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特表2024-526998ロスマピモドによる顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの治療
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-19
(54)【発明の名称】ロスマピモドによる顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの治療
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4418 20060101AFI20240711BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20240711BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4418
A61P21/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024504475
(86)(22)【出願日】2022-07-27
(85)【翻訳文提出日】2024-03-21
(86)【国際出願番号】 US2022038589
(87)【国際公開番号】W WO2023009672
(87)【国際公開日】2023-02-02
(31)【優先権主張番号】63/203,628
(32)【優先日】2021-07-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/320,510
(32)【優先日】2022-03-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/328,975
(32)【優先日】2022-04-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/344,844
(32)【優先日】2022-05-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520117639
【氏名又は名称】フルクラム セラピューティクス，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】メリオン，ミシェル
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，ジョン
(72)【発明者】
【氏名】アコルシ，アンソニー
(72)【発明者】
【氏名】ロジャス，アレハンドロ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC17
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA94
(57)【要約】
本明細書では、一部には、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者にロスマピモドを投与することを含む方法が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に１５ｍｇのロスマピモドを１日２回、少なくとも４０週間にわたって投与することを含み、
前記少なくとも４０週間後、前記患者は、全身筋骨格磁気共鳴イメージング（ＷＢ－ＭＳＫ－ＭＲＩ）によって測定される筋肉の健康状態が改善される、方法。
【請求項2】
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）の進行のリスクが高い筋肉中の脂肪蓄積の低減を、それを必要とする患者において行う方法であって、１５ｍｇのロスマピモドを１日２回、少なくとも４０週間にわたって投与すること
を含む方法。
【請求項3】
前記少なくとも４０週間後、前記筋肉は、全身筋骨格磁気共鳴イメージング（ＷＢ－ＭＳＫ－ＭＲＩ）によって測定される低減した脂肪蓄積を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
全身筋骨格磁気共鳴イメージング（ＷＢ－ＭＳＫ－ＭＲＩ）を使用して前記筋肉を画像化して、筋肉の健康の尺度と、前記患者の臨床アウトカム評価との間の相関関係を決定することを含む、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項5】
前記筋肉の健康の尺度は、筋脂肪分率（ＭＦＦ）、筋脂肪浸潤（ＭＦＩ）及び除脂肪筋量（ＬＭＶ）からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記臨床アウトカム評価は、到達可能なワークスペース（ＲＷＳ）、相対表面積（ＲＳＡ）及びタイムアップアンドゴー（ＴＵＧ）テストからなされた評価からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項7】
前記筋肉は、前記患者にロスマピモドを投与する前に、約０．１０未満の筋脂肪浸潤（ＭＦＩ）及び約０．５０未満の筋脂肪分率（ＭＦＦ）によって特徴付けられる、請求項２～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記筋肉は、前記患者にロスマピモドを投与する前に、約０．１０以上の筋脂肪浸潤（ＭＦＩ）及び約０．５０未満の筋脂肪分率（ＭＦＦ）によって特徴付けられる、請求項２～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記患者に１５ｍｇのロスマピモドを１日２回、少なくとも４８週間にわたって投与することを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記ＦＳＨＤは、ＦＳＨＤ１である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記筋肉は、上肢の筋肉及び下肢の筋肉からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記筋肉は、肩外転筋及び足首背屈筋からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記肩外転筋は、両側の肩外転筋、利き側の肩外転筋及び非利き側の肩外転筋からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
[0001] 本出願は、２０２１年７月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／２０３，６２８号、２０２２年３月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／３２０，５１０号、２０２２年４月８日に出願された米国仮特許出願第６３／３２８，９７５号及び２０２２年５月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／３４４，８４４号に対する優先権を主張するものであり、これらのそれぞれの内容は、参照により本明細書に援用される。
[0001] 本出願は、２０２１年７月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／２０３，６２８号、２０２２年３月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／３２０，５１０号、２０２２年４月８日に出願された米国仮特許出願第６３／３２８，９７５号及び２０２２年５月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／３４４，８４４号に対する優先権を主張するものであり、これらのそれぞれの内容は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【0002】
背景
[0002] 筋ジストロフィー（ＭＤ）は、動作を制御する骨格筋の進行性の筋力低下及び変性によって特徴付けられる、３０を超える異なる遺伝性疾患の群である。ＭＤの一部の形態は、乳児期又は小児期に発症するが、他の形態は、中高年まで現れないことがある。様々なＭＤ疾患は、筋力低下の分布及び程度（ＭＤの一部の形態は、心筋にも影響を与える）、発症年齢、進行速度並びに遺伝パターンの点で異なる。
[0002] 筋ジストロフィー（ＭＤ）は、動作を制御する骨格筋の進行性の筋力低下及び変性によって特徴付けられる、３０を超える異なる遺伝性疾患の群である。ＭＤの一部の形態は、乳児期又は小児期に発症するが、他の形態は、中高年まで現れないことがある。様々なＭＤ疾患は、筋力低下の分布及び程度（ＭＤの一部の形態は、心筋にも影響を与える）、発症年齢、進行速度並びに遺伝パターンの点で異なる。
【0003】
[0003] 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）は、３番目に一般的な筋ジストロフィーの形態である。ＦＳＨＤは、ＤＵＸ４遺伝子のエピジェネティックな抑制解除をもたらす遺伝子変異によって引き起こされ、これにより、この疾患は、筋ジストロフィーの中でも独特なものとなっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
[0004] 現在、ＦＳＨＤの影響を停止又は逆転することができる承認された治療はないが、快適性及び可動性を改善するために、多くの場合、非ステロイド系抗炎症薬が処方される。ＦＳＨＤを治療する新しい方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0005】
概要
[0005] 本開示は、一部には、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）の治療を、それを必要とする患者において行う方法を提供する。
[0005] 本開示は、一部には、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）の治療を、それを必要とする患者において行う方法を提供する。
【0006】
[0006] 一実施形態では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に１５ｍｇのロスマピモドを１日２回、少なくとも４０週間にわたって投与することを含む方法が本明細書で提供され、少なくとも４０週間後、患者は、全身筋骨格磁気共鳴イメージング（ＷＢ－ＭＳＫ－ＭＲＩ）によって測定される筋肉の健康状態が改善される。
【0007】
[0007] 別の実施形態では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）の進行のリスクが高い筋肉中の脂肪蓄積の低減を、それを必要とする患者において行う方法であって、１５ｍｇのロスマピモドを１日２回、少なくとも４０週間にわたって投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【図面の簡単な説明】
【0008】
図面の簡単な説明
【図1】[0008]実施例１の臨床研究の概略図を示す。
【図2】[0009]臨床アウトカム評価に関する局所相関複合研究に含まれる筋肉の種類を示す。
【図3A】[00010]実施例１の研究の例示的な薬物動態及びターゲットエンゲージメントの結果を示す。血漿中のロスマピモド濃度を示す。赤色の点は、平均濃度をｎｇ／ｍＬ単位で表し、エラーバーは、標準誤差（ＳＥ）を表す。
【図3B】[00010]実施例１の研究の例示的な薬物動態及びターゲットエンゲージメントの結果を示す。各時点のプラセボレベルに対するリン酸化ＨＳＰ２７と総ＨＳＰ２７との比率によって決定される、血液中のターゲットエンゲージメントを示す。オレンジ色の四角は、平均及びエラーバー（ＳＥ）を表す。
【図4】[00011]実施例１の研究の選択された副次的及び探索的有効性評価項目を示す。
【図5A】[00012]筋針生検におけるＤＵＸ４駆動型遺伝子発現の各測定値を示す散布図によって示されるように、実施例１の研究から得られた例示的なＤＵＸ４駆動型遺伝子発現分布及び不均一性の結果を示す。統合したベースライン値及びポストベースライン値（１６週目及び３６週目）を示す。
【図5B】[00012]筋針生検におけるＤＵＸ４駆動型遺伝子発現の各測定値を示す散布図によって示されるように、実施例１の研究から得られた例示的なＤＵＸ４駆動型遺伝子発現分布及び不均一性の結果を示す。１６週目又は３６週目の来院で分けられた集団を示す。１６週目では、プラセボについてｎ＝２１、ロスマピモドについてｎ＝２４である。３６週目では、プラセボについてｎ＝１７、ロスマピモドについてｎ＝１５である。線は、１群当たりの平均を表す。
【図6】[00013]実施例１の研究の選択された副次的及び探索的有効性評価項目を示す。
【図7】[00014]実施例１の研究からの例示的な変化に対する患者の全体的印象の内訳を示す。応答の内訳は、ＰＧＩＣ評価における時点ごとのパーセンテージである。各時点の参加者の数は、上部に表示されている。
【図8】[00015]実施例１の研究からの例示的な到達可能なワークスペースの結果を示す。
【図9】[00016]到達可能なワークスペースの例示的な年間変化率を示す。年間変化パーセントを推定するために、線型混合効果モデルを用いて年間変化率を計算した（ｙ軸）。凡例に示されるように、オレンジ色の線は、ロスマピモドを表し、青色の線は、プラセボを表す。淡い線は、ロスマピモド及びプラセボの標準誤差を表す。
【図10】[00017]実施例１の研究からの例示的な筋力測定結果を示す。
【図11】[00018]ＦＳＨＤ－ＴＵＧ、ＭＦＭ及びＦＳＨＤ－ＨＩを含む、実施例１の研究の他の例示的な評価項目を示す。
【図12A】[00019]ロスマピモドを受けているＦＳＨＤ患者の筋肉のエコー輝度ｚスコア（＜２、２～４、４～６及び＞６）の分布をベースライン対６０週目で示す。
【図12B】[00019]１５ｍｇのロスマピモドを１日２回受けているＦＳＨＤ患者における複数の筋肉及び筋肉群のエコー輝度の、ベースラインから６０週目までの変化を示す。
【図13A】[00020]ベースラインにおけるＦＳＨＤ患者の上肢のエコー輝度ｚスコア対到達可能なワークスペースの相関関係を示す。
【図13B】[00020]１５ｍｇのロスマピモドを１日２回受けているＦＳＨＤ患者の６０週目における上肢のエコー輝度ｚスコア対到達可能なワークスペースの相関関係を示す。
【図14A】[00021]ベースラインにおけるＦＳＨＤ患者の前脛骨筋のエコー強度と、足首背屈のハンドヘルド筋力測定データとの相関関係を示す。
【図14B】[00021]１５ｍｇのロスマピモドを１日２回受けているＦＳＨＤ患者の６０週目における前脛骨筋のエコー強度と、足首背屈のハンドヘルド筋力測定データとの相関関係を示す。
【図15A】[00022]ベースラインにおけるＦＳＨＤ患者の下肢のエコー強度対タイムアップアンドゴー（ＴＵＧ）の相関関係を示す。
【図15B】[00022]１５ｍｇのロスマピモドを１日２回受けているＦＳＨＤ患者の６０週目における下肢のエコー強度対ＴＵＧの相関関係を示す。
【図16】[00023]１５ｍｇのロスマピモドを１日２回受けているＦＳＨＤ患者における実施例４のウェアラブルセンサー研究の概略図を示す。
【図17】[00024]実施例４のウェアラブルセンサー研究におけるＦＳＨＤ患者の実現可能性及びコンプライアンスの結果を示す。
【図18】[00025]実施例４のウェアラブルセンサー研究におけるＦＳＨＤ患者の分析、処理及び信頼性の結果を示す。
【図19】[00026]実施例４のウェアラブルセンサー研究におけるＦＳＨＤ患者の臨床的変数と、ウェアラブルセンサー変数との間の相関データを示す。
【図20】[00027]実施例４のウェアラブルセンサー研究におけるクリニック内変数とウェアラブル変数との間の身体障害部位の結果を示す。
【図22】[00029]実施例１の研究において、１５ｍｇのロスマピモドを１日２回受けているＦＳＨＤ患者における、重りを用いた総ＲＳＡの最新の年間変化率を示す。
【図23】[00030]実施例１の研究において、１５ｍｇのロスマピモドを１日２回受けている患者における、重りを使用した場合及び重りなしの場合を含むドメインごとのＲＳＡの年間変化率並びに総ＲＳＡを示す。
【図24】[00031]実施例１の研究において、１５ｍｇのロスマピモドを１日２回受けている患者のＭＦＩの年間変化率、ＭＦＦの年間変化率及びＬＭＶの年間変化率を示す。
【図25】[00032]実施例１の研究において、１５ｍｇのロスマピモドを１日２回受けている患者のＴＵＧ平均完了時間の年間変化率を示す。
【図26】[00033]実施例１の研究において、１５ｍｇのロスマピモドを１日２回受けている患者の手の握り及び肩の最大随意等尺性収縮試験（ＭＶＩＣＴ）の変化を示す。
【図27】[00034]実施例１の非盲検研究（ＯＬＳ）における探索的な年換算の到達可能なワークスペース（ＲＷＳ）分析からの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0009】
詳細な説明
[00035] 本開示全体を通して、種々の特許、特許出願及び刊行物が参照される。これらの特許、特許出願及び刊行物の開示は、本開示の日付の時点で当業者に知られている従来技術をより詳細に説明するために、参照によりその全体が本開示に援用される。特許、特許出願及び刊行物と本開示との間に矛盾がある場合、本開示が優先されることになる。
[00035] 本開示全体を通して、種々の特許、特許出願及び刊行物が参照される。これらの特許、特許出願及び刊行物の開示は、本開示の日付の時点で当業者に知られている従来技術をより詳細に説明するために、参照によりその全体が本開示に援用される。特許、特許出願及び刊行物と本開示との間に矛盾がある場合、本開示が優先されることになる。
【0010】
定義
[00036] 「個体」、「患者」又は「対象」は、本明細書では互換的に使用され、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類及びヒトなどの哺乳類を含むあらゆる動物を含む。本明細書に記載される化合物は、ヒトなどの哺乳類に投与することができるが、獣医学的治療を必要とする動物などの他の哺乳類、例えば飼育動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）に投与することもできる。本明細書に記載される方法で治療される哺乳類は、望ましくは、本明細書に記載される障害の治療が望まれる哺乳類、例えばヒトである。
[00036] 「個体」、「患者」又は「対象」は、本明細書では互換的に使用され、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類及びヒトなどの哺乳類を含むあらゆる動物を含む。本明細書に記載される化合物は、ヒトなどの哺乳類に投与することができるが、獣医学的治療を必要とする動物などの他の哺乳類、例えば飼育動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）に投与することもできる。本明細書に記載される方法で治療される哺乳類は、望ましくは、本明細書に記載される障害の治療が望まれる哺乳類、例えばヒトである。
【0011】
[00037] 本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、S. M. Bergeらは、参照により本明細書に援用されるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機及び有機酸並びに無機及び有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸を用いて、或いはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。
【0012】
[00038] 適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン及びアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを用いて形成される無毒性アンモニウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオンを含む。
【0013】
[00039] 他に明言されない限り、本明細書に記載される構造は、その構造の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又は立体配座）異性体、例えば各不斉中心のＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体並びにＺ及びＥ配座異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又は立体配座）異性体の混合物は、本開示の範囲内に含まれる。他に明言されない限り、本開示の化合物の全ての互変異性体は、本開示の範囲内に含まれる。
【0014】
[00040] 「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって探求されている、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発し得る主題の化合物の量を含む。本明細書に記載される化合物、例えば本明細書に記載されるｐ３８α／β ＭＡＰＫ阻害薬は、状態、例えば本明細書に記載される状態を治療するために治療有効量で投与される。代わりに、化合物の治療有効量は、所望の治療及び／又は予防効果を達成するために必要とされる量、例えばその状態に関連する症状の予防又は低減をもたらす量である。
【0015】
[00041] 本明細書で使用される場合、「Ｗｋ」は、週を指す。
【0016】
[00042] 本明細書に記載される化合物、例えば本明細書に記載されるｐ３８α／β ＭＡＰＫ阻害薬は、薬学的に許容される担体を用いて医薬組成物として配合し、様々な経路によって投与することができる。いくつかの実施形態では、このような組成物は、経口（ＰＯ）投与のためのものである。いくつかの実施形態では、このような組成物は、非経口（注射による）投与のためのものである。いくつかの実施形態では、このような組成物は、経皮（ＴＤ）投与のためのものである。いくつかの実施形態では、このような組成物は、静脈内（ＩＶ）投与のためのものである。いくつかの実施形態では、このような組成物は、筋肉内（ＩＭ）投与のためのものである。このような医薬組成物及びその調製方法は、当技術分野でよく知られている。例えば、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY（A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995）を参照されたい。
【0017】
使用方法及び治療
[00043] 本開示は、別の実施形態において、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、本明細書に記載される治療薬、例えばｐ３８α／β ＭＡＰＫ阻害薬を患者に投与することを含む方法も提供する。特定の実施形態では、ｐ３８α／β ＭＡＰＫ阻害薬は、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
[00043] 本開示は、別の実施形態において、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、本明細書に記載される治療薬、例えばｐ３８α／β ＭＡＰＫ阻害薬を患者に投与することを含む方法も提供する。特定の実施形態では、ｐ３８α／β ＭＡＰＫ阻害薬は、式（Ｉ）：
【化1】
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【0018】
[00044] 別の実施形態では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に１５ｍｇのロスマピモドを１日２回、少なくとも４０週間にわたって投与することを含む方法が本明細書で提供され、少なくとも４０週間後、患者は、全身筋骨格磁気共鳴イメージング（ＷＢ－ＭＳＫ－ＭＲＩ）によって測定される筋肉の健康状態が改善される。
【0019】
[00045] 別の実施形態では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）の進行のリスクが高い筋肉中の脂肪蓄積の低減を、それを必要とする患者において行う方法であって、１５ｍｇのロスマピモドを１日２回、少なくとも４０週間にわたって投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【0020】
[00046] いくつかの実施形態では、少なくとも４０週間後、筋肉は、全身筋骨格磁気共鳴イメージング（ＷＢ－ＭＳＫ－ＭＲＩ）によって測定される低減した脂肪蓄積を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、全身筋骨格磁気共鳴イメージング（ＷＢ－ＭＳＫ－ＭＲＩ）を使用して筋肉を画像化して、筋肉の健康の尺度と、患者の臨床アウトカム評価との間の相関関係を決定することを含む。いくつかの実施形態では、筋肉の健康の尺度は、筋脂肪分率（ＭＦＦ）、筋脂肪浸潤（ＭＦＩ）及び除脂肪筋量（ＬＭＶ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、臨床アウトカム評価は、到達可能なワークスペース（ＲＷＳ）、相対表面積（ＲＳＡ）及びタイムアップアンドゴー（ＴＵＧ）テストからなされた評価からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、筋肉は、患者にロスマピモドを投与する前に、約０．１０未満の筋脂肪浸潤（ＭＦＩ）及び約０．５０未満の筋脂肪分率（ＭＦＦ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、筋肉は、患者にロスマピモドを投与する前に、約０．１０以上の筋脂肪浸潤（ＭＦＩ）及び約０．５０未満の筋脂肪分率（ＭＦＦ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、筋肉は、患者にロスマピモドを投与する前に、約０．５０以上の筋脂肪分率（ＭＦＦ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本方法は、患者に１５ｍｇのロスマピモドを１日２回、少なくとも４８週間にわたって投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＦＳＨＤは、ＦＳＨＤ１である。いくつかの実施形態では、筋肉は、上肢の筋肉及び下肢の筋肉からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、筋肉は、肩外転筋及び足首背屈筋からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、肩外転筋は、両側の肩外転筋、利き側の（dominant）肩外転筋及び非利き側の肩外転筋からなる群から選択される。
【0021】
[00047] 他の実施形態では、本明細書に記載される方法における患者の治療は、総相対表面積（Ｑ１～Ｑ５）の到達可能なワークスペースの定量化（例えば、利き腕に５００ｇの手首の重りを有する）、神経障害における生活の質の上肢スケール（Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ ＵＥ）、変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）及び筋肉超音波検査を含むが、これらに限定されない、患者の評価によって評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法における患者の治療は、慢性疾患治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ）によって評価される。いくつかの実施形態では、前記方法は、１５ｍｇのロスマピモドを、それを必要とする患者に１日２回投与することを含む。
【0022】
[00048] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法における患者の治療は、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）によって評価される。いくつかの実施形態では、ＰＲＯは、身体機能のＰＲＯである。本明細書に記載されるＰＲＯによって測定される例示的な身体機能は、可動性、上肢の器用さ、日常活動、顔面機能（例えば、微笑、言語コミュニケーション）、中枢／軸機能、痛み、疲労、上肢可動域、上肢脱力、中央部の脱力、下肢脱力、顔面脱力及び下垂足を含むが、これらに限定されない。
【0023】
化合物
[00049] 一実施形態では、本開示の方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（本明細書では「ロスマピモド」とも称される）の投与を含む。ロスマピモドは、ｐ３８α／β ＭＡＰＫの阻害薬であり、化学名６－（５－シクロプロピルカルバモイル－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル－）－ニコチンアミド及び構造：
を有する。
[00049] 一実施形態では、本開示の方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（本明細書では「ロスマピモド」とも称される）の投与を含む。ロスマピモドは、ｐ３８α／β ＭＡＰＫの阻害薬であり、化学名６－（５－シクロプロピルカルバモイル－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル－）－ニコチンアミド及び構造：
【化2】
を有する。
【0024】
[00050] ロスマピモドを調製するのに適した方法は、例えば、米国特許第７，１２５，８９８号に開示されている。
【実施例】
【0025】
実施例
[00051] 以下に記載される実施例は、本明細書で提供される化合物、医薬組成物及び方法を説明するために提供され、決してその範囲を限定すると解釈されてはならない。
[00051] 以下に記載される実施例は、本明細書で提供される化合物、医薬組成物及び方法を説明するために提供され、決してその範囲を限定すると解釈されてはならない。
【0026】
実施例１．顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの治療におけるロスマピモドの有効性及び安全性についての４８週間の無作為化二重盲検プラセボ対照研究
[00052] これは、非盲検継続投与（ＯＬＥ）を伴う、ＦＳＨＤを有する対象におけるロスマピモドの有効性及び安全性についての４８週間の第２ｂ相無作為化二重盲検プラセボ対照の国際的な並行群間研究（ＲＣＴ）であり、ＦＳＨＤの治療におけるロスマピモドの有効性を評価するように設計及び実施された。
[00052] これは、非盲検継続投与（ＯＬＥ）を伴う、ＦＳＨＤを有する対象におけるロスマピモドの有効性及び安全性についての４８週間の第２ｂ相無作為化二重盲検プラセボ対照の国際的な並行群間研究（ＲＣＴ）であり、ＦＳＨＤの治療におけるロスマピモドの有効性を評価するように設計及び実施された。
【0027】
[00053] この治験は、２つの部分：ＲＣＴ治療期間及びＯＬＥ期間（全ての対象がロスマピモドで治療される）で実施されている。ＲＣＴ期間では、ＦＳＨＤ対象におけるロスマピモドの有効性及び安全性を最長４８週間にわたって評価した。ＯＬＥ期間は、継続中である。
【0028】
[00054] ８０人の対象を１：１で無作為化して、ロスマピモド又はプラセボの１５ｍｇ錠剤をＢＩＤで経口投与した。ＲＣＴ期間は、２４週間継続する予定であった。ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックのため、それは、４８週間に修正された。ＯＬＥ期間は、販売が承認されるか又はスポンサーが研究を停止するまで継続中である（図１）。７７人の対象がＲＣＴ期間を完了した。１６人の対象は、Ｗｋ２４の来院を完了した後にＯＬＥに入った（ＣＯＶＩＤ１９による修正前）。６０人の対象は、Ｗｋ４８の来院後にＯＬＥに入った。１人の対象は、ＲＣＴを完了した後にＯＬＥを辞退した。一般的な選択規準は、年齢１８～６５歳、ＦＳＨＤ１の診断の確定、スクリーニング時のRicciスコア２～４及びセントラルリーダーによって決定される、ＭＲＩによる針生検で安全にアクセスできるＳＴＩＲ＋筋肉であった。
【0029】
[00055] 主要評価項目は、骨格筋における選択されたＤＵＸ４調節性遺伝子転写物の複合尺度によって評価されるＤＵＸ４発現の変化であった。副次的評価項目は、安全性及び忍容性（ＡＥ）、進行のリスクが高い筋肉（Ｂ筋肉と分類される）における筋脂肪浸潤（ＭＦＩ）、筋脂肪分率（ＭＦＦ）及び除脂肪筋量（ＬＭＶ）の事前指定されたＷＢ－ＭＳＫ－ＭＲＩ複合スコア並びにＰＫ（血漿及び筋肉）／ターゲットエンゲージメント（血液）を含んだ。探索的評価項目は、２つのＰＲＯ（変化に対する患者の全体的印象［ＰＧＩＣ］アンケート及びＦＳＨＤ－健康指標［ＦＳＨＤ－ＨＩ］）の変化の評価と、肩及び近位腕を含む個々の上肢の全体的な機能を測定する３Ｄ運動センサーに基づくアウトカム評価である到達可能なワークスペース（ＲＷＳ）；対象が座位から立ち上がり、３ｍ歩いてから椅子に戻るまでにかかる時間を測定するタイムアップアンドゴー［ＴＵＧ］；ＦＳＨＤ－ＴＵＧ；ハンドヘルド手動筋力測定によって測定される筋力（肩の外転、肘の屈曲／伸長、足首の背屈及び手の握り）並びに運動機能尺度ドメイン１（ＭＦＭ）を含むＦＳＨＤ関連のＣＯＡとであった。
【0030】
[00056] 全ての無作為化対象が有効性分析に含まれ、対象は、無作為化治療に従って分析された（最大の解析対象集団）。主要評価項目など、ベースライン後のフォローアップが１回のみである有効性評価項目は、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）アプローチを用いて分析した。副次的及び探索的有効性評価項目など、ベースライン後のフォローアップが２回以上ある有効性評価項目は、反復測定の混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を用いて分析した。階層的な仮説検定は、主要評価項目から始まり、次にＬＭＶ、次にＦＳＨＤ－ＴＵＧを行った。他の副次的及び探索的分析は、階層的な優先順序付けを行わずに事前指定された。
【0031】
方法
Ricciスコア
[00057] Ricciスコアは、患者の身体障害の十分に確立された測定基準である。スコアは、０～１０の範囲であり、０は、筋力低下がないことを示し、１０は、車椅子への依存を示す。
Ricciスコア
[00057] Ricciスコアは、患者の身体障害の十分に確立された測定基準である。スコアは、０～１０の範囲であり、０は、筋力低下がないことを示し、１０は、車椅子への依存を示す。
【0032】
統計的方法
[00058] 効果量を０．７０と仮定すると、プラセボ対照治療期間中の１６週後又は３６週後（筋生検が実施されたときによる）、患部の骨格筋でのＤＵＸ４活性のベースラインからの変化においてロスマピモドとプラセボとの差を検出するために、有意水準０．０５の両側検定で８０％の検定力を提供するには、６８人の対象（各群につき３４人の対象）のサンプルサイズが必要であると考えられた。対象の約１０％が評価不能であると仮定すると、約７６人の対象をロスマピモド及びプラセボに１：１の比率でランダムに割り当てることが必要であった（１群につき３８人の対象）。
[00058] 効果量を０．７０と仮定すると、プラセボ対照治療期間中の１６週後又は３６週後（筋生検が実施されたときによる）、患部の骨格筋でのＤＵＸ４活性のベースラインからの変化においてロスマピモドとプラセボとの差を検出するために、有意水準０．０５の両側検定で８０％の検定力を提供するには、６８人の対象（各群につき３４人の対象）のサンプルサイズが必要であると考えられた。対象の約１０％が評価不能であると仮定すると、約７６人の対象をロスマピモド及びプラセボに１：１の比率でランダムに割り当てることが必要であった（１群につき３８人の対象）。
【0033】
[00059] 対象は、ベースライン来院時（１日目）、ロスマピモド（活性薬物）又はプラセボを受けるように、１：１の配分比を用いてランダムに割り当てられた。無作為化は、治療の割り当てがＦＳＨＤ反復数カテゴリー（すなわち１～３反復対４～９反復）にわたって釣り合うことを確実にするために層別化された。双方向応答技術（ＩＲＴ）システムを使用して、無作為化スケジュールに従って治験薬を投与した。
【0034】
[00060] 全ての有効性分析は、無作為化治療群に従って最大の解析対象集団（ＦＡＳ）を用いて実施した。主要評価項目のＤＵＸ４活性のベースラインからの変化（ＤＵＸ４スコア１）は、固定効果として治療群及びＦＳＨＤ反復数カテゴリー（１～３反復対４～９反復）を、また共変数としてベースラインＤＵＸ４スコア１を使用し、共分散分析アプローチを用いて分析した。主要評価項目が満たされなかったため、多重性調整は、実施されなかった。
【0035】
[00061] ベースライン後のフォローアップが２回以上である連続的な副次的及び探索的有効性評価項目は、従属変数としてベースラインからの変化を、また固定効果として治療群、来院、治療群－来院相互作用及びＦＳＨＤ反復数カテゴリーを、また共変数としてベースライン値を使用し、反復測定の混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を用いて分析した。非構造化共分散行列を使用して、各対象における反復測定間の相関関係をモデル化した。Kenward-Roger近似を使用して、分母の自由度を推定した。
【0036】
[00062] ＲＷＳ ＲＳＡスコアは、固定効果として治療群を、また変量効果として切片、時間及び治療群－時間相互作用を使用し、ＦＳＨＤ反復数カテゴリー及び地域（米国、カナダ及びＥＵ）を調整して、線型混合効果モデルを用いても分析した。
【0037】
[00063] プラセボ対照治療期間は、二重盲検法で実施した。治験責任医師、治験スタッフ、対象、スポンサー及びモニターは、研究終了まで治療について盲検化されたままであった。
【0038】
[00064] 一次分析及び主要な二次分析の試験の階層は、以下のように順序付けた：１６週目又は３６週目の統合したＤＵＸ４活性（ＤＵＸ４スコア１）のベースラインからの変化、４８週目の縦方向全身ＬＭＶ複合スコアのベースラインからの変化及び４８週目のＦＳＨＤ ＴＵＧの平均完了時間のベースラインからの変化。これらは、それぞれ５％有意水準で試験された。他の副次的及び探索的評価項目は、階層的な優先順序付けを行わずに、事前指定された通りに分析した（他に言及されない限り）。
【0039】
[00065] 全ての安全性分析は、治療したままの治療群に基づいて安全性分析セットを用いて実施した。安全性分析は、ＴＥＡＥ、臨床検査、バイタルサイン及びＥＣＧの概要を含んだ。
【0040】
筋針生検
[00066] 筋針生検は、Bergstrom針若しくは細針を用いてＤ１及びＷｋ１６に実施するか、又はＷｋ１６に筋生検を実施できなかった場合にはＷｋ３６に実施した。生検する筋肉の選択は、スクリーニング中に撮影されたＭＲＩから情報を得て、治験責任医師によって決定された。１０％≦ＭＦＦ≦４０％のＳＴＩＲ＋筋肉のみが生検の対象となった。これまでの研究により、ＳＴＩＲ＋筋肉においてＤＵＸ４活性が検出される確率が高いことが実証された。両側の外側広筋、内側広筋、外側腓腹筋、内側腓腹筋及び前脛骨筋を、セントラルリーダーを用いてＭＲＩによって適格性について評価した。Ｗｋ１６又はＷｋ３６の筋針生検は、治療前（Ｄ１）筋生検と同じ近似位置で実施した。ベースライン時、針生検の位置を特定するためにＭＲＩ基準を配置した。最も近い基準に関する座標により、筋生検の位置を定義した。格子を使用して基準の配置を記録し、したがってＷｋ１６又はＷｋ３６の時点でその位置（したがって生検する領域）が特定され得る。各生検で約１５～４０ｍｇの組織を採取し、切除後６０秒以内に液体窒素中で凍結させ、分析まで－８０℃で貯蔵した（SciSafe Inc. Billerica, MA, USA）。
[00066] 筋針生検は、Bergstrom針若しくは細針を用いてＤ１及びＷｋ１６に実施するか、又はＷｋ１６に筋生検を実施できなかった場合にはＷｋ３６に実施した。生検する筋肉の選択は、スクリーニング中に撮影されたＭＲＩから情報を得て、治験責任医師によって決定された。１０％≦ＭＦＦ≦４０％のＳＴＩＲ＋筋肉のみが生検の対象となった。これまでの研究により、ＳＴＩＲ＋筋肉においてＤＵＸ４活性が検出される確率が高いことが実証された。両側の外側広筋、内側広筋、外側腓腹筋、内側腓腹筋及び前脛骨筋を、セントラルリーダーを用いてＭＲＩによって適格性について評価した。Ｗｋ１６又はＷｋ３６の筋針生検は、治療前（Ｄ１）筋生検と同じ近似位置で実施した。ベースライン時、針生検の位置を特定するためにＭＲＩ基準を配置した。最も近い基準に関する座標により、筋生検の位置を定義した。格子を使用して基準の配置を記録し、したがってＷｋ１６又はＷｋ３６の時点でその位置（したがって生検する領域）が特定され得る。各生検で約１５～４０ｍｇの組織を採取し、切除後６０秒以内に液体窒素中で凍結させ、分析まで－８０℃で貯蔵した（SciSafe Inc. Billerica, MA, USA）。
【0041】
筋生検におけるＲＴ－ｑＰＣＲによるＤＵＸ４調節性転写物の分析
[00067] ＤＵＸ４調節性遺伝子転写物の分子パネル（ＣＣＮＡ１、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＭＢＤ３Ｌ２、ＰＲＡＭＥＦ６、ＳＬＣ３４Ａ２及びＺＳＣＡＮ４、参照遺伝子としてＴＢＰ、ＨＭＢＳ、ＣＤＫＮ１Ｂ）を用いて、各筋針生検（Ｄ１及びＷｋ１６又はＷｋ３６）で採取した筋組織をＤＵＸ４活性について分析した。確証されたアッセイ（Fluidigm）を用いて、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）からの生のサイクル閾値（Ｃｔ）をＤＵＸ４調節性遺伝子に対して決定した。サンプル（通常、複製される）ごとの１遺伝子当たりの生のＣｔを、盲検化された科学者によって参照遺伝子値に対して正規化した。参照遺伝子は、全ての遺伝子対について３０％未満の変動係数を有することが確認された。サンプル－分析物平均Ｃｔ値（分析物別及びサンプル別の算術平均）は、アッセイされたサンプルにおけるその分析物の相対存在量レベルを表す。各参照遺伝子値のサンプル－分析物平均の算術平均（シグナルの幾何平均）は、そのサンプルの全ての標的分析物によって使用されるサンプル参照値である。各サンプル／分析物の反転デルタＣｔ値は、３０と、標的分析物Ｃｔ及び参照Ｃｔ値の差との間の差である。３０は、通常、最大サイクルであり、デルタＣｔ値の反転を可能にするため、最初の差が使用される。６つの転写物の全てにわたる対象別、時点別の反転デルタＣｔ値の平均は、ＤＵＸ４駆動型遺伝子発現（主要評価項目）である。
[00067] ＤＵＸ４調節性遺伝子転写物の分子パネル（ＣＣＮＡ１、ＫＨＤＣ１Ｌ、ＭＢＤ３Ｌ２、ＰＲＡＭＥＦ６、ＳＬＣ３４Ａ２及びＺＳＣＡＮ４、参照遺伝子としてＴＢＰ、ＨＭＢＳ、ＣＤＫＮ１Ｂ）を用いて、各筋針生検（Ｄ１及びＷｋ１６又はＷｋ３６）で採取した筋組織をＤＵＸ４活性について分析した。確証されたアッセイ（Fluidigm）を用いて、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）からの生のサイクル閾値（Ｃｔ）をＤＵＸ４調節性遺伝子に対して決定した。サンプル（通常、複製される）ごとの１遺伝子当たりの生のＣｔを、盲検化された科学者によって参照遺伝子値に対して正規化した。参照遺伝子は、全ての遺伝子対について３０％未満の変動係数を有することが確認された。サンプル－分析物平均Ｃｔ値（分析物別及びサンプル別の算術平均）は、アッセイされたサンプルにおけるその分析物の相対存在量レベルを表す。各参照遺伝子値のサンプル－分析物平均の算術平均（シグナルの幾何平均）は、そのサンプルの全ての標的分析物によって使用されるサンプル参照値である。各サンプル／分析物の反転デルタＣｔ値は、３０と、標的分析物Ｃｔ及び参照Ｃｔ値の差との間の差である。３０は、通常、最大サイクルであり、デルタＣｔ値の反転を可能にするため、最初の差が使用される。６つの転写物の全てにわたる対象別、時点別の反転デルタＣｔ値の平均は、ＤＵＸ４駆動型遺伝子発現（主要評価項目）である。
【0042】
ＷＢ－ＭＳＫ ＭＲＩ
[00068] ５つの異なるセクションで画像を取得した。四肢がＭＲＩスキャナーの中心になるように患者の体位を変えた後、回旋腱板は、頸部コイルを使用し、胴体及び脚は、前面コイル及び一体型テーブルコイルを使用し、及び上肢は、表面及びテーブルコイルを使用して画像化した。
[00068] ５つの異なるセクションで画像を取得した。四肢がＭＲＩスキャナーの中心になるように患者の体位を変えた後、回旋腱板は、頸部コイルを使用し、胴体及び脚は、前面コイル及び一体型テーブルコイルを使用し、及び上肢は、表面及びテーブルコイルを使用して画像化した。
【0043】
[00069] 両側の１８の筋肉、合計３６の筋肉のＴ１強調Dixon画像を取得し、スキャナー内臓の位相敏感再構成（Siemens：Dixon-Vibe；Philips：mDixon）を用いて水及び脂肪画像を再構成した。各筋肉に対して３つの異なる尺度を計算した。筋脂肪分率（ＭＦＦ）は、筋膜内の総脂肪分率である。筋脂肪浸潤（ＭＦＩ）は、筋組織内の広範性の脂肪浸潤を表し、５０％未満の脂肪を含有する筋肉ボクセルの脂肪分率と定義される。したがって、ＭＦＩは、末期でない筋組織のＭＦＦを測定する。除脂肪筋量（ＬＭＶ）は、機能性筋組織の総量を表し、筋肉量内の全ての脂肪を除去することによって測定される。各筋肉は、正常に見える（カテゴリーＡ、ＭＦＩ＜０．１０；ＭＦＦ＜０．５０）、中間（カテゴリーＢ、ＭＦＩ≧０．１０；ＭＦＦ＜０．５０）及び後期（カテゴリーＣ、ＭＦＦ≧０．５０）として、これらの尺度に基づいて分類され、先行文献によって支持された。
【0044】
[00070] ２つの複合スコアを使用して、治療有効性及び関連の臨床アウトカム評価との相関関係を評価した。治療有効性の複合スコアは、信号品質に問題がなく、両方の観察時点で測定可能である、ベースラインで正常に見えるか又は進行のリスクが高いと特定された筋肉（カテゴリーＡ又はＢ筋肉）のみを含む。相関関係の局所的な複合スコアは、そのカテゴリー化に関係なく、対象となる特定の機能評価に関与した全ての筋肉から構成される（図２）。このスコアは、治療評価情報を入手することが不可能なＭＲＩサービスプロバイダー（AMRA Medical Inc.）の科学者によって盲検法で得られた。品質に大きい問題のある筋肉（すなわち欠側値のある筋肉）の測定は、補完された。後期の筋肉は、正確な定量を困難にする高脂肪分率を有し、既に機能していない可能性が高いため、これらは、分析に含めなかった。
【0045】
[00071] 反復測定の混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を使用して、固定効果として反復数カテゴリー、治療群、来院及び治療－来院相互作用を、また共変数としてパラメーターのベースライン値を用いて、各複合ＭＲＩスコア（ＭＦＦtotal、ＬＭＶtotal及びＭＦＩtotal）のベースラインからの変化を分析した。ベースラインからの群内ＬＳ平均変化、関連のＳＥ及び両側９５％ＣＩ、１２週目及び４８週目におけるベースラインからのＬＳ平均変化の治療差並びに関連の両側９５％ＣＩ及び両側ｐ値は、ＭＭＲＭから導出された。
【0046】
薬物動態及びターゲットエンゲージメント
[00072] ＰＫ評価（血漿ロスマピモド濃度）のための血液サンプルは、Ｄ１、Ｗｋ４、Ｗｋ１６及びＷｋ３６に以下の時点で採取した：投与直前及び治験用量投与の４時間（±３０分）後（およそのＣｍａｘ）。ＰＫサンプルは、可能な場合、Ｗｋ１２、Ｗｋ２４及びＷｋ４８の来院中の投与後、好ましくは投与の１時間以上後にも採取した。
[00072] ＰＫ評価（血漿ロスマピモド濃度）のための血液サンプルは、Ｄ１、Ｗｋ４、Ｗｋ１６及びＷｋ３６に以下の時点で採取した：投与直前及び治験用量投与の４時間（±３０分）後（およそのＣｍａｘ）。ＰＫサンプルは、可能な場合、Ｗｋ１２、Ｗｋ２４及びＷｋ４８の来院中の投与後、好ましくは投与の１時間以上後にも採取した。
【0047】
[00073] 血漿及び筋肉ロスマピモド濃度は、ＰＰＤ，ＵＳＡ（ＰＰＤ２０１９）による２つの確証された生物分析高速液体クロマトグラフィー法によって測定した。
【0048】
[00074] ターゲットエンゲージメントのための血液サンプルは、Ｄ１及びＷｋ１６又はＷｋ３６にＰＫサンプルと同じ投与前及び投与後の時点で採取した。
【0049】
[00075] 総熱ショックタンパク質２７（ＨＳＰ２７total）及びリン酸化熱ショックタンパク質２７（ｐＨＳＰ２７）の測定のための血液サンプルは、ＥＤＴＡ含有チューブに採取した。２ｍＬの全血をソルビトールによって室温で３０分間にわたってエキソビボで刺激して、ｐ３８ａ／ｂ ＭＡＰＫ活性の尺度としてＨＳＰ２７のリン酸化を誘導した。ソルビトール刺激は、血中のｐ３８ａ／ｂ ＭＡＰＫ経路を活性化し、ロスマピモドによるｐ３８ａ／ｂ ＭＡＰＫ経路の阻害のよりロバストな検出を可能にする。続いて、サンプルを氷上で溶解させ、溶解物を－８０℃で凍結させた。ｐＨＳＰ２７及びＨＳＰ２７totalは、確証された酵素結合免疫吸着検定法（Cambridge Biomedical Inc., Boston, MA, USA及びImmunologix, Tampa, FL, USA）によって測定した。ｐＨＳＰ２７及びＨＳＰ２７totalの両方のアッセイ間及びアッセイ内精度は、５回の再現で実行されてＣＶ２５％未満という事前承認された基準を満たし、ｐＨＳＰ２７のＬＬＯＱは、２０．７ｎｇ／ｍＬに、ＵＬＯＱは、４７０．１ｎｇ／ｍＬに設定され、ＨＳＰ２７totalのＬＬＯＱは、１０５．２ｎｇ／ｍＬに、ＵＬＯＱは、２１６８．１ｎｇ／ｍＬに設定された。
【0050】
臨床アウトカム評価（ＣＯＡ）
[00076] 全ての臨床アウトカム評価は、高度に訓練された理学療法士によって実施された。
[00076] 全ての臨床アウトカム評価は、高度に訓練された理学療法士によって実施された。
【0051】
到達可能なワークスペース
[00077] ＲＷＳは、１６週目を除く全ての来院時に実施された。これは、対象のＲＷＳを目立たないように検出することができる単一の３Ｄセンサーベースのシステム（(Microsoft Kinect）を使用し、肩及び近位腕を含む個々の全体的な上肢（ＵＥ）機能を反映する。ＲＷＳは、高い信頼性、再現性、表面的妥当性、実現可能性、変化に対する感度を有し、ＦＳＨＤ及び他の神経筋障害の臨床アウトカム評価（ＣＯＡ）として有望である。
[00077] ＲＷＳは、１６週目を除く全ての来院時に実施された。これは、対象のＲＷＳを目立たないように検出することができる単一の３Ｄセンサーベースのシステム（(Microsoft Kinect）を使用し、肩及び近位腕を含む個々の全体的な上肢（ＵＥ）機能を反映する。ＲＷＳは、高い信頼性、再現性、表面的妥当性、実現可能性、変化に対する感度を有し、ＦＳＨＤ及び他の神経筋障害の臨床アウトカム評価（ＣＯＡ）として有望である。
【0052】
[00078] 評価中、患者は、Microsoft Kinectセンサーの前に座り、ＴＶモニターを見ながら、標準化されたＵＥ動作プロトコルを受けた。評価は、５００ｇの重りを使用した場合及び使用しない場合で１回の来院につき２回実施した。スポンサーにより、全ての現場に同じ標準化されたソフトウェア及びハードウェアが提供され、訓練された。セントラルリーダーは、研究の全ての現場にわたるＲＷＳの訓練、品質管理、データ分析及び標準化の責任を担った。
【0053】
タイムアップアンドゴー
[00079] ＴＵＧ評価は、Ｗｋ１６を除く全ての来院時に実施した。ＴＵＧ試験は、対象の可動性を評価するために使用される簡単な試験であり、静的バランス及び動的バランスの両方を必要とする。ＴＵＧは、人が椅子から立ち上がって３メートル歩き、向きを変え、椅子まで歩いて戻って座るのにかかる時間を測定する確証された手段である。対象は、その通常の履き物と、その通常の歩行補助具とを使用した（歩行器は許されない）。患者は、仰向けの位置から開始し、その後、起き上がり、ＴＵＧを完了し、再び横になるという修正された試験（ＦＳＨＤ ＴＵＧ）でも時間を測定された。
[00079] ＴＵＧ評価は、Ｗｋ１６を除く全ての来院時に実施した。ＴＵＧ試験は、対象の可動性を評価するために使用される簡単な試験であり、静的バランス及び動的バランスの両方を必要とする。ＴＵＧは、人が椅子から立ち上がって３メートル歩き、向きを変え、椅子まで歩いて戻って座るのにかかる時間を測定する確証された手段である。対象は、その通常の履き物と、その通常の歩行補助具とを使用した（歩行器は許されない）。患者は、仰向けの位置から開始し、その後、起き上がり、ＴＵＧを完了し、再び横になるという修正された試験（ＦＳＨＤ ＴＵＧ）でも時間を測定された。
【0054】
筋力測定
[00080] 定量的な等尺性筋力測定強度評価は、１６週目を除く全ての来院時に実施した。MicroFET2ハンドヘルド筋力計を使用して、両側の肩、肘の屈筋及び伸筋並びに足首の背屈筋の強度を測定した。Jamar Plus Digital Hand筋力計を使用して、両側の握力を測定した。標準的な理学療法技術を使用した。
[00080] 定量的な等尺性筋力測定強度評価は、１６週目を除く全ての来院時に実施した。MicroFET2ハンドヘルド筋力計を使用して、両側の肩、肘の屈筋及び伸筋並びに足首の背屈筋の強度を測定した。Jamar Plus Digital Hand筋力計を使用して、両側の握力を測定した。標準的な理学療法技術を使用した。
【0055】
運動機能尺度ドメイン１
[00081] ＭＦＭドメイン１の評価は、Ｗｋ４及びＷｋ１６を除く全ての来院時に実施した。ＭＦＭスケールは、運動障害の重症度を評価する。ＭＦＭのドメイン１は、起立及び移動についての機能障害の評価を提供する。
[00081] ＭＦＭドメイン１の評価は、Ｗｋ４及びＷｋ１６を除く全ての来院時に実施した。ＭＦＭスケールは、運動障害の重症度を評価する。ＭＦＭのドメイン１は、起立及び移動についての機能障害の評価を提供する。
【0056】
ＦＳＨＤ－ＨＩ
[00082] ＦＳＨＤ健康指標アンケートは、Ｗｋ１６を除く全ての来院時に行われた。これは、日常生活の活動、生活の質並びに症状の有病率及び重症度についての、ＦＳＨＤに特有の患者報告による疾病負荷の尺度である。これは、患者の定性的なインタビューと、それに続く全国的な断面検証研究とから開発された１１６項目のアンケートからなる。尺度は、患者の歩行運動及び可動性、手の機能、肩及び腕の機能、情緒的健康、背中／胸／腹部の強度、疲労、痛み、摂食機能、活動する能力、コミュニケーション能力、社会的状況における満足感、社会的状況における能力、身体像並びに認知についての患者の認識を測定する１４のサブスケールからなる。採点は、開発者によって一元的に実施された。
[00082] ＦＳＨＤ健康指標アンケートは、Ｗｋ１６を除く全ての来院時に行われた。これは、日常生活の活動、生活の質並びに症状の有病率及び重症度についての、ＦＳＨＤに特有の患者報告による疾病負荷の尺度である。これは、患者の定性的なインタビューと、それに続く全国的な断面検証研究とから開発された１１６項目のアンケートからなる。尺度は、患者の歩行運動及び可動性、手の機能、肩及び腕の機能、情緒的健康、背中／胸／腹部の強度、疲労、痛み、摂食機能、活動する能力、コミュニケーション能力、社会的状況における満足感、社会的状況における能力、身体像並びに認知についての患者の認識を測定する１４のサブスケールからなる。採点は、開発者によって一元的に実施された。
【0057】
ＰＧＩＣ
[00083] 変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）アンケートは、ベースライン後の全ての来院時に行われた。対象は、研究の開始からの全体的な状態を１（非常に大きく改善）～７（非常に大きく悪化）のスケールで評価することが求められた。ＰＧＩＣスケールは、いくつかの他の適応症で確証されており、患者内変化の有意義な尺度としての使用がＦＤＡによって推奨されている。
[00083] 変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）アンケートは、ベースライン後の全ての来院時に行われた。対象は、研究の開始からの全体的な状態を１（非常に大きく改善）～７（非常に大きく悪化）のスケールで評価することが求められた。ＰＧＩＣスケールは、いくつかの他の適応症で確証されており、患者内変化の有意義な尺度としての使用がＦＤＡによって推奨されている。
【0058】
結果
[00084] ロスマピモドの血漿濃度は、投与前２５．２～３４．４ｎｇ／ｍｌ及び投与の４時間後６６．４～９１．８ｎｇ／ｍｌ（およそのＣｍａｘ）であり、以前の研究と一致していた。筋肉中の濃度も臨床効果の予想される範囲内であり、Ｗｋ１６では６１．０±７．７ｎｇ／ｇ及びＷｋ３６では９１．１±１０．７ｎｇ／ｇであった。リン酸化熱ショックタンパク質２７（ｐＨＳＰ２７）／総熱ショックタンパク質２７（ＨＳＰ２７total）のレベルは、Ｃｍａｘにおいてプラセボと比較して４８．０～７０．２％の低下を示し、ターゲットエンゲージメントが確認された（図３Ａ及び３Ｂ）。
[00084] ロスマピモドの血漿濃度は、投与前２５．２～３４．４ｎｇ／ｍｌ及び投与の４時間後６６．４～９１．８ｎｇ／ｍｌ（およそのＣｍａｘ）であり、以前の研究と一致していた。筋肉中の濃度も臨床効果の予想される範囲内であり、Ｗｋ１６では６１．０±７．７ｎｇ／ｇ及びＷｋ３６では９１．１±１０．７ｎｇ／ｇであった。リン酸化熱ショックタンパク質２７（ｐＨＳＰ２７）／総熱ショックタンパク質２７（ＨＳＰ２７total）のレベルは、Ｃｍａｘにおいてプラセボと比較して４８．０～７０．２％の低下を示し、ターゲットエンゲージメントが確認された（図３Ａ及び３Ｂ）。
【0059】
[00085] さらに、ロスマピモドのＰＫプロファイルは、研究レジメンの良好なアドヒアランスを実証している。丸剤数は、治療コンプライアンスが８０％を超えていたことを示唆する。
【0060】
[00086] プラセボ群又はロスマピモド群のいずれにおいても、ＤＵＸ４活性の変化は認められず（ベースラインをＷｋ１６又はＷｋ３６からの全てのサンプルの統合データと比較）、群間で差はなかった（ロスマピモド０．８３、プラセボ０．４０、差０．４３、９５％ＣＩ －１．０４、１．８９；ｐ＝０．５６；ｌｏｇ２スケール）。ＤＵＸ４駆動型遺伝子発現による事前指定されたサブグループ分析では、ロスマピモド及びプラセボ間に差異は示されなかった（図４）。両方の群において、ＤＵＸ４活性の有意なばらつきが観察された（投与前及び投与後）（図５Ａ及び５Ｂ）。
【0061】
[00087] ＭＦＩで事前指定された有効性の複合尺度により、進行のリスクが高い筋肉（Ｂ筋肉と分類される）において、ロスマピモド群では、プラセボ群と比較して有意に少ない脂肪浸潤（ｐ＝０．０１）が示された。ＭＦＦにおける脂肪置換の低減は有意ではなく、ＬＭＶでは差がなかった。ベースライン時に正常に見える筋肉（Ａ筋肉と分類される）の事後分析により、ロスマピモド群では、プラセボ群と比較してＭＦＩ又はＭＦＦにおける脂肪の蓄積がほとんど又は全くないことが示された（図６）。
【0062】
[00088] 対象となる特定の機能評価に関与する筋肉の局所的なＭＲＩ複合スコアは、プラセボ群で重りを使用した場合の利き側の総到達可能な表面積（ＲＳＡ）を１つの例外として、研究を通して個々の時点でＭＦＩ、ＭＦＦ及びＬＭＶと、ＴＵＧ、ＦＳＨＤ－ＴＵＧ及びＲＷＳとの中程度及び強度の断面相関を実証した。表１は、４８週目における局所相関及び複合の測定基準と臨床アウトカム評価との間のスピアマンの相関分析を示す。表１では、「ＬＯＳ」は、ロスマピモドを指し、「ＰＢＯ」は、プラセボを指す。
【0063】
【表1】
【0064】
[00089] Ｗｋ４８において、ロスマピモド群では、プラセボ群と比較して有意な改善（１～７のリッカート尺度における差０．５８；ｐ＝０．０２）が報告された（図６）。ロスマピモド患者の２７．５％及びプラセボ患者の６．４％が改善を報告した（リッカート尺度の１～３）。ロスマピモドで治療された患者は、「非常に大きく悪化した」（リッカート尺度の６～７）と報告しなかったが、プラセボ対象の１２．９％は報告した。プラセボ群の対象は、ＲＣＴ中に悪化の増大を報告し、ＰＧＩＣが疾患の進行を捉えたことが示された（図７）。
【0065】
[00090] ロスマピモドは、０～１．２５のスケールで測定されるＲＳＡの有意な改善をもたらした（利き腕：０．０１９対プラセボ－０．０４８；差０．０６７、９５％ＣＩ ０．０１７、０．１１８；ｐ＝０．０１；非利き腕：０．０２１対－０．０２４、差０．０４５、９５％ＣＩ ０．０００７、０．０９；ｐ＜０．０５）（図６）。プラセボ対象は、ＲＷＳにおいて重りのない場合に２．６～３．６％、重りのある場合に１．９～３．８％の総ＲＳＡを失い、疾患の進行が捉えられた（図８）。総ＲＳＡの年間変化率も重りを用いた評価で改善を示した（利き側、年間変化率：０．２８対８．４５；ｐ＝０．０７；非利き側、４．８８対－４．０２；ｐ＝０．０１）（図９）。図２２に示されるように、総ＲＳＡの最新の年間変化率も、重りを用いた総ＲＳＡ（Ｑ１～Ｑ５）においてロスマピモドが疾患進行の遅延又は機能の改善を示すことを実証している。
【0066】
[00091] 図２３は、ロスマピモドが全てのドメインにわたって疾患進行の遅延又は機能の改善を示し、肩の上のドメイン（Ｑ１及びＱ３）において最も顕著に示すことを示す。さらに、ＭＦＩの年間変化率、ＭＦＦの年間変化率及びＬＭＶの年間変化率は、図２４に示される。ＴＵＧ平均完了時間の年間変化率は、図２５に示される。手の握り及び肩の最大随意等尺性収縮試験（ＭＶＩＣＴ）の年間変化率は、図２６に示される。
【0067】
[00092] 非盲検研究でも、重りを用いた場合及び重りなしの場合の到達可能なワークスペース（ＲＷＳ）が評価された。図２７は、研究に参加した患者のベースラインからのＲＷＳの探索的な年間変化率を提供する。データは、非盲検研究において年換算ＲＷＳが全ての四半部で増大し、Ｑ１及びＱ３の増大が最大である（７～１７％）ことを示す。
【0068】
[00093] 最大随意等尺性収縮（ＭＶＩＣＴ）の評価は、ハンドヘルド筋力計を用いて実行した。事後分析により、ロスマピモド群の肩外転筋及び足首背屈筋の強度は、悪化が少ない（利き側の肩－３．７９％、ｎｓ）か又は改善されている（非利き側の肩１７．８５％、差３４．８９；ｐ＜０．０１；右足首１２．７２％、差３８．３９；ｐ＜０．０５；左足首２７．１７％、差３７．３７；ｐ＝０．１１）ことが示された（図６）。プラセボ群の対象は、Ｗｋ４８に肩外転筋（利き側、－１３．１％、非利き側－１７．０％）及び足首背屈筋（右足首－２５．７％、左足首１０．２０％）の強度を失った（図１０）。３回の反復試験の平均の評価は、ＭＶＩＣＴと一致し、両側の肩外転筋及び足首背屈筋の改善又は保存が示された。両側の手の握り、肘屈筋又は伸筋を含む他の筋肉群では、平均又はＭＶＩＣＴのいずれにおいても差が観察されなかった（図１０）。
【0069】
[00094] ロスマピモド対象は、有意ではないが、臨床的に意味のあるＴＵＧ時間の進行の遅延を示した（０．１６秒対０．７４秒；差０．５８秒）（図６）。ＦＳＨＤ－ＴＵＧ、ＭＦＭ総スコア及びＦＳＨＤ－ＨＩは、差を示さなかった（図６及び図１１）。
【0070】
[00095] 本治験において、ロスマピモドは、ロスマピモドがＦＳＨＤの進行を遅延し得るという仮説と一致する、複数の臨床アウトカム評価（ＣＯＡ）及びＷＢ－ＭＳＫ－ＭＲＩ尺度における臨床的有用性を実証した。ロスマピモドは、これまでに投与された３５００人を超える対象で観察されたものと一致する有利な安全性及び忍容性を実証し続けた。
【0071】
[00096] ＷＢ－ＭＳＫ－ＭＲＩは、疾患の不均一性を捉え、ＦＳＨＤに関する臨床評価項目と相関するため、疾患の重症度についての重要な情報を提供した。ＭＲＩ複合スコアは、断面分析でＦＳＨＤ関連ＣＯＡと相関することにより、疾患進行に対する感度を実証した。ＭＦＩは、サルコペニアにおける筋肉機能の喪失に対する高感度の近位バイオマーカーであることが示されており、本研究は、ＦＳＨＤについても同じであることを意味する。４８週間後にＡ及びＢ筋肉におけるＭＦＩ及びＭＦＦの進行が低下したことは、ロスマピモドが、機能的能力がほとんど残っていないと以前に報告された末期に依然として達していない筋肉中の脂肪蓄積に影響を与えたことを示唆する。
【0072】
[00097] ＭＲＩで測定された筋肉構造の保存によって示唆されるように、ロスマピモドによる治療は、進行の遅延又はＦＳＨＤ関連の臨床評価の改善をもたらした。肩機能の改善は、高い信頼性、再現性、表面的妥当性、実現可能性及び変化に対する感度を有し、日常生活の活動と高度に相関するＣＯＡであるＲＷＳによって評価した。この知見は、筋力測定における肩の外転強度の保存又は改善によって裏付けられる。さらに、足首背屈強度の改善は、ＴＵＧ時間の短縮傾向を支持する。年間変化率によって経時的に予測されるこれらのＣＯＡの進行遅延又は改善は、ロスマピモドがＦＳＨＤの疾患進行を有利に変化させる証拠である。
【0073】
[00098] これらの改善は、対象によって認識される（ロスマピモド群とプラセボ群との間において、ＰＧＩＣにおける臨床的に意味のある差は、０．５８である）。治療された対象のほぼ２０％は、ＰＧＩＣにおける改善の認識を報告したが、多くのプラセボ対象は、低下の認識を報告した。
【0074】
[00099] ＤＵＸ４減少の利点を示す下流の証拠があるにもかかわらず、事前指定された集団及びサブグループ分析は、Ｗｋ１６又はＷｋ３６において群間又は郡内でＤＵＸ４駆動型遺伝子発現の差を示さなかった。前臨床の研究で観察されたターゲットエンゲージメントに基づいて、ＤＵＸ４駆動型遺伝子発現の同程度の３０～７０％の減少が仮定された。集団レベルでは、ＤＵＸ４駆動型遺伝子発現は、ベースライン時に対象間で１，０００倍を超える広がりがあり、分散が大きいこと実証された。ＤＵＸ４駆動型遺伝子発現の確立的性質、筋核内でのＤＵＸ４発現の非常に一時的な持続期間及び相対的な不足（約１／１０００～１／３０００と仮定されている）、ＦＳＨＤ筋肉の組成の不均一性及び生検手順の相対的な不正確さを含む複数の要因がこの大きいばらつきに寄与した。
【0075】
実施例２．ＦＳＨＤにおけるロスマピモドの有効性及び安全性についての４８週間の第３相無作為化二重盲検プラセボ対照研究
[000100] この研究の目的は、ＦＳＨＤの治療のためのロスマピモドの有効性及び安全性を評価することである。遺伝的に確認されたＦＳＨＤ１患者２１０人及びＦＳＨＤ２患者２０人の合計約２３０人の患者を１：１で無作為化して、ロスマピモド又はプラセボを１日２回、４８週間にわたって経口投与する。有効性評価は、利き腕に５００ｇの手首の重りを用いた総相対表面積（Ｑ１～Ｑ５）の到達可能なワークスペースの定量化、神経障害における生活の質の上肢スケール（Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ ＵＥ）の評価、変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）及び全身筋骨格ＭＲＩ（ＷＢ－ＭＳＫ ＭＲＩ）における筋脂肪浸潤（ＭＦＩ）を含む。探索的評価は、筋脂肪分率、ハンドヘルド筋力測定による筋肉強度の評価並びに重症度に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＳ）、新規のＦＳＨＤ ＰＲＯ、数値による疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）、５段階ＥＱ－５Ｄ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）及び医療利用アンケートを含む患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を含む。
[000100] この研究の目的は、ＦＳＨＤの治療のためのロスマピモドの有効性及び安全性を評価することである。遺伝的に確認されたＦＳＨＤ１患者２１０人及びＦＳＨＤ２患者２０人の合計約２３０人の患者を１：１で無作為化して、ロスマピモド又はプラセボを１日２回、４８週間にわたって経口投与する。有効性評価は、利き腕に５００ｇの手首の重りを用いた総相対表面積（Ｑ１～Ｑ５）の到達可能なワークスペースの定量化、神経障害における生活の質の上肢スケール（Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ ＵＥ）の評価、変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）及び全身筋骨格ＭＲＩ（ＷＢ－ＭＳＫ ＭＲＩ）における筋脂肪浸潤（ＭＦＩ）を含む。探索的評価は、筋脂肪分率、ハンドヘルド筋力測定による筋肉強度の評価並びに重症度に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＳ）、新規のＦＳＨＤ ＰＲＯ、数値による疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）、５段階ＥＱ－５Ｄ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）及び医療利用アンケートを含む患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を含む。
【0076】
実施例３．ＦＳＨＤ１を有する対象でのロスマピモドの非盲検研究における筋肉超音波検査
[000101] 遺伝的に確認されたＦＳＨＤ１を有し、臨床重症度スコアが２～４（範囲０～５）であり、針生検のためにＭＲＩ適格の骨格筋を有する１８歳～６５歳の１４人の対象は、安全性を主目的として、１５ｍｇのロスマピモドを１日２回、５２週間非盲検で投与された。評価は、安全性、ＭＲＩ、筋肉超音波検査（ＵＳ）、臨床アウトカム及びＰＲＯを含んだ。ＵＳは、標準化されたプロトコルを用いて両側の７つの筋肉において実施された。ＵＳのエコー強度は、対応する健常対照に対するｚスコアで表され、異常は、２を超えるものと定義された。
[000101] 遺伝的に確認されたＦＳＨＤ１を有し、臨床重症度スコアが２～４（範囲０～５）であり、針生検のためにＭＲＩ適格の骨格筋を有する１８歳～６５歳の１４人の対象は、安全性を主目的として、１５ｍｇのロスマピモドを１日２回、５２週間非盲検で投与された。評価は、安全性、ＭＲＩ、筋肉超音波検査（ＵＳ）、臨床アウトカム及びＰＲＯを含んだ。ＵＳは、標準化されたプロトコルを用いて両側の７つの筋肉において実施された。ＵＳのエコー強度は、対応する健常対照に対するｚスコアで表され、異常は、２を超えるものと定義された。
【0077】
[000102] 全ての筋肉のエコー輝度の、ベースラインからの平均（ＳＤ）変化は、－０．１７（０．９）であり、上肢筋肉では－０．３２（０．９）、下肢では－０．１３（１．０）であり、改善傾向が示された。ベースライン時対最後の来院時における筋肉のｚスコアの分布（＜２、２～４、４～６及び＞６）は、安定性と一致して、同じ状態のままであるか又は低下した。分布は、図１２Ａにさらに詳細に示される。さらに、ほとんどの筋肉は、５２週間の治療にわたって安定性又は改善を示した（図１２Ｂ）。自然経過研究では、１年にわたってエコー輝度が増大又は悪化することが以前に実証された。エコー強度は、上腕二頭筋（ｒ＝０．８４、ｐ＜０．０１）、前脛骨筋（ｒ＝０．７６、ｐ＜０．０１）及び内側腓腹筋（ｒ＝０．５０、ｐ＜０．０１）の筋脂肪浸潤（ＭＦＩ）と強く相関した。ＭＦＩにおいて、上腕二頭筋では約１０％を超え、前脛骨筋及び四頭筋では約２０％を超えて、エコー輝度の天井効果が観察された。さらに、ＭＦＩが２５％を超えるより重度に脂肪置換された筋肉である内側腓腹筋では、組織が均一（脂肪）になるために、エコー強度は、誤って正常化すると思われる。
【0078】
[000103] 臨床アウトカム評価（ＣＯＡ）との相関関係も評価した。１つの例では、ベースライン及び６０週目における到達可能なワークスペースのデータが図１３Ａ（ベースライン）及び図１３Ｂ（６０週目）に提供され、総加重ＲＳＡと、上肢エコー輝度（二頭筋及び三角筋）との間の有意でない相関傾向が示される。別の例では、ベースライン及び６０週目における足首背屈のハンドヘルド筋力測定データが図１４Ａ（ベースライン）及び図１４Ｂ（６０週目）に提供され、最大足首背屈に対する前脛骨筋のエコー輝度の強い相関関係が示される。別の例では、ベースライン及び６０週目におけるタイムアップアンドゴー（ＴＵＧ）データが図１５Ａ（ベースライン）及び図１５Ｂ（６０週目）に提供され、下肢の平均エコー輝度が６０週目に古典的なＴＵＧに対する強い相関関係を示したことが示される。ベースラインの相関関係は、ＴＵＧの異常値によって制限された。
【0079】
実施例４．ウェアラブルセンサーを使用して身体活動を定量化するためのＦＳＨＤ患者の機能性能の測定の実現可能性
[000104] 本研究は、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）でのロスマピモドの非盲検研究（ＯＬＳ）において、ウェアラブルセンサーデバイスを用いて日常活動をモニターし、機能的帰結を評価することの実現可能性を評価した。１４人のＦＳＨＤ１患者は、５２週間の非盲検治療期間中、１５ｍｇのロスマピモドを１日２回受けた。
[000104] 本研究は、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）でのロスマピモドの非盲検研究（ＯＬＳ）において、ウェアラブルセンサーデバイスを用いて日常活動をモニターし、機能的帰結を評価することの実現可能性を評価した。１４人のＦＳＨＤ１患者は、５２週間の非盲検治療期間中、１５ｍｇのロスマピモドを１日２回受けた。
【0080】
[000105] 経時的なデータの信頼性と、バックグラウンドノイズの量とによって実現可能性を測定した。副次的目的は、ウェアラブルデバイスの使用に関する患者のコンプライアンスであった。
【0081】
[000106] 上肢及び下肢の可動性は、Sysnav製の「Actimyo」で評価した。Actimyoは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、パーキンソン病などの神経筋障害を有する患者の動作を定量化し、磁気－慣性ナビゲーションに基づいて活動を記録する。センサーからの生データは、ドッキングステーション／充電ユニットの内部メモリにロードされ、インターネット接続を介してリモート記憶域プラットフォームに毎日送信される。参加者には、動作を測定するために２つの時計のようなセンサーが提供される：歩行のような下肢の動作について足首に、可動性のような上肢の動作について手首に提供される。２種類の動作を評価した：２つのデバイスを毎日（１２～１６時間）装着することによって記録される自由生活の動作；及び１日２回評価される一連の動作である強制動作（１日２回）。患者のデバイス使用の概略図は、図１６に示される。
【0082】
結果：
[000107] 実現可能性及びコンプライアンス：デバイスの装着についての参加者のコンプライアンスは、９９％であった。１４人全ての参加者がモニターされた総日数は、２，９４１日又は３６，７５８時間（参加者１人当たりの平均２，６２６時間）であった。期間ごとの患者の結果は、図１７に示される。
[000107] 実現可能性及びコンプライアンス：デバイスの装着についての参加者のコンプライアンスは、９９％であった。１４人全ての参加者がモニターされた総日数は、２，９４１日又は３６，７５８時間（参加者１人当たりの平均２，６２６時間）であった。期間ごとの患者の結果は、図１７に示される。
【0083】
【0084】
[000109] ＦＳＨＤ参加者は、身体障害の部位が異なる。４つの群に分けたとき、クリニック内変数及びウェアラブル変数は、重症度部位で調整される。その結果は、図２０に示される。
【0085】
[000110] さらに、歩行速度で測定される身体機能は、「下肢」又は「両方」群と比較して、「軽度」又は「上肢」群では１年の治療期間にわたって増大する傾向にあり、これは、図２１にさらに示される。
【0086】
均等物
[000111] 当業者は、日常的にすぎない実験を用いて、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多くの均等物を認識又は確認することができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
[000111] 当業者は、日常的にすぎない実験を用いて、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多くの均等物を認識又は確認することができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8-1】
【図8-2】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図13A】
【図13B】
【図14A】
【図14B】
【図15A】
【図15B】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【国際調査報告】