(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-19
(54)【発明の名称】皮下投与可能な抗生物質医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20240711BHJP
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A61P 43/00 20060101ALI20240711BHJP
A61P 31/10 20060101ALI20240711BHJP
A61P 33/02 20060101ALI20240711BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20240711BHJP
A61P 33/04 20060101ALI20240711BHJP
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A61P 9/00 20060101ALI20240711BHJP
A61P 1/12 20060101ALI20240711BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240711BHJP
A61P 11/04 20060101ALI20240711BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240711BHJP
A61P 1/02 20060101ALI20240711BHJP
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A61P 15/02 20060101ALI20240711BHJP
A61K 31/407 20060101ALI20240711BHJP
A61K 31/546 20060101ALI20240711BHJP
A61K 31/7052 20060101ALI20240711BHJP
A61K 31/545 20060101ALI20240711BHJP
A61K 38/08 20190101ALI20240711BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240711BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20240711BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240711BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240711BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240711BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240711BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20240711BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240711BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240711BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240711BHJP
A61K 9/19 20060101ALI20240711BHJP
C12N 9/50 20060101ALN20240711BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61K38/47
A61P31/04
A61P43/00 111
A61P43/00 121
A61P31/10
A61P33/02
A61P19/08
A61P33/04
A61P31/06
A61P1/04
A61P9/00
A61P1/12
A61P11/00
A61P11/04
A61P17/00 101
A61P1/02
A61P13/02 105
A61P15/02
A61K31/407
A61K31/546
A61K31/7052
A61K31/545
A61K38/08
A61K9/08
A61K47/22
A61K47/12
A61K47/02
A61K47/18
A61K47/26
A61K47/20
A61K47/34
A61K47/14
A61K47/10
A61K9/19
C12N9/50 ZNA
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024504263
(86)(22)【出願日】2022-07-22
(85)【翻訳文提出日】2024-01-23
(86)【国際出願番号】 CN2022107252
(87)【国際公開番号】W WO2023001264
(87)【国際公開日】2023-01-26
(31)【優先権主張番号】202110838181.5
(32)【優先日】2021-07-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521441168
【氏名又は名称】上海宝済薬業股▲ふん▼有限公司
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．２８，Ｌｕｏｘｉｎ Ｒｏａｄ，Ｂａｏｓｈａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１９０８，Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110000729
【氏名又は名称】弁理士法人ユニアス国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】劉 彦君
(72)【発明者】
【氏名】王 征
(72)【発明者】
【氏名】陸 琳
(72)【発明者】
【氏名】朱 震
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA14
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4C086ZB38
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、抗生物質およびヒアルロニダーゼを含む皮内または皮下投与用の抗生物質医薬組成物を開示する。また、本発明は、前記医薬組成物を含むキット、キットの調製方法、および前記医薬組成物ならびにキットの用途に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗生物質およびヒアルロニダーゼを含む、皮内または皮下投与用の医薬組成物。
【請求項2】
前記抗生物質の含有量は１０ｍｇ／ｍＬ～５ｇ／ｍＬであり、前記ヒアルロニダーゼの含有量は４５単位／ｍＬ～４５０００００単位／ｍＬである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記抗生物質は、β－ラクタム系、アミノグリコシド系、マクロライド系、リンコマイシン系、ポリペプチド系、テトラサイクリン系、キノロン系、スルホンアミド系、抗結核薬、抗真菌薬からなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記β－ラクタム系抗生物質は、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェネシリン、オキサシリン、メチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、ピバンピシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、スルベニシリン、テモシリン、メズロシリン、アムディノシリン、ピブメシリナム、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カリンダシリン、クロメトシリン、シクラシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フルクロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、ナフシリン、ペナメシリン、ペネタメートヒドリオジド、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネシシリンカリウム、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、タゾシリン、チカルシリン ロラカルベフ、３－クロロ－１－カルバセフェム、３－チオ置換カルバセフェム、フロモキセフ、ラタモキシセフ、モキサラクタム、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セフラジン、セフテゾール、セフロキシム、セファクロル、セファマンドール、セフォチアム、セフォニシド、セフォラニド、セフォペラゾン、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフィキシム、セフォジジム、セフピラミド、セフピロム、セフェピム、セフクリジン、セファドロキシル、セファトリジン、セファゼドン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフディトレン、セフェタメット、セフメノキシム、セフォテタン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフゾナム、セファセトリル、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリン、セフブペラゾン、セフミノックス、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ビアペネム、エルタペネム、ファロペネム、セフォキシチン、セフメタゾール、アズトレオナム、カルモナム、モキサラクタム、フロモキセフ、クラブラン酸、クラブラネート、クラブラネート、スルバクタム、タゾバクタムからなる群から選択され、前記アミノグリコシド系抗生物質は、ストレプトマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ネチルミシン、シソミシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、イセパマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、スペクチノマイシン、トロスペクトマイシンからなる群から選択され、
前記マクロライド系抗生物質は、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、カルボマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストラート、エリスロマイシングルセプテート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、エリスロマイシンプロピオナート、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、メデマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシンからなる群から選択され、
前記リンコマイシン系抗生物質は、リンコマイシン、クリンダマイシンからなる群から選択され、
前記ポリペプチド系抗生物質は、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ、ノルバンコマイシン、テイコプラニン、バンコマイシン、テイコプラニン、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチメタート、コリスチン、エンズラシジン、エンビオマイシン、フサフンジン、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、ダルフォプリスチン、リストセチン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、ビオマイシン、バージニアマイシン、バシトラシン亜鉛からなる群から選択され、
前記テトラサイクリン系抗生物質は、アアピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、ライメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン、サイクロセリン、ムピロシン、ツベリンからなる群から選択され、
前記キノロン系抗生物質は、ナリジクス酸、ピペミド酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ペフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ルフロキサシン、クリナフロキサシン、バロフロキサシン、トロバフロキサシン、フルオロキノロン、メシル酸アラトロフロキサシン、シノキサシン、ジフロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ミロキサシン、マルボフロキサシン、ナジフロキサシン、キナ酸、パズフロキサシン、ピロミジン酸、ロソキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、メシル酸トロバフロキサシンからなる群から選択され、
前記スルホンアミド系抗生物質は、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミンＢ、クロラミンＴ、ジクロラミンＴ、スルフィソミジン、β－グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４’－メチルスルファモイル－スルファニルアミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセトアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジイミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファダイアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメラジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロル、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４－スルファニルアミドサリチル酸、スルファニルアミド、スルファニリルウレア、ｎ－スルファニリル－３，４－キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファジマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルファジメチン、スルフイソキサゾールからなる群から選択され、
前記フラン系抗生物質は、ニトロフラントイン、フラゾリドン、フラルタドン、フラゾリウムクロライド、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノールからなる群から選択され、
前記ニトロイミダゾール抗生物質は、メトロニダゾール、チニダゾール、オルニダゾールからなる群から選択され、
前記抗結核薬抗生物質は、イソニアジド、リファンピシン、リファミド、ピラジナミド、エタンブトールからなる群から選択され、および／または
前記抗真菌薬抗生物質は、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾールおよび５－フルシトシン、カンジシジン、デルモスタチン、フィリマリシン、フンギクロミン、トリコマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナタシン、ナイスタチン、バリオチン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、アリルアミン、ブテナフィン、ナフティフィン、テルビナフィン、イミダゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、チオカルバメート、トルシクラート、トリンデート、トルナフタート、トリアゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリシルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、コパラフィネート、ジアムタゾール二塩酸塩、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、リポペプチド例えばエキノキャンディン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、２－メルカプトピリジン－ｎ－オキシド、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記ヒアルロニダーゼは中性条件下でヒアルロン酸分解活性を有し、好ましくは、前記ヒアルロニダーゼは、動物精巣抽出ヒアルロニダーゼ、組み換え動物ヒアルロニダーゼまたはその変異体、組み換えおよび／または抽出された細菌由来のヒアルロニダーゼ、組み換えヒトヒアルロニダーゼまたはその変異体からなる群から選択され、好ましくは、前記ヒアルロニダーゼは組み換えヒトヒアルロニダーゼまたはその変異体であり、より好ましくは、前記ヒアルロニダーゼは組み換えヒトヒアルロニダーゼまたはその変異体であり、より好ましくは、前記組み換えヒトヒアルロニダーゼは、配列表中のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１に示されるアミノ酸配列からなり、最も好ましくは、前記組み換えヒトヒアルロニダーゼのアミノ酸配列は配列表中のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２に示される、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記ヒアルロニダーゼの酵素活性は４５単位／ｍｌ～３００００００単位／ｍｌであり、好ましくは４５単位／ｍｌ～１５０００００単位／ｍｌであり、より好ましくは５０単位／ｍｌ～３００００単位／ｍｌであり、最も好ましくは１００単位／ｍｌ～３０００単位／ｍｌである、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記組成物中の抗生物質のＣｍａｘは、前記抗生物質の単独投与と比較して少なくとも１０％、例えば少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％増加し、および／または、前記組成物中の抗生物質のＴｍａｘは前記抗生物質の単独投与と比較して少なくとも２０％、例えば少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％短縮し、および／または、前記組成物中の抗生物質のＡＵＣｌａｓｔは前記抗生物質の単独投与と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％増加する、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記組成物を皮下投与した後、投与前に対する腸内細菌叢の多様性の減少量は、抗生物質を経口投与した後、投与前に対する減少量の９０％以下、例えば８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下である、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記医薬組成物は、薬学的に許容される添加物を任意に含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗生物質医薬組成物。
【請求項10】
前記薬学的に許容される添加物は、緩衝液、安定剤、非イオン性界面活性剤、共溶媒、防腐剤および／または賦形剤からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記緩衝液は、ヒスチジン緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸塩緩衝液、クエン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液からなる群から選択され、好ましくはリン酸塩緩衝液であり、最も好ましくはリン酸水素二ナトリウムであり、前記安定剤は、トレハロース、ショ糖、マンニトール、塩化ナトリウム、メチオニン、エデト酸二ナトリウムからなる群から選択され、好ましくはトレハロース、マンニトール、メチオニン、ショ糖であり、最も好ましくはメチオニン、トレハロースの組み合わせであり、
前記非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８からなる群から選択され、好ましくはポリソルベート２０、ポリソルベート８０であり、最も好ましくはポリソルベート２０であり、
前記共溶媒は、炭酸ナトリウム、リン酸、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、Ｌ－アルギニンからなる群から選択され、好ましくは炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムであり、
前記防腐剤は、グリセロール、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノールからなる群から選択され、および／または、
前記賦形剤は、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、グリセロール、ラクトース、ショ糖、トレハロース、マルトース、グルコースからなる群から選択され、好ましくはマンニトール、トレハロース、ショ糖であり、最も好ましくはトレハロース、マンニトールの組み合わせである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記緩衝液の濃度は１～１００ｍＭであり、好ましくは５～５０ｍＭ、例えば５ｍＭ、１０ｍＭまたは５０ｍＭであり、前記安定剤の濃度は１～５００ｍＭであり、好ましくは３０～１５０ｍＭ、例えば５ｍＭメチオニン＋２５ｍＭトレハロース、５ｍＭメチオニン＋５３ｍＭトレハロース、５ｍＭメチオニン＋１００ｍＭトレハロース、１０ｍＭメチオニン＋２５ｍＭトレハロース、１０ｍＭメチオニン＋５３ｍＭトレハロース、１０ｍＭメチオニン＋１００ｍＭトレハロース、５０ｍＭメチオニン＋２５ｍＭトレハロース、５０ｍＭメチオニン＋５３ｍＭトレハロース、５０ｍＭメチオニン＋１００ｍＭトレハロースであり、
前記賦形剤の濃度は１～５００ｍＭであり、好ましくは１６０～２８０ｍＭ、例えば１６０ｍＭ、２２０ｍＭまたは２８０ｍＭであり、
前記界面活性剤の濃度は０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．０２～０．０４％（ｗ／ｖ）であり、最も好ましくは０．０２％（ｗ／ｖ）であり、および／または
前記共溶媒の濃度は０．０１ｇ／Ｌ～１００ｇ／Ｌである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
凍結乾燥製剤および／または液体製剤である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
請求項１～１３に記載の医薬組成物を含み、前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼキットは混合して包装されるか、または別々に包装される、キット。
【請求項15】
前記別々に包装された抗生物質および／または別々に包装されたヒアルロニダーゼは、凍結乾燥製剤または液体製剤である、請求項１４に記載のキット。
【請求項16】
前記凍結乾燥製剤が被験者に投与される前に再構成し、前記液体製剤は被験者に直接投与されるか、または被験者に投与される前に希釈される、請求項１５に記載のキット。
【請求項17】
前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼは順次または同時に投与され、好ましくは、前記別々に包装された抗生物質および／または別々に包装されたヒアルロニダーゼは順次または同時に投与される、請求項１４～１６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項18】
前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼの順次投与は三方輸液チューブによって行われ、好ましくは手動押し、輸液ポンプまたは重力により投与速度を制御する、請求項１７に記載のキット。
【請求項19】
請求項１５～１８のいずれか１項に記載のキットを調製するための方法であって、（ａ）抗生物質を提供するステップと、
（ｂ）ヒアルロニダーゼを提供するステップと、
（ｃ）薬学的に許容される添加物を任意に提供するステップと、を含み、
前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼをそれぞれ凍結乾燥製剤または液体製剤に調製し、または前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼを混合して凍結乾燥製剤または液体製剤に調製する、キット調製方法。
【請求項20】
注射システムであって、注射器、輸液ポンプ、注射ペン、無針デバイスなどの送達デバイスからなる群から選択され、前記注射システムに請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物が充填されている、注射システム。
【請求項21】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物、請求項１５～１８のいずれか１項に記載のキットの、細菌、真菌、放線菌、マイコプラズマ、クラミジア、スピロヘータ、アメーバの感染および前記感染に起因する疾患からなる群から選択される疾患の治療のために使用される薬剤の調製における用途。
【請求項22】
前記細菌は、エシェリキア属、シュードモナス属、クレブシエラ属、アシネトバクター属、エンテロバクター属、シトロバクター属、ヘモフィルス属、プロテウス属、サルモネラ属、赤痢菌属、セラチア属、コリネバクテリウム属、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、腸球菌属、ナイセリア属、マイコバクテリウム属、レジオネラ菌属からなる群から選択され、前記真菌は、白癬菌属、表皮菌属、ミクロスポルム属、カンジダ属、クリプトコッカス属、コクシジオイデス属、ヒストプラスマ属、スポロトリクス属、ブラストミセス属、ジオトリカム属、アスペルギルス属、ムーコル属、ペニシリウム属からなる群から選択される、請求項２１に記載の用途。
【請求項23】
前記細菌または真菌は、Ｂ型ヘモフィルス・インフルエンザ、ＡおよびＢ型緑膿菌、黄色ブドウ球菌、Ｂ群レンサ球菌、（１、３、４、６、７、８、９、１２、１４、１８、１９および２３）型肺炎球菌、表皮ブドウ球菌、腐生ブドウ球菌、化膿レンサ球菌、ビリダンス型連鎖球菌、アガラクチエ連鎖球菌、肺炎双球菌、炭疽菌、ジフテリア菌、百日咳菌、破傷風菌、結核菌、バチルス、ウエルシュ菌、らい菌、淋菌、髄膜炎菌、レジオネラ菌、赤痢菌、緑膿菌、プロテウス菌、コレラ菌、腸炎ビブリオ、大腸菌、チフス菌、パラティフス菌、サルモネラ、インフルエンザ菌、アシネトバクター、アスペルギルス、カンジダ、クリプトコッカス、ケカビまたはフザリウムからなる群から選択される、請求項２１または２２に記載の用途。
【請求項24】
前記疾患は、黄色ブドウ球菌に起因する慢性骨髄炎、薬剤耐性黄色ブドウ球菌または腸球菌に起因する心内膜炎、腸チフス、パラチフス、細菌性食中毒、細菌感染性下痢、コレラ、細菌性赤痢、ブルセラ症、ペスト、炭疽、ジフテリア、百日咳、猩紅熱、疫学的脳脊髓膜炎、結核症、細菌性血流感染、細菌性上気道感染、細菌性下気道感染、細菌性尿路感染、細菌性腹部感染、皮膚糸状菌症、真菌性口内炎、カンジダ性膣炎、真菌性肺炎、真菌性尿路感染、真菌性菌血症、クリプトコッカス病、カンジダ、アスペルギルス症、ニューモシスチスである、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の用途。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬製剤の分野に関し、具体的に、皮内または皮下投与に適する抗生物質医薬組成物、前記組成物からなるキットおよびその調製方法、ならびに前記組成物およびキットの用途に関する。
【背景技術】
【0002】
抗生物質は、臨床抗感染症に最も一般的に使用される薬剤である。長年の開発の結果、数千種類の抗生物質が存在し、数百種類が臨床で一般的に使用されており、主な分類としては、β－ラクタム系、アミノグリコシド系、マクロライド系、リンコマイシン系、ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、抗結核薬、抗真菌薬およびその他の抗生物質が挙げられる。
【0003】
抗生物質の投与方法はさまざまで、経口投与、筋肉内投与、静脈内投与が一般的である。しかし、これらの投与方法による抗生物質の投与には、限界、欠点、副作用がある。
【0004】
静脈内投与とは、点滴やボーラスによって薬剤を直接体内に注入する方法である。この方法は即効性があり、生物学的利用能が高いため、一般的に臨床で使用されている投与方法であるが、最も危険な投与方法の一つであることも認識されている。深部への介入による感染の危険性に加え、製造、輸送、保管、調剤の際に不溶性粒子が薬剤に混入することは避けられず、血管塞栓症、静脈炎、発熱、肉芽腫などの副作用を引き起こす。また、一部の抗生物質は胃腸管内で不安定であり、胃腸管による破壊を受けやすく、静脈内投与しかできないものもある。さらに、静脈内薬剤投与の操作は技術的に難しく、通常、医療施設では専門の医療従事者が行う必要があるため、患者の治療に不便をきたし、医療資源を大量に消費する。静脈内薬剤投与には静脈穿刺が必要であり、高齢者、乳幼児、小児、重度の熱傷患者など、血管状態の悪い一部の人々にとっては困難な場合がある。
【0005】
経口投与は、薬剤療法の最も一般的な方法であり、その利点は、便利で、痛みがなく、操作が簡単で、薬剤投与のコストが低く、静脈内薬剤投与や他の方法に比べて安全で、注射に関連する副作用が起こりにくいことである。現在、経口抗生物質の利点にもかかわらず、その欠点が明らかになってきている。消化管を刺激したり、消化器系に悪影響を及ぼす可能性があるだけでなく、経口抗生物質が幼児の発育に影響を及ぼす可能性があることも研究で示されている。抗生物質の経口投与は、腸内微生物のコロニー形成を阻害し、喘息や１型糖尿病の罹患率の増加といったリスクを引き起こすことが示されている。また、がん患者において、免疫療法と並行して、あるいは免疫療法に先立って経口抗生物質を使用すると、腸内細菌叢が乱れ、免疫療法の効果が著しく低下することが示されている（Ｒｏｕｔｙ， Ｂら（２０１８）．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５９（６３７１）： ９１－９７）。
【0006】
筋肉内注射は、５ｍＬ以上の容量を投与できない、患者に痛みや不快感を与えやすい、作用発現が遅い、不適切な注射による神経損傷の可能性があるなどの欠点があるため、抗生物質の投与様式として使用されることはほとんどなかった。
【0007】
皮内または皮下投与とは、薬剤が速やかに吸収されるように、薬剤を皮内または皮下組織に注射することを指す。皮下投与は静脈内投与よりも安価で、選択できる部位が多く、挿入が容易で、静脈内挿入よりも痛みや不快感が少なく、部位を変えて針を刺し直すのも簡単で、皮膚の非敏感な部分に針を刺すことができる。また、皮内または皮下投与は事実上どのような環境でも行うことができるため、介護が乏しい状況では静脈内輸液よりも皮内または皮下輸液の方が適切である。しかし、皮内または皮下輸液の量が２ｍＬを超えると、組織の変形を引き起こし、組織間圧が上昇し、痛みや不快感を生じ、皮下輸液の単一部位での輸液量や速度が制限される。抗生物質は、輸液量の制限や高濃度の抗生物質による皮膚刺激の可能性から、臨床では静脈内投与や経口投与がほとんどである。
【0008】
したがって、安全で即効性があり、患者に不快感を与えない皮下投与が可能な抗生物質の開発が急務である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
先行技術の欠点を鑑み、本発明の目的は、皮内または皮下投与用の医薬組成物を提供することであり、前記抗生物質医薬組成物は抗生物質およびヒアルロニダーゼを含む。前記医薬組成物は、抗生物質の経口投与、筋肉注射、静脈投与に比べて大きな利点を有する。例えば、前記組成物中の抗生物質の血薬濃度（Ｃｍａｘ）は前記抗生物質の単独投与と比較して増加し、前記組成物中の抗生物質が最大血中濃度の時間（Ｔｍａｘ）は前記抗生物質の単独投与と比較して減少し、および／または前記組成物の皮下投与は抗生物質の経口投与に比べて、腸内細菌叢の数や多様性は、投与前に対する減少量が有意に低下する。
【課題を解決するための手段】
【0010】
具体的に、本発明は以下の項目にそれぞれ関する。
【0011】
１．抗生物質およびヒアルロニダーゼを含む、皮内または皮下投与用の医薬組成物。
【0012】
２．前記抗生物質の含有量は１０ｍｇ／ｍＬ～５ｇ／ｍＬであり、前記ヒアルロニダーゼの含有量は４５単位／ｍＬ～４５０００００単位／ｍＬである、上記１に記載の医薬組成物。
【0013】
３．前記抗生物質は、β－ラクタム系、アミノグリコシド系、マクロライド系、リンコマイシン系、ポリペプチド系、テトラサイクリン系、キノロン系、スルホンアミド系、抗結核薬、抗真菌薬からなる群から選択される、上記１または２に記載の医薬組成物。
【0014】
４．前記β－ラクタム系抗生物質は、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェネシリン、オキサシリン、メチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、ピバンピシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、スルベニシリン、テモシリン、メズロシリン、アムディノシリン、ピブメシリナム、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カリンダシリン、クロメトシリン、シクラシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フルクロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、ナフシリン、ペナメシリン、ペネタメートヒドリオジド、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネシシリンカリウム、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、タゾシリン、チカルシリン ロラカルベフ、３－クロロ－１－カルバセフェム、３－チオ置換カルバセフェム、フロモキセフ、ラタモキシセフ、モキサラクタム、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セフラジン、セフテゾール、セフロキシム、セファクロル、セファマンドール、セフォチアム、セフォニシド、セフォラニド、セフォペラゾン、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフィキシム、セフォジジム、セフピラミド、セフピロム、セフェピム、セフクリジン、セファドロキシル、セファトリジン、セファゼドン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフディトレン、セフェタメット、セフメノキシム、セフォテタン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフゾナム、セファセトリル、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリン、セフブペラゾン、セフミノックス、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ビアペネム、エルタペネム、ファロペネム、セフォキシチン、セフメタゾール、アズトレオナム、カルモナム、モキサラクタム、フロモキセフ、クラブラン酸、クラブラネート、クラブラネート、スルバクタム、タゾバクタムからなる群から選択され、
前記アミノグリコシド系抗生物質は、ストレプトマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ネチルミシン、シソミシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、イセパマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、スペクチノマイシン、トロスペクトマイシンからなる群から選択され、
前記マクロライド系抗生物質は、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、カルボマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストラート、エリスロマイシングルセプテート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、エリスロマイシンプロピオナート、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、メデマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシンからなる群から選択され、
前記リンコマイシン系抗生物質は、リンコマイシン、クリンダマイシンからなる群から選択され、
前記ポリペプチド系抗生物質は、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ、ノルバンコマイシン、テイコプラニン、バンコマイシン、テイコプラニン、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチメタート、コリスチン、エンズラシジン、エンビオマイシン、フサフンジン、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、ダルフォプリスチン、リストセチン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、ビオマイシン、バージニアマイシン、バシトラシン亜鉛からなる群から選択され、
前記テトラサイクリン系抗生物質は、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、ライメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン、サイクロセリン、ムピロシン、ツベリンからなる群から選択され、
前記キノロン系抗生物質は、ナリジクス酸、ピペミド酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ペフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ルフロキサシン、クリナフロキサシン、バロフロキサシン、トロバフロキサシン、フルオロキノロン、メシル酸アラトロフロキサシン、シノキサシン、ジフロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ミロキサシン、マルボフロキサシン、ナジフロキサシン、キナ酸、パズフロキサシン、ピロミジン酸、ロソキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、メシル酸トロバフロキサシンからなる群から選択され、
前記スルホンアミド系抗生物質は、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミンＢ、クロラミンＴ、ジクロラミンＴ、スルフィソミジン、β－グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４’－メチルスルファモイル－スルファニルアミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセトアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジイミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファダイアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメラジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロル、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４－スルファニルアミドサリチル酸、スルファニルアミド、スルファニリルウレア、ｎ－スルファニリル－３，４－キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファジマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルファジメチン、スルフイソキサゾールからなる群から選択され、
前記フラン系抗生物質は、ニトロフラントイン、フラゾリドン、フラルタドン、フラゾリウムクロライド、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノールからなる群から選択され、
前記ニトロイミダゾール系抗生物質は、メトロニダゾール、チニダゾール、オルニダゾールからなる群から選択され、
前記抗結核薬抗生物質は、イソニアジド、リファンピシン、リファミド、ピラジナミド、エタンブトールからなる群から選択され、および／または
前記抗真菌薬抗生物質は、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾールおよび５－フルシトシン、カンジシジン、デルモスタチン、フィリマリシン、フンギクロミン、トリコマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナタシン、ナイスタチン、バリオチン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、アリルアミン、ブテナフィン、ナフティフィン、テルビナフィン、イミダゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、チオカルバメート、トルシクラート、トリンデート、トルナフタート、トリアゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリシルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、コパラフィネート、ジアムタゾール二塩酸塩、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、リポペプチド例えばエキノキャンディン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、２－メルカプトピリジン－ｎ－オキシド、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛からなる群から選択される、上記３に記載の医薬組成物。
前記アミノグリコシド系抗生物質は、ストレプトマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ネチルミシン、シソミシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、イセパマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、スペクチノマイシン、トロスペクトマイシンからなる群から選択され、
前記マクロライド系抗生物質は、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、カルボマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストラート、エリスロマイシングルセプテート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、エリスロマイシンプロピオナート、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、メデマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシンからなる群から選択され、
前記リンコマイシン系抗生物質は、リンコマイシン、クリンダマイシンからなる群から選択され、
前記ポリペプチド系抗生物質は、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ、ノルバンコマイシン、テイコプラニン、バンコマイシン、テイコプラニン、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチメタート、コリスチン、エンズラシジン、エンビオマイシン、フサフンジン、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、ダルフォプリスチン、リストセチン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、ビオマイシン、バージニアマイシン、バシトラシン亜鉛からなる群から選択され、
前記テトラサイクリン系抗生物質は、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、ライメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン、サイクロセリン、ムピロシン、ツベリンからなる群から選択され、
前記キノロン系抗生物質は、ナリジクス酸、ピペミド酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ペフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ルフロキサシン、クリナフロキサシン、バロフロキサシン、トロバフロキサシン、フルオロキノロン、メシル酸アラトロフロキサシン、シノキサシン、ジフロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ミロキサシン、マルボフロキサシン、ナジフロキサシン、キナ酸、パズフロキサシン、ピロミジン酸、ロソキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、メシル酸トロバフロキサシンからなる群から選択され、
前記スルホンアミド系抗生物質は、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミンＢ、クロラミンＴ、ジクロラミンＴ、スルフィソミジン、β－グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４’－メチルスルファモイル－スルファニルアミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセトアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジイミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファダイアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメラジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロル、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４－スルファニルアミドサリチル酸、スルファニルアミド、スルファニリルウレア、ｎ－スルファニリル－３，４－キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファジマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルファジメチン、スルフイソキサゾールからなる群から選択され、
前記フラン系抗生物質は、ニトロフラントイン、フラゾリドン、フラルタドン、フラゾリウムクロライド、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノールからなる群から選択され、
前記ニトロイミダゾール系抗生物質は、メトロニダゾール、チニダゾール、オルニダゾールからなる群から選択され、
前記抗結核薬抗生物質は、イソニアジド、リファンピシン、リファミド、ピラジナミド、エタンブトールからなる群から選択され、および／または
前記抗真菌薬抗生物質は、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾールおよび５－フルシトシン、カンジシジン、デルモスタチン、フィリマリシン、フンギクロミン、トリコマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナタシン、ナイスタチン、バリオチン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、アリルアミン、ブテナフィン、ナフティフィン、テルビナフィン、イミダゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、チオカルバメート、トルシクラート、トリンデート、トルナフタート、トリアゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリシルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、コパラフィネート、ジアムタゾール二塩酸塩、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、リポペプチド例えばエキノキャンディン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、２－メルカプトピリジン－ｎ－オキシド、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛からなる群から選択される、上記３に記載の医薬組成物。
【0015】
５．前記ヒアルロニダーゼは中性条件下でヒアルロン酸分解活性を有し、好ましくは、前記ヒアルロニダーゼは、動物精巣抽出ヒアルロニダーゼ、組み換え動物ヒアルロニダーゼまたはその変異体、組み換えおよび／または抽出された細菌由来のヒアルロニダーゼ、組み換えヒトヒアルロニダーゼまたはその変異体からなる群から選択され、好ましくは、前記ヒアルロニダーゼは組み換えヒトヒアルロニダーゼまたはその変異体であり、より好ましくは、前記ヒアルロニダーゼは組み換えヒトヒアルロニダーゼまたはその変異体であり、より好ましくは、前記組み換えヒトヒアルロニダーゼは、配列表中のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１に示されるアミノ酸配列からなり、最も好ましくは、前記組み換えヒトヒアルロニダーゼのアミノ酸配列は配列表中のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２に示される、上記１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【0016】
６．前記ヒアルロニダーゼの酵素活性は４５単位／ｍｌ～３００００００単位／ｍｌであり、好ましくは４５単位／ｍｌ～１５０００００単位／ｍｌであり、より好ましくは５０単位／ｍｌ～３００００単位／ｍｌであり、最も好ましくは１００単位／ｍｌ～３０００単位／ｍｌである、上記１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【0017】
７．前記組成物中の抗生物質のＣｍａｘは、前記抗生物質の単独投与と比較して少なくとも１０％、例えば少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％増加し、および／または、前記組成物中の抗生物質のＴｍａｘは前記抗生物質の単独投与と比較して少なくとも２０％、例えば少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％短縮し、および／または、前記組成物中の抗生物質のＡＵＣｌａｓｔは前記抗生物質の単独投与と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％増加する、上記１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【0018】
８．前記組成物を皮下投与した後、投与前に対する腸内細菌叢の多様性の減少量は、抗生物質を経口投与した後、投与前に対する減少量の９０％以下、例えば８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下である、上記１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【0019】
９．前記医薬組成物は、薬学的に許容される添加物を任意に含む、上記１～８のいずれか１項に記載の抗生物質医薬組成物。
【0020】
１０．前記薬学的に許容される添加物は、緩衝液、安定剤、非イオン性界面活性剤、共溶媒、防腐剤および／または賦形剤からなる群から選択される、上記９に記載の医薬組成物。
【0021】
１１．前記緩衝液は、ヒスチジン緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸塩緩衝液、クエン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液からなる群から選択され、好ましくはリン酸塩緩衝液であり、最も好ましくはリン酸水素二ナトリウムであり、
前記安定剤は、トレハロース、ショ糖、マンニトール、塩化ナトリウム、メチオニン、エデト酸二ナトリウムからなる群から選択され、好ましくはトレハロース、マンニトール、メチオニン、ショ糖であり、最も好ましくはメチオニン、トレハロースの組み合わせであり、
前記非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８からなる群から選択され、好ましくはポリソルベート２０、ポリソルベート８０であり、最も好ましくはポリソルベート２０であり、
前記共溶媒は、炭酸ナトリウム、リン酸、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、Ｌ－アルギニンからなる群から選択され、好ましくは炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムであり、
前記防腐剤は、グリセロール、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノールからなる群から選択され、および／または、
前記賦形剤は、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、グリセロール、ラクトース、ショ糖、トレハロース、マルトース、グルコースからなる群から選択され、好ましくはマンニトール、トレハロース、ショ糖であり、最も好ましくはトレハロース、マンニトールの組み合わせである、上記１０に記載の医薬組成物。
前記安定剤は、トレハロース、ショ糖、マンニトール、塩化ナトリウム、メチオニン、エデト酸二ナトリウムからなる群から選択され、好ましくはトレハロース、マンニトール、メチオニン、ショ糖であり、最も好ましくはメチオニン、トレハロースの組み合わせであり、
前記非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８からなる群から選択され、好ましくはポリソルベート２０、ポリソルベート８０であり、最も好ましくはポリソルベート２０であり、
前記共溶媒は、炭酸ナトリウム、リン酸、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、Ｌ－アルギニンからなる群から選択され、好ましくは炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムであり、
前記防腐剤は、グリセロール、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノールからなる群から選択され、および／または、
前記賦形剤は、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、グリセロール、ラクトース、ショ糖、トレハロース、マルトース、グルコースからなる群から選択され、好ましくはマンニトール、トレハロース、ショ糖であり、最も好ましくはトレハロース、マンニトールの組み合わせである、上記１０に記載の医薬組成物。
【0022】
１２．前記緩衝液の濃度は１～１００ｍＭであり、好ましくは５～５０ｍＭ、例えば５ｍＭ、１０ｍＭまたは５０ｍＭであり、
前記安定剤の濃度は１～５００ｍＭであり、好ましくは３０～１５０ｍＭ、例えば５ｍＭメチオニン＋２５ｍＭトレハロース、５ｍＭメチオニン＋５３ｍＭトレハロース、５ｍＭメチオニン＋１００ｍＭトレハロース、１０ｍＭメチオニン＋２５ｍＭトレハロース、１０ｍＭメチオニン＋５３ｍＭトレハロース、１０ｍＭメチオニン＋１００ｍＭトレハロース、５０ｍＭメチオニン＋２５ｍＭトレハロース、５０ｍＭメチオニン＋５３ｍＭトレハロース、５０ｍＭメチオニン＋１００ｍＭトレハロースであり、
前記賦形剤の濃度は１～５００ｍＭであり、好ましくは１６０～２８０ｍＭ、例えば１６０ｍＭ、２２０ｍＭまたは２８０ｍＭであり、
前記界面活性剤の濃度は０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．０２～０．０４％（ｗ／ｖ）であり、最も好ましくは０．０２％（ｗ／ｖ）であり、および／または
前記共溶媒の濃度は０．０１ｇ／Ｌ～１００ｇ／Ｌである、上記１１に記載の医薬組成物。
前記安定剤の濃度は１～５００ｍＭであり、好ましくは３０～１５０ｍＭ、例えば５ｍＭメチオニン＋２５ｍＭトレハロース、５ｍＭメチオニン＋５３ｍＭトレハロース、５ｍＭメチオニン＋１００ｍＭトレハロース、１０ｍＭメチオニン＋２５ｍＭトレハロース、１０ｍＭメチオニン＋５３ｍＭトレハロース、１０ｍＭメチオニン＋１００ｍＭトレハロース、５０ｍＭメチオニン＋２５ｍＭトレハロース、５０ｍＭメチオニン＋５３ｍＭトレハロース、５０ｍＭメチオニン＋１００ｍＭトレハロースであり、
前記賦形剤の濃度は１～５００ｍＭであり、好ましくは１６０～２８０ｍＭ、例えば１６０ｍＭ、２２０ｍＭまたは２８０ｍＭであり、
前記界面活性剤の濃度は０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．０２～０．０４％（ｗ／ｖ）であり、最も好ましくは０．０２％（ｗ／ｖ）であり、および／または
前記共溶媒の濃度は０．０１ｇ／Ｌ～１００ｇ／Ｌである、上記１１に記載の医薬組成物。
【0023】
１３．凍結乾燥製剤および／または液体製剤である、上記１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【0024】
１４．上記１～１３に記載の医薬組成物を含み、前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼキットは混合して包装されるか、または別々に包装される、キット。
【0025】
１５．前記別々に包装された抗生物質および／または別々に包装されたヒアルロニダーゼは、凍結乾燥製剤または液体製剤である、上記１４に記載のキット。
【0026】
１６．前記凍結乾燥製剤が被験者に投与される前に再構成し、前記液体製剤は被験者に直接投与されるか、または被験者に投与される前に希釈される、上記１５に記載のキット。
【0027】
１７．前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼは順次または同時に投与され、好ましくは、前記別々に包装された抗生物質および／または別々に包装されたヒアルロニダーゼは順次または同時に投与される、上記１４～１６のいずれか１項に記載のキット。
【0028】
１８．前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼの順次投与は三方輸液チューブによって行われ、好ましくは手動押し、輸液ポンプまたは重力により投与速度を制御する、上記１７に記載のキット。
【0029】
１９．上記１５～１８のいずれか１項に記載のキットを調製するための方法であって、
（ａ）抗生物質を提供するステップと、
（ｂ）ヒアルロニダーゼを提供するステップと、
（ｃ）薬学的に許容される添加物を任意に提供するステップと、を含み、
前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼをそれぞれ凍結乾燥製剤または液体製剤に調製し、または前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼを混合して凍結乾燥製剤または液体製剤に調製する、キット調製方法。
（ａ）抗生物質を提供するステップと、
（ｂ）ヒアルロニダーゼを提供するステップと、
（ｃ）薬学的に許容される添加物を任意に提供するステップと、を含み、
前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼをそれぞれ凍結乾燥製剤または液体製剤に調製し、または前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼを混合して凍結乾燥製剤または液体製剤に調製する、キット調製方法。
【0030】
２０．注射システムであって、注射器、輸液ポンプ、注射ペン、無針デバイスなどの送達デバイスからなる群から選択され、前記注射システムに上記１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物が充填されている、注射システム。
【0031】
２１．上記１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物、上記１５～１８のいずれか１項に記載のキットの、細菌、真菌、放線菌、マイコプラズマ、クラミジア、スピロヘータ、アメーバの感染および前記感染に起因する疾患からなる群から選択される疾患の治療のために使用される薬剤の調製における用途。
【0032】
２２．前記細菌は、エシェリキア属、シュードモナス属、クレブシエラ属、アシネトバクター属、エンテロバクター属、シトロバクター属、ヘモフィルス属、プロテウス属、サルモネラ属、赤痢菌属、セラチア属、コリネバクテリウム属、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、腸球菌属、ナイセリア属、マイコバクテリウム属、レジオネラ菌属からなる群から選択され、
前記真菌は、白癬菌属、表皮菌属、ミクロスポルム属、カンジダ属、クリプトコッカス属、コクシジオイデス属、ヒストプラスマ属、スポロトリクス属、ブラストミセス属、ジオトリカム属、アスペルギルス属、ムーコル属、ペニシリウム属からなる群から選択される、上記２１に記載の用途。
前記真菌は、白癬菌属、表皮菌属、ミクロスポルム属、カンジダ属、クリプトコッカス属、コクシジオイデス属、ヒストプラスマ属、スポロトリクス属、ブラストミセス属、ジオトリカム属、アスペルギルス属、ムーコル属、ペニシリウム属からなる群から選択される、上記２１に記載の用途。
【0033】
２３．前記細菌または真菌は、Ｂ型ヘモフィルス・インフルエンザ、ＡおよびＢ型緑膿菌、黄色ブドウ球菌、Ｂ群レンサ球菌、（１、３、４、６、７、８、９、１２、１４、１８、１９および２３）型肺炎球菌、表皮ブドウ球菌、腐生ブドウ球菌、化膿レンサ球菌、ビリダンス型連鎖球菌、アガラクチエ連鎖球菌、肺炎双球菌、炭疽菌、ジフテリア菌、百日咳菌、破傷風菌、結核菌、バチルス、ウエルシュ菌、らい菌、淋菌、髄膜炎菌、レジオネラ菌、赤痢菌、緑膿菌、プロテウス菌、コレラ菌、腸炎ビブリオ、大腸菌、チフス菌、パラティフス菌、サルモネラ、インフルエンザ菌、アシネトバクター、アスペルギルス、カンジダ、クリプトコッカス、ケカビまたはフザリウムからなる群から選択される、上記２１または２２に記載の用途。
【0034】
２４．前記疾患は、黄色ブドウ球菌に起因する慢性骨髄炎、薬剤耐性黄色ブドウ球菌または腸球菌に起因する心内膜炎、腸チフス、パラチフス、細菌性食中毒、細菌感染性下痢、コレラ、細菌性赤痢、ブルセラ症、ペスト、炭疽、ジフテリア、百日咳、猩紅熱、疫学的脳脊髓膜炎、結核症、細菌性血流感染、細菌性上気道感染、細菌性下気道感染、細菌性尿路感染、細菌性腹部感染、皮膚糸状菌症、真菌性口内炎、カンジダ性膣炎、真菌性肺炎、真菌性尿路感染、真菌性菌血症、クリプトコッカス病、カンジダ、アスペルギルス症、ニューモシスチスである、上記２１～２３のいずれか１項に記載の用途。
【発明を実施するための形態】
【0035】
本発明は皮下投与可能な抗生物質を提供する。本発明の皮下投与用抗生物質は、投与するとき、容量による制限がなく、作用発現が速く、血中濃度が高く、患者の快適性が高く、消化管の微生物学的障害を引き起こさない。
【0036】
１．定義
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【0037】
「……との組み合わせ」とは、２種以上の治療剤を混合物として同時にまたは任意の順序で単剤として治療対象に順次投与することを意味する。
【0038】
「医薬組成物」とは、抗生物質とヒアルロニダーゼを混合して得られる製品を意味し、固定および非固定の組み合わせを含む。医薬組成物は通常、薬学的に許容される添加物を含む。「固定の組み合わせ」とは、抗生物質とヒアルロニダーゼを含む単一の医薬組成物であり、同時に投与される。「非固定の組み合わせ」とは、抗生物質とヒアルロニダーゼの別々の医薬組成物または単位剤形を、別々の実体として同時に、並行して、または逐次的に、非特定の時間間隔で投与することを意味し、このような投与により被験者体内に有効レベルの両化合物が提供される。
【0039】
「抗生物質」とは、細菌や真菌のような病原性微生物を阻害し破壊する、臨床的に使用される幅広いクラスの抗感染薬を意味する。長年の開発の結果、数千種類の抗生物質が存在し、β－ラクタム系、アミノグリコシド系、マクロライド系、リンコマイシン系、ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、抗結核薬、抗真菌薬およびその他抗生物質など数百種類が臨床で一般的に使用されている。
【0040】
「ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、ＨＡ）」とは、ヒルロン酸またはヒアルロナンとしても知られ、Ｄ－グルクロン酸とＮ－アセチルグルコサミン２つの２糖単位が繰り返し結合した直鎖高分子グリコサミノグリカンで、脊椎動物の結合組織、粘液組織、眼球レンズ、皮膚に広く存在し、特に胚、軟骨、滑液、硝子体、臍帯、鶏冠などの組織に多く含まれる。ヒアルロン酸はヒトの組織マトリックス中に最も広く分布する酸性ムコ多糖の一つであり、細胞外マトリックスのコラーゲン線維骨格の間に網目状のバリアを形成して体を満たしている。このヒアルロン酸バリアは、皮下に注射された薬剤の急速な吸収を防ぐ最も重要な要因の一つでもある。
【0041】
「ヒアルロニダーゼ」とは、ヒアルロン酸を分解し、ＨＡ鎖のβ－１，４グリコシド結合を加水分解して低分子のＨＡまたはオリゴ糖を産生する低分子グリコシダーゼを産生する能力のあるエンドグリコシダーゼを指し、それによって組織の透過性を増加させ、組織中の液体の透過性を改善する。ヒアルロニダーゼは「薬剤拡散剤」としてとして長年医療分野で使用されており、局所に貯蔵された薬物、滲出液または血液の拡散を促進し、薬物の吸収を促進し、局所組織の緊張と痛みを軽減し、浮腫と炎症性滲出液の吸収と消散を促進することができる。臨床的には、ヒアルロニダーゼは薬剤浸透剤、麻酔補助剤、術後の浮腫軽減剤などとしても使用できる。
【0042】
「活性」とは、機能的活性または全長（インタクト）タンパク質と関するポリペプチドまたはその一部の活性を意味する。機能的活性には、生物学的活性、触媒活性または酵素活性、抗原性（抗ポリペプチド抗体と結合する能力またはポリペプチドと競合する能力）、免疫原性、多量体を形成する能力、およびポリペプチドに対する受容体またはリガンドへの特異的結合が含まれるが、これらに限定されない。
【0043】
「組み換え」とは、主に組換えタンパク質を指す。組換えタンパク質は、組換えＤＮＡまたは組換えＲＮＡの技術を応用してタンパク質を取得することにより製造される。取得経路は、体外方法および体内方法に分けられる。いずれの方法も、組換え技術を応用して、目的タンパク質に翻訳可能な遺伝子断片を結合させた組換えベクターを取得し、これを目的タンパク質を発現可能な宿主細胞に導入することにより、特定の組換えタンパク質分子を発現させることが前提条件となる。
【0044】
「変異体」とは、人為的な調整によってアミノ酸配列を変化させ、機能または特性を変化させたタンパク質を意味する。
【0045】
「ヒアルロニダーゼ活性」とは、ヒアルロニダーゼがヒアルロン酸を切断する能力のことである。ヒアルロニダーゼ（例えば、組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０）のヒアルロニダーゼ活性を決定するための体外測定法は、当技術分野で知られており、本明細書に記載されている。例示的な測定には以下に述べるような微量濁度測定があり、これは未切断のヒアルロン酸が血清アルブミンに結合した時の不溶性の沈殿物の形成を検出することにより、ヒアルロニダーゼによるヒアルロン酸の切断を間接的に決定する。
【0046】
「Ｔｍａｘ」とは、薬剤の単回投与後の血中濃度がピークに達するまでの時間である。
【0047】
「Ｃｍａｘ」とは、血中濃度－時間曲線上の最大血中濃度値、すなわち薬剤投与後に到達しうる最高血漿中薬剤濃度である。ピーク濃度は薬剤の臨床応用と密接な関係がある。ピーク濃度は薬効を発揮するための有効濃度に達し、安全域を超えると毒性反応を示すことがある。また、ピーク濃度は製剤の吸収性や安全性の重要な指標となる。
【0048】
「腸内微生物」とは、細菌、真菌、ウイルスなど、消化管に生息するすべての微生物の総体を指す。知られている２９の細菌門のうち、ファーミキューテス門とバクテロイデーテス門が健康な人の腸管で重要な役割を果たしており、次いでプロテオバクテリア門と放線菌門となっている。腸内微生物は互いに制約し合い、依存し合い、宿主との共生的な生態学的バランスを形成し、腸粘膜の完全性の維持、代謝、免疫調節、栄養補給に重要な役割を果たしている。腸内細菌叢はヒトの健康と密接に関係しており、研究により、腸内細菌叢異常症が炎症性腸疾患、大腸がん、肥満、喘息などの疾患の発生や発症に関連していることが判明している。
【0049】
「腸内細菌叢の多様性」とは、動物の腸内に存在する微生物叢の種の多さを指す。「腸内細菌叢集団」とは、サンプルの腸内に存在する様々なクラスの細菌などの微生物の数を指す。腸内細菌叢の多様性と量を研究するために一般的に使用される技術には、メタゲノムシーケンス、１６Ｓ ｒＲＮＡシーケンス、メタトランスクリプトーム、チップ技術、蛍光定量ＰＣＲなどがある。メタゲノム技術は、細菌、真菌、ウイルスを含むすべての微生物のゲノムを検出することができ、最も包括的な検出方法の一つである。１６Ｓ ｒＲＮＡシーケンス技術は、細菌の属のレベルを検出することができ、腸内細菌の多様性を評価し、腸内細菌の相対的な含有量の包括的な指標を提供し、ソフトウェアで遺伝子代謝ネットワークを予測することなどができる。メタトランスクリプトーム技術では、あらゆる種類の腸内微生物（細菌、ウイルス、ファージ、古細菌、真菌、酵母、寄生虫）を「種（ｓｐｅｃｉｅｓ）」のレベルまで、さらには「株（ｓｔｒａｉｎｓ）」のレベルまで定量的に検出することができる。チップ技術により、細菌、真菌、ウイルスを定性的に検出できる。
【0050】
「薬学的に許容される添加物」とは、有効成分以外の医薬組成物の成分で、被験者に対して毒性がないものをいう。薬学的に許容される添加物は、緩衝液、賦形剤、安定剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、非イオン性界面活性剤および／または共溶媒を含むが、これらに限定されない。
【0051】
「経口投与」とは、薬剤療法のための薬剤送達の最も一般的に使用される様式であり、便利で、苦痛がなく、簡単な投与、低コストの投与、および例えば静脈内投与よりも安全で注射に関連する副作用が起こりにくいという利点を有する。経口薬剤送達の欠点は、経口投与後、薬剤が消化管からゆっくりと不規則に吸収されることであり、薬剤の利用率は一般的に低い。ある種の薬剤は胃腸障害を起こしやすく、経口投与すべきではない。また、ある種の薬剤の経口投与は、消化管を刺激したり、消化器系に悪影響を及ぼす可能性がある。
【0052】
「皮下投与」とは、薬剤を皮下組織に注射して吸収させることである。皮下薬剤投与には、経済性や操作性の面で以下のような多くの利点がある。１．コストが低い。２．選択できる部位が多く、針を刺す操作が簡単で、静脈注射よりも痛みや不快感が少なく、静脈注射よりも部位の変更や針の刺し直しが容易で、皮膚の比較的敏感でない部分に針を刺すことができる。３．ケアが乏しい状況では、皮下輸液は静脈内輸液よりも適切である。安全性の観点からは、皮下組織に構造的に固定された線維性骨格が存在するため、皮下組織を通る直径２００ｎｍ以上の分子の流れが制限され、大きな不溶性粒子が中心循環に導入される危険性が回避される。皮下輸液には次のような安全上の利点がある：１．血栓形成のリスクがない。２．肺水腫や輸液過多を起こしにくい。３．血栓性静脈炎を起こさない。４．敗血症や全身感染などの合併症を起こさない。
【0053】
「約」とは、当業者によって決定される、特定の値について許容可能な誤差の範囲内を意味し、この誤差は、前記値がどのように測定または決定されるか、すなわち、前記測定システムの限界に部分的に依存する。特定の測定、結果または実施形態の文脈において、実施例または本明細書の他の箇所で明示的に記載されていない限り、「約」とは、当技術分野の実施による１標準偏差以内、または最大５％の範囲内のいずれか大きい方を意味する。
【0054】
２．本発明の医薬組成物
本発明の第一態様は、皮下投与用の抗生物質医薬組成物を提供し、前記抗生物質医薬組成物は抗生物質、ヒアルロニダーゼを含む。前記抗生物質の含有量は１０ｍｇ／ｍＬ～５ｇ／ｍＬであり、前記ヒアルロニダーゼの濃度は４５単位／ｍｌ～４５０００００単位／ｍｌであり、好ましくは４５単位／ｍｌ～３００００００単位／ｍＬであり、より好ましくは４５単位／ｍｌ～１５０００００単位／ｍｌであり、より好ましくは５０単位／ｍｌ～３００００単位／ｍｌであり、最も好ましくは１００単位／ｍｌ～３０００単位／ｍｌである。
本発明の第一態様は、皮下投与用の抗生物質医薬組成物を提供し、前記抗生物質医薬組成物は抗生物質、ヒアルロニダーゼを含む。前記抗生物質の含有量は１０ｍｇ／ｍＬ～５ｇ／ｍＬであり、前記ヒアルロニダーゼの濃度は４５単位／ｍｌ～４５０００００単位／ｍｌであり、好ましくは４５単位／ｍｌ～３００００００単位／ｍＬであり、より好ましくは４５単位／ｍｌ～１５０００００単位／ｍｌであり、より好ましくは５０単位／ｍｌ～３００００単位／ｍｌであり、最も好ましくは１００単位／ｍｌ～３０００単位／ｍｌである。
【0055】
前記抗生物質医薬組成物は、１つまたは複数の抗生物質および／または組み換えヒトヒアルロニダーゼ、および薬学的に許容される添加物成分を含む。
【0056】
前記抗生物質は、β－ラクタム系、アミノグリコシド系、マクロライド系、リンコマイシン系、ポリペプチド系、テトラサイクリン系、キノロン系、スルホンアミド系、抗結核薬、抗真菌薬を含み、
前記β－ラクタム系抗生物質は、好ましくはペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェネシリン、オキサシリン、メチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、ピバンピシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、スルベニシリン、テモシリン、メズロシリン、アムディノシリン、ピブメシリナム、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カリンダシリン、クロメトシリン、シクラシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フルクロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、ナフシリン、ペナメシリン、ペネタメートヒドリオジド、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネシシリンカリウム、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、タゾシリン、チカルシリン ロラカルベフ、３－クロロ－１－カルバセフェム、３－チオ置換カルバセフェム、フロモキセフ、ラタモキシセフ、モキサラクタム、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セフラジン、セフテゾール、セフロキシム、セファクロル、セファマンドール、セフォチアム、セフォニシド、セフォラニド、セフォペラゾン、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフィキシム、セフォジジム、セフピラミド、セフピロム、セフェピム、セフクリジン、セファドロキシル、セファトリジン、セファゼドン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフディトレン、セフェタメット、セフメノキシム、セフォテタン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフゾナム、セファセトリル、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリン、セフブペラゾン、セフミノックス、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ビアペネム、エルタペネム、ファロペネム、セフォキシチン、セフメタゾール、アズトレオナム、カルモナム、モキサラクタム、フロモキセフ、クラブラン酸、クラブラネート、クラブラネート、スルバクタム、タゾバクタムであり、
前記アミノグリコシド系抗生物質は、好ましくはストレプトマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ネチルミシン、シソミシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、イセパマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、スペクチノマイシン、トロスペクトマイシンであり、
前記マクロライド系抗生物質は、好ましくはエリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、カルボマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストラート、エリスロマイシングルセプテート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、エリスロマイシンプロピオナート、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、メデマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシンであり、
前記リンコマイシン系抗生物質は、好ましくはリンコマイシン、クリンダマイシンであり、
前記ポリペプチド系抗生物質は、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ、ノルバンコマイシン、テイコプラニン、バンコマイシン、テイコプラニン、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチメタート、コリスチン、エンズラシジン、エンビオマイシン、フサフンジン、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、ダルフォプリスチン、リストセチン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、ビオマイシン、バージニアマイシン、バシトラシン亜鉛からなる群から選択され、
前記テトラサイクリン系抗生物質は、好ましくはアピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、ライメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン、サイクロセリン、ムピロシン、ツベリンであり、
前記キノロン系抗生物質は、好ましくはナリジクス酸、ピペミド酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ペフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ルフロキサシン、クリナフロキサシン、バロフロキサシン、トロバフロキサシン、フルオロキノロン、メシル酸アラトロフロキサシン、シノキサシン、ジフロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ミロキサシン、マルボフロキサシン、ナジフロキサシン、キナ酸、パズフロキサシン、ピロミジン酸、ロソキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、メシル酸トロバフロキサシンであり、
前記スルホンアミド系抗生物質は、好ましくはスルファメトキサゾール、トリメトプリム、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミンＢ、クロラミンＴ、ジクロラミンＴ、スルフィソミジン、β－グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４’－メチルスルファモイル－スルファニルアミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセトアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジイミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファダイアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメラジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロル、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４－スルファニルアミドサリチル酸、スルファニルアミド、スルファニリルウレア、ｎ－スルファニリル－３，４－キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファジマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルファジメチン、スルフイソキサゾールであり、
前記フラン系抗生物質は、好ましくはニトロフラントイン、フラゾリドン、フラルタドン、フラゾリウムクロライド、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノールであり、
前記ニトロイミダゾールクラス抗生物質は、好ましくはメトロニダゾール、チニダゾール、オルニダゾールであり、
前記抗結核薬抗生物質は、好ましくはイソニアジド、リファンピシン、リファミド、ピラジナミド、エタンブトールであり、
前記抗真菌薬抗生物質は、好ましくはアムホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾールおよび５－フルシトシン、カンジシジン、デルモスタチン、フィリマリシン、フンギクロミン、トリコマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナタシン、ナイスタチン、バリオチン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、アリルアミン、ブテナフィン、ナフティフィン、テルビナフィン、イミダゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、チオカルバメート、トルシクラート、トリンデート、トルナフタート、トリアゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリシルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、コパラフィネート、ジアムタゾール二塩酸塩、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、リポペプチド例えばエキノキャンディン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、２－メルカプトピリジン－ｎ－オキシド、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛である。
前記β－ラクタム系抗生物質は、好ましくはペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェネシリン、オキサシリン、メチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、ピバンピシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、スルベニシリン、テモシリン、メズロシリン、アムディノシリン、ピブメシリナム、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カリンダシリン、クロメトシリン、シクラシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フルクロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、ナフシリン、ペナメシリン、ペネタメートヒドリオジド、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネシシリンカリウム、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、タゾシリン、チカルシリン ロラカルベフ、３－クロロ－１－カルバセフェム、３－チオ置換カルバセフェム、フロモキセフ、ラタモキシセフ、モキサラクタム、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セフラジン、セフテゾール、セフロキシム、セファクロル、セファマンドール、セフォチアム、セフォニシド、セフォラニド、セフォペラゾン、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフィキシム、セフォジジム、セフピラミド、セフピロム、セフェピム、セフクリジン、セファドロキシル、セファトリジン、セファゼドン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフディトレン、セフェタメット、セフメノキシム、セフォテタン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフゾナム、セファセトリル、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリン、セフブペラゾン、セフミノックス、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ビアペネム、エルタペネム、ファロペネム、セフォキシチン、セフメタゾール、アズトレオナム、カルモナム、モキサラクタム、フロモキセフ、クラブラン酸、クラブラネート、クラブラネート、スルバクタム、タゾバクタムであり、
前記アミノグリコシド系抗生物質は、好ましくはストレプトマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ネチルミシン、シソミシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、イセパマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、スペクチノマイシン、トロスペクトマイシンであり、
前記マクロライド系抗生物質は、好ましくはエリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、カルボマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストラート、エリスロマイシングルセプテート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、エリスロマイシンプロピオナート、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、メデマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシンであり、
前記リンコマイシン系抗生物質は、好ましくはリンコマイシン、クリンダマイシンであり、
前記ポリペプチド系抗生物質は、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ、ノルバンコマイシン、テイコプラニン、バンコマイシン、テイコプラニン、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチメタート、コリスチン、エンズラシジン、エンビオマイシン、フサフンジン、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、ダルフォプリスチン、リストセチン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、ビオマイシン、バージニアマイシン、バシトラシン亜鉛からなる群から選択され、
前記テトラサイクリン系抗生物質は、好ましくはアピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、ライメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン、サイクロセリン、ムピロシン、ツベリンであり、
前記キノロン系抗生物質は、好ましくはナリジクス酸、ピペミド酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ペフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ルフロキサシン、クリナフロキサシン、バロフロキサシン、トロバフロキサシン、フルオロキノロン、メシル酸アラトロフロキサシン、シノキサシン、ジフロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ミロキサシン、マルボフロキサシン、ナジフロキサシン、キナ酸、パズフロキサシン、ピロミジン酸、ロソキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、メシル酸トロバフロキサシンであり、
前記スルホンアミド系抗生物質は、好ましくはスルファメトキサゾール、トリメトプリム、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミンＢ、クロラミンＴ、ジクロラミンＴ、スルフィソミジン、β－グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４’－メチルスルファモイル－スルファニルアミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセトアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジイミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファダイアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメラジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロル、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４－スルファニルアミドサリチル酸、スルファニルアミド、スルファニリルウレア、ｎ－スルファニリル－３，４－キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファジマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルファジメチン、スルフイソキサゾールであり、
前記フラン系抗生物質は、好ましくはニトロフラントイン、フラゾリドン、フラルタドン、フラゾリウムクロライド、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノールであり、
前記ニトロイミダゾールクラス抗生物質は、好ましくはメトロニダゾール、チニダゾール、オルニダゾールであり、
前記抗結核薬抗生物質は、好ましくはイソニアジド、リファンピシン、リファミド、ピラジナミド、エタンブトールであり、
前記抗真菌薬抗生物質は、好ましくはアムホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾールおよび５－フルシトシン、カンジシジン、デルモスタチン、フィリマリシン、フンギクロミン、トリコマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナタシン、ナイスタチン、バリオチン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、アリルアミン、ブテナフィン、ナフティフィン、テルビナフィン、イミダゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、チオカルバメート、トルシクラート、トリンデート、トルナフタート、トリアゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリシルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、コパラフィネート、ジアムタゾール二塩酸塩、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、リポペプチド例えばエキノキャンディン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、２－メルカプトピリジン－ｎ－オキシド、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛である。
【0057】
前記ヒアルロニダーゼは、ｐＨ５．０～ｐＨ８．０の中性条件下でヒアルロン酸分解活性を有する。
【0058】
ヒアルロニダーゼは、ヒアルロン酸を分解する酵素であり、細胞外マトリックス中のヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ）の粘度を低下させ、それによって組織の透過性を増加させる。ヒアルロニダーゼは、動物精巣から抽出されたヒアルロニダーゼ、組み換え動物ヒアルロニダーゼまたはその変異体、組み換えおよび／または抽出された細菌由来のヒアルロニダーゼ、組み換えヒトヒアルロニダーゼまたはその変異体から選択され、好ましくは、組み換えヒトヒアルロニダーゼまたはその変異体であり、より好ましくは、組み換えヒトヒアルロニダーゼまたはその変異体であり、前記組み換えヒトヒアルロニダーゼは、配列表中のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１に示されるアミノ酸配列を含み、最も好ましくは、前記組み換えヒトヒアルロニダーゼのアミノ酸配列は、配列表中のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２に示される。
【0059】
前記ヒアルロニダーゼ、組み換えヒトヒアルロニダーゼまたはその変異体は本発明で使用でき、前記変異体はそれぞれＣＮ１９４２５８８Ｂ、ＣＮ１０２９４３０６７Ｂ、ＣＮ１０２３０７９９３Ｂ、ＣＮ１０３２０５４０７Ｂ、ＣＮ１０４２４４９６８Ｂ、ＣＮ１１１９７１３８７Ａなどに記載されている。
【0060】
ヒアルロニダーゼの酵素活性は、単位／ｍＬ（Ｕ／ｍＬ）または特定製剤中の総酵素活性（Ｕ）で定義され、以下により詳細に説明される。１単位の酵素活性（Ｕ）の標準的な定義は、限られた量の基質反応を触媒する単位時間当たりの酵素量、例えば１モルまたは１ナノモル基質／分である。ヒアルロニダーゼ製剤活性を測定する技術は本分野で知られており、ヒアルロニダーゼ製剤の活性は通常Ｕ単位または単位（以下「単位」という）で表される。
【0061】
ヒアルロニダーゼ活性とは、酵素がヒアルロン酸を分解する能力を指す。《中国薬局方》によって提供されるヒアルロニダーゼの測定方法では、酵素とヒアルロン酸を３７℃で３０分反応させた後、残りの高分子量ヒアルロン酸基質の量を測定することにより、ヒアルロニダーゼ活性を間接的に決定する。測定中、参照標準溶液を用いて任意のヒアルロニダーゼの相対活性（単位）を決定する。ヒアルロニダーゼを測定するための体外測定は本分野で知られている。例示的な測定方法として、以下に記載の微量濁度測定は、未切断のヒアルロン酸が血清アルブミンと結合したときに形成された不溶性沈殿を検出することにより、ヒアルロニダーゼによるヒアルロン酸の切断を間接的に測定する。参照標準は、例えば標準曲線を作成するために使用することができ、測定するヒアルロニダーゼの活性を単位で決定することができる。
【0062】
前記抗生物質医薬組成物は、１つまたは複数の抗生物質および組み換えヒトヒアルロニダーゼ、および薬学的に許容される添加物成分からなる。
【0063】
抗生物質と組み換えヒトヒアルロニダーゼの薬剤の組み合わせ方は、配合製剤、または別々に包装された非配合のキットであってもよい。
【0064】
前記組成物中の抗生物質のＣｍａｘは前記抗生物質の単独投与と比較して少なくとも１０％、例えば少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％増加し、および／または、前記組成物中の抗生物質のＴｍａｘは前記抗生物質の単独投与と比較して少なくとも２０％、例えば少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％短縮する。
【0065】
前記組成物皮下投与後、投与前に対する腸内細菌叢の多様性の減少量は、抗生物質の経口投与後、投与前に対する減少量の９０％以下、例えば８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下である。
【0066】
前記組成物は、薬学的に許容される添加物をさらに含み、前記薬学的に許容される添加物は、緩衝液、安定剤、ｐＨ調整剤、非イオン性界面活性剤、共溶媒、防腐剤および／または賦形剤からなる群から選択される。前記緩衝液は、ヒスチジン緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸塩緩衝液、クエン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液からなる群から選択され、前記安定剤は、トレハロース、ショ糖、マンニトール、塩化ナトリウム、メチオニン、エデト酸二ナトリウムからなる群から選択され、前記ｐＨ調整剤は、リン酸、酢酸、塩酸、枸櫞酸、水酸化ナトリウム、Ｔｒｉｓからなる群から選択され、前記非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８からなる群から選択され、前記共溶媒は、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ドデシル硫酸ナトリウム、シクロデキストリンからなる群から選択され、前記防腐剤は、グリセロール、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノールからなる群から選択され、および／または、前記賦形剤は、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、グリセロール、ラクトース、ショ糖、トレハロース、マルトース、グルコースからなる群から選択される。
【0067】
前記緩衝液の濃度は１～１００ｍＭ、例えば５ｍＭ、好ましくは１０ｍＭまたは５０ｍＭであり、および／または
前記非イオン性界面活性剤の濃度は０．０１～０．５％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．０２％（ｗ／ｖ）であり、および／または
前記共溶媒の濃度は０．０１ｇ／Ｌ～１００ｇ／Ｌであり、および／または
前記防腐剤の濃度は０．１ｇ／Ｌ～２００ｇ／Ｌであり、および／または
前記賦形剤の濃度は１ｇ／Ｌ～２００ｇ／Ｌである。
前記非イオン性界面活性剤の濃度は０．０１～０．５％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．０２％（ｗ／ｖ）であり、および／または
前記共溶媒の濃度は０．０１ｇ／Ｌ～１００ｇ／Ｌであり、および／または
前記防腐剤の濃度は０．１ｇ／Ｌ～２００ｇ／Ｌであり、および／または
前記賦形剤の濃度は１ｇ／Ｌ～２００ｇ／Ｌである。
【0068】
前記薬剤の組み合わせ、凍結乾燥製剤および／または液体製剤であり得、好ましくは、抗生物質と組み換えヒトヒアルロニダーゼの薬剤の組み合わせ方は、配合製剤、または別々に包装された非配合製剤であってもよい。
【0069】
３．キットおよびキットの調製方法
本発明の第２態様は、上記に記載の医薬組成物を含むキットを提供し、前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼキットは混合して包装されるか、または別々に包装される。
本発明の第２態様は、上記に記載の医薬組成物を含むキットを提供し、前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼキットは混合して包装されるか、または別々に包装される。
【0070】
前記別々に包装された抗生物質および／または別々に包装されたヒアルロニダーゼは、凍結乾燥製剤または液体製剤である。前記凍結乾燥製剤が被験者に投与される前に再構成し、前記液体製剤は被験者に直接投与されるか、または被験者に投与される前に希釈される。
【0071】
前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼは順次または同時に投与され、好ましくは、前記別々に包装された抗生物質および／または別々に包装されたヒアルロニダーゼは順次または同時に投与される。
【0072】
前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼは、それぞれ三方輸液チューブによって順次投与され、好ましくは手動押し、輸液ポンプまたは重力により投与速度を制御する。
【0073】
第１実施態様において、前記キットは、２つの単回投与容器からなり、第１容器に単回特定用量の４５単位／ｍｌ～４５０００００単位／ｍｌ組み換えヒトヒアルロニダーゼを含む前記液体製剤が充填され、第２容器に単回固定用量の前記治療剤が充填されている。
【0074】
前記組み換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤を含む容器は、管状ボルト、プレフィルドニードルから選択され、好ましくはプレフィルドニードルである。
【0075】
好ましくは、前記組み換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤には、４５単位／ｍｌ～４５０００００単位／ｍｌ組み換えヒトヒアルロニダーゼが含まれる。
【0076】
前記組み換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の体積は、好ましくは０．１～５０ｍｌ、例えば０．２ｍｌ、０．５ｍｌ、１ｍｌ、１．５ｍｌ、２ｍｌ、２．５０ｍｌ、５．００ｍｌ、１０．００ｍｌ、１５．００ｍｌ、２０ｍｌ、３０ｍｌ、４０ｍｌまたは５０ｍｌである。
【0077】
いくつかの実施態様において、１ｍｌ当たりの前記組み換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤には、４５単位～７５０００単位組み換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
【0078】
前記第１容器は管状ボルトであり、第２容器は管状ボルトであり、第３容器は管状ボルトまたはプレフィルドニードルである。
【0079】
第１容器は管状ボルトまたはプレフィルドニードルであり、好ましくはプレフィルドニードルであり、第２容器は管状ボルトである。
【0080】
前記組み換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤は、好ましくは４５単位／ｍｌ～１０００００単位／ｍｌ組み換えヒトヒアルロニダーゼを含み、より好ましくは、４５単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌ組み換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
【0081】
本発明の第３態様は上記のキットを調製する方法を提供し、この方法は、
（ａ）抗生物質を提供するステップと、
（ｂ）ヒアルロニダーゼを提供するステップと、
（ｃ）薬学的に許容される添加物を任意に提供するステップと、を含み、
前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼをそれぞれ凍結乾燥製剤または液体製剤に調製するか、または前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼを混合して凍結乾燥製剤または液体製剤に調製する。
（ａ）抗生物質を提供するステップと、
（ｂ）ヒアルロニダーゼを提供するステップと、
（ｃ）薬学的に許容される添加物を任意に提供するステップと、を含み、
前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼをそれぞれ凍結乾燥製剤または液体製剤に調製するか、または前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼを混合して凍結乾燥製剤または液体製剤に調製する。
【0082】
本発明の第４態様は、第２態様のキットを用いて疾患を治療する方法を提供し、別々投与または混合投与により投与される。
【0083】
前記別々投与は、
（ａ）投与対象に前記キット中の組み換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤を皮内または皮下投与するステップと、
（ｂ）次に、前記対象に前記キット中の治療剤を投与するステップとを含む。
（ａ）投与対象に前記キット中の組み換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤を皮内または皮下投与するステップと、
（ｂ）次に、前記対象に前記キット中の治療剤を投与するステップとを含む。
【0084】
ここで、ステップ（ａ）と（ｂ）は別々、同時または交互に実施され得、
ステップ（ａ）と（ｂ）は別々に実施される場合、ステップ（ａ）と（ｂ）間の時間間隔は０～２４時間であり、
好ましくは、時間間隔がなく、最大１分、最大２分、最大３分、最大４分、最大５分、最大６分、最大７分、最大８分、最大９分、最大１０分、最大１５分、最大２０分、最大２５分、最大３０分、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大６時間、最大１２時間または最大２４時間である。
ステップ（ａ）と（ｂ）は別々に実施される場合、ステップ（ａ）と（ｂ）間の時間間隔は０～２４時間であり、
好ましくは、時間間隔がなく、最大１分、最大２分、最大３分、最大４分、最大５分、最大６分、最大７分、最大８分、最大９分、最大１０分、最大１５分、最大２０分、最大２５分、最大３０分、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大６時間、最大１２時間または最大２４時間である。
【0085】
順次皮下投与の場合、ステップ（ａ）と（ｂ）間の時間間隔は、０分、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分または６０分であってもよい。
【0086】
前記別々投与は、三通によって同時投与または順次投与が達成され得る。
【0087】
前記別々投与は、輸液ポンプまたは重力により投与速度を制御することができ、
前記組み換えヒトヒアルロニダーゼの液体製剤は、０．１～２ｍｌ／分の速度で投与され得、
前記治療剤は、５ｍｌ／時間、１０ｍｌ／時間、３０ｍｌ／時間、６０ｍｌ／時間、１２０ｍｌ／時間、２４０ｍｌ／時間または３００ｍｌ／時間の速度で注入される。
前記組み換えヒトヒアルロニダーゼの液体製剤は、０．１～２ｍｌ／分の速度で投与され得、
前記治療剤は、５ｍｌ／時間、１０ｍｌ／時間、３０ｍｌ／時間、６０ｍｌ／時間、１２０ｍｌ／時間、２４０ｍｌ／時間または３００ｍｌ／時間の速度で注入される。
【0088】
前記混合投与は、前記キット中の組み換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤と治療剤を混合して前記対象に皮下投与し、１ｍｌ当たりの前記液体製剤は４５単位～５０００００単位組み換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
【0089】
前記混合投与は、輸液ポンプまたは重力により投与速度を制御することができ、
前記組み換えヒトヒアルロニダーゼの液体製剤と前記治療剤が混合された後、５～３００ｍｌ／時間、例えば５ｍｌ／時間、１０ｍｌ／時間、３０ｍｌ／時間、６０ｍｌ／時間、１２０ｍｌ／時間、２４０ｍｌ／時間または３００ｍｌ／時間の速度で注入される。
前記組み換えヒトヒアルロニダーゼの液体製剤と前記治療剤が混合された後、５～３００ｍｌ／時間、例えば５ｍｌ／時間、１０ｍｌ／時間、３０ｍｌ／時間、６０ｍｌ／時間、１２０ｍｌ／時間、２４０ｍｌ／時間または３００ｍｌ／時間の速度で注入される。
【0090】
前記混合用の治療剤は液体または乾燥粉末の形態である。
【0091】
前記組み換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤は、直接投与、および／または希釈して投与される。
【0092】
前記希釈用製剤は、本分野で慣用されている生理食塩水であってもよく、
前記希釈割合は本分野で慣用されている１：１０であってもよい。
前記希釈割合は本分野で慣用されている１：１０であってもよい。
【0093】
４．医薬用途および注射システム
本発明は、抗生物質およびヒアルロニダーゼからなる医薬組成物、疾患治療用の薬剤の調製におけるキットの用途を提供する。具体的な実施例では、前記疾患は、細菌、真菌、放線菌、マイコプラズマ、クラミジア、スピロヘータ、アメーバの感染および前記感染に起因する疾患からなる群から選択される。
本発明は、抗生物質およびヒアルロニダーゼからなる医薬組成物、疾患治療用の薬剤の調製におけるキットの用途を提供する。具体的な実施例では、前記疾患は、細菌、真菌、放線菌、マイコプラズマ、クラミジア、スピロヘータ、アメーバの感染および前記感染に起因する疾患からなる群から選択される。
【0094】
好ましくは、前記疾患は細菌または真菌感染によって引き起こされる疾患である。前記細菌は、エシェリキア属、シュードモナス属、クレブシエラ属、アシネトバクター属、エンテロバクター属、シトロバクター属、ヘモフィルス属、プロテウス属、サルモネラ属、赤痢菌属、セラチア属、コリネバクテリウム属、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、腸球菌属、ナイセリア属、マイコバクテリウム属、レジオネラ菌属を含む。前記真菌は、白癬菌属、表皮菌属、ミクロスポルム属、カンジダ属、クリプトコッカス属、コクシジオイデス属、ヒストプラスマ属、スポロトリクス属、ブラストミセス属、ジオトリカム属、アスペルギルス属、ムーコル属、ペニシリウム属を含む。
【0095】
好ましくは、前記疾患は細菌または真菌感染によって引き起こされる疾患であり、前記細菌または真菌は、Ｂ型ヘモフィルス・インフルエンザ、ＡおよびＢ型緑膿菌、黄色ブドウ球菌、Ｂ群レンサ球菌、（１、３、４、６、７、８、９、１２、１４、１８、１９および２３）型肺炎球菌、表皮ブドウ球菌、腐生ブドウ球菌、化膿レンサ球菌、ビリダンス型連鎖球菌、アガラクチエ連鎖球菌、肺炎双球菌、炭疽菌、ジフテリア菌、百日咳菌、破傷風菌、結核菌、バチルス、ウエルシュ菌、らい菌、淋菌、髄膜炎菌、レジオネラ菌、赤痢菌、緑膿菌、プロテウス菌、コレラ菌、腸炎ビブリオ、大腸菌、チフス菌、パラティフス菌、サルモネラ、インフルエンザ菌、アシネトバクター、アスペルギルス、カンジダ、クリプトコッカス、ケカビまたはフザリウムであり得る。
【0096】
前記病原微生物感染に起因する疾患は、例えば黄色ブドウ球菌に起因する慢性骨髄炎、薬剤耐性黄色ブドウ球菌または腸球菌に起因する心内膜炎、腸チフス、パラチフス、細菌性食中毒、細菌感染性下痢、コレラ、細菌性赤痢、ブルセラ症、ペスト、炭疽、ジフテリア、百日咳、猩紅熱、疫学的脳脊髓膜炎、結核症、細菌性血流感染、細菌性上気道感染、細菌性下気道感染、細菌性尿路感染、細菌性腹部感染、皮膚糸状菌症、真菌性口内炎、カンジダ性膣炎、真菌性肺炎、真菌性尿路感染、真菌性菌血症、クリプトコッカス病、カンジダ、アスペルギルス症、ニューモシスチスである。
【0097】
上記のいずれか１つに記載の製剤の医薬組成物の疾患薬剤の調製における用途。
【0098】
本発明は、容器および注射システムをさらに関し、包装材料は、管状ボルト、注射器または試験管を含むが、これらに限定されなく、注射システムは、注射器、輸液ポンプ、注射ペン、無針デバイスまたは皮下パッチ送達デバイスを含むが、これらに限定されない。
【0099】
前記注射装置の構成は、容器、シール、注射針などの本分野において慣用的なものを含む。
【0100】
前記容器は、管状ボルト、注射器または試験管を含むが、これらに限定されない。
【0101】
前記容器の材料は、例えばガラスまたはプラスチックなどの本分野において慣用的なものを含む。
【0102】
前記シールは、シーリングプラグまたはシールリングを含むが、これらに限定されない。
【0103】
前記シールの材料は、例えばゴム、プラスチックまたは高分子材料などの本分野において慣用的なものを含む。
【0104】
前記注射針は、水性注射針、単一針、マイクロニードルセットを含むが、これらに限定されない。
【0105】
前記注射針の材料は、例えば金属、ケイ素、シリカ、ガラス、ニッケル、チタンまたは生分解性ポリマーなどの本分野において慣用的なものである。
【0106】
前記水性注射針は、バイアル水性注射針、アンプル水性注射針またはプレフィルド注射システムを含むが、これらに限定されない。
【0107】
前記アンプル水性注射針は、ガラスアンプルまたはプラスチックアンプルであってもよい。
【0108】
前記プレフィルド注射システムは、例えばプレフィルド注射器などの本分野において慣用的なものである。
【0109】
好ましくは、前記容器はバイアルであり、材料は中性ホウケイ酸ガラスであり、仕様は０．１～２０ｍＬであり、
前記シールはシーリングプラグであり、材料はハロゲン化ブチルゴムであり、
前記注射針は単一針、マイクロニードルセットである。
前記シールはシーリングプラグであり、材料はハロゲン化ブチルゴムであり、
前記注射針は単一針、マイクロニードルセットである。
【0110】
好ましくは、前記単一針の材料は３０４または３１６ステンレス鋼であり、仕様は３０Ｇ、２４Ｇ、２７Ｇ、２９Ｇであり、前記マイクロニードルセットの材料は３０４または３１６ステンレス鋼、生分解性ポリマーであり、仕様は高さ１０～２０００μｍ、幅１０～５０μｍのナノサイズレベルの針である。
【0111】
本発明の一実施態様では、本発明の第１態様に記載の医薬組成物を含む製品、およびその使用明細書を提供する。この製品は前記容器を含む。製品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、注射器、輸液ポンプ、及び使用説明書が印刷されたパッケージ挿入物を含む、商業的及び使用者の観点から予想される他の材料をさらに含んでいてもよい。
【0112】
当業界の常識に合致する上記の好ましい各条件は、本発明の好ましい各実施例を得るために任意に組み合わせることができる。
【0113】
本発明で使用される試薬および原料はすべて市販されている。
【0114】
本発明は以下の積極的かつ進歩的な効果を有し、本発明は抗生物質の皮下投与の問題を解決する。抗生物質の生物学的利用率は５０％以上に達することができる。臨床使用は容量によって制限されず、より便利であり、患者の治療体験を向上させ、輸液関連の副作用を減少させることができる。患者の快適性は高く、効果は速く、血中濃度は高く、消化管微生物障害を引き起こさない。
【0115】
＜実施例＞
実施例１ 組み換えヒトヒアルロニダーゼの調製
組み換えヒトヒアルロニダーゼタンパク質を安定に発現しているＣＨＯ細胞を、独自に開発した無血清培地での懸濁培養に用い、独自に開発した無血清補液培地で補液流動添加制御培養を行い、シェイクフラスコ培養により３０Ｌリアクタースケールまで徐々に拡大した。
実施例１ 組み換えヒトヒアルロニダーゼの調製
組み換えヒトヒアルロニダーゼタンパク質を安定に発現しているＣＨＯ細胞を、独自に開発した無血清培地での懸濁培養に用い、独自に開発した無血清補液培地で補液流動添加制御培養を行い、シェイクフラスコ培養により３０Ｌリアクタースケールまで徐々に拡大した。
【0116】
培養開始３～４日目の時点で、毎日バイオリアクターに添加する補充培地の量は、バイオリアクター内の実培養量の２％～５％であった。培養温度は３５℃～３７℃に制御し、１０％ Ｎａ２ＣＯ３およびＣＯ２を添加してｐＨを７．０に制御し、リアクター通気量を０．０１５～０．１５ｖｖｍに制御され、回転数を８０～１５０ｒｐｍに制御し、溶存酸素値を２０％～４０％に制御した。細胞培養中、毎日サンプルを採取し、温度、ｐＨ、グルコース濃度、乳酸濃度、モル透過圧濃度およびタンパク質発現量を監視し、ＣＨＯ細胞生存率が８０％より低くなるか、または培養周期が１４～２０日に達したとき、培養を終了し、組み換えヒトヒアルロニダーゼ培養上清を得た。
【0117】
得られた組み換えヒトヒアルロニダーゼ上清を、順次深層濾過、陰イオンクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、疎水クロマトグラフィー、陽イオンクロマトグラフィーおよび限外濾過液体交換にかける。この工程で３バッチを行い、ＳＥＣ純度が９５％を超えた組み換えヒトヒアルロニダーゼ原液、ＲＰ純度が８５％を超えたヒアルロニダーゼを得、酵素活性はいずれも７００００単位／ｍｇよりも大きい。
【0118】
実施例２．ヒアルロニダーゼ、メロペネム溶液の相容性研究
ヒアルロニダーゼおよび抗生物質を含む溶液を調製し、２つの物質の相容性を調べた。生理食塩水を用いて注射用メロペネム乾燥粉末を５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌに溶解し、ヒアルロニダーゼをそれぞれ最終濃度が１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌになるように添加した。調製終了後、室温で１５分間放置し、溶液の外観を観察し、ヒアルロニダーゼ濃度を測定した。
ヒアルロニダーゼおよび抗生物質を含む溶液を調製し、２つの物質の相容性を調べた。生理食塩水を用いて注射用メロペネム乾燥粉末を５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌに溶解し、ヒアルロニダーゼをそれぞれ最終濃度が１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌになるように添加した。調製終了後、室温で１５分間放置し、溶液の外観を観察し、ヒアルロニダーゼ濃度を測定した。
【0119】
研究の結果、８つの溶液を調製した後、溶液は透明で澄んでおり、沈殿は観察されなかった。溶液についてヒアルロニダーゼ活性を測定した結果、メロペネムはいずれもヒアルロニダーゼの活性を阻害しなかった。ヒアルロニダーゼ、メロペネムの混合調製についてさらに研究することができる。
【0120】
【表1】
【0121】
実施例３．ヒアルロニダーゼ、セフトリアキソン溶液の相容性研究
ヒアルロニダーゼおよび抗生物質を含む溶液を調製し、２つの物質の相容性を調べた。生理食塩水を用いて注射用セフトリアキソンナトリウム乾燥粉末を５０ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌに溶解し、ヒアルロニダーゼを最終濃度がそれぞれ１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌになるように添加した。調製終了後、室温で１５分間放置し、溶液の外観を観察し、ヒアルロニダーゼ濃度を測定した。
ヒアルロニダーゼおよび抗生物質を含む溶液を調製し、２つの物質の相容性を調べた。生理食塩水を用いて注射用セフトリアキソンナトリウム乾燥粉末を５０ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌに溶解し、ヒアルロニダーゼを最終濃度がそれぞれ１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌになるように添加した。調製終了後、室温で１５分間放置し、溶液の外観を観察し、ヒアルロニダーゼ濃度を測定した。
【0122】
研究の結果、８つの溶液を調製した後、溶液は透明で澄んでおり、沈殿は観察されなかった。溶液についてヒアルロニダーゼ活性を測定した結果、セフトリアキソンはヒアルロニダーゼの活性を阻害しなかった。ヒアルロニダーゼ、セフトリアキソンの混合調製をさらに研究することができる。
【0123】
【表2】
【0124】
実施例４．ヒアルロニダーゼ、アジスロマイシン溶液の相容性研究
ヒアルロニダーゼおよび抗生物質を含む溶液の２つの物質の相容性を調べた。生理食塩水を用いて注射用アジスロマイシン乾燥粉末を１０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌに溶解し、ヒアルロニダーゼを、最終濃度がそれぞれ１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌになるように添加した。調製終了後、室温で１５分間放置し、溶液の外観を観察し、ヒアルロニダーゼ濃度を測定した。
ヒアルロニダーゼおよび抗生物質を含む溶液の２つの物質の相容性を調べた。生理食塩水を用いて注射用アジスロマイシン乾燥粉末を１０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌに溶解し、ヒアルロニダーゼを、最終濃度がそれぞれ１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌになるように添加した。調製終了後、室温で１５分間放置し、溶液の外観を観察し、ヒアルロニダーゼ濃度を測定した。
【0125】
研究の結果、８つの溶液を調製した後、溶液は透明で澄んでおり、沈殿は観察されなかった。溶液についてヒアルロニダーゼ活性を測定した結果、アジスロマイシンはヒアルロニダーゼの活性を阻害しなかった。ヒアルロニダーゼ、アジスロマイシンの混合調製をさらに研究することができる。
【0126】
【表3】
【0127】
実施例５．ヒアルロニダーゼ、セフラジン溶液の相容性研究
ヒアルロニダーゼおよび抗生物質を含む溶液の２つの物質の相容性を調べた。生理食塩水を用いて注射用セフラジン乾燥粉末を５０ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌに溶解し、ヒアルロニダーゼを最終濃度がそれぞれ１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌになるように添加した。調製終了後、室温で１５分間放置し、溶液の外観を観察し、ヒアルロニダーゼ濃度を測定した。
ヒアルロニダーゼおよび抗生物質を含む溶液の２つの物質の相容性を調べた。生理食塩水を用いて注射用セフラジン乾燥粉末を５０ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌに溶解し、ヒアルロニダーゼを最終濃度がそれぞれ１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌになるように添加した。調製終了後、室温で１５分間放置し、溶液の外観を観察し、ヒアルロニダーゼ濃度を測定した。
【0128】
研究の結果、８つの溶液を調製した後、溶液は透明で澄んでおり、沈殿は観察されなかった。溶液についてヒアルロニダーゼ活性を測定した結果、セフラジンはヒアルロニダーゼの活性を阻害しなかった。ヒアルロニダーゼ、セフラジンの混合調製をさらに研究することができる。
【0129】
【表4】
【0130】
実施例６．ヒアルロニダーゼ、テイコプラニン溶液の相容性研究
ヒアルロニダーゼおよび抗生物質を含む溶液の２つの物質の相容性を調べた。生理食塩水を用いて注射用テイコプラニン乾燥粉末を１０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌに溶解し、加入ヒアルロニダーゼ至最終濃度がそれぞれ１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌになるように添加した。調製終了後、室温で１５分間放置し、溶液の外観を観察し、ヒアルロニダーゼ濃度を測定した。
ヒアルロニダーゼおよび抗生物質を含む溶液の２つの物質の相容性を調べた。生理食塩水を用いて注射用テイコプラニン乾燥粉末を１０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌに溶解し、加入ヒアルロニダーゼ至最終濃度がそれぞれ１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌになるように添加した。調製終了後、室温で１５分間放置し、溶液の外観を観察し、ヒアルロニダーゼ濃度を測定した。
【0131】
研究の結果、８つの溶液を調製した後、溶液は透明で澄んでおり、沈殿は観察されなかった。溶液についてヒアルロニダーゼ活性を測定した結果、テイコプラニンはヒアルロニダーゼの活性を阻害しなかった。ヒアルロニダーゼ、テイコプラニンの混合調製をさらに研究することができる。
【0132】
【表5】
【0133】
実施例７．ヒアルロニダーゼ、セフタジジム溶液の相容性研究
ヒアルロニダーゼおよび抗生物質を含む溶液の２つの物質の相容性を調べた。生理食塩水を用いて注射用セフタジジム乾燥粉末を２０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌに溶解し、ヒアルロニダーゼを最終濃度がそれぞれ１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌになるように添加した。調製終了後、室温で１５分間放置し、溶液の外観を観察し、ヒアルロニダーゼ濃度を測定した。
ヒアルロニダーゼおよび抗生物質を含む溶液の２つの物質の相容性を調べた。生理食塩水を用いて注射用セフタジジム乾燥粉末を２０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌに溶解し、ヒアルロニダーゼを最終濃度がそれぞれ１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌになるように添加した。調製終了後、室温で１５分間放置し、溶液の外観を観察し、ヒアルロニダーゼ濃度を測定した。
【0134】
研究の結果、８つの溶液を調製した後、溶液は透明で澄んでおり、沈殿は観察されなかった。溶液についてヒアルロニダーゼ活性を測定した結果、セフタジジムはヒアルロニダーゼの活性を阻害しなかった。ヒアルロニダーゼ、セフタジジムの混合調製をさらに研究することができる。
【0135】
【表6】
【0136】
実施例８．ヒアルロニダーゼ、エルタペネム溶液の相容性研究
ヒアルロニダーゼおよび抗生物質を含む溶液の２つの物質の相容性を調べた。生理食塩水を用いて注射用エルタペネム乾燥粉末を３０ｍｇ／ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌに溶解し、ヒアルロニダーゼを最終濃度がそれぞれ１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌになるように添加した。調製終了後、室温で１５分間放置し、溶液の外観を観察し、ヒアルロニダーゼ濃度を測定した。
ヒアルロニダーゼおよび抗生物質を含む溶液の２つの物質の相容性を調べた。生理食塩水を用いて注射用エルタペネム乾燥粉末を３０ｍｇ／ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌに溶解し、ヒアルロニダーゼを最終濃度がそれぞれ１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌになるように添加した。調製終了後、室温で１５分間放置し、溶液の外観を観察し、ヒアルロニダーゼ濃度を測定した。
【0137】
研究の結果、８つの溶液を調製した後、溶液は透明で澄んでおり、沈殿は観察されなかった。溶液についてヒアルロニダーゼ活性を測定した結果、エルタペネムはヒアルロニダーゼの活性を阻害しなかった。ヒアルロニダーゼ、エルタペネムの混合調製をさらに研究することができる。
【0138】
【表7】
【0139】
実施例９．ヒアルロニダーゼ、ポリミキシン溶液の相容性研究
ヒアルロニダーゼおよび抗生物質を含む溶液の２つの物質の相容性を調べた。生理食塩水を用いて注射用ポリミキシンＢ乾燥粉末を５万単位／ｍｌ、２５万単位／ｍｌに溶解し、ヒアルロニダーゼを最終濃度がそれぞれ１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌになるように添加した。調製終了後、室温で１５分間放置し、溶液の外観を観察し、ヒアルロニダーゼ濃度を測定した。
ヒアルロニダーゼおよび抗生物質を含む溶液の２つの物質の相容性を調べた。生理食塩水を用いて注射用ポリミキシンＢ乾燥粉末を５万単位／ｍｌ、２５万単位／ｍｌに溶解し、ヒアルロニダーゼを最終濃度がそれぞれ１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌになるように添加した。調製終了後、室温で１５分間放置し、溶液の外観を観察し、ヒアルロニダーゼ濃度を測定した。
【0140】
研究の結果、８つの溶液を調製した後、溶液は透明で澄んでおり、沈殿は観察されなかった。溶液についてヒアルロニダーゼ活性を測定した結果、ポリミキシンＢはヒアルロニダーゼの活性を阻害しなかった。ヒアルロニダーゼ、ポリミキシンＢの混合調製をさらに研究することができる。
【0141】
【表8】
【0142】
実施例１０．ヒアルロニダーゼ乾燥粉末製剤の研究
実施例１で得られた組み換えヒトヒアルロニダーゼ原液を異なる組成の液体製剤に交換し、組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度を所望の濃度に調整した。すべての製剤を０．２２μｍ低タンパク質吸着フィルターで減菌および濾過し、無菌条件下で無菌の５ｍｌガラス管状ボルトに充填し、フッ素樹脂ラミネートブチルゴムプラグで塞いでアルミニウム／プラスチックフリップオフ（ｆｌｉｐ－ｏｆｆ）シールでキャップした。充填体積は２ｍｌであった。これらの製剤を異なる温度の環境下で保存し、指定された時間間隔でサンプリングして製剤安定性を調べ、異なる製剤の安定性データをまとめた。２５℃でサンプルを放出して加速実験を行い、異なる時間でサンプリングして以下の分析方法によってタンパク質の量を分析した。分析方法は、ＳＥＣ純度、ＲＰ純度、酵素活性を含み、実験結果は表２～表６に示される。
実施例１で得られた組み換えヒトヒアルロニダーゼ原液を異なる組成の液体製剤に交換し、組み換えヒトヒアルロニダーゼの濃度を所望の濃度に調整した。すべての製剤を０．２２μｍ低タンパク質吸着フィルターで減菌および濾過し、無菌条件下で無菌の５ｍｌガラス管状ボルトに充填し、フッ素樹脂ラミネートブチルゴムプラグで塞いでアルミニウム／プラスチックフリップオフ（ｆｌｉｐ－ｏｆｆ）シールでキャップした。充填体積は２ｍｌであった。これらの製剤を異なる温度の環境下で保存し、指定された時間間隔でサンプリングして製剤安定性を調べ、異なる製剤の安定性データをまとめた。２５℃でサンプルを放出して加速実験を行い、異なる時間でサンプリングして以下の分析方法によってタンパク質の量を分析した。分析方法は、ＳＥＣ純度、ＲＰ純度、酵素活性を含み、実験結果は表２～表６に示される。
【0143】
表９に示すように、２ｍＭメチオニン濃度条件下での組み換えヒトヒアルロニダーゼは２５℃で一定時間放置した後ＲＰ純度と酵素活性が顕著に低下し、濃度５、１０および５０ｍＭ範囲内のメチオニンを含む組み換えヒトヒアルロニダーゼ製剤の安定性は良好である。
【0144】
表１０に示すように、２５０ｍＭトレハロースと２５０ｍＭショ糖安定剤を含む条件下での組み換えヒトヒアルロニダーゼは２５℃で一定時間放置した後ＳＥＣ純度と酵素活性が顕著に低下し、濃度２５、５３および２００ｍＭのトレハロース、濃度２５、５３および２００ｍＭのショ糖を含む安定剤条件下での組み換えヒトヒアルロニダーゼ製剤の安定性は比較的良好である。
【0145】
表１１に示すように、濃度０．０１～０．１％のポリソルベート２０、濃度０．０１～０．１％のポリソルベート８０、濃度０．０１～０．１％のポロキサマー１８８を含む界面活性剤条件下での組み換えヒトヒアルロニダーゼ製剤安定性は比較的良好である。
【0146】
表１２に示すように、賦形剤として１６０ｍＭ～２８０ｍＭのマンニトールを含む条件下での組み換えヒトヒアルロニダーゼ製剤の安定性は比較的良好である。
【0147】
表１３に示すように、本実施例の組み換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤中の組み換えヒトヒアルロニダーゼ活性は、１５０、５００、１０００、５０００、５００００、３０００００、１５０００００、３００００００および４５０００００単位／ｍｌ内で安定性が比較的良好であり、２～８℃で１２ヶ月放置した後酵素活性が９５％以上保持される。
【0148】
【表9】
【0149】
【表10】
【表11】
【表12】
【表13】
実施例１０の製剤処方スクリーニングに基づき、表１４に示すように、これらの代表的なヒアルロニダーゼ製剤を７つ選択した。ここで、各製剤処方について、ヒアルロニダーゼを、それぞれ１５０、５００、２０００、６０００単位／ｍｌの４つの濃度に設計した。表１５に示す凍結乾燥手順に従って凍結乾燥した後、メロペネムとの混合および調製に使用する。
【0150】
【表14】
【表15】
凍結乾燥後のヒアルロニダーゼ乾燥粉末と注射用メロペネム乾燥粉末を混合し、皮下メロペネム乾燥粉末製剤を調製した。ここで、注射用メロペネム乾燥粉末は、共溶媒として炭酸ナトリウムを含む。混合仕様は、各部分がメロペネム有効成分１ｇを含有し、ヒアルロニダーゼは組によってそれぞれ３０００単位、１００００単位、４００００単位、１２００００単位である。
【0151】
混合後の乾燥粉末を取り、１ｇメロペネム有効成分の乾燥粉末を２０ｍｌ注射用水で溶解した。溶解後、ヒアルロニダーゼ濃度がそれぞれそれぞれ１５０単位／ｍｌ、５００単位／ｍｌ、２０００単位／ｍｌ、６０００単位／ｍｌに対応した。溶液を２５℃で、１５ｍｉｎ、１ｈｒ放置した。各サンプリングポイントにおけるサンプルのヒアルロニダーゼ活性、メロペネム含有量および外観を測定した。ここで、ヒアルロニダーゼ活性、メロペネム含有量はいずれも《中国薬局方》方法によって検出されたものである。
【0152】
表１６～１７はそれぞれ各組の異なる条件下でのメロペネム含有量（標識組成９０～１１０％が適格）、ヒアルロニダーゼ活性の変化をそれぞれ示す。
【0153】
その結果、再構成後、異なる製剤処方溶液はいずれも透明で澄んでいる。１５ｍｉｎ後、異なる製剤処方において、メロペネム含有量が安定であり、ヒアルロニダーゼ活性も安定である。１ｈｒ後、異なる製剤処方において、メロペネム含有量が９０～１１０％範囲内にあった。組Ａ、組Ｂにおけるヒアルロニダーゼ活性がわずかに低下し、組Ｃ、組Ｄ、組Ｅ、組Ｆ、組Ｇ中のヒアルロニダーゼ活性が比較的良好に維持された。
【0154】
【表16】
【表17】
凍結乾燥後のヒアルロニダーゼ乾燥粉末（表１４中の処方Ａ～Ｇ）とセフトリアキソン乾燥粉末を混合し、皮下セフトリアキソン乾燥粉末製剤を調製した。混合仕様は、各部分はセフトリアキソン有効成分１ｇを含有し、ヒアルロニダーゼは組によってそれぞれ６００単位、２０００単位、８０００単位、２４０００単位である。
【0155】
混合後の乾燥粉末を取り、１ｇセフトリアキソン有効成分を含有する乾燥粉末を４ｍｌ注射用水で溶解した。溶解後、ヒアルロニダーゼ濃度がそれぞれそれぞれ１５０単位／ｍｌ、５００単位／ｍｌ、２０００単位／ｍｌ、６０００単位／ｍｌに対応した。溶液を２５℃で１５ｍｉｎ、１ｈｒ放置した。各サンプリングポイントにおけるサンプルのヒアルロニダーゼ活性、セフトリアキソン含有量および外観を測定した。ここで、ヒアルロニダーゼ活性、セフトリアキソン含有量はいずれも《中国薬局方》方法によって検出されたものである。
【0156】
表１８～１９はそれぞれ各組の異なる条件下でのセフトリアキソン含有量（標識組成９０～１１０％が適格）、ヒアルロニダーゼ活性の変化を示す。
【0157】
その結果、再構成後、異なる製剤処方溶液はいずれも透明で澄んでいる。１５ｍｉｎ後、異なる製剤処方において、セフトリアキソン含有量が安定であり、ヒアルロニダーゼ活性も安定である。１ｈｒ後、異なる製剤処方において、セフトリアキソン含有量が９０～１１０％範囲内にあった。組Ａ、組Ｂ中のヒアルロニダーゼ活性がわずか低下し、組Ｃ、組Ｄ、組Ｅ、組Ｆ、組Ｇ中のヒアルロニダーゼ活性が比較的良好に維持される。
【0158】
【表18】
【表19】
凍結乾燥後のヒアルロニダーゼ乾燥粉末（表１４中の処方Ａ～Ｇ）と注射用アジスロマイシン乾燥粉末を混合し、皮下アジスロマイシン乾燥粉末製剤を調製した。ここで、注射用アジスロマイシン乾燥粉末は、無水クエン酸、水酸化ナトリウムまたはリン酸を含み、水酸化ナトリウムは共溶媒として使用される。混合仕様は、各部分はアジスロマイシン有効成分１ｇを含有し、ヒアルロニダーゼは組によってそれぞれ７５０単位、２５００単位、１００００単位、３００００単位である。
【0159】
混合後の乾燥粉末を取り、０．５ｇアジスロマイシン有効成分を含有する乾燥粉末を５ｍｌ注射用水で溶解した。溶解後、ヒアルロニダーゼ濃度がそれぞれそれぞれ１５０単位／ｍｌ、５００単位／ｍｌ、２０００単位／ｍｌ、６０００単位／ｍｌに対応した。溶液を２５℃で１５ｍｉｎ、１ｈｒ放置した。各サンプリングポイントにおけるサンプルのヒアルロニダーゼ活性、アジスロマイシン含有量および外観を測定した。ここで、ヒアルロニダーゼ活性、アジスロマイシン含有量はいずれも《中国薬局方》方法によって検出されたものである。
【0160】
表２０～２１はそれぞれ各組の異なる条件下でのアジスロマイシン含有量（標識組成９０～１１０％が適格）、ヒアルロニダーゼ活性の変化を示す。
【0161】
その結果、再構成後、異なる製剤処方溶液はいずれも透明で澄んでいる。１５ｍｉｎ後、異なる製剤処方において、アジスロマイシン含有量が安定であり、ヒアルロニダーゼ活性も安定である。１ｈｒ後、異なる製剤処方において、アジスロマイシン含有量が９０～１１０％範囲内にあった。組Ａ、組Ｂ中のヒアルロニダーゼ活性がわずか低下し、組Ｃ、組Ｄ、組Ｅ、組Ｆ、組Ｇ中のヒアルロニダーゼ活性が比較的良好に維持される。
【0162】
【表20】
【表21】
凍結乾燥後のヒアルロニダーゼ乾燥粉末（表１４中の処方Ａ～Ｇ）と注射用セフラジン乾燥粉末を混合し、皮下セフラジン乾燥粉末製剤を調製した。ここで、注射用セフラジン乾燥粉末は、共溶媒としてアルギニンを含む。混合仕様は、各部分はセフラジン有効成分１ｇを含有し、ヒアルロニダーゼは組によってそれぞれ６００単位、２０００単位、８０００単位、２４０００単位である。
【0163】
混合後の乾燥粉末を取り、１ｇセフラジン有効成分を含有する乾燥粉末を４ｍｌ注射用水で溶解した。溶解後、ヒアルロニダーゼ濃度がそれぞれそれぞれ１５０単位／ｍｌ、５００単位／ｍｌ、２０００単位／ｍｌ、６０００単位／ｍｌに対応した。溶液を２５℃で１５ｍｉｎ、１ｈｒ放置した。各サンプリングポイントにおけるサンプルのヒアルロニダーゼ活性、セフラジン含有量および外観を測定した。ここで、ヒアルロニダーゼ活性、セフラジン含有量はいずれも《中国薬局方》方法によって検出されたものである。
【0164】
表２２～２３はそれぞれ各組の異なる条件下でのセフラジン含有量（標識組成９０～１１０％が適格）、ヒアルロニダーゼ活性の変化を示す。
【0165】
その結果、再構成後、異なる製剤処方溶液はいずれも透明で澄んでいる。１５ｍｉｎ後、異なる製剤処方において、セフラジン含有量が安定であり、ヒアルロニダーゼ活性も安定である。１ｈｒ後、異なる製剤処方において、セフラジン含有量が９０～１１０％範囲内にあった。組Ａ、組Ｂ中のヒアルロニダーゼ活性がわずか低下し、組Ｃ、組Ｄ、組Ｅ、組Ｆ、組Ｇ中のヒアルロニダーゼ活性が比較的良好に維持される。
【0166】
【表22】
【表23】
凍結乾燥後のヒアルロニダーゼ乾燥粉末（表１４中の処方Ａ～Ｇ）とテイコプラニン乾燥粉末を混合し、皮下テイコプラニン乾燥粉末製剤を調製した。混合仕様は、各部分はテイコプラニン有効成分１ｇを含有し、ヒアルロニダーゼは組によってそれぞれ７５０単位、２５００単位、１００００単位、３００００単位である。
【0167】
混合後の乾燥粉末を取り、０．４ｇテイコプラニン有効成分を含有する乾燥粉末を６ｍｌ注射用水で溶解した。溶解後、ヒアルロニダーゼ濃度がそれぞれそれぞれ１５０単位／ｍｌ、５００単位／ｍｌ、２０００単位／ｍｌ、６０００単位／ｍｌに対応した。溶液を２５℃で１５ｍｉｎ、１ｈｒ放置した。各サンプリングポイントにおけるサンプルのヒアルロニダーゼ活性、テイコプラニン含有量および外観を測定した。ここで、ヒアルロニダーゼ活性、テイコプラニン含有量はいずれも《中国薬局方》方法によって検出されたものである。
【0168】
表２４～２５はそれぞれ各組の異なる条件下でのテイコプラニン含有量（標識組成９０～１１０％が適格）、ヒアルロニダーゼ活性の変化を示す。
【0169】
その結果、再構成後、異なる製剤処方溶液はいずれも透明で澄んでいる。１５ｍｉｎ後、異なる製剤処方において、テイコプラニン含有量が安定であり、ヒアルロニダーゼ活性も安定である。１ｈｒ後、異なる製剤処方において、テイコプラニン含有量が９０～１１０％範囲内にあった。組Ａ、組Ｂ中のヒアルロニダーゼ活性がわずか低下し、組Ｃ、組Ｄ、組Ｅ、組Ｆ、組Ｇ中のヒアルロニダーゼ活性が比較的良好に維持される。
【0170】
【表24】
【表25】
凍結乾燥後のヒアルロニダーゼ乾燥粉末（表１４中の処方Ａ～Ｇ）とセフタジジム乾燥粉末を混合し、皮下セフタジジム乾燥粉末製剤を調製した。混合仕様は、各部分はセフタジジム有効成分１ｇを含有し、ヒアルロニダーゼは組によってそれぞれ７５０単位、２５００単位、１００００単位、３００００単位である。
【0171】
混合後の乾燥粉末を取り、１ｇセフタジジム有効成分を含有する乾燥粉末を５ｍｌ注射用水で溶解した。溶解後、ヒアルロニダーゼ濃度がそれぞれそれぞれ１５０単位／ｍｌ、５００単位／ｍｌ、２０００単位／ｍｌ、６０００単位／ｍｌに対応した。溶液を２５℃で１５ｍｉｎ、１ｈｒ放置した。各サンプリングポイントにおけるサンプルのヒアルロニダーゼ活性、セフタジジム含有量および外観を測定した。ここで、ヒアルロニダーゼ活性、セフタジジム含有量はいずれも《中国薬局方》方法によって検出されたものである。
【0172】
表２６～２７はそれぞれ各組の異なる条件下でのセフタジジム含有量（標識組成９０～１１０％が適格）、ヒアルロニダーゼ活性の変化を示す。
【0173】
その結果、再構成後、異なる製剤処方溶液はいずれも透明で澄んでいる。１５ｍｉｎ後、異なる製剤処方において、セフタジジム含有量が安定であり、ヒアルロニダーゼ活性も安定である。１ｈｒ後、異なる製剤処方において、セフタジジム含有量が９０～１１０％範囲内にあった。組Ａ、組Ｂ中のヒアルロニダーゼ活性がわずか低下し、組Ｃ、組Ｄ、組Ｅ、組Ｆ、組Ｇ中のヒアルロニダーゼ活性が比較的良好に維持される。
【0174】
【表26】
【表27】
凍結乾燥後のヒアルロニダーゼ乾燥粉末（表１４中の処方Ａ～Ｇ）とエルタペネム乾燥粉末を混合し、皮下エルタペネム乾燥粉末製剤を調製した。混合仕様は、各部分はエルタペネム有効成分１ｇを含有し、ヒアルロニダーゼは組によってそれぞれ５００単位、１６６７単位、６６６７単位、２００００単位である。
【0175】
混合後の乾燥粉末を取り、１ｇエルタペネム有効成分の乾燥粉末を３．２ｍｌ注射用水で溶解した。溶解後、ヒアルロニダーゼ濃度がそれぞれそれぞれ１５０単位／ｍｌ、５００単位／ｍｌ、２０００単位／ｍｌ、６０００単位／ｍｌに対応した。溶液を２５℃で１５ｍｉｎ、１ｈｒ放置した。各サンプリングポイントにおけるサンプルのヒアルロニダーゼ活性、エルタペネム含有量および外観を測定した。ここで、ヒアルロニダーゼ活性、エルタペネム含有量はいずれも《注射用エルタペネムの含有量および関連物質のＨＰＬＣ測定》方法によって検出されたものである。
【0176】
表２８～２９はそれぞれ各組の異なる条件下でのエルタペネム含有量（標識組成９０～１１０％が適格）、ヒアルロニダーゼ活性の変化を示す。
【0177】
その結果、再構成後、異なる製剤処方溶液はいずれも透明で澄んでいる。１５ｍｉｎ後、異なる製剤処方において、エルタペネム含有量が安定であり、ヒアルロニダーゼ活性も安定である。１ｈｒ後、異なる製剤処方において、エルタペネム含有量が９０～１１０％範囲内にあった。組Ａ、組Ｂ中のヒアルロニダーゼ活性がわずか低下し、組Ｃ、組Ｄ、組Ｅ、組Ｆ、組Ｇ中のヒアルロニダーゼ活性が比較的良好に維持される。
【0178】
【表28】
【表29】
凍結乾燥後のヒアルロニダーゼ乾燥粉末（表１４中の処方Ａ～Ｇ）とポリミキシン乾燥粉末Ｂを混合し、皮下ポリミキシンＢ乾燥粉末製剤を調製した。混合仕様は、各部分はポリミキシンＢ有効成分５０万単位を含有し、ヒアルロニダーゼは組によってそれぞれ３００単位、１０００単位、４０００単位、１２０００単位である。
【0179】
混合後の乾燥粉末を取り、５０万単位ポリミキシンＢ有効成分を含有する乾燥粉末を２ｍｌ注射用水で溶解した。溶解後、ヒアルロニダーゼ濃度がそれぞれそれぞれ１５０単位／ｍｌ、５００単位／ｍｌ、２０００単位／ｍｌ、６０００単位／ｍｌに対応した。溶液を２５℃で１５ｍｉｎ、１ｈｒ放置した。各サンプリングポイントにおけるサンプルのヒアルロニダーゼ活性、ポリミキシンＢ含有量および外観を測定した。ここで、ヒアルロニダーゼ活性、ポリミキシンＢ含有量はいずれも《中国薬局方》方法によって検出されたものである。
【0180】
表３０および表３１はそれぞれ各組の異なる条件下でのポリミキシンＢ含有量（標識組成９０～１１０％が適格）、ヒアルロニダーゼ活性の変化を示す。
【0181】
その結果、再構成後、異なる製剤処方溶液はいずれも透明で澄んでいる。１５ｍｉｎ後、異なる製剤処方において、ポリミキシン含Ｂ量が安定であり、ヒアルロニダーゼ活性も安定である。１ｈｒ後、異なる製剤処方において、ポリミキシンＢ含有量が９０～１１０％範囲内にあった。組Ａ、組Ｂ中のヒアルロニダーゼ活性がわずか低下し、組Ｃ、組Ｄ、組Ｅ、組Ｆ、組Ｇ中のヒアルロニダーゼ活性が比較的良好に維持される。
【0182】
【表30】
【表31】
組み換えヒトヒアルロニダーゼと抗生物質をマウス体内に併用皮下投与した場合の薬剤動態学状況および従来の静脈投与との区別を研究した。セフトリアキソン、セフタジジム、エルタペネム、テイコプラニンをモデル抗生物質として選択した。各抗生物質モデルに対して合計４８匹のＩＣＲ雄マウスを選択し、２４匹／組、それぞれ尾静脈注射投与組、併用組み換えヒトヒアルロニダーゼ皮下投与組に分けた。１００～２００ｍｇ／ｋｇで単回投与し、各組でそれぞれ処方に従って薬品調製および投与を行った。各組とも、投与後５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈで採血した。ＬＣ－ＭＳを用いてサンプルの各モデル抗生物質の濃度を検出し、薬剤動態学パラメータを算出した。
【0183】
表３２は、各モデル抗生物質を、マウス体内に尾静脈注射投与、併用組み換えヒトヒアルロニダーゼ皮下投与した場合の薬剤動態学状況を示す。
【0184】
その結果、静脈注射投与と比べて、併用組み換えヒトヒアルロニダーゼ皮下投与では、より長いＴｍａｘ、より低いＣｍａｘを得、体内での抗生物質作用時間が長くなり、安全性が向上し、抗生物質の治療効果の向上とともに安全性が確保され得、より良好な治療効果が得られる。従来の皮下投与に比べて、併用組み換えヒトヒアルロニダーゼ皮下投与では、その薬剤吸収効率がより高い。最も投与経路である。
【0185】
【表32】
セフトリアキソン、セフタジジム、エルタペネム、テイコプラニンをモデル抗生物質として選択し、これらの抗生物質の経口投与と併用組み換えヒトヒアルロニダーゼ皮下投与がマウス腸内微生物に対する影響を調べた。
【0186】
各モデル抗生物質について、ＳＰＦ級Ｃ５７ＢＬ／６マウス１２匹を選択し、６匹／組、それぞれ経口投与組と併用組み換えヒトヒアルロニダーゼ皮下投与組に分け、さらに、ブランク対照組マウス６匹を選択した。経口投与組ではモデル抗生物質溶液を５日間連続経口投与し、併用組み換えヒトヒアルロニダーゼ皮下投与組では、経口投与組と同じ量のモデル抗生物質を５日間連続的皮下投与した。五日間連続投与した後、１、２、３、４、５、６、８、１０、１４日目に各組マウスの糞便を採取し、－８０℃で凍結保存し、微生物多様性の検出に用意する。表３３に示すように、各組の糞便サンプルについて１６Ｓ ｒＤＮＡ増幅および配列測定法により、ＤＮＡ抽出、ＰＣＲ増幅および遺伝子配列測定した後、各組マウス腸内細菌の多様性変化状況を解析し、ブランク対照組の各日ＯＵＴ値を基準として、実験組の相対種多様性を算出した。
【0187】
その結果、併用組み換えヒトヒアルロニダーゼ皮下投与組のマウス腸内細菌叢多様性変化は、経口投与組マウスよりも小さく、併用組み換えヒトヒアルロニダーゼ皮下投与組のマウス腸内細菌異常症状況は、経口投与組マウスよりも優れた。抗生物質の併用組み換えヒトヒアルロニダーゼ皮下投与は、従来の抗生物質経口投与に比べて、抗生物質治療中の腸内細菌叢への悪影響を軽減し、腸内微生物の多様性を保護することができる。
【0188】
【表33】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2024-01-23
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗生物質およびヒアルロニダーゼを含む、皮内または皮下投与用の医薬組成物。
【請求項2】
前記抗生物質の含有量は１０ｍｇ／ｍＬ～５ｇ／ｍＬであり、前記ヒアルロニダーゼの含有量は４５単位／ｍＬ～４５０００００単位／ｍＬである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記抗生物質は、β－ラクタム系、アミノグリコシド系、マクロライド系、リンコマイシン系、ポリペプチド系、テトラサイクリン系、キノロン系、スルホンアミド系、抗結核薬、抗真菌薬からなる群から選択され、好ましくは、前記β－ラクタム系抗生物質は、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェネシリン、オキサシリン、メチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、ピバンピシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、スルベニシリン、テモシリン、メズロシリン、アムディノシリン、ピブメシリナム、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カリンダシリン、クロメトシリン、シクラシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フルクロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、ナフシリン、ペナメシリン、ペネタメートヒドリオジド、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネシシリンカリウム、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、タゾシリン、チカルシリン ロラカルベフ、３－クロロ－１－カルバセフェム、３－チオ置換カルバセフェム、フロモキセフ、ラタモキシセフ、モキサラクタム、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セフラジン、セフテゾール、セフロキシム、セファクロル、セファマンドール、セフォチアム、セフォニシド、セフォラニド、セフォペラゾン、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフィキシム、セフォジジム、セフピラミド、セフピロム、セフェピム、セフクリジン、セファドロキシル、セファトリジン、セファゼドン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフディトレン、セフェタメット、セフメノキシム、セフォテタン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフゾナム、セファセトリル、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリン、セフブペラゾン、セフミノックス、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ビアペネム、エルタペネム、ファロペネム、セフォキシチン、セフメタゾール、アズトレオナム、カルモナム、モキサラクタム、フロモキセフ、クラブラン酸、クラブラネート、クラブラネート、スルバクタム、タゾバクタムからなる群から選択され、
好ましくは、前記アミノグリコシド系抗生物質は、ストレプトマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ネチルミシン、シソミシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、イセパマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、スペクチノマイシン、トロスペクトマイシンからなる群から選択され、
好ましくは、前記マクロライド系抗生物質は、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、カルボマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストラート、エリスロマイシングルセプテート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、エリスロマイシンプロピオナート、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、メデマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシンからなる群から選択され、
好ましくは、前記リンコマイシン系抗生物質は、リンコマイシン、クリンダマイシンからなる群から選択され、
好ましくは、前記ポリペプチド系抗生物質は、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ、ノルバンコマイシン、テイコプラニン、バンコマイシン、テイコプラニン、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチメタート、コリスチン、エンズラシジン、エンビオマイシン、フサフンジン、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、ダルフォプリスチン、リストセチン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、ビオマイシン、バージニアマイシン、バシトラシン亜鉛からなる群から選択され、
好ましくは、前記テトラサイクリン系抗生物質は、アアピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、ライメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン、サイクロセリン、ムピロシン、ツベリンからなる群から選択され、
好ましくは、前記キノロン系抗生物質は、ナリジクス酸、ピペミド酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ペフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ルフロキサシン、クリナフロキサシン、バロフロキサシン、トロバフロキサシン、フルオロキノロン、メシル酸アラトロフロキサシン、シノキサシン、ジフロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ミロキサシン、マルボフロキサシン、ナジフロキサシン、キナ酸、パズフロキサシン、ピロミジン酸、ロソキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、メシル酸トロバフロキサシンからなる群から選択され、
好ましくは、前記スルホンアミド系抗生物質は、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミンＢ、クロラミンＴ、ジクロラミンＴ、スルフィソミジン、β－グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４’－メチルスルファモイル－スルファニルアミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセトアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジイミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファダイアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメラジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロル、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４－スルファニルアミドサリチル酸、スルファニルアミド、スルファニリルウレア、ｎ－スルファニリル－３，４－キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファジマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルファジメチン、スルフイソキサゾールからなる群から選択され、
好ましくは、前記フラン系抗生物質は、ニトロフラントイン、フラゾリドン、フラルタドン、フラゾリウムクロライド、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノールからなる群から選択され、
好ましくは、前記ニトロイミダゾール抗生物質は、メトロニダゾール、チニダゾール、オルニダゾールからなる群から選択され、
好ましくは、前記抗結核薬抗生物質は、イソニアジド、リファンピシン、リファミド、ピラジナミド、エタンブトールからなる群から選択され、および／または
好ましくは、前記抗真菌薬抗生物質は、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾールおよび５－フルシトシン、カンジシジン、デルモスタチン、フィリマリシン、フンギクロミン、トリコマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナタシン、ナイスタチン、バリオチン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、アリルアミン、ブテナフィン、ナフティフィン、テルビナフィン、イミダゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、チオカルバメート、トルシクラート、トリンデート、トルナフタート、トリアゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリシルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、コパラフィネート、ジアムタゾール二塩酸塩、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、リポペプチド例えばエキノキャンディン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、２－メルカプトピリジン－ｎ－オキシド、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記ヒアルロニダーゼは中性条件下でヒアルロン酸分解活性を有し、好ましくは、前記ヒアルロニダーゼは、動物精巣抽出ヒアルロニダーゼ、組み換え動物ヒアルロニダーゼまたはその変異体、組み換えおよび／または抽出された細菌由来のヒアルロニダーゼ、組み換えヒトヒアルロニダーゼまたはその変異体からなる群から選択され、好ましくは、前記ヒアルロニダーゼは組み換えヒトヒアルロニダーゼまたはその変異体であり、より好ましくは、前記ヒアルロニダーゼは組み換えヒトヒアルロニダーゼまたはその変異体であり、
より好ましくは、前記組み換えヒトヒアルロニダーゼは、配列表中のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１に示されるアミノ酸配列からなり、
最も好ましくは、前記組み換えヒトヒアルロニダーゼのアミノ酸配列は配列表中のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２に示される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記ヒアルロニダーゼの酵素活性は４５単位／ｍｌ～３００００００単位／ｍｌであり、好ましくは４５単位／ｍｌ～１５０００００単位／ｍｌであり、より好ましくは５０単位／ｍｌ～３００００単位／ｍｌであり、最も好ましくは１００単位／ｍｌ～３０００単位／ｍｌである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記組成物中の抗生物質のＣｍａｘは、前記抗生物質の単独投与と比較して少なくとも１０％、例えば少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％増加し、および／または、前記組成物中の抗生物質のＴｍａｘは前記抗生物質の単独投与と比較して少なくとも２０％、例えば少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％短縮し、および／または、前記組成物中の抗生物質のＡＵＣｌａｓｔは前記抗生物質の単独投与と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％増加する、請求項１に記載の医薬組成物であって、好ましくは、前記組成物を皮下投与した後、投与前に対する腸内細菌叢の多様性の減少量は、抗生物質を経口投与した後、投与前に対する減少量の９０％以下、例えば８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記医薬組成物は、薬学的に許容される添加物を任意に含む、請求項１に記載の抗生物質医薬組成物であって、好ましくは、前記薬学的に許容される添加物は、緩衝液、安定剤、非イオン性界面活性剤、共溶媒、防腐剤および／または賦形剤からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記緩衝液は、ヒスチジン緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸塩緩衝液、クエン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液からなる群から選択され、好ましくはリン酸塩緩衝液であり、最も好ましくはリン酸水素二ナトリウムであり、前記安定剤は、トレハロース、ショ糖、マンニトール、塩化ナトリウム、メチオニン、エデト酸二ナトリウムからなる群から選択され、好ましくはトレハロース、マンニトール、メチオニン、ショ糖であり、最も好ましくはメチオニン、トレハロースの組み合わせであり、
前記非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８からなる群から選択され、好ましくはポリソルベート２０、ポリソルベート８０であり、最も好ましくはポリソルベート２０であり、
前記共溶媒は、炭酸ナトリウム、リン酸、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、Ｌ－アルギニンからなる群から選択され、好ましくは炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムであり、
前記防腐剤は、グリセロール、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノールからなる群から選択され、および／または、
前記賦形剤は、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、グリセロール、ラクトース、ショ糖、トレハロース、マルトース、グルコースからなる群から選択され、好ましくはマンニトール、トレハロース、ショ糖であり、最も好ましくはトレハロース、マンニトールの組み合わせである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記緩衝液の濃度は１～１００ｍＭであり、好ましくは５～５０ｍＭ、例えば５ｍＭ、１０ｍＭまたは５０ｍＭであり、前記安定剤の濃度は１～５００ｍＭであり、好ましくは３０～１５０ｍＭ、例えば５ｍＭメチオニン＋２５ｍＭトレハロース、５ｍＭメチオニン＋５３ｍＭトレハロース、５ｍＭメチオニン＋１００ｍＭトレハロース、１０ｍＭメチオニン＋２５ｍＭトレハロース、１０ｍＭメチオニン＋５３ｍＭトレハロース、１０ｍＭメチオニン＋１００ｍＭトレハロース、５０ｍＭメチオニン＋２５ｍＭトレハロース、５０ｍＭメチオニン＋５３ｍＭトレハロース、５０ｍＭメチオニン＋１００ｍＭトレハロースであり、
前記賦形剤の濃度は１～５００ｍＭであり、好ましくは１６０～２８０ｍＭ、例えば１６０ｍＭ、２２０ｍＭまたは２８０ｍＭであり、
前記界面活性剤の濃度は０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．０２～０．０４％（ｗ／ｖ）であり、最も好ましくは０．０２％（ｗ／ｖ）であり、および／または
前記共溶媒の濃度は０．０１ｇ／Ｌ～１００ｇ／Ｌである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
凍結乾燥製剤および／または液体製剤である、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物を含み、前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼキットは混合して包装されるか、または別々に包装される、キットであって、好ましくは、前記別々に包装された抗生物質および／または別々に包装されたヒアルロニダーゼは、凍結乾燥製剤または液体製剤であるキット。
【請求項12】
請求項１１に記載のキットを調製するための方法であって、（ａ）抗生物質を提供するステップと、
（ｂ）ヒアルロニダーゼを提供するステップと、
（ｃ）薬学的に許容される添加物を任意に提供するステップと、を含み、
前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼをそれぞれ凍結乾燥製剤または液体製剤に調製し、または前記抗生物質と前記ヒアルロニダーゼを混合して凍結乾燥製剤または液体製剤に調製する、キット調製方法。
【請求項13】
注射システムであって、注射器、輸液ポンプ、注射ペン、無針デバイスなどの送達デバイスからなる群から選択され、前記注射システムに請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物が充填されている、注射システム。
【請求項14】
請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物、請求項１１に記載のキットの、細菌、真菌、放線菌、マイコプラズマ、クラミジア、スピロヘータ、アメーバの感染および前記感染に起因する疾患からなる群から選択される疾患の治療のために使用される薬剤の調製における用途。
【請求項15】
前記疾患は、黄色ブドウ球菌に起因する慢性骨髄炎、薬剤耐性黄色ブドウ球菌または腸球菌に起因する心内膜炎、腸チフス、パラチフス、細菌性食中毒、細菌感染性下痢、コレラ、細菌性赤痢、ブルセラ症、ペスト、炭疽、ジフテリア、百日咳、猩紅熱、疫学的脳脊髓膜炎、結核症、細菌性血流感染、細菌性上気道感染、細菌性下気道感染、細菌性尿路感染、細菌性腹部感染、皮膚糸状菌症、真菌性口内炎、カンジダ性膣炎、真菌性肺炎、真菌性尿路感染、真菌性菌血症、クリプトコッカス病、カンジダ、アスペルギルス症、ニューモシスチスである、請求項１４に記載の用途。
【国際調査報告】