特表 2024-526809 アトピー性皮膚炎の治療のためのＩＬ－１３抗体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-19

(54)【発明の名称】アトピー性皮膚炎の治療のためのＩＬ－１３抗体

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240711BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240711BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240711BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20240711BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240711BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P37/08

A61P17/00

A61K31/573

A61P43/00 121

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024502469

(86)(22)【出願日】2022-06-30

(85)【翻訳文提出日】2024-03-14

(86)【国際出願番号】 US2022035663

(87)【国際公開番号】W WO2023287590

(87)【国際公開日】2023-01-19

(31)【優先権主張番号】21382645.6

(32)【優先日】2021-07-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】22382098.6

(32)【優先日】2022-02-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524019623

【氏名又は名称】デルミラ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｄｅｒｍｉｒａ， Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100221523

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 渉

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(72)【発明者】

【氏名】アヘル，ヒメノ エレン

(72)【発明者】

【氏名】アルメンゴル トゥバウ，クララ

(72)【発明者】

【氏名】ガルシア ヒル，マリア エステル

(72)【発明者】

【氏名】マエソ ナバル，シルビア

【テーマコード（参考）】

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE01

4C085GG04

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA10

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA89

4C086ZB13

4C086ZC75

(57)【要約】

アトピー性皮膚炎を治療するか、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒を低減するための方法、ヒトＩＬ－１３に結合する抗体（「抗ＩＬ－１３抗体」）の使用及び医薬組成物が本明細書で提供される。アトピー性皮膚炎を治療するか、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒を低減するための方法、及び抗ＩＬ－１３抗体の使用のための用量及び投与レジメンも本明細書で提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療すること、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒を低減することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、ヒトＩＬ－１３に結合する抗体を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、
前記患者が、シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが、前記患者にとって医学的に推奨されず、
前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、方法。

【請求項2】

中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するか、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒を低減するための方法であって、
中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有し、かつシクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが前記患者にとって医学的に推奨されない、患者を選択することと、
ヒトＩＬ－１３に結合する抗体を含む医薬組成物を前記患者に投与することと、を含み、
前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、方法。

【請求項3】

前記患者が、少なくとも１年間、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記中程度から重度のアトピー性皮膚炎が、Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ基準によって決定される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記中程度から重度のアトピー性皮膚炎が、Ｒａｊｋａ及びＬａｎｇｅｌａｎｄ基準によって決定される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記患者が、前記医薬組成物の投与前に、１６以上の湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）スコア、３以上の治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）スコア、並びに１０％超のアトピー性皮膚炎に罹患した体表面積（ＢＳＡ）を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記患者が、局所コルチコステロイドに対する不十分な応答を示した、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記患者が、１２歳以上である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するか、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒を低減するための方法であって、
ｉ．１２歳以上である、
ｉｉ．Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ基準による慢性アトピー性皮膚炎を１年超有する、
ｉｉｉ．１６以上のＥＡＳＩスコアを有する、
ｉｖ．３以上のＩＧＡスコアを有する、
ｖ．アトピー性皮膚炎に罹患した体表面積の１０％超を有する、
ｖｉ．局所コルチコステロイドに対する不十分な応答を示した、かつ
ｖｉｉ．シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない、患者を選択することと、
ヒトＩＬ－１３に結合する抗体を含む医薬組成物を前記患者に投与することと、を含み、
前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、方法。

【請求項10】

前記シクロスポリンが、シクロスポリンＡである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記患者が、シクロスポリンに対する不十分な応答を示した、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記患者が、前記医薬組成物を投与する少なくとも４週間前に、シクロスポリンに対する不十分な応答を示した、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記患者が、シクロスポリンに対する不耐性を示した、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

シクロスポリンが、以下の理由：
ｉ．医学的禁忌、
ｉｉ．禁止された併用薬の使用。
ｉｉｉ．シクロスポリン誘導性腎損傷及び／若しくは肝損傷に対する感受性の増加、
ｉｖ．重篤な感染症のリスクの増加、又は
ｖ．シクロスポリン活性物質若しくは賦形剤に対する過敏症、のうちの１つにより、前記患者にとって医学的に推奨されない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記患者が、前記医薬組成物を投与する少なくとも２週間前に、局所コルチコステロイドに対する不十分な応答を示した、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記患者が、以前にデュピルマブに曝露されていない、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記患者が、以前にデュピルマブに曝露されている、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記抗体が、配列番号７を含むＶＨと、配列番号８を含むＶＬとを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記抗体が、配列番号９を含む重鎖と、配列番号１０を含む軽鎖とを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記抗体が、レブリキズマブである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記医薬組成物が、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの前記抗体を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記医薬組成物が、前記患者に皮下投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記医薬組成物が、前記患者に２週間に１回皮下投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記患者が、１６～５２週間の期間にわたって前記医薬組成物で治療される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記患者が、１６週間の治療期間にわたって前記医薬組成物で治療される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記治療期間中に、前記患者が、２週間に１回、２回の用量にわたって、５００ｍｇの前記抗体を含む負荷用量の前記医薬組成物で治療され、２週間に１回、７回の用量にわたって、２５０ｍｇの前記抗体を含む後続用量の前記医薬組成物で治療される、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記治療期間後に前記患者の前記ＥＡＳＩスコアを決定することを更に含む、請求項２５又は２６に記載の方法。

【請求項28】

前記治療期間後に決定された前記ＥＡＳＩスコアが、前記抗体の第１の負荷用量の投与前に決定された前記ＥＡＳＩスコアと比較して５０％以上低減される、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記治療期間後に決定された前記ＥＡＳＩスコアが、前記抗体の第１の負荷用量の投与前に決定された前記ＥＡＳＩスコアと比較して７５％以上低減される、請求項２７に記載の方法。

【請求項30】

前記治療期間後に決定された前記ＥＡＳＩスコアが、前記抗体の第１の負荷用量の投与前に決定された前記ＥＡＳＩスコアと比較して９０％以上低減される、請求項２７に記載の方法。

【請求項31】

前記治療期間後に前記患者の前記ＩＧＡスコアを決定することを更に含む、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記治療期間後に決定された前記ＩＧＡスコアが、０又は１であり、前記治療期間後に決定された前記ＩＧＡスコアが、前記抗体の前記第１の負荷用量の投与前に決定される前記ＩＧＡスコアと比較して２ポイント以上低減される、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記治療期間後に前記患者のアトピー性皮膚炎に罹患したＢＳＡのパーセンテージを決定することを更に含む、請求項２５～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記治療期間後に前記患者のそう痒数値評価尺度（ＮＲＳ）スコアを決定することを更に含む、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記治療期間後に決定されたそう痒ＮＲＳスコアが、前記抗体の前記第１の負荷用量の投与前に決定された前記そう痒ＮＲＳスコアと比較して４ポイント以上低減される、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記治療期間後に、前記患者の以下の特徴：
ｉ．アトピー性皮膚炎の重症度評価法（ＳＣＯＲＡＤ）、
ｉｉ．睡眠不足尺度、
ｉｉｉ．皮膚疼痛ＮＲＳスコア、
ｉｖ．患者による湿疹尺度（ＰＯＥＭ）総スコア、
ｖ．皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコア、小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）、又はＤＬＱＩ関連（ＤＬＱＩ－Ｒ）スコア、
ｖｉ．Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ－５ウェルビーイング指数（ＷＨＯ－５）スコア、
ｖｉｉ．アトピー性湿疹のＲｅｃａｐ（ＲＥＣＡＰ）スコア、
ｖｉｉｉ．薬物療法に対する治療満足度質問票－９項目（ＴＳＱＭ－９）スコア、のうちの１つ以上を決定することを更に含む、請求項２５～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記患者が、最大３６週間の維持期間にわたって前記医薬組成物で更に治療される、請求項２５～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記患者が、前記維持期間中、２週間に１回、２５０ｍｇの前記抗体を含む維持用量の前記医薬組成物で治療される、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記維持期間中又は前記維持期間後に前記患者の前記ＥＡＳＩスコアを決定することを更に含む、請求項３７又は３８に記載の方法。

【請求項40】

前記維持期間中又は前記維持期間後に決定された前記ＥＡＳＩスコアが、前記治療期間後に決定された前記ＥＡＳＩスコアと比較して５０％以上低減される、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記維持期間中又は前記維持期間後に決定された前記ＥＡＳＩスコアが、前記治療期間後に決定された前記ＥＡＳＩスコアと比較して７５％以上低減される、請求項３９に記載の方法。

【請求項42】

前記維持期間中又は前記維持期間後に決定された前記ＥＡＳＩスコアが、前記治療期間後に決定された前記ＥＡＳＩスコアと比較して９０％以上低減される、請求項３９に記載の方法。

【請求項43】

前記維持期間中又は前記維持期間後に前記患者の前記ＩＧＡスコアを決定することを更に含む、請求項３７～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記維持期間中又は前記維持期間後に決定された前記ＩＧＡスコアが、０又は１であり、前記維持期間中又は前記維持期間後に決定された前記ＩＧＡスコアが、前記治療期間後に決定される前記ＩＧＡスコアと比較して２ポイント以上低減される、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記維持期間中又は前記維持期間後に前記患者のアトピー性皮膚炎に罹患したＢＳＡの前記パーセンテージを決定することを更に含む、請求項３７～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記維持期間中又は前記維持期間後に前記患者の前記そう痒ＮＲＳスコアを決定することを更に含む、請求項３７～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記維持期間中又は前記維持期間後に決定された前記そう痒ＮＲＳスコアが、前記治療期間後に決定された前記そう痒ＮＲＳスコアと比較して４ポイント以上低減される、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記維持期間後に、前記患者の以下の特徴：
ｉ．ＳＣＯＲＡＤ、
ｉｉ．睡眠不足尺度、
ｉｉｉ．皮膚疼痛ＮＲＳスコア、
ｉｖ．ＰＯＥＭ総スコア、
ｖ．ＤＬＱＩスコア、ＣＤＬＱＩ、又はＤＬＱＩ－Ｒスコア、
ｖｉ．ＷＨＯ－５スコア、
ｖｉｉ．ＲＥＣＡＰスコア、
ｖｉｉｉ．ＴＳＱＭ－９スコア、のうちの１つ以上を決定することを更に含む、請求項３７～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記医薬組成物が、皮下投与デバイスを使用して前記患者に投与される、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記皮下投与デバイスが、充填済みシリンジ、使い捨てペン型注射デバイス、マイクロニードルデバイス、マイクロインフューザデバイス、針なし注射デバイス、又は自動注射器デバイスから選択される、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記方法が、１つ以上の局所コルチコステロイドを前記患者に投与することを更に含む、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記１つ以上の局所コルチコステロイドが、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、又はトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンとの組み合わせである、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記１つ以上の局所コルチコステロイドが、前記抗体と同時に投与される、請求項５１又は５２に記載の方法。

【請求項54】

シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない前記患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒の低減に使用するための、ヒトＩＬ－１３に結合する抗体を含む医薬組成物であって、前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、医薬組成物。

【請求項55】

前記患者が、
ｉ．１２歳以上である、
ｉｉ．Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ基準による慢性アトピー性皮膚炎を１年超有する、
ｉｉｉ．１６以上のＥＡＳＩスコアを有する、
ｉｖ．３以上のＩＧＡスコアを有する、
ｖ．ＢＳＡの１０％超がアトピー性皮膚炎に罹患している、
ｖｉ．局所コルチコステロイドに対する不十分な応答を示した、かつ
ｖｉｉ．シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが前記患者にとって医学的に推奨されない、請求項５４に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項56】

前記医薬組成物が、１つ以上の局所コルチコステロイドと組み合わせて投与するためのものである、請求項５４又は５５に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項57】

シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない前記患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療のための、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒の低減のための薬剤の製造における、ヒトＩＬ－１３に結合する抗体を含む医薬組成物の使用であって、前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、使用。

【請求項58】

前記患者が、
ｉ．１２歳以上である、
ｉｉ．Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ基準による慢性アトピー性皮膚炎を１年超有する、
ｉｉｉ．１６以上のＥＡＳＩスコアを有する、
ｉｖ．３以上のＩＧＡスコアを有する、
ｖ．ＢＳＡの１０％超がアトピー性皮膚炎に罹患している、
ｖｉ．局所コルチコステロイドに対する不十分な応答を示した、かつ
ｖｉｉ．シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが前記患者にとって医学的に推奨されない、請求項５７に記載の使用。

【請求項59】

前記医薬組成物が、１つ以上の局所コルチコステロイドと組み合わせて投与するためのものである、請求項５７又は５８に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アトピー性皮膚炎を治療するか、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒を低減するための、方法、ヒトＩＬ－１３に結合する抗体（「抗ＩＬ－１３抗体」）の使用及び医薬組成物に関する。本発明はまた、アトピー性皮膚炎を治療するか、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒を低減するための、方法及び抗ＩＬ－１３抗体の使用のための用量及び投与レジメンに関する。

【背景技術】

【0002】

アトピー性皮膚炎（Atopic dermatitis、ＡＤ）は、全ての年齢群に影響を及ぼす慢性再発性で寛解性炎症皮膚障害である。臨床的に、ＡＤは、乾燥症、紅斑性痂皮性発疹、苔癬化、皮膚バリア障害、及び強いそう痒を特徴とする（Ｂｉｅｂｅｒ Ｔ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００８；３５８：１４８３－９４）。ＡＤを有する患者の疾患負荷は高く、彼らの生活の質は著しく影響を受ける。１つの研究において、ＡＤは、糖尿病及び高血圧よりも患者のメンタルヘルスに対してより大きな負の効果を有することが示された（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６；１１８：２２６－３２）。中程度から重度のＡＤを有する患者は、社会的機能不全及び睡眠障害の有病率がより高く、これは疾患の重症度に直接関連する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００８；１２１：９４７－５４．ｅ１５）。うつ病、不安、及び社会的機能不全は、ＡＤ患者だけでなく、その介護者にも影響を及ぼす（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６；１１８：２２６－３２）。

【0003】

インターロイキン（Interleukin、ＩＬ）－１３は、Ｔヘルパー２型（T-helper type 2、Ｔｈ２）炎症の重要なメディエータであり、ヘテロ二量体受容体ＩＬ－４Ｒα／ＩＬ－１３Ｒα１を介してシグナル伝達する。いくつかの証拠が、ＩＬ－１３がＡＤにおける重要な病原性構成要素であることを示唆している。ＩＬ－１３の発現の増加は、ＡＤ皮膚において一貫して報告されており（Ｈａｍｉｄ Ｑ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９８：２２５－３１［１９９６］、Ｊｅｏｎｇ ＣＷ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ ３３：１７１７－２４［２００３］、Ｔａｚａｗａ Ｔ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ ２９５：４５９－６４［２００４］、Ｎｅｉｓ ＭＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１８：９３０－７［２００６］、Ｓｕａｒｅｚ－Ｆａｒｉｎａｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３２：３６１－７０［２０１３］、Ｃｈｏｙ ＤＦ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：１３３５－４３［２０１２］）、いくつかの報告は、ＩＬ－１３発現と疾患の重症度との間の関係を示唆している（Ｌａ Ｇｒｕｔｔａ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ ６０：３９１－５［２００５］）。ＩＬ－１３の増加はまた、ＡＤ患者の血清において報告されており（Ｎｏｖａｋ Ｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００２；１１９：８７０－５、国際公開第２０１６１４９２７６号）、いくつかの研究は、ＡＤ患者の血液中のＩＬ－１３発現Ｔ細胞の増加を報告している（Ａｋｄｉｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９７；１５９：４６１１－９、Ａｌｅｋｓｚａ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００２；１４７：１１３５－４１、Ｌａ Ｇｒｕｔｔａ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ ２００５；６０：３９１－５）。

【0004】

ＡＤに対する治療アプローチには、主に、トリガー回避、入浴による皮膚水和、並びに皮膚軟化薬及び局所コルチコステロイド（topical corticosteroids、ＴＣＳ）などの抗炎症療法の使用が含まれる。多くの患者において、ＴＣＳによる治療は、ある程度の症状緩和を提供するが、患者の疾患を十分に制御しない。加えて、ＴＣＳの使用は、高い患者負担を含む多くの併存疾患及び制限に関連する。ＴＣＳの長期適用は、皮膚萎縮症、色素沈着異常、ざ瘡様発疹のリスク、及び全身吸収（例えば、視床下部下垂体軸効果、クッシング病）に関連するリスクのために推奨されない。

【0005】

持続性の中程度から重度のＡＤを有し、ＴＣＳに十分に応答しない患者については、いくつかのステップアップ治療選択肢がある（Ｒｉｎｇ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ ２０１２；２６：１１７６－９３、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｌ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１３；１３１：２９５－９．ｅ１－２７）。ステップアップの選択肢には、局所カルシニューリン阻害剤、光線療法、並びに経口コルチコステロイド、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、及びミコフェノレートなどの免疫抑制剤が含まれる。これらの中で、シクロスポリンは、多くの欧州諸国において中程度から重度のＡＤの治療に承認されているが、米国では承認されておらず、その使用は、１６歳以上の患者に限定されている（最大８週間の［ＮＥＯＲＡＬ（登録商標）］に対する）。シクロスポリンが実質的な有効性を示した場合であっても、療法休止後、患者の約５０％が２週間以内に再発し、８０％が６週間以内に再発する（Ａｍｏｒ ＫＴ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１０；６３：９２５－４６）。シクロスポリンＡ（Cyclosporine A、ＣｓＡ）は、体液性及び細胞性免疫応答の両方に影響を及ぼす強力な免疫抑制剤であり、感染に対する感受性の増加及びがん免疫監視の減少をもたらし得る。ＣｓＡの他の一般的に認識されている毒性としては、高血圧並びに腎機能障害及び肝機能障害が挙げられる。加えて、ＣｓＡは、他の一般的に使用される薬剤と相互作用し、それらの代謝及び効果に影響を及ぼす可能性がある。

【0006】

中程度から重度のＡＤ患者、特にＡＤがシクロスポリンで十分に制御されないか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない患者のための、より安全でより有効な療法及び治療レジメンに対する、満たされていない医学的必要性が残存する。また、既存の治療と比較して毒性が限られた改善された安全性プロファイルを提供するか、又は患者により高い忍容性若しくは利便性を提供し、それによって患者のコンプライアンスを改善する治療的処置及び治療レジメンも必要とされている。

【発明の概要】

【0007】

アトピー皮膚炎を治療するか、又はアトピー皮膚炎に関連するそう痒を低減するための、方法、レブリキズマブなどの抗ＩＬ－１３抗体の使用及び医薬組成物が本明細書で提供される。アトピー性皮膚炎を治療するか、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒を低減するための、方法及びレブリキズマブなどの抗ＩＬ－１３抗体の使用のための用量及び投与レジメンも本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、シクロスポリンで十分に制御されない（例えば、シクロスポリンに対する不十分な応答又は不耐性）、又はシクロスポリンが医学的に推奨されない中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者において、アトピー性皮膚炎を治療するか、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒を低減するための、方法及び抗ＩＬ－１３抗体の使用が本明細書で提供される。

【0008】

一態様では、シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療すること、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒を低減することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書で提供され、これには、抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物を患者に投与することが含まれる。いくつかの実施態様では、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するか、又はそう痒を低減するための方法が本明細書で提供され、これには、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有し、かつシクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない、患者を選択することと、ヒトＩＬ－１３に結合する抗体を含む医薬組成物を患者に投与することと、が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、１２歳以上である。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１年間、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する。いくつかの実施形態では、患者は、医薬組成物の投与前に、１６以上の湿疹面積及び重症度指数（Eczema Area and Severity Index、ＥＡＳＩ）スコア、３以上の治験責任医師による全般的評価（Investigator Global Assessment、ＩＧＡ）スコア、並びに１０％超のアトピー性皮膚炎に罹患した体表面積（body surface area、ＢＳＡ）を有する。

【0009】

また、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するか、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒を低減するための方法が本明細書で提供され、これには、（ｉ）１２歳以上である、（ｉｉ）Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ基準による慢性アトピー性皮膚炎を１年超有する、（ｉｉｉ）１６以上のＥＡＳＩスコアを有する、（ｉｖ）３以上のＩＧＡスコアを有する、（ｖ）ＢＳＡの１０％超がアトピー性皮膚炎に罹患している、（ｖｉ）局所コルチコステロイドに対する不十分な応答を示した、かつ（ｖｉｉ）シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない、患者を選択することと、ヒトＩＬ－１３に結合する抗体を含む医薬組成物を患者に投与することと、が含まれる。

【0010】

いくつかの実施形態では、シクロスポリンは、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）である。いくつかの実施形態では、患者は、例えば、医薬組成物を投与する少なくとも４週間前に、シクロスポリン（例えば、ＣｓＡ）に対する不十分な応答を示した。いくつかの実施形態では、患者は、シクロスポリン（例えば、ＣｓＡ）に対する不耐性を示した。いくつかの実施形態では、シクロスポリンは、以下の理由：（ｉ）医学的禁忌、（ｉｉ）禁止された併用薬の使用、（ｉｉｉ）シクロスポリン誘導性腎障害及び／若しくは肝損傷に対する感受性の増加、（ｉｖ）重篤な感染症のリスクの増加、又は（ｖ）シクロスポリン活性物質若しくは賦形剤に対する過敏症、のうちの１つにより、患者にとって医学的に推奨されない。いくつかの実施形態では、患者は、局所コルチコステロイドに対する不十分な応答を示した。

【0011】

いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、高い親和性でＩＬ－１３に結合し、活性ＩＬ－４Ｒアルファ／ＩＬ－１３Ｒアルファ１ヘテロ二量体を介したシグナル伝達を遮断する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号７を含むＶＨと、配列番号８を含むＶＬとを含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号９を含む重鎖と、配列番号１０を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、レブリキズマブである。

【0012】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの抗ＩＬ－１３抗体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、患者に皮下投与される。

【0013】

いくつかの実施形態では、患者は、約１６～５２週間の期間にわたって医薬組成物で治療される。いくつかの実施形態では、患者は、治療期間（又は誘導期間）、例えば、約１６週間、医薬組成物で治療される。１６週間のこの治療期間中、患者は、２週間に１回、２回の用量にわたって、５００ｍｇの抗体を含む負荷用量の医薬組成物、及び２週間に１回、７回の用量にわたって、２５０ｍｇの抗体を含む後続用量の医薬組成物で治療される。

【0014】

治療期間又は誘導期間の完了後、患者は、例えば、最大３６週間の維持期間に入る。いくつかの実施形態では、患者は、維持期間中、２週間に１回、２５０ｍｇの抗体を含む維持用量の医薬組成物で治療される。

【0015】

別の態様では、シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない患者における、中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療又はそう痒の低減に使用するための、抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。また、（ｉ）１２歳以上である、（ｉｉ）Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ基準による慢性アトピー性皮膚炎を１年超有する、（ｉｉｉ）１６以上のＥＡＳＩスコアを有する、（ｉｖ）３以上のＩＧＡスコアを有する、（ｖ）ＢＳＡの１０％超がアトピー性皮膚炎に罹患している、（ｖｉ）局所コルチコステロイドに対する不十分な応答を示した、かつ（ｖｉｉ）シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない、患者における、中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療又はそう痒の低減に使用するための、抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、患者に皮下投与するためのものである。

【0016】

別の態様では、シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない患者における、中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療又はそう痒の低減のための薬剤の製造における、抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物の使用が本明細書で提供される。また、（ｉ）１２歳以上である、（ｉｉ）Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ基準による慢性アトピー性皮膚炎を１年超有する、（ｉｉｉ）１６以上のＥＡＳＩスコアを有する、（ｉｖ）３以上のＩＧＡスコアを有する、（ｖ）ＢＳＡの１０％超がアトピー性皮膚炎に罹患している、（ｖｉ）局所コルチコステロイドに対する不十分な応答を示した、かつ（ｖｉｉ）シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない、患者における、中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療又はそう痒の低減のための薬剤の製造における、抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、患者に皮下投与するためのものである。

【0017】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法、使用、及び医薬組成物は、１つ以上の局所コルチコステロイドを患者に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、局所コルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、又はトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンとの組み合わせである。いくつかの実施形態では、局所コルチコステロイドは、抗ＩＬ－１３抗体と同時に投与される。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】実施例１に記載の第３相研究デザインの概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0019】

アトピー性皮膚炎を治療するか、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒を低減するための、方法、抗ＩＬ－１３抗体の使用及び医薬組成物が本明細書で提供される。アトピー性皮膚炎を治療するか、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒を低減するための、方法、及び抗ＩＬ－１３抗体の使用のための用量及び投与レジメンも本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、シクロスポリンで十分に制御されない（例えば、シクロスポリンに対する不十分な応答又は不耐性）、又はシクロスポリンが医学的に推奨されない中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者において、アトピー性皮膚炎を治療するか、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒を低減するための、方法及び抗ＩＬ－１３抗体の使用が本明細書で提供される。

【0020】

一態様では、シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するか、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒を低減する方法が本明細書で提供され、これには、抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物を患者に投与することが含まれる。いくつかの実施態様では、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するか、又はそう痒を低減するための方法が本明細書で提供され、これには、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有し、かつシクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない、患者を選択することと、ヒトＩＬ－１３に結合する抗体を含む医薬組成物を患者に投与することと、が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、１２歳以上である。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１年間、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する。いくつかの実施形態では、患者は、医薬組成物の投与前に、１６以上のＥＡＳＩスコア、３以上のＩＧＡスコア、及び１０％超のアトピー性皮膚炎に罹患したＢＳＡを有する。

【0021】

また、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するか、又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒を低減するための方法が本明細書で提供され、これには、（ｉ）１２歳以上である、（ｉｉ）Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ基準による慢性アトピー性皮膚炎を１年超有する、（ｉｉｉ）１６以上のＥＡＳＩスコアを有する、（ｉｖ）３以上のＩＧＡスコアを有する、（ｖ）ＢＳＡの１０％超がアトピー性皮膚炎に罹患している、（ｖｉ）局所コルチコステロイドに対する不十分な応答を示した、かつ（ｖｉｉ）シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない、患者を選択することと、ヒトＩＬ－１３に結合する抗体を含む医薬組成物を患者に投与することと、が含まれる。

【0022】

いくつかの実施形態では、シクロスポリンは、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）である。いくつかの実施形態では、患者は、例えば、医薬組成物を投与する少なくとも４週間前に、シクロスポリン（例えば、ＣｓＡ）に対する不十分な応答を示した。いくつかの実施形態では、患者は、シクロスポリン（例えば、ＣｓＡ）に対する不耐性を示した。いくつかの実施形態では、シクロスポリンは、以下の理由：（ｉ）医学的禁忌、（ｉｉ）禁止された併用薬の使用、（ｉｉｉ）シクロスポリン誘導性腎障害及び／若しくは肝損傷に対する感受性の増加、（ｉｖ）重篤な感染症のリスクの増加、又は（ｖ）シクロスポリン活性物質若しくは賦形剤に対する過敏症、のうちの１つにより、患者にとって医学的に推奨されない。いくつかの実施形態では、患者は、局所コルチコステロイドに対する不十分な応答を示した。

【0023】

いくつかの実施形態では、患者は、以前に、中程度から重度のアトピー皮膚炎を治療するための抗ＩＬ－４Ｒαモノクローナル抗体であるデュピルマブに曝露されている。いくつかの実施形態では、患者は、以前にデュピルマブに曝露されていない。

【0024】

いくつかの実施形態では、中程度から重度のアトピー性皮膚炎は、Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ基準によって決定することができる。Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ診断基準は、Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ（Ｓｔｏｃｋｈ）１９８０；Ｓｕｐｐｌ ９２：４４－７に記載されている。アトピー性皮膚炎の診断を確立するために、患者は、以下に列挙される少なくとも３つの「基本的特徴」及び３つ以上の副次的特徴の存在を必要とする。基本的な特徴としては、そう痒、屈曲苔癬化又は線形などの典型的な形態及び分布、慢性又は慢性再発性皮膚炎、及びアトピーの個人歴又は家族歴、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎が挙げられる。副次的特徴としては、乾燥症、魚鱗癬、手掌の多紋理、又は毛孔性角化症、即時型（１型）皮膚試験反応性、血清中ＩｇＥの上昇、若年齢での発症、皮膚感染（特にＳ．ａｕｒｅｕｓ及び単純ヘルペス）への傾向、細胞性免疫障害、非特異的手又は足皮膚炎への傾向、乳頭湿疹、口唇炎、再発性結膜炎、Ｄｅｎｎｉｅ－Ｍｏｒｇａｎ眼窩下しわ、円錐角膜、前嚢下白内障、眼窩暗色化、顔面蒼白／顔面紅班、白色粃糠疹、前頸しわ、並びに発汗時のかゆみが挙げられる。更なる副次的な基準としては、羊毛及び脂肪溶媒に対する不耐性、毛包周囲強調、食物不耐性、環境的又は感情的要因によって影響される経過、並びに白色皮膚描記症／遅延白化が挙げられる。

【0025】

アトピー性皮膚炎の重症度は、Ｒａｊｋａ Ｇ ａｎｄ Ｌａｎｇｅｌａｎｄ Ｔ，Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ（Ｓｔｏｃｋｈ）１９８９；１４４（Ｓｕｐｐｌ）：１３－４に記載されるように、「Ｒａｊｋａ及びＬａｎｇｅｌａｎｄの診断基準」によって決定することもできる。３つの疾患重症度評価カテゴリーは１～３でスコア化される：ｉ）関係する身体領域の程度、ｉｉ）経過、例えば、１年の間に３ヶ月以上若しくは未満又は連続した経過）、及びｉｉｉ）軽度のかゆみから重度のかゆみ（通常、夜の睡眠を妨げる）の範囲の強度。１．５又は２．５のスコアは許容される。全体的な疾患重症度は、３つの疾患評価カテゴリーからの個々のスコアの合計によって決定され、重症度はこれらのスコアの合計によって決定され、軽度は３～４の合計スコアとして定義され、中程度は４．５～７．５のスコアとして定義され、重度は８～９の合計スコアとして定義される。

【0026】

本明細書で提供される方法及び使用における使用に好適な抗ＩＬ－１３抗体は、以前に、例えば、国際公開第２００５０６２９６７号に記載されている。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、高い親和性でＩＬ－１３に結合し、活性ＩＬ－４Ｒアルファ／ＩＬ－１３Ｒアルファ１ヘテロ二量体を介したシグナル伝達を遮断する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号７を含むＶＨと、配列番号８を含むＶＬとを含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号９を含む重鎖と、配列番号１０を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、レブリキズマブである。レブリキズマブのアミノ酸配列を表１に提供する。ＩｇＧ抗体のＣ末端の切り取りは、１つ又は２つのＣ末端アミノ酸がＩｇＧ抗体の重鎖から除去される場合に起こり得る。例えば、Ｃ末端リジン（Ｋ）が存在する場合、重鎖から切り詰められるか、又は切り取られ得る。最後から２番目のグリシンも、同様に重鎖から切り詰められるか、切り取られ得る。ＩｇＧのＮ末端アミノ酸の修飾も起こり得る。例えば、Ｎ末端グルタミン（Ｑ）又はグルタミン酸（Ｅ）は、ピログルタミン酸（ｐＥ）に自発的に環化することができる。配列番号９は、レブリキズマブ重鎖のこれらの潜在的な修飾を反映する。

【0027】

表１．レブリキズマブ配列

【表1】

【0028】

抗ＩＬ－１３抗体、例えば、レブリキズマブは、適切な担体又は賦形剤と共に、患者への投与に好適な医薬組成物に製剤化することができる。例えば、抗ＩＬ－１３抗体、例えば、レブリキズマブは、国際公開第２０１３／０６６８６６号に記載されているような医薬組成物中に製剤化することができる。医薬組成物は、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、又は５００ｍｇの抗ＩＬ－１３抗体を含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの抗ＩＬ－１３抗体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の抗ＩＬ－１３抗体濃度は、１００ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１２５ｍｇ／ｍＬである。医薬組成物はまた、５ｍＭ～４０ｍＭのヒスチジン酢酸緩衝液、ｐＨ５．４～６．０を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１００ｍＭ～２００ｍＭの濃度を有するポリオール（例えば、糖）、及び／又は０．０１％～０．１％の濃度を有する界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）を更に含む。一実施形態では、医薬組成物は、１２５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１３抗体（例えば、レブリキズマブ）、２０ｍＭの酢酸ヒスチジン緩衝液、ｐＨ５．７、１７５ｍＭのスクロース、及び０．０３％のポリソルベート２０を含む。

【0029】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、患者に皮下投与される。医薬組成物は、約１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、又は８週間に１回の投与頻度で患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２週間に１回又は４週間に１回患者に投与される。いくつかの実施形態では、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物は、２週間に１回又は４週間に１回患者に皮下投与される。

【0030】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下投与デバイスを使用して患者に投与される。皮下投与デバイスは、充填済みシリンジ、使い捨てペン型注射デバイス、マイクロニードルデバイス、マイクロインフューザデバイス、針なし注射デバイス、又は自動注射器デバイスから選択され得る。自動注射器デバイスを含む様々な皮下投与デバイスが当技術分野で既知であり、市販されている。例示的なデバイスとしては、限定されるものではないが、充填済みシリンジ（例えば、Ｂｅｃｔｏｎ ＤｉｃｋｉｎｓｏｎからのＢＤ ＨＹＰＡＫ ＳＣＦ（登録商標）、ＲＥＡＤＹＦＩＬＬ（商標）、及びＳＴＥＲＩＦＩＬＬ ＳＣＦ（商標）、ＢａｘｔｅｒからのＣＬＥＡＲＳＨＯＴ（商標）コポリマー充填済みシリンジ、並びにＷｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓから入手可能なＤａｉｋｙｏ Ｓｅｉｋｏ ＣＲＹＳＴＡＬ ＺＥＮＩＴＨ（登録商標）充填済みシリンジなど）、Ｂｅｃｔｏｎ ＤｉｃｋｉｎｓｏｎからのＢＤ Ｐｅｎなどの使い捨てペン型注射デバイス、ウルトラシャープ及びマイクロニードルデバイス（Ｂｅｃｔｏｎ ＤｉｃｋｉｎｓｏｎからのＩＮＪＥＣＴ－ＥＡＳＥ（商標）及びマイクロインフューザデバイス、並びにＶａｌｅｒｉｔａｓから入手可能なＨ－ＰＡＴＣＨ（商標）など）、並びに針なし注射デバイス（例えば、Ｂｉｏｊｅｃｔから入手可能なＢＩＯＪＥＣＴＯＲ（登録商標）及びＩＪＥＣＴ（登録商標）、並びにＭｅｄｔｒｏｎｉｃから入手可能なＳＯＦ－ＳＥＲＴＥＲ（登録商標）及びパッチデバイスなど）が挙げられる。いくつかの実施形態では、皮下投与デバイスは、国際公開第２００８／１１２４７２号、国際公開第２０１１／１０９２０５号、国際公開第２０１４／０６２４８８号、及び／又は国際公開第２０１６／０８９８６４号に記載されている自動注入デバイスである。

【0031】

いくつかの実施形態では、患者は、約１６～５２週間、例えば、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間、５２週間の期間わたって医薬組成物で治療される。

【0032】

いくつかの実施形態では、患者は、約１６週間の治療期間（又は誘導期間）にわたって医薬組成物で治療される。１６週間の治療期間中、患者は、２週間に１回、２回の用量にわたって（例えば、ベースライン（０週目）及び２週目）、５００ｍｇの抗体を含む負荷用量、及び２週間に１回、７回の用量にわたって（例えば、４週目、６週目、８週目、１０週目、１２週目、１４週目、及び１６週目）、２５０ｍｇの抗体を含む後続用量で治療される。

【0033】

治療期間中及び治療期間後に、患者は、アトピー皮膚炎に関連し、定量的又は定性的に評価することができるある特定の徴候、症状、特徴、又はパラメータを決定するアトピー皮膚炎疾患重症度尺度（Atopic Dermatitis Disease Severity Measures、ＡＤＤＳＭ）のうちの１つ以上の特徴について評価され得る。例示的なＡＤＤＳＭとしては、湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）、治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）、体表面積（ＢＳＡ）、アトピー性皮膚炎の重症度評価法（Severity Scoring of Atopic Dermatitis、ＳＣＯＲＡＤ）、そう痒数値評価尺度（Numerical Rating Scale、ＮＲＳ）、睡眠不足尺度、皮膚疼痛ＮＲＳスコア、患者による湿疹尺度（Patient-Oriented Eczema Measure、ＰＯＥＭ）総スコア、皮膚科生活の質指数（Dermatology Life Quality Index、ＤＬＱＩ）スコア、小児皮膚科生活の質指数（Children Dermatology Life Quality Index、ＣＤＬＱＩ）、ＤＬＱＩ関連（DLQI-Relevant、ＤＬＱＩ－Ｒ）スコア、Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ－５ウェルビーイング指数（World Health Organization-Five Well-Being Index、ＷＨＯ－５）スコア、アトピー性湿疹のＲｅｃａｐ（ＲＥＣＡＰ）スコア、薬物療法に対する治療満足度質問票－９項目（Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication-9 items、ＴＳＱＭ－９）スコアが挙げられるが、これらに限定されない。

【0034】

ＡＤＤＳＭは、ベースライン（医薬組成物の投与前）及び医薬組成物の投与後の１つ以上の時点で測定することができる。例えば、ＡＤＤＳＭは、医薬組成物での最初の治療後、１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目以上の終わりに測定され得る。治療の開始後の特定の時点でのＡＤＤＳＭの値とベースラインでのＡＤＤＳＭの値との間の差を使用して、ＡＤＤＳＭの改善（例えば、低減）があったかどうかを確立する。

【0035】

「湿疹面積及び重症度指数」又は「ＥＡＳＩ」は、ＡＤの重症度及び程度を評価するために臨床設定で使用される有効な尺度である（Ｈａｎｉｆｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００１；１０：１１－１８）。ＥＡＳＩは、０～７２の範囲のスコアによる複合指数であり、値が高いほど、より重度及び／又は広範な疾患を示す。紅班、硬結／丘疹形成、擦過傷、及び苔癬化の重症度は、臨床医又は他の医療専門家によって、４つの身体領域：頭及び首、胴体、上肢、並びに下肢のそれぞれについて０（なし）～３（重症）の尺度で評価することができ、半点が許容される。加えて、４つの身体領域のそれぞれにおけるＡＤの関与の程度は、頭部、胴体、上肢、及び下肢の体表面積によるパーセンテージとして評価され得、０～６のスコアに変換され得る。４つの身体領域スコアのそれぞれについての総スコアの合計に基づいて、総スコア（０～７２）が割り当てられる。

【0036】

「治験責任医師による全般的評価」又は「ＩＧＡ」は、患者のＡＤの重症度を評価するために世界的に使用される評価尺度である（Ｓｉｍｐｓｏｎ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０２０；８３（３）：８３９－８４６）。これは、０（なし）～４（重度）の範囲の５ポイント尺度に基づき、スコアは、所与の時点での病変の全体的な外観を最もよく説明する記述語を使用して選択される（表２参照）。

【0037】

表２．治験責任医師による全般的評価

【表2】

【0038】

体表面積（ＢＳＡ）評価は、ＡＤに関する疾患又は皮膚の関与の程度を推定し、全体表面積のパーセンテージとして表される。ＢＳＡは、約１％ＢＳＡルールである患者の手掌を使用して臨床医又は他の医療専門家によって決定される。

【0039】

「アトピー性皮膚炎の重症度評価法」又は「ＳＣＯＲＡＤ」は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓによって開発されたＡＤの程度及び強度を評価するための有効な臨床ツールである（Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．１９９３；１８６（１）：２３－３１）。評価には３つの構成要素がある：（ｉ）ＡＤの程度は、それぞれの定義された身体領域のパーセンテージとして評価され、０～１００の範囲のスコアを有する全ての領域の合計として報告される；（ｉｉ）ＳＣＯＲＡＤの強度パートは６つの項目からなる：発赤、腫脹、滲出／痂皮形成、擦過痕、皮膚の肥厚／苔癬化、乾燥。各項目は、以下のように等級付けされる：なし（０）、軽度（１）、中程度（２）、又は重度（３）（合計最大１８ポイント）；（ｉｉｉ）かゆみ及び不眠の主観的評価を、視覚的アナログ尺度（visual analogue scale、ＶＡＳ）を使用して各症状について記録し、０はかゆみ（又は不眠）がなく、１０は想像可能な最悪のかゆみ（又は不眠、最大可能スコアは２０））である。ＳＣＯＲＡＤ指数の式は、Ａ／５＋７Ｂ／２＋Ｃである。この式において、Ａは範囲（０～１００）として定義され、Ｂは強度（０～１８）として定義され、Ｃは主観的症状（０～２０）として定義される。ＳＣＯＲＡＤ指数の最大スコアは１０３である。

【0040】

そう痒数値評価尺度（ＮＲＳ）は、過去２４時間にわたって最悪のかゆみの重症度を評価するために、患者によって（妥当な場合、必要に応じて親／介護者の助けにより）使用される１１ポイント尺度であり、０は「かゆみなし」を示し、１０は「想像可能な最悪のかゆみ」を示す（Ｐｈａｎ ＮＱ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ ２０１２；９２：５０２－５０７）。評価は、電子日記を使用して、１６週目まで毎日、そして１６週目以降は毎週、患者によって記録される。ベースラインそう痒ＮＲＳは、ベースライン直前の７日間の毎日のそう痒ＮＲＳの平均に基づいて決定される。この計算には、ベースライン直前の７日間のうち最低４日のスコアが必要である。

【0041】

皮膚疼痛ＮＲＳは、過去２４時間にわたって最悪の皮膚疼痛（例えば、不快感又はヒリヒリするような痛み）を評価するために、患者によって（妥当な場合、必要に応じて親／介護者の助けにより）記入された１１ポイント尺度であり、０は「疼痛なし」を示し、１０は「想像可能な最悪の疼痛」を示す（Ｎｅｗｔｏｎ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ．２０１９ Ｊｕｌ １６；３：４２）。評価は、電子日記を使用して、１６週目まで毎日、そして１６週目以降は毎週、患者によって記録される。ベースライン皮膚疼痛ＮＲＳは、ベースライン直前の７日間の毎日の皮膚疼痛ＮＲＳの平均に基づいて決定される。この計算には、ベースライン直前の７日間のうち最低４日のスコアが必要である。

【0042】

睡眠不足尺度は、睡眠妨害について５ポイントＬｉｋｅｒｔ尺度で（０［全くない］、１［少し］、２［中程度］、３［かなり］から４［全く眠ることができない］までの範囲のスコアを用いて）患者の睡眠を評価する。それは、患者報告アウトカム（Patient-Reported Outcome、ＰＲＯ）手段、例えば、ｅＤｉａｒｙを使用して患者によって評価される。

【0043】

患者による湿疹尺度（ＰＯＥＭ）は、疾患症状を評価するために患者によって（妥当な場合、必要に応じて親／介護者の助けにより）記入される７項目の有効な質問票である（Ｃｅｎｔｒｅ ｏｆ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ Ｂａｓｅｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．ＰＯＥＭ－Ｐａｔｉｅｎｔ Ｏｒｉｅｎｔｅｄ Ｅｃｚｅｍａ Ｍｅａｓｕｒｅ．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ．ａｃ．ｕｋ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｇｒｏｕｐｓ／ｃｅｂｄ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｐｏｅｍ．ａｓｐｘ）。患者は、皮膚の乾燥、かゆみ、剥離、ひび割れ、睡眠不足、出血、及び滲出についての質問に答えるように求められる。全ての回答は、等しい重みを有し、可能総スコアは０～２８である（回答は、以下のようにスコア化される：日なし＝０、１～２日＝１、３～４日＝２、５～６日＝３、毎日＝４）。高いスコアは生活の質が悪いことを示す。ＰＯＥＭの回答を、電子日記を使用して毎週捕捉する。

【0044】

皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）は、患者の生活の質に対する皮膚疾患の影響を評価するために使用される、患者又は介護者によって記入された１０項目の有効な質問票である（Ｆｉｎｌａｙ，Ａ．Ｙ．ａｎｄ Ｋｈａｎ，Ｇ．Ｋ．１９９４．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ １９９３ Ｓｅｐ ２３；１９：２１０－２１６）。１０の質問は以下の題目を網羅する：前週にわたって、症状、困惑、ショッピング及びホームケア、衣類、社交及びレジャー、スポーツ、仕事又は勉強、密接な関係、性交、並びに治療。各質問は、０～３（「全くない」、「少し」、「多い」、及び「非常に多い」）でスコア化され、０～３０の範囲の総スコアが得られる。高いスコアは生活の質が悪いことを示す。

【0045】

１６歳未満の青年に対しては、小児ＤＬＱＩ（ＣＤＬＱＩ）を用い、これは、ＤＬＱＩのものとは異なる一連の１０の質問に基づく（Ｌｅｗｉｓ－Ｊｏｎｅｓ ＭＳ，Ｆｉｎｌａｙ ＡＹ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９５；１３２：９４２－９４９）。

【0046】

ＤＬＱＩ関連（ＤＬＱＩ－Ｒ）は、最近開発された評価法であり、ＤＬＱＩ質問表の総スコアを、患者によって示された非関連回答（not relevant response、ＮＲＲ）の数について調整するものである（Ｒｅｎｃｚ Ｆ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０２０；１８２（５）：１１６７－１１７５）。

【0047】

Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ－５ウェルビーイング指数（ＷＨＯ－５）評価は、前向きな気分（元気、リラックス）、活力（活発であり、爽やかで休息がとれて目覚める）、及び一般的興味（物事に関心がある）に関連する、５つの肯定的に表現された項目を網羅する現在の精神的ウェルビーイングの自己報告尺度である（Ｔｏｐｐ ＣＷ，ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．２０１５；８４（３）：１６７－１７６．）。各項目は、０（時間なし）～５（全ての時間）の範囲の６ポイントＬｉｋｅｒｔ尺度で評価される。生のスコアは０～１００のスコアに変換され、スコアが低いほどウェルビーイングが良くないことを示す。

【0048】

アトピー性湿疹のＲｅｃａｐ（ＲＥＣＡＰ）は、前週にわたって湿疹制御を捕捉するための、７項目の患者報告手段である（Ｈｏｗｅｌｌｓ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１９；１８３：５２４－５３６）。各項目は、０（非常に良い）～４（非常に悪い）の範囲の５ポイントＬｉｋｅｒｔ尺度でスコア化される。スコアが高いほど、湿疹制御の経験が良くないことを示す。

【0049】

薬物療法に対する治療満足度質問票－９項（ＴＳＱＭ－９）は、患者が自分の薬剤を評価するために使用する最も一般的な側面（すなわち、全般的な満足度、有効性、及び利便性）を評価する９項目の尺度である（Ｂｈａｒｍａｌ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ．２００９；７：３６）。各尺度の結果を０～１００で表し、スコアが高いほど満足度が良いことを表す。

【0050】

いくつかの実施形態では、患者のＥＡＳＩスコアは、治療期間後、例えば、１６週目に決定される。いくつかの実施形態では、治療期間後に決定された患者のＥＡＳＩスコアは、抗体の第１の負荷用量の投与前に決定されたＥＡＳＩスコアと比較して５０％以上低減され、これは、患者が「ＥＡＳＩ５０」を達成したことを意味する。いくつかの実施形態では、治療期間後に決定された患者のＥＡＳＩスコアは、抗体の第１の負荷用量の投与前に決定されたＥＡＳＩスコアと比較して７５％以上低減され、これは、患者が「ＥＡＳＩ７５」を達成したことを意味する。いくつかの実施形態では、治療期間後に決定された患者のＥＡＳＩスコアは、抗体の第１の負荷用量の投与前に決定されたＥＡＳＩスコアと比較して９０％以上低減され、これは、患者が「ＥＡＳＩ９０」を達成したことを意味する。

【0051】

いくつかの実施形態では、患者のＩＧＡスコアは、治療期間後に決定される。いくつかの実施形態では、治療期間後に決定された患者のＩＧＡスコアは、０又は１であり、治療期間後に決定されたＩＧＡスコアは、抗体の第１の負荷用量の投与前に決定されるＩＧＡスコアと比較して２ポイント以上低減される。

【0052】

いくつかの実施形態では、患者のそう痒ＮＲＳスコアは、治療期間後に決定される。いくつかの実施形態では、治療期間後に決定された患者のそう痒ＮＲＳスコアは、抗体の第１の負荷用量の投与前に決定されたそう痒ＮＲＳスコアと比較して４ポイント以上低減される。

【0053】

治療期間又は誘導期間の完了後、患者は維持期間に入る。維持期間は、最大３６週間（例えば、約４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間）であり得る。いくつかの実施形態では、患者は、維持期間中、２週間に１回、２５０ｍｇの抗体を含む維持用量の医薬組成物で治療される。

【0054】

維持期間中及び維持期間後に、患者は、ＡＤＤＳＭ、例えば、ＥＡＳＩ、ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＳＣＯＲＡＤ、そう痒ＮＲＳ、睡眠不足尺度、皮膚疼痛ＮＲＳスコア、ＰＯＥＭ総スコア、ＤＬＱＩスコア、ＣＤＬＱＩ、ＤＬＱＩ－Ｒスコア、ＷＨＯ－５スコア、ＲＥＣＡＰスコア、ＴＳＱＭ－９スコアのうちの１つ以上の特徴について評価される。ＡＤＤＳＭは、維持期間の開始時及び維持期間中の１つ以上の時点で測定され得る。例えば、ＡＤＤＳＭは、維持期間の１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、２５週目、２６週目、２７週目、２８週目、２９週目、３０週目、３１週目、３２週目、３３週目、３４週目、３５週目、又は３６週目の終わりに測定され得る。治維持期間中の特定の時点でのＡＤＤＳＭの値と維持期間の開始時のＡＤＤＳＭの値との間の差を使用して、ＡＤＤＳＭの改善（例えば、低減）があったかどうかを確立する。

【0055】

いくつかの実施形態では、患者のＥＡＳＩスコアは、維持期間中又は維持期間後に決定される。いくつかの実施形態では、患者は、治療期間後に決定されたＥＡＳＩスコアと比較して、維持期間中又は維持期間後にＥＡＳＩ５０、ＥＡＳＩ７５、又はＥＡＳＩ９０を達成した。いくつかの実施形態では、患者のＩＧＡスコアは、維持期間中又は維持期間後に決定される。いくつかの実施形態では、維持期間中又は維持期間後に決定された患者のＩＧＡスコアは、０又は１であり、維持期間中又は維持期間後に決定されたＩＧＡスコアは、治療期間後に決定されるＩＧＡスコアと比較して２ポイント以上低減される。いくつかの実施形態では、患者のそう痒ＮＲＳスコアは、維持期間中又は維持期間後に決定される。いくつかの実施形態では、維持期間中又は維持期間後に決定された患者のそう痒ＮＲＳスコアは、治療期間後に決定されたそう痒ＮＲＳスコアと比較して４ポイント以上低減される。

【0056】

別の態様では、シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない患者における、中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療又はそう痒の低減に使用するための、抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。また、（ｉ）１２歳以上である、（ｉｉ）Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ基準による慢性アトピー性皮膚炎を１年超有する、（ｉｉｉ）１６以上のＥＡＳＩスコアを有する、（ｉｖ）３以上のＩＧＡスコアを有する、（ｖ）ＢＳＡの１０％超がアトピー性皮膚炎に罹患している、（ｖｉ）局所コルチコステロイドに対する不十分な応答を示した、かつ（ｖｉｉ）シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない、患者における、中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療又はそう痒の低減に使用するための、抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、患者に皮下投与するためのものである。

【0057】

別の態様では、シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない患者における、中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療又はそう痒の低減のための薬剤の製造における、抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物の使用が本明細書で提供される。また、（ｉ）１２歳以上である、（ｉｉ）Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ基準による慢性アトピー性皮膚炎を１年超有する、（ｉｉｉ）１６以上のＥＡＳＩスコアを有する、（ｉｖ）３以上のＩＧＡスコアを有する、（ｖ）ＢＳＡの１０％超がアトピー性皮膚炎に罹患している、（ｖｉ）局所コルチコステロイドに対する不十分な応答を示した、かつ（ｖｉｉ）シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない、患者における、中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療又はそう痒の低減のための薬剤の製造における、抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、患者に皮下投与するためのものである。

【0058】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法及び使用は、１つ以上の局所コルチコステロイドを患者に投与することを更に含む。例示的な局所コルチコステロイドとしては、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、並びにトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンとの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。トリアムシノロンアセトニドは、典型的にはクリーム中に０．１％の濃度で製剤化され、ヒドロコルチゾンは、典型的にはクリーム中に１％又は２．５％の濃度で製剤化される。例えば、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、及びプロピオン酸ハロベタゾールなどのある特定の局所コルチコステロイドは、効力が非常に高いと考えられる。例えば、アムシノニド、デソキシメタゾン、ハルシノニド、及びトリアムシノロンアセトニドなどのある特定の局所コルチコステロイドは、効力が高いと考えられる。例えば、吉草酸ベタメタゾン、ピバル酸クロコルトルロン、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、フルオシノニド、プロピオン酸フルチカゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、及びプレドニカルベートなどのある特定の局所コルチコステロイドは、効力が中程度であると考えられる。例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、デソニド、及びヒドロコルチゾンなどのある特定の局所コルチコステロイドは、効力が低いと考えられる。ＴＣＳは、罹患領域に１日１回、１日２回、１日３回、又は必要に応じて適用することができる。いくつかの実施形態では、患者は、局所コルチコステロイドにより不十分に制御される。いくつかの実施形態では、局所コルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、又はトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンとの組み合わせである。いくつかの実施形態では、局所コルチコステロイドは、抗ＩＬ－１３抗体と同時に又は連続して投与される。いくつかの実施形態では、局所コルチコステロイドは、抗ＩＬ－１３抗体と同時に投与される。

【0059】

本明細書で使用される場合、本開示の文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び同様の用語は、別段の定めがない限り、又は文脈によって明らかに矛盾していない限り、単数形及び複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。

【0060】

「約」という用語は、本明細書で使用される場合、記載される数値に十分近接していること、例えば、記載される数値の±１０％を意味する。

【0061】

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗原に結合する免疫グロブリン分子を指す。抗体の実施形態には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、又はコンジュゲート抗体が含まれる。抗体は、任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ）、及び任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）のものであってもよい。

【0062】

例示的な抗体は、４つのポリペプチド鎖：鎖間ジスルフィド結合を介して架橋される２つの重鎖（ＨＣ）及び２つの軽鎖（ＬＣ）から構成された免疫グロブリンＧ（immunoglobulin G、ＩｇＧ）型抗体である。４つのポリペプチド鎖の各々のアミノ末端部分は、抗原認識に主に関与する約１００～１２５個以上のアミノ酸の可変領域を含む。４つのポリペプチド鎖の各々のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能に主に関与する定常領域を含有する。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び重鎖定常領域から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び軽鎖定常領域から構成される。ＩｇＧアイソタイプは、サブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）に更に分割され得る。

【0063】

ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（framework region、ＦＲ）と呼ばれる、より保存されている領域が散在する、相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変領域に更に細分され得る。ＣＤＲはタンパク質の表面上に露出しており、抗原結合特異性のための抗体の重要な領域である。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成されており、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配置される。本明細書では、重鎖の３つのＣＤＲを「ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３」と称し、軽鎖の３つのＣＤＲを「ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３」と称する。ＣＤＲは、抗原との特異的相互作用を形成する残基の大部分を含有する。アミノ酸残基のＣＤＲへの割り当ては、Ｋａｂａｔ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，」Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））、Ｃｈｏｔｈｉａ（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，「Ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９６，９０１－９１７（１９８７）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２７３，９２７－９４８（１９９７））、Ｎｏｒｔｈ（Ｎｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｎｅｗ Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ＣＤＲ Ｌｏｏｐ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４０６，２２８－２５６（２０１１））、又はＩＭＧＴ（ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｄａｔａｂａｓｅ、ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇで利用可能、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９９９；２７：２０９－２１２）に記載されるものを含む、周知のスキームに従って行うことができる。

【0064】

本開示の抗体の例示的な実施形態はまた、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、Ｆｄ断片、及び線状抗体などの、抗原と特異的に相互作用する能力を保持する抗体の少なくとも一部分を含む、抗体断片又は抗原結合断片を含む。

【0065】

本明細書で使用される場合、「結合する（bind）」及び「結合する（binds）」という用語は、別段の定めがない限り、ある種の化学結合又は別のタンパク質若しくは分子との引力相互作用を形成するタンパク質又は分子の能力を意味し、当該分野において既知である一般的な方法によって決定されるように、２つのタンパク質又は分子の密接な近接をもたらす。

【0066】

本明細書で使用される場合、「フレア」という用語は、用量の増加、より高い効力クラスの薬物への切り替え、又は別の薬物の開始であり得る、療法の漸増をもたらす徴候及び／又は症状の増加を指す。

【0067】

本明細書で使用される場合、「高親和性」という用語は、約１０^－８Ｍ未満、例えば、１０^－１５Ｍ～１０^－８Ｍ、又は１０^－１２Ｍ～１０^－９Ｍの平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）を有するヒトＩＬ－１３への抗体の結合の強度を指す。

【0068】

「ヒトＩＬ－１３」という用語は、主に活性化Ｔｈ２細胞によって産生される免疫調節サイトカインであるヒトインターロイキン１３（Ｐ６００としても知られる）を指す。２つの既知のヒトＩＬ－１３アイソフォーム、アイソフォームａ及びアイソフォームｂが存在する。本明細書で使用される場合、「ヒトＩＬ－１３」という用語は、全てのヒトＩＬ－１３アイソフォームを集合的に指す。ヒトＩＬ－１３アイソフォームａのアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ受入番号ＮＰ＿００２１７９．２に見出すことができる。ヒトＩＬ－１３アイソフォームｂのアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ受入番号ＮＰ＿００１３４１９２２．１に見出すことができる。

【0069】

本明細書で使用される場合、「不十分な応答」という用語は、製品処方情報によって推奨される期間の治療の使用後にアトピー性皮膚炎の良好な疾患制御を達成できないこと（例えば、ＩＧＡ≦２又はＥＡＳＩ－７５を達成できないこと）、又は治療中にアトピー性皮膚炎のフレアが起こることを指す。

【0070】

本明細書で使用される場合、「不耐性（intolerance）」又は「不耐性（intolerant）」という用語は、許容できない毒性（例えば、クレアチニンの上昇、肝機能検査の上昇、制御されない高血圧、対知覚麻痺（paranesthesia）、頭痛、悪心、多毛症）、又は処方情報に指定されている用量若しくは期間を超える用量若しくは期間での薬物の必要性を指す。

【0071】

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、ヒト患者を指す。

【0072】

本明細書で使用される場合、「局所コルチコステロイド」又は「ＴＣＳ」という用語は、Ｉ群、ＩＩ群、ＩＩＩ群、及びＩＶ群の局所コルチコステロイドを含む。Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ ＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎのＡｎａｔｏｍｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Anatomical Therapeutic Chemical、ＡＴＣ）Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍによれば、コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾンと比較したそれらの活性に基づいて、弱い（Ｉ群）、中程度に強力（ＩＩ群）、及び強力（ＩＩＩ群）、並びに非常に強力（ＩＶ群）に分類される。ＩＶ群のＴＣＳ（非常に強力）は、ヒドロコルチゾンの最大６００倍ほど強力であり、クロベタゾール及びハルシノニドが挙げられる。ＩＩＩ群のＴＣＳ（強力）は、ヒドロコルチゾンの５０～１００倍強力であり、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、フロ酸モメタゾン、及びアセポン酸メチルプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されない。ＩＩ群のＴＣＳ（中程度に強力）は、ヒドロコルチゾンの２～２５倍強力であり、酪酸クロベタゾン及びトリアムシノロンアセトニドが挙げられるが、これらに限定されない。Ｉ群のＴＣＳ（弱い又は軽度）には、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、及びメチルプレドニゾロンが挙げられる。

【0073】

本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療すること」は、本明細書に開示の障害若しくは疾患の進行の減速、制御、遅延、若しくは停止、又は障害若しくは疾患の症状の改善があり得る全てのプロセスを指すが、必ずしも全ての障害又は疾患の症状の完全な排除を示すわけではない。治療は、患者、特に、ヒトにおける疾患又は状態の治療のためのタンパク質又は核酸又はベクター又は組成物の投与を含む。

【実施例】

【0074】

実施例１．シクロスポリンで十分に制御されないか、又はシクロスポリンが医学的に推奨されない中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人及び青年患者における、局所コルチコステロイドと組み合わせたレブリキズマブの有効性及び安全性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照第３相臨床試験。

【0075】

これは、期間が７２週間（最大４週間のスクリーニング、５２週間の治療［５０週目に最後の用量を与える］、及び１８週間の最後の用量後の安全性追跡調査）である無作為化二重盲検プラセボ対照並行群研究である。研究は、シクロスポリンで十分に制御されないか、又はシクロスポリンが医学的に推奨されない中程度から重度のＡＤを有する青年及び成人において、ＴＣＳと同時に投与されたレブリキズマブの有効性及び安全性を確認するように設計される。

【0076】

研究は、１６週間の二重盲検治療期間（又は誘導期間）、続いて３６週間の非盲検維持期間、の２つの治療期間を有する。研究は、１８週目まで二重盲検となり、２０週目以降は非盲検となる。最初の治療期間（又は誘導期間）中にプラセボを受けた患者は、１６週目及び１８週目に負荷用量のレブリキズマブを受けることになる。１６週目及び１８週目に盲検を維持するために、全患者が、１６週目及び１８週目に２回の注射（レブリキズマブの注射を２回又はレブリキズマブの注射１回及びプラセボの注射１回のいずれか）を受けることになる。２０週目以降、全患者が、レブリキズマブ２５０ｍｇ Ｑ２Ｗの注射１回を受けることになる。

【0077】

目的：
この研究は、シクロスポリンで十分に制御されないか、又はシクロスポリンが医学的に推奨されない中程度から重度のＡＤを有する成人及び青年（年齢１２歳以上～１８歳未満、体重４０ｋｇ以上）において、５２週目までＴＣＳを併用したレブリキズマブの有効性及び安全性を評価するように設計される。

【0078】

第一の目的は、最大１６週目までの、シクロスポリンで十分に制御されないか、又はシクロスポリンが医学的に推奨されない患者におけるプラセボと比較したレブリキズマブの有効性を評価することである。

【0079】

第二の目的は、以下を含む：（１）１６週目～５２週目の、シクロスポリンで十分に制御されないか、又はシクロスポリンが医学的に推奨されない患者における有効性を評価すること、（２）最大１６週目までの、シクロスポリンで十分に制御されないか、又はシクロスポリンが医学的に推奨されない患者におけるレブリキズマブの安全性及び忍容性を評価すること、（３）６８週目までの、シクロスポリンで十分に制御されないか、又はシクロスポリンが医学的に推奨されない患者におけるレブリキズマブの安全性及び忍容性を評価すること。

【0080】

探索的目的は、治療に対する応答の予測因子であり得る臨床的改善に関連するバイオマーカーを特定すること、及び治療後のバイオマーカー修飾を探索することである。

【0081】

患者母集団
十分な数の患者をスクリーニングして、中程度から重度のＡＤを有する約３１２人の患者を無作為化する。

【0082】

組み入れ基準：この試験への組み入れに適格な患者は、以下の基準の全てを満たさなければならない。
１．成人及び青年（１２歳以上１８歳未満、体重４０ｋｇ以上）。
２．慢性ＡＤ（Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ基準による）がスクリーニング来院の１年以上前に存在していた。
３．ベースライン来院時のＥＡＳＩスコアが１６以上である。
４．ベースライン来院時のＩＧＡスコアが３以上（中程度）である（０［なし］～４［重度］の尺度）。
５．ベースライン来院時のＡＤ関与の体表面積（ＢＳＡ）が１０％以上である。
６．少なくとも中程度の効力のＴＣＳを少なくとも４週間、又は製品処方情報によって推奨される最大期間（例えば、高／非常に高効力ＴＣＳについては１４日間）使用した後（どちらか短い方）、良好な疾患制御を達成することができない（例えば、ＩＧＡ≦２を達成することができない）こととして定義される、スクリーニング前６ヶ月以内の既存の局所薬剤に対する不十分な応答の医師による記録された病歴。
７．以下の医師により記録された病歴：
（ａ）以前のＣｓＡ曝露がなく、かつ
ｉ．医学的禁忌（例えば、投薬中の制御されない高血圧）、又は
ｉｉ．禁止された併用薬（例えば、スタチン、ジゴキシン、マクロライド系抗生物質、バルビツレート、抗痙攣薬物、非ステロイド性抗炎症薬物、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、セイヨウオトギリ）の使用、又は
ｉｉｉ．ＣｓＡ誘導性腎障害（クレアチニンの上昇）及び／若しくは肝損傷（機能検査の上昇）に対する感受性の増加、又は
ｉｖ．重篤な感染症のリスクの増加、又は
ｖ．ＣｓＡ活性物質若しくは賦形剤に対する過敏症、のために現在ＣｓＡ治療の候補ではないか、
（ｂ）あるいは以前にＣｓＡに曝露されており、かつＣｓＡ治療が、
ｉ．不耐性及び／若しくは許容できない毒性（例えば、クレアチニンの上昇、肝機能検査の上昇、制御されない高血圧、感覚異常、頭痛、悪心、多毛症）、又は
ｉｉ．処方情報に指定された用量若しくは期間を超える用量若しくは期間でのＣｓＡの必要性若しくは応答が不十分、のために継続されないか、又は再開されるべきではない、のいずれか。
８．無作為化前の７日間のうち最低４日間のそう痒及び睡眠不足についての電子日記（electronic diary、ｅＤｉａｒｙ）の記入を完了した。
９．全ての臨床来院及び研究関連手順並びに質問票に従う意思があり、従うことができる。
１０．研究中及びレブリキズマブ若しくはプラセボの最後の投与後最低１８週間、禁欲を続けるか、又は有効な避妊法を使用する。
１１．患者は、署名したインフォームドコンセントを提供しなければならない。

【0083】

除外基準：以下の基準のいずれかを満たす患者は、この試験への組み入れに適格ではない。
１．以前のレブリキズマブ臨床研究への参加。
２．ベースライン来院前のＩＬ－４又はＩＬ－１３アンタゴニスト生物学的療法による治療。例外：デュピルマブによる以前の治療は、患者のサブセットにおいて許容される。ベースライン来院の少なくとも８週間前のウォッシュアウトが、この亜集団に必要である。
３．ベースライン来院前１週間以内の局所コルチコステロイドによる治療。
４．ベースライン来院前２週間以内の、クリサボロール又はカンナビノイドなどの局所的カルシニューリン阻害剤又はホスホジエステラーゼ－４阻害剤による治療。
５．ベースライン来院前４週間以内の以下の薬剤のいずれかによる治療：
ａ．免疫抑制／免疫調節薬物（例えば、全身性コルチコステロイド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン－γ、ＪＡＫ阻害剤、アザチオプリン、メトトレキサート）。
ｂ．ＡＤのための光線療法及び光化学療法（ＰＵＶＡ）。
６．ベースライン来院前の以下での治療：
ａ．８週間以内又は５半減期以内（既知の場合）のいずれか長い方の治験薬物。
ｂ．６ヶ月以内の、リツキシマブを含むがこれに限定されないＢ細胞枯渇性生物製剤。
ｃ．１６週間以内又は５半減期（既知の場合）のいずれか長い方の他の生物製剤。
７．研究中に計画されたベースライン来院の１２週間以内、又は研究治療が中止された１８週間後の、生（弱毒化）ワクチンによる治療。
８．Ｓａｍｐｓｏｎ基準によって定義されるアナフィラキシーの病歴。
９．スクリーニング来院の４週間以内の日焼けブース／パーラーの定期的使用（１週間に２回を超える訪問）。
１０．経口コルチコステロイドのバーストを必要とし得る制御されない慢性疾患、例えば、併存する重度の制御されない喘息（ＡＣＱ－５スコアが１．５以上、又は全身［経口及び／若しくは非経口］コルチコステロイド治療若しくは２４時間超の入院を必要とする過去１２ヶ月以内の２回以上の喘息増悪の病歴によって定義される）。
１１．スクリーニングの３ヶ月以内に以下の種類の感染症のいずれかを有していたか、又は無作為化前にこれらの感染症のいずれかを発症した：
ａ．重篤（入院及び／又は静脈内若しくは同等の経口抗生物質治療を必要とする）、
ｂ．日和見的（Ｗｉｎｔｈｒｏｐ ｅｔ ａｌ．２０１５において定義される）。注：帯状疱疹は、全ての小胞が乾燥して痂皮になるまで、活性であり進行中であると考えられる。
ｃ．慢性（６週間以上の症状、徴候、及び／又は治療の期間）、
ｄ．再発性（単純ヘルペス、帯状疱疹、再発性蜂巣炎、慢性骨髄炎を含むが、これらに限定されない）。
１２．現在、Ｂ型肝炎ウイルス（hepatitis B virus、ＨＢＶ）による感染を有するか、又は慢性感染を有する。
１３．現在、Ｃ型肝炎ウイルス（hepatitis C virus、ＨＣＶ）に感染している（すなわち、ＨＣＶ ＲＮＡ陽性）。
１４．肝硬変及び／又は任意の病因の慢性肝炎が既知である。
１５．診断された活性な内部寄生性感染又はこれらの感染リスクが高い。
１６．感染消散にも関わらず侵襲的日和見感染（例えば、結核、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスティス症、及びアスペルギルス症）の病歴を含む、既知の若しくは疑われる免疫抑制の病歴、又は治験責任医師の判断による異常に頻繁な感染、再発感染、若しくは長期感染。
１７．スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus、ＨＩＶ）感染又は陽性ＨＩＶ血清学の病歴。
１８．治験責任医師の意見では、スクリーニング来院時に得られた化学検査、血液検査、又は尿検査からの任意の臨床的に顕著な検査結果。
１９．研究評価を妨害し得る皮膚併存症の存在。
２０．スクリーニング来院前５年以内の菌状息肉症を含む悪性腫瘍の病歴。過去１２週間に再発の証拠がない、完全に治療された子宮頸部の上皮内がん、完全に治療され消散した皮膚の非転移性扁平上皮がん又は基底細胞がんを除く。
２１．治験責任医師の判断において、患者の研究への参加に悪影響を及ぼすであろう重度の併発疾患。治験責任医師の意見において、新たな疾患及び／又は十分に理解されていない疾患を示唆し得る任意の他の医学的状態又は心理学的状態は、この臨床試験への患者の参加のために研究患者に不当なリスクを提示し得るか、患者の参加を信頼できないものにし得るか、又は研究評価を妨げ得る。
２２．妊婦若しくは授乳中の女性、又は研究中に妊婦となる若しくは授乳する予定の女性。
２３．更なる使用を妨げるであろう治験責任医師又は治療する医師によって評価される、ＴＣＳに対する重要な副作用（例えば、治療に対する不耐性、過敏性反応、顕著な皮膚萎縮症、及び全身作用）を有していた。

【0084】

除外基準には、試験開始日の前にウォッシュアウト期間を必要とする、いくつかの薬剤による以前の治療が含まれる（表３を参照）。

【0085】

表３．以前の治療除外及びウォッシュアウト期間

【表3】

【0086】

研究薬物：
１２５ｍｇ／ｍＬのレブリキズマブ又はプラセボを含有する医薬組成物は、患者への皮下投与のために、事前に組み立てられた針安全デバイス（ＰＦＳ－ＮＳＤ）を備えた滅菌充填済みシリンジとして供給される。レブリキズマブ配列を表１に示す。プラセボ溶液は、レブリキズマブを含有しないことを除いて、活性溶液と外観及び容量が同一である。

【0087】

研究デザイン：
研究は、１６週間の二重盲検初期治療期間（又は誘導期間）、続いて３６週間の非盲検維持期間、の２つの治療期間を有する（図１を参照）。研究は、１８週目まで二重盲検となり、２０週目以降は非盲検となる。

【0088】

１６週間の誘導期間中、約３１２人の患者を、ＳＣ注射Ｑ２Ｗ（２週間に１回）により２５０ｍｇのレブリキズマブ（ベースライン（０週目）及び２週目に与えられる５００ｍｇの負荷用量）又はプラセボのいずれかに、２：１で無作為化する。無作為化は、デュピルマブの以前の使用、年齢（１２歳以上１８歳未満の青年患者は、１８歳以上の成人と比較して全母集団の最大１２．５％を構成する）、及びベースライン疾患重症度（ＩＧＡ ３対４）によって階層化される。

【0089】

全ての登録された患者は、ベースラインで中効力又は低効力のＴＣＳによる治療を開始し、研究全体を通してそれを継続することが要求される。中程度の効力のＴＣＳ、例えば、トリアムシノロンアセトニド０．１％クリーム、及び軽度のＴＣＳ、例えば、ヒドロコルチゾン１％クリーム（敏感な皮膚領域に使用するため）は、この臨床試験においてレブリキズマブと同時に使用するために提供される。

【0090】

１６週間の誘導期間の完了後、患者は維持期間に入る。誘導期間にレブリキズマブ２５０ｍｇ Ｑ２Ｗを受けた患者は、維持期間の間、レブリキズマブ２５０ｍｇ Ｑ２Ｗを受け続ける。

【0091】

誘導期間にプラセボを受けた患者は、以下のようなレブリキズマブの負荷用量を受ける：１６週目及び１８週目に５００ｍｇのレブリキズマブ。プラセボ群の患者が維持期間中にこれらのレブリキズマブ負荷用量を受けることを可能にするために、盲検は１６週目及び１８週目で維持されることになる。したがって、研究は２０週目以降は非盲検である。誘導期間にプラセボを受けた患者は、維持期間中の２０週目以降、レブリキズマブ２５０ｍｇ Ｑ２Ｗを受ける。

【0092】

応答は、維持期間に沿って再評価される。２４、２８、３２、３６、４０、４４、又は４８週目に評価された少なくとも２回の連続した来院についてＥＡＳＩ５０を達成しない患者は、研究を中止する。

【0093】

評価項目
この研究の主な目的は、最大１６週目までの、シクロスポリンで十分に制御されないか、又はシクロスポリンが医学的に推奨されない患者におけるプラセボと比較したレブリキズマブの有効性を評価することである。有効性は、以下の基準：（ｉ）臨床徴候：ＥＡＳＩ、ＩＧＡ、ＡＤ病変に罹患したＢＳＡ、（ｉｉ）臨床徴候及び患者が報告した症状：ＳＣＯＲＡＤ、（ｉｉｉ）ＡＤ患者が報告した症状：そう痒ＮＲＳ、睡眠不眠尺度、皮膚疼痛ＮＲＳ、ＰＯＥＭ、（ｉｖ）生活の質（Quality of Life、ＱｏＬ）及び疾患の影響：ＤＬＱＩ又はＣＤＬＱＩ、ＤＬＱＩ－Ｒ、ＷＨＯ－５、ＲＥＣＡＰ、及びＴＳＱＭ－９、のうちの１つ以上を使用して測定される。

【0094】

研究の主要評価項目は、１６週目にＥＡＳＩ７５（ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから７５％以上の低減）を達成する患者のパーセンテージである。副次的評価項目は、１６週目にＥＡＳＩ９０を達成する患者のパーセンテージ、１６週目にＩＧＡ ０／１及び２ポイント改善を達成する患者のパーセンテージ、１６週目にそう痒ＮＲＳの４ポイント改善を達成する患者のパーセンテージ、１６週目にＥＡＳＩ９０を達成する患者のパーセンテージ、ＥＡＳＩ７５、ＥＡＳＩ９０、及びＥＡＳＩ５０を（最大１６週目の来院までに）達成する患者のパーセンテージ、最大１６週目の来院までのベースラインＢＳＡからの変化、最大１６週目の来院までのベースラインＳＣＯＲＡＤからの変化、最大１６週目の来院までのベースラインそう痒ＮＲＳからの変化、最大１６週目の来院までのベースライン睡眠不足からの変化、最大１６週目の来院までのベースラインＰＯＥＭからの変化、最大１６週目の来院までのベースラインＤＬＱＩ／ＣＤＬＱＩからの変化、最大１６週目の来院までのＤＬＱＩ／ＣＤＬＱＩの４ポイント改善を達成する患者のパーセンテージ、最大１６週目の来院までのベースラインからのＴＣＳなしの日数の割合、最大１６週目までのＴＣＳ無使用までの時間（日数）、最大１６週目の来院までのベースライン皮膚疼痛ＮＲＳからの変化、１６週目に４ポイント改善皮膚疼痛ＮＲＳを達成する患者のパーセンテージ、を含む。他の探索的評価項目は、１６週目までの来院によるベースラインＲＥＣＡＰからの変化、最大１６週目の来院までのベースラインＷＨＯ－５からの変化、最大１６週目の来院までのＴＳＱＭ－９、最大１６週目の来院までのベースラインＤＬＱＩ－Ｒからの変化、最大１６週目までのＥＡＳＩ５０、ＥＡＳＩ７５、及びＥＡＳＩ９０（日数）までの時間、を含む。

【0095】

第二の目的は、１６週目～最大５２週目の、シクロスポリンで十分に制御されないか、又はシクロスポリンが医学的に推奨されない患者における有効性を評価することである。この第二の目的の評価項目は、５２週目にＥＡＳＩ－７５を示し続ける、１６週目にＥＡＳＩ－７５を達成する患者のパーセンテージ、ＥＡＳＩ７５、ＥＡＳＩ９０、ＥＡＳＩ５０を（１６週目～５２週目の来院までに）達成する患者のパーセンテージ、ＩＧＡ ０／１及び２ポイント改善を（１６週目～５２週目の来院までに）達成する患者のパーセンテージ、４ポイント改善そう痒ＮＲＳを（１６週目～５２週目の来院までに）達成する患者のパーセンテージ、ベースラインＢＳＡからの（１６週目～５２週目の来院までの）変化、ベースラインＳＣＯＲＡＤからの（１６週目～５２週目の来院までの）変化、ベースラインそう痒ＮＲＳからの（１６週目～５２週目の来院までの）変化、ベースライン睡眠不足からの（１６週目～５２週目の来院までの）変化、ベースラインＰＯＥＭからの（１６週目～５２週目の来院までの）変化、ベースラインＤＬＱＩ／ＣＤＬＱＩからの（１６週目～５２週目の来院までの）変化、ＤＬＱＩ／ＣＤＬＱＩにおいて、４ポイント改善を（１６週目～５２週目の来院までに）達成する患者のパーセンテージ、ベースラインからの（１６週目～５２週目の来院までの）ＴＣＳなしの日数の割合、ＴＣＳ無使用までの時間（日数）、ベースライン皮膚疼痛ＮＲＳからの（１６週目～５２週目の来院までの）変化、皮膚疼痛ＮＲＳにおいて（１６週目～５２週目の来院までに）４ポイント改善を達成する患者のパーセンテージ、を含む。他の探索的評価項目は、ベースラインＲＥＣＡＰからの（１６週目～５２週目の来院までの）変化、ベースラインＷＨＯ－５からの（１６週目～５２週目の来院までの）変化、ＴＳＱＭ－９（１６週目～５２週目の来院までの）、ベースラインＤＬＱＩ－Ｒからの（１６週目～５２週目の来院までの）変化、ＥＡＳＩ７５及びＥＡＳＩ９０（日数）までの時間（１６週目～５２週目の来院まで）、を含む。

【0096】

シクロスポリンで十分に制御されないか、又はシクロスポリンが医学的に推奨されない患者におけるレブリキズマブの安全性及び忍容性を評価するために、治療下で発生した有害事象（treatment-emergent adverse event、ＴＥＡＥ）、重篤な有害事象（serious adverse event、ＳＡＥ）、関連するＴＥＡＥ、関連するＳＡＥ、研究治療の中止につながるＴＥＡＥ、特に興味深い有害事象（adverse event of special interest、ＡＥＳＩ）（例えば、結膜炎又はヘルペス感染症若しくは帯状疱疹）、及び死亡を含む有害事象（adverse event、ＡＥ）の発生率を監視し、評価する。血液及び尿試料を各患者から収集し、血液化学、血液学、血清学、凝固、及び尿検査などの臨床検査に供し、結果及びベースラインからの変化を記録し、評価する。少なくとも心血管系、呼吸器系、胃腸系、及び神経系の評価を含む完全な身体検査が行われ、身体検査における任意の異常が記録され、評価される。バイタルサイン、例えば、収縮期及び拡張期の血圧（ｍｍＨｇ）、心拍数（１分当たりの拍動数）、呼吸速度（１分当たりの呼吸数）、及び体温（℃）を測定し、結果及びベースラインからの変化を記録し、評価する。

【0097】

探索的目的は、治療に対する応答の予測因子であり得る臨床的改善に関連するバイオマーカーを特定すること、及び治療後のバイオマーカー修飾を探索することである。患者から血液試料を収集し、トランスクリプトーム分析、ゲノム分析、及びタンパク質分析を行う。ＥＡＳＩアウトカムとの更なる関連が調査される。

【0098】

統計分析を、主要評価項目及び副次的評価項目について行う。

【図1】

【配列表】

2024526809000001.app

【手続補正書】

【提出日】2024-03-14

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

シクロスポリンに対する不十分な応答若しくは不耐性を示したか、又はシクロスポリンが患者にとって医学的に推奨されない前記患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療又はアトピー性皮膚炎に関連するそう痒の低減に使用するための、ヒトＩＬ－１３に結合する抗体を含む医薬組成物であって、前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、医薬組成物。

【請求項2】

前記患者が、
ｉ．１２歳以上である、
ｉｉ．Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ基準による慢性アトピー性皮膚炎を１年超有する、
ｉｉｉ．１６以上のＥＡＳＩスコアを有する、
ｉｖ．３以上のＩＧＡスコアを有する、
ｖ．１０％超のアトピー性皮膚炎に罹患したＢＳＡを有する、かつ／又は
ｖｉ．局所コルチコステロイドに対する不十分な応答を示した、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項3】

前記シクロスポリンが、シクロスポリンＡである、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項4】

前記患者が、シクロスポリンに対する不十分な応答を示した、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項5】

前記患者が、前記医薬組成物を投与する少なくとも４週間前に、シクロスポリンに対する不十分な応答を示した、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項6】

前記患者が、シクロスポリンに対する不耐性を示した、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項7】

シクロスポリンが、以下の理由：
ｉ．医学的禁忌、
ｉｉ．禁止された併用薬の使用。
ｉｉｉ．シクロスポリン誘導性腎損傷及び／若しくは肝損傷に対する感受性の増加、
ｉｖ．重篤な感染症のリスクの増加、又は
ｖ．シクロスポリン活性物質若しくは賦形剤に対する過敏症、のうちの１つにより、前記患者にとって医学的に推奨されない、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項8】

前記患者が、前記医薬組成物を投与する少なくとも２週間前に、局所コルチコステロイドに対する不十分な応答を示した、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項9】

前記患者が、以前にデュピルマブに曝露されていない、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項10】

前記患者が、以前にデュピルマブに曝露されている、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項11】

前記抗体が、配列番号７を含むＶＨと、配列番号８を含むＶＬとを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項12】

前記抗体が、配列番号９を含む重鎖と、配列番号１０を含む軽鎖とを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項13】

前記抗体が、レブリキズマブである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項14】

前記医薬組成物が、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの前記抗体を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項15】

前記医薬組成物が、前記患者に皮下投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項16】

前記医薬組成物が、前記患者に２週間に１回皮下投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項17】

前記患者が、１６～５２週間の期間にわたって前記医薬組成物で治療される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項18】

前記患者が、１６週間の治療期間にわたって前記医薬組成物で治療される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項19】

前記患者が、前記治療期間中に、２週間に１回、２回の用量にわたって、５００ｍｇの前記抗体を含む負荷用量の前記医薬組成物で治療され、２週間に１回、７回の用量にわたって、２５０ｍｇの前記抗体を含む後続用量の前記医薬組成物で治療される、請求項１８に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項20】

前記患者が、最大３６週間の維持期間にわたって前記医薬組成物で更に治療される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項21】

前記患者が、前記維持期間中、２週間に１回、２５０ｍｇの前記抗体を含む維持用量の前記医薬組成物で治療される、請求項２０に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項22】

前記患者が、前記維持期間中、４週間に１回、２５０ｍｇの前記抗体を含む維持用量の前記医薬組成物で治療される、請求項２０に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項23】

前記患者の以下の特徴：
ｉ．ＥＡＳＩスコア、
ｉｉ．ＩＧＡスコア、
ｉｉｉ．アトピー性皮膚炎に罹患している体表面積（ＢＳＡ）のパーセンテージ、
ｉｖ．そう痒数値評価尺度（ＮＲＳ）スコア、
ｖ．アトピー性皮膚炎の重症度評価法（ＳＣＯＲＡＤ）、
ｖｉ．睡眠不足尺度、
ｖｉｉ．皮膚疼痛ＮＲＳスコア、
ｖｉｉｉ．患者による湿疹尺度（ＰＯＥＭ）総スコア、
ｉｘ．皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコア、小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）、又はＤＬＱＩ関連（ＤＬＱＩ－Ｒ）スコア、
ｘ．Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ－５ウェルビーイング指数（ＷＨＯ－５）スコア、
ｘｉ．アトピー性湿疹のＲｅｃａｐ（ＲＥＣＡＰ）スコア、
ｘｉｉ．薬物療法に対する治療満足度質問票－９項目（ＴＳＱＭ－９）スコア、のうちの１つ以上が、前記治療期間及び／又は前記維持期間後に決定される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項24】

前記医薬組成物が、皮下投与デバイスを使用して前記患者に投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項25】

前記皮下投与デバイスが、充填済みシリンジ、使い捨てペン型注射デバイス、マイクロニードルデバイス、マイクロインフューザデバイス、針なし注射デバイス、又は自動注射器デバイスから選択される、請求項２４に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項26】

前記医薬組成物が、１つ以上の局所コルチコステロイドと組み合わせて投与するためのものである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項27】

前記１つ以上の局所コルチコステロイドが、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、又はトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンとの組み合わせである、請求項２６に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項28】

前記１つ以上の局所コルチコステロイドが、前記抗体と同時に投与される、請求項２６に記載の使用のための医薬組成物。

【国際調査報告】