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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-19
(54)【発明の名称】脳標的化組成物及びその使用方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240711BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240711BHJP
A61K 38/46 20060101ALI20240711BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240711BHJP
C07K 16/18 20060101ALI20240711BHJP
C12N 9/26 20060101ALI20240711BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20240711BHJP
C12N 15/56 20060101ALI20240711BHJP
C07K 14/47 20060101ALI20240711BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P25/28
A61K39/395 D
A61K38/46
A61P43/00 121
C07K16/18 ZNA
C12N9/26
C12N15/13
C12N15/56
C07K14/47
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024503534
(86)(22)【出願日】2022-07-21
(85)【翻訳文提出日】2024-03-12
(86)【国際出願番号】 US2022074007
(87)【国際公開番号】W WO2023004386
(87)【国際公開日】2023-01-26
(31)【優先権主張番号】63/224,848
(32)【優先日】2021-07-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/227,895
(32)【優先日】2021-07-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509012625
【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ドルトン， マイケル ジョン
(72)【発明者】
【氏名】クアルティーノ， アンジェリカ リネア
(72)【発明者】
【氏名】シンク， ケイシー ミシェル
(72)【発明者】
【氏名】カーシュナー， ジェフリー アレン
(72)【発明者】
【氏名】チェスターマン， アーロン デーヴィッド
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084BA44
4C084DC22
4C084MA17
4C084MA65
4C084MA66
4C084NA05
4C084ZA15
4C084ZA16
4C084ZC75
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB36
4C085CC23
4C085DD62
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG04
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA76
4H045DA89
4H045EA21
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、高容量又は高用量の脳標的化抗体又はその抗原結合断片を皮下投与することによってアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を提供する。
【選択図】図５
【選択図】図５
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片が、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である、方法。
【請求項2】
アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法であって、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片が、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である、方法。
【請求項3】
対象における認知障害を治療するための方法であって、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片が、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である、方法。
【請求項4】
対象における認知障害を減少させるための方法であって、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片が、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である、方法。
【請求項5】
認知障害が軽度認知障害（ＭＣＩ）である、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項6】
早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における機能的又は認知的能力の悪化を減少させる方法であって、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片が、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である、方法。
【請求項7】
有害事象のリスクを増加させることなく早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法であって、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片が、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である、方法。
【請求項8】
早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象におけるＡＤの進行を遅延させる方法であって、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片が、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である、方法。
【請求項9】
早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における臨床的悪化を遅らせる方法であって、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片が、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である、方法。
【請求項10】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の濃度が、約１４０ｍｇ／ｍＬから約１９０ｍｇ／ｍＬである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の濃度が、約１５０ｍｇ／ｍＬから約１８０ｍｇ／ｍＬである、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の濃度が約１５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項13】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の濃度が約１７０ｍｇ／ｍＬである、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項14】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の濃度が約１８０ｍｇ／ｍＬである、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項15】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片が、約４００ｍｇと約７５００ｍｇの間の用量で投与される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量が、約６００ｍｇから約７２００ｍｇである、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量が約６００ｍｇである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項18】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量が約１２００ｍｇである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項19】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量が約１７００ｍｇである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項20】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量が約１８００ｍｇである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項21】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量が約２４００ｍｇである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項22】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量が約３４００ｍｇである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項23】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量が約３６００ｍｇである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項24】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量が約４３２０ｍｇである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項25】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量が約５７６０ｍｇである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項26】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量が約６８００ｍｇである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項27】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量が約７２００ｍｇである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項28】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片が、約４ｍＬから約６０ｍＬの注入量で投与される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
注入量が約１０ｍＬから約４０ｍＬである、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
注入量が約４ｍＬである、請求項２８に記載の方法。
【請求項31】
注入量が約８ｍＬである、請求項２８に記載の方法。
【請求項32】
注入量が約１０ｍＬである、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項33】
注入量が約１２ｍＬである、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項34】
注入量が約１６ｍＬである、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項35】
注入量が約２０ｍＬである、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項36】
注入量が約２４ｍＬである、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項37】
注入量が約３２ｍＬである、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項38】
注入量が約４０ｍＬである、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項39】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片が、約１ｍＬ／分から約５ｍＬ／分の流量で投与される、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
流量が約２ｍＬ／分から約４ｍＬ／分である、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
流量が約２ｍＬ／分である、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項42】
流量が約４ｍＬ／分である、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項43】
対象に透過促進剤を投与することをさらに含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
透過促進剤が組み換えヒトヒアルロニダーゼである、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片と透過促進剤とが、同時に投与される、請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項46】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片と透過促進剤とが、連続して投与される、請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項47】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片と透過促進剤とが、同じ組成物中にある、請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項48】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片と透過促進剤とが、別々の組成物中にある、請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項49】
組み換えヒトヒアルロニダーゼが、約３００Ｕ／ｍＬから約２２００Ｕ／ｍＬの濃度である、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度が、約５００Ｕ／ｍＬから約２０００Ｕ／ｍＬである、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度が約５００Ｕ／ｍＬである、請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項52】
組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度が約１０００Ｕ／ｍＬである、請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項53】
組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度が約２０００Ｕ／ｍＬである、請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項54】
組成物が腹部の四半部に投与される、請求項１から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
組成物が１回又は複数回の用量として投与される、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
アルツハイマー病が常染色体優性アルツハイマー病である、請求項１から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
常染色体優性アルツハイマー病が、前駆期、軽度、中等度、又は軽度から中等度である、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
常染色体優性アルツハイマー病が軽度から中等度である、請求項５６又は５７に記載の方法。
【請求項59】
アルツハイマー病（ＡＤ）が散発性ＡＤである、請求項１から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
アルツハイマー病（ＡＤ）が早期又は軽度のＡＤである、請求項１から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
脳標的化抗体がヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である、請求項１から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
脳標的化抗体が抗アミロイドβ抗体である、請求項１から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む、請求項６２又は６３に記載の方法。
【請求項65】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項６２から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
抗アミロイドβ抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項６２から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項67】
抗アミロイドβ抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項６２から６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
抗アミロイドβ抗体がクレネズマブである、請求項６２から６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
対象がヒトである、請求項１から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量が、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量が、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される、
方法。
【請求項71】
第１の用量が１日目に投与され、第２の用量が１５日目に投与される、請求項７０に記載の方法。
【請求項72】
対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量が、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量が、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量が、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量が、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される、
方法。
【請求項73】
第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）が１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）が１５日目に投与される、請求項７２に記載の方法。
【請求項74】
対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量が、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量が、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される、
方法。
【請求項75】
第１の用量が１日目に投与され、第２の用量が１５日目に投与される、請求項７４に記載の方法。
【請求項76】
対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量が、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量が、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量が、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される、
方法。
【請求項77】
第１の用量が１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼが１５日目に投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項78】
対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量が、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量が、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量が、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量が、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される、
方法。
【請求項79】
第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）が１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）が１５日目に投与される、請求項７８に記載の方法。
【請求項80】
対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む、方法。
【請求項81】
脳標的化抗体又はその抗原結合断片が、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である、請求項７０から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項82】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項83】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む、請求項８１又は８２に記載の方法。
【請求項84】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項８１から８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項85】
抗アミロイドβ抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項８１から８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項86】
抗アミロイドβ抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項８１から８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項87】
抗アミロイドβ抗体がクレネズマブである、請求項８１から８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項88】
アルツハイマー病が常染色体優性アルツハイマー病である、請求項７０から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項89】
常染色体優性アルツハイマー病が、前駆期、軽度、中等度、又は軽度から中等度である、請求項８８に記載の方法。
【請求項90】
常染色体優性アルツハイマー病が軽度から中等度である、請求項８８又は８９に記載の方法。
【請求項91】
アルツハイマー病が散発性ＡＤである、請求項７０から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項92】
アルツハイマー病が早期又は軽度のＡＤである、請求項７０から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項93】
約４００ｍｇから約７５００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物。
【請求項94】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が約６００ｍｇから約７２００ｍｇである、請求項９３に記載の組成物。
【請求項95】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が約６００ｍｇである、請求項９３又は９４に記載の組成物。
【請求項96】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が約１２００ｍｇである、請求項９３又は９４に記載の組成物。
【請求項97】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が約１７００ｍｇである、請求項９３又は９４に記載の組成物。
【請求項98】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が約１８００ｍｇである、請求項９３又は９４に記載の組成物。
【請求項99】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が約２４００ｍｇである、請求項９３又は９４に記載の組成物。
【請求項100】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が約３４００ｍｇである、請求項９３又は９４に記載の組成物。
【請求項101】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が約３６００ｍｇである、請求項９３又は９４に記載の組成物。
【請求項102】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が約４３２０ｍｇである、請求項９３又は９４に記載の組成物。
【請求項103】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が約５７６０ｍｇである、請求項９３又は９４に記載の組成物。
【請求項104】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が約６８００ｍｇである、請求項９３又は９４に記載の組成物。
【請求項105】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が約７２００ｍｇである、請求項９３又は９４に記載の組成物。
【請求項106】
組み換えヒトヒアルロニダーゼをさらに含む、請求項９３から１０５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項107】
組み換えヒトヒアルロニダーゼが、約５００Ｕ／ｍＬから約２０００Ｕ／ｍＬである、請求項１０６に記載の組成物。
【請求項108】
組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度が約５００Ｕ／ｍＬである、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項109】
組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度が約１０００Ｕ／ｍＬである、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項110】
組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度が約２０００Ｕ／ｍＬである、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項111】
約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物。
【請求項112】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片の濃度が約１４０ｍｇ／ｍＬから約１９０ｍｇ／ｍＬである、請求項１１１に記載の組成物。
【請求項113】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片の濃度が約１５０ｍｇ／ｍＬから約１８０ｍｇ／ｍＬである、請求項１１１に記載の組成物。
【請求項114】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片の濃度が約１５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１１１から１１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項115】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片の濃度が約１７０ｍｇ／ｍＬである、請求項１１１から１１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項116】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片の濃度が約１８０ｍｇ／ｍＬである、請求項１１１から１１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項117】
約４ｍＬから約６０ｍＬの注入量で抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を投与するのに適している、請求項９３から１１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項118】
注入量が約１０ｍＬから約４０ｍＬである、請求項１１７に記載の組成物。
【請求項119】
注入量が約４ｍＬである、請求項１１７に記載の組成物。
【請求項120】
注入量が約８ｍＬである、請求項１１７に記載の組成物。
【請求項121】
注入量が約１０ｍＬである、請求項１１７又は１１８に記載の組成物。
【請求項122】
注入量が約１２ｍＬである、請求項１１７又は１１８に記載の組成物。
【請求項123】
注入量が約１６ｍＬである、請求項１１７又は１１８に記載の組成物。
【請求項124】
注入量が約２０ｍＬである、請求項１１７又は１１８に記載の組成物。
【請求項125】
注入量が約２４ｍＬである、請求項１１７又は１１８に記載の組成物。
【請求項126】
注入量が約３２ｍＬである、請求項１１７又は１１８に記載の組成物。
【請求項127】
注入量が約４０ｍＬである、請求項１１７又は１１８に記載の組成物。
【請求項128】
約１ｍＬ／分から約５ｍＬ／分の流量で抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を投与するのに適している、請求項９３から１２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項129】
流量が約２ｍＬ／分から約４ｍＬ／分である、請求項１２８に記載の組成物。
【請求項130】
流量が約２ｍＬ／分である、請求項１２８又は１２９に記載の組成物。
【請求項131】
流量が約４ｍＬ／分である、請求項１２８又は１２９に記載の組成物。
【請求項132】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、請求項９３から１３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項133】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む、請求項９３から１３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項134】
抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片が、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項９３から１３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項135】
抗アミロイドβ抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項９３から１３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項136】
抗アミロイドβ抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項９３から１３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項137】
抗アミロイドβ抗体がクレネズマブである、請求項９３から１３６のいずれか一項に記載の組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
［０００１］本出願は、２０２１年７月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／２２４，８４８号及び２０２１年７月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／２２７，８９５号の優先権及び利益を主張し、これらの内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
［０００１］本出願は、２０２１年７月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／２２４，８４８号及び２０２１年７月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／２２７，８９５号の優先権及び利益を主張し、これらの内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【0002】
配列表
［０００２］本出願は、ＸＭＬ形式にて電子的に提出された配列表（その全体が参照により本明細書に援用される）を含む。２０２２年７月２１日に作成された前記ＸＭＬコピーの名称は０００２１８－００４８－ＷＯ１＿ＳＬ．ｘｍｌであり、サイズは１４，７２７バイトである。
［０００２］本出願は、ＸＭＬ形式にて電子的に提出された配列表（その全体が参照により本明細書に援用される）を含む。２０２２年７月２１日に作成された前記ＸＭＬコピーの名称は０００２１８－００４８－ＷＯ１＿ＳＬ．ｘｍｌであり、サイズは１４，７２７バイトである。
【背景技術】
【0003】
［０００３］従来の静脈内（ＩＶ）治療薬は、皮下（ＳＣ）投与と比較して、投与時間が長く、医療費が増加し、利便性が低下する。ＩＶ療法は、熟練した医療専門家による投与が必要であり、通常は病院や診療所での投与となるため、薬剤への患者のアクセスが制限され、医療資源の負担が増加する。ＳＣ送達は、同じ薬物のＩＶ製剤と比較して有効性及び安全性を維持しながら、自己投与及び／又は病院ベースの診療所を超えた幅広いケア環境での投与の可能性を通じて、患者の利便性を高めることができる。しかし、モノクローナル抗体又はその他の粘性流体などの大きな分子の場合、細胞外マトリックスの制約により、皮下投与できる流体の量は制限されている。歴史的に、注入部位の腫脹などの忍容性の問題により、より高用量／容量のＳＣ投与（＞１０～１５ｍＬ）の使用が制限されてきたが、バイオアベイラビリティの低下も潜在的な懸念事項である。これらの制限は、ＳＣ製剤が、ＩＶ製剤と同等の薬物曝露を達成するために、複数のＳＣ注入又は注入部位、より頻繁な投与、及び用量調節を必要とする可能性があることを意味する。治療薬の全身投与もまた、非常に高用量レベルの治療薬が必要であるため制限されている。
【0004】
［０００４］高用量／高容量の治療薬、特に脳を標的とする治療薬を投与するための方法及び組成物が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【0005】
［０００５］本開示は、高容量及び高用量の脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む、皮下投与に適した組成物を提供する。これらの組成物は、例えばアルツハイマー病の治療に有用である。
【0006】
［０００６］一態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【0007】
［０００７］一態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【0008】
［０００８］一態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【0009】
［０００９］一態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、認知障害は軽度認知障害（ＭＣＩ）である。
【0010】
［００１０］一態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象におけるＡＤの進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【0011】
［００１１］一態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【0012】
［００１２］一態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【0013】
［００１３］一態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【0014】
［００１４］いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の濃度は、約１４０ｍｇ／ｍＬから約１９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の濃度は約１５０ｍｇ／ｍＬから約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の濃度は約１５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の濃度は約１７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の濃度は約１８０ｍｇ／ｍＬである。
【0015】
［００１５］いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約４００ｍｇと約７５００ｍｇの間の用量で投与される。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量は、約６００ｍｇから約７２００ｍｇである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量は、約６００ｍｇである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量は、約１２００ｍｇである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量は、約１７００ｍｇである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量は、約１８００ｍｇである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量は、約２４００ｍｇである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量は、約３４００ｍｇである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量は、約３６００ｍｇである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量は、約４３２０ｍｇである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量は、約５７６０ｍｇである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量は、約６８００ｍｇである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量は、約７２００ｍｇである。
【0016】
［００１６］いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約４ｍｇ／ｍＬから約６０ｍＬの注入量で投与される。いくつかの実施態様では、注入量は約１０ｍＬから約４０ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約４ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約８ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約１０ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約１２ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約１６ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約２０ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約２４ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約３２ｍＬである。
【0017】
いくつかの実施態様では、注入量は約４０ｍＬである。
【0018】
［００１７］いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１ｍＬ／分から約５ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、流量は約２ｍＬ／分から約４ｍＬ／分である。いくつかの実施態様では、流量は約２ｍＬ／分である。いくつかの実施態様では、流量は約４ｍＬ／分である。
【0019】
［００１８］いくつかの実施態様では、方法は、対象に透過促進剤をさらに投与することを含む。いくつかの実施態様では、透過促進剤は、ヒアルロニダーゼ（例えば、Ａｍｐｈａｄａｓｅ（登録商標）、Ｈｙｄａｓｅ（登録商標）、Ｈｙｌｅｎｅｘ（登録商標）、及びＶｉｔｒａｓｅ（登録商標））である。いくつかの実施態様では、透過促進剤は、組み換えヒトヒアルロニダーゼである。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０のようなヒト可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片と透過促進剤とは、同時に投与される。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片と透過促進剤とは、連続して投与される。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片と透過促進剤とは、同じ組成物中にある。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片と透過促進剤とは、別々の組成物中にある。
【0020】
［００１９］いくつかの実施態様では、透過促進剤は、約３００Ｕ／ｍＬから約２２００Ｕ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、透過促進剤の濃度は、約５００Ｕ／ｍＬから約２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、透過促進剤の濃度は、約５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、透過促進剤の濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、透過促進剤の濃度は、約２０００Ｕ／ｍＬである。
【0021】
［００２０］いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼは、約３００Ｕ／ｍＬから約２２００Ｕ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約５００Ｕ／ｍＬから約２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約２０００Ｕ／ｍＬである。
【0022】
［００２１］いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼは、約３００Ｕ／ｍＬから約２２００Ｕ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度は、約５００Ｕ／ｍＬから約２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度は、約５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度は、約２０００Ｕ／ｍＬである。
【0023】
［００２２］いくつかの実施態様では、組成物は腹部の四半部に投与される。いくつかの実施態様では、組成物は、１回又は複数回の用量として投与される。
【0024】
［００２３］いくつかの実施態様では、アルツハイマー病は、常染色体優性アルツハイマー病である。いくつかの実施態様では、常染色体優性アルツハイマー病は、前駆期、軽度、中等度、又は軽度から中等度である。いくつかの実施態様では、常染色体優性アルツハイマー病は、軽度から中等度である。いくつかの実施態様では、アルツハイマー病は、散発性ＡＤである。いくつかの実施態様では、アルツハイマー病は、早期又は軽度のＡＤである。
【0025】
［００２４］いくつかの実施態様では、脳標的化抗体は、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体は、抗アミロイドβ抗体である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。
【0026】
［００２５］いくつかの実施態様では、対象はヒトである。
【0027】
［００２６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0028】
［００２７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0029】
［００２８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0030】
［００２９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0031】
［００３０］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0032】
［００３１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0033】
［００３２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0034】
［００３３］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0035】
［００３４］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0036】
［００３５］いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。
【0037】
［００３６］いくつかの実施態様では、アルツハイマー病は、常染色体優性アルツハイマー病である。いくつかの実施態様では、常染色体優性アルツハイマー病は、前駆期、軽度、中等度、又は軽度から中等度である。いくつかの実施態様では、常染色体優性アルツハイマー病は、軽度から中等度である。いくつかの実施態様では、アルツハイマー病は、散発性ＡＤである。いくつかの実施態様では、アルツハイマー病は、早期又は軽度のＡＤである。
【0038】
［００３７］一態様では、本開示は、高容量及び高用量の抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を投与するのに適した組成物を提供する。一態様では、本開示は、約４００ｍｇから約７５００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を提供する。一態様では、本開示は、約６００ｍｇから約７２００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を提供する。いくつかの実施態様では、組成物は、約６００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約１２００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約１８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約２４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原－結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約３６００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約４３２０ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約５７６０ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約７２００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。
【0039】
［００３８］いくつかの実施態様では、組成物は、透過促進剤をさらに含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ヒアルロニダーゼ（例えば、Ａｍｐｈａｄａｓｅ（登録商標）、Ｈｙｄａｓｅ（登録商標）、Ｈｙｌｅｎｅｘ（登録商標）、及びＶｉｔｒａｓｅ（登録商標））をさらに含む。いくつかの実施態様では、組成物は、組み換えヒトヒアルロニダーゼをさらに含む。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０のようなヒト可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である。
【0040】
［００３９］いくつかの実施態様では、透過促進剤は、約５００Ｕ／ｍＬから約２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、透過促進剤の濃度は、約５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、透過促進剤の濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、透過促進剤の濃度は、約２０００Ｕ／ｍＬである。
【0041】
［００４０］いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼは、約５００Ｕ／ｍＬから約２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約２０００Ｕ／ｍＬである。
【0042】
［００４１］いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼは、約５００Ｕ／ｍＬから約２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度は、約５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度は、約２０００Ｕ／ｍＬである。
【0043】
［００４２］いくつかの実施態様では、本開示は、約１３０ｍｇから約２００ｍｇ／ｍＬの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を提供する。
【0044】
［００４３］いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片の濃度は、約１４０ｍｇ／ｍＬから約１９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬから約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片の濃度は、約１７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片の濃度は、約１８０ｍｇ／ｍＬである。
【0045】
［００４４］いくつかの実施態様では、組成物は、約４ｍＬから約６０ｍＬの注入量で抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を投与するのに適している。いくつかの実施態様では、注入量は約１０ｍＬから約４０ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約４ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約８ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約１０ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約１２ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約１６ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約２０ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約２４ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約３２ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約４０ｍＬである。
【0046】
［００４５］いくつかの実施態様では、組成物は、約１ｍＬ／分から約５ｍＬ／分の流量で抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を投与するのに適している。いくつかの実施態様では、流量は約２ｍＬ／分から約４ｍＬ／分である。いくつかの実施態様では、流量は約２ｍＬ／分である。いくつかの実施態様では、流量は約４ｍＬ／分である。
【0047】
［００４６］いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
【0048】
いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む。
【0049】
いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。
【0050】
［００４７］本特許又は出願ファイルには、カラーで作成された少なくとも一つの図面が含まれる。カラー図面を伴う本特許又は特許出願公報のコピーは、請求及び必要な料金の支払いに応じて特許庁より提供される。
【図面の簡単な説明】
【0051】
【図1A】［００４８］試験デザイン及び治療スキーマ試験１：単回上行投与試験。
【図1B】［００４８］試験デザイン及び治療スキーマ試験２：組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）あり又はなしの複数回投与試験。
【図2】［００４９］試験１：皮下（ＳＣ）注入後のＶＡＳ疼痛スコア（全コホート）。Ｄｕｒは間を表す。ＳＣは皮下を表す。ＶＡＳは視覚的アナログスケールを表す。ＶＡＳは０から１００ｍｍのスケールで測定される。ベースライン：カテーテル挿入後、注入前（投与前）；０分ｄｕｒ：注入を受けている間に対象がどのように感じたかを記述するために０分の時点で遡及的評価が収集された；シリンジポンプ停止直後、カテーテル抜去前；０分ｎｏｗ：注入直後；シリンジポンプ停止直後、カテーテル抜去前；ｔ＝５：注入後５分；ｔ＝２０：注入後２０分；ｔ＝６０：注入後６０分。ひげは外れ値でない最高値と最低値を表し、箱は上下四分位を表し、中央線が中央値である。外れ値データはひげの上に表される。外れ値は、値のセットの中で他の値と大きく異なる極値を表す。極値は、第１四分位より少なくとも１．５四分位範囲下、又は第３四分位範囲より少なくとも１．５四分位範囲上にある場合、外れ値とみなされた。破線は中央値を表す。
【図3A-3F】［００５０］試験２：Ａ：コホート２、Ｂ：コホート３、Ｃ：コホート４、Ｄ：コホート５（１日目）、Ｅ：コホート５Ａ＋５Ｂ、及びＦ：コホート６（１日目＋１５日目）のＳＣ注入後のＶＡＳ疼痛スコア。ＶＡＳは視覚的アナログスケールを表す。ＶＡＳは０から１００ｍｍで測定される。ベースライン：カテーテル挿入後、注入前（投与前）。注入中、注入を受けている間に対象がどのように感じたかを記述するために０分の時点で遡及的評価が収集された；シリンジポンプ停止直後、カテーテル抜去前；ｔ＝０分：注入直後；シリンジポンプ停止直後、カテーテル抜去前；ｔ＝５：注入後５分；ｔ＝２０：注入後２０分；ｔ＝６０：注入後６０分。
【図4A-4B】［００５１］試験２における注入部位紅斑面積。試験１のコホートＥ（２０ｍＬクレネズマブ）及びコホートＨ（４０ｍＬクレネズマブ）を、注入後０分の時点Ａ）及び注入後６０分の時点Ｂ）での注入量とｒＨｕＰＨ２０の共投与によって層別化。実線は中央値を表し、破線は２５パーセンタイル及び７５パーセンタイルを表す。Ｃｒｅｎはクレネズマブを表す。ｒＨｕＰＨ２０は組み換えヒトヒアルロニダーゼを表す。
【図5A-5B】［００５２］Ａ：試験１及びＢ：試験２におけるクレネズマブＳＣ注入後の平均血清濃度－時間プロファイル。試験１：コホートＡ～ＨのＳＣクレネズマブの単回上行用量（６００ｍｇから７２００ｍｇ）。試験２：コホート２：注入１、１７００ｍｇクレネズマブ（１０ｍＬを２ｍＬ／分で）（ＳＣ）；注入２、３４００ｍｇクレネズマブ（２０ｍＬを２ｍＬ／分で）（ＳＣ）。コホート３：注入１、３４００ｍｇクレネズマブ＋２０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０（２０ｍＬを４ｍＬ／分で）（ＳＣ）；注入２、６８００ｍｇクレネズマブ＋１０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０（４０ｍＬを４ｍＬ／分で）（ＳＣ）。コホート４：注入１、１７００ｍｇクレネズマブ（１０ｍＬを４ｍＬ／分で）（ＳＣ）；注入２、３４００ｍｇクレネズマブ（２０ｍＬを４ｍＬ／分で）（ＳＣ）。コホート５Ａ：注入１、３４００ｍｇクレネズマブ（２０ｍＬを４ｍＬ／分で）（ＳＣ）；注入２、６８００ｍｇクレネズマブ＋５００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０（４０ｍＬを４ｍＬ／分で）（ＳＣ）。コホート５Ｂ：注入１、３４００ｍｇクレネズマブ＋２０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０（２０ｍＬを４ｍＬ／分で）（ＳＣ）；注入２、６８００ｍｇクレネズマブ＋５００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０（４０ｍＬを４ｍＬ／分で）（ＳＣ）。試験２のプロファイルはコホート２～５における１５日目の用量であり、これらの参加者はすべて１日目に投与され、１５日目までにウォッシュアウトされなかった。ｒＨｕＰＨ２０は組み換えヒトヒアルロニダーゼを表す。ＳＣは皮下を表す。
【図6】［００５３］試験１：全参加者の言語記述スケール（ＶＤＳ）データのひげ箱。Ｄｕｒは間を表す。ＶＤＳは言語記述スケールを表す。ＶＤＳに使用されるスケールは以下の通りである：１＝疼痛なし、２＝非常に軽度、３＝軽度、４＝それほど重症ではない、５＝かなり重症、６＝非常に重症、７＝耐え難い。ひげは外れ値でない最高値と最低値を表し、箱は上下四分位を表し、中央線が中央値である。外れ値データはひげの上に表される。外れ値は、値のセットの中で他の値と大きく異なる極値を表す。極値は、第１四分位より少なくとも１．５四分位範囲下、又は第３四分位範囲より少なくとも１．５四分位範囲上にある場合、外れ値とみなされた。破線は中央値を表す。
【図7A-7F】［００５４］試験２：Ａ：コホート２、Ｂ：コホート３、Ｃ：コホート４、Ｄ：コホート５（１日目）、Ｅ：コホート５Ａ＋５Ｂ、及びＦ：コホート６（１日目＋１５日目）の言語記述スケール（ＶＤＳ）データの箱ひげ図。Ｄｕｒは間を表す。ＶＤＳは言語記述スケールを表す。ＶＤＳに使用されるスケールは以下の通りである：１＝疼痛なし、２＝非常に軽度、３＝軽度、４＝それほど重症ではない、５＝かなり重症、６＝非常に重症、７＝耐え難い。ＶＤＳはベースライン及びｔ＝０の時点でのみ評価された。
【図8】［００５５］プラセボ注入後の組織背圧の分布（コホート６、試験２）。ｒＨｕＰＨ２０は組み換えヒトヒアルロニダーゼを表す。組織背圧はｐｓｉで測定される。
【図9A-9B】［００５６］最終モデルの視覚的予測チェック（ＶＰＣ）。Ａ：線形スケールでの試験及び投与経路によって層別化したクレネズマブ集団ＰＫモデルの予測補正視覚的予測チェック。Ｂ：対数スケールでの試験及び投与経路によって層別化したクレネズマブ集団ＰＫモデルの予測補正視覚的予測チェック。ＩＶは静脈内を表す。ＰＫは薬物動態を表す。ＳＣは皮下を表す。白丸は、観察されたクレネズマブ濃度を時間に対して示したものである。線は、観察値の中央値、５パーセンタイル、及び９５パーセンタイルを表す。赤と青の影の部分はモデルによって予測された中央値、５パーセンタイル、及び９５パーセンタイルの９５％信頼区間を表す。
【図10】［００５７］試験、用量（試験１）又はコホート（試験２）による集団ＰＫモデルからのクレネズマブＳＣバイオアベイラビリティ個別推定値。中央値は線で示す。ＰＫは薬物動態を表す。ｒＨｕＰＨ２０は組み換えヒトヒアルロニダーゼを表す。ＳＣは皮下を表す。
【図11】［００５８］試験１（単回上行用量試験）及び試験２（複数回投与－ｒＨｕＰＨ２０試験）の人口統計学的特性及びベースライン特性。ＢＭＩは肥満指数を表す。ｒＨｕＰＨ２０は組み換えヒトヒアルロニダーゼを表す。ＳＣは皮下を表す。ＳＤは標準偏差を表す。
【図12】［００５９］試験１（単回上行用量試験）及び試験２（複数回投与－ｒＨｕＰＨ２０試験）のＬｏｃａｌ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｓｉｔｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＬＩＳＳＡ）の要約表。Ｃはクレネズマブ注入部位を表す。Ｉｎｊは注入を表す。ＩＶは静脈内を表す。Ｐはプラセボ注入を表す。Ｒは基準プラセボ注入を表す。ｒＨｕＰＨ２０は組み換えヒトヒアルロニダーゼを表す。ＳＣは皮下を表す。Ｔは試験プラセボ注入を表す。ａは最も一般的な「他の」注入部位反応であった硬結と腫脹を表す。圧痛、赤い部分の隆起／赤みの隆起、浮腫、疼痛も複数回報告されが、程度ははるかに低かった。他のすべての反応（過敏症、丘疹、刺痛、膨疹形成、無傷の水疱を含む）はそれぞれ１回のみ報告された。ｂは、特定の時点ですべての参加者がこれらの反応について評価できるわけではないことを表す。データは、注入後の異なる時点で捕捉された注入部位反応事象の合計を表す。
【図13】［００６０］試験１（単回上行用量試験）及び試験２（複数回投与－ｒＨｕＰＨ２０試験）の治療中に発生した有害事象の要約表。ＡＥは有害事象を表す。ＩＶは静脈内を表す。ｒＨｕＰＨ２０は組み換えヒトヒアルロニダーゼを表す。ＳＡＥは重篤な有害事象を表す。ＳＣは皮下を表す。ａは注入１のみを表す。コホート５Ａの参加者はクレネズマブ単独を、コホート５Ｂの参加者はクレネズマブ＋ｒＨｕＰＨ２０を投与された。ｂは、注入２のみを表す。全参加者がクレネズマブ＋ｒＨｕＰＨ２０を投与された。
【図14】［００６１］クレネズマブ集団ＰＫモデルからのパラメータ推定値の表。ａは、ロジスティック分布のＳＤを表す。ＣＶは変動係数を表す。ＩＩＶは個人間変動を表す。ＲＳＥは相対標準誤差を表す。ＳＨＲは縮小を表す。
【発明を実施するための形態】
【0052】
［００６２］本開示は、高容量及び高用量の脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む皮下投与に適した組成物、例えばアルツハイマー病を含む認知障害を治療するためのその使用方法を提供する。
【0053】
定義
［００６３］本明細書に開示される方法の実施、並びに組成物の調製及び使用には、別途指示がない限り、分子生物学、生化学、クロマチン構造と分析、計算化学、細胞培養、組み換えＤＮＡ及び関連分野における、当分野の技術の範囲内の一般的な技術が用いられる。これら技術は文献で十分に説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，Ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２０１４；Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０１２；ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ；Ｗｏｌｆｆｅ，Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．ＪＡＮＥＷＡＹ’Ｓ ＩＭＭＵＮＯＢＩＯＬＯＧＹ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｗ．Ｎｏｒｔｏｎ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，２０２２を参照のこと。
［００６３］本明細書に開示される方法の実施、並びに組成物の調製及び使用には、別途指示がない限り、分子生物学、生化学、クロマチン構造と分析、計算化学、細胞培養、組み換えＤＮＡ及び関連分野における、当分野の技術の範囲内の一般的な技術が用いられる。これら技術は文献で十分に説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，Ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２０１４；Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０１２；ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ；Ｗｏｌｆｆｅ，Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．ＪＡＮＥＷＡＹ’Ｓ ＩＭＭＵＮＯＢＩＯＬＯＧＹ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｗ．Ｎｏｒｔｏｎ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，２０２２を参照のこと。
【0054】
［００６４］用語「本明細書」は、明細書全体を意味する。
【0055】
［００６５］本明細書で別途定義しない限り、本出願で使用される科学用語及び技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有するものとする。概して、本明細書に記載される化合物、組成物及び方法に関連して使用される命名法は、当該技術分野において周知かつ一般的に使用されるものである。
【0056】
［００６６］本明細書に記載される実施態様のいずれもが、本開示の異なる態様及び明細書の異なる部分（実施例にのみ記載される実施態様を含む）に記載されるものを含め、明確に否定されるか又は不適切であると明記されない限り、本明細書に開示される１つ又は複数の他の実施態様と組み合わせることができると理解すべきである。実施態様の組み合わせは、複数の従属項により特許請求される特定の組み合わせに限定されない。
【0057】
［００６７］本明細書において言及されるいずれの出版物、特許、及び公開済み特許出願も、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。矛盾する場合は、その特異的定義を含む本明細書が優先する。
【0058】
［００６８］本明細書全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」若しくは「～によって特徴付けられる（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義である「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）］などの変形語は、包括的又はオープンエンドであり、追加の、再現されていない要素又は方法工程を除外するものではない。
【0059】
［００６９］「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、具体的に記載されていない要素、工程、又は成分を除外する。
【0060】
［００７０］「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、特定の材料若しくは工程、及び本開示の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を及ぼさないものに開示範囲を限定する。
【0061】
［００７１］本明細書を通して、組成物が特定の成分を有する、含む、又は備える（又はその変形）と記載される場合、組成物が言及された成分から本質的になっても、又はそのような成分からなってもよいと考慮される。同様に、方法又は過程が特定の工程段階を有する、含む、又は備えると記載される場合、その過程は、言及された工程段階から本質的になっても、又はそのような工程段階からなってもよい。さらに、本明細書に記載される組成物及び方法が作用可能である限り、工程の順序又は特定の動作を実施する順序は重要でないと理解すべきである。さらに、２つ以上の工程又は動作を同時に実行することができる。
【0062】
［００７２］「例えば（「ｅ．ｇ．」又は「ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ」）」という用語に続く１つ又は複数の例は、排他的又は限定的であることを意味しない。
【0063】
［００７３］冠詞（「ａ」及び「ａｎ」）は、本明細書では、冠詞の文法的対象の１つ、又は２つ以上（即ち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（「ｅｌｅｍｅｎｔ」）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
【0064】
［００７４］本明細書において使用されるとき、本開示の方法に用いられる組成物の成分、パラメータ、計算、又は測定値の数量を修飾する用語「約」は、例えば、実世界において単離されたポリペプチド又は薬学的組成物を作製するために使用される一般的な測定及び液体取り扱い手順により；これら手順の不注意による誤差により；組成物を作製するか又は方法を実行するために用いられる成分の製造、供給源、又は純度の差などにより；本開示の組成物又は方法の化学的又は物理的属性に実質的な影響を及ぼすことなく生じ得る数量の変動を指す。このような変動は、所与の値又は範囲の、一般的には１０％以内，さらに一般的には５％以内の大きさの範囲内であり得る。用語「約」は、特定の初期混合物に起因する組成物の異なる平衡条件により異なる量も包含する。用語「約」によって修飾されているかどうかに関わらず、パラグラフは、その数量に相当するものを含む。本明細書中の「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体に対する実施態様を含む（記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載には、「Ｘ」の記載が含まれる。数値範囲は、その範囲を規定する数値を包含する。
【0065】
［００７５］本明細書において使用される用語「又は」は、文脈上そうでないことが明白でない限り、「及び／又は」を意味すると理解されるべきである。
【0066】
本開示の広い範囲を示す数値範囲及びパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示される数値は可能な限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。さらに、本明細書に開示されるすべての範囲は、そこに含まれるすべての下位範囲を包含すると理解されたい。例えば、「１から１０」と記述される範囲は、最小値１と最大値１０の間のすべての下位範囲（１と１０を含む）；即ち、１以上の最小値で始まるすべての下位範囲、例えば、１から６．１、及び１０以下の最大値で終わるすべての下位範囲、例えば、５．５から１０を含むと考えるべきである。範囲の開示は、その範囲の端点の開示としても考慮されるべきである。
【0067】
［００７７］例示的方法及び材料が以下に記載されるが、本明細書に開示されるものと類似又は同等の方法及び材料も、本出願の実施又は試験に使用できる。材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、限定を意図しない。
【0068】
［００７８］本明細書に記載される実施態様のいずれもが、本開示の異なる態様及び明細書の異なる部分（実施例にのみ記載される実施態様を含む）に記載されるものを含め、明確に否定されるか又は不適切であると明記されない限り、本開示の１つ又は複数の他の実施態様と組み合わせることができると理解すべきである。実施態様の組み合わせは、複数の従属項により特許請求される特定の組み合わせに限定されない。
【0069】
［００７９］対象に対して物質、化合物又は薬剤「を投与すること」又は対象への物質、化合物又は薬剤「の投与」は、その物質，化合物又は薬剤の、対象又は対象の細胞，組織，器官又は体液への接触を指す。このような投与は、当業者に既知の様々な方法のうちの１つを使用して実行することができる。例えば、化合物又は薬剤は皮下などの非経口で投与され得る。投与は、例えば、１回、複数回、及び／又は１つ又は複数の延長期間にわたって実施することもできる。いくつかの実施態様では、投与には、自己投与を含む直接投与と、薬物の処方行為を含む間接投与との両方が含まれる。例えば、本明細書において使用される場合、対象に薬物を自己投与すること、又は別の人に薬物を投与してもらうことを指示する医師、及び／又は対象に薬物の処方を提供する医師は、薬物を対象に投与している。
【0070】
［００８０］本明細書において使用されるとき、「抗体」又は「Ａｂ」という用語は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する特異的な標的又は抗原、例えば、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどを認識して少なくとも１つの抗原認識部位を通して結合することのできる、免疫グロブリン分子（例えば、完全抗体、抗体断片又は修飾抗体）を指す。本明細書において使用されるとき、「抗体」という用語は、あらゆる種類の抗体を含むことができ、これには、限定されないが、所与の抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、操作された抗体（ヒト化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、人工的に選択された抗体、ＣＤＲ－付与抗体、完全長抗体又はインタクトな抗体などを含む）が含まれる。いくつかの実施態様では、「抗体」及び／又は「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、任意選択的にジスルフィド結合により相互接続した、少なくとも２つの重（Ｈ）鎖（約５０－７０ｋＤａ）と２つの軽（Ｌ）鎖（約２５ｋＤａ）とを含むポリペプチドを指す。軽鎖には、λとκの二種類がある。ヒトにおいて，λ及びκ軽鎖は類似しているが、各抗体には一種類のみが存在する。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、又はイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＥとして定義する。概して、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））（参照によりその全体が本明細書に援用される）を参照のこと。
【0071】
［００８１］「対象」及び「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され、ヒト及びヒト以外の動物を含むがこれらに限定されない哺乳動物を指す。これらの用語には、哺乳動物、例えばヒト、及び霊長類（例えば、サル）が含まれる。いくつかの実施態様では、対象はヒトである。したがって、本明細書で使用される「対象」又は「患者」という用語は、本開示の組成物が投与され得る任意の哺乳動物患者又は対象を意味する。
【0072】
［００８２］「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（及び「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」など、その文法的変形）は、治療されている個体の自然経過を変えようと試みる臨床的介入を指し、臨床病理の過程において実施され得る。治療の望ましい効果には、限定されないが、１つ又は複数の症状の軽減又は改善、疾患のいずれかの直接的又は間接的な病理学的帰結の出現又は悪化の縮小又は遅延、疾患の進行速度の減少、及び疾患状態の改善又は緩和が含まれる。いくつかの実施態様では、抗体は、疾患の発症を遅延させるか又は疾患の進行を遅くするために使用される。
【0073】
［００８３］「治療的有効量」及び「有効量」という用語は、本明細書で互換的に使用され、治療される状態の症状のうちの１つ又は複数をある程度まで軽減するであろう、単剤として又は１つ若しくは複数の追加の薬剤との組み合わせで投与される治療剤の量を指す。いくつかの実施態様では、治療的有効量は、有効な又は所望の臨床結果をもたらすために十分な量である。状態（例えば、アルツハイマー病）の治療に関して、治療的有効量とは、ＡＤ、特に軽度から中等度のＡＤの進行を修正すること、及び／又はＡＤの１つ又は複数の症状を緩和及び／又は予防することなど、状態（及び／又はそれに関連する症状）の進行を緩和、改善、安定化、逆転、予防、遅らせること、又は遅延させることの少なくとも１つの効果を有する量を指す。いくつかの実施態様では、記憶力低下の速度を減少させるために有効量が使用される。本開示において使用され得る有効量は、投与方式、対象の年齢、体重、及び健康全般に応じて変化する。適切な量及び投薬レジメンは、当技術分野で常套的なスキルを使用して決定することができる。
【0074】
［００８４］「治療剤」という用語は、疾患の症状を治療する薬剤を含むがこれらに限定されない、疾患を治療するために使用される任意の薬剤を指す。
【0075】
［００８５］本明細書で使用されるとき、疾患の進行を「遅延させる」又は「遅らせる」とは、ＡＤ、特に軽度から中等度のＡＤの進行を修正するように、疾患の発症を予防する、延期する、妨げる、遅らせる、安定化させる、及び／又は延期することを指す。このような遅延は、治療される疾患及び／又は個体の病歴に応じて、時間の長さが変化し得る。
【0076】
［００８６］「症状」とは、本明細書で使用されるとき、対象によって経験される、正常な機能、感覚、又は構造から逸脱する現象又は感覚を指す。
【0077】
［００８７］本明細書で使用される場合の「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を意味し、即ち、少量で存在し得る可能な天然発生バリアントを除き、該集団を含む個々の抗体は同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原に対するものである。更に、異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を通常含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。
【0078】
［００８８］本明細書におけるモノクローナル抗体には、
具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である一方で、１つ又は複数の鎖の残りが、別の種に由来するか又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、並びにそれらが所望の生物学的活性を呈する限りはそのような抗体の断片が含まれる（米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５（１９８４））。
具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である一方で、１つ又は複数の鎖の残りが、別の種に由来するか又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、並びにそれらが所望の生物学的活性を呈する限りはそのような抗体の断片が含まれる（米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５（１９８４））。
【0079】
［００８９］抗体の「クラス」は、その重鎖が有する定常ドメイン又は定常領域の種類を指す。抗体には５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、更にサブクラス（又は「アイソタイプ」）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡｌ及びＩｇＡ２に分けることができる。免疫グロブリンの様々なクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
【0080】
［００９０］非ヒト（例えばマウス）抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。大抵の場合、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域由来の残基が、非ヒト種（ドナー抗体）、例えば、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類の超可変領域由来の残基により置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの事例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体において見出されない残基を含み得る。これらの修飾は、抗体性能をさらに洗練させるためになされる。概して、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、超可変ループのすべて又は実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲのすべて又は実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のものである。また、ヒト化抗体は、任意選択的に、免疫グロブリンの定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、通常はヒト免疫グロブリンの定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部を含む。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３２１ ：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照のこと。またこれらの文献中で引用されている次の概説及び参考文献も参照のこと：Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ ＆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３（１９９４）。
【0081】
［００９１］「ヒト抗体」は、ヒト若しくはヒト細胞により産生された抗体のアミノ酸に対応するアミノ酸配列を含むもの、及び／又はヒト抗体レパートリー若しくは他のヒト抗体をコードする配列を利用する非ヒト源に由来した抗体のアミノ酸配列（例えば本明細書で開示されるようなヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製されたもの）に対応するアミノ酸を含むものである。そのような技術は、ファージディスプレイ等のヒト由来のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすること（例えば、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７（１９９１）及びＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９：４１３３－４１３７（１９９１）参照）；ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株を使用すること（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５５－９３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）参照）；及び内因性免疫グロブリン産生の非存在下で、ヒト抗体の全レパートリーを産生可能なトランスジェニック動物（例えばマウス）においてモノクローナル抗体を生成すること（例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ，９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：２５５（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７：３３（１９９３）参照）を含むが、これらに限定されない。ヒト抗体のこの定義は、特に非ヒト動物由来の抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除く。
【0082】
［００９２］「単離された」抗体は、その自然環境の成分から同定されて分離され、及び／又は回収されたものである。その自然環境の混入成分は、抗体の診断的及び治療的使用を妨害し得る物質であり、これらとしては、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性若しくは非タンパク質性溶質が挙げられ得る。いくつかの実施態様では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフ（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％超又は９９％超の純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法の総説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７（２００７）を参照されたい。
【0083】
［００９３］「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、抗体の抗原への結合に関与する抗体の重鎖又は軽鎖のドメインを指す。天然の抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨ及びＶＬ）は、一般に、類似の構造を有しており、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と、３つの超可変領域（ＨＶＲ）とを含む。（例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第６版、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，９１頁（２００７）を参照）。抗原結合特異性を付与するには、単一のＶＨ又はＶＬドメインで十分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、抗原に結合する抗体からＶＨ又はＶＬドメインを使用して単離され、それぞれ相補的なＶＬ又はＶＨドメインのライブラリーをスクリーニングし得る。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）を参照。
【0084】
［００９４］本明細書で使用されるとき、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、又は「ＨＶ」という用語は、配列が超可変性であり、且つ／又は構造的に画定されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。概して、抗体は、ＶＨ中に３つ（ＨＩ、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬ中に３つ（ＬＩ、Ｌ２、Ｌ３）の、６つの超可変領域を含む。いくつかの超可変領域記述法が使用されており、本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は配列可変性に基づいており、最も一般的に使用される（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｈ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに、構造ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。ＡｂＭ超可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの折衷物であり、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。「接触」超可変領域は、利用可能な複合体結晶構造の解析に基づく。これらのＨＶＲのそれぞれからの残基を以下の表１に記す。
【0085】
［００９５］超可変領域は、以下のような「拡張された超可変領域」を含んでいてよい：ＶＬ内の２４～３６又は２４～３４（ＬＩ）、４６～５６又は４９～５６又は５０～５６又は５２～５６（Ｌ２）、及び８９～９７（Ｌ３）、並びにＶＨ内の２６～３５（ＨＩ）、５０～６５又は４９～６５（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、又は９５～１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基には、これら各々を定義するために、上掲のＫａｂａｔらに従って番号を付した。
【0086】
［００９６］「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書で定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般に、ＶＨ（又はＶＬ）中で以下の配列：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４で現れる。
【0087】
［００９７］本明細書の目的では、「アクセプターヒトフレームワーク」とは、下記に定義されるように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワーク又は重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンのフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同一のアミノ酸配列を含んでもよく、又はアミノ酸配列の変化を含んでもよい。いくつかの実施態様では、アミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、又は２以下である。いくつかの実施態様では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列に対して、配列が同一である。
【0088】
［００９８］「親和性」又は「結合親和性」は、分子（例えば抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば抗原）との間の非共有結合相互作用の総和の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば抗体及び抗原結合アーム）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。一般的に、分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、解離定数（ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載されるものを含め、当該技術分野で知られる一般的な方法によって測定することができ、そのいずれもが本開示の目的のために使用することができる。結合親和性を測定するための具体的且つ説明的な例示的な実施態様が、本明細書に記載されている。
【0089】
［００９９］「親和性成熟」抗体とは、超可変領域（ＨＶＲ）に改変を有しない親抗体と比較して、１つ又は複数の超可変領域に１つ又は複数の改変を有し、そのような改変が抗体の抗原に対する親和性の改善をもたらす抗体を指す。
【0090】
［０１００］「抗アミロイドβ」、「抗Ａβ」、「抗Ａベータ」、「抗アミロイドβ免疫グロブリン」、及び「Ａβに結合する抗体」という用語は、本明細書では互換的に使用され、ヒトＡベータ（Ａβ）に特異的に結合する抗体を指す。抗アミロイドβ抗体の非限定的な例は、クレネズマブである。抗アミロイドβ抗体の他の非限定的な例としては、ソラネズマブ、バピネズマブ、アデュカヌマブ、ガンテネルマブがある。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、ＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施態様では、ＩｇＧ４抗体は、セリン２２８が代わりにプロリンになるような変異をその定常ドメインに含む。
【0091】
［０１０１］「クレネズマブ」及び「ＭＡＢＴ５１０２Ａ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、単量体形態、オリゴマー形態及びフィブリル形態のＡβに結合し、ＣＡＳ登録番号１０９５２０７に関連する特異的抗アミロイドβ抗体を指す。クレネズマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【0092】
［０１０２］「アミロイドβ」、「Ａβ」、又は「β－アミロイド」という用語は、本明細書では互換的に使用され、当該技術分野で認識されている用語であり、アミロイドβタンパク質及びペプチド、アミロイドβ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）（βセクレターゼ１切断によって産生されるものを含む）、並びにそれらの修飾形、断片、及び任意の機能的等価物を指す。本明細書で使用される場合のアミロイドβとは、ＡＰＰのタンパク質分解切断によって産生される任意の断片を意味し、これには、Ａβ１－３８、Ａβ１－３９、Ａβ１－４０、Ａβ１－４１、Ａβ１－４２、Ａβ１－４３を含むがこれらに限定されないアミロイド病理に関与又は関連する断片が含まれる。
【0093】
［０１０３］本明細書に開示されているようなアミロイドβペプチドの構造及び配列は当業者によく知られており、前記ペプチドを産生する方法又はそれらを脳及び他の組織から抽出する方法は、例えば、Ｇｌｅｎｎｅｒ ａｎｄ Ｗｏｎｇ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ １２９，８８５－８９０（１９８４）に記載されている。さらに、アミロイドβペプチドは、様々な形態で市販もされている。
【0094】
［０１０４］抗体に関して「特異的に結合する」という用語は、抗体が構造的に異なる抗原よりも高い親和性でその標的抗原に結合する抗体を指す。
【0095】
［０１０５］「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨフレームワーク配列の選択において、最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般的に、ヒト免疫グロブリンＶＬ配列又はＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからのものである。一般的に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），第１～３巻にあるようなサブグループである。
【0096】
本明細書で使用される場合の「早期アルツハイマー病」又は「早期ＡＤ」という用語（例えば、「早期ＡＤを有すると診断された患者」又は「早期ＡＤに罹患している患者」）は、記憶欠損などの、ＡＤによる軽度認知障害を有する患者、及びＡＤバイオマーカーを有する患者、例えばアミロイド陽性患者を含む。
【0097】
［０１０７］本明細書で使用される場合の「軽度のアルツハイマー病」又は「軽度のＡＤ」という用語（例えば、「軽度のＡＤを有すると診断された患者」）は、２０～２６の精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ）スコアを特徴とするＡＤの段階を指す。
【0098】
［０１０８］本明細書で使用される場合の「軽度から中等度のアルツハイマー病」又は「軽度から中等度のＡＤ」という用語は、軽度及び中等度の両方のＡＤを包含し、１８～２６のＭＭＳＥスコアを特徴とする。
【0099】
［０１０９］本明細書で使用される場合の「中等度のアルツハイマー病」又は「中等度のＡＤ」という用語（例えば、「中等度のＡＤを有すると診断された患者」）は、１８～１９のＭＭＳＥスコアを特徴とするＡＤの段階を指す。
【0100】
［０１１０］本明細書で使用される場合の「アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）」という用語は、治療中に発生した有害事象を指す。いくつかの実施態様では、ＡＲＩＡはアミロイド関連画像異常－浮腫である。いくつかの実施態様では、ＡＲＩＡはアミロイド関連画像異常－出血である。
【0101】
［０１１１］「アミロイド関連画像異常－浮腫」又は「ＡＲＩＡ－Ｅ」という用語は、脳血管原性浮腫及び脳溝浸出を包含する。いくつかの実施態様では、本開示のアルツハイマー病を治療する方法は、治療中に発生した有害事象のリスクを増加させず、ここで、有害事象はアミロイド関連画像異常－浮腫（ＡＲＩＡ－Ｅ）である。
【0102】
［０１１２］「アミロイド関連画像異常－出血」又は「ＡＲＩＡ－Ｈ」という用語は、中枢神経系の微小出血及び表在性シデローシスを包含する。いくつかの実施態様では、本開示のアルツハイマー病を治療する方法は、治療中に発生した有害事象のリスクを増加させず、ここで、有害事象はアミロイド関連画像異常－浮腫（ＡＲＩＡ－Ｅ）である。
【0103】
［０１１３］本明細書で使用される場合の「脳血管原性浮腫」という用語は、脳の細胞内空間又は細胞外空間における血管内液又はタンパク質の過剰蓄積を指す。脳血管原性浮腫は、例えば、ＦＬＡＩＲ ＭＲＩを含むがこれに限定されない脳ＭＲＩによって検出可能であり、無症状の場合もあれば（「無症候性血管原性浮腫」）、錯乱、めまい、嘔吐、及び嗜眠などの神経症状を伴う場合もある（「症候性血管原性浮腫」）（Ｓｐｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ，７：３６７，２０１１参照）。
【0104】
［０１１４］本明細書で使用される場合の「脳溝浸出」という用語は、脳のしわ又は溝における流体の浸出を指す。脳溝浸出は、例えば、ＦＬＡＩＲ ＭＲＩを含むがこれに限定されない脳ＭＲＩによって検出可能である。Ｓｐｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ，７：３６７，２０１１を参照のこと。
【0105】
［０１１５］本明細書で使用される場合の「中枢神経系の表在性シデローシス」という用語は、脳のくも膜下腔への出血を指し、例えば、Ｔ２＊強調ＧＲＥ ＭＲＩを含むがこれに限定されない脳ＭＲＩによって検出可能である。中枢神経系の表在性シデローシスを示す症状には、感音性難聴、小脳性運動失調、及び錐体路徴候が含まれる。Ｋｕｍａｒａ－Ｎ，Ａｍ Ｊ Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ．３１：５，２０１０を参照のこと。
【0106】
［０１１６］本明細書で使用される場合の「進行」という用語は、経時的な疾患の悪化を指す。疾患の「進行率」又は「進行速度」は、その疾患を有すると診断された患者において、その疾患が経時的にどの程度の速さ又は遅さで進行するかを指す。疾患の進行率は、その疾患の特定の特徴の経時的な測定可能な変化によって表すことができる。特定の遺伝的形質を担持する患者の病態が、そのような遺伝的形質を担持していない患者よりも早く進行する場合、「進行率の増加」がある、又はその可能性が高いと言われる。他方では、ある療法に反応している患者の疾患進行が、治療前の病態又は治療を受けていない他の患者と比較して、治療後に遅くなる場合、「進行率の低下」がある、あるいはその可能性が高いと言われる。
【0107】
［０１１７］本明細書で使用される場合の「エフェクター機能」という用語は、抗体のＦｃ領域に帰属可能な生物学的活性を指し、抗体アイソタイプによって変わる。抗体エフェクター機能の例には：Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）のダウンレギュレーション；並びにＢ細胞活性化が挙げられる。野生型ＩｇＧ４抗体は野生型ＩｇＧ１抗体よりもエフェクター機能が低いことが、当該技術分野で知られている。
【0108】
［０１１８］本明細書で使用される場合の「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を指す。この用語は、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む。一実施態様では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、又はＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在してもしなくてもよい。本明細書に明記されていない限り、Ｆｃ領域又は定常領域内のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されるように、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ番号付け方式に従う。
【0109】
［０１１９］用語「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書中で互換的に使用されて、天然抗体構造と実質的に類似の構造を有するか又は本明細書で定義されているＦｃ領域を含む重鎖を有する抗体を指す。
【0110】
［０１２０］本明細書で使用される場合の１つ又は複数の「天然抗体」とは、天然に存在する、様々な構造を有する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖で構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメイン又は重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、続いて３つの定常ドメイン（ＣＨＩ、ＣＨ２、及びＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメイン又は軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、これに定常軽（ＣＬ）ドメインが続く。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）とラムダ（λ）と呼ばれる２つの型のうちのいずれかに割り当てることができる。
【0111】
［０１２１］本開示は、高容量及び高用量の脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む、皮下投与に適した組成物を提供する。これらの組成物は、例えばアルツハイマー病の治療に有用である。
【0112】
使用方法
［０１２２］一態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。
［０１２２］一態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【0113】
［０１２３］一態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【0114】
［０１２４］一態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、認知障害は軽度認知障害（ＭＣＩ）である。いくつかの実施態様では、対象は、アルツハイマー病に罹患している。
【0115】
［０１２５］一態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、認知障害は軽度認知障害（ＭＣＩ）である。いくつかの実施態様では、対象は、アルツハイマー病に罹患している。
【0116】
［０１２６］一態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、認知障害は軽度認知障害（ＭＣＩ）である。いくつかの実施態様では、対象は、アルツハイマー病に罹患している。
【0117】
［０１２７］一態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象におけるＡＤの進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【0118】
［０１２８］一態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【0119】
［０１２９］一態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を対象に皮下投与することを含み、ここで、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【0120】
［０１３０］いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約４００ｍｇと約７５００ｍｇの間の用量で投与される。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の用量は、約６００ｍｇから７２００ｍｇである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１７００ｍｇ、約３４００ｍｇ、又は約６８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体は、約４００ｍｇと約７５００ｍｇとの間の用量で投与される。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体の用量は、約６００ｍｇから約７２００ｍｇである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体は、約１７００ｍｇ、約３４００ｍｇ、又は約６８００ｍｇの用量で投与される。
【0121】
［０１３１］いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約４ｍｇ／ｍＬから約６０ｍＬの注入量で投与される。いくつかの実施態様では、注入量は約１０ｍＬから約４０ｍＬである。
【0122】
［０１３２］いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１ｍＬ／分から約５ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、流量は約２ｍＬ／分から約４ｍＬ／分である。
【0123】
［０１３３］いくつかの実施態様では、方法は、対象に透過促進剤をさらに投与することを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ヒアルロニダーゼ（例えば、Ａｍｐｈａｄａｓｅ（登録商標）、Ｈｙｄａｓｅ（登録商標）、Ｈｙｌｅｎｅｘ（登録商標）、及びＶｉｔｒａｓｅ（登録商標））をさらに含む。いくつかの実施態様では、透過促進剤は、組み換えヒトヒアルロニダーゼである。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０のようなヒト可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である。いくつかの実施態様では、透過促進剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）は、約５００Ｕ／ｍｌから約２０００Ｕ／ｍＬの用量で投与される。いくつかの実施態様では、透過促進剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）は、約５００Ｕ／ｍｌの用量で投与される。いくつかの実施態様では、透過促進剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）は、約１０００Ｕ／ｍｌの用量で投与される。いくつかの実施態様では、透過促進剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）は、約１５００Ｕ／ｍｌの用量で投与される。いくつかの実施態様では、透過促進剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）は、約２０００Ｕ／ｍｌの用量で投与される。
【0124】
［０１３４］いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片と透過促進剤とは、同時に投与される。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片と透過促進剤とは、連続して投与される。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片と透過促進剤とは、同じ組成物中にある。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片と透過促進剤とは、別々の組成物中にある。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片とヒアルロニダーゼとは、同時に投与される。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片とヒアルロニダーゼとは、連続して投与される。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片とヒアルロニダーゼとは、同じ組成物中にある。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片とヒアルロニダーゼとは、別々の組成物中にある。
【0125】
［０１３５］いくつかの実施態様では、アルツハイマー病は、常染色体優性アルツハイマー病である。いくつかの実施態様では、常染色体優性アルツハイマー病は、前駆期、軽度、中等度、又は軽度から中等度である。いくつかの実施態様では、常染色体優性アルツハイマー病は、軽度から中等度である。いくつかの実施態様では、アルツハイマー病は、散発性ＡＤである。いくつかの実施態様では、アルツハイマー病は、早期又は軽度のＡＤである。
【0126】
［０１３６］いくつかの実施態様では、対象はヒトである。
【0127】
［０１３７］いくつかの実施態様では、本方法は、脳標的化抗体（例えばクレネズマブ）又はその抗原結合断片の第１の用量と、脳標的化抗体（例えばクレネズマブ）又はその抗原結合断片の第２用量とを対象に皮下投与することを含む。いくつかの実施態様では、第２の用量は、第１用量の２倍の量の脳標的抗体（例えばクレネズマブ）又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、脳標的抗体（例えばクレネズマブ）又はその抗原結合断片の第１の用量と第２の用量とは、２週間間隔で投与される。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体（例えばクレネズマブ）又はその抗原結合断片の第１の用量は、１日目に投与され、脳標的化抗体（例えばクレネズマブ）又はその抗原結合断片の第２の用量は１５日目に投与される。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体（例えばクレネズマブ）又はその抗原結合断片の第１の用量は、浸透促進剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）の第１用量とともに投与され、脳標的化抗体（例えばクレネズマブ）又はその抗原結合断片の第２の用量は、浸透促進剤（例えばヒアルロニダーゼ）の第２の用量とともに投与される。いくつかの実施態様では、浸透促進剤（例えばヒアルロニダーゼ）の第２の用量は、浸透促進剤（例えばヒアルロニダーゼ）の第１の用量の半分の量を含む。いくつかの実施態様では、浸透促進剤（例えばヒアルロニダーゼ）の第２の用量は、浸透促進剤（例えばヒアルロニダーゼ）の第１の用量の４分の１の量を含む。
【0128】
［０１３８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0129】
［０１３９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0130】
［０１４０］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0131】
［０１４１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0132】
［０１４２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0133】
［０１４３］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
【0134】
［０１４４］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0135】
［０１４５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0136】
［０１４６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0137】
［０１４７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0138】
［０１４８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0139】
［０１４９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤とを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0140】
［０１５０］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0141】
［０１５１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0142】
［０１５２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0143】
［０１５３］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0144】
［０１５４］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0145】
［０１５５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0146】
［０１５６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0147】
［０１５７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
【0148】
［０１５８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0149】
［０１５９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0150】
［０１６０］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0151】
［０１６１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0152】
［０１６２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0153】
［０１６３］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤とを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0154】
［０１６４］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0155】
［０１６５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0156】
［０１６６］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0157】
［０１６７］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0158】
［０１６８］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0159】
［０１６９］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0160】
［０１７０］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0161】
［０１７１］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
【0162】
［０１７２］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0163】
［０１７３］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0164】
［０１７４］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0165】
［０１７５］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0166】
［０１７６］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0167】
［０１７７］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤とを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0168】
［０１７８］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0169】
［０１７９］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0170】
［０１８０］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0171】
［０１８１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0172】
［０１８２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0173】
［０１８３］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0174】
［０１８４］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0175】
［０１８５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
【0176】
［０１８６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0177】
［０１８７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0178】
［０１８８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0179】
［０１８９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0180】
［０１９０］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0181】
［０１９１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤とを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0182】
［０１９２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0183】
［０１９３］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0184】
［０１９４］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0185】
［０１９５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0186】
［０１９６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0187】
［０１９７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0188】
［０１９８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0189】
［０１９９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
【0190】
［０２００］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0191】
［０２０１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0192】
［０２０２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0193】
［０２０３］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0194】
［０２０４］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0195】
［０２０５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤とを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0196】
［０２０６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0197】
［０２０７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0198】
［０２０８］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0199】
［０２０９］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0200】
［０２１０］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0201】
［０２１１］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0202】
［０２１２］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0203】
［０２１３］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
【0204】
［０２１４］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0205】
［０２１５］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0206】
［０２１６］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0207】
［０２１７］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0208】
［０２１８］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0209】
［０２１９］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤とを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0210】
［０２２０］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0211】
［０２２１］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0212】
［０２２２］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0213】
［０２２３］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0214】
［０２２４］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0215】
［０２２５］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0216】
［０２２６］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0217】
［０２２７］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
【0218】
［０２２８］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0219】
［０２２９］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0220】
［０２３０］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0221】
［０２３１］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0222】
［０２３２］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0223】
［０２３３］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤とを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0224】
［０２３４］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0225】
［０２３５］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0226】
［０２３６］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0227】
［０２３７］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0228】
［０２３８］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0229】
［０２３９］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0230】
［０２４０］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0231】
［０２４１］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
【0232】
［０２４２］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0233】
［０２４３］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0234】
［０２４４］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0235】
［０２４５］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0236】
［０２４６］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0237】
［０２４７］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤とを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0238】
［０２４８］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0239】
［０２４９］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0240】
［０２５０］前述の実施態様のいずれかでは、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、完全長の脳標的化抗体であり得る。
【0241】
［０２５１］いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。
【0242】
［０２５２］いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、約４００ｍｇと約７５００ｍｇの間の用量で投与される。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片の用量は、約６００ｍｇから７２００ｍｇである。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、約１７００ｍｇ、約３４００ｍｇ、又は約６８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、約４００ｍｇと約７５００ｍｇとの間の用量で投与される。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体の用量は、約６００ｍｇから約７２００ｍｇである。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、約１７００ｍｇ、約３４００ｍｇ、又は約６８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、クレネズマブは、約４００ｍｇと約７５００ｍｇの間の用量で投与される。いくつかの実施態様では、クレネズマブの用量は、約６００ｍｇから７２００ｍｇである。いくつかの実施態様では、クレネズマブは、約１７００ｍｇ、約３４００ｍｇ、又は約６８００ｍｇの用量で投与される。
【0243】
［０２５３］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0244】
［０２５４］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0245】
［０２５５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0246】
［０２５６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0247】
［０２５７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0248】
［０２５８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
【0249】
［０２５９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0250】
［０２６０］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0251】
［０２６１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0252】
［０２６２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0253】
［０２６３］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0254】
［０２６４］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤とを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0255】
［０２６５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0256】
［０２６６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0257】
［０２６７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0258】
［０２６８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0259】
［０２６９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0260】
［０２７０］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0261】
［０２７１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0262】
［０２７２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
【0263】
［０２７３］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0264】
［０２７４］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0265】
［０２７５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0266】
［０２７６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0267】
［０２７７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0268】
［０２７８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤とを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0269】
［０２７９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0270】
［０２８０］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0271】
［０２８１］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0272】
［０２８２］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0273】
［０２８３］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0274】
［０２８４］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0275】
［０２８５］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0276】
［０２８６］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
【0277】
［０２８７］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0278】
［０２８８］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0279】
［０２８９］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0280】
［０２９０］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0281】
［０２９１］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0282】
［０２９２］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤とを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0283】
［０２９３］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0284】
［０２９４］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0285】
［０２９５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0286】
［０２９６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0287】
［０２９７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0288】
［０２９８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0289】
［０２９９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0290】
［０３００］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
【0291】
［０３０１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0292】
［０３０２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0293】
［０３０３］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0294】
［０３０４］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0295】
［０３０５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0296】
［０３０６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤とを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0297】
［０３０７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0298】
［０３０８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0299】
［０３０９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0300】
［０３１０］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0301】
［０３１１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0302】
［０３１２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0303】
［０３１３］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0304】
［０３１４］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
【0305】
［０３１５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0306】
［０３１６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0307】
［０３１７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0308】
［０３１８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0309】
［０３１９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0310】
［０３２０］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤とを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0311】
［０３２１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0312】
［０３２２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0313】
［０３２３］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0314】
［０３２４］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0315】
［０３２５］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0316】
［０３２６］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0317】
［０３２７］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0318】
［０３２８］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
【0319】
［０３２９］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0320】
［０３３０］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0321】
［０３３１］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0322】
［０３３２］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0323】
［０３３３］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0324】
［０３３４］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤とを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0325】
［０３３５］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0326】
［０３３６］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0327】
［０３３７］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0328】
［０３３８］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0329】
［０３３９］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0330】
［０３４０］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0331】
［０３４１］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｖｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0332】
［０３４２］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
【0333】
［０３４３］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0334】
［０３４４］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0335】
［０３４５］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0336】
［０３４６］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0337】
［０３４７］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0338】
［０３４８］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤とを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0339】
［０３４９］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの含む抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0340】
［０３５０］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0341】
［０３５１］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0342】
［０３５２］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0343】
［０３５３］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0344】
［０３５４］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0345】
［０３５５］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0346】
［０３５６］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤は１５日目に投与される。
【0347】
［０３５７］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0348】
［０３５８］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼは１５日目に投与される。
【0349】
［０３５９］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤と共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0350】
［０３６０］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及びヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及びヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0351】
［０３６１］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、対象に第１の用量及び第２の用量を皮下投与することを含み、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量で投与され；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼと共投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0352】
［０３６２］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤とを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0353】
［０３６３］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量のヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0354】
［０３６４］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせる方法を提供し、この方法は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量で投与される約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と、約５００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアルロニダーゼとを含む組成物を対象に皮下投与することを含む。
【0355】
［０３６５］前述の実施態様のいずれかでは、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、完全長の抗アミロイドβ抗体であり得る。
【0356】
［０３６６］いくつかの実施態様では、アルツハイマー病は、常染色体優性アルツハイマー病である。いくつかの実施態様では、常染色体優性アルツハイマー病は、前駆期、軽度、中等度、又は軽度から中等度である。いくつかの実施態様では、常染色体優性アルツハイマー病は、軽度から中等度である。いくつかの実施態様では、アルツハイマー病は、散発性ＡＤである。いくつかの実施態様では、アルツハイマー病は、早期又は軽度のＡＤである。
【0357】
［０３６７］任意の脳標的化抗体又はその抗原結合断片が、本明細書に開示される方法、組成物及び使用で使用され得る。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又は抗原結合断片は、本明細書に開示される抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。
【0358】
［０３６８］一態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための医薬の調製のための組成物の使用を提供し、ここで、組成物は、皮下投与に適しており、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又は抗原結合断片は、本明細書に開示される抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。
【0359】
［０３６９］一態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療するための医薬の調製のための組成物の使用を提供し、ここで、組成物は、皮下投与に適しており、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又は抗原結合断片は、本明細書に開示される抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。
【0360】
［０３７０］一態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための医薬の調製のための組成物の使用を提供し、ここで、組成物は、皮下投与に適しており、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又は抗原結合断片は、本明細書に開示される抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。いくつかの実施態様では、認知障害は軽度認知障害（ＭＣＩ）である。いくつかの実施態様では、対象は、アルツハイマー病に罹患している。
【0361】
［０３７１］一態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための医薬の調製のための組成物の使用を提供し、ここで、組成物は、皮下投与に適しており、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、認知障害は軽度認知障害（ＭＣＩ）である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又は抗原結合断片は、本明細書に開示される抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。いくつかの実施態様では、認知障害は軽度認知障害（ＭＣＩ）である。いくつかの実施態様では、対象は、アルツハイマー病に罹患している。
【0362】
［０３７２］一態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための医薬の調製のための組成物の使用を提供し、ここで、組成物は、皮下投与に適しており、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又は抗原結合断片は、本明細書に開示される抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。いくつかの実施態様では、認知障害は軽度認知障害（ＭＣＩ）である。いくつかの実施態様では、対象は、アルツハイマー病に罹患している。
【0363】
［０３７３］一態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療するための医薬の調製のための組成物の使用を提供し、ここで、組成物は、皮下投与に適しており、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又は抗原結合断片は、本明細書に開示される抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。
【0364】
［０３７４］一態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者におけるＡＤの進行を遅延させるための医薬の調製のための組成物の使用を提供し、ここで、組成物は、皮下投与に適しており、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又は抗原結合断片は、本明細書に開示される抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。
【0365】
［０３７５］一態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせるための医薬の調製のための組成物の使用を提供し、ここで、組成物は、皮下投与に適しており、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又は抗原結合断片は、本明細書に開示される抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。
【0366】
［０３７６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0367】
［０３７７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0368】
［０３７８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
【0369】
［０３７９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0370】
［０３８０］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与される。
【0371】
［０３８１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
【0372】
［０３８２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための医薬の製造における、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物の使用を提供し、ここで、医薬は、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での対象への皮下投与に適しており；医薬は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与するのに適している。
【0373】
［０３８３］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0374】
［０３８４］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0375】
［０３８５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
【0376】
［０３８６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0377】
［０３８７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与される。
【0378】
［０３８８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
【0379】
［０３８９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療するための医薬の製造における、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物の使用を提供し、ここで、医薬は、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での対象への皮下投与に適しており；医薬は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与するのに適している。
【0380】
［０３９０］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療する１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0381】
［０３９１］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療する１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0382】
［０３９２］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療する１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
【0383】
［０３９３］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療する１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0384】
［０３９４］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療する１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与される。
【0385】
［０３９５］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療する１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
【0386】
［０３９６］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療する医薬の製造における、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物の使用を提供し、ここで、医薬は、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での対象への皮下投与に適しており；医薬は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与するのに適している。
【0387】
［０３９７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0388】
［０３９８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0389】
［０３９９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
【0390】
［０４００］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0391】
［０４０１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与される。
【0392】
［０４０２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
【0393】
［０４０３］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させるための医薬の製造における、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物の使用を提供し、ここで、医薬は、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での対象への皮下投与に適しており；医薬は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与するのに適している。
【0394】
［０４０４］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0395】
［０４０５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0396】
［０４０６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
【0397】
［０４０７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0398】
［０４０８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与される。
【0399】
［０４０９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
【0400】
［０４１０］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させるための医薬の製造における、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物の使用を提供し、ここで、医薬は、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での対象への皮下投与に適しており；医薬は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与するのに適している。
【0401】
［０４１１］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0402】
［０４１２］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0403】
［０４１３］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
【0404】
［０４１４］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0405】
［０４１５］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与される。
【0406】
［０４１６］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
【0407】
［０４１７］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させるための医薬の製造における、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物の使用を提供し、ここで、医薬は、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での対象への皮下投与に適しており；医薬は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与するのに適している。
【0408】
［０４１８］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0409】
［０４１９］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0410】
［０４２０］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
【0411】
［０４２１］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0412】
［０４２２］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与される。
【0413】
［０４２３］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療するための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
【0414】
［０４２４］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療するための医薬の製造における、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物の使用を提供し、ここで、医薬は、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での対象への皮下投与に適しており；医薬は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与するのに適している。
【0415】
［０４２５］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0416】
［０４２６］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0417】
［０４２７］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
【0418】
［０４２８］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、ここで、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適している。
【0419】
［０４２９］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与される。
【0420】
［０４３０］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせるための１つ又は複数の医薬の製造における第１の用量及び第２の用量の使用を提供し、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での皮下投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。
【0421】
［０４３１］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせるための医薬の製造における、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物の使用を提供し、ここで、医薬は、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での対象への皮下投与に適しており；医薬は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与するのに適している。
【0422】
［０４３２］前述の実施態様のいずれかでは、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、完全長の脳標的化抗体であり得る。前述の実施態様のいずれかでは、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、本明細書に開示される抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片であり得る。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、完全長の抗アミロイドβ抗体である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。前述の実施態様のいずれかでは、脳標的化抗体はクレネズマブであり得る。
【0423】
組成物
［０４３３］本開示は、高容量及び高用量の脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む、皮下投与に適した組成物を提供する。よって、一態様では、本開示は、高容量及び高用量の脳標的化抗体又はその抗原結合断片を投与するのに適した組成物を提供する。
［０４３３］本開示は、高容量及び高用量の脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む、皮下投与に適した組成物を提供する。よって、一態様では、本開示は、高容量及び高用量の脳標的化抗体又はその抗原結合断片を投与するのに適した組成物を提供する。
【0424】
［０４３４］一態様では、本開示は、高容量及び高用量の抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を投与するのに適した組成物を提供する。
【0425】
［０４３５］一態様では、本開示は、高容量及び高用量のクレネズマブを投与するのに適した組成物を提供する。
【0426】
［０４３６］一態様では、本開示は、約４００ｍｇから約７５００ｍｇ／ｍＬの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を提供する。
【0427】
［０４３７］一態様では、本開示は、約６００ｍｇから約７２００ｍｇ／ｍＬの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を提供する。いくつかの実施態様では、組成物は、約４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約５００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約６００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約１２００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約１８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約２４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原－結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約３６００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約４３２０ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約５７６０ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約７２００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約７３００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約７４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約７５００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。
【0428】
［０４３８］いくつかの実施態様では、組成物は、透過促進剤をさらに含む。いくつかの実施態様では、透過促進剤は、ヒアルロニダーゼ（例えば、Ａｍｐｈａｄａｓｅ（登録商標）、Ｈｙｄａｓｅ（登録商標）、Ｈｙｌｅｎｅｘ（登録商標）、及びＶｉｔｒａｓｅ（登録商標））である。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０のようなヒト可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である。
【0429】
［０４３９］いくつかの実施態様では、透過促進剤は、約５００Ｕ／ｍＬから約２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、透過促進剤の濃度は、約５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、透過促進剤の濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、透過促進剤の濃度は、約２０００Ｕ／ｍＬである。
【0430】
［０４４０］いくつかの実施態様では、透過促進剤はヒアルロニダーゼである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼは、約５００Ｕ／ｍＬから約２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約２０００Ｕ／ｍＬである。
【0431】
［０４４１］いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼは、組み換えヒトヒアルロニダーゼである。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼは、約５００Ｕ／ｍＬから約２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度は、約５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度は、約２０００Ｕ／ｍＬである。
【0432】
［０４４２］いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片と透過促進剤とは、同じ組成物中にある。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片と透過促進剤とは、別々の組成物中にある。
【0433】
［０４４３］いくつかの実施態様では、本開示は、約１３０ｍｇから約２００ｍｇ／ｍＬの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を提供する。
【0434】
［０４４４］いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の濃度は、約１４０ｍｇ／ｍＬから約１９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の濃度は約１５０ｍｇ／ｍＬから約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の濃度は約１５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の濃度は約１７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片の濃度は約１８０ｍｇ／ｍＬである。
【0435】
［０４４５］いくつかの実施態様では、組成物は、約４ｍＬから約６０ｍＬの注入量で脳標的化抗体又はその抗原結合断片を投与するのに適している。いくつかの実施態様では、注入量は約１０ｍＬから約４０ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約４ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約８ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約１０ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約１２ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約１６ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約２０ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約２４ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約３２ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約４０ｍＬである。
【0436】
［０４４６］いくつかの実施態様では、組成物は、約１ｍＬ／分から約５ｍＬ／分の流量で脳標的化抗体又はその抗原結合断片を投与するのに適している。いくつかの実施態様では、流量は約２ｍＬ／分から約４ｍＬ／分である。いくつかの実施態様では、流量は約２ｍＬ／分である。いくつかの実施態様では、流量は約４ｍＬ／分である。
【0437】
［０４４７］一態様では、本開示は、約４００ｍｇから約７５００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を提供する。
【0438】
［０４４８］一態様では、本開示は、約６００ｍｇから約７２００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を提供する。いくつかの実施態様では、組成物は、約４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約５００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約６００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約１２００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約１７００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約１８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約２４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原－結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約３４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約３６００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約４３２０ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約５７６０ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約６８００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約７２００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約７３００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約７４００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約７５００ｍｇの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む。
【0439】
［０４４９］いくつかの実施態様では、組成物は、透過促進剤をさらに含む。いくつかの実施態様では、透過促進剤は、ヒアルロニダーゼ（例えば、ａｐｈａｄａｓｅ（登録商標）、ｈｙｄａｓｅ（登録商標）、ｈｙｌｅｎｅｘ（登録商標）、及びｖｉｔｒａｓｅ（登録商標））である。いくつかの実施態様では、透過促進剤は、組み換えヒトヒアルロニダーゼである。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０のようなヒト可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質である。
【0440】
［０４５０］いくつかの実施態様では、透過促進剤は、約５００Ｕ／ｍＬから約２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、透過促進剤の濃度は、約５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、透過促進剤の濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、透過促進剤の濃度は、約２０００Ｕ／ｍＬである。
【0441】
［０４５１］いくつかの実施態様では、組成物は、ヒアルロニダーゼをさらに含む。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼは、約５００Ｕ／ｍＬから約２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、ヒアルロニダーゼの濃度は、約２０００Ｕ／ｍＬである。
【0442】
［０４５２］いくつかの実施態様では、組成物は、組み換えヒトヒアルロニダーゼをさらに含む。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼは、約５００Ｕ／ｍＬから約２０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度は、約５００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度は、約１０００Ｕ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度は、約２０００Ｕ／ｍＬである。
【0443】
［０４５３］いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と透過促進剤とは、同じ組成物中にある。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片と透過促進剤とは、別々の組成物中にある。
【0444】
［０４５４］いくつかの実施態様では、本開示は、約１３０ｍｇから約２００ｍｇ／ｍＬの抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を提供する。
【0445】
［０４５５］いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片の濃度は、約１４０ｍｇ／ｍＬから約１９０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬから約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片の濃度は、約１７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片の濃度は、約１８０ｍｇ／ｍＬである。
【0446】
［０４５６］いくつかの実施態様では、組成物は、約４ｍＬから約６０ｍＬの注入量で抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を投与するのに適している。いくつかの実施態様では、注入量は約１０ｍＬから約４０ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約４ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約８ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約１０ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約１２ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約１６ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約２０ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約２４ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約３２ｍＬである。いくつかの実施態様では、注入量は約４０ｍＬである。
【0447】
［０４５７］いくつかの実施態様では、組成物は、約１ｍＬ／分から約５ｍＬ／分の流量で抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片を投与するのに適している。いくつかの実施態様では、流量は約２ｍＬ／分から約４ｍＬ／分である。いくつかの実施態様では、流量は約２ｍＬ／分である。いくつかの実施態様では、流量は約４ｍＬ／分である。
【0448】
［０４５８］いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
【0449】
いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む。
【0450】
いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。
【0451】
［０４５９］一態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療することにおける使用のための組成物を提供し、ここで、組成物は、皮下投与に適しており、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。
【0452】
［０４６０］一態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療することにおける使用のための組成物を提供し、ここで、組成物は、皮下投与に適しており、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。
【0453】
［０４６１］一態様では、本開示は、対象における認知障害を治療することにおける使用のための組成物を提供し、ここで、組成物は、皮下投与に適しており、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。いくつかの実施態様では、認知障害は軽度認知障害（ＭＣＩ）である。いくつかの実施態様では、対象は、アルツハイマー病に罹患している。
【0454】
［０４６２］一態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させることにおける使用のための組成物を提供し、ここで、組成物は、皮下投与に適しており、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、認知障害は軽度認知障害（ＭＣＩ）である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。いくつかの実施態様では、認知障害は軽度認知障害（ＭＣＩ）である。いくつかの実施態様では、対象は、アルツハイマー病に罹患している。
【0455】
［０４６３］一態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させることにおける使用のための組成物を提供し、ここで、組成物は、皮下投与に適しており、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。いくつかの実施態様では、認知障害は軽度認知障害（ＭＣＩ）である。いくつかの実施態様では、対象は、アルツハイマー病に罹患している。
【0456】
［０４６４］一態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療することにおける使用のための組成物を提供し、ここで、組成物は、皮下投与に適しており、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。
【0457】
［０４６５］一態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者におけるＡＤの進行を遅延させることにおける使用のための組成物の使用を提供し、ここで、組成物は、皮下投与に適しており、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。
【0458】
［０４６６］一態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせることにおける使用のための組成物の使用を提供し、ここで、組成物は、皮下投与に適しており、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、約１３０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。
【0459】
［０４６７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適している。
【0460】
［０４６８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアロニダーゼとの共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の組み換えヒトヒアロニダーゼとの共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0461】
［０４６９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適している。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0462】
［０４７０］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
【0463】
［０４７１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0464】
［０４７２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療することにおける使用のための組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、組成物は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量での投与に適した、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と；約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）とを含む。
【0465】
［０４７３］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適している。
【0466】
［０４７４］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0467】
［０４７５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適している。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0468】
［０４７６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
【0469】
［０４７７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0470】
［０４７８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を治療することにおける使用のための組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、組成物は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量での投与に適した、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と；約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）とを含む。
【0471】
［０４７９］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適している。
【0472】
［０４８０］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0473】
［０４８１］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適している。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0474】
［０４８２］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
【0475】
［０４８３］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0476】
［０４８４］いくつかの実施態様では、本開示は、アルツハイマー病のリスクを有する対象を治療することにおける使用のための組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、組成物は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量での投与に適した、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と；約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）とを含む。
【0477】
［０４８５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適している。
【0478】
［０４８６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0479】
［０４８７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適している。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0480】
［０４８８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
【0481】
［０４８９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0482】
［０４９０］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害を減少させることにおける使用のための組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、組成物は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量での投与に適した、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と；約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）とを含む。
【0483】
［０４９１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適している。
【0484】
［０４９２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0485】
［０４９３］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適している。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0486】
［０４９４］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
【0487】
［０４９５］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0488】
［０４９６］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させることにおける使用のための組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、組成物は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量での投与に適した、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と；約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）とを含む。
【0489】
［０４９７］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適している。
【0490】
［０４９８］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0491】
［０４９９］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適している。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0492】
［０５００］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
【0493】
［０５０１］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0494】
［０５０２］いくつかの実施態様では、本開示は、対象における認知障害の進行を遅延させることにおける使用のための組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、組成物は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量での投与に適した、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と；約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）とを含む。
【0495】
［０５０３］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適している。
【0496】
［０５０４］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0497】
［０５０５］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適している。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0498】
［０５０６］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
【0499】
［０５０７］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0500】
［０５０８］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された対象における進行を遅延させることにおける使用のための組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、組成物は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量での投与に適した、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と；約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）とを含む。
【0501】
［０５０９］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適している。
【0502】
［０５１０］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0503】
［０５１１］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適している。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0504】
［０５１２］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
【0505】
［０５１３］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療することにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0506】
［０５１４］いくつかの実施態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、早期又は軽度から中等度のＡＤを治療することにおける使用のための組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、組成物は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量での投与に適した、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と；約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）とを含む。
【0507】
［０５１５］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約２ｍＬ／分の流量での投与に適している。
【0508】
［０５１６］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものであり；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約１０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約１０００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0509】
［０５１７］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、（ａ）第１の用量は、約１７００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、１０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；（ｂ）第２の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適している。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量は１５日目に投与される。
【0510】
［０５１８］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）は１５日目に投与される。
【0511】
［０５１９］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせることにおける使用のための第１の用量及び第２の用量を含む組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
（ａ）第１の用量は、約３４００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、２０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第１の用量は、約２０００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）と共投与され；
（ｂ）第２の用量は、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含み、４０ｍＬの注入量で、約４ｍＬ／分の流量での投与に適しており；前記第２の用量は、約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）との共投与のためのものである。いくつかの実施態様では、第１の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約２０００Ｕ／ｍＬの用量）は１日目に投与され、第２の用量及び透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）（約５００Ｕ／ｍＬの用量）は１５日目に投与される。
【0512】
［０５２０］いくつかの実施態様では、本開示は、早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有すると診断された患者における臨床的悪化を遅らせることにおける使用のための組成物を提供し、ここで、組成物は皮下投与に適しており、組成物は、約４０ｍＬの注入量で約４ｍＬ／分の流量での投与に適した、約６８００ｍｇの脳標的化抗体又はその抗原結合断片と；約５００Ｕ／ｍＬの用量の透過促進剤（例えば、組み換えヒトヒアルロニダーゼを含めたヒアルロニダーゼ）とを含む。
【0513】
［０５２１］前述の実施態様のいずれかでは、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、完全長の脳標的化抗体であり得る。前述の実施態様のいずれかでは、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片であり得る。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片は、完全長の抗アミロイドβ抗体である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体はクレネズマブである。前述の実施態様のいずれかでは、脳標的化抗体はクレネズマブであり得る。
【0514】
例示的な抗体
［０５２２］いくつかの実施態様では、方法及び組成物は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。本明細書に開示される組成物及び方法において使用される抗アミロイドβ抗体には、例えば、米国特許第７，８９２，５４４号及び国際公開２０１５／１２０２３３号（これらはどちらもその全体が参照により本明細書に援用される）に開示される抗アミロイドβ抗体が含まれる。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、本開示の実施態様のうちのいずれか一つに見られるＨＶＲを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。
［０５２２］いくつかの実施態様では、方法及び組成物は、脳標的化抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、脳標的化抗体又はその抗原結合断片は、抗アミロイドβ抗体又はその抗原結合断片である。本明細書に開示される組成物及び方法において使用される抗アミロイドβ抗体には、例えば、米国特許第７，８９２，５４４号及び国際公開２０１５／１２０２３３号（これらはどちらもその全体が参照により本明細書に援用される）に開示される抗アミロイドβ抗体が含まれる。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施態様では、抗アミロイドβ抗体は、本開示の実施態様のうちのいずれか一つに見られるＨＶＲを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。
【0515】
［０５２３］いくつかの実施態様では、２００５年１２月１日に受託番号ＤＳＭ ＡＣＣ２７５０の下でＢｒａｕｎｃｈｗｅｉｇのＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ），Ｍａｓｃｈｅｒｏｄｅｒ Ｗｅｇ １ Ｂ，３８１２４ Ｂｒａｕｎｃｈｗｅｉｇに寄託された、マウスドナー抗体、特にマウス抗体ＡＣＩ－０１－Ａｂ７Ｃ２（本開示全体を通して、ヒト化Ｃ２抗体について「ｍＣ２」及び「ｈＣ２」と命名）から得られた少なくとも１つ、特に２つ、より具体的には３つのＣＤＲ領域を組み込んだ少なくとも１つの軽鎖若しくはその断片又は少なくとも１つの重鎖若しくはその断片を含む、本開示によるヒト化抗体又はその断片が提供され、ここで、前記抗体又はその断片は、マウスドナー抗体のそれよりも少なくとも５倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍、又は少なくとも１５倍高いＡβ抗原に対する親和性を有する。
【0516】
［０５２４］本開示の抗体は、一実施態様では、任意のアイソタイプ及びサブタイプ（例えば、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＥ、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）の全抗体（例えば、２つの完全長軽鎖及び２つの完全長重鎖を有するもの）；特にＩｇＧ４アイソタイプの抗体；あるいは別の実施態様では、全抗体の抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ）であり得る。いくつかの実施態様では、断片は、Ｆａｂ免疫グロブリン発現ライブラリーの産物並びに上記の抗体及び断片のいずれかのエピトープ結合断片を含めた、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ）２断片、及びＦｖ断片からなる群より選択される。
【0517】
１．抗体親和性
［０５２５］いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍから１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍから１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
［０５２５］いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍから１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍから１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
【0518】
［０５２６］いくつかの実施態様では、Ｋｄは、以下のアッセイによって説明されるように、目的とする抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて実施される放射性標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定系列の存在下で、最小濃度の（Ｉ）標識抗原でＦａｂを平衡化し、次いで、結合した抗原を抗Ｆａｂ抗体でコーティングされたプレートで捕捉することにより測定される（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍＬの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２～５時間にわたって室温（およそ２３℃）で遮断する。非吸着プレート（Ｎｕｎｃ ＃２６９６２０）において、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［１２５Ｉ］抗原を、目的のＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９（１９９７）の抗ＶＥＧＦ抗体、Ｆａｂ－１２の評価と一致する）。その後、目的のＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベーションは、平衡状態に達したことを確認するためにさらに長い時間にわたって（例えば約６５時間）継続してもよい。その後、混合物を捕捉プレートに移し、室温で（例えば１時間）インキュベートする。その後、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）上で１０分間、計数する。２０％以下の最大結合をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイにおける使用のために選択する。
【0519】
［０５２７］別の実施態様によれば、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用した表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、２５℃で、約－１０の応答ユニット（ＲＵ）で固定化抗原ＣＭ５チップを用いて測定される。簡潔には、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ Ｉｎｃ．）を、供給業者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化させる。抗原を、ｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムで５μｇ／ｍｌ（約－０．２μＭ）に希釈した後、５μＬ／分の流量でインジェクトし、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答ユニット（ＲＵ）を達成する。抗原の注入後、反応しない群を遮断するために、１Ｍのエタノールアミンを注入する。動態測定のため、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭから５００ｎＭ）を、およそ２５μＬ／分の流量で２５℃で０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を含むＰＢＳ中に注入する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、会合センサグラム及び解離センサグラムを同時に適合することによって、単純１対１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を使用して計算する。平衡解離定数（Ｋｄ）は、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として計算される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照。上記表面プラズモン共鳴アッセイによる会合速度が１０６Ｍ－１ｓ－１を超える場合、会合速度は、流動停止を備えた分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は撹拌キュベットを備えた８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯＴＭ分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計で測定される場合に、増加する抗原濃度の存在下で、２５℃で、ＰＢＳ中２０ｎＭの抗原抗体（Ｆａｂ型）（ｐＨ７．２）の蛍光放出強度（励起＝２９５ｎｍ、放出＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加又は減少を測定する蛍光消光技法を使用することにより決定することができる。
【0520】
２．抗体断片
［０５２８］特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片には、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ’－ＳＨ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、及びｓｃＦｖ断片、並びに以下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の総説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照。ｓｃＦｖ断片の総説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照のこと；また、国際公開第９３／１６１８５号；及び米国特許第５５７１８９４号及び同第５５８７４５８号も参照。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつ、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を増加させたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の議論については、米国特許第５８６９０４６号を参照のこと。
［０５２８］特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片には、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ’－ＳＨ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、及びｓｃＦｖ断片、並びに以下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の総説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照。ｓｃＦｖ断片の総説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照のこと；また、国際公開第９３／１６１８５号；及び米国特許第５５７１８９４号及び同第５５８７４５８号も参照。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつ、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を増加させたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の議論については、米国特許第５８６９０４６号を参照のこと。
【0521】
［０５２９］ダイアボディは、二価又は二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えばＥＰ第４０４０９７号；国際公開第１９９３／０１１６１号；Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照のこと。トリアボディ及びテトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）に記載されている。
【0522】
［０５３０］単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部若しくは一部又は軽鎖可変ドメインの全部若しくは一部を含む抗体断片である。特定の実施態様では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；例えば、米国特許第６，２４８，５１６号Ｂ１を参照）。いくつかの実施態様では、２つ以上の単一ドメイン抗体を接合して、多価親和性を有する免疫グロブリンコンストラクトを形成することができる（即ち、第１の単一ドメイン抗体のＮ末端又はＣ末端を、第２の単一ドメイン抗体のＮ末端又はＣ末端に融合又は他の方法で接合することができる）。
【0523】
［０５３１］抗体断片は、本明細書に記載の組み換え宿主細胞（例えば大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ ）又はファージ）による産生だけでなく、インタクトな抗体のタンパク質消化を含むがこれらに限定されない様々な技術で作製することができる。
【0524】
３．キメラ抗体及びヒト化抗体
［０５３２］いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４）に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ又は非ヒト霊長類（サルなど）由来の可変領域）とヒト定常領域とを含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
［０５３２］いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４）に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ又は非ヒト霊長類（サルなど）由来の可変領域）とヒト定常領域とを含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
【0525】
［０５３３］いくつかの実施態様では、キメラ抗体はヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低減するために、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持したままヒト化されている。一般的に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えばＣＤＲ（又はその一部）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（又はその一部）がヒト抗体配列に由来する、１つ又は複数の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの実施態様では、ヒト化抗体のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を回復又は改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
【0526】
［０５３４］ヒト化抗体及びそれらの作製方法については、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）に総説があり、さらに、例えばＲｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５８２１３３７号，同第７５２７７９１号，同第６９８２３２１号，及び同第７０８７４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５）（ＳＤＲ（ａ－ＣＤＲ）グラフティングについて記載）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（「リサーフェシング」について記載）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」について記載）；及びＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲのシャッフリングへの「誘導選択」手法について記載）に記載がある。
【0527】
［０５３５］ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、限定されないが、「ベストフィット」法を用いて選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照）；軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域又はヒトの生殖細胞系列フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照）；及びスクリーニングＦＲライブラリー由来のフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及び Ｒｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照）が含まれる。
【0528】
４．ヒト抗体
［０５３６］特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において既知の様々な技術を用いて産生することができる。ヒト抗体は、概して、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。
［０５３６］特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において既知の様々な技術を用いて産生することができる。ヒト抗体は、概して、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。
【0529】
［０５３７］ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してインタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように修飾されたトランスジェニック動物に、免疫原を投与することによって調製され得る。このような動物は、典型的には内因性免疫グロブリン遺伝子座を置き換えるか、又は染色体外に存在するか若しくは動物の染色体にランダムに組み込まれているヒト免疫グロブリン遺伝子座のすべて又は一部を含む。このようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、通常は不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照のこと。例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥＴＭ技術について記載している米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術について記載している米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載している米国特許第７，０４１，８７０号、並びにＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載している米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照のこと。かかる動物によって生成されたインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組合せることによって更に改変され得る。
【0530】
［０５３８］ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記述されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４７：８６（１９９１）を参照のこと。）ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体もＬｉ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法には、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生について記載）及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマについて記載）に記載されるものが含まれる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）は、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）にも記載されている。
【0531】
［０５３９］ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリーから選択されたＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成することもできる。その後、このような可変ドメイン配列を、所望のヒト定常ドメインと組み合わせてもよい。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。
【0532】
５．ライブラリー由来の抗体
［０５４０］本開示の抗体は、コンビナトリアルライブラリーを所望の１つ又は複数の活性を有する抗体についてスクリーニングすることによって、単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が、当該技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）に総説があり、さらに、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）に記載がある。
［０５４０］本開示の抗体は、コンビナトリアルライブラリーを所望の１つ又は複数の活性を有する抗体についてスクリーニングすることによって、単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が、当該技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）に総説があり、さらに、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）に記載がある。
【0533】
［０５４１］特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により別々にクローニングされ、ファージライブラリーにランダムに再結合され、その後、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されるように、抗原結合ファージについてスクリーニングされ得る。ファージは、典型的には、抗体断片を、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片又はＦａｂ断片のいずれかとして提示する。免疫化された供給源からのライブラリーは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対して高親和性の抗体を提供する。あるいは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５－７３４（１９９３）に記載されるように、ナイーブなレパートリーは、いかなる免疫感作も無く、広範囲の非自己抗原及び自己抗原に対して抗体の単一起源を提供するために、（例えば、ヒトから）クローニングされ得る。最後に、ナイーブなライブラリーは、幹細胞由来の再配置されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングするとともにランダム配列を含むＰＣＲプライマーを用いて高度に可変のＣＤＲ３領域をコードして、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８（１９９２）に記載されるようにｉｎ ｖｉｔｒｏでの再配置を達成することにより、合成的に作製され得る。ヒト抗体ファージライブラリーについて記載する特許公報には、例えば：米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国特許公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が含まれる。
【0534】
［０５４２］ヒト抗体ライブラリーから単離された抗体又は抗体断片は、本明細書においてヒト抗体又はヒト抗体の断片とみなされる。
【0535】
６．多重特異性抗体
［０５４３］いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、結合特異性のうちの一方はＡβに対するものであり、もう一方は任意の他の抗原に対するものである。いくつかの実施態様では、二重特異性抗体は、Ａβの２つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体はまた、細胞に対して細胞傷害性剤を局在化させるために使用され得る。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製され得る。
［０５４３］いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、結合特異性のうちの一方はＡβに対するものであり、もう一方は任意の他の抗原に対するものである。いくつかの実施態様では、二重特異性抗体は、Ａβの２つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体はまた、細胞に対して細胞傷害性剤を局在化させるために使用され得る。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製され得る。
【0536】
［０５４４］多重特異性抗体を作製するための技術は、限定されないが、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組み換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３））、国際公開第９３／０８８２９号、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照）及び「ノブ・イン・ホール」操作（例えば、米国特許第 ５，７３１，１６８号を参照）を含む。多重特異性抗体はまた、抗体のＦｃ－ヘテロ二量体分子を作製するための静電ステアリング効果を操作すること（国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号）、２つ以上の抗体又は断片を架橋すること（例えば米国特許第４，６７６，９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照）、二重特異性抗体を産生するためにロイシンジッパーを使用すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）を参照）、二重特異性抗体断片を作製するために「ダイアボディ」技術を使用すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照）、単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）ダイマーを使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照）、及び、例えばＴｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載されているように、三重特異性抗体を調製することによって作製され得る。
【0537】
［０５４５］「オクトパス抗体」を含む、３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体もまた本明細書に含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００６／００２５５７６Ａ１号を参照）。
【0538】
［０５４６］本明細書中の抗体又は断片はまた、Ａβ及び別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む、「二重作用（Ｄｕａｌ Ａｃｔｉｎｇ）ＦＡｂ」 又は 「ＤＡＦ」を含む（例えば米国特許出願公開第２００８／００６９８２０号を参照）。
【0539】
７．抗体バリアント
［０５４７］いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。そのような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。最終コンストラクトに到達するために欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができるが、但し、その最終コンストラクトが所望の特性、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
［０５４７］いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。そのような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。最終コンストラクトに到達するために欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができるが、但し、その最終コンストラクトが所望の特性、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
【0540】
置換バリアント、挿入バリアント、及び欠失バリアント
［０５４８］いくつかの実施態様では、１つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換変異誘発の対象部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換を表２に「保存的置換」という見出しの下に示す。より実質的な変更を、表２の「例示的置換」の見出しの下に示し、アミノ酸側鎖のクラスに従って下記にさらに説明する。目的とする抗体中にアミノ酸置換を導入し、その産物を、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングすることができる。
［０５４８］いくつかの実施態様では、１つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換変異誘発の対象部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換を表２に「保存的置換」という見出しの下に示す。より実質的な変更を、表２の「例示的置換」の見出しの下に示し、アミノ酸側鎖のクラスに従って下記にさらに説明する。目的とする抗体中にアミノ酸置換を導入し、その産物を、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングすることができる。
【0541】
［０５４９］アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類され得る。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；（２）中性の親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香性：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；（２）中性の親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香性：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【0542】
［０５５０］非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つの要素を別のクラスと交換することを必要とする。
【0543】
［０５５１］ある種の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ又は複数の超可変領域残基を置換することを含む。概して、さらなる研究のために選択される、得られたバリアントは、親抗体と比較して、特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低下）に修飾（例えば、改善）を有し、及び／又は親抗体の特定の生物学的特性を実質的に保持することになる。例示的な置換バリアントは、親和性成熟抗体である。特定の実施態様では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対して、ナノモル又はピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、例えば、本明細書に記載されているようなファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を用いるなど、当該技術分野で公知の手順によって産生される。簡潔には、１つ又は複数のＨＶ残基が突然変異し、バリアント抗体がファージ上にディスプレイされ、特定の生物学的活性（例えば結合親和性）についてスクリーニングされる。他の手順も知られている。Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）には、ＶＨ及びＶＬドメインのシャフリングによる親和性成熟が記載されている。ＨＶＲ及び／又はフレームワーク残基のランダム突然変異誘発は、Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ ９１ ：３８０９－３８１３（１９９４）；Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ １６９：１４７－１５５（１９９６）；Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４（１９９５）；Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－９（１９９５）；及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６（１９９２）に記載されている。
【0544】
［０５５２］改変（例えば置換）は、例えば、抗体の親和性を向上させるために、ＨＶＲ内で行うことができる。このような改変は、ＨＶＲの「ホットスポット」、即ち、体細胞成熟過程中に高頻度で変異を受けるコドンによりコードされた残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）を参照）、及び／又はＳＤＲ（ａ－ＣＤＲ）で行うことができ、得られたバリアントＶＨ又はＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリーから構築し選択し直すことによる親和性成熟が、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ′Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施態様では、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。その後、二次ライブラリーが作製される。その後、このライブラリーがスクリーニングされて、所望の親和性を有する任意の抗体バリアントを特定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）をランダム化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発又はモデリングを使用して、具体的に特定されてもよい。特にＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３が標的とされることが多い。
【0545】
［０５５３］特定の実施態様では、これらの改変が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、１つ又は複数のＨＶＲ内で置換、挿入又は欠失が起こり得る。例えば、結合親和性を実質的に低減させない保存的改変（例えば、本明細書に提供されるような保存的置換）が、ＨＶＲ中で行われてもよい。そのような改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」又はＳＤＲの外側であってもよい。本開示で提供されるようなバリアントＶＨ及びＶＬ配列のいくつかの実施態様では、各ＨＶＲは、改変されていないか、又は１つ、２つ若しくは３つ以下のアミノ酸置換を含むかのいずれかである。
【0546】
［０５５４］突然変異誘発のために標的化され得る抗体の残基又は領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５により記載されるように「アラニンスキャニング変異誘発」と呼ばれる。この方法では、標的残基のある残基又はグループ（例えばＡｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ及びＧｌｕ等の荷電残基）が同定され、中性又は負に荷電したアミノ酸（例えばアラニン又はポリアラニン）で置き換えられて、抗原と抗体との相互作用が影響を受けるかどうかを判定する。さらなる置換が、初期置換に対して機能的感受性を示すアミノ酸位置に導入されてもよい。これに代えて、又はこれに加えて、抗体と抗原との間の接点を同定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的化され得るか、又は排除され得る。バリアントは、所望の特性を含むかを判定するためにスクリーニングされ得る。
【0547】
［０５５５］アミノ酸配列挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合、並びに単一若しくは複数のアミノ酸残基の配列内挿入が挙げられる。末端挿入物の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入バリアントには、抗体の血清半減期を増加させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴ用）又はポリペプチドに対する抗体のＮ末端又はＣ末端への融合体が含まれる。
【0548】
グリコシル化バリアント
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ又は複数のグリコシル化部位が作成又は除去されるようにアミノ酸配列を改変することにより、簡便に達成され得る。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ又は複数のグリコシル化部位が作成又は除去されるようにアミノ酸配列を改変することにより、簡便に達成され得る。
【0549】
［０５５７］抗体がＦｃ領域を含む場合には、それに付着する糖質は改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然の抗体は、通常、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に付着された分枝状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照。
オリゴ糖は、様々な炭水化物、例えばマンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、並びに二分岐オリゴ糖構造の「幹」におけるＧｌｃＮＡｃに付着したフコースを含み得る。いくつかの実施態様では、本開示の抗体におけるオリゴ糖の修飾は、特定の改善された特性を有する抗体バリアントを作成するためになされ得る。
オリゴ糖は、様々な炭水化物、例えばマンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、並びに二分岐オリゴ糖構造の「幹」におけるＧｌｃＮＡｃに付着したフコースを含み得る。いくつかの実施態様では、本開示の抗体におけるオリゴ糖の修飾は、特定の改善された特性を有する抗体バリアントを作成するためになされ得る。
【0550】
［０５５８］いくつかの実施態様では、Ｆｃ領域に（直接又は間接的に）付着したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体バリアントが提供される。例えば、そのような抗体のフコースの量は、１％から８０％、１％から６５％、５％から６５％＞、又は２０％から４０％であり得る。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されるように、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定する場合、Ａｓｎ２９７に付着した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計と比較した、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を算出することによって決定される。Ａｓｎ２９７とはＦｃ領域内のおよそ２９７位（Ｆｃ領域残基のＥｕ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７は、抗体のわずかな配列の違いにより、２９７位のおよそ±３アミノ酸上流又は下流に、即ち２９４位と３００位の間に位置し得る。このようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠乏」抗体バリアントに関連する出版物の例には、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号、国際公開第２０００／６１７３９号、同第２００１／２９２４６号、米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号、同第２００２／０１６４３２８号、同第２００４／００９３６２１号、同第２００４／０１３２１４０号、同第２００４／０１１０７０４号、同第２００４／０１１０２８２号、同第２００４／０１０９８６５号、国際公開第２００３／０８５１１９号、国際公開第２００３／０８４５７０号、同第２００５／０３５５８６号、同第２００５／０３５７７８号、同第２００５／０５３７４２号、同第２００２／０３１１４０号、Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が含まれる。脱フコシル化抗体を産生する能力を有する細胞株の例には、タンパク質フコシル化が欠乏しているＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及び国際公開第２００４／０５６３１２号、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．、特に実施例１１）、及びノックアウト細胞株、例えば、アルファ－１、６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、ＹＹａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照）が含まれる。
【0551】
［０５５９］抗体バリアントは、二分オリゴ糖、例えば抗体のＦｃ領域に付着した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃにより二分されているオリゴ糖をさらに備えている。このような抗体バリアントは、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。このような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体バリアントも提供される。このような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。このような抗体バリアントは、例えば、国際公開第１９９７／３００８７（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）；国際公開第１９９８／５８９６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）、及び国際公開第１９９９／２２７６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
【0552】
Ｆｃ領域バリアント
［０５６０］いくつかの実施態様では、１つ又は複数のアミノ酸修飾が本明細書で提供される抗体のＦｃ領域に導入され、それによりＦｃ領域バリアントが生成され得る。Ｆｃ領域バリアントは、１つ又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
［０５６０］いくつかの実施態様では、１つ又は複数のアミノ酸修飾が本明細書で提供される抗体のＦｃ領域に導入され、それによりＦｃ領域バリアントが生成され得る。Ｆｃ領域バリアントは、１つ又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
【0553】
［０５６１］特定の実施態様では、本開示は、全てではなく、いくつかのエフェクター機能を有することにより、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗体の半減期が重要ではあるが、特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣなど）が不要又は有害である用途に望ましい候補となる抗体バリアントを企図する。ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏ細胞傷害性アッセイを実施して、ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣの活性の低下／枯渇を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを行って、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（ゆえにＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能を保持していることを確証することができる。ＡＤＣＣを媒介するための初代細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃＲＩＩＩのみを発現する一方、単球は、ＦｃλＲＩ、ＦｃλＲＩＩ、及びＦｃＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲの発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４ページの表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５５００３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ′ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６）を参照）及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ′ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－ １５０２（１９８５）；５，８２１，３３７（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ法を用いることができる（例えば、フローサイトメトリー用のＡＣＴＩＴＭ非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）；及びＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照）。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。あるいは、又は加えて、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ′ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されているような動物モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで評価され得る。Ｃ１ｑ結合アッセイはまた、抗体がＣ１ｑに結合できないこと、それ故ＣＤＣ活性を欠くことを確認するために行うこともできる。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び同第２００５／１００４０２号に記載されている、Ｃ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照のこと。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを実施することができる（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ １０１ ：１０４５－１０５２（２００３）；及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ １０３：２７３８－２７４３（２００４）を参照）。ＦｃＲｎ結合、及びｉｎ ｖｉｖｏでのクリアランス／半減期の決定も、当該技術分野で既知の方法を用いて実施することができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ′ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）を参照）。
【0554】
［０５６２］エフェクター機能が低下した抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９のうちの１つ又は複数の置換を伴うものが含まれる（米国特許第６７３７０５６号）。このようなＦｃ変異体には、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有する、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体を含む、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７及び３２７の２つ以上での置換を有するＦｃ変異体が含まれる（米国特許第７，３３２，５８１号）。
【0555】
［０５６３］ＦｃＲへの結合が改善又は減少した特定の抗体バリアントが記載されている。（例えば、米国特許第６７３７０５６号、国際公開第２００４／０５６３１２号、及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照）。
【0556】
［０５６４］いくつかの実施態様では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ又は複数のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８位、３３３位、及び／又は３３４位（残基のＥＵ番号付け）における置換を含むＦｃ領域を含む。
【0557】
［０５６５］いくつかの実施態様では、Ｆｃ領域において、例えば米国特許第６１９４５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載のように、改変された（即ち改善されたか又は減少した）Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）をもたらす改変がなされる。
【0558】
［０５６６］増加した半減期を有し、かつ母体ＩｇＧの胎児への移動を担う新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が改善された抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））が、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４号（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。これらの抗体は、ＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を改善する１つ又は複数の置換を伴うＦｃ領域を含む。このようなＦｃバリアントには、以下のＦｃ領域残基のうちの１つ又は複数に置換を有するものが含まれる：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、又は４３４、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換（米国特許第７，３７１，８２６号）。また、Ｄｕｎｃａｎ ＆ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）；米国特許第５６４８２６０号；同第５６２４８２１号；及び、Ｆｃ領域バリアントの他の例に関しては国際公開第９４／２９３５１号も参照のこと。
【0559】
システイン改変抗体バリアント
［０５６７］いくつかの実施態様では、システイン操作抗体、例えば、抗体の１つ又は複数の残基がシステイン残基で置換されている「チオＭａｂ」を作成することが望ましい場合がある。いくつかの実施態様では、置換される残基が抗体のアクセス可能な部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書でさらに説明するように、薬物部分又はリンカー－薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートして、イムノコンジュゲートを作成するために使用できる。いくつかの実施態様では、次の残基：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）；重鎖のＡｌ １８（ＥＵ番号付け）；及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）のいずれか１つ又は複数がシステインで置換され得る。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７５２１５４１号に記載のように生成され得る。
［０５６７］いくつかの実施態様では、システイン操作抗体、例えば、抗体の１つ又は複数の残基がシステイン残基で置換されている「チオＭａｂ」を作成することが望ましい場合がある。いくつかの実施態様では、置換される残基が抗体のアクセス可能な部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書でさらに説明するように、薬物部分又はリンカー－薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートして、イムノコンジュゲートを作成するために使用できる。いくつかの実施態様では、次の残基：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）；重鎖のＡｌ １８（ＥＵ番号付け）；及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）のいずれか１つ又は複数がシステインで置換され得る。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７５２１５４１号に記載のように生成され得る。
【0560】
抗体誘導体
［０５６８］いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗体は、当該技術分野で知られているとともに容易に入手可能である追加の非タンパク質部分を含むようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えばグリセロール）、ポリビニルアルコール、並びにこれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水の中でのその安定性に起因して、製造時に有利であり得る。そのポリマーは、任意の分子量であってもよく、分枝状であっても、分枝状でなくてもよい。抗体に付着するポリマーの数は変化してもよく、複数のポリマーが付着する場合、ポリマーは、同じ分子であってもよく、又は異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又は種類は、限定されないが、改良対象の抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が規定の条件下で治療に使用されるかどうか等を含む考慮事項に基づいて決定され得る。
［０５６８］いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗体は、当該技術分野で知られているとともに容易に入手可能である追加の非タンパク質部分を含むようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えばグリセロール）、ポリビニルアルコール、並びにこれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水の中でのその安定性に起因して、製造時に有利であり得る。そのポリマーは、任意の分子量であってもよく、分枝状であっても、分枝状でなくてもよい。抗体に付着するポリマーの数は変化してもよく、複数のポリマーが付着する場合、ポリマーは、同じ分子であってもよく、又は異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又は種類は、限定されないが、改良対象の抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が規定の条件下で治療に使用されるかどうか等を含む考慮事項に基づいて決定され得る。
【0561】
［０５６９］別の実施態様では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る非タンパク質部分と抗体とのコンジュゲートが提供される。一実施態様では、非タンパク質部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５（２００５）。放射線は、任意の波長であってよく、通常の細胞に害を与えないが抗体－非タンパク質部分の近位細胞が死滅する温度に非タンパク質部分を加熱する波長を含むがこれに限定されない。
【0562】
組み換え方法及び組成物
［０５７０］抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載されているような組み換え方法及び組成物を用いて産生され得る。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗Ａβ抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／又は抗体のＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／又は重鎖）をコードし得る。いくつかの実施態様では、そのような核酸を含む１つ又は複数のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。いくつかの実施態様では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施態様では、宿主細胞は、以下を含む（例えば、以下を用いて形質転換されている）：（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列と、抗体のＶＨを含むアミノ酸配列とをコードする核酸を含むベクター、又は（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクター。一実施態様では、宿主細胞は、真核生物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、又はリンパ系細胞（例えばＹ０、ＮＳＯ、Ｓｐ２０細胞）である。いくつかの実施態様では、上述のように、抗体の発現に適した条件下で、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養することと、任意選択的に宿主細胞（又は宿主細胞培地）から抗体を回収することとを含む、抗Ａβ抗体を作製する方法が提供される。
［０５７０］抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載されているような組み換え方法及び組成物を用いて産生され得る。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗Ａβ抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／又は抗体のＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／又は重鎖）をコードし得る。いくつかの実施態様では、そのような核酸を含む１つ又は複数のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。いくつかの実施態様では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施態様では、宿主細胞は、以下を含む（例えば、以下を用いて形質転換されている）：（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列と、抗体のＶＨを含むアミノ酸配列とをコードする核酸を含むベクター、又は（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクター。一実施態様では、宿主細胞は、真核生物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、又はリンパ系細胞（例えばＹ０、ＮＳＯ、Ｓｐ２０細胞）である。いくつかの実施態様では、上述のように、抗体の発現に適した条件下で、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養することと、任意選択的に宿主細胞（又は宿主細胞培地）から抗体を回収することとを含む、抗Ａβ抗体を作製する方法が提供される。
【0563】
［０５７１］抗Ａβ抗体の組み換え生産のため、例えば、上述のような、抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニング及び／又は発現のために１つ又は複数のベクターに挿入される。このような核酸は、容易に単離され得て、従来の手順を用いて（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）配列決定され得る。
【0564】
［０５７２］抗体をコードするベクターのクローニング又は発現に適した宿主細胞は、本明細書に記載の原核生物細胞又は真核細胞を含む。例えば、抗体は、特に、グリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされていない場合には、細菌中で産生されてもよい。細菌中での抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば米国特許第５６４８２３７号、同第５７８９１９９号、及び同第５８４０５２３号を参照。（また、大腸菌における抗体断片発現について記載している、Ｃｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４を参照）。発現後、抗体は、可溶性画分中の細菌細胞ペーストから単離されてもよく、さらに精製され得る。
【0565】
［０５７３］原核生物に加えて、グリコシル化経路が「ヒト化」されていて、部分的又は完全なヒトのグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす、真菌株及び酵母株を含めた糸状菌類又は酵母などの真核微生物も、抗体をコードするベクターのための適切なクローニング宿主又は発現宿主である。例えば、Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）、及びＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）を参照のこと。
【0566】
［０５７４］グリコシル化抗体の発現に適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）からも得られる。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。数多くのバキュロウイルス株が同定されており、これらは、特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションのために、昆虫細胞と組み合わせて使用され得る。
【0567】
［０５７５］植物細胞培養物を宿主として利用することもできる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物における抗体産生のためのＰＬＡ ＴＩＢＯＤＩＥＳＴＭ技術について記載）を参照のこと。
【0568】
［０５７６］脊椎動物細胞も宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で増殖するように適合されている哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）で形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胎児腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載された２９３細胞又は２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスのセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載されるＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎細胞（ＶＥＰｖＯ－７６）；ヒト子宮頚癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）；バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（ＨｅｐＧ２）；マウス乳腺腫瘍細胞（ＭＭＴ０６０５６２）；例えばＭａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載されるＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株は、ＤＨＦＲ－ ＣＨＯ細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））；並びにＹ０、ＮＳ０及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株を含む。抗体産生に適した特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）を参照のこと。
【0569】
アッセイ
［０５７７］本明細書で提供される抗Ａβ抗体が、当該技術分野で既知の様々なアッセイによってその物理的／化学的性質及び／又は生物学的活性について同定、スクリーニング又は特徴付けされ得る。
［０５７７］本明細書で提供される抗Ａβ抗体が、当該技術分野で既知の様々なアッセイによってその物理的／化学的性質及び／又は生物学的活性について同定、スクリーニング又は特徴付けされ得る。
【0570】
結合アッセイ及びその他のアッセイ
［０５７８］一態様では、本開示の抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロットなどの既知の方法により、その抗原結合活性について試験される。
［０５７８］一態様では、本開示の抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロットなどの既知の方法により、その抗原結合活性について試験される。
【0571】
［０５７９］別の態様では、Ａβへの結合について本開示の抗Ａβ抗体と競合する抗体を同定するために、競合アッセイが使用され得る。特定の実施態様では、このような競合抗体は、本明細書に明記されるクレネズマブ又は別の抗Ａβ抗体によって結合される同じエピトープ（例えば、直鎖状又は立体構造エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的方法が、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）によるＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ 第６６巻の「Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ」（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）に提供されている。
【0572】
［０５８０］例示的な競合アッセイでは、所望の形態（例えば、モノマー、オリゴマー、又はフィブリル）の固定化したＡβは、Ａβに結合する第１の標識抗体（例えば、クレネズマブ）と、Ａβへの結合について第１の抗体と競合する能力について試験される第２の非標識抗体とを含む溶液中でインキュベートされる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在してもよい。コントロールとして、固定化したＡβは、第１の標識化抗体を含むが第２の非標識化抗体は含まない溶液中でインキュベートされる。Ａβへの第１の抗体の結合を許容する条件下でインキュベートした後、結合していない過剰な抗体が除去され、固定化したＡβと会合された標識の量が測定される。固定化したＡβと会合された標識の量がコントロールサンプルと比較して試験サンプル中で実質的に減少している場合、それは、第２の抗体がＡβへの結合に関して第１の抗体と競合していることを示している。Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。
【0573】
活性アッセイ
［０５８１］一態様では、生物学的活性、例えばクレネズマブの生物学的活性を有する抗Ａβ抗体を同定するためのアッセイが提供される。生物学的活性には、例えば、モノマーＡβのオリゴマーＡβへの凝集の防止、又はオリゴマーＡβのモノマーＡβへの分解が含まれ得るが、これらに限定されない。そのような生物学的活性をｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏで有する抗体も提供される。いくつかの実施態様では、本開示の抗体は、このような生物学的活性について試験される。
［０５８１］一態様では、生物学的活性、例えばクレネズマブの生物学的活性を有する抗Ａβ抗体を同定するためのアッセイが提供される。生物学的活性には、例えば、モノマーＡβのオリゴマーＡβへの凝集の防止、又はオリゴマーＡβのモノマーＡβへの分解が含まれ得るが、これらに限定されない。そのような生物学的活性をｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏで有する抗体も提供される。いくつかの実施態様では、本開示の抗体は、このような生物学的活性について試験される。
【0574】
［０５８２］特異的な抗アミロイドβ抗体の配列を表３に示す。
【実施例】
【0575】
実施例１：単回上行量の安全性及び忍容性の試験
［０５８３］第Ｉ相試験（試験１）を実施し、６８人の健康な対象を募集し（６４人の対象が試験を完了した）、皮下投与されたプラセボの単回上行量及び皮下投与されたクレネズマブの単回上行量（例えば、６００～７２００ｍｇ）の安全性及び忍容性を評価した。皮下（ＳＣ）注入後のクレネズマブの薬物動態及び注入部位の漏出についても評価した。対象を８つのコホート（例えば、Ａ～Ｈ）に分けた（図１Ａ）。対象の年齢、体重、体格指数（ＢＭＩ）、及び人種はコホート間で概ねよく一致していたが、性別の分布は様々であった（図１１）。６７人の対象に基準プラセボ輸液を全量注入し、６５人の対象に試験プラセボ輸液を全量注入し、６３人の対象にクレネズマブ輸液を全量注入し、６２人の対象に３つすべてを全量注入した。１日目に、対象に、４ｍＬプラセボの基準輸液を注入し、コホート間で容量が増加したプラセボの試験輸液を注入した（例えば、コホートＡ：４ｍＬ、コホートＢ：８ｍＬ、コホートＣ：１２ｍＬ、コホートＤ：１６ｍＬ、コホートＥ：２０ｍＬ、コホートＦ：２４ｍＬ、コホートＧ：３２ｍＬ、コホートＨ：４０ｍＬ）。２日目に、１日目の試験プラセボ輸液と同量のクレネズマブの単回ＳＣ輸液を注入した（例えば、４～４０ｍＬはクレネズマブ６００～７２００ｍｇに相当）。コホートＡ～Ｄでは１５０ｍｇ／ｍＬのクレネズマブ製剤を使用し、コホートＥ～Ｈでは１８０ｍｇ／ｍＬのクレネズマブ製剤を使用した。クレネズマブ製剤には、コハク酸、Ｌ－アルギニン、及びポリソルベート２０が含まれていた。Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＰＨＤ ＵｌｔｒａＴＭ ４４００シリンジポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）（例えば、４～２０ｍＬ輸液）又はＣａｎｅ Ｃｒｏｎｏ Ｓ－ＰＩＤ ５０シリンジポンプ（Ｃａｎｅ Ｓ．ｐ．Ａ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｒｉｖｏｌｉ、Ｉｔａｌｙ）（例えば、２４～４０ｍＬ輸液）を介し、ＳＣカテーテル（例えば、６ｍｍの深さまで挿入された２５ゲージのソフトカニューレ）を介して、約１ｍＬ／分の流量で輸液を送達した。
［０５８３］第Ｉ相試験（試験１）を実施し、６８人の健康な対象を募集し（６４人の対象が試験を完了した）、皮下投与されたプラセボの単回上行量及び皮下投与されたクレネズマブの単回上行量（例えば、６００～７２００ｍｇ）の安全性及び忍容性を評価した。皮下（ＳＣ）注入後のクレネズマブの薬物動態及び注入部位の漏出についても評価した。対象を８つのコホート（例えば、Ａ～Ｈ）に分けた（図１Ａ）。対象の年齢、体重、体格指数（ＢＭＩ）、及び人種はコホート間で概ねよく一致していたが、性別の分布は様々であった（図１１）。６７人の対象に基準プラセボ輸液を全量注入し、６５人の対象に試験プラセボ輸液を全量注入し、６３人の対象にクレネズマブ輸液を全量注入し、６２人の対象に３つすべてを全量注入した。１日目に、対象に、４ｍＬプラセボの基準輸液を注入し、コホート間で容量が増加したプラセボの試験輸液を注入した（例えば、コホートＡ：４ｍＬ、コホートＢ：８ｍＬ、コホートＣ：１２ｍＬ、コホートＤ：１６ｍＬ、コホートＥ：２０ｍＬ、コホートＦ：２４ｍＬ、コホートＧ：３２ｍＬ、コホートＨ：４０ｍＬ）。２日目に、１日目の試験プラセボ輸液と同量のクレネズマブの単回ＳＣ輸液を注入した（例えば、４～４０ｍＬはクレネズマブ６００～７２００ｍｇに相当）。コホートＡ～Ｄでは１５０ｍｇ／ｍＬのクレネズマブ製剤を使用し、コホートＥ～Ｈでは１８０ｍｇ／ｍＬのクレネズマブ製剤を使用した。クレネズマブ製剤には、コハク酸、Ｌ－アルギニン、及びポリソルベート２０が含まれていた。Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＰＨＤ ＵｌｔｒａＴＭ ４４００シリンジポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）（例えば、４～２０ｍＬ輸液）又はＣａｎｅ Ｃｒｏｎｏ Ｓ－ＰＩＤ ５０シリンジポンプ（Ｃａｎｅ Ｓ．ｐ．Ａ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｒｉｖｏｌｉ、Ｉｔａｌｙ）（例えば、２４～４０ｍＬ輸液）を介し、ＳＣカテーテル（例えば、６ｍｍの深さまで挿入された２５ゲージのソフトカニューレ）を介して、約１ｍＬ／分の流量で輸液を送達した。
【0576】
痛みの評価とＬＩＳＳＡ反応
［０５８４］Ｌｏｃａｌ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｓｉｔｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｔｏｏｌ（ＬＩＳＳＡ）、１００ｍｍの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、時間０から６０分までのＶＡＳ疼痛－時間曲線下面積（ＡＵＣＶＡＳ０－６０ｍｉｎ）、及びＶｅｒｂａｌ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ Ｓｃａｌｅ（ＶＤＳ）測定によって忍容性をモニタリングした。ＬＩＳＳＡを注入ごとに実施し、あらかじめ指定された時点における注入部位反応の有無と大きさを記録した。局所注入部位の紅斑の大きさを推定するため、対象の腹部に定規を当ててＬＩＳＳＡ評価とともに匿名化した写真を撮影した。０分と６０分の時点では、定規を使用して注入部位の写真を較正し、１ｃｍあたりの適切なピクセルの倍率を決定した。注入部位周辺の紅斑を画像解析ソフトウェア（例えば、ＩｍａｇｅＪ Ｖ１．５．２など）を用いて手動で分割して、面積（例えば、ｃｍ２）を決定した。
［０５８４］Ｌｏｃａｌ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｓｉｔｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｔｏｏｌ（ＬＩＳＳＡ）、１００ｍｍの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、時間０から６０分までのＶＡＳ疼痛－時間曲線下面積（ＡＵＣＶＡＳ０－６０ｍｉｎ）、及びＶｅｒｂａｌ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ Ｓｃａｌｅ（ＶＤＳ）測定によって忍容性をモニタリングした。ＬＩＳＳＡを注入ごとに実施し、あらかじめ指定された時点における注入部位反応の有無と大きさを記録した。局所注入部位の紅斑の大きさを推定するため、対象の腹部に定規を当ててＬＩＳＳＡ評価とともに匿名化した写真を撮影した。０分と６０分の時点では、定規を使用して注入部位の写真を較正し、１ｃｍあたりの適切なピクセルの倍率を決定した。注入部位周辺の紅斑を画像解析ソフトウェア（例えば、ＩｍａｇｅＪ Ｖ１．５．２など）を用いて手動で分割して、面積（例えば、ｃｍ２）を決定した。
【0577】
［０５８５］注入部位の漏れは、カテーテル除去後にその部位上の液体を捕捉するために、あらかじめ計量した吸収性綿棒を用いて評価した。シリンジと輸液セットの間に接続された単回使用の圧力センサを介して、注入部位の背圧評価を各輸液について記録した。圧力モニタリング装置は、注入中の圧力を１秒に１回記録した。
【0578】
［０５８６］クレネズマブ、試験プラセボ、及び基準プラセボ投与の注入中に報告されたＶＡＳスコアの最高平均値は、それぞれ１８ｍｍ（コホートＨ）、２８ｍｍ（コホートＢ）、及び２９ｍｍ（コホートＣ）であった（図２）。平均ＶＡＳスコアは注入終了後、ベースラインに戻った。注入後のＶＡＳ疼痛スコアの最高平均値は、０分で２５ｍｍ、５分で１２ｍｍ、２０分で１０ｍｍ、６０分で９ｍｍであった（すべてコホートＢ、基準プラセボ）。ＡＵＣＶＡＳ０－６０ｍｉｎ値は、コホートＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦでは基準プラセボが、コホートＡ及びＧでは試験プラセボが、コホートＨではクレネズマブが最も高かった。したがって、基準プラセボ注入と試験プラセボ注入の間、又は試験プラセボ注入と活性クレネズマブの注入の間に疼痛スコアの差はなく、容量又は薬物の影響がないことが示された。痛みのＶＤＳスコアもＶＡＳ評価と一致していた（図６）。
【0579】
［０５８７］注入部位紅斑は、最も一般的に報告されたＬＩＳＳＡ反応であった（図１２）。紅斑は最大１００％の対象で報告されたが、受けた注入の種類（クレネズマブ、試験プラセボ、基準プラセボなど）との相関はないようであった。打撲、火傷、ハイブ形成は、より低い割合で報告された（例えば、３７．５％以下）。ほとんどのＬＩＳＳＡ注入部位反応は、１日目の投与の６０分後又は４時間後に報告され、７２時間後の評価までに消失した。基準プラセボ注入と試験プラセボ注入の間、又は試験プラセボ注入と活性クレネズマブ注入の間でＬＩＳＳＡを観察したとき、容量又は薬物の影響はなかった。いずれの時点においても、注入部位の腫脹又は硬結は、６５歳以上の対象（例えば、３８％；１０／２６人）と比較して、６５歳未満の対象（例えば、５７％；２４／４２人）で多く報告された。
【0580】
薬物動態学及び抗薬物抗体分析
［０５８８］ＰＫ評価のための連続血液サンプルを、投与前、並びに３日目（例えば、クレネズマブ注入後２４時間）、４日目、５日目、９日目、１６日目、３０日目、４４日目、５８日目、及び８６日目に採取した。クレネズマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）を評価するため、ベースライン時及び試験完了時又は早期終了時に血液サンプルを採取した。有効な分析方法を使用してサンプルを分析した。クレネズマブに対するＡＤＡを、ＰＰＤ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（バージニア州リッチモンド）により、有効な分析手順（ＬＬＯＱ＝５０ｎｇ／ｍＬ）を用いて分析した。
［０５８８］ＰＫ評価のための連続血液サンプルを、投与前、並びに３日目（例えば、クレネズマブ注入後２４時間）、４日目、５日目、９日目、１６日目、３０日目、４４日目、５８日目、及び８６日目に採取した。クレネズマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）を評価するため、ベースライン時及び試験完了時又は早期終了時に血液サンプルを採取した。有効な分析方法を使用してサンプルを分析した。クレネズマブに対するＡＤＡを、ＰＰＤ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（バージニア州リッチモンド）により、有効な分析手順（ＬＬＯＱ＝５０ｎｇ／ｍＬ）を用いて分析した。
【0581】
［０５８９］ヒト血清中のクレネズマブを検出するように設計された定量アッセイを、生物学的分析に使用した。較正標準物、品質コントロール、及び未知のサンプルを、アッセイ希釈剤でアッセイに必要な最小希釈率１／５０に希釈した。希釈したコントロールとサンプルを、プレコーティング及びプレブロックした酵素結合免疫吸着アッセイプレートに移した。１時間のインキュベーションの間に、クレネズマブを含むサンプルを固定化されたａβペプチドと結合させた。結合していない物質は洗浄工程で除去した。その後、検出のために西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート抗ヒトＩｇＧを添加した。最後に、テトラメチルベンジジンペルオキシダーゼ基質を添加して発色させた。基質の発色は１Ｍリン酸で１５分から３０分後に停止した。プレートを、検出吸光度については４５０ｎｍで、また基準吸光度については６３０ｎｍでプレートリーダーで読み取った。
【0582】
［０５９０］ヒト血清中のＭＡＢＴ５１０２Ａに対する抗体を検出するように設計された定量アッセイを、免疫原性分析に使用した。このアッセイでは、ＭＡＢＴ５１０２Ａに対する抗体を捕捉するために、ビオチンコンジュゲートＭＡＢＴ５１０２Ａ（ビオチンコンジュゲートストックＩ）及びジゴキシゲニンコンジュゲートＭＡＢＴ５１０２Ａ（ジゴキシゲニンコンジュゲートストックＩ）の２つのコンジュゲート試薬を用いた。これら２つのコンジュゲート試薬を、希釈したコントロール及びサンプルと室温で一晩共インキュベートした。コントロール／サンプル／ビオチン／ジゴキシゲニン溶液をＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎＴＭタンパク質コートプレートに移し、室温でインキュベートした。洗浄工程の後、西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートしたマウス抗ジゴキシン抗体の溶液を、ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎＴＭをコーティングした高結合プレートの適切なウェルに添加し、室温でインキュベートした。最後の洗浄工程の後、ペルオキシダーゼ基質（テトラメチルベンジジン）をプレートに加えて発色させ、１Ｍリン酸で反応を停止させた。プレートを、６３０ｎｍ基準フィルタを用いて４５０ｎｍ（検出）でプレートリーダーで読み取った。
【0583】
［０５９１］クレネズマブに対するＡＤＡのベースライン発現率を、ベースライン時の評価可能対象数に対するＡＤＡ陽性対象数として計算した。クレネズマブ抗体に対するベースライン後のＡＤＡ発現率は、評価可能なベースライン後の対象数に対するベースライン後のＡＤＡ陽性対象数として計算した。
【0584】
［０５９２］試験１、試験２、試験３、及び試験４のＰＫデータを用いて、クレネズマブ集団ＰＫモデルを開発した。対数変換したクレネズマブ濃度を使用して、線形消失及びＳＣ吸収のためのデポーコンパートメントを備えた２コンパートメントモデルを開発して、クレネズマブのＰＫを特徴付けた。モデルの開発は、非線形混合効果モデリング（ＮＯＮＭＥＭ）ｖ７．３（Ｉｃｏｎ ｐｌｃ）及びＰｉｒａｎａ ｖ２．９．９（Ｃｅｒｔａｒａ，Ｌ．Ｐ．）で実施し、モデルの評価及び可視化はＲ ｖ３．５．１で実施した。体重はクリアランスと中心容積（Ｖ１；図１４）の共変量であったが、年齢やアルツハイマー病の状態などの他の因子は共変量として同定されなかった。モデルの評価は、図９Ａ及び図９Ｂに示した最終モデルの視覚的予測チェック（ＶＰＣ）に基づいて行われた。ＶＰＣは、モデル開発に使用されたデータと同様のデータをシミュレートするモデルの能力をチェックする。データを試験及びルートに基づいて階層化し、２０００回シミュレーションした。ＶＰＣのパーセンタイルのそれぞれについて９５％信頼区間を算出した。
【0585】
［０５９３］平均血清濃度－時間プロファイルを、ＳＣクレネズマブ（例えば、６００～７２００ｍｇ）の単回上行投与後に評価した（図５Ａ及び５Ｂ）．Ｃｍａｘは、全コホートで３～７日の中央値（最大濃度観察［Ｔｍａｘ］までの時間）で生じた。Ｃｍａｘに達した後、クレネズマブの血清濃度は低下し、平均終末消失半減期（ｔ1/2）は１７．０～２４．９日であった。用量比例を評価するＡＮＯＶＡに基づくと、クレネズマブのＣｍａｘ及びＡＵＣは、６００～７２００ｍｇの用量範囲でほぼ用量比例的に増加した。
【0586】
［０５９４］クレネズマブに対するベースライン後のＡＤＡ発現率は２．９％（６８例中２例）であった。両方の症例は、ＰＫ又は治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）所見に明らかな影響は観察されず、クレネズマブに対する治療中に発生したＡＤＡであると考えられた。
【0587】
治療中に発生した有害事象
［０５９５］ＴＥＡＥは、クレネズマブ投与後（２１４件）６３／６６人（９５．５％）、試験プラセボ投与後（１０８件）６３／６７人（９４．０％）、基準プラセボ投与後（７９件）５１／６８人（７５．０％）が経験した（図１３）。ほとんどのＴＥＡＥは重症度グレード１であり、輸液関連であった。クレネズマブ投与後のＴＥＡＥは１４２／２１４例、試験プラセボ投与後のＴＥＡＥは１００／１０８例、基準プラセボ投与後のＴＥＡＥは７６／７９例であった。コホートＦでは、クレネズマブに関して６件のグレード≧２のＴＥＡＥが報告された（治験責任医師の見解では、いずれも試験薬物に関連するものではなかった）。２名の参加者から５件のグレード２の有害事象が報告された（１人目の参加者では四肢の痛み、感覚異常、末梢の腫脹及び胸椎骨折、２人目の参加者では上気道感染症）。３人目の参加者にグレード３の黄斑円孔が報告された。この試験において、重篤なＡＥや用量制限ＡＥはなく、試験中止に至ったＴＥＡＥもなかった。すべてのＴＥＡＥは試験終了までに消失した。ＴＥＡＥの種類や発生率と、容量、薬物、又は投与用量との関連は認められなかった。
［０５９５］ＴＥＡＥは、クレネズマブ投与後（２１４件）６３／６６人（９５．５％）、試験プラセボ投与後（１０８件）６３／６７人（９４．０％）、基準プラセボ投与後（７９件）５１／６８人（７５．０％）が経験した（図１３）。ほとんどのＴＥＡＥは重症度グレード１であり、輸液関連であった。クレネズマブ投与後のＴＥＡＥは１４２／２１４例、試験プラセボ投与後のＴＥＡＥは１００／１０８例、基準プラセボ投与後のＴＥＡＥは７６／７９例であった。コホートＦでは、クレネズマブに関して６件のグレード≧２のＴＥＡＥが報告された（治験責任医師の見解では、いずれも試験薬物に関連するものではなかった）。２名の参加者から５件のグレード２の有害事象が報告された（１人目の参加者では四肢の痛み、感覚異常、末梢の腫脹及び胸椎骨折、２人目の参加者では上気道感染症）。３人目の参加者にグレード３の黄斑円孔が報告された。この試験において、重篤なＡＥや用量制限ＡＥはなく、試験中止に至ったＴＥＡＥもなかった。すべてのＴＥＡＥは試験終了までに消失した。ＴＥＡＥの種類や発生率と、容量、薬物、又は投与用量との関連は認められなかった。
【0588】
実施例２：抗アミロイドβ抗体、輸液量、流量、及び組み換えヒトヒアルロニダーゼ濃度の異なる組み合わせの安全性及び忍容性の試験
［０５９６］第Ｉ相試験（試験２）を実施し、７２人の健康な対象を募集し（７０人の対象が試験を完了した）、クレネズマブ用量、輸液量、流量、及び皮下投与された組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）の濃度の異なる組み合わせの安全性及び忍容性を評価した。ｒＨｕＰＨ２０の有無にかかわらず、皮下（ＳＣ）注入後のクレネズマブの薬物動態（ＰＫ）についても評価した。対象は６つのコホートのうちの１つに登録された。対象の年齢、体重、体格指数（ＢＭＩ）、及び人種はコホート間で概ねよく一致していたが、性別の分布は様々であった（図１１）。コホート１～５はオープンラベルで、コホート６は二重盲検であった（図１Ｂ）。コホート１の対象には、クレネズマブの６０ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ注入がなされた。コホート２～５の対象には、１日目及び１５日目に、ｒＨｕＰＨ２０あり（例えば、コホート３及び５）又はｒＨｕＰＨ２０なし（例えば、コホート２及び４）で、２回のＳＣクレネズマブ注入（例えば、コホート全体で１７００～６８００ｍｇのクレネズマブに相当する１０～４０ｍＬ）がなされた。コホート５は２つのグループに分けられた：Ａ群にはクレネズマブ単独が１日目にＳＣ注入され、Ｂ群にはクレネズマブとｒＨｕＰＨ２０が１日目にＳＣ注入された。両群とも１５日目にクレネズマブとｒＨｕＰＨ２０がＳＣ注入された。コホート６の対象には、１日目に２回のＳＣ注入（９０分以上１８０分未満）、つまり１回のプラセボ及び１回のクレネズマブ（両方ともｒＨｕＰＨ２０を含む）が注入された。
［０５９６］第Ｉ相試験（試験２）を実施し、７２人の健康な対象を募集し（７０人の対象が試験を完了した）、クレネズマブ用量、輸液量、流量、及び皮下投与された組み換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）の濃度の異なる組み合わせの安全性及び忍容性を評価した。ｒＨｕＰＨ２０の有無にかかわらず、皮下（ＳＣ）注入後のクレネズマブの薬物動態（ＰＫ）についても評価した。対象は６つのコホートのうちの１つに登録された。対象の年齢、体重、体格指数（ＢＭＩ）、及び人種はコホート間で概ねよく一致していたが、性別の分布は様々であった（図１１）。コホート１～５はオープンラベルで、コホート６は二重盲検であった（図１Ｂ）。コホート１の対象には、クレネズマブの６０ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ注入がなされた。コホート２～５の対象には、１日目及び１５日目に、ｒＨｕＰＨ２０あり（例えば、コホート３及び５）又はｒＨｕＰＨ２０なし（例えば、コホート２及び４）で、２回のＳＣクレネズマブ注入（例えば、コホート全体で１７００～６８００ｍｇのクレネズマブに相当する１０～４０ｍＬ）がなされた。コホート５は２つのグループに分けられた：Ａ群にはクレネズマブ単独が１日目にＳＣ注入され、Ｂ群にはクレネズマブとｒＨｕＰＨ２０が１日目にＳＣ注入された。両群とも１５日目にクレネズマブとｒＨｕＰＨ２０がＳＣ注入された。コホート６の対象には、１日目に２回のＳＣ注入（９０分以上１８０分未満）、つまり１回のプラセボ及び１回のクレネズマブ（両方ともｒＨｕＰＨ２０を含む）が注入された。
【0589】
［０５９７］コホート１～５のクレネズマブＰＫの集団モデリングを使用して、６０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量と同様のクレネズマブ曝露（ＡＵＣ）を提供すると予想されるコホート６のクレネズマブ用量（例えば、クレネズマブ６８００ｍｇ）を決定した。注入の順序は無作為化され（例えば、ブロックサイズは４）、二重盲検化された。コホート２～６では、ＳＣ注入位置は腹部の異なる四半部に無作為に割り付けられ、同じ四半部で２回の注入を受けた対象はいなかった。すべての輸液を、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＰＨＤ ＵｌｔｒａＴＭ ４４００シリンジポンプを用い、ＳＣカテーテル（例えば、深さ６ｍｍまで挿入された２５ゲージのソフトカニューレ）を介して送達した。
【0590】
痛みの評価とＬＩＳＳＡ反応
［０５９８］Ｌｏｃａｌ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｓｉｔｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｔｏｏｌ（ＬＩＳＳＡ；補足情報を参照のこと）、１００ｍｍの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、時間０から６０分までのＶＡＳ疼痛－時間曲線下面積（ＡＵＣＶＡＳ０－６０ｍｉｎ）、及びＶｅｒｂａｌ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ Ｓｃａｌｅ（ＶＤＳ）測定によって忍容性をモニタリングした。ＬＩＳＳＡを注入ごとに実施し、あらかじめ指定された時点における注入部位反応の有無と大きさを記録した。局所注入部位の紅斑の大きさを推定するため、対象の腹部に定規を当ててＬＩＳＳＡ評価とともに匿名化した写真を撮影した。０分と６０分の時点では、定規を使用して注入部位の写真を較正し、１ｃｍあたりの適切なピクセルの倍率を決定した。注入部位周辺の紅斑を画像解析ソフトウェア（例えば、ＩｍａｇｅＪ Ｖ１．５．２など）を用いて手動で分割して、面積（例えば、ｃｍ２）を決定した。
［０５９８］Ｌｏｃａｌ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｓｉｔｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｔｏｏｌ（ＬＩＳＳＡ；補足情報を参照のこと）、１００ｍｍの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、時間０から６０分までのＶＡＳ疼痛－時間曲線下面積（ＡＵＣＶＡＳ０－６０ｍｉｎ）、及びＶｅｒｂａｌ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ Ｓｃａｌｅ（ＶＤＳ）測定によって忍容性をモニタリングした。ＬＩＳＳＡを注入ごとに実施し、あらかじめ指定された時点における注入部位反応の有無と大きさを記録した。局所注入部位の紅斑の大きさを推定するため、対象の腹部に定規を当ててＬＩＳＳＡ評価とともに匿名化した写真を撮影した。０分と６０分の時点では、定規を使用して注入部位の写真を較正し、１ｃｍあたりの適切なピクセルの倍率を決定した。注入部位周辺の紅斑を画像解析ソフトウェア（例えば、ＩｍａｇｅＪ Ｖ１．５．２など）を用いて手動で分割して、面積（例えば、ｃｍ２）を決定した。
【0591】
［０５９９］注入部位の漏れは、カテーテル除去後にその部位上の液体を捕捉するために、あらかじめ計量した吸収性綿棒を用いて評価した。シリンジと輸液セットの間に接続された単回使用の圧力センサを介して、注入部位の背圧評価を各輸液について記録した。圧力モニタリング装置は、注入中の圧力を１秒に１回記録した。
【0592】
［０６００］ベースラインと投与後のＶＡＳ評価の間に差はなかった。コホート６の対象は、４０ｍＬのクレネズマブとｒＨｕＰＨ２０の投与後、及び４０ｍＬのプラセボとｒＨｕＰＨ２０の投与後に、同様の疼痛スコアを報告した（図３（ｆ））。したがって、平均ＶＡＳ反応には治療による差はなく、注入流量、注入量、ｒＨｕＰＨ２０の有無におけるクレネズマブの用量、ｒＨｕＰＨ２０濃度、及びクレネズマブ又はプラセボの有無（例えば、コホート６）は、注入に関連する疼痛に影響しないことが示唆された。疼痛のＶＤＳスコアはＶＡＳ評価と一致していた（図６及び７Ａ－７Ｆ）。
【0593】
［０６０１］注入部位紅斑は、報告されたＬＩＳＳＡ反応であった（図１２）。紅斑は各コホート内の対象の最大９２．３％で報告された。最も発生率が高かったのはコホート６で、注入後６０分の時点であった（例えば、クレネズマブ＋ｒＨｕＰＨ２０投与後では９２．３％［２４／２６］であったのに対し、プラセボ＋ｒＨｕＰＨ２０投与後では８４．６％［２２／２６］であった）。発生率はクレネズマブの用量、注入量、又は投与したｒＨｕＰＨ２０の量に関係なく同様であった。紅斑の面積を決定するための注入部位の写真の分析も実施した（図４Ａ及び４Ｂ）。注入後０分の時点における紅斑面積は、１０ｍＬのクレネズマブ、ｒＨｕＰＨ２０を含まない２０ｍＬのクレネズマブ、又はｒＨｕＰＨ２０を含む２０ｍＬのクレネズマブを投与された対象において同様であるように見受けられた。４０ｍＬの注入量では、ｒＨｕＰＨ２０を共投与した方がしなかった場合よりも紅斑面積が大きく、４０ｍＬを注入された両群とも、注入量が少ない群よりも紅斑面積が大きくなる傾向がみられた。注入後６０分の時点で、紅斑面積はｒＨｕＰＨ２０を含まない１０ｍＬのクレネズマブ又は２０ｍＬのクレネズマブを投与された対象で同様であるように見受けられたが、ｒＨｕＰＨ２０を含む２０ｍＬのクレネズマブを投与された対象では紅斑面積が大きくなる傾向がみられた。４０ｍＬの注入量では、注入後０分の時点と同様の傾向がみられ、クレネズマブ単独で投与された対象よりもｒＨｕＰＨ２０と共投与された対象の方が紅斑面積が大きかった。
【0594】
［０６０２］注入部位の腫脹は、報告された別のＬＩＳＳＡ反応であった（図１２）。コホート２～５では、ｒＨｕＰＨ２０を含んだ注入と比較して、ｒＨｕＰＨ２０を含まない注入後に腫脹が多くみられた。コホート６では、注入部位紅斑の発生率はプラセボ又はクレネズマブの投与と相関しなかった。クレネズマブ投与後の腫脹発生率は、投与後０分の時点（例えば、８／２６［３０．１％］対４／２６［１５．４％］）及び投与後６０分の時点（例えば、６／２６［２３．１％］対３／２６［１１．５％］）で、プラセボ投与後の約２倍であった。コホート２～６では、注入部位の腫脹又は硬結は、いずれの時点においても６５歳以上の対象（例えば、１４％；５／３６人）と比較して、６５歳未満の対象（例えば、５７％；１６／２８人）で多く報告された。
【0595】
薬物動態
［０６０３］すべてのコホートにおいて、連続血液サンプルを、投与前、並びにｒＨｕＰＨ２０の有無にかかわらず、クレネズマブのＳＣ注入後２４時間、７２時間、１６８時間、及び３３６時間に採取した。追加のサンプルを、２９日目、４３日目、５７日目、試験終了時（コホート１と６では８５日目、その他のコホートでは９９日目）に採取した。コホート１では、ＩＶ注入後６０～９０分後にサンプルを採取した。クレネズマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）及び抗ｒＨｕＰＨ２０抗体を評価するため、ベースライン時及び試験完了時又は早期終了時に血液サンプルを採取した。有効な分析方法を使用してサンプルを分析した。クレネズマブに対するＡＤＡを、Ｓｙｎｅｏｓ（米国ニュージャージー州プリンストン）によって分析した。抗ｒＨｕＰＨ２０の分析はＩｃｏｎ（米国ニューヨーク州ホワイツボロ）によって、また、ｒＨｕＰＨ２０に対する中和抗体の分析はＭｉｃｒｏＣｏｎｓｔａｎｔｓ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）によって実施した。
［０６０３］すべてのコホートにおいて、連続血液サンプルを、投与前、並びにｒＨｕＰＨ２０の有無にかかわらず、クレネズマブのＳＣ注入後２４時間、７２時間、１６８時間、及び３３６時間に採取した。追加のサンプルを、２９日目、４３日目、５７日目、試験終了時（コホート１と６では８５日目、その他のコホートでは９９日目）に採取した。コホート１では、ＩＶ注入後６０～９０分後にサンプルを採取した。クレネズマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）及び抗ｒＨｕＰＨ２０抗体を評価するため、ベースライン時及び試験完了時又は早期終了時に血液サンプルを採取した。有効な分析方法を使用してサンプルを分析した。クレネズマブに対するＡＤＡを、Ｓｙｎｅｏｓ（米国ニュージャージー州プリンストン）によって分析した。抗ｒＨｕＰＨ２０の分析はＩｃｏｎ（米国ニューヨーク州ホワイツボロ）によって、また、ｒＨｕＰＨ２０に対する中和抗体の分析はＭｉｃｒｏＣｏｎｓｔａｎｔｓ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）によって実施した。
【0596】
［０６０４］ヒト血清中のクレネズマブを検出するように設計された定量アッセイを、生物学的分析に使用した。較正標準物、品質コントロール、及び未知のサンプルを、アッセイ希釈剤でアッセイに必要な最小希釈率１／５０に希釈した。希釈したコントロールとサンプルを、プレコーティング及びプレブロックした酵素結合免疫吸着アッセイプレートに移した。１時間のインキュベーションの間に、クレネズマブを含むサンプルを固定化されたａβペプチドと結合させた。結合していない物質は洗浄工程で除去した。その後、検出のために西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート抗ヒトＩｇＧを添加した。最後に、テトラメチルベンジジンペルオキシダーゼ基質を添加して発色させた。基質の発色は１Ｍリン酸で１５分から３０分後に停止した。プレートを、検出吸光度については４５０ｎｍで、また基準吸光度については６３０ｎｍでプレートリーダーで読み取った。
【0597】
［０６０５］ヒト血清中のＭＡＢＴ５１０２Ａに対する抗体を検出するように設計された定量アッセイを、免疫原性分析に使用した。このアッセイでは、ＭＡＢＴ５１０２Ａに対する抗体を捕捉するために、ビオチンコンジュゲートＭＡＢＴ５１０２Ａ（ビオチンコンジュゲートストックＩ）及びジゴキシゲニンコンジュゲートＭＡＢＴ５１０２Ａ（ジゴキシゲニンコンジュゲートストックＩ）の２つのコンジュゲート試薬を用いた。これら２つのコンジュゲート試薬を、希釈したコントロール及びサンプルと室温で一晩共インキュベートした。コントロール／サンプル／ビオチン／ジゴキシゲニン溶液をＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎＴＭタンパク質コートプレートに移し、室温でインキュベートした。洗浄工程の後、西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートしたマウス抗ジゴキシン抗体の溶液を、ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎＴＭをコーティングした高結合プレートの適切なウェルに添加し、室温でインキュベートした。最後の洗浄工程の後、ペルオキシダーゼ基質（テトラメチルベンジジン）をプレートに加えて発色させ、１Ｍリン酸で反応を停止させた。プレートを、６３０ｎｍ基準フィルタを用いて４５０ｎｍ（検出）でプレートリーダーで読み取った。
【0598】
［０６０６］クレネズマブ及び抗ｒＨｕＰＨ２０抗体に対するＡＤＡのベースライン発現率を、ベースライン時の評価可能対象数に対するＡＤＡ陽性対象数として計算した。クレネズマブ及び抗ｒＨｕＰＨ２０抗体に対するベースライン後のＡＤＡ発現率は、評価可能なベースライン後の対象数に対するベースライン後のＡＤＡ陽性対象数として計算した。
【0599】
［０６０７］試験１、試験２、試験３、及び試験４のＰＫデータを用いて、クレネズマブ集団ＰＫモデルを開発した。対数変換したクレネズマブ濃度を使用して、線形消失及びＳＣ吸収のためのデポーコンパートメントを備えた２コンパートメントモデルを開発して、クレネズマブのＰＫを特徴付けた。モデルの開発は、非線形混合効果モデリング（ＮＯＮＭＥＭ）ｖ７．３（Ｉｃｏｎ ｐｌｃ）及びＰｉｒａｎａ ｖ２．９．９（Ｃｅｒｔａｒａ，Ｌ．Ｐ．）で実施し、モデルの評価及び可視化はＲ ｖ３．５．１で実施した。
【0600】
［０６０８］コホート１におけるＩＶ投与後、クレネズマブの幾何平均Ｃｍａｘ（例えば、１３７０ｍｇ／Ｌ）は、投与後０．０８日（約２時間）で達成され、クレネズマブ濃度は、１９．９日の幾何平均終末消失ｔ１／２で二相性分布となった。コホート２～５におけるクレネズマブのＳＣ投与後、Ｔｍａｘの中央値は注入後３～７日目に生じた。ｒＨｕＰＨ２０は、コホート間の用量比例及びｔ１／２に影響を及ぼさなかった。全身曝露量（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、クレネズマブを単独投与された対象（例えば、コホート５Ａ）と、クレネズマブ及びｒＨｕＰＨ２０を投与された対象（例えば、コホート５Ｂ）とで同様であった。しかし、ｒＨｕＰＨ２０を含む注入ではＴｍａｘが短くなる傾向があった（例えば、コホート５Ｂでは中央値３日であったのに対し、コホート５Ａでは７日）。ＰＫパラメータはコホート２及び４で同様であった。これは、試験した注入流量（それぞれ２ｍＬ／分及び４ｍＬ／分）はクレネズマブのＰＫに影響を及ぼさなかったことを示している。コホート６においてクレネズマブ６８００ｍｇとｒＨｕＰＨ２０ ５００Ｕ／ｍＬをＳＣ投与した後、Ｔｍａｘの中央値は３．１日、ｔ１／２の算術平均は２０日であった。このコホートにおけるＳＣ投与後の絶対的バイオアベイラビリティは０．７２であった（ＤＮ ＡＵＣ０－∞（コホート６）／ＤＮ ＡＵＣ０－∞（コホート１）として計算）。
【0601】
［０６０９］線形消去を伴うクレネズマブの２コンパートメントプール集団ＰＫモデルは、観察されたＰＫデータを捕捉した。プール集団ＰＫ解析には、クレネズマブ単回投与又は複数回投与後の１９１人の健康な対象、及びクレネズマブ複数回投与後の軽度から中等度のアルツハイマー病患者６２人のＰＫデータが含まれた。体重はクリアランスと中心容積（Ｖ１；図１４）の共変量であったが、年齢やアルツハイマー病の状態などの他の因子は共変量として同定されなかった。モデルの評価は、図９Ａ及び図９Ｂに示した最終モデルの視覚的予測チェック（ＶＰＣ）に基づいて行われた。ＶＰＣは、モデル開発に使用されたデータと同様のデータをシミュレートするモデルの能力をチェックする。データを試験及びルートに基づいて階層化し、２０００回シミュレーションした。ＶＰＣのパーセンタイルのそれぞれについて９５％信頼区間を算出した。
【0602】
［０６１０］バイオアベイラビリティ（Ｆ）については、０と１の間の推定値を制約するために、ロジスティック分布を導入した。ＣＬ、Ｖ１、Ｖ２、Ｆ、及びＫａの個人間変動を推定し、ＣＬ／Ｖ１／Ｖ２（ＢＬＯＣＫ３）とＦ／Ｋａ（ＢＬＯＣＫ２）の間の非対角要素を推定した。対数領域の付加誤差モデルを用いて残余誤差を特徴付け、正規スケールの比例残余誤差として報告した。全体的なクレネズマブＳＣバイオアベイラビリティは０．６６と推定された。これは実施例１の試験及び実施例２の試験の両方において、クレネズマブをｒＨｕＰＨ２０の有無にかかわらず投与した場合と同様であった（図１０）。
【0603】
［０６１１］クレネズマブ及び抗ｒＨｕＰＨ２０抗体に対するＡＤＡの発生率は、治療後に低く（≦３％）、実施例１の試験及び実施例２の試験において、ＰＫ又は安全性に対する明らかな臨床的影響はなかった。ｒＨｕＰＨ２０を含むＳＣクレネズマブと含まないＳＣクレネズマブとの間に免疫原性の差を示す証拠は観察されず、全体的な治療中に発生した免疫原性の発生率はＩＶクレネズマブで観察されたものと同様であった。
【0604】
［０６１２］クレネズマブに対するベースラインのＡＤＡ発現率は２．８％（７０例中２例）であった。コホート２の対象１名とコホート４の対象１名は、治療前のＡＤＡ力価が非常に低く（＜１．７０）、ベースライン後はＡＤＡ陰性であった（治療の影響はなかった）。ベースライン後のＡＤＡ発現率は１．４％（７０例中１例）であった。コホート３の対象１名が治療誘発性ＡＤＡを発症した。抗ｒＨｕＰＨ２０抗体のベースライン発現率は２．８％（例えば、コホート３及び６で対象１名、治療による影響なし）であり、ベースライン後の発現率も２．８％であった（例えば、コホート５Ｂで対象１名、コホート６で対象１名が治療誘発性の陽性力価を有した）。対象４人全員のサンプルはｒＨｕＰＨ２０に対する中和抗体が陰性であった。
【0605】
治療中に発生した有害事象
［０６１３］３７．５％（２７／７２人）の参加者が治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した（４４件）。ほとんどのＴＥＡＥ（８６％）の重症度は軽度（グレード１）であり、クレネズマブ関連と考えられる１６件が含まれた（図１３）。最も頻繁に報告されたＴＥＡＥ（全原因）は頭痛であった（参加者の１１．１％、全体で９件のＴＥＡＥ）。グレード３のＴＥＡＥには、対象１人における湿疹寸前及び２人目の対象における血中クレアチンホスホキナーゼの増加が含まれた。参加者１名における２件のＳＡＥは、足首を骨折した交通事故に起因するものであり、参加者の試験中止を招いた。ほとんどが注入関連で、重症度はすべて軽度であった。コホート６の対象１名は、クレネズマブに関連した軽度（グレード１）の口腔知覚鈍麻を経験し、試験薬の中止を招いた。このＴＥＡＥは解決され、対象は試験を完了した。
［０６１３］３７．５％（２７／７２人）の参加者が治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した（４４件）。ほとんどのＴＥＡＥ（８６％）の重症度は軽度（グレード１）であり、クレネズマブ関連と考えられる１６件が含まれた（図１３）。最も頻繁に報告されたＴＥＡＥ（全原因）は頭痛であった（参加者の１１．１％、全体で９件のＴＥＡＥ）。グレード３のＴＥＡＥには、対象１人における湿疹寸前及び２人目の対象における血中クレアチンホスホキナーゼの増加が含まれた。参加者１名における２件のＳＡＥは、足首を骨折した交通事故に起因するものであり、参加者の試験中止を招いた。ほとんどが注入関連で、重症度はすべて軽度であった。コホート６の対象１名は、クレネズマブに関連した軽度（グレード１）の口腔知覚鈍麻を経験し、試験薬の中止を招いた。このＴＥＡＥは解決され、対象は試験を完了した。
【0606】
実施例３：試験薬物の調製、粘度、及び安定性
［０６１４］試験１では、コホートＡ～Ｄではクレネズマブの１５０ｍｇ／ｍＬ製剤を使用し、コホートＥ～Ｈではクレネズマブの１８０ｍｇ／ｍＬ製剤を使用した。試験２では、クレネズマブを含む全ての用量を、１７０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化した（ｒＨｕＰＨ２０の有無にかかわらず）。ｒＨｕＰＨ２０と共製剤化しないクレネズマブの投与については、クレネズマブの１８０ｍｇ／ｍＬ製剤をプラセボで希釈し、最終濃度を１７０ｍｇ／ｍＬとした。ｒＨｕＰＨ２０濃度が２０００Ｕ／ｍＬのクレネズマブの投与には、バイアルに入った製造済みの製剤をさらに配合することなく直接使用した。より低濃度のｒＨｕＰＨ２０が必要な場合は、バイアル製剤（１７０ｍｇ／ｍＬ、２０００Ｕ／ｍＬ）を適切な容量のクレネズマブ製剤（１８０ｍｇ／ｍＬ）及びプラセボで希釈して、最終的なｒＨｕＰＨ２０濃度を低くした。両試験とも、クレネズマブ製剤にはコハク酸、Ｌ－アルギニン、ポリソルベート２０が含まれ、プラセボ製剤にはクレネズマブの輸液を含まない同じ賦形剤が含まれた。ｒＨｕＰＨ２０と共製剤化した１７０ｍｇ／ｍＬのクレネズマブ濃度では、５、１５、及び２５℃での平均粘度はそれぞれ、６．４、９．０、及び１３．７センチポアズであった。
［０６１４］試験１では、コホートＡ～Ｄではクレネズマブの１５０ｍｇ／ｍＬ製剤を使用し、コホートＥ～Ｈではクレネズマブの１８０ｍｇ／ｍＬ製剤を使用した。試験２では、クレネズマブを含む全ての用量を、１７０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化した（ｒＨｕＰＨ２０の有無にかかわらず）。ｒＨｕＰＨ２０と共製剤化しないクレネズマブの投与については、クレネズマブの１８０ｍｇ／ｍＬ製剤をプラセボで希釈し、最終濃度を１７０ｍｇ／ｍＬとした。ｒＨｕＰＨ２０濃度が２０００Ｕ／ｍＬのクレネズマブの投与には、バイアルに入った製造済みの製剤をさらに配合することなく直接使用した。より低濃度のｒＨｕＰＨ２０が必要な場合は、バイアル製剤（１７０ｍｇ／ｍＬ、２０００Ｕ／ｍＬ）を適切な容量のクレネズマブ製剤（１８０ｍｇ／ｍＬ）及びプラセボで希釈して、最終的なｒＨｕＰＨ２０濃度を低くした。両試験とも、クレネズマブ製剤にはコハク酸、Ｌ－アルギニン、ポリソルベート２０が含まれ、プラセボ製剤にはクレネズマブの輸液を含まない同じ賦形剤が含まれた。ｒＨｕＰＨ２０と共製剤化した１７０ｍｇ／ｍＬのクレネズマブ濃度では、５、１５、及び２５℃での平均粘度はそれぞれ、６．４、９．０、及び１３．７センチポアズであった。
【0607】
［０６１５］バイアル内の長期安定性は、５℃及び２５℃で独立して確認された。また、ポリプロピレンシリンジ中で５℃で２４時間及び２５℃で８時間インキュベートした後、模擬注入を行うことにより、「使用中」の安定性も確認した。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3A-3F】
【図4A-4B】
【図5A-5B】
【図6】
【図7A-7F】
【図8】
【図9A-9B】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【配列表】
【国際調査報告】