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特表2024-527047血液がんの処置のためのＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒアルファヘテロ二量体ＦＣ融合タンパク質
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-19
(54)【発明の名称】血液がんの処置のためのＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒアルファヘテロ二量体ＦＣ融合タンパク質
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240711BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240711BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240711BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240711BHJP
A61K 38/20 20060101ALI20240711BHJP
C07K 19/00 20060101ALN20240711BHJP
C07K 16/18 20060101ALN20240711BHJP
C07K 14/54 20060101ALN20240711BHJP
C07K 14/715 20060101ALN20240711BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 T
A61K39/395 Y
A61P35/00
A61P35/02
A61P43/00 121
A61K39/395 E
A61K38/20
C07K19/00 ZNA
C07K16/18
C07K14/54
C07K14/715
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024504956
(86)(22)【出願日】2022-07-27
(85)【翻訳文提出日】2024-03-12
(86)【国際出願番号】 US2022074179
(87)【国際公開番号】W WO2023010031
(87)【国際公開日】2023-02-02
(31)【優先権主張番号】63/226,359
(32)【優先日】2021-07-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509012625
【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】510089100
【氏名又は名称】ゼンコア インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ウンゲウィッケル， アレクサンダー ヨアヒム ポール
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084BA44
4C084DA12
4C084MA02
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB271
4C084ZB272
4C084ZC751
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB36
4C085BB42
4C085CC22
4C085CC23
4C085DD62
4C085EE03
4C085GG02
4C085GG04
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045CA40
4H045DA02
4H045DA76
4H045EA28
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、ＩＬ１５タンパク質－Ｆｃドメイン融合物を含む第１のモノマーとＩＬ１５Ｒαタンパク質－Ｆｃドメイン融合物を含む第２のモノマーとを含むヘテロ二量体タンパク質を投与することによって、多発性骨髄腫などの血液がんを処置する方法を提供する。
【選択図】図５
【選択図】図５
【特許請求の範囲】
【請求項1】
血液がんの処置を必要とする対象において血液がんを処置する方法であって、治療有効量のヘテロ二量体タンパク質を前記対象に投与することを含み、前記ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、前記ＩＬ－１５タンパク質が、前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質の前記スシドメインが前記第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、前記ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法。
【請求項2】
血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を前記対象に投与することを含み、前記ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、前記ＩＬ－１５タンパク質が、前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質の前記スシドメインが前記第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、前記ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法。
【請求項3】
血液がんに罹患している対象においてＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を前記対象に投与することを含み、前記ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、前記ＩＬ－１５タンパク質が、前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質の前記スシドメインが前記第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、前記ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法。
【請求項4】
血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞およびＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を前記対象に投与することを含み、前記ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、前記ＩＬ－１５タンパク質が、前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質の前記スシドメインが前記第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、前記ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法。
【請求項5】
血液がんに罹患している対象においてＩＦＮγ産生を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を前記対象に投与することを含み、前記ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、前記ＩＬ－１５タンパク質が、前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質の前記スシドメインが前記第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、前記ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法。
【請求項6】
前記第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々が、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌおよびＳ２６７Ｋを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記第１のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓをさらに含み、前記第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑをさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記第１のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑをさらに含み、前記第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓをさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記第１のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｋ２４６Ｔをさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記ＩＬ－１５タンパク質が、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記ＩＬ－１５タンパク質が、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
ＩＬ－１５Ｒαタンパク質の前記スシドメインが、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記ＩＬ－１５タンパク質が、第１のリンカーを介して前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、第２のリンカーを介して前記第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記ＩＬ－１５タンパク質が、第１のリンカーを介して前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合しており、前記ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、第２のリンカーを介して前記第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記第１のリンカーおよび／または第２のリンカーが、独立して、可変長Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーである、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記第１のリンカーおよび／または前記第２のリンカーが、（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ）ｎ（配列番号３９）、（Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４０）、（Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４１）、および（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４２）からなる群から選択されるリンカーを独立して含み、ｎが１～５の整数である、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
血液がんの処置を必要とする対象において血液がんを処置する方法であって、治療有効量のヘテロ二量体タンパク質を前記対象に投与することを含み、前記ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、前記ＩＬ－１５タンパク質が、前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、前記ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が前記第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、前記第１のＦｃドメインおよび前記第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法。
【請求項21】
血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を前記対象に投与することを含み、前記ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、前記ＩＬ－１５タンパク質が、前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、前記ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が前記第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、前記第１のＦｃドメインおよび前記第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法。
【請求項22】
血液がんに罹患している対象においてＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を前記対象に投与することを含み、前記ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、前記ＩＬ－１５タンパク質が、前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、前記ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が前記第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、前記第１のＦｃドメインおよび前記第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法。
【請求項23】
血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞およびＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を前記対象に投与することを含み、前記ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、前記ＩＬ－１５タンパク質が、前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、前記ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が前記第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、前記第１のＦｃドメインおよび前記第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法。
【請求項24】
血液がんに罹患している対象においてＩＦＮγ産生を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を前記対象に投与することを含み、前記ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、前記ＩＬ－１５タンパク質が、前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、前記ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が前記第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、前記第１のＦｃドメインおよび前記第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法。
【請求項25】
前記第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインの各々が、独立して、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含む、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインの各々が、独立して、ＥＵナンバリングによるＧ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ；
Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ；
Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；
Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ；および
Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３のＦｃドメインに由来する、請求項２０～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインの各々が、独立して、ＥＵナンバリングによるＬ３２８Ｒ；Ｓ２３９Ｋ；およびＳ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、前記ＦｃドメインがＩｇＧ２のＦｃドメインに由来する、請求項２０～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインの各々が、独立して、ＥＵナンバリングによるＧ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ；
Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ；
Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；
Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ；および
Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌから選択されるアミノ酸置換をさらに含み、前記ＦｃドメインがＩｇＧ４のＦｃドメインに由来する、請求項２０～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ１Ｄ、Ｎ４Ｄ、Ｄ８Ｎ、Ｄ３０Ｎ、Ｄ６１Ｎ、Ｅ６４Ｑ、Ｎ６５ＤおよびＱ１０８Ｅからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記ＩＬ－１５タンパク質および前記ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、それぞれＥ８７Ｃ：６５ＤＰＣ；Ｅ８７Ｃ：６５ＤＣＡ；Ｖ４９Ｃ：Ｓ４０Ｃ；Ｌ５２Ｃ：Ｓ４０Ｃ；Ｅ８９Ｃ：Ｋ３４Ｃ；Ｑ４８Ｃ：Ｇ３８Ｃ；Ｅ５３Ｃ：Ｌ４２Ｃ；Ｃ４２Ｓ：Ａ３７ＣおよびＬ４５Ｃ：Ａ３７Ｃから選択される、一組のアミノ酸置換または付加を含む、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記ＩＬ－１５タンパク質が、配列番号１および配列番号２からなる群から選択されるポリペプチド配列を含む、請求項２０～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、配列番号３および配列番号４からなる群から選択されるポリペプチド配列を含む、請求項２０～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記第１のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；前記第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑをさらに含み；前記第１のＦｃドメインおよび前記第２のＦｃドメインの各々が、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み；前記ＩＬ－１５タンパク質が、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；前記ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が配列番号４を含む、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記第１のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；前記第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；前記第１のＦｃドメインおよび前記第２のＦｃドメインの各々が、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み；前記ＩＬ－１５タンパク質が、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；前記ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が配列番号４を含む、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記第１のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；前記第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｋ２４６Ｔ、Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；前記第１のＦｃドメインおよび前記第２のＦｃドメインの各々が、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み；前記ＩＬ－１５タンパク質が、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；前記ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が配列番号４を含む、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記第１のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；前記第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｋ２４６Ｔ、Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０を含み；前記第１のＦｃドメインおよび前記第２のＦｃドメインの各々が、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み；前記ＩＬ－１５タンパク質が、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；前記ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が配列番号４を含む、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記ＩＬ－１５タンパク質が、第１のリンカーを介して前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、請求項２０～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、第２のリンカーを介して前記第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、請求項２０～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記ＩＬ－１５タンパク質が、第１のリンカーを介して前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合しており、前記ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、第２のリンカーを介して前記第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、請求項２０～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記第１のリンカーおよび／または第２のリンカーが、独立して、可変長Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーである、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記第１のリンカーおよび／または前記第２のリンカーが、（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ）ｎ（配列番号３９）、（Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４０）、（Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４１）、および（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４２）からなる群から選択されるリンカーを独立して含み、ｎが１～５の整数である、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
前記ヘテロ二量体タンパク質が、ＸＥＮＰ２２８２２、ＸＥＮＰ２３５０４、ＸＥＮＰ２４０４５、ＸＥＮＰ２４３０６、ＸＥＮＰ２２８２１、ＸＥＮＰ２３３４３、ＸＥＮＰ２３５５７、ＸＥＮＰ２４１１３、ＸＥＮＰ２４０５１、ＸＥＮＰ２４３４１、ＸＥＮＰ２４０５２、ＸＥＮＰ２４３０１、およびＸＥＮＰ３２８０３タンパク質からなる群から選択される、請求項２０～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記第１のモノマーが配列番号９に示されるアミノ酸配列を含み、前記第２のモノマーが配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１～５および２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記第１のモノマーが配列番号９に示されるアミノ酸配列を含み、前記第２のモノマーが配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１～５および２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記ヘテロ二量体タンパク質が、ＸＥＮＰ２４３０６、ＸＥＮＰ３２８０３、またはそれらの組み合わせである、請求項１～５および２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
第１のヘテロ二量体タンパク質と第２のヘテロ二量体タンパク質との組み合わせが、前記対象に投与される、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
前記第１のヘテロ二量体タンパク質が、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む第１のモノマーと、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む第２のモノマーとを含み、前記第２のヘテロ二量体タンパク質が、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む第１のモノマーと、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含む第２のモノマーとを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
前記第１のヘテロ二量体タンパク質および第２のヘテロ二量体タンパク質が同時に投与される、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項49】
前記第１のヘテロ二量体タンパク質および第２のヘテロ二量体タンパク質が連続的に投与される、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項50】
前記血液がんが、白血病、急性骨髄性白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
前記血液がんが多発性骨髄腫である、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
前記多発性骨髄腫が、再発性または難治性多発性骨髄腫である、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
前記血液がんがＢ細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項５０に記載の方法。
【請求項54】
前記血液がんが慢性リンパ性白血病である、請求項５０に記載の方法。
【請求項55】
前記対象が、以前に１以上の処置を投与されたことがある、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記以前の処置が、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤または抗ＣＤ３８モノクローナル抗体である、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
前記免疫調節薬が、レナリドミド、サリドマイドおよびポマリドミドからなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブおよびイキサゾミブからなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項59】
前記抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が、ダラツムマブ、イサツキシマブ、メザギタマブおよびフェルザルタマブからなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項60】
前記ヘテロ二量体タンパク質またはヘテロ二量体タンパク質の組み合わせが、約０．００２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２ｍｇ／ｋｇ、約０．１６ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２４ｍｇ／ｋｇおよび約０．３２ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で投与される、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
前記ヘテロ二量体タンパク質またはヘテロ二量体タンパク質の組み合わせが、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、および約０．０６ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
前記ヘテロ二量体タンパク質またはヘテロ二量体タンパク質の組み合わせが、０．００２５ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇおよび０．３２ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
前記ヘテロ二量体タンパク質またはヘテロ二量体タンパク質の組み合わせが、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、および０．０６ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で投与される、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
抗ＣＤ３８モノクローナル抗体を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
前記抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が、ダラツムマブ、イサツキシマブ、メザギタマブおよびフェルザルタマブからなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項66】
前記抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がダラツムマブである、請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
前記ヘテロ二量体タンパク質および前記抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が同時に投与される、請求項６４～６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
前記ヘテロ二量体タンパク質および前記抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が連続的に投与される、請求項６４～６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
前記ヘテロ二量体タンパク質が、Ｑ１Ｗ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、Ｑ５ＷおよびＱ６Ｗからなる群から選択される頻度で投与される、請求項１～６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
前記ヘテロ二量体タンパク質が、Ｑ１Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、請求項６９に記載の方法。
【請求項71】
前記ヘテロ二量体タンパク質が、Ｑ２Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、請求項６９に記載の方法。
【請求項72】
前記ヘテロ二量体タンパク質が、Ｑ４Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、請求項６９に記載の方法。
【請求項73】
前記抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が、Ｑ１Ｗ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、Ｑ５ＷおよびＱ６Ｗからなる群から選択される頻度で投与される、請求項６４～７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項74】
前記抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ１Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項75】
前記抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ２Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項76】
前記抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ４Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項77】
前記ヘテロ二量体タンパク質がＱ２Ｗの頻度で投与され、前記抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ１Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項78】
前記ヘテロ二量体タンパク質がＱ２Ｗの頻度で投与され、前記抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ２Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項79】
前記ヘテロ二量体タンパク質がＱ４Ｗの頻度で投与され、前記抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ４Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項80】
前記ヘテロ二量体タンパク質が静脈内投与される、請求項１～７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項81】
前記抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が皮下投与される、請求項６４～６８のいずれか一項に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年７月２８日に出願された米国仮出願第６３／２２６，３５９号の優先権および利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年７月２８日に出願された米国仮出願第６３／２２６，３５９号の優先権および利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
技術分野
本開示は、ＩＬ１５－ＩＬ１５Ｒヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を使用する、多発性骨髄腫などの血液がんの処置の分野に関する。
本開示は、ＩＬ１５－ＩＬ１５Ｒヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を使用する、多発性骨髄腫などの血液がんの処置の分野に関する。
【0003】
配列表
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２２年７月２７日に作成された、当該ＸＭＬコピーは、０００２１８－００４６－ＷＯ１＿ＳＬ．ｘｍｌという名前であり、サイズは６０，４８３バイトである。
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２２年７月２７日に作成された、当該ＸＭＬコピーは、０００２１８－００４６－ＷＯ１＿ＳＬ．ｘｍｌという名前であり、サイズは６０，４８３バイトである。
【背景技術】
【0004】
背景
ほとんどの血液がん（または血液学的がん）は、骨髄で発症し、制御不能に成長する異常な血球に起因し、感染を撃退する正常な血球の機能を中断し、新しい血球を産生する。血液がんの一種である多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄における悪性形質細胞の増殖および蓄積を特徴とする不治の新生物であり、大部分の対象の血液または尿中において、検出可能なモノクローナルタンパク質（Ｍタンパク質）の過剰産生をもたらす。米国では毎年約３０，０００人が罹患していると診断され（Ｓｉｅｇｅｌら、２０１９）、世界では毎年約１６０，０００人がＭＭと診断されている（Ｂｒａｙら、２０１８）。ＭＭに起因する終末器官損傷には、高カルシウム血症、腎機能不全、貧血、および溶解性骨病変が含まれる。ＭＭは、処置の進歩にもかかわらず依然として不治であり、自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）などの積極的な処置治療によっても、標準リスクでは生存期間中央値は８～１０年、高リスク骨髄腫では生存期間中央値は２～３年であると推定されている（Ｍｉｋｈａｅｌら、２０１３）。ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）Ｕ．Ｓ．Ｐａｃｋａｇｅ Ｉｎｓｅｒｔ［ＵＳＰＩ］）などのプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）ＵＳＰＩ）などの免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、およびダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）ＵＳＰＩ、Ｄａｒｚａｌｅｘ－Ｆａｓｐｒｏ（商標）ＵＳＰＩ）などのモノクローナル抗体の導入により、生存期間の延長が達成されている。ＭＭの処置について米国食品医薬品局の承認を受けた新規な作用機序を有する他の薬剤としては、核外輸送阻害剤であるＳｅｌｉｎｅｘｏｒ（Ｘｐｏｖｉｏ（商標）ＵＳＰＩ）およびベランタマブマホドチン－ｂｌｍｆ（Ｂｌｅｎｒｅｐ ＵＳＰＩ）が挙げられる。
ほとんどの血液がん（または血液学的がん）は、骨髄で発症し、制御不能に成長する異常な血球に起因し、感染を撃退する正常な血球の機能を中断し、新しい血球を産生する。血液がんの一種である多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄における悪性形質細胞の増殖および蓄積を特徴とする不治の新生物であり、大部分の対象の血液または尿中において、検出可能なモノクローナルタンパク質（Ｍタンパク質）の過剰産生をもたらす。米国では毎年約３０，０００人が罹患していると診断され（Ｓｉｅｇｅｌら、２０１９）、世界では毎年約１６０，０００人がＭＭと診断されている（Ｂｒａｙら、２０１８）。ＭＭに起因する終末器官損傷には、高カルシウム血症、腎機能不全、貧血、および溶解性骨病変が含まれる。ＭＭは、処置の進歩にもかかわらず依然として不治であり、自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）などの積極的な処置治療によっても、標準リスクでは生存期間中央値は８～１０年、高リスク骨髄腫では生存期間中央値は２～３年であると推定されている（Ｍｉｋｈａｅｌら、２０１３）。ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）Ｕ．Ｓ．Ｐａｃｋａｇｅ Ｉｎｓｅｒｔ［ＵＳＰＩ］）などのプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）ＵＳＰＩ）などの免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、およびダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）ＵＳＰＩ、Ｄａｒｚａｌｅｘ－Ｆａｓｐｒｏ（商標）ＵＳＰＩ）などのモノクローナル抗体の導入により、生存期間の延長が達成されている。ＭＭの処置について米国食品医薬品局の承認を受けた新規な作用機序を有する他の薬剤としては、核外輸送阻害剤であるＳｅｌｉｎｅｘｏｒ（Ｘｐｏｖｉｏ（商標）ＵＳＰＩ）およびベランタマブマホドチン－ｂｌｍｆ（Ｂｌｅｎｒｅｐ ＵＳＰＩ）が挙げられる。
【0005】
処置選択肢の著しい進歩にもかかわらず、ほとんどのＭＭ患者は最終的に再発する。再発性／難治性多発性骨髄腫（Ｒ／Ｒ ＭＭ）は依然として、満たされていない重大な医療ニーズを構成しており、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体に対して難治性の疾患を有する対象において、全生存期間の中央値は１年未満である（Ｃｈａｒｉら、２０１９；Ｇｈａｎｄｉら、２０１９）。悪性形質細胞を標的として破壊するようにヒト免疫系に指示するいくつかのアプローチが、Ｔ細胞係合二重特異性抗体およびキメラ抗原受容体［ＣＡＲ］Ｔ細胞を含む臨床状況において現在研究されている。これらの薬剤を使用した臨床試験からの新たなデータにより、対象の免疫系を操作することがＲ／Ｒ ＭＭの処置のための潜在的に有望なアプローチであることが示唆されている（Ｍｏｒｅａｕら、２０１９；Ｃａｒａｃｃｉｏら、２０２０）。
【発明の概要】
【0006】
概要
第１の態様では、本開示は、血液がんの処置を必要とする対象において血液がんを処置する方法であって、治療有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、当該ＩＬ－１５タンパク質が当該第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質の当該スシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが当該第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、当該ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法を提供する。
第１の態様では、本開示は、血液がんの処置を必要とする対象において血液がんを処置する方法であって、治療有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、当該ＩＬ－１５タンパク質が当該第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質の当該スシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが当該第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、当該ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法を提供する。
【0007】
第２の態様では、本開示は、血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、当該ＩＬ－１５タンパク質が当該第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質の当該スシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが当該第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、当該ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法を提供する。
【0008】
第３の態様では、本開示は、血液がんに罹患している対象においてＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、当該ＩＬ－１５タンパク質が当該第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質の当該スシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが当該第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、当該ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法を提供する。
【0009】
第４の態様では、血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞およびＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、当該ＩＬ－１５タンパク質が当該第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質の当該スシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが当該第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、当該ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法を提供する。
【0010】
第５の態様では、血液がんに罹患している対象においてＩＦＮγ産生を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、当該ＩＬ－１５タンパク質が当該第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質の当該スシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが当該第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、当該ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法を提供する。
【0011】
いくつかの実施形態では、当該第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々が、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌおよびＳ２６７Ｋを含む。
【0012】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓをさらに含み、当該第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑをさらに含む、。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑをさらに含み、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓをさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含む。
【0013】
いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｋ２４６Ｔをさらに含む。
【0014】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む。
【0015】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインは、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む。
【0016】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、第１のリンカーを介して第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している。
【0017】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、第２のリンカーを介して第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している。
【0018】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、第１のリンカーを介して第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合しており、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、第２のリンカーを介して第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している。
【0019】
いくつかの実施形態では、第１のリンカーおよび／または第２のリンカーは、独立して、可変長Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーである。いくつかの実施形態では、第１のリンカーおよび／または第２のリンカーは、独立して、（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ）ｎ（配列番号３９）、（Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４０）、（Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４１）、および（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４２）からなる群から選択されるリンカーを含み、ｎは１～５の整数である。
【0020】
第６の態様では、本開示は、血液がんの処置を必要とする対象において血液がんを処置する方法であって、治療有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法を提供する。
【0021】
第７の態様では、本開示は、血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法を提供する。
【0022】
第８の態様では、本開示は、血液がんに罹患している対象においてＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法を提供する。
【0023】
第９の態様では、本開示は、血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法を提供する。
【0024】
第１０の態様では、本開示は、血液がんに罹患している対象においてＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法を提供する。
【0025】
第１１の態様では、本開示は、血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞およびＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法を提供する。
【0026】
第１２の態様では、本開示は、血液がんに罹患している対象においてＩＦＮγ産生を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法を提供する。
【0027】
いくつかの態様では、第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインは、独立して、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含む。
【0028】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインは、独立して、ＥＵナンバリングによるＧ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３のＦｃドメインに由来する。
【0029】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインは、独立して、ＥＵナンバリングによるＬ３２８Ｒ；Ｓ２３９Ｋ；およびＳ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ２のＦｃドメインに由来する。
【0030】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインは、独立して、ＥＵナンバリングによるＧ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＥ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ４のＦｃドメインに由来する。
【0031】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、Ｎ１Ｄ、Ｎ４Ｄ、Ｄ８Ｎ、Ｄ３０Ｎ、Ｄ６１Ｎ、Ｅ６４Ｑ、Ｎ６５ＤおよびＱ１０８Ｅからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。
【0032】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質およびＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、それぞれＥ８７Ｃ：６５ＤＰＣ；Ｅ８７Ｃ：６５ＤＣＡ；Ｖ４９Ｃ：Ｓ４０Ｃ；Ｌ５２Ｃ：Ｓ４０Ｃ；Ｅ８９Ｃ：Ｋ３４Ｃ；Ｑ４８Ｃ：Ｇ３８Ｃ；Ｅ５３Ｃ：Ｌ４２Ｃ；Ｃ４２Ｓ：Ａ３７ＣおよびＬ４５Ｃ：Ａ３７Ｃから選択される、一組のアミノ酸置換または付加を含む。
【0033】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、配列番号１および配列番号２からなる群から選択されるポリペプチド配列を含む。
【0034】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、配列番号３および配列番号４からなる群から選択されるポリペプチド配列を含む。
【0035】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第２のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑをさらに含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々は、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み；ＩＬ－１５タンパク質は、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は配列番号４を含む。
【0036】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；第２のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々は、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み；ＩＬ－１５タンパク質は、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は配列番号４を含む。
【0037】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第２のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｋ２４６Ｔ、Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々は、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み；ＩＬ－１５タンパク質は、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は配列番号４を含む。
【0038】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；第２のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｋ２４６Ｔ、Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０を含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々は、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み；ＩＬ－１５タンパク質は、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は配列番号４を含む。
【0039】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、第１のリンカーを介して第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、第２のリンカーを介して第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、第１のリンカーを介して第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合しており、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、第２のリンカーを介して第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している。
【0040】
いくつかの実施形態では、第１のリンカーおよび／または第２のリンカーは、独立して、可変長Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーである。いくつかの実施形態では、第２のリンカーは、（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ）ｎ（配列番号３９）、（Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４０）、（Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４１）、および（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４２）からなる群から選択されるリンカーを独立して含み、ｎは１～５の整数である。
【0041】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、ＸＥＮＰ２２８２２、ＸＥＮＰ２３５０４、ＸＥＮＰ２４０４５、ＸＥＮＰ２４３０６、ＸＥＮＰ２２８２１、ＸＥＮＰ２３３４３、ＸＥＮＰ２３５５７、ＸＥＮＰ２４１１３、ＸＥＮＰ２４０５１、ＸＥＮＰ２４３４１、ＸＥＮＰ２４０５２、ＸＥＮＰ２４３０１、およびＸＥＮＰ３２８０３タンパク質からなる群から選択される。
【0042】
いくつかの実施形態では、第２のモノマーは、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含み、第２のモノマーは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のモノマーは、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含み、第２のモノマーは、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含む。
【0043】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、ＸＥＮＰ２４３０６、ＸＥＮＰ３２８０３、またはそれらの組み合わせである。
【0044】
いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質と第２のヘテロ二量体タンパク質との組み合わせが、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む第１のモノマーと、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む第２のモノマーとを含み、第２のヘテロ二量体タンパク質は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む第１のモノマーと、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含む第２のモノマーとを含む。
【0045】
いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質および第２のヘテロ二量体タンパク質は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質および第２のヘテロ二量体タンパク質は、連続的に投与される。
【0046】
いくつかの実施形態では、血液がんは、白血病、急性骨髄性白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択される。
【0047】
いくつかの実施形態では、血液がんは多発骨髄腫である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性または難治性多発性骨髄腫である。
【0048】
いくつかの実施形態では、血液がんはＢ細胞非ホジキンリンパ腫である。
【0049】
いくつかの実施形態では、血液がんは慢性リンパ性白血病である。
【0050】
いくつかの実施形態では、対象は、以前に１以上の処置を投与されたことがある。いくつかの実施形態では、以前の処置は、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤または抗ＣＤ３８モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、レナリドミド、サリドマイドおよびポマリドミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブおよびイキサゾミブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体は、ダラツムマブ、イサツキシマブ、メザギタマブおよびフェルザルタマブからなる群から選択される。
【0051】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはヘテロ二量体タンパク質の組み合わせは、約０．００２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２ｍｇ／ｋｇ、約０．１６ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２４ｍｇ／ｋｇおよび約０．３２ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で投与される。
【0052】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはヘテロ二量体タンパク質の組み合わせは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、および約０．０６ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で投与される。
【0053】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはヘテロ二量体タンパク質の組み合わせは、０．００２５ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇおよび０．３２ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で投与される。
【0054】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはヘテロ二量体タンパク質の組み合わせは、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、および０．０６ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で投与される。
【0055】
いくつかの態様では、方法は、対象にＣＤ３８結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。
【0056】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体は、ダラツムマブ、イサツキシマブ、メザギタマブおよびフェルザルタマブからなる群から選択される。
【0057】
いくつかの実施態様では、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体はダラツムマブである
【0058】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質および抗ＣＤ３８モノクローナル抗体は同時に投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質および抗ＣＤ３８モノクローナル抗体は連続的に投与される。
【0059】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、Ｑ１Ｗ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、Ｑ５ＷおよびＱ６Ｗからなる群から選択される頻度で投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、Ｑ１Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、Ｑ２Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、Ｑ４Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。
【0060】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体は、Ｑ１Ｗ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、Ｑ５ＷおよびＱ６Ｗからなる群から選択される頻度で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体はＱ１Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体はＱ２Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体はＱ４Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。
【0061】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、Ｑ２Ｗの頻度で投与され、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体はＱ１Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、Ｑ２Ｗの頻度で投与され、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体はＱ２Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、Ｑ４Ｗの頻度で投与され、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体はＱ４Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。
【0062】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は静脈内投与される。
【0063】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与される。
【図面の簡単な説明】
【0064】
【図1】図１Ａおよび図１Ｂは、ＸＥＮＰ２４３０６（約８２％）およびＸＥＮＰ３２８０３（約１８％）の組み合わせが、ヒトＰＢＭＣにおいてヒトＮＫ細胞（図１Ａ）およびＣＤ８＋Ｔ細胞（図１Ｂ）の用量依存的な増殖を促進することを示す。２２名の個別のヒトドナー由来のＰＢＭＣを、示された総濃度のＸＥＮＰ２４３０６（約８２％）およびＸＥＮＰ３２８０３（約１８％）の組み合わせで４日間処置し、ＣＤ３－ＣＤ５６＋ＮＫ細胞（図１Ａ）またはＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ１６－Ｔ細胞（図１Ｂ）について、Ｋｉ６７＋（細胞増殖のマーカー）の頻度を、フローサイトメトリーによって測定した（図１Ｂ）。各点は、２２名のドナーの平均値を表し、エラーバーはＳＥＭを表す。曲線あてはめを、最小二乗法を使用して生成した。ＥＣ５０値は、可変勾配（４パラメータ）式を使用するアゴニスト対応答を用いる非線形回帰解析により決定した。［ＣＤ＝分化のクラスター；ＮＫ＝ナチュラルキラー；ＰＢＭＣ＝末梢血単核細胞］。
【0065】
【0066】
【図3A-3D】図３Ａ～３Ｄは、ＸＥＮＰ２４３０６（約８２％）とＸＥＮＰ３２８０３（約１８％）との組み合わせの反復投与および種々の用量（０；０．０３ｍｇ／ｋｇ；０．２ｍｇ／ｋｇおよび０．６ｍｇ／ｋｇ）で処置したカニクイザルの全血中のＣＤ８β＋Ｔ細胞（図３Ａ（雄）および図３Ｂ（雌））およびＮＫ細胞（図３Ｃ（雄）および図３Ｄ（雌））の絶対数を表すグラフを示す。カニクイザル由来の全血を、抗体で染色し、ＣＤ８＋Ｔ細胞をＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ８β＋ＣＤ４－ＣＤ１６－として、およびＮＫ細胞をＣＤ４５＋ＣＤ３－ＣＤ１６＋として同定した。各データ点は、１つのグループにつき３～５匹のカニクイザルの平均値を表し；エラーバーはＳＤを示す。
【0067】
【0068】
【図5】図５は、ＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体タンパク質（例えば、ＸＥＮＰ２４３０６、ＸＥＮＰ３２８０３、またはＸＥＮＰ２４３０６（約８２％）とＸＥＮＰ３２８０３（約１８％）との組み合わせ）およびダラツムマブの組み合わせ試験の概略図であり、用量漸増段階および拡大段階の２つの段階に登録された対象およびこれらの２つの段階の詳細を示す。ＤＬ＝用量レベル；ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＭＡｂ＝モノクローナル抗体；ＭＡＤ＝最大投与量；ＭＴＤ＝最大耐量；ＲＰ２Ｄ＝推奨第ＩＩ相用量；ＳＣ＝皮下；ＴＢＤ＝決定される。ａこの試験における安全性データの蓄積に基づいて、代替的なＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒα投与スケジュールを考慮し得る。ｂダラツムマブＳＣの投与スケジュールについては図６を参照されたい。ｃ安全性閾値は、所与のコホートにおけるＤＬＴ評価ウィンドウ中の少なくとも２名の対象における別の明確に特定可能な原因に起因しない１名の対象のＤＬＴまたは２を超えるグレードの主要臓器有害事象として定義される。
【0069】
【0070】
【図7】図７は、ＸＥＮＰ２４３０６モノマー１（配列番号９）、ＸＥＮＰ２４３０６モノマー２（配列番号１０）、ＸＥＮＰ３２８０３モノマー１（配列番号９）およびＸＥＮＰ３２８０３モノマー２（配列番号１６）のアミノ酸配列を提供する。モノマー１の配列では、ＩＬ１５部分には下線が引かれており、リンカーはスラッシュでオフセットされて、太字かつ下線で示されている。Ｆｃ部分は２番目のスラッシュの後ろにあり、いずれのフォーマッティングも含まない。モノマー２の配列では、ＩＬ１５Ｒα部分に下線が引かれており、リンカーはスラッシュでオフセットされて、太字かつ下線で示されている。Ｆｃ部分は２番目のスラッシュの後ろにあり、いずれのモーマッティングも含まない。
【0071】
【0072】
【図9A-9G】図９Ａ～図９Ｇは、ＸＥＮＰ２２８５３野生型ＩＬ－１５－Ｆｃwの第１のモノマー（配列番号：１１）、ＸＥＮＰ２２８２２タンパク質（配列番号：１９および配列番号：２０）、ＸＥＮＰ２３５０４タンパク質（配列番号：２９および配列番号：３０）、ＸＥＮＰ２４０４５タンパク質（配列番号：２３および配列番号：２４）、ＸＥＮＰ２２８２１タンパク質（配列番号：１７および配列番号：１８）、ＸＥＮＰ２３３４３タンパク質（配列番号：３１および配列番号：３２）、ＸＥＮＰ２３５５７タンパク質（配列番号：２１および配列番号：２２）、ＸＥＮＰ２４１１３タンパク質（配列番号：３３および配列番号：３４）、ＸＥＮＰ２４０５１タンパク質（配列番号：２５および配列番号：２６）、ＸＥＮＰ２４３４１タンパク質（配列番号：３５および配列番号：３６）、ＸＥＮＰ２４０５２タンパク質（配列番号：２７および配列番号：２８）、およびＸＥＮＰ２４３０１タンパク質（配列番号：３７および配列番号：３８）についてのアミノ酸配列を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0073】
詳細な説明
概要
本明細書に記載される方法の実施、ならびに組成物の調製および使用には、別途指示がない限り、分子生物学、生化学、クロマチン構造と分析、計算化学、細胞培養、組換えＤＮＡおよび関連分野における、当分野の技術の範囲内の一般的な技術が用いられる。これら技術は文献で十分に説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，第４版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２０１２；Ａｕｓｕｂｅｌら，ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ，Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７－２０１０および定期更新されるものをされたい。
概要
本明細書に記載される方法の実施、ならびに組成物の調製および使用には、別途指示がない限り、分子生物学、生化学、クロマチン構造と分析、計算化学、細胞培養、組換えＤＮＡおよび関連分野における、当分野の技術の範囲内の一般的な技術が用いられる。これら技術は文献で十分に説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，第４版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２０１２；Ａｕｓｕｂｅｌら，ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ，Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７－２０１０および定期更新されるものをされたい。
【0074】
「本明細書」という用語は、明細書全体を意味する。
【0075】
本明細書に記載される実施形態のいずれもが、本開示の異なる態様および明細書の異なる部分（実施例にのみ記載される実施形態を含む）に記載されるものを含め、明確に否定されるかまたは不適切であると明記されない限り、本明細書に記載される１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができると理解すべきである。実施形態の組み合わせは、複数の従属項により特許請求される特定の組み合わせに限定されない。
【0076】
本明細書において言及されるいずれの出版物、特許、および公開済み特許出願も、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。矛盾する場合は、その特異的定義を含む本明細書が優先する。
【0077】
本明細書を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」もしくは「特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義であり、包括的またはオープンエンドであり、追加の列挙されていない要素または方法の工程を排除しない。
【0078】
本明細書を通して、組成物が特定の成分を有する、含む、または備える（またはその変形）と記載される場合、組成物が言及された成分から本質的になっても、またはそのような成分からなってもよいと考慮される。同様に、方法または過程が特定の工程段階を有する、含む、または備えると記載される場合、その過程は、言及された工程段階から本質的になっても、またはそのような工程段階からなってもよい。さらに、本明細書に記載される組成物および方法が作用可能である限り、工程の順序または特定の動作を実施する順序は重要でないと理解すべきである。さらに、２つ以上の工程または動作を同時に実行し得る。
【0079】
「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、具体的に列挙されていない要素、工程、または成分を除外する。
【0080】
「から本質的になる」という用語は、本開示の範囲を、指定された材料または工程、ならびに本開示の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないものに限定する。
【0081】
「例えば」という用語に続く１つ以上の例は、排他的または限定的であることを意味しない。
【0082】
冠詞（“ａ”および“ａｎ”）は、本明細書では、冠詞の文法的対象の１つまたは、２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（「ｅｌｅｍｅｎｔ」）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【0083】
本明細書において使用される場合、本開示の方法に用いられる組成物の成分、パラメータ、計算、または測定値の数量を修飾する、「約」という用語は、例えば、実世界において単離されたポリペプチドまたは医薬組成物を作製するために使用される一般的な測定および液体取り扱い手順により；これら手順の不注意による誤差により；組成物を作製するかまたは方法を実行するために用いられる成分の製造、供給源、または純度の差などにより；本開示の組成物または方法の化学的または物理的属性に実質的な影響を及ぼすことなく生じうる数量の変動を指す。そのような変動は、典型的には、所与の値または範囲の１０％以内、より典型的にはさらに５％以内であり得る。「約」という用語は、特定の初期混合物に起因する組成物の異なる平衡条件により異なる量も包含する。「約」という用語によって修飾されているかどうかに関わらず、パラグラフは、その数量に相当するものを含む。本明細書における「約」に続く値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載には、「Ｘ」の記載が含まれる。数値範囲は、その範囲を規定する数値を包含する。
【0084】
本明細書で使用される場合、「または」という用語は、文脈上そうでないことが明白でない限り、「および／または」を意味すると理解されるべきである。
【0085】
本開示の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示される数値は可能な限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。さらに、本明細書に記載される全ての範囲は、そこに含まれる全ての下位範囲を包含すると理解されたい。例えば、「１～１０」と記述される範囲は、最小値１と最大値１０の間の全ての下位範囲（１および１０を含む）；すなわち、１以上の最小値で始まる全ての下位範囲、例えば、１～６．１、および１０以下の最大値で終わる全ての下位範囲例えば、５．５～１０を含むと考えるべきである。範囲の開示は、その範囲の端点の開示としても考慮されるべきである。
【0086】
例示的方法および材料が以下に記載されるが、本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料も、本出願の実施または試験に使用し得る。材料、方法、および実施例は、例示にすぎず、限定を意図しない。
【0087】
定義
以下の用語は、別途指示がない限り、以下の意味を有するものと理解すべきである：
以下の用語は、別途指示がない限り、以下の意味を有するものと理解すべきである：
【0088】
本明細書で使用される場合、「アブレーション」という用語は、活性の低下または除去を指す。したがって、例えば、「ＦｃγＲ結合をアブレートする」は、Ｆｃ領域アミノ酸バリアントが、特異的バリアントを含まないＦｃ領域と比較して、５０％未満の開始結合を有し、７０％未満、８０％未満、９０％未満、９５％未満または９８％未満の活性喪失が好ましく、一般に、活性は、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）アッセイ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，ＳｗｅｄｅｎおよびＰｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）において検出可能な結合のレベルを下回ることを意味する。別途明記されない限り、本明細書に記載されるＦｃドメインは、ＦｃＲｎ受容体への結合を保持する。
【0089】
対象に対して物質、化合物もしくは薬剤「を投与すること」、または対象への物質、化合物もしくは薬剤「の投与」は、その物質、化合物もしくは薬剤の、対象または対象の細胞、組織、器官または体液への接触を指す。このような投与は、当業者に既知の様々な方法のうちの１つを使用して実行し得る。例えば、化合物または薬剤は、静脈内または皮下に投与し得る。投与は、例えば、１回、複数回、および／または１つ以上の延長期間にわたっても実施し得る。いくつかの実施形態では、投与には、自己投与を含む直接投与と、薬物の処方行為を含む間接投与との両方が含まれる。例えば、本明細書で使用される場合、対象に薬物を自己投与するように指示する、または別の者に薬物を投与させるように指示する、および／または対象に薬物の処方箋を提供する医師は、対象に薬物を投与することになる。
【0090】
本明細書で使用される場合、分子の「親和性」という用語は、分子と結合パートナー、例えば受容体、リガンド、または抗原との間の相互作用の強度を指す。分子のその結合パートナーに対する親和性は、典型的には、特定の相互作用の結合親和性平衡解離定数（ＫＤ）として表され、ＫＤが低いほど親和性が高い。ＫＤ結合親和性定数は、例えばＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）システム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ、ウプサラ、スウェーデン、およびピスタカウェイ、ニュージャージー州）を使用して、表面プラズモン共鳴により測定し得る。また、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、Ｊｏｎｓｓｏｎら、Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９ ２６（１９９３）；Ｊｏｎｓｓｏｎら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １１：６２０ ６２７（１９９１）；Ｊｏｎｓｓｏｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．８：１２５ １３１（１９９５）；Ｊｏｈｎｓｓｏｎら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８ ２７７（１９９１）；Ｈｅａｒｔｙ Ｓら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．９０７：４１１－４２（２０１２）をも参照されたい。ＫＤは、ＫｉｎＥｘＡ（登録商標）システム（Ｓａｐｉｄｙｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ハノーファー、ドイツ、およびボイシ、アイダホ州）を使用して測定してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５バリアントは、野生型ＩＬ－１５と比較して、ＩＬ－２／ＩＬ－１５βγ受容体に対する結合親和性が低下した。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質の第１のおよび／または第２のＦｃバリアントは、ヒト、カニクイザル、およびマウスＦｃγ受容体に対する親和性が低下した。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質の第１のＦｃバアントおよび／または第２のＦｃバリアントは、ヒト、カニクイザル、およびマウスＦｃγ受容体に結合しない。
【0091】
本明細書において使用される場合、「アミノ酸」および「アミノ酸同一性」という用語は、ＤＮＡおよびＲＮＡによってコードされる２０個の天然に存在するアミノ酸のうちの１つを指す。
【0092】
本明細書において使用される場合、「アミノ酸置換」または「置換」という用語は、親ポリペプチド配列の特定の位置におけるアミノ酸の異なるアミノ酸での置き換えを指す。特に、いくつかの実施形態では、置換は、特定の位置に天然には存在せず、生物内または任意の生物内に天然には存在しないアミノ酸に対するものである。例えば、置換Ｅ２７２Ｙは、２７２位のグルタミン酸がチロシンで置き換えられているバリアントポリペプチド、この場合はＦｃバリアントを指す。明確にするために、核酸コード配列を変更するが、開始アミノ酸を変更しない（例えば、宿主生物の発現レベルを増加させるためにＣＧＧ（アルギニンをコードする）をＣＧＡ（依然としてアルギニンをコードする）に交換する）ように操作されたタンパク質は、「アミノ酸置換」ではない。すなわち、同じタンパク質をコードする新しい遺伝子が生成されたにもかかわらず、タンパク質が、開始位置である特定の位置に同じアミノ酸を有する場合、それはアミノ酸置換とは考慮されない。
【0093】
本明細書において使用される場合、「アミノ酸挿入」、「アミノ酸付加」または「付加」または「挿入」という用語は、親ポリペプチド配列の特定の位置におけるアミノ酸配列の付加を指す。例えば、－２３３Ｅ、＿２３３Ｅまたは２３３Ｅは、２３３位の後で２３４位の前のグルタミン酸の挿入を示す。さらに、－２３３ＡＤＥ、＿２３３ＡＤＥまたは２３３ＡＤＥは、２３３位の後で２３４位の前のＡｌａＡｓｐＧｌｕの挿入を示す。
【0094】
本明細書において使用される場合、「アミノ酸欠失」または「欠失」という用語は、親ポリペプチド配列の特定の位置におけるアミノ酸配列の除去を指す。例えば、Ｅ２３３－またはＥ２３３＃、Ｅ２３３（）、Ｅ２３３＿またはＥ２３３ｄｅｌは、２３３位におけるグルタミン酸の欠失を示す。さらに、ＥＤＡ２３３－、ＥＤＡ２３３＿またはＥＤＡ２３３＃は、２３３位で始まる配列ＧｌｕＡｓｐＡｌａの欠失を示す。
【0095】
本明細書において使用される場合、「抗体」または「Ａｂ」という用語は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する特異的な標的または抗原、例えば炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどを認識して少なくとも１つの抗原認識部位を通して結合し得る、免疫グロブリン分子（例えば、完全抗体、抗体断片または修飾抗体）を指す。本明細書において使用される場合、「抗体」という用語は、あらゆる種類の抗体を含み得、所与の抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、操作された抗体（ヒト化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、人工的に選択された抗体、ＣＤＲ－付与抗体などを含む）が挙げられるが、これらに限定さない。いくつかの実施形態では、「抗体」および／または「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、場合によりジスルフィド結合により相互接続した、少なくとも２つの重（Ｈ）鎖（約５０－７０ｋＤａ）と２つの軽（Ｌ）鎖（約２５ｋＤａ）とを含むポリペプチドを指す。軽鎖には、λおよびκの２種類がある。ヒトにおいて、λおよびκ軽鎖は類似しているが、各抗体には１種類のみが存在する。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、またはイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥとして定義する。概説として、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．編．第２版Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい（参照によりその全体が組み込まれる）。本明細書に記載される方法、使用および使用のための組成物は、ＩｇＧ抗体を利用する。
【0096】
本明細書において使用される場合、「チェックポイント阻害剤」という用語は、チェックポイントタンパク質を標的としてブロックする化合物を指す。チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質とそのパートナータンパク質との間の相互作用を妨害する。チェックポイント阻害剤の例としては、限定されないが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸を標的とする薬剤、およびＣＴＬＡ－４を標的とする薬剤が挙げられる。
【0097】
本明細書で使用される場合、「サイクル」という用語は、定期的に繰り返される一連の投与工程における各投与事象を指す。例えば、治療薬（例えば、本開示のヘテロ二量体タンパク質）が２週間に１回投与される場合（Ｑ２Ｗ）、第１サイクルは１日目に開始し、１４日目に終了し、第２サイクルは１５日目に開始し、２８日目に終了し、第３サイクルは２９日目に開始し、４２日目に終了する、などである。サイクルの途中で測定を行い、併用療法を投与してもよい。サイクルの途中の事象は、サイクルおよびそれらが発生するサイクルの日によって定義し得、例えば、１週間から２週間のサイクルに行われる測定は、サイクル１、８日目（またはＣ１Ｄ８）と番号付けし得る。併用療法の場合、サイクルは、投与パターンが繰り返されるのにかかる期間によって定義される。例えば、第１の治療薬がＱ２Ｗで投与され、第２の治療薬がＱ１Ｗで投与される場合、サイクルは２週間のサイクルである。そのような場合、両方の薬剤がＣ１Ｄ１に投与される場合、第２の薬剤の第２の用量はＣ１Ｄ８に投与され、第２の薬剤の第３の用量と併用した第１の薬剤の第２の用量は、第２のサイクルを開始するために１週間後に投与される（すなわち、Ｃ２Ｄ１）。第１の治療薬がＱ１Ｗで投与され、第２の治療薬が３日毎（Ｑ３Ｄ）に投与される場合、投与パターンが繰り返されるのに３週間かかるので、サイクルは３週間のサイクルとなり、第１の薬剤の３回の投与および第２の薬剤の７回の投与を含む。
【0098】
本明細書において使用される場合、「エフェクター機能」という用語は、抗体のＦｃ領域と、Ｆｃ受容体または別のエフェクター分子（例えば、Ｆｃ受容体様（ＦｃＲＬ）分子、補体成分Ｃ１ｑ、および３分裂モチーフ含有タンパク質２１（ＴＲＩＭ２１））との相互作用に起因する生化学的事象を指す。エフェクター機能としては、限定されないが、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）が挙げられる。本明細書で使用される用語「ＡＤＣＣ」または「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」は、ＦｃγＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合した抗体を認識し、続いて標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介反応を指す。ＡＤＣＣはＦｃγＲＩＩＩａへの結合と相関し、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合の増加は、ＡＤＣＣ活性の増加をもたらす。本明細書で論じるように、本開示の多くの実施形態は、ＡＤＣＣ活性を完全にアブレートする。本明細書において使用される場合、「ＡＤＣＰ」または抗体依存性細胞媒介性食作用」という用語は、ＦｃγＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合した抗体を認識し、続いて標的細胞の食作用を引き起こす細胞媒介反応を意味する。本明細書において使用される場合、「ＣＤＣ」または「補体依存性細胞傷害」という用語は、古典的補体経路の活性化をもたらすエフェクター機能を指し、これは、抗体の、標的細胞上の抗原への結合によって引き起こされ、血中に補体関連タンパク質群を含む一連のカスケードを活性化する。
【0099】
本明細書において使用される場合、「Ｆｃ」、「Ｆｃ領域」または「Ｆｃドメイン」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、いくつかの事例では、第１の定常領域の免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨ１）またはその一部分を除外する抗体の定常領域を含むポリペプチドを指し、いくつかの事例ではヒンジの一部を指す。ＩｇＧの場合、Ｆｃドメインは、免疫グロブリンドメインＣγ２およびＣγ３（Ｃγ２およびＣγ３）ならびにＣγ１（Ｃγ１）とＣγ２（Ｃγ２）との間の下側ヒンジ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃは、免疫グロブリンの切断型ＣＨ１ドメインと、ＣＨ２およびＣＨ３を指す。Ｆｃ領域の境界は変化し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、そのカルボキシル末端に残基Ｅ２１６またはＣ２２６またはＰ２３０を含むと定義され、番号付けはＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態では、本明細書にさらに詳細に記載されるように、例えば１つ以上のＦｃγＲ受容体またはＦｃＲｎ受容体に対する結合を変更するために、アミノ酸修飾がＦｃ領域に対して行われる。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ１重鎖のＦｃドメインに由来している。いくつかの実施形態では、ＦｃドメインはヒトＩｇＧ２重鎖Ｆｃドメインに由来する。「Ｅｄｅｌｍａｎに規定されるＥＵフォーマット」または「ＥＵナンバリング」または「ＥＵインデックス」は、Ｅｄｅｌｍａｎ ＧＭら（参照により本明細書に全体が組み込まれるＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ（１９６９），６３，７８－８５）に記載されるヒトＦｃドメインの残基の番号付けを指す。
【0100】
本明細書において使用される場合、「Ｆｃ融合タンパク質」および「イムノアドヘシン」という用語は、交換可能に使用され、一般に、（場合により本明細書に記載されるリンカー部分を通して）本明細書に記載される異なるタンパク質に、例えばＩＬ－１５および／またはＩＬ－１５Ｒに結合された、Ｆｃ領域を含むタンパク質を指す。いくつかの例では、２つのＦｃ融合タンパク質は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質またはヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を形成し得、後者が好ましい。
【0101】
本明細書において使用される場合、「Ｆｃバリアント」または「バリアントＦｃ」という用語は、Ｆｃドメインにアミノ酸修飾を含むタンパク質を指す。本発明のＦｃバリアントは、それらを構成するアミノ酸修飾に従って定義される。したがって、例えば、Ｎ４３４Ｓは、親Ｆｃポリペプチドに対して４３４位に置換セリンを有するＦｃバリアントであり、番号付けはＥＵインデックスに従う。同様に、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓは、親Ｆｃポリペプチドと比較して置換Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓを有するＦｃバリアントを定義する。抗体に関連する本発明で論じられる全ての位置について、別途記載のない限り、アミノ酸位置の番号付けはＥＵインデックスに従う。修飾は、付加、欠失、または置換であり得る。置換は、天然に存在するアミノ酸、および場合によっては合成アミノ酸を含み得る。例としては、限定されないが、米国特許第６，５８６，２０７号；国際公開第９８／４８０３２号；国際公開第０３／０７３２３８号；米国特許出願公開第２００４－０２１４９８８号；国際公開第０５／３５７２７Ａ２号；国際公開第０５／７４５２４Ａ２号；Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎら（２００２），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １２４：９０２６－９０２７；Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎ，およびＰ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ，（２００２），ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ １１：１１３５－１１３７；Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎ，ら（２００２）、ＰＩＣＡＳ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ９９：１１０２０－１１０２４；ならびにＬ．Ｗａｎｇ，およびＰ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ，（２００２），Ｃｈｅｍ．１－１０が挙げられ、これは全て参照により全体が組み込まれる。いくつかの実施形態では、置換は、天然に存在するアミノ酸のみを含む。いくつかの実施形態では、置換は合成アミノ酸を含まない。
【0102】
本明細書において使用される場合、「Ｆｃガンマ受容体」、「ＦｃγＲ」および「ＦｃガンマＲ」という用語は、交換可能に使用され、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域に結合するタンパク質のファミリーのいずれかのメンバーを指し、ＦｃγＲ遺伝子によってコードされる。ＦｃγＲは、任意の生物由来のものでよい。いくつかの実施形態では、ＦｃγＲはヒトＦｃγＲである。ヒトでは、このファミリーとしては、限定されないが、アイソフォームＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲＩｂおよびＦｃγＲＩｃを含むＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）；アイソフォームＦｃγＲＩＩａ（アロタイプＨ１３１およびＲ１３１を含む）、ＦｃγＲＩＩｂ（ＦｃγＲＩＩｂ－１およびＦｃγＲＩＩｂ－２を含む）、およびＦｃγＲＩＩｃを含むＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）；アイソフォームＦｃγＲＩＩＩａ（アロタイプＶ１５８およびＦ１５８を含む）およびＦｃγＲＩＩＩｂ（アロタイプＦｃγＲＩＩｂ－ＮＡ１およびＦｃγＲＩＩｂ－ＮＡ２を含む）を含むＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）（Ｊｅｆｆｅｒｉｓら、２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ ８２：５７－６５（参照により全体が組み込まれる））、ならびに、任意の未発見のヒトＦｃγＲまたはＦｃγＲアイソフォームもしくはアロタイプが挙げられる。
【0103】
本明細書において使用される場合、「ＦｃＲｎ」または「新生児Ｆｃ受容体」は、ＩｇＧ抗体Ｆｃ領域に結合し、ＦｃＲｎ遺伝子によって少なくとも部分的にコードされるタンパク質を指す。ＦｃＲｎは、任意の生物に由来するものでよい。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎは、ヒトＦｃＲｎである。当技術分野で知られているように、機能性ＦｃＲｎタンパク質は、多くの場合重鎖および軽鎖と呼ばれる２つのポリペプチドを含む。軽鎖はベータ２ミクログロブリンであり、重鎖はＦｃＲｎ遺伝子によってコードされる。本明細書で別途明記されない限り、ＦｃＲｎまたはＦｃＲｎタンパク質は、ＦｃＲｎ重鎖とベータ２ミクログロブリンとの複合体を指す。様々なＦｃＲｎバリアントを使用して、ＦｃＲｎ受容体への結合を増加させ、場合によっては血清半減期を増加させ得る。一般に、別途明記されない限り、本明細書に記載されるＦｃモノマーは、ＦｃＲｎ受容体への結合を保持する（かつ、以下に述べるように、ＦｃＲｎ受容体への結合を増加させるアミノ酸バリアントを含み得る）。
【0104】
本明細書において使用される場合、「修飾」という用語は、ポリペプチド配列におけるアミノ酸置換、挿入、および／もしくは欠失またはタンパク質に化学的に結合している部分への変更を指す。例えば、修飾は、タンパク質に結合した改変された炭水化物またはＰＥＧ構造であり得る。本明細書において「アミノ酸修飾」とは、ポリペプチド配列におけるアミノ酸の置換、挿入および／または欠失を意味する。明確にするために、別途明記されない限り、アミノ酸修飾は常に、ＤＮＡによってコードされるアミノ酸、例えば、ＤＮＡおよびＲＮＡにコドンを有する２０個のアミノ酸に言及している。
【0105】
「核酸」、「ポリヌクレオチド」および「オリゴヌクレオチド」という用語は、交換可能に使用され、線形または円形コンホメーション、かつ一本鎖または二本鎖形態の、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドポリマーを指す。本開示の目的のために、これら用語は、ポリマーの長さに関する限定と解釈されない。これら用語は、天然ヌクレオチド、ならびに塩基部分、糖部分および／またはホスフェート部分において修飾されたヌクレオチドの既知の類似体（例えば、ホスホロチオエート骨格）を包含し得る。一般に、特定のヌクレオチドの類似体は、同じ塩基対合特異性を有する；すなわち、Ａの類似体は、Ｔと塩基対合するであろう。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、天然ヌクレオチドのみを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、天然ヌクレオチドのいかなる類似体も含まない。
【0106】
本明細書において使用される場合、「天然に存在しない修飾」という用語は、アイソタイプでないアミノ酸修飾を指す。例えば、ＩｇＧのいずれも４３４位にセリンを含まないので、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４（またはそれらのハイブリッド）における置換４３４Ｓは、天然に存在しない修飾と考えられる。
【0107】
「患者」、「対象」および「個体」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、処置を必要とするヒトまたは非ヒト動物を指す。これら用語には、哺乳動物、例えばヒト、および霊長類（例えば、サル）が含まれる。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、多発性骨髄腫などの血液がんの処置を必要とする。本明細書において使用される場合、「処置すること」および「処置」は、症状の重症度および／または頻度の低下、症状および／またはその原因の排除、症状の発生および／またはその原因の予防、ならびに損傷の改善または修復を指す。
【0108】
本明細書において使用される場合、タンパク質配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列同一性最大パーセントが得られるように、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後に、いかなる保存的置換も配列同一性の部分として考慮せずに、特定の（親）配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のための整列は、当該技術分野における技術の範囲内にある種々の方法において、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いて達成され得る。当業者であれば、比較されている配列の完全長にわたって最大の整列を達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、整列を測定するための適切なパラメータを決定し得る。１つの特定のプログラムは、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１６０２４４５２５号の段落［０２７９］～［０２８０］に概説されているＡＬＩＧＮ－２プログラムである。
【0109】
本明細書において使用される場合、「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、交換可能に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指す。この用語は、１つ以上のアミノ酸が対応する天然に存在するアミノ酸の化学類似体または修飾された誘導体であるアミノ酸ポリマーにも適用される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、天然に存在するアミノ酸のみを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、対応する天然のアミノ酸の化学的類似体または修飾誘導体を含まない。細胞における融合タンパク質の発現は、融合タンパク質の細胞への送達に起因するか、または融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドの細胞への送達により生じさせることができ、ポリヌクレオチドは転写され、転写物が翻訳されて、融合タンパク質が生成される。トランススプライシング、ポリペプチド切断およびポリペプチドライゲーションも、細胞におけるタンパク質の発現に関与している可能性がある。細胞へのポリヌクレオチドおよびポリペプチド送達のための方法は従来技術に既知である。
【0110】
本明細書において使用される場合、「位」という用語は、タンパク質の配列中の位置を指す。位置は、連続的に、または確立されたフォーマット、例えば抗体番号付けのためのＥＵインデックスに従って、番号付けされ得る。位置は、参照配列に対して定義され得る。このような場合、基準配列は、比較目的で提供され、本開示のヘテロ二量体タンパク質（またはその一部分）は、参照配列に対する追加のアミノ酸変更（例えば、置換、挿入、および欠失）を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質（またはその一部分）は、参照配列に対するいかなる追加的アミノ酸変更も含まない。
【0111】
本明細書において使用される場合「残基」という用語は、タンパク質中の位置およびそれに関連付けられるアミノ酸同一性を指す。例えば、アスパラギン２９７（Ａｓｎ２９７またはＮ２９７とも呼ばれる）は、特定のタンパク質中の２９７位における残基である。
【0112】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」および「有効量」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、処置される状態の１つ以上の症状をある程度軽減する、単剤として、または１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与される治療薬の量を指す。いくつかの実施形態では、治療的有効量は、有効なまたは所望の臨床結果をもたらすために十分な量である。がんの処置に関して、治療有効量は、多発性骨髄腫などの血液がんの進行（および／またはそれに関連する症状）を緩和し、改善し、安定化し、逆転させ、予防し、遅らせ、または遅延させる効果の少なくとも１つを有する量を指す。本開示において使用され得る有効量は、投与方式、対象の年齢、体重、および健康全般に応じて変化する。適切な量および投薬レジメンは、当技術分野で常套的なスキルを使用して決定し得る。例えば、有効性は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａを用いて決定し得る。
【0113】
「野生型」または「ＷＴ」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、対立遺伝子の変種を含め、天然に見られるアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を指す。ＷＴタンパク質は、意図的に修飾されていないアミノ酸配列を有するか、または意図的に修飾されていないヌクレオチド配列によってコードされている。
【0114】
概要
本開示は、血液がんの処置を必要とする対象において血液がんを処置する方法であって、治療有効量の、ＩＬ－１５およびＩＬ－１５受容体アルファ（ＩＬ－１５Ｒα）タンパク質ドメインを含むヘテロ二量体タンパク質（またはヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質の組み合わせ）を対象に投与することを含む、方法に関する。本開示は、血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞および／またはＮＫ細胞の増殖を誘導するための、または血液がんに罹患している対象においてＩＦＮγ産生を誘導するための方法であって、有効量の、ＩＬ－１５およびＩＬ－１５受容体アルファ（ＩＬ－１５Ｒα）タンパク質ドメインを含むヘテロ二量体タンパク質（またはヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質の組み合わせ）を対象に投与することを含む、方法に関する。Ｆｃドメインは、ＩｇＧ Ｆｃドメイン、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４のＦｃドメインから得ることが可能である。
本開示は、血液がんの処置を必要とする対象において血液がんを処置する方法であって、治療有効量の、ＩＬ－１５およびＩＬ－１５受容体アルファ（ＩＬ－１５Ｒα）タンパク質ドメインを含むヘテロ二量体タンパク質（またはヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質の組み合わせ）を対象に投与することを含む、方法に関する。本開示は、血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞および／またはＮＫ細胞の増殖を誘導するための、または血液がんに罹患している対象においてＩＦＮγ産生を誘導するための方法であって、有効量の、ＩＬ－１５およびＩＬ－１５受容体アルファ（ＩＬ－１５Ｒα）タンパク質ドメインを含むヘテロ二量体タンパク質（またはヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質の組み合わせ）を対象に投与することを含む、方法に関する。Ｆｃドメインは、ＩｇＧ Ｆｃドメイン、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４のＦｃドメインから得ることが可能である。
【0115】
ＩＬ１５－ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質
開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１８／０１１８８０５号に開示されるＩＬ１５－ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質のいずれか、またはそれらの組み合わせが、本明細書に記載される方法に使用され得る。これらとしては、特に、Ｆｃバリアント、例えば立体バリアント（例えば、「ノブ・イントゥ・ホール（ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ）」、「スキュー（ｓｋｅｗ）」、「静電ステアリング（ｅｌｅｃｔｒｏ ｓｔａｔｉｃｓｔｅｅｒｉｎｇ）」、「荷電対（ｃｈａｒｇｅｄ ｐａｉｒ）」変形例）、ｐＩ変異体、アイソタイプ変異体、ＦｃγＲ変異体およびアブレーション変異体（例えば、「ＦｃγＲアブレーションバリアント」または「Ｆｃノックアウト（ＦｃＫＯまたはＫＯ）」バリアント）、ならびにそれらに開示される様々なＩＬ－１５およびＩＬ１５Ｒαタンパク質が挙げられる。
開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１８／０１１８８０５号に開示されるＩＬ１５－ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質のいずれか、またはそれらの組み合わせが、本明細書に記載される方法に使用され得る。これらとしては、特に、Ｆｃバリアント、例えば立体バリアント（例えば、「ノブ・イントゥ・ホール（ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ）」、「スキュー（ｓｋｅｗ）」、「静電ステアリング（ｅｌｅｃｔｒｏ ｓｔａｔｉｃｓｔｅｅｒｉｎｇ）」、「荷電対（ｃｈａｒｇｅｄ ｐａｉｒ）」変形例）、ｐＩ変異体、アイソタイプ変異体、ＦｃγＲ変異体およびアブレーション変異体（例えば、「ＦｃγＲアブレーションバリアント」または「Ｆｃノックアウト（ＦｃＫＯまたはＫＯ）」バリアント）、ならびにそれらに開示される様々なＩＬ－１５およびＩＬ１５Ｒαタンパク質が挙げられる。
【0116】
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法において有用なヘテロ二量体タンパク質は、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインは、それぞれ、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；｛１＞Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む。
【0117】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑの一組のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓの一組のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋの一組のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋの一組のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋの一組のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌの一組のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑの一組のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓの一組のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑの一組のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓの一組のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓの一組のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅの一組のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓの一組のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓの一組のアミノ酸置換を含む。
【0118】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインの各々は、独立して、ＥＵナンバリングによるＱ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるＱ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるＱ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々は、ＥＵナンバリングによるＱ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々は、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含む。
【0119】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる２２０位に遊離システインを含まない。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓを含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる２２０位に遊離システインを含まない。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる２２０位に遊離システインを含まない。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの両方は、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓを含む。
【0120】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｇ２３６Ｒ、Ｓ２３９Ｋ、Ｓ２６７Ｋ、Ａ３２７ＧおよびＬ３２８Ｒまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、およびＳ２６７Ｋをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｇ２３６Ｒ、Ｓ２３９Ｋ、Ｓ２６７Ｋ、Ａ３２７ＧおよびＬ３２８Ｒまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、およびＳ２６７Ｋをさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインは各々は、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、およびＳ２６７Ｋを含む。
【0121】
様々なＦｃドメイン置換の位置は、野生型ＩｇＧ１のＦｃドメイン（配列番号１２）中の対応する位置を基準としている。野生型ＩｇＧ１のＦｃドメイン（配列番号１２）のアミノ酸配列は、比較目的で提供される例示的配列であり、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、野生型ＩｇＧ１のＦｃドメイン（配列番号１２）に対する追加のアミノ酸変更（例えば、置換、挿入、および欠失）を含んでもよい。例えば、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、異なる野生型ヒトＩｇＧ１の対立遺伝子に由来するものでもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、野生型ＩｇＧ１のＦｃドメイン（配列番号１２）に対するいかなる追加のアミノ酸変更も含まない。当業者であれば、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４のＦｃドメインに由来するＦｃドメインにおける対応する置換を決定し得るであろう。例えば、当業者であれば、残基Ｅ２３３、Ｌ２３４、Ｌ２３５およびＧ２３６が、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３のＦｃドメインに由来するＦｃドメイン中に存在することがわかるであろう。いくつかの実施形態では、様々なＦｃドメイン置換の位置は、野生型ＩｇＧ３のＦｃドメイン（配列番号１４）中の対応する位置を基準にしている。野生型ＩｇＧ３のＦｃドメイン（配列番号１４）のアミノ酸配列は、比較目的で提供される例示的配列であり、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、野生型ＩｇＧ３のＦｃドメイン（配列番号１４）に対する追加のアミノ酸変更（例えば、置換、挿入、および欠失）を含んでもよい。例えば、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、異なる野生型ヒトＩｇＧ３対立遺伝子に由来し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、野生型ＩｇＧ３のＦｃドメインと比較していかなる追加のアミノ酸変化も含まない（配列番号１４）。
【0122】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインの各々は、独立して、ＥＵナンバリングによる、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３のＦｃドメインに由来する。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、ＦｃドメインはＩｇＧ１またはＩｇＧ３のＦｃドメインに由来する。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、ＦｃドメインはＩｇＧ１またはＩｇＧ３のＦｃドメインに由来する。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ（からなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、ＦｃドメインはＩｇＧ１またはＩｇＧ３のＦｃドメインに由来する。
【0123】
当業者であれば、ＩｇＧ２のＦｃドメインに由来するＦｃドメインにおける対応する残基はＰ２３３、Ｖ２３４、およびＡ２３５であり、ＩｇＧ２に由来するＦｃドメインが残基Ｇ２３６に対応する残基を欠くことも理解するであろう。したがって、当業者であれば、ＦｃドメインがＩｇＧ２のＦｃドメイン（すなわち、野生型ＩｇＧ２中に存在するＰＶＡ－配列）である場合、本明細書におけるＥ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３６ｄｅｌへの言及が、Ｐ２３３、Ｖ２３４、Ａ２３５および－２３６への言及であることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、様々なＦｃドメイン置換の位置は、野生型ＩｇＧ２Ｆｃドメインにおける対応する位置（配列番号１３）を基準とする。野生型ＩｇＧ２のＦｃドメイン（配列番号１３）のアミノ酸配列は、比較目的で提供される例示的配列であり、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃ部分は、野生型ＩｇＧ２のＦｃドメイン（配列番号１３）に対する追加のアミノ酸変更（例えば、置換、挿入、および欠失）を含んでもよい。例えば、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、種々の野生型ヒトＩｇＧ２対立遺伝子に由来し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、野生型ＩｇＧ２Ｆｃドメインと比較していかなる追加のアミノ酸変化も含まない（配列番号１３）。
【0124】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインの各々は、独立して、ＥＵナンバリングによるＬ３２８Ｒ；Ｓ２３９Ｋ；Ｓ２６７Ｋ；Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＳ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、ＦｃドメインはＩｇＧ２のＦｃドメインに由来する。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、Ｌ３２８Ｒ；Ｓ２３９Ｋ；Ｓ２６７Ｋ；Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＳ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、ＦｃドメインはＩｇＧ２のＦｃドメインに由来する。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、Ｌ３２８Ｒ；Ｓ２３９Ｋ；Ｓ２６７Ｋ；Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＳ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、ＦｃドメインはＩｇＧ２のＦｃドメインに由来する。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、Ｌ３２８Ｒ；Ｓ２３９Ｋ；Ｓ２６７Ｋ；Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＳ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、ＦｃドメインはＩｇＧ２のＦｃドメインに由来する。
【0125】
当業者であれば、ＩｇＧ４に由来するＦｃドメインでは、残基２３４がフェニルアラニンであることも理解するであろう。したがって、当業者であれば、ＦｃドメインがＩｇＧ４のＦｃドメインに由来している場合、本明細書におけるＬ２３４（例えば、Ｌ２３４Ｖ）への言及が、Ｆ２３４（例えば、Ｆ２３４Ｖ）への言及であることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、様々なＦｃドメイン置換の位置は、野生型ＩｇＧ４Ｆｃドメインにおける対応する位置（配列番号１５）を基準とする。野生型ＩｇＧ４Ｆｃドメインのアミノ酸配列（配列番号１５）は、比較目的のために提供される例示的な配列であり、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、野生型ＩｇＧ４Ｆｃドメイン（配列番号１５）と比較して追加のアミノ酸変化（例えば、置換、挿入および欠失）を含み得る。例えば、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、種々の野生型ヒトＩｇＧ４対立遺伝子に由来し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、野生型ＩｇＧ４Ｆｃドメインと比較していかなる追加のアミノ酸変化も含まない（配列番号１５）。
【0126】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインの各々は、独立して、ＥＵナンバリングによる、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＥ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ４のＦｃドメインに由来する。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＥ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、ＦｃドメインはＩｇＧ４のＦｃドメインに由来する。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＥ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、ＦｃドメインはＩｇＧ４のＦｃドメインに由来する。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＥ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ４のＦｃドメインに由来する。
【0127】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｍ４２８ＬまたはＮ４３４Ｓをさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌをさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｎ４３４Ｓをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｍ４２８ＬまたはＮ４３４Ｓをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｎ４３４Ｓをさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌをさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｎ４３４Ｓをさらに含む。
【0128】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｋ２４６Ｔをさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｋ２４６Ｔをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｋ２４６Ｔをさらに含む。Ｋ２４６Ｔ置換は、第２のＦｃドメインに出現すると、第２のモノマーのアミノ酸番号付け（例えば、配列番号１０および１６参照）に基づいてＫ１００Ｔ変異とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｋ２４６Ｔをさらに含む。
【0129】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインはアミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第２のＦｃドメインはアミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々は、アミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含む（全てＥＵナンバリングによる）。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインはアミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；第２のＦｃドメインはアミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々は、アミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含む（全てＥＵナンバリングによる）。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインはアミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第２のＦｃドメインはアミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑをさらに含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々は、アミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み（全てＥＵナンバリングによる）、ＩＬ－１５タンパク質は、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は配列番号４を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインはアミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；第２のＦｃドメインはアミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々は、アミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み（全てＥＵナンバリングによる）、ＩＬ－１５タンパク質はアミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は配列番号４を含む。
【0130】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインはアミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第２のＦｃドメインはアミノ酸置換Ｋ２４６Ｔ、Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々は、アミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含む（全てＥＵナンバリングによる）。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインはアミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；第２のＦｃドメインはアミノ酸置換Ｋ２４６Ｔ、Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々は、アミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含む（全てＥＵナンバリングによる）。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインはアミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第２のＦｃドメインはアミノ酸置換Ｋ２４６Ｔ、Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々は、アミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み（全てＥＵナンバリングによる）、ＩＬ－１５タンパク質はアミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は配列番号４を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインはアミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；第２のＦｃドメインはアミノ酸置換Ｋ２４６Ｔ、Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々は、アミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み（全てＥＵナンバリングによる）、ＩＬ－１５タンパク質はアミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は配列番号４を含む。
【0131】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質の第１のＦｃドメインは、配列番号６に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質の第２のＦｃドメインは、配列番号７に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質の第２のＦｃドメインは、配列番号８に示される配列を含む。
【0132】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＦｃバリアントドメインのアミノ酸置換のいずれか１つは、モノマーの１つまたは両方のモノマー上にある（例えば、第１のＦｃドメイン上；第２のＦｃドメイン上または両方のＦｃドメイン上）。
【0133】
いくつかの実施形態では、第１のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４に由来する。いくつかの実施形態では、第１のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ１に由来する。いくつかの実施形態では、第１のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ２に由来する。いくつかの実施形態では、第１のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ３に由来する。いくつかの実施形態では、第１のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ４に由来する。いくつかの実施形態では、第２のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４に由来する。いくつかの実施形態では、第２のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ１に由来する。いくつかの実施形態では、第２のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ２に由来する。いくつかの実施形態では、第２のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ３に由来する。いくつかの実施形態では、第２のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ４に由来する。
【0134】
本明細書において使用される場合、「ＩＬ－１５」、「ＩＬ１５」または「インターロイキン１５」は、交換可能に使用し得、サイトカインのファミリーに属する４－α－ヘリックスタンパク質を指す。ＩＬ－１５は、ＩＬ－２／ＩＬ－１５受容体β（ＩＬ－１５Ｒβ）（ＣＤ１２２）サブユニットで構成される受容体複合体を通してシグナル伝達する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、配列番号２（完全長ヒトＩＬ－１５）に示されるポリペプチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、配列番号１（切断型または成熟ヒトＩＬ－１５）に示されるポリペプチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、配列番号１および配列番号２からなる群から選択されるポリペプチド配列を含む。
【0135】
いくつかの実施形態では、第１のモノマーのＩＬ－１５タンパク質は、野生型ＩＬ－１５タンパク質（配列番号１）とは異なるアミノ酸配列を有するＩＬ－１５タンパク質バリアントである。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５バリアントは、急性毒性を低下させることにより忍容性を向上させて薬物動態を拡大させることを目標として、ＩＬ－２／ＩＬ－１５βγ受容体複合体に対して低下した結合親和性（野生型ＩＬ－１５と比較して）を有し、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞上でのＩＬ－１５媒介性シグナル伝達を介して最終的に抗腫瘍免疫を促進するように操作される。特定の実施形態では、第１のモノマーのＩＬ－１５タンパク質バリアントの配列は、野生型ＩＬ－１５配列タンパク質（配列番号１）と比較して、少なくとも１つの（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くの）アミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、ＩＬ－１５Ｒおよび／またはＩＬ－２／ＩＬ－１５βγ受容体複合体と相互作用するＩＬ－１５のドメインに、アミノ酸置換または欠失のうちの１つ以上を含み得る。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、野生型ＩＬ－１５の親和性と比較して、ＩＬ－２／ＩＬ－１５βγ受容体複合体に対する結合親和性の低下を引き起こす、ＩＬ－１５タンパク質のドメインにおけるアミノ酸置換または欠失のうちの１つ以上を含み得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、Ｎ１Ｄ、Ｎ４Ｄ、Ｄ８Ｎ、Ｄ３０Ｎ、Ｄ６１Ｎ、Ｅ６４Ｑ、Ｎ６５ＤおよびＱ１０８Ｅからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、当該ＩＬ１５タンパク質は、Ｅ８７Ｃ、Ｖ４９Ｃ、Ｌ５２Ｃ、Ｅ８９Ｃ、Ｑ４８Ｃ、Ｅ５３Ｃ、Ｃ４２ＳおよびＬ４５Ｃからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。本明細書に記載されるＩＬ－１５タンパク質のアミノ酸置換は、野生型ＩＬ－１５（成熟形態；配列番号１）に対するものである。野生型ＩＬ－１５（成熟形態；配列番号１）のアミノ酸配列は、比較目的で提供される例示的配列であり、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５タンパク質は、野生型ＩＬ－１５に対する追加のアミノ酸変更（例えば、置換、挿入、および欠失）を含み得る。例えば、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５タンパク質は、種々の野生型ヒトＩＬ－１５対立遺伝子に由来し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５タンパク質は、野生型ＩＬ－１５と比較していかなる追加のアミノ酸変更も含まない。いくつかの実施形態では、第１のモノマー中に存在するＩＬ－１５タンパク質バリアントは、配列番号５（ＸＥＮＰ２４３０６／ＸＥＮＰ３２８０３）に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む。
【0136】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、以下のアミノ酸置換を含む：Ｎ４ＤおよびＮ６５Ｄ。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、以下のアミノ酸置換を含む：Ｄ３０ＮおよびＮ６５Ｄ。いくつかの実施形態では、第１のモノマー中に存在するＩＬ－１５タンパク質は、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換およびＮ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のモノマー中に存在するＩＬ－１５タンパク質は、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換およびＮ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のモノマー中に存在するＩＬ－１５タンパク質は、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換を含み、アミノ酸置換Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる。本明細書に記載されるＩＬ－１５タンパク質のアミノ酸置換は、野生型ＩＬ－１５（配列番号１）に対するものである。野生型ＩＬ－１５（配列番号１）のアミノ酸配列は、比較目的で提供される例示的配列であり、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５タンパク質は、野生型ＩＬ－１５に対する追加のアミノ酸変更（例えば、置換、挿入、および欠失）を含み得る。例えば、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５タンパク質は、種々の野生型ヒトＩＬ－１５対立遺伝子に由来し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５タンパク質は、野生型ＩＬ－１５と比較していかなる追加のアミノ酸変更も含まない。
【0137】
ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、小胞体（ＥＲ）から細胞質を通したＩＬ－１５の輸送、および細胞表面上でのＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体の提示を促進する、ＩＬ－１５に対する極めて高い親和性を有する膜貫通タンパク質である。本明細書において使用される場合、「ＩＬ－１５Ｒαのスシドメイン」という用語は、ＩＬ－１５Ｒαまたは組換えヒトＩＬ－１５受容体αの切断型細胞外領域を指す。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、配列番号３（完全長ヒトＩＬ－１５Ｒα）のポリペプチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、配列番号４（ヒトＩＬ－１５Ｒαのスシドメイン）のポリペプチド配列を含む。
【0138】
いくつかの実施形態では、当該ＩＬ１５Ｒαタンパク質は、残基６５（６５ＤＰＣまたはＤ９６／Ｐ９７／Ｃ９８、６５ＤＣＡまたはＤ９６／Ｃ９７／Ａ９８）、Ｓ４０Ｃ、Ｋ３４Ｃ、Ｇ３８Ｃ、Ｌ４２ＣおよびＡ３７Ｃの後のＤＰＣまたはＤＣＡ挿入からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸変化を含む。ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のこれらアミノ酸置換の番号付けは、ヒトＩＬ－１５Ｒαのスシドメイン（配列番号４）に対するものである。ヒトＩＬ－１５Ｒαのスシドメイン（配列番号４）のアミノ酸配列は、比較目的で提供される例示的配列であり、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、ヒトＩＬ－１５Ｒαのスシドメイン（配列番号４）に対する追加のアミノ酸変更（例えば、置換、挿入、および欠失）を含み得る。例えば、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、種々の野生型ヒトＩＬ－１５Ｒα対立遺伝子に由来し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、ヒトＩＬ－１５Ｒαのスシドメイン（配列番号４）に対するいかなる追加のアミノ酸変更も含まない。
【0139】
いくつかの実施形態では、ＩＬ１５タンパク質およびＩＬ１５Ｒαタンパク質は、それぞれ、Ｅ８７Ｃ：６５ＤＰＣ（残基６５またはＤ９６／Ｐ９７／Ｃ９８の後のＤＰＣ挿入）；Ｅ８７Ｃ：６５ＤＣＡ（残基６５またはＤ９６／Ｃ９７／Ａ９８後のＤＣＡ挿入）；Ｖ４９Ｃ：Ｓ４０Ｃ；Ｌ５２Ｃ：Ｓ４０Ｃ；Ｅ８９Ｃ：Ｋ３４Ｃ；Ｑ４８Ｃ：Ｇ３８Ｃ；Ｅ５３Ｃ：Ｌ４２Ｃ；Ｃ４２Ｓ：Ａ３７Ｃ；およびＬ４５Ｃ：Ａ３７Ｃからなる群から選択される、一組のアミノ酸置換または付加を含む。ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のこれらアミノ酸置換のナンバリングは、ヒトＩＬ－１５Ｒαのスシドメイン（配列番号４）に対するものである。ヒトＩＬ－１５Ｒαのスシドメイン（配列番号４）のアミノ酸配列は、比較目的で提供される例示的配列であり、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、ヒトＩＬ－１５Ｒαのスシドメイン（配列番号４）に対する追加のアミノ酸変更（例えば、置換、挿入、および欠失）を含み得る。例えば、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５Ｒαは、種々の野生型ヒトＩＬ－１５α対立遺伝子に由来し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、ヒトＩＬ－１５Ｒαのスシドメイン（配列番号４）に対するいかなる追加のアミノ酸変更も含まない。
【0140】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、配列番号３および配列番号４からなる群から選択されるポリペプチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、配列番号３（完全長ヒトＩＬ－１５Ｒα）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、配列番号４（ヒトＩＬ－１５Ｒαのスシドメイン）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、配列番号４（ヒトＩＬ－１５Ｒαのスシドメイン）を含む。
【0141】
本開示のヘテロ二量体タンパク質は、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα－Ｆｃヘテロ二量体融合タンパク質である。ヘテロ二量体Ｆｃドメインの一方の側のＮ末端は、ＩＬ－１５タンパク質のＣ末端に共有結合し、他方の側は、ＩＬ－１５Ｒαのスシドメイン（切断型細胞外領域）に共有結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質およびＩＬ－１５Ｒα（スシドメイン）は、ＩＬ－１５およびＩＬ－１５ＲαのＣ末端と、Ｆｃ領域の各々のＮ末端との間に、可変長リンカーを有しうる。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、第１のリンカーを介して第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、第２のリンカーを使用して第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５タンパク質は、第１のリンカーを介して第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合しており、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、第２のリンカーを介して第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している。本明細書において使用される用語「リンカー」は、２つ以上のドメインを結合するポリペプチド配列を指す。リンカーの特性および特定の目的のためのそれらの安定性は、当技術分野において既知である。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｈｅｎら．Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．Ｏｃｔｏｂｅｒ １５；６５（１０）：１３５７－１３６９（２０１３）（様々なタイプのリンカー、それらの特性、ならびに関連するリンカー設計ツールおよびデータベースを開示する）を参照されたい。いくつかの実施形態では、リンカーは、柔軟性であるか、剛性であるか、またはインビボで切断可能である。いくつかの実施形態では、リンカーは柔軟性である。いくつかの実施形態では、第１のリンカーおよび／または第２のリンカーは、独立して、可変長Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーである。柔軟性のリンカーは、典型的には、小さな非極性アミノ酸（例えばＧｌｙ）または極性アミノ酸（例えば、ＳｅｒまたはＴｈｒ）を含む。本開示に使用することのできる柔軟性リンカーの例は、主にＧｌｙおよびＳｅｒ残基のストレッチ（「ＧＳ」リンカー）からなる配列である。いくつかの実施形態では、柔軟性リンカーは、４つのＧｌｙおよびＳｅｒ残基の反復を含む。いくつかの実施形態では、柔軟性リンカーは、５つのＧｌｙおよびＳｅｒ残基の１－５の反復を含む。柔軟性リンカーの非限定的な例としては、（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ）ｎ（配列番号３９）、（Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４０）、（Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４１）および（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４２）が挙げられ、式中、ｎは１～５の任意の整数であり得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、５～２５のアミノ酸残基長である。いくつかの実施形態では、柔軟性リンカーは、５、１０、１５、２０、または２５の残基を含む。他の適切なリンカーは、ＡＳ（配列番号４３）、ＡＳＴ（配列番号４４）、ＴＶＡＡＰＳ（配列番号４５）、ＴＶＡ（配列番号４６）、ＡＳＴＳＧＰＳ（配列番号４７）、ＫＥＳＧＳＶＳＳＥＱＬＡＱＦＲＳＬＤ（配列番号４８）、ＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＳＴ（配列番号４９）、（Ｇｌｙ）６（配列番号５０）、（Ｇｌｙ）８（配列番号５１）、およびＧＳＡＧＳＡＡＧＳＧＥＦ（配列番号５２）からなる群から選択され得る。一般に、柔軟性リンカーは、良好な柔軟性および溶解度を提供し、機能ドメイン間の距離を保つための受動的リンカーとして機能し得る。柔軟性リンカーの長さは、適正なフォールディングを可能にするか、または融合タンパク質の最適な生物活性を達成するために調整し得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、配列（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ；配列番号５３）を含む。いくつかの実施形態では、第１のリンカーおよび第２のリンカーは、異なる配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のリンカーおよび第２のリンカーは、同じ配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のリンカーおよび第２のリンカーは、配列番号５３に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のリンカーおよび第２のリンカーは、配列番号５３に示される配列からなる。
【0142】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法において有用なヘテロ二量体タンパク質は、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインは、第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々は独立して、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、およびＳ２６７Ｋを含み；ＩＬ－１５タンパク質は、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換およびＮ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。様々なＦｃドメイン置換の位置は、野生型ＩｇＧ１のＦｃドメイン（配列番号１２）中の対応する位置を基準としている。野生型ＩｇＧ１のＦｃドメイン（配列番号１２）のアミノ酸配列は、比較目的で提供される例示的配列であり、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、野生型ＩｇＧ１のＦｃドメイン（配列番号１２）に対して追加のアミノ酸変更（例えば、置換、挿入、および欠失）を含んでもよい。例えば、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、異なる野生型ヒトＩｇＧ１の対立遺伝子に由来するものでもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、野生型ＩｇＧ１のＦｃドメイン（配列番号１２）に対するいかなる追加のアミノ酸変更も含まない。本明細書に記載されるＩＬ－１５タンパク質のアミノ酸置換は、野生型ＩＬ－１５（成熟形態；配列番号１）に対するものである。野生型ＩＬ－１５（成熟形態；配列番号１）のアミノ酸配列は、比較目的で提供される例示的配列であり、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５タンパク質は、野生型ＩＬ－１５に対する追加のアミノ酸変更（例えば、置換、挿入、および欠失）を含み得る。例えば、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５タンパク質は、種々の野生型ヒトＩＬ－１５対立遺伝子に由来し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５タンパク質は、野生型ＩＬ－１５と比較していかなる追加のアミノ酸変更も含まない。
【0143】
当業者であれば、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４のＦｃドメインに由来するＦｃドメインにおける対応する置換を決定し得るであろう。例えば、当業者であれば、残基Ｅ２３３、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３６およびＡ３２７が、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３のＦｃドメインに由来するＦｃドメイン中に存在することが分かるであろう。いくつかの実施形態では、様々なＦｃドメイン置換の位置は、野生型ＩｇＧ３のＦｃドメイン（配列番号１４）中の対応する位置を基準にしている。野生型ＩｇＧ３Ｆｃドメインのアミノ酸配列（配列番号１４）は、比較目的のために提供される例示的な配列であり、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、野生型ＩｇＧ３Ｆｃドメイン（配列番号１４）と比較してさらなるアミノ酸変化（例えば、置換、挿入および欠失）を含み得る。例えば、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、異なる野生型ヒトＩｇＧ３対立遺伝子に由来し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、野生型ＩｇＧ３Ｆｃドメインと比較していかなる追加のアミノ酸変化も含まない（配列番号１４）。したがって、当業者は、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々が、ＦｃドメインがＩｇＧ１またはＩｇＧ３のＦｃドメインに由来しているとき、アミノ酸置換Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、およびＳ２６７Ｋ（ＥＵ番号付けによる）を独立して含むことを理解するであろう。
【0144】
当業者であれば、ＩｇＧ２のＦｃドメインに由来するＦｃドメイン中の対応する残基がＰ２３３、Ｖ２３４、Ａ２３５およびＧ３２７であり、ＩｇＧ２に由来するＦｃドメインが残基Ｇ２３６に対応する残基を欠くことも理解するであろう。したがって、当業者は、ＦｃドメインがＩｇＧ２のＦｃドメイン（すなわち、野生型ＩｇＧ２中に存在するＰＶＡ－配列）である場合、本明細書におけるＥ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ Ｇ２３６ｄｅｌおよびＡ３２７Ｇへの言及が、Ｐ２３３、Ｖ２３４、Ａ２３５、－２３６への言及であり、残基３２７における置換でないことを理解するであろう。いくつかの実施形態では、様々なＦｃドメイン置換の位置は、野生型ＩｇＧ２Ｆｃドメインにおける対応する位置（配列番号１３）を基準とする。野生型ＩｇＧ２Ｆｃドメインのアミノ酸配列（配列番号１３）は、比較目的のために提供される例示的な配列であり、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、野生型ＩｇＧ２Ｆｃドメイン（配列番号１３）と比較してさらなるアミノ酸変化（例えば、置換、挿入および欠失）を含み得る。例えば、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、種々の野生型ヒトＩｇＧ２対立遺伝子に由来し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、野生型ＩｇＧ２Ｆｃドメインと比較していかなる追加のアミノ酸変化も含まない（配列番号１３）。したがって、当業者は、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々が、ＦｃドメインがＩｇＧ２のＦｃドメインに由来しているとき、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｓ２６７Ｋを独立して含むことを理解するであろう。
【0145】
当業者であれば、ＩｇＧ４に由来するＦｃドメインでは、残基２３４がフェニルアラニンであり、残基３２７がグリシンであることも理解するであろう。したがって、当業者であれば、ＦｃドメインがＩｇＧ４Ｆｃドメインに由来している場合、本明細書におけるＬ２３４（例えば、Ｌ２３４Ｖ）およびＡ３２７（例えば、Ａ３２７Ｇ）への言及は、それぞれＦ２３４（例えば、Ｆ２３４Ｖ）への言及であり、残基３２７における置換でないことを理解するであろう。いくつかの実施形態では、様々なＦｃドメイン置換の位置は、野生型ＩｇＧ４Ｆｃドメインにおける対応する位置（配列番号１５）を基準とする。野生型ＩｇＧ４Ｆｃドメインのアミノ酸配列（配列番号１５）は、比較目的のために提供される例示的な配列であり、ヘテロ二量体タンパク質のＩＬ－１５Ｒαタンパク質は、野生型ＩｇＧ４Ｆｃドメイン（配列番号１５）と比較してさらなるアミノ酸変化（例えば、置換、挿入および欠失）を含み得る。例えば、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、種々の野生型ヒトＩｇＧ４対立遺伝子に由来し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質のＦｃドメインは、野生型ＩｇＧ４Ｆｃドメインと比較していかなる追加のアミノ酸変化も含まない（配列番号１５）。したがって、当業者であれば、ＦｃドメインがＩｇＧ４のＦｃドメインに由来しているとき、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々が、アミノ酸置換Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、およびＳ２６７Ｋ（ＥＵ番号付けによる）を独立して含むことを理解するであろう。
【0146】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインは、より低いｐＨ（６．０）で全身曝露をさらに延長し、ＦｃＲｎ結合の強化を通して半減期を延ばすように独立して操作される。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域に対する追加の操作により、本開示のヘテロ二量体タンパク質はエフェクターを持たなくなり（すなわちＦｃγ受容体への結合を無効にする）、Ｔ細胞およびＮＫ細胞の抗体媒介性ＣＬが排除される。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインは、ホモ二量体化形成よりヘテロ二量体化形成を促すように独立して操作される。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインは、改善されたＰＫを有するように独立して操作される。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインは、２つのモノマー間のｐＩ差を増大させることにより、ヘテロ二量体からのホモダイマーの精製を可能にするように、独立して操作される。一部の実施形態では、Ｆｃバリアントドメインは、（１）ジスルフィド結合の形成、（２）選択された宿主細胞との不適合性（３）選択された宿主細胞での発現時の末端不均一性Ｎ末端不均一性、（４）グリコシル化、（５）補体との相互作用、（６）新生児受容体以外のＦｃ受容体への結合、（７）抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、もしくは（８）抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）に影響するか、またはそれに関わる１つまたは複数のナイーブＦｃアミノ酸残基を欠く分子または配列をさらに含み得る。Ｆｃバリアントは、以下でさらに詳細に説明される。
【0147】
いくつかの実施形態では、本開示の第１のＦｃドメインまたは第２のＦｃドメインは、「スキュー」バリアント（例えば、米国特許第１０，２５９，８８７号の図１Ａ～１Ｃに示される一組のアミノ酸置換；これらの全ては参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を含み得る。スキューバリアントは、ホモ二量体化の形成よりもヘテロ二量体化の形成を促す。いくつかの実施形態では、スキューバリアントは、ＥＵナンバリングによる、（第１のＦｃドメイン上の）Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：（第２のＦｃドメイン上の）Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ、Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６ＷおよびＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓをさらに含み、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑをさらに含む。いくつかの態様では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑをさらに含み、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓをさらに含む。
【0148】
ヘテロ二量体タンパク質（例えば、二重特異性抗体またはヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質）を生成する他の方法は当技術分野で公知であり、「ノブス・イントゥ・ホール」技術およびＤｕｏＢｏｄｙ（登録商標）技術が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、全体が、参照により本明細書に組み込まれる、Ｌｉｕら．「Ｆｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｎｏｖｅｌ Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ，」Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７ ｖｏｌ．８，ａｒｔｉｃｌｅ ３８；Ｒｉｄｇｗａｙら．「Ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ’ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＣＨ３ ｄｏｍａｉｎｓ ｆｏｒ ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，」Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．１９９６，ｖｏｌ．９（７）：６１７－２１；Ａｔｗｅｌｌら．「Ｓｔａｂｌｅ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｓ ｆｒｏｍ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｔｈｅ ｄｏｍａｉｎ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｏｆ ａ ｈｏｍｏｄｉｍｅｒ ｕｓｉｎｇ ａ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｌｉｂｒａｒｙ，」Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．１９９７ ｖｏｌ．２７０：２６－３５；Ｍｅｒｃｈａｎｔら．「Ａｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｒｏｕｔｅ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＩｇＧ，」Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９８ ｖｏｌ １６：６７７－８１；米国特許第８，２１６，８０５等；Ｇｒａｍｅｒら．「Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｂｌｅ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＩｇＧ１ ｂｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｆａｂ－ａｒｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ」，ｍＡｂｓ５（６）：９６２－９７３（２０１３）；Ｌａｂｒｉｊｎら．「Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｂｌｅ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＩｇＧ１ ｂｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｆａｂ－ａｒｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ」ＰＮＡＳ１１０（１３）：５１４５－５１５０（２０１３）；Ｌａｂｒｉｊｎら．「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｆａｂ－ａｒｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｂｌｅ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＩｇＧ１」Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ９（１０）：２４５０－６３（２０１４）；Ｌａｂｒｉｊｎら．「Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｓｐｅｃｆｉｃ Ｍｕｒｉｎｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｅ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｙｎｇｅｎｅｉｃ Ｒｏｄｅｎｔ Ｍｏｄｅｌｓ」Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ７（１）：１－１４（２０１７）；および ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｅｍｅｒら．「Ｃｙｓｔｅｉｎｅ－ＳＩＬＡＣ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｅｎａｂｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｃｒａｍｂｌｅｄ Ｉｎｔｅｒｃｈａｉｎ Ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ Ｂｏｎｄｓ：Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａｔｉｖｅ Ｈｅａｖｙ－Ｌｉｇｈｔ Ｃｈａｉｎ Ｐａｉｒｉｎｇ ｉｎ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＩｇＧｓ Ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｂｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｆａｂ－ａｒｍ Ｅｘｃｈａｎｇｅ」Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ８９（２０），１０８７３－１０８８２（２０１７）を参照されたい。任意のそのような技術を使用して、本開示のヘテロ二量体タンパク質を生成し得る。
【0149】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるＱ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸置換のうちのいずれか１つをさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、ＥＵナンバリングによる、Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換のいずれか１つ、またはそれらの組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含む。
【0150】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる２２０位に遊離システインを含まない。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓを含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる２２０位に遊離システインを含まない。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる２２０位に遊離システインを含まない。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｃ２２０Ｓを含む。
【0151】
いくつかの実施形態では、本開示の第１のＦｃドメインまたは第２のＦｃドメインは、改善されたＰＫのためのアミノ酸置換（Ｘｔｅｎｄ置換）を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示の第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインは、独立して、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌおよび／またはＮ４３４Ｓを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｍ４２８ＬまたはＮ４３４Ｓを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｎ４３４Ｓを含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｍ４２８ＬまたはＮ４３４Ｓを含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓを含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌを含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｎ４３４Ｓを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、アミノ酸置換Ｎ４３４Ｓを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインはそれぞれ、アミノ酸置換Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓを含む。
【0152】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｋ２４６Ｔをさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｋ２４６Ｔをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｋ２４６Ｔをさらに含む。Ｋ２４６Ｔ置換は、第２のＦｃドメインに出現すると、第２のモノマーのアミノ酸ナンバリング（例えば、配列番号１０および１６参照）に基づいてＫ１００Ｔ変異とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｋ２４６Ｔをさらに含む。
【0153】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質の第１のＦｃドメインは、配列番号６に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質の第２のＦｃドメインは、配列番号７に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質の第２のＦｃドメインは、配列番号８に示される配列を含む。
【0154】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＦｃバリアントドメインのアミノ酸置換のうちのいずれか１つは、モノマーの一方または両方のモノマー上（例えば、第１のＦｃドメイン上；第２のＦｃドメイン上または両方のＦｃドメイン上）にある。
【0155】
いくつかの実施形態では、第１のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４に由来する。いくつかの実施形態では、第１のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ１に由来する。いくつかの実施形態では、第１のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ２に由来する。いくつかの実施形態では、第１のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ３に由来する。いくつかの実施形態では、第１のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ４に由来する。いくつかの実施形態では、第２のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４に由来する。いくつかの実施形態では、第２のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ１に由来する。いくつかの実施形態では、第２のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ２に由来する。いくつかの実施形態では、第２のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ３に由来する。いくつかの実施形態では、第２のモノマーのＦｃドメインは、ＩｇＧ４に由来する。
【0156】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは以下のアミノ酸置換を含む：ＥＵナンバリングによる、Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｌ３６８Ｄ、Ｋ３７０Ｓ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓ。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、以下のアミノ酸置換を含む：Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｓ３６４Ｋ、Ｅ３５７Ｑ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓ。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは以下のアミノ酸置換を含む：ＥＵナンバリングによる、Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｌ３６８Ｄ、Ｋ３７０Ｓ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓ。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは以下のアミノ酸置換を含む：ＥＵナンバリングによるＣ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｓ３６４Ｋ、Ｅ３５７Ｑ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓ。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、野生型ＩｇＧのＦｃドメインと比較して、いかなる追加のアミノ酸変更も含まない。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、野生型ＩｇＧ１のＦｃドメインと比較して、いかなる追加のアミノ酸変更も含まない。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、配列番号１２と比較して、いかなる追加のアミノ酸変更も含まない。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、野生型ＩｇＧのＦｃドメインと比較して、いかなる追加のアミノ酸変更も含まない。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、野生型ＩｇＧ１のＦｃドメインと比較して、いかなる追加のアミノ酸変更も含まない。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、配列番号１２と比較して、いかなる追加のアミノ酸変更も含まない。
【0157】
いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々は、独立して、ＥＵナンバリングによる、Ｇ２３６Ｒ、Ｓ２３９Ｋ、Ｌ３２８ＲおよびＡ３２７Ｇからなる群から選択される、一組の追加のアミノ酸置換を含む。
【0158】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質の野生型スシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み；第１のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｑ２９５Ｅ、Ｌ３６８Ｄ、Ｋ３７０Ｓ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８Ｅ、Ｎ４２１Ｄ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓを含み、第２のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｅ３５７Ｑ、Ｓ３６４Ｋ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓを含み；ＩＬ－１５タンパク質は、野生型ＩＬ－１５タンパク質（配列番号１）と比較して、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含む。
【0159】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）野生型ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み；第１のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｑ２９５Ｅ、Ｅ３５７Ｑ、Ｓ３６４Ｋ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８Ｅ、Ｎ４２１Ｄ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓを含み；第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｌ３６８Ｄ、Ｋ３７０Ｓ、Ｍ４２８Ｌ、および４３４Ｓを含み；ＩＬ－１５タンパク質は、野生型ＩＬ－１５タンパク質（配列番号１）と比較して、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含む。
【0160】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）野生型ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み；第１のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｑ２９５Ｅ、Ｌ３６８Ｄ、Ｋ３７０Ｓ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８Ｅ、Ｎ４２１Ｄ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓを含み、第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｋ２４６Ｔ、Ｓ２６７Ｋ、Ｅ３５７Ｑ、Ｓ３６４Ｋ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓを含み；ＩＬ－１５タンパク質は、野生型ＩＬ－１５タンパク質（配列番号１）と比較して、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含む。
【0161】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）野生型ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み；第１のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｑ２９５Ｅ、Ｅ３５７Ｑ、Ｓ３６４Ｋ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８Ｅ、Ｎ４２１Ｄ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓを含み；第２のＦｃドメインは、ＥＵナンバリングによる、アミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｋ２４６Ｔ、Ｓ２６７Ｋ、Ｌ３６８Ｄ、Ｋ３７０Ｓ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓを含み；ＩＬ－１５タンパク質は、野生型ＩＬ－１５タンパク質（配列番号１）と比較して、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含む。
【0162】
いくつかの実施形態では、第１のモノマーは、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含み、第２のモノマーは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のモノマーは、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含み、第２のモノマーは、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含む。
【0163】
いくつかの実施形態では、第１のモノマーは、（１）ＩＬ－１５と、（２）配列番号６に示される配列を含む第１のＦｃドメインとを含む。いくつかの実施形態では、第２のモノマーは、（１）ＩＬ－１５Ｒαと、（２）配列番号７に示される配列を含む第２のＦｃドメインとを含む。
【0164】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質中に存在するアミノ酸置換は、米国特許出願公開第２０１８／０１１８８０５号に開示されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0165】
本明細書において参照される配列は、以下の表１に示される。Ｆｃ含有タンパク質のプロセシングおよび発現中に、Ｃ末端リジンが切断され得ることは当技術分野で公知である（当技術分野ではＣ末端リジンクリッピングとしても知られている）。したがって、Ｃ末端リジンを含む本明細書に記載される各配列について、Ｃ末端リジンを含まない対応する配列（すなわち、Ｃ末端リジン切断産物）も企図される。いくつかの実施形態では、第１のモノマーは、Ｃ末端リジンを含む。いくつかの実施形態では、第１のモノマーは、Ｃ末端リジンを欠く。いくつかの実施形態では、第２のモノマーは、Ｃ末端リジンを含む。いくつかの実施形態では、第２のモノマーは、Ｃ末端リジンを欠く。
【0166】
Ｃ末端切断プロセスが不正確であり、さらなるＣ末端残基が切断されることも当技術分野で公知である。したがって、Ｃ末端リジンを含む本明細書に記載される各配列について、２つのＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に記載される各配列について、３つのＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に記載される各配列について、４つのＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に記載される各配列について、５つのＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に記載される各配列について、６つのＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に記載される各配列について、７つのＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に記載される各配列について、８つのＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に記載される各配列について、９つのＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に記載される各配列について、１０個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に記載される各配列について、１１個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に記載される各配列について、１２個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に記載される各配列について、１３個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に記載される各配列について、１４個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に記載される各配列について、１５個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、欠けているＣ末端残基は、操作の結果である（例えば、Ｃ末端残基の１つ以上をコードするヌクレオチド配列を欠くポリヌクレオチドを発現させる工程）。
【表1】
【0167】
いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質は、ＸＥＮＰ２０８１８、ＸＥＮＰ２０８１９、ＸＥＮＰ２１４７１、ＸＥＮＰ２１４７２、ＸＥＮＰ２１４７３、ＸＥＮＰ２１４７４、ＸＥＮＰ２１４７５、ＸＥＮＰ２１４７６、ＸＥＮＰ２１４７７、ＸＥＮＰ２１９８８、ＸＥＮＰ２１９８９、ＸＥＮＰ２１９９０、ＸＥＮＰ２１９９１、ＸＥＮＰ２１９９２、ＸＥＮＰ２２０１３、ＸＥＮＰ２２０１４、ＸＥＮＰ２２０１５、ＸＥＮＰ２２０１７、ＸＥＮＰ２２８１５、ＸＥＮＰ２２８１６、ＸＥＮＰ２２８１７、ＸＥＮＰ２２８１８、ＸＥＮＰ２２８１９、ＸＥＮＰ２２８２０、ＸＥＮＰ２２８２１、ＸＥＮＰ２２８２２、ＸＥＮＰ２２８２３、ＸＥＮＰ２２８２４、ＸＥＮＰ２２８２５、ＸＥＮＰ２２８２６、ＸＥＮＰ２２８２７、ＸＥＮＰ２２８２８、ＸＥＮＰ２２８２９、ＸＥＮＰ２２８３０、ＸＥＮＰ２２８３１、ＸＥＮＰ２２８３２、ＸＥＮＰ２２８３３、ＸＥＮＰ２２８３４、ＸＥＮＰ２３３４３、ＸＥＮＰ２３４７２、ＸＥＮＰ２３５０４、ＸＥＮＰ２３５５４、ＸＥＮＰ２３５５５、ＸＥＮＰ２３５５７、ＸＥＮＰ２３５５９、ＸＥＮＰ２３５６０、ＸＥＮＰ２３５６１、ＸＥＮＰ２４０１７、ＸＥＮＰ２４０１８、ＸＥＮＰ２４０１９、ＸＥＮＰ２４０２０、ＸＥＮＰ２４０４３、ＸＥＮＰ２４０４４、ＸＥＮＰ２４０４６、ＸＥＮＰ２４０５１、ＸＥＮＰ２４０５２、ＸＥＮＰ２４１１３、ＸＥＮＰ２４３０１、ＸＥＮＰ２４３０６、ＸＥＮＰ２４３４１、およびＸＥＮＰ３２８０３のヘテロ二量体タンパク質からなる群から選択され、その配列は米国特許第１０，５０１，５４３号の図１０４Ａ～１０４ＡＹに開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【0168】
いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質は、ＸＥＮＰ２２８２２、ＸＥＮＰ２３５０４、ＸＥＮＰ２４０４５、ＸＥＮＰ２４３０６、ＸＥＮＰ２２８２１、ＸＥＮＰ２３３４３、ＸＥＮＰ２３５５７、ＸＥＮＰ２４１１３、ＸＥＮＰ２４０５１、ＸＥＮＰ２４３４１、ＸＥＮＰ２４０５２、ＸＥＮＰ２４３０１、およびＸＥＮＰ３２８０３のヘテロ二量体タンパク質からなる群から選択され、これらは以下の表２に記載される。ＸＥＮＰ２２８２２、ＸＥＮＰ２３５０４、ＸＥＮＰ２４０４５、ＸＥＮＰ２４３０６、ＸＥＮＰ２２８２１、ＸＥＮＰ２３３４３、ＸＥＮＰ２３５５７、ＸＥＮＰ２４１１３、ＸＥＮＰ２４０５１、ＸＥＮＰ２４３４１、ＸＥＮＰ２４０５２、およびＸＥＮＰ２４３０１の配列は、米国特許出願公開第２０１８／０１１８８０５号にも示されており、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質は、ＸＥＮＰ２４３０６である。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質は、ＸＥＮＰ３２８０３である。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、ＸＥＮＰ２４３０６、ＸＥＮＰ３２８０３、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、本開示の２つ以上（例えば、２、３、４、５など）のヘテロ二量体タンパク質の組み合わせは、本明細書に記載される方法に使用される。いくつかの実施形態では、本開示の２つのヘテロ二量体タンパク質の組み合わせ（すなわち、本開示の第１のヘテロ二量体タンパク質および第２のヘテロ二量体タンパク質）が、本明細書に記載される方法で使用される。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む第１のモノマーと、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む第２のモノマーとを含み、第２のヘテロ二量体タンパク質は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む第１のモノマーと、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含む第２のモノマーとを含む。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６とＸＥＮＰ３２８０３との組み合わせは、本明細書に記載される方法に使用される。
【0169】
いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８９％、約８８％、約８７％、約８６％、約８５％、約８４％、約８３％、約８２％、約８１％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、または約５％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８５％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８４％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８３％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８２％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８１％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８０％を占める。
【0170】
いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約７５％、約７０％、約６５％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１９％、約１８％、約１７％、約１６％、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％を占める。いくつかの実施形態において、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１５％を占める。いくつかの実施形態において、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１６％を占める。いくつかの実施形態において、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１７％を占める。いくつかの実施形態において、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１８％を占める。いくつかの実施形態において、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１９％を占める。いくつかの実施形態において、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約２０％を占める。
【0171】
いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約５０～１００％、約７０～９５％、約８０～９０％、または約８０～８５％を占める。本明細書に記載される方法のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１～５０％、約５～３０％、約１０～２０％、または約１５～２０％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８５％を占め、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１５％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８４％を占め、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１６％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８３％を占め、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１７％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８２％を占め、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１８％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８１％を占め、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１９％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８０％を占め、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約２０％を占める。
【0172】
いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８５％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８４％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８３％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８２％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８１％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８０％を占める。
【0173】
いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、７５％、７０％、６５％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１５％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１６％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１７％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１８％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１９％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の２０％を占める。
【0174】
いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の５０～１００％、７０～９５％、８０～９０％、または８０～８５％を占める。本明細書に記載される方法のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１～５０％、５～３０％、１０～２０％、または１５～２０％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８５％を占め、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１５％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８４％を占め、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１６％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８３％を占め、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１７％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８２％を占め、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１８％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８１％を占め、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１９％を占める。いくつかの実施形態では、ＸＥＮＰ２４３０６タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８０％を占め、ＸＥＮＰ３２８０３タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の２０％を占める。
【表2】
【0175】
一態様では、本開示は、血液がんの処置を必要とする対象において血液がんを処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のいずれかまたはそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む方法を提供する。
【0176】
別の態様では、本開示は、血液がんの処置を必要とする対象において血液がんの処置に使用するための、本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のいずれかまたはそれらの任意の組み合わせを提供する。
【0177】
別の態様では、本開示は、血液がんの処置を必要とする対象において血液がんを処置するための医薬の製造における、治療有効量の本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のいずれかまたはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
【0178】
血液がんは、血液細胞（例えば、白血球）の異常なまたは過剰な産生を指す。本明細書に記載される方法および使用によって処置される血液がんの例としては、白血病、リンパ腫および骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。そのような血液がんのより具体的な非限定的な例としては、急性骨髄性白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫が挙げられる。いくつかの実施形態では、血液がんは再発性または難治性である。いくつかの実施形態では、血液がんは、白血病、急性骨髄性白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、血液がんは、白血病、急性骨髄性白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、血液がんは、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、血液がんは白血病である。いくつかの実施形態では、血液がんは、急性骨髄性白血病である。いくつかの実施形態では、血液がんは成人急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、血液がんは慢性リンパ性白血病である。いくつかの実施形態では、血液がんはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液がんは非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液がんはＢ細胞非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液がんは多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、血液がんは再発性または難治性の多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、血液がんは、標準的な治療法が存在しないか、無効もしくは忍容性がないことが証明されているか、または不適切であると考えられるか、または治験薬の臨床試験が認識された標準治療である血液がんである。
【0179】
いくつかの実施形態では、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６など）のヘテロ二量体タンパク質の組み合わせが、本明細書に記載される方法に使用される。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質と第２のヘテロ二量体タンパク質との組み合わせが、対象に投与される。
【0180】
いくつかの実施形態では、第一のヘテロ二量体タンパク質は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む第一のモノマーと、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む第二のモノマーとを含み、第二のヘテロ二量体タンパク質は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む第一のモノマーと、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含む第二のモノマーとを含む。
【0181】
いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８９％、約８８％、約８７％、約８６％、約８５％、約８４％、約８３％、約８２％、約８１％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、または約５％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８５％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８４％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８３％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８２％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８１％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８０％を占める。
【0182】
いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせの約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約７５％、約７０％、約６５％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１９％、約１８％、約１７％、約１６％、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％を占める。いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１５％を占める。いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１６％を占める。いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１７％を占める。いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１８％を占める。いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１９％を占める。いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約２０％を占める。
【0183】
いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約５０～約１００％、約７０～約９５％、約８０～約９０％、または約８０～約８５％を占める。本明細書に記載される方法のいずれかの、いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１～約５０％、約５～約３０％、約１０～約２０％、または約１５～約２０％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８５％を占め、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１５％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８４％を占め、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１６％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８３％を占め、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１７％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８２％を占め、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１８％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８１％を占め、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約１９％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約８０％を占め、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の約２０％を占める。
【0184】
いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８５％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８４％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８３％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８２％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８１％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８０％を占める。
【0185】
いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせの９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、７５％、７０％、６５％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％を占める。いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１５％を占める。いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１６％を占める。いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１７％を占める。いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１８％を占める。いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１９％を占める。いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の２０％を占める。
【0186】
いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の５０～１００％、７０～９５％、８０～９０％、または８０～８５％を占める。本明細書に記載される方法のいずれかの、いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１～５０％、５～３０％、１０～２０％、または１５～２０％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８５％を占め、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１５％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８４％を占め、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１６％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８３％を占め、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１７％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８２％を占め、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１８％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８１％を占め、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の１９％を占める。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の８０％を占め、第２のヘテロ二量体タンパク質は、組み合わせたヘテロ二量体タンパク質の２０％を占める。
【0187】
いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質および第２のヘテロ二量体タンパク質は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質および第２のヘテロ二量体タンパク質は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質は、第２のヘテロ二量体タンパク質の前に投与される。いくつかの実施形態では、第２のヘテロ二量体タンパク質は、第１のヘテロ二量体タンパク質の前に投与される。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質と第２のヘテロ二量体タンパク質とは、同じ組成物中において投与される。いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質と第２のヘテロ二量体タンパク質とは、別々の組成物中において投与される。
【0188】
本明細書に記載される方法および使用は、そのような効果をもたらすために、対象に対し、治療的有効量の、本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のいずれか、もしくはそれらの組み合わせ、または本明細書に記載される組成物を投与することを含む。そのような処置を必要とする対象の同定は、対象または医療専門家の判断において行われてよく、主観的（例えば意見）でも客観的（例えば試験または診断方法によって測定可能な）でもよい。そのような処置は、血液がんに罹患している、血液がんを有する、血液がんに罹患しやすい、または血液がんのリスクがある対象に適切に投与される。
【0189】
別の態様では、本開示は、血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞の増殖を誘導する方法であって、有効量の本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のいずれかまたはそれらの任意の組み合わせを対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【0190】
別の態様では、本開示は、血液がんに罹患している対象においてＮＫ細胞の増殖を誘導する方法であって、有効量の本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のいずれかまたはそれらの任意の組み合わせを対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【0191】
別の態様では、本開示は、血液がんに罹患している対象においてＮＫ細胞の増殖を誘導する方法であって、有効量の本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のいずれかまたはそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含み、ＮＫ細胞の増殖応答が、有効量の本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のいずれかまたはそれらの任意の組み合わせの投与時のＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞の増殖応答よりも強い、方法を提供する。
【0192】
別の態様では、本開示は、血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞およびＮＫ細胞の増殖を誘導する方法であって、有効量の本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のいずれかまたはそれらの任意の組み合わせを対象に投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、有効量の、本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のいずれかまたはそれらの任意の組み合わせの投与時に、ＮＫ細胞の増殖応答がＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞の増殖応答より強い。
【0193】
別の態様では、本開示は、血液がんに罹患している対象においてＣＤ４＋エフェクターメモリーＴ細胞の増殖を誘導する方法であって、有効量の本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のいずれかまたはそれらの任意の組み合わせを対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【0194】
別の態様では、本開示は、血液がんに罹患している対象においてＩＦＮγ産生を誘導するための方法であって、有効量の本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のいずれかまたはそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む方法を提供する。
【0195】
ヘテロ二量体タンパク質（またはそれらの組み合わせ）は、非経口的に投与され得る。いくつかの実施形態では、非経口投与は静脈内投与である。
【0196】
いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質は、全身投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、薬学的に許容されるバッファーを含む組成物として投与される。適切な担体およびその製剤は、例えば、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、非経口（例えば、静脈内）投与経路に適した剤形で提供される。
【0197】
ヘテロ二量体タンパク質を含む組成物は、単位投与形態（例えば、単回用量のアンプル、シリンジまたはバッグ）で提供され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質は、複数の用量を含むバイアルで提供される。適切な防腐剤が、組成物に添加されてもよい（以下参照）。組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、点滴デバイス、またはインプラント術用の送達装置の形態であっても、または使用前に水または別の適切なビヒクルで再構成される乾燥粉末として提示されてもよい。本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質とは別に、組成物は、許容される適切な担体および／または添加物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、非経口投与に適している。１つ以上のヘテロ二量体タンパク質は、放出制御のための、ミクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、またはリポソームなどに組み込み得る。さらに、組成物は、懸濁剤、溶解補助剤、安定剤、ｐＨ調節剤、等張性調節剤、および／または分散剤を含み得る。
【0198】
ヘテロ二量体タンパク質を含む薬学的組成物は、滅菌注射に適した形態でもよい。このような組成物を調製するために、タンパク質は、非経口的に許容される液体ビヒクルに溶解または懸濁される。用い得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、適当な量の塩酸の付加により適切なｐＨに調節された水、水酸化ナトリウムまたは適切なバッファー、１，３－ブタンジオール、リンゲル液、ならびに等張食塩水およびデキストローズ溶液がある。水性製剤は、１つ以上の防腐剤（例えば、メチル、エチルまたはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート）を含んでもよい。
【0199】
投与される本開示のヘテロ二量体タンパク質の量は、投与の形式、患者の年齢および体重、ならびに処置されるがんの臨床症状に応じて変動する。ヒトへの投与量は、マウスまたは非ヒト霊長類に使用されるタンパク質の量から推定することにより決定し得る。特定の実施形態では、投与量は、約０．０００１ｍｇタンパク質／ｋｇ体重～約５ｍｇタンパク質／ｋｇ体重、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～約４ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重～約０．３ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重～約０．２ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重～約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重の間で変動し得る。いくつかの実施形態では、この用量は、約０．０００１、約０．０００２５、約０．０００３、約０．０００５、約０．００１、約０．００３、約０．００５、約０．００８、約０．０１、約０．０１５、約０．０２、約０．０３、約０．０４、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．１２、約０．１３５、約０．１５、約０．１６、約０．２、約０．２０２５、約０．２４、約０．２５、約０．３、約０．３２、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、約１、約１．１、約１．１５、約１．２、約１．２５、約１．３、約１．３５、約１．４、約１．４５、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、または約５ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。いくつかの実施形態では、用量は、約０．００２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２ｍｇ／ｋｇ、約０．１６ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２４ｍｇ／ｋｇおよび約０．３２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．００２５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．０６ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．０８ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．０９ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．１２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．１３５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．１６ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．２０２５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．２４ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．３２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質は、これら投与量に従ってＩＶ点滴により投与される。
【0200】
特定の実施形態では、投与量は、０．０００１ｍｇタンパク質／ｋｇ体重～５ｍｇタンパク質／ｋｇ体重、または０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～４ｍｇ／ｋｇ体重、または０．００５ｍｇ／ｋｇ体重～１ｍｇ／ｋｇ体重、または０．００５ｍｇ／ｋｇ体重～０．３ｍｇ／ｋｇ体重、または０．００５ｍｇ／ｋｇ体重～０．２ｍｇ／ｋｇ体重、または０．００５ｍｇ／ｋｇ体重～０．０２ｍｇ／ｋｇ体重の間で変動し得る。いくつかの実施形態では、この用量は、０．０００１、０．０００３、０．０００５、０．００１、０．００３、０．００５、０．００８、０．０１、０．０１５、０．０２、０．０３、０．０５、０．０８、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．５、３、３．５、４、４．５、または５ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。いくつかの実施形態では、用量は、０．００２５ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．１３５ｍｇ／ｋｇ、０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２０２５ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇおよび０．３２ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、投与量は、０．００２５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．０１５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．０２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．０４ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．０６ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．０８ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．０９ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．１２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．１３５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．１６ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．２０２５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．２４ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．３２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質は、これら投与量に従ってＩＶ点滴により投与される。
【0201】
特定の実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質の組み合わせの投与量は、約０．０００１ｍｇタンパク質／ｋｇ体重～約５ｍｇタンパク質／ｋｇ体重、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～約４ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重～約０．３ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重～約０．２ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重～約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重の間で変動し得る。いくつかの実施形態では、この用量は、約０．０００１、約０．０００３、約０．０００５、約０．００１、約０．００３、約０．００５、約０．００８、約０．０１、約０．０１５、約０．０２、約０．０３、約０．０５、約０．０８、約０．１、約０．１５、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、約１、約１．１、約１．１５、約１．２、約１．２５、約１．３、約１．３５、約１．４、約１．４５、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、または約５ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。いくつかの実施形態では、用量は、約０．００２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１２ｍｇ／ｋｇ、約０．１６ｍｇ／ｋｇ、約０．２０ｍｇ／ｋｇ、約０．２４ｍｇ／ｋｇおよび約０．３２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．００２５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．０６ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．０８ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．０９ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．１２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．１３５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．１６ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．２０２５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．２４ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．３２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質の組み合わせは、これら投与量に従ってＩＶ点滴により投与される。
【0202】
特定の実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質の組み合わせの投与量は、０．０００１ｍｇタンパク質／ｋｇ体重～５ｍｇタンパク質／ｋｇ体重、または０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～４ｍｇ／ｋｇ体重、または０．００５ｍｇ／ｋｇ体重～１ｍｇ／ｋｇ体重、または０．００５ｍｇ／ｋｇ体重～０．３ｍｇ／ｋｇ体重、または０．００５ｍｇ／ｋｇ体重～０．２ｍｇ／ｋｇ体重、または０．００５ｍｇ／ｋｇ体重～０．０２ｍｇ／ｋｇ体重の間で変動し得る。いくつかの実施形態では、この用量は、０．０００１、０．０００３、０．０００５、０．００１、０．００３、０．００５、０．００８、０．０１、０．０１５、０．０２、０．０３、０．０５、０．０８、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．５、３、３．５、４、４．５、または５ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。いくつかの実施形態では、用量は、０．００２５ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇおよび０．３２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．００２５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．０１５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．０２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．０４ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．０６ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．０８ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．０９ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．１２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．１３５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．１６ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．２０２５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．２４ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量は、０．３２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質の組み合わせは、これら投与量に従ってＩＶ点滴により投与される。
【0203】
いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質、またはそれらの組み合わせは、毎日、すなわち、２４時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、毎週、すなわち、１週間に１回（Ｑ１Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、２週間に１回、すなわ、１４日に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、３週間に１回、すなわち、２１日に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、４週間に１回、すなわち、２８日に１回（Ｑ４Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、５週間に１回（Ｑ５Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは６週間に１回（Ｑ６Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、７週間に１回（Ｑ７Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、８週間に１回（Ｑ８Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、９週間に１回（Ｑ９Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、１０週間に１回（Ｑ１０Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、１１週間に１回（Ｑ１１Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、１２週間に１回（Ｑ１２Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、１か月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、２カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、３カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、４カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、５か月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、６カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、７カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、８か月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、９カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、１０カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、１１か月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、１２カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、１年に１回投与される。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質またはそれらの組み合わせは、本明細書に記載される頻度に従ってＩＶ点滴により投与される。
【0204】
いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質またはその組み合わせは、上記頻度のいずれかで１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質またはその組み合わせは、上記頻度のいずれかで１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０サイクル投与される。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質またはその組み合わせは、Ｑ１Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質またはその組み合わせは、Ｑ１Ｗの頻度で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０サイクル投与される。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質またはその組み合わせは、Ｑ２Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質またはその組み合わせは、Ｑ２Ｗの頻度で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０サイクル投与される。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質またはその組み合わせは、Ｑ３Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質またはその組み合わせは、Ｑ３Ｗの頻度で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０サイクル投与される。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質またはその組み合わせは、Ｑ４Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質またはその組み合わせは、Ｑ４Ｗの頻度で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０サイクル投与される。
【0205】
いくつかの実施形態では、対象は、血液がんの処置のために、以前に１以上の処置または薬剤を投与されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、以前に１回の処置を投与されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、以前に２回の処置を投与されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、以前に３回の処置を投与されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、以前に４回の処置を投与されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、以前に５回の処置を投与されたことがある。いくつかの実施形態では、対象に投与される以前の処置は、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、対象に投与される以前の処置は免疫調節薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、レナリドミド、サリドマイドおよびポマリドミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、レナリドミドである。いくつかの態様では、免疫調節薬はサリドマイドである。いくつかの態様では、免疫調節薬はポマリドミドである。いくつかの態様において、対象に投与される以前の処置はプロテアソーム阻害剤である。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブおよびイキサゾミブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤はイキサゾミブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、対象に投与される以前の処置は抗ＣＤ３８モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブ、イサツキシマブ、メザギタマブ（ＴＡＫ－０７９）およびフェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体はダラツムマブであるいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体はイサツキシマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はメザギタマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はフェルザルタマブである。
【0206】
併用療法としてのＩＬ１５－ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質および抗ＣＤ３８抗体による処置方法
本開示の別の態様は、血液がんの処置を必要とする対象において本明細書に記載される血液がんを処置する方法であって、有効量の（ａ）本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質（すなわち、ＩＬ１５－ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質）のいずれかまたはそれらの組み合わせ、および（ｂ）抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片を対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はモノクローナル抗体である。ヘテロ二量体タンパク質は、本明細書に記載される方法のいずれかに従って投与され得る。ヘテロ二量体タンパク質は、本明細書に記載される組成物のいずれかで投与され得る。
本開示の別の態様は、血液がんの処置を必要とする対象において本明細書に記載される血液がんを処置する方法であって、有効量の（ａ）本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質（すなわち、ＩＬ１５－ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質）のいずれかまたはそれらの組み合わせ、および（ｂ）抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片を対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はモノクローナル抗体である。ヘテロ二量体タンパク質は、本明細書に記載される方法のいずれかに従って投与され得る。ヘテロ二量体タンパク質は、本明細書に記載される組成物のいずれかで投与され得る。
【0207】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のうちの２つ以上が対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のうちの３つ以上が対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のうちの４つ以上が対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質のうちの５つ以上が対象に投与される。
【0208】
いくつかの実施形態では、第１のヘテロ二量体タンパク質と第２のヘテロ二量体タンパク質との組み合わせが、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第一のヘテロ二量体タンパク質は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む第一のモノマーと、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む第二のモノマーとを含み、第二のヘテロ二量体タンパク質は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む第一のモノマーと、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含む第二のモノマーとを含む。
【0209】
分化クラスター３８（ＣＤ３８）は、様々な造血および非造血組織および細胞上に発現するＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。造血細胞上のＣＤ３８の発現レベルは、細胞の成熟および活性化の段階で変化する。腫瘍細胞（例えば、白血病細胞および多発性骨髄腫細胞）は、正常リンパ系および骨髄系細胞と比較してより高いレベルでＣＤ３８を発現する。ＣＤ３８の過剰発現は、いくつかの血液がんを有する患者における予後不良と関連している。ＣＤ３８経路の中断は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫を再活性化するための魅力的な戦略であり、実際、ＣＤ３８の複数の阻害剤による、多発性骨髄腫および慢性リンパ性白血病を含む広範囲の腫瘍型において臨床的有効性または有望な抗腫瘍活性が実証されており、現在までに選択された適応症の処置のためのいくつかの抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ、イサツキシマブ、メザギタマブ（ＴＡＫ－０７９）およびフェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２））の承認がもたらされた。
【0210】
ＣＤ３８に特異的に結合する抗体は当技術分野で公知であり、例えば、ｄｅ Ｗｅｅｒｓら．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１；１８６（３）：１８４０－１８４８、Ｍａｒｔｉｎら．Ｂｌｏｏｄ；１２６（２３）：５０９、Ｆｅｄｙｋら．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．２０２０；８６（７）：１３１４－１３２５、Ｂｏｘｈａｍｍｅｒら．Ｂｌｏｏｄ．２０１５；１２６（２３）：３０１５；国際公開第２００６／０９９８７５号、国際公開第２０１１／１５４４５３号、国際公開第２００８／０４７２４２号、国際公開第２００７／０４２３０９号、国際公開第２０１２／０９２６１２号、国際公開第２０１２／０９２６１６号、国際公開第２０１９／１８６２７３号、米国特許第７，８２９，６７３号、米国特許第９，１８７，５６５号、米国特許第９，２４９，２２６号、米国特許第９，９４４，７１１号、米国特許第８，１５３，７６５号、米国特許第８，２６３，７４６Ｂ２号、米国特許第９，７５８，５９０号、米国特許第８，０８８，８９６号、米国特許第８，４８６，８９４Ｂ２号、米国特許第９，１９３，７９９号、米国特許第１０，１８４，００５号、米国特許第９，１０２，７４４号、米国特許第８，３６２，２１１号、米国特許第８，９２６，９６９号、米国特許第９，７９０，２８５号、米国特許第９，６７６，８６９号、米国特許第１０，３３６，８３３号、米国特許第１０，４９４，４４４号、米国特許出願公開第２００９／０１４８４４９号、米国特許出願公開第２０１１／００９９６４７号、米国特許出願公開第２０２０／０２８３５４２号、米国特許出願公開第２０１３／０２０９３５５号、米国特許出願公開第２０１６／０２３７１６１号、米国特許出願公開第２００９／０３０４７１０号、米国特許出願公開第２０２０／０４０８７６５号、米国特許出願公開第２０１０／０２８５００４号、米国特許出願公開第２０１１／０２６８７２６号、米国特許出願公開第２０１６／００９６９０１号、米国特許出願公開第２００９／０２５２７３３号、米国特許出願公開第２０１２／００５２０７８号、米国特許出願公開第２０１３／２７３０７２号、米国特許出願公開第２０１６／００７５７９６号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８７７号、米国特許出願公開第２０１４／０１５５５８４号、米国特許出願公開第２０１２／０２０１８２７号、米国特許出願公開第２０１３／０１７１１５４号、米国特許出願公開第２０１５／０２０３５８７号、米国特許出願公開第２０１５／０２９１７０２号、米国特許出願公開第２０１８／００１６３４９号、米国特許出願公開第２０１８／００６６０６９号、米国特許出願公開第２０２０／００３１９５１号、米国特許出願公開第２０２０／００４０１０５号、欧州特許出願公開第１８６６３３８号、欧州特許出願公開第２５６７９７６号、欧州特許出願公開第３１５３５２５号、欧州特許出願公開第２５８０２４３号、欧州特許出願公開第３６１３７７４号、欧州特許出願公開第３４９８７３５号、欧州特許出願公開第２８６０１９２号、欧州特許出願公開第３２８４７５５号、欧州特許出願公開第３２８４７５４号、欧州特許出願公開第３７９８２３１号、欧州特許出願公開第２６５８８７０号、欧州特許出願公開第３７８９４０４号、および欧州特許出願公開第２６４８８７１に記載されている。本開示の方法に有用な抗ＣＤ３８抗体の例としては、ダラツムマブ、イサツキシマブ、メザギタマブ（ＴＡＫ－０７９）およびフェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）が挙げられるが、これらに限定されない。ダラツムマブは、国際公開第２００６／０９９８７５号およびｄｅ Ｗｅｅｒｓら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１；１８６（３）：１８４０－１８４８に記載されているＩｇＧｋ１モノクローナル抗ＣＤ３８抗体である。イサツキシマブは、国際公開第２００８／０４７２４２号およびＭａｒｔｉｎら、Ｂｌｏｏｄ；１２６（２３）：５０９に開示されているモノクローナル抗ＣＤ３８抗体である。メザギタマブは、国際公開第２０１２／０９２６１２号、国際公開第２０１２／０９２６１６号および／または国際公開第２０１９／１８６２７３号、ならびにＦｅｄｙｋら．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．２０２０；８６（７）：１３１４－１３２５に記載に記載されているＣＤ３８を標的とする抗体である。フェルザルタマブは、米国特許第８，２６３，７４６号、または国際公開第２００７／０４２３０９号、およびＢｏｘｈａｍｍｅｒら．Ｂｌｏｏｄ．２０１５；１２６（２３）：３０１５に記載されているＣＤ３８を標的とする抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ－３８抗体はダラツムマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ－３８抗体はイサツキシマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ－３８抗体は、メザギタマブ（ＴＡＫ－０７９）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ－３８抗体は、フェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）である。
【0211】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、ＸＥＮＰ２４３０６と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片はＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、ＸＥＮＰ２４３０６およびＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、ＸＥＮＰ２４３０６と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、ＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、ＸＥＮＰ２４３０６およびＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ダラツムマブまたはその抗原結合断片は、ＸＥＮＰ２４３０６と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ダラツムマブまたはその抗原結合断片は、ＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ダラツムマブまたはその抗原結合断片は、ＸＥＮＰ２４３０６およびＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、イサツキシマブは、ＸＥＮＰ２４３０６と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、イサツキシマブは、ＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、イサツキシマブは、ＸＥＮＰ２４３０６およびＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの態様では、イサツキシマブまたはその抗原結合断片は、ＸＥＮＰ２４３０６と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、イサツキシマブまたはその抗原結合断片は、ＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、イサツキシマブまたはその抗原結合断片は、ＸＥＮＰ２４３０６およびＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、メザギタマブ（ＴＡＫ－０７９）は、ＸＥＮＰ２４３０６と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、メザギタマブ（ＴＡＫ－０７９）は、ＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、メザギタマブ（ＴＡＫ－０７９）は、ＸＥＮＰ２４３０６およびＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、メザギタマブ（ＴＡＫ－０７９）またはその抗原結合断片は、ＸＥＮＰ２４３０６と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、メザギタマブ（ＴＡＫ－０７９）またはその抗原結合断片は、ＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、メザギタマブ（ＴＡＫ－０７９）またはその抗原結合断片は、ＸＥＮＰ２４３０６およびＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、フェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）は、ＸＥＮＰ２４３０６と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、フェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）は、ＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、フェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）は、ＸＥＮＰ２４３０６およびＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、フェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）またはその抗原結合断片は、ＸＥＮＰ２４３０６と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、フェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）またはその抗原結合断片は、ＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、フェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）またはその抗原結合断片は、ＸＥＮＰ２４３０６およびＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与される。
【0212】
抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、非経口投与され得る。いくつかの実施形態では、非経口投与は皮下投与である。いくつかの実施形態では、非経口投与は静脈内投与である。
【0213】
本開示のヘテロ二量体タンパク質（またはそれらの組み合わせ）と組み合わせて投与される抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片の量は、投与様式、患者の年齢および体重、ならびに処置されるがんの臨床症状に応じて変化する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、その承認された投与量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、その承認された投与量未満で投与される。医師は、本開示のヘテロ二量体タンパク質と組み合わせて投与するための抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片の適切な投与量を決定し得るであろう。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片の投与量は約１８００ｍｇ／３０，０００Ｕの組換えヒトＰＨ２０ヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片の投与量は、毎週約１８００ｍｇ／３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片の投与量は、２週間毎に約１８００ｍｇ／３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片の投与量は、３週間毎に約１８００ｍｇ／３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片の投与量は、４週間毎に約１８００ｍｇ／３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与量は、５週間毎に約１８００ｍｇ／３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片の投与量は毎週約１８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片の投与量は２週間毎に約１８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片の投与量は３週間毎に約１８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片の投与量は４週間毎に約１８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片の投与量は５週間毎に約１８００ｍｇである。
【0214】
本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質またはその組み合わせは、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片と同時に、または連続的に投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質またはその組み合わせ、および抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片を同時に投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質またはその組み合わせ、および抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片を連続的に投与する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、ヘテロ二量体タンパク質（またはその組み合わせ）を投与した後に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、ヘテロ二量体タンパク質（またはその組み合わせ）を投与する前に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質またはその組み合わせ、および抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、同じ組成物で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質またはその組み合わせは、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片とは別々の組成物で投与される。
【0215】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、毎日、すなわち、２４時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、毎週、すなわち、週に１回（Ｑ１Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、２週間に１回、すなわち、１４日に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、３週間に１回、すなわち、２１日に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、４週間に１回、すなわち、２８日に１回（Ｑ４Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、５週間に１回投与される（Ｑ５Ｗ）。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、６週間に１回投与される（Ｑ６Ｗ）。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、７週間に１回投与される（Ｑ７Ｗ）。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、８週間に１回投与される（Ｑ８Ｗ）。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、９週間に１回投与される（Ｑ９Ｗ）。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、１０週間に１回投与される（Ｑ１０Ｗ）。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、１１週間に１回投与される（Ｑ１１Ｗ）。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、１２週間に１回投与される（Ｑ１２Ｗ）。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は毎月１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は２カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は３カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は４カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は５カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は６カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は７カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は８カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は９カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は１０カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は１１カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は１２カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は毎年１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、本明細書中に記載される頻度に従って皮下投与される。
【0216】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、上記頻度のいずれかで１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、上記頻度のいずれかで、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０サイクル投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、Ｑ１Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、Ｑ１Ｗの頻度で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０サイクル投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、Ｑ２Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、Ｑ１Ｗの頻度で４サイクル投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、Ｑ２Ｗの頻度で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０サイクル投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はＱ２Ｗの頻度で８サイクル投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、Ｑ３Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、Ｑ３Ｗの頻度で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０サイクル投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、Ｑ４Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、Ｑ４Ｗの頻度で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０サイクル投与される。
【0217】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、各１４日間のサイクルの１日目および８日目に固定用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、各１４日間のサイクルの１日目に固定用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、各２８日間のサイクルの１日目に固定用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質（またはそれらの組み合わせ）は、各１４日間のサイクルの１日目に固定用量で静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質（またはそれらの組み合わせ）は、各１４日間サイクルの２日目に固定用量で静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質（またはそれらの組み合わせ）は、各２８日間サイクルの１日目に固定用量で静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、本開示のヘテロ二量体タンパク質（またはそれらの組み合わせ）は、各２８日間サイクルの２日目に固定用量で静脈内注入によって投与される。
【0218】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、本開示のヘテロ二量体タンパク質と組み合わせて、各１４日間のサイクルの１日目および８日目に固定用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、各１４日間のサイクルの１日目および８日目に固定用量で皮下投与され、本開示のヘテロ二量体タンパク質と共に連続的に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、各１４日間のサイクルの１日目および８日目に固定用量で皮下投与され、本開示のヘテロ二量体タンパク質と同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、各１４日間のサイクルの１日目に静脈内投与される本開示のヘテロ二量体タンパク質と組み合わせて、各１４日間のサイクルの１日目および８日目に固定用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、各１４日間のサイクルの２日目に静脈内投与される本開示のヘテロ二量体タンパク質と組み合わせて、各１４日間のサイクルの１日目および８日目に固定用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、各１４日間のサイクルの１日目に静脈内投与される本開示のヘテロ二量体タンパク質と組み合わせて、各１４日間のサイクルの１日目に固定用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、各１４日間のサイクルの２日目に静脈内投与される本開示のヘテロ二量体タンパク質と組み合わせて、各１４日間のサイクルの１日目に固定用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、各２８間のサイクルの１日目に静脈内投与される本開示のヘテロ二量体タンパク質と組み合わせて、各２８日間のサイクルの１日目に固定用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、各２８間のサイクルの２日目に静脈内投与される本開示のヘテロ二量体タンパク質と組み合わせて、各２８日間のサイクルの１日目に固定用量で皮下投与される。
【0219】
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質はＱ２Ｗの頻度で投与され、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片はＱ１Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質はＱ２Ｗの頻度で投与され、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片はＱ２Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体タンパク質はＱ４Ｗの頻度で投与され、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片はＱ４Ｗの頻度で１サイクル以上投与される。
【0220】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、約１８００ｍｇの用量で、１４日間の各サイクルの１日目に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約１８００ｍｇの用量で、１４日間の各サイクルの１日目および８日目に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、約１８００ｍｇの用量で、２８日間の各サイクルの１日目に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、本開示のヘテロ二量体タンパク質と組み合わせて、各１４日間のサイクルの１日目に約１８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、本開示のヘテロ二量体タンパク質と組み合わせて、各１４日間のサイクルの１日目および８日目に約１８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、本開示のヘテロ二量体タンパク質と組み合わせて、各２８日間のサイクルの１日目に約１８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、承認された投与計画を使用して投与される。
【0221】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、がんのための確立された治療法であり、投与計画へのヘテロ二量体タンパク質処置の追加は、患者に対する治療効果を改善する。このような改善は、患者一人当たりの応答増加または患者集団における応答増加として測定し得た。本明細書中に記載されるヘテロ二量体タンパク質またはその組み合わせ、および抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、相乗作用し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヘテロ二量体タンパク質、またはその組み合わせは、単剤療法として投与されるときのその治療的有効用量より少ない投与量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片は、単剤療法として投与される場合、その治療有効用量未満の用量で投与され得る。
【0222】
いくつかの実施形態では、対象は、血液がんを処置するための薬剤を以前に投与されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、血液がんの処置のための１つ以上の処置を以前に投与されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、以前に１回の処置を投与されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、以前に２回の処置を投与されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、以前に３回の処置を投与されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、以前に４回の処置を投与されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、以前に５回の処置を投与されたことがある。いくつかの実施形態では、対象に投与される以前の処置は、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、対象に投与される以前の処置は免疫調節薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、レナリドミド、サリドマイドおよびポマリドミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、レナリドミドである。いくつかの態様では、免疫調節薬はサリドマイドである。いくつかの態様では、免疫調節薬はポマリドミドである。いくつかの態様において、対象に投与される以前の処置はプロテアソーム阻害剤である。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブおよびイキサゾミブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブからなる群から選択される。いくつかの態様において、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブからなる群から選択される。いくつかの態様において、プロテアソーム阻害剤はイキサゾミブからなる群から選択される。いくつかの態様において、対象に投与される以前の処置は抗ＣＤ３８モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体は、ダラツムマブ、イサツキシマブ、メザギタマブ（ＴＡＫ－０７９）およびフェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体はダラツムマブであるいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体はイサツキシマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体はメザギタマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体はフェルザルタマブである。
【0223】
本開示のヘテロ二量体タンパク質、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片の組み合わせによって処置される血液がんの例としては、白血病、リンパ腫および骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。そのような血液がんのより具体的な非限定的な例としては、急性骨髄性白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫が挙げられる。いくつかの実施形態では、血液がんは再発性または難治性である。いくつかの実施形態では、血液がんは、白血病、急性骨髄性白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、血液がんは、白血病、急性骨髄性白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、血液がんは、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、血液がんは白血病である。いくつかの実施形態では、血液がんは、急性骨髄性白血病である。いくつかの実施形態では、血液がんは成人急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、血液がんは慢性リンパ性白血病である。いくつかの実施形態では、血液がんはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液がんは非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液がんはＢ細胞非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液がんは多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、血液がんは再発性または難治性の多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、血液がんは、標準的な治療法が存在しないか、無効もしくは忍容性がないことが証明されているか、または不適切であると考えられるか、または治験薬の臨床試験が認識された標準治療である血液がんである。
【0224】
併用療法はまた、より低頻度の用量またはより低頻度の用量の抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片で改善された応答を提供し、より良好な忍容性の処置計画をもたらし得る。例えば、ヘテロ二量体タンパク質と抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合断片との併用療法は、増強されたＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、および／またはＮＫ細胞、Ｔ細胞、好中球もしくは単球細胞レベルまたは免疫応答を含む様々な機構を介して増強された臨床活性を提供し得る。
【0225】
例示的な実施形態
本開示の特定の実施形態は、以下の番号付き実施形態に示される。
１．血液がんの処置を必要とする対象において血液がんを処置する方法であって、治療有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法。
２．血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法。
３．血液がんに罹患している対象においてＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法。
４．血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞およびＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法。
５．血液がんに罹患している対象においてＩＦＮγ産生を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法。
６．第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々が、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌおよびＳ２６７Ｋを含む、実施形態１～５のいずれか一項に記載の方法。
７．第１のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓをさらに含み、第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑをさらに含む、実施形態１～６のいずれか一項に記載の方法。
８．第１のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑをさらに含み、第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓをさらに含む、実施形態１～６のいずれか一項に記載の方法。
９．第１のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含む、実施形態１～８のいずれか一項に記載の方法。
１０．第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含む、実施形態１～８のいずれか一項に記載の方法。
１１．第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｋ２４６Ｔをさらに含む、実施形態１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．ＩＬ－１５タンパク質が、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含む、実施形態１～１１のいずれか一項に記載の方法。
１３．ＩＬ－１５タンパク質が、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む、実施形態１～１２のいずれか一項に記載の方法。
１４．ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む、実施形態１～１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．ＩＬ－１５タンパク質が、第１のリンカーを介して第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、実施形態１～１４のいずれか一項に記載の方法。
１６．ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、第２のリンカーを介して第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、実施形態１～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．ＩＬ－１５タンパク質が、第１のリンカーを介して第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合しており、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、第２のリンカーを介して第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、実施形態１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１８．第１のリンカーおよび／または第２のリンカーが、独立して、可変長Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーである、実施形態１５～１７のいずれか１項記載の方法。
１９．第１のリンカーおよび／または第２のリンカーが、（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ）ｎ（配列番号３９）、（Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４０）、（Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４１）、および（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４２）からなる群から選択されるリンカーを独立して含み、ｎが１～５の整数である、実施形態１８に記載の方法。
２０．血液がんの処置を必要とする対象において血液がんを処置する方法であって、治療有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法。
２１．血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法。
２２．血液がんに罹患している対象においてＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法。
２３．血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞およびＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法。
２４．血液がんに罹患している対象においてＩＦＮγ産生を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法。
２５．第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインの各々が、独立して、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含む、実施形態２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
２６．第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインの各々が、独立して、ＥＵナンバリングによるＧ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３のＦｃドメインに由来する、実施形態２０～２５のいずれか一項に記載の方法。
２７．第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインの各々が、独立して、ＥＵナンバリングによるＬ３２８Ｒ；Ｓ２３９Ｋ；およびＳ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、ＦｃドメインがＩｇＧ２のＦｃドメインに由来する、実施形態２０～２５のいずれか一項に記載の方法。
２８．第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインの各々が、独立して、ＥＵナンバリングによるＧ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＥ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌから選択されるアミノ酸置換をさらに含み、ＦｃドメインがＩｇＧ４のＦｃドメインに由来する、実施形態２０～２５のいずれか一項に記載の方法。
２９．ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ１Ｄ、Ｎ４Ｄ、Ｄ８Ｎ、Ｄ３０Ｎ、Ｄ６１Ｎ、Ｅ６４Ｑ、Ｎ６５ＤおよびＱ１０８Ｅからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、実施形態２０～２８のいずれか一項に記載の方法。
３０．ＩＬ－１５タンパク質およびＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、それぞれＥ８７Ｃ：６５ＤＰＣ；Ｅ８７Ｃ：６５ＤＣＡ；Ｖ４９Ｃ：Ｓ４０Ｃ；Ｌ５２Ｃ：Ｓ４０Ｃ；Ｅ８９Ｃ：Ｋ３４Ｃ；Ｑ４８Ｃ：Ｇ３８Ｃ；Ｅ５３Ｃ：Ｌ４２Ｃ；Ｃ４２Ｓ：Ａ３７ＣおよびＬ４５Ｃ：Ａ３７Ｃから選択される、一組のアミノ酸置換または付加を含む、実施形態２０～２８のいずれか一項に記載の方法。
３１．ＩＬ－１５タンパク質が、配列番号１および配列番号２からなる群から選択されるポリペプチド配列を含む、実施形態２０～３０のいずれか一項に記載の方法。
３２．ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、配列番号３および配列番号４からなる群から選択されるポリペプチド配列を含む、実施形態２０～３１のいずれか一項に記載の方法。
３３．第１のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑをさらに含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々が、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み；ＩＬ－１５タンパク質が、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が配列番号４を含む、実施形態２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
３４．第１のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々が、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み；ＩＬ－１５タンパク質が、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が配列番号４を含む、実施形態２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
３５．第１のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｋ２４６Ｔ、Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々が、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み；ＩＬ－１５タンパク質が、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が配列番号４を含む、実施形態２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
３６．第１のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｋ２４６Ｔ、Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０を含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々が、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み；ＩＬ－１５タンパク質が、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が配列番号４を含む、実施形態２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
３７．ＩＬ－１５タンパク質が、第１のリンカーを介して第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、実施形態２０～３６のいずれか一項に記載の方法。
３８．ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、第２のリンカーを介して第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、実施形態２０～３７のいずれか一項に記載の方法。
３９．ＩＬ－１５タンパク質が、第１のリンカーを介して第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合しており、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、第２のリンカーを介して第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、実施形態２０～３８のいずれか一項に記載の方法。
４０．第１のリンカーおよび／または第２のリンカーが、独立して、可変長Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーである、実施形態３７～３９のいずれか一項に記載の方法。
４１．第１のリンカーおよび／または第２のリンカーが、（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ）ｎ（配列番号３９）、（Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４０）、（Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４１）、および（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４２）からなる群から選択されるリンカーを独立して含み、ｎが１～５の整数である、実施形態４０に記載の方法。
４２．ヘテロ二量体タンパク質が、ＸＥＮＰ２２８２２、ＸＥＮＰ２３５０４、ＸＥＮＰ２４０４５、ＸＥＮＰ２４３０６、ＸＥＮＰ２２８２１、ＸＥＮＰ２３３４３、ＸＥＮＰ２３５５７、ＸＥＮＰ２４１１３、ＸＥＮＰ２４０５１、ＸＥＮＰ２４３４１、ＸＥＮＰ２４０５２、ＸＥＮＰ２４３０１、およびＸＥＮＰ３２８０３タンパク質からなる群から選択される、実施形態２０～４１のいずれか一項に記載の方法。
４３．第１のモノマーが配列番号９に示されるアミノ酸配列を含み、第２のモノマーが配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む、実施形態１～５および２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
４４．第１のモノマーが配列番号９に示されるアミノ酸配列を含み、第２のモノマーが配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含む、実施形態１～５および２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
４５．ヘテロ二量体タンパク質が、ＸＥＮＰ２４３０６、ＸＥＮＰ３２８０３、またはそれらの組み合わせである、実施形態１～５および２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
４６．第１のヘテロ二量体タンパク質と第２のヘテロ二量体タンパク質との組み合わせが、対象に投与される、実施形態１～４５のいずれか一項に記載の方法。
４７．第１のヘテロ二量体タンパク質が、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む第１のモノマーと、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む第２のモノマーとを含み、第２のヘテロ二量体タンパク質が、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む第１のモノマーと、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含む第２のモノマーとを含む、実施形態４６に記載の方法。
４８．第１のヘテロ二量体タンパク質および第２のヘテロ二量体タンパク質が同時に投与される、実施形態４６または４７に記載の方法。
４９．第１のヘテロ二量体タンパク質および第２のヘテロ二量体タンパク質が連続的に投与される、実施形態４６または４７に記載の方法。
５０．血液がんが、白血病、急性骨髄性白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択される、実施形態１～４９のいずれか一項に記載の方法。
５１．血液がんが多発性骨髄腫である、実施形態５０に記載の方法。
５２．多発性骨髄腫が、再発性または難治性多発性骨髄腫である、実施形態５１に記載の方法。
５３．血液がんがＢ細胞非ホジキンリンパ腫である、実施形態５０に記載の方法。
５４．血液がんが慢性リンパ性白血病である、実施形態５０に記載の方法。
５５．対象が、以前に１以上の処置を投与されたことがある、実施形態１～５４のいずれか一項に記載の方法。
５６．以前の処置が、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤または抗ＣＤ３８モノクローナル抗体である、実施形態５５に記載の方法。
５７．免疫調節薬が、レナリドミド、サリドマイドおよびポマリドミドからなる群から選択される、実施形態５６に記載の方法。
５８．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブおよびイキサゾミブからなる群から選択される、実施形態５６に記載の方法。
５９．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が、ダラツムマブ、イサツキシマブ、メザギタマブおよびフェルザルタマブからなる群から選択される、実施形態５６に記載の方法。
６０．ヘテロ二量体タンパク質またはヘテロ二量体タンパク質の組み合わせが、約０．００２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２ｍｇ／ｋｇ、約０．１６ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２４ｍｇ／ｋｇおよび約０．３２ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で投与される、実施形態１～５９のいずれか一項に記載の方法。
６１．ヘテロ二量体タンパク質またはヘテロ二量体タンパク質の組み合わせが、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、および約０．０６ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で投与される、実施形態６０に記載の方法。
６２．ヘテロ二量体タンパク質またはヘテロ二量体タンパク質の組み合わせが、０．００２５ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇおよび０．３２ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で投与される、実施形態１～６１のいずれか一項に記載の方法。
６３．ヘテロ二量体タンパク質またはヘテロ二量体タンパク質の組み合わせが、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、および０．０６ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で投与される、実施形態６２に記載の方法。
６４．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体を対象に投与することをさらに含む、実施形態１～６３のいずれか一項に記載の方法。
６５．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が、ダラツムマブ、イサツキシマブ、メザギタマブおよびフェルザルタマブからなる群から選択される、実施形態６４に記載の方法。
６６．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がダラツムマブである、実施形態６５に記載の方法。
６７．ヘテロ二量体タンパク質および抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が同時に投与される、実施形態６４～６６のいずれか一項に記載の方法。
６８．ヘテロ二量体タンパク質および抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が連続的に投与される、実施形態６４～６６のいずれか一項に記載の方法。
６９．ヘテロ二量体タンパク質が、Ｑ１Ｗ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、Ｑ５ＷおよびＱ６Ｗからなる群から選択される頻度で投与される、実施形態１～６８のいずれか一項に記載の方法。
７０．ヘテロ二量体タンパク質が、Ｑ１Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態６９に記載の方法。
７１．ヘテロ二量体タンパク質が、Ｑ２Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態６９に記載の方法。
７２．ヘテロ二量体タンパク質が、Ｑ４Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態６９に記載の方法。
７３．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が、Ｑ１Ｗ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、Ｑ５ＷおよびＱ６Ｗからなる群から選択される頻度で投与される、実施形態６４～７２のいずれか一項に記載の方法。
７４．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ１Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態７３に記載の方法。
７５．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ２Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態７３に記載の方法。
７６．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ４Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態７３に記載の方法。
７７．ヘテロ二量体タンパク質がＱ２Ｗの頻度で投与され、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ１Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態７３に記載の方法。
７８．ヘテロ二量体タンパク質がＱ２Ｗの頻度で投与され、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ２Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態７３に記載の方法。
７９．ヘテロ二量体タンパク質がＱ４Ｗの頻度で投与され、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ４Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態７３に記載の方法。
８０．ヘテロ二量体タンパク質が静脈内投与される、実施形態１～７９のいずれか一項に記載の方法。
８１．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が皮下投与される、実施形態６４～６８のいずれか一項に記載の方法。
本開示の特定の実施形態は、以下の番号付き実施形態に示される。
１．血液がんの処置を必要とする対象において血液がんを処置する方法であって、治療有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法。
２．血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法。
３．血液がんに罹患している対象においてＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法。
４．血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞およびＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法。
５．血液がんに罹患している対象においてＩＦＮγ産生を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ６５Ｄアミノ酸置換と、Ｎ４Ｄ、Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換とを含む、方法。
６．第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々が、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌおよびＳ２６７Ｋを含む、実施形態１～５のいずれか一項に記載の方法。
７．第１のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓをさらに含み、第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑをさらに含む、実施形態１～６のいずれか一項に記載の方法。
８．第１のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑをさらに含み、第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓをさらに含む、実施形態１～６のいずれか一項に記載の方法。
９．第１のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含む、実施形態１～８のいずれか一項に記載の方法。
１０．第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含む、実施形態１～８のいずれか一項に記載の方法。
１１．第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｋ２４６Ｔをさらに含む、実施形態１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．ＩＬ－１５タンパク質が、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含む、実施形態１～１１のいずれか一項に記載の方法。
１３．ＩＬ－１５タンパク質が、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む、実施形態１～１２のいずれか一項に記載の方法。
１４．ＩＬ－１５Ｒαタンパク質のスシドメインが、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む、実施形態１～１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．ＩＬ－１５タンパク質が、第１のリンカーを介して第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、実施形態１～１４のいずれか一項に記載の方法。
１６．ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、第２のリンカーを介して第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、実施形態１～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．ＩＬ－１５タンパク質が、第１のリンカーを介して第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合しており、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、第２のリンカーを介して第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、実施形態１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１８．第１のリンカーおよび／または第２のリンカーが、独立して、可変長Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーである、実施形態１５～１７のいずれか１項記載の方法。
１９．第１のリンカーおよび／または第２のリンカーが、（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ）ｎ（配列番号３９）、（Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４０）、（Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４１）、および（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４２）からなる群から選択されるリンカーを独立して含み、ｎが１～５の整数である、実施形態１８に記載の方法。
２０．血液がんの処置を必要とする対象において血液がんを処置する方法であって、治療有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法。
２１．血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法。
２２．血液がんに罹患している対象においてＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法。
２３．血液がんに罹患している対象においてＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞およびＮＫ細胞の増殖を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法。
２４．血液がんに罹患している対象においてＩＦＮγ産生を誘導するための方法であって、有効量のヘテロ二量体タンパク質を対象に投与することを含み、ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）ＩＬ－１５タンパク質および第１のＦｃドメインを含む第１のモノマーであって、ＩＬ－１５タンパク質が、第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１のモノマーと、（ｉｉ）ＩＬ－１５Ｒαタンパク質および第２のＦｃドメインを含む第２のモノマーであって、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２のモノマーとを含み、第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインが、ＥＵナンバリングによる、Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ：Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ；Ｄ４０１Ｋ：Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；およびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｋ３７０Ｓからなる群から選択される一組のアミノ酸置換を含む、方法。
２５．第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインの各々が、独立して、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８ＥおよびＮ４２１Ｄをさらに含む、実施形態２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
２６．第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインの各々が、独立して、ＥＵナンバリングによるＧ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３のＦｃドメインに由来する、実施形態２０～２５のいずれか一項に記載の方法。
２７．第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインの各々が、独立して、ＥＵナンバリングによるＬ３２８Ｒ；Ｓ２３９Ｋ；およびＳ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換をさらに含み、ＦｃドメインがＩｇＧ２のＦｃドメインに由来する、実施形態２０～２５のいずれか一項に記載の方法。
２８．第１のＦｃドメインおよび／または第２のＦｃドメインの各々が、独立して、ＥＵナンバリングによるＧ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ；Ｅ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ；およびＥ２３３Ｐ／Ｆ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌから選択されるアミノ酸置換をさらに含み、ＦｃドメインがＩｇＧ４のＦｃドメインに由来する、実施形態２０～２５のいずれか一項に記載の方法。
２９．ＩＬ－１５タンパク質が、Ｎ１Ｄ、Ｎ４Ｄ、Ｄ８Ｎ、Ｄ３０Ｎ、Ｄ６１Ｎ、Ｅ６４Ｑ、Ｎ６５ＤおよびＱ１０８Ｅからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、実施形態２０～２８のいずれか一項に記載の方法。
３０．ＩＬ－１５タンパク質およびＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、それぞれＥ８７Ｃ：６５ＤＰＣ；Ｅ８７Ｃ：６５ＤＣＡ；Ｖ４９Ｃ：Ｓ４０Ｃ；Ｌ５２Ｃ：Ｓ４０Ｃ；Ｅ８９Ｃ：Ｋ３４Ｃ；Ｑ４８Ｃ：Ｇ３８Ｃ；Ｅ５３Ｃ：Ｌ４２Ｃ；Ｃ４２Ｓ：Ａ３７ＣおよびＬ４５Ｃ：Ａ３７Ｃから選択される、一組のアミノ酸置換または付加を含む、実施形態２０～２８のいずれか一項に記載の方法。
３１．ＩＬ－１５タンパク質が、配列番号１および配列番号２からなる群から選択されるポリペプチド配列を含む、実施形態２０～３０のいずれか一項に記載の方法。
３２．ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、配列番号３および配列番号４からなる群から選択されるポリペプチド配列を含む、実施形態２０～３１のいずれか一項に記載の方法。
３３．第１のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑをさらに含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々が、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み；ＩＬ－１５タンパク質が、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が配列番号４を含む、実施形態２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
３４．第１のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々が、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み；ＩＬ－１５タンパク質が、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が配列番号４を含む、実施形態２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
３５．第１のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０Ｓを含み；第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｋ２４６Ｔ、Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々が、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み；ＩＬ－１５タンパク質が、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が配列番号４を含む、実施形態２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
３６．第１のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｓ３６４ＫおよびＥ３５７Ｑを含み；第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｋ２４６Ｔ、Ｌ３６８ＤおよびＫ３７０を含み；第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインの各々が、ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｃ２２０Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｓ２６７Ｋ、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓをさらに含み；ＩＬ－１５タンパク質が、アミノ酸置換Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４ＱおよびＮ６５Ｄを含み；ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が配列番号４を含む、実施形態２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
３７．ＩＬ－１５タンパク質が、第１のリンカーを介して第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、実施形態２０～３６のいずれか一項に記載の方法。
３８．ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、第２のリンカーを介して第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、実施形態２０～３７のいずれか一項に記載の方法。
３９．ＩＬ－１５タンパク質が、第１のリンカーを介して第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合しており、ＩＬ－１５Ｒαタンパク質が、第２のリンカーを介して第２のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、実施形態２０～３８のいずれか一項に記載の方法。
４０．第１のリンカーおよび／または第２のリンカーが、独立して、可変長Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーである、実施形態３７～３９のいずれか一項に記載の方法。
４１．第１のリンカーおよび／または第２のリンカーが、（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ）ｎ（配列番号３９）、（Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４０）、（Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４１）、および（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）ｎ（配列番号４２）からなる群から選択されるリンカーを独立して含み、ｎが１～５の整数である、実施形態４０に記載の方法。
４２．ヘテロ二量体タンパク質が、ＸＥＮＰ２２８２２、ＸＥＮＰ２３５０４、ＸＥＮＰ２４０４５、ＸＥＮＰ２４３０６、ＸＥＮＰ２２８２１、ＸＥＮＰ２３３４３、ＸＥＮＰ２３５５７、ＸＥＮＰ２４１１３、ＸＥＮＰ２４０５１、ＸＥＮＰ２４３４１、ＸＥＮＰ２４０５２、ＸＥＮＰ２４３０１、およびＸＥＮＰ３２８０３タンパク質からなる群から選択される、実施形態２０～４１のいずれか一項に記載の方法。
４３．第１のモノマーが配列番号９に示されるアミノ酸配列を含み、第２のモノマーが配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む、実施形態１～５および２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
４４．第１のモノマーが配列番号９に示されるアミノ酸配列を含み、第２のモノマーが配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含む、実施形態１～５および２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
４５．ヘテロ二量体タンパク質が、ＸＥＮＰ２４３０６、ＸＥＮＰ３２８０３、またはそれらの組み合わせである、実施形態１～５および２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
４６．第１のヘテロ二量体タンパク質と第２のヘテロ二量体タンパク質との組み合わせが、対象に投与される、実施形態１～４５のいずれか一項に記載の方法。
４７．第１のヘテロ二量体タンパク質が、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む第１のモノマーと、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む第２のモノマーとを含み、第２のヘテロ二量体タンパク質が、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む第１のモノマーと、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含む第２のモノマーとを含む、実施形態４６に記載の方法。
４８．第１のヘテロ二量体タンパク質および第２のヘテロ二量体タンパク質が同時に投与される、実施形態４６または４７に記載の方法。
４９．第１のヘテロ二量体タンパク質および第２のヘテロ二量体タンパク質が連続的に投与される、実施形態４６または４７に記載の方法。
５０．血液がんが、白血病、急性骨髄性白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択される、実施形態１～４９のいずれか一項に記載の方法。
５１．血液がんが多発性骨髄腫である、実施形態５０に記載の方法。
５２．多発性骨髄腫が、再発性または難治性多発性骨髄腫である、実施形態５１に記載の方法。
５３．血液がんがＢ細胞非ホジキンリンパ腫である、実施形態５０に記載の方法。
５４．血液がんが慢性リンパ性白血病である、実施形態５０に記載の方法。
５５．対象が、以前に１以上の処置を投与されたことがある、実施形態１～５４のいずれか一項に記載の方法。
５６．以前の処置が、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤または抗ＣＤ３８モノクローナル抗体である、実施形態５５に記載の方法。
５７．免疫調節薬が、レナリドミド、サリドマイドおよびポマリドミドからなる群から選択される、実施形態５６に記載の方法。
５８．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブおよびイキサゾミブからなる群から選択される、実施形態５６に記載の方法。
５９．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が、ダラツムマブ、イサツキシマブ、メザギタマブおよびフェルザルタマブからなる群から選択される、実施形態５６に記載の方法。
６０．ヘテロ二量体タンパク質またはヘテロ二量体タンパク質の組み合わせが、約０．００２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２ｍｇ／ｋｇ、約０．１６ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２４ｍｇ／ｋｇおよび約０．３２ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で投与される、実施形態１～５９のいずれか一項に記載の方法。
６１．ヘテロ二量体タンパク質またはヘテロ二量体タンパク質の組み合わせが、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、および約０．０６ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で投与される、実施形態６０に記載の方法。
６２．ヘテロ二量体タンパク質またはヘテロ二量体タンパク質の組み合わせが、０．００２５ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇおよび０．３２ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で投与される、実施形態１～６１のいずれか一項に記載の方法。
６３．ヘテロ二量体タンパク質またはヘテロ二量体タンパク質の組み合わせが、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、および０．０６ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される用量で投与される、実施形態６２に記載の方法。
６４．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体を対象に投与することをさらに含む、実施形態１～６３のいずれか一項に記載の方法。
６５．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が、ダラツムマブ、イサツキシマブ、メザギタマブおよびフェルザルタマブからなる群から選択される、実施形態６４に記載の方法。
６６．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がダラツムマブである、実施形態６５に記載の方法。
６７．ヘテロ二量体タンパク質および抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が同時に投与される、実施形態６４～６６のいずれか一項に記載の方法。
６８．ヘテロ二量体タンパク質および抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が連続的に投与される、実施形態６４～６６のいずれか一項に記載の方法。
６９．ヘテロ二量体タンパク質が、Ｑ１Ｗ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、Ｑ５ＷおよびＱ６Ｗからなる群から選択される頻度で投与される、実施形態１～６８のいずれか一項に記載の方法。
７０．ヘテロ二量体タンパク質が、Ｑ１Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態６９に記載の方法。
７１．ヘテロ二量体タンパク質が、Ｑ２Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態６９に記載の方法。
７２．ヘテロ二量体タンパク質が、Ｑ４Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態６９に記載の方法。
７３．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が、Ｑ１Ｗ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、Ｑ５ＷおよびＱ６Ｗからなる群から選択される頻度で投与される、実施形態６４～７２のいずれか一項に記載の方法。
７４．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ１Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態７３に記載の方法。
７５．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ２Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態７３に記載の方法。
７６．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ４Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態７３に記載の方法。
７７．ヘテロ二量体タンパク質がＱ２Ｗの頻度で投与され、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ１Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態７３に記載の方法。
７８．ヘテロ二量体タンパク質がＱ２Ｗの頻度で投与され、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ２Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態７３に記載の方法。
７９．ヘテロ二量体タンパク質がＱ４Ｗの頻度で投与され、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体がＱ４Ｗの頻度で１サイクル以上投与される、実施形態７３に記載の方法。
８０．ヘテロ二量体タンパク質が静脈内投与される、実施形態１～７９のいずれか一項に記載の方法。
８１．抗ＣＤ３８モノクローナル抗体が皮下投与される、実施形態６４～６８のいずれか一項に記載の方法。
【実施例】
【0226】
実施例１：ＸＥＮＰ２４３０６の非臨床薬理試験
以下に詳述するように、ＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体タンパク質（ＸＥＮＰ２４３０６（約８２％）とＸＥＮＰ３２８０３（約１８％）（「ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３」））との組み合わせを、複数のインビトロおよびインビボの試験において評価し、非臨床薬理学特性を特徴付けた。インビトロ試験は、ＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体タンパク質の組み合わせがヒトおよびカニクイザルのＩＬ－２／ＩＬ－１５βγ受容体複合体（ＣＤ１２２／ＣＤ１３２）への結合を示し、ヒトおよびカニクイザルのＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞に活性を有するが、げっ歯類の細胞（マウスおよびラット）において不活性であることを実証した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）結合（ｐＨ６．０）の増加を示したが、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の媒介という点ではエフェクター機能を有していなかった。インビトロおよびインビボの両試験は、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３が、好ましくはＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞を拡大し、ＣＤ４＋Ｔヘルパーリンパ球の拡大に中程度の影響を与えるが、Ｔｒｅｇ集団およびサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）関連サイトカインの拡大に対する影響は最小である。
以下に詳述するように、ＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体タンパク質（ＸＥＮＰ２４３０６（約８２％）とＸＥＮＰ３２８０３（約１８％）（「ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３」））との組み合わせを、複数のインビトロおよびインビボの試験において評価し、非臨床薬理学特性を特徴付けた。インビトロ試験は、ＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体タンパク質の組み合わせがヒトおよびカニクイザルのＩＬ－２／ＩＬ－１５βγ受容体複合体（ＣＤ１２２／ＣＤ１３２）への結合を示し、ヒトおよびカニクイザルのＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞に活性を有するが、げっ歯類の細胞（マウスおよびラット）において不活性であることを実証した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）結合（ｐＨ６．０）の増加を示したが、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の媒介という点ではエフェクター機能を有していなかった。インビトロおよびインビボの両試験は、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３が、好ましくはＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞を拡大し、ＣＤ４＋Ｔヘルパーリンパ球の拡大に中程度の影響を与えるが、Ｔｒｅｇ集団およびサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）関連サイトカインの拡大に対する影響は最小である。
【0227】
インビトロ試験
ＸＥＮＰ２４３０６およびＸＥＮＰ３２８０３のＩＬ－１５成分は、３つのアミノ酸置換（Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑ、およびＮ６５Ｄ）を含む。これら置換は、ＩＬ－１５の効力低下をもたらす。ヒトおよびカニクイザルのＩＬ－２／ＩＬ－１５βγ受容体複合体（ＣＤ１２２／ＣＤ１３２）に対する結合親和性ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３を、表面プラズモン共鳴により決定した。同様の結合キネティクスおよび親和性を、２つの種の間で観察し、薬理学および毒性試験用の前臨床動物種としてのカニクイザルの関連性を確立した。
ＸＥＮＰ２４３０６およびＸＥＮＰ３２８０３のＩＬ－１５成分は、３つのアミノ酸置換（Ｄ３０Ｎ、Ｅ６４Ｑ、およびＮ６５Ｄ）を含む。これら置換は、ＩＬ－１５の効力低下をもたらす。ヒトおよびカニクイザルのＩＬ－２／ＩＬ－１５βγ受容体複合体（ＣＤ１２２／ＣＤ１３２）に対する結合親和性ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３を、表面プラズモン共鳴により決定した。同様の結合キネティクスおよび親和性を、２つの種の間で観察し、薬理学および毒性試験用の前臨床動物種としてのカニクイザルの関連性を確立した。
【0228】
ＸＥＮＰ２４３０６およびＸＥＮＰ３２８０３は、エフェクターレスであり、ＦｃγＲおよびヒト補体成分１ｑ（Ｃ１ｑ）に対する結合の欠如によって示され、ＡＤＣＣまたはＣＤＣ機序を介した標的細胞の死滅を誘導することは期待されない。具体的には、Ｆｃ領域ＸＥＮＰ２４３０６およびＸＥＮＰ３２８０３は、ヒト、カニクイザル、およびマウスＦｃγＲに対する結合を除去するように操作され；バイオレイヤーインターフェロメトリー（ＢＬＩ）法により結合相互作用は検出されなかった。また、補体系を開始するＣ１複合体の重要な成分であるヒトＣ１ｑに対するＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の結合がＢＬＩを使用して評価され、結合は観察されなかった。
【0229】
さらに、ＸＥＮＰ２４３０６およびＸＥＮＰ３２８０３のＦｃ領域を、ＸＥＮＰ２４３０６の半減期を延長する目的で、より低いｐＨ（６．０）でＦｃＲｎへの結合を増強するように操作した。ヒト、カニクイザル、およびマウスＦｃＲｎとの結合相互作用がＢＬＩ方法によって決定され、これら受容体に対するＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の親和性が、エンドソーム輸送に関して生理学的に関連性のあるｐＨであるｐＨ６．０で有意に強化された。
【0230】
ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３種の選択性を、ホスホ－ＳＴＡＴ５アッセイを使用して評価した。ＣＤ１２２／ＣＤ１３２発現リンパ球に対するＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα受容体複合体の結合は、ヤヌスキナーゼシグナルトランスデューサーの活性化および転写シグナル伝達経路の活性化因子につながり、それはＳＴＡＴ５のリン酸化と、それに続く細胞増殖をもたらした。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３は、マウスまたはラットのＣＤ８＋Ｔ細胞にＳＴＡＴ５のリン酸化を誘導せず、それにより、毒性試験のためのげっ歯類の使用または抗腫瘍活性に関するＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の評価のための同系マウスモデルの使用が排除された。
【0231】
ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の効力を、インビトロ細胞増殖アッセイにおいて評価した。ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞は、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３処置に対して強い増殖応答を示した。これらの２つの標的細胞集団の中で、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３は、ＮＫ細胞（最大半量有効濃度［ＥＣ５０］：１．２μｇ／ｍＬ）に対してＣＤ８＋Ｔ細胞（ＥＣ５０：１２．７μｇ／ｍＬ）増殖よりも比較的高い効力を示した（図１Ａおよび１Ｂ）。ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞の増殖に加えて、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３はヒトＰＢＭＣにもＩＦＮγ生成を誘導した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３はまた、カニクイザルＰＢＭＣにおいてＮＫ細胞（ＥＣ５０：０．５μｇ／ｍＬ）およびＣＤ８＋Ｔ細胞（ＥＣ５０：３．８μｇ／ｍＬ）の増殖を促進し、カニクイザルを薬理学および毒性研究のための非臨床動物種として検証した。
【0232】
ＸＥＮＰ２４３０６およびＸＥＮＰ３２８０３は、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒαヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質として設計された、効力の低下した組換えヒトＩＬ－１５である。ＣＤ８＋末端エフェクターＴ細胞で示されるように、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３は、組換え野生型ＩＬ－１５よりも約９００倍低い効力を示し、同様のフォーマットの組換え野生型ＩＬ－１５（ｒＩＬ１５）よりも約４００倍低い効力（野生型ＩＬ－１５／野生型ＩＬ－１５Ｒαヘテロ二量体Ｆｃ融合物；ＸＥＮＰ２２８５３と命名；配列番号１１（野生型ＩＬ－１５－Ｆｃ第一モノマー）および配列番号７（ＩＬ－１５Ｒα－Ｆｃ第二モノマー））を示した（図２）。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の効力を、種々のヒト免疫細胞サブセットで評価した。具体的には、ヒトＰＢＭＣを、漸増濃度のＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３、組換え野生型ＩＬ１５、または野生型ＩＬ－１５／野生型ＩＬ－１５Ｒαヘテロ二量体Ｆｃ融合（ＸＥＮＰ２２８５３）で４日間処置し、細胞周期タンパク質Ｋｉ６７の細胞内染色により増殖についてフローサイトメトリーによりアッセイした。図２は、ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＣＲ７－ＣＤ２８－ＣＤ９５＋集団のゲーティングにより定義されたＣＤ８＋ターミナルエフェクターＴ細胞の結果を示している。曲線あてはめを、最小二乗法を使用して生成した。ＥＣ５０値は、アゴニスト対応答および可変勾配（４パラメータ）式を使用する非線形回帰解析により決定した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３は、細胞増殖マーカーＫｉ６７と細胞活性化マーカーＣＤ６９およびＣＤ２５とを発現するこれら細胞サブセットの頻度の上昇により示されるように、エフェクターメモリーＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞とＮＫ細胞の活性化を強化した。ＸＥＮＰ２４３０６は、未処置のＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞に対する影響が最小限であった。
【0233】
２つの追加のインビトロ毒性試験：（１）ヒト原形質膜タンパク質細胞アレイを使用したＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の結合プロファイルの評価、および（２）ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３により誘導されるサイトカイン放出の評価を実施し、可溶型および固定化ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３のサイトカイン生成を誘導する能力を比較した。最適化した濃度のＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３（２０μｇ／ｍＬ）を使用した複数の実験のデータは、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３について同定された説得力のあるオフターゲット結合相互作用がないことを示した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３によるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の潜在的リスクを、非刺激ヒトＰＢＭＣを使用してインビトロで調査した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３がＣＲＳに関連付けられるサイトカインの生成を誘導する可能性を評価するために、インビトロでのヒトＰＢＭＣの刺激を、推奨されるＦＩＨ用量（０．０１ｍｇ／ｋｇ））濃度のＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３で血中１０および２０μｇ／ｍＬ（予想されるＣｍａｘ（０．２３μｇ／ｍＬ）の４３倍および８７倍）で実施した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の両方の固定化された可溶型フォーマットが、ＩＦＮγの生成を誘導した。ＸＥＮＰ２４３０６によるＩＦＮγ誘導の大きさ（ビヒクル対照と比較して９～１４倍）は、陽性対照として使用した抗ＣＤ２８抗体（ビヒクル対照と比較して３９３倍）または抗ＣＤ３抗体（ビヒクル対照と比較して１６０５倍）で観察されたものよりも何倍も低かった。ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３、またはＴＮＦといった他のいずれのサイトカインの誘導も観察されなかった。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３は、ＩＬ－６およびＴＮＦなどのＣＲＳに関与することが知られている炎症性サイトカインを誘導せず、このことは、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３がＣＲＳを誘導するリスクが低いことを示している。
【0234】
インビボ試験
免疫応答を、カニクイザルにおいてＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の単回または反復投与の後で評価した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３のＩＶ投与の後で、ＩＬ－６、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦα）、およびＩＦＮγなどの炎症性サイトカインの明らかな上昇は観察されなかった。ＩＰ－１０、ＭＣＰ－１（単球化学誘引物質タンパク質－１）、ＭＩＰ－１α（マクロファージ炎症性タンパク質－１α）、ＭＩＰ－１β（マクロファージ炎症性タンパク質－１β）、ＴＡＲＣ（胸腺および活性化調節ケモカイン）、およびエオタキシンといった他のサイトカインおよびケモカインの一過性の上昇が観察され、ＰＤ活性が示された。これらサイトカインおよびケモカインは、投与から１日以内にピーク血清濃度に到達し、１５日目までに処置前のレベルに戻った。可溶型ＣＤ２５の血清濃度は、処置後約４日目にピークに達し、１５日目までに処置前のレベルに戻った。
免疫応答を、カニクイザルにおいてＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の単回または反復投与の後で評価した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３のＩＶ投与の後で、ＩＬ－６、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦα）、およびＩＦＮγなどの炎症性サイトカインの明らかな上昇は観察されなかった。ＩＰ－１０、ＭＣＰ－１（単球化学誘引物質タンパク質－１）、ＭＩＰ－１α（マクロファージ炎症性タンパク質－１α）、ＭＩＰ－１β（マクロファージ炎症性タンパク質－１β）、ＴＡＲＣ（胸腺および活性化調節ケモカイン）、およびエオタキシンといった他のサイトカインおよびケモカインの一過性の上昇が観察され、ＰＤ活性が示された。これらサイトカインおよびケモカインは、投与から１日以内にピーク血清濃度に到達し、１５日目までに処置前のレベルに戻った。可溶型ＣＤ２５の血清濃度は、処置後約４日目にピークに達し、１５日目までに処置前のレベルに戻った。
【0235】
ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３処置は、末梢血中のＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞の数を拡大し、予想される免疫細胞集団の標的化が妥当であることを確認するものであった。おそらくは辺縁趨向に起因する血液リンパ球の最初の減少に続き、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞は、処置前のレベルを上回る用量依存性の拡大を呈した。血中のピーク応答は投与の１週間後に達成され、細胞数は、２週間後に処置前のレベル近くに戻るように見えた。セントラルおよびエフェクターメモリー、ターミナルエフェクター、ならびに幹細胞メモリー細胞を含むＣＤ８＋メモリーＴ細胞サブセットは拡大したが、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞は拡大しなかった。ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｔｒｅｇｓ、Ｂ細胞、および顆粒球は、最小の拡大を示すか、またはＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３に応答しなかった。Ｋｉ６７発現（細胞増殖マーカー）の頻度の一過性および用量依存性の上昇は、これら標的細胞集団の中にも観察され、絶対細胞数の拡大と一貫していた。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３（０．０３、０．２、および０．６ｍｇ／ｋｇ、Ｑ２Ｗ）の反復投与は、各投与後のサイトカインおよびケモカイン応答の一過性の増大を示した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３に対する応答は用量依存性であり、サイトカイン、ケモカイン、およびｓＣＤ２５のレベルで可逆的であった。反復用量の毒性試験は、末梢血中のＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞の拡大（概ね中用量で６倍および高用量で１４～１７倍）が各投与後に一過性であり、反復されるＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３処置（図３）後にピーク数の減少が観察された。末梢ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞の数は、４週間の回復期間後に処置前のレベルに戻った。
【0236】
多発性骨髄腫または白血病を有する対象は、幹細胞移植で処置され得るが、ドナーのＴ細胞（移植片）が対象の健康な細胞（宿主）を攻撃する場合、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む合併症が生じる可能性がある。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３が白血球の増殖およびエフェクター活性を強化する能力を、マウス移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）モデルでの反復用量試験において試験した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３（０、７、１４、および２１日目に投与される４つの用量レベル：０．０１、０．０３、０．１、または０．３ｍｇ／ｋｇ）は、単剤としてヒトＰＢＭＣを移植した非肥満糖尿病／重症複合免疫不全ガンマ（ＮＳＧ）マウスにおいて評価した。この試験では、ＧＶＨＤの臨床徴候（すなわち、体重減少および死亡率）により測定可能なマウス宿主に対する免疫応答、および免疫モニタリング評価、例えば末梢ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞数の増加と血清ＩＦＮγ濃度の上昇をモニタリングした。用量依存性のＧＶＨＤ－誘導活性が、０．３ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３で処置したマウスに見られる有意な体重減少に観察され、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞の数の有意な増加と血清ＩＦＮγ濃度の有意な上昇が、より低い用量で観察された。ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞の数に時間（７、１４、２１日目）および用量依存性の増加が観察された。ＣＤ４＋Ｔ細胞の拡大は、試験した２つの最高用量レベルで１４日目にのみ観察された。ＮＫ細胞の拡大増強により明らかになった最小の薬理学的活性用量は０．０１ｍｇ／ｋｇであり、ＣＤ８＋Ｔ細胞および血清ＩＦＮγの有意な強化を示すためにはより高い用量が必要であった。したがって、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３は、ＧＶＨＤに貢献するＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞の増殖とエフェクター強化を促進した。
【0237】
実施例２：動物における薬物動態と薬物代謝
ＸＥＮＰ２４３０６（約８２％）とＸＥＮＰ３２８０３（約１８％）との組み合わせ（「ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３」）は、ヒトおよびカニクイザルのＩＬ－２／ＩＬ－１５βγヘテロ二量体受容体複合体に同等な親和性で結合し、ヒトおよびカニクイザル両方のＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞において活性である。したがって、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の薬物動態（ＰＫ）を、優良実験室規範（ＧＬＰ）毒性試験のための用量選択をサポートするため、ならびにファイーストインヒューマン（ＦＩＨ）試験における用量の選択および用量レジメンをサポートするために、カニクイザルにおいて調査した。ＧＬＰ毒性試験をサポートするために、カニクイザルの血清サンプル中のＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３を定量化するために、電気化学発光アッセイが開発され、検証された。ヤギ抗ヒトＩＬ－１５Ｒα抗体を捕獲として使用し、マウス抗ヒト／霊長類のＩＬ－１５ビオチン化抗体およびスルホタグ付きストレプトアビジンを、一次および二次検出試薬として使用した。定量化下限値（ＬＬＯＱ）は３０．０ｎｇ／ｍＬであった。
ＸＥＮＰ２４３０６（約８２％）とＸＥＮＰ３２８０３（約１８％）との組み合わせ（「ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３」）は、ヒトおよびカニクイザルのＩＬ－２／ＩＬ－１５βγヘテロ二量体受容体複合体に同等な親和性で結合し、ヒトおよびカニクイザル両方のＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞において活性である。したがって、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の薬物動態（ＰＫ）を、優良実験室規範（ＧＬＰ）毒性試験のための用量選択をサポートするため、ならびにファイーストインヒューマン（ＦＩＨ）試験における用量の選択および用量レジメンをサポートするために、カニクイザルにおいて調査した。ＧＬＰ毒性試験をサポートするために、カニクイザルの血清サンプル中のＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３を定量化するために、電気化学発光アッセイが開発され、検証された。ヤギ抗ヒトＩＬ－１５Ｒα抗体を捕獲として使用し、マウス抗ヒト／霊長類のＩＬ－１５ビオチン化抗体およびスルホタグ付きストレプトアビジンを、一次および二次検出試薬として使用した。定量化下限値（ＬＬＯＱ）は３０．０ｎｇ／ｍＬであった。
【0238】
時間分解蛍光法は、カニクイザルの血清サンプルにおける非ＧＬＰＰＫ／ＰＤ試験のＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３濃度を定量化するために開発された。このアッセイのＬＬＯＱは１．４ｎｇ／ｍＬであった。
【0239】
カニクイザルにおける単回用量薬物動態
ＧＬＰ試験設計の有効性を評価し、最大許容用量を規定するために設計された予備パイロット試験設計を実行した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の単回用量薬物動態は、カニクイザルにおける雄では３．０ｍｇ／ｋｇで、雌では０．６ｍｇ／ｋｇでの２つの独立したＰＫ／ＰＤ試験において特徴付けした。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３は、雄カニクイザルに対する単回の３．０ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与の後で、平均クリアランス（ＣＬ）が６６．４ｍＬ／日／ｋｇであり、定常状態での平均分布容積（Ｖｓｓ）が１０７ｍＬ／ｋｇであるという多相プロファイルを示した。平均Ｃｍａｘおよび曝露（時点０から無限遠［ＡＵＣ０－∞の濃度時間曲線下面積］）は、それぞれ６９．６μｇ／ｍＬおよび４５．４日・μｇ／ｍＬであった。雌のカニクイザルに対する０．６ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の単回ＩＶ投与の後で、平均Ｃｍａｘは１１．９μｇ／ｍＬであり、曝露（ＡＵＣ０－∞）は１１．７日・μｇ／ｍＬであり、ＣＬは５２．６ｍＬ／日／ｋｇであり、Ｖｓｓは８９．０ｍＬ／ｋｇであった。表３を参照されたい。
ＧＬＰ試験設計の有効性を評価し、最大許容用量を規定するために設計された予備パイロット試験設計を実行した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の単回用量薬物動態は、カニクイザルにおける雄では３．０ｍｇ／ｋｇで、雌では０．６ｍｇ／ｋｇでの２つの独立したＰＫ／ＰＤ試験において特徴付けした。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３は、雄カニクイザルに対する単回の３．０ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与の後で、平均クリアランス（ＣＬ）が６６．４ｍＬ／日／ｋｇであり、定常状態での平均分布容積（Ｖｓｓ）が１０７ｍＬ／ｋｇであるという多相プロファイルを示した。平均Ｃｍａｘおよび曝露（時点０から無限遠［ＡＵＣ０－∞の濃度時間曲線下面積］）は、それぞれ６９．６μｇ／ｍＬおよび４５．４日・μｇ／ｍＬであった。雌のカニクイザルに対する０．６ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の単回ＩＶ投与の後で、平均Ｃｍａｘは１１．９μｇ／ｍＬであり、曝露（ＡＵＣ０－∞）は１１．７日・μｇ／ｍＬであり、ＣＬは５２．６ｍＬ／日／ｋｇであり、Ｖｓｓは８９．０ｍＬ／ｋｇであった。表３を参照されたい。
【表3】
【0240】
カニクイザルにおける反復用量薬物動態
ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の毒物動態試験（ＴＫ）を、カニクイザルにおける５週間のＧＬＰ反復用量毒性試験において特徴付けた。３つの用量レベル（０．０３、０．２、および０．６ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３）を、１４日間隔で合計３用量投与した。全身曝露が全ての動物において確認され、カニクイザルのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３曝露に性別による差は観察されなかった（図４）。Ｃｍａｘは、初回用量の後、用量に比例していた。反復投与には、Ｃｍａｘが減少するわずかな傾向があった；しかしながら、範囲（平均±ＳＤ）は、初回、２回目、および３回目の用量の後にＣｍａｘについて重複していた。ＡＵＣ０－１４は、初回用量後、用量比例よりわずかに下回っていた。これに加えて、曝露（ＡＵＣ）は、反復ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３投与により、特に０．２ｍｇ／ｋｇの用量（７．７４～５．９６日・μｇ ｇ／ｍＬ、２２％の減少）および０．６ｍｇ／ｋｇの用量（２１．１～１４．９日・μｇ／ｍＬ、３０％の減少；表４）で減少した。反復投与時の全身曝露（ＡＵＣ）のこのような減少は、標的細胞集団の増大の結果としてのＴＭＤＤの増大に起因していると思われた。初回用量の後のＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３のＣＬは、１８～２８ｍＬ／日／ｋｇの範囲であり、Ｖｓｓは、５２～８６ｍＬ／ｋｇの範囲であった。これら試験に観察されたＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の通常より高いＩｇＧクリアランス（典型的なＩｇＧの場合、１０ｍＬ／日／ｋｇ未満）は、ＴＭＤＤの結果であると思われた。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３については、初回用量後の用量増加に伴うＣＬの上昇と、反復投与後のＡＵＣ０－１４における用量比例よりは小さいさらなる増加によって示されるように、複数の用量レベルにわたる時変の非線形ＰＫ挙動が観察された。同様のＰＫ挙動がヒトのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３に予想される。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の投与に応答した標的細胞集団の増大が、ＴＭＤＤ効果を増大させ、この試験に観察されたような時変の薬物動態をもたらすと思われた。ＡＵＣ値の低下により示されるように、反復投与の後に蓄積は観察されず、初回用量と２回目の用量との間のＡＵＣ比は０．７０４～０．９９１倍であった（表４）。
ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の毒物動態試験（ＴＫ）を、カニクイザルにおける５週間のＧＬＰ反復用量毒性試験において特徴付けた。３つの用量レベル（０．０３、０．２、および０．６ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３）を、１４日間隔で合計３用量投与した。全身曝露が全ての動物において確認され、カニクイザルのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３曝露に性別による差は観察されなかった（図４）。Ｃｍａｘは、初回用量の後、用量に比例していた。反復投与には、Ｃｍａｘが減少するわずかな傾向があった；しかしながら、範囲（平均±ＳＤ）は、初回、２回目、および３回目の用量の後にＣｍａｘについて重複していた。ＡＵＣ０－１４は、初回用量後、用量比例よりわずかに下回っていた。これに加えて、曝露（ＡＵＣ）は、反復ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３投与により、特に０．２ｍｇ／ｋｇの用量（７．７４～５．９６日・μｇ ｇ／ｍＬ、２２％の減少）および０．６ｍｇ／ｋｇの用量（２１．１～１４．９日・μｇ／ｍＬ、３０％の減少；表４）で減少した。反復投与時の全身曝露（ＡＵＣ）のこのような減少は、標的細胞集団の増大の結果としてのＴＭＤＤの増大に起因していると思われた。初回用量の後のＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３のＣＬは、１８～２８ｍＬ／日／ｋｇの範囲であり、Ｖｓｓは、５２～８６ｍＬ／ｋｇの範囲であった。これら試験に観察されたＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の通常より高いＩｇＧクリアランス（典型的なＩｇＧの場合、１０ｍＬ／日／ｋｇ未満）は、ＴＭＤＤの結果であると思われた。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３については、初回用量後の用量増加に伴うＣＬの上昇と、反復投与後のＡＵＣ０－１４における用量比例よりは小さいさらなる増加によって示されるように、複数の用量レベルにわたる時変の非線形ＰＫ挙動が観察された。同様のＰＫ挙動がヒトのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３に予想される。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の投与に応答した標的細胞集団の増大が、ＴＭＤＤ効果を増大させ、この試験に観察されたような時変の薬物動態をもたらすと思われた。ＡＵＣ値の低下により示されるように、反復投与の後に蓄積は観察されず、初回用量と２回目の用量との間のＡＵＣ比は０．７０４～０．９９１倍であった（表４）。
【表4】
【0241】
実施例３：薬力学的影響
サイトカイン、ケモカインおよび可溶型ＣＤ２５に対する影響
サイトカインを、単回用量０．６または３．０ｍｇ／ｋｇのＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体タンパク質（２つの独立したカニクイザルＰＫ／ＰＤ試験におけるＸＥＮＰ２４３０６（約８２％）とＸＥＮＰ３２８０３（約１８％））との組み合わせ（「ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３」））の後で評価した。０．６ｍｇ／ｋｇおよび３．０ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３用量の両方で、血清マーカー、ならびにサイトカインとケモカインは、投与後８～１６時間以内にピークに達し、１５日目までに概ね処置前のレベルに戻った。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３処置後に上昇した血清マーカーには、エオタキシン、エオタキシン－３、ＩＬ－８、ＩＰ－１０、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－４、ＭＤＣ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１βおよびＴＡＲＣが含まれた。これらのサイトカインおよびケモカインの発現増加は、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３によって誘導されるリンパ球増殖にさらに寄与し得る。
サイトカイン、ケモカインおよび可溶型ＣＤ２５に対する影響
サイトカインを、単回用量０．６または３．０ｍｇ／ｋｇのＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体タンパク質（２つの独立したカニクイザルＰＫ／ＰＤ試験におけるＸＥＮＰ２４３０６（約８２％）とＸＥＮＰ３２８０３（約１８％））との組み合わせ（「ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３」））の後で評価した。０．６ｍｇ／ｋｇおよび３．０ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３用量の両方で、血清マーカー、ならびにサイトカインとケモカインは、投与後８～１６時間以内にピークに達し、１５日目までに概ね処置前のレベルに戻った。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３処置後に上昇した血清マーカーには、エオタキシン、エオタキシン－３、ＩＬ－８、ＩＰ－１０、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－４、ＭＤＣ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１βおよびＴＡＲＣが含まれた。これらのサイトカインおよびケモカインの発現増加は、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３によって誘導されるリンパ球増殖にさらに寄与し得る。
【0242】
２つの独立したＰＫ／ＰＤ試験において、単回用量０．６または３．０ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の後のｓＣＤ２５／ＩＬ－２Ｒαを評価した。０．６ｍｇ／ｋｇおよび３．０ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３用量群の両方で、ｓＣＤ２５のパターンは、投与後３～４日間に漸増を示し、これはＴ細胞上でのＣＤ２５発現と一致していた。
【0243】
リンパ球に対する影響
単回用量０．６ｍｇ／ｋｇまたは３．０ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の後で、リンパ球は、投与後３日まで、軽度～中程度減少した。この後、変動する用量依存性の中程度～顕著な増加が起こり、投与後７～９日でピークに達した。その後リンパ球は、試験終了までに、処置前のレベルに向かって回復または部分的に回復した。単球は、リンパ球を忠実に反映する傾向があったが、その程度はずっと小さかった。０．６ｍｇ／ｋｇ用量の動物に対して実施された血液塗抹検査により、リンパ球の多くが不定型／反応性であることが認められた。
単核細胞浸潤
単回用量０．６ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の後では、肝臓の洞様毛細血管に最小～軽度の単核細胞浸潤が観察された。単回用量３．０ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３では、単核細胞浸潤は、肝臓、腎臓、肺、空腸、膀胱、および皮膚に認められた。
単回用量０．６ｍｇ／ｋｇまたは３．０ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の後で、リンパ球は、投与後３日まで、軽度～中程度減少した。この後、変動する用量依存性の中程度～顕著な増加が起こり、投与後７～９日でピークに達した。その後リンパ球は、試験終了までに、処置前のレベルに向かって回復または部分的に回復した。単球は、リンパ球を忠実に反映する傾向があったが、その程度はずっと小さかった。０．６ｍｇ／ｋｇ用量の動物に対して実施された血液塗抹検査により、リンパ球の多くが不定型／反応性であることが認められた。
単核細胞浸潤
単回用量０．６ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の後では、肝臓の洞様毛細血管に最小～軽度の単核細胞浸潤が観察された。単回用量３．０ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３では、単核細胞浸潤は、肝臓、腎臓、肺、空腸、膀胱、および皮膚に認められた。
【0244】
実施例４：反復用量の毒性
２つの反復用量ＧＬＰ試験を実施した：（１）本実施例に記載される４週間の回復期を伴う５週間の毒性試験、および（２）実施例５に記載される専用の心血管安全性薬理学試験。
２つの反復用量ＧＬＰ試験を実施した：（１）本実施例に記載される４週間の回復期を伴う５週間の毒性試験、および（２）実施例５に記載される専用の心血管安全性薬理学試験。
【0245】
５週間の反復用量ＧＬＰ毒性試験が、ＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体タンパク質（ＸＥＮＰ２４３０６（約８２％）とＸＥＮＰ３２８０３（約１８％））との組み合わせ（「ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３」）の毒性、薬理学、およびＴＫを評価するために、雄および雌のカニクイザルにおいて実施された。動物にビヒクル（対照群）を投与するか、または０．０３、０．２、もしくは０．６ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３をＩＶボーラスによって１、１５、および２９日目に投与し、３４日目（主試験コホート）または６４日目（回収コホート；対照および０．６ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６）に剖検した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３に関連する影響の可逆性または持続性を評価するために、３０日間の回復期が設計された。
【0246】
毒性の評価は、臨床観察、体重、定量的食品検査、眼科学、ＥＣＧ、臨床病理学パラメータ（血液学、凝固、臨床化学、尿検査、および尿化学）、生物分析的およびＴＫパラメータ、ＡＤＡ、サイトカイン、フローサイトメトリー分析、重大な剖検所見、臓器重量、ならびに病理組織検査に基づいていた。
【0247】
ＴＫ分析により、試験した全ての用量レベルでＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の全身曝露が確認された。曝露に性別による差はなかった。Ｃｍａｘは、初回用量の後、用量に比例していた。初回用量の後のＡＵＣ０－１４は用量と共に増加したが、用量比例よりはやや少なく、曝露（ＡＵＣ）は反復投与時に減少した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３は、カニクイザルにおいて、試験した用量レベルでのＴＭＤＤに起因して非線形動力学を有するように見えた（実施例２）。
【0248】
反復用量ＧＬＰ毒性試験における全ての所見は、予想されるＴ細胞およびＮＫ細胞の拡大の薬理的応答、および関連する炎症誘発応答を伴う活性化と一貫していた。専用の反復用量ＧＬＰ毒性試験から規定されるＮＯＡＥＬは、０．０３ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３と決定された。ＮＯＡＥＬに対する０．０１ｍｇ／ｋｇ、ＩＶＱ２Ｗの提案されるＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３のＦＩＨ用量の対応する安全マージンは、実施例５に記載される。
【0249】
実施例５：安全性薬理学試験
単回の、専用ＧＬＰ安全性薬理学試験を、心血管系に対するＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体タンパク質（ＸＥＮＰ２４３０６（約８２％）とＸＥＮＰ３２８０３（約１８％）の組み合わせ（「ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３」））の潜在的影響を評価するために、遠隔測定機器を取り付けた雄カニクイザル（１グループあたり４匹、ビヒクルコントロールグループを含む）において実施した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３は、１および１５日目に、ＩＶボーラス注射により０．０３、０．２、および０．６ｍｇ／ｋｇ（ＧＬＰ毒性試験と同じ用量）で投与され、動物は２３日目にコロニーに戻された。以下のパラメータおよびエンドポイントが評価された：臨床徴候、摂食量（定量評価）、体重、心血管評価（心収縮、拡張、およびＭＡＰ、心拍数、ならびにＥＣＧ（定量評価と、ＲＲ間隔、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、およびＱＴ間隔の測定ならびに誘導された心拍数補正ＱＴ［ＱＴｃａ］間隔とを含む）、体温、血清アルブミン濃度、およびＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３曝露ならびにＡＤＡ発生率。
単回の、専用ＧＬＰ安全性薬理学試験を、心血管系に対するＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体タンパク質（ＸＥＮＰ２４３０６（約８２％）とＸＥＮＰ３２８０３（約１８％）の組み合わせ（「ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３」））の潜在的影響を評価するために、遠隔測定機器を取り付けた雄カニクイザル（１グループあたり４匹、ビヒクルコントロールグループを含む）において実施した。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３は、１および１５日目に、ＩＶボーラス注射により０．０３、０．２、および０．６ｍｇ／ｋｇ（ＧＬＰ毒性試験と同じ用量）で投与され、動物は２３日目にコロニーに戻された。以下のパラメータおよびエンドポイントが評価された：臨床徴候、摂食量（定量評価）、体重、心血管評価（心収縮、拡張、およびＭＡＰ、心拍数、ならびにＥＣＧ（定量評価と、ＲＲ間隔、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、およびＱＴ間隔の測定ならびに誘導された心拍数補正ＱＴ［ＱＴｃａ］間隔とを含む）、体温、血清アルブミン濃度、およびＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３曝露ならびにＡＤＡ発生率。
【0250】
ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３は、全ての用量（０．０３、０．２、および０．６ｍｇ／ｋｇ）で臨床的に良好な忍容性を示し、全ての動物は試験期間にわたって生存し、獣医の介入は不要であった。いずれの用量においても、臨床徴候、試験物に関連する摂食量の変化、体重変化、またはＥＣＧ異常は観察されなかった。ＥＣＧは、カニクイザルに考えられる定性的正常であり、処置に関連するＰＲ間隔、ＱＲＳ－間隔、またはＱＴｃａ間隔の変化はなかった。
【0251】
ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の全身曝露は、全ての用量レベルで示された。試験期間中、処置に関連する体重または定性的摂食量の変化は生じなかった。
【0252】
カニクイザルにおけるＧＬＰ試験の所見の全体性に基づいて、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）用量は、０．０３ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３と考慮された。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の免疫アゴニスト特性により、ＦＩＨ用量の決定は、推定最小薬理作用量（ＭＡＢＥＬ）の手法に基づいていた。単剤としての用量０．０１ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３、ＩＶが、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３のＦＩＨ用量として提案される。このＦＩＨ用量は、ＥＣ２０（０．２３μｇ／ｍＬ；２０名のドナーの幾何平均）に基づいており、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の最も感受性の高いインビトロアッセイである、ヒトＰＢＭＣ中のｉｎｖｉｔｒｏＮＫ細胞（ＣＤ３－ＣＤ５６＋）増殖（Ｋｉ６７を発現する細胞のパーセント）を使用して得られた。図１を参照されたい。推奨されるＦＩＨ用量である０．０１ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３は、安全であると推定され、最小の生物学的影響を提供し、ヒトにおける治療媒介性反応のリスクが最小であると思われる。推奨されるＦＩＨ用量（すなわち、０．０１ｍｇ／ｋｇ）でヒトにＩＶ投与されるＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３のＣｍａｘは、このＥＣ２０レベルを超えないと思われる。ヒトにおけるＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の開始用量０．０１ｍｇ／ｋｇは、カニクイザルの５週間のＧＬＰ毒性試験におけるＮＯＡＥＬ用量（０．０３ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３、Ｑ２Ｗ）に対し、３倍の安全マージンを有する。０．０１ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３でヒトにＩＶ投与されるＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３のＣｍａｘは、カニクイザルにおいてＮＯＡＥＬ用量で観察されるＣｍａｘ（０．７５±０．０４μｇ／ｍＬ；初回用量）を３．３倍下回ると予想される。表５を参照されたい。さらに、ヒトにおける０．０１ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３でのＡＵＣは、カニクイザルにＮＯＡＥＬ用量で観察されるＡＵＣを１．８倍下回ると予測される（表５）。すなわち、関連する非臨床ＧＬＰ毒性モデル（カニクイザル）においてＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３のＮＯＡＥＬで観察されるＣｍａｘおよびＡＵＣは、ＭＡＢＥＬに基づくＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３ＩＶの開始用量０．０１ｍｇ／ｋｇをさらに支持し、試験に十分な安全マージンを提供する（表５）。
【0253】
ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３のヒトへの投与頻度はＱ２Ｗであり、Ｑ２Ｗで投与されたときに有意な急性毒性がなく、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３が概ね良好な耐容性を示した５週間のカニクイザルにおけるＧＬＰ毒性試験によって支持されている。ピーク末梢ＰＤ応答（ＮＫおよびＣＤ８＋Ｔ細胞といった標的細胞の拡大）は、投与の１週間後に達成され、これら末梢標的細胞数は、それらのベースラインに向かってＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３投与後２週間目の終わりまでに減少していった。さらに、ＰＤ活性を示すサイトカインおよびケモカインは、投与後８～１６時間の間にピークに達し、投与から１４日以内にベースラインに戻った（実施例３参照）。したがって、初期投与頻度Ｑ２Ｗは、試験処置の初回サイクルを含む用量制限毒性観察期間にＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３を用いる単剤療法の用量漸増試験において適切と考えられる。
ＡＵＣ＝濃度時間曲線下面積；Ｃｍａｘ＝最大観測清濃度；ＧＬＰ＝優良実験室規範；ＩＶ＝静脈内；ＮＯＡＥＬ＝無毒性量；Ｑ２Ｗ＝２週毎。
ａＡＵＣｈｕｍａｎは、予測ＡＵＣ０－１４（すなわち、用量／見積ヒトクリアランス）であり、およびＡＵＣｃｙｎｏは、カニクイザルでの５週間のＧＬＰ毒性試験におけるＮＯＡＥＬ（０．０３ｍｇ／ｋｇ）での初回用量後の観測ＡＵＣ０－１４である。見積ヒトクリアランス＝１１．６ｍＬ／日／ｋｇ。
【表5】
ａＡＵＣｈｕｍａｎは、予測ＡＵＣ０－１４（すなわち、用量／見積ヒトクリアランス）であり、およびＡＵＣｃｙｎｏは、カニクイザルでの５週間のＧＬＰ毒性試験におけるＮＯＡＥＬ（０．０３ｍｇ／ｋｇ）での初回用量後の観測ＡＵＣ０－１４である。見積ヒトクリアランス＝１１．６ｍＬ／日／ｋｇ。
【0254】
実施例６：ＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒαとダラツムマブとの併用療法、非盲検、多施設、グローバル、用量漸増試験
抗ＣＤ３８抗体ダラツムマブと組み合わせたＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体タンパク質（ＸＥＮＰ２４３０６（約８２％）およびＸＥＮＰ３２８０３（約１８％）（「ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３」））の安全性、耐容性および薬物動態を評価するための併用療法、非盲検、多施設、グローバルな用量漸増試験を、以前の処置（例えば、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害剤、または抗ＣＤ３８モノクローナル抗体）を受けたことがある対象で行うことになる。
抗ＣＤ３８抗体ダラツムマブと組み合わせたＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒαヘテロ二量体タンパク質（ＸＥＮＰ２４３０６（約８２％）およびＸＥＮＰ３２８０３（約１８％）（「ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３」））の安全性、耐容性および薬物動態を評価するための併用療法、非盲検、多施設、グローバルな用量漸増試験を、以前の処置（例えば、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害剤、または抗ＣＤ３８モノクローナル抗体）を受けたことがある対象で行うことになる。
【0255】
試験は、最大２８日間のスクリーニング期間、処置期間、および処置後９０日間の最小フォローアップ期間からなる。
【0256】
対象は、用量漸増段階および拡大段階の２段階で登録される。
【0257】
血液がん（例えば、再発性または難治性多発性骨髄腫）を有する３～９人の対象のコホートを、試験の併用療法部分の用量漸増段階に登録する。３＋３＋３設計（図５）に従って、漸増用量のＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３をＩＶ注入によって投与し、１８００ｍｇのダラツムマブを皮下投与して、ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の最大耐量（ＭＴＤ）または最大投与量（ＭＡＤ）を決定する。
【0258】
ＭＴＤおよびＭＡＤ以下での暫定的なＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の推奨第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）が用量漸増段階において確立される。ＲＰ２Ｄを確立した後、さらなる対象を拡張段階に登録し、ＲＰ２Ｄで処置する。合計で約６０人の対象を、種々のグローバルな試験施設で試験に登録する。
【0259】
適格性の確認後、対象に、ダラツムマブと組み合わせてＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３を投与する。ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３を、サイクル１～１２については２週間毎（Ｑ２Ｗ）、次いでサイクル１３から開始して４週間毎（Ｑ４Ｗ）およびそれ以降はＩＶ注入（０．０１ｍｇ／ｋｇから開始）によって投与する。ダラツムマブは、サイクル１～４については毎週（Ｑ１Ｗ）、サイクル５～１２についてはＱ２Ｗ、その後、Ｑ４Ｗをサイクル１３から開始して、ダラツムマブＳＣ単剤療法処方情報（例えば、Ｄａｒｚａｌｅｘ ＳｍＰＣを参照されたい。）に従って毎週皮下（ＳＣ）投与する。試験処置サイクルは、サイクル１～１２では２週間、サイクル１３以降では４週間続く（図６）。対象は、併用処置の最初の４サイクル、およびその後の頻度は低いが、身体検査ならびに日常的な血液学的および代謝的検査モニタリングによって毎週評価される。
【0260】
全ての有害事象は、試験処置の最終用量の３０日後まで、または新しい全身性抗がん療法の開始までのいずれか早い方まで報告される。重篤な有害事象、および特に興味深い有害事象は、試験処置の最終用量の９０日後まで、または新しい全身性抗がん処置の開始までのいずれか早い方まで報告され続ける。有害事象はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って類別される。
【0261】
対象は、スクリーニング時（ベースライン）および試験中の一定の間隔で疾患評価を受け、これはＩＭＷＧ統一応答基準に従って測定される。対象は、ＩＭＷＧ統一奏効基準に従って治験責任医師によって決定された疾患進行、許容できない毒性、新しい抗がん療法の開始、または試験からの離脱まで、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３およびダラツムマブによる処置を継続し得る。
【0262】
ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３およびダラツムマブを永続的に中止する対象は、試験処置の最終投与後３０日以内に処置中止訪問のために来院する。応答評定が進行性疾患を示す来院は、処置中止来院として使用され得る。
【0263】
ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の安全性、忍容性、薬物動態、活性を特徴付けるために、投与前後の様々な時点で血液サンプルを採取する。
【0264】
本試験の安全性の目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の安全性忍容性を評価することである：
● 国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従って判定される重症度を有する有害事象の発生率および重症度；ただし、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は例外であり、これは米国移植細胞療法学会（ＡＳＴＣＴ）に従って評価する。
● 標的とした生命徴候におけるベースラインからの変化
● 標的臨床検査結果のベースラインからの変化
● ＥＣＧパラメータのベースラインからの変化
● 国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従って判定される重症度を有する有害事象の発生率および重症度；ただし、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は例外であり、これは米国移植細胞療法学会（ＡＳＴＣＴ）に従って評価する。
● 標的とした生命徴候におけるベースラインからの変化
● 標的臨床検査結果のベースラインからの変化
● ＥＣＧパラメータのベースラインからの変化
【0265】
本試験の薬物動態（ＰＫ）の目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３のＰＫプロフィールを特徴付けることである：
● ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の血清濃度
● ダラツムマブの血清濃度
● ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の血清濃度
● ダラツムマブの血清濃度
【0266】
本試験の活性の目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ダラツムマブと組み合わせて投与した場合のＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３の活性の予備評価を行うことである：
● 客観的奏効率（ＯＲＲ）は、国際骨髄腫ワーキンググループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ、ＩＭＷＧ）基準に従って決定される場合、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）または部分奏効（ＰＲ）の最良総合効果を有する対象の割合として定義される；
● 奏効期間（ＤＯＲ）は、ＩＭＷＧ基準に従って治験責任医師が決定した、試験期間中の疾患進行または何らかの原因による死亡に対する実証された客観的奏効（ｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲまたはＰＲ）の最初の発生からの時間（試験薬の最終投与後３０日以内と定義）と定義される；
● 無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、ＩＭＷＧ基準に従って治験責任医師が決定した、最初の試験処置から試験中の疾患進行または任意の原因による死亡が最初に発生するまでの時間（試験薬物の最終投与後３０日以内と定義される）のいずれか早い方として定義される。
● 客観的奏効率（ＯＲＲ）は、国際骨髄腫ワーキンググループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ、ＩＭＷＧ）基準に従って決定される場合、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）または部分奏効（ＰＲ）の最良総合効果を有する対象の割合として定義される；
● 奏効期間（ＤＯＲ）は、ＩＭＷＧ基準に従って治験責任医師が決定した、試験期間中の疾患進行または何らかの原因による死亡に対する実証された客観的奏効（ｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲまたはＰＲ）の最初の発生からの時間（試験薬の最終投与後３０日以内と定義）と定義される；
● 無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、ＩＭＷＧ基準に従って治験責任医師が決定した、最初の試験処置から試験中の疾患進行または任意の原因による死亡が最初に発生するまでの時間（試験薬物の最終投与後３０日以内と定義される）のいずれか早い方として定義される。
【0267】
本試験の免疫原性の目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３に対する免疫応答を評価することである：
● ベースライン時のＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率および試験中のＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３ＡＤＡの発生率；
● 以下のエンドポイントに基づいて、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与した場合のダラツムマブの免疫原性を特徴付けること：ベースライン時のダラツムマブＡＤＡの罹患率および試験中のダラツムマブＡＤＡの発生率；
● 以下のエンドポイントに基づいてＡＤＡの潜在的な効果を評価すること：ＡＤＡの状態と安全性、ＰＫ、または活性エンドポイントとの関係。
● ベースライン時のＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率および試験中のＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３ＡＤＡの発生率；
● 以下のエンドポイントに基づいて、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与した場合のダラツムマブの免疫原性を特徴付けること：ベースライン時のダラツムマブＡＤＡの罹患率および試験中のダラツムマブＡＤＡの発生率；
● 以下のエンドポイントに基づいてＡＤＡの潜在的な効果を評価すること：ＡＤＡの状態と安全性、ＰＫ、または活性エンドポイントとの関係。
【0268】
本試験のための探索的バイオマーカーの目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３およびダラツムマブに対する応答を予測するバイオマーカー（すなわち、予測バイオマーカー）、活性の早期代用であるバイオマーカー、より重篤な疾患状態への進行に関連するバイオマーカー（すなわち、予後バイオマーカー）、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３およびダラツムマブに対する獲得耐性に関連し、有害事象の発生に対する感受性に関連し、または有害事象の監視もしくは調査の改善をもたらす可能性があるバイオマーカー（すなわち、安全性バイオマーカー）、ＸＥＮＰ２４３０６＋ＸＥＮＰ３２８０３およびダラツムマブ活性の証拠を提供し得るバイオマーカー（すなわち、薬力学的（ＰＤ）バイオマーカー）、または疾患生物学および薬物安全性の知識および理解を高め得るバイオマーカーを同定および／または評価することである。
● 血液および骨髄におけるバイオマーカーと、安全性、ＰＫ、活性、免疫原性、または他のバイオマーカーエンドポイントとの関係。
● 血液および骨髄におけるバイオマーカーと、安全性、ＰＫ、活性、免疫原性、または他のバイオマーカーエンドポイントとの関係。
【0269】
実施例７：ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ２４３０６の併用療法、非盲検、多施設、グローバル、用量漸増試験
抗ＣＤ３８抗体ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ２４３０６の安全性、忍容性および薬物動態を評価するための併用療法、非盲検、多施設、グローバル、用量漸増試験を、以前に処置（例えば、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害剤、または抗ＣＤ３８モノクローナル抗体）を受けたことがある対象で実施する。
抗ＣＤ３８抗体ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ２４３０６の安全性、忍容性および薬物動態を評価するための併用療法、非盲検、多施設、グローバル、用量漸増試験を、以前に処置（例えば、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害剤、または抗ＣＤ３８モノクローナル抗体）を受けたことがある対象で実施する。
【0270】
試験は、最大２８日間のスクリーニング期間、処置期間、および処置後９０日間の最小フォローアップ期間からなる。
【0271】
対象は、用量漸増段階および拡大段階の２段階で登録される。
【0272】
血液がん（例えば、再発性または難治性多発性骨髄腫）を有する３～９人の対象のコホートを、試験の併用療法部分の用量漸増段階に登録する。ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ２４３０６の最大耐量（ＭＴＤ）または最大投与量（ＭＡＤ）を決定するために、漸増用量のＸＥＮＰ２４３０６をＩＶ注入によって投与し、３＋３＋３設計後に１８００ｍｇのダラツムマブを皮下投与する（図５）。
【0273】
ＭＴＤおよびＭＡＤ以下の暫定的なＸＥＮＰ２４３０６推奨第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）が用量漸増段階において確立される。ＲＰ２Ｄを確立した後、さらなる対象を拡張段階に登録し、ＲＰ２Ｄで処置する。合計で約６０人の対象を、種々のグローバルな試験施設で試験に登録する。
【0274】
適格性の確認後、対象には、ダラツムマブと組み合わせてＸＥＮＰ２４３０６が投与される。ＸＥＮＰ２４３０６を、サイクル１～１２については２週間毎（Ｑ２Ｗ）、次いでサイクル１３から開始して４週間毎（Ｑ４Ｗ）およびそれ以降はＩＶ注入（０．０１ｍｇ／ｋｇから開始）によって投与する。ダラツムマブは、サイクル１～４については毎週（Ｑ１Ｗ）、サイクル５～１２についてはＱ２Ｗ、その後、Ｑ４Ｗをサイクル１３から開始して、ダラツムマブＳＣ単剤療法処方情報（例えば、Ｄａｒｚａｌｅｘ ＳｍＰＣを参照されたい。）に従って毎週皮下（ＳＣ）投与する。試験処置サイクルは、サイクル１～１２では２週間、サイクル１３以降では４週間続く（図６）。対象は、併用処置の最初の４サイクル、およびその後の頻度は低いくなり、身体検査ならびに日常的な血液学的および代謝的検査モニタリングによって毎週評価される。
【0275】
全ての有害事象は、試験処置の最終用量の３０日後まで、または新しい全身性抗がん療法の開始までのいずれか早い方まで報告される。特に興味深い重篤な有害事象および有害事象は、試験処置の最終用量の９０日後まで、または新しい全身性抗がん処置の開始までのいずれか早い方まで報告され続ける。有害事象はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って類別される。
【0276】
対象は、スクリーニング時（ベースライン）および試験中の一定の間隔で疾患評価を受け、これはＩＭＷＧ統一応答基準に従って測定される。対象は、ＩＭＷＧ統一奏効基準に従って治験責任医師によって判断された疾患進行、許容できない毒性、新しい抗がん療法の開始、または試験からの中止まで、ＸＥＮＰ２４３０６およびダラツムマブによる処置を継続し得る。
【0277】
ＸＥＮＰ２４３０６およびダラツムマブを永続的に中止する対象は、試験処置の最終投与後３０日以内に処置中止訪問のためにクリニックに来院する。応答評定が進行性疾患を示す来院は、処置中止来院として使用され得る。
【0278】
ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ２４３０６の安全性、忍容性、薬物動態、活性を特徴付けるために、投与前後の様々な時点で血液サンプルを採取する。
【0279】
本試験の安全性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ２４３０６の安全性忍容性を評価することである：
● 国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従って判定される重症度を有する有害事象の発生率および重症度；ただし、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は例外であり、これは米国移植細胞療法学会（ＡＳＴＣＴ）に従って評価する。
● 標的とした生命徴候におけるベースラインからの変化
● 標的臨床検査結果のベースラインからの変化
● ＥＣＧパラメータのベースラインからの変化
● 国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従って判定される重症度を有する有害事象の発生率および重症度；ただし、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は例外であり、これは米国移植細胞療法学会（ＡＳＴＣＴ）に従って評価する。
● 標的とした生命徴候におけるベースラインからの変化
● 標的臨床検査結果のベースラインからの変化
● ＥＣＧパラメータのベースラインからの変化
【0280】
本試験の薬物動態（ＰＫ）目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ２４３０６のＰＫプロフィールを特徴付けることである：
● ＸＥＮＰ２４３０６の血清濃度
● ダラツムマブの血清濃度
● ＸＥＮＰ２４３０６の血清濃度
● ダラツムマブの血清濃度
【0281】
本試験の活性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ダラツムマブと組み合わせて投与した場合のＸＥＮＰ２４３０６の活性の予備評価を行うことである。
● 客観的奏効率（ＯＲＲ）は、国際骨髄腫ワーキンググループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ、ＩＭＷＧ）基準に従って決定される場合、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）または部分奏効（ＰＲ）の最良総合効果を有する対象の割合として定義される；
● 奏効期間（ＤＯＲ）は、ＩＭＷＧ基準に従って治験責任医師が決定した、試験期間中の疾患進行または何らかの原因による死亡に対する実証された客観的奏効（ｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲまたはＰＲ）の最初の発生からの時間（試験薬の最終投与後３０日以内と定義）と定義される；
● 無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、ＩＭＷＧ基準に従って治験責任医師が決定した、最初の試験処置から試験中の疾患進行または任意の原因による死亡が最初に発生するまでの時間（試験薬物の最終投与後３０日以内と定義される）のいずれか早い方として定義される。
● 客観的奏効率（ＯＲＲ）は、国際骨髄腫ワーキンググループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ、ＩＭＷＧ）基準に従って決定される場合、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）または部分奏効（ＰＲ）の最良総合効果を有する対象の割合として定義される；
● 奏効期間（ＤＯＲ）は、ＩＭＷＧ基準に従って治験責任医師が決定した、試験期間中の疾患進行または何らかの原因による死亡に対する実証された客観的奏効（ｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲまたはＰＲ）の最初の発生からの時間（試験薬の最終投与後３０日以内と定義）と定義される；
● 無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、ＩＭＷＧ基準に従って治験責任医師が決定した、最初の試験処置から試験中の疾患進行または任意の原因による死亡が最初に発生するまでの時間（試験薬物の最終投与後３０日以内と定義される）のいずれか早い方として定義される。
【0282】
本試験の免疫原性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ２４３０６に対する免疫応答を評価することである：
● ベースラインでのＸＥＮＰ２４３０６抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率および試験中のＸＥＮＰ２４３０６ＡＤＡの発生率；
● 以下のエンドポイントに基づいて、ＸＥＮＰ２４３０６と組み合わせて投与した場合のダラツムマブの免疫原性を特徴付けること：ベースラインでのダラツムマブＡＤＡの罹患率および試験中のダラツムマブＡＤＡの発生率；
● 以下のエンドポイントに基づいてＡＤＡの潜在的な効果を評価すること：ＡＤＡの状態と安全性、ＰＫ、または活性エンドポイントとの関係。
● ベースラインでのＸＥＮＰ２４３０６抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率および試験中のＸＥＮＰ２４３０６ＡＤＡの発生率；
● 以下のエンドポイントに基づいて、ＸＥＮＰ２４３０６と組み合わせて投与した場合のダラツムマブの免疫原性を特徴付けること：ベースラインでのダラツムマブＡＤＡの罹患率および試験中のダラツムマブＡＤＡの発生率；
● 以下のエンドポイントに基づいてＡＤＡの潜在的な効果を評価すること：ＡＤＡの状態と安全性、ＰＫ、または活性エンドポイントとの関係。
【0283】
本試験のための探索的バイオマーカーの目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ＸＥＮＰ２４３０６およびダラツムマブに対する応答を予測するバイオマーカー（すなわち、予測バイオマーカー）、活性の早期代用であるバイオマーカー、より重篤な疾患状態への進行に関連するバイオマーカー（すなわち、予後バイオマーカー）、ＸＥＮＰ２４３０６およびダラツムマブに対する獲得耐性に関連し、有害事象の発生に対する感受性に関連し、または有害事象のモニタリングもしくは調査の改善をもたらし得るバイオマーカー（すなわち、安全性バイオマーカー）、ＸＥＮＰ２４３０６およびダラツムマブ活性の証拠を提供し得るバイオマーカー（すなわち、薬力学的（ＰＤ）バイオマーカー）、または疾患生物学および薬物安全性の知識および理解を高め得るバイオマーカーを同定および／または評価することである：
● 血液および骨髄におけるバイオマーカーと、安全性、ＰＫ、活性、免疫原性、または他のバイオマーカーエンドポイントとの関係。
● 血液および骨髄におけるバイオマーカーと、安全性、ＰＫ、活性、免疫原性、または他のバイオマーカーエンドポイントとの関係。
【0284】
実施例８：ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ３２８０３の併用療法、非盲検、多施設、グローバル、用量漸増試験
抗ＣＤ３８抗体、例えば、ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ３２８０３の安全性、耐容性および薬物動態を評価するための併用療法、非盲検、多施設、グローバル、用量漸増試験を、以前の処置（例えば、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害剤および抗ＣＤ３８モノクローナル抗体）を受けたことがある対象において行う。
抗ＣＤ３８抗体、例えば、ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ３２８０３の安全性、耐容性および薬物動態を評価するための併用療法、非盲検、多施設、グローバル、用量漸増試験を、以前の処置（例えば、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害剤および抗ＣＤ３８モノクローナル抗体）を受けたことがある対象において行う。
【0285】
試験は、最大２８日間のスクリーニング期間、処置期間、および処置後９０日間の最小フォローアップ期間からなる。
【0286】
対象は、用量漸増段階および拡大段階の２段階で登録される。
【0287】
血液がん（例えば、再発性または難治性多発性骨髄腫）を有する３～９人の対象のコホートを、試験の併用療法部分の用量漸増段階に登録する。ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ３２８０３の最大耐量（ＭＴＤ）または最大投与量（ＭＡＤ）を決定するために、漸増用量のＸＥＮＰ３２８０３をＩＶ注入によって投与し、３＋３＋３設計後に１８００ｍｇのダラツムマブを皮下投与する（図５）。
【0288】
ＭＴＤおよびＭＡＤ以下での暫定的なＸＥＮＰ３２８０３推奨第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）が用量漸増段階において確立される。ＲＰ２Ｄを確立した後、さらなる対象を拡張段階に登録し、ＲＰ２Ｄで処置する。合計で約６０人の対象を、種々の世界的な試験施設で試験に登録する。
【0289】
適格性の確認後、対象は、ダラツムマブと組み合わせてＸＥＮＰ３２８０３を投与される。ＸＥＮＰ３２８０３は、サイクル１～１２については２週間毎（Ｑ２Ｗ）、次いでサイクル１３から開始して４週間毎（Ｑ４Ｗ）およびそれ以降はＩＶ注入（０．０１ｍｇ／ｋｇから開始）によって投与される。ダラツムマブは、サイクル１～４については毎週（Ｑ１Ｗ）、サイクル５～１２についてはＱ２Ｗ、その後、Ｑ４Ｗをサイクル１３から開始して、ダラツムマブＳＣ単剤療法処方情報（例えば、Ｄａｒｚａｌｅｘ ＳｍＰＣを参照されたい。）に従って毎週皮下（ＳＣ）投与する。試験処置サイクルは、サイクル１～１２では２週間、サイクル１３以降では４週間続く（図６）。対象は、併用処置の最初の４サイクル、およびその後の頻度は低くなり、身体検査ならびに日常的な血液学的および代謝的検査モニタリングによって毎週評価される。
【0290】
全ての有害事象は、試験処置の最終用量の３０日後まで、または新しい全身性抗がん療法の開始までのいずれか早い方まで報告される。特に興味深い重篤な有害事象および有害事象は、試験処置の最終用量の９０日後まで、または新しい全身性抗がん処置の開始までのいずれか早い方まで報告され続ける。有害事象はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って類別される。
【0291】
対象は、スクリーニング時（ベースライン）および試験中の一定の間隔で疾患評価を受け、これはＩＭＷＧ統一応答基準に従って測定される。対象は、ＩＭＷＧ統一奏効基準に従って治験責任医師によって決定された疾患進行、許容できない毒性、新しい抗がん療法の開始、または試験からの中止まで、ＸＥＮＰ３２８０３およびダラツムマブによる処置を継続し得る。
【0292】
ＸＥＮＰ３２８０３およびダラツムマブを永続的に中止した対象は、試験処置の最終用量後３０日以内に治療中止訪問のためにクリニックに来院する。応答評定が進行性疾患を示す来院は、処置中止来院として使用され得る。
【0293】
ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ３２８０３の安全性、忍容性、薬物動態、活性を特徴付けるために、投与前後の様々な時点で血液サンプルを採取する。
【0294】
本試験の安全性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ３２８０３の安全性忍容性を評価することである：
● 国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従って判定される重症度を有する有害事象の発生率および重症度；ただし、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は例外であり、これは米国移植細胞療法学会（ＡＳＴＣＴ）に従って評価する。
● 標的とした生命徴候におけるベースラインからの変化
● 標的臨床検査結果のベースラインからの変化
● ＥＣＧパラメータのベースラインからの変化
● 国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従って判定される重症度を有する有害事象の発生率および重症度；ただし、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は例外であり、これは米国移植細胞療法学会（ＡＳＴＣＴ）に従って評価する。
● 標的とした生命徴候におけるベースラインからの変化
● 標的臨床検査結果のベースラインからの変化
● ＥＣＧパラメータのベースラインからの変化
【0295】
本試験の薬物動態（ＰＫ）目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ３２８０３のＰＫプロフィールを特徴付けることである：
● ＸＥＮＰ３２８０３の血清濃度
● ダラツムマブの血清濃度
● ＸＥＮＰ３２８０３の血清濃度
● ダラツムマブの血清濃度
【0296】
本試験の活性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ダラツムマブと組み合わせて投与した場合のＸＥＮＰ３２８０３の活性の予備評価を行うことである：
● 客観的奏効率（ＯＲＲ）は、国際骨髄腫ワーキンググループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ、ＩＭＷＧ）基準に従って決定される場合、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）または部分奏効（ＰＲ）の最良総合効果を有する対象の割合として定義される；
● 奏効期間（ＤＯＲ）は、ＩＭＷＧ基準に従って治験責任医師が決定した、試験期間中の疾患進行または何らかの原因による死亡に対する実証された客観的奏効（ｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲまたはＰＲ）の最初の発生からの時間（試験薬の最終投与後３０日以内と定義）と定義される；
● 無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、ＩＭＷＧ基準に従って治験責任医師が決定した、最初の試験処置から試験中の疾患進行または任意の原因による死亡が最初に発生するまでの時間（試験薬物の最終投与後３０日以内と定義される）のいずれか早い方として定義される。
● 客観的奏効率（ＯＲＲ）は、国際骨髄腫ワーキンググループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ、ＩＭＷＧ）基準に従って決定される場合、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）または部分奏効（ＰＲ）の最良総合効果を有する対象の割合として定義される；
● 奏効期間（ＤＯＲ）は、ＩＭＷＧ基準に従って治験責任医師が決定した、試験期間中の疾患進行または何らかの原因による死亡に対する実証された客観的奏効（ｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲまたはＰＲ）の最初の発生からの時間（試験薬の最終投与後３０日以内と定義）と定義される；
● 無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、ＩＭＷＧ基準に従って治験責任医師が決定した、最初の試験処置から試験中の疾患進行または任意の原因による死亡が最初に発生するまでの時間（試験薬物の最終投与後３０日以内と定義される）のいずれか早い方として定義される。
【0297】
本試験の免疫原性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ダラツムマブと組み合わせたＸＥＮＰ３２８０３に対する免疫応答を評価することである：
● ベースラインでのＸＥＮＰ３２８０３抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率および試験中のＸＥＮＰ３２８０３ＡＤＡの発生率；
● 以下のエンドポイントに基づいて、ＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与した場合のダラツムマブの免疫原性を特徴付けること：ベースラインでのダラツムマブＡＤＡの罹患率および試験中のダラツムマブＡＤＡの発生率；
● 以下のエンドポイントに基づいてＡＤＡの潜在的な効果を評価すること：ＡＤＡの状態と安全性、ＰＫ、または活性エンドポイントとの関係。
● ベースラインでのＸＥＮＰ３２８０３抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率および試験中のＸＥＮＰ３２８０３ＡＤＡの発生率；
● 以下のエンドポイントに基づいて、ＸＥＮＰ３２８０３と組み合わせて投与した場合のダラツムマブの免疫原性を特徴付けること：ベースラインでのダラツムマブＡＤＡの罹患率および試験中のダラツムマブＡＤＡの発生率；
● 以下のエンドポイントに基づいてＡＤＡの潜在的な効果を評価すること：ＡＤＡの状態と安全性、ＰＫ、または活性エンドポイントとの関係。
【0298】
本試験のための探索的バイオマーカーの目的は、以下のエンドポイントに基づいて、ＸＥＮＰ３２８０３およびダラツムマブに対する応答を予測するバイオマーカー（すなわち、予測バイオマーカー）、活性の早期代用であるバイオマーカー、より重篤な疾患状態への進行に関連するバイオマーカー（すなわち、予後バイオマーカー）、ＸＥＮＰ３２８０３およびダラツムマブに対する獲得耐性に関連し、有害事象の発生に対する感受性に関連し、または有害事象のモニタリングもしくは調査の改善をもたらし得るバイオマーカー（すなわち、安全性バイオマーカー）、ＸＥＮＰ３２８０３およびダラツムマブ活性の証拠を提供し得るバイオマーカー（すなわち、薬力学的（ＰＤ）バイオマーカー）、または疾患生物学および薬物安全性の知識および理解を高め得るバイオマーカーを同定および／または評価することである。
● 血液および骨髄におけるバイオマーカーと、安全性、ＰＫ、活性、免疫原性、または他のバイオマーカーエンドポイントとの関係。
● 血液および骨髄におけるバイオマーカーと、安全性、ＰＫ、活性、免疫原性、または他のバイオマーカーエンドポイントとの関係。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図9D】
【図9E】
【図9F】
【図9G】
【配列表】
【国際調査報告】