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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-19
(54)【発明の名称】ＫＩＦ１８Ａ阻害剤化合物の塩及び固体状形態
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20240711BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20240711BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240711BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240711BHJP
C12Q 1/02 20060101ALI20240711BHJP
C12Q 1/6851 20180101ALN20240711BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
C07D401/04
A61P43/00 111
A61P35/00
C12Q1/02 ZNA
C12Q1/6851 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024503546
(86)(22)【出願日】2022-07-21
(85)【翻訳文提出日】2024-03-07
(86)【国際出願番号】 US2022037928
(87)【国際公開番号】W WO2023004075
(87)【国際公開日】2023-01-26
(31)【優先権主張番号】63/224,208
(32)【優先日】2021-07-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500049716
【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ウー，チャン
(72)【発明者】
【氏名】アガーワル，プラシャント
(72)【発明者】
【氏名】ロゼリ，アンドレアス アール．
(72)【発明者】
【氏名】パク，ヒュンスー
(72)【発明者】
【氏名】フローン，マイケル ジェイ．
【テーマコード（参考）】
4B063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4B063QA05
4B063QA19
4B063QQ03
4B063QQ08
4B063QQ52
4B063QQ58
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC42
4C086GA07
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC41
(57)【要約】
本明細書において開示されるのは、遊離塩基化合物２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル］－４－［（２－ヒドロキシエタンスルホニル）アミノ］ベンズアミド（化合物Ａ）の塩、結晶無水形態、水和物、溶媒和物または共結晶；調製方法、医薬品組成物、及びモータータンパク質キネシンファミリーメンバー１８Ａ（ＫＩＦ１８Ａ）阻害によって媒介される疾患の治療方法であって、該疾患ががんまたは腫瘍を含む新生物疾患である方法である。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の化学構造を有する化合物Ａの塩、水和物、溶媒和物または共結晶：【化1】
【請求項2】
塩酸塩（化合物Ａ－ＨＣｌ）、メシル酸塩（化合物Ａ－ＭｓＡ）、トシル酸塩（化合物Ａ－ＴｓＡ）、硫酸塩（化合物Ａ－硫酸塩）、可変水和物（化合物Ａ－可変水和物）テトラヒドロフラン溶媒和物（化合物Ａ－ＴＨＦ）、エタノール溶媒和物（化合物Ａ－エタノール）、１－プロパノール溶媒和物（化合物Ａ－１－プロパノール）、イソプロピルアルコール溶媒和物（化合物Ａ－ＩＰＡ）メタノール溶媒和物（化合物Ａ－メタノール）、酢酸イソプロピル溶媒和物（化合物Ａ－ＩＰＡｃ）、アセトン溶媒和物（化合物Ａ－アセトン）、シクロペンチルメチルエーテル溶媒和物（化合物Ａ－ＣＰＭＥ）ジオキサン溶媒和物（化合物Ａ－ジオキサン）、酢酸エチル溶媒和物（化合物Ａ－ＥｔＯＡｃ）、アセトニトリル溶媒和物（化合物Ａ－ＭｅＣＮ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（化合物Ａ－ＭＴＢＥ）トルエン溶媒和物（化合物Ａ－トルエン）、ドデシル硫酸塩（化合物Ａ－ドデシル硫酸塩）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物水和物（化合物Ａ－ＤＭＦ－水和物）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶媒和物（化合物Ａ－ＤＭＡＣ）、モノベシル酸塩水和物（化合物Ａ－ベシル酸塩－水和物）、カフェイン共結晶（化合物Ａ－カフェイン）、クエン酸共結晶（化合物Ａ－クエン酸）、サッカリン共結晶（化合物Ａ－サッカリン）、Ｌ－酒石酸共結晶（化合物Ａ－Ｌ－酒石酸）、もしくは尿素共結晶（化合物Ａ－尿素）；またはそれらの固体形態から選択される、請求項１に記載の塩、水和物、溶媒和物または共結晶。
【請求項3】
請求項２に記載の化合物Ａ－ＨＣｌの固体形態。
【請求項4】
結晶形態１であり、固体状態の１９Ｆ ＮＭＲのピークが－９１及び－１０３±０．５ｐｐｍにあることを特徴とする、請求項３に記載の化合物Ａ－ＨＣｌの固体形態。
【請求項5】
ＣｕＫα放射線を用いたＸＲＰＤパターンのピークが７．５、１６．９、及び２０．２±０．２°２θにあることをさらに特徴とする、請求項４に記載の化合物Ａ－ＨＣｌの結晶形態形１。
【請求項6】
ＣｕＫα放射線を用いたＸＲＰＤパターンのピークが１２．８、１８．２、２２．７、２３．６、２４．８及び２６．１±０．２°２θにあることをさらに特徴とする、請求項５に記載の化合物Ａ－ＨＣｌの結晶形態１。
【請求項7】
ＣｕＫα放射線を用いたＸＲＰＤパターンのピークが１０．９、１４．５、１５．７、１５．９、１９．８、２０．６、２１．６、２３．２、２６．１及び２６．８±０．２°２θにあることをさらに特徴とする、請求項６に記載の化合物Ａ－ＨＣｌの結晶形態１。
【請求項8】
実質的に図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項４から７のいずれか１項に記載の化合物Ａ－ＨＣｌの結晶形態１。
【請求項9】
示差走査熱量測定により測定される場合に、２６８．５℃から２７４．５℃に吸熱転移を有する、請求項４から８のいずれか１項に記載の化合物Ａ－ＨＣｌの結晶形態１。
【請求項10】
吸熱転移が２７１．５℃±３℃である、請求項９に記載の化合物Ａ－ＨＣｌの結晶形態１。
【請求項11】
実質的に図２に示すような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１０に記載の化合物Ａ－ＨＣｌの結晶形態１。
【請求項12】
実質的に図５に示すような単結晶構造を有する、請求項４から１１のいずれか１項に記載の化合物Ａ－ＨＣｌの結晶形態１。
【請求項13】
下記の構造：【化2】
【請求項14】
請求項２から１２のいずれか１項に記載の化合物Ａ－ＨＣｌの固体形態、または請求項１３に記載の化合物ＡのＨＣｌ塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物。
【請求項15】
ＫＩＦ１８Ａ阻害によって媒介される疾患に罹患している対象を治療する方法であって、それを必要としている対象に、薬学的有効量の請求項１４に記載の医薬品組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項16】
前記ＫＩＦ１８Ａの阻害によって媒介される疾患が、卵巣癌、乳癌、肺癌、または子宮内膜癌から選択されるがんである、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記対象が、再発したか、または少なくとも１ラインの全身的化学療法に対して難治性である、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
前記がんが、不活性化されたＴＰ５３遺伝子に対して陽性、及び／または不活性化されたＲｂ遺伝子、（ｉｉ）増幅されたＣＣＮＥ１遺伝子もしくは過剰発現されたＣＣＮＥ１遺伝子産物、（ｉｉｉ）不活性化されたＢＲＣＡ遺伝子、または（ｉｖ）それらの組み合わせのうちの少なくとも１つに対して陽性である細胞を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
請求項２に記載の化合物Ａ－ＨＣｌ塩またはその固体形態の調製方法であって、塩酸、化合物Ａ及び適切な溶媒を組み合わせて、前記化合物Ａ－ＨＣｌまたはその固体形態を形成することを含む前記方法。
【請求項20】
前記適切な溶媒が、アセトニトリル／水、アセトニトリル／１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン／水、Ｎ－メチル－２－ピロリドン／エタノールまたはアセトン／水から選択される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
電子的に提出された資料の参照による組み込み
本明細書には、本明細書と同時に提出され、以下のように特定されるＳＴ．２６形式のコンピュータ読み取り可能なヌクレオチド／アミノ酸配列リストが、参照によりその全体が組み込まれる：“Ａ－２８３２－ＷＯ０１－ＳＥＣ＿ＦｒｏｍＵＳ－ＰＳＰ＿Ｓｅｑ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２６＿０７２１２２ｂ”という名称の１３７ＫＢのＸＭＬ形式ファイルであり、２０２２年７月２１日に作成された。
本明細書には、本明細書と同時に提出され、以下のように特定されるＳＴ．２６形式のコンピュータ読み取り可能なヌクレオチド／アミノ酸配列リストが、参照によりその全体が組み込まれる：“Ａ－２８３２－ＷＯ０１－ＳＥＣ＿ＦｒｏｍＵＳ－ＰＳＰ＿Ｓｅｑ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２６＿０７２１２２ｂ”という名称の１３７ＫＢのＸＭＬ形式ファイルであり、２０２２年７月２１日に作成された。
【0002】
本開示は、遊離塩基化合物２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル］－４－［（２－ヒドロキシエタンスルホニル）アミノ］ベンズアミド（化合物Ａ）の塩、水和物、溶媒和物もしくは共結晶；または結晶無水形態を含む化合物Ａの固体形態、その塩、水和物、溶媒和物もしくは共結晶；調製方法、医薬品組成物、及びモータータンパク質キネシンファミリーメンバー１８Ａ（ＫＩＦ１８Ａ）阻害によって媒介される疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【0003】
遊離塩基化合物２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル］－４－［（２－ヒドロキシエタンスルホニル）アミノ］ベンズアミド（化合物Ａ）は、モータータンパク質キネシンファミリーメンバー１８Ａ（ＫＩＦ１８Ａ）の阻害剤として有用である。
【化1】
【0004】
キネシン類は、細胞分裂、ならびに細胞内小胞及び小器官の輸送に重要な役割を果たす分子モーターである。有糸分裂キネシンは、紡錘体集合、染色体分離、中心体分離、及び動態のいくつかの態様で役割を果たしている。ヒトのキネシンは、いわゆる「モータードメイン」内の配列相同性に基づいて１４のサブファミリーに分類される。このドメインのＡＴＰアーゼ活性は、微小管（ＭＴ）に沿って一方向に動く原動力となる。これらのタンパク質の非運動性ドメインは、カーゴ結合を担う。「カーゴ」は、様々な膜性細胞小器官、シグナル伝達足場システム、及び染色体のいずれか１つを含み得る。キネシンはＡＴＰ加水分解のエネルギーを使って、極性微小管に沿ってカーゴを移動させる。従って、キネシンはしばしば「プラス末端」または「マイナス末端」指向性モーターと呼ばれる。
【0005】
ＫＩＦ１８Ａ遺伝子はキネシン－８サブファミリーに属し、プラス末端指向性モーターである。ＫＩＦ１８Ａは動原体微小管のプラス末端の動態に影響を与え、染色体の正しい位置決めと紡錘体の張力を制御していると考えられている。ヒトＫＩＦ１８Ａの欠失は、ＨｅＬａ子宮頸癌細胞において、より長い紡錘体、中期における染色体振動の増加、及び有糸分裂紡錘体集合チェックポイントの活性化をもたらす。ＫＩＦ１８Ａはがん治療のための実行可能な標的であると思われる。ＫＩＦ１８Ａは、結腸癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、頭部癌、頸部癌、子宮頸癌、及び卵巣癌を含むがこれらに限定されない様々ながんで過剰発現している。さらに、ＫＩＦ１８Ａの遺伝子欠失もしくはノックダウン、または阻害は、がん細胞株中において、有糸分裂紡錘体装置に影響を及ぼす。特に、ＫＩＦ１８Ａの阻害は、中間期における有糸分裂スリップ後に、アポトーシスを介した有糸分裂中の細胞死を促進し得る既知の脆弱性である、有糸分裂細胞停止、有糸分裂カタストロフ、または多極性により駆動される致命性もしくは死を誘導することが見出されている。
【0006】
ヒトＫＩＦ１８Ａ遺伝子配列、ヒトＫＩＦ１８Ａ ｍＲＮＡ配列、及びコードされたＫＩＦ１８Ａタンパク質は、それぞれ配列番号１２、１３及び１１として本明細書に提供される。
【0007】
化合物Ａ、ならびにそれを製造する代表的な方法は、国際特許出願公開第ＷＯ２０２０／１３２６４８号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、化合物Ａの安定な塩、水和物、溶媒和物、または共結晶が、化合物Ａの固体形態（結晶性無水化合物Ａまたは非晶質化合物Ａを含む）と共に、化合物Ａの安定な塩、水和物、溶媒和物、または共結晶が特に化合物Ａの商業的医薬製造のために所望される。
【発明の概要】
【0008】
１つの態様において、本明細書に開示されるのは、以下に示す構造を有する化合物Ａの塩、水和物、溶媒和物もしくは共結晶、
（この化学名は、２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－Ｎ－［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル］－４－［（２－ヒドロキシエタンスルホニル）アミノ］ベンズアミドであるか、またはＮ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドとしても知られている）、または化合物Ａの固体形態（結晶無水化合物Ａまたは非晶質化合物Ａを含む）、あるいはその塩、水和物、溶媒和物もしくは共結晶である。
【化2】
【0009】
別の態様において、本明細書に開示されるのは、結晶無水形態を含む化合物Ａの固体形態、化合物Ａの塩、水和物、溶媒和物、または共結晶である。固体形態は、結晶形態または非晶質形態であり得る。
【0010】
様々な実施形態において、本明細書に開示されるのは、塩酸塩（化合物Ａ－ＨＣｌ）、メシル酸塩（化合物Ａ－ＭｓＡ）、トシル酸塩（化合物Ａ－ＴｓＡ）、硫酸塩（化合物Ａ－硫酸塩）、可変水和物（化合物Ａ－可変水和物）テトラヒドロフラン溶媒和物（化合物Ａ－ＴＨＦ）、エタノール溶媒和物（化合物Ａ－エタノール）、１－プロパノール溶媒和物（化合物Ａ－１－プロパノール）、イソプロピルアルコール溶媒和物（化合物Ａ－ＩＰＡ）メタノール溶媒和物（化合物Ａ－メタノール）、酢酸イソプロピル溶媒和物（化合物Ａ－ＩＰＡｃ）、アセトン溶媒和物（化合物Ａ－アセトン）、シクロペンチルメチルエーテル溶媒和物（化合物Ａ－ＣＰＭＥ）ジオキサン溶媒和物（化合物Ａ－ジオキサン）、酢酸エチル溶媒和物（化合物Ａ－ＥｔＯＡｃ）、アセトニトリル溶媒和物（化合物Ａ－ＭｅＣＮ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（化合物Ａ－ＭＴＢＥ）トルエン溶媒和物（化合物Ａ－トルエン）、ドデシル硫酸塩（化合物Ａ－ドデシル硫酸塩）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物水和物（化合物Ａ－ＤＭＦ－水和物）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶媒和物（化合物Ａ－ＤＭＡＣ）、モノベシル酸塩水和物（化合物Ａ－ベシル酸塩－水和物）、カフェイン共結晶（化合物Ａ－カフェイン）、クエン酸共結晶（化合物Ａ－クエン酸）、サッカリン共結晶（化合物Ａ－サッカリン）、Ｌ－酒石酸共結晶（化合物Ａ－Ｌ－酒石酸）、もしくは尿素共結晶（化合物Ａ－尿素）；またはそれらの固体形態から選択される、請求項１の塩、無水物、水和物、溶媒和物、または共結晶である。
【0011】
実施形態１において、本発明は、以下に示す構造を有する化合物Ａの塩酸塩を提供する。
【化3】
【0012】
実施形態１ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－ＨＣｌの固体形態を提供する。副実施形態において、固体形態は結晶形態１（化合物Ａ－ＨＣｌ－形態１）である。別の副実施形態では、固体形態は結晶形態２（化合物Ａ－ＨＣｌ－形態２）である。
【0013】
実施形態１ｂにおいて、本発明は、固相の１９Ｆ ＮＭＲピークが－９１及び－１０３ｐｐｍであることを特徴とする、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ－形態１を提供する。
【0014】
実施形態１ｃにおいて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンピーク７．５、１６．９、及び２０．２±０．２°２θによってさらに特徴付けられる、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ－形態１を提供する。
【0015】
実施形態１ｄにおいて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンピーク１２．８、１８．２、２２．７、２３．６、２４．８及び２６．１±０．２°２θによってさらに特徴付けられる、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ－形態１を提供する。
【0016】
実施形態１ｅにおいて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンピーク１０．９、１４．５、１５．７、１５．９、１９．８、２０．６、２１．６、２３．２、２６．１及び２６．８±０．２°２θによってさらに特徴付けられる、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ－形態１を提供する。
【0017】
実施形態１ｆにおいて、本発明は、実質的に図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ－形態１を提供する。
【0018】
実施形態１ｇにおいて、本発明は、示差走査熱量測定によって測定されるとき、２６８．５℃～２７４．５℃に吸熱転移を有する、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ－形態１を提供する。
【0019】
実施形態１ｈにおいて、本発明は、吸熱転移が２７１．５℃±３℃である結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ－形態１を提供する。
【0020】
実施形態１ｉにおいて、本発明は、実質的に図２に示すような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ－形態１を提供する。
【0021】
実施形態１ｊにおいて、本発明は、実質的に図５に示すような単結晶構造を有する、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ－形態１を提供する。
【0022】
実施形態２において、本発明は、以下に示す構造を有する化合物Ａのメシル酸塩を提供する。
【化4】
【0023】
実施形態２ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－ＭｓＡの固体形態を提供する。副実施形態において、固体形態は、結晶形態１（化合物Ａ－ＭｓＡ－形態１）である。別の副実施形態では、固体形態は結晶形態２（化合物Ａ－ＭｓＡ－形態２）である。
【0024】
実施形態２ｂにおいて、本発明は、固相の１９Ｆ ＮＭＲピークが－９５．２及び－１０３．２±０．５ｐｐｍであることを特徴とする、結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ－形態１を提供する。スピニングサイドバンドは（＊）で示す。
【0025】
実施形態２ｃにおいて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンピーク７．０、１６．５、及び２３．９±０．２°２θによってさらに特徴付けられる、結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ－形態１を提供する。
【0026】
実施形態２ｄにおいて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いたＸＲＰＤパターンピーク１２．６、１５．７、１７．４、１８．５、２０．０及び２１．０±０．２°２θによってさらに特徴付けられる、結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ－形態１を提供する。
【0027】
実施形態２ｅにおいて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いたＸＲＰＤパターンピーク５．８、１１．８、１３．５、１５．３、１６．１、１８．０、２０．６、２５．２、２８．０及び３０．５±０．２°２θによってさらに特徴付けられる、結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ－形態１を提供する。
【0028】
実施形態２ｆにおいて、本発明は、実質的に図１０に示すようなＸＲＰＤパターンを有する、結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ－形態１を提供する。
【0029】
実施形態２ｇにおいて、本発明は、示差走査熱量測定によって測定されるとき、２４７℃～２５３℃に吸熱転移を有する、結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ－形態１を提供する。
【0030】
実施形態２ｈにおいて、本発明は、吸熱転移が２５０℃±３℃である結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ－形態１を提供する。
【0031】
実施形態２ｉにおいて、本発明は、実質的に図１１に示すような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ－形態１を提供する。
【0032】
実施形態３において、本発明は、以下に示す構造を有する化合物Ａのトシル酸塩を提供する。
【化5】
【0033】
実施形態３ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－ＴｓＡの固体形態を提供する。副実施形態において、固体形態は、結晶形態１（化合物Ａ－ＴｓＡ－形態１）である。別の副実施形態において、固体形態は結晶形態２（化合物Ａ－ＴｓＡ－形態２）である。副実施形態において、固体形態は結晶形態３（化合物Ａ－ＴｓＡ－形態３）である。別の副実施形態では、固体形態は結晶形態４（化合物Ａ－ＴｓＡ－形態４）である。別の副実施形態では、固体形態は結晶形態５（化合物Ａ－ＴｓＡ－形態５）である。さらに別の副実施形態では、固体形態は、ジトシル酸塩結晶形態６（化合物Ａ－ＤｉＴｓＡ－形態６）である。
【0034】
実施形態３ｂにおいて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンピーク６．２、１４．７、及び２３．５±０．２°２θによって特徴付けられる、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ－形態４を提供する。
【0035】
実施形態３ｃにおいて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いたＸＲＰＤパターンピーク１０．５、１２．４、１４．２、１９．１、２１．５及び２９．０±０．２°２θによってさらに特徴付けられる、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ－形態４を提供する。
【0036】
実施形態３ｄにおいて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いたＸＲＰＤパターンピーク１５．５、１６．５、１７．７、１８．３、１８．６、２０．１、２０．８、２４．１、及び２５．３±０．２°２θによってさらに特徴付けられる、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ－形態４を提供する。
【0037】
実施形態３ｅにおいて、本発明は、実質的に図２４ａに示すようなＸＲＰＤパターンを有する結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ－形態４を提供する。
【0038】
実施形態３ｆにおいて、本発明は、実質的に図２４ｂに示すような単結晶構造を有する結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ－形態４を提供する。
【0039】
実施形態３ｇにおいて、本発明は、示差走査熱量測定によって測定されるとき、２５０℃～２５６℃に吸熱転移を有する、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ－形態４を提供する。
【0040】
実施形態３ｈにおいて、本発明は、吸熱転移が２５３℃±３℃である結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ－形態４を提供する。
【0041】
実施形態３ｉにおいて、本発明は、実質的に図２５に示すような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ－形態４を提供する。
【0042】
実施形態３ｊにおいて、本発明は、実質的に図２６に示されるように、固相の１９Ｆ ＮＭＲピークが－９６．９３及び－１０１．６０±０．５ｐｐｍであることを特徴とする、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ－形態４を提供する。スピニングサイドバンドは（＊）で示す。
【0043】
実施形態４において、本発明は、化合物Ａの固体形態を提供する。副実施形態において、固体形態は、非晶質形態（化合物Ａ－非晶質）である。別の副実施形態では、固体形態は結晶性化合物Ａ－形態１（化合物Ａ－形態１）である。
【0044】
実施形態４ａにおいて、本発明は、実質的に図３３に示すようなＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ－非晶質を提供する。
【0045】
実施形態４ｂにおいて、本発明は、示差走査熱量測定によって測定されるとき、融解開始が８８℃～９４℃である化合物Ａ－非晶質を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－非晶質は、９１℃±３℃に融解開始を有する。副実施形態では、化合物Ａ－非晶質は、実質的に図３４に示すようなＤＳＣサーモグラフパターンを有する。
【0046】
実施形態４ｃにおいて、本発明は、実質的に図３５に示すような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する化合物Ａ－非晶質を提供する。
【0047】
実施形態４ｄにおいて、本発明は、実質的に図５２に示すような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する結晶性化合物Ａ－形態１を提供する。
【0048】
実施形態５において、本発明は、以下のような構造を有する化合物Ａの硫酸塩を提供する。
【化6】
【0049】
実施形態５ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－硫酸塩の固体形態を提供する。副実施形態において、固体形態は結晶形態１（化合物Ａ－硫酸塩－形態１）である。別の副実施形態において、化合物Ａ－硫酸塩－形態１は、実質的に図３０に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。別の副実施形態において、化合物Ａ－硫酸塩－形態１は、示差走査熱量測定によって測定されるとき、２６１℃～２６７℃に吸熱転移を有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－硫酸塩－形態１は、２６４℃±３℃に吸熱転移を有する。さらに別の副実施形態では、化合物Ａ－硫酸塩－形態１は、実質的に図３１に示すような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する。
【0050】
実施形態６において、本発明は、以下に示すような構造を有する化合物Ａの水和物を提供する：
（式中、ｎは０．５～２の範囲の数、またはそれらの変数（混合物）である。ｎの値は、種々の調製方法及び／または保存条件から結果として変化し得る。）
【化7】
【0051】
実施形態６ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－水和物の固体形態を提供する。
【0052】
実施形態６ｂにおいて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンピーク１３．９、１６．２、及び１９．６±０．２°２θによって特徴付けられる、化合物Ａ－可変－水和物－形態２を提供する。
【0053】
実施形態６ｃにおいて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いたＸＲＰＤパターンピーク３．５、１７．４、１８．４、１８．７、２０．０、２０．２、２２．６、２２．９、２７．５、及び３０．８±０．２°２θによってさらに特徴付けられる、化合物Ａ－可変－水和物－形態２を提供する。
【0054】
実施形態６ｄにおいて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いたＸＲＰＤパターンピーク３．５、１０．１、１１．２、１３．９、１６．２、１８．２、１９．２、２３．２、及び２６．０±０．２°２θによってさらに特徴付けられる、化合物Ａ－可変－水和物－形態２を提供する。
【0055】
実施形態６ｅにおいて、本発明は、実質的に図３６に示すようなＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ－可変水和物－形態２を提供する。
【0056】
実施形態６ｆにおいて、本発明は、示差走査熱量測定によって測定されるとき、４８℃～５４℃に脱水開始を、そして１３６℃の融点を有する化合物Ａ－可変－水和物－形態２を提供する。副実施形態では、化合物Ａ－可変－水和物－形態２は、実質的に図３７に示すようなＤＳＣサーモグラフパターンを有する。
【0057】
実施形態６ｇにおいて、本発明は、５１℃±３℃に吸熱転移を有する化合物Ａ－可変－水和物－形態２を提供する。
【0058】
実施形態６ｈにおいて、本発明は、実質的に図３８に示すような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する化合物Ａ－可変－水和物－形態２を提供する。
【0059】
実施形態７において、本発明は、化合物Ａの結晶無水形態（化合物Ａ－無水）を提供する。
【0060】
実施形態７ａにおいて、固体形態は、結晶無水形態３（化合物Ａ－無水－形態３）である。副実施形態において、化合物Ａ－無水－形態３は、実質的に図４０に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。別の副実施形態において、化合物Ａ－無水－形態３は、示差走査熱量測定によって測定されるとき、１９３．５℃～１９９．５℃に融解開始を有する。さらに別の副実施形態では、化合物Ａ－無水－形態３は、１９６．５℃±３℃に融解開始を有する。さらに別の副実施形態では、化合物Ａ－無水－形態３は、実質的に図４２に示すような動的蒸気収着（ＤＶＳ）を有する。
【0061】
実施形態７ｂにおいて、固体形態は、結晶無水形態４（化合物Ａ－無水－形態４）である。副実施形態において、化合物Ａ－無水－形態４は、実質的に図４３に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0062】
実施形態７ｃにおいて、固体形態は、結晶無水形態５（化合物Ａ－無水－形態５）である。副実施形態において、化合物Ａ－無水－形態５は、実質的に図４４に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。別の副実施形態において、化合物Ａ－無水－形態５は、示差走査熱量測定によって測定されるとき、１８８．５℃～１９４．５℃に、実質的に図４５に示すような融解開始を有する。さらに別の副実施形態では、化合物Ａ－無水－形態５は、１９１．５℃±３℃に融解開始を有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－無水－形態５は、実質的に図４６に示すような動的蒸気収着（ＤＶＳ）を有し、これは無水形態５が化合物Ａ－一水和物に再水和したことを示した。
【0063】
実施形態７ｄにおいて、固体形態は、結晶無水形態６（化合物Ａ－無水－形態６）である。副実施形態において、化合物Ａ－無水－形態６は、実質的に図４７に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。別の副実施形態において、化合物Ａ－無水－形態６は、示差走査熱量測定によって測定されるとき、１８３．４℃～１８９．４℃に融解開始を有する。さらに別の副実施形態では、化合物Ａ－無水－形態６は、１８６．４℃±３℃に融解開始を有する。
【0064】
実施形態７ｅにおいて、固体形態は、結晶無水形態７（化合物Ａ－無水－形態７）である。副実施形態において、化合物Ａ－無水－形態７は、実質的に図４９に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0065】
実施形態７ｆにおいて、固体形態は、結晶無水形態８（化合物Ａ－無水－形態８）である。副実施形態において、化合物Ａ－無水－形態８は、実質的に図５０に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0066】
実施形態８において、本発明は、以下に示す構造を有する化合物Ａのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物を提供する。
【化8】
【0067】
実施形態８ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－ＴＨＦの固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－ＴＨＦは、実質的に図５３に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。別の副実施形態において、化合物Ａ－ＴＨＦは、示差走査熱量測定によって測定されるとき、１８８．５℃～１９４．５℃に融解開始を有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－ＴＨＦは、１９１．５℃±３℃に融解開始を有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－ＴＨＦは、実質的に図５４に示すような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する。
【0068】
実施形態９において、本発明は、化合物Ａのエタノール溶媒和物を提供する。実施形態９ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－エタノールの固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－エタノールは、実質的に図５５に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。別の副実施形態において、化合物Ａ－エタノールは、示差走査熱量測定によって測定されるとき、１６２．６℃～１６８．６℃に融解開始を有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－エタノールは、１６５．６℃±３℃に融解開始を有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－エタノールは、実質的に図５６に示すような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する。
【0069】
実施形態１０において、本発明は、１－プロパノール溶媒和物（化合物Ａ－１－プロパノール）を提供する。実施形態１０ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－１－プロパノールの固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－１－プロパノールは、実質的に図５８に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。別の副実施形態において、化合物Ａ－１－プロパノールは、示差走査熱量測定によって測定されるとき、１９１．２℃～１９７．２℃に融解開始を有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－１－プロパノールは、１９４．２℃±３℃に融解開始を有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－１－プロパノールは、実質的に図５９に示すような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する。
【0070】
実施形態１１において、本発明は、化合物Ａのイソプロピルアルコール溶媒和物（化合物Ａ－ＩＰＡ）を提供する。実施形態１１ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－ＩＰＡの固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－ＩＰＡは、実質的に図６０に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。別の副実施形態において、化合物Ａ－ＩＰＡは、示差走査熱量測定によって測定されるとき、１５５．７℃～１６１．７℃に融解開始を有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－ＩＰＡは１５８．７℃±３℃に融解開始を有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－ＩＰＡは、実質的に図６１に示すような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する。
【0071】
実施形態１２において、本発明は、化合物Ａのメタノール溶媒和物（化合物Ａ－メタノール）を提供する。実施形態１２ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－メタノールの固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－メタノールは、実質的に図６２に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0072】
実施形態１３において、本発明は、化合物Ａの酢酸イソプロピル溶媒和物（化合物Ａ－ＩＰＡｃ）を提供する。実施形態１３ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－ＩＰＡｃの固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－ＩＰＡｃは、実質的に図６３に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0073】
実施形態１４において、本発明は、化合物Ａのアセトン溶媒和物（化合物Ａ－アセトン）を提供する。実施形態１４ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－アセトンの固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－アセトンは、実質的に図６４に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0074】
実施形態１５において、本発明は、化合物Ａのシクロペンチルメチルエーテル溶媒和物（化合物Ａ－ＣＰＭＥ）を提供する。実施形態１５ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－ＣＰＭＥの固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－ＣＰＭＥは、実質的に図６５に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0075】
実施形態１６において、本発明は、化合物Ａのジオキサン溶媒和物（化合物Ａ－ジオキサン）を提供する。実施形態１６ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－ジオキサンの固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－ジオキサンは、実質的に図６６に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0076】
実施形態１７において、本発明は、化合物Ａの酢酸エチル溶媒和物（化合物Ａ－ＥｔＯＡｃ）を提供する。実施形態１７ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－ＥｔＯＡｃの固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－ＥｔＯＡｃは、実質的に図６７に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0077】
実施形態１８において、本発明は、化合物Ａのアセトニトリル溶媒和物（化合物Ａ－ＭｅＣＮ）を提供する。実施形態１８ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－ＭｅＣＮの固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－ＭｅＣＮは、実質的に図６８に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0078】
実施形態１９において、本発明は、化合物Ａのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（化合物Ａ－ＭＴＢＥ）を提供する。実施形態１９ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－ＭＴＢＥの固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－ＭＴＢＥは、実質的に図６９に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0079】
実施形態２０において、本発明は、化合物Ａのトルエン溶媒和物（化合物Ａ－トルエン）を提供する。実施形態２０ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－トルエンの固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－トルエンは、実質的に図７０に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0080】
実施形態２１において、本発明は、化合物Ａのドデシル硫酸塩（化合物Ａ－ドデシル硫酸塩）を提供する。実施形態２１ａにおいて、本発明は、ドデシル硫酸塩（化合物Ａ－ドデシル硫酸塩）の固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－ドデシル硫酸塩は、実質的に図７１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0081】
実施形態２２において、本発明は、化合物Ａのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物水和物（化合物Ａ－ＤＭＦ－水和物）を提供する。実施形態２２ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－ＤＭＦ－水和物の固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－ＤＭＦ－水和物は、実質的に図７３に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。別の副実施形態において、化合物Ａ－ＤＭＦ－水和物は、示差走査熱量測定によって測定されるとき、１０４．８℃～１１０．８℃に融解開始温度を有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－ＤＭＦ－水和物は、１０７．８℃±３℃に融解開始を有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－ＤＭＦ－水和物は、実質的に図７４に示すようなＤＳＣパターンを有する。
【0082】
実施形態２３において、本発明は、化合物Ａのジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶媒和物（化合物Ａ－ＤＭＡＣ）を提供する。実施形態２３ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－ＤＭＡＣの固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－ＤＭＡＣは、実質的に図７５に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。別の副実施形態において、化合物Ａ－ＤＭＡＣは、示差走査熱量測定によって測定されるとき、１４７℃～１５３℃に融解開始を有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－ＤＭＡＣは、１５０℃±３℃に融解開始を有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－ＤＭＡＣは、実質的に図７６に示すようなＤＳＣパターンを有する。
【0083】
実施形態２４において、本発明は、化合物Ａのモノベシル酸塩水和物（化合物Ａ－ベシル酸塩－水和物）を提供する。実施形態２４ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－ベシル酸塩－水和物の固体形態を提供する。実施形態２４ｂにおいて、本発明は、化合物Ａ－ベシル酸塩－水和物形態１の固体形態を提供する。副実施形態において、化合物Ａ－ベシル酸塩－水和物形態１は、実質的に図７７に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－ベシル酸塩－水和物形態１は、実質的に図７８に示すようなＤＳＣパターンを有する。
【0084】
実施形態２５において、本発明は、化合物Ａのカフェイン共結晶（化合物Ａ－カフェイン）を提供する。実施形態２５ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－カフェインの固体形態を提供する。実施形態２５ｂにおいて、化合物Ａ－カフェインの固体形態は、結晶性化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１である。副実施形態において、化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１は、実質的に図７９に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１は、実質的に図８０に示すようなＤＳＣパターンを有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１は、実質的に図８１に示すようなＤＶＳパターンを有する。
【0085】
実施形態２６において、本発明は、化合物Ａのクエン酸共結晶（化合物Ａ－クエン酸）を提供する。実施形態２６ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－クエン酸の固体形態を提供する。実施形態２６ｂにおいて、化合物Ａ－クエン酸の固体形態は、結晶性の化合物Ａ－クエン酸共結晶形態１である。副実施形態において、化合物Ａ－クエン酸共結晶形態１は、実質的に図８２に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－クエン酸共結晶形態１は、実質的に図８３に示すようなＤＳＣパターンを有する。
【0086】
実施形態２６ｃにおいて、化合物Ａ－クエン酸の固体形態は、結晶性化合物Ａクエン酸共結晶形態２である。副実施形態において、化合物Ａ－クエン酸共結晶形態２は、実質的に図８４に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－クエン酸共結晶形態２は、実質的に図８５に示すようなＤＳＣ及びＴＧＡパターンを有する。
【0087】
実施形態２７において、本発明は、化合物Ａのサッカリン共結晶（化合物Ａ－サッカリン）を提供する。実施形態２７ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－サッカリンの固体形態を提供する。実施形態２７ｂにおいて、化合物Ａ－サッカリンの固体形態は、結晶性化合物Ａ－サッカリン共結晶形態１である。副実施形態において、化合物Ａ－サッカリン共結晶形態１は、実質的に図８６に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－サッカリン共結晶形態１は、実質的に図８７に示すようなＤＳＣパターンを有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－サッカリン共結晶形態１は、実質的に図８８に示すようなＤＶＳパターンを有する。
【0088】
実施形態２８において、本発明は、Ｌ－酒石酸共結晶（化合物Ａ－Ｌ－酒石酸）を提供する。実施形態２８ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－Ｌ－酒石酸の固体形態を提供する。実施形態２８ｂにおいて、化合物Ａ－Ｌ－酒石酸の固体形態は、結晶性化合物Ａ－Ｌ－酒石酸共結晶形態１である。副実施形態において、化合物Ａ－Ｌ－酒石酸共結晶形態１は、実質的に図８９に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－Ｌ－酒石酸共結晶形態１は、実質的に図９０に示すようなＤＳＣパターンを有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－Ｌ－酒石酸共結晶形態１は、実質的に図９１に示すようなＤＶＳパターンを有する。
【0089】
実施形態２９において、本発明は、尿素共結晶（化合物Ａ－尿素）を提供する。実施形態２９ａにおいて、本発明は、化合物Ａ－尿素の固体形態を提供する。実施形態２９ｂにおいて、化合物Ａ－尿素の固体形態は、結晶性化合物Ａ－尿素共結晶形態１である。副実施形態において、化合物Ａ－尿素共結晶形態１は、実質的に図９２に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－尿素共結晶形態１は、実質的に図９３に示すようなＤＳＣパターンを有する。さらに別の副実施形態において、化合物Ａ－尿素共結晶形態１は、実質的に図９４に示すようなＤＶＳパターンを有する。
【0090】
実施形態３０において、本発明は、化合物Ａの塩、水和物、溶媒和物、もしくは共結晶；または化合物Ａの固体形態、その塩、水和物、溶媒和物、もしくは共結晶を含む医薬品組成物を提供する。
【0091】
実施形態３０ａにおいて、本発明は、化合物Ａの固体形態、化合物Ａの塩、水和物、溶媒和物、または共結晶を含む医薬品組成物を提供する。副実施形態において、固体形態は結晶性または非晶質である。副実施形態において、固体形態は結晶性化合物Ａ－形態１である。別の副実施形態において、固体形態は、結晶無水形態３、４、５、６、７、または８を含む、無水化合物Ａの結晶形態である。
【0092】
実施形態３０ｂにおいて、本発明は、塩酸塩（化合物Ａ－ＨＣｌ）、メシル酸塩（化合物Ａ－ＭｓＡ）、トシル酸塩（化合物Ａ－ＴｓＡ）、硫酸塩（化合物Ａ－硫酸塩）、可変水和物（化合物Ａ－可変水和物）テトラヒドロフラン溶媒和物（化合物Ａ－ＴＨＦ）、エタノール溶媒和物（化合物Ａ－エタノール）、１－プロパノール溶媒和物（化合物Ａ－１－プロパノール）、イソプロピルアルコール溶媒和物（化合物Ａ－ＩＰＡ）メタノール溶媒和物（化合物Ａ－メタノール）、酢酸イソプロピル溶媒和物（化合物Ａ－ＩＰＡｃ）、アセトン溶媒和物（化合物Ａ－アセトン）、シクロペンチルメチルエーテル溶媒和物（化合物Ａ－ＣＰＭＥ）ジオキサン溶媒和物（化合物Ａ－ジオキサン）、酢酸エチル溶媒和物（化合物Ａ－ＥｔＯＡｃ）、アセトニトリル溶媒和物（化合物Ａ－ＭｅＣＮ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（化合物Ａ－ＭＴＢＥ）トルエン溶媒和物（化合物Ａ－トルエン）、ドデシル硫酸塩（化合物Ａ－ドデシル硫酸塩）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物水和物（化合物Ａ－ＤＭＦ－水和物）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶媒和物（化合物Ａ－ＤＭＡＣ）、モノベシル酸塩水和物（化合物Ａ－ベシル酸塩－水和物）、カフェイン共結晶（化合物Ａ－カフェイン）、クエン酸共結晶（化合物Ａ－クエン酸）、サッカリン共結晶（化合物Ａ－サッカリン）、Ｌ－酒石酸共結晶（化合物Ａ－Ｌ－酒石酸）、もしくは尿素共結晶（化合物Ａ－尿素）；またはそれらの固体形態から選択される、化合物Ａの塩、水和物、溶媒和物、または共結晶を含む医薬品組成物を提供する。
【0093】
実施形態３０ｃにおいて、本発明は、実施形態１ａ～１ｊのいずれかまたはその副実施形態のいずれかの化合物Ａ－ＨＣｌの固体形態、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物を提供する。好ましくは、化合物Ａ－ＨＣｌの固体形態は、実質的に図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ－ＨＣｌの結晶形態１である。
【0094】
実施形態３０ｄにおいて、本発明は、実施形態２ａ～２ｊのいずれかまたはその副実施形態のいずれかの化合物Ａ－ＭｓＡの固体形態、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物を提供する。好ましくは、化合物Ａ－ＭｓＡの固体形態は、実質的に図１０に示すようなＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ－ＭｓＡの結晶形態１である。
【0095】
実施形態３０ｅにおいて、本発明は、実施形態３ａ～３ｊのいずれかまたはその副実施形態のいずれかの化合物Ａ－ＴｓＡの固体形態、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物を提供する。好ましくは、化合物Ａ－ＴｓＡの固体形態は、実質的に図２０に示すようなＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ－ＴｓＡの結晶形態４である。
【0096】
実施形態３０ｆにおいて、本発明は、実施形態６ａ～６ｅのいずれかまたはその副実施形態のいずれかの化合物Ａ－可変水和物の固体形態、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物を提供する。好ましくは、化合物Ａ－可変水和物は、実質的に図３６に示すようなＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ－可変水和物形態２である。
【0097】
実施形態３０ｇにおいて、本発明は、化合物Ａの結晶無水形態、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物を提供する。好ましくは、化合物Ａの結晶無水形態は、実質的に図４０、４３、４４、４７、４９、または５０のいずれか１つに示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0098】
実施形態３０ｈにおいて、本発明は、化合物Ａ－クエン酸共結晶形態１の固体形態、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物を提供する。好ましくは、化合物Ａ－クエン酸共結晶形態１は、実質的に図８２に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0099】
実施形態３０ｉにおいて、本発明は、化合物Ａ－クエン酸共結晶形態２の固体形態、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物を提供する。好ましくは、化合物Ａ－クエン酸共結晶形態２は、実質的に図８４に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0100】
実施形態３０ｊにおいて、本発明は、化合物Ａ－ドデシル硫酸塩の固体形態、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物を提供する。好ましくは、化合物Ａ－ドデシル硫酸塩は、実質的に図７１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0101】
実施形態３１において、本発明は、ＫＩＦ１８Ａ阻害によって媒介される疾患に罹患している対象を治療する方法であって、それを必要としている対象に、薬学的有効量の実施形態３０～３０ｊのいずれか１つに記載の医薬品組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0102】
実施形態３１ａにおいて、本発明は、ＫＩＦ１８Ａ阻害によって媒介される該疾患が新生物疾患である、実施形態３１に記載の方法を提供する。副実施形態において、新生物疾患は、がんまたは腫瘍である。さらなる副実施形態において、がんは、卵巣癌、乳癌、肺癌、または子宮内膜癌である。さらなる副実施形態において、卵巣癌は、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）であり、任意に、転移性、または切除不能なＨＧＳＯＣである。さらなる副実施形態において、ＨＧＳＯＣは白金耐性ＨＧＳＯＣであるか、またはＨＧＳＯＣが白金含有レジメン中もしくはその６ヶ月以内に進行した。さらなる副実施形態において、がんは原発性腹膜癌及び／または卵管癌である。さらなる副実施形態において、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。さらなる副実施形態において、子宮内膜癌は漿液性子宮内膜癌である。さらなる副実施形態において、漿液性子宮内膜癌は、転移性または再発性の漿液性子宮内膜癌である。さらなる副実施形態において、漿液性子宮内膜癌は、再発したか、または少なくとも１ラインの全身的化学療法に対して難治性である。さらなる副実施形態において、漿液性子宮内膜癌は、再発したか、または少なくとも１ラインの全身的化学療法に対して難治性である。さらなる副実施形態において、肺癌は非小細胞肺癌である。さらなる副実施形態において、腫瘍は進行固形腫瘍である。さらなる副実施形態において、腫瘍は切除不能、転移性及び／または非局所性である。さらなる副実施形態において、腫瘍は、再発したか、または少なくとも１ラインの全身的化学療法に対して難治性である。
【0103】
実施形態３１ｂにおいて、本発明は、実施形態３１、３１ａ、またはそれらの任意の副実施形態に記載の方法であって、対象は、再発したか、または少なくとも１ラインの全身的化学療法に対して難治性である方法を提供する。副実施形態において、全身的化学療法は、タキサン、ゲムシタビン、またはドキソルビシンを含む。さらなる副実施形態において、全身的化学療法は、シスプラチン、カルボプラチン、またはレバンチニブを含む。
【0104】
実施形態３１ｃにおいて、本発明は、実施形態３１、３１ａ、３１ｂ、またはそれらの任意の副実施形態に記載の方法であって、がんまたは腫瘍が、不活性化されたＴＰ５３遺伝子に対して陽性、及び／または不活性化されたＲｂ遺伝子、（ｉｉ）増幅されたＣＣＮＥ１遺伝子もしくは過剰発現されたＣＣＮＥ１遺伝子産物、（ｉｉｉ）不活性化されたＢＲＣＡ遺伝子、または（ｉｖ）それらの組み合わせのうちの少なくとも１つに対して陽性である細胞を含む方法を提供する。
【0105】
実施形態３１ｄにおいて、本発明は、実施形態３１、３１ａ、３１ｂ、３１ｃ、またはそれらの任意の副実施形態の方法であって、対象が成人ヒトである方法を提供する。
【0106】
実施形態３２において、本発明は、実施形態１～１ｊのいずれか、またはその副実施形態のいずれかの化合物Ａ－ＨＣｌを調製する方法であって、塩酸、化合物Ａ、及び適切な溶媒を組み合わせて、化合物Ａ－ＨＣｌ塩またはその固体形態を形成することを含む方法を提供する。副実施形態において、適切な溶媒は、アセトニトリル／水、アセトニトリル／１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン／水、Ｎ－メチル－２－ピロリドン／エタノール、またはアセトン／水から選択される。
【0107】
実施形態３３において、本発明は、実施形態２～２ｊのいずれか、またはその副実施形態のいずれかの化合物Ａ－ＭｓＡを調製する方法であって、メタンスルホン酸、化合物Ａ、及び適切な溶媒を組み合わせて、化合物Ａ－ＭｓＡ塩またはその固体形態を形成することを含む方法を提供する。副実施形態において、適切な溶媒はアセトニトリルまたは酢酸エチルから選択される。
【0108】
実施形態３４において、本発明は、実施形態３～３ｉのいずれか、またはその副実施形態のいずれかの化合物Ａ－ＴｓＡを調製するための方法であって、ｐ－トルエンスルホン酸、化合物Ａ、及び適切な溶媒を組み合わせて、化合物Ａ－ＴｓＡ塩またはその固体形態を形成することを含む方法を提供する。副実施形態において、適切な溶媒は、エタノールまたはイソプロパノールから選択される。
【0109】
実施形態３５において、本発明は、実施形態６ｂ～６ｈのいずれか、またはその副実施形態のいずれかの化合物Ａ－可変－水和物－形態２の固体形態を調製するための方法であって、（ａ）水と、化合物Ａ－メタノール溶媒和物形態１及び化合物Ａ－エタノール溶媒和物形態１の混合物とを組み合わせて、化合物Ａ－可変－水和物－形態２を形成すること、または（ｂ）化合物Ａをアルコール溶媒中で組み合わせ、次いで水処理、ろ過、及び高温で乾燥することによってアルコール溶媒を除去することを含む方法を提供する。副実施形態において、アルコール溶媒はメタノールとエタノールの混合物である。別の副実施形態において、高温は５０℃である。
【0110】
実施形態３６において、本発明は、以下に示す構造を有する化合物Ａの塩酸塩を提供する。
【化9】
【0111】
実施形態３７において、本発明は、以下に示す構造を有する化合物Ａのメシル酸塩を提供する。
【化10】
【0112】
実施形態３８において、本発明は、以下に示す構造を有する化合物Ａのトシル酸塩を提供する。
【化11】
【0113】
実施形態３９において、本発明は、以下に示す構造を有する化合物Ａの水和物を提供する。
（式中、ｎは０．５から２の範囲である）。
【化12】
【0114】
別段の定めがない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。方法及び材料は、本開示で使用するために本明細書に記載されているが、当該技術分野で公知の他の適切な方法及び材料を使用することもできる。材料、方法、及び実施例は例示に過ぎず、限定を意図するものではない。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベース項目、及び他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾がある場合は、定義を含めて本明細書が優先する。
【0115】
さらなる態様及び利点は、図面と併せて以下の詳細な説明を検討することにより、当業者には明らかであろう。本開示は例示であり、本発明を本明細書に記載される特定の実施形態に限定することを意図するものではないことを理解した上で、以下の説明には特定の実施形態が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【0116】
【図1】結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１の粉末Ｘ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを示す。
【図2】結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフと熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図3】結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１の動的蒸気収着（ＤＶＳ）プロファイルを示す。
【図4】結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１の固体状態１９Ｆ ＮＭＲを示す。
【図5】結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１の単結晶Ｘ線結晶構造を示す。
【図6】化合物Ａ－無水－形態３、化合物Ａ－可変－水和物形態２、化合物Ａ－ＨＣｌ形態１、及び化合物Ａ－非晶質形態の粉末溶解を示す。
【図7】結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
【図8】結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態２のＤＳＣサーモグラフを示す。
【図9】化合物Ａ－ＨＣｌの非晶質形態の変調ＤＳＣを示す。
【図10】結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図11】結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態１のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図12】結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態１のＤＶＳ吸湿プロファイルを示す。
【図13】結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態１の固体状態１９Ｆ ＮＭＲを示す。
【図14】結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
【図15】結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態２のＤＳＣサーモグラフを示す。
【図16】結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態２のＴＧＡを示す。
【図17】結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図18】結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態１の可変温度Ｘ線回折（ＶＴＸＲＤ）を示し、１８０℃以上で再結晶し、新たな結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態５を形成していることを示す。
【図19】結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態１のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図20】結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
【図21】結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態２のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図22】結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態３のＸＲＰＤパターンを示す。
【図23】結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態３のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図24A】結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態４のＸＲＰＤパターンを示す。
【図24B】結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態４の単結晶Ｘ線結晶構造を示す。
【図25】結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態４のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図26】結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態４の固体１９Ｆ ＮＭＲを示す。
【図27】結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態５のＸＲＰＤパターンを示す。
【図28】結晶性化合物Ａ－ＤｉＴｓＡ形態６のＸＲＰＤパターンを示す。
【図29】化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１、化合物Ａ－メシル酸塩形態１、及び化合物Ａ－トシル酸塩形態４の、絶食模擬小腸液（ＦａＳＳＩＦ）中における粉末溶解及び速度論的溶解度を示す。
【図30】結晶性化合物Ａ－硫酸塩形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図31】結晶性化合物Ａ－硫酸塩形態１のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図32】結晶性化合物Ａ－硫酸塩形態１のＤＶＳを示す。
【図33】化合物Ａ－非晶質形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図34】化合物Ａ－非晶質形態のガラス転移温度（Ｔｇ）が９１℃であることを示すＤＳＣサーモグラフを示す。
【図35】１００℃を下回る温度で化合物Ａの非晶質形態から約１．０５％の水の重量減少を示すＴＧＡ－ＩＲを示す。
【図36】結晶性化合物Ａ－可変水和物形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
【図37】結晶性化合物Ａ－可変水和物形態２のＤＳＣサーモグラフを示す。
【図38】結晶性化合物Ａ－可変水和物形態２のＴＧＡを示す。
【図39】結晶性化合物Ａ－可変水和物形態２のＤＶＳ吸湿プロファイルを示す。
【図40】結晶性化合物Ａ－無水形態３のＸＲＰＤパターンを示す。
【図41】結晶性化合物Ａ－無水形態３のＤＳＣサーモグラフを示す。
【図42】結晶性化合物Ａ－無水形態３のＤＶＳプロファイルを示す。
【図43】結晶性化合物Ａ－無水形態４のＸＲＰＤパターンを示す。
【図44】結晶性化合物Ａ－無水形態５のＸＲＰＤパターンを示す。
【図45】結晶性化合物Ａ－無水形態５のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図46】無水形態５が化合物Ａ－一水和物に再水和する、結晶性化合物Ａ－無水形態５のＤＶＳプロファイルを示す。
【図47】結晶性化合物Ａ－無水形態６のＸＲＰＤパターンを示す。
【図48】結晶性化合物Ａ－無水形態６のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図49】結晶性化合物Ａ－無水形態７のＸＲＰＤパターンを示す。
【図50】結晶性化合物Ａ－無水形態８のＸＲＰＤパターンを示す。
【図51】結晶性化合物Ａ－無水形態８のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図52】結晶性化合物Ａ形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図53】結晶性化合物Ａ－ＴＨＦ溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図54】結晶性化合物Ａ－ＴＨＦ溶媒和物のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図55】結晶性化合物Ａ－エタノール溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図56】結晶性化合物Ａ－エタノール溶媒和物のＴＧＡを示す。
【図57】結晶性化合物Ａ－エタノール溶媒和物のＤＳＣサーモグラフである。
【図58】結晶性化合物Ａ－１－プロパノール溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す
【図59】結晶性化合物Ａ－１－プロパノール溶媒和物のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図60】結晶性化合物Ａ－イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図61】結晶性化合物Ａ－ＩＰＡ溶媒和物のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図62】結晶性化合物Ａ－メタノール溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図63】結晶性化合物Ａ－酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図64】結晶性化合物Ａ－アセトン溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図65】結晶性化合物Ａ－シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図66】結晶性化合物Ａ－ジオキサン溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図67】結晶性化合物Ａ－酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図68】結晶性化合物Ａ－アセトニトリル（ＭｅＣＮ）溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図69】結晶性化合物Ａ－メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図70】結晶性化合物Ａ－トルエン溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図71】結晶性化合物Ａ－ドデシル硫酸塩溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図72】結晶性化合物Ａ－ドデシル硫酸塩溶媒和物のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図73】結晶性化合物Ａ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物水和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図74】結晶性化合物Ａ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物水和物のＤＳＣサーモグラフを示す。
【図75】結晶性化合物Ａ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図76】結晶性化合物Ａ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶媒和物のＤＳＣサーモグラフである。
【図77】結晶性化合物Ａ－モノベシル酸塩水和物形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図78】結晶性化合物Ａ－モノベシル酸塩水和物形態１のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図79】結晶性化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図80】結晶性化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図81】結晶性化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１のＤＶＳプロファイルを示す。
【図82】結晶性化合物Ａ－クエン酸共結晶形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図83】結晶性化合物Ａ－クエン酸共結晶形態１のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図84】結晶性化合物Ａ－クエン酸共結晶形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
【図85】結晶性化合物Ａ－クエン酸共結晶形態２のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図86】結晶性化合物Ａ－サッカリン共結晶形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図87】結晶性化合物Ａ－サッカリン共結晶形態１のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図88】結晶性化合物Ａ－サッカリン共結晶形態１のＤＶＳプロファイルを示す。
【図89】結晶性化合物Ａ－Ｌ－酒石酸共結晶形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図90】結晶性化合物Ａ－Ｌ－酒石酸共結晶形態１のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図91】結晶性化合物Ａ－Ｌ－酒石酸共結晶形態１のＤＶＳプロファイルを示す。
【図92】結晶性化合物Ａ－尿素共結晶形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図93】結晶性化合物Ａ－尿素共結晶形態１のＤＳＣサーモグラフとＴＧＡを示す。
【図94】結晶性化合物Ａ－尿素共結晶形態１のＤＶＳプロファイルを示す。
【図95】化合物Ａ－ＨＣｌ形態１、化合物Ａ－無水形態３及び化合物Ａ－非晶質の、イヌの交差ＰＫ試験を示す
【発明を実施するための形態】
【0117】
本明細書に提供されるのは、化合物Ａの塩、水和物、溶媒和物もしくは共結晶；化合物Ａの固体形態、その塩、水和物、溶媒和物もしくは共結晶；その医薬品組成物；及びがんに罹患している対象を治療する方法であって、治療有効量の医薬品組成物を対象に投与することを含む方法である。
【0118】
化合物ＡはＫＩＦ１８Ａ阻害剤であり、様々な態様において、約０．０７１μＭのＫＩＦ１８Ａ ＡＴＰアーゼＩＣ５０を有する。ＫＩＦ１８Ａ遺伝子はキネシン－８サブファミリーに属し、プラス末端指向性モーターである。ＫＩＦ１８Ａは動原体微小管のプラス末端の動態に影響を与え、染色体の正しい位置決めと紡錘体の張力を制御していると考えられている。ヒトＫＩＦ１８Ａの欠失は、ＨｅＬａ子宮頸癌細胞において、より長い紡錘体、中期における染色体振動の増加、及び有糸分裂紡錘体集合チェックポイントの活性化をもたらす（ＭＩ Ｍａｙｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７，４８８－９８，２００７）。ＫＩＦ１８Ａは、結腸癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、頭部癌、頸部癌、子宮頸癌、及び卵巣癌を含むがこれらに限定されない様々ながんで過剰発現している。ＫＩＦ１８Ａの過剰発現は、姉妹染色分体変動を弱め、その結果、堅固な中期板が生じる。ＫＩＦ１８ＡノックアウトマウスにおけるかまたはＫＩＦ１８Ａｇｃｄ２／ｇｃｄ２マウス（モータードメインにおけるミスセンス突然変異（Ｒ３０８Ｋ））における変異原性エチルメタンスルホナート（ＥＭＳ）処理によるＫＩＦ１８Ａモーター機能の不活性化の結果、明らかな精巣萎縮及び生殖不能を除き主要臓器において肉眼的異常がない生存可能なマウスが得られる（Ｊ Ｓｔｕｍｐｆｆ ｅｔ ａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ．２００８；１４：２５２－２６２；Ｊ Ｓｔｕｍｐｆｆ ｅｔ ａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ．２０１２；２２：１０１７－１０２９；ＸＳ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｃａｎｃｅｒ．２０１０；１：２６－３９；ＣＬ Ｆｏｎｓｅｃａ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１９；１－１６；Ａ Ｃｚｅｃｈａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．２０１５；４０２：２５３－２６２．Ｏ Ｒａｔｈ，Ｆ Ｋｏｚｉｅｌｓｋｉ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ．２０１２；１２：５２７－５３９）。正常なヒト及びマウスのＫＩＦ１８Ａ欠失体細胞は、有糸分裂進行は比較的正常であるが染色体整列が正確ではない細胞分裂を完了し、その結果、正常な核型を有する娘細胞が生じ、有糸分裂からの出口におけるいくつかの欠陥が正常細胞のサブセットで認められ、その結果、より遅い増殖において微小核形成が起こる（ＣＬ Ｆｏｎｓｅｃａ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１９；１－１６）。これらの遺伝学的試験は、正常な生殖細胞及び体細胞は染色体整列のための要件に対する依存性が異なることを示唆し、ＫＩＦ１８Ａは、正常な正倍数性体細胞分裂においては不要であり得ることを示す（ＸＳ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｃａｎｃｅｒ．２０１０；１：２６－３９；Ａ Ｃｚｅｃｈａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．２０１５；４０２：２５３－２６２）。正常なヒト組織において、ＫＩＦ１８Ａの発現は、活発に周期を回す細胞がある組織で上昇しており、精巣で発現が最大である（ＧＴＥｘ Ｐｏｒｔａｌ，ＧＴＥｘ Ｐｏｒｔａｌ，Ｊ Ｌｏｎｓｄａｌｅ ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０１３：２９；４５：５８０）。様々な態様において、化合物ＡはＡＴＰアーゼ活性を阻害する。例えば、化合物ＡはＭＴ－ＡＴＰアーゼ活性を阻害し、基底ＡＴＰアーゼ活性は阻害しない。
【0119】
本明細書で開示される化合物は、本明細書において、化学構造及び／または化学名によって同定される。化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の正体を決定する。
【0120】
本明細書において、分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性について範囲が使用される場合、その範囲及び特定の実施形態のすべての組み合わせ及び副次的組み合わせが含まれることが意図される。
【0121】
本明細書で使用する場合、破線と太字の結合（すなわち
及び
）で描かれた１つ以上の立体中心を含む化学構造は、化学構造中に存在する立体中心（複数可）の絶対立体化学を示すことを意味する。本明細書で使用する場合、単純な線で記号化された結合は立体選好を示さない。別段の相反する記載のない限り、絶対的または相対的な立体化学を示さずに本明細書で例示する１つ以上の立体中心を含む化学構造は、化合物のすべての可能な立体異性体（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー）及びそれらの混合物を包含する。単一の太線または破線、及び少なくとも１つの付加的な単純な線を有する構造は、すべての可能なジアステレオマーの単一のエナンチオマー系列を包含する。
【化13】
【化14】
【0122】
「約」という用語は、実験誤差による変動を説明することを意図している。本明細書で報告されるすべての測定値は、明示的に別段の記載がない限り、この用語が明示的に使用されているか否かにかかわらず、「約」という用語によって修飾されると理解される。本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでないと判断される場合を除き、複数の参照対象を含む。
【0123】
「化合物」という用語は、本明細書で使用する場合、描かれている構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意図している。本明細書において、１つの特定の互変異性体として名称または構造により特定される化合物は、別段の定めがない限り、他の互変異性体も含むことを意図している。
【0124】
「水和物」という用語は、水と化合物の相互作用によって形成される化学的実体を指し、例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む。水和物は、本明細書で使用する場合、可変量の水、通常０．５～２個の水分子、例えば化合物Ａ分子あたり０．５、１、１．５、または２個の水分子を有することができ、「可変水和物」と呼ばれる。水分子の数は、様々な調製方法及び水和物形態の保存条件によって変化し得る。
【0125】
「固体形態」及び「物理的形態」という用語は、特定の結晶形態または非晶質形態が参照されない限り、例えば、多形体、擬多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、配座多形体、及び非晶質形態を含む、化合物のすべての結晶形態及び非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含むことを意図している。
【0126】
「共結晶」という用語は、本明細書で使用する場合、中性分子成分と化合物Ａが、結晶格子中で、しばしば水素結合を含む非共有結合性相互作用によって結合された結晶性複合体を指す。共結晶の例としては、カフェイン共結晶（化合物Ａ－カフェイン）、クエン酸共結晶（化合物Ａ－クエン酸）、サッカリン共結晶（化合物Ａ－サッカリン）、Ｌ－酒石酸共結晶（化合物Ａ－Ｌ－酒石酸）、または尿素共結晶（化合物Ａ－尿素）が挙げられる。
【0127】
「ガラス転移温度」とは、非晶質の固体形態が、温度が上昇するにつれて、硬くて比較的脆い「ガラス状」の状態から、粘性またはゴム状の状態へと徐々に可逆的に転移する温度範囲を指す。
【0128】
化合物Ａの塩、水和物、溶媒和物、共結晶；ならびに結晶無水形態を含む化合物Ａの固体形態、その塩、溶媒和物、及び共結晶の単離と精製
化合物Ａは、弱塩基性ｐＫａ値３．９及び弱酸性ｐＫａ値７．３を有するイオン化可能な官能基を有する。大量処理で手動の多形体スクリーニングから、本発明者らは、様々な化合物Ａの塩、水和物、溶媒和物、共結晶；ならびに結晶無水形態を含む化合物Ａの固体形態、その塩、水和物、溶媒和物、及び共結晶を生成した。乾燥によるエタノール溶媒和物の脱溶媒により、比較的安定な化合物Ａ－水和物－形態２を生成した。これは２５℃で脱水し始め、溶解度は非常に低かった。化合物Ａ－ＴＨＦ溶媒和物の脱溶媒和により、無水－化合物－Ａ－形態３を生成した。これは水性媒体中または水分の取り込みにより速やかに化合物Ａ水和物－形態２に変質した。化合物Ａの遊離塩基形態の固相状態の特性、及びそれらの溶媒和物を形成する傾向に基づき、本発明者らは、医薬開発のための原薬のスケールアップ及び結晶化に適する場合がある、様々な化合物Ａの塩、水和物、溶媒和物及び共結晶を生成した。
化合物Ａは、弱塩基性ｐＫａ値３．９及び弱酸性ｐＫａ値７．３を有するイオン化可能な官能基を有する。大量処理で手動の多形体スクリーニングから、本発明者らは、様々な化合物Ａの塩、水和物、溶媒和物、共結晶；ならびに結晶無水形態を含む化合物Ａの固体形態、その塩、水和物、溶媒和物、及び共結晶を生成した。乾燥によるエタノール溶媒和物の脱溶媒により、比較的安定な化合物Ａ－水和物－形態２を生成した。これは２５℃で脱水し始め、溶解度は非常に低かった。化合物Ａ－ＴＨＦ溶媒和物の脱溶媒和により、無水－化合物－Ａ－形態３を生成した。これは水性媒体中または水分の取り込みにより速やかに化合物Ａ水和物－形態２に変質した。化合物Ａの遊離塩基形態の固相状態の特性、及びそれらの溶媒和物を形成する傾向に基づき、本発明者らは、医薬開発のための原薬のスケールアップ及び結晶化に適する場合がある、様々な化合物Ａの塩、水和物、溶媒和物及び共結晶を生成した。
【0129】
大量処理で手動の塩スクリーニングから、様々な対イオン及び溶媒が試験され、化合物Ａの結晶性塩及び溶媒和物を生成した。硫酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩を含む様々な化合物Ａの塩、水和物、溶媒和物が、複数の多形体で形成された。さらに溶解度及び安定性試験を行った結果、化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１が、許容可能な溶解度及び安定性プロファイル、改善された生物薬剤学的特性、及び良好な結晶化プロセスを有することから、さらなる評価のために優先された。化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１の多形体スクリーニングでは、３８４の結晶化条件から合計１２６の結晶試料を回収した。そのうち９０試料のＸＲＰＤパターンはＨＣｌ塩形態１のそれと同じであった。その他は、化合物Ａの不均化体または化合物Ａの溶媒和物を含む場合がある。化合物Ａ－ＨＣｌ塩の多形体スクリーニングは、化合物Ａ－ＨＣｌ－形態１が最も熱力学的に安定な形態であることを明らかにした。複数の化合物Ａの共結晶、例えば、クエン酸、酒石酸、カフェイン及び尿素の共結晶も、共結晶スクリーニングから生成された。
【0130】
結晶性化合物Ａ－塩酸塩形態１（化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１）
また、本明細書では、結晶性の化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１が提供される。結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１は、実施例に記載のようにして得られる固体状態の１９Ｆ ＮＭＲが、－９１及び－１０３±０．５ｐｐｍにピークを有することによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１は、実質的に図４に示すような固体状態１９Ｆ ＮＭＲを有する。ここで、「実質的に」とは、報告されたピークが±０．５ｐｐｍ変動し得ることを意味する。
また、本明細書では、結晶性の化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１が提供される。結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１は、実施例に記載のようにして得られる固体状態の１９Ｆ ＮＭＲが、－９１及び－１０３±０．５ｐｐｍにピークを有することによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１は、実質的に図４に示すような固体状態１９Ｆ ＮＭＲを有する。ここで、「実質的に」とは、報告されたピークが±０．５ｐｐｍ変動し得ることを意味する。
【0131】
結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１は、実施例に記載されているように得られるＣｕＫα放射を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、７．５、１６．９、及び２０．２±０．２°２θにピークを有することによってさらに特徴付けることができる。結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１は、任意に、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンが、１２．８、１８．２、２２．７、２３．６、２４．８及び２６．１±０．２°２θに追加のピークを有することによってさらに特徴付けられ得る。結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１は、任意に、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンが、１０．９、１４．５、１５．７、１５．９、１９．８、２０．６、２１．６、２３．２、２６．１及び２６．８±０．２°２θに追加のピークを有することによってさらに特徴付けられ得る。いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１は、実質的に図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有するが、ここで「実質的に」とは、報告されたピークが±０．２°変動し得ることを意味する。当業者であれば、ＸＲＰＤの分野では、スペクトルの相対的なピークの高さは試料調製や装置の形状などのいくつかの要因に依存するが、ピークの位置は実験の詳細には比較的影響されないことを知っている。
【0132】
結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１について、実施例に記載したように示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを得た。ＤＳＣ曲線は、２７１．５℃±３℃で吸熱転移を示した。従って、いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１は、開始点が２６８．５℃～２７４．５℃の転移吸熱を有するＤＳＣサーモグラフによって特徴付けられ得る。例えば、いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１は、図２に示すようなＤＳＣによって特徴付けられる。
【0133】
結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１はまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。従って、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１は、２６８．３℃～２７３．７℃の開始温度で約４％重量が減少することによって特徴付けられ得る。例えば、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１は、約２７１℃まで、約４％の重量減少によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１は、実質的に図２に示すような熱重量分析を有し、ここで「実質的に」とは、報告されたＴＧＡの特徴が約４％重量減少の±１％だけ変動し得ることを意味する。
【0134】
結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１は、吸湿プロファイルによって特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１は、９５％ＲＨによる０．５％未満の重量増加を示す、図３に示すような吸湿プロファイル（ＤＶＳ）によって特徴付けられる。
【0135】
結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１は、実質的に図５、または実施例に示すような単結晶構造によってさらに特徴付けられる。
【0136】
本明細書においてさらに提供されるのは、本明細書に記載の結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態１及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物である。
【0137】
結晶性化合物Ａ－メシル酸塩形態１（化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１）
また、本明細書では、結晶性の化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１が提供される。結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１は、実施例に記載のようにして得られる固体状態の１９Ｆ ＮＭＲが、－９５．２及び－１０３．２±０．５ｐｐｍにピークを有することによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１は、実質的に図１３に示すような固体状態１９Ｆ ＮＭＲを有する。ここで、「実質的に」とは、報告されたピークが±０．５ｐｐｍ変動し得ることを意味する。
また、本明細書では、結晶性の化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１が提供される。結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１は、実施例に記載のようにして得られる固体状態の１９Ｆ ＮＭＲが、－９５．２及び－１０３．２±０．５ｐｐｍにピークを有することによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１は、実質的に図１３に示すような固体状態１９Ｆ ＮＭＲを有する。ここで、「実質的に」とは、報告されたピークが±０．５ｐｐｍ変動し得ることを意味する。
【0138】
結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１は、実施例に記載されているように得られるＣｕＫα放射を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、７．０、１６．５及び２３．９±０．２°２θにピークを有することによってさらに特徴付けることができる。結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１は、任意に、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンが、１２．６、１５．７、１７．４、１８．５、２０．０及び２１．０±０．２°２θに追加のピークを有することによってさらに特徴付けられ得る。結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１は、任意に、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンが、５．８、１１．８、１３．５、１５．３、１６．１、１８．０、２０．６、２５．２、２８．０及び３０．５±０．２°２θに追加のピークを有することによってさらに特徴付けられ得る。いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１は、実質的に図１０に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有するが、ここで「実質的に」とは、報告されたピークが±０．２°変動し得ることを意味する。当業者であれば、ＸＲＰＤの分野では、スペクトルの相対的なピークの高さは試料調製や装置の形状などのいくつかの要因に依存するが、ピークの位置は実験の詳細には比較的影響されないことを知っている。
【0139】
結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１について、実施例に記載したように示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを得た。ＤＳＣ曲線は、２５０℃±３℃で吸熱転移を示す。従って、いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１は、開始点が２４７℃～２５３℃の転移吸熱を有するＤＳＣサーモグラフによって特徴付けられ得る。例えば、いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１は、図１１に示すようなＤＳＣによって特徴付けられる。
【0140】
結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１はまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。従って、結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１は、２４７℃～２５３℃の開始温度で約０．２％重量が減少することによって特徴付けられ得る。例えば、結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１は、約２５０℃まで、約０．２％の重量減少によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１は、実質的に図１１に示すような熱重量分析を有し、ここで「実質的に」とは、報告されたＴＧＡの特徴が０．２％重量減少の±１％だけ変動し得ることを意味する。
【0141】
結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１は、吸湿プロファイルによって特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１は、９５％ＲＨによる１．２％未満の重量増加を示す、図１２に示すような吸湿プロファイルによって特徴付けられる。
【0142】
本明細書においてさらに提供されるのは、本明細書に記載の結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ塩形態１及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物である。
【0143】
結晶性化合物Ａ－トシル酸塩形態１（化合物－Ａ－ＴｓＡ形態４）
また、本明細書において、結晶性の化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４が提供される。結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４は、実施例に記載されているように得られるＣｕＫα放射を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、６．２、１４．７及び２３．５±０．２°２θにピークを有することによってさらに特徴付けることができる。結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４は、任意に、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンが、１０．５、１２．４、１４．２、１９．１、２１．５及び２９．０±０．２°２θに追加のピークを有することによってさらに特徴付けられ得る。結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４は、任意に、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンが、１５．５、１６．５、１７．７、１８．３、１８．６、２０．１、２０．８、２４．１、及び２５．３±０．２°２θに追加のピークを有することによってさらに特徴付けられ得る。いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４は、実質的に図２４ａに示すような粉末Ｘ線回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されたピークが±０．２°変動し得ることを意味する。当業者であれば、ＸＲＰＤの分野では、スペクトルの相対的なピークの高さは試料調製や装置の形状などのいくつかの要因に依存するが、ピークの位置は実験の詳細には比較的影響されないことを知っている。
また、本明細書において、結晶性の化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４が提供される。結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４は、実施例に記載されているように得られるＣｕＫα放射を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、６．２、１４．７及び２３．５±０．２°２θにピークを有することによってさらに特徴付けることができる。結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４は、任意に、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンが、１０．５、１２．４、１４．２、１９．１、２１．５及び２９．０±０．２°２θに追加のピークを有することによってさらに特徴付けられ得る。結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４は、任意に、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンが、１５．５、１６．５、１７．７、１８．３、１８．６、２０．１、２０．８、２４．１、及び２５．３±０．２°２θに追加のピークを有することによってさらに特徴付けられ得る。いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４は、実質的に図２４ａに示すような粉末Ｘ線回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されたピークが±０．２°変動し得ることを意味する。当業者であれば、ＸＲＰＤの分野では、スペクトルの相対的なピークの高さは試料調製や装置の形状などのいくつかの要因に依存するが、ピークの位置は実験の詳細には比較的影響されないことを知っている。
【0144】
結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４は、実質的に図２４ｂに示すような、または実施例に規定されるような単結晶構造によってさらに特徴付けられる。
【0145】
結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４について、実施例に記載したように示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを得た。ＤＳＣ曲線は、２５３℃±３℃で吸熱転移を示した。従って、いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４は、開始点が２５０℃～２５６℃の転移吸熱を有するＤＳＣサーモグラフによって特徴付けられ得る。例えば、いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４は、図２５に示すように、ＤＳＣによって特徴付けられる。
【0146】
結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４はまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。従って、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４は、２５０℃～２５６℃の開始温度で、約０．０７％重量が減少することによって特徴付けられ得る。例えば、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４は、約２５３℃まで、約０．０７％の重量減少によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態において、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４は、実質的に図２５に描写されるような熱重量分析を有し、ここで「実質的に」とは、報告されたＴＧＡの特徴が０．０７％重量減少の±１％だけ変動し得ることを意味する。
【0147】
結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４はまた、実質的に図２６に示すように、固体状態の１９Ｆ ＮＭＲが－９６．９３及び－１０１．６０ｐｐｍにピークを有する。ここで、「実質的に」とは、報告されたピークが±０．５ｐｐｍ変動し得ることを意味する。
【0148】
本明細書においてさらに提供されるのは、本明細書に記載の結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ塩形態４及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物である。
【0149】
医薬品組成物
上記の実施形態及びその副実施形態のいずれかに記載されるような化合物Ａは、医薬品製剤（互換的に、組成物とも称される）を提供するために、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができる。賦形剤は希釈剤または担体であり得る。製剤は、投与された薬剤の物理的状態、安定性、生体内放出速度、及び生体内クリアランス速度に影響を及ぼし得る。「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」という語句は、動物またはヒトに投与した場合に有害、アレルギー性、または他の思いも寄らない反応を生じない分子実体及び組成物を指す。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」とは、あらゆるすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に対するこのような賦形剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が治療用組成物と不適合である場合を除き、治療用組成物におけるその使用が考えられる。補足的な活性成分もまた、組成物に組み込むことができる。代表的な実施形態において、製剤は、コーンシロップ固形分、高オレイン酸ベニバナ油、ヤシ油、大豆油、Ｌ－ロイシン、三塩基性リン酸カルシウム、Ｌ－チロシン、Ｌ－プロリン、酢酸Ｌ－リジン、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ－グルタミン、Ｌ－バリン、二塩基性リン酸カリウム、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アラニン、グリシン、Ｌ－アスパラギン一水和物、Ｌ－セリン、クエン酸カリウム、Ｌ－スレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－シスチン二塩酸塩、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ－イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ－カルニチン、酢酸α－トコフェロール、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、トコフェロール混合物、パントテン酸カルシウム、硫酸銅（ＩＩ）、チアミンクロリド塩酸塩、パルミチン酸ビタミンＡ、硫酸マンガン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、葉酸、β－カロテン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３、及びシアノコバラミンを含む場合がある。
上記の実施形態及びその副実施形態のいずれかに記載されるような化合物Ａは、医薬品製剤（互換的に、組成物とも称される）を提供するために、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができる。賦形剤は希釈剤または担体であり得る。製剤は、投与された薬剤の物理的状態、安定性、生体内放出速度、及び生体内クリアランス速度に影響を及ぼし得る。「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」という語句は、動物またはヒトに投与した場合に有害、アレルギー性、または他の思いも寄らない反応を生じない分子実体及び組成物を指す。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」とは、あらゆるすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に対するこのような賦形剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が治療用組成物と不適合である場合を除き、治療用組成物におけるその使用が考えられる。補足的な活性成分もまた、組成物に組み込むことができる。代表的な実施形態において、製剤は、コーンシロップ固形分、高オレイン酸ベニバナ油、ヤシ油、大豆油、Ｌ－ロイシン、三塩基性リン酸カルシウム、Ｌ－チロシン、Ｌ－プロリン、酢酸Ｌ－リジン、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ－グルタミン、Ｌ－バリン、二塩基性リン酸カリウム、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アラニン、グリシン、Ｌ－アスパラギン一水和物、Ｌ－セリン、クエン酸カリウム、Ｌ－スレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－シスチン二塩酸塩、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ－イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ－カルニチン、酢酸α－トコフェロール、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、トコフェロール混合物、パントテン酸カルシウム、硫酸銅（ＩＩ）、チアミンクロリド塩酸塩、パルミチン酸ビタミンＡ、硫酸マンガン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、葉酸、β－カロテン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３、及びシアノコバラミンを含む場合がある。
【0150】
経口投与のためには、化合物Ａを、当該技術分野で周知の担体のような、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることにより、適切な組成物を製剤化する場合がある。このような賦形剤及び担体は、化合物Ａを、治療すべき患者による経口摂取のために、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。経口用の医薬品製剤は、化合物Ａに固体の賦形剤を添加し、任意に、得られた混合物を粉砕し、所望により、適当な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠の核を得ることにより調達することができる。適切な賦形剤としては、例えば、充填剤及びセルロース製剤が挙げられる。所望により、崩壊剤を加えることもできる。薬学的に許容される成分は、様々な種類の製剤について周知であり、例えば、結合剤（例えば、天然ポリマーまたは合成ポリマー）、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤及び香味剤、コーティング材料、保存剤、染料、増粘剤、補助薬、抗菌剤、抗酸化剤、及び様々な製剤種のための担体であり得る。
【0151】
治療上有効な量の化合物Ａを経口投与する場合、組成物は通常、固形剤（例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、トローチ）または液剤（例えば、水性懸濁液、溶液、エリキシル剤、シロップ）の形態である。
【0152】
錠剤の形態で投与する場合、組成物はさらに、ゼラチンまたは補助薬などの機能性固体及び／または固体担体を含むことができる。
【0153】
液体または懸濁液の形態で投与する場合、機能性液体及び／または水、石油、動物もしくは植物由来の油などの液体担体を添加することができる。組成物の液体形態は、生理的食塩水、糖アルコール溶液、デキストロースもしくは他の糖類溶液、またはグリコールをさらに含むことができる。考えられる１つの実施形態において、液体担体は非水性または実質的に非水性である。液体形態での投与のために、組成物は、投与直前に溶解または懸濁するための速溶性固体製剤として供給され得る。
【0154】
吸入による投与の場合、化合物Ａは、適切な推進剤を使用して、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で送達され得る。加圧エアロゾルの実施形態において、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器または気腹器で使用するための、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物の粉末混合物と、ラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基材とを含むように処方することができる。
【0155】
特に、化合物Ａは、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤を含む錠剤の形態で、あるいは単独でまたは賦形剤と混合してカプセル剤または膣剤で、あるいは香味剤または着色剤を含むエリキシル剤または懸濁液の形態で、経口、頬側、または舌下に投与することができる。このような液体製剤は、懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。
【0156】
安全性
いくつかの態様において、本方法は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を、化合物Ａまたはその塩による治療中に用量制限毒性（ＤＬＴ）を引き起こさない量で投与することを含む。任意に、対象は、治療期間中、化合物Ａの治療に関連するＤＬＴを示さない。様々な実施態様において、対象は、治療期間中、化合物Ａの治療に関連するいかなるグレード３またはグレード４の有害事象も示さない。様々な実施態様において、治療期間は、少なくとも２週間または少なくとも１ヶ月（それ以上でない場合）、例えば、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１年、１．５年、２年である。
いくつかの態様において、本方法は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を、化合物Ａまたはその塩による治療中に用量制限毒性（ＤＬＴ）を引き起こさない量で投与することを含む。任意に、対象は、治療期間中、化合物Ａの治療に関連するＤＬＴを示さない。様々な実施態様において、対象は、治療期間中、化合物Ａの治療に関連するいかなるグレード３またはグレード４の有害事象も示さない。様々な実施態様において、治療期間は、少なくとも２週間または少なくとも１ヶ月（それ以上でない場合）、例えば、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１年、１．５年、２年である。
【0157】
代表的な態様において、本方法は、化合物Ａ治療の前、治療中または治療後に対象の全血球数をモニタリングすることをさらに含む。様々な態様において、全血球数は、赤血球、白血球、血小板、及び好中球のうちの１つまたは複数の数の計数を含む。任意に、全血球数はヘマトクリット及び／またはヘモグロビンの測定を含む。代表的な態様では、モニタリングは週に１回、約２ヶ月間行われる。様々な態様において、対象の血小板数は、化合物Ａ治療中、血液１μＬあたり約１００，０００より多い。
【0158】
代表的な実施形態において、本開示の方法は、新生物疾患の細胞に対して、有利に高度に特異的である。様々な態様において、化合物Ａは、対象中の正常体細胞に対する毒性をほとんど伴わずに、新生物疾患を効果的に治療し、腫瘍退縮を誘導もしくは向上させ、腫瘍もしくはがんの増殖を減少させ、または腫瘍もしくはがん細胞の死を誘導もしくは増加させる。様々な態様において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩は、対象における正常な体細胞の増殖を実質的に減少させることなく、新生物疾患を治療し、腫瘍退縮を誘導もしくは向上させ、腫瘍もしくは癌の増殖を減少させ、及び／または腫瘍もしくはがん細胞の死を誘導もしくは増加させるのに有効な量で投与される。代表的な実施態様において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩は、正常な体細胞のアポトーシスを実質的に増加させることなく、新生物疾患を治療し、腫瘍退縮を誘導もしくは向上させ、腫瘍もしくは癌の増殖を減少させ、または腫瘍もしくはがん細胞の死を誘導もしくは増加させるのに有効な量で投与される。本明細書で使用する場合、細胞に関する用語「正常」とは、腫瘍性でなく、及び／または疾患性でない細胞を意味する。様々な態様において、正常体細胞はヒト骨髄単核細胞またはＴ細胞である。様々な実施態様において、正常体細胞は、ＴＰ５３ＭＵＴとして遺伝学的に特徴付けられないか、またはＴＰ５３ＷＴとして遺伝学的に特徴付けられる。様々な態様において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩は、正常体細胞のアポトーシスに２５％以下の増加を引き起こす。様々な態様において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩は、対象における正常な体細胞の増殖の２５％以下の減少を引き起こす。任意に、正常体細胞のアポトーシスの増加または正常体細胞の増殖の減少は、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満である。
【0159】
タキサンの主な副作用は骨髄抑制、主に好中球減少であり、他の副作用には末梢浮腫、及び神経毒性（末梢神経障害）が含まれる。代表的な態様において、本開示の方法は、タキサン系抗がん剤で治療された患者に観察されるこれらの副作用のいずれも引き起こすことなく対象の新生物疾患を治療するか、またはそのような副作用がタキサン系抗がん剤で治療された患者に観察されるものと比較して重篤度が軽減される中で新生物疾患を治療する。
【0160】
治療有効性
本明細書で使用する場合、「治療する」という用語ならびにそれに関連する語は、必ずしも１００％または完全な治療を暗示するものではない。むしろ、当業者が潜在的な利益または治療効果を有すると認識する治療の程度は様々である。この点において、本開示の新生物疾患を治療する方法は、任意の量または任意のレベルの治療を提供し得る。さらに、本開示の方法によって提供される治療は、治療される新生物疾患の１つ以上の状態または症状もしくは徴候の治療を含み得る。また、本開示の方法によって提供される治療は、新生物疾患の進行を遅らせることを包含し得る。例えば、本方法は、Ｔ細胞活性または新生物疾患に対する免疫応答を増強すること、腫瘍もしくはがんの増殖もしくは腫瘍量を減少させること、腫瘍細胞の転移を減少させること、腫瘍細胞もしくはがん細胞の細胞死を増加させること、または腫瘍退縮を増加させることなどにより、新生物疾患を治療し得る。上記に従って、本明細書において提供されるのは、対象において腫瘍増殖、腫瘍体積、または腫瘍量を減少させるか、または腫瘍退縮を増加させる方法である。代表的な実施形態において、本方法は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、治療、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）治療、及び予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）治療を含むがこれらに限定されない治療を指す。予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）治療は、一般に、障害の発症を完全に予防するか、または個体における障害の前臨床的に明らかな段階の発症を遅延させるかのいずれかを構成する。
本明細書で使用する場合、「治療する」という用語ならびにそれに関連する語は、必ずしも１００％または完全な治療を暗示するものではない。むしろ、当業者が潜在的な利益または治療効果を有すると認識する治療の程度は様々である。この点において、本開示の新生物疾患を治療する方法は、任意の量または任意のレベルの治療を提供し得る。さらに、本開示の方法によって提供される治療は、治療される新生物疾患の１つ以上の状態または症状もしくは徴候の治療を含み得る。また、本開示の方法によって提供される治療は、新生物疾患の進行を遅らせることを包含し得る。例えば、本方法は、Ｔ細胞活性または新生物疾患に対する免疫応答を増強すること、腫瘍もしくはがんの増殖もしくは腫瘍量を減少させること、腫瘍細胞の転移を減少させること、腫瘍細胞もしくはがん細胞の細胞死を増加させること、または腫瘍退縮を増加させることなどにより、新生物疾患を治療し得る。上記に従って、本明細書において提供されるのは、対象において腫瘍増殖、腫瘍体積、または腫瘍量を減少させるか、または腫瘍退縮を増加させる方法である。代表的な実施形態において、本方法は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、治療、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）治療、及び予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）治療を含むがこれらに限定されない治療を指す。予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）治療は、一般に、障害の発症を完全に予防するか、または個体における障害の前臨床的に明らかな段階の発症を遅延させるかのいずれかを構成する。
【0161】
様々な態様において、本方法は、新生物疾患の発症もしくは再発を遅延させる方法、または転移の発生もしくは発症を遅延させる方法によって治療する。様々な態様において、方法は、対象の生存を増加させる方法で治療する。代表的な実施態様において、発症もしくは再発または発生は、少なくとも１日、２日、４日、６日、８日、１０日、１５日、３０日、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、またはそれ以上遅延される。
【0162】
様々な態様において、本開示の方法によって提供される治療は、固形腫瘍における奏功評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）または他の同様の基準による治療奏功を提供する。ＲＥＣＩＳＴは、米国国立がん研究所、カナダ国立がん研究所臨床試験グループ、及び欧州がん研究治療機構によって共同作成された、腫瘍及び／またはがん細胞の進行、安定化、または応答性を評価するための一連の基準である。ＲＥＣＩＳＴによると、特定の腫瘍は評価（例えば臨床試験）の開始時に測定され、薬剤による治療後の比較のためのベースラインを提供する。腫瘍の奏功評価及び評価基準は、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ．ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７（２００９）及びＬｉｔｉｅｒｅ ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３７（１３）：１１０２－１１１０（２０１９）ＤＯＩ：１０．１２００／ＪＣＯ．１８．０１１００に公表されている。様々な実施態様において、本開示の方法によって提供される治療は、以下のように、修正ＲＥＣＩＳＴ腫瘍奏功評価による治療奏功を提供する：
【表1】
【表2】
【0163】
様々な実施態様において、対象は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩による治療後に、少なくとも安定疾患（ＳＤ）を示す。様々な態様において、対象は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩による治療後に、少なくとも部分奏功（ＰＲ）を示す。対象は、様々な態様において、ベースラインと比較して少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％のがん抗原１２５（ＣＡ１２５）レベルの低下を示す。代表的な実施態様では、対象は、化合物Ａによる治療後少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％の腫瘍体積の減少を示す。
【0164】
新生物疾患
本明細書で使用する場合、「新生物疾患」という用語は、腫瘍の増殖を引き起こす任意の状態を指す。代表的な態様において、腫瘍は良性腫瘍である。代表的な態様において、腫瘍は悪性腫瘍である。様々な態様において、新生物疾患は腫瘍またはがんである。様々な態様におけるがんは、急性リンパ球癌、急性骨髄性白血病、胞巣状横紋筋肉腫、骨肉腫、脳腫瘍、乳癌、肛門、肛門管もしくは肛門直腸の癌、眼の癌、肝内胆管の癌、関節の癌、頸部、胆嚢もしくは胸膜の癌、鼻、鼻腔もしくは中耳の癌、口腔の癌、陰門の癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性癌、結腸癌、食道癌、子宮頸癌、消化管カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、上咽頭癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、腹膜、卵膜、腸間膜癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌（例えば腎細胞癌腫（ＲＣＣ））、小腸癌、軟組織癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、尿管癌、または膀胱癌である。特定の態様において、がんは、頭頸部癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、食道癌、膵臓癌、胃腸癌、胃癌、乳癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、膠芽細胞腫、膀胱癌、肺癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、または細気管支肺胞癌腫である。特定の実施形態において、腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部癌、腎癌、トリプルネガティブ乳癌、または胃癌である。代表的な態様において、対象は腫瘍（例えば、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、またはリンパ性悪性腫瘍）を有し、医薬品組成物は、対象の腫瘍を治療するのに有効な量で対象に投与される。他の代表的な態様において、腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、頭頸部癌、腎癌、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸癌、前立腺癌、胃癌、リンパ腫または白血病であり、医薬品組成物は、対象において腫瘍を治療するのに有効な量で対象に投与される。
本明細書で使用する場合、「新生物疾患」という用語は、腫瘍の増殖を引き起こす任意の状態を指す。代表的な態様において、腫瘍は良性腫瘍である。代表的な態様において、腫瘍は悪性腫瘍である。様々な態様において、新生物疾患は腫瘍またはがんである。様々な態様におけるがんは、急性リンパ球癌、急性骨髄性白血病、胞巣状横紋筋肉腫、骨肉腫、脳腫瘍、乳癌、肛門、肛門管もしくは肛門直腸の癌、眼の癌、肝内胆管の癌、関節の癌、頸部、胆嚢もしくは胸膜の癌、鼻、鼻腔もしくは中耳の癌、口腔の癌、陰門の癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性癌、結腸癌、食道癌、子宮頸癌、消化管カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、上咽頭癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、腹膜、卵膜、腸間膜癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌（例えば腎細胞癌腫（ＲＣＣ））、小腸癌、軟組織癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、尿管癌、または膀胱癌である。特定の態様において、がんは、頭頸部癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、食道癌、膵臓癌、胃腸癌、胃癌、乳癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、膠芽細胞腫、膀胱癌、肺癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、または細気管支肺胞癌腫である。特定の実施形態において、腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部癌、腎癌、トリプルネガティブ乳癌、または胃癌である。代表的な態様において、対象は腫瘍（例えば、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、またはリンパ性悪性腫瘍）を有し、医薬品組成物は、対象の腫瘍を治療するのに有効な量で対象に投与される。他の代表的な態様において、腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、頭頸部癌、腎癌、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸癌、前立腺癌、胃癌、リンパ腫または白血病であり、医薬品組成物は、対象において腫瘍を治療するのに有効な量で対象に投与される。
【0165】
本明細書で使用する場合、「がん」及び「がん性」という用語は、典型的には、無制御の細胞増殖を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すか、または記述する。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌及び頭頸部癌、卵巣癌及び子宮内膜癌が挙げられる。本明細書で使用する場合、「がん」という用語は、いかなる特定の形態の疾患にも限定されないが、本発明の方法は、制御されていないレベルのＫＩＦ１８Ａを伴うか、または哺乳動物における適切な染色体分離及び生存のためにＫＩＦ１８Ａに依存することが見出されたがんに対して特に有効であると考えられる。
【0166】
様々な態様において、がんは転移性であるか、腫瘍は切除不能であるか、またはそれらの組み合わせである。様々な実施態様において、がんは染色体不安定性の異数性がんである。様々な態様において、新生物疾患（例えば、がんまたは腫瘍）は、不活性化ＴＰ５３遺伝子について陽性、及び／または（ｉ）不活性化Ｒｂ１遺伝子、（ｉｉ）増幅されたＣＣＮＥ１遺伝子、ＣＣＮＥ１遺伝子の遺伝子コピー数増加、またはＣＣＮＥ１遺伝子産物の過剰発現、（ｉｉｉ）不活性化ＢＲＣＡ遺伝子、または（ｉｖ）それらの組み合わせの少なくとも１つについて陽性である細胞を含む。様々な態様において、新生物疾患は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、非ルミナル乳癌（例えば基底様間葉系）、または高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である。様々な態様において、新生物疾患は、ＣＤＫ４／６阻害剤による治療に耐性であるか、または感受性がない（不感受性である）。様々な態様において、新生物疾患は、ＣＤＫ４／６阻害剤による治療に対して耐性であるか、または感受性がなく（不感受性であり）、Ｒｂ１プロフィシェントである（対Ｒｂ１欠失）。様々な態様では、新生物疾患は、ＫＩＦ１８Ａ阻害剤による治療に対して耐性がある。様々な態様において、新生物疾患はＫＩＦ１８Ａ阻害剤による治療に対して耐性があり、Ｒｂ１欠失（対Ｒｂ１プロフィシェント）である。
【0167】
代表的な態様において、新生物疾患は乳癌であり、任意に、ルミナル乳癌またはＴＮＢＣである。様々な態様において、乳癌は、（ａ）組織学的または細胞学的に、転移性または局所的再発性のエストロゲン受容体（ＥＲ）陰性（例えば、免疫組織化学［ＩＨＣ］により＜１％）であると確認され、（ｂ）プロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性（例えば＜１％ＩＨＣ）であり、及び（ｃ）ヒト上皮増殖因子受容体２（Ｈｅｒ２）陰性（ＡＳＣＯ／ＣＡＰ定義に従い、蛍光インシトゥハイブリダイゼーション［ＦＩＳＨ］陰性、ＩＨＣにより０もしくは１＋、またはＩＨＣ２＋及びＦＩＳＨ陰性のいずれか）である。代表的な態様において、新生物疾患は、転移設定における少なくとも１ラインの全身的化学療法に対して再発及び／または難治性であるか、または新生物疾患に対して臨床的利益を提供することが知られている既存の療法（複数可）に対して不耐性である。代表的な実施態様では、がんは免疫チェックポイント阻害剤で治療されたことがある。様々な実施態様において、乳癌はホルモン受容体（ＨＲ）陽性及び／またはＨＥＲ２陰性である。様々な態様において、乳癌は進行性乳癌及び／または転移性乳癌である。様々な態様において、乳癌は、内分泌療法後に進行したＨＲ＋／ＨＥＲ２－進行性乳癌または転移性乳癌である。いくつかの態様において、乳癌は、以前がんが転移／増殖した後に内分泌療法及び化学療法で治療されたことがある、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）／ＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性または転移性乳癌である。様々な実施態様において、がんは、ホルモン療法（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（化学名：アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（化学名：エキセメスタン）及びＦｅｍａｒａ（化学名：レトロゾール）で治療されたことがない、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－進行性または転移性乳癌である。様々な実施態様において、乳癌は、ホルモン療法で治療された後に増殖したＨＲ＋／ＨＥＲ２－進行性または転移性乳癌である。様々な実施態様において、乳癌はＨＥＲ２陽性乳癌であり、表２のＨＥＲ２陽性乳がん細胞に類似するものを含むが、これらに限定されない。任意に、乳癌はＨＥＲ２陽性、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性乳癌である。様々な態様において、新生物疾患は卵巣癌であり、任意に、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である。任意に、卵巣癌は白金耐性のＨＧＳＯＣである。代表的な態様において、卵巣癌は原発性腹膜癌または卵管癌である。様々な態様において、新生物疾患は転移性または切除不能なＨＧＳＯＣであり、白金含有レジメン中またはその６ヶ月以内の進行として定義される白金耐性を伴う。様々な態様において、卵巣癌は白金耐性再発治療で治療されたことがあるか、または治療中である。様々な態様において、新生物疾患は漿液性子宮内膜癌である。任意に、新生物疾患は転移性または再発性の漿液性子宮内膜癌である。様々な実施態様において、子宮内膜癌は、再発したもの、及び／または転移性／再発性の設定における少なくとも１ラインの全身療法に対して難治性であるか、または新生物疾患に対して臨床的利益を提供することが知られている既存の療法（複数可）に対して不耐性である。様々な実施態様において、新生物疾患は、切除不能であり、再発したもの、及び／または少なくとも１ラインの全身的化学療法に対して難治性または不耐性である、進行性または転移性の固形腫瘍である。任意に、進行性または転移性固形腫瘍はＴＰ５３ＭＵＴである。
【0168】
様々な態様において、がんは卵巣癌、乳癌、または子宮内膜癌である。様々な態様において、卵巣癌は、明細胞卵巣癌または高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）であり、任意に、転移性または切除不能なＨＧＳＯＣである。任意に、ＨＧＳＯＣは白金耐性ＨＧＳＯＣであるか、またはＨＧＳＯＣが白金含有レジメン中またはその６ヶ月以内に進行したものである。様々な実施態様において、がんは原発性腹膜癌及び／または卵管癌である。代表的な実施態様では、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。いくつかの態様において、対象は再発したか、または少なくとも１ラインの全身的化学療法に対して難治性である。任意に、全身的化学療法は、タキサン、ゲムシタビン、またはドキソルビシンを含む。種々の実施態様において、子宮内膜癌は漿液性子宮内膜癌であり、任意に、転移性、または再発性の漿液性子宮内膜癌である。特定の態様において、漿液性子宮内膜癌は、再発したか、または少なくとも１ラインの全身的化学療法、例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはレバンチニブに対して難治性である。
【0169】
様々な態様において、腫瘍は進行した固形腫瘍である。腫瘍は、様々な実施態様において、切除不可能、転移性、及び／または非局在性である。代表的な態様において、腫瘍は、再発したか、または少なくとも１ラインの全身的化学療法に対して難治性である。
【0170】
様々な実施態様において、新生物疾患は１つ以上の薬剤による治療に対して耐性がある。様々な態様において、新生物疾患は、１つ以上の薬物での治療に対する感受性低下を示す。任意に、新生物疾患は多剤耐性の新生物疾患である。代表的な実施態様において、（例えば、新生物疾患の）腫瘍またはがん細胞は、多剤耐性腫瘍またはがん細胞であり、及び／または多剤耐性１（ＭＤＲ－１）遺伝子及び／またはその遺伝子産物の発現増加を示す。代表的な実施態様において、（例えば、新生物疾患の）腫瘍細胞またはがん細胞は、ＭＤＲ－１遺伝子によりコードされるＰ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）の発現上昇を示す。様々な態様において、新生物疾患は、抗有糸分裂阻害剤またはアントラサイクリン抗生物質、任意に、パクリタキセルまたはドキソルビシンによる治療に対する感受性低下または耐性を示す。様々な態様において、（例えば、新生物疾患の）腫瘍またはがん細胞は、チューブリン遺伝子における突然変異、チューブリンの過剰発現、チューブリン増幅及び／またはアイソタイプスイッチしたチューブリン発現を示す。様々な態様において、α－またはβ－チューブリンにおける突然変異は、微小管上の正しい場所へのタキサンの結合を阻害し、それによりタキサンが無効になる。代表的な態様において、新生物疾患は、白金剤アントラサイクリン、標的化された治療（例えばＴＫＩ、ＰＡＲＰ阻害剤）のいずれか１つ以上による治療に対する感受性の低下または耐性を示す。
【0171】
様々な態様において、新生物疾患は、１つ以上の全ゲノム重複または全ゲノム倍加（ＷＧＤ）事象を含むがんである。がんの文脈におけるＷＧＤは、Ｌｅｎｓ ａｎｄ Ｈｅｍｄｅｍａ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １９：３２－４５（２０１９）；Ｇａｎｅｍ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １７，１５７－１６２、及びＤａｖｏｌｉ ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２７，５８５－６１０で議論されている。
【0172】
不活性化された遺伝子、増幅された遺伝子及び発現レベル
本明細書で使用する場合、遺伝子に関して「不活性化された」という用語は、遺伝子または遺伝子によりコードされる遺伝子産物の機能の低下または喪失を指す。遺伝子の不活性化は、１つ以上の既知の機序によって引き起こされ得る。例えば、遺伝子の不活性化は、対応する野生型遺伝子、ＲＮＡ、またはタンパク質と比較した、ＤＮＡ配列、ＲＮＡ配列、またはタンパク質配列の変異（例えば、欠失を含む）によって引き起こされ得るか、遺伝子のＤＮＡ配列に何の変化も伴わないエピジェネティックな変異によって引き起こされ得る。
本明細書で使用する場合、遺伝子に関して「不活性化された」という用語は、遺伝子または遺伝子によりコードされる遺伝子産物の機能の低下または喪失を指す。遺伝子の不活性化は、１つ以上の既知の機序によって引き起こされ得る。例えば、遺伝子の不活性化は、対応する野生型遺伝子、ＲＮＡ、またはタンパク質と比較した、ＤＮＡ配列、ＲＮＡ配列、またはタンパク質配列の変異（例えば、欠失を含む）によって引き起こされ得るか、遺伝子のＤＮＡ配列に何の変化も伴わないエピジェネティックな変異によって引き起こされ得る。
【0173】
様々な態様において、がんの細胞は、遺伝子または遺伝子によりコードされる遺伝子産物における変異または異常を含み、この変異または異常は対応する野生型遺伝子または遺伝子産物と比較したものであり、変動の存在は、遺伝子のサイレンシング、遺伝子もしくは遺伝子によりコードされる遺伝子産物の発現の低下もしくは喪失、遺伝子もしくは遺伝子によりコードされる遺伝子産物の機能の低下もしくは喪失またはそれらの組み合わせにつながるか、またはそれと関連する。様々な実施態様において、遺伝子産物はＲＮＡ転写物またはタンパク質である。様々な実施態様において、変異は、少なくとも、遺伝子または遺伝子によりコードされる遺伝子産物の機能の低下または喪失をもたらす。様々な実施態様において、変異は、少なくとも、ＴＰ５３遺伝子またはＴＰ５３遺伝子によりコードされる遺伝子産物の機能の低下または喪失をもたらす。様々な実施態様において、変異は、少なくとも、Ｒｂ１遺伝子またはＲｂ１遺伝子によってコードされる遺伝子産物の機能の低下または喪失をもたらす。様々な実施態様において、変異は、少なくとも、ＢＲＣＡ遺伝子またはＢＲＣＡ遺伝子によってコードされる遺伝子産物の機能の低下または喪失をもたらす。
【0174】
遺伝子における変異は、遺伝子内のどこに存在してもよく、例えば、イントロンもしくはエクソン内、５’－非翻訳領域（５’－ＵＴＲ）内、または３’－非翻訳領域（３’－ＵＴＲ）内に存在し得る。変異は、遺伝子によってコードされる転写産物（例えば、ＲＮＡ転写産物、一次転写産物、プレｍＲＮＡ、ｍＲＮＡ）内、もしくはその任意の部分に存在し得るか、または遺伝子によってコードされるタンパク質内、もしくはその任意の部分に存在し得る。
【0175】
様々な態様において、変異は、対応する野生型遺伝子、ＲＮＡまたはタンパク質と比較した、ＤＮＡ配列、ＲＮＡ配列またはタンパク質配列における相違である。様々な態様において、不活性化された遺伝子は、遺伝子のヌクレオチド配列を分析すること、遺伝子によってコードされるＲＮＡのヌクレオチド配列を分析すること、または遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸配列を分析して、試料の遺伝子の配列を、遺伝子、ＲＮＡまたはタンパク質の対応する野生型ヒト配列と比較することによって検出される。代表的な態様において、変異は、対応する野生型遺伝子、ＲＮＡ、またはタンパク質と比較した、ＤＮＡ配列またはＲＮＡ配列における１つ以上のヌクレオチドの欠失、挿入、または置換、タンパク質配列における１つ以上のアミノ酸の欠失、挿入、または置換を含む。代表的な態様において、変異は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質の遺伝子コピー数増加または増幅を結果として生じ得る、対応する野生型の遺伝子、ＲＮＡまたはタンパク質と比較した、ＤＮＡ配列またはＲＮＡ配列における１つ以上のヌクレオチドの欠失、挿入または置換、タンパク質配列における１つ以上のアミノ酸の欠失、挿入または置換を含む。様々な態様において、がんの細胞は、遺伝子における遺伝子突然変異を含む。様々な態様において、がんの細胞は、遺伝子における遺伝子突然変異、または遺伝子におけるヌクレオチドの欠失を含む。代表的な実施態様において、遺伝子突然変異は、ミスセンス突然変異、ナンセンス突然変異、挿入、欠失、重複、フレームシフト突然変異、短縮化、または反復拡張である。様々な実施態様において、不活性化ＴＰ５３遺伝子は突然変異、欠失、または短縮化を含み、不活性化Ｒｂ１遺伝子は突然変異、欠失、または短縮化を含み、及び／または不活性化されたＢＲＣＡ遺伝子は突然変異、欠失、または短縮化を含む。本明細書で使用する場合、「ＢＲＣＡ遺伝子」という用語は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２遺伝子を指す。代表的な実施態様において、ＢＲＣＡ遺伝子はＢＲＣＡ１である。代表的な態様において、ＢＲＣＡ遺伝子はＢＲＣＡ２である。
【0176】
様々な実施態様において、変動は、エピジェネティックであり、遺伝子のＤＮＡ配列の変化を何も含まない。代表的な態様において、不活性化された遺伝子は、エピジェネティックにサイレンシングされ、任意に、ＤＮＡまたはヒストンタンパク質の共有結合修飾を含む。ＤＮＡの共有結合修飾は、例えばシトシンメチル化またはヒドロキシメチル化であり得る。ヒストンタンパク質の共有結合修飾は、例えばリジンアセチル化、リジンもしくはアルギニンメチル化、セリンもしくはスレオニンリン酸化、またはリジンユビキチン化もしくはＳＵＭＯ化であり得る。遺伝子サイレンシングの機序は転写または翻訳中に起こり得る。遺伝子サイレンシングの代表的な機序としては、ＤＮＡメチル化、ヒストン修飾、及びＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。様々な態様において、不活性化された遺伝子は、エピジェネティックにサイレンシングされたプロモーターを有する、エピジェネティックにサイレンシングされた遺伝子である。任意に、不活性化されたＴＰ５３遺伝子は、エピジェネティックにサイレンシングされたＴＰ５３プロモーターを有するか、または不活性化されたＲｂ１遺伝子は、エピジェネティックにサイレンシングされたＲｂ１プロモーターを有するか、または不活性化されたＢＲＣＡ遺伝子は、エピジェネティックにサイレンシングされたＢＲＣＡプロモーターを有する。エピジェネティックなサイレンシングについてアッセイするための適切な技術としては、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ－ｏｎ ｃｈｉｐ、ＣｈＩＰ－Ｓｅｑ）蛍光インシトゥハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、メチル化感受性制限酵素、ＤＮＡアデニンメチルトランスフェラーゼ同定（ＤａｍＩＤ）、及びバイサルファイトシーケンシングが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｖｅｒｍａ ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ，ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ２３：２２３－２３３（２０１４）を参照のこと。
【0177】
様々な態様において、不活性化された遺伝子は、ウイルス誘導型遺伝子サイレンシング（ＶＩＧＳ）により不活性化される。様々な実施態様において、不活性化されたＴＰ５３遺伝子は、ウイルスタンパク質、例えばヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）Ｅ６タンパク質により不活性化される。任意に、ＨＰＶ Ｅ６タンパク質は、ＴＰ５３遺伝子によりコードされるｐ５３タンパク質と相互作用し、ｐ５３タンパク質を不活性にする。様々な実施態様において、不活性化されたＲｂ１遺伝子は、ウイルスタンパク質、例えばＨＰＶ Ｅ７タンパク質により不活性化される。任意に、ＨＰＶ Ｅ７タンパク質は、Ｒｂ１遺伝子によりコードされるＲｂタンパク質と相互作用し、Ｒｂタンパク質を不活性にする。このようなサイレンシング方式は当技術分野で公知である。例えば、Ｊｉａｎｇ ａｎｄ Ｍｉｌｎｅｒ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２１：６０４１－６０４８（２００２）を参照のこと。
【0178】
本開示の方法の様々な実施形態において、がんの細胞は、遺伝子増幅、例えばＣＣＮＥ１増幅、または遺伝子のコピー数の増加、例えば遺伝子の遺伝子コピー数増加を含む。様々な実施態様において、がんの細胞は、ＤＮＡまたはＲＮＡに基づく技術（遺伝子発現分析［比較ゲノムハイブリダイゼーション、ＲＮＡに基づくハイブリダイゼーション］、ＮＧＳ、ＰＣＲまたはサザンブロット）によって、または分子細胞遺伝学的技術（遺伝子特異的プローブを用いたＦＩＳＨ２、ＣＩＳＨ（発色インシトゥハイブリダイゼーション）によって検出することができる遺伝子コピー数増加または増幅された遺伝子を含む。様々な態様において、遺伝子増幅または遺伝子コピー数増加を検出するために、競合的または定量的ＰＣＲ、ｃＤＮＡマイクロアレイに対するゲノムハイブリダイゼーション、及びＲＮＡに対する遺伝子プローブのハイブリダイゼーション及び定量を行う。例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ ３：１６３－１６８（１９９３）；Ｈｅｉｓｋａｎｅｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６０（４）：７９９－８０２（２０００）を参照のこと。様々な実施態様において、がんの細胞は、ＭＤＭ２遺伝子の遺伝子コピー数増加もしくは増幅、及び／またはＦＢＸＷ７遺伝子の遺伝子コピー数増加もしくは増幅もしくは突然変異を含む。代表的な態様において、がんの細胞は、ＭＤＭ２遺伝子の遺伝子コピー数増加または増幅、及びｐ５３タンパク質レベルの低下を含む。代表的な態様において、がんの細胞は、ＦＢＸＷ７遺伝子の突然変異、及びＣＣＮＥ１遺伝子によりコードされる遺伝子産物の過剰発現を含む。次世代シーケンシング（ＮＧＳ）もまた、遺伝子コピー数増加もしくは減少または遺伝子増幅を検出するための方法として使用される場合があり、それによって遺伝子領域がシーケンシングされ、シーケンシングリードが他の遺伝子と比較され、目的の遺伝子の増減が推測される。
【0179】
代表的な態様において、不活性化されたＴＰ５３遺伝子は、（ｉ）ＴＰ５３遺伝子突然変異、欠失、短縮化及び／またはエピジェネックにサイレンシングされたＴＰ５３プロモーターを含むか、（ｉｉ）ウイルスタンパク質によるかまたはＭＤＭ２遺伝子の遺伝子増幅を介して不活性化されるか、または（ｉｉｉ）それらの組み合わせである。任意に、ウイルスタンパク質は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）Ｅ６タンパク質である。代表的な態様において、不活性化されたＲｂ１遺伝子は、（ｉ）Ｒｂ１遺伝子突然変異、欠失、短縮化及び／またはエピジェネックにサイレンシングされたＲｂ１プロモーターを含むか、（ｉｉ）ウイルスタンパク質により不活性化されるか、または（ｉｉｉ）それらの組み合わせである。任意に、ウイルスタンパク質は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）Ｅ７タンパク質である。代表的な態様において、不活性化されたＢＲＣＡ遺伝子は、（ｉ）ＢＲＣＡ遺伝子突然変異、欠失、短縮化及び／またはエピジェネックにサイレンシングされたＢＲＣＡプロモーターを含む。任意に、ＢＲＣＡ遺伝子はＢＲＣＡ１遺伝子である。あるいは、ＢＲＣＡ遺伝子はＢＲＣＡ２遺伝子である。
【0180】
様々な態様において、不活性化されたＴＰ５３遺伝子、不活性化されたＲｂ１遺伝子、ＣＣＮＥ１遺伝子コピー数増加または増幅、及び／または不活性化されたＢＲＣＡ遺伝子は、新生物疾患（例えばがん）の生殖系列細胞に存在する。様々な態様において、不活性化されたＴＰ５３遺伝子、不活性化されたＲｂ１遺伝子、ＣＣＮＥ１遺伝子コピー数増加または増幅、及び／または不活性化されたＢＲＣＡ遺伝子は、新生物疾患（例えばがん）の生殖系列細胞に存在し、新生物疾患（例えばがん）の体細胞には存在しない。任意に、新生物疾患の体細胞突然変異ゆえに、新生物疾患の体細胞は、野生型の遺伝子型に復帰しており、従って不活性化されたＴＰ５３遺伝子、不活性化されたＲｂ１遺伝子、ＣＣＮＥ１遺伝子コピー数増加または増幅、及び／または不活性化されたＢＲＣＡ遺伝子を示さないが、新生物疾患の生殖系列細胞は依然として、不活性化されたＴＰ５３遺伝子、不活性化されたＲｂ１遺伝子、ＣＣＮＥ１遺伝子コピー数増加または増幅、及び／または不活性化されたＢＲＣＡ遺伝子を示す。例えば、新生物疾患は、ＰＡＲＰ阻害剤耐性のがんであり得、がんの生殖系列細胞のみが不活性化されたＢＲＣＡ１遺伝子を有し、一方でそのがんの体細胞はＢＲＣＡ１コード領域及び機能の回復を示す。
【0181】
細胞遺伝学的方法及び／または分子的方法が、不活性化されたかまたは増幅された遺伝子または遺伝子コピー数増加、例えば不活性化されたＴＰ５３遺伝子、不活性化されたＲｂ１遺伝子、増幅されたＣＣＮＥ１遺伝子または不活性化されたＢＲＣＡ遺伝子の存在を検出するために使用することができる。代表的な態様では、直接的なＤＮＡシーケンシング、ＤＮＡハイブリダイゼーション及び／または制限酵素消化が使用される。任意に、細胞遺伝学的方法は、核型分析、蛍光インシトゥハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）、またはそれらの組み合わせを含む。様々な実施態様において、分子学的方法は、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）、増幅抵抗性突然変異系（ＡＲＭＳ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、マルチプレックスライゲーション依存的プローブ増幅（ＭＬＰＡ）、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）、ヘテロ二本鎖分析、ミスマッチの化学切断（ＣＣＭ）、タンパク質短縮化試験（ＰＴＴ）、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（ＯＬＡ）、またはそれらの組み合わせを含む。任意に、ＰＣＲはマルチプレックスＰＣＲ、ネステッドＰＣＲ、ＲＴ－ＰＣＲまたはリアルタイム定量ＰＣＲである。様々な態様において、ＴＰ５３遺伝子、Ｒｂ１遺伝子、ＣＣＮＥ１遺伝子、及び／またはＢＲＣＡ遺伝子によってコードされるＲＮＡまたはタンパク質の発現レベルがアッセイされる。様々な態様では、ＡＲＭＳ、ＦＩＳＨ、ＩＨＣ、またはＮＧＳが採用される。このような技術は、Ｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３６：１２１（２０１７）及びＨｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２７（２４）：３００４－３０１４（２０１６）に記載されている。様々な実施態様では、全エクソームシーケンシングまたは全ゲノムシーケンシングが使用される。代表的な態様では、アッセイは液体生検を含む。液体生検は、当技術分野で詳細に記載されている。例えば、Ｐｏｕｌｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｃｙｔｏｌ ６３（６）：４４９－４５５（２０１９）、Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｚｈａｏ，Ｈｕｍ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １３（１）：３４（２０１９）を参照のこと。
【0182】
様々な態様では、遺伝子コピー数増加または増幅は、遺伝子によりコードされる遺伝子産物（例えばＲＮＡ及び／またはタンパク質）の過剰発現またはレベルの上昇につながる。ＲＮＡ及び／またはタンパク質レベルの上昇を検出する方法は当技術分野で公知である。代表的な態様では、ＣＣＮＥ１遺伝子の遺伝子コピー数増加または増幅は、ＣＣＮＥ１遺伝子によりコードされる遺伝子産物の過剰発現またはレベル上昇につながる。代表的な態様では、ＣＣＮＥ１遺伝子産物の過剰発現は、ＦＢＸＷ７遺伝子における突然変異により引き起こされる。様々な態様では、試料は、ＣＣＮＥ１遺伝子産物の過剰発現及びＦＢＸＷ７遺伝子における突然変異について陽性である。
【0183】
核酸（例えば遺伝子、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ）の発現レベルを決定する適切な方法は、当該技術分野で公知であり、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）（例えば定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ））、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング及びノーザンブロッティングが挙げられるが、これらに限定されない。遺伝子発現を測定するための技術は、例えば、遺伝子チップを使用するかもしくは使用しない遺伝子発現アッセイ、またはＯｎｋｅｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌｅｃ Ｄｉａｇ １２（４）：４６１－４６８（２０１０）及びＫｉｒｂｙ ｅｔ．ａｌ．，Ａｄｖ Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ４４：２４７－２９２（２００７）に記載されている遺伝子発現マイクロアレイも含む。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ遺伝子チップ及びＲＮＡチップ及び遺伝子発現アッセイキット（例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（商標）ＴａｑＭａｎ（登録商標）遺伝子発現アッセイ）も、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）、及びＮａｎｏｓｔｒｉｎｇ（Ｇｅｉｓｓ ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２６：３１７－３２５（２００８））などの会社から市販されている。タンパク質の発現レベルを決定する適切な方法は当技術分野で公知であり、免疫アッセイ（例えば、ウエスタンブロッティング、酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、及び免疫組織化学アッセイ）、またはビーズに基づく多重アッセイ、例えば、Ｄｊｏｂａ Ｓｉａｗａｙａ ＪＦ，Ｒｏｂｅｒｔｓ Ｔ，Ｂａｂｂ Ｃ，Ｂｌａｃｋ Ｇ，Ｇｏｌａｋａｉ ＨＪ，Ｓｔａｎｌｅｙ Ｋ， ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｎ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｂｅａｄ－Ｂａｓｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ａｓｓａｙｓ．ＰＬｏＳ ＯＮＥ ３（７）：ｅ２５３５に記載のものを含む。系統的な同定であるプロテオミクス解析及び特定の生物学的系のタンパク質の定量は公知である。この目的のためには、一般的に質量分析が用いられる。
【0184】
代表的な態様において、本方法は、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）のレベルを該遺伝子によりコードされるＲＮＡに基づいて測定することを含む。簡潔に述べると、本方法は、試料から（例えば試料の腫瘍細胞（複数可）から）ＲＮＡを抽出または単離すること、及び試料から単離されるＲＮＡに基づいてｃＤＮＡを合成することを含む。あるいは、またはさらに、いくつかの態様では、発現レベルの測定は、試料からＲＮＡを単離し、ＲＮＡから相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を生成させ、ｃＤＮＡを増幅し、遺伝子発現マイクロアレイに対してｃＤＮＡをハイブリダイゼーションすることを含む。従って、いくつかの態様では、発現レベルの測定は、試料からＲＮＡを単離し、ＲＮＡ－ＳｅｑによりＲＮＡを定量することを含む。代替的またはさらなる態様では、発現レベルは、免疫組織化学アッセイを介して決定される。代表的な態様では、発現レベルの測定は、ＴＰ５３、Ｒｂ１、ＢＲＣＡもしくはＣＣＮＥ１、またはその遺伝子産物、またはそれらの組み合わせに対する結合剤と試料を接触させることを含む。いくつかの態様において、結合剤は、抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの態様において、結合剤は、ＴＰ５３、Ｒｂ１、ＢＲＣＡもしくはＣＣＮＥ１、またはそのＲＮＡ転写産物、またはその相補体に特異的な核酸プローブである。
【0185】
ＴＰ５３、Ｒｂ１、ＢＲＣＡもしくはＣＣＮＥ１、またはその遺伝子産物の発現レベルを対象から得られた試料から測定したら、測定された発現レベルを参照レベルと比較し、ハウスキーピング遺伝子に対して正規化し、数学的に変換し得る。代表的な実施態様では、ＴＰ５３、Ｒｂ１、ＢＲＣＡもしくはＣＣＮＥ１、またはその遺伝子産物の測定された発現レベルをセンタリングし、スケーリングする。生物学的データをセンタリングし、スケーリングする適切な技術は当該技術分野で公知である。例えば、ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇ ｅｔ．ａｌ．，ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ７：１４２（２００６）を参照のこと。
【0186】
野生型ＴＰ５３、Ｒｂ１、ＣＣＮＥ１及びＢＲＣＡ遺伝子、ならびにこれらの遺伝子によりコードされるＲＮＡ及びタンパク質は、当技術分野で公知である。それぞれの代表的な配列は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ （ＮＣＢＩ）のウェブサイトで入手可能であり、本明細書と共に提出された配列リストで提供される。
【表3】
【0187】
がんの細胞は、（ａ）不活性化されたＴＰ５３遺伝子、及び／または（ｂ）（ｉ）不活性化されたＲｂ１遺伝子、（ｉｉ）増幅されたＣＣＮＥ１遺伝子、ＣＣＮＥ１遺伝子の遺伝子コピー数増加またはＣＣＮＥ１遺伝子産物の過剰発現、（ｉｉｉ）不活性化されたＢＲＣＡ遺伝子、または（ｉｖ）それらの組み合わせのうち少なくとも１つについて、「陽性」または「陰性」として同定され得る。本明細書で使用する場合、試料に関連した「陽性」という用語は、不活性化されたＴＰ５３遺伝子、及び／または（ｂ）（ｉ）不活性化されたＲｂ１遺伝子、（ｉｉ）増幅されたＣＣＮＥ１遺伝子、ＣＣＮＥ１遺伝子の遺伝子コピー数増加またはＣＣＮＥ１遺伝子産物の過剰発現、（ｉｉｉ）不活性化されたＢＲＣＡ遺伝子、または（ｉｖ）それらの組み合わせのうち、少なくとも１つが試料中に存在することを意味する。本明細書で使用する場合、試料に関連した「陰性」という用語は、不活性化されたＴＰ５３遺伝子、及び／または（ｂ）（ｉ）不活性化されたＲｂ１遺伝子、（ｉｉ）増幅されたＣＣＮＥ１遺伝子、ＣＣＮＥ１遺伝子の遺伝子コピー数増加またはＣＣＮＥ１遺伝子産物の過剰発現、（ｉｉｉ）不活性化されたＢＲＣＡ遺伝子、または（ｉｖ）それらの組み合わせのうち、少なくとも１つが試料中に存在しない、例えば、試料が不活性化ＴＰ５３遺伝子を有しない、及び／または（ｂ）（ｉ）不活性化されたＲｂ１遺伝子、（ｉｉ）増幅されたＣＣＮＥ１遺伝子、ＣＣＮＥ１遺伝子の遺伝子コピー数増加またはＣＣＮＥ１遺伝子産物の過剰発現、（ｉｉｉ）不活性化されたＢＲＣＡ遺伝子、または（ｉｖ）それらの組み合わせのうちの少なくとも１つが試料中に存在することを意味する。
【0188】
対象
本開示の代表的な実施形態において、対象は、マウス及びハムスターなどの齧歯目の哺乳動物、及びウサギなどの兎形目の哺乳動物、ネコ科の動物（ネコ）及びイヌ科の動物（イヌ）を含む食肉目の哺乳動物、ウシ亜科動物（ウシ）及びイノシシ科の動物（ブタ）を含む偶蹄目の哺乳動物、またはウマ科の動物（ウマ）を含む奇蹄目の哺乳動物を含むが、これらに限定されない哺乳動物である。いくつかの態様では、哺乳動物は、霊長目の動物、Ｃｅｂｏｉｄ科の動物、もしくはＳｉｍｏｉｄ科の動物（サル）、または真猿亜目（ヒト及び類人猿）の哺乳動物である。いくつかの態様において、哺乳動物はヒトである。様々な態様において、対象は、新生物疾患、例えば、本明細書に記載されるもののいずれか１つを有する。本明細書で使用する場合、「患者」、「対象」、または「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、及びネコを含む任意の「患者」、「対象」、または「哺乳動物」を指す。本発明の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。様々な態様において、対象は成人のヒトである。任意に、対象は、少なくとも１つの化学療法剤による前治療を受けている。
本開示の代表的な実施形態において、対象は、マウス及びハムスターなどの齧歯目の哺乳動物、及びウサギなどの兎形目の哺乳動物、ネコ科の動物（ネコ）及びイヌ科の動物（イヌ）を含む食肉目の哺乳動物、ウシ亜科動物（ウシ）及びイノシシ科の動物（ブタ）を含む偶蹄目の哺乳動物、またはウマ科の動物（ウマ）を含む奇蹄目の哺乳動物を含むが、これらに限定されない哺乳動物である。いくつかの態様では、哺乳動物は、霊長目の動物、Ｃｅｂｏｉｄ科の動物、もしくはＳｉｍｏｉｄ科の動物（サル）、または真猿亜目（ヒト及び類人猿）の哺乳動物である。いくつかの態様において、哺乳動物はヒトである。様々な態様において、対象は、新生物疾患、例えば、本明細書に記載されるもののいずれか１つを有する。本明細書で使用する場合、「患者」、「対象」、または「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、及びネコを含む任意の「患者」、「対象」、または「哺乳動物」を指す。本発明の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。様々な態様において、対象は成人のヒトである。任意に、対象は、少なくとも１つの化学療法剤による前治療を受けている。
【0189】
代表的な態様では、対象は、転移がん、切除不可能な腫瘍またはこれらの組み合わせを含むがんを有する。様々な態様では、がんまたは腫瘍は、ＣＤＫ４／６阻害剤での処置に対する耐性または感受性低下を示すか、または示したことがある。代表的な態様では、対象は、乳癌、任意にルミナル乳癌またはトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を有する。様々な態様では、乳癌は、（ａ）組織学的または細胞学的に、転移性または局所的再発性のエストロゲン受容体（ＥＲ）陰性（例えば免疫組織化学［ＩＨＣ］により＜１％）であると確認され、（ｂ）プロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性（例えば＜１％ＩＨＣ）であり、及び（ｃ）ヒト上皮増殖因子受容体２（Ｈｅｒ２）陰性（ＡＳＣＯ／ＣＡＰ定義に従い、蛍光インシトゥハイブリダイゼーション［ＦＩＳＨ］陰性、ＩＨＣにより０もしくは１＋、またはＩＨＣ２＋及びＦＩＳＨ陰性のいずれか）である。代表的な態様では、対象は、再発性であり、及び／または転移性の設定において少なくとも１ラインの全身的な化学療法に対して難治性または、それらの状態に対して臨床的な有益性を提供することが知られている既存の治療（複数可）に不耐性である。代表的な実施態様では、対象は、免疫チェックポイント阻害剤に以前に曝露されている。様々な実施態様では、乳癌は、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、及び／またはＨＥＲ２陰性である。様々な態様では、乳癌は、進行性乳癌及び／または転移性乳癌である。様々な態様では、対象は、内分泌療法を受けた後に進行したＨＲ＋／ＨＥＲ２－進行性または転移性乳癌を有する。いくつかの態様では、対象は、過去にがんが拡散／転移した後に内分泌療法及び化学療法で治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）／ＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２－）進行性または転移性乳癌の患者である。様々な実施態様では、対象は、閉経後の女性において過去にホルモン療法（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（化学名：アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（化学名：エキセメスタン）及びＦｅｍａｒａ（化学名：レトロゾール）で処置されたことがないＨＲ＋／ＨＥＲ２－進行性または転移性乳癌を有する。様々な実施態様では、対象は、ホルモン療法での処置後に成長したＨＲ＋／ＨＥＲ２－の進行性または転移性乳癌の閉経後の女性である。特定の態様では、対象は、ＨＲ＋、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性または転移性乳癌を患う閉経前／閉経期または閉経後の女性であり、内分泌に基づく治療を受けたことがある。任意に、対象は、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－の進行性または転移性乳癌の閉経後の女性であり、初回の内分泌に基づく治療を受けたか、または内分泌療法での処置時に疾患進行がある。様々な態様では、対象は、卵巣癌、任意に高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）を有する。任意に、卵巣癌は、白金耐性のＨＧＳＯＣである。代表的な態様では、対象は、原発性の腹膜癌及び／または卵管癌を有する。様々な態様では、対象は、白金含有レジメンの期間中、またはその６ヶ月以内に進行性として定義される白金耐性がある、転移性または切除不能ＨＧＳＯＣの組織学的にまたは細胞学的に確定された診断を有する。様々な態様では、対象は、卵巣癌を有し、白金耐性再発治療を受けたことがあるか、または受けている。様々な態様では、対象は漿液性子宮内膜癌を有する。任意に、対象は、転移性または再発性の漿液性子宮内膜癌の組織学的にまたは細胞学的に確定された診断を有する。様々な実施態様では、対象は、再発性であるか及び／または転移性／再発性の状況において少なくとも１ラインの全身療法に対して難治性であるか、またはそれらの状態に対して臨床的な有益性をもたらすことが知られている既存の治療（複数可）に不耐性である。様々な実施態様では、対象は、切除不能であり、再発性であり、及び／または少なくとも１ラインの全身療法に対して難治性であるかまたは不耐性である、進行性または転移性の固形腫瘍を有する。任意に、進行性または転移性固形腫瘍はＴＰ５３ＭＵＴである。
【0190】
代表的な態様において、次のいずれも有さない：（ａ）活動性の脳転移、（ｂ）原発性中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、血液悪性腫瘍またはリンパ腫、（ｃ）制御されていない胸水貯留、心膜液貯留、または腹水、（ｄ）経口投薬ができない原因となる胃腸（ＧＩ）管疾患。
【0191】
対象の選択と治療結果
いくつかの実施形態において、開示された方法において化合物Ａによって治療される対象は、１つまたは複数の先行する全身性がん治療を受けた者である（例えば、化合物Ａは第二選択または第三選択治療である）。先行する全身性がん療法は、がんの種類及び病期を指定した治療として規制当局（例えば、ＦＤＡまたはＥＭＡ）によって承認された任意の療法であり得る。場合によっては、先行する全身がん治療は、規制当局によってまだ承認されていないが、臨床試験中のがん治療である。対象が以前に全身性がん治療を受けたことがある場合、場合によっては、その対象は、本明細書で開示する化合物Ａを用いる治療を開始する前に、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、または少なくとも６ヶ月間、何の全身性がん治療も受けていない。
いくつかの実施形態において、開示された方法において化合物Ａによって治療される対象は、１つまたは複数の先行する全身性がん治療を受けた者である（例えば、化合物Ａは第二選択または第三選択治療である）。先行する全身性がん療法は、がんの種類及び病期を指定した治療として規制当局（例えば、ＦＤＡまたはＥＭＡ）によって承認された任意の療法であり得る。場合によっては、先行する全身がん治療は、規制当局によってまだ承認されていないが、臨床試験中のがん治療である。対象が以前に全身性がん治療を受けたことがある場合、場合によっては、その対象は、本明細書で開示する化合物Ａを用いる治療を開始する前に、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、または少なくとも６ヶ月間、何の全身性がん治療も受けていない。
【0192】
治療を受けている対象は、治療期間中、有害事象（ＡＥ）についてモニターされる。治療関連ＡＥは、治療薬に関連するＡＥである。治療出現ＡＥとは、対象が治療中に発症する有害事象で、治療開始前には存在しなかったものである。場合によっては、治療出現ＡＥは治療自体に関連しないか、または関連しないと疑われる。ＡＥは５つのグレードのうちの１つで特徴付けられ、グレード１は軽度のＡＥ、グレード２は中等度のＡＥ、グレード３は重度のＡＥ、グレード４は生命を脅かす、または障害を与えるＡＥ、グレード５はＡＥに関連した死亡である。場合によっては、対象は、いかなる治療に関連するグレード３のＡＥも示さない。場合によっては、対象はいかなるグレード３のＡＥも示さない。場合によっては、対象は、いかなる治療に関連するグレード４のＡＥも示さない。場合によっては、対象はいかなるグレード４のＡＥも示さない。様々な態様において、対象は、化合物Ａの投与後、少なくとも１ヶ月間、または少なくとも３ヶ月間、治療に関連するグレード３またはグレード４のＡＥを示さない。
【0193】
様々な場合において、本明細書に開示される方法において化合物Ａで治療される対象は、投与された用量において何らの用量制限毒性（ＤＬＴ）も示さない。ＤＬＴとは、化合物Ａの最初の治療サイクル（１日目から２１日目）中に発生し、薬剤との関係が否定できない、以下に列挙する基準を満たす任意のＡＥをいう。ＡＥの等級付けはＣＴＣＡＥ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０のガイドラインに基づく。ＤＬＴ評価のためのＡＥ：血液学的毒性：発熱性好中球減少症；好中球減少性感染症；グレード４の好中球減少症；７日超のグレード３以上の血小板減少症；グレード２以上の出血を伴うグレード３の血小板減少症；グレード４の血小板減少症；グレード４の貧血、グレード４以上の非血液学的毒性、嘔吐または下痢；グレード３の下痢、または最適な医療支援にもかかわらず３日超続くグレード３の嘔吐；最適な医療支援にもかかわらず３日以上続くグレード３以上の吐き気；その他の任意のグレード３以上のＡＥ。
【0194】
様々な実施態様において、開示された方法の対象は、治療に対する奏功を示す。場合によっては、対象は化合物Ａの投与により少なくとも安定疾患（ＳＤ）を示す。場合によっては、対象は化合物Ａの投与により少なくとも部分奏功（ＰＲ）を示す。対象の奏功は、例えば、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，４５：２２８－２４７（２００９）で議論されているように、ＲＥＣＩＳＴ１．１で定義されている基準によって評価される。完全奏功（ＣＲ）とは、すべての標的病変が消失し、任意の病理学的リンパ節の短軸が１０ｍｍ未満に縮小していることである。部分奏功（ＰＲ）とは、ベースラインの病変径の合計を基準として、標的病変の病変径の合計が少なくとも３０％減少することである。進行性疾患とは、対象病変の直径の合計が少なくとも２０％増加することであり、試験中の最小の合計（もしそれが試験における最小の合計なら、ベースラインの合計も含む）を基準とし、２０％の相対的増加に加え、少なくとも５ｍｍの絶対的増加がなければならない。安定疾患は、ＰＲに適格な十分な縮小でもＰＤに適格な十分な増大でもない。病勢制御状態とは、患者が安定疾患と部分奏功を交互に示す可能性のある状態をいう。腫瘍の大きさはＸ線検査で測定することができる。
【0195】
他の実施形態
本明細書においてさらに提供されるのは、塩酸塩（化合物Ａ－ＨＣｌ）、メシル酸塩（化合物Ａ－ＭｓＡ）、トシル酸塩（化合物Ａ－ＴｓＡ）、硫酸塩（化合物Ａ－硫酸塩）、可変水和物（化合物Ａ－可変水和物）、テトラヒドロフラン溶媒和物（化合物Ａ－ＴＨＦ）、エタノール溶媒和物（化合物Ａ－エタノール）、１－プロパノール溶媒和物（化合物Ａ－１－プロパノール）、イソプロピルアルコール溶媒和物（化合物Ａ－ＩＰＡ）、メタノール溶媒和物（化合物Ａ－メタノール）酢酸イソプロピル溶媒和物（化合物Ａ－ＩＰＡｃ）、アセトン溶媒和物（化合物Ａ－アセトン）、シクロペンチルメチルエーテル溶媒和物（化合物Ａ－ＣＰＭＥ）、ジオキサン溶媒和物（化合物Ａ－ジオキサン）、酢酸エチル溶媒和物（化合物Ａ－ＥｔＯＡｃ）、アセトニトリル溶媒和物（化合物Ａ－ＭｅＣＮ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（化合物Ａ－ＭＴＢＥ）、トルエン溶媒和物（化合物Ａ－トルエン）ドデシル硫酸塩（化合物Ａ－ドデシル硫酸塩）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物水和物（化合物Ａ－ＤＭＦ－水和物）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶媒和物（化合物Ａ－ＤＭＡＣ）、モノベシル酸塩水和物（化合物Ａ－ベシル酸塩－水和物）、カフェイン共結晶（化合物Ａ－カフェイン）、クエン酸共結晶（化合物Ａ－クエン酸）、サッカリン共結晶（化合物Ａ－サッカリン）、Ｌ－酒石酸共結晶（化合物Ａ－Ｌ－酒石酸）、または尿素共結晶（化合物Ａ－尿素）から選択される、本明細書の図及び実施例におけるＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、吸湿（ＤＶＳ）のいずれかによって特徴付けられるような、化合物Ａの任意の塩、水和物、溶媒和物または共結晶の任意の非晶質または結晶形態；及び化合物Ａの塩、溶媒和物または共結晶のいずれか、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物である。
本明細書においてさらに提供されるのは、塩酸塩（化合物Ａ－ＨＣｌ）、メシル酸塩（化合物Ａ－ＭｓＡ）、トシル酸塩（化合物Ａ－ＴｓＡ）、硫酸塩（化合物Ａ－硫酸塩）、可変水和物（化合物Ａ－可変水和物）、テトラヒドロフラン溶媒和物（化合物Ａ－ＴＨＦ）、エタノール溶媒和物（化合物Ａ－エタノール）、１－プロパノール溶媒和物（化合物Ａ－１－プロパノール）、イソプロピルアルコール溶媒和物（化合物Ａ－ＩＰＡ）、メタノール溶媒和物（化合物Ａ－メタノール）酢酸イソプロピル溶媒和物（化合物Ａ－ＩＰＡｃ）、アセトン溶媒和物（化合物Ａ－アセトン）、シクロペンチルメチルエーテル溶媒和物（化合物Ａ－ＣＰＭＥ）、ジオキサン溶媒和物（化合物Ａ－ジオキサン）、酢酸エチル溶媒和物（化合物Ａ－ＥｔＯＡｃ）、アセトニトリル溶媒和物（化合物Ａ－ＭｅＣＮ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（化合物Ａ－ＭＴＢＥ）、トルエン溶媒和物（化合物Ａ－トルエン）ドデシル硫酸塩（化合物Ａ－ドデシル硫酸塩）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物水和物（化合物Ａ－ＤＭＦ－水和物）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶媒和物（化合物Ａ－ＤＭＡＣ）、モノベシル酸塩水和物（化合物Ａ－ベシル酸塩－水和物）、カフェイン共結晶（化合物Ａ－カフェイン）、クエン酸共結晶（化合物Ａ－クエン酸）、サッカリン共結晶（化合物Ａ－サッカリン）、Ｌ－酒石酸共結晶（化合物Ａ－Ｌ－酒石酸）、または尿素共結晶（化合物Ａ－尿素）から選択される、本明細書の図及び実施例におけるＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、吸湿（ＤＶＳ）のいずれかによって特徴付けられるような、化合物Ａの任意の塩、水和物、溶媒和物または共結晶の任意の非晶質または結晶形態；及び化合物Ａの塩、溶媒和物または共結晶のいずれか、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物である。
【0196】
様々な実施形態において、有機溶媒は、エーテル溶媒、非極性溶媒、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され得る。場合によっては、有機溶媒はエーテル溶媒であり得る。適切なエーテル溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ビス（２－メトキシエチル）エーテル、プロピレングリコールメチルエーテル、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられ得る。実施形態において、エーテル溶媒は、ＴＨＦまたは２－メチルテトラヒドロフランであり得る。場合によっては、有機溶媒は非極性溶媒であり得る。適切な非極性溶媒としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、トルエン、ベンゼン、ヘプタン、キシレン、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられ得る。実施形態において、非極性溶媒は、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。実施形態において、有機溶媒は、ＴＨＦ、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、１，４－ジオキサン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態において、有機溶媒はＴＨＦである。
【0197】
本開示は、その詳細な説明と併せて読まれるが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲の範囲内により定義される本開示の範囲を例示することを意図したものであり、限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、及び改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。例えば、実施例１～４５に示すように。
【実施例】
【0198】
以下の実施例は説明のために提供されたものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【0199】
材料及び方法
市販の試薬は、特に指定がない限り、さらに精製せずにそのまま使用する。１．０ＭのＭｅＩ ＴＨＦ溶液は重量で調製した。バッチ及びフロー化学装置（反応器、チューブ、ポンプ、接続部、継手）は市販のものを使用した。
市販の試薬は、特に指定がない限り、さらに精製せずにそのまま使用する。１．０ＭのＭｅＩ ＴＨＦ溶液は重量で調製した。バッチ及びフロー化学装置（反応器、チューブ、ポンプ、接続部、継手）は市販のものを使用した。
【0200】
以下の合成方法のための出発物質（化合物Ａ）の合成は、２０１９年１２月２０日に出願され、２０２０年７月３０日にＵ．Ｓ．２０２０－０２３９４４１として公開された米国非仮特許出願第１６／７２４，１１９号に開示されている。出発物質、中間体、及び反応の最終生成物は、所望により、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない従来の技術を用いて単離及び精製される場合がある。このような物質は、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特性評価される場合がある。
【0201】
異なる指定がない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧及び約－７８℃～約１５０℃、または約０℃～約５０℃、または約１５℃～約２５℃の範囲の温度で行われる。
【0202】
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計－透過幾何学
異なる指定がない限り、ＸＲＰＤパターンはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を用い、Ｏｐｔｉｘ長尺細焦点線源で生成したＣｕ放射線を入射ビームとして収集した。ＣｕＫα Ｘ線を、試料を通して検出器に集光するために、楕円勾配をつけた多層膜ミラーを使用した。分析に先立ち、Ｓｉ １１１のピーク位置を確認するためにシリコン試料（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｆ）を分析した。試料の標本を３μｍ厚のフィルムで挟み、透過幾何学において分析した。空気から発生するバックグラウンドを最小化するために、ビームストップと短い散乱散防止エクステンションを使用した。軸方向発散によるブロードニングを最小限に抑えるため、入射ビームと回折ビームにはソーラスリットを使用した。回折パターンは、試料から２４０ｍｍの位置に設置した走査型位置敏感型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．５．５を使用して収集した（ただし受領した材料を除く。それらにはＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用した）。各パターンのデータ取得パラメータは、本レポートのデータセクションの画像の上に表示されている。
異なる指定がない限り、ＸＲＰＤパターンはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を用い、Ｏｐｔｉｘ長尺細焦点線源で生成したＣｕ放射線を入射ビームとして収集した。ＣｕＫα Ｘ線を、試料を通して検出器に集光するために、楕円勾配をつけた多層膜ミラーを使用した。分析に先立ち、Ｓｉ １１１のピーク位置を確認するためにシリコン試料（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｆ）を分析した。試料の標本を３μｍ厚のフィルムで挟み、透過幾何学において分析した。空気から発生するバックグラウンドを最小化するために、ビームストップと短い散乱散防止エクステンションを使用した。軸方向発散によるブロードニングを最小限に抑えるため、入射ビームと回折ビームにはソーラスリットを使用した。回折パターンは、試料から２４０ｍｍの位置に設置した走査型位置敏感型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．５．５を使用して収集した（ただし受領した材料を除く。それらにはＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用した）。各パターンのデータ取得パラメータは、本レポートのデータセクションの画像の上に表示されている。
【0203】
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計－反射幾何学
異なる指定がない限り、ＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を用い、長尺の細焦点光源とニッケルフィルターを用いて生成したＣｕＫα線入射ビームを用いて収集した。回折計は対称Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何学を用いて構成した。データはＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを用いて収集し、解析した。分析に先立ち、シリコン試料（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｆ）を分析し、Ｓｉ １１１ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認した。試料の標本はニッケル被覆した銅ウェルに充填した。空気から発生するバックグラウンドを最小化するために、散乱防止スリット（ＳＳ）を使用した。軸方向発散によるブロードニングを最小限に抑えるため、入射ビームと回折ビームにはソーラスリットを使用した。回折パターンは、試料から２４０ｍｍの位置に設置された走査型位置敏感型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを用いて収集した。発散スリット（ＤＳ）と入射ビーム散乱防止スリット（ＳＳ）を含む各パターンのデータ取得パラメータは、本レポートのデータセクションの画像の上に表示されている。
異なる指定がない限り、ＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を用い、長尺の細焦点光源とニッケルフィルターを用いて生成したＣｕＫα線入射ビームを用いて収集した。回折計は対称Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何学を用いて構成した。データはＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを用いて収集し、解析した。分析に先立ち、シリコン試料（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｆ）を分析し、Ｓｉ １１１ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認した。試料の標本はニッケル被覆した銅ウェルに充填した。空気から発生するバックグラウンドを最小化するために、散乱防止スリット（ＳＳ）を使用した。軸方向発散によるブロードニングを最小限に抑えるため、入射ビームと回折ビームにはソーラスリットを使用した。回折パターンは、試料から２４０ｍｍの位置に設置された走査型位置敏感型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを用いて収集した。発散スリット（ＤＳ）と入射ビーム散乱防止スリット（ＳＳ）を含む各パターンのデータ取得パラメータは、本レポートのデータセクションの画像の上に表示されている。
【0204】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）データは、ＲＴＭＳ検出器付きＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折システムで取得した。試料は周囲温度で、ＣｕＫα線（１．５４１８７４Å）を用い、４５ｋＶ、４０ｍＡで、ステップサイズ０．０３３４°、１ステップあたりの時間５０秒で、５°から４５°（２θ）まで連続モードでスキャンした。
【0205】
ＸＲＰＤ指数付けは、米国特許第８，５７６，９８５号に記載のＳＳＣＩ独自のソフトウェアＴＲＩＡＤＳ（商標）を使用して行った。
【0206】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋示差走査熱量計を用いて行った。タウラグの調整は、インジウム、スズ、亜鉛で行う。温度とエンタルピーは、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、亜鉛で調整される。その後、その調整は、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、亜鉛を用いて検証される。試料を密閉されたアルミニウム製ＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。パンの蓋は装置に貫通され、そして分析のためにＤＳＣセルに挿入された。試料パンとして構成された秤量アルミニウムパンは、セルの基準側に置かれた。
【0207】
あるいは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析も、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＱ及びＤｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズ熱量計を用い、５０ｍｌ／分の乾燥窒素下、アルミニウムパン中で、２５℃から２５０℃まで、そして３５０℃まで、１０℃／分で行った。
【0208】
熱重量分析（ＴＧＡ）及びＴＧＡ／ＤＳＣ組み合わせ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析計を用いて実施した。温度とエンタルピーの調整は、インジウム、スズ、亜鉛を用いて行い、次いでインジウムで検証した。天秤はシュウ酸カルシウムで検証した。試料はアルミニウム製の開放型パンに入れた。パンは密閉され、蓋に穴が開けられ、そしてＴＧ炉に挿入された。試料パンとして構成された秤量済みアルミニウムパンを基準台に置いた。炉は窒素下で加熱した。
【0209】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＱ及びＤｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズ分析計を用い、プラチナパン中で、２５ｍｌ／分の乾燥窒素下、周囲温度から、２５０℃から３５０℃の間まで、１０℃／分で行った。
【0210】
水分収着データは、ＶＴＩ ＳＧＡ １００対称蒸気収着分析装置を用いて収集した。白金パンに約５ｍｇから１０ｍｇの試料を入れた。吸湿性は、５％ＲＨから９５％ＲＨまで、５％ＲＨ刻みで評価した。吸着及び脱着サイクルのデータを収集した。平衡基準は、１０分間で０．００１％の重量変化とし、最大平衡時間は１８０分とした。
【0211】
溶液プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｓｐｅｃｔｒａｌ Ｄａｔａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ｏｆ Ｃｈａｍｐａｉｇｎ（ＳＳＣＩ），ＩＬにより、Ｖａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹＩＮＯＶＡ－４００分光計を用いて２５℃で取得された。試料はＤＭＳＯ－ｄ６に溶解させた。場合によっては、重水素化ＤＭＳＯまたはメタノールを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ＤＤ２－４００分光計による溶液ＮＭＲスペクトルも、ＳＳＣＩで取得した。
【0212】
１９Ｆ ＳＳＮＭＲデータは、６００Ｍｈｚ（１Ｈ）で動作するＢｒｕｋｅｒ ＤＳＸ分光計で収集された。スピニング周波数１４ｋＨｚで動作する４ｍｍＨ／Ｆ／Ｘスピニングプローブをすべての実験に使用した。ＨＰＤＥＣプログラムを１０秒のリサイクル遅延で使用し、テフロン(登録商標)を基準とした。２．５μｓの１Ｈ９０°パルスと５μｓの１９Ｆ９０°パルスを使用した。デカップリングはｓｐｉｎａｌ６４シーケンスを用いて行った。信号の平均化のために２５６のトランジェントを取得した。データはＴｏｐｓｐｉｎ ３．０ソフトウェアで処理した。
【0213】
実施例１：結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１
化合物Ａ－ＨＣｌ形態１の結晶化は、化合物Ａを塩酸でインシトゥプロトン化した後、複数の溶媒系で達成することができる。当初、化合物Ａ－ＨＣｌ形態１は、１当量の塩酸をアセトニトリル／水９０／１０中、周囲条件でスラリー化することにより調製された。その後、アセトニトリル／１，４－ジオキサン系で化合物Ａを高温の塩酸で処理する無水プロセスを使用した（表１、エントリーＮｏ．１）。異なる塩酸源を用いた代替反応晶析プロセスを、ＮＭＰ／ＥｔＯＨ、ＴＨＦ／水、及びアセトン／水中で開発した（表１、エントリーＮｏ．２～５）。アセトン／水が最終的な晶析系として選択されたのは、原薬の純度が一貫して高く、ＩＣＨガイドラインの制限値に従って残留溶媒量をコントロールできたためである。これらのバッチの特性評価結果を表１にまとめた。
化合物Ａ－ＨＣｌ形態１の結晶化は、化合物Ａを塩酸でインシトゥプロトン化した後、複数の溶媒系で達成することができる。当初、化合物Ａ－ＨＣｌ形態１は、１当量の塩酸をアセトニトリル／水９０／１０中、周囲条件でスラリー化することにより調製された。その後、アセトニトリル／１，４－ジオキサン系で化合物Ａを高温の塩酸で処理する無水プロセスを使用した（表１、エントリーＮｏ．１）。異なる塩酸源を用いた代替反応晶析プロセスを、ＮＭＰ／ＥｔＯＨ、ＴＨＦ／水、及びアセトン／水中で開発した（表１、エントリーＮｏ．２～５）。アセトン／水が最終的な晶析系として選択されたのは、原薬の純度が一貫して高く、ＩＣＨガイドラインの制限値に従って残留溶媒量をコントロールできたためである。これらのバッチの特性評価結果を表１にまとめた。
【0214】
【表4】
【0215】
化合物Ａを３０容量のアセトンに溶解した後、仕上げろ過し、５容量の水と２．０当量の塩酸（２．５容量の１．５Ｎ塩酸水溶液）を周囲温度で加えた。結晶化とスラリー熟成のための最終的な溶媒組成は８０／２０（ｖ／ｖ）アセトン／水であり、それは化合物Ａ（すなわち約１８ｍｇ／ｍＬ）と化合物Ａ－ＨＣｌ形態１（すなわち約８ｍｇ／ｍＬ）の両方に対して適切な溶解度を提供し、結晶成長と不純物排除を達成した。プロセスはシードされずに行われ、結晶成長は化合物Ａ溶液に塩酸を添加する間に起こる。最終スラリーは周囲温度で１０時間熟成され、そして湿式粉砕の前に１０℃に冷却された。１０℃で粉砕物を単離し、次いで８容量のアセトンでろ過ケーキを洗浄した。材料は４０℃で真空乾燥した。ＴＨＦ／水とアセトン／水の両方で湿式粉砕実験を行ったところ、表２に概要するように、指定された目標範囲まで粒子径が減少し、ＸＲＰＤ、固体ＮＭＲ及びＤＳＣによる形状純度は９５％以上であった。
【0216】
【表5】
【0217】
粉末Ｘ線回折：粉末Ｘ線回折データは、ＲＴＭＳ検出器付きＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折システムで取得した。試料はＣｕＫα線（１．５４Å）を用い、４５ｋＶ、４０ｍＡで５°から４５°（２θ）まで、ステップサイズ０．０３３４°で連続モードにより走査した。入射ビーム路には、０．０２ｒａｄのソーラスリット、１５ｍｍのマスク、４°の固定散乱防止スリット、プログラム可能な発散スリットが装備されていた。回折ビームには、０．０２ｒａｄソーラスリット、プログラム可能な散乱防止スリット、０．０２ｍｍニッケルフィルターが装備されていた。試料は低バックグラウンド試料ホルダーに準備され、回転時間２秒の回転台に設置された。温度可変試験では、試料は平板試料ホルダーに準備され、ＴＴＫ－４５０温度制御台に置かれた。湿度可変試験では、モジュール式湿度発生装置（ＰｒｏＵｍｉｄ）を用いてＴＨＣ湿度試料チャンバの雰囲気を制御した。結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１材のＸＲＰＤパターンを図１に、ＸＲＰＤピークを表３に示す。
【0218】
【表6-1】
【表6-2】
【0219】
【表7】
【0220】
熱分析：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１０００／２０００熱量計を用い、５０ｍｌ／分の流量の乾燥窒素下、アルミニウム製Ｔｚｅｒｏパン中で行った。熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００分析計を用い、６０ｍｌ／分の乾燥窒素下、白金パン中で行った。結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１のＤＳＣ及びＴＧＡを図２に示す。結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１の典型的なＤＳＣ及びＴＧＡは、融解開始温度が２７１．５℃であり、融解及び分解前に約４％の重量減少があることを示した。
【0221】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）：水分収着データは、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤＶＳＡｄｖａｎｔａｇｅ装置を用いて収集した。平衡基準は、１０分間で±０．００１％の重量変化とし、最大平衡時間は３６０分とした。結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１の水分収着プロファイルを図３に示す。結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１の典型的なＤＶＳは、９５％ＲＨで約０．５％未満の重量増加を示した。
【0222】
単結晶データ：結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１の単結晶は、過剰の塩酸を加えることによって、ＤＭＦ、ＤＭＡＣまたはＮＭＰから室温で成長された。化合物Ａ－ＨＣｌ形態１の単結晶構造決定には、単一、無色の針状結晶を用いた。データ収集のために選んだ標本は、おおよその寸法が０．２９×０．０８×０．０６ｍｍ３の針であった。この結晶をパラトンオイルを塗ったナイロンループに取り付け、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ－ＩＩ ＣＣＤ回折計で測定した。データ収集中、結晶は安定なＴ＝１７３（２）Ｋに保たれた。構造はＯｌｅｘ２（Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，２００９）をグラフィカルインターフェースとして用い、Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｈａｓｉｎｇ解法を用いたＳｈｅｌＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．（２０１５）．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ａ７１，３－８）構造解法プログラムで解いた。モデルは、最小二乗法を用いて、ＳｈｅｌＸＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ａ６４ ２００８，１１２－１２２）のバージョン２０１８／３により精密化した。表５に結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１の結晶学的データ概要を示す。Ｘ線結晶構造決定から得られた結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１の分子構造を図５に示す。
【0223】
【表8】
【0224】
実施例２：結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態２
結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態２は、９０／１０アセトン／水溶媒中、１当量のＨＣｌを用いた高処理スラリー条件下で生成した。この準安定形態は融点が低く、スケールアップも再現もできなかった。
結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態２は、９０／１０アセトン／水溶媒中、１当量のＨＣｌを用いた高処理スラリー条件下で生成した。この準安定形態は融点が低く、スケールアップも再現もできなかった。
【0225】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態２材のＸＲＰＤパターンを図７に示す。
【0226】
熱分析：結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態２のＤＳＣを図８に示す。結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態２の典型的なＤＳＣは、１１３．２℃に融解開始を示した。
【0227】
実施例３：非晶質化合物Ａ－ＨＣｌ
非晶質化合物Ａ－ＨＣｌは、メタノール溶液からロータリーエバポレーションで蒸発させて単離され、幅広なピーク（複数可）を持つＸ線非晶質を示した。ガラス転移温度（Ｔｇ）は、変調ＤＳＣ分析（ＭＤＳＣ）に示すように、１２４℃であった（図９）。この化合物は、１６５°Ｃから１８０°Ｃで加熱すると、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１に変化した。この化合物は、水で応力を加えると、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１及び化合物Ａ水和物形態２に変化した。
非晶質化合物Ａ－ＨＣｌは、メタノール溶液からロータリーエバポレーションで蒸発させて単離され、幅広なピーク（複数可）を持つＸ線非晶質を示した。ガラス転移温度（Ｔｇ）は、変調ＤＳＣ分析（ＭＤＳＣ）に示すように、１２４℃であった（図９）。この化合物は、１６５°Ｃから１８０°Ｃで加熱すると、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１に変化した。この化合物は、水で応力を加えると、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１及び化合物Ａ水和物形態２に変化した。
【0228】
実施例４：結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態１
結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態１は、１モル当量のメタンスルホン酸と化合物Ａをアセトニトリル中、周囲条件でスラリー化することにより調製された。グラムレベルは、オーバーヘッドスターラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＥａｓｙＭａｘ制御型実験室反応器中で、６０℃で３ｇの化合物Ａを酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解することにより、より大規模に調製した。１モル当量のメタンスルホン酸（３５０μｌ）を加え沈殿が観察された。スラリーを６０℃で８時間熟成し、そして０．１℃／分で２０℃まで冷却した。２０℃で一晩熟成後、真空ろ過により固体を単離した。ウェットケーキを酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄した。ＸＲＰＤ分析は、ウェットケーキが化合物Ａ－ＭｓＡ形態１であったことを示した。その後、ウェットケーキを周囲温度で４日間真空乾燥し、特性評価を行った。収率は８９％である。
結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態１は、１モル当量のメタンスルホン酸と化合物Ａをアセトニトリル中、周囲条件でスラリー化することにより調製された。グラムレベルは、オーバーヘッドスターラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＥａｓｙＭａｘ制御型実験室反応器中で、６０℃で３ｇの化合物Ａを酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解することにより、より大規模に調製した。１モル当量のメタンスルホン酸（３５０μｌ）を加え沈殿が観察された。スラリーを６０℃で８時間熟成し、そして０．１℃／分で２０℃まで冷却した。２０℃で一晩熟成後、真空ろ過により固体を単離した。ウェットケーキを酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄した。ＸＲＰＤ分析は、ウェットケーキが化合物Ａ－ＭｓＡ形態１であったことを示した。その後、ウェットケーキを周囲温度で４日間真空乾燥し、特性評価を行った。収率は８９％である。
【0229】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態１材のＸＲＰＤパターンを図１０に示し、ＸＲＰＤピークを表６に示す。
【0230】
【表9-1】
【表9-2】
【0231】
結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態１の指数付け溶液：ＸＲＰＤ指数付けは、ＸＲＰＤパターンの情報を抽出し、解釈を助けるために使用できる方法である。ＸＲＰＤ指数付けとは、ＸＲＰＤパターン中の１組のピークの原因となる結晶成分の結晶学的単位セルのサイズ、形状、対称性を決定するプロセスである。結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態１をＣｕ－Ｋα放射線で採取し、指数付けの結果を以下の表７にまとめた。
【0232】
【表10】
【0233】
熱分析：結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態１のＤＳＣ及びＴＧＡを図１１に示す。結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態１の典型的なＤＳＣは、２５０℃に融解開始を示した。結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態１のＴＧＡは、分解前に０．２％の重量減少を示した。
【0234】
吸湿性分析：結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態１の吸湿性プロファイルを図１２に示す。結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態１の典型的なＤＶＳは、９５％ＲＨで約１．２％の重量増加を示した。
【0235】
実施例５：結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態２
結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態２は、１当量のＭｓＡと化合物Ａを９０／１０のＴＨＦ／水（ｖ／ｖ）溶媒中、周囲条件でスラリー化することにより調製した。
結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態２は、１当量のＭｓＡと化合物Ａを９０／１０のＴＨＦ／水（ｖ／ｖ）溶媒中、周囲条件でスラリー化することにより調製した。
【0236】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態２材のＸＲＰＤパターンを図１４に示す。
【0237】
熱分析：結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態２のＤＳＣを図１５に示す。結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態２の典型的なＤＳＣは、３８．０°Ｃに融解開始、及び１７７．１°Ｃに吸熱現象の開始を示した。結晶性化合物Ａ－ＭｓＡ形態２のＴＧＡは、分解前に約０．３％の重量減少を示した（図１６参照）。
【0238】
実施例６：結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態１及び形態５
ｐ－トルエンスルホン酸１モル当量と化合物Ａをアセトニトリル中、周囲条件でスラリー化し、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態１を調製した。
ｐ－トルエンスルホン酸１モル当量と化合物Ａをアセトニトリル中、周囲条件でスラリー化し、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態１を調製した。
【0239】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態１材のＸＲＰＤパターンを図１７に示す。
【0240】
結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態１の可変温度Ｘ線回折（ＶＴＸＲＤ）は、≧１８０℃の温度における再結晶を示し、新しい結晶形態は結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態５と命名された。ＶＴＸＲＤパターンを図１８に示す。
【0241】
熱分析：結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態１のＤＳＣ及びＴＧＡパターンを図１９に示す。結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態１の典型的なＤＳＣは、１９３．９℃と２５８．４℃に吸熱現象の開始を示した。結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態１のＴＧＡは、分解前に約０．０７％の重量減少を示した。
【0242】
実施例７：結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態３
結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態３は、１モル当量のｐ－トルエンスルホン酸と化合物Ａを９０／１０のＥｔＯＨ／水（ｖ／ｖ）中、周囲条件でスラリー化することにより調製した。
結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態３は、１モル当量のｐ－トルエンスルホン酸と化合物Ａを９０／１０のＥｔＯＨ／水（ｖ／ｖ）中、周囲条件でスラリー化することにより調製した。
【0243】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態３のＸＲＰＤパターンを図２２に示す。
【0244】
熱分析：結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態３のＤＳＣ及びＴＧＡパターンを図２３に示す。結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態３の典型的なＤＳＣは、１６１．０℃と２４８．９℃に吸熱現象の開始を示した。結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態３のＴＧＡは、分解前に約０．４８％の重量減少を示した。
【0245】
実施例８：結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態４
結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態４は、１モル当量のｐ－トルエンスルホン酸と化合物ＡをＥｔＯＨ中、周囲条件でスラリー化することにより調製した。あるいは、この化合物は、化合物Ａ－ＴｓＡ形態１を９５℃から１０３℃の温度で１日間、次いで１０７℃から１０９℃の温度で３日間、または１５０℃から１７０℃の温度で１日間真空乾燥することによっても生成された。
結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態４は、１モル当量のｐ－トルエンスルホン酸と化合物ＡをＥｔＯＨ中、周囲条件でスラリー化することにより調製した。あるいは、この化合物は、化合物Ａ－ＴｓＡ形態１を９５℃から１０３℃の温度で１日間、次いで１０７℃から１０９℃の温度で３日間、または１５０℃から１７０℃の温度で１日間真空乾燥することによっても生成された。
【0246】
化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４のスケールアップは、ＴＳＡ塩形態１の化合物Ａ－イソプロパノール溶媒和物の脱溶媒によって調製した。手順は、３．５ｇの化合物Ａと１モル当量のｐ－トルエンスルホン酸（１．０８ｇ）をイソプロパノール（６０ｍｌ）中、オーバーヘッドスターラー付きのＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＥａｓｙＭａｘ制御型実験室反応器で、６０℃で撹拌した。スラリーを６０℃で１日間撹拌した後、０．１℃／分で２０℃まで冷却した。真空ろ過により固体を単離し、イソプロパノール（１０ｍｌ）で２回洗浄した。ＸＲＰＤ分析は、この物質はトシル酸塩形態１と少量の遊離形態のイソプロパノール溶媒和物の混合物であることを示した。反応を完了させるため、固体をイソプロパノール（３０ｍｌ）中、約０．１５モル当量のｐ－トルエンスルホン酸（０．２１ｇ）と共に周囲温度で４日間再スラリー化した。真空ろ過により固体を単離し、イソプロパノール（１０ｍｌ）で２回洗浄した。ＸＲＰＤ分析は、固形物はトシル酸塩形態１で構成されているが、未だに痕跡量の遊離形態のイソプロパノール溶媒和物を含んでいることを示した。固形物をイソプロパノール（５０ｍｌ）中０．２５モル当量のｐ－トルエンスルホン酸（０．３４ｇ）と６０℃で再スラリー化した。１日間撹拌した後、真空ろ過により固体を単離した。ウェットケーキをイソプロパノール（１５ｍｌ）で洗浄し、ＸＲＰＤで分析した。ＸＲＰＤパターンは化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態１及び少量の化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４と一致した。この物質を１４５℃で真空乾燥すると、ＸＲＰＤによる化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４に完全に変換された。結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ塩形態４材のＸＲＰＤパターンを図２４ａに示し、ＸＲＰＤピークを表７に示す。
【0247】
【表11-1】
【表11-2】
【0248】
単結晶データ：表８に、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態４の結晶学的データの概要を示す。Ｘ線結晶構造決定から見出された結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態４の分子構造を図２４ｂに示す。
【0249】
【表12】
【0250】
熱分析：結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態４のＤＳＣ及びＴＧＡパターンを図２５に示す。結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態４の典型的なＤＳＣは、２５３℃に融解開始を示した。結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態４のＴＧＡは、分解前に０．１４５％の重量減少を示した。
【0251】
固体ＮＭＲ：結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態４の固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを図２６に示す。－９６．９３及び－１０１．６０ｐｐｍに２つのピークが認められる。
【0252】
実施例９：結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態５
結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態５は、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態１を１８０℃超に加熱して調製した。
結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態５は、結晶性化合物Ａ－ＴｓＡ形態１を１８０℃超に加熱して調製した。
【0253】
粉末Ｘ線回折：ＸＲＰＤパターンを図２７に示す。
【0254】
実施例１０：結晶性化合物Ａ－ＤｉＴｓＡ形態６
結晶性化合物Ａ－ＤｉＴｓＡ形態６は、アセトニトリル中で、２モル当量のｐ－トルエンスルホン酸と化合物Ａを高処理量設定でスラリー化することにより調製された。この化合物のスケールアップの試みは成功しなかった。
結晶性化合物Ａ－ＤｉＴｓＡ形態６は、アセトニトリル中で、２モル当量のｐ－トルエンスルホン酸と化合物Ａを高処理量設定でスラリー化することにより調製された。この化合物のスケールアップの試みは成功しなかった。
【0255】
粉末Ｘ線回折：ＸＲＰＤパターンを図２８に示す。
【0256】
実施例１１：結晶性化合物Ａ－硫酸塩形態１
結晶性化合物Ａ－硫酸塩形態１は、１当量の硫酸と化合物Ａをアセトニトリル中、周囲条件でスラリー化することにより調製した。
結晶性化合物Ａ－硫酸塩形態１は、１当量の硫酸と化合物Ａをアセトニトリル中、周囲条件でスラリー化することにより調製した。
【0257】
粉末Ｘ線回折：ＸＲＰＤパターンを図３０に示す。
【0258】
熱分析：結晶性化合物Ａ－硫酸塩形態１のＤＳＣ及びＴＧＡを図３１に示す。結晶性化合物Ａ－硫酸塩形態１の典型的なＤＳＣは、１８２．３℃及び２６３．７℃に吸熱現象の開始を示した。結晶性化合物Ａ－硫酸塩形態１のＴＧＡは、分解前に６．４７％の重量減少を示した。
【0259】
吸湿性分析：結晶性化合物Ａ－硫酸塩形態１の吸湿性プロファイルを図３２に示す。結晶性化合物Ａ－硫酸塩形態１の動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、硫酸塩が９０％ＲＨで潮解することを示唆している。
【0260】
実施例１２：非晶質化合物Ａ
非晶質化合物Ａは、化合物Ａ－可変水和物形態２（実施例１３参照）１．９９ｇをアセトン１００ｍＬに溶解し、振とうして黄色溶液を形成することにより調製した。次いで、この溶液を入口温度５４℃、出口温度５４℃、吸引器９５％、乾燥空気流量０．５５ｋｇ／分、ノズル空気６．０ｓＬ／分、ノズル冷却２０℃の条件下で、噴霧速度２ｍＬ／分で噴霧乾燥した。非晶質生成物を回収し、真空オーブン下で４０℃、－１０ｂａｒの圧力で２．５時間乾燥させ、残留アセトンを除去した。
非晶質化合物Ａは、化合物Ａ－可変水和物形態２（実施例１３参照）１．９９ｇをアセトン１００ｍＬに溶解し、振とうして黄色溶液を形成することにより調製した。次いで、この溶液を入口温度５４℃、出口温度５４℃、吸引器９５％、乾燥空気流量０．５５ｋｇ／分、ノズル空気６．０ｓＬ／分、ノズル冷却２０℃の条件下で、噴霧速度２ｍＬ／分で噴霧乾燥した。非晶質生成物を回収し、真空オーブン下で４０℃、－１０ｂａｒの圧力で２．５時間乾燥させ、残留アセトンを除去した。
【0261】
粉末Ｘ線回折：非晶質化合物ＡのＸＲＰＤパターンを図３３に示す。
【0262】
熱分析：非晶質化合物ＡのＤＳＣを図３８に示す。非晶質化合物Ａの典型的なＤＳＣは、９１℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を示した。非晶質化合物ＡのＴＧＡ－ＩＲを図３４に示す。非晶質化合物ＡのＴＧＡ－ＩＲは、図３５に示すように、１００℃より低い温度で１．０５％の水分子の重量減少を示した。
【0263】
実施例１３：化合物Ａ－可変水和物形態２
化合物Ａ－メタノール形態１と化合物Ａ－エタノール形態１生成物の混合物を水中で２４時間スラリー化することにより、化合物Ａ－可変水和物形態２を調製した。その後、生成物をろ過し、風乾した。
化合物Ａ－メタノール形態１と化合物Ａ－エタノール形態１生成物の混合物を水中で２４時間スラリー化することにより、化合物Ａ－可変水和物形態２を調製した。その後、生成物をろ過し、風乾した。
【0264】
あるいは、化合物Ａをメタノールとエタノールの混合溶媒中で混合することにより、化合物Ａ－可変水和物形態２を調製した。化合物Ａはまず化合物Ａ－メタノール及び化合物Ａ－エタノール溶媒和物混合物を形成し、次いでこれを水中でスラリー化し、化合物Ａ－可変水和物形態２生成物への変換を開始した。完全な変換を達成するために、化合物Ａ－可変水和物形態２生成物をろ過し、高温（例えば５０℃）で一晩乾燥させて、残存する有機溶媒をすべて除去した。
【0265】
粉末Ｘ線回折：化合物Ａ－可変水和物形態２のＸＲＰＤパターンを図３６に示し、ＸＲＰＤピークを表９に示す。
【0266】
【表13-1】
【表13-2】
【0267】
熱分析：化合物Ａ－可変水和物形態２のＤＳＣを図３７に示す。化合物Ａ－可変水和物形態２の典型的なＤＳＣは、５１℃の脱水開始と１３６℃の融点を示した。化合物Ａ－可変水和物形態２のＴＧＡを３８に示す。化合物Ａ－可変水和物形態２のＴＧＡは、１００℃より低い温度で水分子の２．０％の重量減少を示した。
【0268】
吸湿性分析：化合物Ａ－可変水和物形態２の吸湿性プロファイルを図３９に示す。化合物Ａ－可変水和物形態２の動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、９５％ＲＨで約３．４％の重量増加を示した。
【0269】
実施例１４：無水化合物Ａ形態３
無水化合物Ａ形態３は、化合物Ａ－ＴＨＦ溶媒和物を１５０℃に加熱し、３分間保持した後、室温で平衡化することで得た。
無水化合物Ａ形態３は、化合物Ａ－ＴＨＦ溶媒和物を１５０℃に加熱し、３分間保持した後、室温で平衡化することで得た。
【0270】
粉末Ｘ線回折：無水化合物Ａ形態３のＸＲＰＤパターンを図４０に示す。
【0271】
熱分析：無水化合物Ａ形態３のＤＳＣを図４１に示す。無水化合物Ａ形態３の典型的なＤＳＣは、１９６．５℃に融解開始を示した。
【0272】
吸湿性分析：無水化合物Ａ形態３の吸湿性プロファイルを図４２に示す。無水化合物Ａ形態３の動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、９５％ＲＨで約１．５％の重量増加を示した。
【0273】
実施例１５：無水化合物Ａ形態４
無水化合物Ａ形態４は、無水化合物Ａ形態３と化合物Ａ－可変水和物形態２（実施例１３）をヘプタン中で、４０℃で５日間スラリー化することにより得た。
無水化合物Ａ形態４は、無水化合物Ａ形態３と化合物Ａ－可変水和物形態２（実施例１３）をヘプタン中で、４０℃で５日間スラリー化することにより得た。
【0274】
粉末Ｘ線回折：無水化合物Ａ形態４のＸＲＰＤパターンを図４３に示す。
【0275】
実施例１６：無水化合物Ａ形態５
無水化合物Ａ形態５は、無水化合物Ａ形態３と化合物Ａ－可変水和物形態２（実施例１３）の混合物３５０ｍｇを、１８ｍＬのヘプタン中で、７０℃の温度で１日間スラリー化することにより得た。その後、固体をホットプレートから取り出し、ろ過し、５ｍＬのヘプタンで洗浄した；次いで、一晩窒素を吹き込みながら乾燥させた。
無水化合物Ａ形態５は、無水化合物Ａ形態３と化合物Ａ－可変水和物形態２（実施例１３）の混合物３５０ｍｇを、１８ｍＬのヘプタン中で、７０℃の温度で１日間スラリー化することにより得た。その後、固体をホットプレートから取り出し、ろ過し、５ｍＬのヘプタンで洗浄した；次いで、一晩窒素を吹き込みながら乾燥させた。
【0276】
粉末Ｘ線回折：無水化合物Ａ形態５のＸＲＰＤパターンを図４４に示す。
【0277】
熱分析：無水化合物Ａ形態５のＤＳＣ及びＴＧＡパターンを図４５に示す。無水化合物Ａ形態５の典型的なＤＳＣは、１３６．５℃に融解開始を示した。無水化合物Ａ形態５のＴＧＡは０．１７％の重量減少を示した。
【0278】
吸湿性分析：無水化合物Ａ形態５の吸湿性プロファイルを図４６に示す。無水化合物Ａ形態５の動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、化合物が化合物Ａ－可変水和物形態２（実施例１３）に再水和したことを示した。
【0279】
実施例１７：無水化合物Ａ形態６
無水化合物Ａ形態３と化合物Ａ－可変水和物形態２（実施例１３）の混合物を、ヘプタン中で、８０℃の温度で一晩スラリー化することにより、無水化合物Ａ形態６を得た。
無水化合物Ａ形態３と化合物Ａ－可変水和物形態２（実施例１３）の混合物を、ヘプタン中で、８０℃の温度で一晩スラリー化することにより、無水化合物Ａ形態６を得た。
【0280】
粉末Ｘ線回折：無水化合物Ａ形態６のＸＲＰＤパターンを図４７に示す。
【0281】
熱分析：無水化合物Ａ形態６のＤＳＣ及びＴＧＡを図４８に示す。無水化合物Ａ形態６の典型的なＤＳＣは、１８６．４℃に融解開始を示した。無水化合物Ａ形態６のＴＧＡは、０．３８％の重量減少を示した。
【0282】
実施例１８：無水化合物Ａ形態７
無水化合物Ａ形態７は、無水化合物Ａ形態３と化合物Ａ－可変水和物形態２（実施例１３）をヘプタン中で、７０℃の温度で３日間スラリー化することにより得た。
無水化合物Ａ形態７は、無水化合物Ａ形態３と化合物Ａ－可変水和物形態２（実施例１３）をヘプタン中で、７０℃の温度で３日間スラリー化することにより得た。
【0283】
粉末Ｘ線回折：無水化合物Ａ形態７のＸＲＰＤパターンを図４９に示す。
【0284】
実施例１９：無水化合物Ａ形態８
無水化合物Ａ形態８は、無水化合物Ａ形態３と化合物Ａ－可変水和物形態２（実施例１３）をトルエン中で、５０℃の温度で３日間スラリー化することにより得た。
無水化合物Ａ形態８は、無水化合物Ａ形態３と化合物Ａ－可変水和物形態２（実施例１３）をトルエン中で、５０℃の温度で３日間スラリー化することにより得た。
【0285】
粉末Ｘ線回折：無水化合物Ａ形態８のＸＲＰＤパターンを図５０に示す。
【0286】
熱分析：無水化合物Ａ形態８のＤＳＣ及びＴＧＡを図５１に示す。無水化合物Ａ形態８の典型的なＤＳＣは１５６．３℃と１８５．９℃に融解開始を示した。無水化合物Ａ形態８のＴＧＡは０．７３％の重量減少を示した。
【0287】
実施例２０：結晶性化合物Ａ形態１
結晶性化合物Ａ形態１を得るために、化合物Ａを、予め充填したＲｅｄｉ Ｓｅｐカラム（１２ｇ）、及び溶離液としてヘキサン中２０％～１００％ＥｔＯＨを用いたコンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。その後、所望の生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、残渣をアセニトリル／水溶媒混合物に溶解し、凍結乾燥した。
結晶性化合物Ａ形態１を得るために、化合物Ａを、予め充填したＲｅｄｉ Ｓｅｐカラム（１２ｇ）、及び溶離液としてヘキサン中２０％～１００％ＥｔＯＨを用いたコンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。その後、所望の生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、残渣をアセニトリル／水溶媒混合物に溶解し、凍結乾燥した。
【0288】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ形態１のＸＲＰＤパターンを図５２に示す。
【0289】
実施例２１：結晶性化合物Ａ－ＴＨＦ溶媒和物
結晶性化合物Ａ－ＴＨＦ溶媒和物は、化合物Ａを様々な溶媒、すなわちａ）５０ｍｇ／ｍＬのＴＨＦ溶液、ｂ）５０－５０ＴＨＦ／水混合溶媒、ｃ）５０－５０ＴＨＦ／メタノール混合溶媒、またはｄ）５０－２５－２５ＴＨＦ－ＮＭＰ－水混合溶媒中でスラリー化することにより調製した。
結晶性化合物Ａ－ＴＨＦ溶媒和物は、化合物Ａを様々な溶媒、すなわちａ）５０ｍｇ／ｍＬのＴＨＦ溶液、ｂ）５０－５０ＴＨＦ／水混合溶媒、ｃ）５０－５０ＴＨＦ／メタノール混合溶媒、またはｄ）５０－２５－２５ＴＨＦ－ＮＭＰ－水混合溶媒中でスラリー化することにより調製した。
【0290】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－ＴＨＦ溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図５３に示す。
【0291】
熱分析：結晶性化合物Ａ－ＴＨＦ溶媒和物のＤＳＣ及びＴＧＡを図５４に示す。結晶性化合物Ａ－ＴＨＦ溶媒和物の典型的なＤＳＣは、１２２．６℃の融解開始と１９１．５℃の脱溶媒開始を示した。結晶性化合物Ａ－ＴＨＦ溶媒和物のＴＧＡは、ＴＨＦ分子１モル当量の脱溶媒吸熱に相当する１１．４％の重量減少を示した。
【0292】
単結晶データ：表１０は、結晶性化合物Ａ－ＴＨＦ溶媒和物の結晶学的データの概要である。
【0293】
【表14】
【0294】
実施例２２：結晶性化合物Ａ－エタノール溶媒和物
結晶性の化合物Ａ－エタノール溶媒和物は、化合物Ａをエタノール中でスラリー化することにより調製した。
結晶性の化合物Ａ－エタノール溶媒和物は、化合物Ａをエタノール中でスラリー化することにより調製した。
【0295】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－エタノール溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図５５に示す。
【0296】
熱分析：結晶性化合物Ａ－エタノール溶媒和物のＴＧＡを図５６に示す。結晶性化合物Ａ－エタノール溶媒和物のＴＧＡは、１モル当量のエタノール分子の損失に相当する７．５８％の重量減少を示した。結晶性化合物Ａ－エタノール溶媒和物のＤＳＣを図５７に示す。結晶性化合物Ａ－エタノール溶媒和物の典型的なＤＳＣは、１３１．８°Ｃ、１６５．６°Ｃ、及び１９８．１°Ｃに吸熱現象の開始を示した。
【0297】
実施例２３：結晶性化合物Ａ－プロパノール溶媒和物
結晶性の化合物Ａ－プロパノール溶媒和物は、化合物Ａを１－プロパノール中でスラリー化することで調製した。
結晶性の化合物Ａ－プロパノール溶媒和物は、化合物Ａを１－プロパノール中でスラリー化することで調製した。
【0298】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－プロパノール溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図５８に示す。
【0299】
熱分析：結晶性化合物Ａ－プロパノール溶媒和物のＴＧＡ及びＤＳＣを図５９に示す。結晶性化合物Ａ－プロパノール溶媒和物のＴＧＡは、１－プロパノール分子の１モル当量の損失に対応する９．９５％の重量減少を示した。結晶性化合物Ａ－プロパノール溶媒和物の典型的なＤＳＣは、１１２．２℃及び１９４．２℃の融解開始を示した。
【0300】
実施例２４：結晶性化合物Ａ－イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶媒和物
結晶性の化合物Ａ－ＩＰＡ溶媒和物は、化合物Ａを５０－５０の１－プロパノール／水混合物中でスラリー化することにより調製した。
結晶性の化合物Ａ－ＩＰＡ溶媒和物は、化合物Ａを５０－５０の１－プロパノール／水混合物中でスラリー化することにより調製した。
【0301】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－ＩＰＡ溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図６０に示す。
【0302】
熱分析：結晶性化合物Ａ－ＩＰＡ溶媒和物のＴＧＡ及びＤＳＣを図６１に示す。結晶性化合物Ａ－ＩＰＡ溶媒和物のＴＧＡは、１モル当量のイソプロピルアルコール分子の損失に相当する８．５％の重量減少を示した。結晶性化合物Ａ－ＩＰＡ溶媒和物の典型的なＤＳＣは、１１４．６℃；１５８．７℃；及び１９４．９℃に吸熱現象の開始を示した。
【0303】
実施例２５：結晶性化合物Ａ－メタノール溶媒和物
結晶性化合物Ａ－メタノール溶媒和物は、化合物Ａをメタノール中でスラリー化することにより調製した。
結晶性化合物Ａ－メタノール溶媒和物は、化合物Ａをメタノール中でスラリー化することにより調製した。
【0304】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－メタノール溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図６２に示す。
【0305】
実施例２６：結晶性化合物Ａ－酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）溶媒和物
結晶性の化合物Ａ－ＩＰＡｃ溶媒和物は、化合物Ａを酢酸イソプロピル中でスラリー化することにより調製した。
結晶性の化合物Ａ－ＩＰＡｃ溶媒和物は、化合物Ａを酢酸イソプロピル中でスラリー化することにより調製した。
【0306】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－ＩＰＡｃ溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図６３に示す。
【0307】
実施例２７：結晶性化合物Ａ－アセトン溶媒和物
結晶性の化合物Ａ－アセトン溶媒和物は、化合物Ａをアセトン中でスラリー化することにより調製した。
結晶性の化合物Ａ－アセトン溶媒和物は、化合物Ａをアセトン中でスラリー化することにより調製した。
【0308】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－アセトン溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図６４に示す。
【0309】
実施例２８：結晶性化合物Ａ－シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）溶媒和物
化合物Ａをシクロペンチルメチルエーテル中でスラリー化することにより、結晶性化合物Ａ－ＣＰＭＥ溶媒和物を調製した。
化合物Ａをシクロペンチルメチルエーテル中でスラリー化することにより、結晶性化合物Ａ－ＣＰＭＥ溶媒和物を調製した。
【0310】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－ＣＰＭＥ溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図６５に示す。
【0311】
実施例２９：結晶性化合物Ａ－ジオキサン溶媒和物
結晶性の化合物Ａ－ジオキサン溶媒和物は、化合物Ａをジオキサン中でスラリー化することにより調製した。
結晶性の化合物Ａ－ジオキサン溶媒和物は、化合物Ａをジオキサン中でスラリー化することにより調製した。
【0312】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－ジオキサン溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図６６に示す。
【0313】
実施例３０：結晶性化合物Ａ－酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶媒和物
結晶性の化合物Ａ－ＥｔＯＡｃ溶媒和物は、化合物Ａを酢酸エチル中でスラリー化することにより調製した。
結晶性の化合物Ａ－ＥｔＯＡｃ溶媒和物は、化合物Ａを酢酸エチル中でスラリー化することにより調製した。
【0314】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－ＥｔＯＡｃ溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図６７に示す。
【0315】
実施例３１：結晶性化合物Ａ－アセトニトリル（ＭｅＣＮ）溶媒和物
結晶性の化合物Ａ－ＭｅＣＮ溶媒和物は、化合物Ａをアセトニトリル中でスラリー化することにより調製した。
結晶性の化合物Ａ－ＭｅＣＮ溶媒和物は、化合物Ａをアセトニトリル中でスラリー化することにより調製した。
【0316】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－ＭｅＣＮ溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図６８に示す。
【0317】
実施例３２：結晶性化合物Ａ－メチルｔｅｒｔブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒和物
化合物Ａをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中でスラリー化することにより、結晶性の化合物Ａ－ＭＴＢＥ溶媒和物を調製した。
化合物Ａをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中でスラリー化することにより、結晶性の化合物Ａ－ＭＴＢＥ溶媒和物を調製した。
【0318】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－ＣＭＴＢＥ溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図６９に示す。
【0319】
実施例３３：結晶性化合物Ａ－トルエン溶媒和物
結晶性の化合物Ａ－トルエン溶媒和物は、化合物Ａをトルエン中で、２５℃で１８時間スラリー化することにより調製した。
結晶性の化合物Ａ－トルエン溶媒和物は、化合物Ａをトルエン中で、２５℃で１８時間スラリー化することにより調製した。
【0320】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－トルエン溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図７０に示す。
【0321】
実施例３４：結晶性化合物Ａ－ドデシル硫酸塩
結晶性化合物Ａ－ドデシル硫酸塩は、化合物Ａ－ＨＣｌ１００ｍｇを０．５％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）中、０．０１Ｎ ＨＣｌありまたはなしで、３７℃で３時間スラリー化することにより調製した。その後、固体を取り出してろ過し、１ｍＬの脱イオン水で洗浄し、一晩窒素を吹き込みながら乾燥させた。新しい結晶形態が得られ、溶液ＮＭＲ分析からＡＰＩ：ドデシル硫酸の比率は１：１であることが示され、アッセイにより化合物Ａの含量が６９％であることが確認され、これは１当量のドデシル硫酸と相関した。
結晶性化合物Ａ－ドデシル硫酸塩は、化合物Ａ－ＨＣｌ１００ｍｇを０．５％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）中、０．０１Ｎ ＨＣｌありまたはなしで、３７℃で３時間スラリー化することにより調製した。その後、固体を取り出してろ過し、１ｍＬの脱イオン水で洗浄し、一晩窒素を吹き込みながら乾燥させた。新しい結晶形態が得られ、溶液ＮＭＲ分析からＡＰＩ：ドデシル硫酸の比率は１：１であることが示され、アッセイにより化合物Ａの含量が６９％であることが確認され、これは１当量のドデシル硫酸と相関した。
【0322】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－ドデシル硫酸塩のＸＲＰＤパターンを図７１に示す。
【0323】
熱分析：結晶性化合物Ａ－ドデシル硫酸塩のＴＧＡとＤＳＣを図７２に示す。結晶性化合物Ａ－ドデシル硫酸塩のＴＧＡは２１．１％の重量減少を示した。結晶性化合物Ａ－ドデシル硫酸塩の典型的なＤＳＣは、７５．８°Ｃの融解開始温度と１７４．８°Ｃの分解を示した。
【0324】
実施例３５：結晶性化合物Ａ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物水和物
化合物Ａ－ＨＣｌ形態１をＤＭＦ溶媒に溶解し、結晶性化合物Ａ－ＤＭＦ溶媒和物水和物を調製した。その後、この溶液をろ過し、溶液中に残存する固体粒子を除去した。透明な溶液をヒュームフード内で、室温でゆっくりと溶媒を蒸発させた。１週間後に単結晶を観察した。
化合物Ａ－ＨＣｌ形態１をＤＭＦ溶媒に溶解し、結晶性化合物Ａ－ＤＭＦ溶媒和物水和物を調製した。その後、この溶液をろ過し、溶液中に残存する固体粒子を除去した。透明な溶液をヒュームフード内で、室温でゆっくりと溶媒を蒸発させた。１週間後に単結晶を観察した。
【0325】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－ＤＭＦ溶媒和物水和物のＸＲＰＤパターンを図７３に示す。
【0326】
熱分析：結晶性化合物Ａ－ＤＭＦ溶媒和物水和物のＤＳＣを図７４に示す。結晶性化合物Ａ－ＤＭＦ溶媒和物水和物の典型的なＤＳＣは、１０７．８℃に融解開始を示した。
【0327】
単結晶データ：提供された結晶の結晶構造では、ＤＭＦ分子は無秩序であることが示され、水分子が０．２５の部分占有率を改善した。ＤＭＦ分子は化合物Ａに水素結合していないことが示された。表１１に結晶性化合物Ａ－ＤＭＦ溶媒和物水和物の結晶学的データの概要を示す。
【0328】
【表15】
【0329】
実施例３６：結晶性化合物Ａ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶媒和物
化合物Ａ－ＨＣｌ形態１をＤＭＡＣ溶媒に溶解し、結晶性化合物Ａ－ＤＭＡＣ溶媒和物を調製した。次いで、この溶液をろ過し、溶液中に残存する固体粒子を除去した。透明な溶液をヒュームフード内で、室温でゆっくりと溶媒を蒸発させた。１週間後に単結晶を観察した。
化合物Ａ－ＨＣｌ形態１をＤＭＡＣ溶媒に溶解し、結晶性化合物Ａ－ＤＭＡＣ溶媒和物を調製した。次いで、この溶液をろ過し、溶液中に残存する固体粒子を除去した。透明な溶液をヒュームフード内で、室温でゆっくりと溶媒を蒸発させた。１週間後に単結晶を観察した。
【0330】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－ＤＭＡＣ溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図７５に示す。
【0331】
熱分析：結晶性化合物Ａ－ＤＭＡＣ溶媒和物のＤＳＣを図７６に示す。結晶性化合物Ａ－ＤＭＡＣ溶媒和物の典型的なＤＳＣは、約１５０℃に融解開始を示した。
【0332】
単結晶データ：提供された結晶の結晶構造において、ＤＭＡＣ分子は無秩序であることが示された。しかし、ＤＭＡＣ分子は依然として化合物Ａに水素結合していることが示された。表１２は、結晶性化合物Ａ－ＤＭＡＣ溶媒和物の結晶学的データの概要である。
【0333】
【表16】
【0334】
実施例３７：結晶性化合物Ａ－モノベシル酸塩水和物形態１
化合物Ａ９２．６ｍｇとベンゼンスルホン酸２９．３ｍｇをメタノール溶媒１ｍＬに溶解し、結晶性化合物Ａ－モノベシル酸塩水和物形態１を調製した。次いで、この溶液を６０℃で１日間撹拌した。スラリーが生じ、真空ろ過により固体を単離した。固形物を１時間風乾した後、分析した。
化合物Ａ９２．６ｍｇとベンゼンスルホン酸２９．３ｍｇをメタノール溶媒１ｍＬに溶解し、結晶性化合物Ａ－モノベシル酸塩水和物形態１を調製した。次いで、この溶液を６０℃で１日間撹拌した。スラリーが生じ、真空ろ過により固体を単離した。固形物を１時間風乾した後、分析した。
【0335】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－モノベシル酸塩水和物形態１のＸＲＰＤパターンを図７７に示す。
【0336】
熱分析：結晶性化合物Ａ－モノベシル酸塩水和物形態１のＤＳＣ及びＴＧＡを図７８に示す。融解開始温度は約２３０．８℃であった。結晶性化合物Ａ－モノベシル酸塩水和物形態１のＴＧＡは、１４２．３°Ｃまで約１．３％の重量減少を示した。
【0337】
実施例３８：結晶性化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１
化合物Ａ：カフェインの１：１モル比を用いて、アセトニトリル中で７０℃から５℃まで徐冷する実験により、化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１を調製した。得られた生成物には、カフェイン共結晶形態１と混合された残りの化合物Ａ出発物質が含まれており、さらに同定されなかった他の不純物も含まれていた。次いで、得られた生成物を、窒素気流下、ＤＳＣ炉で混合物を１６７℃まで加熱することによりさらに精製し、純粋な化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１を形成した。
化合物Ａ：カフェインの１：１モル比を用いて、アセトニトリル中で７０℃から５℃まで徐冷する実験により、化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１を調製した。得られた生成物には、カフェイン共結晶形態１と混合された残りの化合物Ａ出発物質が含まれており、さらに同定されなかった他の不純物も含まれていた。次いで、得られた生成物を、窒素気流下、ＤＳＣ炉で混合物を１６７℃まで加熱することによりさらに精製し、純粋な化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１を形成した。
【0338】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１のＸＲＰＤパターンを図７９に示す。結晶性化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１の単結晶構造データを以下の表１３に示す。
【0339】
【表17】
【0340】
熱分析：結晶性化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１のＤＳＣ及びＴＧＡパターンを図８０に示す。ＤＳＣは、約１６９．５℃に融解開始を示した。結晶性化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１のＴＧＡは、１３５．３℃まで約０．３９％の重量減少を示した。
【0341】
吸湿性分析：結晶性化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１の吸湿性プロファイルを図８１に示す。結晶性化合物Ａ－カフェイン共結晶形態１の動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、約９５％ＲＨで０．２０％を下回る重量増加を示した。
【0342】
実施例３９：結晶性化合物Ａ－クエン酸共結晶形態１
化合物Ａ：クエン酸モル比１：１を用い、酢酸エチル中で７０℃から５℃まで徐冷する実験により、結晶性の化合物Ａ－クエン酸共結晶体１を得た。
化合物Ａ：クエン酸モル比１：１を用い、酢酸エチル中で７０℃から５℃まで徐冷する実験により、結晶性の化合物Ａ－クエン酸共結晶体１を得た。
【0343】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－クエン酸共結晶形態１のＸＲＰＤパターンを図８２に示す。結晶性化合物Ａ－クエン酸共結晶形態１は、Ｃｕ－Ｋα放射線で収集され、指数付け結果を以下の表１４に示す。
【0344】
【表18】
【0345】
熱分析：結晶性化合物Ａ－クエン酸共結晶形態１のＤＳＣ及びＴＧＡを図８３に示す。融解開始温度は約１０７．７℃であることが示された。結晶性化合物Ａ－クエン酸共結晶形態１のＴＧＡは、１４０．２°Ｃまで約６．３％の重量減少０．８ｍｇを示した。
【0346】
実施例４０：結晶性化合物Ａ－クエン酸共結晶形態２
結晶性化合物Ａ－クエン酸共結晶体２は、化合物Ａとクエン酸のモル比を１：２として、アセトニトリル中で７０℃から冷蔵庫の温度まで徐冷する実験によって得られた。この試料を初めにオイルアウトし、５℃で３日間撹拌してオフホワイトの沈殿物を生成した。
結晶性化合物Ａ－クエン酸共結晶体２は、化合物Ａとクエン酸のモル比を１：２として、アセトニトリル中で７０℃から冷蔵庫の温度まで徐冷する実験によって得られた。この試料を初めにオイルアウトし、５℃で３日間撹拌してオフホワイトの沈殿物を生成した。
【0347】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－クエン酸共結晶形態２のＸＲＰＤパターンを図８４に示す。結晶性化合物Ａ－クエン酸共結晶形態２は、Ｃｕ－Ｋα放射線で収集され、指数付け結果を以下の表１５に示す。
【0348】
【表19】
【0349】
熱分析：結晶性化合物Ａ－クエン酸共結晶形態２のＤＳＣ及びＴＧＡパターンを図８５に示す。ＤＳＣは、約９３．８℃の吸熱開始を示した。結晶性化合物Ａ－クエン酸共結晶形態２のＴＧＡは、１３５．３°Ｃまで約５．３％の重量減少０．６ｍｇを示した。
【0350】
実施例４１：結晶性化合物Ａ－サッカリン－共結晶形態１
結晶性化合物Ａ－サッカリン共結晶形態１は、化合物Ａとサッカリンのモル比を１：１として、アセトニトリル中で７０℃から５℃まで徐冷する実験によって調製した。
結晶性化合物Ａ－サッカリン共結晶形態１は、化合物Ａとサッカリンのモル比を１：１として、アセトニトリル中で７０℃から５℃まで徐冷する実験によって調製した。
【0351】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－サッカリン共結晶形態１のＸＲＰＤパターンを図８６に示す。結晶性化合物Ａ－サッカリン共結晶形態１は、Ｃｕ－Ｋα放射線で収集され、指数付け結果を以下の表１６に示す。
【0352】
【表20】
【0353】
熱分析：結晶性化合物Ａ－サッカリン共結晶形態１のＤＳＣ及びＴＧＡを図８７に示す。ＤＳＣは約１７７．０℃に融解開始を示した。結晶性化合物Ａ－サッカリン共結晶形態１のＴＧＡは、１００．２°Ｃまで０．３ｍｇ、約２．２％の重量減少を示した。
【0354】
吸湿性データ：結晶性化合物Ａ－サッカリン共結晶形態１の吸湿性プロファイルを図８８に示す。結晶性化合物Ａ－サッカリン共結晶形態１の動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、９５％ＲＨで約０．３％の重量増加を示した。
【0355】
実施例４２：結晶性化合物Ａ－Ｌ－酒石酸共結晶形態１
結晶性化合物Ａ－Ｌ－酒石酸共結晶形態１は、化合物ＡとＬ－酒石酸のモル比１：１を使用して、アセトニトリル中で７０℃から５℃まで徐冷する実験により調製した。
結晶性化合物Ａ－Ｌ－酒石酸共結晶形態１は、化合物ＡとＬ－酒石酸のモル比１：１を使用して、アセトニトリル中で７０℃から５℃まで徐冷する実験により調製した。
【0356】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－Ｌ－酒石酸共結晶形態１のＸＲＰＤパターンを図８９に示す。結晶性化合物Ａ－Ｌ－酒石酸共結晶形態１は、Ｃｕ－Ｋα放射線で収集され、指数付け結果を以下の表１７に示す。
【0357】
【表21】
【0358】
熱分析：結晶性化合物Ａ－Ｌ－酒石酸共結晶形態１のＤＳＣ及びＴＧＡを図９０に示す。ＤＳＣは約１５７．０℃の融解開始を示した。結晶性化合物Ａ－酒石酸共結晶形態１のＴＧＡは、１４０．２℃まで０．２ｍｇ、約２．５％の重量減少を示した。
【0359】
吸湿性データ：結晶性化合物Ａ－Ｌ－酒石酸共結晶形態１の吸湿性プロファイルを図９１に示す。結晶性化合物Ａ－Ｌ－酒石酸共結晶形態１の動的蒸気収着は、９５％ＲＨで約４．７５％の重量増加を示した。
【0360】
実施例４３：結晶性化合物Ａ－尿素共結晶形態１
結晶性化合物Ａ－尿素共結晶形態１は、アセトニトリル中で、化合物Ａと尿素のモル比２：１を使用して、７０℃から－１５℃～－２５℃の冷凍庫温度まで徐冷する実験によって調製した。
結晶性化合物Ａ－尿素共結晶形態１は、アセトニトリル中で、化合物Ａと尿素のモル比２：１を使用して、７０℃から－１５℃～－２５℃の冷凍庫温度まで徐冷する実験によって調製した。
【0361】
粉末Ｘ線回折：結晶性化合物Ａ－尿素共結晶形態１のＸＲＰＤパターンを図９２に示す。結晶性化合物Ａ－尿素共結晶形態１は、Ｃｕ－Ｋα放射線で収集され、指数付け結果を以下の表１８に示す。
【0362】
【表22】
【0363】
熱分析：結晶性化合物Ａ－尿素共結晶形態１のＤＳＣ及びＴＧＡを図９３に示す。ＤＳＣは、約１０６．４℃の第１の吸熱開始と約１５６．８℃の第２の吸熱開始を示した。結晶性化合物Ａ－尿素共結晶形態１のＴＧＡは、１５５．２℃まで０．５ｍｇ、約４．５％の重量減少を示した。
【0364】
吸湿性データ：結晶性化合物Ａ－尿素共結晶形態１の吸湿性プロファイルを図９４に示す。結晶性化合物Ａ－尿素共結晶形態１の動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、９５％ＲＨで４０％未満の重量増加を示した。
【0365】
溶解度、粉末溶解（ＰＤ）及び固有溶解速度（ＩＤＲ）試験
実施例４４：非塩化合物Ａの各種形態と比較した化合物Ａ－ＨＣｌ形態１のＰＤ及びＩＤＲ試験
各種形態の化合物Ａ及び化合物Ａ－ＨＣｌ形態１の溶解度を、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）、絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）、摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）及び水中で測定した。粉末溶解測定試験の結果は、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１は、化合物Ａ－可変水和物形態２または化合物Ａ－無水形態３よりも速い溶解性を示したが、非晶質化合物Ａよりも遅い溶解性を示した。溶解度とＩＤＲのデータをそれぞれ表１９と表２０に示す。このデータは、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１が、ここで試験したどの形態よりも溶解性及びＩＤＲに優れていることを示している。
実施例４４：非塩化合物Ａの各種形態と比較した化合物Ａ－ＨＣｌ形態１のＰＤ及びＩＤＲ試験
各種形態の化合物Ａ及び化合物Ａ－ＨＣｌ形態１の溶解度を、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）、絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）、摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）及び水中で測定した。粉末溶解測定試験の結果は、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１は、化合物Ａ－可変水和物形態２または化合物Ａ－無水形態３よりも速い溶解性を示したが、非晶質化合物Ａよりも遅い溶解性を示した。溶解度とＩＤＲのデータをそれぞれ表１９と表２０に示す。このデータは、結晶性化合物Ａ－ＨＣｌ形態１が、ここで試験したどの形態よりも溶解性及びＩＤＲに優れていることを示している。
【0366】
【表23】
【0367】
【表24】
【0368】
実施例４５：生物学的データ
化合物Ａ－ＨＣｌ形態１、化合物Ａ－無水形態３及び非晶質化合物Ａのイヌ交差ＰＫ試験。
合計３頭の雄犬が最初に試験に割り当てられた。すべての動物は投与前少なくとも８時間絶食させ、血液試料採取の最初の４時間まで絶食させた（該当する場合は、４時間の採取間隔で最後の血液試料採取後３０分以内に餌を戻した）。
化合物Ａ－ＨＣｌ形態１、化合物Ａ－無水形態３及び非晶質化合物Ａのイヌ交差ＰＫ試験。
合計３頭の雄犬が最初に試験に割り当てられた。すべての動物は投与前少なくとも８時間絶食させ、血液試料採取の最初の４時間まで絶食させた（該当する場合は、４時間の採取間隔で最後の血液試料採取後３０分以内に餌を戻した）。
【0369】
各動物は、以下の試験設計表に概説されているように、化合物Ａを含む適切な試験品溶液の経口強制飼養用量（ＰＯ）を受けた。経口強制飼養投与溶液は、投与中絶えず撹拌した。強制飼養チューブは、投与後（強制飼養チューブを取り外す前）に約１０ｍＬの水道水で洗浄した。各フェーズの投与間に最低１０日間の休薬期間を設けた。
【0370】
【表25】
【0371】
イヌＰＫ交差試験の結果を表２２に示す。図９５に示すように、化合物Ａ－ＨＣｌ形態１は非晶質化合物Ａ形態よりも低い曝露量を示した。しかしながら、化合物Ａ－ＨＣｌ形態１は化合物Ａ－無水形態３と比較して約２倍の曝露量を示し、これは化合物Ａ－無水形態３よりも高い溶解性を示唆した。
【0372】
【表26】
【0373】
実施例４６：化合物Ａ－ＭｓＡ及びＡ１－ＴｓＡと比較した化合物Ａ－ＨＣｌ形態１のＰＤ及びＩＤＲ試験
化合物Ａ－ＨＣｌ形態１、化合物Ａ－ＭｓＡ形態１及び化合物Ａ－ＴｓＡ形態４の溶解度を、ｐＨ６．５の摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）で測定した。
化合物Ａ－ＨＣｌ形態１、化合物Ａ－ＭｓＡ形態１及び化合物Ａ－ＴｓＡ形態４の溶解度を、ｐＨ６．５の摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）で測定した。
【0374】
３つの塩とも、ＦａＳＳＩＦ中の化合物Ａよりも高い速度論的溶解性を示し、溶解速度も速かった。トシル酸塩（Ａ－ＴｓＡまたはＡ－ＴＳＡ）塩形態４の溶解速度は、塩酸塩形態１よりも良好なメシル酸塩（Ａ－ＭｓＡまたはＡ－ＭＳＡ）塩形態１よりも良好である。３つの塩はすべて遊離塩基に変換することができるが、ＦａＳＳＩＦ中で過飽和状態をしばらく維持することから、医薬品の剤形に使用した場合、生体内で良好な吸収が期待できることが示された。溶解度試験結果のデータを表２３に示す。
【0375】
【表27】
【0376】
前述の説明は、理解を明確にするためだけになされたものであり、本発明の範囲内での変更は当業者には明らかであろうから、そこから不必要な制限を理解すべきではない。
【0377】
本明細書及びそれに続く特許請求の範囲を通じて、文脈上別段の定めがない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」や「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を含むことを意味するが、他の任意の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を排除することを意味しないと理解される。
【0378】
本明細書全体を通して、組成物が成分または材料を含むと記載されている場合、別段の記載がない限り、組成物はまた、記載された成分または材料の任意の組み合わせから本質的に構成され得るか、またはそれらから構成され得ることが企図される。同様に、方法が記載される場合、方法もまた、別段の記載がない限り、記載されたステップの任意の組み合わせから本質的に構成され得るか、またはそれらから構成され得ることが企図される。本明細書に例示的に開示された本発明は、好適には、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素またはステップがない場合にも実施することができる。
【0379】
本開示を読めば当業者には明らかなように、本明細書に記載され図示された個々の実施形態の各々は、本開示の範囲または精神から逸脱することなく、任意の他のいくつかの実施形態の特徴から容易に分離することができるか、または任意の他のいくつかの実施形態の特徴と容易に組み合わせることができる個別の構成要素及び特徴を有する。任意の記載された方法は、記載された事象の順序で、または論理的に可能な任意の他の順序で実施され得る。
【0380】
本明細書に開示される方法及びその個々のステップの実施は、手動で、及び／または電子機器の補助もしくは電子機器によって提供される自動化の助けを受けて実行することができる。特定の実施形態を参照してプロセスを説明してきたが、当業者であれば、方法に関連する行為を実行する他の方法を使用してもよいことを容易に理解するであろう。例えば、別段の記載がない限り、様々なステップの順序は、方法の範囲または精神から逸脱することなく変更することができる。さらに、個々のステップのいくつかを組み合わせたり、省略したり、追加のステップにさらに細分化したりすることもできる。
【0381】
本明細書の開示の文脈における（特に特許請求の範囲の文脈における）「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語ならびに類似の指示対象の使用は、別段の指示がない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈される。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書中で別段の指定がない限り、範囲内にあるそれぞれ別々の値及びそれぞれの終点を個々に言及する速記法としての役割を果たすことが単に意図され、本明細書中であたかも個々に記載されるように、それぞれ別々の値及び終点が本明細書に組み込まれる。本明細書中で提供されるありとあらゆる実施例または代表的な言語（例えば、「など」）の使用は、本開示をより明らかにすることが意図されているもので、別段の記載のない限り、本開示の範囲に限定を課すものではない。本明細書中のいかなる言語も、任意の特許請求されていない要素を本開示の実施に必須として示していると解釈されるべきではない。
【0382】
本明細書で引用したすべての特許、刊行物及び参考文献は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。本開示と組み込まれた特許、刊行物及び参考文献との間に矛盾がある場合は、本開示が優先されるべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24A】
【図24B】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【図55】
【図56】
【図57】
【図58】
【図59】
【図60】
【図61】
【図62】
【図63】
【図64】
【図65】
【図66】
【図67】
【図68】
【図69】
【図70】
【図71】
【図72】
【図73】
【図74】
【図75】
【図76】
【図77】
【図78】
【図79】
【図80】
【図81】
【図82】
【図83】
【図84】
【図85】
【図86】
【図87】
【図88】
【図89】
【図90】
【図91】
【図92】
【図93】
【図94】
【図95】
【配列表】
【国際調査報告】