特表 2024-527464 大環状ＴＡＫ１阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-25

(54)【発明の名称】大環状ＴＡＫ１阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20240718BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 31/395 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240718BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20240718BHJP

   C07D 495/14 20060101ALI20240718BHJP

   C07D 513/14 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20240718BHJP

   C07D 471/14 20060101ALI20240718BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20240718BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 157

A61P35/00

A61P29/00

A61P37/02

A61P43/00 111

A61P29/00 101

A61P19/02

A61P19/06

A61P1/04

A61P3/10

A61P9/10

A61P25/00

A61P35/02

A61K31/395

A61K31/496

C07D519/00 311

A61K31/551

C07D519/00 301

C07D495/14 CSP

C07D513/14

A61K31/5377

A61K31/4245

A61K31/4196

A61K31/4178

C07D471/14

C07D498/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023574222

(86)(22)【出願日】2022-06-29

(85)【翻訳文提出日】2024-01-29

(86)【国際出願番号】 EP2022067990

(87)【国際公開番号】W WO2023275199

(87)【国際公開日】2023-01-05

(31)【優先権主張番号】2109446.1

(32)【優先日】2021-06-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(31)【優先権主張番号】2203326.0

(32)【優先日】2022-03-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＪＡＶＡ

２．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】522425976

【氏名又は名称】アキリオン アーベー

【氏名又は名称原語表記】ＡＱＩＬＩＯＮ ＡＢ

(74)【代理人】

【識別番号】100073184

【弁理士】

【氏名又は名称】柳田 征史

(74)【代理人】

【識別番号】100175042

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 秀明

(74)【代理人】

【識別番号】100224775

【弁理士】

【氏名又は名称】南 毅

(72)【発明者】

【氏名】ヨハンソン，マーティン ハンス

(72)【発明者】

【氏名】スヴェンソン，ボー

(72)【発明者】

【氏名】ボルグストローム，ビョルン

(72)【発明者】

【氏名】パウルセン，フィリップ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB14

4C086CB22

4C086CB27

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA45

4C086ZA68

4C086ZA96

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZB15

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC35

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体を提供し、ここで、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、Ａ、Ｘ、及びＹは、明細書に定義されている通りである。該化合物は、セリン／スレオニンキナーゼであるＴＡＫ１の強力な阻害剤である。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物；医薬として使用するための（例えば、がん、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患から選択される症状の治療又は予防のための）式（Ｉ）の化合物；並びに、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む、疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、若しくはその互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物：

【化1】

［式中、
Ａは、６員の芳香環、又はＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ若しくは２つの原子を含む５～６員の芳香族複素環であり；
Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３はＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｘは、直鎖状Ｃ_２－８アルキレンであって、任意選択的に、ハロゲン；ＯＨ；Ｃ_３－６シクロアルキル；１つ以上のハロゲン又はＯＨで任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキル；及び、前記直鎖状Ｃ_２－８アルキレンの原子と一緒になって３員又は４員のシクロアルキル基を形成する前記直鎖状Ｃ_２－８アルキレンの同じ炭素原子に結合した２つの基で置換されるか；及び／又は任意選択的に、前記アルキレンの１つ以上の炭素原子がＯ、ＮＨ、及びＳから独立して選択される基で置換される、直鎖状Ｃ_２－８アルキレンであり；
ＹはＮＨ又はＯであり；
Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ；Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_２－６アルケニル；Ｃ_２－６アルキニル；ＯＣ_１－６アルキル；ＯＣ_２－６アルケニル；ＯＣ_２－６アルキニル；－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－Ｃ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；－ＯＣ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；及び、－Ｒ^ｂから独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、任意選択的に１つ以上のＲ^ｂ基で置換され；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、又はＯＣ_１－６アルキルであり、ここで、前記アルキルは任意選択的に１つ以上のハロゲンで置換され；
ここで、
Ｒ^ａは、Ｃ_３－８シクロアルキル、又はＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含む３～１２員の複素環から選択され；前記シクロアルキル又は複素環は、任意選択的に、Ｃ_１－４アルキレンで架橋されるか、及び／又はＣ_１－４アルキル；３～６員の複素環（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含むもの）；Ｃ_３－６シクロアルキル；ＯＣ_１－４アルキル；Ｏ－（３～６員の複素環（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含むもの））；ＯＣ_３－６シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－４アルキル；ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；及び、－Ｃ_１－４アルキレン－ＯＣ_１－４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換され；ここで、Ｒ^ａにおける前記アルキル、アルキレン、複素環、又はシクロアルキルは、任意選択的に、ハロゲン；ＯＨ；Ｏ；ＳＨ；ＮＨ_２；ＮＨＣ_１－４アルキル；又は、Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２から独立して選択される１つ以上の基によって置換され；かつ
各Ｒ^ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ；ＳＲ^ｃ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＮＯ_２；ＣＮ；ＮＲ^ｃＲ^ｄ；Ｎ（Ｒ^ｃ）ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル；Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ；ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ；ハロゲン；ＳＨ；ＮＨ_２；及び、ＯＨから独立して選択され；前記アルキルは、任意選択的に、ハロゲン、ＳＨ、ＮＨ_２、及びＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されるか、及び／又は任意選択的に、前記アルキル中の１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、及びＳから独立して選択される基で置換され；かつ
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、Ｈ；Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_２－６アルケニル；Ｃ_２－６アルキニル；－Ｃ_１－４アルキレン－ＯＣ_１－４アルキル；及び、Ｃ_３－８シクロアルキルから独立して選択され；前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルは、任意選択的に、ハロゲン、ＳＨ、ＮＨ_２、ＯＨ、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基で置換されるか、及び／又は任意選択的に、前記アルキル中の１つ以上の炭素原子がＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される原子で置換される］。

【請求項2】

Ｘが直鎖状Ｃ_４－８アルキレンであり、好ましくはＸが直鎖状Ｃ_５－６アルキレンであり、より好ましくはＸが直鎖状Ｃ_５アルキレンである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記Ｘ中のアルキレンの１つ又は２つの炭素原子がＯ、ＮＨ、及びＳから独立して選択される基で置換され、好ましくは前記Ｘ中のアルキレンの１つの炭素原子がＯ又はＮＨで置換され、例えばＸが－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－でありうる、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｘが、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、及びＣ_１－６アルキルから独立して選択された１つ、２つ、又は３つの基で置換され、好ましくはＸが１つのメチル基で置換され、例えばＸが－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_４－でありうる、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１がＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^２がＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^１がＨであり；かつ
Ｒ^２が、－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－メチレン－Ｒ^ａ；又は、－Ｒ^ｂである、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１が、メチル；－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－メチレン－Ｒ^ａ；又は、－Ｒ^ｂであり；かつ
Ｒ^２がＨである、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１及びＲ^２が、メチル；－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－メチレン－Ｒ^ａ；又は、－Ｒ^ｂから独立して選択される、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^ａが、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキソピペリジニル、ホモピペラジニル、ピリジニル、オキソジヒドロピリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル（azetidineyl）、トリアゾリル、オキサジアゾレニル（oxadiazolenyl）、イミダゾリル（imidazoleyl）、オキサゾリジノニル（oxazolidinoneyl）から選択される複素環であるか、又はＮ及びＯからなる群より選択される１つ又は２つの原子を含む９～１１員のスピロ環複素環であり、前記複素環又はスピロ環複素環は、任意選択的に、Ｃ_１－４アルキレンで架橋されるか、及び／又はメチル、エチル、３～４員の複素環（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つの原子を含むもの）；Ｃ_３－６シクロアルキル；Ｏ－（３～６員の複素環（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含むもの））；ＯＣ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－４アルキル；ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；又は、－Ｃ_１－４アルキレン－ＯＣ_１－４アルキルから独立して選択される１つの基で置換され；ここで、前記アルキル、アルキレン、複素環、スピロ環複素環（例えば、非芳香族スピロ環複素環）、又はシクロアルキルは、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、及びＯＨからなる群より独立して選択される１つ以上の基によって置換される、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^ａが次からなる群より選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物：

【化2-1】

【化2-2】

【化2-3】

【請求項12】

Ｒ^ｂが、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ；ＳＲ^ｃ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＮＯ_２；ＣＮ；ＮＲ^ｃＲ^ｄ；Ｎ（Ｒ^ｃ）ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル；Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ；Ｆ；Ｃｌ；ＳＨ；ＮＨ_２；又は、ＯＨから独立して選択され；前記アルキルが、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、ＳＨ、ＮＨ_２、及びＯＨから独立して選択される１つ又は２つの基で置換され；好ましくは、Ｒ^ｂがＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^ｃ及びＲ^ｄが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、及び－Ｃ_１－２アルキレン－ＯＣＨ_３から独立して選択され、好ましくは、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄの各々がメチルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－４アルキル、又はＯＣ_１－４アルキルであり、好ましくはＲ^３がＨ又はＦであり、より好ましくはＲ^３がＨである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

Ａがフェニル又はチエニルであり、好ましくはＡがフェニルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｗ_１及びＷ_２の各々がＣＨであり、Ｗ_３がＣＨ又はＮであり、好ましくはＷ_１、Ｗ_２、Ｗ_３の各々がＣＨである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

１～６個の水素原子の各々が重水素原子で置換され、各重水素が、少なくとも１モル％、５モル％、１０モル％、５０モル％、９０モル％、又は９８モル％の重水素存在量レベルを有する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

前記化合物が次からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物：
１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロドデカファン－３，５－ジオン（実施例１）；
１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２）；
１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例３）；
１^５－メチル－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例４）；
１^１Ｈ－９－オキサ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例５）；
１１－メチル－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例６）；
１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキシレート（実施例７）；
１１－メチル－１^７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８）；
４－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例９）；
１^７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０）；
１^５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１）；
１^５－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１２）；
４－（３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^５－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例１３）；
４－（３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例１４）；
１１－メチル－１^７－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１５）；
１^５－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１６）；
１^７－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１７）；
（Ｅ）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（実施例１８）；
（Ｅ）－１^７－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１９）；
（Ｒ，Ｅ）－１^７－（２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２０）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２１）；
（Ｅ）－１^７－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２２）；
（Ｒ，Ｅ）－１^７－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２３）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２４）；
（Ｅ）－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２５）；
（Ｅ）－１^７－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２６）；
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例２７）；
（Ｅ）－１^７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２８）；
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２９）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例３０）；
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例３１及び３２）；
（（Ｅ）－３－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－イル）ピリジン１－オキシド（実施例３３）；
（Ｅ）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例３４）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例３５及び３６）；
（Ｅ）－１^７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例３７）；
（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボニル）グリシン酸メチル（実施例３８）；
（Ｅ）－Ｎ－シクロブチル－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例３９）；
（Ｅ）－１^７－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例４０）；
（Ｅ）－Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例４１）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例４２）；
（Ｅ）－１^７－（アゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例４３）；
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例４４）；
（Ｅ）－Ｎ－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－イル）アセトアミド（実施例４５）；
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－スルホンアミド（実施例４６）；
（Ｅ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例４７及び４８）；
（Ｅ）－１^７－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例４９及び５０）；
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１０－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例５１及び５２）；
（Ｓ，Ｅ）－１^６－クロロ－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例５３及び５４）；
（Ｒ，Ｅ）－１^６－クロロ－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例５５及び５６）；
（Ｒ，Ｅ）－１^７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例５７）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソピペリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例５８～６１）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例６２及び６３）；
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ_３）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例６４）；
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例６５）；
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例６６）；
（Ｅ）－１１－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例６７及び６８）；
（Ｒ，Ｅ）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例６９）；
（（Ｅ）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例７０及び７１）；
（Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例７２及び７３）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例７４）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（（Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例７５及び７６）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（（Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例７７及び７８）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例７９及び８０）；
（Ｅ）－１^７－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８１及び８２）；
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８３及び８４）
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８５及び８６）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８７）；
（Ｅ）－１^７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８８及び８９）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９０及び９１）；
（Ｅ）－１^７－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９２及び９３）；
（Ｒ，Ｅ）－１^７－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９４）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９５）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９６）；
（Ｅ）－１^６－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９７）；
（Ｅ）－１^６－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９８）；
（Ｅ）－１^５－フルオロ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９９）；
（Ｅ）－１^６－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１００）；
（Ｅ）－１^６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０１）；
（Ｅ）－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０２）；
（Ｅ）－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０３）；
（１^２Ｅ，４^２Ｚ）－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（４，２）－チオフェンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０４）；
（Ｅ）－４^６－フルオロ－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０５）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０６）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（３－シクロプロポキシアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０７）；
（１^２Ｚ，４^２Ｅ）－Ｎ，Ｎ，５－トリメチル－２，１１－ジオキソ－４^２，４^３－ジヒドロ－４^１Ｈ－３，１０－ジアザ－１（４，２）－チアゾラ－４（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾルアシクロウンデカファン－４^７－カルボキサミド（実施例１０８及び１０９）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１０）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１１）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１２）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１３）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１４）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１５）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１６）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（７，７－ジフルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１７）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ_３）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例１１８）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１９）；
（１１Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１７－（１－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１２０及び１２１）；
（Ｓ，Ｅ）－１^４－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１２２）；
（Ｓ，Ｅ）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例１２３）；
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例１２４）；
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－１^５－（モルフォリノメチル）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例１２５）；
（１１Ｓ，Ｅ）－１^４－（３－フルオロ－２－オキソピロリジン－１－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１２６及び１２７）；
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^４－カルボキサミド（実施例１２８）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１２９）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^４－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１３０）；
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’，５’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１１’－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン］－７’－カルボキサミド（実施例１３１）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１３２及び１３３）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（４－イソプロピル－５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１３４）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１３５及び１３６）；
（Ｅ）－１^７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１３７及び１３８）；
（Ｅ）－１^７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１３９及び１４０）；
（Ｅ）－１^７－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１４１及び１４２）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－（オキセタン－３－イル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１４３及び１４４）；
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例１４５）；
（１１Ｓ，Ｅ）－１^７－（３－フルオロ－２－オキソピロリジン－１－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１４６）；及び
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１４７）。

【請求項19】

請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項20】

医薬として使用するための請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１９に記載の組成物。

【請求項21】

がん、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患から選択される病状の治療又は予防に使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１９に記載の組成物。

【請求項22】

ＴＡＫ１の阻害によって治療又は予防されうる疾患又は障害の治療又は予防に使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１９に記載の組成物。

【請求項23】

がん、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患から選択される病状の治療又は予防に用いられる医薬の製造における、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【請求項24】

請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１９に記載の組成物を、それらを必要とする対象に投与するステップを含む、治療又は予防の方法。

【請求項25】

前記対象が、がん、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患から選択される病状を有する、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記炎症性疾患又は自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、関節リウマチ、変形性関節症、痛風、乾癬性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、糖尿病、マラリア、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、ＩＬ－１受容体拮抗物質の欠損（ＤＩＲＡ）、及び高ＩｇＤ症候群（ＨＩＤＳ）、心筋梗塞、再灌流、虚血、脳卒中、多発性硬化症、又は全身性硬化症である、請求項２１に記載の使用、請求項２３に記載の使用、又は請求項２５に記載の方法のための化合物。

【請求項27】

前記がんがＫＲＡＳ遺伝子の突然変異に関連するものであり、例えば前記がんがＫＲＡＳ依存性がんに分類されるものである、請求項２１に記載の使用、請求項２３に記載の使用、又は請求項２５に記載の方法のための化合物。

【請求項28】

前記がんが、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、又はリンパ腫である、請求項２１に記載の使用、請求項２３に記載の使用、又は請求項２５に記載の方法のための化合物。

【請求項29】

特発性肺線維症、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される病状の治療又は予防に使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１９に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。本発明の化合物及び組成物は、セリン／スレオニンキナーゼであるＴＡＫ１の阻害によって治療又は予防することができる疾患又は障害の治療又は予防に有用である。

【背景技術】

【0002】

ＴＡＫ１（形質転換成長因子β活性化キナーゼ１、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ７、ＭＡＰ３Ｋ７）は、ＭＡＰＫキナーゼキナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ）ファミリに属するセリン／スレオニンキナーゼである。ＴＡＫ１は元々、ＴＧＦ－βシグナル伝達に関与するキナーゼとして同定された（非特許文献１）。その後、ＴＡＫ１が、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、トール様受容体（ＴＬＲ）リガンド、及びインターロイキン１ベータ（ＩＬ－１β）などの炎症誘発性サイトカインによって刺激される免疫プロセスの活性化を媒介することが示された（非特許文献２）。活性化に応答して、ＴＡＫ１は、核因子κＢ（ＮＦ－κＢ）、ｃ－Ｊｕｎ Ｎ－末端キナーゼ（ＪＮＫ）、及びｐ３８経路の活性化を仲介する（非特許文献３に掲載）。

【0003】

ＴＡＫ１の阻害剤は、関節リウマチ（非特許文献４）、膵臓がん（非特許文献５）、及び大腸炎（非特許文献６）のモデルにおいて可能性が示されている。ＴＡＫ１の阻害は、ＫＲＡＳ（キルステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ）依存性がんの治療の可能性も示している（非特許文献７）。

【0004】

ＴＡＫ１のさまざまな阻害剤が当技術分野で記載されており、例えば、一連のＴＡＫ１阻害剤が非特許文献８、特許文献１（Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅら）、及び特許文献２（Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅら）に開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】米国特許出願公開第２０１８／０１０５５００号明細書

【特許文献2】米国特許出願公開第２０１９／０２６３７５９号明細書

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Yamaguchi et al., Science, 1995, 270, 2008-2011

【非特許文献2】Sato et al., Nat Immunol, 2005, 6 (11), 1087-95

【非特許文献3】Dai et al., Life, 2012, 64(10), 825-834

【非特許文献4】Scarneo et al., Arthritis Research & Therapy, 2019, 21(292)

【非特許文献5】Melisi et al., J Natl Cancer Inst, 2011, 103:1190-1204

【非特許文献6】Liu et al., Physiol Rep, 2017, 5(7), e13181

【非特許文献7】Singh et al., Cell. 2012, 148(4), 639-650

【非特許文献8】Totzke et al. (Cell Chem Biol. 2017, 24(8), 1029-1039)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

しかしながら、知られているＴＡＫ１阻害剤の多くは、不十分な水溶解度、不十分なＴＡＫ１に対する選択性、及び／又は不十分な細胞活性を示している。したがって、有益な特性を有するさらなるＴＡＫ１阻害剤が当技術分野で必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくはその互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する：

【0009】

【化1】

【0010】

［式中、
Ａは、６員の芳香環、又はＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ若しくは２つの原子を含む５～６員の芳香族複素環であり；
Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３はＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｘは、直鎖状Ｃ_２－８アルキレンであって、任意選択的に、ハロゲン；ＯＨ；Ｃ_３－６シクロアルキル；１つ以上のハロゲン又はＯＨで任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキル；及び、前記直鎖状Ｃ_２－８アルキレンの原子と一緒になって３員又は４員のシクロアルキル基を形成する前記直鎖状Ｃ_２－８アルキレンの同じ炭素原子に結合した２つの基で置換されるか；及び／又は任意選択的に、前記アルキレンの１つ以上の炭素原子がＯ、ＮＨ、及びＳから独立して選択される基で置換される、直鎖状Ｃ_２－８アルキレンであり；
ＹはＮＨ又はＯであり；
Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ；Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_２－６アルケニル；Ｃ_２－６アルキニル；ＯＣ_１－６アルキル；ＯＣ_２－６アルケニル；ＯＣ_２－６アルキニル；－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－Ｃ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；－ＯＣ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；及び、－Ｒ^ｂから独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、任意選択的に１つ以上のＲ^ｂ基で置換される；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル又はＯＣ_１－６アルキルであり、ここで、前記アルキルは任意選択的に１つ以上のハロゲンで置換され；
ここで、
Ｒ^ａは、Ｃ_３－８シクロアルキル、又はＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含む３～１２員の複素環から選択され；前記シクロアルキル又は複素環は、任意選択的に、Ｃ_１－４アルキレンで架橋されるか、及び／又はＣ_１－４アルキル；３～６員の複素環（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含むもの）；Ｃ_３－６シクロアルキル；ＯＣ_１－４アルキル；Ｏ－（３～６員の複素環（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含むもの））；ＯＣ_３－６シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－４アルキル；ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；及び、－Ｃ_１－４アルキレン－ＯＣ_１－４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換され；ここで、Ｒ^ａにおける前記アルキル、アルキレン、複素環、又はシクロアルキルは、任意選択的に、ハロゲン；ＯＨ；Ｏ；ＳＨ；ＮＨ_２；ＮＨＣ_１－４アルキル；又は、Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２から独立して選択される１つ以上の基によって置換され；
各Ｒ^ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ；ＳＲ^ｃ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＮＯ_２；ＣＮ；ＮＲ^ｃＲ^ｄ；Ｎ（Ｒ^ｃ）ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル；Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ；ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ；ハロゲン；ＳＨ；ＮＨ_２；及び、ＯＨから独立して選択され；前記アルキルは、任意選択的に、ハロゲン、ＳＨ、ＮＨ_２、及びＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されるか、及び／又は任意選択的に、アルキルの１つ以上の炭素原子がＯ、ＮＨ、及びＳから独立して選択される基で置換され；かつ
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、Ｈ；Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_２－６アルケニル；Ｃ_２－６アルキニル；－Ｃ_１－４アルキレン－ＯＣ_１－４アルキル；及び、Ｃ_３－８シクロアルキルから独立して選択され；前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルは、任意選択的に、ハロゲン、ＳＨ、ＮＨ_２、ＯＨ、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基で置換されるか、及び／又は任意選択的に、アルキルの１つ以上の炭素原子がＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される原子で置換される］。

【0011】

本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が、セリン／スレオニンキナーゼＴＡＫ１の強力な阻害剤であることを発見した。特に、本発明者らは、インビトロ細胞ベースのｐ３８リン酸化アッセイにおいて、式（Ｉ）の化合物が優れた細胞効力を示すことを実証した。選択性はキナーゼ阻害剤にとって重要である。本発明の化合物は、ＴＡＫ１に対して良好な選択性を示す。例えば、本発明の化合物は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）よりもＴＡＫ１に対して良好な選択性を有している。

【0012】

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0013】

本発明はさらに、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物又は本発明の医薬組成物を提供する。

【0014】

本発明はさらに、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又は本発明の医薬組成物をそれらを必要とする対象に投与するステップを含む、疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供する。本発明は、医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】本発明の化合物を使用した細胞ベースのｐ３８リン酸化アッセイで得られたウエスタンブロットを示す図

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明者らは、セリン／スレオニンキナーゼであるＴＡＫ１の新しい部類の阻害剤を発見した。実施例のセクションに記載するように、本発明のさまざま例示化合物が合成され、それらのＴＡＫ１活性を阻害する能力が、インビトロでのＴＡＫ１生化学アッセイ及びインビトロでの細胞ベースのｐ３８リン酸化アッセイを使用して評価されている。本発明者らは、インビトロでの生化学アッセイにおいて、本発明の化合物がＴＡＫ１活性の非常に強力な阻害剤であることを発見した。さらには、本発明者らは、本発明の化合物が、ｐ３８リン酸化アッセイにおいて優れた細胞活性を示すことを見出した（例えば、下記生物学的実施例１及び２の実験結果を参照）。したがって、本発明の化合物は、異常なＴＡＫ１活性に関連する疾患又は障害の治療又は予防における使用にとって特に興味深いものである。

【0017】

さらには、本発明の化合物は、水溶液中で高い溶解度を示し、溶解度アッセイにおいて最大約９０μＭの溶解度が達成される。

【0018】

本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する：

【0019】

【化2】

【0020】

式（Ｉ）の化合物において、Ａは、６員の芳香環、又はＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ又は２つの原子を含む５～６員の芳香族複素環である。例えば、Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾール、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルからなる群より選択することができる。Ａが３つのヘテロ原子を含む芳香族複素環である化合物の場合、環は、トリアジニル基でありうる（Ｒ^３置換基を担持しない）。例示的な実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジル、チアゾール、又はチエニルである。好ましくは、Ａはフェニル又はチエニルである。より好ましくは、Ａはフェニルである。

【0021】

Ａがフェニルである実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは式（Ｉａ）による：

【0022】

【化3】

【0023】

Ａがピリジルである実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは式（Ｉｂ）による：

【0024】

【化4】

【0025】

Ａがチアゾールである実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは式（Ｉｃ）による：

【0026】

【化5】

【0027】

Ａがチエニルである実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは式（Ｉｄ）による：

【0028】

【化6】

【0029】

式（Ｉ）の化合物（及び同様に、このセクション全体を通して式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、及び（Ｉｆ）の化合物）では、Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、又はＯＣ_１－６アルキルからなる群より選択され、ここで、前記アルキルは、任意選択的に１つ、２つ、又は３つのハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）で置換される。例えば、Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－４アルキル、又はＯＣ_１－４アルキルであってよく、ここで、前記アルキルは、任意選択的に、１つ又は２つ、好ましくは１つのＦ又はＣｌで置換される。好ましくは、Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、又はメトキシである。より好ましくは、Ｒ^３はＨ又はＦである。

【0030】

式（Ｉ）の化合物（及び同様に、このセクション全体を通して式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、及び（Ｉｆ）の化合物）では、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３は、ＣＨ及びＮから独立して選択される。例えば、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３のうちの１つはＮであってよく、残りはＣＨでありうる。ある特定の例示的な実施形態では、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３の各々はＣＨである。他の例示的な実施形態では、Ｗ_１及びＷ_２の各々はＣＨであり、Ｗ_３はＮである。代替となる例示的な実施形態では、Ｗ_１及びＷ_３の各々はＣＨであり、Ｗ_２はＮである。好ましくは、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３の各々はＣＨである。

【0031】

式（Ｉ）の化合物（及び同様に、このセクション全体を通して式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、及び（Ｉｆ）の化合物）では、Ｘは、直鎖状Ｃ_２－８アルキレンであって、任意選択的に、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；ＯＨ；Ｃ_３－６シクロアルキル；１つ以上のハロゲン又はＯＨで任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキル；及び、直鎖状Ｃ_２－８アルキレンの原子と一緒になって３員又は４員のシクロアルキル基を形成する直鎖状Ｃ_２－８アルキレンの同じ炭素原子に結合した２つの基から独立して選択される１つ以上の基で置換される。例えば、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、及びＣ_１－６アルキルから独立して選択される１つ又は２つの基で置換された、直鎖状Ｃ_４－８アルキレンでありうる。直鎖状Ｃ_４－８アルキレンが、該直鎖状Ｃ_２－８アルキレンの原子と一緒になって３員又は４員のシクロアルキル基を形成する直鎖状Ｃ_２－８アルキレンの同じ炭素原子に結合した２つの基で置換される場合、シクロアルキル基はシクロプロピルであることが好ましい。ある特定の実施形態では、Ｘのアルキレンは、１つのメチル基又は１つのエチル基で置換される。ある特定の好ましい実施形態では、Ｘのアルキレンは１つのメチル基で置換される。

【0032】

任意選択的に、Ｘ位にあるアルキレンの１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、及びＳから独立して選択される基で置換される（例えば、Ｏ及びＳから独立して選択される原子）。例えば、Ｘ位にあるアルキレンの１つ又は２つの炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、及びＳから独立して選択される基で置換されうる。ある特定の例となる実施形態では、アルキレンの１つの炭素原子は、Ｏ又はＮＨ、より好ましくはＯで置換される。

【0033】

本発明者らは、イミダゾール部分と式（Ｉ）の化合物のＡとの間に結合を形成するＸ位のアルキレンが、Ｙに結合するＸ位にアルキレンリンカーを含まない対応する化合物と比較して、ＴＡＫ１阻害に優れた効力を示す化合物を提供することを見出した。理論に束縛されることは望まないが、本発明者らは、本発明の化合物によって示される驚くべき効力は、Ｘ位のアルキレンリンカーによって化合物に与えられた剛性の結果であると考えており、これにより化合物がＴＡＫ１に結合して阻害するのに特に有効な配置に保持されると考えている。Ｘ位にある、炭素数が４～８のアルキレン（すなわちＣ_４－８アルキレン）は、化合物に必要な剛性を提供する。本発明者らはまた、Ｘ位のアルキレンリンカーもまた、驚くべきことに化合物の水溶解度を高めることを見出した。最適には、Ｘ位のアルキレンは、炭素数が４～８個のアルキレンである。Ｘ位にある、５炭素又は６炭素の長さのアルキレンリンカーが、特に有効であることがわかった。したがって、好ましい実施形態では、Ｘは、直鎖状のＣ_５アルキレン又はＣ_６アルキレンである。とりわけ好ましい実施形態では、Ｘは直鎖状のＣ_５アルキレンである。

【0034】

ある特定の実施形態では、Ｘのアルキレンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_３－６シクロアルキル、並びに、１つ以上のハロゲン又はＯＨで任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキルから独立して選択された、１つ、２つ、又は３つの基で置換される。例えば、Ｘのアルキレンは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、又はエチルから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの基で置換されうる。ＸのアルキレンがＣ_１－６アルキル基で置換される実施形態では、Ｃ_１－６アルキル基は、１つ以上のＦ、Ｃｌ、又はＯＨで置換されうる。例えば、置換基は、Ｘ基のベンズイミダゾール（又はその変異体）末端のＸアルキレン鎖の最初の炭素に存在しうる。このような化合物において、単一の置換基が存在する場合には、キラル中心が生じる。好ましい化合物では、置換基は、本明細書に描かれている化合物のページ内に向かって配向される。置換基がメチルの場合、キラル中心は（Ｓ）配置にある。好ましい化合物では、置換基は式（Ｉ）の化合物内において、本明細書に示されるように配向される：

【0035】

【化7】

【0036】

さらには、ＸがＣ_５アルキル鎖長を有する化合物では、構造は次のとおりである：

【0037】

【化8】

【0038】

よって、例えば、ＸがＣ_５アルキル鎖長を有し、置換基がメチルであり、Ｗ_１、Ｗ_２及びＷ_３がすべてＣＨである化合物では、その構造は、好ましくは次のとおりである：

【0039】

【化9】

【0040】

Ｘのアルキレンを本明細書に記載される１つ以上の基で置換すると、式（Ｉ）の化合物の生物学的活性及び／又は物理化学的特性に影響を与える。例えば、Ｘのアルキレンがメチルで置換されている式（Ｉ）の化合物は、向上した水溶解度を示す。したがって、ある特定の好ましい実施形態では、Ｘのアルキレンは１つのメチル基で置換される。例えば、Ｘは－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_４－でありうる。このような化合物では、ＣＨ_３置換基により、キラル中心が生じる。好ましい化合物では、キラル中心は（Ｓ）配置にある。

【0041】

ある特定の実施形態では、Ｘのアルキレンの１つ、２つ、又は３つの炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、及びＳから独立して選択される基で置換される。例えば、Ｘのアルキレンの１つ又は２つの炭素原子は、Ｏ又はＮＨから独立して選択される基で置換される。Ｘのアルキレンの１つ以上の原子のＯ、ＮＨ、又はＳによる置換は、式（Ｉ）の化合物の生物学的活性及び／又は物理化学的特性に影響を与える。例えば、１つの炭素原子がＯで置換された式（Ｉ）の化合物は、顕著に向上した水溶解度を示す。したがって、ある特定の好ましい実施形態では、Ｘのアルキレンにおける１つの炭素原子は、Ｏで置換される。例えば、Ｘは、
－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－
でありうる。

【0042】

式（Ｉ）の化合物（及び同様に、このセクション全体を通して式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、及び（Ｉｆ）の化合物）では、ＹはＮＨ又はＯである。好ましくは、ＹはＮＨである。

【0043】

式（Ｉ）の化合物（及び同様に、このセクション全体を通して式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、及び（Ｉｆ）の化合物）において、Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ；Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_２－６アルケニル；Ｃ_２－６アルキニル；ＯＣ_１－６アルキル；ＯＣ_２－６アルケニル；ＯＣ_２－６アルキニル；－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－Ｃ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；－ＯＣ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；及び、－Ｒ^ｂから独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、任意選択的に１つ以上のＲ^ｂ基で置換される。ある特定の実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともＨである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方はＨではない。

【0044】

Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方がＨではない式（Ｉ）の化合物は、ＴＡＫ１阻害の向上した水効力、及び／又は向上した水水溶解度を示す。

【0045】

したがって、ある特定の好ましい実施形態では、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_２－６アルケニル；Ｃ_２－６アルキニル；ＯＣ_１－６アルキル；ＯＣ_２－６アルケニル；ＯＣ_２－６アルキニル；－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－Ｃ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；及び、－Ｒ^ｂから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、任意選択的に１つ以上のＲ^ｂ基で置換される。例えば、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_２－６アルケニル；Ｃ_２－６アルキニル；－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－Ｃ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；及び、－Ｒ^ｂから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、任意選択的に１つ以上のＲ^ｂ基で置換される。例えば、Ｒ^２は、Ｃ_１－４アルキル；Ｃ_２－４アルケニル；Ｃ_２－４アルキニル；ＯＣ_１－４アルキル；ＯＣ_２－４アルケニル；ＯＣ_２－４アルキニル；－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－Ｃ_１－４アルキレン－Ｒ^ａ；及び、Ｒ^ｂであってよく、ここで、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、任意選択的に１つ、２つ、又は３つのＲ^ｂ基で置換される。例えば、Ｒ^２は、Ｃ_１－４アルキル；Ｃ_２－４アルケニル；Ｃ_２－４アルキニル；Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－Ｃ_１－４アルキレン－Ｒ^ａ；及び、－Ｒ^ｂであってよく、ここで、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、任意選択的に１つ、２つ、又は３つのＲ^ｂ基で置換される。好ましくは、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２は、－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－メチレン－Ｒ^ａ；又は、－Ｒ^ｂである。より好ましくは、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２は、－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；又は、－Ｒ^ｂである。ある特定の例となる実施形態では、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２は－Ｒ^ａである。

【0046】

他の好ましい実施形態では、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_２－６アルケニル；Ｃ_２－６アルキニル；ＯＣ_１－６アルキル；ＯＣ_２－６アルケニル；ＯＣ_２－６アルキニル；－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－Ｃ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；及び、－Ｒ^ｂから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、任意選択的に１つ以上のＲ^ｂ基で置換される。例えば、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルキル；Ｃ_２－４アルケニル；Ｃ_２－４アルキニル；ＯＣ_１－４アルキル；ＯＣ_２－４アルケニル；ＯＣ_２－４アルキニル；Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－Ｃ_１－４アルキレン－Ｒ^ａ；及び、－Ｒ^ｂであってよく、ここで、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、任意選択的に１つ、２つ、又は３つのＲ^ｂ基で置換される。好ましくは、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^１は、メチル；－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－メチレン－Ｒ^ａ；又は、－Ｒ^ｂである。より好ましくは、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^１は、メチル；－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；又は、－メチレン－Ｒ^ａである。

【0047】

他の好ましい実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_２－６アルケニル；Ｃ_２－６アルキニル；ＯＣ_１－６アルキル；ＯＣ_２－６アルケニル；ＯＣ_２－６アルキニル；－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－Ｃ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；及び、－Ｒ^ｂから独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、任意選択的に１つ以上のＲ^ｂ基で置換される。例えば、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、Ｃ_１－４アルキル；Ｃ_２－４アルケニル；Ｃ_２－４アルキニル；ＯＣ_１－４アルキル；ＯＣ_２－４アルケニル；ＯＣ_２－４アルキニル；Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－Ｃ_１－４アルキレン－Ｒ^ａ；及び、－Ｒ^ｂであってよく、ここで、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、任意選択的に１つ、２つ、又は３つのＲ^ｂ基で置換される。好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、メチル；－Ｒ^ａ；－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－メチレン－Ｒ^ａ；又は、－Ｒ^ｂである。１つの例示的な実施形態では、Ｒ^１は－メチレン－Ｒ^ａであり、Ｒ^２は－Ｒ^ｂである。

【0048】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１は、式（Ｉ）の化合物の５位又は６位にある。Ｒ^１が５位にあるとき、Ｒ^１は、好ましくは、メチル；－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－メチレン－Ｒ^ａ；又は、－Ｒ^ｂであり、Ｒ^２は、好ましくは、Ｈ又は－Ｒ^ｂである。Ｒ^１が式（Ｉ）の化合物の６位にあるとき、Ｒ^１は、好ましくは、メチル；－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－メチレン－Ｒ^ａ；又は、－Ｒ^ｂであり、Ｒ^２は好ましくはＨである。

【0049】

さらなる好ましい実施形態では、Ｒ^１は５位にあり、Ｒ^２はＨではない。このような実施形態では、Ｒ^１は、好ましくは、Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、任意選択的に１つ以上のＲ^ｂ基で置換される。例えば、それは、１つ以上のＲ^ｂ基、特にＳＨ、ＮＨ_２、及びＯＨから選択される１つ以上のＲ^ｂ基で任意選択的に置換された、分岐Ｃ_３－６アルキル基でありうる。例えば、Ｒ^１はＯＨで置換された分岐Ｃ_３－６アルキル基であってよく、例えば、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨでありうる。

【0050】

式（Ｉ）の化合物（及び同様に、このセクション全体を通して式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、及び（Ｉｆ）の化合物）では、Ｒ^ａは、Ｃ_３－８シクロアルキル、又は、Ｎ、Ｓ、及びＯ（好ましくはＮ及びＯ）からなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含む３～１２員の複素環から選択され；前記シクロアルキル又は複素環は、任意選択的に、Ｃ_１－４アルキレンで架橋されるか、及び／又は１つ以上のＣ_１－４アルキル；Ｎ、Ｓ、及びＯ（好ましくはＮ及びＯ）からなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含む３～６員の複素環；Ｃ_３－６シクロアルキル；ＯＣ_１－４アルキル；Ｏ－（３～６員の複素環（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含むもの））；ＯＣ_３－６シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－４アルキル；ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；又は、－Ｃ_１－４アルキレン－ＯＣ_１－４アルキルで置換され；ここで、Ｒ^ａにおける前記アルキル、アルキレン、複素環、又はシクロアルキルは、任意選択的に、ハロゲン（好ましくはＦ又はＣｌ）；ＯＨ；Ｏ；ＳＨ；ＮＨ_２；ＮＨＣ_１－４アルキル；又は、Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２から独立して選択される１つ以上の基によって置換される。

【0051】

ある特定の実施形態では、Ｒ^ａは、３～８員の非芳香族炭素環；Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含む、３～８員の複素環又は６～１２員のスピロ環複素環から選択され；前記非芳香族炭素環、複素環、又はスピロ環複素環は、任意選択的に、Ｃ_１－４アルキレンで架橋されるか、及び／又はＣ_１－４アルキル；３～６員の複素環（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含むもの）；Ｃ_３－６シクロアルキル；ＯＣ_１－４アルキル；Ｏ－（３～６員の複素環（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含むもの））；ＯＣ_３－６シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－４アルキル；ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；又は、－Ｃ_１－４アルキレン－ＯＣ_１－４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換され、ここで、前記アルキル、アルキレン、複素環、又はシクロアルキルは、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ；ＯＨ；Ｏ；ＳＨ；ＮＨ_２；ＮＨＣ_１－４アルキル；又は、Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２から独立して選択される１つ以上の基で置換される。

【0052】

疑義を避けるために付記すると、本明細書で用いられる「複素環」という用語は、１つ以上のヘテロ原子（すなわち、Ｎ、Ｏ、又はＳ）を含む、任意の芳香族又は非芳香族環状基を包含する。本明細書で用いられる「複素環」という用語は、特に明記しない限り、スピロ環複素環、縮合複素環、及び架橋複素環などの二環式複素環基を包含する。疑義を避けるために付記すると、「スピロ環式複素環」は、単一の原子で縮合した２つの環状構造を含む複素環であり、環状構造のうちの少なくとも１つは１つ以上のヘテロ原子を含み；「縮合複素環」は、共通の２つの原子を有する２つの環状基を含む複素環であり、環状構造のうちの少なくとも１つは１つ以上のヘテロ原子を含み；「架橋複素環」は、３つ以上の共通の原子を有する２つの環状基を含む複素環であり、２つの橋頭原子は、少なくとも１つの原子を含む橋によって分離されており、環状構造のうちの少なくとも１つは１つ以上のヘテロ原子を含む。

【0053】

疑義を避けるために付記すると、本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、特に明記されていない限り、直鎖、分枝鎖、及び環状（すなわちシクロアルキル）のアルキル基を包含する。本明細書で用いられるシクロアルキルという用語は、特に明記しない限り、スピロ環シクロアルキル基、縮合シクロアルキル基、及び架橋シクロアルキル基などの二環式シクロアルキル基を包含する。疑義を避けるために付記すると、「スピロ環シクロアルキル」は、単一の炭素原子で縮合した２つの環状構造を含むシクロアルキルであり；「縮合シクロアルキル」とは、共通の２つの炭素原子を有する２つの環状基を含むシクロアルキルであり；「架橋シクロアルキル」は、３つ以上の共通の炭素原子を有する２つの環状基を含み、２つの橋頭炭素原子が少なくとも１つの炭素原子を含む橋によって分離されている複素環である。

【0054】

ある特定の好ましい実施形態では、Ｒ^ａは、Ｎ及びＯからなる群より選択される１つ又は２つの原子を含む５～１１員の複素環（例えば、５～８員の複素環又は９～１１員のスピロ環複素環）であり、前記複素環は、任意選択的に、Ｃ_１－２アルキレンで架橋されるか、及び／又はＣ_１－４アルキル；Ｎ及びＯからなる群より選択される１つ又は２つの原子を含む３～６員の複素環；Ｃ_３－６シクロアルキル；ＯＣ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－４アルキル；ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；又は、－Ｃ_１－４アルキレン－ＯＣ_１－４アルキルから独立して選択される１つ又は２つの基で置換され；ここで、前記アルキル、アルキレン、複素環、又はシクロアルキルは、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ 、ＳＨ、ＮＨ_２；ＮＨＣ_１－４アルキル；又は、Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２から独立して選択される１つ以上の基によって置換される。

【0055】

例えば、Ｒ^ａは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキソピペリジニル、ホモピペラジニル、ピリジニル、オキソジヒドロピリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル（azetidineyl）、トリアゾリル、オキサジアゾレニル（oxadiazolenyl）、イミダゾリル（imidazoleyl）、オキサゾリジノニル（oxazolidinoneyl）、又は９～１１員のスピロ環複素環（Ｎ及びＯからなる群より選択される１つ又は２つの原子を含むもの）から選択される複素環であり、前記複素環又はスピロ環複素環は、任意選択的に、Ｃ_１－４アルキレンで架橋されるか、及び／又はメチル、エチル、３～４員の複素環（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つの原子を含むもの）；Ｃ_３－６シクロアルキル；Ｏ－（３～６員の複素環（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含むもの））；ＯＣ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－４アルキル；ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；又は、－Ｃ_１－４アルキレン－ＯＣ_１－４アルキルから独立して選択される１つの基で置換され；ここで、前記アルキル、アルキレン、複素環、スピロ環複素環（例えば、非芳香族スピロ環複素環）、又はシクロアルキルは、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、及びＯＨからなる群より独立して選択される１つ以上の基で置換される。

【0056】

式（Ｉ）の化合物（及び同様に、このセクション全体を通して式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、及び（Ｉｆ）の化合物）は、Ｒ^１及びＲ^２のうちの少なくとも１つが－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；又は、－メチレン－Ｒ^ａから独立して選択される場合に、とりわけ有益な特性を示し、ここで、Ｒ^ａは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキソピペリジニル、ホモピペラジニル、ピリジニル、オキソジヒドロピリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル（azetidineyl）、トリアゾール、オキサジアゾレニル（oxadiazolenyl）、イミダゾリル（imidazoleyl）、オキサゾリジノニル（oxazolidinoneyl）であるか、又はＮ及びＯからなる群より選択される１つ又は２つの原子を含む９～１１員のスピロ環複素環であり；前記複素環又はスピロ環複素環は、任意選択的に、Ｃ_１－４アルキレンで架橋されるか、及び／又はメチル、エチル、３～４員の複素環（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つの原子を含むもの）；Ｃ_３－６シクロアルキル；Ｏ－（３～６員の複素環（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含むもの））；ＯＣ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－４アルキル；ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；又は、－Ｃ_１－４アルキレン－ＯＣ_１－４アルキルから独立して選択される１つの基で置換され；ここで、前記アルキル、アルキレン、複素環、スピロ環複素環（例えば、非芳香族スピロ環複素環）、又はシクロアルキルは、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、及びＯＨからなる群より独立して選択される１つ以上の基で置換される。

【0057】

例えば、Ｒ^１及びＲ^２の一方又は両方（例えばＲ^１）がメチレン－Ｒ^ａ又はＣ（Ｏ）Ｒ^ａであることが好ましく、ここで、Ｒ^ａは直前に定義したとおりである。

【0058】

Ｒ^ａにおける複素環が、架橋した５～１１員の複素環である実施形態では、複素環はＣ_１アルキレンによって架橋されることが好ましい。

【0059】

ある特定の実施形態では、Ｒ^ａは、任意選択的にＣ_１－４アルキレンで架橋さるか、及び／又は１つ以上のＣ_１－４アルキル；３～６員の複素環（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含むもの）；Ｃ_３－６シクロアルキル；ＯＣ_１－４アルキル；Ｏ－（３～６員の複素環（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含むもの））；ＯＣ_３－６シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－４アルキル；ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；又は、－Ｃ_１－４アルキレン－ＯＣ_１－４アルキル（Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；メチル；Ｎ又はＯから選択される１つの原子を含む３～４員の複素環；ＯＣ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－４アルキル；又は、－Ｃ_１－２アルキレン－ＯＨから独立して選択される１つの基を含むもの）で置換された、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキソピペリジニルから選択される。

【0060】

ある特定の例となる実施形態では、Ｒ^ａは、次からなる群より選択される：

【0061】

【化10-1】

【0062】

【化10-2】

【0063】

【化10-3】

【0064】

式（Ｉ）の化合物（及び同様に、このセクション全体を通して式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、及び（Ｉｆ）の化合物）では、Ｒ^ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ；ＳＲ^ｃ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＮＯ_２；ＣＮ；ＮＲ^ｃＲ^ｄ；Ｎ（Ｒ^ｃ）ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル；Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ；ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ；ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；ＳＨ；ＮＨ_２；及び、ＯＨから独立して選択され；前記アルキルは、任意選択的に、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＳＨ、ＮＨ_２、及びＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換される。例えば、Ｒ^ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ；ＳＲ^ｃ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＮＯ_２；ＣＮ；ＮＲ^ｃＲ^ｄ；Ｎ（Ｒ^ｃ）ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル；Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ；Ｆ；Ｃｌ；ＳＨ；ＮＨ_２；又は、ＯＨから独立して選択することができ；前記アルキルは、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、ＳＨ、ＮＨ_２、及びＯＨから独立して選択される１つ又は２つの基で置換される。例えば、Ｒ^ｂは；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ；ＳＲ^ｃ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＮＯ_２；ＣＮ；ＮＲ^ｃＲ^ｄ；Ｎ（Ｒ^ｃ）ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル；Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ；ＳＨ；ＮＨ_２；又は、ＯＨから独立して選択することができ；前記アルキルは、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、ＳＨ、ＮＨ_２、及びＯＨから独立して選択される１つ又は２つの基で置換される。好ましくは、Ｒ^ｂはＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄである。

【0065】

式（Ｉ）の化合物（及び同様に、このセクション全体を通して式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、及び（Ｉｆ）の化合物）では、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、Ｈ；Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_２－６アルケニル；Ｃ_２－６アルキニル；－Ｃ_１－４アルキレン－ＯＣ_１－４アルキル；及び、Ｃ_３－８シクロアルキルから独立して選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルは、任意選択的に、ハロゲン、ＳＨ、ＮＨ_２、ＯＨ、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基で置換されるか、及び／又は任意選択的に、アルキルの１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される原子で置換される。例えば、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、Ｈ；－Ｃ_１－３アルキレン－ＯＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_２－３アルケニル；Ｃ_２－３アルキニルであってよく、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、ＳＨ、ＮＨ_２、及びＯＨから選択される１つ又は２つの基で置換されるか、及び／又は任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される原子で置換された１つ又は２つの炭素原子を有する。例示的な実施形態では、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、－Ｃ_１－２アルキレン－ＯＣＨ_３、－Ｃ_１－２アルキレン（Ｏ）ＯＣＨ_３（例えば、－ＣＨ_２（Ｏ）ＯＣＨ_３）から独立して選択される。

【0066】

式（Ｉ）の化合物（及び同様に、このセクション全体を通して式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、及び（Ｉｆ）の化合物）は、同位体原子を含みうる。本明細書で定義されるように、同位体原子は、元素の最も一般的な天然に存在する同位体ではない原子である。重水素は、水素の安全で安定した同位体である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、天然に存在する重水素存在量よりも大きい重水素存在量レベルを有する。天然に存在する重水素存在量は０．０１５６モル％であり、ここで、モル％は、試料の水素の総モルのうちの重水素の割合である。したがって、１モルの天然に存在する水素中、０．１５６ミリモルが重水素である、又は６．０２２×１０^２３個の天然に存在する水素原子の試料中に９．３９×１０^１９個の重水素原子が存在する、又は６４１３個の天然に存在する水素原子の試料中に１つの重水素原子が存在する。天然に存在する重水素存在量より大きい重水素存在量レベルは、重水素が少なくとも１モル％、重水素が５モル％、１０モル％、５０モル％、９０モル％、又は９８モル％でありうる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１モル％、５モル％、１０モル％、５０モル％、９０モル％、又は９８モル％の重水素存在量レベルを有する。重水素化化合物を調製するための手順は、当技術分野で知られている。例えば、Sajiki, New Horizons of Process Chemistry (2017), Springer, pg 29-40及びHanson, The Organic Chemistry of Isotopic Labelling (2011), Chapter 3, RSC Publishingを参照されたい。１つの例示的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物中のＲ^２はＲ^ｂであり、ここで、Ｒ^ｂはＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄであり、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄの各々は－ＣＤ_３である。

【0067】

本発明の好ましい化合物は次の通りである：
当該化合物は、次からなる群より選択される：
１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロドデカファン－３，５－ジオン（実施例１）；
１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２）；
１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例３）；
１^５－メチル－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例４）；
１^１Ｈ－９－オキサ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例５）；
１１－メチル－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例６）；
１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキシレート（実施例７）；
１１－メチル－１^７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８）；
４－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例９）；
１^７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０）；
１^５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１）；
１^５－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１２）；
４－（３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^５－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例１３）；
４－（３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例１４）；
１１－メチル－１^７－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１５）；
１^５－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１６）；
１^７－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１７）；
（Ｅ）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（実施例１８）；
（Ｅ）－１^７－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１９）；
（Ｒ，Ｅ）－１^７－（２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２０）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２１）；
（Ｅ）－１^７－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２２）；
（Ｒ，Ｅ）－１^７－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２３）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２４）；
（Ｅ）－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２５）；
（Ｅ）－１^７－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２６）；
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例２７）；
（Ｅ）－１^７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２８）；
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２９）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例３０）；
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例３１及び３２）；
（（Ｅ）－３－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－イル）ピリジン１－オキシド（実施例３３）；
（Ｅ）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例３４）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例３５及び３６）；
（Ｅ）－１^７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例３７）；
（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボニル）グリシン酸メチル（実施例３８）；
（Ｅ）－Ｎ－シクロブチル－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例３９）；
（Ｅ）－１^７－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例４０）；
（Ｅ）－Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例４１）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例４２）；
（Ｅ）－１^７－（アゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例４３）；
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例４４）；
（Ｅ）－Ｎ－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－イル）アセトアミド（実施例４５）；
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－スルホンアミド（実施例４６）；
（Ｅ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例４７及び４８）；
（Ｅ）－１^７－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例４９及び５０）；
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１０－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例５１及び５２）；
（Ｓ，Ｅ）－１^６－クロロ－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例５３及び５４）；
（Ｒ，Ｅ）－１^６－クロロ－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例５５及び５６）；
（Ｒ，Ｅ）－１^７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例５７）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソピペリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例５８ ｔｏ ６１）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例６２及び６３）；
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ_３）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例６４）；
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例６５）；
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例６６）；
（Ｅ）－１１－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例６７及び６８）；
（Ｒ，Ｅ）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例６９）；
（（Ｅ）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例７０及び７１）；
（Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例７２及び７３）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例７４）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（（Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例７５及び７６）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（（Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例７７及び７８）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例７９及び８０）；
（Ｅ）－１^７－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８１及び８２）；
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８３及び８４）
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８５及び８６）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８７）；
（Ｅ）－１^７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８８及び８９）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９０及び９１）；
（Ｅ）－１^７－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９２及び９３）；
（Ｒ，Ｅ）－１^７－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９４）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９５）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９６）；
（Ｅ）－１^６－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９７）；
（Ｅ）－１^６－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９８）；
（Ｅ）－１^５－フルオロ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９９）；
（Ｅ）－１^６－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１００）；
（Ｅ）－１^６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０１）；
（Ｅ）－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０２）；
（Ｅ）－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０３）；
（１^２Ｅ，４^２Ｚ）－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（４，２）－チオフェンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０４）；
（Ｅ）－４^６－フルオロ－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０５）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０６）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（３－シクロプロポキシアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０７）；
（１^２Ｚ，４^２Ｅ）－Ｎ，Ｎ，５－トリメチル－２，１１－ジオキソ－４^２，４^３－ジヒドロ－４^１Ｈ－３，１０－ジアザ－１（４，２）－チアゾラ－４（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾルアシクロウンデカファン－４^７－カルボキサミド（実施例１０８及び１０９）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１０）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１１）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１２）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１３）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１４）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１５）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１６）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（７，７－ジフルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１７）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ_３）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例１１８）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１９）；
（１１Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１２０及び１２１）；
（Ｓ，Ｅ）－１^４－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１２２）；
（Ｓ，Ｅ）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例１２３）；
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例１２４）；
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－１^５－（モルフォリノメチル）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例１２５）；
（１１Ｓ，Ｅ）－１^４－（３－フルオロ－２－オキソピロリジン－１－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１２６及び１２７）；
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^４－カルボキサミド（実施例１２８）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１２９）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^４－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１３０）；
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’，５’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１１’－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン］－７’－カルボキサミド（実施例１３１）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１３２及び１３３）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（４－イソプロピル－５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１３４）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１３５及び１３６）；
（Ｅ）－１^７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１３７及び１３８）；
（Ｅ）－１^７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１３９及び１４０）；
（Ｅ）－１^７－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１４１及び１４２）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－（オキセタン－３－イル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１４３及び１４４）；
（（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例１４５）；
（１１Ｓ，Ｅ）－１^７－（３－フルオロ－２－オキソピロリジン－１－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１４６）；及び
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１４７）
又は、それらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

【0068】

次の化合物は、本発明のさらなる特定の化合物である：
（Ｓ，Ｅ）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン；
（Ｓ，Ｅ）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１１－メチル－１^７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン；
（Ｓ，Ｅ）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン；
（Ｓ，Ｅ）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン；
（Ｓ，Ｅ）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１１－メチル－１^７－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ －２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン；及び
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－カルボニル）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン。

【0069】

好ましい化合物としては次のものが挙げられる：
１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２）；
１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例３）；
１^５－メチル－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例４）；
１^１－メチル－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例６）；
１^１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキシレート（実施例７）；
１^１－メチル－１^７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８）；
４－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例９）；
１^７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０）；
１^５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１）；
１^５－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１２）；
４－（３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^５－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例１３）；
１^１－メチル－１^７－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１５）；
１^５－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１６）；
１^７－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１７）；
（Ｅ）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（実施例１８）；
（Ｅ）－１^７－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１９）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２１）；
（Ｅ）－１^７－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２２）；
実施例２３：（Ｒ，Ｅ）－１^７－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２３）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２４）；
（Ｅ）－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２５）；
（Ｅ）－１^７－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２６）；
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例２７）；
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２９）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例３０）；
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例３１及び３２）；
（Ｅ）－３－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－イル）ピリジン１－オキシド（実施例３３）；
（Ｅ）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例３４）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例３５及び３６）；
（Ｅ）－１^７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例３７）；
（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボニル）グリシン酸メチル（実施例３８）；
（Ｅ）－Ｎ－シクロブチル－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例３９）；
（Ｅ）－１^７－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例４０）；
（Ｅ）－Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例４１）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例４２）；
（Ｅ）－１^７－（アゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例４３）；
（Ｅ）－Ｎ－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－イル）アセトアミド（実施例４５）；
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－スルホンアミド（実施例４６）；
（Ｅ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例４７及び４８）；
（Ｅ）－１^７－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例４９及び５０）；
（Ｓ，Ｅ）－１^６－クロロ－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例５３及び５４）；
（Ｒ，Ｅ）－１^６－クロロ－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例５５及び５６）；
（Ｒ，Ｅ）－１^７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例５７）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソピペリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例５８～６１）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例６２及び６３）；
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ_３）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例６４）；
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例６５）；
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例６６）；
（Ｅ）－１１－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例６７及び６８）；
（Ｒ，Ｅ）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例６９）；
（Ｅ）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例７０及び７１）；
（Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例７２及び７３）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例７４）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（（Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例７７及び７８）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例７９及び８０）；
（Ｅ）－１^７－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８１及び８２）；
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８３及び８４）
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８５及び８６）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８７）；
（Ｅ）－１^７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８８及び８９）；
（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９０及び９１）；
（Ｅ）－１^７－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９２及び９３）；
（Ｒ，Ｅ）－１^７－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９４）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９５）；
（Ｅ）－１^６－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９７）；
（Ｅ）－１^６－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９８）；
（Ｅ）－１^５－フルオロ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例９９）；
（Ｅ）－１^６－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１００）；
（Ｅ）－１^６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０１）；
（Ｅ）－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０２）；
（Ｅ）－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０３）；
（１^２Ｅ，４^２Ｚ）－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（４，２）－チオフェンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０４）；
（Ｅ）－４^６－フルオロ－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０５）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０６）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（３－シクロプロポキシアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０７）；
（１^２Ｚ，４^２Ｅ）－Ｎ，Ｎ，５－トリメチル－２，１１－ジオキソ－４^２，４^３－ジヒドロ－４^１Ｈ－３，１０－ジアザ－１（４，２）－チアゾラ－４（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾルアシクロウンデカファン－４^７－カルボキサミド（実施例１０８及び１０９）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１０）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１１）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１２）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１３）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１４）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１５）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１６）；
（Ｓ，Ｅ）－１^７－（７，７－ジフルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１７）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ_３）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例１１８）；及び
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１９）。

【0070】

特に好ましい化合物としては次のものが挙げられる：
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例２９）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例３０）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８７）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１３）；
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ_３）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（実施例１１８）；及び
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１１９）。

【0071】

さらに好ましい化合物としては、次のものを挙げることができる：
１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例３）；
１^１－メチル－１^７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例８）；
１^７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（実施例１０）。

【0072】

疑義を避けるために付記すると、本明細書に化合物の構造が示されているか、又は名称が示されている場合、その化合物の構造又は名称は、特に明記されていない限り、その化合物のすべての立体異性体を包含するとみなされる。例えば、化合物の立体化学が化合物の構造又は名称に示されていない場合、その化合物の構造又は名称は、その化合物のすべての立体異性体を包含する。

【0073】

また、疑義を避けるために付記すると、本明細書に化合物の構造が示されているか、又は名称が示されている場合、その化合物の構造又は名称は、特に明記されていない限り、その化合物のすべての互変異性体の形態を包含するとみなされる。例えば、下記式（Ｉｅ）の化合物は、式（Ｉ）に包含される：

【0074】

【化11】

【0075】

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）若しくはその互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物による：

【0076】

【化12】

【0077】

［式中、
Ａは、６員の芳香環、又はＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ若しくは２つの原子を含む５～６員の芳香族複素環であり；
ＷはＣＨ又はＮであり；
Ｘは、任意選択的に、ハロゲン、ＯＨ、及びＣ_１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換された、直鎖状Ｃ_２－８アルキレンであるか、及び／又は任意選択的に、アルキレン中の１つ以上の炭素原子がＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される原子で置換されており；
ＹはＮＨ又はＯであり；
Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ；Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_２－６アルケニル；Ｃ_２－６アルキニル；ＯＣ_１－６アルキル；ＯＣ_２－６アルケニル；ＯＣ_２－６アルキニル；－Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；ＯＣＲ^ａ；ＯＣ（Ｏ）（Ｒ^ａ）；－Ｃ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；－ＯＣ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキレン－Ｒ^ａ；及び、－Ｒ^ｂから独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、任意選択的に１つ以上のＲ^ｂ基で置換され；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、又はＯＣ_１－６アルキルであり、ここで、前記アルキルは任意選択的に１つ以上のハロゲンで置換され；
ここで、
Ｒ^ａは、３～８員の非芳香族炭素環；Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含む、３～８員の複素環又は６～１２員のスピロ環複素環から選択され；前記非芳香族炭素環、複素環、又はスピロ環複素環は、任意選択的に、架橋されるか、及び／又はハロゲン；ＯＨ；Ｏ；ＳＨ；ＮＨ２；ＮＨＣ_１－４アルキル；Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）２；Ｃ_１－４アルキル；３～６員の複素環（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含むもの）；ＯＣ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－４アルキル；ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；－Ｃ_１－４アルキレン－ＯＣ_１－４アルキル；又は、－Ｃ_１－４アルキレン－ＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換され；
各Ｒ^ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ；ＳＲ^ｃ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＮＯ_２；ＣＮ；ＮＲ^ｃＲ^ｄ；Ｎ（Ｒ^ｃ）ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル；Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ；ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ；ハロゲン；ＳＨ；ＮＨ_２；及び、ＯＨから独立して選択され；前記アルキルは、任意選択的に、ハロゲン、ＳＨ、ＮＨ_２、及びＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されるか、及び／又は任意選択的に、アルキルの１つ以上の炭素原子がＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される原子で置換され；かつ
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、Ｈ；Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_２－６アルケニル；Ｃ_２－６アルキニル；－Ｃ_１－４アルキレン－ＯＣ_１－４アルキル；及び、３～８員の非芳香族炭素環から独立して選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、又は炭素環は、任意選択的に、ハロゲン、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＨ、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基で置換されるか、及び／又は任意選択的に、アルキルの１つ以上の炭素原子がＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される原子で置換される。

【0078】

疑義を避けるために付記すると、本明細書では、特に明記されていない限り、式（Ｉ）の化合物にはそのすべての互変異性体の形態、塩、及び溶媒和物が含まれることが意図されている。

【0079】

本発明での使用に適した式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的に許容されない対イオンを有する塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の調製における中間体として使用するために、本発明の範囲内にある。

【0080】

本発明に従って使用するのに適した塩には、有機酸又は無機酸で形成された塩が含まれる。特に、本発明による酸を用いて形成される適切な塩としては、鉱酸、強有機カルボン酸（非置換であるか、又は例えばハロゲンなどによって置換されている、１～４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば飽和又は不飽和のジカルボン酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアミノ酸）、又は有機スルホン酸（非置換又は例えばハロゲンなどによって置換されている、（Ｃ_１－Ｃ_４）－アルキルスルホン酸又はアリールスルホン酸など）で形成された塩が含まれる。薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、シュウ酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、及びアルギニンから形成されるものが挙げられる。塩中に存在しうる適切なカチオンとしては、アルカリ金属カチオン、とりわけナトリウム、カリウム、及カルシウム、並びにアンモニウムカチオン又はアミノカチオンが挙げられる。

【0081】

薬学的に許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム及びマグネシウムの塩）、並びに有機塩基との塩（例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ－、ジ－、又はトリ－低級アルキルアミン、例えばエチル－、ｔｅｒｔ－ブチル－、ジエチル－、ジイソプロピル－、トリエチル－、トリブチル－、又はジメチル－プロピルアミン、又はモノ－、ジ－、又はトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば モノ－、ジ－、又はトリエタノールアミン）が挙げられる。対応する分子内塩がさらに形成されてもよい。

【0082】

有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらが反応する溶媒、又はそれらが沈殿若しくは結晶化する溶媒と複合体を形成することができることを認識するであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。複合体は、化学量論的量又は非化学量論的量で、溶媒を組み込んでもよい。溶媒和物は、Water-Insoluble Drug Formulation, 2^nd ed R. Lui CRC Press, page 553、及びByrn et al Pharm Res 12(7), 1995, 945-954に記載されている。溶液に調製される前に、式（Ｉ）の化合物は溶媒和物の形態であってもよい。本発明による医薬として使用するのに適した式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、関連する溶媒が薬学的に許容されるものである。例えば、水和物は、薬学的に許容される溶媒和物である。しかしながら、薬学的に許容されない会合溶媒を有する溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバミン酸塩、及び／又は塩の調製における中間体として使用することができる可能性がある。

【0083】

レシピエントに投与すると、式（Ｉ）の化合物、又はその活性代謝産物若しくは残基へと変換することができる化合物は、「プロドラッグ」として知られている。したがって、ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はプロドラッグの形態で提供されうる。例えば、プロドラッグは、例えば血液中の加水分解により、体内で医療効果のある活性型へと変換されうる。薬学的に許容されるプロドラッグは、参照することによって本明細書に組み込まれる、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series (1976); “Design of Prodrugs” ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985；及び、Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されている。

【0084】

式（Ｉ）の化合物は、エステル、アミド、又はカルバミン酸に変換された適切な基を有しうる。したがって、式（Ｉ）の化合物中の酸基から形成される典型的なエステル基及びアミド基には、－ＣＯＯＲ^Ｇ、－ＣＯＮＲ^Ｇ _２、－ＳＯ_２ＯＲ^Ｇ、又は－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｇ）_２が含まれ、一方、式（Ｉ）の化合物中の－ＯＨ又は－ＮＨＲ^Ｇ基から形成される典型的なエステル基、アミド基、及びカルバメート基には、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｇ、－ＮＲ^ＧＣ（Ｏ）Ｒ^Ｇ、－ＮＲ^ＧＣＯ_２Ｒ^Ｇ、－ＯＳＯ_２Ｒ^Ｇ、及び－ＮＲ^ＧＳＯ_２Ｒ^Ｇが含まれ、ここで、Ｒ^Ｇは、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_３－８シクロアルキル及びＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－８アルキル、ハロＣ_１－８アルキル、ジハロＣ_１－８アルキル、トリハロＣ_１－８アルキル、フェニル及びフェニルＣ_１－４アルキルからなる群より選択され；好ましくは、Ｒ^Ｇは、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、及びＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキルからなる群より選択され；より好ましくは、Ｒ^Ｇは、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、及びＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－４アルキルからなる群より選択される。

【0085】

医薬組成物
式（Ｉ）の化合物は、単独で投与することも可能であるが、組成物中、特に医薬組成物中に存在することが好ましい。本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む。

【0086】

医薬組成物には、経口、非経口（皮下、皮内、骨内注入、筋肉内、血管内（ボーラス又は注入）、及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、及び局所（真皮、口腔、舌下、及び眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、治療又は予防される疾患又は状態の種類に依存しうる。

【0087】

経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ、若しくは錠剤などの個別の単位として；粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は、水中油型液体エマルション若しくは油中水型液体エマルションとして提供されうる。式（Ｉ）の化合物は、ボーラス、舐剤、又はペーストとして提供することもできる。さまざまな薬学的に許容される担体及びそれらの製剤は、標準的な処方に関する論文に記載されており、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinが挙げられる。Wang, Y. J. and Hanson, M. A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No. 10, Supp.42:2S, 1988も参照されたい。

【0088】

非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤をレシピエントの血液と等張にする溶質を含みうる、水性及び非水性の滅菌注射用溶液；並びに、懸濁剤及び増粘剤を含む水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量又は複数回用量の容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルで提供され、使用直前に、滅菌液体担体、例えば生理食塩水又は注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）させた状態で保存することができる。即時の注射溶液及び懸濁液は、前述した種類の滅菌粉剤、顆粒剤、及び錠剤から調製することができる。非経口投与のための例示的な組成物としては、例えば、マンニトール、１，３－ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、又は合成モノグリセリド若しくは合成ジグリセリド、及びオレイン酸若しくはクレマフォールを含む脂肪酸を含む、他の適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤など、適切な無毒で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒を含むことができる、注射可能な溶液又は懸濁液が挙げられる。

【0089】

経鼻投与、エアロゾル投与、又は吸入投与のための組成物には、例えば、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、及び／又は当技術分野で知られているような他の可溶化剤又は分散剤を含みうる、生理食塩水溶液が含まれる。

【0090】

直腸投与用の製剤は、ココアバター、合成グリセリドエステル、又はポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤として提供されうる。このような担体は通常、常温では固体であるが、直腸腔内で液化及び／又は溶解して薬物を放出する。

【0091】

口内、例えば口腔又は舌下への局所投与用の製剤には、スクロースとアカシア又はトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含むロゼンジ、及びゼラチンとグリセリン又はスクロースとアカシアなどの基剤中に活性成分を含む芳香錠が含まれる。局所投与のための例示的な組成物には、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化された鉱油）などの局所担体が含まれる。

【0092】

好ましい単位用量組成物は、式（Ｉ）の化合物の試験用量若しくは治療用量、又はそれらの適切な部分を含むものである。

【0093】

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、本質的に式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とからなる。

【0094】

特に上述した成分に加えて、本発明で使用するための組成物は、問題の組成物の種類を考慮して、当該技術分野で慣用的な他の薬剤を含んでもよいものと理解されたい。

【0095】

本発明の組成物は１つ以上のさらなる治療剤を含みうる。本発明の組成物中に存在しうるさらなる治療剤の例としては、１つ以上のＨｓｐ９０阻害剤（例えば、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）－４－（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンズアミド）、１つ以上のＨｓｐ７０阻害剤、１つ以上のＭＥＫ、ＢＲＡＦ、若しくはＲＡＦ阻害剤、又は１つ以上のさらなる他の抗がん剤／化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0096】

治療
式（Ｉ）の化合物及び本発明の組成物は、医薬として利用される。特に、本発明の化合物及び組成物は、がん、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防において利用される。追加的又は代替的に、本発明の化合物及び組成物は、異常なＴＡＫ１活性に関連する疾患又は障害の治療又は予防に用いられる。異常なＴＡＫ１活性は、例えば、ＴＡＫ１経路における機能獲得型変異の存在に起因して発生すしうる。例えば、前頭骨幹端異形成２型（ＦＭＤ２）は、ＭＡＰ３Ｋ７遺伝子の変異によって引き起こされうる。追加的又は代替的に、本発明の化合物及び組成物は、ＴＡＫ１の阻害によって治療又は予防されうる疾患又は障害の治療又は予防に用いられる。

【0097】

本発明の化合物又は組成物を投与することによって治療又は予防することができるがんには、ＫＲＡＳ遺伝子の突然変異に関連するがん、特にＫＲＡＳ依存性がんとして分類されるがんが含まれるが、これらに限定されない。このようながんには、難治性がん、再発性がん、又は難治性再発がんとして分類されるがん、特に難治性がんが含まれる。

【0098】

本発明の化合物又は組成物を投与することによって治療又は予防されうる状態には、ＣＹＬＤの欠乏、欠如（円柱腫症症）、又は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、Ｂｒｏｏｋｅ－Ｓｐｉｅｇｌｅｒ症候群、多発性家族性毛包上皮腫、及び家族性円柱腫症などを含む、ＣＹＬＤ遺伝子の突然変異によって引き起こされる疾患が含まれるが、これらに限定されない。

【0099】

本発明の化合物又は組成物を投与することによって治療又は予防することができるがんの特定の例には、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、又は混合型のがんが含まれる。本発明の化合物又は組成物を投与することによって治療又は予防することができるさらなる例示的ながんには、例えば、肛門がん；胆管がん；肝外胆管がん；虫垂がん；カルチノイド腫瘍、胃腸がん；結腸がん；小児結腸直腸がんを含む結腸直腸がん；小児食道がんを含む食道がん；胆嚢がん；小児胃（腹部）がんを含む胃（腹部）がん；成人（原発）肝細胞（肝臓）がん及び小児（原発）肝細胞（肝臓）がんを含む肝細胞（肝臓）がん；小児膵臓がんを含む膵臓がん；肉腫、横紋筋肉腫；膵島細胞がん；直腸がん；及び、小腸がんなどの消化器／胃腸がん；例えば、膵島細胞癌（膵臓内分泌）；小児副腎皮質癌を含む副腎皮質癌；消化管カルチノイド腫瘍；副甲状腺がん；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；小児甲状腺がんを含む甲状腺がん；小児多発性内分泌腫瘍症候群；及び、小児カルチノイド腫瘍などの内分泌がん；例えば、眼内黒色腫；及び、網膜芽細胞腫などの眼がん；例えば、ユーイングファミリー腫瘍；骨肉腫／骨の多形性悪性線維性組織球腫；小児横紋筋肉腫；成人及び小児軟部組織肉腫を含む軟部組織肉腫；腱鞘の明細胞肉腫；及び、子宮肉腫などの筋骨格系がん；例えば、小児乳がん及び男性小児乳がんを含む乳がん、並びに妊娠中の乳がんなどの乳がん；例えば、小児脳幹膠腫；脳腫瘍；小児小脳星状細胞腫；小児大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫；小児期の上衣腫；小児髄芽腫；小児松果体及びテント上原始神経外胚葉腫瘍；小児期の視神経及び視床下部神経膠腫；他の小児脳腫瘍；副腎皮質癌；中枢神経系リンパ腫、原発性；小児小脳星状細胞腫；神経芽腫；頭蓋咽頭腫；脊髄腫瘍；中枢神経系異型奇形腫瘍／ラブドイド腫瘍；中枢神経系胎児性腫瘍；並びに、小児テント上原始神経外胚葉腫瘍及び下垂体腫瘍などの神経がん；例えば、小児膀胱がんを含む膀胱がん；腎細胞（腎臓）がん；小児卵巣がんを含む卵巣がん；上皮性卵巣がん；境界悪性卵巣腫瘍；陰茎がん；前立腺がん；小児腎細胞がんを含む腎細胞がん；腎盂及び尿管移行上皮がん；精巣がん；尿道がん；腟がん；外陰がん；子宮頸がん；ウィルムス腫瘍及び他の小児腎腫瘍；子宮体がん；及び、妊娠性絨毛性腫瘍などの泌尿生殖器がん；例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍などの胚細胞がん；例えば、口唇及び口腔がん；小児口腔がん（例えば、口腔扁平上皮がん）を含む口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）；下咽頭がん；小児喉頭がんを含む喉頭がん；原発不明の転移性頸部扁平上皮がん；口腔がん（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）；副鼻腔及び鼻腔がん；小児上咽頭がんを含む上咽頭がん；中咽頭がん；副甲状腺がん；咽頭がん；小児唾液腺がんを含む唾液腺がん；咽喉がん；及び、甲状腺がんなどの頭頸部がん；例えば、白血病（例えば、成人及び小児急性リンパ性白血病；成人及び小児急性骨髄性白血病を含む急性骨髄性白血病を含む急性リンパ性白血病；例えば、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；及び、有毛細胞白血病などの慢性リンパ性白血病）；リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；成人及び小児ホジキンリンパ腫並びに妊娠中のホジキンリンパ腫を含むホジキンリンパ腫；成人及び小児非ホジキンリンパ腫並びに非妊娠中のホジキンリンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫；菌状息肉症；セザリー症候群；Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍマクログロブリン血症；原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；マントル細胞リンパ；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；及び、原発性中枢神経系リンパ腫）；並びに、他の血液がん（例えば、慢性骨髄増殖性疾患；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；骨髄異形成症候群；及び、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患）などの血液／血液細胞がん；例えば、非小細胞肺がん；及び、小細胞肺がんなどの肺がん；例えば、成人悪性中皮腫；小児悪性中皮腫；悪性胸腺腫；小児胸腺腫；胸腺癌；小児気管支腺腫／カルチノイドを含む気管支腺腫／カルチノイド；胸膜肺芽腫；非小細胞肺がん；及び、小細胞肺がんなどの呼吸器がん；例えば、ポジ肉腫；メルケル細胞癌；黒色腫；及び、小児皮膚がんなどの皮膚がん；ＡＩＤＳ関連の悪性腫瘍；他の小児がん、異常な小児がん、及び原発部位不明のがん；並びに、前述のがんの転移が含まれるが、これらに限定されない。がんのさらに別の例としては、乳がん、結腸直腸がん、白血病、神経線維腫、又は非小細胞肺がん、又はそれらの組合せが挙げられる。

【0100】

本発明の化合物又は組成物を投与することによって治療又は予防することができる炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患としては、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、関節リウマチ、変形性関節症、痛風、乾癬性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、糖尿病、マラリア、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、ＩＬ－１受容体拮抗物質の欠損（ＤＩＲＡ）及び高ＩｇＤ症候群（ＨＩＤＳ）、心筋梗塞、再灌流、虚血、又は脳卒中が挙げられる。多発性硬化症及び全身性硬化症についても言及される場合がある。特発性肺線維症、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む肺疾患も、本発明の化合物又は組成物を投与することによって治療又は予防することができる。

【0101】

本発明の化合物又は組成物を投与することによって治療又は予防することができるさらなる炎症性疾患及び症状としては、眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季結膜炎、アレルギー性鼻炎、自己免疫性血液疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆、特発性血小板減少症、多発軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周病、ヒアリン膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、内分泌性眼症、バセドウ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎（前部又は後部）、間質性肺線維症、全身性若年性特発性関節炎、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型ネフローゼ症候群、慢性肉芽腫性疾患、子宮内膜症、レプトスピラ症腎疾患、緑内障、網膜疾患、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉疲労、異化性障害、肥満、胎児発育遅延、高コレステロール血症、心疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性蕁麻疹異形成症、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、周期性発熱症候群、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、好酸球増多症、過敏症、アナフィラキシー、線維症、胃炎、胃腸炎、副鼻腔炎、シリカ誘発性疾患、嚢胞性線維症、酸誘発性肺損傷、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に伴う筋肉の炎症、封入体筋炎、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶反応、大腸炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、若年性関節リウマチ、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、Ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎ－Ｈｅｎｏｃｈ症候群、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、細菌性髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、蕁麻疹、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱鞘炎、扁桃炎、外陰炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、白斑、過敏性血管炎、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性又は慢性痛風、慢性痛風性関節炎、及び橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、アレルギー性脳脊髄炎を含む自己免疫症候群、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫障害、炎症性及び過剰増殖性の皮膚疾患、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、天疱瘡群、表皮水疱症、血管性浮腫、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ニキビ、角結膜炎、ベーチェット病に伴うぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼疾患、Ｖｏｇｔ－小柳－原田症候群、花粉アレルギー、可逆性気道閉塞性疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵喘息、慢性又は常習的な喘息、遅発性喘息及び気道過敏症、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症による血管損傷、虚血性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に伴う腸の病変、セリアック病、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、片頭痛、皮膚炎、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、真性赤血球系無形成、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、肺線維症、特発性間質性肺炎、尋常性白皮症、尋常性魚鱗癬、光アレルギー過敏症、皮膚Ｔ細胞リ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症、ウェゲナー肉芽腫、脂肪、好酸球性筋膜炎、歯肉の病変、歯周組織、歯槽骨、セメント質、脱毛の防止又は発毛の促進及び／又は発毛と育毛の促進による男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、保存時に起こる臓器の虚血再灌流損傷、移植又は虚血性疾患、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線による大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素又は薬物による中毒症、肺がん、肺気腫、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ熱傷、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎及びセメント皮膚炎、歯肉炎、敗血症、環境汚染に起因する疾患、老化、発がん、高山病、ヒスタミン又はロイコトリエン－Ｃ４の放出に起因する疾患、自己免疫性肝炎、硬化性胆管炎、肝臓の部分切除、急性肝壊死、毒素による壊死、ウイルス性肝炎、ショック、又は酸素欠乏症、Ｂ型肝炎ウイルス、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性悪化、化学治療効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、老年性認知症、パーキンソン病、心的外傷、及び慢性細菌感染症が挙げられる。

【0102】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物又は組成物を投与することによって治療又は予防することができる炎症性疾患及び症状としては、ループス腎炎、ＩＩ型糖尿病、高免疫グロブリン血症Ｄ及び周期性発熱症候群、シュニッツラー症候群、成人発症スティル病、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、及びアルツハイマー病が挙げられる。
本発明の化合物又は組成物の投与から利益を得ることができるさらなる症状としては、ハンチントン病、腎線維症、肝線維症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、及び神経炎症が挙げられる。多くの線維症は、ほとんどの慢性炎症性疾患の病理学的特徴であり、したがって線維症と炎症は頻繁に同時に起こることに言及する必要がある。

【0103】

本発明の化合物及び組成物はまた、疾患又は障害を治療又は予防する方法においても有用であり、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又は本発明の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。したがって、本発明の化合物又は組成物は、がん、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び／又は自己免疫疾患に罹患しているか、又はそれらを発症するリスクのある対象に投与することができる。

【0104】

本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、医薬の製造、特に、がん、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び／又は自己免疫疾患に罹患しているか、又はそれらを発症するリスクのある対象に投与される医薬の製造にも使用することができる。

【0105】

治療効果を達成するために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、特定の投与経路及び治療中の対象の特徴、例えば、種、年齢、体重、性別、病状、特定の疾患又は症状とその重症度、並びに他の関連する医学的及び身体的要因によって変化するであろう。通常の熟練した医師は、疾患又は症状の治療又は予防に必要な式（Ｉ）の化合物の有効量を容易に決定し、投与することができる。

【0106】

式（Ｉ）の化合物は、対象及び治療される疾患又は障害に応じて、毎日（毎日数回を含む）、２日又は３日ごと、毎週２週、３週、若しくは４週目ごとに、又は高単回用量としてさえも投与することができる。

【0107】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物（対イオン又は溶媒の質量を除く）は、１回の投与あたり約１～１０００ｍｇの量で投与することができる。例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、及び１０００ｍｇである。

【0108】

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は組成物として投与される。好ましくは、組成物は本発明の医薬組成物である。

【0109】

式（Ｉ）の化合物は本発明における唯一の活性成分として使用することができるが、１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて使用することも可能であり、このような組合せの使用は本発明の一実施形態を提供する。このようなさらなる治療剤は、疾患又は症状の治療又は予防に有用な薬剤、又は他の薬学的に活性な物質でありうる。このような薬剤は当技術分野で知られている。本発明に使用するためのさらなる治療剤の例には、本明細書に記載されるものが含まれる。

【0110】

１つ以上のさらなる治療剤は、式（Ｉ）の化合物の用量の投与と同時に、逐次的に、又は投与とは別に使用することができる。このような組合せの個々の成分は、治療過程中の異なる時点で別々に投与することも、分割又は単一の組み合わせ形態で同時に投与することもできる。通常の熟練した医師は、所望の治療効果を得るために必要な１つ以上の治療剤の有効量を容易に決定し、投与することができる。

【0111】

本発明に従って使用するための好ましい単位用量組成物は、式（Ｉ）の化合物の有効用量又はその適切な割合を含有するものである。

【0112】

キット
本発明は、式（Ｉ）の化合物、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び任意選択的に１つ以上のさらなる治療剤を含むキットを提供する。このようなさらなる治療剤の例としては、本発明での使用に適しており、任意選択的にさらなる治療剤として本発明の医薬組成物中に存在するものとして本明細書に記載されるものが挙げられる。

【0113】

本発明のキットは、がん、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防に用いられる。

【0114】

疑義を避けるために付記すると、本発明によるキットに含まれる式（Ｉ）の化合物は、本発明による使用に適した形態及び量である。適切な医薬組成物及び製剤が本明細書に記載される。当業者であれば、本発明のキットに含めるのに適した式（Ｉ）の化合物の量、及び本発明に従って使用するのに適した式（Ｉ）の化合物の量を容易に決定することができる。

【0115】

式（Ｉ）の化合物の調製のための例示的な手順
本発明の化合物は、有機化学の当業者に知られている方法を使用して調製することができる。式（Ｉ）の化合物の調製のための例示的な手順が、下記スキーム１から４に示されている。本発明は、スキーム１～４のいずれか１つに示されるプロセスによって本発明の化合物を調製する方法を提供する。同様の手順を、Ｗではなく、Ｗ_１、Ｗ_２、及びＷ_３基を有する化合物、又は環状基「Ａ」の代替構造を含む、請求項１の式（Ｉ）のすべての化合物に使用することができる。疑義を避けるために付記すると、本明細書に記載される中間化合物（ＩＩ）～（ＸＶＩＩＩ）の基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＡは、式（Ｉ）について本明細書に記載されるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＡ基と同じである。

【0116】

【化13】

【0117】

スキーム１に示されるように、式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸中間体（ＩＩ）の環化によって得ることができる。環化は、希釈条件下でカップリング試薬（ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵなど）を使用して達成することができる。好ましくは、このステップは、ＴＨＦ中のＨＡＴＵ（１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を使用して（出発物質の最終濃度は０．５ｍＭ以下）、７０℃で２時間より長く加熱しつつ、行われる。次いで、反応混合物を冷却し、シリカゲルに通して濾過する。

【0118】

式（Ｉ）の化合物に対する代替的な手法が、下記スキーム２に記載される。前記手法には、ＨＡＴＵなどの適切なアミドカップリング剤を使用した、カルボン酸中間体（ＩＩＩ）の環化が含まれる。

【0119】

【化14】

【0120】

式（Ｉ）の化合物に対するさらなる手法が以下のスキーム３に示されている。前記手法は、中間体（ＩＶ）の閉環メタセシス反応を包含し、ここで、Ｚ^１及びＺ^２は、適切な触媒（例えばグラブス触媒）を使用して中間体（Ｖ）を形成する、結合又はＣ_１－３アルキレンから独立して選択される。次いで、中間体（Ｖ）を水素化して、以下に示す式（Ｉ）のＸが－Ｚ^１－エチレン－Ｚ^２－である、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

【0121】

【化15】

【0122】

式（Ｉ）の化合物の調製のためのさらなる例示的な手順が、下記スキーム４に示されている。

【0123】

【化16】

【0124】

Ｑがハロゲン、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフレートである中間体（ＶＩ）は、スキーム１～３に示した上記化学反応と同様の方法で調製することができる。中間体（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）又は式（Ｉ）の化合物は、遷移金属カップリング反応を通じて中間体（ＶＩ）から調製することができる。例えば、中間体（ＶＩＩ）は、中間体（ＶＩ）のＰｄ触媒カルボニル化を通じて製造することができる。式（Ｉ）の化合物は、アミドカップリング反応、還元的アミノ化又は求核置換反応を通じて中間体（ＶＩＩ）又は中間体（ＶＩＩＩ）から調製することができる。式（Ｉ）の化合物もまた、中間体（ＶＩ）から直接調製することができる。

【0125】

中間体（ＩＩ）の調製のための例示的な手順が、下記スキーム５に記載される。

【0126】

【化17】

【0127】

中間体（ＸＩ）は、適切なカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ）を使用して、中間体（ＩＸ）に対応する化合物と適切なモノ保護化された二酸である中間体（Ｘ）とのカップリングによって調製される。最後に、（ＸＩ）を脱保護して中間体（ＩＩ）を得ることができる。

【0128】

疑義を避けるために付記すると、本明細書で用いられる基「ＰＧ」は、適切な保護基を表す。保護基は、有機合成の当業者によって容易に理解される方法で、さまざまな反応物及び中間体に付加することができ、その後、それらから除去することができる。このような保護基を使用するための従来の手順、並びに適切な保護基の例は、当技術分野で知られている。さらには、このような手順及び群は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd ed., T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York (1999)などの文献に記載されている。

【0129】

式（ＩＩＩ）の中間体の調製のための例示的な手順が、下記スキーム６に記載される。

【0130】

【化18】

【0131】

中間体（ＸＩ）は、適切なカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ）を使用して、中間体（ＸＩＩ）に対応する化合物と適切な保護化された二酸である中間体（ＸＩＩＩ）とのカップリングによって調製することができる。最後に、中間体（ＸＩＶ）を脱保護して中間体（ＩＩＩ）を得ることができる。

【0132】

中間体（ＩＸ）の調製のための例示的な手順が、下記スキーム７に記載される。

【0133】

【化19】

【0134】

中間体（ＸＶＩ）に対応するアミンは、適切な塩基（例えば、ＴＥＡ、ＫＯｔＢｕ）の存在下、室温又は加熱下で核芳香族置換反応を介して、中間体（ＸＶ）に対応するフルオロニトロ誘導体と反応させることができる。得られたニトロアニリンの中間体（ＸＶＩＩ）を（例えば、水素及び適切な触媒、ＡｃＯＨ中のＺｎ、ＳｎＣｌ_２、ＨＣｌ中のＦｅを使用して）還元して、中間体（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。中間体（ＸＶＩＩＩ）を臭化シアン（ＣＮＢｒ）で処理すると環化が誘導され、中間体（ＩＸ）が得られる。

【0135】

等価物
本発明について、本明細書で広く一般的に説明してきた。当業者は、本明細書に記載されるすべてのパラメータ、寸法、材料、及び構成が例示的であることを意味し、実際のパラメータ、寸法、材料、及び／又は構成が、本発明の教示が使用される一又は複数の特定の用途に依存することを容易に理解するであろう。当業者は、本明細書に記載される本発明の特定の実施態様と同等のものを多く認識し、又は通常の実験のみを使用して確認することができる。したがって、前述の実施態様は単なる例として提示されており、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内で、本発明は、具体的に記載及び特許請求される以外の方法で実施することができるものと理解されたい。本発明は、本明細書に記載される個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法のそれぞれを対象とする。加えて、このような特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法の２つ以上の組合せは、このような特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法が相互に矛盾しない場合には、本発明の範囲内に含まれる。さらには、一般的開示内に含まれる、より狭い種及び亜属集団のそれぞれもまた、本発明の一部を形成する。これは、切除された材料が本明細書に具体的に記載されているかどうかに関係なく、属から主題を取り除く但し書き又は否定的な制限を伴う本発明の一般的な説明を含む。

【0136】

参照による組み込み
本明細書で言及又は引用されている論文、特許、及び特許出願、並びに他のすべての文書及び電子的に入手可能な情報の内容は、あたかも個々の出版物が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度まで、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。出願人は、そのような論文、特許、特許出願、又は他の物理的及び電子的文書からのあらゆる資料及び情報を本出願に物理的に組み込む権利を留保する。

【0137】

以下の実施例は本発明を説明するものである。

【実施例】

【0138】

試薬及び溶媒は商品供給元から購入し、受け取ったままの状態で使用した。ガラスバイアル又は丸底フラスコ内でテフロン（登録商標）コーティングされた磁気撹拌子を使用して反応を撹拌し、従来の撹拌プレートを使用して加熱した。

【0139】

溶媒は、ロータリーエバポレーター、Ｇｅｎｅｖａｃ ＥＺ－２真空遠心分離機、又は凍結乾燥によって除去した。

【0140】

反応の進行を、アルミニウムで裏打ちしたプレート（Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４）を使用するＬＣ－ＭＳ又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視した。ＴＬＣプレートをＵＶ光（２５４ｎｍ）によって視覚化した。ＬＣ－ＭＳは、ＥＳ（＋）イオン化モードで動作するＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分析計と組み合わせたＡｇｉｌｅｎｔ１１００システム（Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ ＳＴＡＲ ＲＰ－１８、２．１ｘ５０ｍｍ、エンドキャップ付き３μｍ、カラムを使用し、溶液Ａ（０．１％ＴＦＡを含む水）及びＢ（アセトニトリル）で溶出）、又はＥＳ（＋又は－）イオン化モードで動作するＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ ＸＴ質量分析計と組み合わせたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩシステム（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、１１０Å、カラムを使用し、溶液Ａ（０．２％ＮＨ_４ＯＨを含む水）及びＢ（アセトニトリル）で溶出）のいずれかで取得した。ＵＶトレースは２２０又は２５４ｎｍで記録した。ＨＰＬＣは、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ－５－Ｃ １８、４．６×１５０ｍｍカラムを使用するＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムで実施し、溶液Ａ（０．１％ＴＦＡを含む水）及びＢ（アセトニトリル）で溶出した。ＵＶトレースは２２０又は２５４ｎｍで記録した。

【0141】

分取ＨＰＬＣは、Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００－５Ｃ１８、２１．１×２５０ｍｍカラムを使用し、溶液Ａ（０．１％ＴＦＡを含む水）及びＢ（アセトニトリル）で溶出するＧｉｌｓｏｎシステム、又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、２１．２ｘ１５０ｍｍ、５μｍカラムを使用し、溶液Ａ（５０ｍＭのＮＨ_４ＯＨ水溶液）及びＢ（アセトニトリル）で溶出するＡｇｉｌｅｎｔ １２００システムのいずれかで実施した。

【0142】

シリカゲル又はＣ１８官能化シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーは、示された溶媒系を使用して、ダイオードアレイ検出器を備えたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅシステムで実施した。ＵＶトレースは、２００ｎｍと４００ｎｍとの間で記録した。

【0143】

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、５ｍｍの^１Ｈ／^１３Ｃ自動切り替え勾配プローブを備えた４００ＭＨｚ（^１Ｈ ＮＭＲは４００ＭＨｚ、^１３Ｃ ＮＭＲは１０１ＭＨｚ）のＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ分光計、又は５ｍｍのｉＰｒｏｂｅ ＢＢＦ／Ｈ／Ｄプローブを備えた５００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ分光計を使用して、２５℃で記録した。スペクトルは、ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ ｖ．１２．０を使用して処理される。化学シフトは、残留溶媒を内部標準として使用し、ｐｐｍ（δ）で報告される。Ｈｚで与えられるピーク多重度は次のように表される：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブルダブレット；ｄｄｄ、ダブルダブルダブレット；ｔ、トリプレット；ｄｔ、ダブルトリプレット；ｑ、カルテット；ｄｑ、ダブルカルテット；ｐ、ペンテット；ｈ、ヘプテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ ｓ、ブロードシングレット。

【0144】

ここで用いられる略語は次のとおりである：
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ ４－（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；
ＤＭＰ Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣ Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスファート；
ＨＣｌ 塩酸；
ＨＯＢＴ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＩＰＡ イソプロピルアルコール；
ｏｎ 一晩；
pet.ether 石油エーテル；
quant. 定量的に；
ｒｔ 室温；
Ｒｔ 保持時間；
ｓａｔ． 飽和した；
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー；
ＳｉＯ_２ シリカゲル；
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド；
ｔＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド；
ＴＣＦＨ クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＥＡ トリエチルアミン；
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＴＩＰＳＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル；
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー；
ＴＭＳ テトラメチルシラン。

【0145】

本明細書に開示される例となる化合物の化学構造は、式（Ｉ）又は式（Ｉｅ）に示される互変異性体の形態を有するものとして示されている。特定の互変異性体の形態が以下に示されるが、例となる化合物は、本明細書に示される互変異性体の形態とは別の互変異性体の形態であってもよい。化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ２０．０のＩＵＰＡＣ 命名モジュールを使用して取得された。

【0146】

実施例１：１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロドデカファン－３，５－ジオン

【0147】

【化20】

【0148】

ステップ１：３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチルの調製
１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中、アミノベンズイミダゾール（１．０７ｇ、８．００ミリモル）及び３－（メトキシカルボニル）安息香酸（１．４４ｇ、８．０ミリモル）の撹拌溶液に、ＨＯＢＴ一水和物（１．２３ｇ、８．０ミリモル）、ＥＤＣ（１．５３ｇ、８．００ミリモル）、ＤＭＡＰ（９８ｍｇ、０．８ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、８．０ミリモル）を加えた。反応を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮乾固した。残渣を４５ｍｌのＥｔＯＨに溶解した。生成物が沈殿し、濾過により白色固体として回収して、５３２ｍｇを得た（収率２１％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.47 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９６．１。

【0149】

ステップ２：３－（（１－（６－ブロモヘキシル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチルの調製
８ｍｌのＴＨＦ及び２ｍｌのＤＭＳＯ中、３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（３４８ｍｇ、１．１８ミリモル）及びＫＯｔＢｕ（１３９ｍｇ、１．２４ミリモル）の撹拌溶液に、１，６－ジブロモヘキサンを室温で加えた。反応を一晩撹拌し、６０ｍｌの水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、所望の３－（（１－（６－ブロモヘキシル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（３７４ｍｇ、６９％）を油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６０．１、Ｒ_ｔ：５．４分。

【0150】

ステップ３：３－（（１－（６－アミノヘキシル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチルの調製
アジ化ナトリウム（５８ｍｇ、０．９ミリモル）を、２ｍｌのＤＭＦ中、３－（（１－（６－ブロモヘキシル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）ベンゾエート（３７４ｍｇ、０．８２ミリモル）の溶液に室温で加えた。反応を一晩撹拌し、次いで１．０ｍｌのＥｔＯＨで希釈した。Ｐｄ／Ｃ（８７ｍｇ、０．０８ミリモル）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気下に置いた。反応を一晩撹拌し、ＥｔＯＨを用いてセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＣＮ及び水（２ｍｌ）に溶解し、１％ＴＦＡを含む水中、５～８０％ＭｅＣＮを使用して、Ｃ１８フラッシュカートリッジ上、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｇ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カラム）で精製した。画分を回収し、凍結乾燥して、ピンク色の固体（２２９ｍｇ）を得た。この物質を、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９５．２、Ｒ_ｔ：３．９分。

【0151】

ステップ４：３－（（１－（６－アミノヘキシル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
３ｍｌのＭｅＯＨ中、３－（（１－（６－アミノヘキシル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（２１７ｍｇ、０．５５ミリモル）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（９３ｍｇ、１．６５ミリモル）を加えた。室温で４時間の後、反応を６５℃で１．５時間加熱した。反応を１ｍｌの水で希釈し、室温に冷却した。反応混合物を窒素流を使用して一晩濃縮した。残渣を、１ＭのＨＣｌ及びＭｅＣＮに１ｍｌの体積まで溶解し、１％ＴＦＡを含む水中、５～８０％ＭｅＣＮを使用して、Ｃ１８フラッシュカートリッジ上、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｇ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カラム）で精製した。画分を回収し、凍結乾燥して、白色固体（９６ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８１．１、Ｒ_ｔ：３．７分。

【0152】

ステップ５：１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロドデカファン－３，５－ジオンの調製
３－（（１－（６－アミノヘキシル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（４５ｍｇ、０．０９ミリモル）及びＨＯＢＴ一水和物（１５ｍｇ、０．１ミリモル）、ＥＤＣ（１９ｍｇ、０．１ミリモル）、ＤＭＡＰ（１．１ｍｇ、０．００９ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６３μｌ、０．３６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水及びＭｅＣＮに１ｍｌの体積まで溶解し、１％ＴＦＡを含む水中、５～９５％ＭｅＣＮを使用して、Ｃ１８フラッシュカートリッジ上、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｇ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カラム）で精製した。画分を回収し、凍結乾燥して、白色固体（４．８ｍｇ、収率１１％、ＨＰＬＣによる純度８０％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.47 (bs, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 4.23 (bs, 2H), 3.28 (bs, 2H), 1.86 (bs, 2H), 1.72 (bs, 2H), 1.66-1.51 (m, 4H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６３．１。

【0153】

実施例２：１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0154】

【化21】

【0155】

ステップ１：３－（（１－（５－ブロモペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチルの調製
２０ｍのＤＭＦ中、３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（１．６８ｇ、５．５７ミリモル）及びＫＯｔＢｕ（６８８ｍｇ、６．１３ミリモル）の撹拌溶液に、１，５－ジブロモペンタンを室温で加えた。反応を一晩撹拌し、２００ｍｌの水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで３回抽出した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、所望の３－（（１－（６－ブロモヘキシル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（１．４５ｇ、５８％）を油として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.78 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (m, 12H), 7.55 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.49 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５８．１。

【0156】

ステップ２：３－（（１－（５－アミノペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチルの調製
５ｍｌのＤＭＦ中、３－（（１－（５－ブロモペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（８８９ｍｇ、２ミリモル）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（１４３ｍｇ、２．２０ミリモル）を室温で加えた。反応を一晩撹拌し、次いで２．５ｍｌのＥｔＯＨで希釈した。Ｐｄ／Ｃ（２１８ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気下に置いた。反応を一晩撹拌し、ＥｔＯＨを用いてセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＣＮ及び水（２ｍｌ）に溶解し、１％ＴＦＡを含む水中、０～７０％ＭｅＣＮを使用して、Ｃ１８フラッシュカートリッジ上、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｇ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カラム）で精製した。画分を回収し、凍結乾燥して、白色固体（４３９ｍｇ、ＴＦＡ塩としての収率４４％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.81 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.61 (d, 2H), 1.41 (s, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８１．２。

【0157】

ステップ３：３－（（１－（５－アミノペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
５ｍｌのＴＨＦ中、３－（（１－（５－アミノペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（３４２ｍｇ、０．９ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（６７ｍｇ、１ｍｌの水中、２．７９ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を４５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮乾固した。残渣を、１ＭのＨＣｌ及びＭｅＣＮに１ｍｌの体積まで溶解し、１％ＴＦＡを含む水中、５～８０％ＭｅＣＮを使用して、Ｃ１８フラッシュカートリッジ上、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｇ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カラム）で精製した。画分を回収し、凍結乾燥して、白色固体（６２０ｍｇ）を得た。これをさらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６７．１；Ｒ_ｔ：３．２分。

【0158】

ステップ４：１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＤＩＰＥＡ（２４９μｌ、１．４３ミリモル）を、８ｍｌのＤＭＦ中、３－（（１－（５－アミノペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．４１ミリモル）及びＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ミリモル）の溶液に室温で加えた。反応を一晩撹拌した。反応混合物を、１％ＴＦＡを含む水中、０～８０％ＭｅＣＮを使用して、Ｃ１８フラッシュカートリッジ上、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｇ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カラム）で精製した。画分を回収し、凍結乾燥した。生成物を、ＥｔＯＨからの沈殿によりさらに精製して、白色固体を得た（２．５ｍｇ、収率２％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.51 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４９．１。

【0159】

実施例３：１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0160】

【化22】

【0161】

ステップ１：（（４－フルオロ－３－ニトロベンジルｌ）オキシ）トリイソプロピルシランの調製
ＴＩＰＳＯＴｆ（２．０２ｍｌ、７．５０ミリモル）を、５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中、（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）メタノール（８５６ｍｇ、５．０ミリモル）及び２，６－ルチジン（１．７４ｍｌ、１５ミリモル）の溶液にゆっくり加えた。反応を室温で４時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル中、０～２５％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、生成物を黄色の油（１．２７ｇ、収率７７％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.12 (d, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.09 - 1.02 (m, 18H)。

【0162】

ステップ２：（５－（（４－（ヒドロキシメチル）－２－ニトロフェニル）アミノ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
４ｍｌのＤＭＦ中、（５－アミノペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４５ｍｇ、２．２０ｍｌ）の撹拌溶液に、（（４－フルオロ－３－ニトロベンジルｌ）オキシ）トリイソプロピルシラン（６００ｍｇ、１．８３ミリモル）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（１．５５ｍｌ、３．６６ミリモル）を室温で加えた。混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル中、１０～６０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、生成物を赤色の油（６０５ｍｇ、収率９３％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.11 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.29 (m, 13H)。

【0163】

ステップ３：（５－（（２－ニトロ－４－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＴＩＰＳＯＴｆ（０．３５μｌ、１．２８ミリモル）を、３ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中、（５－（（４－（ヒドロキシメチル）－２－ニトロフェニル）アミノ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０２ｍｇ、０．８６ミリモル）及び２，６－ルチジン（０．３ｍｌ、２．５６ミリモル）の溶液にゆっくり加えた。反応を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル中、０～２５％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、生成物を黄色の油（３２６ｍｇ、収率７５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝５３２．３、Ｒ_ｔ：７．０分。

【0164】

ステップ４：（５－（２－アミノ－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
３５ｍｌのＭｅＯＨ中、（５－（（２－ニトロ－４－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２６ｍｇ、０．６４ミリモル）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（６８ｍｇ、０．０６４ミリモル）を加えた。窒素を水素で置換し、反応を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、１０ｍｌの水／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（１：３：１）に溶解し、ＣＮＢｒ（８１ｍｇ、０．７７ミリモル）を室温で加えた。得られた溶液を密閉フラスコ内で５０℃で一晩加熱した。反応混合物を５０ｍｌのＮａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１～７％のＭｅＯＨ）を使用して精製して、生成物を油膜（１３７ｍｇ、収率４２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０５．４、Ｒ_ｔ：５．６分。

【0165】

ステップ５：３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチルの調製
ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ミリモル）を、５ｍｌのＤＭＦ中、３－（メトキシカルボニル）安息香酸（５９ｍｇ、０．３３ミリモル）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、５ｍｌのＤＭＦ中、（５－（２－アミノ－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３７ｍｇ、０．２７ミリモル）の撹拌溶液に加え、続いてＤＩＰＥＡ（１４１μｌ、０．８２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル中、０～３０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、生成物を油膜（１６０ｍｇ、収率８８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６７．４、Ｒ_ｔ：６．６分。

【0166】

ステップ６：３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチルの調製
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、０．６６ｍｌ １Ｍ、０．６６ミリモル）の溶液を、６ｍｌのＴＨＦ中、３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（８８ｍｇ、０．１３ミリモル）の撹拌溶液に室温で加えた。反応を４０分間撹拌し、真空下で濃縮乾固した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１％ＴＥＡを含む、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１～６％ＭｅＯＨ）を使用して精製し、生成物を発泡体（５６ｍｇ、収率８３％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.75 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.22 (m, 9H)，ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１１．２。

【0167】

ステップ７：３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－ホルミル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチルの調製
ＤＭＰ（４７ｍｇ、０．１１ミリモル）を、５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中、３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（４７ｍｇ、０．０９ミリモル）の撹拌溶液に加えた。反応を室温で３０分間撹拌し、２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（水溶液）（３×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して油状にした。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0168】

ステップ８：３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチルの調製
Ｎ－メチルピペラジン（２７ｍｇ、０．２７ミリモル）を、５ｍｌのＭｅＯＨ中、３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－ホルミル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（４６ｍｇ、０．０９ミリモル）のスラリーに加えた。反応混合物を５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、透明な溶液を得た。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、０．０２７ミリモル）を加えた。混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、３０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液、３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して油（５８ｍｇ）を得た。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0169】

ステップ９：３－（（１－（５－アミノペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチルの調製
ＴＦＡ（１．０ｍｌ、８．６１ミリモル）を、１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中、３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（５４ｍｇ、０．０９ミリモル）の溶液に加えた。反応を室温で４５分間撹拌し、次いで濃縮して油を得た。粗生成物をさらに精製せずに使用した。

【0170】

ステップ１０：３－（（１－（５－アミノペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＫＯＨ（３１ｍｇ、０．５５ミリモル）を、１０ｍｌのＭｅＯＨ中、３－（（１－（５－アミノペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（８６ｍｇ、０．０９ミリモル）の撹拌溶液に室温で加えた。反応を６０℃に加熱する前に、室温で１時間撹拌した。さらに３時間後、５ｍｌの水を加え、加熱を一晩続けた。反応を室温まで冷却し、真空下で濃縮乾固した。残渣をＭｅＣＮ及び水（１ｍｌ）に溶解し、０．１％ＴＦＡを含む水中、５～５０％ＭｅＣＮを使用して、Ｃ１８フラッシュカートリッジ上、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｇ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カラム）で精製した。画分を回収し、凍結乾燥して、白色固体（３６ｍｇ、ＴＦＡ塩としての収率４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７９．３、Ｒ_ｔ：３．２分。

【0171】

ステップ１１：１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
１０ｍｌのＤＭＦ中、３－（（１－（５－アミノペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（２０ｍｇ、０．０２４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２１μｌ、０．１２ミリモル）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０２９ミリモル）を加えた。７０分後、反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣をＭｅＣＮ及び水（１ｍｌ）に溶解し、０．１％ＴＦＡを含む水中、５～４０％ＭｅＣＮを使用して、Ｃ１８フラッシュカートリッジ上、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｇ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カラム）で精製した。画分を回収し、凍結乾燥して、灰色の固体（２．２ｍｇ、ＴＦＡ塩としての収率１３％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.54 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.68- 3.25 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.43 (s, 2H)。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６１．２。

【0172】

実施例４：１^５－メチル－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0173】

【化23】

【0174】

ステップ１：（５－（（４－メチル－２－ニトロフェニル）アミノ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
１－フルオロ－４－メチル－２－ニトロベンゼン（７７６ｍｇ、５．０ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（４．２４ｍｌ、１０．０ミリモル）を、１０ｍｌのＤＭＦ中、（５－アミノペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０１ｇ、５．０ミリモル）の溶液に室温で加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１５０ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル中、１０～５０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、生成物を赤色の油（１．１８ｇ、収率７０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝３６０．１、Ｒ_ｔ：５．４分。

【0175】

ステップ２：（５－（２－アミノ－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
３５ｍｌのＭｅＯＨ中、（５－（（４－メチル－２－ニトロフェニル）アミノ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１８ｇ、３．５１ミリモル）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（３７３ｍｇ、０．３５ミリモル）を加えた。窒素を水素で置換し、反応を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を１０ｍｌの水／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（１：３：１）に溶解し、ＣＮＢｒ（４４６ｍｇ、４．２１ミリモル）を室温で加えた。得られた溶液を密閉フラスコ内で５０℃で一晩加熱した。反応混合物を５０ｍｌのＮａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１％ＮＨ_３（２８％水溶液）を含む、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１～１０％のＭｅＯＨ）を使用して精製して、生成物を赤茶色の固体（８５５ｍｇ、収率７３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３３．２、Ｒ_ｔ：３．２分。

【0176】

ステップ３：３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（５－（２－アミノ－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｍｇ、０．１ミリモル）、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（２２ｍｇ、０．１ミリモル）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ミリモル）、及びＴＥＡ（２８μｌ、０．２ミリモル）を、０．４ｍｌのＭｅＣＮに溶解し、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水及びＭｅＯＨで希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）／ＭｅＣＮ勾配）で精製して、生成物（３４ｍｇ、収率６３％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.69 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.45 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 9H)。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３７．３。

【0177】

ステップ４：３－（（１－（５－アミノペンチル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
２ｍｌジオキサン及び１ｍｌ水中、３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４ｍｇ、０．０６３ミリモル）の撹拌溶液に、１ｍｌのＨＣｌ（濃）を加えた。反応を一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、真空下で濃縮乾固した。生成物を、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0178】

ステップ５：１^５－メチル－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＭｅＣＮ中、３－（（１－（５－アミノペンチル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（ステップ４から）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２７μｌ、０．１９ミリモル）及びＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６３ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯ／ジオキサン／メタノール／水で希釈し、濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）／アセトニトリル、１２分間にわたる勾配、２５ｍｌ／分）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物を白色固体（９ｍｇ、収率３９％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.41 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (tm, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.42 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６３．２。

【0179】

実施例５：１^１Ｈ－９－オキサ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0180】

【化24】

【0181】

ステップ１：（２－（２－（（２－ニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２ｍｌのＭｅＣＮ中、１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（２８ｍｇ、０．２ミリモル）、（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９ｍｇ、０．２４ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（８３ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮して、生成物を黄色の油（５４ｍｇ、収率８３％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.17 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝３４８．１。

【0182】

ステップ２：（２－（２－（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
１０ｍｌのＥｔＯＨ中、（２－（２－（（２－ニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）の撹拌溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ、０．００７ミリモル）を窒素雰囲気下で加えた。窒素を水素で置換し、反応を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を１０ｍｌの水／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（１：３：１）に溶解し、ＣＮＢｒ（２１ｍｇ、０．２ミリモル）を室温で加えた。得られた溶液を密閉フラスコ内で４０℃で一晩加熱した。反応混合物を５０ｍｌのＮａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.59 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (Overlap with DMSO, m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２１．２。

【0183】

ステップ３：３－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
５ｍｌのＭｅＣＮ中、（２－（２－（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、０．１６ミリモル）の撹拌溶液に、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（３６ｍｇ、０．１６ミリモル）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ミリモル）、及びＴＥＡ（６８μｌ、０．４９ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を０．１ＭのＮａＯＨ、０．１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物（７４ｍｇ）を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.79 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.59 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (水のヒ゜ークと重なる, m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.31 (s, 9H)。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２３．３。

【0184】

ステップ４：３－（（１－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
３－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４ｍｇ、０．１４ミリモル）を、２ｍｌのジオキサン及び１ｍｌの水に溶解し、１ｍｌのＨＣｌ（濃）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、真空下で濃縮乾固した。生成物を、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0185】

ステップ５：１^１Ｈ－９－オキサ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
１０ｍｌのＭｅＣＮ中、３－（（１－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（前のステップから）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ミリモル）及びＴＥＡ（５９μｌ、０．４２ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＳＯ／ジオキサン／メタノール／水で希釈し、濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）／アセトニトリル、１２分間にわたる勾配、２５ｍｌ／分）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物を白色固体（８ｍｇ、収率１６パーセント）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.35 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.76 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５１．１。

【0186】

実施例６：１^１－メチル－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0187】

【化25】

【0188】

ステップ１：（５－（（２－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
５０ｍｌのＭｅＣＮ中、１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（４２ｍｇ、０．３ミリモル）及び（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８ｍｇ、０．３６ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３ （１２４ｍｇ、０．９ミリモル）の溶液を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を水、０．１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３（飽和）、及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、生成物を黄色の油（９１ｍｇ、収率８３％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.06 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.26 (m, 9H), 1.21 (d, 3H)。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝３６０．２。

【0189】

ステップ２：（５－（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
５ｍｌのＥｔＯＨ中、（５－（（２－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９１ｍｇ、０．２７ミリモル）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で １０％Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ、０．０１３ミリモル）を加えた。窒素を水素で置換し、反応を水素下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を１０ｍｌの水／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（１：３：１）に溶解し、ＣＮＢｒ（３７ｍｇ、０．３５ミリモル）を室温で加えた。得られた溶液を、密閉したフラスコ内で４０℃で一晩加熱した。反応混合物を５０ｍｌのＮａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮した。粗生成物（８７ｍｇ）を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.28 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.37 (h, J=6.7 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.24 - 1.11 (m, 1H), 1.03 - 0.90 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３３．２。

【0190】

ステップ３：３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
０．４ｍｌのＭｅＣＮ中、（５－（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｍｇ、０．１０ミリモル）の撹拌溶液に、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（２２ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ミリモル）、及びＴＥＡ（２８μｌ、０．２０ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物をメタノール／水で希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）／アセトニトリル、１２分間にわたる勾配、２５ｍｌ／分）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物を白色固体（２５ｍｇ、収率４７パーセント）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.27 (s, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 9H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.30 - 1.17 (s, 9H), 1.13 - 1.00 (m, 1H)。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３７．３。

【0191】

ステップ４：１１－メチル－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３ｍｇ、０．０４３ミリモル）を、２ｍｌのジオキサン及び１ｍｌの水に溶解し、１ｍｌのＨＣｌ（濃）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、真空下で濃縮乾固した。残渣を１０ｍｌのＭｅＣＮに溶解し、得られた溶液に、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６ミリモル）及びＴＥＡ（１８μｌ、０．１３ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＳＯ／ジオキサン／メタノール／水で希釈し、濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）／アセトニトリル、１２分間にわたる勾配、２５ｍｌ／分）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物を白色固体（６ｍｇ、収率３９パーセント）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.43 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 5.46 - 5.33 (m, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.66 (d, 3H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.24 - 1.12 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６３．１。

【0192】

実施例７：１^１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸メチル

【0193】

【化26】

【0194】

ステップ１：２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチルの調製
５０ｍｌのＭｅＣＮ中、２－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．５１ミリモル）、（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９１ｍｇ、１．８１ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（６２５ｍｇ、４．５２ミリモル）の溶液を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を水、０．１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３（飽和）、及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、生成物を黄色の油（５８０ｍｇ、収率９７パーセント）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.04 (m, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 2H), 1.05 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝４１８．１。

【0195】

ステップ２：２－アミノ－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチルの調製
１０ｍｌのＭｅＯＨ中、２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（５８０ｍｇ、１．４７ミリモル）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ、０．０１３ミリモル）を加えた。窒素を水素で置換し、反応を水素下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を１０ｍｌの水／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（１：３：１）に溶解し、ＣＮＢｒ（２０２ｍｇ、１．９１ミリモル）を室温で加えた。得られた溶液を、密閉したフラスコ内で４０℃で一晩加熱した。反応混合物を５０ｍｌのＮａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮した。粗生成物（５５０ｍｇ）を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.29 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.39 - 1.23 (m, 11H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.90 - 0.76 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９１．２。

【0196】

ステップ３：１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチルの調製
１０ｍｌのＭｅＣＮ中、２－アミノ－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、０．９０ミリモル）の撹拌溶液に、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（１９９ｍｇ、０．９０ミリモル）、ＨＡＴＵ（３４０ｍｇ、０．９０ミリモル）、及びＴＥＡ（２５０μｌ、１．７９ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機相を０．１Ｍ ＮａＯＨ、０．１Ｍ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３（飽和）、及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０～３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、生成物を薄茶色の油（３９０ｍｇ、収率７３パーセント）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.82 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 1.74 (d, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.28 (s, 9H)。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９５．３。

【0197】

ステップ４：１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１７－カルボン酸メチルの調製
１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（３９０ｍｇ、０．６６ミリモル）を、５ｍｌのジオキサン及び２ｍｌの水に溶解し、２ｍｌのＨＣｌ（濃）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、真空下で濃縮乾固した。残渣を３００ｍｌのジオキサンに溶解し、得られた溶液にＨＡＴＵ（２９８ｍｇ、０．７９ミリモル）及びＴＥＡ（５７３μｌ、３．２８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機相を０．１Ｍ ＮａＯＨ、０．１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３（飽和）、及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物を薄茶色の油（５８ｍｇ、収率２１％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.93 (bs, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.49 (bs, 1H), 3.10 (bs, 1H), 2.91 (bs, 1H), 1.90 (bs, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.45 (bs, 1H)。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２１．２。

【0198】

実施例８：１^１－メチル－１^７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0199】

【化27】

【0200】

ステップ１：１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸の調製
１０ｍｌの水中、１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸メチル（５５ｍｇ、０．１３ミリモル）及びＮａＯＨ（３７ｍｇ、０．９２ミリモル）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を２ｍｌの１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を回収し、水で洗浄した。生成物を、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０７．１、Ｒ_ｔ：４．０分。

【0201】

ステップ２：１１－メチル－１^７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６２ミリモル）、メチルピペラジン（９ｍｇ、０．０９２ミリモル）、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６２ミリモル）、及びＴＥＡ（２６μｌ、０．１９ミリモル）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水及びＭｅＯＨで希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）／アセトニトリル、１２分間にわたる勾配、２５ｍｌ／分）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物を白色固体（１５ｍｇ、収率５０パーセント）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.62 (bs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.15 - 2.91 (m, 10H), 3.29 (s, 3H), 2.19 (d, 3H), 2.66 - 1.33 (m, 6H)。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８９．２。

【0202】

実施例９：４－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

【0203】

【化28】

【0204】

ステップ１：４－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６２ミリモル）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｍｇ、０．０９２ミリモル）、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６２ミリモル）、及びＴＥＡ（２６μｌ、０．１９ミリモル）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水及びＭｅＯＨで希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）／アセトニトリル、１２分間にわたる勾配、２５ｍｌ／分）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物をオフホワイトの白色固体（１８ｍｇ、収率５１％）としてを得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.70 (bs, 1H), 8.77 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.53 (b s, 1H), 3.90 - 2.91 (水のヒ゜ークと重なる, m, 10H), 2.07 - 1.44 (m, 9H), 1.40 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５７５．３。

【0205】

実施例１０：１^７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0206】

【化29】

【0207】

ステップ１：２－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチルの調製
２０ｍｌのＭｅＣＮ中、２－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．５１ミリモル）、（５－アミノペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１０ｍｇ、３．０１ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（１．０５ｇ、７．５３ミリモル）の溶液を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を、水、０．１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３（飽和）、及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、生成物を黄色の油（９６０ｍｇ、収率１００％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.24 (m, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 11H), 1.31 - 1.22 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８２．２。

【0208】

ステップ２：２－アミノ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチルの調製
１０ｍｌのＭｅＯＨ中、２－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．３１ミリモル）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で５％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ、０．０６６ミリモル）を加えた。窒素を水素で置換し、反応を、水素下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を１０ｍｌの水／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（１：３：１）に溶解し、ＣＮＢｒ（１８１ｍｇ、１．７０ミリモル）を室温で加えた。得られた溶液を、密閉したフラスコ内で４０℃で一晩加熱した。反応混合物を５０ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン及びＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物（５５０ｍｇ）を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 11H), 1.21 - 1.10 (m, 2H)。LC/MS:M+H=377.2。

【0209】

ステップ３：１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチルの調製
１０ｍｌのＭｅＣＮ中、２－アミノ－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．３３ミリモル）の撹拌溶液に、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（２９５ｍｇ、１．３３ミリモル）、ＨＡＴＵ（５０４ｍｇ、１．３３ミリモル）、及びＴＥＡ（５５５μｌ、３．９８ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機相を０．１Ｍ ＮａＯＨ、０．１Ｍ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３（飽和）、及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０～３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、生成物を薄茶色の油（５３０ｍｇ、収率６９％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:13.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.42 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.31 - 1.25 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８１．３。

【0210】

ステップ４：３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸メチルの調製
１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（５３０ｍｇ、０．９１ミリモル）を、５ｍｌのジオキサンに溶解し、５ｍｌの５Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を３５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣（ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２５．２）を１５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、得られた溶液にＨＡＴＵ（４１５ｍｇ、１．１０ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（７９７μｌ、４．５６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水／ＭｅＣＮに８０℃で溶解した。室温に冷却後、沈殿物を濾過によって回収した。回収した生成物（２８０ｍｇ、収率７６％）をさらに精製せずに使用した。

【0211】

ステップ５：１^７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
４ｍｌのジオキサン／水（１：１）中、３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸メチル（４１ｍｇ、０．１ミリモル）の撹拌溶液にＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を１ｍｌの１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＭｅＣＮとトルエンの添加と蒸発を繰り返して反応物を濃縮乾固した。残渣を５ｍｌのＭｅＣＮ及びＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１５ミリモル）に溶解し、ＴＥＡ（４２μｌ、０．３ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯ／メタノール／水で希釈し、濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）／アセトニトリル、１２分間にわたる勾配、２５ｍｌ／分）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物を白色固体（２６ｍｇ、収率５５パーセント）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.92 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.97 (bs, 1H), 6.75 (bs, 1H), 4.12 (bs, 2H), 3.78 (bs, 1H), 3.65 (bs, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.47 (bs, 1H), 2.32 (bs, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (bs, 1H), 1.94 (bs, 2H), 1.84 (bs, 1H), 1.69 (bs, 1H), 1.43 (bs, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７５．２。

【0212】

実施例１１：１^５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0213】

【化30】

【0214】

ステップ１：４－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチルの調製
５０ｍｌのＭｅＣＮ中、４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（７５５ｍｇ、３．５０ミリモル）、（５－アミノペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５０ｍｇ、４．２０ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３ （１．４５ｇ、１０－５０ミリモル）の溶液を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を水、０．１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３（飽和）、及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、生成物を黄色の油（１３００ｍｇ、収率９７％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.62 (d, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 13H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝４０４．１＃
ステップ２：２－アミノ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチルの調製
１０ｍｌのＭｅＯＨ中、４－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（７００ｍｇ、１．８４ミリモル）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で５％Ｐｄ／Ｃ（９８ｍｇ、０．０９２ミリモル）を加えた。窒素を水素で置換し、反応を、水素下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を１０ｍｌの水／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（１：３：１）に溶解し、ＣＮＢｒ（２５３ｍｇ、１．７０ミリモル）を室温で加えた。得られた溶液を、密閉したフラスコ内で３０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３（飽和）とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相をブラインとＮａＨＣＯ_３（飽和）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物（５９０ｍｇ）を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.69 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.65 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 11H), 1.31 - 1.22 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７７．２。

【0215】

ステップ３：１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチルの調製
１０ｍｌのＭｅＣＮ中、２－アミノ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル（５９０ｍｇ、１．５７ミリモル）の撹拌溶液に、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（３４８ｍｇ、１．５７ミリモル）、ＨＡＴＵ（５９４ｍｇ、１．５７ミリモル）、及びＴＥＡ（６５５μｌ、４．７０ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機相を０．１Ｍ ＮａＯＨ、０．１Ｍ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３（飽和）、及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０～３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、生成物を薄茶色の油（６１０ｍｇ、収率６７パーセント）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.45 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８１．３。

【0216】

ステップ４：３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^５－カルボン酸の調製
１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル（６１０ｍｇ、１．０５ミリモル）を、５ｍｌのジオキサン及び２ｍｌの水に溶解し、２ｍｌのＨＣｌ（濃）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を１５０ｍｌのジオキサンに溶解し、得られた溶液にＨＡＴＵ（４７８ｍｇ、１．２６ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（９１８μｌ、５．２５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を０．１ＭのＮａＯＨ、０．１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３（飽和）、及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。不溶性残渣を、合わせた水相から回収し、水で洗浄した。不溶性残渣を５ｍｌのジオキサンと５ｍｌの水に混合した。水酸化ナトリウム（１２６ｍｇ、３．１５ミリモル）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を５Ｍの１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を遠心分離によって回収し、水で繰り返し洗浄し、真空内で乾燥した。回収した生成物（１４０ｍｇ）をさらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９３．１、Ｒ_ｔ：４．０分。

【0217】

ステップ５：１^５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
０．５ｍｌのＭｅＣＮ中、３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^５－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５０ミリモル）、Ｎ－メチルピペラジン（７．５ｍｇ、０．０７５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５０ミリモル）、及びＴＥＡ（２１μｌ、０．１５ミリモル）の溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水及びメタノールで希釈し、濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）／アセトニトリル、１２分間にわたる勾配、２５ｍｌ／分）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物を白色固体（１．５ｍｇ、収率６パーセント）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.57 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.48 (bs, 4H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.33 (bs, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (bs, 2H), 1.83 (bs, 2H), 1.43 (bs, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７５．２。

【0218】

実施例１２：１^５－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0219】

【化31】

【0220】

０．５ｍｌのＭｅＣＮ中、３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^５－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５０ミリモル）、１－（オキセタン－３－イル）ピペラジン（１１ｍｇ、０．０７５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５０ミリモル）、及びＴＥＡ（２１μｌ、０．１５ミリモル）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水及びメタノールで希釈し、濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）／アセトニトリル、１２分間にわたる勾配、２５ｍｌ／分）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物を白色固体（２．１ｍｇ、収率８パーセント）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:9.03 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.52 (bs, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.30 (bs, 4H), 2.04 (bs, 2H), 1.83 (bs, 2H), 1.43 (bs, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１７．２。

【0221】

実施例１３：４－（３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^５－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

【0222】

【化32】

【0223】

０．５ｍｌのＭｅＣＮ中、３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^５－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５０ミリモル）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｍｇ、０．０７５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５０ミリモル）、及びＴＥＡ（２１μｌ、０．１５ミリモル）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水及びメタノールで希釈し、濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）／アセトニトリル、１２分間にわたる勾配、２５ｍｌ／分）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物を白色固体（１ｍｇ、収率４パーセント）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.62 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.50 (bs, 4H), 3.38 (bs, 4H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.03 (bs, 2H), 1.83 (bs, 2H), 1.41 (s, 11H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６１．３。

【0224】

実施例１４：４－（３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

【0225】

【化33】

【0226】

ＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．５ミリモル）を、４ｍｌのジオキサン／水（１：１）中、３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸メチル（４１ｍｇ、０．１００ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１ｍｌの１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ及びトルエンに溶解し、減圧下で繰り返し濃縮乾固した。残渣を５ｍｌのＭｅＣＮに溶解し、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８ｍｇ、０．１５０ミリモル）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１００ミリモル）、及びＴＥＡ（４２μｌ、０．３０ミリモル）を加えた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水及びメタノールで希釈し、濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）／アセトニトリル、１２分間にわたる勾配、２５ｍｌ／分）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物を白色固体（１５ｍｇ、収率２７パーセント）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.72 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 5H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.41 (s, 11H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６１．３。

【0227】

実施例１５：１^１－メチル－１^７－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0228】

【化34】

【0229】

０．３ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中、４－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３ｍｇ、０．０２３ミリモル）の撹拌溶液に、０．２ｍｌのＴＦＡを加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、濃縮乾固した。反応混合物を水及びメタノールで希釈し、濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）／アセトニトリル、１２分間にわたる勾配、２５ｍｌ／分）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物を白色固体（６ｍｇ、収率５６パーセント）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.76 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (d1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (tm, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.58 (bs, 1H), 2.68 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７５．２。

【0230】

実施例１６：１^５－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0231】

【化35】

【0232】

０．３ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中、４－（３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^５－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｍｇ、０．００５ミリモル）の撹拌溶液に、０．２ｍｌのＴＦＡを加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、濃縮乾固した。反応混合物を水及びメタノールで希釈し、濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）／アセトニトリル、１２分間にわたる勾配、２５ｍｌ／分）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物を白色固体（２ｍｇ、収率８１パーセント）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:9.03 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (d1H), 4.29 (m, 2H), 3.42 (s, 4H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 2.69 (s, 4H), 2.03 (s, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.43 (s, 2H)。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６１．２。

【0233】

実施例１７：１^７－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0234】

【化36】

【0235】

０．５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中、４－（３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ、０．０２７ミリモル）の撹拌溶液に、０．２ｍｌのＴＦＡを加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、濃縮乾固した。反応混合物を水及びメタノールで希釈し、濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）／アセトニトリル、１２分間にわたる勾配、２５ｍｌ／分）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物を白色固体（１０ｍｇ、収率８１パーセント）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.96 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.75 (d, 1H),7.58 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.28 - 4.07 (m, 2H), 2.85 - 2.53 (m, 4H), 1.99 (bs, 2H), 1.76 (bs, 2H), 1.40 (bs, 2H)。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６１．２。

【0236】

実施例１８：（Ｅ）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸

【0237】

【化37】

【0238】

ステップ１：２－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチルの調製
アセトニトリル（２０ｍｌ）中、２－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ、５．０２ミリモル）、Ｎ－ｂｏｃ－１，５－ジアミノペンタン（１．２２ｇ、６．０３ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（２．０８ｇ、１５．１ミリモル）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を０．１ＭのＮａＯＨ、０．１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗２－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチルを、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0239】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:(m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 11H), 1.30 - 1.22 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８２．１。

【0240】

ステップ２：２－アミノ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチルの調製
５％Ｐｄ／Ｃ（２６５ｍｇ、２４９μｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）中、２－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（１．９０ｇ、４．９８ミリモル）の溶液に加えた。反応フラスコを真空にし、水素で２回流した。混合物を水素下で２時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、臭化シアン（６８６ｍｇ、６．４８ミリモル）を溶液に加え、混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３と酢酸エチルとに分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗２－アミノ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチルを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。

【0241】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.43 (p, J=7.7 Hz, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 11H), 1.15 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７７．２。

【0242】

ステップ３：１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチルの調製
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、２－アミノ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（１．０ｇ、２．６６ミリモル）、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（５９０ｍｇ、２．６６ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．０１ｇ、２．６６ミリモル）、及びＴＥＡ（１．１１ｍｌ、７．９７ミリモル）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を０．１ＭのＮａＯＨ、０．１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解し、水を加えて沈殿させた。固体を濾取し、アセトニトリル／水で洗浄した。１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチルを、さらに精製せずに使用した。

【0243】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:13.11 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.43 (m, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 11H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８１．３。

【0244】

ステップ４：１－（５－アミノペンチル）－２－（３－カルボキシベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸の調製
１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（１．２０ｇ、２．０７ミリモル）を、ジオキサン（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル／メタノール中で微細な沈殿が形成されるまで還流した。固体を濾取し、真空下で乾燥させた。１－（５－アミノペンチル）－２－（３－カルボキシベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸を、さらに精製せずに使用した。

【0245】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.81 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.89 (br. s, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.37 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２５．２。

【0246】

ステップ５：メチル ３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸メチルの調製
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中、１－（５－アミノペンチル）－２－（３－カルボキシベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（２２０ｍｇ、４７７μｍｏｌ）及びＴＥＡ（３３３μｌ、２．３９ミリモル）のスラリーを、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中、Ｐｙｂｒｏｐ（３３４ｍｇ、７１６μｍｏｌ）の溶液に１時間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を水中でスラリーにし、濃縮した。残った固体をメタノール中でスラリーにし、濾過によって回収した。固体をメタノール及び水／メタノール混合液で洗浄した。３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、７２％）を、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0247】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.84 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.27 (br. s, 2H), 1.99 (br. s, 2H), 1.89 (br. s, 2H), 1.46 (br. s, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０７．２。

【0248】

ステップ６：３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸の調製
ジオキサン（５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中、３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸メチル（１６５ｍｇ、４０６μｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１１４ｍｇ、２．８４ミリモル）の溶液を、４０℃で１日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、４ｍｌの１ＭのＨＣｌで酸性化した。濁ったゲル状の沈殿物。ゲルを遠心分離し、固体を水／アセトニトリルで２回洗浄した。２０ｍｇの残渣を、一滴の２８％アンモニアを含む水（２ｍｌ）に溶解した。化合物を、逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、水（５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ）／アセトニトリル、１２分間にわたる勾配、２５ｍｌ／分）で精製して、３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸を得た。

【0249】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.98 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.41 (s, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９３．１。

【0250】

一般的方法Ａ（実施例化合物１９～２６の合成に使用）：
ＭｅＣＮ中、対応する酸（１当量）、アミン（１．５当量）、ＨＡＴＵ、及びトリエチルアミンの溶液を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水及びメタノールで希釈し、逆相クロマトグラフィー（５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ水溶液／アセトニトリル）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、所望の生成物を得た。

【0251】

実施例１９：（Ｅ）－１^７－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0252】

【化38】

【0253】

（Ｅ）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び１－（オキセタン－３－イル）ピペラジンから出発して、一般的方法Ａに従って調製した。

【0254】

¹H NMR (DMSO-d6) δ:12.70 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.27 - 4.08 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.99 (br. s, 2H), 1.75 (br. s, 2H), 1.41 (br. s, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１７．３。

【0255】

実施例２０：（Ｒ，Ｅ）－１^７－（２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0256】

【化39】

【0257】

（Ｅ）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び（Ｒ）－１，３－ジメチルピペラジンから出発して、一般的方法Ａに従って調製した。

【0258】

¹H NMR (DMSO-d6) δ:12.69 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.13 - 6.95 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８９．３。

【0259】

実施例２１：（Ｓ，Ｅ）－１^７－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0260】

【化40】

【0261】

（Ｅ）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び（３Ｓ）－（－）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジンから出発して、一般的方法Ａに従って調製した。

【0262】

¹H NMR (DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.41 (s, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８９．３。

【0263】

実施例２２：（Ｅ）－１^７－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0264】

【化41】

【0265】

（Ｅ）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから出発して、一般的方法Ａに従って調製した。

【0266】

¹H NMR (DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (d, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８７．２。

【0267】

実施例２３：（Ｒ，Ｅ）－１^７－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0268】

【化42】

【0269】

（Ｅ）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び（３Ｒ）－（－）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジンから出発して、一般的方法Ａに従って調製した。

【0270】

¹H NMR (DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.41 (s, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８９．３。

【0271】

実施例２４：（Ｓ，Ｅ）－１^７－（２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0272】

【化43】

【0273】

（Ｅ）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び（Ｓ）－１，３－ジメチル－ピペラジンから出発して、一般的方法Ａに従って調製した。

【0274】

¹H NMR (DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.32 - 7.04 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８９．３。

【0275】

実施例２５：（Ｅ）－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0276】

【化44】

【0277】

（Ｅ）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ－［２．２．１］ヘプタンから出発して、一般的方法Ａに従って調製した。

【0278】

¹H NMR (DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.33 - 7.16 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.43 (s, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８７．３。

【0279】

実施例２６：（Ｅ）－１^７－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0280】

【化45】

【0281】

（Ｅ）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及びＮ－メチルホモピペラジンから出発して、一般的方法Ａに従って調製した。

【0282】

¹H NMR (DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.70 - 9.42 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８９．３。

【0283】

実施例２７：（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0284】

【化46】

【0285】

ステップ１：５－ブロモ－２－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチルの調製
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中５－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（５５６ｍｇ、２．０ミリモル）、（５－アミノペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０９ｍｇ、４．０ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（８２９ｍｇ、６．０ミリモル）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に加え、ＮａＯＨ水溶液（３×２０ｍＬ、１Ｍ）で洗浄し、相分離装置を使用して有機層を乾燥し、濃縮して黄色の油（１．０８ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、石油エーテル中、０～３０％のＥｔＯＡｃ、１０カラム）によって精製し、５－ブロモ－２－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチルを黄色の油（８８４．９ｍｇ、９５％）として得た。

【0286】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６２．１；Ｒｔ＝５．８５分。

【0287】

ステップ２：２－アミノ－５－ブロモ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチルの調製
ＮＨ_４Ｃｌ（５１１ｍｇ、９．５５ミリモル）を、ＥｔＯＨ／水１０：１（２２ｍｌ）水中、５－ブロモ－２－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（４００ｍｇ、８６９μｍｏｌ）の溶液に室温で加え、続いてＦｅ粉末（２５６ｍｇ、４．５８ミリモル）を加えた。混合物を２時間加熱還流（８０℃）した。混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に加え、ＮａＯＨ水溶液（３×２０ｍＬ、１Ｍ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。精製（Ｂｉｏｔａｇｅ １２ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１％ＮＨ_３を含む１～５％のＭｅＯＨ（２８％水溶液））により、茶色の油（３６４ｍｇ）を得た。この茶色の油を、水（２．０ｍｌ）、ＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）、及びＭｅＯＨ（６．０ｍｌ）に溶解し、ＣＮＢｒ（１０８ｍｇ、１．０２ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水（合計約２ｍＬ）に溶解し、Ｃ１８フラッシュカートリッジ上の逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２ｇ、０．１％ＴＦＡを含む水中、５～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、２－アミノ－５－ブロモ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチルを白色固体（１３３．３ｍｇ、２７％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５５．１；Ｒｔ＝４．４分。

【0288】

ステップ３：２－アミノ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチルの調製
フラスコに、Ｎ_２ガス下でＰｄ（ＯＡｃ）_２、ＸＰｈｏｓ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、及びトリフルオロ（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ホウ酸カリウムを入れ、ＴＨＦ／水 １０：１（２．０ｍｌ）中、２－アミノ－５－ブロモ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート（１３３ｍｇ、２３４μｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。溶液を８０℃で４８時間加熱した。反応混合物をブライン（２５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、黄色の油（１５５．５ｍｇ）を得た。残渣をＤＭＳＯ／水に溶解し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中、１０～４５％ＭｅＣＮ）で精製し、メチル２－アミノ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを白色固体（９４．７ｍｇ、３３％）として得た。

【0289】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８９．３；Ｒｔ＝３．６分。

【0290】

ステップ４：２－アミノ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸の調製
５ＭのＮａＯＨ（５０μｌ、２５０μｍｏｌ）を、ジオキサン／水 １：１（６ｍｌ）中、２－アミノ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（４７ｍｇ、７８μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、５ＭのＮａＯＨ（５０μｌ、２５０μｍｏｌ）を加えた。溶媒混合物中、撹拌を室温で２４時間続けた。反応を、逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％アンモニアを含む水中、５～２０％ＭｅＣＮを使用）、２－アミノ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（１３．６ｍｇ、３６％）を得た。

【0291】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７４．０；Ｒｔ＝２．１分。

【0292】

ステップ５：（５－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＨＡＴＵ（１２．６ｍｇ、３３μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、２－アミノ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（１３．６ｍｇ、２８μｍｏｌ）及びジメチルアミン（１３８μｌ、２７７μｍｏｌ、ＴＨＦ中、２Ｍ）の懸濁液に室温で加えた。反応を２時間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、１０～４５％ＭｅＣＮを使用）で精製し、（５－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを透明な油（２５．７ｍｇ、９９％）として得た。

【0293】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０２．３；Ｒｔ＝３．４分。

【0294】

ステップ６：３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－７－（ジメチルカルバモイル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（１２ｍｇ、５５μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、５５μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４μｌ、８３μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、１０分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍｌ）中、（５－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｍｇ、２７μｍｏｌ）の溶液を加え、得られた反応混合物を一晩撹拌した。生成物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、１０～５０％ＭｅＣＮ）によって精製し、３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－７－（ジメチルカルバモイル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体（１１．３ｍｇ、５０％）として得た。

【0295】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０６．４；Ｒｔ＝４．５分。

【0296】

ステップ７：３－（（１－（５－アミノペンチル）－７－（ジメチルカルバモイル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
５ＭのＨＣｌ（１．０ｍｌ）を、ジオキサン（１．０ｍｌ）中、３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－７－（ジメチルカルバモイル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．３ｍｇ、１３．８μｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＴＦＡから濃縮乾固した。生成物をさらに精製せずに使用した。

【0297】

ステップ８：（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドの調製
ＨＡＴＵ（７．９ｍｇ、２１μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２８ｍｌ）中、３－（（１－（５－アミノペンチル）－７－（ジメチルカルバモイル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（２０ｍｇ、１３μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４μｌ、８３μｍｏｌ）の懸濁液に加えた。溶液を４０℃で加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をＤＭＳＯ及び少量の水に溶解し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、１０～４０％ＭｅＣＮを使用）で精製し、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（０．９ｍｇ、１０％）を得た。

【0298】

¹H NMR (メタノール-d₄) δ: 9.13 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３２．３。

【0299】

実施例２８：（Ｅ）－１^７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0300】

【化47】

【0301】

ステップ１：（５－（（２－ブロモ－６－ニトロフェニル）アミノ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Ｋ_２ＣＯ_３（２．８３ｇ、２０．５ミリモル）を、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中、１－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロベンゼン（１．５０ｇ、６．８２ミリモル）及びＮ－ｂｏｃ－１，５－ジアミノペンタン（１．６６ｇ、８．２ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を、０．１ＭのＮａＯＨ、０．１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。（５－（（２－ブロモ－６－ニトロフェニル）アミノ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの生成物（２．７４ｇ、９９％）を、さらに精製せずに使用した。

【0302】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.83 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 11H), 1.21 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－Ｂｕ＝３４７．０。

【0303】

ステップ２：（５－（（２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
マイクロ波バイアルにＰｅｐｐｓｉ－ｉＰｒ（１３ｍｇ、２０μｍｏｌ）、２－メトキシ－３－ピリジンボロン酸（１５１ｍｇ、９８８μｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（２７３ｍｇ、１．９８ミリモル）を入れ、Ｎ_２で流した。バイアルに、トルエン（３．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中、（５－（（２－ブロモ－６－ニトロフェニル）アミノ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６５ｍｇ、６５９μｍｏｌ）の溶液を加え、これをＮ_２でパージした。混合物を、マイクロ波中で撹拌しつつ、１２０℃で４０分間加熱した。反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して黄色の油（３５０ｍｇ）を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｇ、石油エーテル中、０～３０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、（５－（（２－ブロモ－６－ニトロフェニル）アミノ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の油（２６５ｍｇ、９３％）として得た。

【0304】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.24 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m,1H), 7.09 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.30 - 1.13(m, 4H), 0.96 (p, J=7.6, 7.0 Hz, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３１．２。

【0305】

ステップ３：（５－（２－アミノ－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Ｎ_２下、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中、（５－（（２－ブロモ－６－ニトロフェニル）アミノ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６５ｍｇ、６１６μｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３２ｍｇ、３１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３５分間水素化した。混合物を真空にし、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を用いてセライトに通して濾過した。黄褐色の溶液を濃縮して残渣（１９２ｍｇ）を得た。残渣を水（３．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１５．０ｍｌ）に溶解し、臭化シアン（７８ｍｇ、７３９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ １２ｇ、１％ＮＨ_３（２８％水溶液）を含む、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１～７％のＭｅＯＨ）上、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、（５－（２－アミノ－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを赤色の油（１７２．１ｍｇ、６５％）として得た。

【0306】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.29 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.64 - 3.48 (m, 1H), 3.17 (d, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.29 - 1.00 (m, 4H), 0.77 - 0.55 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２６．２。

【0307】

ステップ４：３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中、（５－（２－アミノ－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７７ｍｇ、４０４μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６ミリモル）の溶液を、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中、ＨＡＴＵ（２３１ｍｇ、６０７μｍｏｌ）、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（１３５ｍｇ、６０７μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６ミリモル）の溶液に室温で加えた。反応混合物を５時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。シリカゲル（石油エーテル中、０～５０％のＥｔＯＡｃ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルを、透明な油（２１５ｍｇ、８４％）として得た。

【0308】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.65 -7.54 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.64 (m, 1H),4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 1.30 - 1.01 (m, 4H), 0.93 - 0.65 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３０．３。

【0309】

ステップ５：３－（（１－（５－アミノペンチル）－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
５ＭのＨＣｌ（３ｍｌ、１５ミリモル）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中、３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０７ｍｇ、１７０μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、精製することなく次のステップに使用した。

【0310】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７４．２；Ｒｔ＝４．０分。

【0311】

ステップ６：（Ｅ）－１^７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＨＡＴＵ（９７ｍｇ、２５５μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中、３－（（１－（５－アミノペンチル）－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（１００ｍｇ、１７０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４７μｌ、８５１μｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中、３０～５０％ＭｅＣＮ）を使用して精製し、（Ｅ）－１^７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（１４．９ｍｇ、１９％）を得た。

【0312】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.69 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 1.93 - 1.66 (m, 2H), 1.47 - 1.27 (m, 2H), 1.16 - 1.02 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５６．２。
実施例２９及び３０：（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン
実施例化合物２９：

【0313】

【化48】

【0314】

実施例化合物３０：

【0315】

【化49】

【0316】

３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、１８４μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（６２ｍｇ、１５３μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの溶液に室温で加えた。反応混合物を５分間撹拌した後、（１Ｒ，４Ｒ）－２－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４２ｍｇ、２３０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を（約４ｍＬまで）濃縮し、水（約２ｍＬ）で希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～３５％ＭｅＣＮ）で精製した。２０分より長く、次いで最高溶出強度で５分より長く溶出した。生成物を含む画分を回収し、凍結乾燥して、白色固体（３８．５ｍｇ、４１％）を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０．１％ジエチルアミンを含む２％ＥｔＯＨを使用して、ＩＡカラムでジアステレオマーを分離した。最初の溶出ピーク（エピマー１）及び２番目の溶出ピーク（エピマー２）をプールして濃縮し、次いでＭｅＣＮに再溶解し、固体になるまで濃縮し、減圧下で一晩乾燥した。

【0317】

実施例２９、ジアステレオマー１：１２．０ｍｇ、白色固体。

【0318】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.75 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 - 7.70 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.85 - 1.20 (m, 23H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０１．３。

【0319】

実施例３０、ジアステレオマー２：１１．２ｍｇ、白色固体。

【0320】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.76 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.88 - 7.69 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 4.80 - 1.20 (m, 23H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０１．３。

【0321】

Ｘ線結晶構造解析を使用して、実施例３０の絶対立体化学が（Ｓ）であると決定した。このことから、実施例２９は（Ｒ）となる。

【0322】

実施例３１及び３２：（Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0323】

【化50】

【0324】

ステップ１：２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチルの調製
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（１．００ｇ、５．０２ミリモル）、Ｎ－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０９ｇ、５．０２ミリモル）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７８ｍＬ、１５．１ミリモル）の溶液を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）及び真空で濃縮した。粗残渣を、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0325】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.05 (d, 1H)m 8.03 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.05 d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９６．１６。

【0326】

ステップ２：２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸の調製
ＴＨＦ（１５ｍｌ）及び水（２．０ｍｌ）中、２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（２．０ｇ、４．０５ミリモル）及びＬｉＯＨ水和物（８４９ｍｈ、２０．２ミリモル）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。完了後 反応混合物を減圧下で濃縮した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を水（１５ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化（ｐＨ－４）した。沈殿物を濾取し、冷水で洗浄し、真空内で乾燥して、２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸（１．５０ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。

【0327】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８２．１７，Ｒｔ＝１．８８分。

【0328】

ステップ３：（５－（（２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸（１．５０ｇ、３．７４ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．９７ｍｌ、２２．４ミリモル）及びＨＡＴＵ（２．８４ｇ、７．４７ミリモル）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（５－（（２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の固体（１．９０ｇ、８８％）として得た。

【0329】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.10 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.08 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０９．２２。

【0330】

ステップ４：（５－（（２－アミノ－６－（ジメチルカルバモイル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
メタノール（３０．０ｍＬ）中、（５－（（２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９０ｇ、３．３０ミリモル）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２１１ｍｇ、１．９８ミリモル）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応の完了後、混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、（５－（（２－アミノ－６－（ジメチルカルバモイル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、８７％）を無色の液体として得た。

【0331】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:6.77 (m, 1H), 6.68 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 0.88 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７９．２２。

【0332】

ステップ５：（５－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
メタノール（１０．０ｍＬ）、アセトニトリル（５．００ｍＬ）、及び水（５．００ｍＬ）中、（５－（（２－アミノ－６－（ジメチルカルバモイル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、２．４０ミリモル）の撹拌溶液に、臭化シアン（２８０ｍｇ、２．６４ミリモル）を加え、５５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（５－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５０ｍｇ、８４％）を茶色の固体として得た。

【0333】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.13 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.87-1.72 (m, 2H), 0.91 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０４．２５。

【0334】

ステップ６：３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチルの調製
ＭｅＣＮ（１０．０ｍｌ）中、（５－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５０ｍｇ、２．０２ミリモル）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（８３０ｍｇ、１０．１ミリモル）、及び（メトキシカルボニル）安息香酸（５４６ｍｇ、３．０３ミリモル）の撹拌溶液にＴＣＦＨ（１．４２ｇ、５．０６ミリモル）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（９８０ｍｇ、７５％）をオフホワイトの固体として得た。

【0335】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.80 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.02 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６６．２３。

【0336】

ステップ７：３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）及び水（２．００ｍＬ）中、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（９８０ｍｇ、１．５２ミリモル）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（１７１ｍｇ、３．０５ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。２ＭのＨＣｌを加えることによって、反応混合物のｐＨを約５に調整した。沈殿物を濾取して、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（８１０ｍｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。

【0337】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.78 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.00 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５２．３４。

【0338】

ステップ８：３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．０ｍｌ）中、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（６００ｍｇ、９５７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＭのＨＣｌ（５．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（４５０ｍｇ、９９％）を得、これを、さらに精製することなく、次のステップに使用した。

【0339】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:879 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.50 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ－Ｈ＝４５０．２２。

【0340】

ステップ９：Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドの調製
ＭｅＣＮ（５００ｍｌ）及びＤＭＦ（３０．０ｍｌ）中、３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（４００ｍｇ、８５０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（５９７ｍｇ、２．１３ミリモル）を加えた。得られた溶液を、ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）中、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３３９μＬ、４．２５ミリモル）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、ラセミＮ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（４３ｍｇ、１２％）を得た。光学異性体を、キラルクロマトグラフィーを使用して分離した。

【0341】

実施例３１、光学異性体１：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.75 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.13 (bs, 1H), 6.91 (bs, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.84 (s, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３４．１９。

【0342】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＧ（４．６×２５０ｍｍ）、５μ、ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＨ＝（２０：８０）（ｖ／ｖ）中、０．１％ＴＥＡ、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝２１．９６分。

【0343】

実施例３２、光学異性体２：
¹H NMR (DMSO-d₆) (T=353 K) δ:8.84 (bs, 1H), 8.07 (d, 1H,), 7.62 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３４．４５。

【0344】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＧ（４．６×２５０）、５μ、ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＨ＝２０：８０（ｖ／ｖ）中、０．１％ＴＥＡ、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝２９．４０分。

【0345】

（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及びジメチルアミンから出発する独立した合成により、実施例３２の絶対立体化学が（Ｓ）であることが確認された。

【0346】

実施例３３：（Ｅ）－３－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－イル）ピリジン１－オキシド

【0347】

【化51】

【0348】

ステップ１：（５－（（２－ブロモ－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中、１－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．５５ミリモル）、（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０３ｇ、４．７７ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３ （１．２６ｇ、９．０９ミリモル）の混合物を、室温で２日間撹拌し、セライトに通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。（５－（（２－ブロモ－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、さらに精製せずに使用した。

【0349】

ステップ２：（５－（２－アミノ－７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＳｎＣｌ_２（３．１９ｇ、１６．８ミリモル）に、Ａｒ下、ＥｔＯＨ（３５ｍｌ）中、（５－（（２－ブロモ－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４０ｇ、３．３６ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を密閉バイアル中で８０℃に加熱し、４０分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、２．５ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加え、混合物をアルゴン下で５分間撹拌した。セライトを加え、混合物をセライトのプラグに通して濾過した。濾液を蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）に溶解し、臭化シアン（４２７ｍｇ、４．０４ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ_２下、室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２ｇ、石油エーテル中、５０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製した。粗生成物（７１２ｍｇ）をさらに精製せずに使用した。

【0350】

ステップ３：（５－（２－アミノ－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３ｍｇ、１１μｍｏｌ）に、バイアル内で、（５－（２－アミノ－７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５ｍｇ、１０９μｍｏｌ）及び３－（トリブチルｓｔａｎｎｙｌ）ピリジン（５４ｍｇ、１４８μｍｏｌ）の脱気溶液を加えた。バイアルを密封し、１２０℃で３６時間加熱した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む、１０～３０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）を使用して精製した。画分を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄して、（５－（２－アミノ－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｍｇ、３８％）を得た。

【0351】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.73 - 8.69 (m, 2H), 8.69 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.97 (m, 1H),2.98 (m, 6.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.36 - 1.22(m, 5H), 1.01 (s, 1H), 0.90 - 0.75 (m, 1H)。

【0352】

ステップ４：３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９μｌ、３４２μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）中、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、１８８μｍｏｌ）及び３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（４２ｍｇ、１８８μｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を５分間撹拌し、ＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）中、（５－（２－アミノ－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、１７１μｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を２時間撹拌した。反応を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＮＨ_３を含む水中、５～２０％ＭｅＣＮを使用）によって精製し、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体（７０ｍｇ、６７％）として得た。

【0353】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.86 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.50 (s, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.33 (d, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１４．３。

【0354】

ステップ５：３－（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）ピリジン１－オキシドの調製
ｍＣＰＢＡを、空気下、室温で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．０ｍｌ）中、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）で抽出し、乾燥し、濃縮した。３－（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）ピリジン１－オキシド（７７ｍｇ）を、さらに精製せずに使用した。

【0355】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.91 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.36 (d, 2H), 8.16 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.62 - 2.29 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.42 (d, 11H), 1.14 (s, 1H), 0.98 (s, 1H)。

【0356】

ステップ６：３－（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－２－（３－カルボキシベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）ピリジン１－オキシドの調製
３－（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）ピリジン１－オキシド（７２ｍｇ、１１４μｍｏｌ）を、ジオキサン（２．０ｍｌ）に溶解し、５ＭのＨＣｌ水溶液（２．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で７０時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＣＮに溶解し、蒸発乾固した。生成物をさらに精製せずに使用した。

【0357】

ステップ７：３－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－イル）ピリジン１－オキシドの調製
ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、１７１μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９８μｌ、５６９μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中、３－（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－２－（３－カルボキシベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）ピリジン１－オキシドの溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、１７１μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９８μｌ、５６９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流し、室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＮＨ_３を含む水中、５～２０％ＭｅＣＮを使用）によって精製し、３－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－イル）ピリジン１－オキシドを白色粉末（３．５ｍｇ、７％）として得た。

【0358】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.72 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.96 (s, 2H), 1.88 (d, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.52 (s, 4H), 1.43 - 1.15 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５６．２。

【0359】

実施例３４：（Ｅ）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0360】

【化52】

【0361】

Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドの調製
ＨＡＴＵ（１２ｍｇ、３２μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（１２ｍｇ、２９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５μｌ、８８μｍｏｌ）及びＴＨＦ（４４μｌ、８８μｍｏｌ）中２Ｍメチルアミンの溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で４０分撹拌し、水（１ｍｌ）で希釈し、逆相クロマトグラフィー（１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中、５～４０％ＭｅＣＮ）で精製し、Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドを白色固体（４．８ｍｇ、３９％）として得た。

【0362】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.77 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.75 - 8.68 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.81 (d, 3H), 1.98 - 1.35 (m, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２０．０。

【0363】

実施例３５及び３６：（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0364】

【化53】

【0365】

ステップ１：３－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－２－メトキシピリジンの調製
１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中、１－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロベンゼン（２．００ｇ、９．０９ミリモル）、（２－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（４．１７ｇ、２７．３ミリモル）及びリン酸三カリウム（５．７９ｇ、２７．３ミリモル）の溶液を、Ｎ_２で１０分間パージした。反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（１．０５ｇ、９０９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）及び真空で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中、０～１５％のＥｔＯＡｃ）で精製し、３－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－２－メトキシピリジン（２．４０ｇ、７９％）を白色固体として得た。

【0366】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.31 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 3.87 (s, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４９．０５。

【0367】

ステップ２：（５－（（２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中、３－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－２－メトキシピリジン（２．００ｇ、８．０６ミリモル）、Ｎ－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７４ｇ、８．０６ミリモル）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４６ｍＬ、２４．２ミリモル）の溶液を、９０℃で１６時間加熱し、反応混合物を水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0368】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４５．０８。

【0369】

ステップ３：（５－（（２－アミノ－６－（２－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中、（５－（（２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、４．３２ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（パラジウム（２．００ｇ、１．８８ミリモル）の溶液を、Ｈ_２下（１ａｔｍ）、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、（５－（（２－アミノ－６－（２－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０ｇ）をオフホワイトの固体として得、これを、さらに精製せずに使用した。

【0370】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.17 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.37 (m, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１５．３３。

【0371】

ステップ４：（５－（２－アミノ－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
メタノール（１０．０ｍｌ）、ＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）、及び水（５．０ｍｌ）中、（５－（（２－アミノ－６－（２－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０ｇ、４．２７ミリモル）の撹拌溶液に、臭化シアンを加えた。反応混合物を５０℃で８時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0372】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.23 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 1.34 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４０．１８。

【0373】

ステップ５：３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチルの調製
ＭｅＣＮ（６０ｍｌ）中、（５－（２－アミノ－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、（メトキシカルボニル）安息香酸（８２２ｍｇ、４．５６ミリモル）、及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．５２ｍＬ、１９．０ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（２．１３ｇ、７．６１ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中、５％～８０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（２．２０ｇ、８８％）を固体として得た。

【0374】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.78 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.58 (d, 2H), 1.31 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０２．１１。

【0375】

ステップ６：３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチルの調製
ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（１．３０ｇ、１．８６ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（５５７ｍｇ、３．７２ミリモル）の撹拌溶液に、クロロトリメチルシラン（４７５μＬ、３．７２ミリモル）を室温で少しずつ加え、反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１０％のＭｅＯＨで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮して、３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（１．１０ｇ、９２％）を固体として得た。

【0376】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.80 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.15 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８８．３７。

【0377】

ステップ７：３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
メタノール（１５．０ｍＬ）及び水（２．００ｍＬ）中、３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（１．１０ｇ、１．８０ミリモル）及び水酸化ナトリウム（２１７ｍｇ、３当量、５．４１ミリモル）の溶液を、６５℃で８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。粗残渣を１ＮのＨＣｌ水溶液で練和した。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、真空内で乾燥して、３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（１．０ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。

【0378】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.77 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.68 )m, 2H), 1.53 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７４．２９。

【0379】

ステップ８：１１－メチル－１^７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（２００ｍｇ、３５９μｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１４６μＬ、１．８０ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（２０１ｍｇ、７１８μｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、５％のＭｅＯＨで抽出した。この残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、ラセミ１１－メチル－１^７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（３５ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。キラルクロマトグラフィーによって光学異性体を分離した。

【0380】

実施例３５、光学異性体１：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.72 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 1.75 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５６．３６。

【0381】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＦ（４．６×２５０）５μｍ、酢酸エチル／ＩＰＡ＝４０：６０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝７．３０。

【0382】

実施例３６、光学異性体２：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.72 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 1.75 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５６．３８。

【0383】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＦ（４．６×２５０）５μｍ、酢酸エチル／ＩＰＡ＝４０：６０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝６．２２。

【0384】

実施例３７：（Ｅ）－１^７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0385】

【化54】

【0386】

ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（１１ｍｇ、２７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８μｌ、１６５μｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロピロリジン（１２ｍｇ、８３μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１．０ｍｌ）で希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、（Ｅ）－１^７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンを白色固体（９．７ｍｇ、７１％）として得た。

【0387】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.79 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.69 - 1.14 (m, 18H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９６．０。

【0388】

実施例３８：（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボニル）グリシン酸メチル

【0389】

【化55】

【0390】

ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、２９μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（１１ｍｇ、２６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８μｌ、１６０μｍｏｌ）及びメチルグリシン酸メチル（methyl methylglycinate）（１１ｍｇ、８０μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１．０ｍｌ）で希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～６０％ＭｅＣＮ）で精製して、（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１２，１３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボニル）グリシン酸メチルを白色固体（７．９ｍｇ、６１％）として得た。

【0391】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.75 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.33 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 6.92 (m, 1H), 4.82 - 2.65 (m, 11H), 2.07 - 1.13 (m, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９２．０。

【0392】

実施例３９：（Ｅ）－Ｎ－シクロブチル－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0393】

【化56】

【0394】

Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８μｌ、１６０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中、１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（１０ｍｇ、２５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０ｍｇ、２７μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。溶液を２分間撹拌した後、Ｎ－メチルシクロブタンアミン（６ｍｇ、４９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１．０ｍｌ）で希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～６０％ＭｅＣＮ）で精製して、（Ｅ）－Ｎ－シクロブチル－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（７．４ｍｇ、６４％）を得た。

【0395】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.76 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.74 - 3.94 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.07 (d, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.35 - 2.06 (m, 3H), 1.96 - 1.28 (m, 11H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７４．３。

【0396】

実施例４０：（Ｅ）－１^７－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0397】

【化57】

【0398】

Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１μｌ、１２３μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中、１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（１０ｍｇ、２５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０ｍｇ、２７μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。溶液を２分間撹拌した後、３，３－ジフルオロアゼチジン（６ｍｇ、４９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１．０ｍｌ）で希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～６０％ＭｅＣＮ）で精製して、（Ｅ）－１^７－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンを白色粉末（８ｍｇ、６７％）として得た。

【0399】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.81 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 4.54 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 1.91 (s, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.43 (s, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８２．２。

【0400】

実施例４１：（Ｅ）－Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0401】

【化58】

【0402】

Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１μｌ、１２３μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中、１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（１０ｍｇ、２５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０ｍｇ、２７μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。溶液を２分間撹拌した後、３－（メチルアミノ）シクロブタン－１－オール（６ｍｇ、４９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１．０ｍｌ）で希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～６０％ＭｅＣＮ）で精製して、（Ｅ）－Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１２，１３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドを白色粉末（８ｍｇ、６５％）として得た。

【0403】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.76 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.12 (d1H), 7.76 (d, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.68 - 4.06 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 3H), 3.13 - 2.96 (m, 3H), 2.80 (s, 1H), 2.31 - 1.30 (m, 11H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９０．３。

【0404】

実施例４２：（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0405】

【化59】

【0406】

Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１μｌ、１２３μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中、１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（１０ｍｇ、２５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０ｍｇ、２７μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート（９ｍｇ、４９μｍｏｌ）の前に、溶液を１０分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１．０ｍｌ）で希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンを白色粉末（２ｍｇ、１７％）として得た。

【0407】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.78 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.32 - 7.04 (m, 2H), 4.68 (m, 5H), 4.35 - 4.04 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.50 (d, 6H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８８．２。

【0408】

実施例４３：（Ｅ）－１^７－（アゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0409】

【化60】

【0410】

Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９μｌ、４９μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中、１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（１０ｍｇ、２５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０ｍｇ、２７μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。アゼチジン（３．３μｌ、４９μｍｏｌ）の前に、溶液を２分間撹拌した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、水（１．０ｍｌ）で希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、（Ｅ）－１^７－（アゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンを白色粉末（７ｍｇ、６７％）として得た。

【0411】

¹H NMR (CDCl₃) δ:12.04 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.53 - 2.31 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.75 (d, 3H), 1.58 (s, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４６．２。

【0412】

実施例４４：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0413】

【化61】

【0414】

ステップ１：（Ｓ）－（６－アミノヘキサン－２－イル）カルバメートの調製
ＴＦＡ（２．０ｍｌ、２７．１ミリモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍｌ）中、Mandal et al Journal of Organic Chemistry (2014), 79(17), 8422-8427に記載されるようにＺ－（Ｄ）－ｌｙｓ－ｂｏｃ－ＯＨから調製した、ｔｅｒｔ－ブチルヘキサン－１，５－ジイル（Ｓ）－ジカルバミン酸ベンジル（２５０ｍｇ、７１３μｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（３５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、（Ｓ）－（６－アミノヘキサン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１６９ｍｇ、９５％）を得た。

【0415】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.35 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 1.30 (m, 7H), 1.05 (d, 3H)。

【0416】

ステップ２：（Ｓ）－（６－（（２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）カルバミン酸ベンジルの調製
ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中、（Ｓ）－（６－アミノヘキサン－２－イル）カルバメート（１６８ｍｇ、６７１μｍｏｌ）、２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミド（１４２ｍｇ、６７１μｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（１８５ｍｇ、１．３４ミリモル）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物（２７５ｍｇ）を、さらに精製せずに使用した。

【0417】

ステップ３：（Ｓ）－（６－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキサン－２－イル）カルバミン酸ベンジルの調製
ＳｎＣｌ_２（５８９ｍｇ、３．１１ミリモル）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９７ｍｌ、６．２１ミリモル）を、ＥｔＯＨ（２０．０ｍｌ）中、（Ｓ）－（６－（（２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（２７５ｍｇ、６２１μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を５０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）及び１ＭのＮａＯＨ（３０）に溶解し、セライトに通して濾過した。濾液をブライン及び１ＭのＮａＯＨで洗浄し、有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解し、び臭化シアン（７９ｍｇ、７４６μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１４μｌ、１．２４ミリモル）を溶液に加えた。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（５０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_２Ｃｌ_２－ＭｅＯＨ－ＮＨ_３（水溶液）１００：１０：１）を用いて精製することにより、（Ｓ）－（６－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキサン－２－イル）カルバミン酸ベンジルを油（９３ｍｇ、３４％）として得た。

【0418】

¹H NMR (CDCl₃) δ:7.45 (d, 1H), 7.38 (d, 4H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.12 (m 1H), 6.89 (d, 1H), 5.19 - 5.03 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.69 (d, 4H), 1.55 - 1.37 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.16 (d, 3H)。

【0419】

ステップ４：（Ｓ）－３－（（１－（５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキシル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７３μｌ、４２５μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（５２ｍｇ、２３４μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９ｍｇ、２３４μｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を３分間撹拌した後、ＭｅＣＮ（４．０ｍｌ）中、（Ｓ）－（６－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキサン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（９３ｍｇ、２１３μｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０－１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、（Ｓ）－３－（（１－（５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキシル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４ｍｇ、５４％）を得た。

【0420】

¹H NMR (CDCl₃) δ:12.52 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 6H), 7.24 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.05 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 3.69 (d, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.59 (s, 13H), 1.14 (d, 3H)。

【0421】

ステップ５：（Ｓ）－３－（（１－（５－アミノヘキシル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、１１μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）及び１Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍｌ）中、（Ｓ）－３－（（１－（５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキシル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４ｍｇ、１１５μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で４０分間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン／５Ｍ ＨＣｌ １：１（１０ｍｌ）に溶解し、室温で２０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。さらに精製することなく、次のステップに使用した。

【0422】

ステップ６：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、（Ｓ）－３－（（１－（５－アミノヘキシル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（５６ｍｇ、１１５μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１９μｌ、０．６９ミリモル）の溶液と、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、１９２μｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、ＨＡＴＵ（１４ｍｇ、３８μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９μｌ、０．３４ミリモル）の溶液に、２つの別々のシリンジを介して２５０μｌ／ｈで２０時間かけて室温で同時に加えた。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、クロマトグラフィーを用いて精製した。

【0423】

¹H NMR (DMSO-d6) δ:12.71 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.64 - 7.45 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.75 - 4.38 (m, 1H), 4.27 - 3.85 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.36 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.32 (m, 4H), 1.03 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３４．２。

【0424】

実施例４５：（Ｅ）－Ｎ－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－イル）アセトアミド

【0425】

【化62】

【0426】

ジフェニルホスホリルアジド（１７μｌ、８１μｍｏｌ）を、トルエン（１．０ｍｌ）中、１１－メチル－３，５－ジオキソ－１１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（３０ｍｇ、７４μｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２μｌ、８９μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、ＮＭＰ（１．０ｍｌ）を加えた。撹拌を１時間半続けた。１ＭのＨＣｌ（１．０ｍｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、１ＭのＮａＯＨ（２．０ｍｌ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～４０％ＭｅＣＮ）で精製した。精製した中間体をＴＨＦ（３．０ｍｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７６μｌ、４４４μｍｏｌ）に溶解し、続いて塩化アセチル（１６μｌ、２２２μｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２．５時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～４０％ＭｅＣＮ）によって精製し、（Ｅ）－Ｎ－（１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－イル）アセトアミドを白色固体（２．２ｍｇ、７％）として得た。

【0427】

¹H NMR (MeOH-d₄) δ:8.98 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.03 (d, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２０．０。

【0428】

実施例４６：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－スルホンアミド

【0429】

【化63】

【0430】

ステップ１：（Ｒ）－（５－（（２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｒ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、８３１μｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３ （３１３ｍｇ、２．２７ミリモル）を、ＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、７５６μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＭＦ（２．０ｍｌ）でさらに希釈し、６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｂｉｏｔａｇｅ １２ｇ、石油エーテル中、１０～６０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、（Ｒ）－（５－（（２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを油（３１５ｍｇ、９４％）として得た。

【0431】

¹H NMR (DMSO-d6) δ:12.71 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.64 - 7.45 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.75 - 4.38 (m, 1H), 4.27 - 3.85 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.36 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.32 (m, 4H), 1.03 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４５．０。

【0432】

ステップ２：（Ｒ）－（５－（２－アミノ－７－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中、（Ｒ）－（５－（（２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１５ｍｇ、７０９μｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ、３５μｍｏｌ）上、室温で２時間水素化した。反応混合物を、ＭｅＯＨを用いてセライトに通して濾過し、濃縮して油を得た。残渣を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及び水（２．０ｍｌ）に溶解し、臭化シアン（９０ｍｇ、８５０μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１％ＮＨ_３を含む０．５％のＭｅＯＨ（２８％水溶液））で精製して、（Ｒ）－（５－（２－アミノ－７－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３１ｍｇ、４２％）を得た。

【0433】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４０．０；Ｒｔ＝１．９１分。

【0434】

ステップ３：（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、３２５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７μｌ、４４３μｍｏｌ）、及び３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（７２ｍｇ、３２５μｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中、（Ｒ）－（５－（２－アミノ－７－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、２９６μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７μｌ、４４３μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中、２５～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ブチル（１５１．７ｇ、８０％）を得た。

【0435】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４４．２；Ｒｔ＝３．７１分。

【0436】

ステップ４：（Ｒ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
５ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中、（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５２ｍｇ、２３６μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。生成物をさらに精製せずに使用した。

【0437】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８８．０；Ｒｔ＝１．９３分。

【0438】

ステップ５：（Ｒ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－スルホンアミドの調製
ＨＡＴＵ（１３９ｍｇ、３６４μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４８６ｍｌ）中、（Ｒ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（１２７ｍｇ、２４３μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの懸濁液に加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ギ酸を含む水中、３０～６０％ＭｅＣＮ）で精製し、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－スルホンアミドを白色固体（２７ｍｇ、２４％）として得た。

【0439】

¹H NMR (DMSO-d6) δ:13.04 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 - 7.71 (m, 3H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 5.61 - 5.43 (m, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７０．０。

【0440】

実施例４７及び４８：（Ｅ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0441】

【化64】

【0442】

Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３μｌ、７４μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中、１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（１０ｍｇ、２５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９ｍｇ、２５μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。溶液を２分間撹拌した後、Ｎ－メチルプロパン－２－アミン（８μｌ、７４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、水（１．０ｍｌ）で希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、１５～４５％ＭｅＣＮ）で精製し、（Ｅ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１２，１３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドを白色粉末（４ｍｇ、３５％）として得た。

【0443】

¹H NMR (DMSO-d6) δ:8.71 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), /.23 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 1.10 (m, 6H)。

【0444】

光学異性体を、３％ＥｔＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２１５ｍｌ／分でＤａｉｃｅｌ ＩＡ ２５×２ｃｍのＳＦＣカラム上で分離した。

【0445】

実施例４７、光学異性体１：
Ｒｔ＝１０．２５；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４６．２。

【0446】

実施例４８、光学異性体２：
Ｒｔ＝１６．３５；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４６．２。

【0447】

実施例４９及び５０：（Ｅ）－１^７－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0448】

【化65】

【0449】

Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３μｌ、３０８μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５０ｍｌ）中、１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（２５ｍｇ、６２μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６ｍｇ、６８μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。溶液を２分間撹拌した後、３－メトキシ－３－メチルアゼチジン（１７ｍｇ、１２３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、水（１．０ｍｌ）で希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、１５～４５％ＭｅＣＮ）で精製して、（Ｅ）－１^７－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１２，１３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンを白色粉末（２６ｍｇ、８６％）として得た。光学異性体を、キラルクロマトグラフィーを使用して分離した。

【0450】

実施例４９、光学異性体１：
キラル分離Ｄａｉｃｅｌ ＩＡ ＳＦＣ ２×２５ｃｍ、３％ＥｔＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１２ｍｌ／分：Ｒｔ＝１１．２７。

【0451】

¹H NMR (CDCl₃) δ:11.97 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.26 (d1H), 7.95 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.62 (m, 2H), 3.26 (d, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.73 (d, 4H), 1.53 (d, 4H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９９．０。

【0452】

実施例５０、光学異性体２：
キラル分離Ｄａｉｃｅｌ ＩＡ ＳＦＣ ２×２５ｃｍ、３％ＥｔＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１２ｍｌ／分：Ｒｔ＝１３．４２。

【0453】

¹H NMR (CDCl₃) δ:11.94 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.26 (d1H), 7.95 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.62 (m, 2H), 3.26 (d, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.73 (d, 4H), 1.53 (d, 4H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９９．０。

【0454】

実施例５１及び５２：（Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１０－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0455】

【化66】

【0456】

ステップ１：２－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチルの調製
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．２１ｍｌ、５２．７ミリモル）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、２－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（３．５０ｇ、１７．６ミリモル）及びＮ－（５－アミノ－４－メチルペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．２３ｇ、１９．３ミリモル）の溶液に室温で加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３０％のＥｔＯＡｃ￥ヘプタン）によって精製し、２－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（７ｇ）を得た。

【0457】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ－Ｈ＝３９４．２０。

【0458】

ステップ２：２－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸の調製
ＴＨＦ（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中、２－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（７ｇ、９．９１ミリモル）及びＬｉＯＨ（２．０８ｇ、４９．６ミリモル）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。粗残渣を水（１５ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、２－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸（３．７８ｇ、９３％）を得た。

【0459】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ－Ｈ＝３８０．１５。

【0460】

ステップ３：（５－（（２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）－４－メチルペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、２－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸（７．１６ｇ、９．２３ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．１６ｇ、５５４．４ミリモル）、ＨＡＴＵ（１４ｇ、３６．９ミリモル）、及び２Ｍジメチルアミン（２８ｍｌ、５５．４ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0461】

¹H NMR (DMSO-d6) δ:8.12 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 0.89 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０９．２２。

【0462】

ステップ４：（５－（（２－アミノ－６－（ジメチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－４－メチルペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中、（５－（（２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）－４－メチルペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５０ｇ、７．３８ミリモル）の溶液に、ニッケル（２．１７ｇ、３６．９ミリモル）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で４時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、（５－（（２－アミノ－６－（ジメチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－４－メチルペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ）を得た。

【0463】

¹H NMR (DMSO-d6) δ:6.79 (s, 1H), 6.64 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ－Ｈ＝３７７．２５。

【0464】

ステップ５：（５－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－４－メチルペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中、（５－（（２－アミノ－６－（ジメチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－４－メチルペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、７．４ミリモル）の溶液に、臭化シアン（６８２ｍｇ、８．１４ミリモル）を加えた。反応混合物を５５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。

【0465】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０４．３８。

【0466】

ステップ６：３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンチル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチルの調製
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、（５－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－４－メチルペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２０ｇ、７．２２ミリモル）及び３－（メトキシカルボニル）安息香酸（２．６０ｇ、１４．４ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８０ｇ、２１．６ミリモル）を０℃で加え、続いてＨＡＴＵ（５．４９ｇ、１４．４ミリモル）を加えた。反応を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，４８％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンチル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（３．０ｇ、５５％）を得た。

【0467】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６６．３７。

【0468】

ステップ７：３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンチル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中、３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンチル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（３．００ｇ、３．９６ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ（８３１ｍｇ、１９８．８ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を３ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0469】

¹H NMR (DMSO-d6) δ:8.79 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 0.78 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５２．３５。

【0470】

ステップ８：３－（（１－（５－アミノ－２－メチルペンチル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍｌ）中、３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンチル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（５００ｍｇ、７９８μｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ（１．９９ｍｌ、８ミリモル）を０℃で加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0471】

¹H NMR (DMSO-d6) δ:8.79 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 0.88 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５２．２６。

【0472】

ステップ９：Ｎ，Ｎ，１０－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドの調製
ＭｅＣＮ（２００ｍｌ）及びＤＭＦ（３０ｍｌ）中、３－（（１－（５－アミノ－２－メチルペンチル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（３００ｍｇ、５５１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＦＨ（２３３ｍｇ、８３１μｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１８５μｌ、２．３３ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で練和し、沈殿物を濾過によって回収した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、続いてキラルクロマトグラフィーによって光学異性体を分離して、光学異性体１（２０ｍｇ）及び光学異性体２（２４ｍｇ）を得た。

【0473】

実施例５１、光学異性体１：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.79 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.18 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３４．４５。

【0474】

ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、ＩＰＡ／ 酢酸エチル＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝６．５５分。

【0475】

実施例５２、光学異性体２：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.79 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.18 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３４．４５。

【0476】

ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、ＩＰＡ／ 酢酸エチル＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝１０．３７分。

【0477】

実施例５３及び５４：（Ｓ，Ｅ）－１^６－クロロ－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0478】

【化67】

【0479】

ステップ１：（Ｓ）－（５－（（３－クロロ－２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２，６－ジクロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミド（２８１ｍｇ、１．０７ミリモル）を、ＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中、（Ｓ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３１ｍｇ、１．０７ミリモル）の溶液に室温で加えた。Ｋ_２ＣＯ_３（４４３ｍｇ、３．２０ミリモル）を加え、懸濁液を４０℃に加熱した。反応混合物を６日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＭｅＣＮ及び水に溶解し、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～７０％ＭｅＣＮのＣ１８フラッシュカートリッジ上、逆相クロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－（５－（（３－クロロ－２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４８ｍｇ、７３％）を得た。

【0480】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝４６５．０。Ｒｔ＝２．９３。

【0481】

ステップ２：（Ｓ）－（５－（２－アミノ－６－クロロ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中、（Ｓ）－（５－（（３－クロロ－２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバメート（３４８ｍｇ、７８８μｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４２ｍｇ、３９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間水素化した。反応混合物を、ＭｅＯＨを用いてセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）に溶解し、臭化シアン（１００ｍｇ、９４５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１％ＮＨ_３（２８％水溶液）を含む、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１～７％のＭｅＯＨのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物を黄色の油（２３８．７ｍｇ、６９％）として得た。この物質を、さらに精製せずに使用した。

【0482】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３８．０。Ｒｔ＝１．９７。

【0483】

ステップ３：（Ｓ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－６－クロロ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中、（Ｓ）－（５－（２－アミノ－６－クロロ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３９ｍｇ、５４５μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８２μｌ、１．６４ミリモル）の溶液に、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中、ＨＡＴＵ（２４９ｍｇ、６５４μｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液に、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（１４５ｍｇ、６５４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテル中、０～５０％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲル上、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－６－クロロ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４１ｍｇ、４０％）を得た。

【0484】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４２．３。Ｒｔ＝３．５７。

【0485】

ステップ４：（Ｓ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－６－クロロ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ジオキサン（１０ｍｌ）中、（Ｓ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－６－クロロ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４２ｍｇ、２２０μｍｏｌ）の溶液に、５ＭのＨＣｌ（水溶液）（１０ｍｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、生成物をさらに精製せずに使用した。

【0486】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８６．２。Ｒｔ＝１．８０。

【0487】

ステップ５：（Ｓ，Ｅ）－１^６－クロロ－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドの調製
ＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、３３０μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４４０ｍｌ）中、（Ｓ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－６－クロロ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｍｇ、２２０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９０μｌ、１．１０ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相（Ｃ１８カラム、０．１％ギ酸を含む水中、３０％ＭｅＣＮで２０分間のアイソクラティック溶離）で精製した。最初に溶出する生成物ピーク（Ｐ１）を含む画分を別々に回収し、凍結乾燥して、白色固体（６．５２ｍｇ、６．３％）を得た。２番目の溶出生成物ピーク（実施例５４、Ｐ２）を含む画分を別々に回収し、凍結乾燥して、白色固体（７．３５ｍｇ、７．１％）を得た。

【0488】

実施例５３、アトロプ異性体／立体異性体１：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.49 - 4.19 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.88 (s,3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８．０。

【0489】

実施例５４、アトロプ異性体／立体異性体２：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.75 (s, 1H), 8.71 (s,1H), 8.11 (d, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８．０。

【0490】

実施例５５及び５６：（Ｒ，Ｅ）－１^６－クロロ－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0491】

【化68】

【0492】

ステップ１：２，６－ジクロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミドの調製
塩化チオニル（４．９９ｍｌ、６８．６ミリモル）中、２，６－ジクロロ－３－ニトロ安息香酸（１．０ｇ、４．２４ミリモル）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、トルエンで蒸発を繰り返すことにより濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（３．５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ジメチルアミン（ＴＨＦ中、２Ｍ、４．８１ｍｌ、９．６２ミリモル）を滴下して加えた。混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮乾固した。生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0493】

¹H NMR (クロロホルム、d₃) δ: 7.83 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)；Ｍ＋Ｈ＝２６５．０。

【0494】

ステップ２：（Ｒ）－（５－（（３－クロロ－２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２，６－ジクロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミド（２８１ｍｇ、１．０７ミリモル）を、ＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中、（Ｒ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３１ｍｇ、１．０７ミリモル）の溶液に室温で加えた。Ｋ_２ＣＯ_３（４４３ｍｇ、３．２０ミリモル）を加え、懸濁液を４０℃に加熱した。反応混合物を６日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＭｅＣＮ及び水に溶解し、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～７０％ＭｅＣＮのＣ１８フラッシュカートリッジ上、逆相クロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）－（５－（（３－クロロ－２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５６ｍｇ、７５％）を得た。

【0495】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝４６５．０。Ｒｔ＝２．９３。

【0496】

ステップ３：（Ｒ）－（５－（２－アミノ－６－クロロ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中、（Ｒ）－（５－（（３－クロロ－２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバメート（３５４ｍｇ、７９９μｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４３ｍｇ、４０μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間水素化した。反応混合物を、ＭｅＯＨを用いてセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）に溶解し、臭化シアン（１０２ｍｇ、９５９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１％ＮＨ_３（２８％水溶液）を含む、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１～７％のＭｅＯＨのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物を黄色の油（２４７ｍｇ、７１％）として得た。この物質を、さらに精製せずに使用した。

【0497】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３８．０。Ｒｔ＝１．９７。

【0498】

ステップ４：（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－６－クロロ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中、（Ｒ）－（５－（２－アミノ－６－クロロ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４７ｍｇ、５６３μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９１μｌ、１．６９ミリモル）の溶液に、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中、ＨＡＴＵ（２５７ｍｇ、６７６μｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液に３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（１５０ｍｇ、６７６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテル中、０～５０％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲル上、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－６－クロロ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５７ｍｇ、７１％）を得た。

【0499】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４２．３。Ｒｔ＝３．５７。

【0500】

ステップ５：（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－６－クロロ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ジオキサン（１０ｍｌ）中、（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－６－クロロ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５７ｍｇ、４００μｍｏｌ）の溶液に、５Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（１０ｍｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0501】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８６．２。Ｒｔ＝１．８０。

【0502】

ステップ６：（Ｒ，Ｅ）－１^６－クロロ－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドの調製
ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、６００μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８００ｍｌ）中、（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－６－クロロ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０９ｍｇ、４００μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４５μｌ、２．０ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相（Ｃ１８カラム、０．１％ギ酸を含む水中、３０％ＭｅＣＮで２０分間のアイソクラティック溶離）で精製した。最初に溶出する生成物ピーク（実施例５５、Ｐ１）を含む画分 ｔｈｅ を別々に回収し、凍結乾燥して、白色固体（９．８ｍｇ、５．３％）を得た。２番目の溶出生成物ピーク（実施例５６、Ｐ２）を含む画分を別々に回収し、凍結乾燥して、白色固体（１０．６ｍｇ、５．７％）を得た。

【0503】

実施例５５、アトロプ異性体１：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.83 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.59 (m , 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.47 - 4.18 (m, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８．０。

【0504】

実施例５６、アトロプ異性体２：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８．０。

【0505】

実施例５７：（Ｒ，Ｅ）－１^７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0506】

【化69】

【0507】

ステップ１：Ｎ’－アセチル－２－フルオロ－３－ニトロベンゾヒドラジドの調製
数滴のＤＭＦを含むＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）中、アセトヒドラジド（９１ｍｇ、１．２３ミリモル）の溶液を、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中、２－フルオロ－３－ニトロベンゾイルクロリド（２５０ｍｇ、１．２３ミリモル）の溶液に加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１２μｌ、１．２３ミリモル）を、得られた反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ_３（水溶液）で希釈した。相を分離し、水層をＨ_２ＳＯ_４でｐＨ２～３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、Ｎ’－アセチル－２－フルオロ－３－ニトロベンゾヒドラジドを固体（２３７ｍｇ、８０％）として得た。

【0508】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.28 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 1.90 (m, 1H)。

【0509】

ステップ２：２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾールの調製
ＰＯＣｌ_３（１１６μｌ、１．２４ミリモル）を、トルエン（５．０ｍｌ）中、Ｎ’－アセチル－２－フルオロ－３－ニトロベンゾヒドラジド（１００ｍｇ、４１５μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮乾固し、２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（８３ｍｇ、９０％）を得、これををさらに精製することなく使用した。

【0510】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.37 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 2.62 (m, 1H)。

【0511】

ステップ３：（Ｒ）－（５－（（２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中、２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（８１ｍｇ、３６３μｍｏｌ）、（Ｒ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８ｍｇ、３６３μｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（１００ｍｇ、７２６μｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固し、さらに精製することなく次のステップに使用した。

【0512】

¹H NMR (CDCl₃) δ:8.05 (m, 1H), 7.98 (m, 1H, 7.82 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.70 (s, 3H, 1.18 (d, 3H)。

【0513】

ステップ４：（Ｒ）－（５－（（２－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
酢酸（４９７μｌ、８．７０ミリモル）を、バイアル内で、ＭｅＯＨ（３．７０ｍｌ）中のメチルアミン４０％中、（Ｒ）－（５－（（２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５２ｍｇ、３６２μｍｏｌ）の溶液に加えた。バイアルを密封し、溶液を１４０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ及びＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相をブライン、ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相を蒸発乾固し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２５～５５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ＴＦＡ））を使用して精製して、（Ｒ）－（５－（（２－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、３２ｍｇ）を得た。

【0514】

¹H NMR (CDCl₃) δ:8.39 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.54 - 1.00 (m, 17H), 0.96 (d, 3H)。

【0515】

ステップ５：（Ｒ）－（５－（２－アミノ－７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中、（Ｒ）－（５－（（２－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、１１６μｍｏｌ）の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、６μｍｏｌ）上、室温で４０分間水素化した。反応混合物を濾過して、ＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中、臭化シアン（１５ｍｇ、１３９μｍｏｌ）の溶液に入れた。得られた溶液を室温で１．５時間、及び４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％のＭｅＯＨ）で精製して、（Ｒ）－（５－（２－アミノ－７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６ｍｇ、５３％）を得た。

【0516】

¹H NMR (CDCl₃) δ:7.55 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.60 (s, 3H), 3.94 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。

【0517】

ステップ６：（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、（Ｒ）－（５－（２－アミノ－７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ、６７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ、１２２μｍｏｌ）、及び３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（１５ｍｇ、６７μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応を２時間撹拌した、追加のＨＡＴＵ（６ｍｇ、１６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ、８７μｍｏｌ）、及び３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（５ｍｇ、２２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、水で希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、３５～６５％ＭｅＣＮ）で精製し、（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２ｍｇ、５７％）を得た。

【0518】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３２．３；Ｒｔ＝２．９２分。

【0519】

ステップ７：（Ｒ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
５Ｍ ＨＣｌ（５．０ｍｌ）を、ジオキサン（５．０ｍｌ）中、（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２ｍｇ、３５μｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で４８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。生成物をさらに精製せずに使用した。

【0520】

ステップ８：（Ｒ）－１^７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、５２μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍｌ）中、（Ｒ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（１７ｍｇ、３５μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０μｌ、１７４μｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を５０℃で２３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。生成物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、ｕｓｉｎｇ ０．１％ＴＦＡを含む水中、１０～４０％ＭｅＣＮ）で精製し、（Ｒ，Ｅ）－１^７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（５ｍｇ、３１％）を得た。

【0521】

¹H NMR (CDCl₃) δ:9.00 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.04 - 3.65 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.65 - 1.37 (m, 3H), 1.30 (s, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５８．０。

【0522】

実施例５８、５９、６０、６１：（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソピペリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0523】

【化70】

【0524】

ステップ１：３－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭｅＣＮ（５００ｍｌ）中、３－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－２－メトキシピリジン（７．００ｇ、２８．２ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（８．４５ｇ、２当量、５６．４ミリモル）の溶液に、クロロトリメチルシラン（７．１６ｍＬ、２当量、５６．４ミリモル）を室温で加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、３－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（３．２０ｇ、４６％）を固体として得た。

【0525】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３５．０８。

【0526】

ステップ２：（５－（（２－ニトロ－６－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
塩化チオニル（４．９９ｍｌ、６８．６ミリモル）中、３－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（３．２ｇ、１３．７ミリモル）及びＮ－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９６ｇ、１３．７ミリモル）、ＤＭＦ（１００ｍｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．８３ｇ、６８．３ミリモル）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、沈殿生成物を濾取し、洗浄し、乾燥し、さらに精製することなく使用した。

【0527】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.00 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.87 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３１．２７。

【0528】

ステップ３：（５－（（２－アミノ－６－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
メタノール中、（５－（（２－ニトロ－６－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２ｇ、１３．７ミリモル）の溶液に、ニッケル（３．４１ｇ、５８．１ミリモル）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で８時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0529】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.46 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.070 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０１．２６。

【0530】

ステップ４：（５－（２－アミノ－７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
メタノール（２０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中、（５－（（２－アミノ－６－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、６．２４ミリモル）の溶液に、臭化シアン（８５９ｍｇ、８．１１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で洗浄した。相を分離し、有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮乾固した。生成物（２．４０ｇ、９０％）を、さらに精製せずに使用した。

【0531】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２６．３２。

【0532】

ステップ５：（５－（２－アミノ－７－（２－オキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
鋼製容器内のエタノール（２０ｍｌ）中、（５－（２－アミノ－７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５０ｇ、８．２２ミリモル）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ、９４．０ミリモル）を加えた。反応混合物を１００ｐｓｉ（約６８９ｋＰａ）下、７０℃で２日間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0533】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３０．５１。

【0534】

ステップ６：３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチルの調製
ＭｅＣＮ（１５０ｍｌ）中、（５－（２－アミノ－７－（２－オキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８０ｇ、６．５２ミリモル）及び３－（メトキシカルボニル）安息香酸（１．７６ｇ、９．７８ミリモル）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．９６ｇ、１３．０ミリモル）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．６７ｍｌ、３２．７６ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物（２．１ｇ、３４％）を得た。

【0535】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９２．３。

【0536】

ステップ７：３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（２．８０ｇ、６．５２ミリモル）及び３－（メトキシカルボニル）安息香酸（１．７６ｇ、９．７８ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（７０９ｍｇ、１６．９ミリモル）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を１０ｍＬの氷冷水で希釈した。水溶液をｐＨ：６で５０％クエン酸溶液で酸性化した。白色沈殿物を濾別し、乾燥して、白色固体生成物（４３０ｍｇ、４２％）を得た。

【0537】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.78 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.32 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５７８．１７。

【0538】

ステップ７：３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（４３０ｍｇ、７４４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＭのＨＣｌ（９．３０ｍｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、３７０ｍｇの組成生物（ジアステレオマー混合物）を、分取ＨＰＬＣによって逆相精製し、８０ｍｇのジアステレオマー１（純度９１％）及び８０ｍｇのジアステレオマー２（純度９９％）を得た。これら２つのピークを別々に分析した。

【0539】

ジアステレオマー１：¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.78 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 2.17 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７８．３４、ｒｔ＝１．３１分。

【0540】

ジアステレオマー２：¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.78 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 2.17 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７８．３７、ｒｔ＝１．３４分。

【0541】

ステップ８：（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソピペリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＭｅＣＮ（７５ｍｌ）及びＤＭＦ（２５ｍｌ）中、３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（ジアステレオマー１）（８０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＦＨ（７０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（９７ｍｇ、１．１７ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１ｍｌの水でクエンチし、次いで減圧下で濃縮し、残渣を水で練和し、濾過し、乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ラセミ（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソピペリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンを得た。光学異性体を、キラルクロマトグラフィーを使用して分離した。

【0542】

実施例５８、立体異性体１：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.1K δ:8.90 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.96 (m, 4H), 1.73 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６０．４５。

【0543】

ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ＝９８：２（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝１２．８１分。

【0544】

実施例５９、立体異性体２：
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） ＠ ３５３．１ Ｋ δ：８．９０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６０．４５。

【0545】

ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ＝９８：２（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝１７．６３分。

【0546】

ＭｅＣＮ（７５ｍｌ）及びＤＭＦ（２５ｍｌ）中、３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（ジアステレオマー２）（８０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＦＨ（７０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（９７ｍｇ、１．１７ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１ｍｌの水でクエンチし、次いで減圧下で濃縮し、残渣を水で練和し、濾過し、乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ラセミ（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソピペリジン－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンを得た。光学異性体を、キラルクロマトグラフィーを使用して分離した。

【0547】

実施例６０、立体異性体３：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.1 K δ:8.88 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 1.68 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６０．４８。

【0548】

ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、酢酸エチル／ＩＰＡ＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝９．３６分
実施例６１、立体異性体４：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.1 K δ:8.88 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 1.66 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６０．４８。

【0549】

ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、酢酸エチル／ＩＰＡ＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝１１．５０分。

【0550】

実施例６２及び６３：（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0551】

【化71】

【0552】

（２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸及び１－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロベンゼンから開始して、実施例３５及び３６と同じ方法で調製した。

【0553】

実施例６２、光学異性体１：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.72 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.61 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５６．４１。

【0554】

ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、ＩＰＡ／酢酸エチル＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝６．４７分。

【0555】

実施例６３、光学異性体２：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.71 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.61 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５６．３８。

【0556】

ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、ＩＰＡ／酢酸エチル＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝１０．７０分。

【0557】

実施例６４：（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ_３）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0558】

【化72】

【0559】

Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１μｌ、６４μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中、（Ｒ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（１７ｍｇ、３２μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１３ｍｇ、３５μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。溶液を２分間撹拌した後、メチルアミン－Ｄ_６－ＨＣｌ（６ｍｇ、６４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（１．０ｍｌ）で希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、分取ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含む水中、１４～４４％ＭｅＣＮ）で精製して、（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（５ｍｇ、３６％）を得た。

【0560】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.75 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.91 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.13 - 2.89 (m, 1H), 2.11 - 1.25 (m, 8H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４０．０。

【0561】

実施例６５：（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0562】

【化73】

【0563】

ステップ１：（２－（（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＡｃＯＨ（８００μｌ）を、ＭｅＯＨ（８．０ｍｌ）中、２－フルオロ－３－ニトロアニリン（５００ｍｇ、３．２ミリモル）及び（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６５ｍｇ、４．８０ミリモル）の溶液に室温で加え、続いてＮａＣＮＢＨ_３（４０３ｍｇ、６．４１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（３×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８フラッシュカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ ５０ｇ）、０．１％ＴＦＡを含む水中、１０～６０％ＭｅＣＮ）で精製することにより、（２－（（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６４ｍｇ、４８％）を得た。

【0564】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ＝２４４．０；Ｒｔ＝２．７５分。

【0565】

ステップ２：（２－（（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ジホスゲン（９２７μｌ、７．７５ミリモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）中、（２－（（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６４ｍｇ、１．５５ミリモル）の溶液に室温でゆっくり加え、続いてＴＥＡ（５４０μｌ、３．８８ミリモル）を加えた。得られた溶液を、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を加える前に室温で５時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のＴＦＡ（１．０ｍｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ １２ｇ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１％ＮＨ_３を含む１～１０％ＭｅＯＨ）で精製して、１－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）イミダゾリジン－２－オンを固体（１７６ｍｇ、５０％）として得た。

【0566】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２６．０；Ｒｔ＝１．４９分。

【0567】

ステップ３：１－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オンの調製
ＤＭＦ（４．０ｍｌ）中、１－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）イミダゾリジン－２－オン（８８ｍｇ、３９１μｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（２４３μｌ、３．９１ミリモル）を加え、続いてＮａＨ（鉱油中、６０％、７８ｍｇ、１．９５ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（６０ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。生成物（６１ｍｇ）をさらに精製せずに使用した。

【0568】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４０．０
ステップ４：（Ｒ）－（５－（（２－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中、１－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン（９４ｍｇ、３９１μｍｏｌ）、（Ｒ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８９ｍｇ、４１１μｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（１６２ｍｇ、１．１７ミリモル）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ １５ｇ）、ジクロロメタン中、０．１％アンモニアを含む１～５％のＭｅＯＨ（水溶液 ２８％））で精製し、（Ｒ）－（５－（（２－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５ｍｇ、５６％）を得た。

【0569】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３６．０；Ｒｔ＝２．８８分。

【0570】

ステップ５：（Ｒ）－（５－（２－アミノ－７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中、（Ｒ）－（５－（（２－ニトロ－６－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５ｍｇ、２１８μｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、１１μｍｏｌ）上、室温で１時間水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及び水（２．０ｍｌ）に溶解し、臭化シアン（２５ｍｇ、２４０μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＭのＮａＯＨ（３×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％のＭｅＯＨ）を精製することにより、（Ｒ）－（５－（２－アミノ－７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｍｇ、２５％）を得た。

【0571】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３１．０；Ｒｔ＝１．７８分。

【0572】

ステップ６：（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ、６６μｍｏｌ）及び３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（１５ｍｇ、６６μｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中、（Ｒ）－（５－（２－アミノ－７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｍｇ、５５μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８μＬ、１６４μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ）、石油エーテル中、１０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４．４ｍｇ、９９％）を得た。

【0573】

¹H NMR (CDCl₃) δ:8.91 (s, 1H), 8.35 (d, 1H) 8.12 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.20 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３５．３。

【0574】

ステップ７：（Ｒ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
５ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）を、ジオキサン（２０ｍｌ）中、（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４ｍｇ、５４μｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。５滴のＨＣｌ（濃）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、さらに精製せずに使用した。

【0575】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７９．０；Ｒｔ＝１．７９分。

【0576】

ステップ８：（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＨＡＴＵ（３１ｍｇ、８１μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７μｌ、２７１μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０８ｍｌ）中、（Ｒ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（２８ｍｇ、５４μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をＤＭＳＯ（３．０ｍｌ）に溶解し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０．１％ギ酸を含む、水中、２０～５０％ＭｅＣＮ）で精製し、（Ｒ）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（３．８ｍｇ、１５％）を得た。

【0577】

¹H NMR (メタノール-d₄) δ:8.94 (s, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.60 (tm, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 5.57 - 5.03 (m, 1H), 4.07 - 3.52 (m, 5H), 3.22 - 3.05 (m, 1H), 2.92 (d, 3H), 2.30 - 1.84 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.70 - 1.40 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６１．０。

【0578】

実施例６６：（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0579】

【化74】

【0580】

ステップ１：（（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）エチニル）トリメチルシランの調製
ＴＭＳ－アセチレン（１９４μｌ、１．３６ミリモル）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７０μｌ、２．７３ミリモル）を、アルゴン下、ＴＨＦ（７．０ｍｌ）中、１－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロベンゼン（２００ｍｇ、９０９μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３２ｍｇ、４５μｍｏｌ）、及びＣｕＩ（９ｍｇ、４６μｍｏｌ）の脱気混合物に加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０～１０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、（（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（１４０ｍｇ、６５％）を得た。

【0581】

ステップ２：（Ｒ）－（５－（（２－エチニル－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中、（（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（１０７ｍｇ、４５１μｍｏｌ）及び（Ｒ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３２ｍｇ、６０９μｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、さらに精製せずに使用した。

【0582】

ステップ３：（Ｒ）－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ｔ－ＢｕＯＨ（２．５０ｍｌ）及び水（２．５０ｍｌ）中、アジ化ナトリウム（４９ｍｇ、７５３μｍｏｌ）、硫酸銅五水和物（２２ｍｇ、８９μｍｏｌ）、アスコルビン酸（３１ｍｇ、１７７μｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（３０６ｍｇ、２．２１ミリモル）を入れたフラスコに、ジオキサン中、（Ｒ）－（５－（（２－エチニル－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、４４３μｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＭｅＩ（４１μｌ、６６４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７２時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５～７５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、（Ｒ）－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７ｍｇ、４７％）を得た。

【0583】

¹H NMR (CDCl₃) δ:7.98 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.11 - 2.93 (m, 3H), 1.43 (s, 10H), 1.38 - 1.14 (m, 7H), 0.96 (d, 3H)。

【0584】

ステップ４：（Ｒ）－（５－（２－アミノ－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ、１０μｍｏｌ）を、メタノール（５．０ｍｌ）中、（Ｒ）－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７ｍｇ、２０８μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応フラスコを真空にし、水素で２回流した。混合物を水素下で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）、及び臭化シアン（２６ｍｇ、２４９μｍｏｌ）を溶液煮加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０．１％アンモニアを含む、ＣＨ_２Ｃｌ_２／１～５％ＭｅＯＨ（２８％水溶液）で精製し、（Ｒ）－（５－（２－アミノ－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２ｍｇ、４９％）を得た。

【0585】

¹H NMR (CDCl₃) δ:7.67 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.88 - 4.68 (m, 3H), 4.44 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.11 - 1.80 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 1.41 (s, 11H), 1.30 (m, 2H), 1.16 - 0.90 (m, 2H)。

【0586】

ステップ５：（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）中、（Ｒ）－（５－（２－アミノ－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２ｍｇ、１０２μｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）中、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、１１２μｍｏｌ）、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（２５ｍｇ、１１２μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、２０３μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～５％のＭｅＯＨ）で精製し、（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４ｍｇ、８６％）を得た。

【0587】

¹H NMR (CDCl₃) δ:12.85 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.27 (s, 4H), 2.98 (d, 2H), 2.64 (s, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 13H), 1.39 (s, 12H)。

【0588】

ステップ６：（Ｒ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
５ＭのＨＣｌ（５．０ｍｌ）を、ジオキサン（５．０ｍｌ）中、（Ｒ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４ｍｇ、８７μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0589】

ステップ７：（Ｒ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５μｌ、２６２μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中、（Ｒ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（４０ｍｇ、８７μｍｏｌ）の懸濁液に加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５μｌ、２６２μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を室温でさらに６時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む、１０～３０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）を使用して精製し、（Ｒ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（２ｍｇ、５％）を得た。

【0590】

¹H NMR (CDCl₃) δ:9.00 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.05 - 3.73 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.48 (s, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４０．０。

【0591】

実施例６７及び６８：（Ｅ）－１１－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0592】

【化75】

【0593】

ステップ１：（５－オキソヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中、２－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｇ、１００ミリモル）の－７８℃の溶液に、３Ｍのブロモ（エチル）マグネシウム（３６．８ｍｌ、１１０ミリモル）をゆっくり加えた。溶液を－７８℃で３時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0594】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:6.78 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.39 (m, 5H), 0.90 (m, 3H)。

【0595】

ステップ２：（５－アミノヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
メタノール性アンモニア（５００ｍｌ）中、（５－オキソヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｇ、８７．２ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（１２．０ｇ、１１３ミリモル）の溶液を、水素雰囲気（６０ｐｓｉ（約４１４ｋＰａ））下、室温で１６時間、鋼製の装置内で撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で濃縮した。粗残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％メタノール性アンモニア）で精製し、（５－アミノヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。

【0596】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:6.76 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.88 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.83 (m, 3H)。

【0597】

ステップ３：２－（（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプタン－３－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチルの調製
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、２－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（１０．０ｇ、５０．２ミリモル）の撹拌溶液に、（５－アミノヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．６ｇ、５０．２ミリモル）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９．５ｇ、１５１ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0598】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.08 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.76 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１０．３９。

【0599】

ステップ４：２－（（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプタン－３－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸の調製
ＴＨＦ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）中、２－（（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプタン－３－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（２０．０ｇ、４８．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１０．２ｇ、２４４ミリモル）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製せずに使用した。

【0600】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.45 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.75 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ－Ｈ＝３９４．２０。

【0601】

ステップ５：（５－（（２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、２－（（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプタン－３－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、２５．３ミリモル）の撹拌溶液に、ジメチルアミン（３．４２ｇ、７５．９ミリモル）、ＨＡＴＵ（１９．２ｇ、２４４ミリモル）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．３ｇ、２５．３ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製せずに使用した。

【0602】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.11 (d, 1H) 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.79 (m, 3H), 4.02 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.31 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２３．１８。

【0603】

ステップ６：（５－（（２－アミノ－６－（ジメチルカルバモイル）フェニル）アミノ）ヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＯＨ（６．０ｍｌ）中、（５－（（２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、７１０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１．４１ミリモル）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製せずに使用した。

【0604】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:6.75 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.78 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２３．１８。

【0605】

ステップ７：（５－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）、及び水（１５ｍｌ）中、（５－（（２－アミノ－６－（ジメチルカルバモイル）フェニル）アミノ）ヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．５ｇ、１９．１ミリモル）の撹拌溶液に、臭化シアン（２．２３ｇ、２１．０ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（５．５０ｇ）を、さらに精製せずに使用した。

【0606】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.16 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 0.69 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１８．２７。

【0607】

ステップ８：３－（（１－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプタン－３－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチルの調製
ＭｅＣＮ（６０ｍｌ）中、（５－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５ｇ、１３．２ミリモル）及び３－（メトキシカルボニル）安息香酸（２．８５ｇ、１５．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（５．５４ｇ、１９．８０ミリモル）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（５．４１ｇ、６５．９ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。粗反応混合物を氷冷水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物（６．０ｇ）を、さらに精製せずに使用した。

【0608】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.79 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 0.75 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８０．３６。

【0609】

ステップ９：３－（（１－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプタン－３－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中、３－（（１－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプタン－３－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸メチル（６．０ｇ、１０．４ミリモル）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（１．７４ｇ、３１．１ミリモル）を加えた。溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物（５．０ｇ）を、さらに精製せずに使用した。

【0610】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.76 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 0.76 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ－Ｈ＝５６４．３０。

【0611】

ステップ９：３－（（１－（７－アミノヘプタン－３－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）中、３－（（１－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプタン－３－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（３．６ｇ、６．３６ミリモル）の撹拌溶液に、ジオキサン（５．０ｍｌ）中、ＨＣｌを０℃で加えた。溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。生成物（３．０ｇ）をさらに精製せずに使用した。

【0612】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.76 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.81 (bs, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 0.76 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６６．２６。

【0613】

ステップ１０：（Ｅ）－１１－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１５０ｍｌ）中、３－（（１－（７－アミノヘプタン－３－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（１５０ｍｇ、３２２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（１８１ｍｇ、６４４μｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１３２ｍｇ、１．６１ミリモル）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣に逆相分取ＨＰＬＣを使用して、ラセミ（Ｅ）－１１－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（５０ｍｇ）を得た。ラセミ生成物をキラル精製に供した。

【0614】

実施例６７、光学異性体１：
¹H NMR (DMSO-d₆) (T=353 K) δ:8.85 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.51 (bs, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.85 (m, 4H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４８．４７。

【0615】

Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１（４．６×２５０）５μｍ、０．１％ ＴＥＡ ｉｎ ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＨ＝２０：８０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝７．３８分。

【0616】

実施例６８、光学異性体２：
¹H NMR (DMSO-d₆) (T=353 K) δ:8.85 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.51 (bs, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.85 (m, 4H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４８．４７。

【0617】

Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１（４．６×２５０）５μｍ、０．１％ ＴＥＡ ｉｎ ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＨ＝２０：８０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝９．２９分。

【0618】

実施例６９：（Ｒ，Ｅ）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0619】

【化76】

【0620】

ステップ１：５－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミドの調製
塩化オキサリル（１８０μｌ、１．９１ミリモル）、続いてＤＭＦ（２０μｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、５－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロ安息香酸（５０３ｍｇ、１．９１ミリモル）（２０ｍｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をトルエンから一度蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ中、２Ｍメチルアミン（９５３μｌ、１．９１ミリモル）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９４μｌ、２．２９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ）、１０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、５－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミド（４３４ｍｇ、７８％）を得た。

【0621】

¹H NMR (CDCl₃) δ:8.23 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.99 (d, 3H)。

【0622】

ステップ２：５－アセチル－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミドの調製
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３１ｍｇ、４５μｍｏｌ）を、バイアル内のジオキサン（８．０ｍｌ）中、５－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミド（２３６ｍｇ、８１１μｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（３５１ｍｇ、９７３μｍｏｌ）の脱気溶液に加えた。密封したバイアルを１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１Ｍ ＮａＦ（水溶液）で洗浄した。固体を濾過によって除去し、有機相を乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ）、４０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、５－アセチル－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミド（１７８ｍｇ、８６％）を得た。

【0623】

¹H NMR (CDCl₃) δ:8.66 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.99 (d, 3H), 2.67 (s, 3H)。

【0624】

ステップ３：（Ｒ）－（５－（（４－アセチル－２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中、５－アセチル－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミド、Ｋ_２ＣＯ_３（５６ｍｇ、４０９μｍｏｌ）、及び（Ｒ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４ｍｇ、２０５μｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。生成物である（Ｒ）－（５－（（４－アセチル－２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、さらに精製することなく使用した。

【0625】

ステップ４：（Ｒ）－（５－（５－アセチル－２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ、１０μｍｏｌ）を、メタノール（１５．０ｍｌ）中、（Ｒ）－（５－（（４－アセチル－２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｍｇ、２０４μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応フラスコを真空にし、水素で２回流した。混合物を水素下で４時間撹拌した。混合物を濾過して、水（２．０ｍｌ）中、臭化シアン（２６ｍｇ、２４５μｍｏｌ）の溶液に入れた。反応混合物を２０時間撹拌し、臭化シアン（５ｍｇ、４９μｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０．１％アンモニアを含む、ＣＨ_２Ｃｌ_２／０～５％ＭｅＯＨ（２８％水溶液））で精製し、（Ｒ）－（５－（５－アセチル－２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６ｍｇ、５０％）を得た。

【0626】

¹H NMR (CDCl₃) δ:8.66 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.99 (d, 3H), 2.67 (s, 3H)。

【0627】

ステップ５：（Ｒ）－３－（（５－アセチル－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）中、（Ｒ）－（５－（５－アセチル－２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６ｍｇ、１０２μｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）中、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、１１２μｍｏｌ）、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（２５ｍｇ、１１２μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、２０３μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｇ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～５％のＭｅＯＨ）で精製して、（Ｒ）－３－（（５－アセチル－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１ｍｇ、７７％）を得た。

【0628】

¹H NMR (CDCl₃) δ:8.89 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.74 - 4.23 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.11 - 2.82 (m, 5H), 2.61 (d, 4H), 2.05 (s, 1H), 1.79 (d, 3H), 1.62 (d, 9H), 1.38 (s, 13H), 1.28 - 1.01 (m, 2H)。

【0629】

ステップ６：（Ｒ）－３－（（５－アセチル－１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
５ＭのＨＣｌ（５．０ｍｌ）を、ジオキサン（５．０ｍｌ）中、（Ｒ）－３－（（５－アセチル－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１ｍｇ、７７％）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0630】

ステップ７：（Ｒ）－１^５－アセチル－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドの調製
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８μｌ、３９３μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５ｍｇ、１１８μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中、（Ｒ）－３－（（５－アセチル－１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（３８ｍｇ、７８μｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む、１５～４５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）を使用して精製して、（Ｒ）－１^５－アセチル－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（１３ｍｇ、３４％）を得た。

【0631】

ステップ８：（Ｒ）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドの調製
ＴＨＦ中、１．６Ｍ ＭｅＬｉ（６７μｌ、１０７μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中、（Ｒ）－１^５－アセチル－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドの溶液に－７８℃で加えた。反応を－７８℃で数分撹拌し、次いで５分かけて０℃に到達させ、次いでＡｃＯＨ（１００μｌ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（．１％ＴＦＡを含む、１０～３０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）を使用して精製し、（Ｒ）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（３ｍｇ、２２％）を得た。

【0632】

¹H NMR (CDCl₃) δ:11.87 (s, 1H), 9.19 - 8.89 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.95 - 5.54 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.38 - 3.08 (m, 5H), 3.04 - 2.93 (m, 3H), 2.20 - 1.68 (m, 6H), 1.64 (s, 8H), 1.41 - 1.04 (m, 4H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９２．０。

【0633】

一般的方法Ｂ：
ＭｅＣＮ及びＤＭＦ中、対応する酸（１当量）、アミン（１．５当量）の溶液に、ＴＣＦＨ（２当量）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（５当量）を０℃で加えた。反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製した。

【0634】

実施例７０及び７１：（Ｅ）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0635】

【化77】

【0636】

（Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び２－フルオロ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。キラルクロマトグラフィーを使用して光学異性体を分離した。

【0637】

実施例７０、光学異性体１：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝１２．８２分。

【0638】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.2K δ 8.84 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.43 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６６．２０。

【0639】

実施例７１、光学異性体２：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝１６．９０分。

【0640】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.2K δ 8.83 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.10 (bs, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.43 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６６．２０。

【0641】

実施例７２及び７３：（Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ，１１－ジメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0642】

【化78】

【0643】

（Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び２，２－ジフルオロ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。キラルクロマトグラフィーを使用して光学異性体を分離した。

【0644】

実施例７２、光学異性体１：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝５．８２分。

【0645】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.2K δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (bs, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.45 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８４．２３。

【0646】

実施例７３、光学異性体２：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝６．８５分。

【0647】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.2K δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.40 (bs, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.45 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８４．１９。

【0648】

実施例７４：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0649】

【化79】

【0650】

実施例７４を、実施例６０と同様の方法で調製した：（Ｒ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに（Ｓ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用した、（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12.50 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.87 - 2.90 (m, 7H), 2.79 (d, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58 - 1.33 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６１．０。

【0651】

実施例７５及び７６：（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（（Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0652】

【化80】

【0653】

（Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び（Ｒ）－３－メチルモルホリンから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。キラルクロマトグラフィーを使用してジアステレオマーを分離した。

【0654】

実施例７５、ジアステレオマー１：
Ｌｕｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（４．６×２５０）５μｍ、ＩＰＡ／ＭｅＯＨ＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝８．３０分。

【0655】

¹H NMR (DMSO-d₆+D₂O) @ 353.2K δ 8.80 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.51 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９０．３７。

【0656】

実施例７６、ジアステレオマー２：
Ｌｕｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（４．６×２５０）５μｍ、ＩＰＡ／ＭｅＯＨ＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝９．７１分。

【0657】

¹H NMR (DMSO-d₆+D₂O) @ 353.2K δ 8.77 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.71 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９０．４６。

【0658】

実施例７７及び７８：（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（（Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0659】

【化81】

【0660】

（Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び（Ｓ）－３－メチルモルホリンから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。キラルクロマトグラフィーを使用してジアステレオマーを分離した。

【0661】

実施例７７、ジアステレオマー１：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝１７．６１分。

【0662】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.2K δ 8.85 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (bs, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.74 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９０．４６。

【0663】

実施例７８、ジアステレオマー２：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝１７．６１分。

【0664】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.2K δ 8.81 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.92 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９０．４６。

【0665】

実施例７９及び８０：（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0666】

【化82】

【0667】

ＭｅＣＮ（８ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（２５０ｍｇ、４１２μｍｏｌ）及びビス（１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン）；オキサレート（１７８ｍｇ、６１８μｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＦＨ（２３１ｍｇ、８２４μｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１６４μＬ、２．０６ミリモル）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で練和し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣを使用することによって粗生成物を精製し、３２ｍｇ （Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンを得た。キラルクロマトグラフィーによって光学異性体を分離した。

【0668】

実施例７９、光学異性体１：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（４．６×２５０）５μｍ、ＩＰＡ／酢酸エチル＝８０：２０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝７．８７。

【0669】

¹H NMR @ 353.1 K (DMSO-d₆) δ:8.82 (s, 3H), 8.08 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.36 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.57 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８８．４４。

【0670】

実施例８０、光学異性体２：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（４．６×２５０）５μｍ、ＩＰＡ／酢酸エチル＝８０：２０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝１０．２９
¹H NMR @ 353.1 K (DMSO-d₆+D₂O) δ:8.87 (s, 3H), 8.11 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.34 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.59 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８８．４４。

【0671】

実施例８１及び８２：（Ｅ）－１^７－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0672】

【化83】

【0673】

ＭｅＣＮ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、（Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１２，１３－ジヒドロ－１１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（１５０ｍｇ、３６９μｍｏｌ）及び３－メトキシアゼチジン（３９ｍｇ、４４３μｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＦＨ（２０７ｍｇ、７３８μｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１４７μＬ、１．８５ミリモル）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で練和し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣを使用することによって精製し、３２ｍｇのラセミ（Ｅ）－１^７－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンを得た。キラルクロマトグラフィーによって光学異性体を分離した。

【0674】

実施例８１、光学異性体１：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（４．６×２５０）５μｍ、ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＨ＝２０：８０（ｖ／ｖ）中、０．１％ＴＥＡ、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝１２．６０。

【0675】

¹H NMR @ 352.9 K (DMSO-d₆) δ:8.90 (s, 3H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.284 (m, 3H), 4.13 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.91 (m, 3H), 1.64 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７６．４１。

【0676】

実施例８２、光学異性体２：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（４．６×２５０）５μｍ、ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＨ＝２０：８０（ｖ／ｖ）中、０．１％ＴＥＡ、
流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝１５．０８。

【0677】

¹H NMR @ 352.7 K (DMSO-d₆) δ:8.90 (s, 3H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.284 (m, 3H), 4.13 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.91 (m, 3H), 1.64 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７６．４１。

【0678】

実施例８３及び８４：（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0679】

【化84】

【0680】

スキーム：合成
ステップ１：（Ｅ）－２－クロロ－Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－ニトロベンズアミドの調製
ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１．０ｍｌ）中、２－クロロ－３－ニトロベンズアミド（２７７ｍｇ、１．３８ミリモル）のスラリを、出発物質が溶解するまで加熱した。蒸留によりＭｅＯＨを除去しつつ、加熱を４時間続けた。ヘプタン（５ｍｌ）を反応混合物に加え、得られた混合物を室温まで冷却した。沈殿物を濾取し、乾燥して、（Ｅ）－２－クロロ－Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－ニトロベンズアミド（３３４ｍｇ、９５％）を得た。

【0681】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.63 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)。

【0682】

ステップ２：３－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールの調製
ヒドラジン（０．２ｍｌ）を、氷浴で冷却した酢酸（６．０ｍｌ）中、（Ｅ）－２－クロロ－Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－ニトロベンズアミド（３２９ｍｇ、１．２９ミリモル）の溶液に加えた。冷却しながらヒドラジン（１．８ｍｌ）を滴下して加えた。形成されたスラリーを室温に到達させ、次いで１ＭのＮａＯＨ（４０ｍｌ）に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し、濃縮して、３－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２８９ｍｇ、９９％）を得、これをさらに精製することなく使用した。

【0683】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.69 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.70 (m, 1H)。

【0684】

ステップ３：３－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールの調製
ヨードメタン（１０４μｌ、１．６７ミリモル）を、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中、３－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２８９ｍｇ、１．２９ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（５３３ｍｇ、３．８６ミリモル）の溶液に０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｃ１８フラッシュカートリッジ、０．１％ＴＦＡを含む水中、５～５０％ＭｅＣＮ）、３－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１９０ｍｇ、６２％）及び５－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５２．５ｍｇ、１７％）を得た。

【0685】

¹H NMR (CDCl₃) δ:8.16 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 4.04 (s, 3H)。

【0686】

ステップ４：（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中、３－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１９０ｍｇ、７９５μｍｏｌ）の溶液を、（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０６ｍｇ、９５４μｍｏｌ）に室温で加え、続いてＫ_２ＣＯ_３（３３０ｍｇ、２．３９ミリモル）を加えた。得られた溶液を８０℃で６日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｃ１８フラッシュカートリッジ、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～７０％ＭｅＣＮ）、（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９６．８ｍｇ、８９％）を得た。

【0687】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１９．０。Ｒｔ＝２．９０分。

【0688】

ステップ５：（５－（２－アミノ－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Ｎ_２下、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中、（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９７ｍｇ、７０９μｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ、３６μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間水素化した。混合物を真空にし、ＭｅＯＨを用いてシリンジフィルタに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）及び水（１．０ｍｌ）に溶解し、ＣＮＢｒ（９１ｍｇ、８５１μｍｏｌ）を、溶液に室温で３６時間加えた。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１％ＮＨ_３を含む、１～７％ＭｅＯＨ（２８％水溶液））で精製し、（５－（２－アミノ－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、４７％）を得た。

【0689】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１４．０。Ｒｔ＝１．７４分。

【0690】

ステップ６：３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中、ＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、４０６μｍｏｌ）及び３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（９０ｍｇ、４０６μｍｏｌ）の溶液を、（５－（２－アミノ－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、３３９μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７５μｌ、１．０２ミリモル）の溶液に加え、黄色の溶液を得た。反応混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中、１０～５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８８ｍｇ、９０％）を得た。

【0691】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１８．３。Ｒｔ＝３．３７分。

【0692】

ステップ７：３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ジオキサン（１５ｍｌ）中、４Ｍ ＨＣｌ中、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの溶液を室温で５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、生成物をさらに精製することなく使用した。

【0693】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６２．０。Ｒｔ＝１．７５分。

【0694】

ステップ８：（Ｒ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＨＡＴＵ（１７４ｍｇ、４５８μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６１０ｍｌ）中、３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（１５２ｍｇ、３０５μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７５μｌ、１．０２ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、２日間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、水中、０．１％ギ酸を含む２０～５０％ＭｅＣＮ）によって精製し、２８ｍｇのラセミ１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンを得た。固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）に溶解し、分取キラルＨＰＬＣ ＩＡカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２中、３％ＥｔＯＡｃ）で精製し、次を得た：
実施例８３、光学異性体１：
（Ｒ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（１０．１ｍｇ、７．４％）
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.75 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.84 - 4.47 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 1.98 - 1.66 (m, 3H), 1.62 - 1.20 (m, 6H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４４．０。

【0695】

実施例８４、光学異性体２：
（Ｓ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（１１．４ｍｇ、８．４％）
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.76 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.84 - 4.44 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.70 - 3.46 (m, 1H), 3.10 - 2.92 (m, 1H), 1.98 - 1.67 (m, 3H), 1.64 - 1.20 (m, 6H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４４．０。

【0696】

実施例８５及び８６：（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0697】

【化85】

【0698】

ステップ１：（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中、５－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５２ｍｇ、２２０μｍｏｌ）の溶液を、（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７ｍｇ、２６４μｍｏｌ）に室温で加え、続いてＫ_２ＣＯ_３（９１ｍｇ、６６０μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で７日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８フラッシュカートリッジ、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～７０％ＭｅＣＮ）によって精製し、（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｍｇ、８１％）を得た。

【0699】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１９．０。Ｒｔ＝２．７５分
ステップ２：（５－（２－アミノ－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Ｎ_２下、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中、（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｍｇ、１７８μｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ、９μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間水素化した。混合物を真空にし、ＭｅＯＨを用いてシリンジフィルタに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）及び水（１．０ｍｌ）に溶解し、ＣＮＢｒ（２３ｍｇ、２１３μｍｏｌ）を、溶液に室温で３６時間加えた。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１％ＮＨ_３を含む、２～５％ＭｅＯＨ（２８％水溶液））で精製し、（５－（２－アミノ－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９ｍｇ、７９％）を得た。

【0700】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１４．０。Ｒｔ＝１．７２分。

【0701】

ステップ３：３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（３８ｍｇ、１７０μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６５ｍｇ、１７０μｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中、（５－（２－アミノ－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９ｍｇ、１４１μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７３μｌ、４２４μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。得られた溶液を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル中、２０－８０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６ｍｇ、６４％）を得た。

【0702】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１８．３０。Ｒｔ＝３．３８分。

【0703】

ステップ４：３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ジオキサン（１０．０ｍｌ）中、４ＭのＨＣｌを、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６ｍｇ、９１μｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。生成物をさらに精製することなく使用した。

【0704】

ステップ５：１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＨＡＴＵ（５２ｍｇ、１３６μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８１ｍｌ）中、３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（４５ｍｇ、９１μｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を５０℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相クロマトグラフィー（水中、０．１％ギ酸を含む、２０～５０％ＭｅＣＮ）を使用して精製し、ラセミ１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（１０ｍｇ）を得た。ラセミ生成物を、キラルクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ ＩＡカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、３％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、次を得た：
実施例８５、光学異性体１：
（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（３．４ｍｇ、８％）；Ｒｔ＝１２．７分。

【0705】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.91 - 1.71 (m, 3H), 1.65 - 1.16 (m, 6H)。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４４．０。

【0706】

実施例８６、光学異性体２：
（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（４．５ｍｇ、１１％）；Ｒｔ＝１５．９分。

【0707】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.81 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.93 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.18 (m, 6H)。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４４．０。

【0708】

実施例８７：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0709】

【化86】

【0710】

実施例８７を、実施例６２と同様の方法で調製した：（Ｒ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに（Ｓ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用した、（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン
¹H NMR (CHCl₃-d) δ:11.93 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 m, 1H), 7.39 (d1H), 7.24 (d, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.75 - 4.47 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.97 - 3.77 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.19 - 1.99 (m, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.56 (d, 4H), 1.43 (d1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４４．０。

【0711】

実施例８８及び８９：（Ｅ）－１^７－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0712】

【化87】

【0713】

ＭｅＣＮ（５ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中、（Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（２５０ｍｇ、４１２μｍｏｌ）及び（３Ｓ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩（７７．６ｍｇ、６１８μｍｏｌ）の溶液に、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１６４ｍｇ、２．０６ミリモル）及びＨＡＴＵ（２３１ｍｇ、８２４μｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、２４ｍｇのジアステレオマー生成物を得た。キラル分離を使用してジアステレオマーを分離した。

【0714】

実施例８８、ジアステレオマー１：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 1.60 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７８．３９。

【0715】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＥ（４．６×２５０）５μｍ、移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、３％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分）、Ｒｔ＝３０．７０分。

【0716】

実施例８９、ジアステレオマー２：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.2 K δ:8.87 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 1.62 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７８．３９。

【0717】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＥ（４．６×２５０）５ｕｍ、移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、３％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分）、Ｒｔ＝３５．２７分。

【0718】

実施例９０及び９１：（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0719】

【化88】

【0720】

ステップ１：２－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの調製
ｔ－ブタノール（１００ｍｌ）中、２－クロロ－３－ニトロベンズアルデヒド（５．００ｇ、２６．９ミリモル）の溶液に、エタン－１，２－ジアミン（１．９８ｍＬ、２９．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いでＫ_２ＣＯ_３（１１．２ｇ、８０．８ミリモル）及びヨウ素（８．２１ｇ、３２．３ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を３ＭのＨＣｌで酸性化し、溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をＮａ_２ＣＯ_３で塩基性化し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、粗２－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール（３．０ｇ、４６％）を得、これをさらに精製せずに使用した。

【0721】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.08 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.44 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２６．０３。

【0722】

ステップ２：２－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾールの調製
ＤＭＳＯ（１０．０ｍｌ）中、２－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール（１．０ｇ、４．２５ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６４７ｍｇ、４．６８ミリモル）及びヨードベンゼンジアセテート（１．３７ｇ、４．２５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応を水でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、２－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（９５１ｍｇ、４４％）を得た。

【0723】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.03 (m, 21H), 7.679 (m, 1H), 7.25 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２４．２６。

【0724】

ステップ３：２－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾールの調製
ＭｅＣＮ（２０．０ｍｌ）中、２－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（２．０ｇ、８．６８ミリモル）の溶液に、ＫＦ（１．０１ｇ、１７．４ミリモル）及び（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（２．５５ｇ、９．５４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物（１．８ｇ、５２％）をさらに精製せずに使用した。

【0725】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７４．０８。

【0726】

ステップ４：（５－（（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Ｋ_２ＣＯ_３（１．８３ｇ、１３．２ミリモル）を、ＭｅＣＮ（２０．０ｍｌ）中、２－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．５ｇ、３．７８ミリモル）の溶液に室温で加え、続いて（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０３ｇ、４．５４ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３０％のＥｔＯＡｃ￥ヘプタン）に通して精製し、（５－（（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、５４％）を得た。

【0727】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.25 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.36 (s, 9H, 1.19 (m, 3H), 0.87 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ－Ｈ＝４５２．１９。

【0728】

ステップ５：（５－（（２－アミノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Ｐｄ／Ｃ（４３４ｍｇ、４．０８ミリモル）を、ＭｅＯＨ（５６ｍｌ）中、（５－（（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、２．０４ミリモル）の溶液に加えた。反応を、水素雰囲気下、室温で３時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0729】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.03 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 1.06 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２４．５１。

【0730】

ステップ６：（５－（２－アミノ－７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
臭化シアン（５５ｍｇ、５１９μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）、ＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）、及び水（２．０ｍｌ）中、（５－（（２－アミノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９ｇ、２．１３ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０～１０％ＭｅＯＨ）で精製し、（５－（２－アミノ－７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、８９％）を得た。

【0731】

ステップ７：３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＭＦ（５．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）中、（５－（２－アミノ－７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、２．３１ミリモル）及び３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（７６９ｍｇ、３．４６ミリモル）の溶液に、ＴＣＦＨ（７８２ｍｇ、５．７６ミリモル）を加え、続いて１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（９４６ｍｇ、２．３１ミリモル）を加えた。反応を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４５％ＥｔＯＡｃ￥ヘプタン）で精製し、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、５０％）を得た。

【0732】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５４．０１。

【0733】

ステップ８：３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＴＦＡ（２．０ｍｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７．６５ｍｌ）中、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９ｇ、１．１７ミリモル）の溶液に０℃で加えた。反応を室温で１６時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をさらに精製せずに使用した。

【0734】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９７．５７。

【0735】

ステップ９：（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＭｅＣＮ（３５０ｍｌ）及びＤＭＦ（７２ｍｌ）中、３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（１５０ｍｇ、３０２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＦＨ（１０２ｍｇ、７４４μｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１２４ｍｇ、１．４１ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で練和し、濾過し、乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ラセミ（Ｅ）－１^７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（４２ｍｇ）を得た。光学異性体を、キラルクロマトグラフィーを使用して分離した。

【0736】

実施例９０、光学異性体１：（１２ｍｇ）
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.82 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.38 (m, 3H);LC/MS:M+H=479.41。

【0737】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＧ（４．６×２５０）５ｕｍ、移動相：ＩＰＡ／ＭｅＯＨ ５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分）、Ｒｔ＝７．０４分。

【0738】

実施例９１、光学異性体２：（１０ｍｇ）
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.82 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.38 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７９．３１。

【0739】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、移動相：ＩＰＡ／ＭｅＯＨ ５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝８．６９分。

【0740】

実施例９２及び９３：（Ｅ）－１^７－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0741】

【化89】

【0742】

（Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩から出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。キラルクロマトグラフィーを使用してジアステレオマーを分離した。

【0743】

実施例９２、ジアステレオマー１：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 1.60 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７８．２８。

【0744】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、３％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分）、Ｒｔ＝２０．９４分。

【0745】

実施例９３、ジアステレオマー２：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ 253.7K δ:8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 1.60 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７８．２８。

【0746】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＧ（４．６×２５０）５μｍ、移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、３％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分）、Ｒｔ＝２４．８８分。

【0747】

実施例９４：（Ｒ，Ｅ）－１^７－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0748】

【化90】

【0749】

（Ｒ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び３－メチルアゼチジン－３－オールから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。

【0750】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.83 (1H. s), 8.10 (1H, d), 7.81 (1H), m), 7.75 (1H, d), 7.59 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.13 (1H, m), 5.75 (1H, d), 3.95 (2H, m), 3.87 (1H, m)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７６．３５。

【0751】

実施例９５：（Ｓ，Ｅ）－１^７－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0752】

【化91】

【0753】

（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び３－メチルアゼチジン－３－オールから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。

【0754】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.83 (1H. s), 8.10 (1H, d), 7.81 (1H), m), 7.75 (1H, d), 7.59 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.13 (1H, m), 5.75 (1H, d), 3.95 (2H, m), 3.87 (1H, m)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７６．４１。

【0755】

実施例９６：（Ｓ，Ｅ）－１^７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0756】

【化92】

【0757】

実施例９６を、実施例５７と同様の方法で調製した：（Ｒ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに（Ｓ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用した、（Ｒ，Ｅ）－１^７－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン
実施例９７：（Ｅ）－１^６－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0758】

【化93】

【0759】

ステップ１：３－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）－４－ニトロ安息香酸メチルの調製
Ｎ－Ｂｏｃ－１，５－ジアミノペンタン（１．２１ｇ、６．０ミリモル）を、ＭｅＣＮ（２５ｍｌ）中、３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸メチル（９９６ｍｇ、５．０ミリモル）の溶液に加え、濃黄色の溶液を得た。Ｋ_２ＣＯ_３（２．０７ｇ、１５．０ミリモル）を加えて懸濁液を得、その混合物を加熱還流（８０℃）した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を０．１ＭのＮａＯＨ、０．１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、及びブラインで洗浄し、相分離装置を使用して乾燥し、固体（２．５６ｇ）になるまで濃縮した。生成物をさらに精製せずに使用した。

【0760】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ＝２８１．１、Ｒｔ＝５．２８。

【0761】

ステップ２：２－アミノ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチルの調製
Ｎ_２下、ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）中、３－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）－４－ニトロ安息香酸メチル（１．９１ｇ、５．０ミリモル）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６６ｍｇ、２５０μｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で水素化した。混合物を真空にし、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を用いてセライトに通して濾過した。黄褐色の溶液を濃縮して、残渣（２．０８５ｇ）を得た。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）及び水（３ｍｌ）に溶解し、ＣＮＢｒ（６３６ｍｇ、６．０ミリモル）を溶液に室温で加えた。反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ、飽和）に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体（２．２ｇ）を得た。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１％ＮＨ_３を含む、１～７％ＭｅＯＨ（２８％ 水溶液）を使用したシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ １２ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２－アミノ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチルを黄色の固体（１．６０５ｇ、８５％）として得た。

【0762】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７７．２、Ｒｔ＝４．１５。

【0763】

ステップ３：１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチルの調製
ＨＡＴＵ（８８２ｍｇ、２．３２ミリモル）を、ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中、２－アミノ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（７２８ｍｇ、１．９３ミリモル）及び３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（４７３ｍｇ、２．１３ミリモル）の溶液に室温で加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ、５．８０ミリモル）を加えて、黄色の溶液を得た。反応混合物を一晩撹拌し、その後濃縮した。残渣にＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）及びブラインを加え，続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を合わせ、乾燥し、固体（１．３８ｇ）になるまで濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中、１０～５０％ＥｔＯＡｃを使用した、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ １２ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（７０５ｍｇ、６２％）を得た。

【0764】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８１．３、Ｒｔ＝５．８０。

【0765】

ステップ４：３－（（１－（５－アミノペンチル）－６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＨＣｌ（１０ｍｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中、１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテル中で９０分間加熱し、冷却し、固体を濾取して、所望の生成物（１７０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。

【0766】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６２．２；Ｒｔ＝３．９０分。

【0767】

ステップ５：３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^６－カルボン酸メチルの調製
ＴＨＦ（１２３ｍｌ）中、３－（（１－（５－アミノペンチル）－６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（１７０ｍｇ、３６９μｍｏｌ）及びＴＥＡ（２５７μｌ、１．８４ミリモル）の懸濁液を、室温で、ＴＨＦ（１２３ｍｌ）中、ＰｙＢｒＯＰ（２４１ｍｇ、５１６μｍｏｌ）の溶液に滴下漏斗で滴下して加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで７０℃で６時間加熱した。室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体を得た。白色固体を水に再懸濁し、２回濃縮乾固し、続いてＭｅＯＨから再懸濁し、濃縮乾固した。固体をＭｅＯＨに再懸濁し、濃縮乾固した。固体を濾取し、ＭｅＯＨ（約５ｍＬ）、水（約５ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（約５ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥して、白色固体（１１０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。

【0768】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.79 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 -7.82 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.24 -3.15 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０７．１。

【0769】

ステップ６：３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^６－カルボン酸の調製
５ＭのＮａＯＨ（９０μｌ、４５０μｍｏｌ）を、ジオキサン（１．５ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）中、３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^６－カルボン酸メチル（６１ｍｇ、１５０μｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で２６時間撹拌し、次いで５ＭのＨＣｌ（９０μｌ）を加えた。混合物を水で希釈し、濃縮乾固した。残渣を水に再懸濁し、生成物（４４ｍｇ）を濾過によって回収した。生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0770】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９３．１；Ｒｔ＝３．８２分。

【0771】

ステップ７：（Ｅ）－１^６－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^６－カルボン酸（２０ｍｇ、５１μｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍｌ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３μｌ、３０７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｎ－メチルピペラジン（８．５μｌ、７６μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９ｍｇ、７７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及び一滴のＴＦＡを加えた。溶液をシリンジフィルタに通して濾過し、透明な溶液を得た。生成物を、０．１％ＴＦＡを含む水中、１０～３０％ＭｅＣＮを使用して、Ｃ１８カラム上、分取ＨＰＬＣで逆相クロマトグラフィーを３回実施することによって精製して、（Ｅ）－１^６－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンを白色固体（９．７ｍｇ、３２％）として得た。

【0772】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.68 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７２．２。

【0773】

実施例９８：（Ｅ）－１^６－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0774】

【化94】

【0775】

３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^６－カルボン酸（１８ｍｇ、４６μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４μｌ、１４０μｍｏｌ）を加えた。１－（オキセタン－３－イル）ピペラジン（１０ｍｇ、７０μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７ｍｇ、７０μｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水（０．１ｍＬ）及び一滴のＴＦＡを加えた。溶液をシリンジフィルタに通して濾過し、透明な溶液を得た。生成物を、０．１％ＴＦＡを含む水中、１０～３０％ＭｅＣＮを使用して、Ｃ１８カラム上、分取ＨＰＬＣで逆相クロマトグラフィーを３回実施することによって精製して、（Ｅ）－１^６－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンを白色固体（１２．４ｍｇ、４２％）として得た。

【0776】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.67 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.83 - 4.52 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１７．２。

【0777】

実施例９９：（Ｅ）－１^５－フルオロ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0778】

【化95】

【0779】

ステップ１：（５－（（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９ミリモル）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中、２，５－ジフルオロニトロベンゼン（１００ｍｇ、６２９μｍｏｌ）及びＮ－ｂｏｃ－１，５－ジアミノペンタン（１５３ｍｇ、７５４μｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を、０．１ＭのＮａＯＨ、０．１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。（５－（（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0780】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.06 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.34 - 1.28 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－Ｂｕ＝２８６．０。

【0781】

ステップ２：（５－（２－アミノ－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（５－（（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、５８６μｍｏｌ）と５％Ｐｄ／Ｃ（３１ｍｇ、２９μｍｏｌ）を、１０ｍｌのエタノール中で混合した。反応フラスコを真空にし、水素で２回流した。混合物を水素下で２時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、直接次のステップに進めた。臭化シアン（８１ｍｇ、７６２μｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（５－（２－アミノ－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを茶色の油（１９０ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。

【0782】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.08 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 11H), 1.29 - 1.21 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３７．１。

【0783】

ステップ３：３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
アセトニトリル（１０ｍｌ）中、（５－（２－アミノ－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、５６５μｍｏｌ）、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（１２６ｍｇ、５６５μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７８ｍｇ、７３４μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２３６μｌ、１．６９ミリモル）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を、０．１ＭのＮａＯＨ、０．１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中、１０～４０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－フルオロ －１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、８２％）を得た。

【0784】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 11H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４１．３。

【0785】

ステップ４：３－（（１－（５－アミノペンチル）－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
２ｍｌのジオキサン、２ｍｌの水、及び２ｍｌのＨＣｌ（濃）中、３－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、４６２μｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル中で還流した。固体を濾取し、３－（（１－（５－アミノペンチル）－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（１６０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。

【0786】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.87 (br. s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.09 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (br. s, 3H), 7.62 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.39 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８５．２。

【0787】

ステップ５：（Ｅ）－１^５－フルオロ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、３－（（１－（５－アミノペンチル）－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（２１ｍｇ、５０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、６０μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４μｌ、２５０μｍｏｌ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール（約５０ｍｌ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、水（５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ）／アセトニトリル、１２分間にわたる勾配、２５ｍｌ／分）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、（Ｅ）－１^５－フルオロ－１^２，１^３－ジヒドロ－１１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（３ｍｇ、１６％）を得た。

【0788】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.58 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６７．１。

【0789】

実施例１００：（Ｅ）－１^６－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0790】

【化96】

【0791】

ステップ１：４－（３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^６－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^６－カルボン酸（２０ｍｇ、５２μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍｌ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４μｌ、３１３μｍｏｌ）を加えた。ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ、７８μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０ｍｇ、７８μｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水（０．１ｍＬ）及び一滴のＴＦＡを加えた。溶液をシリンジフィルタに通して濾過し、透明な溶液を得た。生成物を、０．１％ＴＦＡを含む水中、１０～３０％ＭｅＣＮを使用して、Ｃ１８カラム上、分取ＨＰＬＣで逆相クロマトグラフィーを３回実施することによって精製して、４－（３，５－ジオキソ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^６－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体（１４．９ｍｇ、５１％）として得た。

【0792】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.64 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.53 - 1.35 (m, 11H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６１．３。

【0793】

ステップ２：（Ｅ）－１^６－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＴＦＡ（１００μｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍｌ）中、４－（３，５－ジオキソ－１１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１６－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｍｇ、１７．８μｍｏｌ）の懸濁液に室温で加え、透明な溶液を得た。反応を３．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）に溶解した。０．１％ＴＦＡを含む水中、１０～３０％ＭｅＣＮを使用して、Ｃ１８カラム上、分取ＨＰＬＣで、１５分、次いで最高溶出強度で５分にわたり、逆相クロマトグラフィーで精製し、（Ｅ）－１^６－（ピペラジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンを白色固体（７．５ｍｇ、７３％）として得た。

【0794】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.66 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.23 - 3.12 (m, 6H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ＝４６１．２。

【0795】

実施例１０１：（Ｅ）－１^６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0796】

【化97】

【0797】

ステップ１：（５－（２－アミノ－６－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＬｉＡｌＨ_４（１５０μＬ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、２－アミノ－１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（９４ｍｇ、２５０μｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を一晩撹拌し、室温に到達させた。水（１７４μＬ）をゆっくり加え、続いて、１５％ＮａＯＨ（水溶液）（１７４μＬ）及び水（５２２μＬ）を加えた。懸濁液をＴＨＦで濾過し、濾液を濃縮し、ＭｅＣＮを用いて蒸発により乾燥させ、油（９４．７ｍｇ）を得た。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0798】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４９．２；Ｒｔ＝３．８０分。

【0799】

ステップ２：（５－（２－アミノ－６－ホルミル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１２７ｍｇ、３００μｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中、（５－（２－アミノ－６－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７ｍｇ、２５０μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～５０％ＭｅＣＮを使用して、２０分、次いで最高溶出強度で５分にわたり、Ｃ１８カラム上、４回の分取ＨＰＬＣの逆相クロマトグラフィーで精製し、（５－（２－アミノ－６－ホルミル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、４６％）を茶色の固体として得た。

【0800】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ＝３４７．２；Ｒｔ＝３．９分。

【0801】

ステップ３：（５－（２－アミノ－６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＴＦＡ（１００μｌ）、Ｎ－メチルピペラジン（５８．５ｍｇ、５８５μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中（５－（２－アミノ－６－ホルミル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、１１７μｍｏｌ）に加え、続いてＡｃＯＨ（７μｌ、１１７μｍｏｌ）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ、３５１μｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、それをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈した。溶液をＮａ_２ＣＯ_３水溶液（３×１５ｍｌ、飽和）で洗浄し、合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～４０％ＭｅＣＮを使用して、２０分、次いで最高溶出強度で５分にわたり、Ｃ１８カラム上、分取ＨＰＬＣでの逆相クロマトグラフィーによって精製し、（５－（２－アミノ－６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７ｍｇ、５８％）を得た。

【0802】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３１．３；Ｒｔ＝３．３０分。

【0803】

実施例１０２：（Ｅ）－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0804】

【化98】

【0805】

ステップ１：６－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイルピコリン酸メチルの調製
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、Ｎ－｛５－［２－アミノ－５－（｛［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．９２ミリモル）及び６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－カルボン酸（６９６ｍｇ、２当量、３．８４ミリモル）の溶液に、エチルビス（プロパン－２－イル）アミン（１．０２ｍＬ、３当量、５．７６ミリモル）を室温で加えた。１５分後、ＨＡＴＵ（［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；３－ヒドロキシトリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン；ヘキサフルオロリン酸）（１．１０ｇ、１．５当量、２．８８ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０～１０％のＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用して精製し、６－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイルピコリン酸メチル（１．２０ｇ、１．５６ミリモル、８１％）を茶色の油として得た。

【0806】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.48 (m, 1H), 8.13 (bs, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.23 (bs, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.18 (m, 2H), 1.08 (m, 18H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６８．０５。

【0807】

ステップ２：６－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）ピコリン酸メチルの調製
ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中、６－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイルピコリン酸メチル（１．２０ｇ、１．５６ミリモル）の溶液に、１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（７．８２ｍＬ、７．８２ミリモル）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出して、６－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）ピコリン酸メチル（８４０ｍｇ、１．５６ミリモル、９９％）を茶色い粘着性の固体として得た。生成物を、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0808】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.48 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.126 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１２．１１。

【0809】

ステップ３：６－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－ホルミル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）ピコリン酸メチルの調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６ｍｌ）中、６－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）ピコリン酸メチル（（８４０ｍｇ、１．５６ミリモル）の溶液に、１，１－ビス（アセチルオキシ）－３－オキソ－３Ｈ－１λ^５，２－ベンゾヨーダオキソール－１－イルアセテート（８０７ｍｇ、１．２当量、１．９０ミリモル）を０℃加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色の油を得た。粗生成物（６５０ｍｇ）を、さらに精製することなく次のステップに使用した。

【0810】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:9.89 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 4.26 (m 2H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.86 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１０．１１。

【0811】

ステップ４：６－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）ピコリン酸メチルの調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中、６－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－ホルミル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）ピコリン酸メチル（６５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペラジン（２８１ｍｇ、２．５当量、２．８１ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（７７８μＬ、５当量、５．６１ミリモル）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０７ｍｇ、３当量、３．３７ミリモル）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、所望の生成物を無色の液体（５５０ｍｇ、７４１μｍｏｌ、６６％）として得た。

【0812】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.47 (d, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.99 (s, 3H) 1.78 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９４．４５。

【0813】

ステップ５：６－（（１－（５－アミノペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）ピコリン酸メチルの調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍｌ）中、６－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）ピコリン酸メチル（５０．０ｍｇ、５９．８μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、４Ｍ ＨＣｌ（１．００ｍＬ、４．００ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗化合物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。

【0814】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９４．３０；Ｒｔ＝１．２５分。

【0815】

ステップ６：６－（（１－（５－アミノペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）ピコリン酸の調製
メタノール（６００μＬ）中、６－（（１－（５－アミノペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）ピコリン酸メチル（３０．０ｍｇ、５７．１μｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１９．２ｍｇ、６当量、３４３μｍｏｌ）及び水（３００μＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。生成物（４０ｍｇ）を、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0816】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ－Ｈ＝４７８．３２；Ｒｔ＝０．８８分。

【0817】

ステップ７：（Ｅ）－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、６－（（１－（５－アミノペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）ピコリン酸（４０．０ｍｇ、５０．０μｍｏｌ）の溶液に、エチルビス（プロパン－２－イル）アミン（４４．３μＬ、５当量、２５０μｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１５分間撹拌した後、Ｔ３Ｐ（３１．８ｍｇ、２当量、１００μｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で１．５時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物（７．０ｍｇ、３０％）を得た。

【0818】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.28 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.67 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６２．２８。

【0819】

実施例１０３：（Ｅ）－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0820】

【化99】

【0821】

ステップ１：５－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－２－フルオロ安息香酸メチルの調製
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、（５－（２－アミノ－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、２．９４ミリモル）及び４－フルオロ－３－（メトキシカルボニル）安息香酸（１．１７ｇ、５．８８ミリモル）の溶液に、エチルビス（プロパン－２－イル）アミン（１．５４ｍＬ、８．８３ミリモル）を室温で加えた。１５分後、ＨＡＴＵ（１．５２ｇ、６．４７ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３５％ＥｔＯＡｃ￥ヘプタン）を使用して精製し、５－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－２－フルオロ安息香酸メチル（１．５０ｇ、７３％）を得た。

【0822】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.79 (d, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.05 (m, 21H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ－Ｈ＝６８３．３３。

【0823】

ステップ２：５－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－２－フルオロ安息香酸メチルの調製
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中、５－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－２－フルオロ安息香酸メチル（１．５０ｇ、２．１７ミリモル）の溶液に、１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（１０．８ｍｌ、１０．８ミリモル）を０℃加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出して、５－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－２－フルオロ安息香酸メチル（１．１０ｇ、９５％）を得た。生成物を、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0824】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.75 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 0.97 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２９．１７。

【0825】

ステップ３：５－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－ホルミル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－２－フルオロ安息香酸メチルの調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中、５－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－２－フルオロ安息香酸メチル（１．００ｍｇ、１．８７ミリモル）の溶液に、１，１－ビス（アセチルオキシ）－３－オキソ－３Ｈ－１λ^５，２－ベンゾヨーダオキソール－１－イルアセテート（９５３ｍｇ、２．２５ミリモル）を０℃加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色の油を得た。粗生成物（９８６ｍｇ）を、さらに精製することなく次のステップに使用した。

【0826】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:10.0 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 4.28 (m 2H), 3.87 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２７．０７。

【0827】

ステップ４：５－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－２－フルオロ安息香酸メチルの調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍｌ）中、５－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－ホルミル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－２－フルオロ安息香酸メチル（３００ｍｇ、３４８μｍｏｌ）及び１－メチルピペラジン（４２ｍｇ、４１７μｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１０ｍｇ、１７４μｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１９ｍｇ、１．０４ミリモル）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、所望の生成物（１５０ｍｇ、６２％）を得た。

【0828】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１１．３１。

【0829】

ステップ５：５－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－２－フルオロ安息香酸の調製
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）、水（３．０）、及びＭｅＯＨ（２．０）中、５－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－２－フルオロ安息香酸メチル（２００、３２７μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４１ｍｇ、９８２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応を室温に冷却し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。生成物（２００ｍｇ）を、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0830】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.68 (d, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.23(m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.32 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ－Ｈ＝５９７．１１。

【0831】

ステップ６：５－（（１－（５－アミノペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－２－フルオロ安息香酸の調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）中、５－（（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－２－フルオロ安息香酸（２００ｍｇ、３０２μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１．０５ｍＬ、４．００ミリモル）中、４ＭのＨＣｌを０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗化合物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。

【0832】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.74 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.45 (m 2H), 4.29 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９７．０６。

【0833】

ステップ７：（Ｅ）－４^４－フルオロ－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＤＭＦ（１５ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中、５－（（１－（５－アミノペンチル）－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－２－フルオロ安息香酸（２００ｍｇ、２５１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＦＨ（（１７６ｍｇ、６２８μｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２０６ｍｇ、２．５１ミリモル）を０℃で加えた。室温で２時間、撹拌を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物（２０ｍｇ、１６％）を得た。

【0834】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.89 (d, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.77 (m, 2H, 1.37 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７９．３。

【0835】

実施例１０４：（１^２Ｅ，４^２Ｚ）－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（４，２）－チオフェンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0836】

【化100】

【0837】

表題生成物を、実施例１０３と同じ手順に従って、（５－（２－アミノ－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び５－（メトキシカルボニル）チオフェン－３－カルボン酸から調製した。

【0838】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.49 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６７．２３。

【0839】

実施例１０５：（Ｅ）－４^６－フルオロ－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0840】

【化101】

【0841】

表題生成物を、実施例１０３と同じ手順に従って、（５－（２－アミノ－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２－フルオロ－５－（メトキシカルボニル）安息香酸から調製した。

【0842】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:9.02 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.42 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７９．３６。

【0843】

実施例１０６：（Ｓ，Ｅ）－１^７－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0844】

【化102】

【0845】

標準的なアミドカップリング条件を使用して、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び（Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－オールから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。

【0846】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353 K δ:8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 1-94-1.77 (m, 6H), 1.62 (d, 3H), 1.45 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９０．１７。

【0847】

実施例１０７：（Ｓ，Ｅ）－１^７－（３－シクロプロポキシアゼチジン－１－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0848】

【化103】

【0849】

標準的なアミドカップリング条件を使用して、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び３－シクロプロポキシアゼチジンから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。

【0850】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.84 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 1.62 (d, 3H), 0.56 (m, 2H), 0.45 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０２．２８。

【0851】

実施例１０８及び１０９：（１^２Ｚ，４^２Ｅ）－Ｎ，Ｎ，５－トリメチル－２，１１－ジオキソ－４^２，４^３－ジヒドロ－４^１Ｈ－３，１０－ジアザ－１（４，２）－チアゾラ－４（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾルアシクロウンデカファン－４^７－カルボキサミド

【0852】

【化104】

【0853】

ステップ１：４－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－カルボン酸エチルの調製
ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中、（５－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、２．３ミリモル）及び２－（エトキシカルボニル）チアゾール－４－カルボン酸（６９６ｍｇ、３．４６ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２４ｍｌ、６．９１ミリモル）及びＨＡＴＵ（１．７５ｇ、４．６１ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0854】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.64 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.08 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８７．２５。
ステップ２：４－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－カルボン酸の調製
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）及び水（２．０ｍｌ）中、４－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－カルボン酸エチル（１．０ｇ、１．６７ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．２ｇ、５．０１ミリモル）を加えた。反応を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、溶液を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。生成物（６５０ｍｇ、６８％）をさらに精製せずに使用した。

【0855】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.30 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.05 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５９．２５。

【0856】

ステップ３：４－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－カルボン酸の調製
ＨＣｌ（１４６ｍｇ、４．０１ミリモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．９ミリモル）中、４－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－カルボン酸（６５０ｍｇ、８０３μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物（５５０ｍｇ、６４パーセント）を、さらに精製せずに使用した。

【0857】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.30 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.05 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５９．２２。

【0858】

ステップ４：（１^２Ｚ，４^２Ｅ）－Ｎ，Ｎ，５－トリメチル－２，１１－ジオキソ－４^２，４^３－ジヒドロ－４^１Ｈ－３，１０－ジアザ－１（４，２）－チアゾラ－４（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾルアシクロウンデカファン－４^７－カルボキサミドの調製
ＴＣＦＨ（７４ｍｇ、５４５μｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（８９．５ｍｇ、１．０９ミリモル）を、ＤＭＦ（５．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（２００ｍｌ）中、４－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－カルボン酸（１００ｍｇ、２１８μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を水で練和し、次いで逆相分取ＨＰＬＣで精製し、ラセミ（１^２Ｚ，４^２Ｅ）－Ｎ，Ｎ，５－トリメチル－２，１１－ジオキソ－４^２，４^３－ジヒドロ－４^１Ｈ－３，１０－ジアザ－１（４，２）－チアゾラ－４（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾルアシクロウンデカファン－４^７－カルボキサミド（７０ｍｇ）を得た。光学異性体を、キラルクロマトグラフィーを使用して分離した。

【0859】

実施例１０８、光学異性体１：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ t=352.9 K δ:8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４１．１９。

【0860】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＤ （４．６×２５０ｍｍ）、５μｍ、酢酸エチル／ＩＰＡ＝７０：３０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝６．５１分。

【0861】

実施例１０９、光学異性体２：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ t=352.9 K δ:8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.55 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４１．２６。

【0862】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＤ （４．６×２５０ｍｍ）、５μｍ、酢酸エチル／ＩＰＡ＝７０：３０（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝７．３３分。

【0863】

実施例１１０：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0864】

【化105】

【0865】

標準的なアミドカップリング条件を使用して（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジンから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。

【0866】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ t=353 K δ:8.90 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.26 (m,1H), 4.95 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 1.64 (d, 3H), 1.51 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３０．２７。

【0867】

実施例１１１：（Ｓ，Ｅ）－１^７－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0868】

【化106】

【0869】

標準的なアミドカップリング条件を使用して（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。

【0870】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ t=353.2 K δ:8.86 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 1.67 (m, 4H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８８．４０。

【0871】

実施例１１２：（Ｓ，Ｅ）－１^７－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン
標準的なアミドカップリング条件を使用して（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。

【0872】

【化107】

【0873】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ t=353.2 K δ:8.86 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 1.67 (m, 4H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８８．４０。

【0874】

実施例１１３：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0875】

【化108】

【0876】

ステップ１：（Ｒ，Ｅ）－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）ヘキシル）カルバミン酸ベンジルの調製
（５－オキソヘキシル）カルバミン酸ベンジル（５０ｇ、１９１ミリモル）、Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５．４ｇ、２１０ミリモル）及びチタンテトラエタノレート（７９．９ｍＬ、３８１ミリモル）の溶液を、７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、０～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｒ，Ｅ）－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）ヘキシル）カルバミン酸ベンジル（７０ｇ、８１％）を無色の液体として得た。

【0877】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.32 (m, 5H), 5.00 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.12 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ－Ｈ＝３５１．２２。

【0878】

ステップ２：（（Ｓ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ベンジルの調製
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中、（Ｒ，Ｅ）－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）ヘキシル）カルバミン酸ベンジル（７０ｇ、１５５ミリモル）の溶液に、－７８℃で、ＴＨＦの１Ｍ溶液中、リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリドを滴下して加えた（３５．７ｍｌ、２３２ミリモル）。溶液を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、０～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（（Ｓ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ベンジル（３０ｇ、５１％）を得た。

【0879】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５５．２１。

【0880】

ステップ３：（Ｓ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ベンジルの調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌ）中、（（Ｓ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ベンジル（３０ｇ、７９．５ミリモル）及びジオキサン中ＨＣｌ（５９．９ｍＬ、１５９ミリモル）の溶液を、０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＥｔ_２Ｏで練和して、（Ｓ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ベンジル（２１ｇ、１００％）を得た。

【0881】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５１．２１。

【0882】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルヘキサン－１，５－ジイル（Ｓ）－ジカルバミン酸ベンジルの調製
トリエチルアミン（３４ｍｌ、２４２ミリモル）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２２．２ｍｌ、９６．６ミリモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３７８ｍｌ）中、（Ｓ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ベンジル（２１ｇ、８０．５ミリモル）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、０～５０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、ｔｅｒｔ－ブチルヘキサン－１，５－ジイル（Ｓ）－ジカルバミン酸ベンジル（１１．５ｇ、４０％）を得た。生成物をＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）に供して、立体化学純度を９９％ｅｅに高めた。

【0883】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.34 (m, 5H), 7.24 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.99 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ－Ｂｏｃ＝２５１．１８。

【0884】

ステップ５：（Ｓ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ベンジルの調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（８３ｍｌ）中、ｔｅｒｔ－ブチルヘキサン－１，５－ジイル（Ｓ）－ジカルバミン酸ベンジル（３ｇ、８．２２ミリモル）の撹拌溶液に、ジオキサン中、ＨＣｌ（０．５ｍｌ、２４．７ミリモル）を０℃で加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏで練和し、減圧下で乾燥して、所望の生成物を無色の粘着性の固体として得た。

【0885】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.02 (bs, 2H), 7.30 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.41 (m, 4H), 1.10 (d, 3H)。

【0886】

ステップ６：（Ｓ）－（５－（（２－ブロモ－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ベンジルの調製
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、１－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロベンゼン（２ｇ、９．０９ミリモル）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．７１ｍｌ、３６．４ミリモル）及びｔｅｒｔ－ブチルヘキサン－１，５－ジイル（Ｓ）－ジカルバミン酸ベンジルの溶液を、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、（Ｓ）－（５－（（２－ブロモ－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ベンジル（２．７ｇ、６６％）を得た。

【0887】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.89 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.21 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.06 (d, 3H)。

【0888】

ステップ７：（Ｓ）－（５－（（２－ニトロ－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ベンジルの調製
１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）中、（Ｓ）－（５－（（２－ブロモ－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．７ｇ、３．７７ミリモル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．８４ｇ、５．６６ミリモル）、及びピロリジン－２－オン（６４３ｍｇ、７．５５ミリモル）の溶液を、アルゴンを用いて１０分間パージした。反応混合物に、ＣｕＩ（７２ｍｇ、３７７μｍｏｌ）及びメチル（２－（メチルアミノ）エチル）アミン（９９８ｍｇ、１１．３ミリモル）を加え、反応混合物を、アルゴン下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、０～８０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、（Ｓ）－（５－（（２－ニトロ－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ベンジル（６８０ｍｇ、４０％）を得た。

【0889】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.98 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.21 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 1.20 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５５．２０。

【0890】

ステップ８：（Ｓ）－（５－（（２－アミノ－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ベンジルの調製
（Ｓ）－（５－（（２－ニトロ－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．０ｇ、２．２ミリモル）及びニッケル（１２９ｍｇ、２．２ミリモル）の溶液を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0891】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.34 (m, 5H), 7.25 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２５．３０。

【0892】

ステップ９：（Ｓ）－（５－（２－アミノ－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ベンジルの調製
メタノール（６．０ｍｌ）、ＭｅＣＮ（３．０ｍｌ）、及び水（３．０ｍｌ）中、（Ｓ）－（５－（（２－アミノ－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．８ｇ、１．８８ミリモル）及び臭化シアン（２２０ｍｇ、２．０７ミリモル）の溶液を、５５℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３（水溶液）に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、５％ＭｅＯＨで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0893】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.30 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.68(m, 1H), 4.97 (d, 2H), 3.61 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.39 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５０．２５。

【0894】

ステップ１０：３－（（１－（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＴＣＦＨ（７８０ｍｇ、２．７８ミリモル）を、ＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中、（Ｓ）－（５－（２－アミノ－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．５ｇ、１．１１ミリモル）、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（４９４ｍｇ、２．２２ミリモル）、及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（４４３μＬ、５．５６ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで氷冷水でクエンチした。形成された沈殿物を濾取し、乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、３－（（１－（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１０ｍｇ、４１％）を得た。

【0895】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.82 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.15 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.92 (d, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.72 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５４．７０。

【0896】

ステップ１１：３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＴＦＡ（１０ｍｌ）中、３－（（１－（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３ｇ、４５９μｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔ_２Ｏで練和し、生成物を固体として得た。

【0897】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.78 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.28 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６４．４０。

【0898】

ステップ１２：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＤＭＦ（２ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中、３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（０．２ｇ、４３１μｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＣＮ中、ＴＣＦＨ（２４２ｍｇ、８６３μｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＣＮ中、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１７２μＬ、２．１６ミリモル）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。この粗生成物を水で希釈した。形成された沈殿物を濾取し、冷水で洗浄し、真空内で乾燥した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（３％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（１５ｍｇ、７．７％）を得た。

【0899】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ t=354.1 K δ:8.85 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.49 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４６．３０。

【0900】

実施例１１４：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0901】

【化109】

【0902】

標準的なアミドカップリング条件を使用して、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。

【0903】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.83 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.68 (m, 4H), 4.28 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 1.90 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８８．３０。

【0904】

実施例１１５：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0905】

【化110】

【0906】

標準的なアミドカップリング条件を使用して、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタンから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。

【0907】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ t=354.2 K δ:8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.18 (m, 1H),1.66 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０２．３０。

【0908】

実施例１１６：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0909】

【化111】

【0910】

標準的なアミドカップリング条件を使用して、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタンから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。

【0911】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ t=353.2 K δ:8.90 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 1.64 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０２．３５。

【0912】

実施例１１７：（Ｓ，Ｅ）－１^７－（７，７－ジフルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0913】

【化112】

【0914】

標準的なアミドカップリング条件を使用して、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び７，７－ジフルオロ－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタンから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。

【0915】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ t=353.2 K δ:8.90 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 1.62 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３８．３５。

【0916】

実施例１１８：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ_３）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0917】

【化113】

【0918】

標準的なアミドカップリング条件を使用して、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及びビス（メチル－ｄ_３）アミンから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。

【0919】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ t=353.2 K δ:8.87 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 3.48 (bs, 1H), 1.61 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４０．３３。

【0920】

実施例１１９：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0921】

【化114】

【0922】

ステップ１：（Ｓ）－３－（（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－２－クロロ－４－ニトロピリジン１－オキシドの調製
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、２－クロロ－３－フルオロ－４－ニトロピリジン１－オキシド（２．８ｇ、１４．５ミリモル）、（Ｓ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ベンジル（５．４６ｇ、２１．８ミリモル）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．０６ｍｌ、４３．６ミリモル）の溶液を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、０～８０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、（Ｓ）－３－（（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－２－クロロ－４－ニトロピリジン１－オキシド（３．５ｇ、５２％）を得た。

【0923】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.01 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.19 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２３．００。

【0924】

ステップ２：（Ｓ）－（５－（（４－アミノ－２－クロロピリジン－３－イル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ベンジルの調製
ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）中、（Ｓ）－３－（（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－２－クロロ－４－ニトロピリジン１－オキシド（２ｇ、４．７３ミリモル）の撹拌溶液に、ラネーニッケル（２ｇ、３４．１ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルを使用してセライト床に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物（１．４ｇ）を、さらに精製せずに使用した。

【0925】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.52 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 0.99 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７７．００。

【0926】

ステップ３：（Ｓ）－（５－（２－アミノ－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）ヘキシル）カルバミン酸ベンジルの調製
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）、及び水（５．０ｍｌ）中、（Ｓ）－（５－（（４－アミノ－２－クロロピリジン－３－イル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．０ｇ、２．６５ミリモル）の撹拌溶液に。反応混合物を室温で臭化シアン（５６２ｍｇ、５．３ミリモル）を加えながら１６時間撹拌した（合計２．８１ｇ、２６．５ミリモル）。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３（飽和）に溶解させた。水溶液を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分を濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用して精製し、（Ｓ）－（５－（２－アミノ－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）ヘキシル）カルバミン酸ベンジル（３００ｍｇ、２８％）を得た。

【0927】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.85 (m, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.21 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.49 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０１．９５。

【0928】

ステップ４：（Ｓ）－３－（（３－（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）及びＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（３８７ｍｇ、１．７４ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（７３３ｍｇ、２．６１ミリモル）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３４７μＬ、４．３５ミリモル）を０℃で加えた。１５分後、（Ｓ）－（５－（２－アミノ－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）ヘキシル）カルバミン酸ベンジル（３５０ｍｇ、８７１μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を氷冷水に溶解した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５０％酢酸エチル－ヘプタン）で精製し、（Ｓ）－３－（（３－（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、４６％）を得た。

【0929】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.38 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.16 (m, 1H), 4.92 (s, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０６．１０。

【0930】

ステップ５：（Ｓ）－３－（（３－（６－アミノヘキサン－２－イル）－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＴＦＡ（４．０ｍｌ）中、（Ｓ）－３－（（３－（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１ｇ、１６５μｍｏｌ）の溶液を、６０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔ_２Ｏで練和し、生成物（８０ｍｇ）を固体として得た。

【0931】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.79 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.55 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１５．９５。

【0932】

ステップ６：（Ｓ，Ｅ）－１^４－クロロ－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＴＣＦＨ（１６９ｍｇ、４３１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍｌ）及びＭｅＣＮ（４００ｍｌ）中、（Ｓ）－３－（（３－（６－アミノヘキサン－２－イル）－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）カルバモイル）安息香酸（０．１ｇ、２４０μｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（９６μＬ、１．２ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。この粗生成物を水で希釈した。形成された沈殿物を濾取し、冷水で洗浄し、真空内で乾燥した。粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１０％ １：１ 酢酸エチル：ＭｅＯＨ）によって精製し、（Ｓ，Ｅ）－１^４－クロロ－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（２５ｍｇ、２０％）を得た。

【0933】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.23 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９７．１５。

【0934】

ステップ７：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
Ｃｓ_２ＣＯ_３（３７ｍｇ、１１３μｍｏｌ）及びピロリジン－２－オン（３．２１ｍｇ、３７．７μｍｏｌ）を、ジオキサン（１．０ｍｌ）中、（Ｓ，Ｅ）－１^４－クロロ－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（１５ｍｇ、３８μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージし、次いでＣｕＩ（２２ｍｇ、１１３μｍｏｌ）を加え、続いて１，２－ジメチルエチレンジアミン（１３ｍｇ、１５１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、反応混合物を、１０％ＣＨ_２Ｃｌ_２－ＭｅＯＨを使用してセライト床に通して濾過した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム移動相）で精製し、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（５ｍｇ、２９％）を得た。

【0935】

¹H NMR (DMSO-d₆ + d-TFA) δ:8.74 (bs, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.12 ( d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3-79 - 3.98 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 1.85 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４７．４０。

【0936】

実施例１２０及び１２１：（１１Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0937】

【化115】

【0938】

標準的なアミドカップリング条件を使用して、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸及び２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタンから出発して、一般的方法Ｂに従って調製した。

【0939】

実施例１２０、ジアステレオマー１：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.7 K δ:8.71 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58, (m, 2H), 7.48 (bs, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.73 (bs, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 2H), 1.60 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０２．３５。

【0940】

Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０＊４．６）ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ中、ＭｅＣＮ／０．２％ＴＥＡ ８０：２０）８０：２０、流量：４．０ｍＬ／分、Ｒｔ＝７．４８分。

【0941】

実施例１２１、ジアステレオマー２：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ 354.1 K δ:8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58, (m, 2H), 7.47 (bs, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.76 (bs, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.59 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０２．３０。

【0942】

Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０＊４．６）ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ中、ＭｅＣＮ／０．２％ＴＥＡ ８０：２０）８０：２０、流量：４．０ｍＬ／分、Ｒｔ＝９．９８分。

【0943】

実施例１２２：（Ｓ，Ｅ）－１^４－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0944】

【化116】

【0945】

Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１８ｍｇ、３６２μｍｏｌ）及び１－シクロプロピルイミダゾリジン－２－オン（２２．８ｍｇ、１６３μｍｏｌ）を、ジオキサン（２．０ｍｌ）中、（Ｓ，Ｅ）－１^４－クロロ－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（５０ｍｇ、１２１μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージし、次いでＣｕＩ（６９ｍｇ、３６２μｍｏｌ）を加え、続いて１，２－ジメチルエチレンジアミン（４３ｍｇ、４８３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、反応混合物を、１０％ＣＨ_２Ｃｌ_２－ＭｅＯＨを使用してセライト床に通して濾過した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム移動相）で精製し、（Ｓ，Ｅ）－１^４－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（９ｍｇ、１５％）を得た。

【0946】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.2 K δ:8.85 (bs, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.08 (bs, 1H), 3.10 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 0.71 (s, 4H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８８．４０。

【0947】

実施例１２３：（Ｓ，Ｅ）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0948】

【化117】

【0949】

【化118】

【0950】

ステップ１：（Ｓ）－５－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチルの調製
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、５－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（１５ｇ、５４ミリモル）及び（Ｓ）－（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．２ｇ、７０．１ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７．８ｍｌ、２７０ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、２０～５０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（２０．１ｇ、７６％）を得た。

【0951】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７５．９０；Ｒｔ＝２．４４分。

【0952】

ステップ２：（Ｓ）－３－アミノ－５－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）安息香酸メチルの調製
ＥｔＯＡｃ（４０８ｍｌ）中、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－３－ニトロベンゾエート（２０ｇ、４１．３ミリモル）の撹拌溶液に、ニッケル（９．７ｇ、１６５ミリモル）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１６．２ｇ）を、さらに精製せずに使用した。

【0953】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４５．７５；Ｒｔ＝２．３７分。

【0954】

ステップ３：（Ｓ）－２－アミノ－５－ブロモ－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチルの調製
ＭｅＣＮ（４０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中、（Ｓ）－３－アミノ－５－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）安息香酸メチル（１６．２ｇ、３０．６ミリモル）及び臭化シアン（３．８９ｇ、３６．７ミリモル）の撹拌溶液に、水（４０ｍｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％のＭｅＯＨ）で精製し、（Ｓ）－２－アミノ－５－ブロモ－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（１３．６ｇ、７６％）を得た。

【0955】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.41 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.68 m, 1H), 6.58 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.26 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７０．７５。

【0956】

ステップ４：（Ｓ）－５－ブロモ－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチルの調製
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（７．８２ｇ、３５．２ミリモル） ｉｎ ＭｅＣＮ（１４０ｍｌ）の０℃の溶液に、ＴＣＦＨ（１３．２ｇ、４６．９ミリモル）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（９．３５ｍｌ、１１７ミリモル）を加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いでＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中、（Ｓ）－２－アミノ－５－ブロモ－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（１３．６ｇ、２３．５ミリモル）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷冷水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、５０～７０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、（Ｓ）－５－ブロモ－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（１４．９ｇ、９２％）を得た。

【0957】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.81 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.49 (bs, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 1.73 (d, 3H), 1.29 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７４．８５。

【0958】

ステップ５：（Ｓ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－５－ブロモ－７－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＴＦＡ（３６．３ｍｌ）中、（Ｓ）－５－ブロモ－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸メチル（１４．８ｇ、２１．５ミリモル）の溶液を、０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで練和した。生成物（１０．８ｇ）をさらに精製せずに使用した。

【0959】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.79 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 4.53 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.72 (d, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 0.98 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１９．２０。

【0960】

ステップ６：（Ｓ，Ｅ）－１^５－ブロモ－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸メチルの調製
ＭｅＣＮ（４ｌ）中、ＴＣＦＨ（６．３１ｇ、２２．５ミリモル）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（４．４８ｍｌ、５６．２ミリモル）の溶液を、０℃で１５分間撹拌した。この溶液に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、（Ｓ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－５－ブロモ－７－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（６．０ｇ、１１．２ミリモル）及びＭｅＣＮ（４ｌ）の溶液をゆっくり加えた。得られた反応混合物を０℃で１６時間撹拌し、反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗残渣を水で希釈した。形成された沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、真空内で乾燥した。粗生成物をアセトニトリルで練和し、濾過して、（Ｓ，Ｅ）－１^５－ブロモ－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸メチル（１．８ｇ、３０％）を得た。

【0961】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.80 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.89 (d, 3H), 1.59 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０１．１５。

【0962】

ステップ７：（Ｓ，Ｅ）－１^５－ブロモ－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸の調製
ジオキサン（３０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中、（Ｓ，Ｅ）－１^５－ブロモ－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸メチル（１．８ｇ、３．４２ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ（４９２ｍｇ、２０．５ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、真空内で乾燥した。粗生成物（１．６ｇ）をさらに精製せずに使用した。

【0963】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.79 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.75 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.63 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８６．８０。

【0964】

ステップ８：（Ｓ，Ｅ）－１^５－ブロモ－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドの調製
ＭｅＣＮ（６０ｍｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）中、（Ｓ，Ｅ）－１^５－ブロモ－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（１．６ｇ、２．９７ミリモル）の溶液に、ＴＣＦＨ（１．６６ｇ、５．９３ミリモル）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．１８ｍｌ、１４．８ミリモル）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ’－ジメチルアミン（５５４μｌ、１４．８ミリモル）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で練和し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ２：３）で精製し、（Ｓ，Ｅ）－１^５－ブロモ－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（１．５ｇ、９３％）を得た。

【0965】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.10 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.87 (s, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１３．７５。

【0966】

ステップ９：（Ｓ，Ｅ）－１^５－アセチル－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中、（Ｓ，Ｅ）－１^５－ブロモ－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（２５０ｍｇ、４６３μｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（３３５ｍｇ、９２７μｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５８．９ｍｇ、１．３９ミリモル）、及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（６５．１ｍｇ、９２．７μｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、次いで密閉した管内において１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、５％のＭｅＯＨで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１０％のＭｅＯＨ）で精製し、（Ｓ，Ｅ）－１^５－アセチル－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（１１０ｍｇ、４４％）を得た。

【0967】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.77 (bs, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.57 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７６．３０。

【0968】

ステップ１０：（Ｓ，Ｅ）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドの調製
ジエチルエーテル中、３Ｍ ＭｅＭｇＢｒ（１．８９ミリモル、６３１μｌ）を、乾燥ＴＨＦ中、（Ｓ，Ｅ）－１^５－アセチル－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（１００ｍｇ、１８９μｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチした。水溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、５％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ，Ｅ）－１^５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（２１ｍｇ、２２％）を得た。

【0969】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.2 K δ:8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.46 (bs, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.60 (d, 3H), 1.49 (s, 6H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９２．３５。

【0970】

実施例１２４：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0971】

【化119】

【0972】

ジオキサン（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中、（Ｓ，Ｅ）－１^５－ブロモ－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（１００ｍｇ、１８５μｍｏｌ）、トリフルオロ（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ホウ酸カリウム（８２ｍｇ、３７１μｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４２ｍｇ、７４２μｍｏｌ）、ｘＰｈｏｓ（２６．５ｍｇ、５５．６μｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（４．１６ｍｇ、１８．５μｍｏｌ）の溶液を、密閉した管内で１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、５％のＭｅＯＨで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにかけて、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－１^５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（１６ｍｇ、１６％）を得た。

【0973】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.2 K δ:8.86 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.72 (bs, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.67 (s, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.60 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４６．４５。

【0974】

実施例１２５：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－１^５－（モルフォリノメチル）－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【0975】

【化120】

【0976】

実施例１２５を、実施例１２４の調製と同様に、（Ｓ，Ｅ）－１^５－ブロモ－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド及びトリフルオロ（モルホリノメチル）ホウ酸カリウムから調製した。

【0977】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.2 K δ:8.88 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 1.46 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３３．３５。

【0978】

実施例１２６及び１２７：（１１Ｓ，Ｅ）－１^４－（３－フルオロ－２－オキソピロリジン－１－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0979】

【化121】

【0980】

ジオキサン（２．８５ｍｌ）中、（Ｓ，Ｅ）－１^４－クロロ－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（１００ｍｇ、２３９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２３３ｍｇ、７１６μｍｏｌ）及び３－フルオロピロリジン－２－オン（２７．１ｍｇ、２６３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージし、次いでＣｕＩ（１３６ｍｇ、２３９μｍｏｌ）及びメチル［２－（メチルアミノ）エチル］アミン（８４．２ｍｇ、９５５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用してセライトに通して濾過した。有機層を水で洗浄し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した：粗生成物を分取ＨＰＬＣ及びＳＦＣによって段階的に精製して、分離したジアステレオマーを得た。

【0981】

実施例１２６、ジアステレオマー１：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.2 K δ:8.83 (bs, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.65 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６５．３０。

【0982】

Ｘｔｉｍａｔｅ Ｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ（２５０＊４．６）ｍｍ、５μｍ、ＭｅＯＨ中、０．１％ＴＥＡ、流量：１．０ｍＬ／分、Ｒｔ＝２．６６分。

【0983】

実施例１２７、ジアステレオマー２：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.2 K δ:8.84 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 1.66 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６５．３５。

【0984】

Ｘｔｉｍａｔｅ Ｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ（２５０＊４．６）ｍｍ、５μｍ、ＭｅＯＨ中、０．１％ＴＥＡ、流量：１．０ｍＬ／分、Ｒｔ＝３．２５分。

【0985】

実施例１２８：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^４－カルボキサミド

【0986】

【化122】

【0987】

【化123】

【0988】

ステップ１：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^４－カルボン酸エチルの調製
ＫＯＡｃ（１４２ｍｇ、１．４４ミリモル）を、鋼製容器内のエタノール（７７ｍｌ）中、（Ｓ，Ｅ）－１^４－クロロ－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（５０ｍｇ、１２１μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５９ｍｇ、７２μｍｏｌ）を加えた。反応容器をＣＯ（１００ｐｓｉ（約６８９ｋＰａ））で満たし、次いで１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、１０％ＣＨ_２Ｃｌ_２－ＭｅＯＨを使用してセライト床に通して濾過した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１０％のＭｅＯＨ）で精製し、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^４－カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、７８％）を得た。

【0989】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.84 (bs, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.44 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.36 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３５．９５。

【0990】

ステップ２：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^４－カルボン酸の調製
ＬｉＯＨ（４２ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^４－カルボン酸エチル（１２００ｍｇ、２５１μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物を２ＭのＨＣｌで酸性化した。形成された沈殿物を回収し、減圧下で乾燥した。生成物を、さらに精製せずに使用した。

【0991】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.85 (bs, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.64 (d, 3H)。
ステップ３：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^４－カルボキサミドの調製
ＴＣＦＨ（４７ｍｇ、１６７μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）及びＭｅＣＮ（５ｍｌ）中、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^４－カルボン酸（８５ｍｇ、８３μｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３３．３μｌ、４１７μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（４６９μｌ、９３９μｍｏｌ）中、２ＭのＮ，Ｎ－ジメチルアミンを滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^４－カルボキサミド（５ｍｇ、６％）を得た。

【0992】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 351.3 K δ:8.83 (bs, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.85 (bs, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.57 (d, 3H), 1.44 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３５．３５。

【0993】

実施例１２９：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【0994】

【化124】

【0995】

【化125】

【0996】

ステップ１：（Ｓ）－（５－（（２－ニトロ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中、（Ｓ）－（５－（（２－ブロモ－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｇ、１４．４ミリモル）、ＴＭＳ－アセチレン（３．０３ｍｌ、２１．６ミリモル）、及びＴＥＡ（６．２５ｍｌ、４３．２ミリモル）の溶液を、アルゴンで１０分間パージした。反応溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５０６ｍｇ、７２１μｍｏｌ）及びＣｕＩ（２７４ｍｇ、２１．６ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０－３０％のＥｔＯＡＣ／ヘプタン ｖ／ｖ）によって精製して、（Ｓ）－（５－（（２－ニトロ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９ｇ、６５％）を得た。

【0997】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.08 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 0.234 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３４．６０。

【0998】

ステップ２：（Ｓ）－（５－（（２－エチニル－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）中、（Ｓ）－（５－（（２－ニトロ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９ｇ、１１．３ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（３．１２ｇ、２２．６ミリモル）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０－１０％のＥｔＯＡＣ／ヘプタン ｖ／ｖ）によって精製して、（Ｓ）－（５－（（２－エチニル－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８、６４％）を得た。

【0999】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.07 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.76 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.51 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.19 (d, 3H), 0.82 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６２．１０。

【1000】

ステップ３：（Ｓ）－（５－（（２－アミノ－６－エチニルフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＥｔＯＨ（７０ｍｌ）及び水（２１ｍｌ）中、（Ｓ）－（５－（（２－エチニル－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８ｇ、７．７５ミリモル）、塩化アンモニウム（４．１４ｇ、７７．５ミリモル）、及び亜鉛（５．０６ｇ、７７．５ミリモル）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０－１０％のＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ ｖ／ｖ）によって精製して、（Ｓ）－（５－（（２－アミノ－６－エチニルフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、７４％）を得た。

【1001】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:6.74 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0,98 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３２．２０。

【1002】

ステップ４：（Ｓ）－（５－（２－アミノ－７－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）、及び水（１０ｍｌ）中、（Ｓ）－（５－（（２－アミノ－６－エチニルフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、６．９４ミリモル）及び臭化シアン（８８２ｍｇ、８．３３ミリモル）の溶液を、５５℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、水層をＥｔ_２Ｏ（２×１０ｍｌ）で抽出した。水層を、過剰のＮａＨＣＯ_３で塩基性化した。水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、５％のＭｅＯＨで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。

【1003】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.16 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.71 (bs, 1H), 6.24 (bs, 1H), 4.43 (bs, 1H), 2.82 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５７．３０。

【1004】

ステップ５：（Ｓ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（１．７ｇ、７．６６ミリモル）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．４１ｍｌ、１７．７ミリモル）の溶液に、ＴＣＦＨ（２．６４ｇ、９．４３ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物に、（Ｓ）－（５－（２－アミノ－７－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、５．８９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣を冷水で希釈した。形成された沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、０～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｓ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、４９％）を得た。

【1005】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.82 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 2.81 (m, 2H), 1.72 (d, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.29 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６１．５０。

【1006】

ステップ６：（Ｓ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中、（Ｓ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、４．１ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．１４ｍｌ、４１ミリモル）を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＥｔ_２Ｏで練和し、（Ｓ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（１．５３ｇ、９２％）を得た。

【1007】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.79 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 2.71 (m, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.72 (d, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.36 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０５．１０。

【1008】

ステップ７：（Ｓ，Ｅ）－１^７－エチニル－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＭｅＣＮ（３０００ｍｌ）中、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．０４ｍｌ、１３．１ミリモル）及びＴＣＦＨ（１．５３ｇ、５．４４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、１５分間撹拌した。ＭｅＣＮ（３０００ｍｌ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）中、（Ｓ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（２．０ｇ、４．９４ミリモル）の溶液を室温で。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物を水で練和し、沈殿物を濾過によって回収した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、（Ｓ，Ｅ）－１^７－エチニル－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（６２０ｍｇ、７３％）を得た。

【1009】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.65 (bs, 1H), 1.75 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８７．１０。

【1010】

ステップ８：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
（Ｓ，Ｅ）－１^７－エチニル－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン、３－アジドオキセタン（１５４ｍｇ、１．５５ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（５１ｍｇ、２５９μｍｏｌ）、及び硫酸銅五水和物（６５ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水でクエンチした。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（６０ｍｇ、２３％）を得た。

【1011】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.2 K δ:8.83 (bs, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 5.00, m2H), 4.49 (bs, 1H), 3.53 (bs, 1H), 3.03 (bs, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.47 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８６．３０。

【1012】

実施例１３０：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^４－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【1013】

【化126】

【1014】

実施例１３０を、実施例１２６の調製と同様に、（Ｓ，Ｅ）－１^４－クロロ－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，３）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン及び１－メチルイミダゾリジン－２－オンから調製した。

【1015】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.1 K δ:8.85 (bs, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.93 (m, 3H), 1.66 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.44 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６２．３５。

【1016】

実施例１３１：（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’，５’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１１’－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン］－７’－カルボキサミド

【1017】

【化127】

【1018】

【化128】

【1019】

ステップ１：（１－（ブト－３－エン－１－イル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ｔｅｒｔ－ブタノール（５５．２ｍｌ）及びＴＥＡ（１３．７ｍｌ、９８．４ミリモル）中、１－（ブト－３－エン－１－イル）シクロプロパンｅ－１－カルボン酸（４．６ｇ、３２．８ミリモル）の撹拌溶液に、ジフェニルホスホン酸アジド（１０．６ｍｌ、４９．２ミリモル）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、８％ＥｔＯＡＣ／ヘプタンｖ／ｖ）で精製し、（１－（ブト－３－エン－１－イル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、３５％）をを得た。

【1020】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:5.85 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.56 (m, 2H), 0.47 (m, 2H)。

【1021】

ステップ２：（１－（４－ヒドロキシブチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＴＨＦ（５５．２ｍｌ）中、（１－（ブト－３－エン－１－イル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８ｇ、３７．１ミリモル）の撹拌溶液に、１ＭのボランＴＨＦ複合体（６．３８ｇ、７４．２ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（１０．４ｇ、２６０ミリモル）及び３３％過酸化水素 （７９．１ｍｌ、１．１１モル）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、２ＮのＨＣｌで中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３％のＥｔＯＡＣ／ヘプタンｖ／ｖ）で精製し、（１－（４－ヒドロキシブチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、２０％）を得た。

【1022】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:3.34 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 1.31 (s, 9H), 0.50 (bs, 2H), 0.43 (bs, 2H)。

【1023】

ステップ３：４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）メタンスルホン酸ブチルの調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５５．２ｍｌ）中、（１－（４－ヒドロキシブチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、８．７２ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．６５ｍｌ、２６．２ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド（１．０１ｍｌ、１３．１ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２８％ＥｔＯＡＣ／ヘプタンｖ／ｖ）で精製し、４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）メタンスルホン酸ブチル（３．０ｇ、８９％）を得た。

【1024】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:4.17 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 0.56 (m, 2H), 0.46 (m, 2H)。

【1025】

ステップ４：（１－（４－アジドブチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＭＦ（５６．７２ｍｌ）中、４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）メタンスルホン酸ブチル（３．４ｇ、１１．１ミリモル）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（２．１６ｇ、３３．２ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％ＥｔＯＡＣ／ヘプタンｖ／ｖ）で精製し、（１－（４－アジドブチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ 、６２％）を得た。

【1026】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:1.57 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.56 (m, 2H), 0.43 (m, 2H)。

【1027】

ステップ５：１－（４－アジドブチル）シクロプロパン－１－アミンの調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）中、（１－（４－アジドブチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、７．４７ミリモル）の撹拌溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに使用した。

【1028】

ステップ６：２－（（１－（４－アジドブチル）シクロプロピル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチルの調製
ＤＭＦ（１９ｍｌ）中、２－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（１．９ｇ、９．５４ミリモル）及び１－（４－アジドブチル）シクロプロパン－１－アミン（１．６ｇ、１０．５ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．６５ｍｌ、３８．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、８％のＥｔＯＡＣ／ヘプタン ｖ／ｖ）で精製し、２－（（１－（４－アジドブチル）シクロプロピル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（１．２ｇ、３７％）を得た。

【1029】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.42 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 1.47 (m, 6H), 0.71 (m, 2H), 0.59 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３３．９５。

【1030】

ステップ７：２－（（１－（４－アジドブチル）シクロプロピル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸の調製
ＴＨＦ（１５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中、２－（（１－（４－アジドブチル）シクロプロピル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（２．０ｇ、６ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１．２６ｇ、３０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌで酸性化（ｐＨ４）した。形成された沈殿物を濾取し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、２－（（１－（４－アジドブチル）シクロプロピル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸（１．８ｇ、９２％）を得た。

【1031】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.77 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 1.49 (m, 6H), 0.67 (m, 2H), 0.58 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２０．１５。

【1032】

ステップ８：２－（（１－（４－アジドブチル）シクロプロピル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミドの調製
ＭｅＣＮ（２０１ｍｌ）中、２－（（１－（４－アジドブチル）シクロプロピル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸（２．０ｇ、６．２６ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（２．５５ｇ、１８．８ミリモル）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２．５ｍｌ、３１．３ミリモル）を加え、続いて２．０Ｍ続いてのジメチルアミン（８４７ｍｇ、１８．８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４５％のＥｔＯＡＣ／ヘプタンｖ／ｖ）で精製し、２－（（１－（４－アジドブチル）シクロプロピル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミド（１．８ｇ、７３％）を得た。

【1033】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.07 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.45 (m, 4H), 1.27 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４７．８５。

【1034】

ステップ９：２－（（１－（４－アミノブチル）シクロプロピル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミドの調製
ＰＰｈ_３（２．７３ｇ、１０．４ミリモル）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中、２－（（１－（４－アジドブチル）シクロプロピル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミド（１．８ｇ、５．２ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１５ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌで酸性化（ｐＨ４）した。水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、ＮＨ_４ＯＨで塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製せずに使用した。

【1035】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.06 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.22 (m, 4H), 0.76 (m, 2H), 0.55 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２１．１０。

【1036】

ステップ１０：（４－（１－（（２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）シクロプロピル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．４２ｍｌ、１４ミリモル）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．２９ｍｌ、５．６２ミリモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中、２－（（１－（４－アミノブチル）シクロプロピル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミド（１．５ｇ、４．６８ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）で精製し、（４－（１－（（２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）シクロプロピル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、９８％）を得た。

【1037】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.06 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 0.74 (m, 2H), 0.55 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２１．２５。

【1038】

ステップ１１：（４－（１－（（２－アミノ－６－（ジメチルカルバモイル）フェニル）アミノ）シクロプロピル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Ｐｄ／Ｃ（２０２ｍｇ、１．９ミリモル）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中、（４－（１－（（２－（ジメチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）シクロプロピル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４ｇ、９５１μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を、水素雰囲気下、室温で１時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。

【1039】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９１．１０。

【1040】

ステップ１２：（４－（１－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）シクロプロピル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
臭化シアン（６８ｍｇ、６３９μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０．４ｍｌ）、ＭｅＣＮ（２．６ｍｌ）、及び水（２．６ｍｌ）中、（４－（１－（（２－アミノ－６－（ジメチルカルバモイル）フェニル）アミノ）シクロプロピル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４ｇ、５３３μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１０％のＭｅＯＨ）で精製し、（４－（１－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）シクロプロピル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、６２％）を得た。

【1041】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.11 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.28 (bs, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.06 (m, 2H), 0.75 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１６．１５。

【1042】

ステップ１３：３－（（１－（１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）シクロプロピル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（４０．４ｍｌ）中、（４－（１－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）シクロプロピル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４ｇ、５３３μｍｏｌ）及び３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（１８５ｍｇ、８３０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＦＨ（３８８ｍｇ、１．３８ミリモル）を０℃で加え、続いて１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１８５μｌ、２．７７ミリモル）を加えた。反応を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、３－（（１－（１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）シクロプロピル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、４９％）を得た。

【1043】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.89 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２０．５０。

【1044】

ステップ１４：３－（（１－（１－（４－アミノブチル）シクロプロピル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＴＦＡ（３１０μｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２ （５ｍｌ）中、３－（（１－（１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）シクロプロピル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、４０３μｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応を室温で１６時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をさらに精製せずに使用した。

【1045】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.87 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.45 (m, 4H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６４．２５。

【1046】

ステップ１５：（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’，５’－ジオキソスピロ［シクロプロパン］－１，１１’－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン］－７’－カルボキサミドの調製
ＭｅＣＮ（７００ｍｌ）中、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（８６μｌ、１．０８ミリモル）及びＴＣＦＨ（１２１ｍｇ、４３１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、３－（（１－（１－（４－アミノブチル）シクロプロピル）－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（１００ｍｇ、２１６μｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物を水で練和し、沈殿物を濾過によって回収した。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’，５’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１１’－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン］－７’－カルボキサミド（１８ｍｇ、１８％）を得た。

【1047】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:9.15 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.00 (m, 1H), 0.81 (m, 1H), 0.75 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４６．２５。

【1048】

実施例１３２及び１３３：（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【1049】

【化129】

【1050】

【化130】

【1051】

ステップ１：Ｎ’－アセチル－２－フルオロ－３－ニトロベンゾヒドラジドの調製
数滴のＤＭＦを含む、ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１２μｌ、１．２３ミリモル）中、アセトヒドラジド（９１ｍｇ、１．２３ミリモル）の溶液を、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中、２－フルオロ－３－ニトロベンゾイルクロリド（２５０ｍｇ、１．２３ミリモル）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ_３（水溶液）で希釈した。相を分離し、水相をｐＨ２～３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。生成物（２３７ｍｇ、８０％）をさらに精製せずに使用した。

【1052】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.30 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 1.93 (s, 3H)。

【1053】

ステップ２：２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾールの調製
塩化ホスホリル（１１６μｌ、４２５μｍｏｌ）を、トルエン（５．０ｍｌ）中、Ｎ’－アセチル－２－フルオロ－３－ニトロベンゾヒドラジド（１００ｍｇ、４１５μｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。懸濁液を密閉したバイアル内で１２０℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。生成物（８３ｍｇ、８９パーセント）をさらに精製せずに使用した。

【1054】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.32 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 2.58 (s, 3H)。

【1055】

ステップ３：（５－（（２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９９．８ｍｇ、４６２μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中、２－（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（１０３ｍｇ、４６２μｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（１２８ｍｇ、９２３μｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で２８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで濾液を蒸発させて、揮発性物質を除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解し、１０％ＡｃＯＨで洗浄し、続いてＮａＨＣＯ_３（水溶液）及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物（１３５ｍｇ）をさらに精製せずに使用した。

【1056】

¹H NMR (クロロホルム-d) δ:8.06 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (d, 3H)。

【1057】

ステップ４：（５－（２－アミノ－７－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中、（５－（（２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３５ｍｇ、３２２μｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、１４．５μｍｏｌ）上、室温で２時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、水（２．０ｍｌ）及び臭化シアン（４１ｍｇ、３８６μｍｏｌ）に入れた。得られた溶液を室温で１７時間撹拌し、次いで４０℃で１日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１％ＮＨ_３を含む、０．５％ＭｅＯＨ（２８％水溶液））で精製し、（５－（２－アミノ－７－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１ｍｇ、５５％）を得た。

【1058】

¹H NMR (クロロホルム-d) δ:7.51 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.71 (s, 3H)。

【1059】

ステップ５：３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７８μｌ、４５４μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（１３５ｍｇ、３２２μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８６ｍｇ、２２７μｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２分間撹拌し、次いでＭｅＣＮ（８ｍｌ）中、（５－（２－アミノ－７－（ジメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、１７５μｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％のＭｅＯＨ、次いで石油エーテル中、０～５０％のＥｔＯＡｃ）で２回精製し、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１ｍｇ、６７％）を得た。

【1060】

¹H NMR (クロロホルム-d) δ:8.93 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 4.77 - 4.55 (m, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.70 (s, 4H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.79 (d, 3H), 1.63 (s, 11H), 1.38 (s, 14H)。

【1061】

ステップ６：３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ジオキサン（１２ｍｌ）中、４Ｍ ＨＣｌを、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１ｍｇ、１１７μｍｏｌ）に加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。

【1062】

ステップ７：（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＴＨＦ（２３２ｍｌ）中、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０１μｌ、５８４μｍｏｌ）及び（５４ｍｇ、１１７μｍｏｌ）の混合物を超音波処理して、透明な溶液を得た。ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、１７５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中、２０～５０％ＭｅＣＮ）を使用して精製し、（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（８ｍｇ、１３％）を得た。光学異性体を、キラルクロマトグラフィーを使用して分離した。

【1063】

実施例１３２、光学異性体１：
¹H NMR (クロロホルム-d) δ:12.05 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.99 - 3.66 (m, 1H), 3.41 - 2.95 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.15 - 1.86 (m, 3H), 1.76 - 1.45 (m, 8H), 1.38 - 1.07 (m, 4H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４５．０。

【1064】

Ｄａｉｃｅｌ ＩＡカラム（０．４６×２５ｃｍ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、３％ＥｔＯＨ、流量：０．６ｍｌ／分、Ｒｔ＝１２分。

【1065】

実施例１３３、光学異性体２：
¹H NMR (クロロホルム-d) δ:8.27 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.26 - 5.00 (m, 1H), 3.99 - 3.67 (m, 1H), 3.37 - 3.04 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.14 - 1.86 (m, 3H), 1.74 - 1.42 (m, 6H), 1.38 - 1.09 (m, 4H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４５．０。

【1066】

Ｄａｉｃｅｌ ＩＡカラム（０．４６×２５ｃｍ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、３％ＥｔＯＨ、流量：０．６ｍｌ／分、Ｒｔ＝１５分。

【1067】

実施例１３４：（Ｓ，Ｅ）－１^７－（４－イソプロピル－５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【1068】

【化131】

【1069】

実施例１３４を、実施例５７及び９６の調製と同様に、（Ｓ）－（５－（（２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及びプロパン－２－アミンから調製した。

【1070】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:12.88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.00 - 1.08 (m, 14H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８６．３。

【1071】

実施例１３５及び１３６：（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【1072】

【化132】

【1073】

実施例１３５及び１３６を、実施例９０及び９１の調製と同様に、２－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール及びヨウ化メチル から調製した。（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの光学異性体を、キラルクロマトグラフィーを使用して分離した。

【1074】

実施例１３５、光学異性体１：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ 352.5 K δ:8.81 (bs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 3.45 (s, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４３．３７。

【1075】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＧ（４．６×２５０）ｍｍ、５μｍ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ ５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分、Ｒｔ＝１０．４５分。

【1076】

実施例１３６、光学異性体２：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.0 K δ:8.80 (bs, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.45 (s, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４３．３７。

【1077】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＧ（４．６×２５０）ｍｍ、５μｍ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ ５０：５０（ｖ／ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分、Ｒｔ＝１３．１４分。

【1078】

実施例１３７及び１３８：（Ｅ）－１^７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【1079】

【化133】

【1080】

実施例１３７及び１３８を、実施例８３及び８４の調製と同様に、３－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールから調製した。簡潔に言えば、ＭｅＣＮ（４０．６ｍｌ）中、５－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４．０ｇ、１７．６ミリモル）の溶液に、フッ化カリウム（２．０５ｇ、３５．３ミリモル）及び（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（５．１８ｇ、１９．４ミリモル）を加えた。反応を室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、５－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１５０ｍｇ、３％）及び３－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４５０ｍｇ、９％）を得た。

【1081】

５－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.53 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.82 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７４．９７。

【1082】

３－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:9.31 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.17 (m, 1H), 7.75 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７４．９７。

【1083】

（Ｅ）－１^７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの光学異性体を、キラルクロマトグラフィーを使用して分離した。

【1084】

実施例１３７、光学異性体１：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:9.29 (s, 1H), 8.77 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.79 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０．１３。

【1085】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＧ（４．６×２５０）ｍｍ ５μｍ、ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ ８０：２０（ｖ／ｖ）中、０．１％水酸化アンモニウム、流量：１．０ｍＬ／分、Ｒｔ＝７．０６分。

【1086】

実施例１３８、光学異性体２：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:9.27 (s, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.79 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０．１４。
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＧ（４．６×２５０）ｍｍ ５μｍ、ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ ８０：２０（ｖ／ｖ）中、０．１％水酸化アンモニウム、流量：１．０ｍＬ／分、Ｒｔ＝７．６９。

【1087】

実施例１３９及び１４０：（Ｅ）－１^７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【1088】

【化134】

【1089】

実施例１３９及び１４０を、実施例８５及び８６の調製と同様に、５－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールから調製した。

【1090】

（Ｅ）－１^７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの光学異性体を、キラルクロマトグラフィーを使用して分離した。

【1091】

実施例１３９、光学異性体１：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.2 K δ:8.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０．１４。

【1092】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＧ（４．６×２５０）ｍｍ ５μｍ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、３％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分、Ｒｔ＝１１．５２分。

【1093】

実施例１４０、光学異性体２：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ 352.2 K δ:8.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０．１４。

【1094】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＧ（４．６×２５０）ｍｍ ５μｍ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、３％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分、Ｒｔ＝１５．６５分。

【1095】

実施例１４１及び１４２：（Ｅ）－１^７－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【1096】

【化135】

【1097】

【化136】

【1098】

ステップ１：１－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－３－シクロプロピルイミダゾリジン－２－オンの調製
ジオキサン（８．０ｍｌ）中１－ブロモ－２－クロロ－３－ニトロベンゼン（３ｇ、１２．７ミリモル）、１－シクロプロピルイミダゾリジン－２－オン（４．８ｇ、３８．１ミリモル）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１２．４ｇ、３８．１ミリモル）の溶液を脱気した。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．４７ｇ、２．５４ミリモル）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（２８５ｍｇ、１．２７ミリモル）を加え、得られた混合物を１０分間脱気した後、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを用いてセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中、８０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、１－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－３－シクロプロピルイミダゾリジン－２－オン（３．０ｇ、６６％）を得た。

【1099】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.94 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 0.66 (m, 4H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８２．００。

【1100】

ステップ２：（５－（（２－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＭＦ（１２．６ｍｌ）中、１－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－３－シクロプロピルイミダゾリジン－２－オン（１．５ｇ、５．３２ミリモル）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．２１ｇ、１６ミリモル）及び（５－アミノヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４６ｇ、１６ミリモル）を加えた。反応混合物を１００℃で３日間加熱した。反応混合物を冷却し、氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル中、６０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、（５－（（２－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、５６％）を得た。

【1101】

^１H NMR (DMSO-d₆) δ:7.94 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.05 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６２．３０。

【1102】

ステップ３：（５－（（２－アミノ－６－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中、（５－（（２－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、３．０３ミリモル）の撹拌溶液に、ラネーニッケル（１．０ｇ、１７ミリモル）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨを用いてセライト床に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、５０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、（５－（（２－アミノ－６－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、４０％）を得た。

【1103】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:6.77 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.89 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３２．２５。

【1104】

ステップ４：（５－（２－アミノ－７－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中、（５－（（２－アミノ－６－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、１．１６ミリモル）の撹拌溶液に、臭化シアン（１８４ｍｇ、１．７４ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３（飽和）で中和し、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、（５－（２－アミノ－７－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３ｇ、４９％）を得た。

【1105】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.04 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 0.64 (m, 4H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５７．５５。

【1106】

ステップ５：３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル）安息香酸（２９２ｍｇ、１．３１ミリモル）、ＴＣＦＨ（４６０ｍｇ、１．６４ミリモル）、及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２６２μＬ、３．２９ミリモル）の撹拌溶液に、（５－（２－アミノ－７－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３ｇ、６５７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷冷水を加えた。形成された固体を濾過によって回収した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、８０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３ｇ、４０％）を得た。

【1107】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.81 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.32 (m, 3H), 0.66 (m, 4H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６１．４５。

【1108】

ステップ６：３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２中、３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、４５４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。生成物（２００ｍｇ）を、さらに精製せずに使用した。

【1109】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.78 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 1.71 (m, 3H), 0.67 (m, 4H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０５．３０。

【1110】

ステップ７：（Ｅ）－１^７－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＭｅＣＮ（７００ｍｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）中、３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（３００ｍｇ、５９５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＦＨ（４１７ｍｇ、１．４９ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２３７μｌ、２．９７ミリモル）を加えた。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣に氷冷水を加えた。形成された沈殿物を濾過によって回収した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１０％ １：１ ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ）で精製し、（Ｅ）－１^７－（３－シクロプロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンを得た。キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０＊４．６）ｍｍ、５μｍ、イソプロピルアルコール／ＥｔＯＡｃ ５０：５０、流量：１．０ｍＬ／分）によって光学異性体を分離し、光学異性体１（１７ｍｇ）及び光学異性体２（１６ｍｇ）を得た。

【1111】

実施例１４１、光学異性体１：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ t=352.2 K δ:8.86 (s,1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.10 (bs, 1H), 3.72 (bs, 2H), 3.52 (m, 3H), 1.67 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８７．３０。

【1112】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０＊４．６）ｍｍ、５μｍ、イソプロピルアルコール／ＥｔＯＡｃ ５０：５０、流量：１．０ｍＬ／分、Ｒｔ＝６．７４分。

【1113】

実施例１４２、光学異性体２：
¹H NMR (DMSO-d₆) @ t=353.2 K δ:8.86 (s,1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.10 (bs, 1H), 3.72 (bs, 2H), 3.52 (m, 3H), 1.67 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８７．２５。

【1114】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０＊４．６）ｍｍ、５μｍ、イソプロピルアルコール／ＥｔＯＡｃ ５０：５０、流量：１．０ｍＬ／分、Ｒｔ＝８．６０分。

【1115】

実施例１４３及び１４４ （Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－（オキセタン－３－イル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【1116】

【化137】

【1117】

実施例１４３及び１４４を、実施例１４１及び１４２の調製と同様に、１－ブロモ－２－クロロ－３－ニトロベンゼン及び１－（オキセタン－３－イル）イミダゾリジン－２－オンから調製した。

【1118】

（Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－（オキセタン－３－イル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの光学異性体を、キラルクロマトグラフィーを使用して分離した。

【1119】

実施例１４３、光学異性体１：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.86 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.124 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 1.65 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０３．３５。
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＧ（４．６×２５０ｍｍ） ５μ、ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ中、０．１％ＡＨ＝（３０：７０）（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝８．９５分。

【1120】

実施例１４４、光学異性体２：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.86 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.124 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 1.66 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０３．３０。

【1121】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＧ（４．６×２５０ｍｍ） ５μ、ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ中、０．１％ＡＨ＝（３０：７０）（ｖ／ｖ）、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝１１．２１分。

【1122】

実施例１４５：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド

【1123】

【化138】

【1124】

【化139】

【1125】

ステップ１：（Ｓ）－４－（（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－６－クロロ－５－ニトロニコチン酸エチルの調製
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、４，６－ジクロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボン酸エチル（５ｇ、１８．９ミリモル）及びＮ－（５Ｓ）－５－アミノヘキシル］カルバミン酸ベンジル（５．６７ｇ、２１．５ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．８６ｍｌ、５６．６ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。

【1126】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.66 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.33 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.34 (m, 3H), 1.13 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７９．１５。

【1127】

ステップ２：（Ｓ）－５－アミノ－４－（（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－６－クロロニコチン酸エチルの調製
エタノール（１００ｍｌ）中、（Ｓ）－４－（（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－６－クロロ－５－ニトロニコチン酸エチル（１１ｇ、２３ミリモル）及びＲａｎｅｙ－ニッケル（１．３５ｇ、２３ミリモル）の溶液を、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、０～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｓ）－５－アミノ－４－（（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－６－クロロニコチン酸エチル（４．３ｇ、３０％）を得た。

【1128】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４９．３０；Ｒｔ＝２．２５分。

【1129】

ステップ３：（Ｓ）－２－アミノ－１－（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸エチルの調製
ＭｅＣＮ（５ｍｌ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍｌ）、及び水（５ｍｌ）中、（Ｓ）－５－アミノ－４－（（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－６－クロロニコチン酸エチル（２．０ｇ、４．４５ミリモル）の撹拌溶液に、臭化シアン（１．４２ｇ、１３．４ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃で３２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、５％ＭｅＯＨ）によって精製し、（Ｓ）－２－アミノ－１－（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸エチル（５５０ｍｇ、１６％）を得た。

【1130】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７４．１０；Ｒｔ＝１．９４分。

【1131】

ステップ４：（Ｓ）－１－（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸エチルの調製
ＭｅＣＮ（２２．５ｍｌ）中、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（３１７ｍｇ、１．４２ミリモル）、ＴＣＦＨ（５３３ｍｇ、１．９ミリモル）、及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３７８μｌ、４．７５ミリモル）の溶液を、５分間撹拌し、その後、ＭｅＣＮ（２２．５ｍｌ）中、（Ｓ）－２－アミノ－１－（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、９４９μｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｓ）－１－（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸エチル（５８０ｍｇ、６３％）を得た。

【1132】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.53 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.13 (m, 1H), 5.03 (m, 3H), 4.41 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.36 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７８．９０。

【1133】

ステップ５：（Ｓ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－４－クロロ－７－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中、（Ｓ）－１－（６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ベンズアミド）－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸エチル（５８０ｍｇ、８１１μｍｏｌ）及びＴＦＡ（６２１μｌ、８．１１ミリモル）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルから蒸発乾固させた。生成物を、さらに精製せずに使用した。

【1134】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８７．９５；Ｒｔ＝１．３１分。

【1135】

ステップ６：（Ｓ，Ｅ）－１^４－クロロ－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸エチルの調製
ＭｅＣＮ（２００ｍｌ）中、ＴＣＦＨ（３７３ｍｇ、１．３３ミリモル）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３１８μｌ、３．９８ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、１５分間撹拌した。この溶液に、ＭｅＣＮ（３００ｍｌ）及びＤＭＦ（１５ｍｌ）中、（Ｓ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－４－クロロ－７－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）カルバモイル）安息香酸（４５０ｍｇ、６６４μｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、茶色の粘着性液体として粗生成物を得た。この粗混合物を水で希釈し、形成された沈殿物を濾取し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で練和し、（Ｓ，Ｅ）－１^４－クロロ－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸エチル（２１０ｍｇ、４９％）を得た。

【1136】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７０．２０；Ｒｔ＝２．０１分。

【1137】

ステップ７：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸エチルの調製
ジオキサン（２．０８ｍｌ）、ＴＨＦ（１．０４ｍｌ）、及び水（６９３μｌ）中、（Ｓ，Ｅ）－１^４－クロロ－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸エチル（１９０ｍｇ、２９５μｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（２３７ｍｇ、４．４３ミリモル）を加え、続いて亜鉛（２３２ｍｇ、３．５４ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１０％のＭｅＯＨで洗浄した。濾液を水（１０ｍｌ）、次いでブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％のＭｅＯＨ）を使用することによって精製し、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、７３％）を得た。

【1138】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:9.28 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 1.63 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３６．２０。

【1139】

ステップ８：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸の調製
ジオキサン（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、１８４μｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２２ｍｇ、９２２μｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（８０ｍｇ、４５％）を得た。

【1140】

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０７．９５；Ｒｔ＝０．９６分。

【1141】

ステップ９：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミドの調製
ＭｅＣＮ（３ｍｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）中、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボン酸（８０ｍｇ、８２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（４６ｍｇ、１６５μｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３３μｌ、４１２μｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（５５４μｌ、４１２μｍｏ）中、２Ｍのジメチルアミンを滴下して加える前に、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を水で練和した。単離した粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，１１－トリメチル－３，５－ジオキソ－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－１^７－カルボキサミド（４ｍｇ、１０％）を得た。

【1142】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.7K δ:8.88 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.59 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３５．２５。

【1143】

実施例１４６：（１１Ｓ，Ｅ）－１^７－（３－フルオロ－２－オキソピロリジン－１－イル）－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【1144】

【化140】

【1145】

実施例１４６を、実施例１２６及び１２７の調製と同様に、（Ｓ，Ｅ）－１^７－ブロモ－１１－メチル－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン及び３－フルオロピロリジン－２－オンから調製した。

【1146】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.2K δ:8.83 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.49 (bs, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 1.95 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６４．２５。

【1147】

実施例１４７：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン

【1148】

【化141】

【1149】

【化142】

【1150】

ステップ１：（Ｓ）－（５－（（２－（（（（１－アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＭＦ（８ｍｌ）中、（Ｓ）－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸（６９０ｍｇ、１．７４ミリモル）、Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（２５９ｍｇ、３．４９ミリモル）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｍｌ、５．２３ミリモル）の撹拌溶液、ＴＣＦＨ（１．３３ｇ、３．４９ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水を加えて反応をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）及び減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。

【1151】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.20 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.00 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.53 (bs, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.05 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３８．２０。

【1152】

ステップ２：（Ｓ）－（５－（（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、（Ｓ）－（５－（（２－（（（（１－アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、１．２６ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（３２９ｍｇ、１．２６ミリモル）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、０～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｓ）－（５－（（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ｍｇ、９０％）を得た。

【1153】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.19 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (m, 2H), 1.06 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２０．２８；Ｒｔ＝２．３７分。

【1154】

ステップ３：（Ｓ）－（５－（（２－アミノ－６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＥｔＯＨ（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中、（Ｓ）－（５－（（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－ニトロフェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、１．００ミリモル）、亜鉛（６５５ｍｇ、１０ミリモル）、及び塩化アンモニウム（５３６ｍｇ、１０ミリモル）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣に水を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）及び減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、０～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｓ）－（５－（（２－アミノ－６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、７２％）を得た。

【1155】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.19 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.88 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９０．４５。

【1156】

ステップ４：（Ｓ）－（５－（２－アミノ－７－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＯＨ（１９．２ｍｌ）、ＭｅＣＮ（９．６ｍｌ）、及び水（９．６ｍｌ）中、（Ｓ）－（５－（（２－アミノ－６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）アミノ）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、８２２μｍｏｌ）、臭化シアン（１０４ｍｇ、９８６μｍｏｌ）の溶液を、５５℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を水（５０ｍｌ）で希釈した。水層をＥｔ_２Ｏ（２×１００ｍｌ）で洗浄した。水層を過剰のＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２中、５％のＭｅＯＨで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。

【1157】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:7.58 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.45 (bs, 2H), 4.29 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.33 (s, 9H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１５．２５。

【1158】

ステップ５：（Ｓ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（２４１ｍｇ、１．０９ミリモル）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２８８μｌ、３．６２ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（４０６ｍｇ、１．４５ミリモル）を少しずつ加えた。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した後、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中、（Ｓ）－（５－（２－アミノ－７－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、７２４μｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を冷水で希釈した。形成された沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、真空内で乾燥した。この粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中、０～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｓ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、６６％）を得た。

【1159】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.82 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.32 (bs, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.22 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１９．５０。

【1160】

ステップ６：（Ｓ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸の調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中、（Ｓ）－３－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－７－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、４８５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２７６ｍｇ、２．４２ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで練和し、（Ｓ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（２１０ｍｇ、９２％）を得た。

【1161】

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:8.80 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 4.32 (bs, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.70 (d, 3H), 1.17 (m, 1H), 0.96 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６３．２５。

【1162】

ステップ７：（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオンの調製
ＭｅＣＮ（７０２ｍｌ）中、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（８６μｌ、１．０８ミリモル）及びＴＣＦＨ（１２１ｍｇ、４３２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＣＮ（２５０ｍｌ）中、（Ｓ）－３－（（１－（６－アミノヘキサン－２－イル）－７－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）安息香酸（１００ｍｇ、２１６μｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水を加えることによってクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、形成された沈殿物を濾過によって回収した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ，Ｅ）－１１－メチル－１^７－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１^２，１^３－ジヒドロ－１^１Ｈ－２，６－ジアザ－１（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－４（１，３）－ベンゼンアシクロウンデカファン－３，５－ジオン（８９ｍｇ、９２％）を得た。

【1163】

¹H NMR (DMSO-d₆) @ 353.1K δ:8.88 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.49 (d, 3H)；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４５．３０。

【1164】

物理化学的実施例１ － 溶解度アッセイ
選択した実施例化合物の水溶解度を次のように測定した；実施例のＤＭＳＯストック溶液６μＬを、リン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）５９４μＬに加えた。得られた混合物を一晩平衡化した（２０～２４時間、Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｓｈａｋｅｒ、室温）。次いで、混合物を濾過し（Ｍｉｌｌｅｘ ＬＨ ０．４５μｍ）、濃度／溶解度をＬＣ－ＵＶ定量化によって決定した。溶解度の結果を下記表１に示す。

【1165】

【表1-1】

【1166】

【表1-2】

【1167】

【表1-3】

【1168】

生物学的実施例１ － ＴＡＫ１生化学的アッセイ
ＴＡＫ１阻害剤としての本発明の実施例化合物の有用性を生化学的ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼアッセイで評価した。Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｖ４０８９のアッセイキットを製造元の指示に従って使用し、本明細書で概要を説明するように調整した。ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼアッセイキットには、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬、キナーゼ検出試薬、キナーゼ検出バッファー、ＡＴＰ、及びＡＤＰが含まれている。キナーゼ酵素システムには、ヒト組換えＴＡＫ１－ＴＡＢ１キナーゼ（ＴＡＫ１（１－３０３）及びＴＡＢ１（４３７－末端））、天然ブタミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）基質、５×キナーゼ反応バッファー、及びＤＴＴが含まれる。

【1169】

試験化合物は、１０ｍＭストック溶液から ＤＭＳＯ中で８つの濃度で１：５の段階希釈で調製した。１×キナーゼ反応バッファー（下記参照）でさらに２０倍希釈を行い、５％ＤＭＳＯを含むキナーゼバッファーで最終希釈系列を得た（アッセイにおける最終濃度２０μＭ～０．２６ｎＭ、１％ＤＭＳＯ）。対照として、タキニブを陽性対照として調製し（アッセイ最終３μＭ）、陰性対照として機能する、阻害剤を含まないＤＭＳＯをＤＭＳＯの最終アッセイ濃度１％で調製した。

【1170】

５％ＤＭＳＯ中の化合物溶液１μｌを３８４ウェルマイクロタイタープレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ ＃６００７２９０）の各ウェルに加えた）。１×キナーゼ反応バッファー（４０ｎＭ Ｔｒｉｓ塩基、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５０μＭ ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）中の２μｌ ＴＡＫ１－ＴＡＢ１（７．５ｎｇ／μｌ）を加え、１０分間プレインキュベートした後、１×キナーゼ反応バッファー（上記と同様）中、２μｌのＭＢＰ基質とＡＴＰの混合物（０．２５μｇ／μＬ ＭＢＰ／２５μＭ ＡＴＰ又は０．２５μｇ／μＬ ＭＢＰ／２．５ｍＭ ＡＴＰ）を添加した。続いて、プレートを室温で１時間インキュベートした。次いで、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キット（上記）の５μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加え、４０分間インキュベートして反応を停止し、残りのＡＴＰを消費した。次いで、１０μｌのキナーゼ検出基質（キナーゼ検出バッファーに溶解、両方とも上記のＡＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キットからのもの）を加え、ＡＤＰをＡＴＰに変換し、ルシフェラーゼ／ルシフェリンでＡＴＰを検出した。プレートを暗所、室温で３０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）リーダーで発光を読み取った。

【1171】

本発明の化合物のＩＣ_５０値は、用量反応曲線の非線形回帰分析によって決定した。ＩＣ_５０の結果を下記表２に示す。

【1172】

【表2-1】

【1173】

【表2-2】

【1174】

【表2-3】

【1175】

【表2-4】

【1176】

【表2-5】

【1177】

生物学的実施例２：細胞ベースのｐ３８リン酸化アッセイ
ＴＡＫ１活性を阻害する実施例化合物２、３、及び９並びに比較例（すなわちタキニブ）の細胞活性を、インビトロ機能細胞アッセイを使用して評価した。
比較例１、タキニブ（Ｎ－（１－プロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）イソフタルアミド；ＣＡＳ番号：１１１１５５６－３７－６）を、Totzke et al. (Cell Chemical Biology, 2017, 24, 1029-1039)に記載されるプロトコールに従って合成した。

【1178】

ＴＨＰ－１細胞を５％ＣＯ_２中、３７℃でインキュベートした。ＴＨＰ－１細胞をＲＰＭＩ １６４０、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン－ストレプトマイシン中で培養した。

【1179】

ＴＨＰ－１細胞を、１００ｎＭホルボール１２－ミリスタート１３－アセタート（ＰＭＡ）で処理して、マクロファージの分化を誘導し、１×１０^６細胞／ウェル（６ウェルプレート、２ｍｌ／ウェル）の密度で７２時間播種した。次いで、細胞培養培地をＰＭＡを含まない培地と交換し、さらに４８時間インキュベートした。試験化合物を、ＤＭＳＯ中、２００×最終アッセイ濃度ストックとして調製した（アッセイにおける最終濃度は、０．５％ＤＭＳＯ中、１０～０．０３μＭであった。詳細は以下に示す）。ＴＨＰ－１細胞の分化後、細胞をさまざまな濃度の対照化合物ＮＧ２５（ＣＡＳ番号：１３１５３５５－９３－１、Tan L, et al. J Med Chem. 2015, 58(1), 183-96）又は試験化合物（１０μｌ／ウェル）で３０分間、続いて２００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳで３０分間処理した。

【1180】

試験アイテムは、１００％ＤＭＳＯ中、１０ｍＭストック溶液として保存した。化合物の段階希釈物を、０．５％ＤＭＳＯ作業溶液に達する培地中の所望の最終濃度の２００倍段階希釈物として調製した（下記表３を参照）。

【1181】

【表3】

【1182】

１０μＭの最終最高濃度から０．０３μＭの最終低濃度までの化合物の希釈系列を、最初にＤＭＳＯ中で作製し（表３を参照）、各希釈液１０μｌを２ｍｌの細胞培養物に混合した（ウェル当たり０．５％ＤＭＳＯ）。

【1183】

１０μｌのＤＭＳＯを対照に加えた。すべてのプレートを３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートし、ＬＰＳを２００ｎｇ／ｍｌの最終濃度になるまで加えた。

【1184】

ウェスタンブロット分析では、示された処理の後に細胞を溶解し（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００、１ｍＭ ＤＴＴ、完全プロテアーゼ及びＰｈｏｓＳｔｏｐホスファターゼ阻害剤）、ＮｕＰＡＧＥ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓゲル、４～１２％勾配（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）上で泳動した。ＰＶＤＦ膜に転写し、ＰＢＳＴ中、５％ＢＳＡでブロッキングした後、膜を一次抗体（リン酸化ｐ３８に特異的；細胞シグナル伝達、１：１，０００希釈）とともに一晩インキュベートした。種特異的二次抗体とともに室温で１時間インキュベートした後、膜をＥＣＬ ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（商標）Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ ＰＬＵＳ化学発光基質（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を使用して視覚化した。画像は、ｉＢｒｉｇｈｔ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）でキャプチャし、ＩｍａｇｅＪソフトウェア（国立衛生研究所及び光学計算機器研究所で開発されたＪａｖａベースの画像処理プログラム）で定量化した。抗β－アクチン抗体を、すべての試料における全細胞抽出物のローディングコントロールとして使用した（抗βアクチン；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社；１：５０００希釈、１時間インキュベーション）
イムノブロットでは、６０μｌのＴｒｉｔｏｎ溶解バッファー中、４℃で３０分間インキュベートすることにより、細胞を６ウェルプレート内で直接溶解した。溶解物を１３，０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離した。各上清からの等量のタンパク質を５×試料バッファーををも用いて再懸濁した。試料を１０分間煮沸し、次いで４～１２％のＳＤＳ－ＰＡＧＥ（１００Ｖ）によって分離した。推奨設定（９０分、８５Ｖ）に従って、タンパク質をゲルからＰＶＤＦ膜（細孔径０．４５μｍ）に転写した。ブロットを、ＰＢＳ－Ｔで希釈した５％ＢＳＡ中で１時間ブロックした。ブロットを、次の抗体：リン酸化ｐ３８（細胞シグナル伝達、１：１，０００希釈）及び抗Ｂアクチン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、１：５０００希釈、１時間インキュベート）に特異的な一次抗体とともに、４℃で一晩インキュベートした。ブロットを３回、各５分間洗浄し、種特異的二次抗体［ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、１：５０，０００希釈）、又は二次抗体［ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、１：５０，０００希釈）とともに室温で１時間インキュベートした。ブロットを３回、各５分間洗浄し、化学発光（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（商標）Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ ＰＬＵＳ化学発光基質）によって発色させた。

【1185】

実施例２、３及び９、並びに比較例１の活性も、リン酸化されたｐ３８の量を測定することによって決定した。ｐ３８はＴＡＫ１の標的であるため、リン酸化されたｐ３８はＴＡＫ１活性の尺度になる。実施例３を使用してこのようにして得られたウエスタンブロットを図１に示す。

【1186】

試験化合物のＩＣ_５０値は、用量反応曲線の非線形回帰分析によって決定した。結果を下記表４に示す。

【1187】

表４からわかるように、実施例３は低いＩＣ_５０を有しており、さらには、実施例２、３、及び９の効力及び有効性は、知られているｔａｋ１阻害剤である比較例１の効力及び有効性よりも高かった。

【1188】

【表4】

【図1】

【国際調査報告】