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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-19
(54)【発明の名称】非嚢胞性線維症気管支拡張症の治療
(51)【国際特許分類】
A61K 38/12 20060101AFI20240711BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20240711BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240711BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240711BHJP
【ＦＩ】
A61K38/12
A61K9/12
A61P31/04
A61P11/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024504780
(86)(22)【出願日】2022-08-04
(85)【翻訳文提出日】2024-01-25
(86)【国際出願番号】 EP2022071960
(87)【国際公開番号】W WO2023012280
(87)【国際公開日】2023-02-09
(31)【優先権主張番号】21189819.2
(32)【優先日】2021-08-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】507211901
【氏名又は名称】ザンボン ソシエタ ペル アチオニ
(74)【代理人】
【識別番号】110000109
【氏名又は名称】弁理士法人特許事務所サイクス
(72)【発明者】
【氏名】カステラーニ パオラ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
【Ｆターム（参考）】
4C076AA25
4C076BB27
4C076CC15
4C076CC32
4C076CC42
4C076CC45
4C076DD23Z
4C076FF12
4C076FF61
4C084AA02
4C084AA03
4C084BA01
4C084BA09
4C084BA17
4C084BA28
4C084CA04
4C084DA43
4C084MA13
4C084MA17
4C084MA43
4C084MA56
4C084NA14
4C084NA15
4C084ZA591
4C084ZA592
4C084ZB351
4C084ZB352
(57)【要約】
本発明は、非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者における肺増悪の頻度を減少させるためのコリスチンの使用に関し、前記患者は緑膿菌に感染している。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者における肺増悪の頻度の低減に使用するための、1日当たり少なくとも20mgのコリスチン塩基活性（CBA）の用量で吸入により投与されるコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）であって、前記増悪が、
- 咳の増加；
- 喀痰量および/または粘度の増加；
- 膿性痰の増加；
- 新規または増加した喀血；
- 喘鳴の増加；
- 呼吸困難の増大；
- 疲労や倦怠感の増加；
- 発熱のエピソード（体温38℃以上）
の8つの症状または徴候のうち少なくとも3つが、少なくとも24時間、同時に存在すること、および、対象が全身的な抗生物質療法を必要とし、処方されると臨床的に判断された場合と定義される、コリスチメチン酸ナトリウム（CMS）。
【請求項2】
吸入コリスチンが適応エアロゾル送達システムにより提供される、請求項1に記載の使用のためのCMS。
【請求項3】
前記患者が臨床的に安定している、請求項1～2のいずれか1項に記載の使用のためのCMS。
【請求項4】
前記患者が、CMS治療に先立つ12ヶ月間に、経口抗生物質もしくは吸入抗生物質を必要とする少なくとも2回のNCFB肺増悪、または静脈内抗生物質を必要とする1回のNCFB肺増悪を有していた、請求項1～3のいずれか1項に記載の使用のためのCMS。
【請求項5】
前記患者が、併存疾患であるCOPD、喘息、および胃食道逆流のうちの1つ以上を有する、請求項1～4のいずれか1項に記載の使用のためのCMS。
【請求項6】
前記用量が、1日当たり20mg～60mgのCBAを含む、請求項1に記載の使用のためのCMS。
【請求項7】
少なくとも12カ月間投与される請求項1～6のいずれか1項に記載の使用用CMS。
【請求項8】
緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者における肺増悪の頻度の低減に使用するための、吸入に適した滅菌水溶液中の少なくとも30～35mgCBA／mL～60～70mgCBA／mLの量のコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）を含む、吸入、ネブライゼーションまたはエアロゾルスプレー用組成物。
【請求項9】
吸入に適した前記滅菌水溶液が、0.4％～0.9％w／vの塩化ナトリウムを含む生理食塩水である、請求項8に記載の使用のための組成物。
【請求項10】
0.45%w/Vの塩化ナトリウムを含む、請求項9に記載の使用組成物。
【請求項11】
CMSが、吸入に適した滅菌水溶液で使用前に溶解される粉末の形態である、請求項8～10のいずれか1項に記載の使用組成物。
【請求項12】
粉末中の前記CMSが、30～35mgのCBA～60～70mgのCBAを含む量である、請求項11に記載の使用のための組成物。
【請求項13】
吸入に適した水性滅菌溶液が生理食塩水であり、好ましくは0.4％～0.9％w／vの塩化ナトリウムを含む、請求項11～12のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
【請求項14】
生理食塩水が0.45％w/V塩化ナトリウムを含む、請求項13に記載の使用のための組成物。
【請求項15】
緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者における肺増悪の頻度の低減に使用するための、以下を含むキット：- 30～35mgのCBAから60～70mgのCBAを含む粉末のコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）が入った少なくとも1つの単回投与用バイアル、
- 水性滅菌溶液、および
- NCFBの治療に関する指示を記載したリーフレット。
【請求項16】
適応エアロゾル送達システムとともに提供される請求項15に記載のキット。
【請求項17】
前記水性滅菌溶液が、0.4％～0.9％w／vの塩化ナトリウム、好ましくは0.45％w／vの塩化ナトリウムを含む、請求項15～16のいずれか1項に記載のキット。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明の分野は、細菌感染を伴う気管支拡張症の臨床治療のための既知の抗生物質コリスチンの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）は、気道の不可逆的な拡張と気管支壁の肥厚、慢性炎症、繰り返される感染症、進行性の気道閉塞を特徴とする重篤な慢性疾患である。明確な遺伝性疾患である嚢胞性線維症気管支拡張症（CFB）とは対照的に、NCFBは多くの原因による末期的な病態である。
【0003】
非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）は、ますます一般的になり、かなり高い死亡率に関係する重要な健康問題である。高齢者や女性に発症率が高い。さらに、高分解能コンピュータ断層撮影（HRCT）による早期診断により、ここ数十年の間にNCFBの発生率は増加している。
【0004】
NCFBの主な原因には、感染症のほか、免疫不全、粘膜繊毛クリアランス障害、気管支閉塞、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、特発性炎症性疾患、自己免疫疾患などの非感染性疾患がある。文献的に最も多い原因は感染後であるが、根本的な原因は特定されていない。
【0005】
NCFBとCOPDの併存は頻繁にみられるが、過小評価されがちである。その他の合併症は、CFB患者に比べてNCFB患者でより頻度が高い。
【0006】
吸入抗生物質は緑膿菌（P. aeruginosa）感染CFB患者に有効であるが、NCFBにおける有効性は証明されていない。実際、多くの病原体が気管支拡張症患者のコロニー形成に関与している。主な病原菌はグラム陰性菌であり、インフルエンザ菌（Haemophilus influenza）、モラクセラ菌（Moraxella catarrhalis ）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）を含む。後者は罹患率と死亡率の上昇につながる。グラム陽性菌（肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）や黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）はまれである。さらに、NCFBでは緑膿菌株はCFBよりも耐性であることが多い。
【0007】
現在のところ、NCFB患者に対して承認された吸入抗生物質療法はない。吸入シプロフロキサシンによる治療はここ数年研究されているが、矛盾した結果が出ている。具体的には、ORBIT-4試験とRESPIRE-1試験では臨床的有用性（プラセボ群と比較して治療群では初回増悪期間の延長と増悪率の減少）が認められたが、ORBIT-3試験とRESPIRE-2試験では主要評価項目を達成できなかった。
【0008】
また、トブラマイシンもNCFBの治療に提案されている。NCFBに関するほとんどの臨床試験のレビューは、（Amorim A., Rev.Port.Pneumol., 2013, 19(6):266-275）に掲載されている。
【0009】
ここ数年、いくつかの臨床的証拠が得られているにもかかわらず、決定的な結果はまだ得られていない。欧州呼吸器学会から気管支拡張症の治療ガイドラインが発表された。彼らの勧告（Polverino E, Goeminne PC, McDonnell MJ, et al. European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis.Eur Respir J 2017; 50:1700629 [https://doi.org/10.1183/13993003.00629-2017]）は、気管支拡張症に関連する臨床症状の複雑な分析を開示している。コリスチン1MUを1日2回I-nebから噴霧するネブライザーによる気管支拡張症の治療が検討されているが、プラセボと比較して最初の増悪までの期間に統計学的に有意な改善は認められなかったとされている。
【0010】
最近の総説に最新の臨床試験結果がまとめられている（Grimwood, K.; Chang, A.B., A new dawn: inhaled antibiotics for patients with bronchiectasis, The Lancet Respiratory Medicine, published online January 15, 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30456-9 .
しかし、2010年に英国胸部学会がNCFB患者の管理に関するガイドラインを発表したにもかかわらず、現在に至るまで、この病気を治癒させたり、進行を逆転させたりする治療法は示されていない。Pasteur MC et al..British Thoracic Society Bronchiectasis non-CF Guideline Group.British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis.Thorax.2010;65(Suppl.1):i1－58. .このガイダンスでは、緑膿菌に感染しているNCFB患者を、慢性吸入抗緑膿菌抗生物質、すなわちゲンタマイシン、トブラマイシン、コリスチメチン酸ナトリウムで治療することを推奨している。
しかし、2010年に英国胸部学会がNCFB患者の管理に関するガイドラインを発表したにもかかわらず、現在に至るまで、この病気を治癒させたり、進行を逆転させたりする治療法は示されていない。Pasteur MC et al..British Thoracic Society Bronchiectasis non-CF Guideline Group.British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis.Thorax.2010;65(Suppl.1):i1－58. .このガイダンスでは、緑膿菌に感染しているNCFB患者を、慢性吸入抗緑膿菌抗生物質、すなわちゲンタマイシン、トブラマイシン、コリスチメチン酸ナトリウムで治療することを推奨している。
【0011】
コリスチンはポリミキシン系抗生物質で、バチルス・ポリミキサ（Bacillus polymixa）の特定の菌株によって生産される。トリペプチド側鎖がα-アミド結合を介して脂肪酸によってN末端でアシル化されたカチオン性環状ヘプタペプチドからなる（Reviews of Anti-Infective Agents CID 2005; 40:1033-41）。
【0012】
コリスチンの臨床使用には、硫酸コリスチン（腸管汚染除去のために経口投与され、細菌性皮膚感染症の治療のために粉末として局所投与される）と、非経口療法（静脈内、筋肉内、エアロゾル化、髄腔内／脳室内）用のコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）（コリスチメタンスルフェート、ペンタナトリウムコリスチメタンスルフェート、コリスチンスルホニルメタートとも呼ばれる）の2種類がある。
【0013】
コリスチメチン酸ナトリウム（CMS）はコリスチンのスルホメチル化体である。CMSは容易に加水分解され、スルホメチル化誘導体や活性型コリスチン硫酸塩を形成する。したがって、CMSはコリスチンのプロドラッグであると考えられ、「コリスチン」とは通常ポリミキシンE1とポリミキシンE2の混合物を意味する。Chemical Abstractsにはコリスチンに番号1066-17-7が付けられている。欧州薬局方によれば、コリスチンはポリミキシンE1、E2、E3、E1iおよびE1-7MOAを77％以上含み、マイナー成分のポリミキシンE3、E1-iおよびE1-MOAはそれぞれ10％未満であるとされている。用語「ポリミキシンE」は「コリスチン」と同じ意味で使われることもある。
【0014】
コリスチンは近年、多剤耐性表現型を発現するグラム陰性病原体（例えば、非発酵性グラム陰性病原体やカルバペネム耐性腸内細菌）による様々なタイプの感染症（例えば、肺炎、菌血症、尿路感染症）の治療に重要な役割を果たすようになった。
【0015】
コリスチメチン酸ナトリウムは緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、クレブシエラ・ニューモニエなどのグラム陰性菌に有効である。
【0016】
コリスチメチン酸ナトリウムの吸入は、嚢胞性線維症（CF）患者における緑膿菌による肺感染症の管理に認可されている。認可は書誌的な提出に基づいて与えられた。急性肺増悪はCFで頻繁に起こり、進行性の罹患率と死亡率に関連している。CF患者の約25％は、肺増悪後に肺機能が回復しないため、このような事象に対する最適かつ積極的な治療の必要性が指摘されている。
【0017】
以下のコリスチメチン酸製剤が利用可能である：
- コロブリーズ(登録商標)ターボスピン吸入器を使用した吸入用ドライパウダー。1カプセルあたり166.25万国際単位、コリスチメチン酸ナトリウム125mg相当。この製剤は、6歳以上の慢性肺感染症にのみ認可されている。
- コロブリーズ(登録商標)ターボスピン吸入器を使用した吸入用ドライパウダー。1カプセルあたり166.25万国際単位、コリスチメチン酸ナトリウム125mg相当。この製剤は、6歳以上の慢性肺感染症にのみ認可されている。
【0018】
- コロマイシン（登録商標）ネブライザーを用いて吸入するための溶液用注射用粉末。各バイアルには、100万または200万国際単位のコリスチメチン酸ナトリウムが含まれている（用量当量は指定されていない）。
【0019】
- プロミキシン(登録商標)ネブライザー用粉末各バイアルには100万国際単位が含まれ、コリスチメチン酸ナトリウム80mgに相当する。
【0020】
しかし、現在、非嚢胞性線維症気管支拡張症の治療薬として認可されているコリスチメチン酸製剤はない（NICE Advice 2014, "Non-cystic fibrosis bronchiectasis: colistimethate sodium", Evidence summary, 6 January 2014）。さらに、製品特性の要約によると、コリスチメチン酸ナトリウムは、咳、呼吸困難、気管支痙攣、咽頭痛などの呼吸器系への有害作用（少なくとも10人に1人が罹患）と非常によく関連している。プロミキシン(登録商標)の製品特性概要には、臨床使用中に緑膿菌がコリスチメチン酸ナトリウムに対する耐性を獲得したとの報告があると記載されている。
【0021】
2014年に発表された第II相臨床試験（参考文献：Haworth, C. et al. Am.J. Respir.Crit.Care Med., 2014, 189(8), 975-982）は、NCFBにおけるコリスチメチン酸ネブライザーの使用を開示している（PPCTP/001）。
【0022】
PPCTP/001試験では、過去12ヵ月間に緑膿菌の呼吸器培養が2回以上陽性で、増悪の治療のための抗緑膿菌抗生物質コース終了後3週間以内の気管支拡張症患者が登録された。緑膿菌もまた、スクリーニング来院の際に採取された喀痰サンプルから培養されなければならなかった。参加者は、コリスチメチン酸ナトリウム（1MIU [33mg CBA]、n=73）またはプラセボ（0.45％生理食塩水、n=71）をI-nebネブライザーで1日2回、最長6ヵ月間投与される群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は増悪までの期間であった。副次的評価項目は、I-nebによって記録されたアドヒアランスに基づく増悪までの時間、緑膿菌密度、QOL、安全性パラメータなどであった。
【0023】
しかし、この試験では、治療後最初の増悪までの期間の中央値はプラセボ群と統計学的な差はなかった。
【0024】
NCFBに対する吸入コリスチンの有効性を評価するために、過去数十年間に他の臨床研究が行われてきた。これらの研究は、Haworth, C.ら（前出）を除いて、いずれも無作為化試験ではないようである。したがって、得られた結論は、適切な検出力分析によって裏付けられていないように思われる。
【0025】
Blanco-Aparicioら,2019,_Chron.Resp.Dis_16:1-9,12ヶ月の前向き臨床試験において、患者（67人）が全身抗生物質除菌治療後に吸入コリスチン治療を受けた試験結果について述べている。
【0026】
Lopez Gil Otero et al. in Rev. Esp.Quimioter.2019, 32(3):217-223は、CMSで6ヶ月または12ヶ月治療した44人の患者を対象とした観察研究である。著者らの報告によると、コリスチン治療後は、その前の期間と比較して、緊急入院患者数と入院日数が減少した。
【0027】
Dhar R. et al. Thorax 2010, 65:553は、コロマイシンを標準的な「ジェットネブライザー」を用いて1日2回、平均21.2ヵ月の治療期間にわたって1～2メガ単位で吸入したレトロスペクティブ研究を報告しており、19人の患者サンプルにおいて、増悪頻度がコロマイシン投与前と比較して減少した。
【0028】
したがって、NCFB治療の分野では、適切な統計的検出力を備えた結果を提供できる臨床研究が強く求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0029】
NCFBの望ましい治療には、肺増悪の頻度や重症度といった気管支拡張症の臨床症状を緩和するだけでなく、副作用を最小限に抑え、全身毒性を軽減することが必要である。
【課題を解決するための手段】
【0030】
本発明は、緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者における肺増悪の頻度を低減するために、1日当たり少なくとも20mgのコリスチン塩基活性（CBA）の用量で投与されるコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）に関するものであり、ここで、前記増悪は、以下の8つの症状または徴候のうち少なくとも3つが、少なくとも24時間、同時に存在すること、
- 咳の増加；
- 喀痰量および/または粘度の増加；
- 膿性痰が増加する；
- 新規または増加した喀血；
- 喘鳴の増加；
- 呼吸困難の増大；
- 疲労や倦怠感の増加；
- 発熱のエピソード（体温38℃以上）
および、対象者が全身的な抗生物質療法を必要とし、処方されると臨床的に判断された場合と定義される。
- 咳の増加；
- 喀痰量および/または粘度の増加；
- 膿性痰が増加する；
- 新規または増加した喀血；
- 喘鳴の増加；
- 呼吸困難の増大；
- 疲労や倦怠感の増加；
- 発熱のエピソード（体温38℃以上）
および、対象者が全身的な抗生物質療法を必要とし、処方されると臨床的に判断された場合と定義される。
【0031】
CMSの量は、1日当たり20mg～60mgのCBAを含み、さらに好ましくは、10～30mgのCBAを1日2回投与され、前記肺増悪は上記で定義される。
【0032】
本発明のさらなる目的は、緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者における肺増悪の頻度を減少させるために使用するための、吸入に適した滅菌水溶液の少なくとも30～35mgCBA／mL～60～70mgCBA／mLの量のコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）を含む、吸入、ネブライゼーションまたはエアロゾルスプレー用組成物である。
【0033】
本発明のさらなる実施形態は、緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者における肺増悪の頻度を減少させるために使用するための、以下を含むキットに関する：
- 30～35mgのCBAから60～70mgのCBAを含む粉末のコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）が入った少なくとも1つの単回投与用バイアル、
- 滅菌生理食塩水、および
- NCFBの治療に関する指示を記載したリーフレット。
- 30～35mgのCBAから60～70mgのCBAを含む粉末のコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）が入った少なくとも1つの単回投与用バイアル、
- 滅菌生理食塩水、および
- NCFBの治療に関する指示を記載したリーフレット。
【0034】
好ましくは、キットはさらに適切なネブライザーシステムを備えている。
【0035】
本発明はまた、緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者における肺増悪の頻度を減少させる方法に関し、前記方法は以下を含む：
- 前記患者に少なくとも1日20mgのCBAコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）の用量を吸入により投与すること；および
- 前記患者における前記肺増悪の前記頻度を減少させること。
- 前記患者に少なくとも1日20mgのCBAコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）の用量を吸入により投与すること；および
- 前記患者における前記肺増悪の前記頻度を減少させること。
【0036】
本発明は、添付の図面により、よりよく理解されるであろう：
【図面の簡単な説明】
【0037】
【図1】CMS吸入に適したデバイスの特徴を示す概略図。
【図2】CMS吸入に適したデバイスの特徴を示す概略図。
【図3】最初のNCFB肺増悪までの期間のカプランマイヤー曲線（mITT集団）。プラセボ：点線、CMS：連続線。
【図4】来院ごとのSGRQ総スコアのベースラインからの変化（mITT集団）。来院2：t=0 CMS治療、来院3：28日目±1週間、来院4：3ヵ月±1週間； 来院5：6ヵ月±1週間、来院6：9ヵ月±1週間、来院7：12ヶ月±1週間（治療終了：EOT）。
【図5】来院ごとの緑膿菌密度のベースラインからの変化（mITT集団）。来院2：t=0 CMS治療/プラセボ、来院3：28日目±1週間、来院4：3ヵ月±1週間； 来院5：6ヵ月±1週間、来院6：9ヵ月±1週間、来院7：12ヶ月±1週間（治療終了：EOT）。
【発明を実施するための形態】
【0038】
定義
本明細書で使用する「コリスチン」という用語は、硫酸コリスチン（通常、腸管除染のために経口投与され、細菌性皮膚感染症の治療のために粉末として局所投与される）およびコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）を含む。
本明細書で使用する「コリスチン」という用語は、硫酸コリスチン（通常、腸管除染のために経口投与され、細菌性皮膚感染症の治療のために粉末として局所投与される）およびコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）を含む。
【0039】
本明細書において、コリスチメチン酸ナトリウムという用語は、コリスチメタンスルフェート、コリスチメタンスルフェート五ナトリウム、およびコリスチンスルホニルメタートを含む。CMSはコリスチンのスルホメチル化体である。有効な抗菌剤となるためには、CMSのスルホメチル基を加水分解し、遊離アミノ基を遊離させ、薬剤の活性型である硫酸コリスチンとする必要がある。したがって、CMSはコリスチンのプロドラッグであると考えられる。
【0040】
「コリスチン」の有効成分は、化学的にはポリミキシンE1とポリミキシンE2の混合物である。Chemical Abstractsにはコリスチンに番号1066-17-7が付けられている。欧州薬局方によれば、コリスチンはポリミキシンE1、E2、E3、E1iおよびE1-7MOAを77％以上含み、マイナー成分のポリミキシンE3、E1-iおよびE1-MOAはそれぞれ10％未満であるとされている。
【0041】
EMA（欧州医薬品庁）によれば、この抗生物質の用量は常にコリスチメチン酸ナトリウムのIU（国際単位）で表されるべきである。ただし、用法・用量が異なる場合は、以下の換算表（表1）を使用する（参考：「European Medicines Agency completes review of polymyxin-based medicines」2014年12月16日）：
【0042】
【表1】
【0043】
CMSは非経口（静脈内、筋肉内、吸入、エアロゾル化、髄腔内／脳室内）用として、成人および小児のシュードモナスによる慢性肺感染症の管理に認可されている。
【0044】
CMSは以下の商品名で販売されている：
- コロブリーズ(登録商標)吸入用の乾燥粉末。1カプセルあたり166.25万国際単位、コリスチメチン酸ナトリウム125mg相当。この製剤は、6歳以上の慢性肺感染症にのみ認可されている。
- コロマイシン（登録商標）ネブライザーを用いて吸入するための溶液用注射用粉末。各バイアルには、100万または200万国際単位のコリスチメチン酸ナトリウムが含まれている（用量当量は指定されていない）。
- プロミキシン（登録商標）/Tadim（登録商標）：粉末（100万国際単位）。
- コロブリーズ(登録商標)吸入用の乾燥粉末。1カプセルあたり166.25万国際単位、コリスチメチン酸ナトリウム125mg相当。この製剤は、6歳以上の慢性肺感染症にのみ認可されている。
- コロマイシン（登録商標）ネブライザーを用いて吸入するための溶液用注射用粉末。各バイアルには、100万または200万国際単位のコリスチメチン酸ナトリウムが含まれている（用量当量は指定されていない）。
- プロミキシン（登録商標）/Tadim（登録商標）：粉末（100万国際単位）。
【0045】
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、ポイント値が与えられたときの範囲を指すことを意図しており、その範囲は、与えられた値の少なくともプラスマイナス2％を含む。
【0046】
本明細書において、患者における「肺増悪」という用語は、以下の8つの症状/徴候のうち少なくとも3つが少なくとも24時間同時に存在することを指す：
- 咳の増加；
- 喀痰量および/または粘度の増加；
- 膿性痰が増加する；
- 新規または増加した喀血；
- 喘鳴の増加；
- 呼吸困難の増大；
- 疲労/倦怠感の増加；
- 発熱のエピソード（体温38℃以上）
および、対象者が全身的な抗生物質療法を必要とし、処方されると臨床的に判断された場合と定義される。新たな肺増悪は、全身性抗生物質のコース終了から新たな適格な症状の発現まで少なくとも14日以上ある場合にのみ発生したとみなされる。(注：肺増悪は有害事象または重篤なAE［SAE］として報告される）。
- 咳の増加；
- 喀痰量および/または粘度の増加；
- 膿性痰が増加する；
- 新規または増加した喀血；
- 喘鳴の増加；
- 呼吸困難の増大；
- 疲労/倦怠感の増加；
- 発熱のエピソード（体温38℃以上）
および、対象者が全身的な抗生物質療法を必要とし、処方されると臨床的に判断された場合と定義される。新たな肺増悪は、全身性抗生物質のコース終了から新たな適格な症状の発現まで少なくとも14日以上ある場合にのみ発生したとみなされる。(注：肺増悪は有害事象または重篤なAE［SAE］として報告される）。
【0047】
「重症」肺増悪とは、本明細書では抗生物質の静注および／または入院を必要とする肺増悪と定義する。
【0048】
本明細書において、「吸入」という用語は、局所的および／または全身的な効果を得るために、ネブライズされた液体、気体、エアロゾル、または微粉末の形態で、通常は経口または経鼻吸入により、呼吸器を介して物質を投与することを指す。
【0049】
本明細書で使用される好適な「吸入装置」という用語は、以下のような装置を指す：レスピロニクス I-neb (登録商標)AAD（0.3mLまたは0.5mL薬室付き）、Pari eFlow（登録商標rapid、Pari LC Sprint with Pari Boy(登録商標)SXコンプレッサー。AADとは、Adaptive Aerosol Delivery System（適応エアロゾル送達システム）のことで、患者の呼吸パターンの変化に継続的に適応し、呼吸サイクルの吸気部分のみにエアロゾルをパルスするように設計されている。これにより、呼気中のエアロゾルの無駄がなくなり、正確なエアロゾル（投与量）の供給が可能になる。
【0050】
【0051】
修正治療意図（mITT）。mITT集団は、インフォームド・コンセントを提供し、無作為に割り付けられ、IMPの少なくとも1回の投与または部分投与を受けたすべての対象を含む。
【0052】
「臨床的に安定な患者」とは、本発明による吸入CMS療法の開始前少なくとも30日以内に、NCFBに対する肺治療の変更を必要としなかった患者を意味する。
【0053】
マクロライドとは、本出願人は、以下の抗生物質：アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシンのいずれか1つを指す。
【0054】
(詳細な説明)
主な態様によれば、本発明は、非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）および緑膿菌 感染症に罹患している患者における肺増悪の頻度を減少させるために使用するために、1日当たり少なくとも20mgのコリスチン塩基活性（CBA）の用量で吸入投与されるコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）に関する。前記投与は、好ましくは「長期」投与であり、ここで「長期」とは、少なくとも12ヶ月間のCBA投与を意図している。
主な態様によれば、本発明は、非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）および緑膿菌 感染症に罹患している患者における肺増悪の頻度を減少させるために使用するために、1日当たり少なくとも20mgのコリスチン塩基活性（CBA）の用量で吸入投与されるコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）に関する。前記投与は、好ましくは「長期」投与であり、ここで「長期」とは、少なくとも12ヶ月間のCBA投与を意図している。
【0055】
好ましくは、吸入コリスチンは適応エアロゾル送達システムによって提供される。I-neb AADシステムの特徴的な機能には、以下のようなものがある：(1)正確な投与、(2)患者へのフィードバック、(3)装置の使用と性能に関する情報の記録、(4)患者の薬物療法の遵守と装置の性能を遠隔監視するためのインターネット経由でのデータ送信。さらに、知られているように、AADシステムは吸気相の間だけ薬剤を吸入することができる。
【0056】
NCFBにおける増悪頻度の減少に対するCMSの使用は、今回の臨床第III相試験（Promis I）まで証明されていない。実際、第II相試験では、CMS治療開始から最初の増悪までの日数として設定された主要評価項目は達成できなかった。（Haworth, C. et al. Am.J. Respir.Crit.Care Med., 2014, 189(8), 975-982）は、NCFBにおけるコリスチメチン酸ネブライザーの使用を開示している（PPCTP/001）。
【0057】
非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）は、気道の不可逆的な拡張と気管支壁の肥厚、慢性炎症、繰り返される感染症、進行性の気道閉塞を特徴とする重篤な慢性疾患である。明確に定義された遺伝性疾患である嚢胞性線維症気管支拡張症（CFB）とは対照的に、NCFBは多くの異なる病態によって引き起こされる均一ではない疾患である。
【0058】
なお、CFBで臨床的有用性を示した治療法が、NCFBでも同じ有用性を示すとは限らない（Barkerら、「Aztreonam for inhalation solution in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis (AIR-BX1 and AIR-BX2): two randomised double blind, placebo-controlled phase 3 trials.".Lancet Respir Med, 2014, 2:738-749) したがって、CFBとNCFBの治療に直接的な相関関係があることは適切ではない。
【0059】
CMSは、成人および小児のCFB患者において、緑膿菌による慢性肺感染症の治療薬として承認されている。
【0060】
しかし、上に要約したNCFBに関するかつての臨床研究を考慮すると、コリスチンがNCFB患者の増悪頻度を減少させるとは予想されなかった。
【0061】
非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）は、ますます一般的になり、かなり高い死亡率に関係する重要な健康問題である。高齢者や女性に発症率が高く、診断手段の向上により、ここ数十年の間に発症率が増加している。
【0062】
NCFBの主な原因はいくつかあり、感染症、気管支閉塞、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、免疫不全状態、結合組織障害、特発性炎症性疾患、自己免疫疾患などである。文献的に最も一般的な原因は、小気道の閉塞、気管支壁の損傷と破壊、ひいては気管支拡張症へと進行する、誇張されコントロールされない炎症による感染後とされているが、これまでに特異な根本的原因は特定されていない。
【0063】
実際、感染しやすい人が呼吸器感染（細菌、ウイルス、真菌）を繰り返すと、慢性的な気道炎症、小気道の進行性閉塞、気管支壁の破壊が起こり、非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）の典型となる。いったん発症すると、NCFB患者の気道は慢性的に細菌に感染し、しばしば増悪を繰り返す。この説明により、Cole（Cole PJ, "Inflammation: a two-edged sword--the model of bronchiectasis.", European Journal of Respiratory diseases.Supplement, 1986, 147:6-15 1986）によって提唱された「悪循環」仮説が確立された。この仮説は、次のようなイベントの循環から成り立っている： 肺の防御機能が低下すると、気道粘膜への細菌感染が可能になり、好中球性の炎症反応が刺激され、細菌を根絶できない場合は慢性化する； 宿主の炎症反応は、例えばプロテイナーゼ酵素や活性酸素を介した組織損傷を引き起こし、それらを中和する身体の能力を圧倒する； 組織の損傷はさらに肺の防御機能を低下させ、細菌が持続することを可能にする。
【0064】
その他の合併症は、CFB患者に比べてNCFB患者でより頻度が高い。実際、COPD（41.4％）、喘息（32.8％）、胃食道逆流（18.3％）がNCFBの最も多い素因となっている。
【0065】
吸入抗生物質は緑膿菌感染CFB患者に有効であるが、NCFBにおける有効性はまだ明確に証明されていない。実際、多くの病原体が気管支拡張症患者のコロニー形成に関与している。主なグラム陰性病原体は以下の通りである：インフルエンザ菌（Haemophilus influenza）、モラクセラ菌（Moraxella catarrhalis ）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）を含む。後者は罹患率と死亡率の上昇につながる。さらに、NCFB患者では、緑膿菌はCFB患者よりも頻繁に抗生物質耐性を獲得する可能性がある。
【0066】
本発明による有効な治療は、少なくとも20mgCBAから60CBA（2MIUから6MIU）のCMS量を1日に吸入により送達することを含む。より好ましくは、CMSは10～30mgのCBAに相当する量を1日2回投与される。さらに好ましくは、CMS量は、1日2回、30～35mg CBA/mLを含むCMS溶液の約0.3mLに相当する、少なくとも10mg CBAの用量で吸入により提供される。
【0067】
好ましくは、本発明による治療に適したNCFB患者は、NCFBに対して臨床的に安定している、すなわち、吸入CMS療法の開始前少なくとも30日以内にNCFBに対する肺治療の変更を必要としなかった患者である。
【0068】
呼吸器による吸入、好ましくは経口経路による吸入は、I-neb AAD装置のような適応エアロゾル送達システム吸入装置によって達成される。この装置は、I-nebに付属するディスクによって作動され、I-nebのCMS準備についても指示する適切なトレーニング（書面による指示を含む）の後に使用される。対象がI-neb装置を用いて治験薬、特にCMSを自己投与する場合、投与日時、投与時間、投与量が装置に保存されるため、完全かつ忠実な治療記録が得られる。
【0069】
CMSネブライゼーションおよび/または吸入のための他の適切な装置は、例えば図1および2に表されている。
【0070】
本発明によるCMS治療の好ましい期間は、少なくとも12ヵ月である。
【0071】
上記のように、CMSの投与量は異なる表現が可能である。欧州医薬品庁（European Medicines Agency）は、国際単位とコリスチメチン酸およびコリスチン活性量を定義するための換算表（表1）を提供している。この表によると、1MIUは約80mgのコリスチメチン酸ナトリウム（質量）と約34mgのコリスチン塩基活性（CBA）に相当する。本発明では、コリスチン塩基活性（CBA）と呼ぶ。
【0072】
本発明によるさらなる実施形態は、緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者における肺増悪の頻度を減少させるために使用するための、吸入、ネブライゼーションまたはエアロゾルスプレーによる少なくとも20mgCBA／日に相当する量のCMSの投与に適した、コリスチメチン酸ナトリウム（CMS）を含む滅菌生理食塩水組成物に関する。
【0073】
好ましくは、吸入用組成物は、粉末のCMSの適量から使用時に調製される。好適な組成物は、少なくとも30～35mgCBA/mLから60～70mgCBA/mLの量のCMSを含み、1日2回投与される。好ましい実施形態によれば、CMSは、吸入に適した1mLの溶液中で、少なくとも30～35mgのCBAの濃度で調製され、約3分の1（0.3mL）が、適切な吸入デバイスを用いて、吸入により送達され、各吸入で約10mgのCBAが送達される。
【0074】
粉末のコリスチメチン酸ナトリウムを分散させるために一般的に使用される滅菌生理食塩水溶液は、好ましくは、滅菌注射用水（WFI）または適切な生理学的滅菌緩衝液中の0.4％～0.9％w/vの濃度の塩化ナトリウム（NaCl）を含む。本発明による治療に使用するCMSを含む吸入用溶液中の好ましい最終NaCl濃度は、0.4％～0.5％w/vであり、さらに好ましくは0.45％w/vである。
【0075】
上述したように、CMS組成物は、好ましくは即座に、すなわち使用する瞬間に調製されるか、または2～8℃で保存される場合は24時間以内に調製され使用される。
【0076】
好ましい実施形態によれば、吸入CMS療法が成功した患者は、吸入CMS療法に先立つ12ヵ月間に、経口抗生物質または吸入抗生物質を必要とするNCFB肺増悪が少なくとも2回、または静脈内抗生物質を必要とするNCFB肺増悪が1回あったことを特徴とするNCFBの形態を有していた。
【0077】
さらに好ましくは、患者は少なくとも80％以上の服薬アドヒアランスである。
【0078】
本発明はまた、緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者における肺増悪の頻度を減少させるためのキットに関し、キットは少なくとも30～35mgのCBAに相当する量の粉末のコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）を有するバイアル、水性滅菌溶液、および吸入によるNCFBの処置のための指示が記載され、粉末を約1mLの生理食塩水に再懸濁し、ネブライザーチャンバーに移し、長期処置のために約0.3mLの調製されたCMS組成物を送達しなければならないことが記載されたリーフレットを含み、ここで長期とは少なくとも12ヶ月を意味する。
【0079】
本キットは、上述のように、適切なネブライザーシステムをさらに含んでもよい。
【0080】
本発明によるキットは、塩化ナトリウムが0.4％～0.9％w/vの濃度、より好ましくは塩化ナトリウムが0.4％～0.5％w/vの濃度、さらに好ましくは塩化ナトリウムが約0.45％w/vの濃度で存在する水性滅菌生理食塩水を含む。
【0081】
緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者における肺増悪の頻度を減少させるために、少なくとも1日あたり20mgのCBA、好ましくは1日あたり20～60mgのCBA、さらに好ましくは少なくとも10mgのCBAを含む量のCMSを、1日2回、少なくとも12ヶ月間、吸入により使用することが、指示付きリーフレットで推奨される。
【0082】
緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者における肺増悪の頻度の減少は、すべての中間値からなる、少なくとも180日、より好ましくは185日、さらに好ましくは190日、200日、205日、206日、207日または208日の治療開始から最初の肺増悪までの時間の増加を伴う。
【0083】
上述したように、肺増悪とは、以下の8つの症状/徴候のうち少なくとも3つが少なくとも24時間同時に存在することを指す：
- 咳の増加；
- 喀痰量および/または粘度の増加；
- 膿性痰が増加する；
- 新規または増加した喀血；
- 喘鳴の増加；
- 呼吸困難の増大；
- 疲労/倦怠感の増加；
- 発熱（体温38℃以上）のエピソード、
および、対象者が全身的な抗生物質療法を必要とし、処方されると臨床的に判断された場合と定義される。
- 咳の増加；
- 喀痰量および/または粘度の増加；
- 膿性痰が増加する；
- 新規または増加した喀血；
- 喘鳴の増加；
- 呼吸困難の増大；
- 疲労/倦怠感の増加；
- 発熱（体温38℃以上）のエピソード、
および、対象者が全身的な抗生物質療法を必要とし、処方されると臨床的に判断された場合と定義される。
【0084】
2017年にERSが発表した定義に基づき、mITT集団のNCFB肺増悪の代替定義を使用して感度分析を実施した（Hill AT, Haworth CS, Aliberti S, et al. Pulmonary exacerbation in adults with bronchiectasis: a consensus definition for clinical research.Eur Respir J.2017;49(6):1700051. doi:10.1183/13993003.00051-2017. ）。
【0085】
この代替定義はERSの定義であるが、データ収集に限界があったため、分析に使用された実際の定義は、a)3つ以上の特異的な誘発症状の存在（悪化の有無は問わない）、b)抗生物質の使用（NCFB療法の変更は問わない）、c)少なくとも2日間の持続時間（少なくとも48時間の持続時間ではなく）、に基づいて修正された。
【0086】
注目すべきは、感度分析の結果が、上記の基準で一次分析の結果を支持していることである。
【0087】
新たな肺増悪は、全身性抗生物質のコース終了から新たな適格な症状の発現まで少なくとも14日以上ある場合にのみ発生したとみなされる。(注：肺増悪は有害事象または重篤なAE［SAE］として報告される）。
【0088】
「重度の」肺増悪とは、本明細書では抗生物質の静注および／または入院を必要とするものと定義する；
試験後、緑膿菌密度に関する結果から、緑膿菌密度はコリスチメチン酸ナトリウム投与患者で急速に低下し、抑制されたままであることが確認され、活性群とプラセボ群でコリスチメチン酸耐性発現を示唆するデータはなかった。
試験後、緑膿菌密度に関する結果から、緑膿菌密度はコリスチメチン酸ナトリウム投与患者で急速に低下し、抑制されたままであることが確認され、活性群とプラセボ群でコリスチメチン酸耐性発現を示唆するデータはなかった。
【0089】
さらなる実施形態によれば、本発明は、緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）を患う患者における肺増悪の頻度を減少させる治療方法に関し、前記方法は、以下を含む：
- 前記患者における前記肺増悪の前記頻度を減少させるために、少なくとも20mgCBA／日に相当する用量のコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）を前記患者に吸入により投与すること。
- 前記患者における前記肺増悪の前記頻度を減少させるために、少なくとも20mgCBA／日に相当する用量のコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）を前記患者に吸入により投与すること。
【0090】
好ましくは、治療方法は、1日20～60mgのCBAを含むCMS用量の投与に基づく。
【0091】
さらに好ましくは、本発明による方法は、約10mgのCBAから約30mgのCBAに相当する量のCMSを1日2回投与する。
【0092】
より好ましい実施形態では、吸入により患者に投与されるCMSの用量は、少なくとも10mgのCBAを1日2回である。
【0093】
緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者において、肺増悪の頻度を減少させる方法であって、以下を含む： コリスチメチン酸ナトリウム（CMS）（約33～34mgのCBA／mLおよび80mg／mLのコリスチメチン酸ナトリウムに相当）を少なくとも1MIU／mL／日含む組成物を、吸入、ネブライゼーションまたはエアロゾルスプレーにより前記患者に投与すること； 約0.3mLの量の前記組成物を前記患者に送達し、前記患者における前記肺増悪の前記頻度を減少させること。好ましくは、前記CMSは生理食塩水中であり、生理食塩水は0.4％～0.9％w/vの塩化ナトリウムを含む滅菌水溶液である。さらに好ましくは、前記滅菌生理食塩水は、0.4％～0.5％w/vの塩化ナトリウム、さらに好ましくは0.45％w/vの塩化ナトリウムを含む。
【0094】
さらに好ましくは、前記CMSは、吸入に適した滅菌水溶液に使用前に溶解される粉末であり、前記粉末は、各吸入のためのCMSの量に対応し、各用量に対して約30～35mgのCBA～約60～70mgのCBAを含み、好ましくは1mLの滅菌水溶液に再懸濁される。さらに好ましくは、CMSの量は、少なくとも30～35mgのCBA、好ましくは33～34mgのCBAに相当し、吸入に適した1mLの滅菌水溶液に溶解され、そのうちの約0.3mLが吸入され、好ましくは1日2回の各吸入中に送達される約10mgのCBAに相当する。
【0095】
好ましくは、滅菌水溶液は、0.4～0.9％w/vの塩化ナトリウムを含む生理食塩水であり、場合によっては注射用水で希釈される。
【0096】
好ましくは、本発明による治療を受けるNCFB患者は、CSMによる治療開始前少なくとも30日以内に、経口マクロライドおよび／またはコリスチンによる抗生物質治療を受けていない。
【0097】
好ましくは、上記の好ましい量のCMSの投与は、長期的で、少なくとも12ヶ月間継続される。
【0098】
好ましい実施形態によれば、本発明の方法は、約10mgのCBAを1日2回吸入投与することを含み、ここで、約30～35mgのCBA、好ましくは約33～34mgのCBA（約1MIUに相当）が、好ましくは1mLの滅菌生理食塩水に溶解され、約0.3mLが、1日2回、I-nebにより送達される。
【0099】
実験編で詳述したデータによれば、本発明による治療は、CMS I-nebを投与された患者対プラセボにおいて、年間増悪率を低下させる（患者1人当たり年間0.58対0.95、率比（RR）0.61 95%信頼区間0.46-0.82、p=0.00101）。
【0100】
CMS治療は、プラセボと比較して肺増悪の年間発生率を39％減少させ、これは臨床的にも統計学的にも非常に重要である。これらのデータは、肺増悪の代替定義を用いた感度分析（Hill AT, Haworth CS, Aliberti S, et al. Pulmonary exacerbation in adults with bronchiectasis: a consensus definition for clinical research.Eur Respir J.2017;49(6):1700051. doi:10.1183/13993003.00051-2017）など、主要評価項目の他の事前計画分析から得られた結果によって裏付けられている。また、対象の服薬アドヒアランス（服薬アドヒアランス80％以上）の解析では、プラセボ群（LS平均0.873）に比べ、CMS群（LS平均0.494）で年間平均増悪率が5％水準で統計学的に有意（p=0.00080）に低いことが示された。
【0101】
本臨床試験によるその他の成果（副次的有効性変数）については、以下のとおりである：
最初の増悪までの期間と重症NCFB肺増悪
CMS I-neb群では初回増悪までの期間が延長した（HR 0.59、95％CI 0.43-0.81、p＝0.00074；HR＝ハザード比）。
最初の増悪までの期間と重症NCFB肺増悪
CMS I-neb群では初回増悪までの期間が延長した（HR 0.59、95％CI 0.43-0.81、p＝0.00074；HR＝ハザード比）。
【0102】
IMPの初回投与から最初のNCFB肺増悪までの期間は、CMS群でプラセボ群より統計学的に有意に長かった。最初のNCFB肺増悪までの期間の中央値はプラセボ群で208日であり、CMS群では中央値に達しなかったが、これは試験中に肺増悪を経験した対象が半数以下（n=68、38.6%）であったためである。
【0103】
生存分布をlog rank testを用いて2つの治療群間で比較し、統計的に有意であると評価した（p=0.00074）。mITT（modified Intention to Treat）集団に対してCox比例ハザード回帰モデルを用いて支持的解析を行った。
【0104】
最初のNCFB肺増悪までの期間は、CMS群がプラセボ群より統計学的に有意に長かった（図3参照）。
【0105】
初回増悪のリスクは、プラセボ群と比較してCMS群で有意に低かった（ハザード比0.590；95％CI、0.432、0.806）。その結果、CMS群では最初の増悪イベントのリスクがプラセボ群に比べて41％減少した。
【0106】
I-nebから吸入されたCMSは、NCFBの重症肺増悪年率を減少させるという点で、プラセボと比較して優位性を示した（p=0.003）。LS平均重症NCFB肺増悪年率はCMS群で0.116、プラセボ群で0.283であった。プラセボに対するCMSのLS平均罹患率比は0.409（95％信頼区間、0.227、0.738、p=0.003）であり、プラセボと比較してCMS治療群では重症肺増悪率が統計学的に有意に59％減少した。
【0107】
重篤なNCFB肺増悪は、CMS群では19/176例（10.8％）に認められ、プラセボ群の36/197例（18.3％）より低かった。最初の重症NCFB肺増悪までの期間の中央値、25パーセンタイル、75パーセンタイルはいずれの群でも達成されなかった。生存分布を2つの治療群間で比較し、その差は統計的に有意であると評価された（p=0.03318）。Saint George's Respiratory Questionnaire（SGRQ）で測定したQoL
LS平均による全時点でのSGRQ総スコアの治療差は-3.378、p=0.01766であり、試験期間中にQOLが統計的に有意に改善したことが示された。CMS治療終了時、LS平均によるSGRQ総スコアの治療差は4.552、p=0.0055であり、ベースラインと比較して臨床的に意味のある、統計的に有意なQOLの改善を試験終了時に示した（図4参照）。
LS平均による全時点でのSGRQ総スコアの治療差は-3.378、p=0.01766であり、試験期間中にQOLが統計的に有意に改善したことが示された。CMS治療終了時、LS平均によるSGRQ総スコアの治療差は4.552、p=0.0055であり、ベースラインと比較して臨床的に意味のある、統計的に有意なQOLの改善を試験終了時に示した（図4参照）。
【0108】
緑膿菌密度の変化
1ヵ月後の緑膿菌密度は、CMS群でプラセボ群より統計学的に有意に減少した（LS平均差=-1.620、p<0.00001）。12ヵ月後、緑膿菌密度はプラセボ群（平均CFB-0.08）に比べ、CMS群（平均CFB-0.86）においてベースラインより大きく減少していた（図5参照）。
1ヵ月後の緑膿菌密度は、CMS群でプラセボ群より統計学的に有意に減少した（LS平均差=-1.620、p<0.00001）。12ヵ月後、緑膿菌密度はプラセボ群（平均CFB-0.08）に比べ、CMS群（平均CFB-0.86）においてベースラインより大きく減少していた（図5参照）。
【0109】
有害事象
有害事象が発生した患者の割合は、各群で同程度であった。気管支痙攣はCMS治療を受けている患者の0.6％にしか臨床的に認められず、コリスチン硫酸塩に対する緑膿菌耐性の発現は1％と低かった。
有害事象が発生した患者の割合は、各群で同程度であった。気管支痙攣はCMS治療を受けている患者の0.6％にしか臨床的に認められず、コリスチン硫酸塩に対する緑膿菌耐性の発現は1％と低かった。
【0110】
したがって、適応エアロゾル送達システムによるI-nebによるCMSは、年間の増悪率と緑膿菌感染率を有意に減少させ、安全で忍容性も高い。
【0111】
上記の結果は、30％の治療差を検出するために、80％以上の検出力を持つ統計解析によって達成された。
【0112】
マクロライド治療
ベースラインでの安定したマクロライドの使用は、CMS群（24.4％）とプラセボ群（26.9％）で同程度であった。注目すべき点として、安定した経口マクロライドの併用はモデルの効果として含まれたが、統計的に有意ではなかった（p=0.44506）。このことは、安定した経口マクロライドを併用した対象とそうでない対象との間で、NCFBの平均肺増悪年率に顕著な差がないことを示唆している。
ベースラインでの安定したマクロライドの使用は、CMS群（24.4％）とプラセボ群（26.9％）で同程度であった。注目すべき点として、安定した経口マクロライドの併用はモデルの効果として含まれたが、統計的に有意ではなかった（p=0.44506）。このことは、安定した経口マクロライドを併用した対象とそうでない対象との間で、NCFBの平均肺増悪年率に顕著な差がないことを示唆している。
【0113】
集団
被験者の平均年齢はCMS群、プラセボ群ともに64.2歳で、対象の3分の2は女性であった（CMS群123人［69.9％］、プラセボ群126人［64.0％］）。
被験者の平均年齢はCMS群、プラセボ群ともに64.2歳で、対象の3分の2は女性であった（CMS群123人［69.9％］、プラセボ群126人［64.0％］）。
【0114】
対象のほとんどは白人であった（CMS群167人［94.9％］、プラセボ群189人［95.9％］）。身長、体重、肥満度などの人口統計学的特徴は両群で同様であった。対象の3分の2以上は非喫煙者であり、CMS群では176人中124人（70.5％）、プラセボ群では197人中142人（72.1％）であった。現在の喫煙者はわずか3人（0.8％）であった：CMS群では0/176、プラセボ群では3/197であった。残りの27.9％（CMS群52/176人、プラセボ群52/197人）は元喫煙者であった。
【0115】
好ましい実施形態
1. 緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者における肺増悪の頻度を減少させる方法であって、前記方法は、以下を含む：
- 前記患者に少なくとも1日20mgのCBAコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）の用量を吸入により投与すること；および
- 前記患者における前記肺増悪の前記頻度を減少させること。
2. 前記用量が、20mgCBA /日から60mgCBA /日までを含む、前者の実施形態による方法。
3. 吸入されたコリスチンが適応エアロゾル送達システムによって提供される、前記の実施形態による方法。
4. 前記患者が臨床的に安定している、前記の実施形態による方法。
5. 前記患者が、CMS治療に先立つ12ヶ月間に、経口抗生物質もしくは吸入抗生物質を必要とする少なくとも2回のNCFB肺増悪、または静脈内抗生物質を必要とする1回のNCFB肺増悪を有していた、前記の実施形態による方法。
6. 前記患者が以下の併存疾患の1つ以上を有する、前記の実施形態による方法：COPD、喘息、胃食道逆流。
7. 前記用量が、1日2回、10mgのCBAから30mgのCBAである、前記の実施形態による方法。
8. 前記用量が1日2回10mgのCBAである、前者の実施形態による方法。
9. 緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者における肺増悪の頻度を減少させる方法であって、前記方法は、以下を含む：
- 30～35mgのCBA～60～70mgのCBAを1mLの生理食塩水に溶解して含むコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）組成物を調製すること；
- 約0.3mLの量の前記組成物を吸入、ネブライゼーションまたはエアゾールスプレーによって前記患者に送達すること、および
- 前記患者における前記肺増悪の前記頻度を減少させること。
10. CMSを含む前記組成物が生理食塩水である、前記の実施形態による方法。
11. 前記生理食塩水が、0.4％～0.9％w/vの塩化ナトリウムを含む滅菌水溶液である、前記の実施形態による方法。
12. 前記滅菌水溶液が0.45％w/vの塩化ナトリウムを含む、前記の実施形態による方法。
13. CMSが、吸入に適した滅菌水溶液に使用前に溶解される粉末の形態である、前記の実施形態による方法。
14. 前記粉末が、30～35mgのCBAから60～70mgのCBAの用量に対応する、前記の実施形態による方法。
15. 滅菌水溶液が生理食塩水である、前記の実施形態による方法。
16. 前記生理食塩水が0.4～0.9％w/vの塩化ナトリウムを含む、前記の実施形態による方法。
17. 前記CMSが少なくとも12ヶ月間投与される、前記の実施形態による方法。
18. 以下を含む前記の実施形態による方法：
- 前記患者に、少なくとも10mgのCBAコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）の用量を1日2回、少なくとも12カ月間、吸入により投与すること；および
- 前記患者における前記肺増悪の前記頻度を減少させること。
1. 緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者における肺増悪の頻度を減少させる方法であって、前記方法は、以下を含む：
- 前記患者に少なくとも1日20mgのCBAコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）の用量を吸入により投与すること；および
- 前記患者における前記肺増悪の前記頻度を減少させること。
2. 前記用量が、20mgCBA /日から60mgCBA /日までを含む、前者の実施形態による方法。
3. 吸入されたコリスチンが適応エアロゾル送達システムによって提供される、前記の実施形態による方法。
4. 前記患者が臨床的に安定している、前記の実施形態による方法。
5. 前記患者が、CMS治療に先立つ12ヶ月間に、経口抗生物質もしくは吸入抗生物質を必要とする少なくとも2回のNCFB肺増悪、または静脈内抗生物質を必要とする1回のNCFB肺増悪を有していた、前記の実施形態による方法。
6. 前記患者が以下の併存疾患の1つ以上を有する、前記の実施形態による方法：COPD、喘息、胃食道逆流。
7. 前記用量が、1日2回、10mgのCBAから30mgのCBAである、前記の実施形態による方法。
8. 前記用量が1日2回10mgのCBAである、前者の実施形態による方法。
9. 緑膿菌感染を伴う非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFB）に罹患している患者における肺増悪の頻度を減少させる方法であって、前記方法は、以下を含む：
- 30～35mgのCBA～60～70mgのCBAを1mLの生理食塩水に溶解して含むコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）組成物を調製すること；
- 約0.3mLの量の前記組成物を吸入、ネブライゼーションまたはエアゾールスプレーによって前記患者に送達すること、および
- 前記患者における前記肺増悪の前記頻度を減少させること。
10. CMSを含む前記組成物が生理食塩水である、前記の実施形態による方法。
11. 前記生理食塩水が、0.4％～0.9％w/vの塩化ナトリウムを含む滅菌水溶液である、前記の実施形態による方法。
12. 前記滅菌水溶液が0.45％w/vの塩化ナトリウムを含む、前記の実施形態による方法。
13. CMSが、吸入に適した滅菌水溶液に使用前に溶解される粉末の形態である、前記の実施形態による方法。
14. 前記粉末が、30～35mgのCBAから60～70mgのCBAの用量に対応する、前記の実施形態による方法。
15. 滅菌水溶液が生理食塩水である、前記の実施形態による方法。
16. 前記生理食塩水が0.4～0.9％w/vの塩化ナトリウムを含む、前記の実施形態による方法。
17. 前記CMSが少なくとも12ヶ月間投与される、前記の実施形態による方法。
18. 以下を含む前記の実施形態による方法：
- 前記患者に、少なくとも10mgのCBAコリスチメチン酸ナトリウム（CMS）の用量を1日2回、少なくとも12カ月間、吸入により投与すること；および
- 前記患者における前記肺増悪の前記頻度を減少させること。
【実施例】
【0116】
臨床試験PROMIS Iはclinicaltrials.gov（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03093974?term=Zambon&cond=Non-cystic+Fibrosis+Bronchiectasis&draw=2&rank=2）で入手可能である。
【0117】
略語
AAD：適応エアロゾル送達
ADR：薬物有害反応
AE:有害事象
CBA：以下に示す表に記載のコリスチン塩基活性（EMA適応症）
CF:嚢胞性線維症
CFU:コロニー形成単位
CI:信頼区間
COPD：慢性閉塞性肺疾患
HRCT：高解像度コンピューター断層撮影
IMP:治験薬（CMS）
IU:国際ユニット
MIU:百万国際単位
NCFB:非嚢胞性線維症気管支拡張症
SAE:重篤な有害事象
AAD：適応エアロゾル送達
ADR：薬物有害反応
AE:有害事象
CBA：以下に示す表に記載のコリスチン塩基活性（EMA適応症）
CF:嚢胞性線維症
CFU:コロニー形成単位
CI:信頼区間
COPD：慢性閉塞性肺疾患
HRCT：高解像度コンピューター断層撮影
IMP:治験薬（CMS）
IU:国際ユニット
MIU:百万国際単位
NCFB:非嚢胞性線維症気管支拡張症
SAE:重篤な有害事象
【0118】
集団
377人の患者が無作為に割り付けられた（177人がI-nebによるCMSに）、200人がプラセボに割り付けられた
377人の患者が無作為に割り付けられた（177人がI-nebによるCMSに）、200人がプラセボに割り付けられた
【0119】
参加基準
対象は以下の条件を満たしていれば適格とみなされた：
1. プロトコールへの参加に関する詳細な説明を受け、署名入りの同意を得た後、インフォームド・コンセントを行うことができ、意思のある者；
2. 18歳以上の男女；
3. コンピュータ断層撮影（CT）または高解像度CT（HRCT）によりNCFBと診断され、対象のノートに記録されており、これが治療中の主な疾患である者；
4. スクリーニング検査(来院1)前の12ヵ月間に、抗生物質の経口または吸入を必要とするNCFB肺増悪が2回以上、または抗生物質の静脈内投与を必要とするNCFB肺増悪が1回以上あり、来院1から来院2までの間に治療の有無にかかわらずNCFB肺増悪がなかった者；
5. 緑膿菌 感染の既往歴がある者；
6. 臨床的に安定しており、スクリーニング検査（来院1）の少なくとも30日前から肺治療の変更を必要としない者；
7. 気管支拡張前のFEV1が予測値の25％以上である者；
8. スクリーニング検査（来院1）またはスクリーニング期間中に採取された適切なサンプルからの緑膿菌の喀痰培養が陽性であった者。
対象は以下の条件を満たしていれば適格とみなされた：
1. プロトコールへの参加に関する詳細な説明を受け、署名入りの同意を得た後、インフォームド・コンセントを行うことができ、意思のある者；
2. 18歳以上の男女；
3. コンピュータ断層撮影（CT）または高解像度CT（HRCT）によりNCFBと診断され、対象のノートに記録されており、これが治療中の主な疾患である者；
4. スクリーニング検査(来院1)前の12ヵ月間に、抗生物質の経口または吸入を必要とするNCFB肺増悪が2回以上、または抗生物質の静脈内投与を必要とするNCFB肺増悪が1回以上あり、来院1から来院2までの間に治療の有無にかかわらずNCFB肺増悪がなかった者；
5. 緑膿菌 感染の既往歴がある者；
6. 臨床的に安定しており、スクリーニング検査（来院1）の少なくとも30日前から肺治療の変更を必要としない者；
7. 気管支拡張前のFEV1が予測値の25％以上である者；
8. スクリーニング検査（来院1）またはスクリーニング期間中に採取された適切なサンプルからの緑膿菌の喀痰培養が陽性であった者。
【0120】
除外基準
対象が以下のいずれかに該当する場合は、対象外とした：
1. 嚢胞性線維症（CF）の結果として、気管支拡張症であることが分かっている者；
2. 免疫グロブリンによる治療を必要とする低ガンマグロブリン血症の既往歴がある者（完全に補充され、治験責任医師が免疫コンピテントと判断した場合を除く）；
3. 重症筋無力症またはポルフィリン症である者；
4. コントロールされていない重度の高血圧、虚血性心疾患、不整脈などの重篤な心血管系疾患、および治験責任医師が考える安全性の評価を混乱させるようなその他の症状を有する者；
5. スクリーニング検査（来院1）前の3ヵ月間に大手術を受けたか、試験期間中に入院大手術を予定していた者；
6. アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）の治療を受けている者；
7. スクリーニング検査（来院1）前4週間、または来院1から来院2の間に大量喀血（300mL以上、または輸血を必要とする）があった；
8. 治験責任医師の見解において、患者の安全性を損なう、または試験の安全性もしくは有効性の評価を混乱させる呼吸不全を有する者；
9. 現在活動中の悪性腫瘍（転移のない皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌を除く）を有する者；
10. スクリーニング検査（来院1）前の1年間に、免疫抑制薬（アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、リツキシマブなど）、および/または抗サイトカイン薬（抗IL-6薬、抗腫瘍α壊死因子製剤など）を服用している；
11. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既往歴がある者；
12. 非結核性抗酸菌症（NTM）肺疾患または結核の治療を受けている者；
13. コリスチメチン酸ナトリウム（静脈内投与または吸入）または他のポリミキシンに対してアレルギーがある、または耐容性がないことが分かっている、または疑われる者（コリスチメチン酸ナトリウムの吸入後に気管支の過反応が認められたことがある者を含む）；
14. スクリーニング検査1（来院1）から6ヵ月以内に、1日15mgを超える用量のプレドニゾン（または他のコルチコステロイドの同等用量）を長期間（30日以上）投与された；
15. 経口マクロライド系薬剤（例：アジスロマイシン/エリスロマイシン/クラリスロマイシン）による新たな維持療法が、スクリーニング検査（来院1）から30日以内に開始された、または来院1と来院2の間に開始された（来院2：治療のt=0）；
16. スクリーニング検査（来院1）前30日以内および来院1と来院2の間に、静脈内または筋肉内、経口または吸入の抗偽性抗生物質（安定用量のマクロライド慢性経口投与を除く）を使用した；
17. 妊娠中または授乳中であるか、今後1年間に妊娠する予定があるか、または妊娠の可能性があり、無作為化の少なくとも1ヵ月前から試験参加期間中、信頼できる避妊法を使用する意思がない者；
18. 臨床評価および/または臨床検査（身体検査、バイタルサイン、血液学的検査、臨床化学的検査、臨床的に関連性のある腎機能障害（血清クレアチニン値が正常値上限の2.0倍以上と定義）、心電図）において、スクリーニング検査（来院1）時および試験期間中、患者の安全な試験参加を危険にさらす重大な異常があった者；
19. スクリーニング来院（来院1）前30日以内に他の治験介入試験に参加した者。
対象が以下のいずれかに該当する場合は、対象外とした：
1. 嚢胞性線維症（CF）の結果として、気管支拡張症であることが分かっている者；
2. 免疫グロブリンによる治療を必要とする低ガンマグロブリン血症の既往歴がある者（完全に補充され、治験責任医師が免疫コンピテントと判断した場合を除く）；
3. 重症筋無力症またはポルフィリン症である者；
4. コントロールされていない重度の高血圧、虚血性心疾患、不整脈などの重篤な心血管系疾患、および治験責任医師が考える安全性の評価を混乱させるようなその他の症状を有する者；
5. スクリーニング検査（来院1）前の3ヵ月間に大手術を受けたか、試験期間中に入院大手術を予定していた者；
6. アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）の治療を受けている者；
7. スクリーニング検査（来院1）前4週間、または来院1から来院2の間に大量喀血（300mL以上、または輸血を必要とする）があった；
8. 治験責任医師の見解において、患者の安全性を損なう、または試験の安全性もしくは有効性の評価を混乱させる呼吸不全を有する者；
9. 現在活動中の悪性腫瘍（転移のない皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌を除く）を有する者；
10. スクリーニング検査（来院1）前の1年間に、免疫抑制薬（アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、リツキシマブなど）、および/または抗サイトカイン薬（抗IL-6薬、抗腫瘍α壊死因子製剤など）を服用している；
11. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既往歴がある者；
12. 非結核性抗酸菌症（NTM）肺疾患または結核の治療を受けている者；
13. コリスチメチン酸ナトリウム（静脈内投与または吸入）または他のポリミキシンに対してアレルギーがある、または耐容性がないことが分かっている、または疑われる者（コリスチメチン酸ナトリウムの吸入後に気管支の過反応が認められたことがある者を含む）；
14. スクリーニング検査1（来院1）から6ヵ月以内に、1日15mgを超える用量のプレドニゾン（または他のコルチコステロイドの同等用量）を長期間（30日以上）投与された；
15. 経口マクロライド系薬剤（例：アジスロマイシン/エリスロマイシン/クラリスロマイシン）による新たな維持療法が、スクリーニング検査（来院1）から30日以内に開始された、または来院1と来院2の間に開始された（来院2：治療のt=0）；
16. スクリーニング検査（来院1）前30日以内および来院1と来院2の間に、静脈内または筋肉内、経口または吸入の抗偽性抗生物質（安定用量のマクロライド慢性経口投与を除く）を使用した；
17. 妊娠中または授乳中であるか、今後1年間に妊娠する予定があるか、または妊娠の可能性があり、無作為化の少なくとも1ヵ月前から試験参加期間中、信頼できる避妊法を使用する意思がない者；
18. 臨床評価および/または臨床検査（身体検査、バイタルサイン、血液学的検査、臨床化学的検査、臨床的に関連性のある腎機能障害（血清クレアチニン値が正常値上限の2.0倍以上と定義）、心電図）において、スクリーニング検査（来院1）時および試験期間中、患者の安全な試験参加を危険にさらす重大な異常があった者；
19. スクリーニング来院（来院1）前30日以内に他の治験介入試験に参加した者。
【0121】
有効性データ
主要評価項目
緑膿菌に慢性感染したNCFB患者において、吸入コリスチメチン酸ナトリウムの使用がプラセボと比較して肺増悪の頻度を減少させるかどうかを調べるために、以下の仮説を検証した：
- 帰無仮説A：肺増悪率に対する効果に関して、コリスチメチン酸ナトリウム吸入とプラセボ吸入の間に差はない。
主要評価項目
緑膿菌に慢性感染したNCFB患者において、吸入コリスチメチン酸ナトリウムの使用がプラセボと比較して肺増悪の頻度を減少させるかどうかを調べるために、以下の仮説を検証した：
- 帰無仮説A：肺増悪率に対する効果に関して、コリスチメチン酸ナトリウム吸入とプラセボ吸入の間に差はない。
【0122】
コリスチメチン酸ナトリウム吸入の有効性が証明されたとみなすには、帰無仮説が棄却されなければならない。
【0123】
NCFB肺増悪の代替定義を用いた支持的分析が行われた。増悪の再分類は盲検法（データベースロック前）で行われた。肺増悪の代替定義としては、以下の主要症状のうち3つ以上が48時間以上悪化した場合を用いる：
- 咳
- 喀痰量や粘度
- 膿性痰
- 息苦しさおよび/または運動耐容能（呼吸困難）
- 疲労および/または倦怠感
- 喀血
および
臨床的悪化の他の潜在的原因が否定された場合に、医師が気管支拡張症治療の変更が必要であると判断した場合。
- 咳
- 喀痰量や粘度
- 膿性痰
- 息苦しさおよび/または運動耐容能（呼吸困難）
- 疲労および/または倦怠感
- 喀血
および
臨床的悪化の他の潜在的原因が否定された場合に、医師が気管支拡張症治療の変更が必要であると判断した場合。
【0124】
平均年間肺増悪率
治療期間中のNCFB肺増悪回数は、治療、プール施設、経口マクロライド安定併用療法の使用を固定効果とし、オフセットとして試験期間中の対数を含む過分散を考慮したポアソン回帰モデルを用いて分析した。
治療期間中のNCFB肺増悪回数は、治療、プール施設、経口マクロライド安定併用療法の使用を固定効果とし、オフセットとして試験期間中の対数を含む過分散を考慮したポアソン回帰モデルを用いて分析した。
【0125】
NCFB肺増悪を起こした対象の数と割合、肺増悪の回数、追跡期間（年）を治療群別にまとめた。各治療群における増悪率の調整年平均値と調整率比、およびその95％CIがモデルによって推定された。
【0126】
解析では、2回目の肺増悪が最初の肺増悪に対する抗生物質治療（経口または静脈内）終了後14日未満に開始した場合、2回の肺増悪を1回のエピソードとみなした。
【0127】
帰無仮説が棄却された場合は、二次分析でハザードの比例性を追加調査する。分析の詳細については、SAPに記載される。
【0128】
対応する両側p値が<0.05の場合、統計的に有意とみなされる。
【0129】
副次的評価項目
副次的有効性／薬理経済的評価項目の要約統計および解析は、mITT（主要解析）およびPPについて以下のように行われた。
副次的有効性／薬理経済的評価項目の要約統計および解析は、mITT（主要解析）およびPPについて以下のように行われた。
【0130】
最初の増悪までの期間
最初のNCFB肺増悪までの期間および最初の重症NCFB肺増悪までの期間は、IMPの初回投与日から最初の肺増悪が発生した日までの日数（すなわち、最初の肺増悪が発生した日-初回投与日＋1）として計算された。治療群の比較には対数順位和検定を用いた。NCFB肺増悪を伴わずに試験を終了した対象、または増悪を伴わずに早期中止された対象は、最終追跡調査時に打ち切られたとみなされる。
最初のNCFB肺増悪までの期間および最初の重症NCFB肺増悪までの期間は、IMPの初回投与日から最初の肺増悪が発生した日までの日数（すなわち、最初の肺増悪が発生した日-初回投与日＋1）として計算された。治療群の比較には対数順位和検定を用いた。NCFB肺増悪を伴わずに試験を終了した対象、または増悪を伴わずに早期中止された対象は、最終追跡調査時に打ち切られたとみなされる。
【0131】
肺増悪のない日数の年換算値
無増悪日数の年換算値も治療群別に示した。予後の共変量の影響を考慮できる適切なノンパラメトリック検定を使用した。
無増悪日数の年換算値も治療群別に示した。予後の共変量の影響を考慮できる適切なノンパラメトリック検定を使用した。
【0132】
重症NCFB肺増悪（肺炎エピソードを含む）
抗生物質の静注および／または入院（24時間以上の入院）を必要とする肺炎および重症肺増悪と定義された対象の数および割合、肺炎／重症肺増悪の数、肺炎／重症肺増悪率の年平均値も治療群別に示されている。
抗生物質の静注および／または入院（24時間以上の入院）を必要とする肺炎および重症肺増悪と定義された対象の数および割合、肺炎／重症肺増悪の数、肺炎／重症肺増悪率の年平均値も治療群別に示されている。
【0133】
生活の質
SGRQ総スコアおよびドメインスコア（症状、活動、影響スコア）は、記述統計を使って治療群ごとに各来院時にまとめられた。ベースライン（来院2）からの変化も、治療群別にベースライン後の各来院ごとにまとめられている。スコアはSGRQマニュアル[20]に従って計算された。
SGRQ総スコアおよびドメインスコア（症状、活動、影響スコア）は、記述統計を使って治療群ごとに各来院時にまとめられた。ベースライン（来院2）からの変化も、治療群別にベースライン後の各来院ごとにまとめられている。スコアはSGRQマニュアル[20]に従って計算された。
【0134】
重複入力やデータの欠落は、同マニュアルに記載されているように対処されている。
【0135】
SGRQ総スコアは、治療、来院、治療と来院の交互作用、経口マクロライドによる安定した併用療法の使用、プールされた施設を固定効果とし、ベースライン値を共変量とする反復測定の線形混合モデルを用いて解析した。非構造共分散行列を仮定し、自由度にはKenward-Roger調整を用いた。各治療群における最小二乗平均、治療間の最小二乗平均差、それらの95％CI、および各来院時の関連p値がモデルによって推定される。
【0136】
QOL-B質問票の総得点は、SGRQ総得点と同様に要約され、分析されている。スコアリングのアルゴリズムと多重インピュテーションおよび欠損データの処理方法は、質問票の説明書 [21, 22]に従って行われた。
【0137】
緑膿菌密度
ベースライン（来院2）から28日目（来院3）、および来院5と7までのlog10 CFU/g喀痰の平均変化で決定される緑膿菌密度は、治療法、プール施設、経口マクロライド安定併用療法の使用を固定効果として、ベースライン値を共変量として含む共分散分析モデルにより、治療群間で比較された。各治療群における最小二乗平均、治療間の最小二乗平均差、それらの95％CIおよび関連するp値が推定された。
ベースライン（来院2）から28日目（来院3）、および来院5と7までのlog10 CFU/g喀痰の平均変化で決定される緑膿菌密度は、治療法、プール施設、経口マクロライド安定併用療法の使用を固定効果として、ベースライン値を共変量として含む共分散分析モデルにより、治療群間で比較された。各治療群における最小二乗平均、治療間の最小二乗平均差、それらの95％CIおよび関連するp値が推定された。
【0138】
結論の頑健性を評価するために、感度分析を行うこともある。
【0139】
緑膿菌密度（log10 CFU/g喀痰）およびベースライン（来院2）からの変化に関する要約統計は、各試験来院時の治療群別に提供される。
【0140】
処置
CMS粉末1 MIU（Xellia Pharm.Aps, Copenhagen, DK）は、表1に従い、コリスチメチン酸ナトリウム80 mg/コリスチン塩基活性（CBA）33 mgにほぼ相当し、1日2回I-nebで投与した。-I-nebは、I-neb AADシステムでの使用が承認された液体薬剤をエアロゾル化するために設計された超音波（振動メッシュ）ネブライザーシステムによって作動する肺投与装置である。例えばUS 6,367,470に記載されている。
CMS粉末1 MIU（Xellia Pharm.Aps, Copenhagen, DK）は、表1に従い、コリスチメチン酸ナトリウム80 mg/コリスチン塩基活性（CBA）33 mgにほぼ相当し、1日2回I-nebで投与した。-I-nebは、I-neb AADシステムでの使用が承認された液体薬剤をエアロゾル化するために設計された超音波（振動メッシュ）ネブライザーシステムによって作動する肺投与装置である。例えばUS 6,367,470に記載されている。
【0141】
I-Neb（ネブライザー機器）
対象は1日2回、I-neb AAD装置を用いてIMPを投与し、I-nebに付属のディスクで作動させる。対象は、I-neb装置の使用（書面による指示を含む）およびI-nebで使用するIMPの調製に関する適切なトレーニングを受ける。対象は、来院2 において、施設担当者の監督下で最初の IMP 投与を行い、IMP の使用量が装置によって記録されることを知らされる。対象がI-neb装置でIMPを自己投与する場合、IMPを投与した時間帯、投与時間、IMPの量は装置に保存される。
対象は1日2回、I-neb AAD装置を用いてIMPを投与し、I-nebに付属のディスクで作動させる。対象は、I-neb装置の使用（書面による指示を含む）およびI-nebで使用するIMPの調製に関する適切なトレーニングを受ける。対象は、来院2 において、施設担当者の監督下で最初の IMP 投与を行い、IMP の使用量が装置によって記録されることを知らされる。対象がI-neb装置でIMPを自己投与する場合、IMPを投与した時間帯、投与時間、IMPの量は装置に保存される。
【0142】
試験期間中、治験責任医師はI-nebからスポンサーが提供するノートパソコンにインストールされたデータ分析装置にデータをダウンロードすることにより、継続的に現場で服薬アドヒアランスを評価する。さらに、対象が使用した IMP と使用しなかった IMP の量を評価する薬剤説明責任（第 11.4 節を参照）が実施される。データはI-nebに残るので、研究終了時に完全に分析することができる。
【0143】
治療終了後、すなわち来院7では、I-nebからの機器使用データが、施設担当者に提供された指示書に従ってノートパソコンにダウンロードされる。その後、指示に従い、データをCROまたはフィリップスに電子的に送信することができる。あるいは、デバイスを保管し、返却されたIMPとともにAlmacに返却することもできる。その後、アルマックがフィリップス（I-nebメーカー）にデバイスを送り、フィリップスがデータをダウンロードしてCROに送る。I-nebシステムはIMPの服用に関するすべての情報を記録するため、これらのデータは全体的な服薬アドヒアランスを決定するために使用される。
【0144】
緑膿菌分析
緑膿菌密度の定量分析結果は、喀痰1gあたりのコロニー形成単位（CFU）数として示される。
緑膿菌密度の定量分析結果は、喀痰1gあたりのコロニー形成単位（CFU）数として示される。
【0145】
緑膿菌密度分析（セクション9.1.5参照）に加え、各診察時に採取した喀痰検体から硫酸コリスチンに対する緑膿菌の感受性を評価する。感受性試験は最小発育阻止濃度（MIC）法を用いて行われる。肺増悪時に採取した検体については、他の抗菌薬パネルによる感受性試験も実施する。
【0146】
硫酸コリスチンに対する耐性が検出された場合、および／またはMICの有意な上昇（すなわち、コリスチメチン酸ナトリウムMICの4倍を超える変化）を示す分離株がある場合、MICの変化が微生物学的再発または再感染によるものであるかどうかを判定するために、緑膿菌分離株の遺伝子型検査を実施することができる。
【0147】
その結果、コリスチメチン酸ナトリウム投与群では緑膿菌の密度が急速に低下し、抑制されたままであった。プラセボ群と比較した場合、コリスチメテート耐性発現を示唆するデータはなかった。
【0148】
バイオメトリクス
主要有効性変数：
この試験の主要変数は、12ヵ月間のNCFB肺増悪率の年間平均値（肺増悪の頻度）である。
主要有効性変数：
この試験の主要変数は、12ヵ月間のNCFB肺増悪率の年間平均値（肺増悪の頻度）である。
【0149】
副次的有効性変数：
- IMPの初回投与から最初の肺増悪までの期間（日）；
- 肺増悪のなかった日数の年換算値；
- 重篤な肺増悪の回数（抗生物質の静脈内投与および／または入院を必要とするものと定義）；
- IMPの初回投与から最初の重症肺増悪までの期間（日）；
- QoLは、SGRQおよびQOL-B質問票の合計得点で測定され、ベースラインからベースライン後の各診察におけるSGRQおよびQOL-Bの変化も測定された；
- 肺増悪による欠勤日数；
- ベースライン（来院2）から治療開始28日目（来院3）、および来院5と7までのlog10 CFU/g喀痰の平均変化により決定される緑膿菌密度。
- IMPの初回投与から最初の肺増悪までの期間（日）；
- 肺増悪のなかった日数の年換算値；
- 重篤な肺増悪の回数（抗生物質の静脈内投与および／または入院を必要とするものと定義）；
- IMPの初回投与から最初の重症肺増悪までの期間（日）；
- QoLは、SGRQおよびQOL-B質問票の合計得点で測定され、ベースラインからベースライン後の各診察におけるSGRQおよびQOL-Bの変化も測定された；
- 肺増悪による欠勤日数；
- ベースライン（来院2）から治療開始28日目（来院3）、および来院5と7までのlog10 CFU/g喀痰の平均変化により決定される緑膿菌密度。
【0150】
安全変数
- TEAEの発生率
- ベースライン（来院2）から治療終了時（来院7）までのFEV1予測値の絶対変化率；
- 投与開始時と投与終了時に、IMP 投与後に臨床的またはスパイロメトリー的に判定された気管支痙攣を経験した対象の数；
- スクリーニング/無作為化（来院1/2）から来院3、5および治療終了（来院7）までの喀痰、ならびに肺炎による増悪時の来院および診療時の喀痰について、コリスチン硫酸塩に対する緑膿菌耐性をin-vitro感受性試験により判定する；
- スクリーニング（来院1）から治療終了（来院7）までの喀痰中の他の細菌コロニーの出現および耐性菌の発現；
- 血液学、臨床化学、腎機能検査；
- 身体検査とバイタルサインのデータ；
- 12誘導心電図
- TEAEの発生率
- ベースライン（来院2）から治療終了時（来院7）までのFEV1予測値の絶対変化率；
- 投与開始時と投与終了時に、IMP 投与後に臨床的またはスパイロメトリー的に判定された気管支痙攣を経験した対象の数；
- スクリーニング/無作為化（来院1/2）から来院3、5および治療終了（来院7）までの喀痰、ならびに肺炎による増悪時の来院および診療時の喀痰について、コリスチン硫酸塩に対する緑膿菌耐性をin-vitro感受性試験により判定する；
- スクリーニング（来院1）から治療終了（来院7）までの喀痰中の他の細菌コロニーの出現および耐性菌の発現；
- 血液学、臨床化学、腎機能検査；
- 身体検査とバイタルサインのデータ；
- 12誘導心電図
【0151】
結果
mITTは、ベースラインの対象特性の要約を作成し、すべての主要および副次的有効性評価項目の解析に使用されている。
mITTは、ベースラインの対象特性の要約を作成し、すべての主要および副次的有効性評価項目の解析に使用されている。
【0152】
増悪の年間発生率はCMS I-neb投与群でプラセボ投与群より低かった（患者1人当たり年間0.58 vs. 0.95、発生率比（RR = Relative Risk）0.61 95%信頼区間0.46-0.82、p=0.00101）。
【0153】
プラセボに対するCMSのLS（最小二乗）平均罹患率比は0.612（95％CI 0.457、0.820、p＝0.00101）であり、プラセボと比較してCMS治療を受けた対象の肺増悪率が統計学的に有意に39％減少した（同様の結果［LS平均罹患率比＝0.591、95％CI（0.438-0.796）、p＝0.0006］は、低採用国を合わせた事後解析でも得られた）。これらのデータは、PP集団分析でも支持され、その結果は一次分析と同様であった； LS平均NCFB肺増悪率は、CMS群で0.491、プラセボ群で0.842であり、プラセボに対するCMSのLS平均率比は0.583（95％CI、0.413、0.822、p＝0.00212）であり、42％の減少であった。
【0154】
したがって、この研究は、I-neb AADネブライザーを用いたCMS吸入が、NCFB肺増悪年率の減少という点で、プラセボより優れていることを示している。
【0155】
この結果は、統計学的な関連性が高い。
【0156】
肺増悪の代替定義を用いた感度分析の結果（Hill AT, Haworth CS, Aliberti S, et al. Pulmonary exacerbation in adults with bronchiectasis: a consensus definition for clinical research.Eur Respir J.2017;49(6):1700051：10.1183/13993003.00051-2017）は、一次分析の結果を支持している：LS平均NCFB肺増悪年率は、CMS群0.538、プラセボ群0.838であり、プラセボに対するCMSのLS平均率比は0.642（95％CI、0.470、0.877）であり、CMS群ではプラセボ群に比べ統計学的に有意に低い36％の減少に相当した（p=0.00540）。
【0157】
その他の副次的有効性変数については、以下の段落で述べる。
【0158】
最初の増悪までの期間
CMS I-neb群では最初の増悪までの期間が延長した（HR 0.59、95％CI 0.43-0.81、p＝0.00074；HR＝Hazard Ratio）（図3参照）。
CMS I-neb群では最初の増悪までの期間が延長した（HR 0.59、95％CI 0.43-0.81、p＝0.00074；HR＝Hazard Ratio）（図3参照）。
【0159】
IMPの初回投与から最初のNCFB肺増悪までの期間は、CMS群でプラセボ群より統計学的に有意に長かった。最初のNCFB肺増悪までの期間の中央値はプラセボ群で208日であり、CMS群では中央値に達しなかったが、これは試験中に肺増悪を経験した対象が半数以下（n=68、38.6%）であったためである。
【0160】
生存分布をlog rank testを用いて2つの治療群間で比較し、統計的に有意であると評価した（p=0.00074）。mITT（modified Intention to Treat）集団に対してCox比例ハザード回帰モデルを用いて支持的解析を行った。
【0161】
初回増悪のリスクは、プラセボ群と比較してCMS群で有意に低かった（ハザード比0.590；95％CI、0.432、0.806）。その結果、CMS群では最初の増悪イベントのリスクがプラセボ群に比べて41％減少した。
【0162】
重症NCFB肺増悪
I-nebから吸入されたCMSは、NCFBの重症肺増悪年率を減少させるという点で、プラセボと比較して優位性を示した（p=0.003）。LS平均重症NCFB肺増悪年率はCMS群で0.116、プラセボ群で0.283であった。プラセボに対するCMSのLS平均罹患率比は0.409（95％信頼区間、0.227、0.738、p=0.003）であり、プラセボと比較してCMS治療群では重症肺増悪率が統計学的に有意に59％減少した。
I-nebから吸入されたCMSは、NCFBの重症肺増悪年率を減少させるという点で、プラセボと比較して優位性を示した（p=0.003）。LS平均重症NCFB肺増悪年率はCMS群で0.116、プラセボ群で0.283であった。プラセボに対するCMSのLS平均罹患率比は0.409（95％信頼区間、0.227、0.738、p=0.003）であり、プラセボと比較してCMS治療群では重症肺増悪率が統計学的に有意に59％減少した。
【0163】
重症NCFB肺増悪までの期間
重篤なNCFB肺増悪は、CMS群では19/176例（10.8％）に認められ、プラセボ群の36/197例（18.3％）より低かった。最初の重症NCFB肺増悪までの期間の中央値、25パーセンタイル、75パーセンタイルはいずれの群でも達成されなかった。生存分布を2つの治療群間で比較し、その差は統計的に有意であると評価された（p=0.03318）。
重篤なNCFB肺増悪は、CMS群では19/176例（10.8％）に認められ、プラセボ群の36/197例（18.3％）より低かった。最初の重症NCFB肺増悪までの期間の中央値、25パーセンタイル、75パーセンタイルはいずれの群でも達成されなかった。生存分布を2つの治療群間で比較し、その差は統計的に有意であると評価された（p=0.03318）。
【0164】
Saint George's Respiratory Questionnaire（SGRQ）で測定したQoL
LS平均による全時点のSGRQ総スコアにおける全体的な治療差は-3.378、p=0.01766であり、試験期間中にQOLが統計的に有意に改善したことが示された（図4参照）。CMS治療終了時、LS平均によるSGRQ総スコアの治療差は4.552、p=0.0055であり、ベースラインと比較して臨床的に意味のある、統計的に有意なQOLの改善を試験終了時に示した。
LS平均による全時点のSGRQ総スコアにおける全体的な治療差は-3.378、p=0.01766であり、試験期間中にQOLが統計的に有意に改善したことが示された（図4参照）。CMS治療終了時、LS平均によるSGRQ総スコアの治療差は4.552、p=0.0055であり、ベースラインと比較して臨床的に意味のある、統計的に有意なQOLの改善を試験終了時に示した。
【0165】
緑膿菌密度の変化
1ヵ月後の緑膿菌密度は、CMS群でプラセボ群より統計学的に有意に減少した（LS平均差=-1.620、p<0.00001）。12ヵ月後、緑膿菌密度はプラセボ群（平均CFB-0.08）に比べ、CMS群（平均CFB-0.86）の方がベースラインより減少していた（図5参照）。
1ヵ月後の緑膿菌密度は、CMS群でプラセボ群より統計学的に有意に減少した（LS平均差=-1.620、p<0.00001）。12ヵ月後、緑膿菌密度はプラセボ群（平均CFB-0.08）に比べ、CMS群（平均CFB-0.86）の方がベースラインより減少していた（図5参照）。
【0166】
有害事象
有害事象が発生した患者の割合は、各群で同程度であった。気管支痙攣と抗生物質耐性はまれであった（それぞれ2.8％と1％）。特に、気管支痙攣はCMS治療を受けている患者の0.6％にしか臨床的に認められず、コリスチン硫酸塩に対する緑膿菌耐性の発現は1％と低かった。
有害事象が発生した患者の割合は、各群で同程度であった。気管支痙攣と抗生物質耐性はまれであった（それぞれ2.8％と1％）。特に、気管支痙攣はCMS治療を受けている患者の0.6％にしか臨床的に認められず、コリスチン硫酸塩に対する緑膿菌耐性の発現は1％と低かった。
【0167】
以上の結果から、I-nebによるCMSは、気管支拡張症および緑膿菌患者における年間増悪率および重症増悪率を有意に減少させた。治療は安全で忍容性も良好であった。
【0168】
ベースラインでの安定したマクロライドの使用は、CMS群（24.4％）とプラセボ群（26.9％）で同程度であった。注目すべき点として、安定した経口マクロライドの併用はモデルの効果として含まれたが、統計的に有意ではなかった（p=0.44506）。このことは、安定した経口マクロライドを併用した対象とそうでない対象との間で、NCFBの平均肺増悪年率に顕著な差がないことを示唆している。
【0169】
上記の結果は、30％の治療差を検出するために、80％以上の検出力を持つ統計解析によって達成された。
【0170】
集団
被験者の平均年齢はCMS群、プラセボ群ともに64.2歳で、対象の3分の2は女性であった（CMS群123人［69.9％］、プラセボ群126人［64.0％］）。
被験者の平均年齢はCMS群、プラセボ群ともに64.2歳で、対象の3分の2は女性であった（CMS群123人［69.9％］、プラセボ群126人［64.0％］）。
【0171】
対象のほとんどは白人であった（CMS群167人［94.9％］、プラセボ群189人［95.9％］）。身長、体重、肥満度などの人口統計学的特徴は両群で同様であった。対象の3分の2以上は非喫煙者であり、CMS群では176人中124人（70.5％）、プラセボ群では197人中142人（72.1％）であった。現在の喫煙者はわずか3人（0.8％）であった：CMS群では0/176、プラセボ群では3/197であった。残りの27.9％（CMS群52/176人、プラセボ群52/197人）は元喫煙者であった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【国際調査報告】