特表 2024-527034 若年性左心低形成症候群の治療における間葉系幹細胞の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-19

(54)【発明の名称】若年性左心低形成症候群の治療における間葉系幹細胞の使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 35/28 20150101AFI20240711BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240711BHJP

【ＦＩ】

A61K35/28

A61P9/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024504874

(86)(22)【出願日】2022-07-26

(85)【翻訳文提出日】2024-03-19

(86)【国際出願番号】 US2022038370

(87)【国際公開番号】W WO2023009537

(87)【国際公開日】2023-02-02

(31)【優先権主張番号】63/203,519

(32)【優先日】2021-07-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518274272

【氏名又は名称】ロングエバーオン インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(72)【発明者】

【氏名】ハレ， ジョシュア エム．

(72)【発明者】

【氏名】カウシャル， サンジェイ

【テーマコード（参考）】

4C087

【Ｆターム（参考）】

4C087AA01

4C087AA02

4C087BB63

4C087MA66

4C087NA14

4C087ZA36

(57)【要約】

本開示は、治療を必要とする患者において左心低形成症候群を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の間葉系幹細胞の投与を含む。本方法は、間葉系幹細胞の投与後に、心臓の健康及び機能に関連する様々なバイオマーカーを測定し、治療の効果、及び治療効果を得るために間葉系幹細胞を更に投与する必要があるかどうかの両方を判断することを更に含み得る。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療が必要な患者において若年性左心低形成症候群を治療する方法であって、治療有効量の同種間葉系幹細胞を治療が必要な患者に投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記治療有効量が、約２０×１０^６～約１００×１０^６個の同種間葉系幹細胞である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記治療有効量の同種間葉系幹細胞を投与した後の前記患者の右室重量の変化を測定することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

投与後の前記患者の右室重量の変化が、約０．１％～約１０％の右室重量の増加である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記治療有効量の同種間葉系幹細胞を投与した後の前記患者の右室駆出率の変化を測定することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

投与後の前記患者の右室駆出率の変化が、約０．１％～約１０％の右室駆出率の低下である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記治療有効量の同種間葉系幹細胞を投与した後の前記患者の右室収縮末期容量の変化を測定することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

投与後の前記患者の右室収縮末期容量の変化が、約０．１％～約１０％の右室収縮末期容量の増加である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記治療有効量の同種間葉系幹細胞を投与した後の前記患者の右室拡張末期容量の変化を測定することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

投与後の前記患者の右室拡張末期容量の変化が、約０．１％～約１０％の右室拡張末期容量の増加である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記治療有効量の同種間葉系幹細胞を投与した後の前記患者の一回拍出量の変化を測定することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記治療有効量の同種間葉系幹細胞を投与した後の前記患者の年齢に対する身長のＺスコアの変化を測定することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記治療有効量の同種間葉系幹細胞を投与した後の前記患者の年齢に対する体重のＺスコアの変化を測定することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記治療有効量の同種間葉系幹細胞を投与した後の前記患者の収縮期血圧の変化を測定することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記治療有効量の同種間葉系幹細胞を投与した後の前記患者の拡張期血圧の変化を測定することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記治療有効量の同種間葉系幹細胞を投与した後の前記患者の心拍数の変化を測定することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記治療有効量の同種間葉系幹細胞が、治療を必要とする患者に心筋内注射によって投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

前記治療有効量の同種間葉系幹細胞が、治療を必要とする患者に単回投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

治療を必要とする患者が１歳～１５歳である、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

前記同種ヒト間葉系幹細胞が骨髄及び／又は脂肪組織由来である、請求項１に記載の方法。

【請求項21】

前記治療有効量の同種間葉系幹細胞を投与した後の前記患者の三尖弁逆流率の変化を測定することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項22】

前記治療有効量の同種間葉系幹細胞を投与した後の前記患者の三尖弁逆流の正味大動脈順流量の変化を測定することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項23】

前記治療有効量の同種間葉系幹細胞を投与した後の前記患者の生存率を測定することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０２１年７月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／２０３，５１９号の利益を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、若年性左心低形成症候群（ＨＬＨＳ）の治療における間葉系幹細胞組成物の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

左心低形成症候群（ＨＬＨＳ）は、左心室（ＬＶ）の構成要素が、ＬＶが全身循環を支えることができない程度に多様に未発達であるまれな心先天性欠損症である（Ｏｈｙｅ，Ｒ．Ｇ．ら、「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｓｈｕｎｔ ｔｙｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｏｒｗｏｏｄ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｓｉｎｇｌｅ－ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ ｌｅｓｉｏｎｓ」、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（２０１０）３６２（２１）、１９８０－１９９２）。ＨＬＨＳ患者が生存している唯一の理由は、新生児の肺動脈（ＰＡ）と大動脈の間に動脈管開存症（ＰＤＡ）が存在し、右室（右心室、ＲＶ）が全身循環を支えているためである。しかしながら、管は出生後数日で自然に閉鎖し、この管に依存した全身循環がない場合、ＨＬＨＳ児は早期の外科的介入なしには生存できない（ＢＡＲＲＯＮら、「ＨＹＰＯＰＬＡＳＴＩＣ ＬＥＦＴ ＨＥＡＲＴ ＳＹＮＤＲＯＭＥ」、ＴＨＥ ＬＡＮＣＥＴ、（２００９）３７４（９６８９）、５５１－５６４）。未発達のＬＶに加えて、ＨＬＨＳは、低形成の大動脈及び大動脈弓、並びに僧帽弁閉鎖症又は狭窄症を含む、様々な解剖学的欠損を示す。これらの異常の程度により、ＨＬＨＳは様々な重症度の範囲で存在する可能性がある。

【0004】

ＨＬＨＳの心臓では、脱酸素された血液が右心房（ＲＡ）に戻るが、これは正常な心臓で見られる血流と同様である。しかし、肺静脈から左心房（ＬＡ）に流入した酸素を含んだ血液は、ＬＶで排出されるのではなく、心房中隔の欠陥（卵円孔開存）を経由してＲＡに流入し、脱酸素された血液と混ざり合ってチアノーゼ状態を引き起こす。このＲＶ内の混合血液は、その後ＰＡに進み、２つの方向に分かれる。この混合血液の一部は、酸素化のために肺に流れ込むが、これは正常な心臓で見られる血流と同様である。残りの血流はＰＤＡを通って大動脈に入り、全身循環が可能になる。しかし、介入がなければ、管は閉鎖し、心臓の右側はもはや循環を支えることができなくなり、全身循環を支える左心の不全が現れ、それにより回避することができない致命的な結果がもたらされる（Ｂａｒｒｏｎら、２００９；Ｏｈｙｅら、２０１０）。

【0005】

現在、ＨＬＨＳの診断は、ほとんどの場合、出生前に心エコー画像法を使用して正常な「四腔」心臓がないことを観察することで行われている。ＨＬＨＳに関連する染色体異常や遺伝子異常はあるが、遺伝的要因は多様で不均一である（Ｒｙｃｈｉｋ，Ｊ．「Ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ ｌｅｆｔ ｈｅａｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ： ｆｒｏｍ ｉｎ－ｕｔｅｒｏ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｔｏ ｓｃｈｏｏｌ ａｇｅ」、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｆｅｔａｌ ａｎｄ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅで発表された論文（２００５））。

【0006】

ＨＬＨＳ児は体重及び身長が正常で生まれるが、出生後の症候群の発現と、必要な開胸再建手術による著しい代謝ストレスにより、成長の困難さが明らかになる（Ｋｅｌｌｅｈｅｒ、Ｌａｕｓｓｅｎ、Ｔｅｉｘｅｉｒａ－Ｐｉｎｔｏ、及びＤｕｇｇａｎ、「Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｔａｔｕｓ ａｍｏｎｇ ｉｎｆａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ ｌｅｆｔ ｈｅａｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＨＬＨＳ）ａｆｔｅｒ ｓｔａｇｅ １ Ｎｏｒｗｏｏｄ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ」、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、（２００６）２２（３）、２３７－２４４）。体の成長は、年齢及び性別で調整したＺスコアで測定し、これは一般集団の平均値より上か下かの標準偏差である。Ｚスコア０は５０パーセンタイルに相当し、正の加算はより高いパーセンタイルに、逆はその逆となる。Ｋｅｌｌｅｈｅｒらによると、第ＩＩ期手術のための入院時、ＨＬＨＳ児の約６０％が年齢に対する体重のパーセンタイルが５位以下（年齢に対する体重のＺスコアが－１．６５未満）であり、一方で約４０％が年齢に対する身長のパーセンタイルが５位以下（年齢に対する身長のＺスコアが－１．６５未満）であった。在院日数の長さ、ＩＣＵ在院日数の長さ、再入院回数の多さは、体の成長不良と独立して相関していた（Ｋｅｌｌｅｈｅｒら、２００６）。

【0007】

上述したように、ＨＬＨＳ患者では、ＬＶの構成要素が多様に未発達であることが生命を脅かす状態となっている。ＨＬＨＳは、外科的介入がない場合、出生後まもなく致死的となり、新生児心臓死亡率全体の２５％～４０％を占める（Ｂａｒｒｏｎら、２００９）。

【0008】

ＨＬＨＳ固有のチアノーゼ状態はまた、未発達の大動脈とともに冠動脈不全を引き起こし、これは有害な心疾患の主な原因である。更に、再建手術後でさえもＨＬＨＳの単心室状態は、ＲＶが唯一の全身ポンプ室として機能するため、ＲＶに異常な負荷状態を引き起こす。その結果、心臓管理が可能であるにもかかわらず、有害なリモデリングを引き起こす可能性がある。潜在的な徴候は、拡張（心室の拡大）、心筋肥大（心臓壁の肥厚）、及び線維化（瘢痕組織に置き換わる心臓細胞の死）であり、これらは最終的に心不全につながる可能性がある（Ｗｅｈｍａｎら、「Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｐｒｅｓｅｒｖｅ ｎｅｏｎａｔａｌ ｒｉｇｈｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｐｏｒｃｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｏｖｅｒｌｏａｄ」、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ、（２０１６）３１０（１１）、Ｈ１８１６－１８２６．ｄｏｉ：１０．１１５２／ａｊｐｈｅａｒｔ．００９５５．２０１５）。心不全は心臓移植の必要性及び／又は死につながる可能性がある。

【0009】

ＨＬＨＳ管理の選択肢としては、再建手術、心臓移植、及び緩和ケア（心のこもったケアとも呼ばれる）が挙げられる。これらの選択肢は一刻を争うものであり、ＨＬＨＳ児の親は意思決定時に大きなストレスを受ける（Ｔｏｅｂｂｅ、Ｙｅｈｌｅ、Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ、及びＣｏｄｄｉｎｇｔｏｎ、「Ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ ｌｅｆｔ ｈｅａｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐａｒｅｎｔ ｓｕｐｐｏｒｔ ｆｏｒ ｅａｒｌｙ ｄｅｃｉｓｉｏｎ ｍａｋｉｎｇ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｎｕｒｓｉｎｇ、（２０１３）２８（４）、３８３－３９２）。

【0010】

再建手術を受けたＨＬＨＳ児の１年生存率は２０％～６０％であり（Ｓｉｆｆｅｌ、Ｒｉｅｈｌｅ－Ｃｏｌａｒｕｓｓｏ、Ｏｓｔｅｒ、及びＣｏｒｒｅａ、「Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｗｉｔｈ Ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ Ｌｅｆｔ Ｈｅａｒｔ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、（２０１５）１３６（４）、ｅ８６４－８７０．ｄｏｉ：１０．１５４２／ｐｅｄｓ．２０１４－１４２７）、これらの手順は数回の追跡検査入院及び追加の外科的介入を必要とする。生存者は、身体能力が制限され、認知障害のリスクが増加し、その他の長期合併症を有することになる（Ｋｏｎ、Ａｃｋｅｒｓｏｎ、及びＬｏ、「Ｈｏｗ ｐｅｄｉａｔｒｉｃｉａｎｓ ｃｏｕｎｓｅｌ ｐａｒｅｎｔｓ ｗｈｅｎ ｎｏ ｂｅｓｔ－ｃｈｏｉｃｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｅｘｉｓｔｓ： ｌｅｓｓｏｎｓ ｔｏ ｂｅ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ ｌｅｆｔ ｈｅａｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ＆ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（２００４）１５８（５）、４３６－４４１）。再建手術を選択した場合では、術後の臨床結果が思わしくない場合、心臓移植を求めることが最後の終末期の選択肢となる。それにもかかわらず、手術又は移植を受けた患者全体の１年生存率は約４０％であり（Ｋｏｎら、２００４）、これは重大且つ壊滅的な死亡率であり、転帰を改善するための新たな治療戦略が求められている。

【0011】

再建手術の技術的進歩により、各段階的手術後の生存率は過去数十年で向上している。しかしながら、特に第Ｉ期（Ｎｏｒｗｏｏｄ）及び第Ｉ期と第ＩＩ期との間には、依然として手術死亡率が著しい（Ｓｉｆｆｅｌら、２０１５）。Ｍｏｒｒｉｓらは、１９９９～２００７年のテキサス州出生時欠損登録から、ＨＬＨＳ児４６３人における新生児死亡率（生後２８日目まで）が２６％であったと報告している（Ｍｏｒｒｉｓら、「Ｐｒｅｎａｔａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｂｉｒｔｈ ｌｏｃａｔｉｏｎ，ｓｕｒｇｉｃａｌ ｃｅｎｔｅｒ，ａｎｄ ｎｅｏｎａｔａｌ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ ｌｅｆｔ ｈｅａｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、（２０１４）１２９（３）、２８５－２９２）。Ｎｏｒｗｏｏｄ手術後の院内死亡率は、１９８４～１９８８年代の４０．４％から、２００９～２０１４年では１５．７％まで低下したことが示された（Ｍａｓｃｉｏら、「Ｔｈｉｒｔｙ ｙｅａｒｓ ａｎｄ １６６３ ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ Ｎｏｒｗｏｏｄ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ：ｈａｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｐｌａｔｅａｕｅｄ？」、Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ、（２０１９）１５８（１）、２２０－２２９）。ＨＬＨＳの１年生存率は２０％から最大７４％の範囲であると推定されている（Ｏｈｙｅら、２０１０；Ｓｉｆｆｅｌら、２０１５）。２０１８年の研究では、ＨＬＨＳの出生前診断か出生後診断かにかかわらず、１年生存率は約６０％であることが示された（Ａｌａｂｄｕｌｇａｄｅｒ、「Ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ： ｐｒｅｎａｔａｌ ｖｓ．ｐｏｓｔｎａｔａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ＨＬＨＳ」、Ｊ Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ Ｃａｒｄｉｏｌ、（２０１８）１、８－１２）。同様に、ＳｏｎらもＮｏｒｗｏｏｄ手術後１年の時点で、死亡又は移植からの回避が６０％弱であることを実証した（Ｓｏｎら、「Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｓｅｒｉａｌ ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ ｌｅｆｔ ｈｅａｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ、（２０１８）１１（７）、ｅ００６９８３）。ＳＶＲ試験では、６年無移植生存率は６０％と報告されている。そのため、転帰の改善は見られるものの、ＨＬＨＳ患者の死亡率は依然として悲惨である。

【0012】

新生児、乳児、及び小児を合わせると、ＨＬＨＳによる罹患率と死亡率の重荷を背負うことになる。最も進んだ標準治療の選択肢を用いても、若年齢での死亡率は著しく、１５歳までに６０％に達する（Ｍａｈｌｅ、Ｓｐｒａｙ、Ｗｅｒｎｏｖｓｋｙ、Ｇａｙｎｏｒ、及びＣｌａｒｋ ＩＩＩ、「Ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｆｔｅｒ ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｕｒｇｅｒｙ ｆｏｒ ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ ｌｅｆｔ ｈｅａｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ： ａ １５－ｙｅａｒ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、（２０００）１０２（ｓｕｐｐｌ＿３）、Ｉｉｉ－１３６－Ｉｉｉ－１４１）。したがって、ＨＬＨＳの現在の見通し及び長期的転帰を改善するためには、無移植生存率及び生活の質を向上させる新規の治療選択肢が切実に必要とされている。

【発明の概要】

【0013】

［概要］
以下の開示は、ＨＬＨＳの治療方法を含み、該方法は、ＨＬＨＳの治療を必要とする対象に間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の組成物を投与することを含む。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】臨床試験期間中の各患者の右室重量の変化を示した図である。データを患者の体表面積（ＢＳＡ）に応じて指数化した。

【図2】臨床試験期間中の各患者の右室駆出率の変化を示した図である。

【図3】臨床試験期間中の各患者の右室収縮末期容量の変化を示した図である。データは患者のＢＳＡを指標とした。

【図4】臨床試験期間中の各患者の右室拡張末期容量の変化を示した図である。データは患者のＢＳＡを指標とした。

【図5】臨床試験期間中の各患者の一回拍出量の変化を示した図である。データは患者のＢＳＡを指標とした。

【図6】臨床試験期間中の各患者の年齢に対する身長のＺスコアの変化を示した図である。

【図7】臨床試験期間中の各患者の年齢に対する体重のＺスコアの変化を示した図である。

【図8】臨床試験期間中の各患者の収縮期血圧の変化を示した図である。

【図9】臨床試験期間中の各患者の拡張期血圧の変化を示した図である。

【図10】臨床試験期間中の各患者の心拍数の変化を示した図である。

【図11】臨床試験期間中の選択された患者の三尖弁逆流率の変化を示した図である。

【図12】臨床試験期間中の選択された患者の三尖弁逆流の正味大動脈順流量の変化を示した図である。

【図13】臨床試験期間中の各患者の三尖弁逆流の変化を示した図である。

【図14】ＨＬＨＳの治療のためにＬｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）細胞を投与された患者と、ＨＬＨＳの治療のためにＳｏｎらによって実施された臨床試験を受けた患者との間の治療後生存率の比較を示した図である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

［詳細な説明］
ＭＳＣは、免疫に優れ、傷害及び炎症部位に移動することができる多能性細胞である（Ｋｌｙｕｓｈｎｅｎｋｏｖａら、「Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｔａｔｕｓ ａｍｏｎｇ ｉｎｆａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ ｌｅｆｔ ｈｅａｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＨＬＨＳ）ａｆｔｅｒ ｓｔａｇｅ １ Ｎｏｒｗｏｏｄ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ」、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、（２００６）２２（３）、２３７－２４４；Ｌｅ Ｂｌａｎｃら、「Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｔｅｒｏｉｄ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ， ｓｅｖｅｒｅ， ａｃｕｔｅ ｇｒａｆｔ－ｖｅｒｓｕｓ－ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ」、Ｌａｎｃｅｔ、（２００８）３７１（９６２４）、１５７９－１５８６．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（０８）６０６９０－Ｘ）。ＭＳＣの正確な作用機序はまだ完全には解明されていないが、宿主細胞との複雑な連携が関与しているようである（Ｈａｔｚｉｓｔｅｒｇｏｓら、「Ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｅ ｃａｒｄｉａｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ」、Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ、（２０１０）１０７（７）、９１３－９２２；Ａ．Ｒ．Ｗｉｌｌｉａｍｓら、「Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｃａｒｄｉａｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ ｉｎｆａｒｃｔ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｔｏ ｒｅｓｔｏｒｅ ｃａｒｄｉａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、（２０１３）１２７（２）、２１３－２２３、ｄｏｉ：１０．１１６１／ＣＩＲＣＵＬＡＴＩＯＮＡＨＡ．１１２．１３１１１０ ２０１３；Ａ．Ｒ．Ｗｉｌｌｉａｍｓら、「Ｉｎｔｒａｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ： ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｅ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ」、Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ、（２０１１）１０８（７）、７９２－７９６、ｄｏｉ：１０．１１６１／ＣＩＲＣＲＥＳＡＨＡ．１１１．２４２６１０）。ＭＳＣは、その血管新生促進特性及び抗炎症特性により、心血管疾患における臨床的有用性の可能性を示している（Ｃａｏら、「Ｓ－ｎｉｔｒｏｓｏｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＰＰＡＲｇａｍｍａ ｄｅｎｉｔｒｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ ｉｎ ＭＳＣ－ｄｅｒｉｖｅｄ ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ」、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、（２０１５）１２５（４）、１６７９－１６９１、ｄｏｉ：１０．１１７２／ｊｃｉ７３７８０；Ｈａｔｚｉｓｔｅｒｇｏｓら；Ａ．Ｒ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ及びＨａｒｅ，Ｊ．Ｍ．、「Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ：ｂｉｏｌｏｇｙ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｆｉｎｄｉｎｇｓ，ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃａｒｄｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ、（２０１１）１０９（８）、９２３－９４０、ｄｏｉ：１０．１１６１／ＣＩＲＣＲＥＳＡＨＡ．１１１．２４３１４７）。

【0016】

ＭＳＣは、内因性幹細胞のリクルートメント、増殖、及び分化を刺激し、アポトーシス及び線維化を抑制し、血管新生を刺激する多くの生理活性分子を分泌する。ＭＳＣはまた、細胞間相互作用を通じて宿主幹細胞のニッチを制御することもできる。したがって、ＭＳＣは固有の修復及び再生機構を強化することができる。前臨床試験では、ＭＳＣが新組織の形成を通じて直接的に、パラクリン効果を通じて間接的に心臓の回復及び再生を促進することが示されている（Ｍａｌｌｉａｒａｓ、Ｋｒｅｋｅ、及びＭａｒｂａｎ、「Ｔｈｅ ｓｔｕｔｔｅｒｉｎｇ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ、（２０１１）９０（４）、５３２－５４１、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｌｐｔ．２０１１．１７５；Ｒｏｓｅｎ、Ｍｙｅｒｂｕｒｇ、Ｆｒａｎｃｉｓ、Ｃｏｌｅ、及びＭａｒｂａｎ、「Ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｔｏ ｃａｒｄｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ：ｐｉｔｆａｌｌｓ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ」、Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ、（２０１４）６４（９）、９２２－９３７、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｃ．２０１４．０６．１１７５）。

【0017】

したがって、驚くべきことに、本発明者らは、ＭＳＣを含む組成物の使用がＨＬＨＳの症状と闘うことができることを発見した。ＨＬＨＳの症状に苦しむ患者を、ＭＳＣを含む組成物で治療すると、被験者の心臓の形態及び機能が改善することが発見された。上記の発見は驚くべきものである。なぜなら、ＭＳＣのヒト体内での滞留時間が短いことによってＭＳＣはあまり機能しないと予想されていたため、ＭＳＣをＨＬＨＳの治療に使用することに対する当業者の一般的な懸念があるからである。

【0018】

上記の驚くべき発見を受けて、本開示の１つの目的は、ＨＬＨＳの症状を緩和し、及び／又はＨＬＨＳの進行を治療するために、治療を必要とする被験者に治療量のＭＳＣを投与することを含む、ＨＬＨＳの治療又は緩和方法を提供することである。本明細書に開示された治療方法の有効性は、心臓の健康及び機能に関連するバイオマーカーの変化を測定することによって決定することができる。これらのバイオマーカーは、ＭＳＣの投与及び／又は治療後の患者の右室重量、右室駆出率、右室収縮末期容量、右室拡張末期容量、一回拍出量、年齢に対する身長のＺスコア、年齢に対する体重のＺスコア、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数、又はそれらの組み合わせの変化とすることができる。したがって、本明細書に開示された治療方法は、患者へのＭＳＣの投与前及び／又は投与後に、上記のバイオマーカーのいずれかを測定することを含むことができる。これらのバイオマーカーを測定することで、治療の効果、及び治療効果を得るために間葉系幹細胞を更に投与する必要があるかどうかを判断することができる。

【0019】

本明細書で使用される場合、「治療効果」という用語には、ＭＳＣ投与後の患者の心臓の機能又は健康の改善が含まれるが、これらに限定されない。

【0020】

本明細書で使用される場合、「患者」という用語には、ヒト、及び野生動物、飼育動物、家畜動物などのヒト以外の脊椎動物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、この用語は１８歳未満の若年のヒトを指す。いくつかの実施形態では、ヒト患者はＨＬＨＳの症状を示す。

【0021】

いくつかの実施形態では、治療方法は、ＭＳＣ投与後の患者の右室重量の変化を測定することを含む。例示的な実施形態では、ＭＳＣの投与後、患者の右室重量は、０．１％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲で増加する。他の例示的な実施形態では、ＭＳＣ投与後の患者の右室重量の変化は、治療を必要とする患者にＭＳＣを投与する前の重量とは異なる重量に到達し維持された後、重量が０．１％～１０％、０．１％～５％、又は０．１％～１％を超えて低下しない安定した重量まで増加する。

【0022】

他の実施形態では、治療方法は、ＭＳＣ投与後の患者の右室駆出率の変化を測定することを含む。例示的な実施形態では、ＭＳＣの投与後、患者の右室駆出率は、０．１％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、１％～５％、１％～３％、０％超～５％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲で低下する。他の例示的な実施形態では、ＭＳＣ投与後の患者の右室駆出率の変化は、治療を必要とする患者にＭＳＣを投与する前の駆出率とは異なる駆出率に到達し維持された後、右室駆出率が０．１％～１０％、０．１％～５％、又は０．１％～１％を超えて増加しない安定したレベルまで低下する。

【0023】

いくつかの実施形態では、治療方法は、ＭＳＣ投与後の患者の右室収縮末期容量の変化を測定することを含む。例示的な実施形態では、ＭＳＣの投与後、患者の右室収縮末期容量は、０．１％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲で増加する。他の例示的な実施形態では、ＭＳＣ投与後の患者の右室収縮末期容量の変化は、治療を必要とする患者にＭＳＣを投与する前の容量とは異なる容量に到達し維持された後、容量が０．１％～１０％、０．１％～５％、又は０．１％～１％を超えて低下しない安定した容量まで増加する。

【0024】

他の実施形態では、治療方法は、ＭＳＣ投与後の患者の右室拡張末期容量の変化を測定することを含む。例示的な実施形態では、ＭＳＣの投与後、患者の右室拡張末期容量は、０．１％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲で増加する。他の例示的な実施形態では、ＭＳＣ投与後の患者の右室拡張末期容量の変化は、治療を必要とする患者にＭＳＣを投与する前の容量とは異なる容量に到達し維持された後、重量が０．１％～１０％、０．１％～５％、又は０．１％～１％を超えて低下しない安定した容量まで増加する。

【0025】

いくつかの実施形態では、治療方法は、ＭＳＣ投与後の患者の一回拍出量の変化を測定することを含む。例示的な実施形態では、ＭＳＣの投与後、患者の一回拍出量は、０．１％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、１％～５％、１％～３％、０％超～５％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲で低下する。他の例示的な実施形態では、ＭＳＣ投与後の患者の一回拍出量の変化は、治療を必要とする患者にＭＳＣを投与する前の量とは異なる量に到達し維持された後、一回拍出量が０．１％～１０％、０．１％～５％、又は０．１％～１％を超えて増加しない安定したレベルまで低下する。

【0026】

いくつかの実施形態では、治療方法は、ＭＳＣ投与後の患者の年齢に対する身長のＺスコアの変化を測定することを含む。例示的な実施形態では、ＭＳＣの投与後、患者の年齢に対する身長のＺスコアは、０．１％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲で増加する。他の例示的な実施形態では、ＭＳＣ投与後の患者の年齢に対する身長のＺスコアの変化は、治療を必要とする患者にＭＳＣを投与する前のＺスコアとは異なるＺスコアに到達し維持された後、Ｚスコアが０．１％～１０％、０．１％～５％、又は０．１％～１％を超えて低下しない安定したレベルまで増加する。

【0027】

いくつかの実施形態では、治療方法は、ＭＳＣ投与後の患者の年齢に対する体重のＺスコアの変化を測定することを含む。例示的な実施形態では、ＭＳＣの投与後、患者の年齢に対する体重のＺスコアは、０．１％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲で増加する。他の例示的な実施形態では、ＭＳＣ投与後の患者の年齢に対する体重のＺスコアの変化は、治療を必要とする患者にＭＳＣを投与する前のＺスコアとは異なるＺスコアに到達し維持された後、Ｚスコアが０．１％～１０％、０．１％～５％、又は０．１％～１％を超えて低下しない安定したレベルまで増加する。

【0028】

いくつかの実施形態では、治療方法は、ＭＳＣ投与後の患者の収縮期血圧の変化を測定することを含む。例示的な実施形態では、ＭＳＣの投与後、患者の収縮期血圧は、０．１％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲で増加する。他の例示的な実施形態では、ＭＳＣ投与後の患者の収縮期血圧の変化は、治療を必要とする患者にＭＳＣを投与する前の圧力とは異なる圧力に到達し維持された後、圧力が０．１％～１０％、０．１％～５％、又は０．１％～１％を超えて低下しない安定した圧力まで上昇する。

【0029】

いくつかの実施形態では、治療方法は、ＭＳＣ投与後の患者の拡張期血圧の変化を測定することを含む。例示的な実施形態では、ＭＳＣの投与後、患者の拡張期血圧は、０．１％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲で変化する。他の例示的な実施形態では、ＭＳＣ投与後の患者の拡張期血圧の変化は、治療を必要とする患者にＭＳＣを投与する前の圧力とは異なる圧力に到達し維持された後、圧力が０．１％～１０％、０．１％～５％、又は０．１％～１％を超えて変化しない安定した圧力まで変化する。

【0030】

いくつかの実施形態では、治療方法は、ＭＳＣ投与後の患者の心拍数の変化を測定することを含む。例示的な実施形態では、ＭＳＣの投与後、患者の心拍数は、０．１％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲で変化する。他の例示的な実施形態では、ＭＳＣ投与後の患者の心拍数の変化は、一度治療を必要とする患者にＭＳＣを投与する前の心拍数とは異なる心拍数に到達し維持されたら、心拍数が０．１％～１０％、０．１％～５％、又は０．１％～１％を超えて変化しない安定した心拍数まで変化する。

【0031】

いくつかの実施形態では、治療方法は、ＭＳＣ投与後の患者の三尖弁逆流の変化を測定することを含む。例示的な実施形態では、患者の三尖弁逆流は、重度の状態から中等度又は軽度の状態に改善される。

【0032】

他の実施形態では、治療方法は、ＭＳＣ投与後の患者の三尖弁逆流率の変化を測定することを含む。例示的な実施形態では、ＭＳＣの投与後、患者の三尖弁逆流率は、０．１％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲で低下する。他の例示的な実施形態では、ＭＳＣ投与後の患者の三尖弁逆流率の変化は、治療を必要とする患者にＭＳＣを投与する前の割合とは異なる割合に到達し維持された後、割合が０．１％～１０％、０．１％～５％、又は０．１％～１％を超えて低下しない安定した割合に減少する。

【0033】

他の実施形態では、治療方法は、ＭＳＣ投与後の患者の三尖弁逆流の正味大動脈順流量の変化を測定することを含む。例示的な実施形態では、ＭＳＣの投与後、患者の三尖弁逆流の正味大動脈順流量は、０．１％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲で増加する。他の例示的な実施形態では、ＭＳＣ投与後の患者の三尖弁逆流の正味大動脈順流量の変化は、治療を必要とする患者にＭＳＣを投与する前の正味大動脈順流量とは異なる正味大動脈順流量に到達し維持された後、正味大動脈順流量が０．１％～１０％、０．１％～５％、又は０．１％～１％を超えて増加しない安定した正味大動脈順流量まで増加する。

【0034】

他の実施形態では、治療方法は、ＭＳＣ投与後の患者の生存率を測定することを含む。例示的な実施形態では、ＭＳＣの投与後、患者の生存率は、０．１％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲で増加した。

【0035】

本発明の実施形態で使用される間葉系幹細胞組成物としては、骨髄及び／若しくは脂肪組織由来の単離された同種ヒト間葉系幹細胞、又は以下の米国特許出願公開である米国特許出願公開第２０１９００３８７４２号、米国特許出願公開第２０１９０２９０６９８号、及び米国特許出願公開第２０２００１２９５５８号に報告されているＬＯＭＥＣＥＬ－Ｂ（商標）細胞（同種ヒト間葉系幹細胞のＬｏｎｇｅｖｅｒｏｎ製剤）を挙げることができ、これらの出願は全て参照により本明細書に組み込まれる。

【0036】

本明細書で使用される場合、「同種」という用語は、同じ動物種であるが、「レシピエント宿主」となる動物と１つ又は複数の遺伝子座において遺伝的に異なる細胞を指す。これは通常、ある動物から、同一でない他の同種の動物に移植される細胞に適用される。

【0037】

例示的な実施形態では、ＭＳＣは、治療有効量の約１×１０^６、２×１０^６、５×１０^６、１０×１０^６、２０×１０^６、３０×１０^６、４０×１０^６、５０×１０^６、６０×１０^６、７０×１０^６、８０×１０^６、９０×１０^６、１００×１０^６、１１０×１０^６、１２０×１０^６、１３０×１０^６、１４０×１０^６、１５０×１０^６、１６０×１０^６、１７０×１０^６、１８０×１０^６、１９０×１０^６、２００×１０^６、３００×１０^６、４００×１０^６、５００×１０^６若しくは１０×１０^７個又は２０×１０^６～１００×１０^６個の間の任意の量のＭＳＣで投与される。

【0038】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、心機能の改善を促すＭＳＣの量を意味する。このような改善は、右室重量が大きくなること、又は拡張末期／収縮末期容量が大きくなることによって特徴づけられる。患者への投与量及び投与回数（例えば、単回投与又は複数回投与）は、投与経路、患者の状態及び特性（性別、年齢、体重、健康状態、体格）、症状の程度、同時治療、治療の頻度及び所望の効果など、様々な要因によって異なる。

【0039】

例示的な実施形態では、患者は１～１５歳、３～１５歳、３～１０歳、５～１０歳、又は５～１５歳である。いくつかの実施形態では、患者は１歳未満である。

【0040】

他の例示的な実施形態では、治療方法は、本明細書に開示されるバイオマーカーの変化を、投与直後、投与１カ月後、投与２カ月後、投与６カ月後、投与９カ月後、又は投与開始から投与１２カ月後までの任意の時期に測定することを更に含む。

【0041】

例示的な実施形態では、ＭＳＣは単回投与として投与される。別の実施形態では、ＭＳＣは複数回投与、例えば２回以上投与される。他の実施形態では、ＭＳＣは少なくとも年毎に投与される。

【0042】

他の例示的な実施形態では、ＭＳＣの投与は、ＭＳＣの単離された集団の初回投与から少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、若しくは１８カ月後などに繰り返されるか、又はＭＳＣの初回投与から２～４、２～６、２～８、２～１０、３～４、３～６、３～８、３～１０、４～６、４～８、４～１０、６～８、６～１０、６～１２、若しくは１２～１８カ月後の間で繰り返される。

【実施例】

【0043】

実施例１
この実施例は、若年性ＨＬＨＳの治療に間葉系幹細胞の使用を含む第Ｉ相臨床試験に基づいている。この第Ｉ相試験は、「左心低形成症候群に対する第ＩＩ期手術中に投与されたＬｏｎｇｅｖｅｒｏｎ間葉系幹細胞（ＬＭＳＣ）（ＥＬＰＩＳ第Ｉ相試験）」と題された非盲検試験であった。目的は、登録基準を満たした連続１０例の患者において、第ＩＩ期再建手術中にＨＬＨＳ患者へのＬｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）製剤の心筋内注入の安全性及び実現可能性を評価することであった（Ｋａｕｓｈａｌら、「Ｓｔｕｄｙ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｆｏｒ ＥＬＰＩＳ：Ａ ｐｈａｓｅ Ｉ／ＩＩｂ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｈｕｍａｎ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ ｌｅｆｔ ｈｅａｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ ｈｅａｒｔ ｊｏｕｒｎａｌ、（２０１７）１９２、４８－５６、ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ａｈｊ．２０１７．０６．００９）。

【0044】

本試験では、第ＩＩ期手術を必要とするＨＬＨＳ患者１０人を登録した。主な除外基準は、拘束型心房中隔又は完全型心房中隔、有意な冠動脈洞の存在、手術前に機械的循環補助を必要とする患者、及び抗不整脈治療を必要とする不整脈の徴候であった。第ＩＩ期手術のために患者に心肺バイパスを使用した後、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）製剤を、手術が完了し、心肺バイパスから離脱する前に、２７ゲージの注射針を使用して心筋内注射により２．５×１０^６細胞／ｋｇ体重で投与した。第ＩＩ期再建手術の前にベースライン評価を行い、術後６カ月及び１２カ月に追跡調査を行い、安全性及びＭＲＩによる心機能を含む暫定的な臨床転帰を評価した。

【0045】

臨床試験中、以下の主要評価項目（安全性）及び副次的評価項目（有効性）を測定及びモニタリングした。

【0046】

主要評価項目には、以下が含まれる。
以下を含む、治療後１年を通じた主な心臓有害事象の発生率：
強心療法による介入を必要とする持続性／症候性心室頻拍；
心不全の悪化；
心筋梗塞；
心タンポナーデに対する予定外の心臓血管手術；及び
死亡；並びに
治療後初めての１カ月間の感染症。

【0047】

副次的評価項目には、以下が含まれる。
以下のベースラインからの変化：
右室機能；
右室拡張末期容量；
右室収縮末期容量；
右室収縮末期径；
連続心エコー図及びＭＲＩで測定した三尖弁逆流。
体の成長（体重、身長、頭囲）の変化；並びに
以下を含む共存症の評価：
心血管疾患；
移植の必要性；
再入院；
心血管死亡率；及び
あらゆる原因による死亡率。

【0048】

患者集団
表１は、研究対象集団のデモグラフィクス及びベースラインの特徴をまとめたものである。第ＩＩ期再建術を受けた１０人の患者が、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）製剤による治療に成功した。このコホートには男性７人及び女性３人が含まれ、全員が非ヒスパニック系で、７人が白人、３人がアフリカ系アメリカ人であり、第ＩＩ期手術時の平均月齢は４．８９±０．８５カ月であった。全ての患者で、手術中にＬｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）製剤の注射が行われた第ＩＩ期手術が成功した。平均在院日数は１１．７±９．５８日であった。全ての患者で、第Ｉ期（Ｎｏｒｗｏｏｄ）でＲＶ－ＰＡシャントを用いた。ＭＲＩで測定された心臓パラメータを含むその他のベースラインの特徴を表１に示す。

【0049】

【表1】

【0050】

各患者の球形度を以下の式を使用して求めた：球形度＝ＲＶ長（Ｄ）／（ＲＶＤ ＳＡＸ Ａ／Ｐ）。

【0051】

安全性所見
Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）製剤の心筋内注射は忍容性が高く、主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）はなく、感染症、又は治験薬での治療に関連すると考えられるその他の有害事象は報告されなかった。

【0052】

有効性所見
以下のデータを平均値±ＳＤで示す。データは複数の拠点から収集した。統計解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ９．２を使用して行った。多重比較には、混合効果モデルを用いた一元配置分散分析を使用し、ボンフェローニ補正を行った。＜０．０５のαを統計的に有意とした。

【0053】

各患者のＢＳＡは、Ｈａｙｃｏｃｋ式（ＢＳＡ＝０．０２４２６５・ｈ^{０．３９６４}・ｗ^{０．５３７８}、ｈ＝患者の身長（ｃｍ）、ｗ＝患者の体重（ｋｇ））を使用して決定した。

【0054】

臨床試験の有効性は、患者にＬｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）細胞を投与した後、副次的評価項目のいずれかに有意な変化があったかどうかを判定することで評価した。これらの副次的評価項目は、心エコー図及び磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用して測定した。表２は、全治療群（前述のＬｏｎｇｅｖｅｒｏｎ試験と４例の追加患者を含む）に関する副次的評価項目ＭＲＩデータを含み、データはＢＳＡを指標としている。表３は、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）製剤治療群のみに関する副次評価項目ＭＲＩデータを含み、データはＢＳＡを指標としている。各^＊はベースラインと比較してｐ＜０．０５を示す。各^＊＊はベースラインと比較してｐ＜０．０１を示す。各^＊＊＊はベースラインと比較してｐ＜０．００１を示す。

【0055】

【表2】

【0056】

【表3】

【0057】

図１は、臨床試験期間中の各患者の右室重量の変化を示した図である。測定は臨床試験開始時、投与６カ月後、投与１２カ月後に行った。図１内に示したデータは、患者のＢＳＡに従って指数化した。表４は、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）細胞投与後の各患者の右室重量の変化を決定するために使用したＭＲＩデータを含む。

【0058】

【表4】

【0059】

図２は、臨床試験期間中の各患者の右室駆出率の変化を示した図である。測定は臨床試験開始時、投与６カ月後、投与１２カ月後に行った。表５は、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）細胞投与後の各患者の右室駆出率の変化を決定するために使用したＭＲＩデータを含む。

【0060】

【表5】

【0061】

図３は、臨床試験期間中の各患者の右室収縮末期容量の変化を示した図である。測定は臨床試験開始時、投与６カ月後、投与１２カ月後に行った。図３内に示したデータは、患者のＢＳＡを指標とした。表６は、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）細胞投与後の各患者の右室収縮末期容量の変化を決定するために使用したＭＲＩデータを含む。

【0062】

【表6】

【0063】

図４は、臨床試験期間中の各患者の右室拡張末期容量の変化を示した図である。測定は臨床試験開始時、投与６カ月後、投与１２カ月後に行った。図４内に示したデータは、患者のＢＳＡを指標とした。表７は、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）細胞投与後の各患者の右室拡張末期容量の変化を決定するために使用したＭＲＩデータを含む。

【0064】

【表7】

図５は、臨床試験期間中の各患者の一回拍出量の変化を示した図である。測定は臨床試験開始時、投与６カ月後、投与１２カ月後に行った。図５内に示したデータは、患者のＢＳＡを指標とした。表８は、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）細胞投与後の各患者の一回拍出量の変化を決定するために使用したＭＲＩデータを含む。

【0065】

【表8】

【0066】

右室重量及び右室容量の変化を調査することに加えて、全ての患者について体の成長も調査した。各患者の体の成長は、年齢及び身長／体重で調整したＺスコアで測定し、これは一般集団の平均値より上か下かの標準偏差である。Ｚスコア０は５０パーセンタイルに相当し、正の加算はより高いパーセンタイルに、逆はその逆となる。図６は、臨床試験開始時、投与６カ月後、及び投与１２カ月後の各患者の年齢に対する身長のＺスコアの変化を示した図である。図７は、臨床試験開始時、投与６カ月後、及び投与１２カ月後の各患者の年齢に対する体重のＺスコアの変化を示した図である。表９は、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）細胞投与後の各患者の年齢に対する身長のＺスコアの変化を決定するために使用したデータを含む。表１０は、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）細胞投与後の各患者の年齢に対する体重のＺスコアの変化を決定するために使用したデータを含む。

【0067】

【表9】

【0068】

【表10】

【0069】

各患者の血圧及び心拍数も臨床試験中に調査した。各患者について、臨床試験開始時、投与２４週後、及び投与４８週後に血圧及び心拍数の両方を測定した。図８は、投与後の各患者の収縮期血圧の変化を示した図である。図９は、投与後の各患者の拡張期血圧の変化を示した図である。図１０は、投与後の各患者の心拍数の変化を示した図である。表１１は、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）細胞投与後の各患者の収縮期血圧の変化を決定するために使用したデータを含む。表１２は、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）細胞投与後の各患者の拡張期血圧の変化を決定するために使用したデータを含む。表１３は、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）細胞投与後の各患者の心拍数の変化を決定するために使用したデータを含む。

【0070】

【表11】

【0071】

【表12】

【0072】

【表13】

【0073】

各患者の三尖弁逆流も臨床試験中に調査した。図１１は、臨床試験開始時、投与６カ月後、及び投与１２カ月後の選択された患者の三尖弁逆流率の変化を示した図である。図１２は、臨床試験開始時、投与６カ月後、及び投与１２カ月後の選択された患者の三尖弁逆流の正味大動脈順流量の変化を示した図である。図１３は、臨床試験開始時、投与６カ月後、及び投与１２カ月後の各患者の三尖弁逆流の変化を示した図である。表１４は、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）細胞投与後の選択された各患者の三尖弁逆流率の変化を決定するために使用したデータを含む。表１５は、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）細胞投与後の選択された各患者の三尖弁逆流の正味大動脈順流量の変化を決定するために使用したデータを含む。表１６は、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）細胞投与後の各患者の三尖弁逆流の変化を決定するために使用したデータを含む。

【0074】

【表14】

【0075】

【表15】

【0076】

【表16】

【0077】

投与後の各患者の平均生存率も測定し、過去のＨＬＨＳ臨床試験、特にＳｏｎらによって実施された臨床試験に登録された患者の生存率と比較した（Ｓｏｎら、「Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｓｅｒｉａｌ ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ ｌｅｆｔ ｈｅａｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ、（２０１８）１１（７）、ｅ００６９８３）。図１４は、この比較を示した図である。

【0078】

試験所見
Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）製剤の心筋内注射は忍容性が高く、主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）はなく、感染症、又は治験薬での治療に関連すると考えられるその他の有害事象は報告されなかった。この試験で得られた有効性の結果は、患者の生存率の改善及びＲＶ機能の持続を含んでいた。

【0079】

要約すると、ＨＬＨＳ患者のＬｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）による治療は安全であり、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）を使用しない第ＩＩ期手術（ヒストリカルコントロール）よりも高い無移植生存率と、ＧＬＳによって測定されたＲＶ収縮力の維持を示す、有望な臨床転帰を示した。これらの臨床所見は、Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ（商標）製剤がＨＬＨＳを治療し、死亡率及び心臓移植の必要性を減少させる可能性を示している。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【国際調査報告】