特表 2024-526357 水性ブメタニド含有液体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-17

(54)【発明の名称】水性ブメタニド含有液体

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/196 20060101AFI20240709BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240709BHJP

   A61P 7/10 20060101ALI20240709BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240709BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240709BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240709BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240709BHJP

【ＦＩ】

A61K31/196

A61K9/08

A61P7/10

A61K47/34

A61K47/10

A61K47/02

A61K47/18

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2024502455

(86)(22)【出願日】2022-04-12

(85)【翻訳文提出日】2024-02-26

(86)【国際出願番号】 EP2022059741

(87)【国際公開番号】W WO2023285009

(87)【国際公開日】2023-01-19

(31)【優先権主張番号】21186148.9

(32)【優先日】2021-07-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．プルロニック

３．ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ

(71)【出願人】

【識別番号】524019346

【氏名又は名称】ドリペル ビー．ブイ．

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ペリカーン，ヒューバート クレメンス

(72)【発明者】

【氏名】ヴァン ドリエル，ビンセント ジャン ヘンドリック マイケル

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA95

4C076BB21

4C076BB25

4C076CC17

4C076DD07

4C076DD51

4C076EE23

4C076FF61

4C076FF68

4C206AA01

4C206AA10

4C206JA14

4C206MA02

4C206MA05

4C206MA37

4C206MA76

4C206MA79

4C206NA10

4C206ZA83

(57)【要約】

本発明は、ブメタニドの経粘膜投与に好適に使用することができる水性ブメタニド含有液体に関し、前記水性液体は：－ ０．３～５ｗｔ．％のブメタニド；－ ２～３０ｗｔ．％のＨＬＢが１０を超える非イオン性界面活性剤；および－ ６５～９４ｗｔ．％の水を含み；液体は、２５℃で５～９の範囲内のｐＨを有しており、ブメタニドおよび非イオン性界面活性剤はそれぞれ、直径が５０ｎｍ未満のコロイド状の粒子に溶解しているおよび／または含まれている。本発明の水性液体は、比較的高濃度のブメタニドを受け入れることができるという利点を提供する。優れた生物学的利用能は、水性ブメタニド含有液体の経粘膜投与で達成され得る。水性液体はさらに、このように投与される場合、刺激、例えば刺痛または掻痒を引き起こさないという非常に望ましい利点を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

水性ブメタニド含有液体であって：
・０．３～５ｗｔ．％のブメタニド；
・２～３０ｗｔ．％のＨＬＢが１０を超える非イオン性界面活性剤；および
・６５～９４ｗｔ．％の水
を含み；
２５℃で５～９の範囲内のｐＨを有しており、前記ブメタニドおよび前記非イオン性界面活性剤がそれぞれ、直径が５０ｎｍ未満のコロイド状の粒子に溶解しているおよび／または含まれている、水性ブメタニド含有液体。

【請求項2】

前記非イオン性界面活性剤が、１０～２０の範囲内、好ましくは１２～１９の範囲内、より好ましくは１４～１８の範囲内のＨＬＢを有する、請求項１に記載の水性ブメタニド含有液体。

【請求項3】

少なくとも４ｗｔ．％、好ましくは少なくとも５ｗｔ．％、最も好ましくは少なくとも６ｗｔ．％の前記非イオン性界面活性剤を含む、請求項１から２のいずれか一項に記載の水性ブメタニド含有液体。

【請求項4】

前記非イオン性界面活性剤が、脂肪酸のポリオキシエチレンソルビタンエステル、グリセロールポリエチレングリコールヒドロキシル脂肪酸、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、ポロキサマーおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の水性ブメタニド含有液体。

【請求項5】

２５℃で６～８の範囲内のｐＨを有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の水性ブメタニド含有液体。

【請求項6】

ブメタニドのモル濃度の５０～１５０％と等しい混合モル濃度でナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウムおよび／またはアルギニンを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の水性ブメタニド含有液体。

【請求項7】

０．５～４ｗｔ．％、好ましくは０．７～３ｗｔ．％より好ましくは、１．０～２．０ｗｔ．％のブメタニドを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の水性ブメタニド含有液体。

【請求項8】

前記ブメタニドが、前記水性液体に完全に溶解されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の水性ブメタニド含有液体。

【請求項9】

前記非イオン性界面活性剤が、前記水性液体に完全に溶解されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の水性ブメタニド含有液体。

【請求項10】

６～８の範囲内の緩衝ｐＨを有する緩衝液を含む、請求項９に記載の水性ブメタニド含有液体。

【請求項11】

２００ｍＰａ．秒以下、好ましくは１００ｍＰａ．秒未満、より好ましくは２～６０ｍＰａ．秒の２０℃での粘度および１６秒^－１のせん断速度を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の水性ブメタニド含有液体。

【請求項12】

噴霧装置であって、
・請求項１から１１のいずれか一項で定義される通りの水性ブメタニド含有液体を保持する容器、
・前記容器と流体的に接続されたノズル、および
・作動時に前記ノズルを通って前記水性ブメタニド含有液体の流れを生成するように構成された定量ポンプ
を含む、噴霧装置。

【請求項13】

内科的処置で使用するための請求項１から１１のいずれか一項で定義される通りの水性ブメタニド含有液体であって、前記処置が、前記水性ブメタニド含有液体の経粘膜投与を含む、水性ブメタニド含有液体。

【請求項14】

鼻腔内に投与される、請求項１３に記載の使用のための水性ブメタニド含有液体。

【請求項15】

０．５～５ｍｇの投与量でブメタニドを送達するために投与される、請求項１３または１４に記載の使用のための水性ブメタニド含有液体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、０．３～５ｗｔ．％のブメタニド；２～３０ｗｔ．％のＨＬＢが１０を超える非イオン性界面活性剤；および６５～９４ｗｔ．％の水を含む水性液体に関し、前記液体は、２５℃で５～９の範囲内のｐＨを有しており、ブメタニドおよび非イオン性界面活性剤は直径が５０ｎｍ未満のコロイド状の粒子に溶解しているおよび／または含まれている。

【0002】

本発明はさらに、前記水性ブメタニド含有液体を保持する容器を含む噴霧装置、および液体の経粘膜投与を含む内科的処置における水性ブメタニド含有液体の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

ブメタニドは、心不全、肝不全、または腎臓の問題などの状態により引き起こされる浮腫を処置するために使用される薬剤である。ブメタニドの投与により息切れや、腕、脚、および腹部の腫れなどの症状を軽減することができる。ブメタニドは、患者の尿の量を増やし、（余分な）水および塩を取り除く利尿剤である。ブメタニドは、経口で、または静脈もしくは筋肉への注射により摂取される。効果は一般的に、１時間以内に発現し、約６時間継続する。ブメタニドは、非常に低水溶性である（２５℃で２６ｍｇ／Ｌ）。ブメタニドは、ｐＫ_ａ１が３．６でＰｋ_ａ２が７．７の二塩基酸である。

【0004】

薬物の経粘膜投与は、患者の治療アドヒアランスを向上させ、例えば、静脈内投与および経口投与と比較して副作用を低減することにより、治療効果を改善する可能性がある。

【0005】

過去一世紀において、鼻腔内に投与された薬物の使用は、主に、例えば季節性鼻炎または気道の感染性疾患の局所症状を処置することに制限されていた。鼻腔送達が全身治療のための代替ルートとしてより注目されるようになったのは、２０世紀の終わりになってからにすぎなかった。ヒトの鼻粘膜の表面は、約１５０ｃｍ^２である。この組織は、粘膜表面の至近距離で血管により十分に供給される（血管および粘膜表面は、１つの粘膜細胞層によってのみ分離される）ので、初回通過代謝を回避しながら、速い吸収および薬物の高い全身血中濃度を可能にする。

【0006】

承認された経粘膜吸収用の鼻腔用製剤の数が増加しているにも関わらず、新規製剤の開発は、特に疎水性の薬物、すなわち非常に低水溶性の薬物に基づく製剤については、依然として困難である。これは、（ｉ）水が好ましい溶媒であること、（ｉｉ）鼻腔内に投与することができる製剤の量が制限されること、および（ｉｉｉ）多くの医薬品添加物が刺激を引き起こすことが理由である。

【0007】

国際公開第２０２１／１１３７７５号は、経口利尿剤で効果がない浮腫に罹患している対象の処置のための、鼻腔内、舌下、および皮下のブメタニドの投与用の組成物を説明している。この実施例では、ブメタニド塩を含む組成物およびブメタニドを含む乳剤を説明している。実施例１は、水溶性に対する非イオン性界面活性剤（テトラデシル－ベータ－Ｄ－マルトシド）の影響が調査された実験を説明する。

【0008】

Ｎｉｅｌｓｅｎ，ＨａｎｎｅＷ．ら（Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ ｉｎ ｖｅｈｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ６．２（２００１）：１４５－１４９）は、急性の状況での鼻腔内投与に適した種々の極性の媒体中のブメタニドの溶解性を説明する。グリコフロールおよびポリエチレングリコール２００における４℃での溶解性は、それぞれ１６７ｍｇ／ｍＬおよび１４３ｍｇ／ｍＬであり、リン酸塩緩衝液またはヤシ油の添加で指数関数的に低下した。

【0009】

Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｈ．Ｗ．ら（Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｌｉｑｕｉｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ ｔｏ ｒａｂｂｉｔｓ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０４．１－２（２０００）：３５－４１）は、急性の状況における使用を意図している８つの製剤の鼻腔内投与後のウサギにおけるブメタニドの生物学的利用能を説明している。テストされた媒体は、リン酸塩緩衝液、ｐＨ７．４、グリコフロール７５、ポリエチレングリコール２００およびヤシ油の併用であった。

【発明の概要】

【0010】

本発明者らは、ブメタニドの経粘膜投与に適切に使用することができる水性ブメタニド含有液体を開発し、前記水性液体は：
・０．３～５ｗｔ．％のブメタニド；
・２～３０ｗｔ．％のＨＬＢが１０を超える非イオン性界面活性剤；および
・６５～９４ｗｔ．％の水
を含み；
液体は、２５℃で５～９の範囲内のｐＨを有しており、ブメタニドおよび非イオン性界面活性剤はそれぞれ、直径が５０ｎｍ未満のコロイド状の粒子に溶解しているおよび／または含まれている。

【0011】

本発明の水性液体は、比較的高濃度のブメタニドを受け入れることができるという利点を提供する。例えば乳剤との比較において、水性液体は、幅広い温度範囲にわたって優れた貯蔵安定性を有する。さらに、液体は製造が容易であり、均一で正確な投薬を可能にする。水性液体はまた、刺激、例えば刺痛または掻痒を引き起こさずに経粘膜投与することができるという利便性も提供する。

【0012】

優れた生物学的利用能は、本発明の水性ブメタニド含有液体の経粘膜投与で達成することができる。本発明者らは理論に縛られることを望まないが、ＨＬＢが１０を超える非イオン性界面活性剤が多量に存在することで、ブメタニド塩の溶解を助けるだけでなく、粘膜を介したブメタニドの取り込みも促進すると考えられる。

【0013】

ブメタニドの経粘膜投与は、過剰の流体のために胃腸の吸収障害を経験している患者にとって有利な解決策を提示する。このシナリオは、通常、高用量の経口利尿剤を必要とし、さらには腎臓および肝臓に対する負荷を高める。

【0014】

本発明はまた:
・本発明の水性ブメタニド含有液体を保持する容器、
・容器と流体的に接続されたノズル、および
・作動時にノズルを通って水性ブメタニド含有液体の流れを生成するように構成された定量ポンプ
を含む、噴霧装置も提供する。

【0015】

本発明の別の態様は、浮腫、高カリウム血症、てんかん発作、自閉症、高血圧症、腎機能不全、ネフローゼ症候群、肝硬変および／または心不全を予防または治療するための本発明の水性ブメタニド含有液体の投与に関する。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明の第１の態様は、水性ブメタニド含有液体であって：
・０．３～５ｗｔ．％のブメタニド；
・２～３０ｗｔ．％のＨＬＢが１０を超える非イオン性界面活性剤；および
・６５～９４ｗｔ．％の水
を含み、
液体が、２５℃で５～９の範囲内のｐＨを有しており、ブメタニドおよび非イオン性界面活性剤がそれぞれ、直径が５０ｎｍ未満のコロイド状の粒子に溶解しているおよび／または含まれている、
水性ブメタニド含有液体に関する。

【0017】

ＨＬＢという用語は、「親水性疎水性バランス」の略語である。界面活性剤の親水親油バランスは、界面活性剤が親水性であるか親油性であるかの度合いの尺度である。本明細書で言及されているＨＬＢは、Ｊ．Ｔ．Ｄａｖｉｅｓ（Ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｋｉｎｅｔｉｃ ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｔｙｐｅ．Ｉ．ｐｈｙｓｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ，Ｇａｓ／Ｌｉｑｕｉｄ ａｎｄ Ｌｉｑｕｉｄ／ｌｉｑｕｉｄ ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ２^ｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ，Ｌｏｎｄｏｎ １９５７）により説明される通りに決定される。

【0018】

コロイド状の粒子の直径は、動的光散乱法（ゼータサイザーナノＺＳ、マルバーン・インスツルメンツ）により２５℃で測定された散乱強度－加重平均直径、ｚ平均として適切に決定することができる。

【0019】

本発明の水性ブメタニド含有液体は、好ましくは０．５～４ｗｔ．％、より好ましくは０．６～３ｗｔ．％、さらにより好ましくは、０．８～２．５ｗｔ．％、最も好ましくは１．０～２．０ｗｔ．％のブメタニドを含む。

【0020】

好ましい実施形態において、本発明の水性ブメタニド含有液体に含まれる非イオン性界面活性剤は、ＨＬＢが少なくとも１２、より好ましくは少なくとも１３、最も好ましくは少なくとも１４である。

【0021】

イオン性界面活性剤のＨＬＢは、好ましくは２４を超えない、より好ましくは２２を超えない、最も好ましくは２０を超えない。

【0022】

非イオン性界面活性剤は、好ましくは、少なくとも４ｗｔ．％、より好ましくは少なくとも５ｗｔ．％、さらにより好ましくは少なくとも６ｗｔ．％、なおより好ましくは少なくとも７．５ｗｔ．％、最も好ましくは少なくとも９ｗｔ．％の濃度で水性ブメタニド含有液体に含まれる。

【0023】

好ましい実施形態において、非イオン性界面活性剤は、水性液体に３０ｗｔ．％を超えない、より好ましくは２５ｗｔ．％を超えない、最も好ましくは２０ｗｔ．％を超えない濃度で存在する。

【0024】

好ましくは、非イオン性界面活性剤は、脂肪酸のポリオキシエチレンソルビタンエステル、グリセロールポリエチレングリコールヒドロキシル脂肪酸、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、ポロキサマーおよびそれらの混合物から選択される。より好ましくは、非イオン性界面活性剤は、脂肪酸のポリオキシエチレンソルビタンエステルから選択される。最も好ましくは、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートである。

【0025】

本発明による適切な非イオン性界面活性剤の市販の例には、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｔｗｅｅｎ ８０およびプルロニックＦ１２７が含まれる。

【0026】

さらに好ましい実施形態において、水性液体は、少なくとも５ｗｔ．％、より好ましくは少なくとも７．５ｗｔ．％、最も好ましくは少なくとも９ｗｔ．％のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを含む。

【0027】

本発明の水性ブメタニド含有液体は、好ましくは、２５℃で６～８の範囲内、より好ましくは６．５～７．５の範囲内のｐＨを有する。

【0028】

水性ブメタニド含有液体は、好ましくは、６～８の範囲内の緩衝ｐＨを有する緩衝液を含む。緩衝液は、好ましくは、リン酸塩緩衝液、酢酸アンモニウム緩衝液およびクエン酸緩衝液から選択される。

【0029】

好ましい実施形態によれば、水性ブメタニド含有液体は、ブメタニドのモル濃度の５０％を超える、より好ましくは８０％を超える混合モル濃度でアンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウムおよび／またはアルギニンを含む。

【0030】

好ましい実施形態によれば、水性ブメタニド含有液体は、ブメタニドのモル濃度の５０％を超える、より好ましくは８０％を超える混合モル濃度でナトリウム、カリウムおよび／またはアルギニンを含む。より好ましくは、液体は、ブメタニドのモル濃度の５０％を超える、より好ましくは８０％を超える混合モル濃度でナトリウムおよび／またはカリウムを含む。最も好ましくは、液体は、ブメタニドのモル濃度の５０％を超える、より好ましくは８０％を超えるモル濃度でナトリウムを含む。

【0031】

別の、特に好ましい実施形態によれば、水性ブメタニド含有液体は、ブメタニドのモル濃度の５０％を超える、より好ましくは８０％を超えるモル濃度でアンモニウムを含む。

【0032】

別の好ましい実施形態によれば、水性ブメタニド含有液体は、ブメタニドのモル濃度の３０％、好ましくは２０％、より好ましくは１５％を超えない混合モル濃度でアルギニンおよび／またはカリウムを含む。

【0033】

一実施形態において、水性ブメタニド含有液体は、ブメタニドのモル濃度の５０％を超えるモル濃度でナトリウムを含み、ブメタニドは、好ましくは、少なくとも０．６ｗｔ．％、より好ましくは少なくとも０．７ｗｔ．％、最も好ましくは少なくとも０．８ｗｔ．％の濃度で液体に含まれる。

【0034】

一実施形態において、水性ブメタニド含有液体は、ブメタニドのモル濃度の５０％を超えるモル濃度でカリウムを含み、ブメタニドは、好ましくは、少なくとも２．２ｗｔ．％、より好ましくは少なくとも２．５ｗｔ．％、最も好ましくは少なくとも３ｗｔ．％の濃度で液体に含まれる。

【0035】

一実施形態において、水性ブメタニド含有液体は、ブメタニドのモル濃度の５０％を超えるモル濃度でアルギニンを含み、ブメタニドは、好ましくは、少なくとも１．４ｗｔ．％、より好ましくは少なくとも１．５ｗｔ．％、最も好ましくは少なくとも１．８ｗｔ．％の濃度で液体に含まれる。

【0036】

一実施形態において、水性ブメタニド含有液体は、ブメタニドのモル濃度の５０％を超えるモル濃度でアンモニウムを含み、ブメタニドは、好ましくは、少なくとも１．０ｗｔ．％、より好ましくは少なくとも１．８ｗｔ．％、最も好ましくは少なくとも２．２ｗｔ．％の濃度で液体に含まれる。

【0037】

本発明の水性ブメタニド含有液体は、共溶媒を適切に含む可能性がある。使用される可能性がある共溶媒の例には、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリコフロールおよびそれらの組み合わせが含まれる。

【0038】

好ましくは、水と非イオン性界面活性剤との組み合わせは、水性ブメタニド含有液体の少なくとも８０ｗｔ．％、より好ましくは少なくとも９０ｗｔ．％、最も好ましくは少なくとも９５ｗｔ．％を構成する。

【0039】

好ましくは、水性ブメタニド含有溶液は透明である。透明度は、使用者が、微生物増殖もブメタニドの沈澱も生じていないことを目視で確認することができる利点を提供する。

【0040】

好ましい実施形態によれば、ブメタニドは、本発明の水性液体に完全に溶解されている。

【0041】

好ましくは、非イオン性界面活性剤は、水性液体に完全に溶解されている。

【0042】

本発明の水性ブメタニド含有液体は、好ましくは、等張液である。

【0043】

好ましい実施形態によれば、水性ブメタニド含有液体は、カチオンおよび／またはアニオン界面活性剤を含まない。

【0044】

好ましくは、水性ブメタニド含有液体は、リン脂質を含まない。

【0045】

別の好ましい実施形態によれば、水性ブメタニド含有液体は、シクロデキストリンを含まない。

【0046】

好ましい実施形態において、水性ブメタニド含有液体は、ブルックフィールド粘度計モデルＲＶＤＶＩＩ＋を用い、スピンドル３を使用して測定された２０℃での粘度および１６ｓ^－１のせん断速度が、２００ｍＰａ．秒以下、好ましくは１００ｍＰａ．秒未満、より好ましくは２～６０ｍＰａ．秒である。

【0047】

水性ブメタニド含有液体の粘度は、適切な増粘剤を添加することにより上昇させることが可能である。適切に適用される可能性がある増粘剤の例には、アルギン酸、アルギン酸塩、ＨＰＭＣ、ペクチン、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ゲラン、カラギーナン、キサンタンガム、寒天、植物ゴム質およびそれらの組み合わせが含まれる。典型的には、増粘剤は、０．１～５ｗｔ．％の濃度、より好ましくは０．１５～３ｗｔ．％の濃度で組み込まれる。

【0048】

本発明の水性ブメタニド含有液体は、好ましくは、無菌組成物である。滅菌は、加熱滅菌、高圧滅菌および濾過滅菌などの当技術分野で既知の方法により達成される可能性がある。

【0049】

水性ブメタニド含有液体はさらに、有効量の防腐剤を含む可能性がある。適切な防腐剤は、例えばフェノキシエタノール、塩化ベンザルコニウムおよびベンジルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸カリウム、パラヒドロキシ安息香酸ならびにそれらの組み合わせである。

【0050】

水性ブメタニド含有液体は、抗酸化剤を含む可能性がある。適切な抗酸化剤は、例えばアスコルビン酸、カロテノイド、ビタミンＡおよびトコフェロールである。

【0051】

本発明のさらに別の態様は、
・本明細書でこれより前に定義したような水性ブメタニド含有液体を保持する容器、
・容器と流体的に接続されたノズル、および
・作動時にノズルを通って水性ブメタニド含有液体の流れを生成するように構成された定量ポンプ
を含む、噴霧装置に関する。

【0052】

特定の種類の噴霧装置は、使用中、流入する空気がボトルを汚染することができないように給気口に精密濾過フィルタを有する。別の特定の種類の噴霧装置は、流入給気口がなく、また、各噴霧の最後で空気が装置に入ることができないように密封されている噴霧ノズルを有している。これは、装置の無酸素操作を可能にする。製品が無酸素で調製される場合、使用期間中、無酸素のままである。

【0053】

本発明の噴霧装置は、好ましくは、ノズルの作動で１回分の噴霧量を送達するように構成されている。前記ノズルの作動は、好ましくは、手動の作動である。前記噴霧量は、好ましくは、５０～３００μｌ、より好ましくは７０～２００μｌの体積を有する。

【0054】

本発明の別の態様は、内科的処置における本明細書でこれより前に定義したような水性ブメタニド含有液体の使用に関し、前記処置は、好ましくは、液体の経粘膜投与を含む。

【0055】

経粘膜投与の例には、鼻腔内、口腔内および眼球内投与が含まれる。前述の処置の特定の好ましい実施形態において、水性ブメタニド含有液体は、鼻腔内に投与される。

【0056】

より好ましくは、前記水性ブメタニド含有液体は、浮腫、高カリウム血症、てんかん発作、自閉症、高血圧症、腎機能不全、ネフローゼ症候群、肝硬変および／または心不全の予防または処置において使用され、液体は経粘膜投与される。

【0057】

好ましい実施形態において、水性ブメタニド含有液体は、０．５～５ｍｇの投与量、より好ましくは０．８～３ｍｇの投与量、最も好ましくは１～２ｍｇの投与量でブメタニドを送達するように経粘膜投与される。好ましくは、投与は、１～３回分の噴霧量を含み、前記噴霧量は、好ましくは５０～３００μｌの体積を有する。

【0058】

好ましくは、水性ブメタニド含有液体は、ヒトの処置で使用される。

【0059】

本発明はさらに、以下の非限定例により例証される。

【0060】

実施例
実施例１
表１に示す処方に基づいて製剤を調製した:

【0061】

【表1】

【0062】

製剤は、以下のように調製された。界面活性剤をビーカーに入れ、水および等モル量のＮａＯＨ（ブメタニドに対して）を添加し、続いてマグネチックスターラを使用して、透明で均質な溶液が形成されるまで混合する。これに、ブメタニド（酸の形態で）を添加する。ＮａＯＨ（１０％溶液）を使用してｐＨを７．０に調節する。このようにして、製剤１、２および３について清澄液を得た。

【0063】

しかし、製剤Ａ中のブメタニドは、完全には溶解することができなかった。完全な溶解は、混合物を７０℃まで加熱することによってのみ達成することができた。しかし、周囲温度まで冷却すると、製剤Ａは沈澱を形成した。

【0064】

製剤１、２および３を、４℃で７日間保存した。この期間中、沈澱は観察されなかった。

【0065】

上述の製剤を、およそ１００μｌの投与量を送達する噴霧装置を使用してヒトボランティアに鼻腔内投与した。結果を表２に要約する。

【0066】

【表2】

【0067】

実施例２
本発明による鼻腔内製剤の利尿作用を、ブメタニド１ｍｇ錠の利尿作用およびプラセボ錠（対照）の利尿作用と比較した。（浮腫がない）健康なボランティアで利尿作用をテストしたので、ボランティアに、同量の水性飲料を飲むことにより失われた尿を補充するように求めた。

【0068】

実施例１と同様の方法で鼻腔内製剤を調製した（緩衝液をｐＨ調節前に添加した）。鼻腔内製剤の組成を表３に示す。

【0069】

【表3】

【0070】

およそ１００μｌの投与量（ブメタニド１ｍｇ）を送達する噴霧装置により、鼻腔内製剤を投与した。２ｍｇのブメタニドを投与するため、製剤の１回の投与量を各鼻孔に投与した。テストの結果を表４に要約する。

【0071】

【表4】

【0072】

実施例３
表５に示す処方に基づいて、実施例２と同様にブメタニドナトリウムを含む鼻腔内製剤を調製した。

【0073】

【表5】

【0074】

２５℃および４℃の保管温度でのこれらの製剤の安定性をテストした。４つの製剤すべてがこれらの温度で完全に安定であった、すなわち沈澱が観察されなかったことが分かった。

【0075】

実施例４
表６に示す処方に基づいて、実施例２と同様に異なるブメタニド塩を含む鼻腔内製剤を調製した。

【0076】

【表6】

【0077】

２５℃および４℃の保管温度でのこれらの製剤の安定性をテストした。４つの製剤すべてがこれらの温度で完全に安定であった、すなわち沈澱が観察されなかったことが分かった。

【0078】

比較例Ａ
表７に示す処方に基づいて、実施例２と同様に鼻腔内製剤を調製した。

【0079】

【表7】

【0080】

２５℃および４℃の保管温度でのこれらの製剤の安定性をテストした。結果を表８に要約する。

【0081】

【表8】

【0082】

比較例Ｂ
表９に示す処方に基づいて、実施例２と同様に鼻腔内製剤を調製した。

【0083】

【表9】

【0084】

２５℃および４℃の保管温度でのこれらの製剤の安定性をテストした。結果を表１０に要約する。

【0085】

【表10】

【0086】

実施例５
表１１に示す処方に基づいて、実施例２と同様に異なるブメタニド塩を含む鼻腔内製剤を調製した。

【0087】

【表11】

【0088】

２５℃および４℃の保管温度でのこれらの製剤の安定性をテストした。結果を表１２に要約する。

【0089】

【表12】

【0090】

実施例６
表１３に示す処方に基づいて、実施例２と同様に異なるブメタニド塩を含む鼻腔内製剤を調製した。

【0091】

【表13】

【0092】

２５℃および４℃の保管温度でのこれらの製剤の安定性をテストした。結果を表１４に要約する。

【0093】

【表14】

【0094】

実施例７
表１５に示す処方に基づいて、実施例２と同様の方法で異なるブメタニド塩を含む鼻腔内製剤を調製した。

【0095】

【表15】

【0096】

２５℃および４℃の保管温度でのこれらの製剤の安定性をテストした。結果を表１６に要約する。

【0097】

【表16】

【0098】

実施例８
表１６に示す処方に基づいて、実施例２と同様の方法で異なる増粘剤を含む鼻腔内製剤を調製した。

【0099】

【表17】

【0100】

２５℃および４℃の保管温度でのこれらの製剤の安定性をテストした。結果を表１７に要約する。

【0101】

【表18】

【0102】

実施例９
表１８に示す処方に基づいて、実施例２と同様の方法で異なる防腐剤を含む鼻腔内製剤を調製した。

【0103】

【表19】

【0104】

微生物学的安定性に関するこれらの製剤の安定性を、一般的な病原体に対してテストした。３つの製剤はすべて、２４時間以内にヴィリダンス型連鎖球菌（S. viridans）、ナイセリア・ムコーサ（Neisseria mucosa）、ジフテリア菌（C. diphteria）、表皮ブドウ球菌（S. epidermis）および黄色ブドウ球菌（S. aureus）の株を、１０００から＜１０のコロニー形成単位（ｃｆｕ）まで減少させた。

【0105】

鼻腔内投与に関するこれらの製剤の容認性をボランティアでテストした。結果を表１９に要約する。

【0106】

【表20】

【0107】

実施例１０
本発明による鼻腔内製剤の利尿作用を、食後の状態（食事の後）、ブメタニド１ｍｇ錠の利尿作用およびプラセボ錠（対照）の利尿作用と比較した。（浮腫がない）健康なボランティアで利尿作用をテストした。ボランティアに、同量の水性飲料を飲むことにより失われた尿を補充するように求めた。

【0108】

表２０に示す処方に基づいて、実施例２と同様の方法で鼻腔内製剤を調製した。

【0109】

【表21】

【0110】

およそ５０μｌの投与量（ブメタニド１ｍｇ）を送達する噴霧装置により、鼻腔内製剤を投与した。テストの結果を表２１に要約する。

【0111】

【表22】

【国際調査報告】