▶ ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-19
(54)【発明の名称】放射線不透過性組成物
(51)【国際特許分類】
A61L 31/04 20060101AFI20240711BHJP
A61L 31/02 20060101ALI20240711BHJP
A61L 31/10 20060101ALI20240711BHJP
A61L 31/18 20060101ALI20240711BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240711BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240711BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240711BHJP
【ＦＩ】
A61L31/04 110
A61L31/02
A61L31/10
A61L31/18
A61K9/08
A61K47/02
A61K47/34
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024501567
(86)(22)【出願日】2022-07-11
(85)【翻訳文提出日】2024-02-13
(86)【国際出願番号】 US2022036730
(87)【国際公開番号】W WO2023287727
(87)【国際公開日】2023-01-19
(31)【優先権主張番号】63/220,841
(32)【優先日】2021-07-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】506192652
【氏名又は名称】ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＳＣＩＭＥＤ，ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100105957
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100068755
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 博宣
(74)【代理人】
【識別番号】100142907
【弁理士】
【氏名又は名称】本田 淳
(72)【発明者】
【氏名】バーネット、デイビッド エル．
(72)【発明者】
【氏名】ウィリス、ショーン エル．
(72)【発明者】
【氏名】パリージ、クリスチャン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C081
【Ｆターム（参考）】
4C076AA09
4C076AA12
4C076BB11
4C076DD21
4C076EE06
4C076EE30
4C076FF70
4C081AC10
4C081BB02
4C081CA05
4C081CD01
4C081CG08
4C081DA15
(57)【要約】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）ポリマー、モノマー、マクロモノマー、又はこれらの任意の２つ又は３つすべての組み合わせ、及び（ｂ）球状金属粒子であって、例えば、タンタル、タングステン、レニウム、ニオブ、モリブデン、及びこれらの合金を含み得る球状金属粒子を含む、医療用の液体組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、そのような液体組成物を患者に投与することを含む医療方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、液体塞栓物質、基準マーカー、組織を隔てる材料、又は治療薬デポとしてのそのような液体組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、そのような液体組成物から形成されたコーティングを含む医療装置に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）ポリマー、モノマー、マクロモノマー、又はこれらの任意の２つ又は３つすべての組み合わせ、及び（ｂ）球状金属粒子を含む医療用の液体組成物。
【請求項2】
前記球状金属粒子は、タンタル、タングステン、レニウム、ニオブ、モリブデン、及びこれらの合金から選択される、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項3】
前記球状金属粒子は、以下の１つ、２つ、又は３つすべての特徴：（ａ）１．０～１．２５の範囲の平均アスペクト比、（ｂ）中央値直径の５０％以内のＤ１０値及びＤ９０値、（ｃ）１～１０μｍの範囲の中央粒径、を有する請求項１又は２に記載の液体組成物。
【請求項4】
０．１～０．９ｇ／ｍｌの前記球状金属粒子を含有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項5】
前記液体組成物は、対象に注入されるとその場で固化する無菌の注入可能な液体組成物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項6】
前記液体組成物は注射筒に入った状態で提供される、請求項５に記載の液体組成物。
【請求項7】
前記液体組成物は、前記球状金属粒子、前記モノマー及び／又は前記マクロモノマー、及び任意選択で担体溶液を含む重合性液体組成物であり、前記モノマー及び／又は前記マクロモノマーは重合開始剤と接触すると重合するものである、請求項５又は６に記載の液体組成物。
【請求項8】
前記液体組成物は、前記球状金属粒子、前記ポリマー、及び前記ポリマーが溶解している水混和性有機溶媒を含む担体溶媒を含む沈殿性液体組成物である、請求項５又は６に記載の液体組成物。
【請求項9】
前記液体組成物は、前記球状金属粒子、前記ポリマー、及び前記ポリマーが溶解している水性又は水混和性有機溶媒を含む担体溶媒を含むゲル化液体組成物である、請求項５又は６に記載の液体組成物。
【請求項10】
前記ポリマーの少なくとも一部は、ビニルアルコールホモポリマー又はコポリマーを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項11】
前記ポリマーの少なくとも一部は、多糖を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項12】
前記ポリマーの少なくとも一部は、ペンダントヨウ素含有基を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項13】
前記マクロマーの少なくとも一部は、ビニルアルコールホモポリマー又はコポリマーを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項14】
前記マクロマーの少なくとも一部は、ペンダントヨウ素含有基を含む、請求項１～７及び１３のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項15】
液体塞栓物質、基準マーカー、組織を隔てる材料、又は治療薬デポとしての請求項１～１４のいずれか一項に記載の液体組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、ポリマー及び球状金属粒子を含む放射線不透過性組成物、特に治療的塞栓術を含む医療方法及び医療装置の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
球状タンタル粒子は、球状タンタル粉末又はタンタルミクロスフェアとも呼ばれ、粉砕（ａｎｇｕｌａｒ）タンタル粉末や凝集（ｎｏｄｕｌａｒ）タンタル粉末などの通常のタンタル粒子のプラズマ不活性ガス噴霧によって製造される。球状タンタルの既存の用途には、スパッタリングターゲット、高温又は耐食性のコーティング、合金添加剤などがある。インプラントなどの物品は３Ｄプリントされたタンタルから完全に作成することができ、これは優れた生体適合性を有し、骨の内部成長の促進を助ける。
【0003】
治療的塞栓術は、血流を遅らせたり止めたり、あるいは動脈瘤などの空間を埋めるために、血管に材料を導入することで閉塞を形成する低侵襲処置である。この手法は、胃腸出血、動静脈奇形、血管過多腫瘍、子宮筋腫などの良性腫瘍、及び前立腺肥大症（ＢＰＨ）などの症状の治療に有用である。
【発明の概要】
【0004】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）ポリマー、モノマー、マクロモノマー、又はこれらの任意の２つ又は３つすべての組み合わせ、及び（ｂ）球状金属粒子を含む医療用の液体組成物に関する。（球状金属粒子は、本明細書では球状金属粉末又は金属ミクロスフェアと呼ばれることもある。）
これらの実施形態のいくつかでは、前記球状金属粒子は、タンタル、タングステン、レニウム、ニオブ、モリブデン、及びこれらの合金から選択される。
これらの実施形態のいくつかでは、前記球状金属粒子は、タンタル、タングステン、レニウム、ニオブ、モリブデン、及びこれらの合金から選択される。
【0005】
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記球状金属粒子は、１～１０μｍの範囲の中央粒径を有する。
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記球状金属粒子は、１．０～１．２５の範囲の平均アスペクト比を有する。
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記球状金属粒子は、１．０～１．２５の範囲の平均アスペクト比を有する。
【0006】
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記球状金属粒子は、中央値直径の５０％以内のＤ１０値及びＤ９０値を有する。
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記球状金属粒子は、１～１０μｍの範囲の中央粒径を有する。
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記球状金属粒子は、１～１０μｍの範囲の中央粒径を有する。
【0007】
いくつかの実施形態では、前記液体組成物は、０．１ｇ／ｍｌ以下～０．９ｇ／ｍｌ以上、例えば、０．１ｇ／ｍｌ～０．２ｇ／ｍｌ～０．３ｇ／ｍｌ～０．４ｇ／ｍｌ～０．５ｇ／ｍｌ～０．６ｇ／ｍｌ～０．７ｇ／ｍｌ～０．８ｇ／ｍｌ～０．９ｇ／ｍｌの範囲の前記球状金属粒子を含有し得る（言い換えると、前述の値のいずれか２つの間の範囲）。
【0008】
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記液体組成物は、対象に注入されるとその場で固化する無菌の注入可能な液体組成物である。
【0009】
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記液体組成物は注射筒に入った状態で提供され得る。
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記液体組成物は、前記球状金属粒子、前記ポリマー、及び前記ポリマーが溶解した水混和性有機溶媒を含む担体溶媒を含む沈殿性液体組成物である。
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記液体組成物は、前記球状金属粒子、前記ポリマー、及び前記ポリマーが溶解した水混和性有機溶媒を含む担体溶媒を含む沈殿性液体組成物である。
【0010】
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記液体組成物は、前記球状金属粒子、前記ポリマー、及び前記ポリマーが溶解した担体溶媒を含むゲル化液体組成物である。前記担体溶媒は、水性溶媒又は水混和性有機溶媒であり得る。いくつかの実施形態では、前記ゲル化液体組成物中のポリマーは、ゲル化剤と接触してゲルを形成する。いくつかの実施形態では、前記ゲル化剤は架橋剤である。これらの実施形態のいくつかでは、前記ゲル化剤は体液中に自然に存在する。いくつかの実施形態では、重合性液体組成物は、前記ゲル化剤を含む追加の液体組成物を含む系の一部である。
【0011】
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記液体組成物は、前記球状金属粒子、前記モノマー及び／又は前記マクロモノマー、及び任意選択で担体溶液を含む重合性液体組成物である。これらの実施形態では、前記モノマー及び／又は前記マクロモノマーは、前記重合開始剤と接触すると重合する。これらの実施形態のいくつかでは、前記重合開始剤は体液中に自然に存在する。これらの実施形態のいくつかでは、前記重合性液体組成物は、前記重合開始剤を含む追加の液体組成物を含む系の一部である。
【0012】
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記液体組成物は、温度、イオン強度、及び／又はｐＨを含む生体内条件に応じてゾルゲル相転移が可能なポリマー組成物である。この組成物は、前記球状金属粒子、ゾルゲル相転移が可能な前記ポリマー、及び任意選択で担体溶液を含む。これらの実施形態において、前記ポリマーは、典型的には、少なくともＡブロック及びＢブロックを含むブロックコポリマーである。そのようなポリマーの例は、米国特許第６５６２３６２号、米国特許第６６６０２４７号、米国特許第６７８４２６６号、米国特許第７４８５３１７号及び米国特許第７０２５９９０号に記載されている。
【0013】
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記ポリマーは親水性ポリマー又は疎水性ポリマーである。いくつかの実施形態では、前記ポリマーの少なくとも一部は、ビニルアルコールホモポリマー又はコポリマーを含む。
【0014】
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記マクロマーは、親水性マクロマー又は疎水性マクロマーである。いくつかの実施形態では、前記マクロマーの少なくとも一部は、ビニルアルコールのホモポリマー又はコポリマーを含む。
【0015】
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記ポリマーの少なくとも一部はペンダントヨウ素含有基を含む。
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記マクロマーの少なくとも一部はペンダントヨウ素含有基を含む。
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記マクロマーの少なくとも一部はペンダントヨウ素含有基を含む。
【0016】
上記の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるいくつかの実施形態では、前記液体組成物は治療薬をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、組織の栄養血管内に上記実施形態のいずれかの液体組成物を送達することを含む、組織塞栓形成の方法に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、組織の栄養血管内に上記実施形態のいずれかの液体組成物を送達することを含む、組織塞栓形成の方法に関する。
【0017】
いくつかの実施形態では、本開示は、上記実施形態のいずれかの液体組成物を患者の腫瘍内に送達することを含む治療方法に関し、前記治療薬が前記腫瘍内に放出される。
いくつかの実施形態では、本開示は、上記実施形態のいずれかの液体組成物を、それを必要とする患者に送達することを含む、局所的又は全身的な治療薬放出方法に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、上記実施形態のいずれかの液体組成物を、それを必要とする患者に送達することを含む、局所的又は全身的な治療薬放出方法に関する。
【0018】
いくつかの実施形態では、本開示は、第１の組織と第２の組織との間に上記実施形態のいずれかの液体組成物を送達することを含む、第１の組織を第２の組織から隔てる方法に関する。
【0019】
いくつかの実施形態では、本開示は、液体塞栓物質、基準マーカー、組織を隔てる材料、又は治療薬デポとしての上記実施形態のいずれかの液体組成物の使用に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、上記実施形態のいずれかの液体組成物から形成されたコーティングを含む医療装置に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、上記実施形態のいずれかの液体組成物から形成されたコーティングを含む医療装置に関する。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図2A】Ｔａ粒子を含まないストリングの顕微鏡画像である（引張試験装置を挿入図に示す）。
【図2B】球状Ｔａ粒子を有するストリングの顕微鏡画像である。
【図2C】凝集Ｔａ粒子を有するストリングの顕微鏡画像である。
【図3A】球状及び凝集Ｔａ粒子を含むサンプルのマイクロコンピュータ断層撮影（μＣＴ）画像を、グレースケール及びハウンズフィールド単位で報告された値とともに示す。
【図3B】粉砕Ｔａ粒子を含むサンプルのマイクロコンピュータ断層撮影（μＣＴ）画像を、グレースケール及びハウンズフィールド単位で報告された値とともに示す。
【発明を実施するための形態】
【0021】
詳細な説明
様々な態様において、本開示は、（ａ）ポリマー、モノマー、マクロモノマー、又はそれらの組み合わせ、及び（ｂ）球状金属粒子を含む医療用途のための液体組成物に関する。いくつかの実施形態では、球状金属粒子は、１～１０μｍの範囲の中央粒径を有する。
様々な態様において、本開示は、（ａ）ポリマー、モノマー、マクロモノマー、又はそれらの組み合わせ、及び（ｂ）球状金属粒子を含む医療用途のための液体組成物に関する。いくつかの実施形態では、球状金属粒子は、１～１０μｍの範囲の中央粒径を有する。
【0022】
本開示で使用するための球状金属粒子には、タンタル、タングステン、レニウム、ニオブ、モリブデン、及びそれらの合金から形成される球状金属粒子が含まれる。特定の実施形態では、球状金属粒子はタンタル又はタンタル合金から形成される。
【0023】
本開示で使用するための球状金属粒子は、概して球状の形状を有し、球、扁円楕円体、及び長楕円体を含む。中央粒径及び粒度分布は、レーザー回折法によって測定でき、粒径（横軸）対体積百分率（縦軸）として表される。ここで、Ｄ１０は、この値を下回る直径を有する粒子が全体の１０体積％となるときの直径であり、Ｄ５０は、この値よりも小さい直径を有する粒子及び大きい直径を有する粒子がそれぞれ全体の５０体積％となるときの直径（本明細書では中央値直径とも呼ばれる）であり、Ｄ９０は、この値よりも小さい直径を有する粒子が全体の９０体積％となるときの直径である。より具体的には、レーザー回折は、レーザービームが分散した粒子サンプルを通過する際に散乱される光の強度の角度変化を測定することによって粒度分布を測定する。大きい粒子はレーザービームに対して小さい角度で光を散乱し、小さい粒子は大きい角度で光を散乱する。次に、角度散乱強度データが分析され、光散乱のミー理論を使用して、散乱パターンの作成に関与する粒子のサイズが計算される。粒径は体積等価球の直径として報告される。
【0024】
いくつかの実施形態では、球状金属粒子のＤ１０及び／又はＤ９０は、中央値直径（Ｄ５０）の５０％以内、４０％以内、３０％以内、２５％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内、又は５％以内であり得る。
【0025】
いくつかの実施形態では、本開示の球状金属粒子は、平均アスペクト比によって定義することができる。球状金属粒子の平均アスペクト比は、本明細書では、５０個又は１００個の粒子をランダムに測定すること、又は球状金属粒子のバッチの約１重量％～約２重量％をランダムに測定することに基づいた、球状金属粒子の最小直線寸法に対する同じ球状金属粒子（すなわち、タンタル粉末）の最大直線寸法の比として定義される。球状金属粒子の測定は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を使用して行われる。真球粒子は１．０のアスペクト比を有する。様々な実施形態において、球状金属粒子は、１．０～１．２５、１．０～１．１５、又は１．０～１．１の範囲の平均アスペクト比を有する。
【0026】
本開示の液体組成物には、体内への注入に適した液体組成物が含まれる。様々な実施形態において、そのような液体組成物は、体内への注入後にその場で固体材料を形成する。例えば、これらの液体組成物の一部は重合又はゲル形成に依存してその場で固体材料を形成するが、他の液体組成物は有機溶媒などの担体中のポリマー材料の送達に依存し、担体が体内で放散したあとに固体材料が残る。
【0027】
本開示の組成物は金属粒子を含むため、それらは強化された放射線不透過性の特性を有し、Ｘ線下でそれらを可視化する（又はより視認性を高める）ことができる。
いくつかの実施形態では、液体組成物は、０．１～０．９ｇ／ｍｌの球状金属粒子を含有することができる。
いくつかの実施形態では、液体組成物は、０．１～０．９ｇ／ｍｌの球状金属粒子を含有することができる。
【0028】
本開示の液体組成物は、液体塞栓組成物、基準マーカー、組織を隔てる材料、及び、治療薬を含むデポであって、そこから治療薬が周囲の組織に溶出するデポとしての使用を含む、多くの用途で使用することができる。本開示の液体組成物は、医療装置用のコーティングを形成するために使用することもできる。
【0029】
本開示の液体組成物が対象の体内に注入される実施形態では、液体組成物は、好ましくは手動圧力により、注入に使用される特定の送達デバイスを通過するように適合され得る。望ましい粘度レベルは通常、手順及び送達方法によって異なる。針と注射器による直接注射の場合、必要な圧力の量は、例えば針のゲージによって異なる。同様に、カテーテルを介した注入の場合、必要な圧力の量は、例えばカテーテルの内径によって異なる。様々な実施形態において、液体組成物の粘度は、２５℃で１００ｍＰａ・ｓ以下～２０，０００ｍＰａ・ｓ以上の範囲、例えば、２５℃で１００ｍＰａ・ｓ～２００ｍＰａ・ｓ～５００ｍＰａ・ｓ～１０００ｍＰａ・ｓ～２０００ｍＰａ・ｓ～５０００ｍＰａ・ｓ～１００００ｍＰａ・ｓ～２００００ｍＰａ・ｓ、より典型的には２５℃で１００～５０００ｍＰａ・ｓの範囲である。
【0030】
本開示の液体組成物は、滅菌形態で提供され得る。
既に示したように、本開示の組成物中の球状金属粒子の存在は、その粒子が介入処置中及び体内への埋め込み後にそのような組成物をより放射線不透過性にするという点で有利である。
既に示したように、本開示の組成物中の球状金属粒子の存在は、その粒子が介入処置中及び体内への埋め込み後にそのような組成物をより放射線不透過性にするという点で有利である。
【0031】
本開示の液体組成物中に球状金属粒子が存在することは、液体組成物の加工性が向上するという点でも有利である。例えば、粒子は超音波処理を必要とせずに容易に分散でき、安定した予測可能な沈降時間を有する。したがって、使用時の液体組成物の配合が改善される。
【0032】
粒子の球状の性質により、液体組成物及びそれから形成される固体組成物の両方において粒子の凝集を減少させることもできる。凝集が減少する結果、液体組成物は改善された流動特性を有するため、所与の送達デバイスの中をより容易に流れ、注入力を減少させ、送達デバイス内での詰まりの可能性を低下させる。改善された流れにより、液体組成物が注入される体腔内にさらに容易に流れ込み、その後体腔を満たして適合することも可能になる。さらに、均一な粒度分布を有する球状金属粒子を選択することにより、組成物がその場で固化した後、粒子はより緊密かつ均一に充填されるため、得られるインプラントに改善された機械的特性と強化された放射線不透過性を提供するだけでなく、得られるインプラントから生じるＸ線アーチファクトの潜在的な減少も提供する（凝集は、Ｘ線の集中やストリークアーチファクトを発生させ得る）。
【0033】
上述したように、本開示の液体組成物には、体内に注入されると、その場で沈殿、ゲル化及び／又は重合する液体組成物を含む、様々なプロセスによってその場で固化するものが含まれる。
【0034】
いくつかの実施形態では、本開示の液体組成物は、上述の球状金属粒子、少なくとも１つのポリマー、及び前記少なくとも１つのポリマーが溶解している１つ以上の有機溶媒を含む担体溶媒を含む沈殿性液体組成物である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機溶媒は水混和性有機溶媒である。水混和性とは、０．５ｍｌの溶媒が２０℃で１リットルのリン酸緩衝生理食塩水（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、及び１．８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４）に完全に溶解することを意味する。適切な有機溶媒の例としては、生体適合性極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、グリセロール、乳酸エチル、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、及び２－（オキソラン－２－イルメトキシ）エタノールが挙げられる。１つ以上の溶媒は、典型的には、ジメチルスルホキシド及びＮ－メチル－２－ピロリドンから選択され、より典型的には、ジメチルスルホキシドである。いくつかの実施形態では、担体溶媒は、１つ以上の有機溶媒に加えて、水（例えば、最大８０％ｖ／ｖの水）を含み得る。他の実施形態では、担体溶媒は水を含まない。典型的には、沈殿性液体組成物は、溶媒に溶解した少なくとも１つのポリマーを２％ｗｔ／ｗｔ以下～５０％ｗｔ／ｗｔ以上含み、例えば、溶媒に溶解した少なくとも１つのポリマーを２％ｗｔ／ｗｔ～５％ｗｔ／ｗｔ～１０％ｗｔ／ｗｔ～２５％ｗｔ／ｗｔ～５０％ｗｔ／ｗｔ、より典型的には、溶媒に溶解した少なくとも１つのポリマーを３～３５％ｗｔ／ｗｔ含む。
【0035】
本開示の沈殿性液体組成物が、沈殿を刺激する環境、例えば生理学的流体と接触すると、以前に溶解したポリマーの沈殿が起こり、その場で固体が形成される。固化中に、沈殿性液体組成物から担体溶媒が拡散する。さらに、体からの沈殿種（例えば、非溶媒水又はイオン）の拡散が、沈殿性液体組成物中に拡散し得る。沈殿性液体組成物は、生理学的液体によってもたらされる沈殿性刺激と接触した場合にのみ固化するという利点を提供し、したがって、送達デバイスの詰まりの危険性をもたらす送達デバイス内での凝固の問題を回避する。塞栓形成の場合、この特性により、例えば非標的血管への物質の流入を防ぎ、より良い制御を可能にするために、処置中に送達を一時停止することができる。
【0036】
様々な実施形態において、上記の沈殿性液体組成物を含む本開示の液体組成物に使用されるポリマーは、様々な合成、天然、又は合成－天然ハイブリッドの親水性又は疎水性ポリマーから選択され得る。ポリマーの例としては、例えば、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）及びエチレン－ビニルアルコール（ＥＶＡ）を含むビニルアルコールホモポリマー及びコポリマー、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）及びポリ（エチレンオキシド－ｃｏ－プロピレンオキシド）を含むアルキレンオキシドホモポリマー及びコポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）を含むビニルピロリドンポリマー及びコポリマー、ポリ（アリルアルコール）を含むアリルアルコールホモポリマー及びコポリマー、ポリ（エチレンイミン）を含むエチレンイミンホモポリマー及びコポリマー、ポリ（アリルアミン）を含むアリルアミンホモポリマー及びコポリマー、ポリ（ビニルアミン）を含むビニルアミンホモポリマー及びコポリマー、ポリ（２－アルキル－２－オキサゾリン）、例えばポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）及びポリ（２－プロピル－２－オキサゾリン）を含むオキサゾリンホモポリマー及びコポリマー、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）及びポリアクリルアミド（ＰＡＭ）を含むアクリルアミドホモポリマー及びコポリマー、アクリレートホモポリマー及びコポリマー（アクリル酸ヒドロキシアルキル（例えば、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピルなど）ホモポリマー及びコポリマー及びアクリル酸のホモポリマー及びコポリマーを含む）、メタクリレートホモポリマー及びコポリマー（メタクリル酸ヒドロキシアルキル（例えば、メタクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシプロピルなど）ホモポリマー及びコポリマーならびにメタクリル酸ホモポリマー及びコポリマーを含む）、アミノ酸ホモポリマー及びコポリマー、糖類ホモポリマー及びコポリマー、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。様々な実施形態において、本開示の液体組成物に使用されるポリマーは生体安定性である。
【0037】
ある特定の実施形態では、本開示の沈殿性液体組成物に使用されるポリマーは、メタクリル酸ヒドロキシエチルのホモポリマー及びコポリマーを含む。
ある特定の実施形態では、本開示の沈殿性液体組成物に使用されるポリマーは、ポリ（ビニルアルコール）及びポリ（エチレン－ビニルアルコール）を含む、ビニルアルコールホモポリマー及びコポリマーを含む。本明細書に記載の沈殿性液体組成物（特に、ポリ（ビニルアルコール）及びポリ（エチレン－ビニルアルコール）を含む組成物）に使用されるビニルアルコールポリマーは、典型的には架橋されていない。
ある特定の実施形態では、本開示の沈殿性液体組成物に使用されるポリマーは、ポリ（ビニルアルコール）及びポリ（エチレン－ビニルアルコール）を含む、ビニルアルコールホモポリマー及びコポリマーを含む。本明細書に記載の沈殿性液体組成物（特に、ポリ（ビニルアルコール）及びポリ（エチレン－ビニルアルコール）を含む組成物）に使用されるビニルアルコールポリマーは、典型的には架橋されていない。
【0038】
本開示での使用に適したポリ（ビニルアルコール）ホモポリマーは、任意の適切な分子量のものであり得る。いくつかの有益な実施形態では、ポリ（ビニルアルコール）ホモポリマーは、１ｋＤａ以下～２５０ｋＤａ以上の範囲、例えば、１ｋＤａ～２．５ｋＤａ～５ｋＤａ～１０ｋＤａ～２５ｋＤａ～５０ｋＤａ～１００ｋＤａ～２５０ｋＤａの範囲の重量平均分子量を有し得る。いくつかの有益な実施形態では、それらは、（ａ）少なくとも３ｋＤａ、典型的には少なくとも５ｋＤａ、より典型的には少なくとも１０ｋＤａ、及び（ｂ）最大１５０ｋＤａ、より典型的には最大１００ｋＤａ、さらに典型的には最大７５ｋＤａの重量平均分子量を有し得る。
【0039】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、上述の球状金属粒子、ポリマー、及びポリマーが溶解している担体溶媒を含むゲル化液体組成物である。担体溶媒は、水性溶媒であっても、本明細書の他の箇所に記載されているような水混和性有機溶媒であってもよい。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ゲル化剤と接触してゲルを形成する。いくつかの実施形態では、ゲル化剤は架橋剤である。これらの実施形態のいくつかでは、ゲル化剤は体液中に自然に存在する（例えば、体液中に見出される二価及び多価の陽イオン）。いくつかの実施形態では、ゲル化剤が送達される。
【0040】
ある特定の実施形態では、本開示のゲル化液体組成物に使用されるポリマーは、多糖を含むか、多糖である。いくつかの実施形態において、ポリマーは、例えば、アルギン酸塩、ジェランガム、グアーガム、キサンタンガム、ウェランガム、キトサン、ヒアルロン酸もしくはデンプン、又はそれらの混合物、特にアルギン酸塩もしくはジェランガムであり得る。
【0041】
ポリマーが多糖であるいくつかの実施形態では、溶媒は水などの水性溶媒である。水溶液は、リン酸緩衝液又は他の薬学的に許容される緩衝液などの緩衝剤を含み得る。
多糖は、ゲル化剤と接触するとゲルを形成し得る。このような作用剤には、アルギン酸塩やジェランガムなどの負に帯電した多糖をゲル化するのに有用な、カルシウム、バリウム、ストロンチウムイオンなどの二価及び多価陽イオンが含まれる。
多糖は、ゲル化剤と接触するとゲルを形成し得る。このような作用剤には、アルギン酸塩やジェランガムなどの負に帯電した多糖をゲル化するのに有用な、カルシウム、バリウム、ストロンチウムイオンなどの二価及び多価陽イオンが含まれる。
【0042】
これらの実施形態のいくつかでは、ゲル化液体組成物は、ゲル化剤を含む追加の液体組成物を含む系の一部である。いくつかの実施形態では、ゲル化剤を含む追加の液体組成物は水性組成物である。
【0043】
いくつかの実施形態では、ゲル化液体組成物は、温度、イオン強度及び／又はｐＨを含む生体内条件に応じてゾルゲル相転移が可能なポリマー組成物である。いくつかの実施形態では、ポリマー組成物は、ｐＨと温度の両方に応じてゾルゲル相転移が可能である。そのような組成物は、体内に送達される前は２０℃で液体であり、３７℃及びｐＨ７ではゲルになる。この組成物は、球状金属粒子、ゾルゲル相転移が可能なポリマー、及び典型的には担体溶液を含む。いくつかの実施形態では、担体溶液は水性担体溶液であり、いくつかの実施形態では、水性担体溶液は薬学的に許容される緩衝液を含み得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ＡＢＡトリブロックコポリマーなどのブロックコポリマーである。いくつかの実施形態では、ＢブロックはｐＨ応答性ブロックであり、Ａブロックは温度感受性ブロックである。
【0044】
いくつかの実施形態では、本開示の液体組成物は、（ａ）上記の球状金属粒子と、（ｂ）１つ以上のモノマー及び／又はマクロモノマーと、（ｃ）任意選択で担体溶液とを含む重合性液体組成物である。モノマー及び／又はマクロモノマーは、適切な重合開始剤と接触すると重合する。
【0045】
特定の実施形態では、本開示の重合性液体組成物のモノマー及び／又はマクロモノマーは、体液中に存在する開始剤と接触すると重合する。これらの実施形態のいくつかでは、重合性液体組成物は液体塞栓組成物であってもよく、この組成物中のモノマーは、血管系へ導入されると、血液中に見られる条件下で重合することで血管系内に塞栓を形成する。そのような重合性液体組成物の一例は、１つ以上のシアノアクリレートモノマー、例えばＮ－ブチル－２－シアノアクリレートを含むものである。重合性液体組成物が液体塞栓組成物である実施形態では、血管系に注入されると、Ｎ－ブチル－２－シアノアクリレートモノマーは、血液中に見られる条件下（すなわち、水の存在下）で急速に重合してその血管系内に塞栓を形成する。重合速度が速いことは、外傷や胃腸出血など、迅速な塞栓形成が必要な場合に有益であり得る。
【0046】
いくつかの実施形態では、本開示の重合性液体組成物のモノマー及び／又はマクロモノマーは、追加の液体組成物中に存在する重合開始剤と接触すると重合する。いくつかの実施形態では、本開示の重合性液体組成物は、重合開始剤を含む追加の液体組成物をさらに含む系の一部である。重合性液体組成物は、患者への送達前又は送達中に追加の液体組成物と組み合わせることができる。重合性液体組成物及び追加の液体組成物はまた、重合性液体組成物及び追加の液体組成物が患者の体内のその場で混合されるように、患者に順次送達されてもよい。
【0047】
そのような重合開始剤の例としては、フリーラジカル開始剤が挙げられる。このようなモノマーの例としては、とりわけ、アシレートモノマー、メタクリレートモノマー、及びビニルモノマーなどのフリーラジカル重合性モノマーが挙げられる。このようなマクロモノマーの例としては、フリーラジカル重合性基をさらに含むポリマーを含む、フリーラジカル重合性マクロマーが挙げられる。このようなマクロモノマーには、とりわけ、アシレート末端マクロモノマー、メタクリレート末端マクロモノマー、及びビニル末端マクロモノマーが含まれる。重合性基で官能化されてマクロモノマーを形成し得るポリマーは、上記のポリマーから選択され得る。とりわけ液体塞栓として使用されるフリーラジカル重合性ポリマーの例は、国際公開第０１／６８７２０号に見出すことができる。この文献はフリーラジカル重合性ＰＶＡマクロマーを開示しており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0048】
液体組成物が、患者への送達前に重合開始剤を含む追加の液体組成物と組み合わされる重合性液体組成物であるか、又は液体組成物が、患者への送達前にゲル化剤を含む追加の液体組成物と組み合わされるゲル化液体組成物である実施形態では、材料が予測可能な所定の時間にわたって固化するように構成要素が選択される。これらの実施形態では、混合された組成物がデバイス内で固化することで、液体組成物を送達するデバイスが詰まることを避けるために、送達は限られた時間枠内で実施されるべきである。
【0049】
いくつかの実施形態では、重合性液体組成物は患者への送達中に重合開始剤を含む追加の液体組成物と組み合わされるか、又はゲル化液体組成物は患者への送達中にゲル化剤を含む追加の液体組成物と組み合わされる。これらの液体組成物及び追加の液体組成物をデュアルルーメンデバイスを介して送達することで、デバイスの遠位端で混合するまで、送達中に反応成分同士を分離された状態に確実に保つことができる。
【0050】
本開示の液体組成物に使用される、とりわけ上述したものを含むポリマー及びマクロマーには、ポリマー及びマクロマーにペンダントヨウ素含有基を提供することによって、例えばポリマー又はマクロマー骨格に沿ってペンダントヨウ素含有基を結合させることによって、ある程度の放射線不透過性を与えることができる。いくつかの実施形態では、本開示の液体組成物中のポリマー及びマクロマーは、（ａ）とりわけ上記のもののうち、１つ以上のヨウ素原子で置換されたペンダントフェニル基を含むものなどのポリマー及びマクロマー、（ｂ）とりわけ上記のもののうち、１つ以上のヨウ素原子で置換されたペンダントフェニル基と、１つ以上の親水性部分（例えば、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ及び／又は－ＯＰＯ３Ｈ２基を含む部分）で置換されたペンダントフェニル基とを含むものなどのポリマー及びマクロマー、及び（ｃ）とりわけ上記のもののうち、（ｉ）１つ以上のヨウ素原子及び（ｉｉ）１つ以上の親水性部分の両方で置換されたペンダントフェニル基を含むものなどのポリマー及びマクロマーを含み得る。特定の実施形態には、沈殿性疎水性注射用液体ＰＨＩＬ（登録商標）（ＭｉｃｒｏＶｅｎｔｉｏｎ、米国カリフォルニア州タスティン）に見られる２，４，６－トリヨードフェノール－ラクチド－ラクチド－ｃｏ－グリコール酸アクリレート及びヒドロキシエチル－メタクリレートのコポリマーなどのヨウ素化ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマーが含まれる。特定の実施形態には、ヨウ素化ビニルアルコールポリマー及びコポリマーも含まれる。球状金属粒子を含まず、ペンダントヨウ素含有基を有するポリマーを含む液体塞栓製剤は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１／１１０５８９号、国際公開第２０２０００３１４７号、国際公開第２０２０／００３１５３号及び米国特許出願公開第２０２１／００１５９６３号に記載されている。
【0051】
特定の実施形態では、ポリマーは、特に環状アセタール基を介して結合したペンダントモノヨード、ジヨード、トリヨードもしくはテトラヨードフェニル基、又は１つ以上のそのような基の組み合わせを有するＰＶＡ主鎖を含むポリマーである。そのようなポリマーは、国際公開第２０２０／００３１５３号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。そのようなポリマーの１つでは、ＰＶＡは、以下の式Ｉの基を含む。
【0052】
【化1】
【0053】
さらに特定の実施形態では、ポリマーは、第１のペンダント基及び第２のペンダント基を有するＰＶＡ主鎖を含み、第１のペンダント基は、例えば上述のように、環状アセタールを介してＰＶＡ主鎖に結合したモノヨード、ジヨード、トリヨード又はテトラヨードフェニル基であり、第２のペンダント基は、環状アセタールを介してＰＶＡ主鎖に結合したスルホン化フェニル基である。そのような基の例を式ＩＩに示す。スルホン酸基は、ナトリウム塩などの塩の形態であってもよい。
【0054】
【化2】
【0055】
そのようなポリマーは、国際公開第２０２１／００９７３４号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
ある特定の実施形態では、沈殿性液体組成物のポリマーは、ＰＶＡ主鎖が式Ｉの基及び式ＩＩの基を含むヨウ素化ＰＶＡポリマーである。いくつかの特定の実施形態では、溶媒はＤＭＳＯである。いくつかの特定の実施形態では、沈殿性液体組成物は、溶媒に溶解した２～５０％ｗｔ／ｗｔ、より典型的には３～２５％ｗｔ／ｗｔのヨウ素化ポリマーを含む。
ある特定の実施形態では、沈殿性液体組成物のポリマーは、ＰＶＡ主鎖が式Ｉの基及び式ＩＩの基を含むヨウ素化ＰＶＡポリマーである。いくつかの特定の実施形態では、溶媒はＤＭＳＯである。いくつかの特定の実施形態では、沈殿性液体組成物は、溶媒に溶解した２～５０％ｗｔ／ｗｔ、より典型的には３～２５％ｗｔ／ｗｔのヨウ素化ポリマーを含む。
【0056】
ポリマー又はマクロマーの放射線不透過性は、ポリマー中のヨウ素の量を調整することによって変化させることができる。これは、ペンダント基上のヨウ素原子の数を変えることによって、あるいはポリマー又はマクロマー中のヨウ素含有ペンダント基の数を変えることによって達成され得る。ヨウ素含有量は、ポリマー又はマクロマーの乾燥重量に基づいて参照することができる。本明細書で使用するための放射線不透過性ポリマー又はマクロマーは、ポリマー又はマクロマーの乾燥重量で少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％ｗｔ／ｗｔのヨウ素を有利に含み得る。ヨウ素含有量は、液体組成物の体積基準で参照することもできる。ヨウ素含有量は、いくつかの実施形態では、１ｃｍ３当たり少なくとも１０ｍｇのヨウ素、少なくとも２５ｍｇ／ｃｍ３のヨウ素、少なくとも５０ｍｇ／ｃｍ３のヨウ素、又は少なくとも１００ｍｇ／ｃｍ３のヨウ素を含むことが有益であり得る。
【0057】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の液体組成物及び固化した組成物は、１つ以上の治療薬を含み得る（例えば、液体組成物が薬物デポ又は薬物放出コーティングを形成するために使用される場合）。
【0058】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の液体組成物及び固化した組成物は、生理的ｐＨで帯電した及び／又は非帯電の治療薬を含み得る。帯電した治療薬は、固化した組成物内に静電気的に保持され、その後、イオン交換機構によってそこから放出され得る（例えば、固化した液体組成物中のポリマー及び／又はマクロマーが、とりわけ－ＣＯＯ－、ＳＯ３
－、－ＯＰＯ３
２－、又は－ＮＨ３
＋基などの帯電した基を含む場合）。固化した組成物中に静電気的に保持された帯電治療薬は、生理食塩水（０．９０％ｗ／ｖＮａＣｌ）などの電解質媒体中、又は生体内、例えば血液又は組織中で固化した組成物から溶出して、数時間、数日、さらには数週間にわたる治療薬の持続放出をもたらし得る。固化した組成物中の非荷電治療薬も、生体内で固化した組成物から溶出し得る。これは、例えば、治療薬を組織に迅速に送達するために急速な溶出又は「バースト効果」が求められる場合、又は、生理学的条件下での治療薬の低い溶解度（イオン相互作用ではなく）が放出プロファイルを決定する場合に特に有利であり得る。
【0059】
いくつかの実施形態では、前述の実施形態のいずれかの液体組成物及び固化した組成物は、０．０１ｍｇ／ｍｌ以下～１０ｍｇ／ｍｌ以上、例えば、０．０１ｍｇ／ｍｌ～０．０２５ｍｇ／ｍｌ～０．０５ｍｇ／ｍｌ～０．１０ｍｇ／ｍｌ～０．２５ｍｇ／ｍｌ～０．５ｍｇ／ｍｌ～１ｍｇ／ｍｌ～２．５ｍｇ／ｍｌ～５ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌの範囲の１つ以上の治療薬を含有し得る。
【0060】
前述の実施形態のいずれかの液体組成物及び固化した組成物に組み込むことができる治療薬（本明細書では薬学的活性成分とも呼ばれる場合がある）の例には、小分子治療薬（本明細書では、２０００ｇ／ｍｏｌ以下、典型的には１５００ｇ／ｍｏｌ未満、より典型的には１０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する治療薬として定義される）、及び生体分子（例えば、抗体及び抗体断片及びオリゴペプチドなどのタンパク質及びタンパク質断片を含むポリペプチド、ならびに、デオキシリボ核酸、リボ核酸、ペプチド核酸、及びそれらの断片などの核酸及び核酸アナログを含むポリヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド）が含まれる。
【0061】
治療薬の例としては、とりわけ、抗血管形成薬、細胞毒性薬、化学療法薬、チェックポイント阻害剤、免疫調節サイトカイン、Ｔ細胞アゴニスト、及びＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激薬）アゴニストが挙げられる。
【0062】
治療薬の例には、とりわけ、ＰＤ－Ｌ１へのＰＤ－１の結合阻害剤、ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６へのＣＴＬＡ－４の結合阻害剤、ＣＤ－１１２へのＴＩＧＩＴの結合阻害剤、及びＭＨＣクラスＩＩ分子へのＬＡＧ－３の結合阻害剤を含むチェックポイント阻害剤；以下のものに結合する抗体又はその抗原結合フラグメント：ＰＤ－１（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ドムバナリマブなど）、ＰＤ－Ｌ１（例えば、アテゾリズマブ、アベルマ、デュルバルマブなど）、ＬＡＧ－３（例えば、レラトリマブなど）、ＴＩＭ－３（例えば、ＬＹ３３２１３６７、ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ－０２２など）、ＴＩＧＩＴ（例えば、エチギリマブ、チラゴルマブ、ビボストリマブなど）、又はＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブなど）；ＣＤ３、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５２、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ５２、ＣＤ７９Ｂ、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ２、ＥＰＣＡＭ／ＣＤ３、ＧＤ２、ＩＬ－６、ＲＡＮＫＬ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＲα、ネクチン－４又はＴＲＯＰ２に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント；ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２３、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）及びｇｍ－ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）などの免疫調節サイトカイン；Ｔ細胞アゴニスト、例えば、ＴＬＲ３アゴニスト（例えば、ポリイノシン酸：ポリシチジル酸、二本鎖ＲＮＡなど）、ＴＬＲ７アゴニスト（例えば、ＴＭＸ－２０２、ガルジキモド、イミキモドなど）、ＴＬＲ８アゴニスト（例えば、ＶＴＸ－２３３７など）、ＴＬＲ７／８アゴニスト（例えば、ＭＥＤＩ９１９７、Ｒ８４８、レシキモドなど）、ＴＬＲ９アゴニスト（例えば、レフィトリモド（ＭＧＮ１７０３）、ティルソトリモド、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（例えば、アガトリモド）など）；及びＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、ＧＳＫ５３２、環状ジヌクレオチド（例えば、環状グアノシン一リン酸－アデノシン一リン酸）、ＣＲＤ５５００（ＬＢ－０６１）、Ｅ７７６６、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＳＢ１１２８５ ＭＳＡ２、ＭＫ１４５４、ＴＴＩ－１０００１など）が挙げられる。
【0063】
治療薬の例にはさらに、カンプトテシン（イリノテカン及びトポテカンなど）及びアントラシジン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン及びエピルビシンなど）、抗血管新生剤（アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カネルチニブ、ドビチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、マスチニブ、ムビチニブ、パゾパニブ、パゾパニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンドゥチニブ、バンデタニブ、バタラニブ及びビスモデギブなどの血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤など）、微小管集合阻害剤（ビンブラスチン、ビノレルビン及びビンクリスチンなど）、アロマターゼ阻害剤（アナストラゾールなど）、白金製剤（シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン及びミリプラチンなど）、ヌクレオシドアナログ（５－ＦＵ、シタラビン、フルダラビン及びゲムシタビンなど）、パクリタキセル、ドセタキセル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ピンヤンマイシン、アビラテロン、アミホスチン、ブセレリン、デガレリックス、フォリン酸、ゴセレリン、ランレオチド、レナリドミド、レトロゾール、リュープロレリン、オクトレオチド、タモキシフェン、トリプトレリン、ベンダムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、メルファラン、プロカルバジン、テモゾロミド、ラパマイシン（及びゾタロリムス、エベロリムス、ウミロリムス及びシロリムスなどのアナログ）、メトトレキサート、ペメトレキセド、又はラルチトレキセドが挙げられる。
【0064】
いくつかの実施形態では、前述の実施形態のいずれかの液体組成物及び固化した組成物は、治療用及び／又は画像化可能な放射性同位体をさらに含み得る。治療用放射性同位体を含む液体組成物及び固化した組成物は、例えば選択的内部放射線療法（ＳＩＲＴ）又はがん治療などの小線源療法に使用することができ、他の実施形態に関連して本明細書の他の箇所に記載される方法のいずれかで送達することができる。１つのアプローチでは、放射性同位体はイオン相互作用によって結合されてもよいし、例えばキレート剤といった担体などを介して共有結合されてもよい。いくつかの実施形態では、放射性同位体は、液体組成物及び固化した組成物に組み込まれる粒子の形態であってもよく、粒子は放射性同位体を含む。そのような粒子は、典型的には５μｍから５００μｍの範囲、特に１００μｍ未満の最大直径を有するミクロスフェアの形態であってもよい。粒子は、例えばポリマーであってもよいし、セラミックであってもよい。そのようなセラミックの１つは、イットリウムアルミノケイ酸塩セラミックである（例えば、米国特許第４７８９５０１号を参照）。セラミックミクロスフェアのさらなる例は、国際公開第１６０８２０４５号及び国際公開第０５０８７２７４号に記載されている。治療用放射性同位体には、限定するものではないが、１７７Ｌｕ、９０Ｙ、１３１Ｉ、８９Ｓｒ、１５３Ｓｍ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２１１Ａｔ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、及び／又は２１２Ｐｂが含まれる。いくつかの実施形態では、治療用放射性同位体は、１７７Ｌｕ、９０Ｙ、１３１Ｉ、８９Ｓｒ、１５３Ｓｍ、及び／又は２２３Ｒａのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、治療用放射性同位体は９０Ｙである。画像化可能な放射性同位体には、限定するものではないが、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｈ、５１Ｃｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、５９Ｆｅ、４２Ｋ、８２Ｒｂ、２４Ｎａ、４５Ｔｉ、４４Ｓｃ、５１Ｃｒ及び１７７Ｌｕが含まれる。いくつかの実施形態では、画像化可能な同位体は、９９ｍＴｃ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ又は８９Ｚｒである。いくつかの実施形態では、画像化可能な同位体は９９ｍＴｃである。いくつかの実施形態では、画像化可能な同位体は８９Ｚｒである。
【0065】
本開示の他の実施形態は、前述の実施形態のいずれかの液体組成物に対応する、又はそれから形成される医療組成物に関する。例えば、前述したように、そのような液体組成物は、塞栓、基準マーカー、組織を隔てる材料、治療薬デポ、及び医療装置のコーティングを形成するために使用することができる。
【0066】
本開示のさらに他の実施形態は、本明細書に記載の液体組成物を使用する医療処置に関する。例えば、いくつかの実施形態では、医療処置は、組織に栄養を与える１つ以上の血管内に液体組成物を送達することを含む組織塞栓形成の方法である。そのような処置は、動静脈奇形、胃腸出血の治療、動脈瘤の充填、固形腫瘍、特に肝臓、前立腺、腎臓、脳、結腸、骨、肺などの過血管腫瘍の治療を含む様々な症状ならびに前立腺肥大症や子宮筋腫などの良性過形成状態の治療に使用できる。
【0067】
いくつかの実施形態では、医療処置は、患者に（例えば、患者の組織上、患者の組織内に、患者の組織間などに）本明細書に記載の液体組成物を（例えば、注入、噴霧などによって）送達することを含む、局所的又は全身的な治療薬放出方法である。
【0068】
いくつかの実施形態では、医療処置は、本明細書に記載の液体組成物を患者の腫瘍内又は腫瘍上に（例えば、注入、噴霧などによって）送達することを含む治療方法であり、治療薬が腫瘍内に放出される。
【0069】
いくつかの実施形態では、医療処置は、第１の組織と第２の組織との間（例えば、前立腺組織と直腸組織との間）に本明細書に記載の液体組成物を送達（例えば、注入など）することを含む、第１の組織を第２の組織から隔てる方法である。
【0070】
なおさらなる実施形態では、本開示は、動静脈奇形の治療、胃腸出血の治療、動脈瘤の充填、固形腫瘍、特に、肝臓、前立腺、腎臓、脳、結腸、骨、肺などの過血管腫瘍の治療、及び前立腺過形成や子宮筋腫などの良性過形成状態の治療を含む、様々な疾患及び状態の治療のための医薬の製造における本明細書に記載の液体組成物の使用に関する。
【0071】
本開示はまた、治療薬が本明細書に記載の液体組成物又は固化した組成物に組み込まれる、そのような疾患及び状態の治療のための医薬の製造における本明細書に記載の任意の治療薬の使用にも関する。本開示はまた、治療薬が本明細書に記載の液組成物又は固化した組成物に組み込まれる、そのような疾患及び状態の治療における本明細書の任意の治療薬の使用にも関する。液体組成物は、液体組成物が、例えば経カテーテル経路により、注入により、埋め込みにより、又はスプレーにより送達される場合に特に使用され得る。
【0072】
実施例１：ヨウ素化ＰＶＡポリマーの合成
国際公開第２０２１／００９７３４号の実施例１３に従って、ヨウ素化ＰＶＡポリマーを調製した。簡単に説明すると、乾燥した６００ｍｌ ＨＥＬ Ｌｔｄ ＰｏｌｙＢＬＯＣＫ（商標）容器に窒素ブランケットを取り付けた。乾燥ＤＭＳＯ（１２０ｍｌ、４０．２体積）を５００ｒｐｍで撹拌しながら添加し、続いてＰＶＡ（１４６～１８９ｋＤａ、９９％加水分解、５．０ｇ）を添加した。すべての固体が完全に溶解するまで、懸濁液を５０℃に加熱した。次いで、１，３，５－トリヨードベンズアルデヒド（ＴＩＢＡ）を添加し（１０．４ｇ、ＰＶＡ－１，３－ジオール単位に対して０．４当量）、続いて０．０５当量の２－スルホベンズアルデヒドナトリウム塩（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＵＫ）（Ｆ－ＳＡＳ）を添加した。完全に溶解させた後、約２０ｍＬの冷ＤＭＳＯ中のメタンスルホン酸（１１ｍｌ、３．３７体積）を加え、撹拌を５０℃で一晩続けた。淡黄色溶液を室温まで冷却し、アセトニトリル（２５０ｍＬ）を徐々に加えることにより沈殿させた。
国際公開第２０２１／００９７３４号の実施例１３に従って、ヨウ素化ＰＶＡポリマーを調製した。簡単に説明すると、乾燥した６００ｍｌ ＨＥＬ Ｌｔｄ ＰｏｌｙＢＬＯＣＫ（商標）容器に窒素ブランケットを取り付けた。乾燥ＤＭＳＯ（１２０ｍｌ、４０．２体積）を５００ｒｐｍで撹拌しながら添加し、続いてＰＶＡ（１４６～１８９ｋＤａ、９９％加水分解、５．０ｇ）を添加した。すべての固体が完全に溶解するまで、懸濁液を５０℃に加熱した。次いで、１，３，５－トリヨードベンズアルデヒド（ＴＩＢＡ）を添加し（１０．４ｇ、ＰＶＡ－１，３－ジオール単位に対して０．４当量）、続いて０．０５当量の２－スルホベンズアルデヒドナトリウム塩（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＵＫ）（Ｆ－ＳＡＳ）を添加した。完全に溶解させた後、約２０ｍＬの冷ＤＭＳＯ中のメタンスルホン酸（１１ｍｌ、３．３７体積）を加え、撹拌を５０℃で一晩続けた。淡黄色溶液を室温まで冷却し、アセトニトリル（２５０ｍＬ）を徐々に加えることにより沈殿させた。
【0073】
黄色の上清を真空で除去し、得られた白色ポリマーを５０℃でＤＭＳＯ（約１００ｍｌ）に再溶解し、アセトニトリルで再沈殿させた。過剰な溶媒を真空により除去した。白色ポリマーをＮａＯＨ０．１Ｎ（１００ｍＬ）中に２０分間懸濁させ、次いで混合して均一な懸濁液を達成した。過剰な溶媒を除去した後、これを脱イオン水（１００×３）でｐＨ＝７まで中和した。真空により過剰な水を除去した後、得られた白色ポリマーをアセトン（１００ｍＬ×３）に懸濁させ、ブフナー漏斗を使用して固体を濾過により単離した。次いで固体を真空オーブン中２８～３２℃で一晩乾燥させて、所望の生成物を得た（白色固体、１１～１３．０ｇ、収率約７５～８０％ｗ／ｗ）。
【0074】
実施例２：液体塞栓プロトタイプの全般的な調製
サンプルプロトタイプは、上記の全般的な合成プロトコルに従って調製されたヨウ素化ＰＶＡをＤＭＳＯに溶解することによって調製される。次に、濃い懸濁液を含むバイアルを密閉し、完全に溶解するまで（通常約４時間）超音波処理した。
サンプルプロトタイプは、上記の全般的な合成プロトコルに従って調製されたヨウ素化ＰＶＡをＤＭＳＯに溶解することによって調製される。次に、濃い懸濁液を含むバイアルを密閉し、完全に溶解するまで（通常約４時間）超音波処理した。
【0075】
実施例３：タンタル懸濁液の全般的な調製
２８００ｒｐｍで２０分間ボルテックスすることにより、タンタル粉末をヨウ素化ＰＶＡ調製物中に懸濁させた。球状Ｔａ粉末を使用して調製した懸濁液は、非球状Ｔａを使用して調製した懸濁液と比較して、視覚的により安定した粒子の分布を示した。以下のタンタル調製物が得られた。
２８００ｒｐｍで２０分間ボルテックスすることにより、タンタル粉末をヨウ素化ＰＶＡ調製物中に懸濁させた。球状Ｔａ粉末を使用して調製した懸濁液は、非球状Ｔａを使用して調製した懸濁液と比較して、視覚的により安定した粒子の分布を示した。以下のタンタル調製物が得られた。
【0076】
【表1】
【0077】
実施例４：球状タンタル、凝集タンタル、及び粉砕タンタル調製物のレオロジー特性の比較。
液体塞栓製剤を、実施例１～３に従って調製した。製剤は球状又は凝集Ｔａ粉末を含んでいた。Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＭＣＲ ３０２レオメーター（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ、英国セント・オールバンズ）を用い、以下の設定のコーンプレートセットアップを使用してそれらのレオロジー特性を比較した。
液体塞栓製剤を、実施例１～３に従って調製した。製剤は球状又は凝集Ｔａ粉末を含んでいた。Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＭＣＲ ３０２レオメーター（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ、英国セント・オールバンズ）を用い、以下の設定のコーンプレートセットアップを使用してそれらのレオロジー特性を比較した。
【0078】
セットアップ：コーンプレート
コーン形状：６０ｍｍ（直径）、角度１°
測定位置におけるコーンプレートギャップ：０．１２２ｍｍ
温度範囲：１９℃～４０℃
加熱速度：２℃／分
せん断速度：５０ｓ－１
球状粉末の製剤は、所与のタンタル粉末濃度において、凝集粉末の製剤よりも一貫して粘度が低くなる（表２）。
コーン形状：６０ｍｍ（直径）、角度１°
測定位置におけるコーンプレートギャップ：０．１２２ｍｍ
温度範囲：１９℃～４０℃
加熱速度：２℃／分
せん断速度：５０ｓ－１
球状粉末の製剤は、所与のタンタル粉末濃度において、凝集粉末の製剤よりも一貫して粘度が低くなる（表２）。
【0079】
【表2】
【0080】
液体塞栓ポリマーを、０．４当量のＴＩＢＡ及び０．０７５当量のＦＳＡＳを含む、１４６～１８９ｋＤの分子量を有するＰＶＡを使用して調製した。ポリマーをＤＭＳＯに溶解して、最終濃度７％ｗ／ｗ（最終的な３成分混合物中）を得た。
【0081】
実施例５：機械的試験
実施例４のポリマーを再度ＤＭＳＯに溶解して、最終濃度７％ｗ／ｗを得た。タンタルサンプル（球状、凝集Ａ又は粉砕）を取り込ませて、最終濃度２０％ｗ／ｗ又は３５％ｗ／ｗを達成した。２０μｌの円筒形ガラス製マイクロピペット（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ、米国ペンシルベニア州ブルームオール）を通して液体塞栓製剤をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０；３７℃；ＰＢＳ）中に約０．４ｍｌ／分（２５ｍｍ／分）の一定の注入速度で押出しすることにより、機械的試験用の標本を得た。これは、Ｍｅｔｃａｌディスペンサーチップ（ＯＫ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；米国９０６３０カリフォルニア州サイプレス）の先端にピペットを接着し、適切なシリンジ駆動装置を使用して溶液を送達することによって行うことができる。ガラスピペットチップをＰＢＳと接触した状態に維持した。形成されたままの状態のポリマーストリングは、直径約６００μｍの規則的な断面を有する円筒形をしている。長さは注入される総量によって異なる。サンプルを脱イオン水の中で一晩保存し、保存溶液から取り出した後は、乾燥を防ぐため、できるだけ早く試験及び使用した。
実施例４のポリマーを再度ＤＭＳＯに溶解して、最終濃度７％ｗ／ｗを得た。タンタルサンプル（球状、凝集Ａ又は粉砕）を取り込ませて、最終濃度２０％ｗ／ｗ又は３５％ｗ／ｗを達成した。２０μｌの円筒形ガラス製マイクロピペット（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ、米国ペンシルベニア州ブルームオール）を通して液体塞栓製剤をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０；３７℃；ＰＢＳ）中に約０．４ｍｌ／分（２５ｍｍ／分）の一定の注入速度で押出しすることにより、機械的試験用の標本を得た。これは、Ｍｅｔｃａｌディスペンサーチップ（ＯＫ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；米国９０６３０カリフォルニア州サイプレス）の先端にピペットを接着し、適切なシリンジ駆動装置を使用して溶液を送達することによって行うことができる。ガラスピペットチップをＰＢＳと接触した状態に維持した。形成されたままの状態のポリマーストリングは、直径約６００μｍの規則的な断面を有する円筒形をしている。長さは注入される総量によって異なる。サンプルを脱イオン水の中で一晩保存し、保存溶液から取り出した後は、乾燥を防ぐため、できるだけ早く試験及び使用した。
【0082】
各サンプルについて、形成されたストリングを光学顕微鏡で特性評価することで、それが規則的な円筒形であることを確認した。直径と長さを記録した。次に、ストリング（湿潤状態）の端を万能試験機（Ｌｌｏｙｄ（ＡＭＥＴＥＫ）万能試験機（ＬＦ Ｐｌｕｓ ＬＦ１２４３、ＰＮ０１４７１））の引張試験グリップに固定し、ストリングを引っ張って引張荷重下での機械的特性を測定した。次の試験条件を使用した：３００Ｎで停止するように設定した５００Ｎロードセル；初期試験片の長さ：約３５ｍｍ；クロスヘッド速度：６０ｍｍ／分（一定）；試験片の断面：約６００μｍ。
【0083】
ストリングの引張試験の結果、球状Ｔａは形成された固体塞栓の機械的性能を大幅に向上させ、破断伸びは１００％（凝集Ａ）から３００％（球状）に増加し、極限引張強さは０．２８ＭＰａ（凝集Ａ）から０．４３ＭＰａ（球状）に増加したことが示された。
【0084】
図１Ａは、引張試験のセットアップにおけるストリングを示す画像である。図１Ｂは、球状Ｔａ粒子の均一な分布を顕微鏡レベルで示す画像である。
図２Ａは、Ｔａ粒子を含まないストリングの顕微鏡画像である（引張試験のセットアップを挿入図に示す）。図２Ｂは、球状のＴａ粒子を有するストリングの別の顕微鏡画像である。図２Ｃは、凝集Ｔａ粒子を有するストリングの顕微鏡画像である。球状Ｔａ調製物は、調製物全体、つまりは形成された固体ストリング内でのＴａ粒子の均一な分布に非常に有利な唯一のものであった。凝集Ａ Ｔａを含む調製物から得られたストリングは、Ｔａ粒子の凝集体が頻繁に形成された、粒子の非常に不均一な分布を示した。
図２Ａは、Ｔａ粒子を含まないストリングの顕微鏡画像である（引張試験のセットアップを挿入図に示す）。図２Ｂは、球状のＴａ粒子を有するストリングの別の顕微鏡画像である。図２Ｃは、凝集Ｔａ粒子を有するストリングの顕微鏡画像である。球状Ｔａ調製物は、調製物全体、つまりは形成された固体ストリング内でのＴａ粒子の均一な分布に非常に有利な唯一のものであった。凝集Ａ Ｔａを含む調製物から得られたストリングは、Ｔａ粒子の凝集体が頻繁に形成された、粒子の非常に不均一な分布を示した。
【0085】
実施例６：イメージング
実施例５で調製したポリマー糸のサンプルを、Ｎｕｎｃクライオチューブバイアル（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｖ７６３４、４８ｍｍ×１２．５ｍｍ）中の１％アガロースゲル（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ 英国）に懸濁させた。これらの「ビーズファントム」を、英国バークシャー州レディングのＲＳＳＬ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓでマイクロコンピューター断層撮影（μＣＴ）システム（Ｂｒｕｋｅｒ Ｓｋｙｓｃａｎ １１７２）を使用して画像化した。サンプルをＮＲｅｃｏｎソフトウェアを使用して再構成し、精製水基準の関心領域（ＶＯＩ）に対して校正した。値はハウンズフィールド単位及びグレースケールで報告された。典型的な再構成断面図を、同じサンプルのグレースケール値とハウンズフィールド値に対比させて図３Ａ～３Ｂに示す。同じ調製物のＸ線シャドウグラフを図４Ａ～４Ｂに示す。
実施例５で調製したポリマー糸のサンプルを、Ｎｕｎｃクライオチューブバイアル（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｖ７６３４、４８ｍｍ×１２．５ｍｍ）中の１％アガロースゲル（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ 英国）に懸濁させた。これらの「ビーズファントム」を、英国バークシャー州レディングのＲＳＳＬ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓでマイクロコンピューター断層撮影（μＣＴ）システム（Ｂｒｕｋｅｒ Ｓｋｙｓｃａｎ １１７２）を使用して画像化した。サンプルをＮＲｅｃｏｎソフトウェアを使用して再構成し、精製水基準の関心領域（ＶＯＩ）に対して校正した。値はハウンズフィールド単位及びグレースケールで報告された。典型的な再構成断面図を、同じサンプルのグレースケール値とハウンズフィールド値に対比させて図３Ａ～３Ｂに示す。同じ調製物のＸ線シャドウグラフを図４Ａ～４Ｂに示す。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【手続補正書】
【提出日】2024-02-13
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）ポリマー、モノマー、マクロモノマー、又はこれらの任意の２つ又は３つすべての組み合わせ、及び（ｂ）球状金属粒子を含む医療用の液体組成物。
【請求項2】
前記球状金属粒子は、タンタル、タングステン、レニウム、ニオブ、モリブデン、及びこれらの合金から選択される、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項3】
前記球状金属粒子は、以下の１つ、２つ、又は３つすべての特徴：（ａ）１．０～１．２５の範囲の平均アスペクト比、（ｂ）中央値直径の５０％以内のＤ１０値及びＤ９０値、（ｃ）１～１０μｍの範囲の中央粒径、を有する請求項１に記載の液体組成物。
【請求項4】
０．１～０．９ｇ／ｍｌの前記球状金属粒子を含有する、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項5】
前記液体組成物は、対象に注入されるとその場で固化する無菌の注入可能な液体組成物である、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項6】
前記液体組成物は注射筒に入った状態で提供される、請求項５に記載の液体組成物。
【請求項7】
前記液体組成物は、前記球状金属粒子、前記モノマー及び／又は前記マクロモノマー、及び任意選択で担体溶液を含む重合性液体組成物であり、前記モノマー及び／又は前記マクロモノマーは重合開始剤と接触すると重合するものである、請求項５に記載の液体組成物。
【請求項8】
前記液体組成物は、前記球状金属粒子、前記ポリマー、及び前記ポリマーが溶解している水混和性有機溶媒を含む担体溶媒を含む沈殿性液体組成物である、請求項５に記載の液体組成物。
【請求項9】
前記液体組成物は、前記球状金属粒子、前記ポリマー、及び前記ポリマーが溶解している水性又は水混和性有機溶媒を含む担体溶媒を含むゲル化液体組成物である、請求項５に記載の液体組成物。
【請求項10】
前記ポリマーの少なくとも一部は、ビニルアルコールホモポリマー又はコポリマーを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項11】
前記ポリマーの少なくとも一部は、多糖を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項12】
前記ポリマーの少なくとも一部は、ペンダントヨウ素含有基を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項13】
前記マクロマーの少なくとも一部は、ビニルアルコールホモポリマー又はコポリマーを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項14】
前記マクロマーの少なくとも一部は、ペンダントヨウ素含有基を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の液体組成物。
【国際調査報告】