特表 2024-527385 殺菌剤を含むマイクロニードルアレイ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-24

(54)【発明の名称】殺菌剤を含むマイクロニードルアレイ

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/00 20060101AFI20240717BHJP

   A61K 31/155 20060101ALI20240717BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240717BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240717BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20240717BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240717BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240717BHJP

   A61K 9/51 20060101ALI20240717BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240717BHJP

   A61M 37/00 20060101ALI20240717BHJP

【ＦＩ】

A61K9/00

A61K31/155

A61K47/32

A61K47/38

A61K47/36

A61K47/34

A61K47/10

A61K9/51

A61K45/00

A61M37/00 530

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024501477

(86)(22)【出願日】2022-07-11

(85)【翻訳文提出日】2024-02-27

(86)【国際出願番号】 EP2022069218

(87)【国際公開番号】W WO2023001607

(87)【国際公開日】2023-01-26

(31)【優先権主張番号】102021118997.7

(32)【優先日】2021-07-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】DE

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】300005035

【氏名又は名称】エルテーエス ローマン テラピー－ジステーメ アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】110004163

【氏名又は名称】弁理士法人みなとみらい特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ヴィンターベルク，マルクス

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C206

4C267

【Ｆターム（参考）】

4C076AA65

4C076AA94

4C076BB31

4C076BB40

4C076CC01

4C076CC04

4C076CC06

4C076CC07

4C076CC11

4C076CC15

4C076CC20

4C076CC21

4C076CC22

4C076CC26

4C076CC27

4C076CC30

4C076CC32

4C076DD52

4C076EE06

4C076EE16

4C076EE22

4C076EE23

4C076EE24

4C076EE30

4C076EE31

4C076EE37

4C076EE38

4C076FF32

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA70

4C084NA20

4C084ZA052

4C084ZA082

4C084ZA122

4C084ZA212

4C084ZA422

4C084ZA592

4C084ZA902

4C084ZB082

4C084ZB092

4C084ZB112

4C084ZB212

4C084ZB262

4C084ZB322

4C084ZB352

4C084ZC032

4C084ZC222

4C084ZC352

4C206AA01

4C206AA02

4C206HA31

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA58

4C206MA90

4C206NA20

4C206ZB35

4C267AA71

4C267BB02

4C267BB03

4C267BB04

4C267BB06

4C267BB11

4C267BB23

4C267CC01

4C267CC05

4C267GG02

4C267GG06

4C267GG07

4C267GG21

4C267GG43

4C267HH08

(57)【要約】

本発明は、生分解性ポリマー、活性物質および殺菌剤を含有する配合物から形成された複数のマイクロニードルを支持体上に含む、活性物質の皮内適用に使用するためのマイクロニードルアレイに関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

複数のマイクロニードルを支持体上に含む、皮内適用において使用するためのマイクロニードルアレイであって、前記マイクロニードルは、生分解性ポリマーと、活性物質と、少なくとも１つのグアニド基および／またはビグアニド基を有する殺菌剤とを含有する共配合物から形成されることを特徴とする、マイクロニードルアレイ。

【請求項2】

前記殺菌剤は、ポリビグアニド、好ましくはクロルヘキシジンおよび／またはポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、特にポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）であることを特徴とする、請求項１に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。

【請求項3】

前記活性物質は、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗生物質、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、血圧降下剤、抗炎症剤、抗新生物剤、抗不安剤、核酸、免疫賦活物質、免疫抑制剤、ビタミン、ホルモン、ペプチド、タンパク質、およびワクチンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１～２の少なくとも一項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。

【請求項4】

前記活性物質は、エンベロープ脂質ナノ粒子の形態であることを特徴とする、請求項１～３の少なくとも一項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。

【請求項5】

前記生分解性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース、デキストラン、グリカン、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、乳酸および／またはグリコール酸などのα－ヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ならびにそれらとポリエチレングリコール、ポリ無水物、ポリ（オルソ）エステル、ポリウレタン、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、およびポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）とのコポリマーからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１～４の少なくとも一項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。

【請求項6】

以下の工程
ａ）生分解性ポリマーと、活性物質と、少なくとも１つのグアニド基および／またはビグアニド基を有する殺菌剤とを含む液体配合物を提供すること、
ｂ）調製されるマイクロニードルアレイのネガプリントに対応する可撓性成形型に前記配合物を充填すること、
ｃ）前記配合物を前記成形型内で乾燥させること、および
ｄ）乾燥したマイクロニードルアレイを脱型することを含む、請求項１～５の少なくとも一項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイを調製するプロセス。

【請求項7】

前記液体配合物中の殺菌剤の量は、前記配合物１ｍｌに基づいて、それぞれ１００～６００μｇ、好ましくは１５０～５５０μｇ、特に２００μｇまたは４００μｇであることを特徴とする、請求項６に記載のプロセス。

【請求項8】

マイクロニードルアレイを調製するための、生分解性ポリマー、活性物質、ならびに少なくとも１つのグアニド基および／またはビグアニド基を含む殺菌剤を含有する配合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、生分解性ポリマー、活性物質および殺菌剤を含有する配合物から形成された複数のマイクロニードルを支持体上に含む、活性物質の皮内適用に使用するためのマイクロニードルアレイに関する。

【背景技術】

【0002】

ヒトおよび動物の生物体の機能的に最も多用途な器官としての皮膚は、いくつかの層からなり、外皮器官としてのその機能に加えて、代謝、熱調節、および免疫応答に関連する本質的な機能を果たす。最外層の皮膚層、いわゆる角質層は、異物が体内に侵入したり、内因性物質が体外に出たりすることを防止するためのバリア性を有することが知られている。角質層は、緻密化された角質細胞残留物からなる複雑な構造であり、約１０～３０μｍの厚さを有し、身体を保護するための水密膜を形成する。角質層の天然の不透過性は、経皮適用の範囲内で皮膚を介したほとんどの医薬品および他の物質の投与を妨げる。

【0003】

マイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）および任意選択的に他の成分からなるマイクロニードルシステム（ＭＮＳ）は、最近、医薬品および化粧剤の経皮パッチなどの古典的な経皮適用の代替として確立された。経皮パッチが皮膚に接着され、放出された活性物質が皮膚を介して吸収される間、皮膚貫通システムとも部分的に呼ばれるマイクロニードルは、適用部位に対するアレイからの圧縮力によって皮膚に押し付けられて角質層を貫通し、それによって流体チャネルを生成し、その結果、活性物質を皮内に適用することができる。マイクロニードルシステムにおけるそのようなマイクロニードルアレイ、その調製、およびいくつかの活性物質を投与するためのその使用は、先行技術において公知である。

【0004】

マイクロニードルの分野における最近の開発の調査は、「ＥＸＰＥＲＴ ＯＰＩＮＩＯＮ ＯＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ ＰＡＴＥＮＴＳ ２０２０年、第３０巻、第６号、第４３３～４５２頁」で発行された、Ｍ．Ｌ．Ｂａｒｒｅｔｏ Ｑｕｅｉｒｏｚらによる論文「Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ ａｓ ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ：特許レビュー」で提供されている。とりわけ、固体の取り外し可能なマイクロニードル、コーティングされたマイクロニードル、自己溶解マイクロニードル、中空マイクロニードル、およびヒドロゲルを形成するマイクロニードルなどの様々なシステムが提示されており、特に、自己溶解マイクロニードルの概念は、最近注目されている。

【0005】

したがって、国際公開第２０１９／１１５８１５号は、複数のマイクロニードルを支持体上に含む、塩の形態の薬物の皮内適用に使用するためのマイクロニードルアレイを開示しており、このマイクロニードルは、塩の形態の少なくとも１つの薬物および少なくとも１つの生分解性ポリマーを含有する配合物を含む。

【0006】

「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ３１６（２０１９）３４－５２」で発行されたＡ．Ｄ．Ｐｅｒｍａｎａらの論文「Ｓｏｌｉｄ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ－ｂａｓｅｄ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ；Ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ ｌｙｍｐｈ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｆｉｌａｒｉａｓｉｓ」において、彼らは、リンパ系フィラリア症の治療のための自己溶解マイクロニードルの使用を記載している。

【0007】

国際公開第２０１９／０９２２５７号には、肝炎ワクチン接種のための皮内適用に使用するためのポリビニルピロリドンおよびＨＢｓＡｇの配合物を含むマイクロニードルアレイが記載されている。

【0008】

国際公開第２０１８／２２４５５９号には、制御放出のための皮内適用に使用するためのポリビニルピロリドンおよび少なくとも１つのグルカゴン様ペプチド類似体の配合物を含むマイクロニードルアレイが記載されている。

【0009】

国際公開第２０１９／２０２１７０号は、ポリビニルピロリドンが配合物の主成分である、インターフェロンの皮内適用に使用するための完全に溶解可能な配合物を含むマイクロニードルアレイに関する。

【0010】

特にタンパク質および核酸薬物の投与のために提供されるマイクロニードルでは、現在承認されているガンマ線滅菌などの滅菌方法では、投与される薬物の分解が生じるため、無菌製品の提供が課題となっている。したがって、無菌製品を入手するには、高価で複雑な無菌製造が必要である。

【0011】

この問題に対処するために、米国特許出願公開第２０１７／００２８１８４号明細書は、電位を有する材料からマイクロニードルを作製することによって達成される、ｉｎ－ｓｉｔｕアノードおよびカソードを有するマイクロニードルシステムを提案している。マイクロニードルを調製するために使用される金属は、殺菌特性を有することが報告されている。

【0012】

欧州特許第３６６９９２９号明細書は、唇をふっくらとさせるためのマイクロニードルアレイを記載しており、前述のマイクロニードルは、水溶性ポリマーに加えて殺菌剤を含有し得る。

【0013】

米国特許出願公開第２０１９／０３５８４４１号明細書には、基材と、２つ以上のマイクロニードルを含むマイクロニードルマトリックスであって、各マイクロニードルが、基部と、担体生体可溶性材料と活性成分との混合物で充填された円錐形の鋭い端部と、互いに幾何学的に交差し、生体可溶性材料で充填された鋭い端部と基部との間の複数のより広い円錐形の分岐部とを有するマイクロニードルマトリックスと、マイクロニードルマトリックス中のマイクロニードルの基部と内面とを接続し、外面で基材に取り付けられたベースフィルムとを含み、マイクロニードルの鋭い端部がマイクロニードルの分岐部の上に配置され、基材およびベースフィルムは可撓性材料で作製されている、マイクロニードルパッチが記載されている。

【0014】

国際公開第２０１１／１２７１４９号は、被験体において有効量の少なくとも１つ以上の生物活性または医薬的活性薬剤を制御放出する方法であって、組合せ生体材料を被験体に投与することを含み、組合せ生体材料は、組合せ生体材料基材および分解性ポリマーを含み、分解性ポリマーは、分解性ポリマーによって封入された１つ以上の生物活性または医薬的活性薬剤を含み、１つ以上の生物活性または医薬的活性薬剤は、１週間を超える期間にわたって被験体に送達される方法を開示している。

【0015】

国際公開第２０２１／０７７１１９号は、有機ケイ素第四級アンモニウム化合物、ならびにヒトおよび動物における局所医学療法のためのそれらの配合物を提供している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0016】

【特許文献1】国際公開第２０１９／１１５８１５号

【特許文献2】国際公開第２０１９／０９２２５７号

【特許文献3】国際公開第２０１８／２２４５５９号

【特許文献4】国際公開第２０１９／２０２１７０号

【特許文献5】米国特許出願公開第２０１７／００２８１８４号明細書

【特許文献6】欧州特許第３６６９９２９号明細書

【特許文献7】米国特許出願公開第２０１９／０３５８４４１号明細書

【特許文献8】国際公開第２０１１／１２７１４９号

【特許文献9】国際公開第２０２１／０７７１１９号

【非特許文献】

【0017】

【非特許文献1】Ｍ．Ｌ．Ｂａｒｒｅｔｏ Ｑｕｅｉｒｏｚら、「Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ ａｓ ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ：特許レビュー」、ＥＸＰＥＲＴ ＯＰＩＮＩＯＮ ＯＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ ＰＡＴＥＮＴＳ ２０２０年、第３０巻、第６号、第４３３～４５２頁

【非特許文献2】Ａ．Ｄ．Ｐｅｒｍａｎａら、「Ｓｏｌｉｄ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ－ｂａｓｅｄ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ；Ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ ｌｙｍｐｈ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｆｉｌａｒｉａｓｉｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ３１６（２０１９）３４－５２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0018】

先行技術で行われた包括的な努力にもかかわらず、マイクロニードルが使用される場合、皮膚に病原体を導入することによる感染の残存リスクが依然として存在する。したがって、本発明の目的は、このリスクをさらに低減することができ、多くの有効成分を投与するのに好適なマイクロニードルアレイを提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0019】

本発明の範囲内で、驚くべきことに、この目的は、マイクロニードルが生分解性ポリマーおよび殺菌剤を含有する共配合物から形成されるマイクロニードルアレイによって達成されることが見出された。

【発明を実施するための形態】

【0020】

したがって、本発明は、第一に、複数のマイクロニードルを支持体上に含む、皮内適用において使用するためのマイクロニードルアレイであって、前述のマイクロニードルは、生分解性ポリマーと、活性物質と、少なくとも１つのグアニド基および／またはビグアニド基を有する殺菌剤とを含有する共配合物から形成される、マイクロニードルアレイに関する。
本発明によるマイクロニードルアレイは、マイクロニードルの高価な無菌製造を省くことができるという利点を有する。むしろ、「低バイオバーデン」環境で製造されているにもかかわらず、本発明によるマイクロニードルアレイは、感染のリスクをさらに最小限に抑えるために必要な無菌性を有する。

【0021】

先行技術で提案された解決策とは対照的に、すなわちマイクロニードル内の空洞に殺菌剤を収容するために、本発明の殺菌剤はマイクロニードルのポリマーマトリックスに一体化および／または埋め込まれ、直ちに利用可能である。さらに、本発明による解決策は、マイクロニードル内に設けることができる空洞を、殺菌剤によって塞がれるのではなく、さらなる活性物質を収容するために使用することができるという利点を提供する。

【0022】

殺菌剤は、生分解性ポリマーのポリマーマトリックスへの有利な組込みに加えて、様々な一般的な薬物との高い適合性も示すグアニドおよびビグアニドのクラスからの化合物の群から選択される。

【0023】

本発明の範囲内で、殺菌剤は、対応する化合物がその化学構造中に以下の構造要素を有する場合、グアニド基を有すると言われる。

【0024】

【化1】

【0025】

「ビグアニド基を有する殺菌剤」は、以下の構造要素を有する化合物を意味する。

【0026】

【化2】

【0027】

グアニドおよびビグアニドは、先行技術において抗菌活性物質として知られている。グアニドおよびビグアニドは、モノマーとして、または好ましくはポリマーとして、すなわちポリグアニドおよび／またはポリビグアニドとして使用することができる。好ましい実施形態では、グアニドおよび／またはビグアニドは、水溶性の生理学的に許容される塩の形態である。より好ましくは、グアニドおよびビグアニドは、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩または臭化水素酸塩の形態である。

【0028】

殺菌剤としてポリビグアニドを使用した場合、他の薬物との適合性および殺菌活性に関して特に良好な結果が観察された。したがって、前述の殺菌剤がポリビグアニド、好ましくはクロルヘキシジンおよび／またはポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、特にポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）である本発明の実施形態が好ましい。

【0029】

本発明によるマイクロニードルアレイは、特に、化粧料的および医薬的活性物質、特に医薬的活性物質の経皮投与のために提供される。それらは、マイクロニードルが作製される均質な配合物として前述の活性物質が殺菌剤および生分解性ポリマーと共に存在するという利点を提供する。活性物質および殺菌剤は、ポリマーを溶解することによって放出され、したがって投与部位で直接利用可能である。
したがって、前述の活性物質、特に薬剤は、マイクロニードルまたはマイクロアレイの配合物のマトリックスに一体化されるかまたは組み込まれる。さらに、少なくとも１つの活性物質、特に薬剤をマイクロニードルまたは支持体に適用することができる。しかしながら、前述の活性物質、特に薬剤はマイクロニードルの成分であり、その目的のためにマイクロニードル、特にマイクロニードルの先端部に一体化されるかまたは組み込まれることが好ましい。

【0030】

本発明に従って使用される活性物質には、特に、ＥＵ指令２００１／８３／ＥＧ（ヒト使用のための医薬品に関するコミュニティコード）で定義されている薬剤が含まれる。

【0031】

本発明の範囲内で、本発明によるマイクロニードルアレイは、様々な活性物質を投与するのに好適であることが見出された。したがって、最初の実験では、薬物活性の減少を観察することができなかった。好ましくは、活性物質は医薬的活性物質である。好ましくは、活性物質は、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗生物質、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、血圧降下剤、抗炎症剤、抗新生物剤、抗不安剤、核酸、免疫賦活物質、免疫抑制剤、ビタミン、ホルモン、ペプチド、タンパク質、およびワクチンからなる群から選択される。特に、前述の活性物質は、ワクチン、鎮痛剤、またはインスリンである。さらにより好ましくは、活性物質はワクチンである。

【0032】

さらに好ましい実施形態では、前述の活性物質は核酸、特にｍＲＮＡおよびサイレンサーｍＲＮＡである。

【0033】

好ましい実施形態では、前述の活性物質は脂質ナノ粒子の形態である。活性物質は、独立して、またはいくつかの活性物質の組合せで使用することができる。

【0034】

好ましい実施形態では、マイクロニードルは多層構造を有し、各層は生分解性ポリマーから形成される。好ましくは、少なくとも１つの層は、生分解性ポリマー、活性物質、および殺菌剤を含有する配合物から形成される。特に好ましい実施形態では、この層がマイクロニードルの最外層を形成する。好ましい実施形態では、少なくとも１つの内層は、生分解性ポリマー、および殺菌剤を含有する配合物から形成される。このようにして、殺菌剤の持続放出を達成することができる。

【0035】

別の、代替的に好ましい実施形態では、マイクロニードルの最外層は、生分解性ポリマー、および殺菌剤を含有する配合物から形成される。このようにして、殺菌剤は、活性物質が放出される前であっても、投与部位でその活性を示すことができる。

【0036】

本発明によるマイクロニードルは、生分解性ポリマーを含有する配合物から作製される。より好ましくは、マイクロニードルは、生分解性ポリマー、活性物質、および殺菌剤の共配合物から作製される。実際の適用において、それ自体で溶解するマイクロニードルアレイは、特に有利であることが証明されている。特に、これらは、投与後に皮膚に残存し、活性物質の放出に伴って溶解するマイクロニードルアレイである。マイクロニードルは皮膚内に留まるため、適用時間を短くすることができ、例えば、支持体材料による皮膚表面の刺激を回避することができる。さらに、この方法は、活性物質の即時的かつ持続的な放出を可能にする。マイクロニードルが皮膚内に留まるのに好適であるためには、それらを調製するために使用される材料は、一方では毒物学的に安全でなければならず、他方では自己溶解性でなければならない。この特性の組合せは、特にマイクロニードルが特定の生分解性ポリマーで作製されている場合に達成される。

【0037】

したがって、前述の生分解性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース、デキストラン、グリカン、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、乳酸および／またはグリコール酸などのα－ヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ならびにそれらとポリエチレングリコール、ポリ無水物、ポリ（オルソ）エステル、ポリウレタン、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、およびポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）とのコポリマーからなる群から選択される実施形態が好ましい。特に好ましい実施形態では、前述の生分解性ポリマーは、ポリビニルピロリドンおよびデキストランから選択される。

【0038】

マイクロニードルアレイは、患者の皮膚を介してまたはその中に物質を送達するために多数のマイクロニードルを有することができ、前述のマイクロニードルアレイは患者の皮膚に適用される。マイクロニードルアレイの各マイクロニードルは、好ましくは、２つの端部を有する長いシャフトを有し、シャフトの一端は、マイクロニードルがシート状支持体に取り付けられるか、またはマイクロニードルがシート状支持体に一体化されるマイクロニードルの基部である。基部と対向するシャフトの端部は、マイクロニードルが可能な限り容易に皮膚を貫通することを可能にするために、テーパ状の設計を有することが好ましい。中空マイクロニードルは、マイクロニードルの基部からマイクロニードルの先端部またはマイクロニードルのほぼ先端部まで延びる少なくとも１つの通路またはチャネルまたは少なくとも１つの孔を有し得る。通路は、好ましくは円形断面を有する。

【0039】

マイクロニードルは、円形の断面を有するか、円形ではない断面、例えば三角形、四角形または多角形の断面を有するシャフトを有することができる。シャフトは、ニードル基部からニードル先端部まで、またはほぼニードル先端部まで延びる通路またはいくつかの通路を有することができる。マイクロニードルは、フック（またはバーブ）として形成されてよく、かかるマイクロニードルのうちの１つ以上は、かかるフックのうちの１つ以上を有する。さらに、マイクロニードルは、例えば、独国特許出願公開第１０３５３６２９号明細書に記載されているように、回転運動が加えられたときに皮膚内への貫通を容易にする螺旋形状および回転可能なマウントを有することができ、特に表皮中の所望の貫通深さで皮膚内に固定することができる。

【0040】

マイクロニードルの直径は、通常１μｍ～５００μｍ、好ましくは１０μｍ～１００μｍである。通路の直径は、通常３μｍ～８０μｍであり、好ましくは液体の材料、溶液および調製物の通過に好適である。マイクロニードルの長さは、通常１０μｍ～１０００μｍ、特に１００μｍ～５００μｍである。

【0041】

マイクロニードルは、その基部を介してシート状支持体に取り付けられるか、またはシート状支持体に一体化される。マイクロニードルは、好ましくは、支持体の表面に対して本質的に垂直に立つように提供される。マイクロニードルは、規則的または不規則な配置を有し得る。いくつかのマイクロニードルのアレイは、異なる断面形状、異なるサイズの直径、および／または異なる長さを有するマイクロニードルを有し得る。前述のいくつかのマイクロニードルのアレイは、中空マイクロニードルのみを有し得る。アレイは、両方とも固体マイクロニードルを含むことができ、液体封入体によって浸透された固体マイクロニードルなどの部分的に固体の複合材料を有することができる。

【0042】

マイクロニードルアレイはシート状支持体を有してもよく、前述の支持体は本質的にディスク状、板状またはシート状の基本形状を有する。支持体は、円形、楕円形、三角形、四角形または多角形の基本領域を有することができる。支持体は、異なる材料、例えば、金属、セラミック材料、半導体、有機材料、ポリマー、または複合材料で作製され得る。支持体を調製するのに好適な材料として、好ましくは、シートまたはシート状材料、例えば、好ましくはポリエチレン（ＰＥ）もしくはポリプロピレン（ＰＰ）から作製される微孔性膜、または好ましくはエチレン／酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）もしくはポリウレタン（ＰＵ）から作製される拡散膜が挙げられ得る。支持体を調製するのに好適な材料は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などのポリエステル、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリエーテルケトン（ＰＥＫ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）、ポリエチレン（ＰＥ）およびポリプロピレン（ＰＰ）などのポリオレフィン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ならびに水和セルロースまたは酢酸セルロースなどのセルロース系ポリマーからなる群から選択され得る。支持体を調製するのに好適な材料はまた、アルミニウム、鉄、銅、金、銀、白金、上述の金属の合金、および他の医薬的に許容される金属箔、または蒸着金属でコーティングされたシートからなる金属の群から選択され得る。

【0043】

好ましくは、支持体は、可撓性材料、例えばプラスチックで作製される。可撓性材料で作製された支持体は、非可撓性材料で作製された支持体と比較して、皮膚表面およびその曲率により良好に適合することができる。これにより、マイクロニードルアレイと皮膚とのより良好な接触が達成され、マイクロニードルアレイの信頼性が向上する。

【0044】

好ましい実施形態では、支持体に殺菌剤を設けることもできる。

【0045】

本発明はさらに、本発明による前述のマイクロニードルアレイを調製するプロセスであって、特に、マイクロニードルが生分解性ポリマーから作製され、特にそれからなり、殺菌剤がポリマーマトリックスに埋め込まれていることを特徴とするプロセスに関する。

【0046】

本発明によるプロセスは、以下の工程、
ａ）生分解性ポリマーと、活性物質と、少なくとも１つのグアニド基および／またはビグアニド基を有する殺菌剤とを含む液体配合物を提供すること、
ｂ）調製されるマイクロニードルアレイのネガプリントに対応する可撓性成形型にこの配合物を充填すること、
ｃ）この配合物を成形型内で乾燥させること、および
ｄ）乾燥したマイクロニードルアレイを脱型することを含む。

【0047】

好ましい実施形態では、生分解性ポリマーおよび／または殺菌剤は、提供される液体配合物中のそのモノマーの形態である。

【0048】

マイクロニードルアレイを形成するための可撓性成形型中での配合物の前述の乾燥は、当業者に既知の方法で、好ましくは加熱および／または換気によって行われ得る。

【0049】

配合物中の殺菌剤は、好ましくはポリマーマトリックスへの組込みを可能にする量であるが、マイクロニードルによる感染のリスクを最小限に抑えるのに十分な殺菌効果を達成する。好ましい実施形態では、液体配合物中の殺菌剤の量は、液体配合物１ｍｌに基づいて、それぞれ１００～６００μｇ、好ましくは１５０～５５０μｇ、特に２００μｇまたは４００μｇである。

【0050】

好ましい実施形態では、さらなる配合物を可撓性成形型に組み込んで多層構造を形成することができる。

【0051】

本発明はさらに、マイクロニードルアレイ、特に経皮適用のためのマイクロニードルアレイを調製するための、生分解性ポリマー、活性物質、ならびに少なくとも１つのグアニド基および／またはビグアニド基を有する殺菌剤を含有する配合物の使用に関する。

【0052】

本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これは決して本発明の思想を限定するものとして理解されるべきではない。

【実施例】

【0053】

本発明によるマイクロニードルアレイの抗菌活性を、阻害領域試験によって試験した。そこで、生分解性ポリマーとしてデキストラン、および２００μｇ／ｍｌのＰＨＭＢを含有する配合物からマイクロニードルアレイを調製し、細菌を含む寒天プレートに塗布した。２４時間のインキュベーション期間後、マイクロニードルアレイ周囲の細菌増殖の減少の尺度としての阻害領域の形成を明確に見ることができ、マイクロアレイの接触部位はそれぞれ白色の点でマークされている。驚くべきことに、既に１ヶ月間保存したマイクロニードルアレイでも同じ結果が得られた。

【図面の簡単な説明】

【0054】

【図1】緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対する本発明によるマイクロニードルアレイの抗菌効果を示す図である。

【図2】黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）に対する本発明によるマイクロニードルアレイの抗菌効果を示す図である。

【0055】

さらに、例示的な活性物質としてＢ型肝炎Ｓ抗原（ＨＢｓＡｇ）を使用し、殺菌剤としてＰＨＭＢを使用して、配合物に含まれる他の活性物質に対する殺菌剤の影響を試験した。殺菌剤がＨＢｓＡｇの完全性に悪影響を及ぼす場合、これはＨＢｓＡｇ特異的ＥＬＩＳＡにおける薬物の結合の減少に現れると考えられることから、本発明によるマイクロニードルアレイを、マイクロアレイあたりのデキストランおよび２００μｇ／ｍｌまたは４００μｇ／ｍｌのＰＨＭＢおよび２０μｍｏｌのＨＢｓＡｇの配合物から調製し、測定した。ＥＬＩＳＡとして、Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ製のＨＢｓＡｇ ＥＬＩＳＡキットを使用した。結果を図３に要約し、これは、２００μｇ／ｍｌおよび４００μｇ／ｍｌのＰＨＭＢをそれぞれ含む本発明による２つのマイクロアレイ、およびＰＨＭＢを含まない対照試験シリーズを示す。ＥＬＩＳＡで見出される量が少ないほど、殺菌剤が活性物質に及ぼす影響が大きい。図３のデータから分かるように、対照とＰＨＭＢ含有検体との間で抗原結合の有意差は見られない。

【図1】

【図2】

【図3】

【手続補正書】

【提出日】2024-03-12

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

複数のマイクロニードルを支持体上に含む、皮内適用において使用するためのマイクロニードルアレイであって、前記マイクロニードルは、生分解性ポリマーと、活性物質と、少なくとも１つのグアニド基および／またはビグアニド基を有する殺菌剤とを含有する共配合物から形成されることを特徴とする、マイクロニードルアレイ。

【請求項2】

前記殺菌剤は、ポリビグアニド、好ましくはクロルヘキシジンおよび／またはポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、特にポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）であることを特徴とする、請求項１に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。

【請求項3】

前記活性物質は、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗生物質、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、血圧降下剤、抗炎症剤、抗新生物剤、抗不安剤、核酸、免疫賦活物質、免疫抑制剤、ビタミン、ホルモン、ペプチド、タンパク質、およびワクチンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１～２の少なくとも一項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。

【請求項4】

前記活性物質は、エンベロープ脂質ナノ粒子の形態であることを特徴とする、請求項１～２の少なくとも一項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。

【請求項5】

前記生分解性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース、デキストラン、グリカン、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、乳酸および／またはグリコール酸などのα－ヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ならびにそれらとポリエチレングリコール、ポリ無水物、ポリ（オルソ）エステル、ポリウレタン、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、およびポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）とのコポリマーからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１～２の少なくとも一項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。

【請求項6】

以下の工程
ａ）生分解性ポリマーと、活性物質と、少なくとも１つのグアニド基および／またはビグアニド基を有する殺菌剤とを含む液体配合物を提供すること、
ｂ）調製されるマイクロニードルアレイのネガプリントに対応する可撓性成形型に前記配合物を充填すること、
ｃ）前記配合物を前記成形型内で乾燥させること、および
ｄ）乾燥したマイクロニードルアレイを脱型することを含む、請求項１～２の少なくとも一項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイを調製するプロセス。

【請求項7】

前記液体配合物中の殺菌剤の量は、前記配合物１ｍｌに基づいて、それぞれ１００～６００μｇ、好ましくは１５０～５５０μｇ、特に２００μｇまたは４００μｇであることを特徴とする、請求項６に記載のプロセス。

【請求項8】

マイクロニードルアレイを調製するための、生分解性ポリマー、活性物質、ならびに少なくとも１つのグアニド基および／またはビグアニド基を含む殺菌剤を含有する配合物の使用。

【国際調査報告】