米国特許第７，４３５，５９６号明細書または同第８，０２６，０９７号明細書、国際特許出願ＰＣＴ／ＳＧ２０１８／０５０１３８号、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０４４０３３号、および米国仮特許出願第６３／０７３，６７１号明細書に開示される。
【0207】
ＰＢＭＣから単離したＮＫ細胞を、ＩＬ２を補足した培地を用いて、膜結合型ＩＬ１５および４－１ＢＢＬを発現するＫ５６２細胞と共培養する。抗ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体コンストラクト、例えば、本明細書に開示されるもののいずれか１つをコードするベクターによるウイルス性形質導入を、およそ７日目に行う。様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトを、ＮＫ細胞の異なる集団に形質導入する。本明細書に開示される１つまたは複数の膜貫通ドメイン、１つまたは複数のヒンジドメイン、１つまたは複数の共刺激ドメインおよび１つまたは複数のシグナル伝達ドメインのいずれかの組合せを使用し得る。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、ＯＸ４０ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲと共にＮＫ細胞によって発現される、膜結合型であってもよいインターロイキン１５もコードする。結果として生じる、操作されたＮＫ細胞を、総培養時間の１４日目またはそれ以上の日に評価する。
【0208】
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトの発現は、ＣＡＲコンストラクトを検出することにより、例えば、ＣＡＲ内に組み込まれたタグ配列（例えば、ＦＬＡＧエピトープタグまたはＲＱＲＣＤ８ヒンジのＣＤ３４およびＣＤ２０エピトープ）を発現するＮＫ細胞の、試験集団における百分率を評価することにより評価される（もっとも、本明細書に開示される実施形態は、エピトープタグフリーＣＡＲコンストラクトも提供する）。ＮＫ細胞の少なくとも約７５％またはそれ以上が、ＣＡＲを安定に発現すると見られている（例えば、培養中で少なくとも２～３週間またはそれ以上）。
【0209】
これは、論理的実施例である。
【0210】
［実施例２］
Ｔ細胞における抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現
いくつかの実施形態によると、Ｔ細胞を、末梢血単核細胞から単離し、市販入手可能なＴ細胞増加用製品（例えば、抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８抗体に結合させたビーズ）の使用を介して増加させる。
Ｔ細胞における抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現
いくつかの実施形態によると、Ｔ細胞を、末梢血単核細胞から単離し、市販入手可能なＴ細胞増加用製品（例えば、抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８抗体に結合させたビーズ）の使用を介して増加させる。
【0211】
抗ＢＣＭＡ指向性キメラ抗原受容体コンストラクト、例えば、本明細書に開示されるもののいずれか１つをコードする様々なベクターによる、Ｔ細胞のウイルス性形質導入を、およそ７日目に行う。様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトを、Ｔ細胞の異なる集団に形質導入する。本明細書に開示される１つまたは複数の膜貫通ドメイン、１つまたは複数のヒンジドメイン、１つまたは複数の共刺激ドメインおよび１つまたは複数のシグナル伝達ドメインのいずれかの組合せを使用し得る。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、ＯＸ４０ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲと共にＴ細胞によって発現される、膜結合型であってもよいインターロイキン１５もコードする。結果として生じる、操作されたＴ細胞を、総培養時間の１４日目またはそれ以上の日に評価する。
【0212】
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトの発現は、ＣＡＲコンストラクトを検出することにより、例えば、ＣＡＲ内に組み込まれたタグ配列（例えば、ＦＬＡＧエピトープタグまたはＲＱＲＣＤ８ヒンジのＣＤ３４およびＣＤ２０エピトープ）を発現するＴ細胞の、試験集団における百分率を評価することにより評価される（もっとも、本明細書に開示される実施形態は、エピトープタグフリーＣＡＲコンストラクトも提供する）。Ｔ細胞の少なくとも約７５％またはそれ以上が、ＣＡＲを安定に発現すると見られている（例えば、培養中で少なくとも２～３週間またはそれ以上）。
【0213】
これは、論理的実施例である。
【0214】
［実施例３］
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現ＮＫおよびＴ細胞の細胞傷害性のインビトロ（ｉｎ Ｖｉｔｒｏ）評価
本明細書に開示されるもののような様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＮＫ細胞および／またはＴ細胞を、ＢＣＭＡを発現する腫瘍細胞、ならびに対照としての、ＢＣＭＡをほとんど、またはまったく発現しない細胞と共培養する。非形質導入ＮＫおよび／またはＴ細胞も陰性対照として使用され得る。フローサイトメトリーにより検出／定量するために、腫瘍細胞に蛍光検出タグ（例えばＧＦＰ）を付けてもよい。様々なエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比、例えば、８：１、４：１、２：１、１：１、１：２、１：４および／または１：８を評価する。共培養後、培養培地を捕集し、様々な細胞傷害性または炎症誘発性サイトカインのレベルを評価する。腫瘍細胞の生存を定量する。
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現ＮＫおよびＴ細胞の細胞傷害性のインビトロ（ｉｎ Ｖｉｔｒｏ）評価
本明細書に開示されるもののような様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＮＫ細胞および／またはＴ細胞を、ＢＣＭＡを発現する腫瘍細胞、ならびに対照としての、ＢＣＭＡをほとんど、またはまったく発現しない細胞と共培養する。非形質導入ＮＫおよび／またはＴ細胞も陰性対照として使用され得る。フローサイトメトリーにより検出／定量するために、腫瘍細胞に蛍光検出タグ（例えばＧＦＰ）を付けてもよい。様々なエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比、例えば、８：１、４：１、２：１、１：１、１：２、１：４および／または１：８を評価する。共培養後、培養培地を捕集し、様々な細胞傷害性または炎症誘発性サイトカインのレベルを評価する。腫瘍細胞の生存を定量する。
【0215】
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現する上にＢＣＭＡ発現腫瘍細胞と共培養されたＮＫおよび／またはＴ細胞は、非形質導入ＮＫおよび／またはＴ細胞、ならびに低減したＢＣＭＡレベルを発現する腫瘍細胞と共に培養したＢＣＭＡ－ＣＡＲ発現ＮＫおよび／またはＴ細胞による、細胞傷害性エフェクター分子（例えば、グランザイムＢ、パーフォリンおよび／またはインターフェロンガンマ）の放出と比べて、それらのエフェクターの高い放出をもたらすと見られている。
【0216】
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現する上にＢＣＭＡ発現腫瘍細胞と共培養されたＮＫおよび／またはＴ細胞は、所定の実験のＥ：Ｔ比に依存した様式で、腫瘍細胞に対する細胞傷害効果を示すと見られている。操作されたＮＫおよび／またはＴ細胞は、事実上持続性である抗腫瘍細胞効果を示すと見られている（例えば、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲによる形質導入後少なくとも２～３週間にわたり、細胞傷害性を示し得る）。
【0217】
これは、論理的実施例である。
【0218】
［実施例４］
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現ＮＫおよびＴ細胞の細胞傷害性のインビボ（ｉｎ Ｖｉｖｏ）評価
ＮＫおよびＴ細胞を、本明細書に記載されるようにＰＢＭＣから単離し増加させる。ＮＫ細胞およびＴ細胞は、ＮＫまたはＴ細胞のウイルス性形質導入により、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ、例えば、本明細書に開示されるもののいずれか１つを発現するように操作される。ウイルス性形質導入は、単離からおよそ７日目に行う。様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトを、ＮＫ細胞およびＴ細胞の異なる集団に形質導入する。本明細書に開示される１つまたは複数の膜貫通ドメイン、１つまたは複数のヒンジドメイン、１つまたは複数の共刺激ドメインおよび１つまたは複数のシグナル伝達ドメインのいずれかの組合せを使用し得る。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、ＯＸ４０ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲと共にＮＫ細胞によって発現される、膜結合型であってもよいインターロイキン１５もコードする。結果として生じる、操作されたＮＫおよび操作されたＴ細胞を、総培養時間の１４日目またはそれ以上の日に評価する。
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現ＮＫおよびＴ細胞の細胞傷害性のインビボ（ｉｎ Ｖｉｖｏ）評価
ＮＫおよびＴ細胞を、本明細書に記載されるようにＰＢＭＣから単離し増加させる。ＮＫ細胞およびＴ細胞は、ＮＫまたはＴ細胞のウイルス性形質導入により、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ、例えば、本明細書に開示されるもののいずれか１つを発現するように操作される。ウイルス性形質導入は、単離からおよそ７日目に行う。様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトを、ＮＫ細胞およびＴ細胞の異なる集団に形質導入する。本明細書に開示される１つまたは複数の膜貫通ドメイン、１つまたは複数のヒンジドメイン、１つまたは複数の共刺激ドメインおよび１つまたは複数のシグナル伝達ドメインのいずれかの組合せを使用し得る。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、ＯＸ４０ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲと共にＮＫ細胞によって発現される、膜結合型であってもよいインターロイキン１５もコードする。結果として生じる、操作されたＮＫおよび操作されたＴ細胞を、総培養時間の１４日目またはそれ以上の日に評価する。
【0219】
０日目に、免疫不全ＮＳＧマウスに、発光マーカーを発現するＢＣＭＡ陽性腫瘍細胞（例えば、ＮＣＩ－Ｈ９２９、Ｕ２６６－Ｂ１またはＲＰＭＩ－８２２６のような多発性骨髄腫細胞）を、適切な用量（例えば１ｘ１０５細胞）で静脈内注射する。１日目に、ＰＢＳ対照、非形質導入ＮＫおよび／もしくはＴ細胞、または本明細書に開示される様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲの１つを発現するＮＫおよび／もしくはＴ細胞のいずれかをマウスに注射する。生物発光イメージングデータを、様々な時点、例えば、０日目、８日目、１１日目、１６日目、２０日目、２８日目、３２日目および４０日目に収集する。血液試料を、様々な時点、例えば、５日目、１５日目、２０日目、２５日目、３０日目、３５日目および４０日目に採取する。
【0220】
ＢＣＭＡまたは別の識別的な細胞表面タンパク質を検出するために、フローサイトメトリーを使用して、腫瘍細胞の存在および数に関して血液試料を分析する。生物発光イメージを、時点にわたるシグナル強度に関して調査する。生物発光シグナルは、ＰＢＳ対照群ならびに非形質導入ＮＫおよび／またはＴ細胞に関しては、経時的に上昇し、腫瘍細胞の増加を示すと予想される。抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＮＫ細胞の注射は、腫瘍細胞増殖の進行の低減をもたらすと見込まれる。抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＴ細胞の注射は、腫瘍細胞増殖の進行の低減をもたらすと見込まれる。抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＮＫ細胞および抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＴ細胞の組合せの注射は、腫瘍細胞増殖の進行の著しい、相乗的でさえある低減をもたらすと見込まれる。ＢＣＭＡの追加のエピトープを標的にする実施形態では（例えば、ＮＫおよび／もしくはＴ細胞により発現させる二重特異性ＣＡＲまたは第２のＣＡＲにより）、さらに増強した細胞傷害性が予想される。
【0221】
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ（または複数のＣＡＲ）を発現するＮＫ細胞および／またはＴ細胞の投与を受けるマウスは、対照群を上回る生存率の向上を示すと予想される。
【0222】
これは、論理的実施例である。
【0223】
［実施例５］
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現ＮＫおよび／またはＴ細胞との、他のがん標的の組合せ
ＮＫおよびＴ細胞を、本明細書に記載されるようにＰＢＭＣから単離し増加させる。ＮＫ細胞およびＴ細胞は、ＮＫまたはＴ細胞のウイルス性形質導入により、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ、例えば、本明細書に開示されるもののいずれか１つを発現するように操作される。ウイルス性形質導入は、単離からおよそ７日目に行う。様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトを、ＮＫ細胞およびＴ細胞の異なる集団に形質導入する。本明細書に開示される１つまたは複数の膜貫通ドメイン、１つまたは複数のヒンジドメイン、１つまたは複数の共刺激ドメインおよび１つまたは複数のシグナル伝達ドメインのいずれかの組合せを使用し得る。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、ＯＸ４０ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲと共にＮＫ細胞によって発現される、膜結合型であってもよいインターロイキン１５もコードする。
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現ＮＫおよび／またはＴ細胞との、他のがん標的の組合せ
ＮＫおよびＴ細胞を、本明細書に記載されるようにＰＢＭＣから単離し増加させる。ＮＫ細胞およびＴ細胞は、ＮＫまたはＴ細胞のウイルス性形質導入により、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ、例えば、本明細書に開示されるもののいずれか１つを発現するように操作される。ウイルス性形質導入は、単離からおよそ７日目に行う。様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトを、ＮＫ細胞およびＴ細胞の異なる集団に形質導入する。本明細書に開示される１つまたは複数の膜貫通ドメイン、１つまたは複数のヒンジドメイン、１つまたは複数の共刺激ドメインおよび１つまたは複数のシグナル伝達ドメインのいずれかの組合せを使用し得る。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、ＯＸ４０ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲと共にＮＫ細胞によって発現される、膜結合型であってもよいインターロイキン１５もコードする。
【0224】
ＮＫ細胞および／またはＴ細胞は、追加の、例えば非ＢＣＭＡ腫瘍マーカーに対するＣＡＲを発現するように操作される。追加の腫瘍マーカーは、ＣＤ１９、ＣＤ３８、ＣＤ１３８、ＳＬＡＭ－Ｆ７またはＧＰＲＣ５Ｄ、または当技術分野で一般的に公知の他の腫瘍マーカーの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、単一のＣＡＲが、ＢＣＭＡ、およびＣＤ１９、ＣＤ３８、ＣＤ１３８、ＳＬＡＭ－Ｆ７またはＧＰＲＣ５Ｄ、または当技術分野で一般的に公知の他の腫瘍マーカーの１つまたは複数の両方を標的にするように操作される。ＢＣＭＡ標的化ＣＡＲと同様に、本明細書に開示される１つまたは複数の膜貫通ドメイン、１つまたは複数のヒンジドメイン、１つまたは複数の共刺激ドメインおよび１つまたは複数のシグナル伝達ドメインのいずれかの組合せを使用し得る。いくつかの実施形態では、非ＢＣＭＡマーカーに対するＣＡＲは、ＯＸ４０ドメインおよびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、非ＢＣＭＡ ＣＡＲをＮＫおよび／またはＴ細胞に形質導入するために使用するウイルスベクターは、非ＢＣＭＡ ＣＡＲ（または二重特異性ＣＡＲ）と共にＮＫ細胞によって発現される、膜結合型であってもよいインターロイキン１５もコードする。結果として生じる、操作されたＮＫおよび操作されたＴ細胞を、総培養時間の１４日目またはそれ以上の日に評価する。
【0225】
０日目に、免疫不全ＮＳＧに、ＢＣＭＡ陽性、非ＢＣＭＡ腫瘍マーカー（例えば、ＣＤ１９、ＣＤ３８、ＣＤ１３８、ＳＬＡＭ－Ｆ７またはＧＰＲＣ５Ｄ）の１つまたは複数に対して陽性である上に発光マーカーを発現する腫瘍細胞を（適切な用量、例えば１ｘ１０５細胞で）静脈内に注射する。１日目に、ＰＢＳ対照、非形質導入ＮＫおよび／もしくはＴ細胞、または本明細書に開示される様々な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲの１つを発現する、本明細書に開示される様々な非ＢＣＭＡ ＣＡＲの１つを発現する、もしくは二重特異性ＢＣＭＡ／非ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＮＫおよび／もしくはＴ細胞のいずれかをマウスに注射する。生物発光イメージングデータを、様々な時点、例えば、０日目、８日目、１１日目、１６日目、２０日目、２８日目、３２日目および４０日目に収集する。血液試料を、様々な時点、例えば、５日目、１５日目、２０日目、２５日目、３０日目、３５日目および４０日目に採取する。
【0226】
ＢＣＭＡおよび非ＢＣＭＡ細胞表面タンパク質を検出するために、フローサイトメトリーを使用して、腫瘍細胞の存在および数に関して血液試料を分析する。生物発光イメージを、時点にわたるシグナル強度に関して調査する。生物発光シグナルは、ＰＢＳ対照群ならびに非形質導入ＮＫおよび／またはＴ細胞に関しては、経時的に上昇し、腫瘍細胞の増加を示すと予想される。抗ＢＣＭＡ ＣＡＲおよび非ＢＣＭＡ標的に対するＣＡＲを発現するＮＫ細胞、Ｔ細胞、および／またはＮＫ細胞とＴ細胞との組合せの注射は、腫瘍細胞増殖の進行の低減をもたらすと見込まれる。この低減は、抗ＢＣＭＡまたは非ＢＣＭＡ ＣＡＲのいずれか一方を発現する細胞が単独でもたらすよりも大きい腫瘍増殖低減をもたらすと見込まれる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡおよび非ＢＣＭＡ標的を標的にする二重特異性ＣＡＲにより、ＮＫ細胞上、Ｔ細胞上で発現されようと、またはＮＫ細胞およびＴ細胞の両方の組合せの上で発現されようと、腫瘍細胞増殖の同様の低減が予想される。
【0227】
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲおよび非ＢＣＭＡ標的化ＣＡＲ（または単一の二重特異性ＣＡＲ）を発現するＮＫ細胞および／またはＴ細胞の投与を受けるマウスは、対照群に対して、ならびに一方のＣＡＲ（ＢＣＭＡに対するか、または非ＢＣＭＡに対するかのいずれか一方）のみを発現する細胞で処置した群に対して生存率の向上を示すと予想される。
【0228】
これは、論理的実施例である。
【0229】
［実施例６］
トニックシグナル伝達に対する標的結合誘導シグナル伝達のスクリーン
前記のように、本明細書で提供されるＣＡＲは、様々な構造構成要素を利用し、および／または同じ構成要素を異なる構造構成で使用する。免疫療法に用いるＣＡＲを選択するために、一連の実験を行い、本明細書に開示される様々なＣＡＲ構成要素およびＣＡＲフォーマットが、トニックシグナル伝達（例えば、標的の非存在下でのＣＡＲからのシグナル伝達）と比べて、発現、標的結合、および標的結合が誘導する活性化にいかに影響を及ぼすかを評価した。図（非限定的な実施形態として）に示され、本明細書に記載されるように、ＣＡＲは、実施形態に応じて様々な構造を利用する。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＡＲの腫瘍結合部分を、ＣＡＲの残部（例えば、膜貫通領域およびシグナル伝達領域）と作動可能に連結するために異なるヒンジドメインを使用する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８アルファ由来ドメインを使用する。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＤ８ヒンジ、膜貫通および細胞内ドメインを、ＣＡＲにおいて使用する。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８を使用する。いくつかの実施形態では、より長いまたはより短いヒンジドメインを使用する。同様に、ｓｃＦｖ含有ＣＡＲの場合、ＶＨ－リンカー－ＶＬまたはＶＬ－リンカー－ＶＨフォーマットを利用し得て、リンカーは、コンストラクト間で異なってよいことに留意する。図１９は、４つの非限定的なＣＡＲ構造であるＶＨ－リンカー－ＶＬ－ＣＤ８アルファヒンジ、ＶＬ－リンカー－ＶＨ－ＣＤ８アルファヒンジ、ＶＨ－リンカー－ＶＬ－ＩｇＧ４ヒンジ（短い）、およびＶＨ－リンカー－ＶＬ－ＲＱＲＣＤ８ヒンジ（長い）の生成の結果を示す。コンストラクトをコードするヌクレオチド配列中に埋め込まれたＦＬＡＧタグの検出により、発現を測定した。ＦＬＡＧ（または他の検出タグ）を利用する、本明細書に提示されるいずれかのコンストラクトは、タグ（およびいずれかの対応する追加配列、例えば関連リンカー）不在でも想定されると理解される。図１９の発現データは、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として示される。
トニックシグナル伝達に対する標的結合誘導シグナル伝達のスクリーン
前記のように、本明細書で提供されるＣＡＲは、様々な構造構成要素を利用し、および／または同じ構成要素を異なる構造構成で使用する。免疫療法に用いるＣＡＲを選択するために、一連の実験を行い、本明細書に開示される様々なＣＡＲ構成要素およびＣＡＲフォーマットが、トニックシグナル伝達（例えば、標的の非存在下でのＣＡＲからのシグナル伝達）と比べて、発現、標的結合、および標的結合が誘導する活性化にいかに影響を及ぼすかを評価した。図（非限定的な実施形態として）に示され、本明細書に記載されるように、ＣＡＲは、実施形態に応じて様々な構造を利用する。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＡＲの腫瘍結合部分を、ＣＡＲの残部（例えば、膜貫通領域およびシグナル伝達領域）と作動可能に連結するために異なるヒンジドメインを使用する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８アルファ由来ドメインを使用する。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＤ８ヒンジ、膜貫通および細胞内ドメインを、ＣＡＲにおいて使用する。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８を使用する。いくつかの実施形態では、より長いまたはより短いヒンジドメインを使用する。同様に、ｓｃＦｖ含有ＣＡＲの場合、ＶＨ－リンカー－ＶＬまたはＶＬ－リンカー－ＶＨフォーマットを利用し得て、リンカーは、コンストラクト間で異なってよいことに留意する。図１９は、４つの非限定的なＣＡＲ構造であるＶＨ－リンカー－ＶＬ－ＣＤ８アルファヒンジ、ＶＬ－リンカー－ＶＨ－ＣＤ８アルファヒンジ、ＶＨ－リンカー－ＶＬ－ＩｇＧ４ヒンジ（短い）、およびＶＨ－リンカー－ＶＬ－ＲＱＲＣＤ８ヒンジ（長い）の生成の結果を示す。コンストラクトをコードするヌクレオチド配列中に埋め込まれたＦＬＡＧタグの検出により、発現を測定した。ＦＬＡＧ（または他の検出タグ）を利用する、本明細書に提示されるいずれかのコンストラクトは、タグ（およびいずれかの対応する追加配列、例えば関連リンカー）不在でも想定されると理解される。図１９の発現データは、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として示される。
【0230】
図１９に示すように、これらのフォーマットの各々は、利用するリンカーにかかわりなく、Ｊｕｒｋａｔ細胞により発現させた。発現は、この実験でのリンカーの選択により著しく影響を受けるようには見えなかったのに対して、ＶＨ－リンカー－ＶＬ ｓｃＦｖフォーマットは、発現レベルの増大をもたらすように見えた。しかし、いくつかの実施形態では、ＶＬ－リンカー－ＶＨ ｓｃＦｖフォーマットがなおも、そのようなｓｃＦｖを利用するＣＡＲをそれぞれの標的（例えばＢＣＭＡ）に結合させて、そのような標的発現腫瘍細胞に対する細胞傷害性を誘導するために十分に良好に発現され得る。
【0231】
がん免疫療法は、操作された細胞が、腫瘍細胞に結合可能である上に非腫瘍細胞を標的化して作用することを主としてまたは完全に回避することを必要とする。特定のＣＡＲは、それを認識するようにそれらのＣＡＲが操作されている腫瘍マーカーに結合した場合に主として、またはその場合に限り応答性である。それを、本明細書では活性化と呼ぶ。免疫療法での使用にあまり望ましくない他のＣＡＲは、その対応する腫瘍マーカーが存在しない場合でさえもシグナル伝達を示す。それを、本明細書ではトニックシグナル伝達と呼ぶ。本明細書で考察される特定の実験は、活性化の、トニックシグナル伝達に対する比に関し、比のより大きい値は、所定のＣＡＲに対する高いシグナル伝達および／または低いトニックシグナル伝達を表す。
【0232】
活性化およびトニックシグナル伝達は、Ｊｕｒｋａｔ細胞を使用する（細胞療法において使用する他の細胞の代替として）、シグナル伝達を評価するためのモデル系において評価する。Ｊｕｒｋａｔ細胞は、Ｔ細胞活性化およびシグナル伝達機構の評価において広範に使用されている不死のヒト白血病Ｔ細胞株である。Ｊｕｒｋａｔ細胞は、原発性Ｔ細胞が分泌する、完全なサイトカインレパートリーは分泌しない上に、Ｊｕｒｋａｔ細胞は著しい細胞溶解性活性を欠くものの、Ｊｕｒｋａｔ細胞は、活性化に応じてＩＬ－２を産生してＣＤ６９を上方制御する。蛍光抗体を使用して（例えばフローサイトメトリーを介して）細胞表面ＣＤ６９発現を検出できる容易さゆえ、本明細書で提供されるＣＡＲを発現するＪｕｒｋａｔ細胞の活性化を決定するために、ＢＣＭＡ発現標的細胞（ここではＭＭ．Ｓ１細胞）の存在下および非存在下、ＣＤ６９の誘導された発現の評価染色を使用した。
【0233】
図２０は、１：１のＥ：Ｔ比（Ｊｕｒｋａｔ：ＭＭ．１Ｓ）からの結果として生じる、標的細胞の非存在下における、操作されたＪｕｒｋａｔ細胞のオフシグナル伝達に基づきプロットしたデータを示す。より少数の腫瘍細胞が存在した場合の同様の実験と比べて（例えば、１０：１のＥ：Ｔ、データは示さず）、標的腫瘍細胞の数の増加は、ＣＤ６９の発現の上昇をもたらす。散布図に示すように、クローンのいくつかは、高活性ならびにトニックシグナル伝達の上昇を示す（右上）。同様に、一部のクローンは、低活性化およびトニックシグナル伝達の上昇または低活性化および低シグナル伝達を示す（散布図の左側部分）。しかし、選ばれたクローンは、高活性化および低トニックシグナル伝達を示し、それらを、がん免疫療法での潜在的使用に向けて興味をそそるものにする。
【0234】
トニックシグナル伝達およびＢＣＭＡ結合に関連するようなデータは、ＢＣＭＡ結合が誘導するシグナル伝達の、トニックシグナル伝達に対する比を生成するために使用でき、オンターゲット性能に関して所定のＣＡＲを他と比較するためのデータ点として使用され得る。図２１は、その活性化／トニックシグナル伝達比に関して比較された、選択した非限定的なＣＡＲコンストラクトを示す。コンストラクトＡ、コンストラクトＢ、およびコンストラクトＣの各々は、異なるアーキテクチャー（例えば、ＶＨ／ＶＬドメインの順序、リンカー等）を有する。所定のアーキテクチャーの範囲内で、クローン１、２、３および４の各々は、そのバインダー配列に関して異なる。２つの異なる対照ＣＡＲアーキテクチャーを、対照として使用した。所定のＣＡＲアーキテクチャーの範囲内の腫瘍マーカーバインダーの配列は、活性化／トニックシグナル伝達比に関して、いくらかの差異をもたらす。例えば、クローンＡ１は、クローンＡ４と比べて上昇した比を有するようである。同様の結果が、例えば、クローンＣ４と比べたＣ１で認められる。クローンＡ１またはＣ１を、クローンＡ３またはＣ３と比べた比較では著しい差異が示される。クローン１およびクローン３の群全体は、同様のパターンを共有する一方、クローンＡ３およびＣ３は、著しく高い活性化／トニックシグナル伝達比を示す。これらのデータは、ＣＡＲのアーキテクチャーが、活性化／トニックシグナル伝達比に著しい影響を及ぼし得ることを実証する。したがって、いくつかの実施形態によると、ＣＡＲアーキテクチャー（例えば、ＶＨ－リンカーＡ－ＶＬ、ＶＬ－リンカーＡ－ＶＨ、ＶＨ－リンカーＢ－ＶＬまたはＶＬ－リンカーＢ－ＶＨ）は、腫瘍マーカーが最低限に発現されるか、またはまったく発現されない場合でさえ起こるトニックシグナル伝達を低減／除去しつつ、腫瘍マーカー、例えばＢＣＭＡへのＣＡＲの結合に起因する、活性の程度を向上させるために最適化され得る。
【0235】
［実施例７］
発現および機能に関するＣＡＲ構成要素の評価
先行実施例の結果に基づいて、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ発現および機能を評価するためにさらなる実験を行った。本明細書で提供されるように、そのアーキテクチャーの点で以下に概説するように異なる２系列のＣＡＲを設計して構築した。
発現および機能に関するＣＡＲ構成要素の評価
先行実施例の結果に基づいて、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ発現および機能を評価するためにさらなる実験を行った。本明細書で提供されるように、そのアーキテクチャーの点で以下に概説するように異なる２系列のＣＡＲを設計して構築した。
【表1】
【0236】
前記の様々な構造に基づき、特定のＣＡＲアーキテクチャー、および所定のアーキテクチャーの範囲内の特定の配列が、発現および／または活性の向上（例えば、活性化の向上とトニックシグナル伝達の低減）をもたらすかどうかを決定するために、アッセイを行った。
【0237】
図２２は、所定のＣＡＲアーキテクチャーの範囲内のクローンの各々の発現に関する一連のヒストグラムを示す（アーキテクチャーＦを、非限定的なデータとしてこの図に示す）。図２２の左パネルは、ＣＡＲをコードする核酸内に組み込まれたＦＬＡＧタグの検出により測定された、Ｊｕｒｋａｔ細胞によるＣＡＲの発現を示す。データは、ＭＦＩとして示し、特定の細胞が、Ｃａｒを発現する程度を表す（例えば、細胞当たりのＣＡＲの「コピー」）。見られるように、所定のアーキテクチャーの範囲内でさえ、特定のクローン配列は、他のクローン配列よりも堅牢に発現する。図２２の右パネルは、所定のアーキテクチャーの範囲内のクローンの各々の、意図される標的であるＢＣＭＡに結合する能力に関する。興味深いことに、一部の堅牢に発現する細胞は、ＢＣＭＡ結合の上昇を達成したのに対して、低発現性であったものの一部でさえ、より高い平均発現を有した他のＣＡＲと同等に、ＢＣＭＡ結合を依然として示した。このデータは、発現には配列が重要であることのみならず、結合が発現に無関係であり得ることを示す。したがって、いくつかの実施形態では、低発現ＣＡＲが、その低発現レベルを結合活性の向上により克服し得る限り、ＣＡＲの両方の側面の分析が重要である。
【0238】
評価され得る別の特徴は、前記で考察したように、活性化（標的結合に基づく）の、トニックシグナル伝達に対する比である。この比は、特定のＣＡＲの潜在的な「オンターゲット」および「オフターゲット」可能性の評価に役立つ。図２３Ａ～２３Ｂは、ＢＣＭＡ結合が誘導する活性化（２３Ａ）および望ましくないトニックシグナル伝達（２３Ｂ）に関する散布図を示す。図２３Ａに見られるように、コンストラクトのいくつかは（異なるアーキテクチャーから、アーキテクチャーの範囲内でも）、ＢＣＭＡへの結合に基づくＣＡＲの活性化を達成する。それは、値の閾値水平線１０，０００を上回る丸として示される。閾値線を下回るものは、スクリーンを通過するには不十分な活性化を有すると見なされた（少なくとも単に活性化に基づくと）。図２３Ｂは、対応するトニックシグナル伝達のデータを示す。再び、すべてのまたは実質的にすべての標的腫瘍マーカーの非存在下でさえも活性化されるＣＡＲ発現細胞は、ある程度のトニックシグナル伝達を示すと見なされる。１０，０００ユニットの閾値を超える丸は、ある程度のトニックシグナル伝達を示すと見なされる。閾値を下回るものはそうではない。しかし、トニックシグナル伝達または活性化の一方のみの評価は、部分分析である。閾値を上回る活性化を示すがトニックシグナル伝達は示さないクローンに目を向けると、５つのＣＡＲは、この特定のスクリーンにおいてそれらの基準を満たす。それらは、図２３Ａの矢印で識別する。
【0239】
この分析に基づいて、図２４は、ＣＡＲ発現の関数としてのＢＣＭＡ結合の散布図を示し、標識は、ＣＡＲの様々なグループ分けを示す。プロットの左下は、十分に良好に発現もせず十分なＢＣＭＡ結合も示さないＣＡＲＳを示す。右下は、十分に発現するが不十分なＢＣＭＡ結合を示すＣＡＲの亜集団を示す。プロットの中央部分にある２つのクローンは、良好な発現および良好なＢＣＭＡ結合を示すものである。しかし、前記で考察したように、所定のＣＡＲに関するより堅牢な理解には、発現および活性化が、トニックシグナル伝達（またはその欠如）の評価と共に検討され得る。
【0240】
図２５は、本明細書で提供されるＣＡＲの一部分のスクリーンにおける、活性化／トニックシグナル伝達の比の散布図を示す。活性化／トニックシグナル伝達比をＹ軸に示し、発現をＸ軸に示す。先行する図と同様に、左下部分は、低い発現または低い活性化／トニックシグナル伝達比を示す（所望の程度よりも高いトニックシグナル伝達を示し、それが、比を下げる）。右下は、妥当な発現を有するが、望ましくない活性化／トニックシグナル伝達比を有するクローンを示す。グラフの中央部分の多数のクローンは、様々な量の許容可能な発現レベルおよび高い活性化／トニックシグナル伝達比を示す。
【0241】
ＣＡＲアーキテクチャーの特定の特色が、発現、標的結合または活性化／トニックシグナル伝達に支配的な影響を与えるかどうかを決定するために、ＣＡＲアーキテクチャーの影響のさらなる評価を行った。図２６Ａおよび２６Ｂは、ウィットローに対するＧＳリンカーを使用した場合の、活性化／トニックシグナル伝達比（２６Ａ）および発現（２６Ｂ）に関連するデータを示す。特定の個々のクローンは、独特に振る舞うようであるが、クローンの大半は、活性化／トニックシグナル伝達または発現に関して標準から逸脱しないようである。ｓｃＦｖにおける重鎖および軽鎖の配向を比較した場合、発現および活性化／トニックシグナル伝達比のいくぶん広い分布が認められた。図２６Ｃは、ＶＨ－リンカー－ＶＬ ｓｃＦｖ構造（Ｙ軸）に対するＶＬ－リンカー－ＶＨ ｓｃＦｖ構造（Ｘ軸）を比較した場合の、活性化／トニックシグナル伝達比を示す。特定のクローンは、ＶＨ－ＶＬ順序で活性化の改善を示す一方、他のものは、ＶＬ－ＶＨ順序で、より優れた活性を示す。同様に、発現に関して、クローン特異的な結果を図２６Ｄに示す。
【0242】
このスクリーンにおける特定のＣＡＲは、膜貫通およびシグナル伝達ドメインの副構成要素において異なるため、ヒンジ、膜貫通および細胞内ドメインに関してＣＤ２８由来配列を有するＣＡＲにおける活性化／トニックシグナル伝達比を、ＣＤ８アルファからの対応するドメインを使用するもの（ＯＸ４０共刺激ドメインを含む）と比べて比較するために、追加の比較を行った。ここでは、データは、図２６Ｅに示すように、ＣＤ２８ドメインに対して、ＣＤ８－ＯＸ４０ドメインを使用した場合、活性化／トニックシグナル伝達比の改善に向かう一般的傾向を示唆するように思われる。それは、図２６Ｆに示すように、ＣＡＲコンストラクトの発現に関してもそうであるように見え、ことによるとより明らかでさえある。これらのデータは、構造および配列ベースの変化の両方が、ＣＡＲ発現、結合および活性化に影響を及ぼし得ることを示す。本明細書に開示されるいくつかの実施形態によると、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲは、免疫細胞（例えばＮＫ細胞）における適切な発現、ならびに活性化およびトニックシグナル伝達の望ましいレベルを達成することができ、ＢＣＭＡ指向性がん免疫療法の適切な候補となる。
【0243】
［実施例８］
ＶＨＨ含有ＣＡＲの評価
ｓｃＦｖ腫瘍バインダーフォーマットよりむしろラクダベース腫瘍バインダーを利用するＣＡＲも、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、一価（単一ＶＨＨ）ＣＡＲを使用するのに対して、他の実施形態では、二価（ＶＨＨ－リンカー－ＶＨＨ）ＣＡＲフォーマットを使用する。前記で考察した実施例と同様に、ＶＨＨ－ＣＡＲアーキテクチャーに対する構造または配列ベースの変化が、ＶＨＨ－ＣＡＲを発現する細胞の発現、標的結合および／または活性化に影響を与えるかどうかを決定するために実験を行った。一価または二価ＶＨＨ－ＣＡＲを、Ｊｕｒｋａｔ中で発現させて、発現、ＢＣＭＡ結合および活性化／トニックシグナル伝達比を評価した。
ＶＨＨ含有ＣＡＲの評価
ｓｃＦｖ腫瘍バインダーフォーマットよりむしろラクダベース腫瘍バインダーを利用するＣＡＲも、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、一価（単一ＶＨＨ）ＣＡＲを使用するのに対して、他の実施形態では、二価（ＶＨＨ－リンカー－ＶＨＨ）ＣＡＲフォーマットを使用する。前記で考察した実施例と同様に、ＶＨＨ－ＣＡＲアーキテクチャーに対する構造または配列ベースの変化が、ＶＨＨ－ＣＡＲを発現する細胞の発現、標的結合および／または活性化に影響を与えるかどうかを決定するために実験を行った。一価または二価ＶＨＨ－ＣＡＲを、Ｊｕｒｋａｔ中で発現させて、発現、ＢＣＭＡ結合および活性化／トニックシグナル伝達比を評価した。
【0244】
図２７は、ＢＣＭＡ結合に対する、一価および二価ＶＨＨ－ＣＡＲの発現の程度をプロットするデータを示す。これらのデータは、一価（丸）および二価（三角）ＶＨＨ－ＣＡＲの両方に関する比較的同程度の発現を示すが、個々のクローン間での変動を伴う。これらのデータは、二価ＶＨＨ－ＣＡＲの、ＢＣＭＡ結合の上昇を示す傾向を示すようでもある。それは、二価ＶＨＨ－ＣＡＲの二重結合ドメインフォーマットを考慮すると、完全に予想外ではない。
【0245】
図２８Ａ～２８Ｂは、この初期の示唆をさらに裏付ける。図２８Ａは、二価に対する一価のＶＨＨ－ＣＡＲの発現に関するデータを示す。散布図が示すように、データ点の大半は、等価の閾値線を上回り、発現は、二価ＶＨＨ－ＣＡＲに関して高いことを示す。同様に、図２８Ｂには、より重大ではないにしろ、ＢＣＭＡ結合が、二価ＶＨＨ－ＣＡＲを使用した場合は一価ＶＨＨ－ＣＡＲと比べてより堅牢であるように見える結果を示す。
【0246】
しかし、前記で考察したように、標的腫瘍マーカーの結合と、ＣＡＲを発現する細胞の、標的腫瘍マーカーの非存在下での活性化（例えばトニック活性化）との間の潜在的相互作用を理解する必要性が存在する。図２９Ａは、二価および一価ＶＨＨ－ＣＡＲのトニックシグナル伝達の検出に関連するデータを示す。このデータは、トニックシグナル伝達が、二価ＶＨＨ－ＣＡＲフォーマットではより優勢であることを示唆する。図２９Ｂは、活性化／トニックシグナル伝達比を評価し、一価に対する二価のフォーマットとの間での、比のまずまず均等な分布を示す。これは、部分的には、二価コンストラクトにより示されたＢＣＭＡ結合の見かけの上昇により説明され得る。したがって、分子（結合／活性化）および分母（トニックシグナル伝達）の両方が、二価フォーマットでは上昇しているため、比に基づく評価を、一価の比とより似通わせる。
【0247】
図２９Ｃ～２９Ｄは、一価および二価フォーマットに関して最も好ましい特徴を示す６つのＶＨＨ－ＣＡＲを使用した、データの一部を取り出す。図２９Ｃは、活性化／トニックシグナル伝達比を比較するヒストグラムである。このデータは、一価フォーマットが、二価フォーマットよりも一般的に高い比を示すことを示唆する。根本的な機構は、二価フォーマットのトニックシグナル伝達が、一価コンストラクトよりもはるかに高いことを示す図２９Ｂで裏付けられるようである。
【0248】
それらの実施例の各々を考慮に入れて、ｓｃＦｖ－ＣＡＲをＶＨＨ－ＣＡＲと比較するために分析を行った。そのデータを、図３０Ａおよび３０Ｂに示す。図３０Ａは、発現の関数としてのトニックシグナル伝達の程度を示す。候補のＶＨＨ－ＣＡＲは、候補のｓｃＦｖ（ならびに対照ＶＨＨ－ＣＡＲ）よりも著しく高いトニックシグナル伝達を示す。図３０Ｂは、細胞活性化に関連するデータを示し、ＶＨＨ－ＣＡＲは、ｓｃＦｖよりも一般的に高い活性化を有する一方で、ｓｃＦｖ ＣＡＲがＢＣＭＡに結合した場合の通常は低い活性化が、劇的に低いトニックシグナル伝達と合わさると、ｓｃＦｖ ＣＡＲフォーマットは、好ましい様式で作動するように見え、それゆえ、細胞免疫療法に用いるための有望な候補となることを明らかにする。この特定のデータは、ｓｃＦｖ－ＣＡＲが好ましいことを示唆する一方、一部の実施形態／フォーマットでは、ＶＨＨ－ＣＡＲも利用可能である。とはいえ、これらのデータは、それらのパラメーターの各々の独立した評価が、所定のＣＡＲの特色を完全に理解するためには正当化され得ることを示唆する。
【0249】
前記で開示される実施形態の具体的な特色および態様の様々な組合せまたは副組合せが、なされ得て、なおも本発明の１つまたは複数の範囲内に入ると考えられる。さらに、一実施形態との関連での、いずれかの特定の特色、態様、方法、特性、特徴、品質、属性、要素等に関する本明細書での開示は、本明細書に記載される他のすべての実施形態において使用可能である。したがって、開示される実施形態の様々な特色および態様は、開示される本発明の様々な様式を形成するために、組み合わされても置換されてもよいと理解される。したがって、本明細書で開示される本発明の範囲は、前記で開示される特定の実施形態により限定されるべきでないと意図される。さらに、本発明は、様々な修飾および代替形態の影響を許容する一方で、その具体例を図面において示し、本明細書に詳細に記載する。しかし、本発明は、開示される特定の形態および方法に限定されるのではなく、それと反対に、本発明は、記載される様々な実施形態および添付クレームの趣旨および範囲内に入るすべての修飾、均等物、代替物を網羅すると理解される。本明細書に開示されるいずれかの方法は、列挙される順番で行われる必要はない。本明細書に開示される方法は、実行者によって講じられる特定の行為を含む；しかし、その方法は、明確であれ含意によるものであれ、それらの行為のいずれかの第三者指示も含み得る。さらに、開示の特色または態様が、マーカッシュ群に関して記載される場合、当業者は、開示がその際、マーカッシュ群の個々のメンバーまたはメンバーの亜群に関しても記載されることを認識する。
【0250】
本明細書に開示される範囲は、あらゆる重複、部分範囲およびその組合せも含む。「まで（ｕｐ ｔｏ）」、「少なくとも（ａｔ ｌｅａｓｔ）」、「超（ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ）」、「未満（ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）」、「の間（ｂｅｔｗｅｅｎ）」等のような用語は、列挙される数を含む。「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」のような用語が先行する数は、列挙される数を含む。例えば、「約９０％」は「９０％」を含む。一部の実施形態では、少なくとも９５％の配列同一性を有する配列は、参照配列に対して９６％、９７％、９８％、９９％および１００％の配列同一性を有する配列を含む。さらに、配列が、ヌクレオチドまたはアミノ酸配列「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と開示される場合、そのような言及は、明記されない限り、配列が、列挙される配列「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことも含む。
【0251】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸のいずれかに対応するアミノ酸配列が、核酸コードの縮重を占めつつ提供される。さらに、本明細書に明確に開示される配列とは異なるが、機能的な類似性または等価性を有するそれらの配列（核酸であれアミノ酸であれ）も、本開示の範囲内に考えられる。前記は、突然変異体、短縮化、置換、または他の種類の修飾を含む。
【0252】
本明細書で使用するいずれかの名称または小見出しは、構成目的のためであり、本明細書に開示される実施形態の範囲を限定するために使用されるべきではない。
【0253】
公開済みおよび未公開の出願、特許、および文献参照を含むがそれらに限定されない、本明細書で引用されるすべての参考文献は、参照により本明細書にその全体が組み込まれており、本明細書の一部とされる。参照により組み込まれる刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含有される開示に矛盾する範囲内では、本明細書が、そのようないずれかの矛盾材料に取って代わる、および／または優先されると意図される。
【図1】
【図2】
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【図4】
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【図6】
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【図29-1】
【図29-2】
【図30】
【配列表】
【国際調査報告】