特表 2024-526745 レチノイド及びバクチオールのエステルならびにそれらの製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-19

(54)【発明の名称】レチノイド及びバクチオールのエステルならびにそれらの製剤

(51)【国際特許分類】

   C07C 69/608 20060101AFI20240711BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240711BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20240711BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20240711BHJP

   A61P 17/10 20060101ALI20240711BHJP

   A61P 17/12 20060101ALI20240711BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20240711BHJP

   A61P 17/16 20060101ALI20240711BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20240711BHJP

   A61P 17/08 20060101ALI20240711BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20240711BHJP

   A61K 31/235 20060101ALI20240711BHJP

   A61Q 19/08 20060101ALI20240711BHJP

   A61Q 15/00 20060101ALI20240711BHJP

   A61Q 5/00 20060101ALI20240711BHJP

   A61K 8/37 20060101ALI20240711BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20240711BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240711BHJP

   C07C 67/03 20060101ALI20240711BHJP

【ＦＩ】

C07C69/608 CSP

A61P17/00

A61P17/02

A61P17/04

A61P17/10

A61P17/12

A61P17/14

A61P17/16

A61P17/06

A61P17/08

A61P17/00 101

A61P31/00

A61K31/235

A61Q19/08

A61Q15/00

A61Q5/00

A61K8/37

A61Q19/00

A61P43/00 111

C07C67/03

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024501777

(86)(22)【出願日】2022-07-13

(85)【翻訳文提出日】2024-03-11

(86)【国際出願番号】 US2022037035

(87)【国際公開番号】W WO2023287931

(87)【国際公開日】2023-01-19

(31)【優先権主張番号】63/221,460

(32)【優先日】2021-07-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/234,188

(32)【優先日】2021-08-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516131979

【氏名又は名称】コナゲン インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，ソイチョウ

(72)【発明者】

【氏名】ユー，オリバー

(72)【発明者】

【氏名】ベネガス，マニュエル ガルシア

(72)【発明者】

【氏名】ウー，イーシェン

【テーマコード（参考）】

4C083

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C083AC341

4C083AC342

4C083AD531

4C083AD532

4C083CC02

4C083CC17

4C083CC31

4C083EE12

4C083EE13

4C083EE14

4C083EE18

4C083EE23

4C083FF01

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206AA04

4C206DB11

4C206DB57

4C206KA01

4C206KA17

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA83

4C206NA14

4C206ZA89

4C206ZA90

4C206ZA91

4C206ZA92

4C206ZB35

4C206ZC41

4H006AA01

4H006AA02

4H006AB22

4H006AB29

4H006AC48

4H006AD15

4H006BB25

4H006BJ20

4H006BJ50

4H006KA03

(57)【要約】

本開示は、式（Ｉ’）のエステルなど、レチノイド及びバクチオールのエステルを提供する。本開示はまた、エステルを含む組成物及びキット、エステルを生成する方法、エステルを使用する方法（例えば、皮膚疾患を治療または予防するため、皮膚の老化を遅延させるため、皮膚の外観を改善するため、またはレチノイド受容体を調節するため）を提供する。
【化１】

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ’）：

【化1】

のエステル、
または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶。

【請求項2】

前記エステルが、式：

【化2】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である、請求項１に記載のエステル。

【請求項3】

前記エステルが、式（Ｉ）：

【化3】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である、請求項１に記載のエステル。

【請求項4】

前記エステルが、式：

【化4】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である、請求項１に記載のエステル。

【請求項5】

前記エステルが、式：

【化5】

もしくは

【化6】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である、請求項１に記載のエステル。

【請求項6】

前記エステルが、式：

【化7】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である、請求項１に記載のエステル。

【請求項7】

請求項１～６のいずれか１項に記載のエステル、またはその互変異性体もしくは同位体標識化合物。

【請求項8】

請求項１～７のいずれか１項に記載のエステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶を生成する方法であって、前記方法が、第２の反応混合物を、前記エステル、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、または共結晶を生成するのに十分な第２の持続時間にわたってインキュベートすることを含み、前記第２の反応混合物が：
（ａ）式（Ｂ’）：

【化8】

の無水物、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶（式中、Ｒは置換または非置換のアルキルである）；
（ｂ）式（Ｃ’）：

【化9】

のアルコール、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶；
（ｃ）第２の溶媒；
（ｄ）任意選択で第２の塩基；
（ｅ）任意選択でエステル化触媒；
を含む、前記方法。

【請求項9】

式（Ｂ’）が式（Ｂ）：

【化10】

であり；
式（Ｃ’）が式（Ｃ）：

【化11】

である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

式（Ｂ’）が、式：

【化12】

のものである、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記第２の反応混合物の（ａ）の量対前記第２の反応混合物の（ｂ）の量のモル比が、１：０．７５～１：１．２５（両端を含む）である、請求項８、９、または１０に記載の方法。

【請求項12】

前記第２の溶媒が、有機溶媒である、請求項８～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記第２の溶媒が、アセトニトリルである、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記第２の溶媒が、アセトニトリル、ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物である、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

前記第２の塩基が、存在する場合、有機塩基である、請求項８～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記第２の塩基が、存在する場合、トリメチルアミン、トリエチルアミン、もしくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの混合物である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記第２の塩基が存在する場合、前記第２の塩基の量対前記第２の反応混合物の（ｂ）の前記量のモル比が、１：１～５：１（両端を含む）である、請求項８～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記エステル化触媒が、存在する場合、４－ジメチルアミノピリジン、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項８～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記エステル化触媒が、存在する場合、４－（ピロリジン－１－イル）ピリジン、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項８～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記エステル化触媒が存在する場合、前記エステル化触媒の量対前記第２の反応混合物の（ｂ）の前記量のモル比が、０．１：１～２：１（両端を含む）である、請求項８～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記第２の反応混合物が実質的に水を含まない、請求項８～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記第２の反応混合物の温度が、０～６０℃（両端を含む）である、請求項８～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記第２の持続時間が、１０分～１日（両端を含む）である、請求項８～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記第２の反応混合物の（ｂ）から前記エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶への転換率が、１０％～９９％（両端を含む）である、請求項８～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記方法が、前記第２の反応混合物とエタノールアミンまたはその塩とを含む第３の反応混合物を、第３の持続時間にわたってインキュベートすることをさらに含む、請求項８～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

エタノールアミンまたはその塩の量対前記第２の反応混合物の（ｂ）の前記量のモル比が、１：１～１００：１（両端を含む）である、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記第３の反応混合物の温度が、０～６０℃（両端を含む）である、請求項２５～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記第３の持続時間が、１０分～１日（両端を含む）である、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記第３の反応混合物が実質的に水を含まない、請求項２５～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記第３の反応混合物をインキュベートするステップが、前記第２の反応混合物をインキュベートするステップの直後である、請求項２５～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記方法が、前記エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶を精製することをさらに含む、請求項８～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶を精製するステップが、液－液相分離、乾燥、濾過、濃縮、クロマトグラフィー、脱色、もしくは再結晶化、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記方法が、第１の反応混合物を、前記第２の反応混合物の（ａ）を生成するのに十分な第１の持続時間にわたってインキュベートすることをさらに含み、
前記第１の反応混合物が：
（ａ）式（Ａ１’）：

【化13】

の酸、または、その互変異性体、同位体標識化合物、塩、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶；
（ｂ）式（Ａ２）：
Ｃｌ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ
（Ａ２）、
のクロロホルマート、または、その同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶（式中、Ｒは置換または非置換のアルキルである）；
（ｃ）第１の溶媒；
（ｄ）任意選択で第１の塩基；
を含み、
第１の反応混合物をインキュベートするステップが、前記第２の反応混合物をインキュベートする前記ステップの前である、請求項８～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

式（Ａ１’）が、式（Ａ１）：

【化14】

である、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記第１の反応混合物の（ａ）が、式：

【化15】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、塩、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である、請求項３３または３４に記載の方法。

【請求項36】

前記第１の反応混合物の（ａ）が、式：

【化16】

もしくは

【化17】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、塩、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である、請求項３３～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記第１の反応混合物の（ａ）が、式：

【化18】

もしくは

【化19】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、塩、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である、請求項３３～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

Ｒが非置換Ｃ_１－６アルキルである、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

Ｒが、非置換エチルまたは非置換イソブチルである、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

Ｒが、非置換メチル、非置換ｎ－プロピル、または非置換ｎ－ブチルである、請求項３８に記載の方法。

【請求項41】

前記第１の反応混合物の（ａ）の量対前記第１の反応混合物の（ｂ）の量のモル比が、１：１～１：１．２（両端を含む）である、請求項３３～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記第１の溶媒が、有機溶媒である、請求項３３～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

前記第１の溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記第１の溶媒が、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、もしくはジオキサン、またはそれらの混合物である、請求項４２に記載の方法。

【請求項45】

前記第１の塩基が、存在する場合、有機塩基である、請求項３３～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記第１の塩基が、存在する場合、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンである、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記第１の塩基が存在する場合、前記第１の塩基の量対前記第１の反応混合物の（ａ）の前記量のモル比が、１：１～５：１（両端を含む）である、請求項３３～４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記第１の反応混合物の温度が、－２０～４０℃（両端を含む）である、請求項３３～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記第１の持続時間が、１０分～１日（両端を含む）である、請求項３３～４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記第１の反応混合物が実質的に水を含まない、請求項３３～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記第１の反応混合物の（ａ）から前記第２の反応混合物の（ａ）への転換率が５０％～９９％（両端を含む）である、請求項３３～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

前記方法が、前記第２の反応混合物の（ａ）を精製することをさらに含み、前記第２の反応混合物の（ａ）を精製するステップが、前記第２の反応混合物をインキュベートする前記ステップの前である、請求項３３～５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

前記第２の反応混合物の（ａ）を精製する前記ステップが、
前記第１の反応混合物を非極性有機溶媒と混合することと、
続いて、濾過と
続いて任意選択で濃縮と、
を含む、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記非極性有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、もしくは石油エーテル、またはそれらの組み合わせである、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記第１、第２、及び第３の反応混合物の圧力が約１ａｔｍである、請求項８～５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

組成物であって、
請求項１～７のいずれか１項に記載のエステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶と；
任意選択で賦形剤と、
を含む前記組成物。

【請求項57】

前記賦形剤が、存在する場合、化粧品的に許容される賦形剤である、請求項５６に記載の組成物。

【請求項58】

前記賦形剤が、存在する場合、薬学的に許容される賦形剤である、請求項５６～５７のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項59】

対象への局所投与に適している、請求項５６～５８のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項60】

前記対象が、ヒトである、請求項５６～５９のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項61】

請求項８～５５のいずれか１項に記載の方法によって生成される、前記エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶を含む組成物。

【請求項62】

治療を必要とする対象における皮膚疾患を前記治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項１～７のいずれか１項に記載のエステル、もしくはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、または請求項５６～６１のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。

【請求項63】

予防を必要とする対象における皮膚疾患を前記予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項１～７のいずれか１項に記載のエステル、もしくはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、または請求項５６～６１のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。

【請求項64】

前記皮膚疾患が、棘融解、座瘡、急性熱性好中球性皮膚病、脱毛症、無汗症、萎縮性皮膚疾患、自己免疫性皮膚疾患、ベーレ－スティーブンソン脳回状頭皮症候群、ベーチェット病、水疱、体臭、ＣＥＤＮＩＫ症候群、カフェオレ斑、凍瘡、無汗症を伴う先天性感覚神経障害、皮膚浮腫、皮膚線維症、皮膚瘻、皮膚リーシュマニア症、皮膚肥満細胞症、ふけ、褥瘡、皮膚弾力線維症、皮膚炎、皮膚筋炎、乾燥皮膚、外胚葉異形成症、エーラース・ダンロス症候群、紅斑、魚類リンパシスチス症、遺伝性皮膚症、グレイブス皮膚症、原田症候群、蹄病、多汗症、魚鱗癬、色素失調症、黄疸、ケロイド、角化症、黒子、苔癬様皮膚病症、エリテマトーデス、疣状狼瘡、ＭＥＤＮＩＫ症候群、乳腺疾患、線状皮膚欠損を伴う小眼球症、汗疹、粘液症、爪疾患、リポイド類壊死症、腎性全身性線維症、神経皮膚症候群、神経症性擦創、好中球性皮膚症、母斑、職業性皮膚疾患、ＰＡＰＡ症候群、皮膚骨膜肥厚症、脂肪織炎、類乾癬、受動皮膚アナフィラキシー、光線過敏症、粃糠疹、そう痒症、オウム類嘴羽毛病、膿疱性皮膚疾患、亀裂、酒さ、スケールドロップ病、頭皮疾患、傷跡、成人性強皮症、新生児性強皮症、強皮症、脂漏症、重度の皮膚炎、多発性アレルギー及び代謝消耗症候群、皮膚の老化、皮膚付属器疾患、皮膚の色素脱失、皮膚の落屑、皮膚の色素沈着過剰、皮膚の過形成、皮膚の過剰増殖性疾患、皮膚の色素沈着低下、皮膚感染症、皮膚損傷、皮膚刺激、皮膚病変、皮膚壊死、皮膚新生物、皮膚発疹、皮膚線条、皮膚潰瘍、ステロイド誘発性萎縮、汗腺疾患、中毒性表皮壊死症、ウアシンギシュー病、潰瘍、蕁麻疹、黄色腫症、または色素性乾皮症である、請求項６１～６３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項65】

前記皮膚疾患が、座瘡である、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記皮膚疾患が自己免疫性皮膚疾患である、請求項６４に記載の方法。

【請求項67】

前記自己免疫性皮膚疾患が乾癬である、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記皮膚疾患が、角化症である、請求項６４に記載の前記方法。

【請求項69】

前記角化症がいぼである、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

前記皮膚疾患が、皮膚弾力線維症、乾燥皮膚、脂漏性、酒さ、または黒子である、請求項６４に記載の方法。

【請求項71】

対象の皮膚の老化を遅延させるか、または皮膚の外観を改善する方法であって、請求項１～７のいずれか１項に記載のエステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、または請求項５６～６１のいずれか１項に記載の組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項72】

前記有効量が、前記皮膚おける皺、黒子、もしくはいぼまたは皮膚タグを低減するのに有効である、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

対象、生体試料、組織、または細胞におけるレチノイド受容体を調節する方法であって、請求項１～７のいずれか１項に記載のエステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、または請求項５６～６１のいずれか１項に記載の組成物の有効量を前記対象に投与するか、または前記生体試料、組織、もしくは細胞と接触させることを含む、前記方法。

【請求項74】

前記レチノイド受容体がレチノイン酸受容体である、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記対象がヒトである、請求項６１～７４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項76】

前記投与が局所投与である、請求項６１～７５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項77】

前記生体試料、組織、または細胞がインビトロである、請求項７３または７４に記載の方法。

【請求項78】

キットであって、
請求項１～７のいずれか１項に記載のエステル、もしくはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、または請求項５６～６１のいずれか１項に記載の組成物と；
任意選択で、前記エステル、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、共結晶、または組成物を使用するための使用説明書と、
を含む、前記キット。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

特定のレチノール誘導体（例えば、レチノール、レチニルエステル、及びレチノイン酸エステル）は、スキンケア製品の成分として有用である。国際ＰＣＴ出願公開第ＷＯ１９９１００１３０１号は、座瘡または乾癬の皮膚を治療するための化合物及び方法を開示する。Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｇｉｎｇ，２００６，１，３２７－３４８は、皮膚老化の治療における化合物を開示する。Ｘｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｎａｎ Ｄａｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ，Ｚｉｒａｎ Ｋｅｘｕｅｂａｎ，２００４，３１，６－１０は、特定のイソトレチノイン誘導体の合成を開示する。バクチオールは、皮膚老化の徴候を説明する。改良されたスキンケア製品の必要性がある。

【発明の概要】

【0002】

一態様では、本開示は、式（Ｉ’）：

【化1】

のエステル、
または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶を提供する。

【0003】

特定の実施形態では、エステルは、式（Ｉ）：

【化2】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である。

【0004】

特定の実施形態では、エステルは式：

【化3】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である。

【0005】

特定の実施形態では、エステルは式：

【化4】

もしくは

【化5】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である。

【0006】

特定の実施形態では、エステルは式：

【化6】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である。

【0007】

エステル、及びその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、及び共結晶は、レチノイド及びバクチオールから形成され得る。エステルは、皮膚の健康を改善し、及び／または皮膚の老化を低減するのに有用であり得る。エステルは、エステルを形成するレチノイド及びバクチオールよりも有利であり得る。利点は、少なくとも部分的には、エステルがレチノイド部分とバクチオール部分の両方を含むことに起因する。

【0008】

別の態様では、本開示は、エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶を生成する方法を提供し、この方法は、第２の反応混合物を、エステル、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、または共結晶を生成するのに十分な第２の持続時間にわたってインキュベートすることを含み、この第２の反応混合物は：
（ａ）式（Ｂ’）：

【化7】

の無水物、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶（式中、Ｒは置換または非置換のアルキルである）；
（ｂ）式（Ｃ’）：

【化8】

のアルコール、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶；
（ｃ）第２の溶媒；
（ｄ）任意選択で第２の塩基；
（ｅ）任意選択でエステル化触媒；
を含む。

【0009】

特定の実施形態では、本方法は、第２の反応混合物とエタノールアミンまたはその塩とを含む第３の反応混合物を、第３の持続時間にわたってインキュベートすることをさらに含む。

【0010】

特定の実施形態では、本方法は、第２の反応混合物の（ａ）を生成するのに十分な第１の持続時間にわたって、第１の反応混合物をインキュベートすることをさらに含み、
第１の反応混合物は：
（ａ）式（Ａ１’）：

【化9】

の酸、または、その互変異性体、同位体標識化合物、塩、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶；
（ｂ）式（Ａ２）：
Ｃｌ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ
（Ａ２）、
のクロロホルマート、または、その同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶（式中、Ｒは置換または非置換のアルキルである）；
（ｃ）第１の溶媒；
（ｄ）任意選択で第１の塩基；
を含み、第１の反応混合物をインキュベートするステップは、第２の反応混合物をインキュベートするステップの前である。

【0011】

特定の実施形態では、エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶を生成する方法は、次のスキームに示されるステップを含む：

【化10】

【0012】

特定の実施形態では、エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶を生成する方法は、次のスキームに示されるステップを含む：

【化11】

。

【0013】

別の態様では、本開示は、
エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶と；
任意選択で賦形剤と、を含む組成物を提供する。

【0014】

別の態様では、本開示は、本方法によって生成される、エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶を含む組成物を提供する。

【0015】

別の態様では、本開示は、治療を必要とする対象における皮膚疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のエステル、もしくはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、または組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0016】

別の態様では、本開示は、予防を必要とする対象における皮膚疾患を予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のエステル、もしくはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、または組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0017】

別の態様では、本開示は、対象の皮膚の老化を遅延させるか、または皮膚の外観を改善する方法であって、有効量のエステル、もしくはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、または組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0018】

別の態様では、本開示は、対象、生体試料、組織、または細胞におけるレチノイド受容体を調節する方法であって、有効量のエステル、もしくはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、または組成物を対象に投与するか、または生体試料、組織、もしくは細胞と接触させることを含む方法を提供する。

【0019】

別の態様では、本開示は、
エステル、もしくはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、または組成物と；
任意選択で、エステル、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、共結晶、または組成物を使用するための使用説明書と、
を含む、キットを提供する。

【0020】

本発明は、種々の修正及び代替形態を受け入れるが、その具体的な実施形態以下に説明する。しかしながら、本明細書で提供される詳細な説明は、本開示を特定の開示される実施形態に限定することを意図しておらず、逆に、その意図は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の趣旨及び範囲内にあるすべての修正物、均等物、及び代替物を包含することに留意されたい。

【0021】

本開示の他の特徴及び利点は、本開示の特定の実施形態の以下の詳細な説明において明らかになるであろう。

【0022】

定義
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下でより詳細に説明されている。化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５^ｔｈ Ｅｄ．の見返しの元素周期表、ＣＡＳバージョンに従って特定され、特定の官能基は一般にそこに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能基及び反応性については、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。

【0023】

本明細書に記載の化合物（例えば、エステル）は、１つ以上の不斉中心を含むことができるため、例えばエナンチオマー及び／またはジアステレオマーなどのさまざまな異性体形態で存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、及びキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に知られている方法によって混合物から単離することができる。または好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本開示はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、及び代替的に、さまざまな異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物を包含する。

【0024】

式中、結合

は、単結合であるが、ここで立体化学は特定されない。

【0025】

別段の記載がない限り、本明細書に示される式は、同位体濃縮原子を含まない化合物、及び同位体濃縮原子を含む化合物も含む。同位体濃縮原子を含む化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール及び／またはプローブとして有用であり得る。

【0026】

値の範囲（「範囲」）が列挙される場合、その範囲内のそれぞれの値及びサブ範囲を包含することが意図される。範囲は、別段の記載がない限り、範囲の両端における値を含む。例えば、「１～４の間の整数」とは、１、２、３、及び４を指す。例えば、「Ｃ_１－６アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１－６、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－５、Ｃ_２－４、Ｃ_２－３、Ｃ_３－６、Ｃ_３－５、Ｃ_３－４、Ｃ_４－６、Ｃ_４－５、及びＣ_５－６のアルキルを包含することを意図している。

【0027】

「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ_１－２０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－１２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ_１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－６アルキル」）。Ｃ_１－６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、イソ－ブチル（Ｃ_４）、ｎ－ペンチル（Ｃ_５）、３－ペンタニル（Ｃ_５）、アミル（Ｃ_５）、ネオペンチル（Ｃ_５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ_５）、第三級アミル（Ｃ_５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ_６）が挙げられる。アルキル基の追加の例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ_７）、ｎ－オクチル（Ｃ_８）などが挙げられる。別段の定めがない限り、アルキル基のそれぞれの例は、独立して任意選択で置換されている、例えば、非置換（「非置換アルキル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ_１－１２アルキル（例えば、－ＣＨ_３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例えば、非置換ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ－Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例えば、非置換ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－Ｂｕまたはｔ－Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ－ブチル（ｓｅｃ－Ｂｕまたはｓ－Ｂｕ）、非置換のイソブチル（ｉ－Ｂｕ））である。特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ_１－１２アルキル（例えば、置換Ｃ_１－６アルキル、例えば、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、またはベンジル（Ｂｎ））である。アルキルの結合点は、単結合（例えば、－ＣＨ_３におけるもの）、二重結合（例えば、＝ＣＨ_２におけるもの）または三重結合（例えば、≡ＣＨにおけるもの）であってもよい。＝ＣＨ_２及び≡ＣＨの部分も、アルキルである。

【0028】

いくつかの実施形態では、アルキル基は、１つ以上のハロゲンで置換されている。「ペルハロアルキル」は、本明細書で定義される置換アルキル基であり、ここで、水素原子のすべては、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードによって置き換えられている。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－８ペルハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－６ペルハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－４ペルハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－３ペルハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－２ペルハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、水素原子のすべては、フルオロで置換される。いくつかの実施形態では、水素原子のすべては、クロロで置換される。ペルハロアルキル基の例としては、－ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、－ＣＦＣｌ_２、－ＣＦ_２Ｃｌなどが挙げられる。

【0029】

「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子と、１個以上（例えば、原子価が許す限り、２、３、または４個）の炭素－炭素二重結合とを有し、三重結合を有しない直鎖または分岐の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ_２－２０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（例えば２－ブテニル）または末端（例えば１－ブテニル）であり得る。Ｃ_２－４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ_２）、１－プロペニル（Ｃ_３）、２－プロペニル（Ｃ_３）、１－ブテニル（Ｃ_４）、２－ブテニル（Ｃ_４）、ブタジエニル（Ｃ_４）などが挙げられる。Ｃ_２－６アルケニル基の例としては、前述のＣ_２－４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ_５）、ペンタジエニル（Ｃ_５）、ヘキセニル（Ｃ_６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ_７）、オクテニル（Ｃ_８）、オクタトリエニル（Ｃ_８）などが挙げられる。別段の定めがない限り、アルケニル基のそれぞれの例は、独立して任意選択で置換されている、例えば、非置換（「非置換アルケニル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。特定の実施形態では、アルケニル基は非置換Ｃ_２－１０アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は置換Ｃ_２－１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３または

【化12】

）は、（Ｅ）－配置または（Ｚ）－配置であり得る。

【0030】

「アルキニル」は、２～２０個の炭素原子と、１個以上（例えば、原子価が許す限り、２、３、または４個）の炭素－炭素三重結合と、任意選択で１つ以上の二重結合と、を有する直鎖または分岐の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ_２－２０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２－３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルキニル」）。１つ以上の炭素－炭素三重結合は、内部（２－ブチニルにおけるものなど）または末端（１－ブチニルにおけるものなど）であることができる。Ｃ_２－４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ_２）、１－プロピニル（Ｃ_３）、２－プロピニル（Ｃ_３）、１－ブチニル（Ｃ_４）、２－ブチニル（Ｃ_４）などが挙げられる。Ｃ_２－６アルケニル基の例としては、前述のＣ_２－４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ_５）、ヘキシニル（Ｃ_６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ_７）、オクチニル（Ｃ_８）などが挙げられる。別段の定めがない限り、アルキニル基のそれぞれの例は、独立して任意選択で置換されている、例えば、非置換（「非置換アルキニル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。特定の実施形態では、アルキニル基は非置換Ｃ_２－１０アルキニルである。特定の実施形態では、アルキニル基は置換Ｃ_２－１０アルキニルである。

【0031】

「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族環系に３～１３個の環炭素原子（「Ｃ_３－１３カルボシクリル」）を有し、ヘテロ原子を有しない非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３－８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～７個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３－７カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５－１０カルボシクリル」）。例示的なＣ_３－６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）などが挙げられる。例示的なＣ_３－８カルボシクリル基としては、前述のＣ_３－６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）、シクロオクチル（Ｃ_８）、シクロオクテニル（Ｃ_８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ_７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ_８）などが挙げられる。例示的なＣ_３－１０カルボシクリル基としては、前述のＣ_３－８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ_９）、シクロノネニル（Ｃ_９）、シクロデシル（Ｃ_１０）、シクロデセニル（Ｃ_１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ_９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ_１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ_１０）などが挙げられる。前述の例が示すように、特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または二環系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系のいずれかである。カルボシクリルは飽和であることができ、飽和カルボシクリルは「シクロアルキル」と呼ばれる。いくつかの実施形態では、カルボシクリルは、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ_３－１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３－８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５－１０シクロアルキル」）。Ｃ_５－６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ_５）及びシクロヘキシル（Ｃ_６）が挙げられる。Ｃ_３－６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ_５－６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ_３）及びシクロブチル（Ｃ_４）が挙げられる。Ｃ_３－８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ_３－６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ_７）及びシクロオクチル（Ｃ_８）が挙げられる。別段の定めがない限り、シクロアルキル基のそれぞれの例は、独立して、非置換（「非置換シクロアルキル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態では、シクロアルキル基は非置換Ｃ_３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は置換Ｃ_３－１０シクロアルキルである。カルボシクリルは、部分的に不飽和であってもよい。カルボシクリルは、芳香族でもヘテロ芳香族でもない炭素環系の全環に、０、１またはそれ以上（例えば、原子価が許す限り、２、３または４個）のＣ＝Ｃ二重結合を含み得る。炭素環中に１つ以上（例えば、原子価が許す限り、２または３個）のＣ＝Ｃ二重結合を含むカルボシクリルは、「シクロアルケニル」と呼ばれる。炭素環中に１つ以上（例えば、原子価が許す限り、２または３個）のＣ≡Ｃ三重結合を含むカルボシクリルは、「シクロアルキニル」と呼ばれる。「カルボシクリル」としてはまた、上記で定義したカルボシクリル環が、結合点がカルボシクリル環上にある１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合している環系も含まれ、そのような場合、炭素数は引き続き炭素環系の炭素数を示す。別段の定めがない限り、カルボシクリル基のそれぞれの例は、独立して任意選択で置換されている、例えば、非置換（「非置換カルボシクリル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態では、カルボシクリル基は非置換Ｃ_３－１０カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は置換Ｃ_３－１０カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリルは、置換または非置換、３～７員、及び単環式である。特定の実施形態では、カルボシクリルは、置換または非置換、５～１３員、及び二環式である。

【0032】

いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ_３－１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３－８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５－１０シクロアルキル」）。Ｃ_５－６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ_５）及びシクロヘキシル（Ｃ_６）が挙げられる。Ｃ_３－６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ_５－６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ_３）及びシクロブチル（Ｃ_４）が挙げられる。Ｃ_３－８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ_３－６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ_７）及びシクロオクチル（Ｃ_８）が挙げられる。別段の定めがない限り、シクロアルキル基のそれぞれの例は、独立して、非置換（「非置換シクロアルキル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態では、シクロアルキル基は非置換Ｃ_３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は置換Ｃ_３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、カルボシクリルは、その上にオキソ置換を含む。

【0033】

「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１３員の非芳香族環系のラジカルを指し、ここでそれぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「３～１３員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、原子価が許す限り、結合点は炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または二環系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系のいずれかであり得る。ヘテロシクリル環は、飽和していても部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリルは、芳香族でもヘテロ芳香族でもないヘテロシクリル環系の全環に、０、１またはそれ以上（例えば、原子価が許す限り、２、３または４個）の二重結合を含み得る。ヘテロシクリル二環式環系は、１つまたは両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」としてはまた、上で定義したヘテロシクリル環が、結合点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上にある１つ以上のカルボシクリル基と縮合している環系、または上で定義したヘテロシクリル環が、結合点がヘテロシクリル環上にある１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合している環系が挙げられ、そのような場合、環員数は引き続きヘテロシクリル環系の環員数を示す。別段の定めがない限り、ヘテロシクリルのそれぞれの例は、独立して任意選択で置換されている、例えば、非置換（「非置換ヘテロシクリル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換の３～１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換の３～１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、置換または非置換、３～７員、及び単環式である。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、置換または非置換、５～１３員、及び二環式である。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、その上にオキソ置換を含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の非芳香環系であり、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員の非芳香環系であり、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の非芳香環系であり、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。

【0035】

１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジリジニル、オキシラニル、またはチイラニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、及びジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられる。Ｃ_６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６－二環式複素環とも呼ばれる）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６－二環式複素環とも呼ばれる）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。

【0036】

「アリール」は、芳香環系にもたらされる６～１４個の環炭素原子を有し、ヘテロ原子を有しない単環または多環（例えば、二環または三環）の、４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状アレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを意味する（「Ｃ_６－１４アリール」）。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１０アリール」；例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」としてはまた、上記で定義したアリール環が、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系も含まれ、そのような場合、炭素原子の数は引き続きアリール環系における炭素原子の数を示す。別段の定めがない限り、アリール基のそれぞれの例は、独立して任意選択で置換されている、例えば、非置換（「非置換アリール」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。特定の実施形態では、アリール基は非置換Ｃ_６－１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は置換Ｃ_６－１４アリールである。

【0037】

「ヘテロアリール」は、芳香環系にもたらされる環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、６または１０個のπ電子を環状アレイで共有する）のラジカルを指し、それぞれのヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、原子価が許す限り、結合点は炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、１つまたは両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」としては、上記で定義したヘテロアリール環が、結合点がヘテロアリール環上にある１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系が含まれ、そのような場合、環員数は引き続きヘテロアリール環系の環員数を示す。「ヘテロアリール」としてはまた、上記で定義したヘテロアリール環が、結合点がアリールまたはヘテロアリール環のいずれかの上にある１つ以上のアリール基と縮合している環系が含まれ、そのような場合、環員数は縮合した（アリール／ヘテロアリール）環系の環員数を示す。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）は、結合点が、いずれの環、例えば、ヘテロ原子を担持する環（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）の上であってもよい。

【0038】

いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の芳香環系であり、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員の芳香環系であり、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の芳香環系であり、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段の定めがない限り、ヘテロアリール基のそれぞれの例は、独立して任意選択で置換されている、例えば、非置換（「非置換ヘテロアリール」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換の５～１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換の５～１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５～６員の単環である。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、８～１４員の二環である。

【0039】

１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられる。２つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。

【0040】

「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和」という用語は、不飽和の複数の部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義されるように、芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むことを意図しない。同様に、「飽和」は、二重結合または三重結合を含まない、すなわちすべての単結合を含む基を指す。

【0041】

いくつかの実施形態では、本明細書で定義される、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの基は、任意選択で置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」のアルキル、「置換」もしくは「非置換」のアルケニル、「置換」もしくは「非置換」のアルキニル、「置換」もしくは「非置換」のカルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」のヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」のアリール、または「置換」もしくは「非置換」のヘテロアリール基）。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が先行するか否かにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素の原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換により、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによる変換を自発的に受けない化合物がもたらされる、置換基で置き換えられることを意味する。別途示されない限り、「置換された」基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の１つを超える位置が置換されている場合、置換基はそれぞれの位置で同じかまたは異なる。「置換（された）」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかによる置換を含むと考えられる。本開示は、安定な化合物に到達するために、あらゆるそのような組み合わせを企図する。本開示の目的で、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の水素置換基及び／または任意の適切な置換基を有し得る。

【0042】

例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－ＯＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＲ^ｃｃ）Ｒ^ｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲ^ａａ、－ＳＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２ＯＲ^ａａ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、－ＯＳｉ（Ｒ^ａａ）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_４、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_４、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－ＯＰ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（ＯＲ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_４、－ＯＰ（ＯＲ^ｃｃ）_４、－Ｂ（Ｒ^ａａ）_２、－Ｂ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＢＲ^ａａ（ＯＲ^ｃｃ）、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_１－１０ペルハロアルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、ヘテロＣ_１－１０アルキル、ヘテロＣ_２－１０アルケニル、ヘテロＣ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールが挙げられ、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で置換され、Ｘ^－は対イオンであり；
または炭素原子上の２つのジェミナル水素は基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、＝ＮＲ^ｂｂ、または＝ＮＯＲ^ｃｃで置き換えられており；
Ｒ^ａａのそれぞれは、独立して、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_１－１０ペルハロアルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、ヘテロＣ_１－１０アルキル、ヘテロＣ_２－１０アルケニル、ヘテロＣ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ａａが結合して、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で置換されており；
Ｒ^ｂｂのそれぞれは、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２）_２、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_１－１０ペルハロアルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、ヘテロＣ_１－１０アルキル、ヘテロＣ_２－１０アルケニル、ヘテロＣ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ｂｂ基が結合して、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で置換され；Ｘ^－は対イオンであり；
Ｒ^ｃｃのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_１－１０ペルハロアルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、ヘテロＣ_１－１０アルキル、ヘテロＣ_２－１０アルケニル、ヘテロＣ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ｃｃが結合して、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で置換されており；
Ｒ^ｄｄのそれぞれは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ^ｅｅ、－ＯＮ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＲ^ｅｅ）Ｒ^ｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲ^ｅｅ、－ＳＳＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＮＲ^ｆｆＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｒ^ｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｅｅ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－Ｓｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、－ＯＳｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ペルハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、ヘテロＣ_１－６アルキル、ヘテロＣ_２－６アルケニル、ヘテロＣ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｇｇ基で置換されるか、または、２つのジェミナルＲ^ｄｄ置換基が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｘ^－は対イオンであり；
Ｒ^ｅｅのそれぞれは、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ペルハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、ヘテロＣ_１－６アルキル、ヘテロＣ_２－６アルケニル、ヘテロＣ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、及び３～１０員ヘテロアリールから選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｇｇ基で置換されており；
Ｒ^ｆｆのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ペルハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、ヘテロＣ_１－６アルキル、ヘテロＣ_２－６アルケニル、ヘテロＣ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ｆｆ基が結合して、３～１０員ヘテロシクリルまたは５～１０員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｇｇ基で置換されており；
Ｒ^ｇｇのそれぞれは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ_１－６アルキル、－ＯＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_３ ^＋Ｘ^－、－ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）_２ ^＋Ｘ^－、－ＮＨ_２（Ｃ_１－６アルキル）^＋Ｘ^－、－ＮＨ_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＣ_１－６アルキル）（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ_１－６アルキル、－ＳＳ（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ_１－６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル、－ＳＯ_２ＯＣ_１－６アルキル、－ＯＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル、－ＳＯＣ_１－６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ_１－６アルキル）_３、－ＯＳｉ（Ｃ_１－６アルキル）_３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ_１－６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ_１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１－６アルキル）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１－６アルキル）_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ペルハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、ヘロＣ_１－６アルキル、ヘテロＣ_２－６アルケニル、ヘテロＣ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであるか、または２つのジェミナルＲ^ｇｇ置換基が結合して＝Ｏまたは＝Ｓを形成でき；Ｘ^－が対オンである。

【0043】

特定の実施形態では、炭素原子置換基は、独立して、ハロゲン、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換されている）または、非置換のＣ_１－６アルキル、－ＯＲ^ａａ、－ＳＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、または－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２である。特定の実施形態では、炭素原子置換基は独立して、ハロゲン、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、－ＯＲ^ａａ、－ＳＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、または－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２であり、式中、Ｒ^ａａは、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、酸素原子に結合する場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合する場合は硫黄保護基（例えば、アセトアミドメチル、ｔ－Ｂｕ、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル、２－ピリジンスルフェニル、またはトリフェニルメチル）であり；それぞれのＲ^ｂｂは独立して、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、または窒素保護基である。特定の実施形態では、炭素原子置換基は独立して、ハロゲン、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、－ＯＲ^ａａ、－ＳＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＣＮ、－ＳＣＮ、または－ＮＯ_２である。特定の実施形態では、炭素原子置換基は独立して、ハロゲン、置換（例えば、１つ以上のハロゲン部分によって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、－ＯＲ^ａａ、－ＳＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＣＮ、－ＳＣＮ、または－ＮＯ_２であり、式中、Ｒ^ａａは、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、酸素原子にする場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合する場合は硫黄保護基（例えば、アセトアミドメチル、ｔ－Ｂｕ、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル、２－ピリジン－スルフェニル、またはトリフェニルメチル）；それぞれのＲ^ｂｂは独立して、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、または窒素保護基である。

【0044】

「対イオン」または「陰イオン対イオン」は、電子的中性を維持するために、正に荷電した基に結合した負に荷電した基である。陰イオン対イオンは、一価（すなわち、形式的な負電荷を１つ含む）であってもよい。陰イオン対イオンはまた、二価または三価などの多価（すなわち、１つを超える形式的負電荷を含む）であってもよい。例示的な対イオンとしては、ハライドイオン（例えば、Ｆ^－、Ｃｌ^－、Ｂｒ^－、Ｉ^－）、ＮＯ_３ ^－、ＣｌＯ_４ ^－、ＯＨ^－、Ｈ_２ＰＯ_４ ^－、ＨＣＯ_３ ^－ _、ＨＳＯ_４ ^－、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホン酸、エタン－１－スルホン酸－２－スルホン酸など）、カルボン酸イオン（例えば、酢酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸など）、ＢＦ_４ ^－、ＰＦ_４ ^－、ＰＦ_６ ^－、ＡｓＦ_６ ^－、ＳｂＦ_６ ^－、Ｂ［３，５－（ＣＦ_３）_２Ｃ_６Ｈ_３］_４］^－、Ｂ（Ｃ_６Ｆ_５）_４ ^－、ＢＰｈ_４ ^－、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ_３）_３）_４ ^－、及びカルボラン陰イオン（例えば、ＣＢ_１１Ｈ_１２ ^－または（ＨＣＢ_１１Ｍｅ_５Ｂｒ_６）^－）が挙げられる。多価であり得る例示的な対イオンとしては、ＣＯ_３ ^２－、ＨＰＯ_４ ^２－、ＰＯ_４ ^３－ _、Ｂ_４Ｏ_７ ^２－、ＳＯ_４ ^２－、Ｓ_２Ｏ_３ ^２－、カルボン酸陰イオン（例えば、酒石酸、クエン酸、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、スベラ酸塩、アゼリン酸塩、セバシン酸塩、サリチル酸塩、フタル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、及びカルボラン類が挙げられる。

【0045】

「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。

【0046】

窒素原子は、原子価が許す限り、置換されていても置換されていなくてもよく、第一級、第二級、第三級、及び第四級の窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、水素、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２）_２、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_１－１０ペルハロアルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、ヘテロＣ_１－１０アルキル、ヘテロＣ_２－１０アルケニル、ヘテロＣ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールが挙げられ、またはＮ原子に結合した２つのＲ^ｃｃ基が結合して３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で置換され、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃ、及びＲ^ｄｄは上で定義されるとおりである。

【0047】

特定の実施形態では、窒素原子置換基は独立して、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、または窒素保護基である。特定の実施形態では、窒素原子置換基は独立して、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、または窒素保護基であり、式中、Ｒ^ａａは、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、または、酸素原子に結合する場合は酸素保護基であり；それぞれのＲ^ｂｂは独立して水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、または窒素保護基である。特定の実施形態では、窒素原子置換基は独立して、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキルまたは窒素保護基である。

【0048】

特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも呼ばれる）である。窒素保護基としては、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、Ｃ_１－１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリール基が挙げられ、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で置換され；Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃ、及びＲ^ｄｄは本明細書で定義されるとおりである。窒素保護基は当該技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。

【0049】

アミド窒素保護基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ）としては、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセタミド、（Ｎ’－ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンナミド、Ｎ－アセチルメチオニン、ｏ－ニトロベンズアミド、及びｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。

【0050】

カルバメート窒素保護基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ）としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９－（２，７－ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバメート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバメート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－及び４’－ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１－アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバメート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトロベンジルカルバメート、ｐ－ブロモベンジルカルバメート、ｐ－クロロベンジルカルバメート、２，４－ジクロロベンジルカルバメート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２－メチルチオエチルカルバメート、２－メチルスルホニルエチルカルバメート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバメート、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５－ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバメート、３，５－ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ－ニトロベンジルカルバメート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ－アミルカルバメート、Ｓ－ベンジルチオカルバメート、ｐ－シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ－デシルオキシベンジルカルバメート、２，２－ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１－ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバメート、２－フラニルメチルカルバメート、２－ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１－メチルシクロブチルカルバメート、１－メチルシクロヘキシルカルバメート、１－メチル－１－シクロプロピルメチルカルバメート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－フェニルエチルカルバメート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバメート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、及び２，４，６－トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。

【0051】

スルホンアミド窒素保護基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ）としては、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドが挙げられる。

【0052】

他の窒素保護基としては、フェノチアジニル－（１０）－アシル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロリン－３－イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタアシルクロム－またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、及び３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。

【0053】

特定の実施形態では、窒素保護基は、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓである。

【0054】

特定の実施形態では、酸素原子置換基は独立して、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、または酸素保護基である。特定の実施形態では、酸素原子は独立して、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、または酸素保護基であり、式中、Ｒ^ａａは、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、または、酸素原子に結合する場合は酸素保護基であり；それぞれのＲ^ｂｂは独立して水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、または窒素保護基である。特定の実施形態では、酸素原子置換基は独立して、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキルまたは酸素保護基である。

【0055】

特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも呼ばれる）である。酸素保護基としては、－Ｒ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２）_２が挙げられ、式中、Ｘ^－、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、及びＲ^ｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。酸素保護基は当該技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。

【0056】

酸素保護基の例としては、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアイアコルメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペラジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンズヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４”－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジスルフラン－２－イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ－クロロフェノキシアセテート、３－フェニルプロピオネート、４－オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４－メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ－フェニルベンゾエート、２，４，６－トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９－フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ－ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ－メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４－ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ－ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ－ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ－ベンジルチオカーボネート、４－エトキシ－１－ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２－ヨードベンゾエート、４－アジドブチレート、４－ニトロ－４－メチルペンタノエート、ｏ－（ジブロモメチル）ベンゾエート、２－ホルミルベンゼンスルホネート、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）ブチレート、２－（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシアセテート、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノエート、ｏ－（メトキシアシル）ベンゾエート、α－ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ－フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４－ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、及びトシラート（Ｔｓ）が挙げられる。

【0057】

特定の実施形態では、酸素保護基は、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ－Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルである。

【0058】

特定の実施形態では、硫黄原子置換基は独立して、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、または硫黄保護基である。特定の実施形態では、硫黄原子置換基は独立して、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、または硫黄保護基であり、式中、Ｒ^ａａは、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、または、酸素原子に結合する場合は酸素保護基であり；それぞれのＲ^ｂｂは独立して水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキル、または窒素保護基である。特定の実施形態では、硫黄原子置換基は独立して、置換（例えば、１つ以上のハロゲンによって置換）または非置換のＣ_１－６アルキルまたは硫黄保護基である。

【0059】

特定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（「チオール保護基」とも呼ばれる）である。硫黄保護基としては、－Ｒ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２）_２が挙げられ、式中、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、及びＲ^ｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。硫黄保護基は当該技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。特定の実施形態では、硫黄保護基は、アセトアミドメチル、ｔ－Ｂｕ、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル、２－ピリジン－スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。

【0060】

－Ｒが任意の一価部分である－Ｒの「分子量」は、分子Ｒ－Ｈの分子量から水素原子の原子量を引くことによって計算される。－Ｌ－が任意の二価部分である－Ｌ－の「分子量」は、分子Ｈ－Ｌ－Ｈの分子量から２つの水素原子の組み合わせた原子量を引くことによって計算される。

【0061】

特定の実施形態では、置換基の分子量は、２００ｇ／モル未満、１５０ｇ／モル未満、１００ｇ／モル未満、５０ｇ／モル未満、または２５ｇ／モル未満である。特定の実施形態では、置換基は、炭素、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、酸素、硫黄、窒素、及び／またはケイ素原子からなる。特定の実施形態では、置換基は、炭素、水素、フッ素、塩素、臭素、及び／またはヨウ素原子からなる。特定の実施形態では、置換基は、炭素、水素、及び／またはフッ素原子からなる。特定の実施形態では、置換基は、１つ以上、２つ以上、または３つ以上の水素結合ドナーを含まない。特定の実施形態では、置換基は、１つ以上、２つ以上、または３つ以上の水素結合アクセプターを含まない。

【0062】

「塩」という用語は、酸と塩基との中和反応から生じるイオン性化合物を指す。塩は、１つ以上の陽イオン（正に帯電したイオン）及び１つ以上の陰イオン（負イオン）から構成され、その結果、塩は、電気的に中性（正味の電荷なし）である。本発明の化合物の塩は、無機または有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸のような有機酸と形成されるか、あるいは、イオン交換などの、当該技術分野において知られている他の方法を用いることによって形成される、アミノ基の塩である。他の塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、馬尿酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。塩としては、ハライド、水酸化物、カルボキシレート、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキル酸スルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミン陽イオンが挙げられる。

【0063】

「溶媒和物」という用語は、通常加溶媒分解反応によって、溶媒と結合した化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含み得る。従来の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられる。提供される化合物は、例えば結晶形態で調製することができ、溶媒和することができる。適切な溶媒和物としては、薬学的に許容される溶媒和物が挙げられ、さらに化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方が挙げられる。ある場合には、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれているときに、単離することができるであろう。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート、及びメタノレートが挙げられる。

【0064】

「水和物」という用語は、水に結合する化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比率になる。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ_２Ｏによって表すことができ、式中、Ｒは化合物であり、ｘは０より大きい数である。所定の化合物は、例えば、一水和物（ｘが１である）、低級水和物（ｘが０より大きく１より小さい数、例えば半水和物（Ｒ・０．５Ｈ_２Ｏ））、及び多水和物（ｘが１を超える数である、例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ_２Ｏ）及び六水和物（Ｒ・６Ｈ_２Ｏ））を含む１種を超える種類の水和物を形成し得る。

【0065】

「互変異性体」という用語は、特定の化合物構造の交換可能な形態であり、水素原子と電子の置換が異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子と原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールとケトンは、酸または塩基のいずれかで処理すると急速に相互変換されるため、互変異性体である。互変異性の別の例は、酸または塩基で処理することによって同様に形成されるフェニルニトロメタンのアシ型及びニトロ型である。

【0066】

互変異性体は、目的の化合物の最適な化学反応性及び生物学的活性の達成に関連し得る。

【0067】

同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、または空間内におけるその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間内におけるその原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。

【0068】

互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、化合物が４個の異なる基に結合している場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、そして、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ－及びＳ－配列ルールによって、または分子が偏光面を回転させる方式によって記載され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（－）異性体）と表される。キラル化合物は、いずれかの個々のエナンチオマーとして、またはその混合物として存在し得る。等比率のエナンチオマーを含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。

【0069】

「同位体標識化合物」という用語は、誘導体の少なくとも１つの原子が、その天然の存在度を上回って濃縮された（例えば、３～１０倍、１０～３０倍、３０～１００倍、１００～３００倍、３００～１，０００倍、１，０００～３，０００倍、または３，０００～１０，０００倍上回って濃縮された）少なくとも１つの同位体を含み、一方、化合物のそれぞれの原子が、その天然の存在度に同位体を含むという点で、化合物と構造的にのみ異なる化合物の誘導体を指す。特定の実施形態では、その天然存在度を超えて濃縮された同位体は、^２Ｈである。特定の実施形態では、同位体標識化合物の１、２、３、４、または５個の水素原子のみが、その天然存在度を超える^２Ｈを含む。特定の実施形態では、その天然存在度を超えて濃縮された同位体は、^１３Ｃまたは^１８Ｏである。特定の実施形態では、同位体標識化合物の１、２、または３個の炭素原子のみが、その天然存在度を超える^１３Ｃを含む。特定の実施形態では、同位体標識化合物の１または２個の酸素原子のみが、その天然存在度を超える^１８Ｏを含む。

【0070】

「多形体」という用語は、特定の結晶充填配置における化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形を指す。すべての多形体は同じ元素組成を有している。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度、及びその他の因子により、１つの結晶形が支配的になる場合がある。化合物のさまざまな多形体は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。

【0071】

「共結晶」という用語は、少なくとも２つの異なる成分（例えば、提供される化合物及び酸）を含む結晶構造を指し、ここで、成分のそれぞれは、独立して、原子、イオン、または分子である。特定の実施形態では、成分はいずれも溶媒ではない。特定の実施形態では、少なくとも１つの成分は溶媒である。提供される化合物と酸との共結晶は、提供される化合物と酸とから形成される塩とは異なる。塩中、提供される化合物は、酸から提供される化合物へのプロトン転移（例えば、完全なプロトン転移）が室温で容易に起こるように、酸と錯化される。しかしながら、共結晶において、提供される化合物は、酸から本明細書において提供される化合物へのプロトン転移が室温で容易に起こらないように、酸と錯化される。特定の実施形態では、共結晶において、酸から提供される化合物へのプロトン転移がない。特定の実施形態では、共結晶において、酸から提供される化合物への部分的なプロトン転移がある。共結晶は、提供される化合物の特性（例えば、溶解性、安定性、及び配合の容易さ）を改善するのに有用であり得る。

【0072】

本明細書に記載の固体形態（例えば、互変異性体、立体異性体、同位体標識化合物、塩、溶媒和物、多形体、及び共結晶）は、それらのすべての組み合わせを含む。例えば、本明細書に記載の化合物の互変異性体、同位体標識化合物、塩、溶媒和物、多形体、または共結晶は、例えば、本明細書に記載の化合物の互変異性体の同位体標識化合物の塩の溶媒和物の多形体を含む。特定の実施形態では、固体形態は、化粧品として許容される。特定の実施形態では、固体形態は薬学的に許容される。

【0073】

投与が企図される「対象」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））、及び／または他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌなどの市販の適切な哺乳動物）、ならびに鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び／またはシチメンチョウなどの市販の適切な鳥類）が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、対象は哺乳動物である。対象は、発生のどの段階のオスでもメスでもよい。非ヒト動物はトランスジェニック動物であり得る。

【0074】

「生体試料」という用語は、組織試料（組織切片及び組織の針生検など）；細胞試料（例えば、細胞学的スメア（パパニコロースメアまたは血液スメアなど）、または顕微解剖によって得られた細胞の試料）；生物全体の試料（酵母または細菌の試料など）；または細胞画分、断片、もしくはオルガネラ（細胞を溶解し、遠心分離などによってその成分を分離することによって得られるものなど）を含む任意の試料を指す。生体試料の他の例としては、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科的生検または針生検によって得られる）、乳頭吸引液、母乳、膣液、唾液、スワブ（頬スワブなど）、または第１の生体試料に由来する生体分子を含む任意の材料が挙げられる。

【0075】

「組成物」及び「配合物」という用語は交換可能に使用される。

【0076】

「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、対象に、または対象上に、本明細書に記載の化合物またはその組成物を埋め込む、吸収する、摂取する、注射する、吸入する、または別の方法で導入することを指す。

【0077】

「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載の疾患の逆転、緩和、発症の遅延、または進行の阻害を指す。いくつかの実施形態では、治療は、疾患の１つ以上の徴候または症状が発現または観察された後に施され得る。他の実施形態では、疾患の徴候または症状がなくても治療を施すことができる。例えば、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして、及び／または病原体への曝露に照らして）感受性のある対象に治療を施してもよい。症状が治まった後も、例えば、再発を遅らせる、及び／または予防するために、治療を続けることもできる。治療は、治療的治療（予防または予防的治療を含まない）であり得る。

【0078】

「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、疾患を有していない、または有していなかったが、疾患を発症するリスクがある、または疾患を有していたが疾患を有しておらず、疾患が退行するリスクがある対象の予防的治療を指す。特定の実施形態では、対象は、対象の集団の平均的な健康なメンバーよりも、疾患を発症するリスクが高いか、または疾患が退行するリスクが高い。

【0079】

「状態」、「疾患」、及び「障害」という用語は、交換可能に使用される。

【0080】

化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される状態、投与方法、及び対象の年齢と健康などの因子に応じて変動し得る。特定の実施形態では、有効量は、治療有効量である。特定の実施形態では、有効量は、予防上有効な量である。特定の実施形態では、有効量は、単回用量における化合物の量である。特定の実施形態では、有効量は、複数回用量における化合物の組み合わせた量である。

【0081】

化合物の「治療有効量」は、状態の治療における治療効果を提供するのに、または状態に関連する１つ以上の兆候及び／または症状を遅らせるか最小限に抑えるのに十分な量である。特定の実施形態では、「治療有効量」は、全体的な療法を改善するか、状態の症状、兆候もしくは病因を軽減もしくは回避するか、及び／または別の治療薬の治療効力を増強する量である。

【0082】

化合物の「予防上有効な量」とは、状態または状態に関連する１つ以上の徴候及び／または症状を予防するのに、またはその再発を防ぐのに十分な量である。特定の実施形態では、予防上有効な量は、全体的な予防法を改善する、及び／または別の予防薬の予防効力を増強する量である。

【発明を実施するための形態】

【0083】

エステル
一態様では、本開示は、式（Ｉ’）：

【化13】

のエステル、
または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶を提供する。

【0084】

特定の実施形態では、エステルは式：

【化14】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である。

【0085】

特定の実施形態では、エステルは、式（Ｉ）：

【化15】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である。

【0086】

特定の実施形態では、エステルは、式（１）：

【化16】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である。特定の実施形態では、エステルは、式（１）のもの、または、その互変異性体、もしくは同位体標識化合物である。特定の実施形態では、エステルは、式（１）のもの、または、その互変異性体である。

【0087】

特定の実施形態では、エステルは、式（２）または（３）：

【化17】

もしくは

【化18】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である。特定の実施形態では、エステルは、式（２）もしくは（３）のもの、または、その互変異性体、もしくは同位体標識化合物である。特定の実施形態では、エステルは、式（２）もしくは（３）のもの、または、その互変異性体である。

【0088】

特定の実施形態では、エステルは、式（１ｅ）、（２ｅ）、（３ｅ）、（４）、（４ｅ）、（５）、及び（５ｅ）のいずれか１つ：

【化19】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶である。特定の実施形態では、エステルは、式（１ｅ）、（２ｅ）、（３ｅ）、（４）、（４ｅ）、（５）、及び（５ｅ）のいずれか１つのもの、またはその互変異性体、もしくは同位体標識化合物である。特定の実施形態では、エステルは、式（１ｅ）、（２ｅ）、（３ｅ）、（４）、（４ｅ）、（５）、及び（５ｅ）のいずれか１つのもの、またはその互変異性体である。

【0089】

エステルを生成する方法
別の態様では、本開示は、エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶を生成する方法を提供し、この方法は、第２の反応混合物を、エステル、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、または共結晶を生成するのに十分な第２の持続時間にわたってインキュベートすることを含み、この第２の反応混合物は：
（ａ）式（Ｂ’）：

【化20】

の無水物、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶（式中、Ｒは置換または非置換のアルキルである）；
（ｂ）式（Ｃ’）：

【化21】

のアルコール、または、その互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶；
（ｃ）第２の溶媒；
（ｄ）任意選択で第２の塩基；
（ｅ）任意選択でエステル化触媒；
を含む。

【0090】

特定の実施形態では、式（Ｂ’）は、式（Ｂ）：

【化22】

であり；
式（Ｃ’）は、式（Ｃ）：

【化23】

である。

【0091】

特定の実施形態では、式（Ｂ’）は、式（Ｂ）である。

【0092】

特定の実施形態では、式（Ｂ’）は式：

【化24】

のものである。

【0093】

特定の実施形態では、式（Ｃ’）は：

【化25】

である。

【0094】

特定の実施形態では、式（Ｃ’）は式（Ｃ）である。

【0095】

特定の実施形態では、式（Ｂ’）の無水物、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体もしくは共結晶は、実質的に単一の異性体（例えば、Ｅ／Ｚ及び立体異性体）である。特定の実施形態では、式（Ｂ’）の無水物、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶は、異性体の混合物（例えば、Ｅ／Ｚ異性体、及び／または立体異性体）であり、異性体の混合物中の最も一般的な異性体（例えば、式（Ａ１’）の酸、またはその互変異性体、同位体標識化合物、塩、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶に対して完全に保持された異性を有する異性体）のモル濃度は、４０％～５０％、５０％～６０％、６０％～７０％、７０％～８０％、８０％～９０％、９０％～９９％、または９９％～９９．９％（両端を含む）である。

【0096】

特定の実施形態では、第２の反応混合物の（ａ）の量対第２の反応混合物の（ｂ）の量のモル比は、１：０．１～１：０．３、１：０．３～１：０．７５、１：０．７５～１：１、１：１～１：１．２５、１：１．２５～１：３、または１：３～１：１０（両端を含む）である。特定の実施形態では、第２の反応混合物の（ａ）の量対第２の反応混合物の（ｂ）の量のモル比は、１：０．３～１：３（両端を含む）である。特定の実施形態では、第２の反応混合物の（ａ）の量対第２の反応混合物の（ｂ）の量のモル比は、１：０．７５～１：１．２５（両端を含む）である。

【0097】

特定の実施形態では、第２の溶媒は、実質的に１つの単一溶媒である。特定の実施形態では、第２の溶媒は、２種以上（例えば、３種）の溶媒（例えば、本段落に記載される溶媒）の混合物である。特定の実施形態では、第２の溶媒は、有機溶媒である。特定の実施形態では、第２の溶媒は、非プロトン溶媒である。特定の実施形態では、第２の溶媒は、エーテル溶媒である。特定の実施形態では、第２の溶媒は、ケトン溶媒である。特定の実施形態では、第２の溶媒は、アルカン溶媒である。特定の実施形態では、第２の溶媒は、アルコール溶媒である。特定の実施形態では、第２の溶媒は、芳香族有機溶媒である。特定の実施形態では、第２の溶媒は、ベンゼン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、またはｐ－キシレン、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、第２の溶媒は、非芳香族有機溶媒である。特定の実施形態では、第２の溶媒は、アセトニトリル、ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態では、第２の溶媒はアセトニトリルである。特定の実施形態では、第１の溶媒は、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、もしくは２－メチルテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、第２の溶媒は、無機溶媒である。特定の実施形態では、約１ａｔｍにおける第２の溶媒の沸点は、３０～５０、５０～７０、７０～１００、１００～１３０、１３０～１６０、または１６０～２００℃（両端を含む）である。

【0098】

特定の実施形態では、第２の塩基は、存在する場合、有機塩基である。特定の実施形態では、第２の塩基は、存在する場合、モノ－、ジ－、またはトリ－（非置換Ｃ_１－６アルキル）アミンである。特定の実施形態では、第２の塩基は、存在する場合、トリ－（非置換Ｃ_１－６－アルキル）アミンである。特定の実施形態では、第２の塩基は、存在する場合、トリメチルアミン、トリエチルアミン、もしくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、第２の塩基は、存在する場合、環状非芳香族アミンである。特定の実施形態では、第２の塩基は、存在する場合、芳香族アミン（例えば、ピリジン）である。特定の実施形態では、第２の塩基は、存在する場合、無機塩基である。特定の実施形態では、第２の塩基は、存在する場合Ｌｉ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、もしくはＫ_２ＣＯ_３、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、第２の塩基は、存在する場合ＬｉＨＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、もしくはＫＨＣＯ_３、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、第２の塩基は、存在する場合、アンモニア、炭酸アンモニウム、または水酸化アンモニウムである。

【0099】

特定の実施形態では、第２の塩基が存在する場合、第２の塩基の量対第２の反応混合物の（ｂ）の量のモル比は、１：１～２：１、２：１～３：１、３：１～５：１、または５：１～１０：１（両端を含む）である。特定の実施形態では、第２の塩基が存在する場合、第２の塩基の量対第２の反応混合物の（ｂ）の量のモル比は、１：１～５：１（両端を含む）である。

【0100】

特定の実施形態では、エステル化触媒は、存在する場合、Ｙａｍａｇｕｃｈｉエステル化触媒である。特定の実施形態では、エステル化触媒は、存在する場合、４－ジメチルアミノピリジン、またはその塩もしくは溶媒和物である。特定の実施形態では、エステル化触媒は、存在する場合、４－（ピロリジン－１－イル）ピリジン、またはその塩もしくは溶媒和物である。特定の実施形態では、エステル化触媒は、存在する場合、ピリジン、またはその塩である。

【0101】

特定の実施形態では、エステル化触媒が存在する場合、エステル化触媒の量対第２の反応混合物の（ｂ）の量のモル比は、０．０１：１～０．０３：１、０．０３：１～０．１：１、０．１：１～０．３：１、０．３：１～１：１、１：１～２：１、または２：１～５：１（両端を含む）である。特定の実施形態では、エステル化触媒が存在する場合、エステル化触媒の量対第２の反応混合物の（ｂ）の量のモル比は、０．１：１～２：１（両端を含む）である。特定の実施形態では、エステル化触媒が存在する場合、エステル化触媒の量対第２の反応混合物の（ｂ）の量のモル比は、０．０３：１～１：１（両端を含む）である。

【0102】

特定の実施形態では、第２の反応混合物は、水（例えば、Ｈ_２Ｏ、ＨＤＯ、もしくはＤ_２Ｏ、またはそれらの混合物）を実質的に含まない。特定の実施形態では、第２の反応混合物は、９５重量％～９７重量％、９７重量％～９９重量％、９９重量％～９９．９重量％、または９９．９重量％～９９．９９重量％の水を含まない。

【0103】

特定の実施形態では、第２の反応混合物の温度は、－２０～０、０～２０、２０～４０、４０～６０、６０～８０、または８０～１００℃（両端を含む）である。特定の実施形態では、第２の反応混合物の温度は、０～６０℃（両端を含む）である。特定の実施形態では、第２の反応混合物の温度は、２０～６０℃（両端を含む）である。特定の実施形態では、第２の反応混合物の温度は、３０～６０℃（両端を含む）である。特定の実施形態では、第２の反応混合物の温度は、第２の持続時間にわたって実質的に一定である。

【0104】

特定の実施形態では、第２の持続期間は、１～１０分、１０～６０分、１～３時間、３～６時間、６～１２時間、１２～２４時間、または１～３日（両端を含む）である。特定の実施形態では、第２の持続時間は、１０分～１日（両端を含む）である。特定の実施形態では、第２の持続時間は、２０分～３時間（両端を含む）である。

【0105】

特定の実施形態では、第２の反応混合物の（ｂ）のエステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶への転換率は、１０％～２０％、２０％～４０％、４０％～６０％、６０％～８０％、または８０％～９９％（両端を含む）である。特定の実施形態では、第２の反応混合物の（ｂ）のエステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶への転換率は、１０％～９９％（両端を含む）である。特定の実施形態では、第２の反応混合物の（ｂ）のエステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶への転換率は、４０％～７０％（両端を含む）である。

【0106】

特定の実施形態では、本方法は、第２の反応混合物とエタノールアミンまたはその塩とを含む第３の反応混合物を、第３の持続時間にわたってインキュベートすることをさらに含む。

【0107】

特定の実施形態では、エタノールアミンまたはその塩の量対第２の反応混合物の（ｂ）の量のモル比は、０．１：１～１：１、１：１～１０：１、１０：１～１００：１、または１００：１～１０００：１（両端を含む）である。特定の実施形態では、エタノールアミンまたはその塩の量対第２の反応混合物の（ｂ）の量のモル比は、１：１～１００：１（両端を含む）である。

【0108】

特定の実施形態では、第３の反応混合物の温度は、－２０～０、０～２０、２０～４０、４０～６０、６０～８０、または８０～１００℃（両端を含む）である。特定の実施形態では、第３の反応混合物の温度は、０～６０℃（両端を含む）である。特定の実施形態では、第３の反応混合物の温度は、２０～６０℃（両端を含む）である。特定の実施形態では、第３の反応混合物の温度は、３０～６０℃（両端を含む）である。特定の実施形態では、第３の反応混合物の温度は、第３の持続時間にわたって実質的に一定である。

【0109】

特定の実施形態では、第３の持続期間は、１～１０分、１０～６０分、１～３時間、３～６時間、６～１２時間、１２～２４時間、または１～３日（両端を含む）である。特定の実施形態では、第３の持続時間は、１０分～１日（両端を含む）である。特定の実施形態では、第３の持続時間は、１０分～１．５時間（両端を含む）である。

【0110】

特定の実施形態では、第３の反応混合物は、水（例えば、Ｈ_２Ｏ、ＨＤＯ、もしくはＤ_２Ｏ、またはそれらの混合物）を実質的に含まない。特定の実施形態では、第３の反応混合物は、９５重量％～９７重量％、９７重量％～９９重量％、９９重量％～９９．９重量％、または９９．９重量％～９９．９９重量％の水を含まない。

【0111】

特定の実施形態では、第３の反応混合物をインキュベートするステップは、第２の反応混合物をインキュベートするステップの直後である。

【0112】

特定の実施形態では、本方法は、エステル、または互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、または共結晶を精製することをさらに含む。特定の実施形態では、エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶を精製するステップは、液－液相分離、乾燥、濾過、濃縮、クロマトグラフィー、脱色、もしくは再結晶化、またはそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、液－液相分離は、有機液相と水相との分離である。特定の実施形態では、乾燥は、固体乾燥剤（例えば、無水Ｎａ_２ＳＯ_４、無水ＭｇＳＯ_４、無水ＣａＳＯ_４、無水ＣａＣｌ_２、または活性化モレキュラーシーブ）上で有機液相を乾燥することである。特定の実施形態では、濾過は、液相（例えば、有機液相）と固体乾燥剤またはその水和物との混合物を濾過して、固体乾燥剤またはその水和物を除去することである。特定の実施形態では、濃縮は、揮発性物質（例えば、有機溶媒）の一部または実質的に全部を除去するための液相（例えば、有機液相）の濃縮である。特定の実施形態では、濃縮は、１ａｔｍより低い圧力下（例えば、０．００１～０．０１、０．０１～０．１、または０．１～１ａｔｍ（両端を含む））で行われる。特定の実施形態では、濃縮は、０～１０、１０～２０、２０～２５、２５～３５、３５～５０、または５０～８０℃（両端を含む）の温度下で行われる。特定の実施形態では、クロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィー（例えば、順相フラッシュクロマトグラフィー（例えば、シリカゲル上））である。特定の実施形態では、クロマトグラフィーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、逆相ＨＰＬＣまたは順相ＨＰＬＣ）である。特定の実施形態では、脱色は、有機溶媒に再溶解すること、脱色、及び濃縮を含む。特定の実施形態では、脱色は、固体脱色剤（例えば、活性炭）と接触させることを含む。特定の実施形態では、再結晶は、単一溶媒再結晶である。特定の実施形態では、再結晶は、多溶媒（例えば、二溶媒または三溶媒）再結晶である。特定の実施形態では、再結晶は、熱濾過－再結晶である。特定の実施形態では、エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶を精製するステップは、圧力を低下させること（例えば、１ａｔｍ未満（例えば、０．００１～０．０１ａｔｍ、０．０１～０．１ａｔｍまたは０．１～１ａｔｍ（両端を含む））及び／または温度を上昇させること（例えば、２５～３５℃、３５～５０℃、または５０～８０℃の温度（両端を含む）にまで）によって、揮発性物質（例えば、有機溶媒）の一部または実質的にすべてを除去することをさらに含む。

【0113】

特定の実施形態では、エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶を精製するステップの直前の反応混合物（例えば、第２または第３の反応混合物）において、反応混合物中に存在し、式：

【化26】

の部分を含むすべての化合物において、エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶のモル濃度は、４０％～５０％、５０％～６０％、６０％～７０％、７０％～８０％、８０％～９０％、９０％～９９％、または９９％～９９．９％（両端を含む）である。

【0114】

特定の実施形態では、エステルまたはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶を精製するステップの直前の反応混合物（例えば、第２または第３の反応混合物）において、エステルまたはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶は、異性体の混合物（例えば、Ｅ／Ｚ異性体、及び／または立体異性体）であり、異性体の混合物における最も一般的な異性体（例えば、式（Ｂ’）の無水物、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、式（Ｃ’）のアルコール、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶に対して完全に保持された異性を有する異性体）のモル濃度は、４０％～５０％、５０％～６０％、６０％～７０％、７０％～８０％、８０％～９０％、９０％～９９％、または９９％～９９．９％である（両端を含む）。

【0115】

特定の実施形態では、本方法は、第２の反応混合物の（ａ）を生成するのに十分な第１の持続時間にわたって、第１の反応混合物をインキュベートすることをさらに含み、
第１の反応混合物は：
（ａ）式（Ａ１’）：

【化27】

の酸、または、その互変異性体、同位体標識化合物、塩、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶；
（ｂ）式（Ａ２）：
Ｃｌ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ
（Ａ２）、
のクロロホルマート、または、その同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶；
（ｃ）第１の溶媒；
（ｄ）任意選択で第１の塩基；
を含み、第１の反応混合物をインキュベートするステップが、第２の反応混合物をインキュベートするステップの前である。

【0116】

特定の実施形態では、式（Ａ１’）は式（Ａ１）：

【化28】

である。

【0117】

特定の実施形態では、第１の反応混合物の（ａ）は、式：

【化29】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、塩、溶媒和物、多形体もしくは共結晶（例えば、その互変異性体、同位体標識化合物、または塩）である。

【0118】

特定の実施形態では、第１の反応混合物の（ａ）は、式：

【化30】

もしくは

【化31】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、塩、溶媒和物、多形体もしくは共結晶（例えば、その互変異性体、同位体標識化合物、または塩）である。

【0119】

特定の実施形態では、第１の反応混合物の（ａ）は、式：

【化32】

もしくは

【化33】

のもの、または、その互変異性体、同位体標識化合物、塩、溶媒和物、多形体もしくは共結晶（例えば、その互変異性体、同位体標識化合物、または塩）である。

【0120】

特定の実施形態では、Ｒは、非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒは、非置換Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒは、非置換メチルである。特定の実施形態では、Ｒは、非置換エチルである。特定の実施形態では、Ｒは、非置換プロピル（例えば、ｎ－Ｐｒまたはｉ－Ｐｒ）である。特定の実施形態では、Ｒは、非置換ブチル（例えば、ｎ－Ｂｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、ｉ－Ｂｕ、またはｔ－Ｂｕ）である。特定の実施形態では、Ｒは、非置換エチルまたは非置換イソブチルである。特定の実施形態では、Ｒは、非置換メチル、非置換ｎ－プロピル、または非置換ｎ－ブチルである。特定の実施形態では、Ｒは、置換アルキル（例えば、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ）で置換されたアルキル）である。特定の実施形態では、Ｒは、置換Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒは、置換メチル（例えば、フッ素化メチルまたはＢｎ）である。特定の実施形態では、Ｒは－ＣＦ_３である。特定の実施形態では、Ｒは、置換エチル、置換プロピル、または置換ブチルである。

【0121】

特定の実施形態では、第１の反応混合物の（ａ）の量対第１の反応混合物の（ｂ）の量のモル比は、１：０．３～１：０．５、１：０．５～１：０．６７、１：０．６７～１：１、１：１～１：１．２、１：１．２～１：２、１：２～１：３（両端を含む）である。特定の実施形態では、第１の反応混合物の（ａ）の量対第１の反応混合物の（ｂ）の量のモル比は、１：１～１：１．２（両端を含む）である。特定の実施形態では、第１の反応混合物の（ａ）の量対第１の反応混合物の（ｂ）の量のモル比は、１：０．６７～１：１（両端を含む）である。

【0122】

特定の実施形態では、第１の溶媒は、実質的に１つの単一溶媒である。特定の実施形態では、第１の溶媒は、２種以上（例えば、３種）の溶媒（例えば、本段落に記載される溶媒）の混合物である。特定の実施形態では、第１の溶媒は、有機溶媒である。特定の実施形態では、第１の溶媒は、非プロトン溶媒である。特定の実施形態では、第１の溶媒は、エーテル溶媒である。特定の実施形態では、第１の溶媒は、ケトン溶媒である。特定の実施形態では、第１の溶媒は、アルカン溶媒である。特定の実施形態では、第１の溶媒は、アルコール溶媒である。特定の実施形態では、第１の溶媒は、芳香族有機溶媒である。特定の実施形態では、第１の溶媒は、ベンゼン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、またはｐ－キシレン、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、第１の溶媒は、非芳香族有機溶媒である。特定の実施形態では、第１の溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、もしくはジオキサン、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、第１の溶媒はテトラヒドロフランである。特定の実施形態では、第１の溶媒は、メチル、ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、もしくは２－メチルテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、第１の溶媒は、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジエチルエーテル、もしくは酢酸エチル、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、第１の溶媒は、無機溶媒である。特定の実施形態では、約１ａｔｍにおける第１の溶媒の沸点は、３０～５０、５０～７０、７０～１００、１００～１３０、１３０～１６０、または１６０～２００℃（両端を含む）である。

【0123】

特定の実施形態では、第１の塩基は、存在する場合、有機塩基である。特定の実施形態では、第１の塩基は、存在する場合、モノ－、ジ－、またはトリ－（非置換Ｃ_１－６－アルキル）アミンである。特定の実施形態では、第１の塩基は、存在する場合、トリ－（非置換Ｃ_１－６－アルキル）アミンである。特定の実施形態では、第１の塩基は、存在する場合、トリメチルアミン、トリエチルアミン、もしくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、第１の塩基は、存在する場合、環状非芳香族アミンである。特定の実施形態では、第１の塩基は、存在する場合、芳香族アミン（例えば、ピリジン）である。特定の実施形態では、第１の塩基は、存在する場合、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンである。特定の実施形態では、第１の塩基は、存在する場合、無機塩基である。特定の実施形態では、第１の塩基は、存在する場合、Ｌｉ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、もしくはＫ_２ＣＯ_３、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、第１の塩基は、存在する場合、ＬｉＨＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、もしくはＫＨＣＯ_３、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、第１の塩基は、存在する場合、アンモニア、炭酸アンモニウム、または水酸化アンモニウムである。

【0124】

特定の実施形態では、第１の塩基が存在する場合、第１の塩基の量対第１の反応混合物の（ａ）の量のモル比は、１：１～２：１、２：１～３：１、３：１～５：１、または５：１～１０：１（両端を含む）である。特定の実施形態では、第１の塩基が存在する場合、第１の塩基の量対第１の反応混合物の（ａ）の量のモル比は、１：１～５：１（両端を含む）である。

【0125】

特定の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、－４０～－２０、－２０～０、０～２０、２０～４０、または４０～６０（両端を含む）である。特定の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、－２０～４０℃（両端を含む）である。特定の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、－２０～２０℃（両端を含む）である。特定の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、０～５℃（両端を含む）である。特定の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、第１の持続時間にわたって実質的に一定である。

【0126】

特定の実施形態では、第１の持続期間は、１～１０分、１０～６０分、１～３時間、３～６時間、６～１２時間、１２～２４時間、または１～３日（両端を含む）である。特定の実施形態では、第１の持続時間は、１０分～１日（両端を含む）である。特定の実施形態では、第１の持続時間は、２０分～３時間（両端を含む）である。

【0127】

特定の実施形態では、第１の反応混合物は、水（例えば、Ｈ_２Ｏ、ＨＤＯ、もしくはＤ_２Ｏ、またはそれらの混合物）を実質的に含まない。特定の実施形態では、第１の反応混合物は、９５重量％～９７重量％、９７重量％～９９重量％、９９重量％～９９．９重量％、または９９．９重量％～９９．９９重量％の水を含まない。

【0128】

特定の実施形態では、第１、第２、及び第３の反応混合物の圧力は約１ａｔｍである。

【0129】

特定の実施形態では、第１の反応混合物の（ａ）から第２の反応混合物の（ａ）への転換率は、１０％～２０％、２０％～４０％、４０％～６０％、６０％～８０％、または８０％～９９．９％（両端を含む）である。特定の実施形態では、第１の反応混合物の（ａ）から第２の反応混合物の（ａ）への転換率は、１０％～９９．９％（両端を含む）である。特定の実施形態では、第１の反応混合物の（ａ）から第２の反応混合物の（ａ）への転換率は、５０％～９９．９％（両端を含む）である。特定の実施形態では、第１の反応混合物の（ａ）から第２の反応混合物の（ａ）への転換率は、９０％～９９．９％（両端を含む）である。

【0130】

特定の実施形態では、方法は第２の反応混合物の（ａ）を精製することをさらに含み、第２の反応混合物の（ａ）を精製するステップが、第２の反応混合物をインキュベートするステップの前である。特定の実施形態では、第２の反応混合物の（ａ）を精製するステップは、
第１の反応混合物を非極性有機溶媒と混合することと、
続いて、濾過と
続いて任意選択で濃縮と、
を含む。

【0131】

特定の実施形態では、非極性有機溶媒は、実質的に１つの単一溶媒である。特定の実施形態では、非極性有機溶媒は、２種以上（例えば、３種）の溶媒（例えば、本段落に記載される溶媒）の混合物である。特定の実施形態では、非極性有機溶媒は、アルカン溶媒である。特定の実施形態では、非極性有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、もしくは石油エーテル、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、非極性有機溶媒は、芳香族非極性有機溶媒である。特定の実施形態では、非極性有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、またはｐ－キシレン、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、約１ａｔｍにおける非極性有機溶媒の沸点は、３０～５０、５０～７０、７０～１００、１００～１３０、１３０～１６０、または１６０～２００℃（両端を含む）である。特定の実施形態では、濾過は、固相（例えば、第１の塩基の塩、例えば、第１の塩基のＨＣｌ塩）を除去するための液相と固相との混合物の濾過である。特定の実施形態では、濃縮は、揮発性物質（例えば、有機溶媒）の一部または実質的に全部を除去するための液相（例えば、有機液相）の濃縮である。特定の実施形態では、濃縮は、１ａｔｍより低い圧力下（例えば、０．００１～０．０１、０．０１～０．１、または０．１～１ａｔｍ（両端を含む））で行われる。特定の実施形態では、濃縮は、０～１０、１０～２０、２０～２５、２５～３５、３５～５０、または５０～８０℃（両端を含む）の温度下で行われる。特定の実施形態では、本方法は、第２の反応混合物をインキュベートするステップの前に、第２の反応混合物の（ａ）を精製することをさらに含まない。

【0132】

組成物及びキット
別の態様では、本開示は、
エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶と；
任意選択で賦形剤と、を含む組成物を提供する。

【0133】

特定の実施形態では、賦形剤は、存在する場合、化粧品として許容される賦形剤である。特定の実施形態では、組成物は化粧組成物である。特定の実施形態では、賦形剤は、存在する場合、薬学的に許容される賦形剤である。特定の実施形態では、組成物は医薬組成物である。

【0134】

特定の実施形態では、組成物は、追加の薬剤（例えば、追加の化粧剤、もしくは追加の医薬剤、またはそれらの組み合わせ）をさらに含む。追加の薬剤は、エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、または共結晶とは異なる。

【0135】

特定の実施形態では、組成物は、対象への局所（例えば、粉末、軟膏、クリーム、及び／またはドロップによる）投与に適している。特定の実施形態では、組成物は、対象への経口投与に好適である。特定の実施形態では、組成物は、対象への経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、粘膜、経鼻、頬側、または舌下の投与；気管内点滴、気管支点滴、及び／または吸入による対象への投与；及び／または経口スプレー（ｏｒａｌ ｓｐｒａｙ）、鼻スプレー（ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙ）、及び／またはエアロゾルとしての対象への投与に適している。

【0136】

特定の実施形態では、対象は哺乳動物である。特定の実施形態では、対象はヒトである。特定の実施形態では、対象は２歳以上のヒトである。特定の実施形態では、対象は１８歳以上のヒトである。

【0137】

別の態様では、本開示は、本方法によって生成される、エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶を含む組成物を提供する。

【0138】

本明細書に記載の組成物は、薬理学の分野で知られている任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法には、本明細書に記載の化合物（すなわち、「活性成分」）を担体または賦形剤、及び／または１つ以上の他の副成分と会合させ、次いで、必要に応じて、及び／または望ましい場合、製品を所望の単回用量単位または複数回用量単位に成形及び／または包装することが含まれる。

【0139】

組成物は、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として、大量に調製、包装、及び／または販売することができる。「単位用量」は、所定量の活性成分を含む組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与される活性成分の投与量及び／またはそのような投与量の半分もしくは３分の１などのそのような投与量の便利な画分に等しい。

【0140】

本明細書に記載の組成物における活性成分、賦形剤、及び／または任意のさらなる成分の相対量は、治療される対象の同一性、サイズ、及び／または状態に応じて、ならびにさらに、組成物が投与される経路に応じて変動する。組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。

【0141】

提供される組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては、不活性希釈剤、分散剤、及び／または造粒剤、界面活性剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤、及び／または油が挙げられる。ココアバター及び座薬ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、及び芳香剤などの賦形剤も組成物中に存在し得る。

【0142】

例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0143】

例示的な造粒剤及び／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材製品、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（グリコール酸デンプンナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物、及びそれらの混合物が挙げられる。

【0144】

例示的な界面活性剤及び／または乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂肪、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）及びＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、モノパルミチン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、モノステアリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、トリステアリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）６５）、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｍｙｒｊ（登録商標）４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、及びＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３０））、ポリ（ビニルピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８、ポロキサマーＰ－１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、及び／またはそれらの混合物が挙げられる。

【0145】

例示的な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプンペースト）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然及び合成ゴム（例えば、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュコケの抽出物、パンワールガム、ガッティガム、イサポール殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標））、カラマツアラボガラクタン）、アルギン酸塩、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、及び／またはそれらの混合物が挙げられる。

【0146】

例示的な防腐剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、抗原虫防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、及び他の防腐剤が挙げられる。特定の実施形態では、防腐剤は、抗酸化剤である。他の実施形態では、防腐剤は、キレート剤である。

【0147】

例示的な抗酸化剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムが挙げられる。

【0148】

例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩及び水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸及びその塩及び水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸及びその塩及び水和物、リンゴ酸及びその塩及び水和物、リン酸及びその塩及び水和物、ならびに酒石酸及びその塩及び水和物が挙げられる。例示的な抗菌性防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールが挙げられる。

【0149】

例示的な抗真菌防腐剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸が挙げられる。

【0150】

例示的なアルコール防腐剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、安息香酸ヒドロキシ、及びフェニルエチルアルコールが挙げられる。

【0151】

例示的な酸性防腐剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィチン酸が挙げられる。

【0152】

他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ（登録商標）Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標）、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ（登録商標）１１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ（登録商標）ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ（登録商標）、Ｋａｔｈｏｎ（登録商標）、及びＥｕｘｙｌ（登録商標）が挙げられる。

【0153】

例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、及びそれらの混合物が挙げられる。

【0154】

例示的な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられる。

【0155】

例示的な天然油としては、アーモンド、アプリコットカーネル、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレントシード、ルリヂサ、ケイド、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、グレープシード、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パームカーネル、ピーチカーネル、ピーナッツ、ケシの実、パンプキンシード、ナタネ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスカナ、サボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、及び小麦胚芽油が挙げられる。例示的な合成油としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、ジエチルセバケート、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、及びそれらの混合物が挙げられる。

【0156】

経口及び非経口の投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳濁液、微乳濁液、溶剤、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤など、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び香料などのアジュバントを含むことができる。非経口投与のための特定の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、アルコール、油、改質油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及びそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。

【0157】

注射用製剤、例えば、滅菌注射用の水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、及び懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、無菌の注射用溶液、懸濁剤、または乳剤であり得る。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張生理食塩液である。加えて、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用される。

【0158】

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通しての濾過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。

【0159】

薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することで実現できる。したがって、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、結果として、結晶サイズと結晶形に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成され得る。

【0160】

直腸投与用または膣投与用の組成物は、典型的には、本明細書に記載のコンジュゲートを、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で溶解して有効成分を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製できる坐薬である。

【0161】

経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。そのような固形形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、及び／または（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアゴムなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。

【0162】

類似した型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール、及び同様物の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固形投薬形態は、薬理学の技術分野において既知の腸溶コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。それらは、任意選択で乳白剤を含んでもよく、腸管の特定の部分でのみ、または優先的に、任意選択で遅延様式で活性成分（複数可）を放出する組成物であってもよい。使用され得る埋封組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。類似した型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール、及び同様物の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。

【0163】

活性化合物はまた、上記の１つ以上の賦形剤を有するマイクロ－カプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固形剤形は、薬学的製剤分野で周知の腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製され得る。そのような固体剤形では、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混和され得る。常法に従って、そのような剤形は不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びマイクロ結晶性セルロースなどの錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化補助剤を含み得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。それらは、任意選択で乳白剤を含んでもよく、腸管の特定の部分でのみ、または優先的に、任意選択で遅延様式で活性成分（複数可）を放出する組成物であってもよい。使用され得るカプセル化剤の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。

【0164】

本明細書に記載の化合物の局所投与及び／または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、及び／またはパッチが挙げられ得る。一般に、活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤及び／または必要に応じて必要な防腐剤及び／または緩衝液と混和される。さらに、本開示は、経皮パッチの使用を企図しており、これは、身体への活性成分の制御された送達を提供するという追加の利点をしばしば有する。そのような剤形は、例えば、適切な媒体中に有効成分を溶解することによって、及び／または分配することによって、調製することができる。代替的または追加的に、速度制御膜を提供することにより、及び／または活性成分をポリマーマトリックス及び／またはゲルに分散させることにより、速度を制御することができる。

【0165】

本明細書に記載される真皮内組成物の送達において使用するための好適なデバイスとしては、短針デバイスが挙げられる。真皮内組成物は、針の皮膚への効果的な貫通長さを限定するデバイスにより投与され得る。代替的または追加的に、従来の注射器を皮内投与の古典的なマントー法で使用してもよい。液体ジェット注射器及び／または角質層を突き刺して真皮に到達するジェットを生成する針を介して真皮に液体製剤を送達するジェット注射デバイスが適切である。圧縮ガスを使用して粉末形態の化合物を皮膚の外層から真皮まで加速する弾道粉末／粒子送達デバイスが適切である。

【0166】

局所投与に適した製剤としては、リニメント、ローション、クリーム、軟膏及び／またはペーストなどの水中油及び／または油中水エマルジョン、及び／または溶液及び／または懸濁液などの液体及び／または半液体製剤が挙げられる。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよいが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度と同じくらい高くてもよい。局所投与用の製剤は、本明細書に記載の１つ以上の追加の成分をさらに含んでもよい。

【0167】

本明細書に記載の組成物は、口腔を介した肺投与に適した製剤で調製、包装、及び／または販売することができる。そのような製剤は、活性成分を含み、約０．５～約７ナノメートル、または約１～約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含むことができる。そのような組成物は、好都合には、噴射剤の流れが粉末を分散するように向けられ得る乾燥粉末リザーバーを含むデバイスを使用するか、及び／または密封容器内の低沸点噴射剤に溶解及び／または懸濁した活性成分を含むデバイスなどの自己推進溶媒／粉末分配容器を使用する投与用の乾燥粉末の形態である。そのような粉末は、重量で少なくとも９８％の粒子が０．５ナノメートルを超える直径を有し、数で少なくとも９５％の粒子が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。代替的に、重量で少なくとも９５％の粒子が１ナノメートルを超える直径を有し、数で少なくとも９０％の粒子が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物には、砂糖などの固体微粉末希釈剤を含むことができ、単位用量形態で好都合に提供される。

【0168】

低沸点噴射剤としては、一般に、大気圧で沸点が６５°Ｆ未満の液体噴射剤が挙げられる。一般に、推進剤は組成物の５０～９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は組成物の０．１～２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴射剤は、液体非イオン性及び／または固体陰イオン性界面活性剤及び／または固体希釈剤（活性成分を含む粒子と同程度の粒径を有し得る）などの追加成分をさらに含み得る。

【0169】

肺送達用に製剤化された本明細書に記載の組成物は、溶液及び／または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。そのような製剤は、活性成分を含む、任意選択で滅菌された水性及び／または希釈アルコール溶液及び／または懸濁液として調製、包装、及び／または販売され得、任意の噴霧及び／または噴霧デバイスを使用して好都合に投与され得る。そのような製剤は、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、及び／またはメチルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤を含む１つ以上の追加成分をさらに含んでもよい。この投与経路により提供される液滴は、約０．１～約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。

【0170】

本明細書で肺送達に有用であると記載されている製剤は、本明細書に記載の組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約０．２～５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗い粉末である。そのような製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を介して急速に吸入することによって投与される。

【0171】

経鼻投与用の製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）という少量から約１００％（ｗ／ｗ）という多量までの有効成分を含んでもよく、本明細書に記載の１つ以上の追加成分を含んでもよい。本明細書に記載の組成物は、頬側投与用の製剤で調製、包装、及び／または販売することができる。そのような製剤は、例えば、従来の方法を使用して作られた錠剤及び／またはロゼンジの形態であり得、例えば、０．１～２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得、残りは経口溶解性及び／または分解性組成物、及び任意選択で、本明細書に記載の１つ以上の追加成分を含む。代替的に、口腔投与用の製剤は、活性成分を含む粉末及び／またはエアロゾル化及び／または噴霧化された溶液及び／または懸濁液を含み得る。そのような粉末、エアロゾル化、及び／またはエアロゾル化された製剤は、分散されるとき、約０．１～約２００ナノメートルの範囲の平均粒子及び／または液滴サイズを有し、さらに本明細書に記載の１つ以上の追加成分を含んでもよい。

【0172】

本明細書に記載の組成物は、点眼用の製剤で調製、包装、及び／または販売することができる。そのような製剤は、例えば、水性または油性の液体の担体または賦形剤中の活性成分の０．１～１．０％（ｗ／ｗ）溶液及び／または懸濁液を含む点眼薬の形態であってもよい。そのような液滴は、緩衝剤、塩、及び／または本明細書に記載の他の追加の成分のうちの１つ以上をさらに含み得る。有用な他の眼科的に投与可能な製剤には、微結晶形態及び／またはリポソーム製剤中の活性成分を含むものが含まれる。点耳薬及び／または点眼薬はまた、本開示の範囲内であると考えられる。

【0173】

本明細書で提供される組成物の説明は、主にヒトへの投与に適した組成物を対象としているが、そのような組成物は一般にあらゆる種類の動物への投与に適していることが当業者には理解されるであろう。さまざまな動物への投与に適した組成物にするための、ヒトへの投与に適した組成物の改変はよく理解されており、当業者の獣医薬理学者は通常の実験でそのような変更を、設計及び／または実施することができる。

【0174】

本明細書で提供される化合物は、典型的には、投与の容易性及び投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化される。しかしながら、本明細書に記載の組成物の毎日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で医師によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象または生物についての具体的な治療有効量レベルは、治療される疾患、障害の重症度、使用される活性成分の活性、使用される特定の組成物、対象の年齢、体重、全身状態、性別、及び食事、使用される特定の活性成分の投与の時間、投与経路、及び排出率、治療期間、使用される特定の活性成分と併用してまたは同時に使用される薬物を含めたさまざまな因子、ならびに医学分野で周知の同様の因子に依存するであろう。

【0175】

本明細書で提供される化合物及び組成物は、以下を含む任意の経路によって投与することができる：経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、皮下、脳室内、経皮、皮間、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリーム、及び／または点滴として）、粘膜、鼻、頬、舌下；気管内注入、気管支注入、及び／または吸入；及び／または経口スプレー、鼻スプレーとして、及び／またはエアロゾル。具体的に考えられる経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液による局所投与及び／またはリンパ供給、及び／または影響を受ける部位への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、及び／または対象の状態（例えば、対象が経口投与に耐えられるかどうか）を含むさまざまな因子に依存するであろう。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、対象の眼への局所投与に適している。

【0176】

有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全体的な状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の同一性、投与方法などに応じて、対象ごとに異なるであろう。有効量は、単回投与（例えば、単回経口投与）または複数回投与（例えば、複数回経口投与）に含めることができる。特定の実施形態では、複数回用量が対象に投与されるか、または組織もしくは細胞に適用される場合、複数回用量のうちの任意の２つの用量は、異なる量または実質的に同じ量の本明細書に記載の化合物を含む。特定の実施形態では、複数回用量が対象に投与されるか、または組織もしくは細胞に適用される場合、複数用量を対象に投与するか、または複数用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、は、１日に３回投与、１日に２回投与、１日に１回投与、１日おきに１回投与、３日おきに１回投与、１週間に１回投与、２週間に１回投与、３週間に１回投与、または４週間に１回投与である。特定の実施形態では、複数回用量を対象に投与する頻度、または複数回用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日に１回投与である。特定の実施形態では、複数回用量を対象に投与する頻度、または複数回用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日に２回投与である。特定の実施形態では、複数回用量を対象に投与する頻度、または複数回用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日に３回投与である。特定の実施形態では、複数回用量が対象に投与されるか、または組織もしくは細胞に適用される場合、複数回用量の最初の投与と最後の投与との間の期間は、１日間、２日間、４日間、１週間、２週間、３週間、１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、６か月間、９か月間、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、７年間、１０年間、１５年間、２０年間、または対象、組織、もしくは細胞の生涯の間である。特定の実施形態では、複数回投与の最初の投与と最後の投与との間の期間は、３か月間、６か月間、または１年間である。特定の実施形態では、複数回投与の最初の投与と最後の投与との間の期間は、対象、組織、または細胞の生涯の間である。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量（例えば、単回用量、または複数回用量のうちの任意の用量）としては、独立して、本明細書に記載の化合物の、両端を含む、０．１μｇ～１μｇ、０．００１ｍｇ～０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ～０．１ｍｇ、０．１ｍｇ～１ｍｇ、１ｍｇ～３ｍｇ、３ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～１，０００ｍｇ、または１ｇ～１０ｇが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量としては、独立して、本明細書に記載の化合物の、両端を含む、１ｍｇ～３ｍｇが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量としては、独立して、本明細書に記載の化合物の、両端を含む、３ｍｇ～１０ｍｇが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量としては、独立して、本明細書に記載の化合物の、両端を含む、１０ｍｇ～３０ｍｇが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量としては、独立して、本明細書に記載の化合物の、両端を含む、３０ｍｇ～１００ｍｇが挙げられる。

【0177】

本明細書に記載の用量範囲は、提供される組成物を成人に投与するための指針を提供する。例えば、小児または青年に投与される量は、医師または当業者によって決定され得、成人に投与される量よりも低いかまたは同じであり得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量は、体重が７０ｋｇである成体ヒトに対する用量である。

【0178】

本明細書に記載の化合物または組成物は、１つ以上の追加の医薬品（例えば、治療的に、及び／または予防的に活性な薬剤）と組み合わせて投与することができる。化合物または組成物は、それらの活性（例えば、治療を必要とする対象における疾患の治療において、予防を必要とする対象における疾患の予防において、リスクの低減を必要とする対象における疾患の発症のリスクの低減において、及び／または対象または細胞におけるプロテインキナーゼの活性の阻害において、活性（例えば、効力及び／または有効性））を改善し、バイオアベイラビリティを改善し、安全性を改善し、薬物耐性を低下させ、代謝を低下させ、及び／または代謝を調節し、排泄を阻害し、及び／または対象または細胞における分布を改変する、追加の医薬品と組み合わせて投与することができる。使用される治療法が、同じ障害に対して所望の効果を達成し得ること、及び／またはそれは異なる効果を達成し得ることも理解されるであろう。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物と追加の医薬品とを含む本明細書に記載の組成物は、化合物と追加の医薬品とのうちの１つを含むが両方ともを含むのではない、組成物には存在しない相乗効果を示す。

【0179】

化合物または組成物は、化合物または組成物とは異なり、例えば併用療法として有用であり得る１つ以上の追加の医薬品と同時に、その前に、またはそれに続いて投与することができる。医薬品としては、治療活性剤が挙げられる。医薬品としてはまた、予防活性剤も挙げられる。医薬品としては、小さな有機分子、例えば、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）で提供されるように米国食品医薬品局によってヒトまたは動物への使用が承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞が挙げられる。特定の実施形態では、追加の医薬品は、疾患（例えば、増殖性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を治療及び／または予防するのに有用な医薬品である。それぞれの追加の医薬品はその医薬品について決定された用量及び／またはタイムスケジュールで投与されてもよい。追加の医薬品は、互いに、及び／または本明細書に記載の化合物もしくは組成物とともに、単回用量で一緒に投与され得るか、または異なる用量で別々に投与され得る。あるレジメンで使用する特定の組み合わせは、本明細書に記載の化合物と追加の医薬品（複数可）との適合性、及び／または達成されるべき所望の治療効果及び／または予防効果を考慮に入れるであろう。一般に、組み合わせにおける追加の医薬品（複数可）は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低いであろう。

【0180】

追加の医薬品としては、抗増殖剤、抗がん剤、細胞傷害剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、心血管作動薬、コレステロール低下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、避妊剤、及び疼痛緩和剤が挙げられる。特定の実施形態では、追加の医薬品は抗増殖剤である。特定の実施形態では、追加の医薬品は抗がん剤である。特定の実施形態では、追加の医薬品は抗ウイルス剤である。特定の実施形態では、追加の医薬品はプロテインキナーゼの結合剤または阻害剤である。特定の実施形態では、追加の医薬品は、エピジェネティック調節因子または転写の調節因子（例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）、リジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、抗有糸分裂薬（例えば、タキサン及びビンカアルカロイド）、ホルモン受容体調節因子（例えば、エストロゲン受容体調節因子及びアンドロゲン受容体調節因子）、細胞シグナル伝達経路阻害剤（例えば、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤）、タンパク質安定性の調節因子（例えば、プロテアソーム阻害剤）、Ｈｓｐ９０阻害剤、グルココルチコイド、全トランス型レチノイン酸、及び分化を促進するその他の薬剤からなる群から選択される。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、手術、放射線療法、移植（例えば、幹細胞移植、骨髄移植）、免疫療法、及び化学療法を含む抗がん療法と組み合わせて投与することができる。

【0181】

別の態様では、本開示は、
エステル、もしくはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、または組成物と；
任意選択で、エステル、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、共結晶、または組成物を使用するための使用説明書と、
を含む、キットを提供する。

【0182】

特定の実施形態では、キットは、第１の容器を含み、第１の容器は、エステル、またはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、または組成物を含む。いくつかの実施形態では、このキットは、第２の容器をさらに含む。特定の実施形態では、第２の容器は、使用説明書を含む。特定の実施形態では、使用説明書は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または欧州医薬品局（ＥＭＡ）などの規制機関によって要求される情報を含む。特定の実施形態では、使用説明書は、処方情報を含む。特定の実施形態では、第２の容器は、第１の容器を含む。いくつかの実施形態では、このキットは、第３の容器をさらに含む。特定の実施形態では、第３の容器は、賦形剤を含む。特定の実施形態では、第３の容器は、追加の薬剤を含む。特定の実施形態では、第２の容器は、第３の容器を含む。特定の実施形態では、第１、第２、及び第３の容器のそれぞれは、独立して、バイアル、アンプル、ボトル、注射器、ディスペンサパッケージ、管、または箱である。

【0183】

使用方法
別の態様では、本開示は、治療を必要とする対象における皮膚疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のエステル、もしくはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、または組成物を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、有効量は、治療有効量である。

【0184】

別の態様では、本開示は、予防を必要とする対象における皮膚疾患を予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のエステル、もしくはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、または組成物を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、有効量は、予防上有効な量である。

【0185】

特定の実施形態では、皮膚疾患は、棘融解、座瘡、急性熱性好中球性皮膚病、脱毛症、無汗症、萎縮性皮膚疾患、自己免疫性皮膚疾患、ベーレ－スティーブンソン脳回状頭皮症候群、ベーチェット病、水疱、体臭、ＣＥＤＮＩＫ症候群、カフェオレ斑、凍瘡、無汗症を伴う先天性感覚神経障害、皮膚浮腫、皮膚線維症、皮膚瘻、皮膚リーシュマニア症、皮膚肥満細胞症、ふけ、褥瘡、皮膚弾力線維症、皮膚炎、皮膚筋炎、乾燥皮膚、外胚葉異形成症、エーラース・ダンロス症候群、紅斑、魚類リンパシスチス症、遺伝性皮膚症、グレイブス皮膚症、原田症候群、蹄病、多汗症、魚鱗癬、色素失調症、黄疸、ケロイド、角化症、黒子、苔癬様皮膚病症、エリテマトーデス、疣状狼瘡、ＭＥＤＮＩＫ症候群、乳腺疾患、線状皮膚欠損を伴う小眼球症、汗疹、粘液症、爪疾患、リポイド類壊死症、腎性全身性線維症、神経皮膚症候群、神経症性擦創、好中球性皮膚症、母斑、職業性皮膚疾患、ＰＡＰＡ症候群、皮膚骨膜肥厚症、脂肪織炎、類乾癬、受動皮膚アナフィラキシー、光線過敏症、粃糠疹、そう痒症、オウム類嘴羽毛病、膿疱性皮膚疾患、亀裂、酒さ、スケールドロップ病、頭皮疾患、傷跡、成人性強皮症、新生児性強皮症、強皮症、脂漏症、重度の皮膚炎、多発性アレルギー及び代謝消耗症候群、皮膚の老化、皮膚付属器疾患、皮膚の色素脱失、皮膚の落屑、皮膚の色素沈着過剰、皮膚の過形成、皮膚の過剰増殖性疾患、皮膚の色素沈着低下、皮膚感染症、皮膚損傷、皮膚刺激、皮膚病変、皮膚壊死、皮膚新生物、皮膚発疹、皮膚線条、皮膚潰瘍、ステロイド誘発性萎縮、汗腺疾患、中毒性表皮壊死症、ウアシンギシュー病、潰瘍、蕁麻疹、黄色腫症、または色素性乾皮症である。特定の実施形態では、皮膚疾患は座瘡である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、自己免疫性皮膚疾患である。特定の実施形態では、自己免疫性皮膚疾患は乾癬である。特定の実施形態では、皮膚疾患は角化症である。特定の実施形態では、角化症はいぼである。特定の実施形態では、皮膚疾患は、皮膚弾力線維症、乾燥皮膚、脂漏性、酒さ、または黒子である。

【0186】

別の態様では、本開示は、対象の皮膚の老化を遅延させるか、または皮膚の外観を改善する方法であって、有効量のエステル、もしくはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、または組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、有効量は、化粧上有効な量である。特定の実施形態では、有効量は、皮膚における皺、黒子、もしくはいぼまたは皮膚タグを低減するのに有効である。

【0187】

別の態様では、本開示は、対象、生体試料、組織、または細胞におけるレチノイド受容体を調節する方法であって、有効量のエステル、もしくはその互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、もしくは共結晶、または組成物を対象に投与するか、または生体試料、組織、もしくは細胞と接触させることを含む方法を提供する。特定の実施形態では、レチノイド受容体は、レチノイン酸受容体（例えば、レチノイン酸受容体α、レチノイン酸受容体β、レチノイン酸受容体γ）である。特定の実施形態では、レチノイド受容体は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体である。特定の実施形態では、レチノイド受容体はレチノイドＸ受容体である。特定の実施形態では、有効量は、対象、生体試料、組織、または細胞におけるレチノイド受容体を活性化するのに有効である。特定の実施形態では、有効量は、対象、生体試料、組織、または細胞におけるレチノイド受容体を阻害するのに有効である。

【0188】

特定の実施形態では、投与は局所投与である。特定の実施形態では、投与は経口投与である。特定の実施形態では、投与は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、粘膜、経鼻、頬側、または舌下の投与；気管内点滴、気管支点滴、及び／または吸入による投与；及び／または経口スプレー、鼻スプレー、及び／またはエアロゾルとしての投与である。

【0189】

特定の実施形態では、生体試料、組織、または細胞は、インビトロである。特定の実施形態では、生体試料、組織、または細胞はインビボであり、生体試料、組織、または細胞はエクスビボである。

【実施例】

【0190】

本明細書に記載の発明をより完全に理解できるように、以下の実施例が記載される。実施例は、本明細書に記載の方法及び使用を例示するために提供され、それらの範囲を限定するものとして、決して解釈されるべきではない。

【0191】

実施例１．式（１）のエステルの合成
レチノイン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のクロロギ酸イソブチル（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。混合物を室温に加温するようにし、１時間撹拌した。ペンタン（１０ｍｌ）を加え、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により回収した。濾液を減圧下で蒸発させた。

【0192】

黄色の残渣を無水アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、バクチオール（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌した後、トリエチルアミン（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃に加温し、１時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と混合した。酢酸エチル層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、４２ｍｇの淡黄色の油状生成物を得た。（分子式：Ｃ_３８Ｈ_５０Ｏ_２． 精密質量：５３８．３８；ｍ／ｚ： ５３９．３９ （Ｍ＋１）^＋， ５６１．３７ （Ｍ ＋ Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １．００ （Ｓ， ６ Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２－１．４７ （ｍ，４ Ｈ），１．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ），１．６７ （ｓ，３Ｈ）， １．８７－１．９３ （ｍ，２Ｈ）， １．９９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．００ （ｓ，３Ｈ）， ２．３４ （ｓ，３Ｈ）， ５．００ （ｄ，１Ｈ）， ５．０４ （ｄ，１Ｈ）， ５．１０ （ｔ，１Ｈ）， ５．９０ （ｄｄ，１Ｈ）， ６．０７（ｓ，１Ｈ）， ６．１９ （ｄ， １Ｈ）， ６．２６ （ｔ， １Ｈ）， ６．２９ （ｍ，２Ｈ）， ６．３３ （ｄ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）．

【0193】

実施例２．式（１）のエステルの合成
レチノイン酸（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２ｍｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のクロロギ酸エチル（７２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。混合物を室温に加温するようにし、１時間撹拌した。ペンタン（１０ｍｌ）を加え、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により回収した。濾液を減圧下で蒸発させた。

【0194】

黄色の残渣を無水アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、バクチオール（１８８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃に加温し、１時間撹拌した。エタノールアミン（０．２ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で半時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）と混合した。酢酸エチル層を、１．０Ｎの塩酸溶液（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、２５８ｍｇの淡黄色の油状生成物を得た。

【0195】

実施例３．式（１）のエステルの合成
レチノイン酸（３．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（３ｍｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のクロロギ酸エチル（１．０８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温に加温するようにし、２時間撹拌した。ヘキサン（７５ｍｌ）を加え、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により回収した。濾液を減圧下で蒸発させた。

【0196】

黄色の残渣を無水アセトニトリル（７５ｍｌ）に溶解し、バクチオール（２．８２ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌した後、トリエチルアミン（７．５ｍｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１．２５ｇ）を加えた。混合物を５０℃に加温し、４時間撹拌した。エタノールアミン（３．０ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で半時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と混合した。酢酸エチル層を、１．０Ｎの塩酸溶液（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、３．３２ｇの淡黄色の油状生成物を得た。

【0197】

実施例４：レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）に対する式Ｉのレチノイン酸バクチオール（ｂａｋｕｃｈｏｙｌ ｒｅｔｉｎｏａｔｅ）のアゴニスト活性の分析
方法
アッセイで使用されるレポーター細胞（Ｉｎｄｉｇｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＩＢ０２２０１、ＩＢ０２１０１、ＩＢ００８２１）は、天然Ｎ末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）が酵母Ｇａｌ４ ＤＢＤのものと置き換えられたレセプターハイブリッドを発現する。レポーター遺伝子であるホタルルシフェラーゼは、Ｇａｌ４上流活性化配列（ＵＡＳ）に機能的に連結される。受容体アッセイを、以下のステップ１～３に記載のように行った。

【0198】

ステップ１：レポーター細胞の懸濁液を細胞回収培地（ＣＲＭ：チャコールストリップされたＦＢＳ含有）中で調製し、１００μｌのレポーター細胞懸濁液を白色９６ウェルアッセイプレートのウェルに分配した。

【0199】

ステップ２：試験及び参照の化合物マスターストックを、最終処理濃度に対するＤＭＳＯ中の１，０００倍濃度の溶液として調製した。この中間ストックを引き続きＩＮＤＩＧＯ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの化合物スクリーニング培地（ＣＳＭ：チャコールストリップされたＦＢＳ含有）に直接希釈し、「２倍濃度」処理培地を生成した。調製したそれぞれの処理培地１００μＬを、レポーター細胞の懸濁液１００μＬを予め分配した二重のアッセイウェルに分配し、それによって所望の最終処理濃度を達成した。すべてのアッセイウェル中の残留ＤＭＳＯの濃度は、試験及び参照の化合物について０．１％であった。アッセイプレートを３７℃、５％ＣＯ２、及び約７０％湿度で２３時間インキュベートした。バックグラウンド活性を決定するためにＤＭＳＯ対照を使用した。レチノイン酸を、そのＥＣ１００濃度で用いて、それぞれの受容体の１００％活性を示した。レチノールを陽性対照として使用した。

【0200】

ステップ３：インキュベーション期間の後、処理培地を捨て、１ウェル当たり１００μＬ／ウェルのルシフェラーゼ検出試薬を加え、相対発光単位（ＲＬＵ）で受容体活性を決定した。データ処理：活性化倍率：［平均ＲＬＵ試験化合物／平均ＲＬＵ ＤＭＳＯ］。

【0201】

結果

【表1】

表１に示すように、式Ｉのレチノイン酸バクチオールは、ＲＡＲα、β、及びγ受容体に対するアゴニスト活性を示した。式Ｉのレチノイン酸バクチオールは、０．１μｍ及び０．０１μｍにおいて、レチノールよりも活性であった。これらのデータは、式Ｉのレチノイン酸バクチオールがＲＡＲ受容体に対する強力なリガンドであることを示唆する。

【0202】

均等物と範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対の指示がない限り、または文脈から明白でない限り、１つ以上を意味し得る。グループの１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または記載は、反対の指示がない限り、または文脈から明白でない限り、グループの１つ、１つを超える、またはすべてのメンバーが所与の製品またはプロセスに存在、使用、またはさもなくば関連する場合、満たされているとみなされる。本開示は、グループの厳密に１つのメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在する、使用される、またはさもなくば関連する実施形態を含む。本開示は、グループの１つを超える、またはすべてのメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在する、使用される、またはさもなくば関連する実施形態を含む。

【0203】

さらに、本開示は、列挙された請求項のうちの１つ以上からの１つ以上の制限、要素、節、記述用語などが別の請求項に導入されるすべての変化形、組み合わせ、及び順列を包含することが理解されるべきである。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同一の基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ以上の制限を含むように修正され得る。要素が、一覧として、例えば、マーカッシュ群形式で提示される場合、要素のそれぞれの亜群も開示され、いずれの要素（複数可）もこの群から除去され得る。一般に、本開示または本開示の態様が、特定の要素及び／または特徴を含むと言及される場合、本開示の特定の実施形態、または本開示の態様は、そのような要素及び／または特徴からなる、または本質的にそれらからなることが理解されるべきである。簡単にするために、これらの実施形態は、本明細書では逐語的に具体的に述べられていない。また、用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含むこと（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」はオープンであり、追加の要素またはステップの包含を許容することが意図されることを留意されたい。範囲が指定されている場合、端点が含まれている。さらに、別段の指示がない限り、または文脈及び当業者の理解から明白でない限り、範囲として表される値は、本開示の異なる実施形態で述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、文脈の別段の定めがない限り、範囲の下限の単位の１０分の１までをとることができる。

【0204】

本出願は、さまざまな発行された特許、公開された特許出願、雑誌の記事、及び他の刊行物に言及しており、それらはすべて参照により本明細書に組み込まれている。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、明細書が優先するものとする。さらに、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のうちの任意の１つ以上から明示的に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に知られているとみなされるため、除外が本明細書に明示的に記載されていない場合でも、除外され得る。本開示のいずれの特定の実施形態も、先行技術の存在に関連するか否かに関わらず、いずれの理由であっても、任意の請求項から除外することができる。

【0205】

当業者は、日常的な実験にすぎないものを用いて、本明細書において記載される具体的な実施形態の多くの均等物を認識するか、またはそれを確かめることができるであろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、添付した特許請求の範囲に記述されるようなものである。当業者は、以下の特許請求の範囲で定義されるように、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、この記載に対するさまざまな変更及び修正を行うことができることを理解するであろう。

【国際調査報告】