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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-19
(54)【発明の名称】サイトカインとのＳＴＩＮＧアゴニスト併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/7084 20060101AFI20240711BHJP
A61K 45/06 20060101ALI20240711BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240711BHJP
A61K 38/20 20060101ALI20240711BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20240711BHJP
A61K 47/62 20170101ALI20240711BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240711BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240711BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20240711BHJP
C07K 14/54 20060101ALI20240711BHJP
【ＦＩ】
A61K31/7084
A61K45/06
A61K39/395 N
A61K38/20
A61K47/68
A61K47/62
A61P35/00
A61P43/00 121
C07K16/28 ZNA
C07K14/54
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024503506
(86)(22)【出願日】2022-07-25
(85)【翻訳文提出日】2024-03-18
(86)【国際出願番号】 US2022074120
(87)【国際公開番号】W WO2023004440
(87)【国際公開日】2023-01-26
(31)【優先権主張番号】63/203,481
(32)【優先日】2021-07-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522018907
【氏名又は名称】イミューンセンサー セラピューティクス、インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】508152917
【氏名又は名称】ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＴＥＸＡＳ ＳＹＳＴＥＭ
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】チェン、ジージエン
(72)【発明者】
【氏名】サン、リジュン
(72)【発明者】
【氏名】ウー、ユートン
(72)【発明者】
【氏名】タン、フイリン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076BB13
4C076BB15
4C076BB16
4C076CC27
4C076EE41
4C076EE59
4C084AA02
4C084AA20
4C084BA41
4C084BA44
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4C084DA14
4C084MA02
4C084MA52
4C084MA65
4C084MA66
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC751
4C084ZC752
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE01
4C085GG02
4C085GG03
4C085GG04
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA18
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA65
4C086MA66
4C086NA05
4C086ZB26
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA02
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、とりわけ、疾患または障害、特にがん患者の腫瘍を処置するための方法および使用であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカイン、および任意選択的な免疫チェックポイント阻害剤を患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与される方法および使用を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを前記患者に共同投与することを含み、前記ＳＴＩＮＧアゴニストまたは前記サイトカインは、前記患者に腫瘍内投与される方法。
【請求項2】
前記患者が、処置後に前記腫瘍の再発の低減を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
がん患者の抗腫瘍応答を増強する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを前記患者に共同投与することを含み、前記ＳＴＩＮＧアゴニストまたは前記サイトカインが、前記患者に腫瘍内投与される方法。
【請求項4】
がん患者における免疫細胞（Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞もしくはマクロファージ、またはこれらの組合せなど）の集団または機能を増加させる方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを前記患者に共同投与することを含み、前記ＳＴＩＮＧアゴニストまたは前記サイトカインが前記患者に腫瘍内投与される方法。
【請求項5】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストまたは前記サイトカインの腫瘍内投与部位の遠位の腫瘍におけるアブスコパル効果を生じる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストまたは前記サイトカインの腫瘍内投与部位の遠位の腫瘍を処置する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを前記患者に共同投与することを含み、前記ＳＴＩＮＧアゴニストまたは前記サイトカインが前記患者に腫瘍内投与される方法。
【請求項8】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に腫瘍内投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に全身投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に静脈内投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に筋肉内投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に皮下投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項13】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に経口投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項14】
前記サイトカインが、前記患者に腫瘍内投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記サイトカインが、前記患者に全身投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記サイトカインが、前記患者に静脈内投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記サイトカインが、前記患者に筋肉内投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
前記サイトカインが、前記患者に皮下投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項19】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストと前記サイトカインの両方が、前記患者に腫瘍内投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストおよび前記サイトカインと共に、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を前記患者に共同投与することをさらに含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者に腫瘍内投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者に全身投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項23】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者に静脈内投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者に筋肉内投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項25】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者に皮下投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項26】
前記患者が、抗腫瘍療法の一部として免疫チェックポイント阻害剤を受けている、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤である、請求項２０から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項２７に記載の方法。
【請求項30】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項２７に記載の方法。
【請求項31】
有効量のＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を前記患者に共同投与することを含み、前記ＳＴＩＮＧアゴニストおよび前記サイトカインが前記患者に腫瘍内投与され、前記免疫チェックポイント阻害剤が前記患者に全身投与され、および
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項１、３、４または７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を前記患者の体内に同時に存在させることを含む方法。
【請求項33】
がん患者における腫瘍の再発を予防する方法であって、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を患者の体内に同時に存在させることを含む方法。
【請求項34】
有効量の前記ＳＴＩＮＧアゴニストを前記患者に投与することを含み、前記患者には、前記サイトカインおよび前記免疫チェックポイント阻害剤が既に投与されている、請求項３２または請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
有効量の前記サイトカインを前記患者に投与することを含み、前記患者には、前記ＳＴＩＮＧアゴニストおよび前記免疫チェックポイント阻害剤が既に投与されている、請求項３２または請求項３３に記載の方法。
【請求項36】
有効量の前記免疫チェックポイント阻害剤を前記患者に投与することを含み、前記患者には、前記ＳＴＩＮＧアゴニストおよび前記サイトカインが既に投与されている、請求項３２または請求項３３に記載の方法。
【請求項37】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に腫瘍内投与される、請求項３２から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に全身投与される、請求項３２から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に静脈内投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に筋肉内投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項41】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に皮下投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項42】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に経口投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項43】
前記サイトカインが、前記患者に腫瘍内投与される、請求項３２から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記サイトカインが、前記患者に全身投与される、請求項３２から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記サイトカインが、前記患者に静脈内投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
前記サイトカインが、前記患者に筋肉内投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項47】
前記サイトカインが、前記患者に皮下投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項48】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストと前記サイトカインの両方が、前記患者に腫瘍内投与される、請求項３２から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者に腫瘍内投与される、請求項３２から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者に全身投与される、請求項３２から３６に記載の方法。
【請求項51】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者に静脈内投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者に筋肉内投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項53】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者に皮下投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項54】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤である、請求項３２から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項５４に記載の方法。
【請求項57】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項５４に記載の方法。
【請求項58】
併用療法であって、好ましくはそれを必要とするがん患者における腫瘍を処置するためのものであり、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを含み、前記ＳＴＩＮＧアゴニストまたは前記サイトカインが、前記患者への腫瘍内投与のために製剤化される併用療法。
【請求項59】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者への腫瘍内投与のために製剤化される、請求項５８に記載の併用療法。
【請求項60】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者への全身投与のために製剤化される、請求項５８に記載の併用療法。
【請求項61】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者への静脈内投与のために製剤化される、請求項６０に記載の併用療法。
【請求項62】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者への筋肉内投与のために製剤化される、請求項６０に記載の併用療法。
【請求項63】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者への皮下投与のために製剤化される、請求項６０に記載の併用療法。
【請求項64】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者への経口投与のために製剤化される、請求項６０に記載の併用療法。
【請求項65】
前記サイトカインが、前記患者への腫瘍内投与のために製剤化される、請求項５８から６４のいずれか一項に記載の併用療法。
【請求項66】
前記サイトカインが、前記患者への全身投与のために製剤化される、請求項５８に記載の併用療法。
【請求項67】
前記サイトカインが、前記患者への静脈内投与のために製剤化される、請求項６６に記載の併用療法。
【請求項68】
前記サイトカインが、前記患者への筋肉内投与のために製剤化される、請求項６６に記載の併用療法。
【請求項69】
前記サイトカインが、前記患者への皮下投与のために製剤化される、請求項６６に記載の併用療法。
【請求項70】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストおよび前記サイトカインの両方が、前記患者への腫瘍内投与のために製剤化される、請求項５８に記載の併用療法。
【請求項71】
免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む、請求項５８から７０のいずれか一項に記載の併用療法。
【請求項72】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者への腫瘍内投与のために製剤化される、請求項７１に記載の併用療法。
【請求項73】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者への全身投与のために製剤化される、請求項７１に記載の併用療法。
【請求項74】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者への静脈内投与のために製剤化される、請求項７３に記載の併用療法。
【請求項75】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者への筋肉内投与のために製剤化される、請求項７３に記載の併用療法。
【請求項76】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者への皮下投与のために製剤化される、請求項７３に記載の併用療法。
【請求項77】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤である、請求項７１から７６のいずれか一項に記載の併用療法。
【請求項78】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項７７に記載の併用療法。
【請求項79】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項７７に記載の併用療法。
【請求項80】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項７７に記載の併用療法。
【請求項81】
好ましくはそれを必要とするがん患者における腫瘍を処置するためのものであり、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を含み、前記ＳＴＩＮＧアゴニストおよび前記サイトカインが、前記患者への腫瘍内投与のために製剤化され、前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者への全身投与のために製剤化され、
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項５８に記載の併用療法。
【請求項82】
前記サイトカインが、インターロイキンである、請求項１から８１のいずれか一項に記載の方法または併用療法。
【請求項83】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、またはこれらの組合せである、請求項８１に記載の方法または併用療法。
【請求項84】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはこれらの組合せである、請求項８２に記載の方法または併用療法。
【請求項85】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、またはこれらの組合せである、請求項８２に記載の方法または併用療法。
【請求項86】
前記インターロイキンが、ＩＬ－１２である、請求項８２に記載の方法または併用療法。
【請求項87】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２である、請求項８２に記載の方法または併用療法。
【請求項88】
前記インターロイキンが、タンパク質に融合して融合タンパク質を形成する、請求項８２に記載の方法または併用療法。
【請求項89】
前記タンパク質が抗体である、請求項８８に記載の方法または併用療法。
【請求項90】
前記抗体が、ＤＮＡ／ヒストン複合体を認識する抗体である、請求項８９に記載の方法または併用療法。
【請求項91】
前記タンパク質が抗体断片である、請求項８８に記載の方法または併用療法。
【請求項92】
前記抗体断片が、免疫グロブリンｓｃＦｖドメインである、請求項９１に記載の方法または併用療法。
【請求項93】
前記抗体断片が、免疫グロブリンＦｃドメインである、請求項９１に記載の方法または併用療法。
【請求項94】
前記インターロイキンが、抗体または抗体断片ではないタンパク質に融合される、請求項８８に記載の方法または併用療法。
【請求項95】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２受容体アルファ鎖、前立腺特異的抗原切断配列、マトリックスメタロプロテイナーゼ切断配列、またはミョウバン結合ペプチドに融合される、請求項９４に記載の方法または併用療法。
【請求項96】
前記インターロイキンが、コラーゲン結合タンパク質に融合される、請求項９４に記載の方法または併用療法。
【請求項97】
前記コラーゲン結合タンパク質がルミカンである、請求項９６に記載の方法または併用療法。
【請求項98】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２である、請求項８８から９７のいずれか一項に記載の方法または併用療法。
【請求項99】
前記インターロイキンが、ＩＬ－１２である、請求項８８から９７のいずれか一項に記載の方法または併用療法。
【請求項100】
前記インターロイキンが、融合タンパク質、例えばＦｃ融合インターロイキンである、請求項８２に記載の方法または併用療法。
【請求項101】
前記インターロイキンが、Ｆｃ融合ＩＬ－１２である、請求項１００に記載の方法または併用療法。
【請求項102】
前記インターロイキンが、融合タンパク質ではない、請求項８２に記載の方法または併用療法。
【請求項103】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）、例えば、２’３’－ＣＤＮである、請求項１から１０２のいずれか一項に記載の方法または併用療法。
【請求項104】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、２’３’－ｃＧＡＭＰである、請求項１０３に記載の方法または併用療法。
【請求項105】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたはその薬学的に許容される塩、好ましくは化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である２’３’－ＣＤＮである、請求項１０３に記載の方法または併用療法。【化1】
【請求項106】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、化合物Ａ【化2】
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から１０５のいずれか一項に記載の方法または併用療法。
【請求項107】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、ＢＭＳ－９８６３０１、ＣＲＤ５５００、ＣＭＡ（１０－カルボキシメチル－９－アクリダノン）、ｄｉＡＢＺＩ ＳＴＩＮＧアゴニスト－１（例えば、ＣＡＳ番号２１３８２９９－３４－８）、ＤＭＸＡＡ（ＡＳＡ４０４／バジメザン）、Ｅ７７６６、ＧＳＫ－５３２、ＧＳＫ－３７４５４１７、ＭＫ－２１１８、ＳＢ－１１２８５、ＳＲＣＢ－００７４、ＴＡＫ－６７６、ＴＴＩ－１０００１、ＳＲ－７１７またはＭＳＡ－２である、請求項１から１０２のいずれか一項に記載の方法または併用療法。
【請求項108】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、抗体にコンジュゲートされ、したがって、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成する、請求項１から１０７のいずれか一項に記載の方法または併用療法。
【請求項109】
前記ＡＤＣが、式ＩＡの構造を有する：（ＩＡ）Ａｂ－［－Ｌ－Ｄ］ｎ
［式中、
「Ｄ」は、式ＩＩａの構造を有するＣＤＮ：
【化3】
（式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、チオール基、アミノ基、またはＣ１～６アルキルアミノ基で置換されたＣ２～４アルキルであり、
Ｒｐは、出現ごとに独立して、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１～６アルキル、－ＢＨ３ －、または－ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’およびＲ”は、出現ごとに独立して、水素、またはハロゲン、チオール、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ、オキソ、アジド、およびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されているＣ１～６アルキルであるか、または同じ窒素上のＲ’およびＲ”が一緒になってＣ３～５複素環を形成する）
またはその薬学的に許容される塩を表し、
「Ａｂ」は、標的抗原に結合する抗体またはその結合断片を表し、
「Ｌ」は、出現ごとに独立して、Ｄの１つまたは複数の出現をＡｂに連結するリンカーを表し、
「ｎ」は、リンカー（Ｌ）を介してＡｂに連結されたＤの出現数を表し、
ＣＤＮ（Ｄ）は、ＣＤＮのＲ１位におけるチオール基、アミノ基またはＣ１～６アルキルアミノ基においてリンカー（Ｌ）に共有結合している］
請求項１０８に記載の方法または併用療法。
【請求項110】
ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を含む混合物。
【請求項111】
ヒト血漿をさらに含む、請求項１１０に記載の混合物。
【請求項112】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）、例えば、２’３’－ＣＤＮである、請求項１１０または請求項１１１に記載の混合物。
【請求項113】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、２’３’－ｃＧＡＭＰである、請求項１１２に記載の混合物。
【請求項114】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたはその薬学的に許容される塩、好ましくは化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である２’３’－ＣＤＮである、請求項１１２に記載の混合物。【化4】
【請求項115】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、化合物Ａ【化5】
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１１０から１１２のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項116】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、ＢＭＳ－９８６３０１、ＣＲＤ５５００、ＣＭＡ（１０－カルボキシメチル－９－アクリダノン）、ｄｉＡＢＺＩ ＳＴＩＮＧアゴニスト－１（例えば、ＣＡＳ番号２１３８２９９－３４－８）、ＤＭＸＡＡ（ＡＳＡ４０４／バジメザン）、Ｅ７７６６、ＧＳＫ－５３２、ＧＳＫ－３７４５４１７、ＭＫ－２１１８、ＳＢ－１１２８５、ＳＲＣＢ－００７４、ＴＡＫ－６７６、ＴＴＩ－１０００１、ＳＲ－７１７またはＭＳＡ－２である、請求項１１０または請求項１１１に記載の混合物。
【請求項117】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、抗体にコンジュゲートされ、したがって、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成する、請求項１１０から１１６のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項118】
前記ＡＤＣが、式ＩＡの構造を有する：（ＩＡ）Ａｂ－［－Ｌ－Ｄ］ｎ
［式中、
「Ｄ」は、式ＩＩａの構造を有するＣＤＮ：
【化6】
（式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、チオール基、アミノ基、またはＣ１～６アルキルアミノ基で置換されたＣ２～４アルキルであり、
Ｒｐは、出現ごとに独立して、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１～６アルキル、－ＢＨ３ －、または－ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’およびＲ”は、出現ごとに独立して、水素、またはハロゲン、チオール、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ、オキソ、アジド、およびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されているＣ１～６アルキルであるか、または同じ窒素上のＲ’およびＲ”が一緒になってＣ３～５複素環を形成する）
またはその薬学的に許容される塩を表し、
「Ａｂ」は、標的抗原に結合する抗体またはその結合断片を表し、
「Ｌ」は、出現ごとに独立して、Ｄの１つまたは複数の出現をＡｂに連結するリンカーを表し、
「ｎ」は、リンカー（Ｌ）を介してＡｂに連結されたＤの出現数を表し、
ＣＤＮ（Ｄ）は、ＣＤＮのＲ１位におけるチオール基、アミノ基またはＣ１～６アルキルアミノ基においてリンカー（Ｌ）に共有結合している］
請求項１１７に記載の混合物。
【請求項119】
前記サイトカインがインターロイキンである、請求項１１０から１１８のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項120】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、またはこれらの組合せである、請求項１１９に記載の混合物。
【請求項121】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはこれらの組合せである、請求項１１９に記載の混合物。
【請求項122】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、またはこれらの組合せである、請求項１１９に記載の混合物。
【請求項123】
前記インターロイキンが、ＩＬ－１２である、請求項１１９に記載の混合物。
【請求項124】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２である、請求項１１９に記載の混合物。
【請求項125】
前記インターロイキンがタンパク質に融合して融合タンパク質を形成する、請求項１１９に記載の混合物。
【請求項126】
前記タンパク質が抗体である、請求項１２５に記載の混合物。
【請求項127】
前記抗体が、ＤＮＡ／ヒストン複合体を認識する抗体である、請求項１２６に記載の混合物。
【請求項128】
前記タンパク質が、抗体断片である、請求項１２６に記載の混合物。
【請求項129】
前記抗体断片が、免疫グロブリンｓｃＦｖドメインである、請求項１２８に記載の混合物。
【請求項130】
前記抗体断片が、免疫グロブリンＦｃドメインである、請求項１２８に記載の混合物。
【請求項131】
前記インターロイキンが、抗体または抗体断片ではないタンパク質に融合される、請求項１２５に記載の混合物。
【請求項132】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２受容体アルファ鎖、前立腺特異的抗原切断配列、マトリックスメタロプロテイナーゼ切断配列、またはミョウバン結合ペプチドに融合される、請求項１３１に記載の混合物。
【請求項133】
前記インターロイキンが、コラーゲン結合タンパク質に融合される、請求項１３１に記載の混合物。
【請求項134】
前記コラーゲン結合タンパク質がルミカンである、請求項１３３に記載の混合物。
【請求項135】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２である、請求項１５３から１３４のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項136】
前記インターロイキンが、ＩＬ－１２である、請求項１２５から１３４のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項137】
免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤である、請求項１１０から１３６のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項138】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項１３７に記載の混合物。
【請求項139】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１３７に記載の混合物。
【請求項140】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項１３７に記載の混合物。
【請求項141】
それを必要とするがん患者における腫瘍を処置するための医薬の製造におけるＳＴＩＮＧアゴニストの使用であって、処置することが、有効量の前記ＳＴＩＮＧアゴニストおよび前記サイトカインを前記患者に共同投与することを含み、前記ＳＴＩＮＧアゴニストまたは前記サイトカインが、前記患者に腫瘍内投与される使用。
【請求項142】
がん患者における抗腫瘍応答を増強するための医薬の製造におけるＳＴＩＮＧアゴニストの使用であって、増強することが、有効量の前記ＳＴＩＮＧアゴニストおよび前記サイトカインを前記患者に共同投与することを含み、前記ＳＴＩＮＧアゴニストまたは前記サイトカインが、前記患者に腫瘍内投与される使用。
【請求項143】
がん患者における免疫細胞（Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞もしくはマクロファージ、またはこれらの組合せなど）の集団または機能を増加させるための医薬の製造におけるＳＴＩＮＧアゴニストの使用であって、有効量の前記ＳＴＩＮＧアゴニストおよび前記サイトカインを前記患者に共同投与することを含み、前記ＳＴＩＮＧアゴニストまたは前記サイトカインが前記患者に腫瘍内投与される使用。
【請求項144】
それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減するための医薬の製造におけるＳＴＩＮＧアゴニストの使用であって、低減することが、有効量の前記ＳＴＩＮＧアゴニストおよび前記サイトカインを前記患者に共同投与することを含み、前記ＳＴＩＮＧアゴニストまたは前記サイトカインが、前記患者に腫瘍内投与される使用。
【請求項145】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に腫瘍内投与される、請求項１４１から１４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項146】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に全身投与される、請求項１４１から１４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項147】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に静脈内投与される、請求項１４６に記載の使用。
【請求項148】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に筋肉内投与される、請求項１４６に記載の使用。
【請求項149】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に皮下投与される、請求項１４６に記載の使用。
【請求項150】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記患者に経口投与される、請求項１４６に記載の使用。
【請求項151】
前記サイトカインが、前記患者に腫瘍内投与される、請求項１３９から１４８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項152】
前記サイトカインが、前記患者に全身投与される、請求項１４１から１４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項153】
前記サイトカインが、前記患者に静脈内投与される、請求項１５２に記載の使用。
【請求項154】
前記サイトカインが、前記患者に筋肉内投与される、請求項１５２に記載の使用。
【請求項155】
前記サイトカインが、前記患者に皮下投与される、請求項１５２に記載の使用。
【請求項156】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストおよび前記サイトカインの両方が、前記患者に腫瘍内投与される、請求項１４１から１４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項157】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストおよび前記サイトカインと共に、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を前記患者に共同投与することをさらに含む、請求項１４１から１５６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項158】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者に腫瘍内投与される、請求項１５７に記載の使用。
【請求項159】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者に全身投与される、請求項１５７に記載の使用。
【請求項160】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者に静脈内投与される、請求項１５９に記載の使用。
【請求項161】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者に筋肉内投与される、請求項１５９に記載の使用。
【請求項162】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記患者に皮下投与される、請求項１５９に記載の使用。
【請求項163】
前記患者が、抗腫瘍療法の一部として免疫チェックポイント阻害剤を受けている、請求項１５７から１６２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項164】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤である、請求項１５７から１６３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項165】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項１６４に記載の使用。
【請求項166】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１６４に記載の使用。
【請求項167】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項１６４に記載の使用。
【請求項168】
前記サイトカインがインターロイキンである、請求項１４１から１６７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項169】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、またはこれらの組合せである、請求項１６８に記載の使用。
【請求項170】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはこれらの組合せである、請求項１６８に記載の使用。
【請求項171】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、またはこれらの組合せである、請求項１６８に記載の使用。
【請求項172】
前記インターロイキンが、ＩＬ－１２である、請求項１６８に記載の使用。
【請求項173】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２である、請求項１６８に記載の使用。
【請求項174】
前記インターロイキンが、タンパク質に融合して融合タンパク質を形成する、請求項１６８に記載の使用。
【請求項175】
前記タンパク質が抗体である、請求項１７４に記載の使用。
【請求項176】
前記抗体が、ＤＮＡ／ヒストン複合体を認識する抗体である、請求項１７５に記載の使用。
【請求項177】
前記タンパク質が抗体断片である、請求項１７４に記載の使用。
【請求項178】
前記抗体断片が、免疫グロブリンｓｃＦｖドメインである、請求項１７７に記載の使用。
【請求項179】
前記抗体断片が、免疫グロブリンＦｃドメインである、請求項１７７に記載の使用。
【請求項180】
前記インターロイキンが、抗体または抗体断片ではないタンパク質に融合される、請求項１７４に記載の使用。
【請求項181】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２受容体アルファ鎖、前立腺特異的抗原切断配列、マトリックスメタロプロテイナーゼ切断配列、またはミョウバン結合ペプチドに融合される、請求項１８０に記載の使用。
【請求項182】
前記インターロイキンが、コラーゲン結合タンパク質に融合される、請求項１８０に記載の使用。
【請求項183】
前記コラーゲン結合タンパク質がルミカンである、請求項１８２に記載の使用。
【請求項184】
前記インターロイキンが、ＩＬ－２である、請求項１７４から１８３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項185】
前記インターロイキンが、ＩＬ－１２である、請求項１７４から１８３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項186】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）、例えば、２’３’－ＣＤＮである、請求項１４１から１８５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項187】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、２’３’－ｃＧＡＭＰである、請求項１８６に記載の使用。
【請求項188】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたはその薬学的に許容される塩、好ましくは化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である２’３’－ＣＤＮである、請求項１８６に記載の使用。【化7】
【請求項189】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、化合物Ａ【化8】
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１４１から１８６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項190】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、ＢＭＳ－９８６３０１、ＣＲＤ５５００、ＣＭＡ（１０－カルボキシメチル－９－アクリダノン）、ｄｉＡＢＺＩ ＳＴＩＮＧアゴニスト－１（例えば、ＣＡＳ番号２１３８２９９－３４－８）、ＤＭＸＡＡ（ＡＳＡ４０４／バジメザン）、Ｅ７７６６、ＧＳＫ－５３２、ＧＳＫ－３７４５４１７、ＭＫ－２１１８、ＳＢ－１１２８５、ＳＲＣＢ－００７４、ＴＡＫ－６７６、ＴＴＩ－１０００１、ＳＲ－７１７またはＭＳＡ－２である、請求項１４１から１８５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項191】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、抗体にコンジュゲート化され、したがって、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成する、請求項１４１から１９０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項192】
前記ＡＤＣが、式ＩＡの構造を有する：（ＩＡ）Ａｂ－［－Ｌ－Ｄ］ｎ
［式中、
「Ｄ」は、式ＩＩａの構造を有するＣＤＮ：
【化9】
（式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、チオール基、アミノ基、またはＣ１～６アルキルアミノ基で置換されたＣ２～４アルキルであり、
Ｒｐは、出現ごとに独立して、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１～６アルキル、－ＢＨ３ －、または－ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’およびＲ”は、出現ごとに独立して、水素、またはハロゲン、チオール、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ、オキソ、アジド、およびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されているＣ１～６アルキルであるか、または同じ窒素上のＲ’およびＲ”が一緒になってＣ３～５複素環を形成する）
またはその薬学的に許容される塩を表し、
「Ａｂ」は、標的抗原に結合する抗体またはその結合断片を表し、
「Ｌ」は、出現ごとに独立して、Ｄの１つまたは複数の出現をＡｂに連結するリンカーを表し、
「ｎ」は、リンカー（Ｌ）を介してＡｂに連結されたＤの出現数を表し、
ＣＤＮ（Ｄ）は、ＣＤＮのＲ１位におけるチオール基、アミノ基またはＣ１～６アルキルアミノ基においてリンカー（Ｌ）に共有結合している］
請求項１９１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
１．配列表
本出願は、ＵＳＰＴＯ Ｐａｔｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒを介して提出され、参照により全体が本明細書に組み込まれる、３つの配列を含む配列表を含む。２０２２年７月１８日に作成された前記ＸＭＬコピーは、「３９１４３－５２８８２ ００８ＷＯ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌ」という名称であり、サイズは１４キロバイトである。
本出願は、ＵＳＰＴＯ Ｐａｔｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒを介して提出され、参照により全体が本明細書に組み込まれる、３つの配列を含む配列表を含む。２０２２年７月１８日に作成された前記ＸＭＬコピーは、「３９１４３－５２８８２ ００８ＷＯ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌ」という名称であり、サイズは１４キロバイトである。
【0002】
２．分野
本開示は、とりわけ、がんを含むある特定の疾患または障害を処置するための免疫系を活性化するためのサイトカインと組み合わせた、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ：ＳＴｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ＩＮｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎｅｓ）のアゴニストの使用に関する。本開示は、がんを含むある特定の疾患または障害を処置するためのＳＴＩＮＧアゴニスト（環状ジヌクレオチドなど）、サイトカイン（インターロイキンなど）、および免疫チェックポイント阻害剤の使用にも関する。
本開示は、とりわけ、がんを含むある特定の疾患または障害を処置するための免疫系を活性化するためのサイトカインと組み合わせた、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ：ＳＴｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ＩＮｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎｅｓ）のアゴニストの使用に関する。本開示は、がんを含むある特定の疾患または障害を処置するためのＳＴＩＮＧアゴニスト（環状ジヌクレオチドなど）、サイトカイン（インターロイキンなど）、および免疫チェックポイント阻害剤の使用にも関する。
【背景技術】
【0003】
３．背景
進行性固形腫瘍悪性腫瘍および多くの血液悪性腫瘍の処置は、満たされていない高い医学的必要性によって定義され続けている。ほとんどの状況において、細胞傷害性化学療法および標的化キナーゼ阻害剤による処置は、薬物耐性腫瘍クローンの出現ならびにその後の腫瘍の進行および転移をもたらす。
進行性固形腫瘍悪性腫瘍および多くの血液悪性腫瘍の処置は、満たされていない高い医学的必要性によって定義され続けている。ほとんどの状況において、細胞傷害性化学療法および標的化キナーゼ阻害剤による処置は、薬物耐性腫瘍クローンの出現ならびにその後の腫瘍の進行および転移をもたらす。
【0004】
近年、免疫介在性腫瘍破壊の活性化を中心とした代替アプローチを通じて注目すべき成功が達成されている。免疫系は、ヒトおよび動物をがんから防御するのに極めて重要な役割を果たす。抗腫瘍効果は、抗腫瘍免疫を活性化する陽性因子および免疫系を阻害する陰性因子によって制御される。抗腫瘍免疫を阻害する陰性因子には、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）、およびプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）などの免疫チェックポイントタンパク質が含まれる。これらのチェックポイントタンパク質に対する抗体を含む免疫腫瘍学（ＩＯ）アプローチは、いくつかのタイプのヒトのがんにおいて顕著な有効性を示している。
【0005】
しかしながら、免疫チェックポイント遮断を介した既存のがん免疫療法は、がん患者のごく一部（平均２０～３０％）に有効である。免疫チェックポイントの遮断に対して難治性である患者は、炎症を起こさない腫瘍、またはいわゆる「冷たい」腫瘍細胞を有することが多く、すなわち、腫瘍浸潤白血球（ＴＩＬ）、例えば、分化抗原群８（ＣＤ８）Ｔ細胞を欠くか、または腫瘍微小環境がＴＩＬの機能を抑制する。進行中のがん薬物開発研究の主な推進力は、より幅広い患者にわたってより良好な腫瘍制御を達成するために、「冷たい」腫瘍細胞を「熱い」腫瘍細胞に変換することに集中したままである。
【0006】
病原体およびがん細胞に対する防御の第一線である自然免疫系は、非炎症性腫瘍（「冷たい」）を炎症性（「熱い」）微小環境に変えるために重要である。最近発見された自然免疫経路、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路（タンパク質環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）を含む）は、抗腫瘍免疫において重要な役割を果たす。ｃＧＡＳは、Ｉ型インターフェロン経路を活性化するＤＮＡ感知酵素である。ＤＮＡに結合すると、ｃＧＡＳが活性化されて環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）２’３’－環状ＧＭＰ－ＡＭＰ（２’３’－ｃＧＡＭＰ）を合成し、次いで、これがアダプタータンパク質ＳＴＩＮＧに結合してこれを活性化する二次メッセンジャーとして機能する。次いで、ＳＴＩＮＧは、Ｉ型インターフェロン、サイトカインおよび他の免疫メディエーターの産生をもたらすシグナル伝達カスケードを活性化する。
【0007】
サイトカイン産生は抗腫瘍免疫を生成するために不可欠であるが、高いサイトカインレベルは安全性の懸念をもたらす。具体的には、高いサイトカインレベルは、免疫療法を受けているがん患者において危険な炎症反応を誘発する可能性があり、それによってＩＯ用途におけるサイトカインの使用を妨げる。その全身毒性を低減または制限しながらその抗腫瘍効果を活用するための適切なサイトカインの種類および量の選択は、依然として困難な満たされていない必要性を残したままである。結果として、例えば腫瘍の位置またはサイズに起因して、直接処置されないかまたは直接処置することができない腫瘍を含む（すなわち、アブスコパル効果を介して）、全身の腫瘍に対して特異的かつ全身的な免疫応答を引き起こすことができる治療法を開発することを必要とする重大な満たされていない医学的ニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【0008】
４．概要
本開示は、ＳＴＩＮＧアゴニストを、サイトカインと組み合わせて、任意選択的に１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤、例えばＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤、特にこれらのタンパク質の抗体阻害剤とさらに組み合わせて、患者、例えばヒトがん患者に投与する方法を提供する。本開示は、そのような方法および処置において使用することができる併用療法も提供する。
本開示は、ＳＴＩＮＧアゴニストを、サイトカインと組み合わせて、任意選択的に１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤、例えばＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤、特にこれらのタンパク質の抗体阻害剤とさらに組み合わせて、患者、例えばヒトがん患者に投与する方法を提供する。本開示は、そのような方法および処置において使用することができる併用療法も提供する。
【0009】
一態様では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインは、患者に腫瘍内投与される方法を提供する。ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与される。特定の一態様では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与され、患者は、さらなる処置の非存在下を含めて、処置後の腫瘍の再発低下を示す方法を提供する。ある特定のこれらの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与される。
【0010】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体）をがん患者に全身的に共同投与することをさらに含む方法を提供する。
【0011】
他の特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＣＤＮ）、サイトカイン（例えば、インターロイキン）、および免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体）を患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤ががん患者に全身投与される方法を提供する。
【0012】
別の態様では、本開示は、がん患者の抗腫瘍応答を増強する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインは、患者に腫瘍内投与される方法を提供する。ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与される。
【0013】
特定の実施形態では、本開示は、がん患者の抗腫瘍応答を増強する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体）をがん患者に全身的に共同投与することをさらに含む方法を提供する。
【0014】
他の特定の実施形態では、本開示は、がん患者の抗腫瘍応答を増強する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＣＤＮ）、サイトカイン（例えば、インターロイキン）、および免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体）を患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤ががん患者に全身投与される方法を提供する。
【0015】
さらに別の態様では、本開示は、がん患者における免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞もしくはマクロファージ、またはこれらの組合せ）の集団または機能を増加させる方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与される方法を提供する。ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与される。
【0016】
特定の実施形態では、本開示は、がん患者における免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞もしくはマクロファージ、またはこれらの組合せ）の集団または機能を増加させる方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体）をがん患者に全体的に共同投与することをさらに含む方法を提供する。
【0017】
他の特定の実施形態では、本開示は、がん患者における免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞もしくはマクロファージ、またはこれらの組合せ）の集団または機能を増加させる方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＣＤＮ）およびサイトカイン（例えば、インターロイキン）、および免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体）を患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤ががん患者に全身投与される方法を提供する。
【0018】
さらに別の態様では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与される方法を提供する。ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与される。
【0019】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体）をがん患者に全身的に共同投与することをさらに含む方法を提供する。
【0020】
他の特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＣＤＮ）、サイトカイン（例えば、インターロイキン）、および免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体）を患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤ががん患者に全身投与される方法を提供する。
【0021】
別の態様では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、ＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＣＤＮ）、サイトカイン（例えば、インターロイキン）、および免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体）を患者の体内に同時に存在させることを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストを患者に投与することを含み、患者には、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤が既に投与されている。別の特定の実施形態では、本方法は、有効量のサイトカインを患者に投与することを含み、患者には、ＳＴＩＮＧアゴニストおよび免疫チェックポイント阻害剤が既に投与されている。さらに別の特定の実施形態では、本方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与することを含み、患者には、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインが既に投与されている。
【0022】
別の態様では、本開示は、患者における腫瘍の再発を低減する方法であって、ＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＣＤＮ）、サイトカイン（例えば、インターロイキン）、および免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体）を患者の体内に同時に存在させることを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストを患者に投与することを含み、患者には、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤が既に投与されている。別の特定の実施形態では、本方法は、有効量のサイトカインを患者に投与することを含み、患者には、ＳＴＩＮＧアゴニストおよび免疫チェックポイント阻害剤が既に投与されている。さらに別の特定の実施形態では、本方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与することを含み、患者には、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインが既に投与されている。
【0023】
別の態様では、本開示は、患者における腫瘍の再発を予防する方法であって、ＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＣＤＮ）、サイトカイン（例えば、インターロイキン）、および免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体）を患者の体内に同時に存在させることを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストを患者に投与することを含み、患者には、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤が既に投与されている。別の特定の実施形態では、本方法は、有効量のサイトカインを患者に投与することを含み、患者には、ＳＴＩＮＧアゴニストおよび免疫チェックポイント阻害剤が既に投与されている。さらに別の特定の実施形態では、本方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与することを含み、患者には、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインが既に投与されている。
【0024】
さらなる態様では、本開示は、例えば、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置するための併用療法であって、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインは、患者への腫瘍内投与のために製剤化される併用療法を提供する。ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者への腫瘍内投与のために製剤化される。
【0025】
特定の実施形態では、本開示は、例えば、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置するための併用療法を提供し、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインの両方は、患者への腫瘍内投与のために製剤化され、併用療法は、がん患者への全身投与のために製剤化された免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体）をさらに含む。
【0026】
一部の実施形態では、本開示は、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を含む混合物を提供する。一部の実施形態では、混合物は、ヒト血漿をさらに含む。
【0027】
特定の実施形態では、本開示は、ＣＤＮであるＳＴＩＮＧアゴニスト、インターロイキンであるサイトカイン、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤、およびヒト血漿を含む混合物を提供する。
【0028】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与され、患者が処置後に腫瘍の再発の低減を示す方法を提供する。ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与される。
【0029】
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法、使用、および併用療法で用いられるＳＴＩＮＧアゴニストは、ＣＤＮ、例えば以下の構造を有する化合物（「化合物Ａ」）またはその薬学的に許容される塩である：
【化1】
【0030】
化合物Ａは、ＳＴＩＮＧを活性化することができる環状ジヌクレオチドであり、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１８／０２３０１７７号に記載されている。様々な塩形態の化合物Ａをがん患者に投与することができる。例えば、一実施形態では、有効量の化合物Ａのナトリウム塩は、がん患者に投与される。本開示における化合物Ａへの任意の言及は、その薬学的に許容される塩も含むことが理解されよう。ある特定の実施形態では、化合物Ａは、サイトカインＩＬ－１２と組み合わせて、本明細書に開示される方法、使用、および併用療法において使用される。
【0031】
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法、使用、および併用療法において用いられるサイトカインは、インターロイキン、例えば、ヒトインターロイキンＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５またはこれらの組合せである。ある特定の実施形態では、インターロイキンは、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、インターロイキンは、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５またはこれらの組合せである。一実施形態では、インターロイキンはＩＬ－２である。別の実施形態では、インターロイキンはＩＬ－７である。別の実施形態では、インターロイキンはＩＬ－１０である。別の実施形態では、インターロイキンはＩＬ－１５である。特定の実施形態では、インターロイキンはＩＬ－１２である。ある特定の他の実施形態では、本明細書に開示される方法、使用および併用療法で用いられるサイトカインは、タンパク質に融合して融合タンパク質、例えばコラーゲン結合ルミカンに融合したＩＬ－１２を形成するインターロイキンである。他の特定の実施形態では、本明細書に開示される方法、使用および併用療法において用いられるサイトカインは、タンパク質に融合して融合タンパク質（例えば、コラーゲン結合ルミカンに融合したＩＬ－２）を形成するインターロイキンである。ルミカンに融合したＩＬ－１２またはＩＬ－２は、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開国際公開第２０２０／０６８２６１号に記載されている。ある特定の実施形態では、化合物Ａは、ルミカンに融合されたサイトカインＩＬ－１２と組み合わせて、本明細書に開示される方法、使用および併用療法において使用される。
【図面の簡単な説明】
【0032】
５．図面の簡単な説明
【0033】
【0034】
【図3A】マウスモデルにおけるＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）と様々な用量のＩＬ－１２（５０ｎｇ）との三重の組合せの抗腫瘍効果を示す。パネルＡは、原発性および遠位の腫瘍成長を経時的に示す。パネルＢは、マウスの生存を経時的に示す。パネルＣは、マウスの体重変化を経時的に示す。パネルＡおよびＣのデータを平均±ＳＥＭとして示す。
【図3B】マウスモデルにおけるＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）と様々な用量のＩＬ－１２（２００ｎｇ）との三重の組合せの抗腫瘍効果を示す。パネルＡは、原発性および遠位の腫瘍成長を経時的に示す。パネルＢは、マウスの生存を経時的に示す。パネルＣは、マウスの体重変化を経時的に示す。パネルＡおよびＣのデータを平均±ＳＥＭとして示す。
【図3C】マウスモデルにおけるＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）と様々な用量のＩＬ－１２（１μｇ）のと三重の組合せの抗腫瘍効果を示す。パネルＡは、原発性および遠位の腫瘍成長を経時的に示す。パネルＢは、マウスの生存を経時的に示す。パネルＣは、マウスの体重変化を経時的に示す。パネルＡおよびＣのデータを平均±ＳＥＭとして示す。
【0035】
【0036】
【0037】
【0038】
【0039】
【0040】
【図9】ナイーブマウスまたはＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）とインターロイキンＩＬ１２－ＭＳＡ－ルミカン（２０ｎｇ、６０ｎｇまたは２００ｎｇ）との三重の組合せで以前に処置したマウスにおける腫瘍成長を示す。
【発明を実施するための形態】
【0041】
６．詳細な説明
６．１．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語および略語は示される意味を有する。
６．１．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語および略語は示される意味を有する。
【0042】
「併用療法」は、本明細書では、列挙された疾患を処置するための特定の列挙された投与経路のための列挙された物質の投与レジメンを指す。例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者への腫瘍内投与のために製剤化される、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを含む本明細書に開示されるがん患者における腫瘍を処置するための併用療法は、がん患者における腫瘍を処置するのに十分な投与量および頻度でのＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインのそれぞれに対する腫瘍内投与レジメンを含むことになる。
【0043】
「共同投与する」は、本明細書では、最初に投与された治療用化合物が依然として体内で有効である（例えば、２つの化合物は患者において同時に有効であり、２つの化合物の相加効果または相乗効果を含み得る）間に第２の投与された化合物が投与されるような、２つ以上の異なる治療用化合物の任意の投与形態を指す。例えば、本明細書に開示されるＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインは、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時にまたは連続的に投与することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインは、互いに１時間以内、２時間以内、１２時間以内、２４時間以内、３６時間以内、４８時間以内、７２時間以内または１週間以内に投与することができる。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストが最初に投与され、他の実施形態では、サイトカインが最初に投与される。よって、そのような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の複合効果から利益を得ることができる。
【0044】
「有効量」は、本明細書で使用される場合、別の記載された物質（例えば、本明細書に開示されているＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインまたは免疫チェックポイント阻害剤）と組み合わせた場合に、がん患者などのヒト対象において、記載された疾患、障害、もしくは状態を処置するか、または疾患、障害、もしくは状態に対して、または疾患、障害、もしくは状態の根底にある１つもしくは複数の機序に対して所望の記載された効果を有するか、または所望の記載された生物学的効果（例えば、抗腫瘍応答を増強すること、免疫細胞の集団もしくは機能を増加させること、または腫瘍浸潤白血球の増殖もしくは機能を増加させること）を有するのに十分な、本明細書に開示されている物質（例えば、本明細書に開示されているＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインまたは免疫チェックポイント阻害剤）の量を指す。ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、腫瘍の処置のためにサイトカイン（好ましくは、しかし任意選択的に免疫チェックポイント阻害剤）と共同投与される場合、有効量は、ヒトへの共同投与時に、ヒトにおける腫瘍を処置するかもしくは改善するか、またはヒトにおいて検出可能な治療効果もしくは生物学的効果を示すＳＴＩＮＧアゴニストの量とサイトカインの量（およびチェックポイント阻害剤の量）との両方を指す。治療効果は、例えば、１つまたは複数の腫瘍のサイズの低減、腫瘍の増殖の低減、および生存時間の増加によって検出することができる。生物学的効果は、ＣＤ４５などの表面マーカーを使用して腫瘍浸潤白血球の数を測定すること、腫瘍生検および血液中のＴ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞またはマクロファージを含むがこれらに限定されない特定の免疫細胞の集団を決定すること、ならびに腫瘍中の単一細胞およびバルク細胞における遺伝子発現を測定することによって評価することができる。治療の生物学的効果および安全性はまた、腫瘍および血液中の種々の炎症性サイトカインを測定することによって、体重および体温測定によって、ならびに認可された臨床医によって必要かつ適切であると考えられる標準的な臨床的および解剖学的評価によって調べることができる。
【0045】
がん患者における「腫瘍の再発を低減する」または「腫瘍の再発を予防する」は、本明細書で使用される場合、指定された薬剤（例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカイン、好ましくは任意選択的な免疫チェックポイント阻害剤）を投与されたことがあるがん患者における腫瘍の再発を、指定された薬剤を投与されたことがない同様に罹患したがん患者または患者のタイプと比較して低減するかまたは予防することを指す。ある特定の好ましい実施形態では、腫瘍の再発の低減または予防は、患者が指定された薬剤によるさらなる処置を受けない場合でも起こる。理論に拘束されることを望むものではないが、場合によっては、既存のがん／腫瘍の処置に加えて、指定された薬剤による処置が終了した後の将来における腫瘍の再発を低減または予防するように、指定された薬剤による処置が患者の免疫系の抗腫瘍応答を増強する。
【0046】
「処置」または「処置すること」は、本明細書で使用される場合、がん患者などのヒト対象における疾患、障害、もしくは状態、または１つもしくは複数の根底にある機序の進行を遅らせるかまたは停止させることを含む、示された疾患、障害、もしくは状態、または前記疾患、障害、もしくは状態の１つもしくは複数の根底にある機序を改善する、本明細書に開示されるＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカイン（好ましくは、しかし任意選択的に免疫チェックポイント阻害剤）の共同投与に関連する治療適用を指す。ある特定の実施形態では、本明細書中に開示されているＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカイン（好ましくは、しかし任意選択的に免疫チェックポイント阻害剤を伴う）は、処置する腫瘍（例えば、がんを処置する際の）の処置のために共同投与される場合、処置は、腫瘍もしくはがんの進行および／または腫瘍もしくはがんの逆転を遅らせるかまたは停止させるための治療適用を指す。腫瘍またはがんの逆転は、腫瘍またはがんの進行を停止させるだけでなく逆転させる方法によって、腫瘍またはがんの非存在下で観察される正常状態に向かって細胞挙動がある程度移動するという点で、腫瘍またはがんを遅延または停止させる治療適用とは異なる。
【0047】
６．２．サイトカインと関連する併用療法とを組み合わせたＳＴＩＮＧアゴニストの投与
本開示は、それを必要とする患者における、疾患または障害、特にがんを処置する方法、例えばそれを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインを組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与される方法を提供する。ある特定の実施形態では、患者は、抗腫瘍療法の一部として免疫チェックポイント阻害剤を現在受けている。共同投与は、ＳＴＩＮＧアゴニストがサイトカインの投与と同時に、投与前に、または投与後に投与され得ることを企図する。
本開示は、それを必要とする患者における、疾患または障害、特にがんを処置する方法、例えばそれを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインを組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与される方法を提供する。ある特定の実施形態では、患者は、抗腫瘍療法の一部として免疫チェックポイント阻害剤を現在受けている。共同投与は、ＳＴＩＮＧアゴニストがサイトカインの投与と同時に、投与前に、または投与後に投与され得ることを企図する。
【0048】
特定の態様では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインを組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与され、患者が処置後に腫瘍の再発の低減を示す方法を提供する。ある特定の実施形態では、患者は、抗腫瘍療法の一部として免疫チェックポイント阻害剤を現在受けている。共同投与は、ＳＴＩＮＧアゴニストがサイトカインの投与と同時に、投与前に、または投与後に投与され得ることを企図する。
【0049】
さらなる態様では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインを組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与される方法を提供する。ある特定の実施形態では、患者は、抗腫瘍療法の一部として免疫チェックポイント阻害剤を現在受けている。共同投与は、ＳＴＩＮＧアゴニストがサイトカインの投与と同時に、投与前に、または投与後に投与され得ることを企図する。
【0050】
別の態様では、本開示は、がん患者の抗腫瘍応答を増強する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインを組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与される方法を提供する。ある特定の実施形態では、患者は、抗腫瘍療法の一部として免疫チェックポイント阻害剤を現在受けている。本明細書で論じられるように、増強された抗腫瘍応答は、例えば、１つもしくは複数の腫瘍の縮小によって、または生存期間の延長によって示すことができる。
【0051】
さらに別の態様では、本開示は、がん患者における免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞もしくはマクロファージ、またはこれらの組合せ）の集団または機能を増加させる方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインを組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与される方法を提供する。ある特定の実施形態では、患者は、抗腫瘍療法の一部として免疫チェックポイント阻害剤を現在受けている。ある特定の実施形態では、そのような方法は、Ｔ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、ＮＫ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、Ｂ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、樹状細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、マクロファージの集団または機能を増加させる。本明細書で論じられるように、免疫細胞の集団または機能の増加は、例えば、腫瘍生検および血液中のＴ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、もしくはマクロファージ、またはこれらの組合せを含むがこれらに限定されない特定の免疫細胞の集団を決定することによって示すことができる。
【0052】
なおさらなる態様では、本開示は、がん患者における腫瘍浸潤白血球の増殖または機能を増加させる方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインを組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与される方法を提供する。ある特定の実施形態では、患者は、抗腫瘍療法の一部として免疫チェックポイント阻害剤を現在受けている。腫瘍浸潤白血球の増殖または機能の増加は、例えば、ＣＤ４５などの表面マーカーを使用して腫瘍浸潤白血球の数を測定することによって示すことができる。
【0053】
本開示の方法および使用の一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインは両方、患者に腫瘍内投与することができる。これらの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインは、同じ医薬組成物中または別々の医薬組成物中で一緒に投与することができる。他の実施形態では、サイトカインは患者に腫瘍内投与することができ、ＳＴＩＮＧアゴニストは患者に全身的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または経口的）に投与することができる。特定の実施形態では、サイトカインは患者に腫瘍内投与することができ、ＳＴＩＮＧアゴニストは患者に静脈内投与することができる。特定の実施形態では、サイトカインは患者に腫瘍内投与することができ、ＳＴＩＮＧアゴニストは患者に筋肉内投与することができる。他の実施形態では、サイトカインは患者に腫瘍内投与することができ、ＳＴＩＮＧアゴニストは患者に経口投与することができる。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは患者に腫瘍内投与することができ、サイトカインは患者に全身的（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）に投与することができる。特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは患者に腫瘍内投与することができ、サイトカインは患者に静脈内投与することができる。特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは患者に腫瘍内投与することができ、サイトカインは患者に筋肉内投与することができる。特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは患者に腫瘍内投与することができ、サイトカインは患者に皮下投与することができる。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法である。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法である。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を予防する方法である。ある特定の実施形態では、本方法は、がん患者の抗腫瘍応答を増強する方法である。ある特定の実施形態では、本方法は、がん患者における免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞もしくはマクロファージ、またはこれらの組合せ）の集団または機能を増加させる方法である。
【0054】
ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインが別々の組成物で投与される実施形態では、２つの組成物は、同時にまたは連続的に投与することができる。サイトカインおよびＳＴＩＮＧアゴニストが連続的に投与される特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、サイトカインの投与前に投与することができる。あるいは、ＳＴＩＮＧアゴニストは、サイトカインの投与後に投与することができる。
【0055】
一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインは、追加の治療剤なしで組み合わせて、例えば共同投与することができる。驚くべきことに、いくつかの腫瘍、例えば本明細書で例示される腫瘍では、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインとの組合せは、さらなる化学療法剤または免疫療法剤がさらなる腫瘍阻害をもたらさないように十分な腫瘍阻害をもたらす。
【0056】
しかしながら、他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインは、１つまたは複数さらなる抗がん剤と組み合わせて、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含むＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤と組み合わせて、投与される。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。したがって、一部の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインを組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与され、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することをさらに含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、患者に腫瘍内投与される。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、患者に全身的（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）に投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、静脈内投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、筋肉内投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、皮下投与される。特定の実施形態では、患者は、抗腫瘍療法の一部として免疫チェックポイント阻害剤を受けている。
【0057】
特定の態様では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインを組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与され、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することをさらに含み、患者が処置後に腫瘍の再発の低減を示す方法を提供する。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、患者に腫瘍内投与される。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、患者に全身的（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）に投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、静脈内投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、筋肉内投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、皮下投与される。特定の実施形態では、患者は、抗腫瘍療法の一部として免疫チェックポイント阻害剤を受けている。
【0058】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法および使用は、有効量のＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインは患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤は患者に体系的に投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法である。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法である。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を予防する方法である。ある特定の実施形態では、本方法は、がん患者の抗腫瘍応答を増強する方法である。ある特定の実施形態では、本方法は、がん患者における免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞もしくはマクロファージ、またはこれらの組合せ）の集団または機能を増加させる方法である。
【0059】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法および使用は、有効量のＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインは患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤は患者に体系的に投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体であり、ＳＴＩＮＧアゴニストは環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）である。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法である。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法である。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を予防する方法である。ある特定の実施形態では、本方法は、がん患者の抗腫瘍応答を増強する方法である。ある特定の実施形態では、本方法は、がん患者における免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞もしくはマクロファージ、またはこれらの組合せ）の集団または機能を増加させる方法である。
【0060】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法および使用は、有効量のＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインは患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤は患者に体系的に投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体であり、サイトカインはインターロイキンであり、ＳＴＩＮＧアゴニストは環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）である。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法である。ある特定のそのような実施形態では、インターロイキンは、ＩＬ－１２、例えばＩＬ－１２の融合タンパク質、例えばＩＬ－１２－ＦｃまたはＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンである。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法である。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を予防する方法である。ある特定の実施形態では、本方法は、がん患者の抗腫瘍応答を増強する方法である。ある特定の実施形態では、本方法は、がん患者における免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞もしくはマクロファージ、またはこれらの組合せ）の集団または機能を増加させる方法である。
【0061】
一部実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を患者の体内に同時に存在させることを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストを患者に投与することを含み、患者には、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤が既に投与されている。一部の実施形態では、本方法は、有効量のサイトカインを患者に投与することを含み、患者には、ＳＴＩＮＧアゴニストおよび免疫チェックポイント阻害剤が既に投与されている。一部の実施形態では、本方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与することを含み、患者には、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインが既に投与されている。
【0062】
一部の実施形態では、本開示は、患者における腫瘍の再発を低減する方法であって、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を患者の体内に同時に存在させることを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストを患者に投与することを含み、患者には、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤が既に投与されている。一部の実施形態では、本方法は、有効量のサイトカインを患者に投与することを含み、患者には、ＳＴＩＮＧアゴニストおよび免疫チェックポイント阻害剤が既に投与されている。一部の実施形態では、本方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与することを含み、患者には、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインが既に投与されている。
【0063】
一部の実施形態では、本開示は、患者における腫瘍の再発を予防する方法であって、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を患者の体内に同時に存在させることを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストを患者に投与することを含み、患者には、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤が既に投与されている。一部の実施形態では、本方法は、有効量のサイトカインを患者に投与することを含み、患者には、ＳＴＩＮＧアゴニストおよび免疫チェックポイント阻害剤が既に投与されている。一部の実施形態では、本方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与することを含み、患者には、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインが既に投与されている。
【0064】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に全身的（例えば、静脈内）に共同投与することをさらに含む方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはＣＤＮであり、および／またはサイトカインはインターロイキンである。
【0065】
さらなる特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に全身的（例えば、静脈内）に共同投与することをさらに含み、患者が処置後に腫瘍の再発の低減を示す方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはＣＤＮである。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、インターロイキン、例えばＩＬ－１２、例えばＩＬ－１２の融合タンパク質、例えばＩＬ－１２－ＦｃまたはＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンである。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはＣＤＮであり、サイトカインは、インターロイキン、例えばＩＬ－１２、例えばＩＬ－１２の融合タンパク質、例えばＩＬ－１２－ＦｃまたはＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンである。特定の実施形態では、患者は、処置後に腫瘍の再発の低減を示す。
【0066】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に全身的（例えば、静脈内）に共同投与することをさらに含む方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはＣＤＮである。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、インターロイキン、例えばＩＬ－１２、例えばＩＬ－１２の融合タンパク質、例えばＩＬ－１２－ＦｃまたはＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンである。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはＣＤＮであり、サイトカインは、インターロイキン、例えばＩＬ－１２、例えばＩＬ－１２の融合タンパク質、例えばＩＬ－１２－ＦｃまたはＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンである。特定の実施形態では、患者は、処置後に腫瘍の再発の低減を示す。
【0067】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量の、ＣＤＮであるＳＴＩＮＧアゴニストおよびＩＬ－１２であるサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に全身的（例えば、静脈内）に共同投与することをさらに含む方法を提供する。
【0068】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインががん患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤が患者に全身投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である方法を提供する。
【0069】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量の、ＣＤＮであるＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＬ－１２であるサイトカイン、および抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤を患者に共同投与することを含み、ＣＤＮとＩＬ－１２の両方が患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤が患者に静脈内投与される方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＩＬ－１２は、ＩＬ－１２の融合タンパク質、例えば、ＩＬ－１２－ＦｃまたはＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンである。特定の実施形態では、患者は、処置後に腫瘍の再発の低減を示す。
【0070】
さらなる特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量の、化合物ＡであるＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に共同投与することを含み、化合物Ａとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤が患者に静脈内投与される方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体または抗体断片である。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体でも抗体断片でもない。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、コラーゲン結合タンパク質、例えばルミカンに融合される。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、免疫グロブリンＦｃドメインに融合される。特定の実施形態では、患者は、処置後に腫瘍の再発の低減を示す。
【0071】
さらなる特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法であって、有効量の、ＣＤＮであるＳＴＩＮＧアゴニストおよびＩＬ－１２であるサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に全身的（例えば、静脈内）に共同投与することをさらに含み、患者が処置後に腫瘍の再発の低減を示す方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＩＬ－１２は、ＩＬ－１２の融合タンパク質、例えば、ＩＬ－１２－ＦｃまたはＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンである。
【0072】
他の実施形態では、本開示は、がん患者における抗腫瘍応答を増強する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインを組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与され、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することをさらに含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、患者に腫瘍内投与される。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、患者に全身的（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）に投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、静脈内投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、筋肉内投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、皮下投与される。特定の実施形態では、患者は、抗腫瘍療法の一部として免疫チェックポイント阻害剤を受けている。
【0073】
特定の実施形態では、本開示は、がん患者における抗腫瘍応答を増強する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に全身的（例えば、静脈内）に共同投与することをさらに含む方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはＣＤＮであり、および／またはサイトカインはインターロイキンである。
【0074】
特定の実施形態では、本開示は、がん患者における抗腫瘍応答を増強する方法であって、有効量の、ＣＤＮであるＳＴＩＮＧアゴニストおよびＩＬ－１２であるサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に全身的（例えば、静脈内）に共同投与することをさらに含む方法を提供する。
【0075】
特定の実施形態では、本開示は、がん患者における抗腫瘍応答を増強する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインが患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤が患者に全身投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である方法を提供する。
【0076】
特定の実施形態では、本開示は、がん患者における抗腫瘍応答を増強する方法であって、有効量の、ＣＤＮであるＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＬ－１２であるサイトカイン、および抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤を患者に共同投与することを含み、ＣＤＮとＩＬ－１２の両方が患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤が患者に静脈内投与される方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＩＬ－１２は、ＩＬ－１２の融合タンパク質、例えば、ＩＬ－１２－ＦｃまたはＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンである。
【0077】
さらなる特定の実施形態では、本開示は、がん患者における抗腫瘍応答を増強する方法であって、有効量の、化合物ＡであるＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に共同投与することを含み、化合物Ａとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤が患者に静脈内投与される方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体または抗体断片である。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体でも抗体断片でもない。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、コラーゲン結合タンパク質、例えばルミカンに融合される。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、免疫グロブリンＦｃドメインに融合される。
【0078】
他の実施形態では、本開示は、がん患者における免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞もしくはマクロファージ、またはこれらの組合せ）の集団または機能を増加させる方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与され、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することをさらに含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、患者に腫瘍内投与される。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、患者に全身的（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）に投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、静脈内投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、筋肉内投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、皮下投与される。特定の実施形態では、患者は、抗腫瘍療法の一部として免疫チェックポイント阻害剤を受けている。ある特定の実施形態では、そのような方法は、Ｔ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、ＮＫ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、Ｂ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、樹状細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、マクロファージの集団または機能を増加させる。
【0079】
特定の実施形態では、本開示は、がん患者における免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞もしくはマクロファージ、またはこれらの組合せ）の集団または機能を増加させる方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に全身的（例えば、静脈内）に共同投与することをさらに含む方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはＣＤＮであり、および／またはサイトカインはインターロイキンである。ある特定の実施形態では、そのような方法は、Ｔ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、ＮＫ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、Ｂ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、樹状細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、マクロファージの集団または機能を増加させる。
【0080】
特定の実施形態では、本開示は、がん患者における免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞もしくはマクロファージ、またはこれらの組合せ）の集団または機能を増加させる方法であって、有効量の、ＣＤＮであるＳＴＩＮＧアゴニストおよびＩＬ－１２であるサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に全身的（例えば、静脈内）に共同投与することをさらに含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、そのような方法は、Ｔ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、ＮＫ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、Ｂ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、樹状細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、マクロファージの集団または機能を増加させる。
【0081】
特定の実施形態では、本開示は、がん患者における免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞もしくはマクロファージ、またはこれらの組合せ）の集団または機能を増加させる方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインが患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤が患者に全身投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である方法を提供する。ある特定の実施形態では、そのような方法は、Ｔ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、ＮＫ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、Ｂ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、樹状細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、マクロファージの集団または機能を増加させる。
【0082】
特定の実施形態では、本開示は、がん患者における抗腫瘍応答を増強する方法であって、有効量の、ＣＤＮであるＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＬ－１２であるサイトカイン、および抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤を患者に共同投与することを含み、ＣＤＮとＩＬ－１２の両方が患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤ががん患者に静脈内投与される方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＩＬ－１２は、ＩＬ－１２の融合タンパク質、例えば、ＩＬ－１２－ＦｃまたはＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンである。ある特定の実施形態では、そのような方法は、Ｔ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、ＮＫ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、Ｂ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、樹状細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、マクロファージの集団または機能を増加させる。
【0083】
さらなる特定の実施形態では、本開示は、がん患者における抗腫瘍応答を増強する方法であって、有効量の、化合物ＡであるＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に共同投与することを含み、化合物Ａとサイトカインの両方ががん患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤が患者に静脈内投与される方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体または抗体断片である。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体でも抗体断片でもない。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、コラーゲン結合タンパク質、例えばルミカンに融合される。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、免疫グロブリンＦｃドメインに融合される。
【0084】
ある特定の実施形態では、そのような方法は、Ｔ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、ＮＫ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、Ｂ細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、樹状細胞の集団または機能を増加させる。他の実施形態では、そのような方法は、マクロファージの集団または機能を増加させる。
【0085】
他の実施形態では、本開示は、がん患者における腫瘍浸潤白血球の増殖または機能を増加させる方法であって、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを組み合わせて（例えば、共同的に）患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与され、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することをさらに含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、患者に腫瘍内投与される。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、患者に全身的（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）に投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、静脈内投与される。
【0086】
特定の実施形態では、本開示は、がん患者における腫瘍浸潤白血球の増殖または機能を増加させる方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に全身的（例えば、静脈内）に共同投与することをさらに含む方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはＣＤＮであり、および／またはサイトカインはインターロイキンである。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体または抗体断片である。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体でも抗体断片でもない。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、コラーゲン結合タンパク質、例えばルミカンに融合される。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、免疫グロブリンＦｃドメインに融合される。
【0087】
特定の実施形態では、本開示は、がん患者における腫瘍浸潤白血球の増殖または機能を増加させる方法であって、有効量の、ＣＤＮであるＳＴＩＮＧアゴニストおよびＩＬ－１２であるサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に全身的（例えば、静脈内）に共同投与することをさらに含む方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体または抗体断片である。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体でも抗体断片でもない。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、コラーゲン結合タンパク質、例えばルミカンに融合される。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、免疫グロブリンＦｃドメインに融合される。
【0088】
一態様では、本開示は、ヒトがん患者における転移を処置または予防する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与され、必要に応じて有効量の免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することをさらに含む方法を提供する。例えば、本方法は、免疫チェックポイント療法に対して抵抗性である原発性または転移性の腫瘍を処置するために使用することができる。一部のそのような実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４阻害剤と共同投与されるか、またはがん患者は、抗腫瘍療法の一部として免疫チェックポイント阻害剤を現在受けている。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体または抗体断片である。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体でも抗体断片でもない。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、コラーゲン結合タンパク質、例えばルミカンに融合される。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、免疫グロブリンＦｃドメインに融合される。
【0089】
他の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインを組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインが患者に腫瘍内投与され、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて（例えば、共同的に）患者に投与することをさらに含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、患者に腫瘍内投与される。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、患者に全身的（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）に投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、静脈内投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、筋肉内投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、皮下投与される。特定の実施形態では、患者は、抗腫瘍療法の一部として免疫チェックポイント阻害剤を受けている。
【0090】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に全身的（例えば、静脈内）に共同投与することをさらに含む方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはＣＤＮである。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、インターロイキン、例えばＩＬ－１２、例えばＩＬ－１２の融合タンパク質、例えばＩＬ－１２－ＦｃまたはＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンである。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはＣＤＮであり、サイトカインは、インターロイキン、例えばＩＬ－１２、例えばＩＬ－１２の融合タンパク質、例えばＩＬ－１２－ＦｃまたはＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンである。
【0091】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法であって、有効量の、ＣＤＮであるＳＴＩＮＧアゴニストおよびＩＬ－１２であるサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に全身的（例えば、静脈内）に共同投与することをさらに含む方法を提供する。
【0092】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法であって、有効量の、ＣＤＮであるＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、有効量の、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に全身的（例えば、静脈内）に共同投与することをさらに含む方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体または抗体断片である。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体でも抗体断片でもない。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、コラーゲン結合タンパク質、例えばルミカンに融合される。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、免疫グロブリンＦｃドメインに融合される。
【0093】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法であって、有効量の、ＣＤＮであるＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＬ－１２であるサイトカイン、および抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤を患者に共同投与することを含み、ＣＤＮとＩＬ－１２の両方が患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤が患者に静脈内投与される方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＩＬ－１２は、ＩＬ－１２の融合タンパク質、例えば、ＩＬ－１２－ＦｃまたはＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンである。
【0094】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法であって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を患者に共同投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインががん患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤が患者に全身投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である方法を提供する。
【0095】
さらなる特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍の再発を低減する方法であって、有効量の、化合物ＡであるＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をがん患者に共同投与することを含み、化合物Ａとサイトカインの両方が患者に腫瘍内投与され、免疫チェックポイント阻害剤が患者に静脈内投与される方法を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体または抗体断片である。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体でも抗体断片でもない。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、コラーゲン結合タンパク質、例えばルミカンに融合される。
【0096】
一部の実施形態では、本開示は、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を含む混合物を提供する。一部の実施形態では、混合物は、ヒト血漿をさらに含む。
【0097】
特定の実施形態では、本開示は、ＣＤＮであるＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカイン、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤、およびヒト血漿を含む混合物を提供する。さらなる特定の実施形態では、本開示は、ＣＤＮであるＳＴＩＮＧアゴニスト、インターロイキンであるサイトカイン、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤、およびヒト血漿を含む混合物を提供する。さらにさらなる特定の実施形態では、本開示は、化合物ＡであるＳＴＩＮＧアゴニスト、インターロイキン（例えば、ＩＬ－１２）であるサイトカイン、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤、およびヒト血漿を含む混合物を提供する。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＩＬ－１２は、ＩＬ－１２の融合タンパク質、例えば、ＩＬ－１２－ＦｃまたはＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンである。
【0098】
したがって、一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインは、本明細書に記載のものなどのＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４阻害剤と組み合わせて、例えば共同的に、がん患者に投与することができる。そのような場合には、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４阻害剤は、ＳＴＩＮＧアゴニストおよび／またはサイトカインの投与と同時に、投与前または投与後に投与することができる。一部の実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、またはＣＴＬＡ－４阻害剤は腫瘍内投与することができる。他の実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４阻害剤は、全身的に、例えば静脈内、皮下または筋肉内に投与することができる。ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が、がん患者に腫瘍内投与され、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、またはＣＴＬＡ－４阻害剤が、全身的に、例えば静脈内、皮下または筋肉内に投与される。他の実施形態では、サイトカインは、がん患者に腫瘍内投与され、ＳＴＩＮＧアゴニストとＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、またはＣＴＬＡ－４阻害剤の両方が、全身的に、例えば、静脈内、皮下、筋肉内または経口的に投与される。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、がん患者に腫瘍内投与され、サイトカインとＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４阻害剤の両方が、全身的に、例えば、静脈内、皮下または筋肉内に投与される。ある特定の実施形態では、サイトカインとＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４阻害剤の両方が、がん患者に腫瘍内投与され、ＳＴＩＮＧアゴニストは、全身的に、例えば静脈内、皮下、筋肉内または経口的に投与される。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストとＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４阻害剤の両方が、がん患者に腫瘍内投与され、サイトカインは、全身的に、例えば静脈内、皮下または筋肉内に投与される。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカイン、およびＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、またはＣＴＬＡ－４阻害剤はすべて、がん患者に腫瘍内投与される。
【0099】
本開示の方法の特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインは、ＣＴＬＡ－４阻害剤およびＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤のいずれかと組み合わせて、例えば共同投与される。ある特定のそのような実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、腫瘍内投与または全身投与、特に腫瘍内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
【0100】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法および使用は、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインならびに任意選択的に免疫チェックポイント阻害剤を投与すると、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインの腫瘍内投与部位より遠位の腫瘍においてアブスコパル効果を生じる。例えば、一部の実施形態では、本明細書の方法および使用は、ＳＴＩＮＧアゴニストおよび／またはサイトカインの腫瘍内投与部位の遠位の腫瘍を処置する。一部の実施形態では、本明細書の方法および使用は、ＳＴＩＮＧアゴニストの腫瘍内投与部位の遠位の腫瘍を処置する。一部の実施形態では、本明細書の方法および使用は、ＳＴＩＮＧアゴニストおよび／またはサイトカインの腫瘍内投与部位の遠位の腫瘍を処置する。
【0101】
一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインは、免疫チェックポイント阻害療法を既に受けているがん患者、例えば腫瘍またはがんが安定化しているがん患者に投与される。特定の実施形態では、がん患者は、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインの投与前に少なくとも１または２サイクルの免疫チェックポイント阻害剤療法を受けている。例えば、がん患者は、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインの投与前に、２、３、４、５、６、７または８サイクルの免疫チェックポイント阻害療法を受けていてもよい。ある特定のこれらの実施形態では、がん患者は、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインの連続サイクルによる免疫チェックポイント阻害療法を受け続ける。
【0102】
一部の実施形態では、本開示は、例えば、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置するための併用療法であって、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインは、患者への腫瘍内投与のために製剤化される併用療法を提供する。ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が患者への腫瘍内投与のために製剤化される。一部の実施形態では、サイトカインは腫瘍内投与のために製剤化され、ＳＴＩＮＧアゴニストは、患者への全身投与、例えば静脈内、皮下、筋肉内または経口投与のために製剤化される。ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、静脈内投与のために製剤化される。ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、皮下投与のために製剤化される。ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、筋肉内投与のために製剤化される。ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、経口投与のために製剤化される。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、腫瘍内投与のために製剤化され、サイトカインは、患者への全身投与、例えば静脈内、皮下または筋肉内投与のために製剤化される。ある特定の実施形態では、サイトカインは、静脈内投与のために製剤化される。ある特定の実施形態では、サイトカインは、皮下投与のために製剤化される。ある特定の実施形態では、サイトカインは、筋肉内投与のために製剤化される。
【0103】
特定の実施形態では、本開示は、例えば、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置するための併用療法を提供し、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインの両方が、患者への腫瘍内投与のために製剤化され、併用療法は、がん患者への全身投与のために製剤化された、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはＣＤＮであり、および／またはサイトカインはインターロイキンである。
【0104】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置するための併用療法を提供し、ＳＴＩＮＧアゴニストはＣＤＮであり、サイトカインはＩＬ－１２であり、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が、患者への腫瘍内投与のために製剤化され、併用療法は、がん患者への全身投与のために製剤化された、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む。
【0105】
特定の実施形態では、本明細書に開示される併用療法は、免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される併用療法は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体）などの免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４抗体である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、がん患者への腫瘍内投与のために製剤化される。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、がん患者への全身投与、例えば静脈内、皮下または筋肉内投与のために製剤化される。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、静脈内投与のために製剤化される。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、皮下投与のために製剤化される。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、筋肉内投与のために製剤化される。
【0106】
特定の実施形態では、本開示は、例えば、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置するための併用療法を提供し、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはサイトカインは、患者への腫瘍内投与のために製剤化され、併用療法は、がん患者への全身投与のために製剤化された、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む。特定の実施形態では、本開示は、例えば、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置するための併用療法を提供し、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインの両方が、患者への腫瘍内投与のために製剤化され、併用療法は、がん患者への全身投与のために製剤化された、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む。
【0107】
特定の実施形態では、本開示は、例えばそれを必要とするがん患者における腫瘍を処置するための併用療法を提供し、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤を含み、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインは、患者への腫瘍内投与のために製剤化され、免疫チェックポイント阻害剤は患者への全身投与のために製剤化され、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＰＤ－１抗体、および抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
【0108】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置するための併用療法を提供し、ＳＴＩＮＧアゴニストはＣＤＮであり、サイトカインはインターロイキンであり、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方は患者への腫瘍内投与のために製剤化され、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体であり、がん患者への全身投与のために製剤化される。ある特定のそのような特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは化合物Ａである。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－１２であるインターロイキンである。特定の実施形態では、本開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置するための併用療法を提供し、ＳＴＩＮＧアゴニストは化合物Ａであり、サイトカインはＩＬ－１２であり、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方は患者への腫瘍内投与のために製剤化され、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体であり、がん患者への全身投与のために製剤化される。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインをタンパク質に融合させて融合タンパク質を形成する。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体または抗体断片である。ある特定のそのような特定の実施形態では、サイトカインは、タンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質は、抗体でも抗体断片でもない。
【0109】
６．３．ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび免疫チェックポイント阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法、使用、併用療法および混合物において使用されるＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）化合物である。例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストは、以下に示される２’３’－ＣＤＮ、例えば、２’３’－ｃＧＡＭＰ、化合物Ａ、化合物Ｂ、または化合物Ｃ、特に化合物Ａであり得る。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、３’３’－ＣＤＮ、２’２’－ＣＤＮ、または３’２’－ＣＤＮ、例えば、３’３’－ｃＧＡＭＰ、２’２’－ｃＧＡＭＰ、または３’２’－ｃＧＡＭＰである。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、２’３’－ｃＧＡＭＰ（すなわち、グアニン核酸塩基およびアデニン核酸塩基を含む２’３’－ＣＤＮ）のアナログであるＣＤＮ、例えば化合物Ａおよび化合物Ｂ、特に化合物Ａである。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法、使用、併用療法および混合物において使用されるＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）化合物である。例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストは、以下に示される２’３’－ＣＤＮ、例えば、２’３’－ｃＧＡＭＰ、化合物Ａ、化合物Ｂ、または化合物Ｃ、特に化合物Ａであり得る。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、３’３’－ＣＤＮ、２’２’－ＣＤＮ、または３’２’－ＣＤＮ、例えば、３’３’－ｃＧＡＭＰ、２’２’－ｃＧＡＭＰ、または３’２’－ｃＧＡＭＰである。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、２’３’－ｃＧＡＭＰ（すなわち、グアニン核酸塩基およびアデニン核酸塩基を含む２’３’－ＣＤＮ）のアナログであるＣＤＮ、例えば化合物Ａおよび化合物Ｂ、特に化合物Ａである。
【0110】
一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ベンゾフェノン類似体である。さらなる実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、二量体アミドベンズイミダゾールである。
【0111】
本開示に従って使用することができるＳＴＩＮＧアゴニストの例としては、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５）、ＢＭＳ－９８６３０１、ＣＲＤ５５００、ＣＭＡ（１０－カルボキシメチル－９－アクリダノン）、ｄｉＡＢＺＩ ＳＴＩＮＧアゴニスト－１（例えば、ＣＡＳ番号：２１３８２９９－３４－８）、ＤＭＸＡＡ（ＡＳＡ４０４／バジメザン）、Ｅ７７６６、ＧＳＫ－５３２、ＧＳＫ－３７４５４１７、ＭＫ－１４５４、ＭＫ－２１１８、ＳＢ－１１２８５、ＳＲＣＢ－００７４、ＴＡＫ－６７６、ＴＴＩ－１０００１、ＳＲ－７１７およびＭＳＡ－２が挙げられる。
【0112】
一実施形態では、本開示に従う方法および併用療法で使用されるＣＤＮは、以下の化合物（「化合物Ａ」）またはその薬学的に許容される塩である：
【化2】
【0113】
化合物Ａは、局所的および全身的の両方に作用して、強力な抗腫瘍効果を発揮することができる。化合物Ａは、それを必要とするがん患者に特定の投与量で投与された場合、転移の拡大を実質的に低減または予防することができる。本開示によれば、転移の発症および／または進行を低減または予防する化合物Ａの能力は、サイトカインと組み合わせて、例えば共同投与した場合に強化され得る。さらに、本開示によれば、化合物Ａは、サイトカインと組み合わせて投与された場合に強力なアブスコパル効果を発揮することが発見されている。
【0114】
化合物Ａがサイトカインと組み合わせて投与されるＳＴＩＮＧアゴニストとして作用する一部の実施形態では、化合物Ａを複数サイクルにわたって投与することができる。例えば、一実施形態では、最初のサイクルは、４週間の期間の１、８および１５日目に化合物Ａを投与することを含み、その後のサイクルは、４週間の期間の１および１５日目（すなわち、隔週）に化合物Ａを投与することを含む。化合物Ａは、皮下、筋肉内または静脈内を含めて、腫瘍内または全身的に投与することができる。一部の実施形態では、投与のために指定されたサイクルの日に、化合物Ａを５０μｇ～６，５００μｇの範囲の投与量で投与することができる。一部の実施形態では、投与のために指定されたサイクルの日に、化合物Ａを１００μｇ～３，０００μｇの範囲の投与量で投与することができる。一部の実施形態では、投与のために指定されたサイクルの日に、化合物Ａを１００μｇ～１，２００μｇの範囲の投与量で投与することができる。
【0115】
一実施形態では、本開示に従う方法および併用療法で使用されるＣＤＮは、以下の化合物（「化合物Ｂ」）またはその薬学的に許容される塩である：
【化3】
【0116】
別の実施形態では、本開示に従う方法および併用療法で使用されるＣＤＮは、以下の化合物（「化合物Ｃ」）またはその薬学的に許容される塩である：
【化4】
【0117】
別の実施形態では、本開示に従う方法および併用療法で使用されるＳＴＩＮＧアゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１９／１６５０３２号に開示されている化合物である。そのようなＳＴＩＮＧアゴニストは、患者に、経口、全身、または腫瘍内投与することができる。本開示に従って使用することができる１つのそのようなＳＴＩＮＧアゴニストの例は、以下の構造を有するＳＲ－７１７（「化合物Ｄ」）またはその薬学的に許容される塩である：
【化5】
【0118】
別の実施形態では、本開示に従う方法および併用療法で使用されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ＭＳＡ－２（「化合物Ｅ」）またはその薬学的に許容される塩であり、これは、以下の構造を有する：
ＭＳＡ－２は、患者に、経口、全身、または腫瘍内投与することができる。
【化6】
ＭＳＡ－２は、患者に、経口、全身、または腫瘍内投与することができる。
【0119】
本方法および併用療法においてＳＴＩＮＧアゴニストとして使用することができるＣＤＮのさらなる例は、以下の刊行物、すなわち国際公開第２０１４／１４４６６６号、国際公開第２０１４／１７９３３５号、国際公開第２０１４／１８９８０６号、国際公開第２０１５／１６１７６２号、国際公開第２０１６／０９６１７４号、国際公開第２０１７／０２７６４６号、国際公開第２０１７／０２７６４５号、国際公開第２０１７／１６１３４９号、国際公開第２０１８／１１８６６４号、国際公開第２０１８／１１８６６５号、国際公開第２０１８／２０８６６７号、国際公開第２０１９／１６５０３２号および国際公開第２０１９／０４６５１１号に開示されており、これらの各々の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0120】
他の実施形態では、本開示に従う方法および併用療法で使用されるＳＴＩＮＧアゴニストは、抗体または抗原結合断片にコンジュゲートさせることができ、したがって抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を生成する。
【0121】
一実施形態では、本明細書に開示される方法および併用療法に従って投与されるＡＤＣは、米国特許出願公開第２０１７／０２９８１３９号、国際公開第２０１７／１００３０５号、国際公開第２０１８／２００８１２号または国際公開第２０１８／１４０８３１号に記載されている構造を有し、その各々の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0122】
特定の実施形態では、本開示に従う方法および併用療法で使用することができるＡＤＣは、式ＩＡの構造を有する：
（ＩＡ）Ａｂ－［－Ｌ－Ｄ］ｎ
［式中、
「Ｄ」は、式ＩＩａの構造を有するＣＤＮ：
（式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、チオール基、アミノ基、またはＣ１～６アルキルアミノ基で置換されたＣ２～４アルキルであり、
Ｒｐは、出現ごとに独立して、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１～６アルキル、ボラノ
（－ＢＨ３ －）、または－ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’およびＲ”は、出現ごとに独立して、水素、またはハロゲン、チオール、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ、オキソ、アジド、およびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されているＣ１～６アルキルであるか、または同じ窒素上のＲ’およびＲ”が一緒になってＣ３～５複素環を形成する）
またはその薬学的に許容される塩を表し、
「Ａｂ」は、標的抗原に結合する抗体またはその結合断片を表し、
「Ｌ」は、出現ごとに独立して、Ｄの１つまたは複数の出現をＡｂに連結するリンカーを表し、
「ｎ」は、リンカー（Ｌ）を介してＡｂに連結されたＤの出現数を表し、
ＣＤＮ（Ｄ）は、ＣＤＮのＲ１位におけるチオール基、アミノ基またはＣ１～６アルキルアミノ基においてリンカー（Ｌ）に共有結合している］。
（ＩＡ）Ａｂ－［－Ｌ－Ｄ］ｎ
［式中、
「Ｄ」は、式ＩＩａの構造を有するＣＤＮ：
【化7】
（式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、チオール基、アミノ基、またはＣ１～６アルキルアミノ基で置換されたＣ２～４アルキルであり、
Ｒｐは、出現ごとに独立して、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１～６アルキル、ボラノ
（－ＢＨ３ －）、または－ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’およびＲ”は、出現ごとに独立して、水素、またはハロゲン、チオール、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ、オキソ、アジド、およびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されているＣ１～６アルキルであるか、または同じ窒素上のＲ’およびＲ”が一緒になってＣ３～５複素環を形成する）
またはその薬学的に許容される塩を表し、
「Ａｂ」は、標的抗原に結合する抗体またはその結合断片を表し、
「Ｌ」は、出現ごとに独立して、Ｄの１つまたは複数の出現をＡｂに連結するリンカーを表し、
「ｎ」は、リンカー（Ｌ）を介してＡｂに連結されたＤの出現数を表し、
ＣＤＮ（Ｄ）は、ＣＤＮのＲ１位におけるチオール基、アミノ基またはＣ１～６アルキルアミノ基においてリンカー（Ｌ）に共有結合している］。
【0123】
ＳＴＩＮＧアゴニストが式ＩＡのＡＤＣの一部である一部の実施形態では、ＡＤＣのＣＤＮは、式ＩＩｂの構造：
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【化8】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【0124】
ＳＴＩＮＧアゴニストが式ＩＡのＡＤＣの一部である一部の実施形態では、ＡＤＣのＣＤＮは、式ＩＩｃの構造：
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【化9】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【0125】
ＳＴＩＮＧアゴニストが式ＩＡのＡＤＣの一部である一部の実施形態では、ＡＤＣは、式ＩＩＩの構造：
を有する。
【化10】
を有する。
【0126】
ＳＴＩＮＧアゴニストが式ＩＡのＡＤＣの一部である一部の実施形態では、ＡＤＣは、式ＩＶの構造：
を有する。
【化11】
を有する。
【0127】
ＳＴＩＮＧアゴニストが式ＩＡのＡＤＣの一部である一部の実施形態では、ＡＤＣ（「化合物Ｆ」）は、以下の構造：
を有する。
【化12】
を有する。
【0128】
ＳＴＩＮＧアゴニストが式ＩＡのＡＤＣの一部である一部の実施形態では、ＡＤＣ（「化合物Ｇ」）は、以下の構造：
を有する。
【化13】
を有する。
【0129】
本明細書に開示される方法、使用、併用療法および混合物において使用することができるサイトカインの例としては、様々なインターロイキン、例えば、ヒトインターロイキンＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５またはこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、インターロイキンは、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、インターロイキンは、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５またはこれらの組合せである。一実施形態では、インターロイキンはＩＬ－２である。別の実施形態では、インターロイキンはＩＬ－７である。別の実施形態では、インターロイキンはＩＬ－１０である。別の実施形態では、インターロイキンはＩＬ－１５である。特定の実施形態では、インターロイキンはＩＬ－１２である。
【0130】
ある特定の実施形態では、インターロイキンがタンパク質に融合されて融合タンパク質を形成し、タンパク質が抗体または抗体断片である。ある特定の実施形態では、インターロイキンを抗体に融合させて融合タンパク質を形成する。ある特定の実施形態では、インターロイキンを抗体断片に融合させて融合タンパク質を形成する。ある特定の実施形態では、インターロイキンがタンパク質に融合して融合タンパク質を形成し、タンパク質は抗体でも抗体断片でもない。
【0131】
本方法、使用および併用療法で使用することができるルミカンとのインターロイキン融合タンパク質の例は、ＰＣＴ公開国際公開第２０２０／０６８２６１号に開示されており、その各々の内容は参照により組み込まれる。
【0132】
ある特定の実施形態では、インターロイキンがタンパク質に融合して融合タンパク質を形成し、タンパク質は抗体でも抗体断片でもない。特定の実施形態では、インターロイキンは、コラーゲン結合タンパク質に融合される。特定の実施形態では、コラーゲン結合タンパク質はルミカンである。特定の実施形態では、融合タンパク質のインターロイキンはＩＬ－１２である。特定の実施形態では、融合タンパク質のインターロイキンはＩＬ－２である。
【0133】
ある特定の実施形態では、インターロイキンがタンパク質に融合して融合タンパク質を形成し、タンパク質は抗体でも抗体断片でもない。特定の実施形態では、インターロイキンは、ＩＬ－２受容体アルファ鎖、前立腺特異的抗原切断配列、マトリックスメタロプロテイナーゼ切断配列、またはミョウバン結合ペプチドに融合される。特定の実施形態では、融合タンパク質のインターロイキンはＩＬ－１２である。特定の実施形態では、融合タンパク質のインターロイキンはＩＬ－２である。
【0134】
ある特定の実施形態では、インターロイキンはＩＬ－１２であり、タンパク質に融合して融合タンパク質を形成し、タンパク質は抗体または抗体断片である。ある特定の実施形態では、インターロイキンを抗体に融合させて融合タンパク質を形成する。ある特定の実施形態では、インターロイキンを抗体断片に融合させて融合タンパク質を形成する。ある特定の実施形態では、インターロイキンがタンパク質に融合して融合タンパク質を形成し、タンパク質は抗体でも抗体断片でもない。ある特定の実施形態では、インターロイキンは、ＤＮＡ／ヒストン複合体を認識する抗体に融合される。ある特定の実施形態では、インターロイキンは、ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体ＮＨＳ７６に融合される。ＩｇＧ１抗体ＮＨＳ７６に融合したＩＬ－１２の例は、Ｇｒｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０２１，Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ．Ｍａｙ ２７；１０：１５５－１６９に開示されている。ある特定の実施形態では、インターロイキンは、ＩＬ－２受容体アルファ鎖、前立腺特異的抗原切断配列、マトリックスメタロプロテイナーゼ切断配列、または抗体断片ｓｃＦｖに融合され得る。そのようなインターロイキン融合タンパク質の例は、Ｐｕｓｋａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｕｎ；１３３（２）：２０６－２０に開示されている。ある特定の実施形態では、インターロイキンは、ミョウバン結合ペプチド（ＡＢＰ）に融合され得る。ＡＢＰに結合したインターロイキンの例は、Ａｇａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ．，２０２２，Ｎａｔ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ ６，１２９－１４３；およびＰｕｓｋａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｕｎ；１３３（２）：２０６－２０に開示されている。
【0135】
ある特定の実施形態では、インターロイキンはＩＬ－２であり、タンパク質に融合して融合タンパク質を形成し、タンパク質は抗体または抗体断片である。ある特定の実施形態では、インターロイキンを抗体に融合させて融合タンパク質を形成する。ある特定の実施形態では、インターロイキンを抗体断片に融合させて融合タンパク質を形成する。ある特定の実施形態では、インターロイキンがタンパク質に融合して融合タンパク質を形成し、タンパク質は抗体でも抗体断片でもない。ある特定の実施形態では、インターロイキンは、融合タンパク質である。
【0136】
ある特定の実施形態では、インターロイキンは、融合タンパク質、例えばＦｃ融合インターロイキン、例えばＦｃ融合ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、またはこれらの組合せである。ある特定の実施形態では、インターロイキンは、Ｆｃ融合ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、インターロイキンは、Ｆｃ融合ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、またはこれらの組合せである。一実施形態では、インターロイキンはＦｃ融合ＩＬ－２である。別の実施形態では、インターロイキンはＦｃ融合ＩＬ－７である。別の実施形態では、インターロイキンはＦｃ融合ＩＬ－１０である。別の実施形態では、インターロイキンはＦｃ融合ＩＬ－１５である。特定の実施形態では、インターロイキンはＦｃ融合ＩＬ－１２である。他の実施形態では、インターロイキンは融合タンパク質ではない。
【0137】
上で議論されたように、免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書に開示される方法および併用療法において使用される場合、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含むＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ－４阻害剤であり得る。
【0138】
本開示に従って使用することができるＣＴＬＡ－４阻害剤の例としては、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびトレメリムマブ（チシリムマブ）、ＣＢＴ－５０９、ＣＳ１００２、ＢＭＳ－９８６２４９、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１１９４、ＡＧＮ２０４１、ＢＡ３０７１、ＡＴＯＲ－１０１５、ＡＴＯＲ－１１４４、ＡＤＶ－１６０４およびＢＣＤ－１４５が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびトレメリムマブから選択される抗ＣＴＬＡ－４抗体である。ＣＴＬＡ－４阻害剤は、一般に、全身投与または腫瘍内投与することができ、特定の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、腫瘍内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
【0139】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４阻害剤、例えば抗ＣＴＬＡ－４抗体である場合、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、Ｔ細胞上のＣＴＬＡ－４と、腫瘍微小環境における樹状細胞またはマクロファージなどの抗原提示細胞上のＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）との間の相互作用を阻害する。
【0140】
本開示に従って使用することができるＰＤ－１阻害剤の例としては、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、またはＰＤＲ００１が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＤ－１阻害剤は、一般に全身投与または腫瘍内投与することができる。
【0141】
本開示に従って使用することができるＰＤ－Ｌ１阻害剤の例としては、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ＢＭＳ－９３６５５９またはＣＫ－３０１が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、一般に全身投与または腫瘍内投与することができる。
【0142】
６．４．さらなる処置方法
一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が、患者の原発性腫瘍内に腫瘍内投与される。特定のＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、化合物Ａ）が原発性腫瘍内に腫瘍内投与される場合、腫瘍成長は、原発性腫瘍の部位だけでなく、遠隔腫瘍の部位でも抑制されることが見出されている。したがって、そのようなＳＴＩＮＧアゴニストは、アブスコパル効果を示す。さらに、ＳＴＩＮＧアゴニストは、注射部位と遠位領域の両方で、腫瘍微小環境におけるＴ細胞プライミングおよび炎症を増強することができる。インターロイキンなどのサイトカインは、Ｔ細胞を拡大させることができる。したがって、本開示は、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの組合せは、Ｔ細胞の増加した、さらには相乗的な増殖および／または機能をもたらし、サイトカインの非存在下でＳＴＩＮＧアゴニストを投与するよりもさらに大きなアブスコパル効果をもたらすことを企図する。しかしながら、本開示は、サイトカインからの全身毒性を低減または制限しながら、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを含むそのような併用療法を提供する。
一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が、患者の原発性腫瘍内に腫瘍内投与される。特定のＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、化合物Ａ）が原発性腫瘍内に腫瘍内投与される場合、腫瘍成長は、原発性腫瘍の部位だけでなく、遠隔腫瘍の部位でも抑制されることが見出されている。したがって、そのようなＳＴＩＮＧアゴニストは、アブスコパル効果を示す。さらに、ＳＴＩＮＧアゴニストは、注射部位と遠位領域の両方で、腫瘍微小環境におけるＴ細胞プライミングおよび炎症を増強することができる。インターロイキンなどのサイトカインは、Ｔ細胞を拡大させることができる。したがって、本開示は、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの組合せは、Ｔ細胞の増加した、さらには相乗的な増殖および／または機能をもたらし、サイトカインの非存在下でＳＴＩＮＧアゴニストを投与するよりもさらに大きなアブスコパル効果をもたらすことを企図する。しかしながら、本開示は、サイトカインからの全身毒性を低減または制限しながら、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを含むそのような併用療法を提供する。
【0143】
したがって、本開示は、本明細書に開示される併用療法を投与することによって原発性腫瘍および遠隔腫瘍（接近可能ながんおよび接近不可能ながんを含む）の両方を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＳＴＩＮＧアゴニストおよび／またはサイトカインの腫瘍内投与部位から遠位の腫瘍を処置する。
【0144】
本開示はまた、本明細書に記載されているＳＴＩＮＧアゴニストにより全身的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口的）に、または腫瘍内で同時に処置されている患者を処置する方法であって、本明細書に記載されているサイトカインを患者に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、サイトカインは、静脈内投与される。他の実施形態では、サイトカインは全身的（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）に投与される。一部の実施形態では、本方法は、本明細書に記載のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、またはＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）を患者に投与することをさらに含む。ある特定のこれらの実施形態では、患者は、本明細書に記載のものなどのがんに罹患している。一部の実施形態では、患者を処置する方法は、がんについて患者を処置する。
【0145】
特定の実施形態では、本開示の併用療法は、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、頸部、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎臓または肝臓のがんを処置するために使用することができる。本開示の併用療法によって処置可能なさらなるがんとしては、直腸がん；肛門領域のがん；卵管、子宮内膜、子宮頸部、膣、外陰部、腎盂、および腎細胞のがん；軟部組織肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫；奇形腫；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；血管腫；肝癌；線維肉腫；軟骨肉腫；骨髄腫；慢性または急性の白血病；リンパ球性リンパ腫；原発性ＣＮＳリンパ腫；ＣＮＳの新生物；脊髄軸腫瘍；扁平上皮癌；滑膜肉腫；悪性胸膜中皮腫；脳幹神経膠腫；下垂体腺腫；気管支腺腫；軟骨腫性過誤腫；類皮腫；ホジキン病；または前述のがんのうちの１つもしくは複数の組合せが挙げられる。
【0146】
特定の実施形態では、本開示の併用療法は、免疫チェックポイント阻害療法に対して難治性または非応答性であるがんを処置するために使用することができる。場合によっては、そのようながんは、低い免疫原性の腫瘍を示す。そのようながんには、前立腺がん、膵臓がん、リンパ腫、頭頸部がん、腎臓がん、黒色腫、結腸がん、乳がん、および肺がんが含まれ得るが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、がんは、前立腺がん、膵臓がん、リンパ腫、頭頸部がんおよび腎臓がんから選択される。一部の実施形態では、がんは、黒色腫、結腸がん、乳がん、および肺がんから選択される。
【0147】
ある特定の実施形態では、本開示の併用療法および方法は、固形腫瘍、例えば黒色腫または腎臓、肺、肝臓、結腸、膵臓、脳、頭頸部、膀胱、前立腺、乳房、卵巣、子宮頸部および甲状腺のがんに関連する腫瘍を処置するのに有用である。場合によっては、本併用療法および方法は、腫瘍が原発性腫瘍である場合、そのような腫瘍を処置するのに有用である。
【0148】
他の実施形態では、本開示の併用療法および方法は、複数の器官に拡大することができるかまたは既に拡大している転移性がんを処置する際に有用である。
【0149】
特定の実施形態では、本開示の併用療法を使用して、初期処置後の腫瘍の再発を低減することができる。
【0150】
本明細書に開示される方法は、対応する「スイス型」または「ＥＰＣ２０００」均等物としても開示されることが当業者に認識されよう。よって、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含む、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置する方法は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置するための医薬の製造におけるＳＴＩＮＧアゴニストの使用であって、処置することは、有効量のＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを患者に共同投与することを含む使用、またはそれを必要とするがん患者における腫瘍を処置するための医薬の製造におけるサイトカインの使用であって、処置することが有効量のサイトカインおよびＳＴＩＮＧアゴニストを患者に共同投与することを含む使用も開示すると理解される。同様に、上記方法の開示は、それを必要とするがん患者における腫瘍を処置するためのＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインとの組合せを開示すると理解される。
【0151】
６．５．医薬組成物およびキット
本開示は、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば腫瘍内注射用の注射可能な医薬組成物である。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含み得る。本開示によって提供される特定の利点は、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを単一の組成物で腫瘍内投与することができることである。単一組成物の投与は、必要とされる注射回数を低減し、個々の治療剤の複数用量の投与に関連する副作用の発生率を低減する。さらに、サイトカインがＳＴＩＮＧアゴニストと一緒に投与される場合に観察される相乗効果のために、有効性を達成するための薬剤のいずれかの用量は、薬剤のいずれかを単剤療法として投与した場合に有効性を達成するための用量よりも少ない。したがって、この相乗効果により、刺激などの副作用の発生がより低減される。
本開示は、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば腫瘍内注射用の注射可能な医薬組成物である。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含み得る。本開示によって提供される特定の利点は、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを単一の組成物で腫瘍内投与することができることである。単一組成物の投与は、必要とされる注射回数を低減し、個々の治療剤の複数用量の投与に関連する副作用の発生率を低減する。さらに、サイトカインがＳＴＩＮＧアゴニストと一緒に投与される場合に観察される相乗効果のために、有効性を達成するための薬剤のいずれかの用量は、薬剤のいずれかを単剤療法として投与した場合に有効性を達成するための用量よりも少ない。したがって、この相乗効果により、刺激などの副作用の発生がより低減される。
【0152】
他の実施形態では、本開示は、がんを含む疾患または障害を処置するためのキットであって、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインを含むキットを提供する。特定の実施形態では、キットは、腫瘍内投与のために製剤化されたサイトカインおよび腫瘍内または全身（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または経口）投与のために製剤化されたＳＴＩＮＧアゴニストを提供する。他の実施形態では、キットは、腫瘍内投与のために製剤化されたＳＴＩＮＧアゴニストおよび腫瘍内または全身（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）投与のために製剤化されたサイトカインを提供する。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインの両方が、腫瘍内投与のために製剤化される。
【0153】
ある特定の実施形態では、キットは、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、またはＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）をさらに含む。そのような実施形態の一部では、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤は、腫瘍内または全身（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）投与のために製剤化される。ある特定の実施形態では、サイトカインとＳＴＩＮＧアゴニストの両方が腫瘍内投与のために製剤化され、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤が全身（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）投与のために製剤化される。他の実施形態では、サイトカインは、腫瘍内投与のために製剤化され、ＳＴＩＮＧアゴニストとＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ－４阻害剤の両方が、全身（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または経口）投与のために製剤化される。ある特定の実施形態では、サイトカインとＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤の両方が腫瘍内投与のために製剤化され、ＳＴＩＮＧアゴニストが全身（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または経口）投与のために製剤化される。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストとＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤の両方が腫瘍内投与のために製剤化され、サイトカインが全身（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）投与のために製剤化される。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト、サイトカインおよびＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤はすべて、腫瘍内投与のために製剤化される。
【0154】
６．６．投与レジメン
ＳＴＩＮＧアゴニストの投与量は、特定のＳＴＩＮＧアゴニストおよび投与経路に応じて変化する。一般に、全身投与または腫瘍内投与の場合、ＳＴＩＮＧアゴニストは、１～１０００μｇ／ｋｇの範囲の用量で投与することができる。経口投与では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、５～５０００μｇ／ｋｇの範囲の用量で投与することができる。
ＳＴＩＮＧアゴニストの投与量は、特定のＳＴＩＮＧアゴニストおよび投与経路に応じて変化する。一般に、全身投与または腫瘍内投与の場合、ＳＴＩＮＧアゴニストは、１～１０００μｇ／ｋｇの範囲の用量で投与することができる。経口投与では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、５～５０００μｇ／ｋｇの範囲の用量で投与することができる。
【0155】
特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストが化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰアナログである場合、ＳＴＩＮＧアゴニストは、１～１００μｇ／ｋｇの範囲で腫瘍内または全身に投与することができる。例えば、化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体は、１～１０μｇ／ｋｇ、５～１０μｇ／ｋｇ、５～２０μｇ／ｋｇ、５～３０μｇ／ｋｇ、５～４０μｇ／ｋｇ、５～５０μｇ／ｋｇ、１０～２０μｇ／ｋｇ、１０～３０μｇ／ｋｇ、１０～４０μｇ／ｋｇ、１０～５０μｇ／ｋｇ、１５～２０μｇ／ｋｇ、１５～４０μｇ／ｋｇ、２０～３０μｇ／ｋｇ、２０～４０μｇ／ｋｇ、２０～５０μｇ／ｋｇ、３０～４０μｇ／ｋｇ、３０～５０μｇ／ｋｇ、５～７５μｇ／ｋｇ、１０～７５μｇ／ｋｇ、１５～７５μｇ／ｋｇ、２０～７５μｇ／ｋｇ、２５～７５μｇ／ｋｇ、３５～７５μｇ／ｋｇ、５～１００μｇ／ｋｇ、１０～１００μｇ／ｋｇ、１５～１００μｇ／ｋｇ、２０～１００μｇ／ｋｇ、２５～１００μｇ／ｋｇ、３５～１００μｇ／ｋｇ、または５０～１００μｇ／ｋｇの範囲でがん患者に投与することができる。
【0156】
一部の実施形態では、化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体は、１０～６，５００μｇ、例えば５０～６，５００μｇの範囲の用量、例えば単回または分割用量で、がん患者に投与することができる。特定の実施形態では、化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体は、１００～３，０００μｇの範囲の投与量、例えば単回または分割用量で、がん患者に投与することができる。他の実施形態では、化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体は、１００～１，２００μｇの範囲の投与量、例えば単回または分割用量で、がん患者に投与することができる。例えば、化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体は、１０～５０μｇ、１０～１００μｇ、１０～２００μｇ、５０～２００μｇ、１００～２００μｇ、１００～４００μｇ、１００～５００μｇ、１００～８００μｇ、２００～４００μｇ、４００～６００μｇ、４００～８００μｇ、１００～１，０００μｇ、２５０～１，０００μｇ、５００～１，０００μｇ、５００～３，０００μｇ、１，０００～３，０００μｇ、５００～４，５００μｇ、１，０００～４，５００μｇ、５００～６，５００μｇ、１，０００～６，５００μｇ、２，０００～６，５００μｇ、３，０００～６，５００μｇ、または４，５００～６，５００μｇの範囲で、がん患者に投与することができる。
【0157】
化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体のプライミング用量および維持用量の投与に関与する実施形態では、プライミング用量は、１０～１，０００μｇの範囲の投与量で、がん患者に投与することができる。例えば、化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体のプライミング用量は、１０～２０μｇ、１０～４０μｇ、１０～５０μｇ、１０～８０μｇ、２０～４０μｇ、４０～６０μｇ、４０～８０μｇ、５０～１００μｇ、１００～２００μｇ、１００～３００μｇ、１００～５００μｇ、２００～５００μｇ、２００～８００μｇ、２００～１，０００μｇ、５００～８００μｇ、または５００～１，０００μｇの範囲で、がん患者に投与することができる。ある特定の実施形態では、化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体のプライミング用量は、０．１５～２０μｇ／ｋｇ、例えば０．１５～１μｇ／ｋｇ、０．２５～１μｇ／ｋｇ、０．５～１μｇ／ｋｇ、０．５～２μｇ／ｋｇ、１～３μｇ／ｋｇ、１～５μｇ／ｋｇ、２～５μｇ／ｋｇ、２～７μｇ／ｋｇ、１～１０μｇ／ｋｇ、２～１０μｇ／ｋｇ、３～１０μｇ／ｋｇ、５～１０μｇ／ｋｇ、５～１５μｇ／ｋｇ、１０～２０μｇ／ｋｇ、または１５～２０μｇ／ｋｇの範囲の投与量で、がん患者に投与することができる。
【0158】
化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体のプライミング用量および維持用量の投与に関与する実施形態では、維持用量は、１００～３，０００μｇの範囲の投与量で、がん患者に投与することができる。他の実施形態では、化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体の維持用量は、１００～１，２００μｇの範囲の投与量で、がん患者に投与することができる。例えば、化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰアナログの維持用量は、５０～２００μｇ、１００～２００μｇ、１００～４００μｇ、１００～５００μｇ、１００～８００μｇ、１００～１，０００μｇ、２００～４００μｇ、２００～８００μｇ、２００～１，２００μｇ、２５０～１，０００μｇ、４００～６００μｇ、４００～８００μｇ、４００～１，２００μｇ、５００～１，０００μｇ、５００～１，２００μｇ、５００～１，５００μｇ、５００～２，０００μｇ、５００～４，５００μｇ、８００～１，２００μｇ、８００～１，５００μｇ、８００～２，０００μｇ、１，０００～２，０００μｇ、１，０００～３，０００μｇ、１，０００～４，５００μｇ、２，０００～４，５００μｇ、５００～６，５００μｇ、１，０００～６，５００μｇ、１，５００～６，５００μｇ、２，０００～６，５００μｇ、または３，０００～６，５００μｇの範囲で、がん患者に投与することができる。ある特定の実施形態では、化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体の維持用量は、１～１００μｇ／ｋｇ、例えば１～５０μｇ／ｋｇの範囲の投与量で、がん患者に投与することができる。例えば、化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体の維持用量は、１～１０μｇ／ｋｇ、５～１０μｇ／ｋｇ、５～２０μｇ／ｋｇ、５～３０μｇ／ｋｇ、５～４０μｇ／ｋｇ、５～５０μｇ／ｋｇ、１０～２０μｇ／ｋｇ、１０～３０μｇ／ｋｇ、１０～４０μｇ／ｋｇ、１０～５０μｇ／ｋｇ、１５～２０μｇ／ｋｇ、１５～４０μｇ／ｋｇ、２０～３０μｇ／ｋｇ、２０～４０μｇ／ｋｇ、２０～５０μｇ／ｋｇ、３０～４０μｇ／ｋｇ、３０～５０μｇ／ｋｇ、５～７５μｇ／ｋｇ、１０～７５μｇ／ｋｇ、１５～７５μｇ／ｋｇ、２０～７５μｇ／ｋｇ、２５～７５μｇ／ｋｇ、３５～７５μｇ／ｋｇ、５～１００μｇ／ｋｇ、１０～１００μｇ／ｋｇ、１５～１００μｇ／ｋｇ、２０～１００μｇ／ｋｇ、２５～１００μｇ／ｋｇ、３５～１００μｇ／ｋｇ、または５０～１００μｇ／ｋｇの範囲でがん患者に投与することができる。
【0159】
別の実施形態では、投与サイクルは、２つの維持投与レジメン下で、処置サイクルの１日目に化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体のプライミング用量を投与し、続いて化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体を投与することを含む。第１の維持投与レジメンは、処置サイクルの８、１５および２２日目（すなわち、第２、３および４週目の最初の日）、続いて２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体を患者に投与しない１週間（すなわち、５週目）の期間、化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体の維持用量を投与することを含む。第２の維持投与レジメンは、化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体を隔週投与レジメンで投与することを含む。例えば、化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体は、投与サイクルの６週目および８週目の初めに投与することができる。一部の実施形態では、化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体の追加の隔週投与を患者に投与することができる。例えば、化合物Ａなどの２’３’－ｃＧＡＭＰ類似体は、投与サイクルの１０週目、投与サイクルの１０および１２週目、投与サイクルの１０、１２および１４週目、投与サイクルの１０、１２、１４および１６週目などに投与することができる。
【0160】
一般に、全身投与または腫瘍内投与では、がん患者に投与されるインターロイキンなどのサイトカインの量は、使用されるサイトカインまたはインターロイキンに応じて、０．００１μｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１μｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【0161】
例えば、ＩＬ－１２では、がん患者に腫瘍内投与されるサイトカインの量は、０．０１～１００μｇ／ｋｇの範囲、例えば０．０１～０．１μｇ／ｋｇ、０．０１～１μｇ／ｋｇ、０．０５～０．５μｇ／ｋｇ、０．０５～１μｇ／ｋｇ、０．１～０．５μｇ／ｋｇ、０．１～１μｇ／ｋｇ、０．５～５μｇ／ｋｇ、１～１０μｇ／ｋｇ、５～５０μｇ／ｋｇ、または１０～１００μｇ／ｋｇの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、がん患者に腫瘍内投与されるＩＬ－１２の量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５または１μｇ／ｋｇ～１．５、５、１０、２５、５０または１００μｇ／ｋｇの範囲であり得る。一部の実施形態では、がん患者に腫瘍内投与されるＩＬ－１２の量は、０．０１、０．０５または０．１μｇ／ｋｇ～０．５、１、１．５または２μｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【0162】
別の実施形態では、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０またはＩＬ－１５では、がん患者に腫瘍内投与されるサイトカインの量は、０．１μｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば０．１～１μｇ／ｋｇ、０．１～１０μｇ／ｋｇ、０．５～５μｇ／ｋｇ、０．５～５０μｇ／ｋｇ、１～１０μｇ／ｋｇ、１～５０μｇ／ｋｇ、１～１００μｇ／ｋｇ、５～５０μｇ／ｋｇ、５～１００μｇ／ｋｇ、１０～１００μｇ／ｋｇ、５０～５００μｇ／ｋｇまたは１００μｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、がん患者に腫瘍内投与されるＩＬ－１２の量は、０．１、０．５、１、１．５μｇ／ｋｇ～５、１０、２５、５０、１００、５００または１，０００μｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【0163】
免疫チェックポイント阻害剤が体系的に投与される、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびサイトカインと免疫チェックポイント阻害剤との併用療法および投与（例えば、共同投与）に関与する本明細書に記載の方法では、免疫チェックポイント阻害剤は、米国食品医薬品局などの関連する規制当局によって承認されている量で、がん患者に投与することができる。例えば、一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、例えばペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））であり、ペンブロリズマブについては２００ｍｇまたはニボルマブについては２４０ｍｇなど、１００～４００ｍｇの用量で静脈内投与される。別の例では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えばアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））であり、アテゾリズマブについては８４０～１６８０ｍｇ、アベルマブについては８００ｍｇ、またはデュルバルマブについては１５００ｍｇまたは１０ｍｇ／ｋｇなどの４００～２，０００ｍｇの用量で静脈内投与される。別の例では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））などのＣＴＬＡ－４阻害剤であり、２～５ｍｇ／ｋｇ、例えば３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。
【0164】
６．７．安全性プロファイルが改善されたＳＴＩＮＧアゴニスト投与レジメン
一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、プライミング用量とそれに続く複数回の維持用量とを含む投与スケジュールで投与される。プライミング用量は、特定の活性剤（例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト）に対する身体の耐性を高めるために維持用量よりも低い用量で投与される用量を指す。プライミング用量のＳＴＩＮＧアゴニストの投与は、ＳＴＩＮＧアゴニストの安全性プロファイルを改善し、そうでなければ忍容されるであろうよりも高い維持投与量レベルで化合物を送達することを可能にすることが見出された。一般に、プライミング投与量は、所与の投与サイクルの経過にわたって維持用量未満である。
一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、プライミング用量とそれに続く複数回の維持用量とを含む投与スケジュールで投与される。プライミング用量は、特定の活性剤（例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト）に対する身体の耐性を高めるために維持用量よりも低い用量で投与される用量を指す。プライミング用量のＳＴＩＮＧアゴニストの投与は、ＳＴＩＮＧアゴニストの安全性プロファイルを改善し、そうでなければ忍容されるであろうよりも高い維持投与量レベルで化合物を送達することを可能にすることが見出された。一般に、プライミング投与量は、所与の投与サイクルの経過にわたって維持用量未満である。
【0165】
したがって、本開示は、プライミング用量の投与とそれに続く維持用量の投与とを必要とする特定の投与スケジュールに基づくＳＴＩＮＧアゴニストのための新規投与スケジュールを提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載の新規ＳＴＩＮＧアゴニスト投与スケジュールはまた、本明細書に開示されるサイトカイン、および任意選択的に１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤、特にＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤との共同投与を含む。ＳＴＩＮＧアゴニストのプライミング／維持投与レジメンとサイトカインとの併用は、改善された治療指数をもたらすことが期待される。
【0166】
本開示のプライミング／維持投与スケジュールを使用して投与することができる特定のＳＴＩＮＧアゴニストが上に記載される。一部の実施形態では、本開示のプライミング／維持投与スケジュールと共に投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ａである。一部の実施形態では、本開示のプライミング／維持投与スケジュールと共に投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ａではない。一部の実施形態では、本開示のプライミング／維持投与スケジュールと共に投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｂである。一部の実施形態では、本開示のプライミング／維持投与スケジュールと共に投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｃである。一部の実施形態では、本開示のプライミング／維持投与スケジュールと共に投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｄである。一部の実施形態では、本開示のプライミング／維持投与スケジュールと共に投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｅである。一部の実施形態では、本開示のプライミング／維持投与スケジュールと共に投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｆである。一部の実施形態では、本開示のプライミング／維持投与スケジュールと共に投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｇである。ある特定の実施形態では、本開示のプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ＡＤＣの一部、例えば、本明細書に記載のものとして投与される。
【0167】
一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストのプライミング用量は、所与の投与サイクルにおける個々の維持用量よりも２分の１～１００分の１倍少ない量（重量基準）で投与することができる。例えば、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量よりも２分の１～７０分の１倍少ない、２分の１～５０分の１倍少ない、２分の１～３０分の１倍少ない、２分の１～２０分の１倍少ない、２分の１～１０分の１倍少ない、１０分の１～５０分の１倍少ない、１０分の１～３０分の１倍少ない、１０分の１～２０分の１倍少ない、または２０分の１～３０分の１倍少ない量で投与することができる。一部の実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量よりも２分の１～４分の１倍少ない量で投与することができる。一部の実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量よりも２分の１～５分の１倍少ない量で投与することができる。一部の実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量よりも２分の１～８分の１倍少ない量で投与することができる。一部の実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量よりも３分の１～５分の１倍少ない量で投与することができる。一部の実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量よりも３分の１～８分の１倍少ない量で投与することができる。一部の実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量よりも４分の１～８分の１倍少ない量で投与することができる。
【0168】
一部の実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量よりも約２分の１倍少ない用量で送達され得る。一部の実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量よりも約３分の１倍少ない用量で送達され得る。一部の実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量よりも約４分の１倍少ない用量で送達され得る。一部の実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量よりも約５分の１倍少ない用量で送達され得る。一部の実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量よりも約１０分の１倍少ない用量で送達され得る。一部の実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量よりも約１５分の１倍少ない用量で送達され得る。一部の実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量よりも約２０分の１倍少ない用量で送達され得る。一部の実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量よりも約５０分の１倍少ない用量で送達され得る。一部の実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量よりも約１００分の１倍少ない用量で送達され得る。
【0169】
個々の維持用量に対する上記のプライミング用量の相対量は、比として表すことができることを理解されたい。例えば、プライミング用量が維持用量よりも約２分の１倍少ない用量で投与される実施形態では、個々の維持用量に対するプライミング用量の１：２の比を含む投薬レジメンが記載されている。したがって、ある特定の実施形態では、本開示は、がんを処置する方法であって、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインとの組合せをそれを必要とする患者に投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストは、プライミング用量対個々の維持用量の１：２～１：１００の比、例えば、１：２、２：５、３：８、１：３、２：７、１：４、１：５、１：６、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１５、１：２０、１：３０、１：５０、１：７５または１：１００の比（これらの比によってもたらされる範囲、例えば、１：２～１：３、１：２～１：４、１：２～１：５、１：２～１：８、１：２～１：１０、１：４～１：８、１：４～１：１０、１：４～１：１５、１：４～１：２０、１：８～１：１０、１：８～１：１５、１：８～１：２０、１：８～１：３０、１：１０～１：１５、１：１０～１：２０、１：１０～１：３０、１：１０～１：５０、１：２０～１：３０、１：２０～１：５０、１：２０～１：７５、１：２０～１：１００、１：３０～１：５０、１：３０～１：７５、１：３０～１：１００、１：５０～１：７５、１：５０～１：１００、または１：７５～１：１００を含む）を含む投与レジメンに従って投与される方法を提供する。
【0170】
一部の実施形態では、本開示は、がんを処置する方法であって、ＳＴＩＮＧアゴニストとサイトカインとの組合せをそれを必要とする患者に投与することを含み、ＳＴＩＮＧアゴニストは、プライミング用量対個々の維持用量の１：４または１：５の比、または１：３～１：６の範囲内の比、例えば１：３～１：５、１：４～１：６、または１：４～１：５を含む投薬レジメンに従って投与される方法を提供する。他の実施形態では、比は、１：８または１：１０、または１：５～１：１５の範囲の比、例えば１：６～１：１２、１：８～１：１２、１：８～１：１０、または１：９～１：１０である。
【0171】
一部の実施形態では、プライミング用量は、処置サイクルの１日目に投与することができ、維持用量は、その後、上記の投与スケジュールで投与することができる。初回維持用量は、プライミング用量の投与の少なくとも２日後、すなわち３日目に投与することができる。例えば、初回維持用量は、プライミング用量の投与の２、３、４、５、６、７、８、９または１０日後に投与することができる。
【0172】
一実施形態では、投与サイクルは、処置サイクルの１日目にＳＴＩＮＧアゴニストのプライミング用量を投与すること、続いて処置サイクルの８、１５および２２日目（すなわち、２、３および４週目の最初の日）にＳＴＩＮＧアゴニストの維持用量を投与すること、続いてＳＴＩＮＧアゴニストが患者に投与されない１週間（すなわち、５週目）の期間を含む。維持投与サイクルを繰り返してもよく、または変更された維持投与スケジュールを用いてもよい。
【0173】
別の実施形態では、投与サイクルは、処置サイクルの１日目にプライミング用量のプライミング用量を投与すること、続いて投与スケジュールの８および２２日目にＳＴＩＮＧアゴニストの維持用量を投与すること（すなわち、隔週投与）を含む。維持投与サイクルを繰り返してもよくまたは変更された維持投与スケジュールを用いてもよい。
【0174】
７．例
例１．ＳＴＩＮＧアゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤およびサイトカインを含む併用研究
ＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）とサイトカインＩＬ－２、ＩＬ－１２またはＩＬ－１５との三重の組合せの抗腫瘍効果を調べた。
例１．ＳＴＩＮＧアゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤およびサイトカインを含む併用研究
ＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）とサイトカインＩＬ－２、ＩＬ－１２またはＩＬ－１５との三重の組合せの抗腫瘍効果を調べた。
【0175】
７～８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に、１０６個のＢ１６Ｆ１０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６４７５）黒色腫細胞を０日目に右側腹部（原発性腫瘍）に、２日目に左側腹部（遠位腫瘍）に皮下移植した。腫瘍を７日目に測定し、各群が同様の平均腫瘍体積を有するようにマウスを再群分けした。各群は５匹のマウスを含んでいた。続いて、７日目ならびに１１、および１５日目に、マウスをＰＢＳでモック処置したか、または２００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体で腹腔内処置したか、１μｇの化合物Ａを単独で、またはＩＬ－２（５μｇ）、ＩＬ－１２（２μｇ）もしくはＩＬ－１５（５μｇ）と組み合わせて右側（原発性）に腫瘍内処置した。サイトカインおよび化合物Ａを、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを含有する５０μＬのＰＢＳのビヒクル中で投与した。腫瘍体積を２～３日ごとに測定し、生存を毎日モニタリングした。抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＢＥ０１０１）はＢｉｏＸｃｅｌｌ（Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨ）から購入し、ＩＬ－２（２１２－１２）、ＩＬ－１２（２１０－１２）およびＩＬ－１５（２１０－１５）はＰｅｐｒｏＴｅｃｈ（Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ、ＮＪ）から購入した。
【0176】
原発性腫瘍に対する抗腫瘍効果の増加は、化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せによる処置と比較して、化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とサイトカインＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＬ－１５との三重の組合せで観察された（図１のパネルＡ）。
【0177】
化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とサイトカインＩＬ－２、ＩＬ－１２またはＩＬ－１５との三重の組合せを使用した場合、化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せによる処置と比較した場合に、遠位の未処置腫瘍に対する抗腫瘍効果のより劇的な増加（すなわち、アブスコパル効果）が観察された（図１のパネルＡ）。この劇的に増加した抗腫瘍効果は、三重の組合せのマウス生存の増加にも反映された（図１のパネルＢ）。
【0178】
例２．ＳＴＩＮＧアゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤およびサイトカインを含むさらなる併用研究
ＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）とサイトカインＩＬ－７またはＩＬ－１０との三重の組合せの抗腫瘍効果を調べた。
ＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）とサイトカインＩＬ－７またはＩＬ－１０との三重の組合せの抗腫瘍効果を調べた。
【0179】
７～８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に、１０６個のＢ１６Ｆ１０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６４７５）黒色腫細胞を０日目に右側腹部（原発性腫瘍）に、２日目に左側腹部（遠位腫瘍）に皮下移植した。腫瘍を７日目に測定し、各群が同様の平均腫瘍体積を有するようにマウスを再群分けした。各群は５匹のマウスを含んでいた。続いて、７日目ならびに１１、および１５日目に、マウスをＰＢＳでモック処置したか、または２００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体で腹腔内処置したか、１μｇの化合物Ａを単独で、またはＩＬ－７（５μｇ）もしくはＩＬ－１０（５μｇ）と組み合わせて右側（原発性）に腫瘍内処置した。サイトカインおよび化合物Ａを、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを含有する５０μＬのＰＢＳのビヒクル中で投与した。腫瘍体積を２～３日ごとに測定し、生存を毎日モニタリングした。抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＢＥ０１０１）はＢｉｏＸｃｅｌｌ（Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨ）から購入し、ＩＬ－７（２１７－１７）およびＩＬ－１０（２１０－１０）はＰｅｐｒｏＴｅｃｈ（Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ、ＮＪ）から購入した。
【0180】
原発性腫瘍に対する抗腫瘍効果の有意増加は、化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せによる処置と比較して、化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とサイトカインＩＬ－７またはＩＬ－１０との三重の組合せで観察された（図２のパネルＡ）。
【0181】
化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とサイトカインＩＬ－７またはＩＬ－１０との三重の組合せを使用した場合、化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せによる処置と比較した場合に、遠位の未処置腫瘍に対する抗腫瘍効果の中程度の増加（すなわち、アブスコパル効果）も観察された（図２のパネルＡ）。この抗腫瘍効果の増加は、三重の組合せのマウス生存の増加にも反映された（図２のパネルＢ）。
【0182】
例３．ＳＴＩＮＧアゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤およびＩＬ－１２を含むさらなる併用研究
ＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）と様々な用量のＩＬ－１２（５０ｎｇ、２００ｎｇおよび１μｇ）との三重の組合せの抗腫瘍効果を、化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはＩＬ－１２と抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せと比較して調べた。
ＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）と様々な用量のＩＬ－１２（５０ｎｇ、２００ｎｇおよび１μｇ）との三重の組合せの抗腫瘍効果を、化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはＩＬ－１２と抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せと比較して調べた。
【0183】
７～８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に、１０６個のＢ１６Ｆ１０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６４７５）黒色腫細胞を０日目に右側腹部（原発性腫瘍）に、２日目に左側腹部（遠位腫瘍）に皮下移植した。腫瘍を６日目に測定し、各群が同様の平均腫瘍体積を有するようにマウスを再群分けした。各群は５匹のマウスを含んでいた。その後、６日目ならびに９、１２および１５日目に、マウスをＰＢＳでモック処置するか、または２００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体で腹腔内処置したか、１μｇの化合物Ａ単独で；５０ｎｇ、２００ｎｇまたは１μｇのＩＬ－１２を単独で；または１μｇの化合物Ａと５０ｎｇ、２００ｎｇもしくは１μｇのＩＬ－１２との組合せで右部位（原発性）に腫瘍内処置した。サイトカインおよび化合物Ａを、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを含有する５０μＬのＰＢＳのビヒクル中で投与した。腫瘍体積を２～３日ごとに測定し、生存を毎日モニタリングした。体重変化（％）を最初の処置の６日前から経時的に測定した。抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＢＥ０１０１）はＢｉｏＸｃｅｌｌ（Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨ）から購入し、ＩＬ－１２（２１０－１２）はＰｅｐｒｏＴｅｃｈ（Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ、ＮＪ）から購入した。
【0184】
化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはＩＬ－１２と抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せによる処置と比較した場合に、化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＩＬ－１２との三重の組合せにより、原発性腫瘍に対する抗腫瘍効果の増加が観察された（図３Ａ、３Ｂ、および３Ｃの各々のパネルＡ）。
【0185】
化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＩＬ－１２（５０ｎｇまたは２００ｎｇ）との三重の組合せを使用した場合、化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはＩＬ－１２と抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せによる処置と比較した場合に、遠位の未処置腫瘍に対する抗腫瘍効果の有意な増加（すなわち、アブスコパル効果）が観察された（図３Ａおよび図３Ｂの各々のパネルＡ）。これらの増大した抗腫瘍効果は、三重の組合せのマウス生存の増加にも反映された（図３Ａおよび３Ｂの各々のパネルＢ）。化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せによる処置と比較した場合に、化合物Ａ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、およびＩＬ－１２（１μｇ）の三重の組合せについても有意なアブスコパル効果が観察された（図３ＣのパネルＡ）。しかしながら、ＩＬ－１２（１μｇ）と抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せと比較した場合には、この三重の組合せでは、おそらくこのより高い用量でのＩＬ－１２の飽和効果のために、さらなるアブスコパル効果は観察されなかった。化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＩＬ－１２（１μｇ）との三重の組合せは、ある特定のマウスについては生存の増加をもたらしたが、おそらく三重の組合せにおけるより高用量のＩＬ－１２に関連する毒性のために、他のマウスでは早期の死亡ももたらした（図３ＣのパネルＢ）。
【0186】
１μｇのＩＬ－１２を使用した組合せを受けたものを除くすべての処置群は、初期の一過性かつ最小（＜５％）の体重低下とそれに続く急速な回復を示し、種々の組合せの低い毒性を示した（図３Ａおよび３Ｂの各々のパネルＣ）。しかし、１μｇのＩＬ－１２を用いる併用処置は、有意な体重低下（最大１５％）を引き起こし、この用量についてマウス毒性の増加を示した（図３ＣのパネルＣ）。
【0187】
例４．ＳＴＩＮＧアゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤およびＩＬ－１２に関する用量設定研究
ＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）と様々な用量のＩＬ－１２（３ｎｇ、１０ｎｇおよび３０ｎｇ）との三重の組合せの抗腫瘍効果を調べた。
ＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）と様々な用量のＩＬ－１２（３ｎｇ、１０ｎｇおよび３０ｎｇ）との三重の組合せの抗腫瘍効果を調べた。
【0188】
７～８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に、１０６個のＢ１６Ｆ１０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６４７５）黒色腫細胞を０日目に右側腹部（原発性腫瘍）に、２日目に左側腹部（遠位腫瘍）に皮下移植した。腫瘍を９日目に測定し、各群が同様の平均腫瘍体積を有するようにマウスを再群分けした。各群は５匹のマウスを含んでいた。続いて、９日目ならびに１２、１５および１８日目に、マウスをＰＢＳでモック処置したか、または２００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体で腹腔内処置したか、１μｇの化合物Ａを単独で、または３ｎｇ、１０ｎｇまたは３０ｎｇのＩＬ－１２と組み合わせて右側（原発性）に腫瘍内処置した。サイトカインおよび化合物Ａを、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを含有する５０μＬのＰＢＳのビヒクル中で投与した。腫瘍体積を２～３日ごとに測定し、生存を毎日モニタリングした。体重変化（％）を最初の処置の９日前から経時的に測定した。抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＢＥ０１０１）はＢｉｏＸｃｅｌｌ（Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨ）から購入し、ＩＬ－１２（２１０－１２）はＰｅｐｒｏＴｅｃｈ（Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ、ＮＪ）から購入した。
【0189】
化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せと比較して、化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体と３ｎｇ、１０ｎｇまたは３０ｎｇのＩＬ－１２との三重の組合せを使用した場合、原発性腫瘍に対する抗腫瘍効果の増加が観察された（図４のパネルＡ）。
【0190】
化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、３ｎｇ、１０ｎｇまたは３０ｎｇのＩＬ－１２との三重の組合せを使用した場合、遠位の未処置腫瘍（すなわち、アブスコパル効果）に対する用量応答性抗腫瘍効果が観察された（図４のパネルＡ）。この用量応答性抗腫瘍効果はまた、様々な三重の組合せについてマウス生存の増加を反映した（図４のパネルＢ）。
【0191】
初期の一過性かつ最小（＜５％）の体重低下、その後の急速な回復は、様々な組合せの低い毒性を示した（図４のパネルＣ）。
【0192】
例５．ＳＴＩＮＧアゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤およびＩＬ－１２－Ｆｃを含む併用研究
ＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）とＩＬ－１２－Ｆｃとの組合せの抗腫瘍効果を調べた。
ＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）とＩＬ－１２－Ｆｃとの組合せの抗腫瘍効果を調べた。
【0193】
７～８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に、１０６個のＢ１６Ｆ１０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６４７５）黒色腫細胞を０日目に右側腹部（原発性腫瘍）に、２日目に左側腹部（遠位腫瘍）に皮下移植した。腫瘍を９日目に測定し、各群が同様の平均腫瘍体積を有するようにマウスを再群分けした。各群は５匹のマウスを含んでいた。続いて、９日目ならびに１２および１５日目に、マウスを、モック処置したか、または化合物Ａ １μｇおよびＩＬ－１２－Ｆｃ ５０ｎｇで右側腹部（原発性）に腫瘍内処置したか、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体２００μｇで腹腔内および化合物Ａを単独で１μｇ、ＩＬ－１２－Ｆｃを単独で５０ｎｇ、もしくは化合物Ａ １μｇとＩＬ－１２－Ｆｃ ５０ｎｇとの組合せで右側（原発性）に腫瘍内処置した。サイトカインおよび化合物Ａを、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを含有する５０μＬのＰＢＳのビヒクル中で投与した。腫瘍体積を２～３日ごとに測定し、生存を毎日モニタリングした。体重変化（％）を最初の処置の９日前から経時的に測定した。抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＢＥ０１０１）は、ＢｉｏＸｃｅｌｌ（Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨ）から購入した。
【0194】
ＩＬ－１２－Ｆｃタンパク質は、マウスインターロイキン－１２（ｐ３５およびｐ４０）の２つのサブユニットを含み、各サブユニットは、以下のアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ１のＦｃドメインに融合していた：
（配列番号１）Ｍｕ ＩＬ－１２ ｐ３５－リンカー－ｈｕＩｇＧ１ Ｆｃ（ホール）：
（配列番号２）Ｍｕ ＩＬ－１２ ｐ４０－リンカー－ｈｕＩｇＧ１ Ｆｃ（ノブ）：
シグナルペプチドには下線が引かれており、リンカー配列は太字＋斜体である。
（配列番号１）Ｍｕ ＩＬ－１２ ｐ３５－リンカー－ｈｕＩｇＧ１ Ｆｃ（ホール）：
【数1】
（配列番号２）Ｍｕ ＩＬ－１２ ｐ４０－リンカー－ｈｕＩｇＧ１ Ｆｃ（ノブ）：
【数2】
シグナルペプチドには下線が引かれており、リンカー配列は太字＋斜体である。
【0195】
各サブユニットをコードするｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３．４－ＴＯＰＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１４６９７）にクローニングした。ＩＬ－１２－Ｆｃを発現させるために、ＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）ＣＨＯ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｇｉｂｃｏ、Ａ２９１２９）を製造者のプロトコルに従って使用し、両方のプラスミドをＣＨＯ（ＡＴＣＣ（ＣＣＬ－６１）細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの７日後、培養培地を回収し、ＩＬ－１２－Ｆｃタンパク質をＢｉｏ－Ｒａｄ ＮＧＣクロマトグラフィーシステム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ＮＧＣ Ｑｕｅｓｔ １０、７８８０００１）上の５ｍｌ ＨｉＴｒａｐプロテインＡカラム（ＧＥ、１７－０４０３－０１）に負荷した。カラムを５０ｍｌのＰＢＳで洗浄し、２５ｍｌの０．１Ｍグリシン（ｐＨ２．５）で溶出した。溶出液を濃縮し、ＰＢＳで平衡化したゲルろ過カラム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ＥＮｒｉｃｈ ６５０、７８０１６５０）でさらに精製した。
【0196】
化合物ＡとＩＬ－１２－Ｆｃ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＩＬ－１２－Ｆｃ、または化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せと比較して、化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＩＬ－１２－Ｆｃとの三重の組合せについて、原発性腫瘍において改善された抗腫瘍効果が観察された。遠位未処置腫瘍に対する抗腫瘍効果（すなわち、アブスコパル効果）の増加もまた、抗ＰＤＬ１抗体とＩＬ－１２－Ｆｃとの二重の組合せと同様に三重の組合せにおいても改善された（図５のパネルＡ）。しかしながら、三重の組合せに対する抗腫瘍効果の改善は、マウス生存の増加に反映される（図５のパネルＢ）。
【0197】
初期の一過性かつ最小（＜５％）の体重低下、その後の急速な回復は、様々な組合せの低い毒性を示した（図５のパネルＣ）。
【0198】
例６．ＳＴＩＮＧアゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤およびＩＬ－１２－Ｆｃを含む用量設定研究
様々な用量のＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）とＩＬ－１２－Ｆｃとの三重の組合せの抗腫瘍効果を調べた。
様々な用量のＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）とＩＬ－１２－Ｆｃとの三重の組合せの抗腫瘍効果を調べた。
【0199】
７～８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に、１０６個のＢ１６Ｆ１０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６４７５）黒色腫細胞を０日目に右側腹部（原発性腫瘍）に、２日目に左側腹部（遠位腫瘍）に皮下移植した。腫瘍を９日目に測定し、各群が同様の平均腫瘍体積を有するようにマウスを再群分けした。各群は５匹のマウスを含んでいた。続いて、９日目ならびに１２、１５および１８日目に、マウスをＰＢＳでモック処置したか、または２００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体で腹腔内処置したか、１μｇの化合物Ａを単独で、または５ｎｇ、１７ｎｇまたは５０ｎｇのＩＬ－１２－Ｆｃと組み合わせて右側（原発性）に腫瘍内処置した。サイトカインおよび化合物Ａを、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを含有する５０μＬのＰＢＳのビヒクル中で投与した。腫瘍体積を２～３日ごとに測定し、生存を毎日モニタリングした。抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＢＥ０１０１）は、ＢｉｏＸｃｅｌｌ（Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨ）から購入した。上記のようにしてＩＬ－１２－Ｆｃタンパク質を得た。
【0200】
原発性腫瘍および遠位未処置腫瘍に対する同等の増加した抗腫瘍効果は、化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せと比較して、化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＩＬ－１２－Ｆｃとの様々な三重の組合せで観察された（図６のパネルＡ）。また、三重の組合せに対する抗腫瘍効果の改善は、化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せと比較して、マウス生存の増加に反映された（図６のパネルＢ）。
【0201】
初期の一過性かつ最小（＜５％）の体重低下、その後の急速な回復は、様々な組合せの低い毒性を示した（図６のパネルＣ）。
【0202】
例７．ＳＴＩＮＧアゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤およびインターロイキンＩＬ－１２－ＦｃまたはｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンを含む併用研究
ＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）とＩＬ－１２－ＦｃまたはｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンとの組合せの抗腫瘍効果を調べた。
ＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）とＩＬ－１２－ＦｃまたはｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンとの組合せの抗腫瘍効果を調べた。
【0203】
７～８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に、１０６個のＢ１６Ｆ１０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６４７５）黒色腫細胞を０日目に右側腹部（原発性腫瘍）に、２日目に左側腹部（遠位腫瘍）に皮下移植した。腫瘍を９日目に測定し、各群が同様の平均腫瘍体積を有するようにマウスを再群分けした。各群は５匹のマウスを含んでいた。続いて、９日目ならびに１２および１５日目に、マウスをＰＢＳでモック処置したか、または２００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体で腹腔内処置したか、１μｇの化合物Ａを単独で、またはＩＬ－１２－Ｆｃ（３０ｎｇ）もしくはｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカン（２０ｎｇ、６０ｎｇまたは２００ｎｇ）と組み合わせて、右側腹部（原発性）に腫瘍内処置した。サイトカインおよび化合物Ａを、０．５％のマウス血清を含有する５０μＬのＰＢＳのビヒクル中で投与した。腫瘍体積を２～３日ごとに測定し、生存を毎日モニタリングした。抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＢＥ０１０１）は、ＢｉｏＸｃｅｌｌ（Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨ）から購入した。
【0204】
ｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンと呼ばれる融合タンパク質は、（Ｎ末端からＣ末端に）マウスインターロイキン－１２、マウス血清アルブミン、および腫瘍に分子を固定するコラーゲン結合部分であるルミカンを含有する。このタンパク質を発現させるために、コードｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３．４－ＴＯＰＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１４６９７）にクローニングし、ＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）ＣＨＯ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｇｉｂｃｏ、Ａ２９１２９）を製造者のプロトコルに従って使用してＣＨＯ細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの７日後に、培養培地を回収し、Ｂｉｏ－Ｒａｄ ＮＧＣクロマトグラフィーシステム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ＮＧＣ Ｑｕｅｓｔ １０、７８８０００１）上の５ｍｌ ＨｉｓＴｒａｐ Ｅｘｃｅｌカラム（Ｃｙｔｉｖａ、１７３７１２０６）に負荷した。カラムをＰＢＳ ５０ｍｌで洗浄し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ溶液（ｐＨ８．０）中の０．５Ｍイミダゾール２５ｍｌで溶出した。溶離液を濃縮し、ＰＢＳで平衡化したゲルろ過カラム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ＥＮｒｉｃｈ ６５０、７８０１６５０）でさらに精製した。
（配列番号３）ｍＩＬ１２－ＭＳＡ－ルミカンのアミノ酸配列：
（配列番号３）ｍＩＬ１２－ＭＳＡ－ルミカンのアミノ酸配列：
【数3】
【0205】
化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せは、原発性腫瘍において抗腫瘍効果を示したが、遠位腫瘍においては限定的な抗腫瘍効果しか示さなかった。対照的に、化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＩＬ－１２－ＦｃまたはｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンとの三重の組合せは、原発性腫瘍および遠位腫瘍において抗腫瘍効果を示した（図７のパネルＡ）。マウスの生存は、ｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンで処置した群において用量依存的であることが示された（図７のパネルＢ）。
【0206】
すべての三重の組合せ処置群は、匹敵する体重変動を示し、モック処置群または化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せにおいて観察されたパターンと類似しており、種々の組合せの低い毒性を示している（図７のパネルＣ）。
【0207】
例８．ＳＴＩＮＧアゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤およびインターロイキンｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンを含むさらなる併用研究
ＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）とインターロイキンｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンとの様々な組合せの抗腫瘍効果を調べた。
ＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）と、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）とインターロイキンｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンとの様々な組合せの抗腫瘍効果を調べた。
【0208】
７～８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に、１０６個のＢ１６Ｆ１０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６４７５）黒色腫細胞を０日目に右側腹部（原発性腫瘍）に、２日目に左側腹部（遠位腫瘍）に皮下移植した。腫瘍を９日目に測定し、各群が同様の平均腫瘍体積を有するようにマウスを再群分けした。各群は５匹のマウスを含んでいた。続いて、９日目ならびに１２および１５日目に、マウスをＰＢＳでモック処置したか、または１）６０ｎｇのｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンで右側腹部（原発性）に腫瘍内処置し、２００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体で腹腔内処置したか、２）１μｇの化合物Ａで右側腹部（原発性）に腫瘍内処置し、２００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体で腹腔内処置したか、３）１μｇの化合物Ａで右側腹部（原発性）に腫瘍内処置し、６０ｎｇのｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンで右側腹部（原発性）に腫瘍内処置したか、または４）１μｇの化合物Ａおよび６０ｎｇのｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンで右側腹部（原発性）に腫瘍内処置し、２００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体で腹腔内処置した。サイトカインおよび化合物Ａを、０．５％のマウス血清を含有する５０μＬのＰＢＳのビヒクル中で投与した。腫瘍体積を２～３日ごとに測定し、生存を毎日モニタリングした。抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＢＥ０１０１）は、ＢｉｏＸｃｅｌｌ（Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨ）から購入した。
【0209】
ｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンと抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せは、原発性腫瘍において部分的な抗腫瘍効果を示したが、遠位腫瘍においては抗腫瘍効果を示さなかった。化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体との二重の組合せは、原発性腫瘍において抗腫瘍効果を示したが、遠位腫瘍においては限定的な抗腫瘍効果しか示さなかった。化合物ＡとｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンとの二重の組合せは、原発性腫瘍において抗腫瘍効果を示したが、遠位腫瘍においては抗腫瘍効果を低下させた。化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカンとの三重の組合せは、原発性腫瘍および遠位腫瘍において抗腫瘍効果を示した（図８のパネルＡ）。同様に、マウスの生存は、３つの二重の組合せのいずれに対しても、三重の組合せで処置したマウスで最大であった（図８のパネルＢ）。
【0210】
例９．ナイーブマウスおよび前処置マウスにおける腫瘍成長。
ナイーブ雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）（ｎ＝３）または例７に記載された化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカン（２０ｎｇ、６０ｎｇ、２００ｎｇ）との三重の組合せによる完全な処置サイクルの後で３５日間無腫瘍であったマウスに、１０６個のＢ１６Ｆ１０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６４７５）黒色腫細胞を皮下接種し、腫瘍成長を経時的に評価した。ナイーブマウスは、経時的に腫瘍の進行を示した。対照的に、化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカン（２０ｎｇ）との三重の組合せで事前に処置されたマウスは、ナイーブマウスよりも遅い腫瘍成長を示した。化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカン（６０ｎｇ）および化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカン（２００ｎｇ）との三重の組合せで事前に処置したマウスは、完全な腫瘍抑制を示した（図９）。
ナイーブ雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）（ｎ＝３）または例７に記載された化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカン（２０ｎｇ、６０ｎｇ、２００ｎｇ）との三重の組合せによる完全な処置サイクルの後で３５日間無腫瘍であったマウスに、１０６個のＢ１６Ｆ１０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６４７５）黒色腫細胞を皮下接種し、腫瘍成長を経時的に評価した。ナイーブマウスは、経時的に腫瘍の進行を示した。対照的に、化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカン（２０ｎｇ）との三重の組合せで事前に処置されたマウスは、ナイーブマウスよりも遅い腫瘍成長を示した。化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカン（６０ｎｇ）および化合物Ａと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とｍＩＬ－１２－ＭＳＡ－ルミカン（２００ｎｇ）との三重の組合せで事前に処置したマウスは、完全な腫瘍抑制を示した（図９）。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【配列表】
【国際調査報告】