特表 2024-527504 がんを処置するための方法および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-25

(54)【発明の名称】がんを処置するための方法および組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20240718BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 31/10 20060101ALI20240718BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61K39/395 T

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K31/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023577973

(86)(22)【出願日】2022-06-15

(85)【翻訳文提出日】2024-02-14

(86)【国際出願番号】 US2022033657

(87)【国際公開番号】W WO2022266240

(87)【国際公開日】2022-12-22

(31)【優先権主張番号】63/211,070

(32)【優先日】2021-06-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/211,071

(32)【優先日】2021-06-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523473534

【氏名又は名称】オンコノヴァ セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】フラクトマン， スティーブン

(72)【発明者】

【氏名】パリス， マシュー

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC751

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB11

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG02

4C085GG08

4C206AA01

4C206AA02

4C206JA19

4C206KA01

4C206KA12

4C206MA02

4C206MA04

4C206MA72

4C206MA86

4C206NA05

4C206ZB26

4C206ZC75

(57)【要約】

ＲＡＳタンパク質は、ヒトがんにおいて変異することが多い。本明細書では、ＲＡＳエフェクターを妨害し、Ｒａｓ／ＲａｆｒＭＥＫ／ＥＲＫ経路シグナル伝達を阻害する化合物が開示される。さらに本明細書では、がんを処置するために化合物をチェックポイント阻害剤と組み合わせて使用する方法が開示される。本開示は、本明細書で開示される化合物、例えば、リゴセルチブとチェックポイント阻害剤との組合せを提供する。本明細書で開示されるチェックポイント阻害剤は、例えば、ＰＤ－１を遮断するニボルマブであり得る。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

状態を処置する方法であって、前記方法は、前記状態の処置を必要とする対象に、
ａ）治療有効量の式：

【化11】

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンであって、式中、
－ 各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＯＲ^ｘ、－ＳＲ^ｘ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、もしくは－ＳｉＲ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンである、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン、ならびに
ｂ）治療有効量のチェックポイント阻害剤
を投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記状態ががんである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記がんがＫＲＡＳ変異を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＫＲＡＳ変異がＧ１２Ｖである、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記ＫＲＡＳ変異がＧ１２Ｄである、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

前記ＫＲＡＳ変異がＧ１２Ｃである、請求項３に記載の方法。

【請求項7】

前記ＫＲＡＳ変異がＩ４６Ｔである、請求項３に記載の方法。

【請求項8】

前記がんがＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ変異を含まない、請求項２に記載の方法。

【請求項9】

前記状態が非小細胞肺癌である、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記状態が肺腺癌である、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記化合物を前記投与することが静脈内のものである、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記化合物を前記投与することが経口のものである、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記化合物の前記治療有効量が約１００ｍｇ～約３，０００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記化合物の前記治療有効量が少なくとも約５６０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記化合物の前記治療有効量が少なくとも約８４０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記化合物の前記治療有効量が少なくとも約１，１２０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記化合物の前記治療有効量が少なくとも約１，２００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

前記化合物の前記治療有効量が少なくとも約１，５００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

前記化合物の前記治療有効量が少なくとも約１，８００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

前記化合物が１日１回投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項21】

前記化合物が１日２回投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項22】

前記化合物の第１の治療有効量が、１日のうち朝に前記対象に投与され、前記化合物の第２の治療有効量が、１日のうち午後に前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項23】

前記化合物の第１の治療有効量が、１日のうち朝に前記対象に投与され、前記化合物の第２の治療有効量が、１日のうち夕方に前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項24】

前記第１の治療有効量および前記第２の治療有効量が同じである、請求項２２または２３に記載の方法。

【請求項25】

前記第１の治療有効量および前記第２の治療有効量が異なる、請求項２２または２３に記載の方法。

【請求項26】

前記第１の治療有効量が前記第２の治療有効量よりも多い、請求項２２または２３に記載の方法。

【請求項27】

前記第１の治療有効量が前記第２の治療有効量よりも少ない、請求項２２または２３に記載の方法。

【請求項28】

前記化合物を前記投与することが１日３回行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項29】

前記化合物を前記投与することが、前記対象が食物を消費する少なくとも１時間前に行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項30】

前記化合物を前記投与することが、前記対象が食物を消費してから少なくとも１時間後に行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項31】

前記化合物を前記投与することが、前記対象が飲物を消費する少なくとも１時間前に行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項32】

前記化合物を前記投与することが、前記対象が飲物を消費してから少なくとも１時間後に行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項33】

各Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^５が、独立して、ＯＲ^ｘである、請求項１に記載の方法。

【請求項34】

各Ｒ^ｘが、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

各Ｒ^ｘが、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～６アルキルである、請求項３３に記載の方法。

【請求項36】

各Ｒ^ｘが、独立して、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボン酸、カルボキシアルデヒド基、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル基、アシル基、アミド、またはエステルで置換されているＣ_１アルキルである、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

各Ｒ^ｘが、独立して、メチルである、請求項３３に記載の方法。

【請求項38】

各Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^９、およびＲ^１０が、独立して、水素である、請求項１に記載の方法。

【請求項39】

各Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂが、独立して、水素である、請求項１に記載の方法。

【請求項40】

各Ｒ^１２およびＲ^１３が、独立して、水素である、請求項１に記載の方法。

【請求項41】

前記化合物が、式：

【化12】

を有し、式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～８アルキルであり、
－ 各Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である、
請求項１に記載の方法。

【請求項42】

各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａが、独立して、メチルである、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

Ｒ^１４が水素である、請求項４１に記載の方法。

【請求項44】

Ｒ^１５が、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボン酸、カルボキシアルデヒド基、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル基、アシル基、アミド、またはエステルで置換されているＣ_１アルキルである、請求項４１に記載の方法。

【請求項45】

Ｒ^１５がＣＨ_２ＣＯＯＨである、請求項４１に記載の方法。

【請求項46】

前記化合物が、（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンである、請求項１に記載の方法。

【請求項47】

前記化合物が、（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸ナトリウムである、請求項１に記載の方法。

【請求項48】

前記チェックポイント阻害剤を前記投与することが静脈内のものである、請求項１に記載の方法。

【請求項49】

前記チェックポイント阻害剤を前記投与すること経口のものである、請求項１に記載の方法。

【請求項50】

前記チェックポイント阻害剤が細胞表面チェックポイント阻害剤である、請求項１に記載の方法。

【請求項51】

前記チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４阻害剤である、請求項１に記載の方法。

【請求項52】

前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－１阻害剤である、請求項１に記載の方法。

【請求項53】

前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項１に記載の方法。

【請求項54】

前記チェックポイント阻害剤が細胞内チェックポイント阻害剤である、請求項１に記載の方法。

【請求項55】

前記チェックポイント阻害剤がサイトカイン誘導性ＳＨ２含有タンパク質（ＣＩＳＨ）である、請求項１に記載の方法。

【請求項56】

前記チェックポイント阻害剤がニボルマブである、請求項１に記載の方法。

【請求項57】

前記チェックポイント阻害剤がペムブロリズマブである、請求項１に記載の方法。

【請求項58】

前記チェックポイント阻害剤がイピリムマブである、請求項１に記載の方法。

【請求項59】

前記チェックポイント阻害剤がアテゾリズマブである、請求項１に記載の方法。

【請求項60】

前記チェックポイント阻害剤の前記治療有効量が約１００ｍｇ～約１，０００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項61】

前記チェックポイント阻害剤の前記治療有効量が約２４０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項62】

前記チェックポイント阻害剤の前記治療有効量が約４８０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項63】

前記チェックポイント阻害剤の前記治療有効量が約２ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項64】

前記チェックポイント阻害剤の前記治療有効量が約２ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項65】

前記チェックポイント阻害剤の前記治療有効量が約３ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項66】

前記チェックポイント阻害剤の前記治療有効量が約１０ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項67】

前記チェックポイント阻害剤が３０分間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項68】

前記チェックポイント阻害剤が６０分間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項69】

前記チェックポイント阻害剤が、２週間毎に１回投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項70】

前記チェックポイント阻害剤を前記投与することが、４週間毎に１回行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項71】

前記化合物を前記投与することが、２８日サイクルのうち２１日間連続して行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項72】

前記チェックポイント阻害剤を前記投与することが、２８日サイクルの１日目および１５日目に行われる、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本願は、２０２１年６月１６日出願の米国仮特許出願第６３／２１１，０７０号および２０２１年６月１６日出願の米国仮特許出願第６３／２１１，０７１号の継続出願であり、それらのそれぞれは、その全体が本明細書中に参考として援用される。

【背景技術】

【0002】

背景
肺腺癌の大部分は、主な遺伝的ドライバーとしてＫＲＡＳ変異を有している。ＫＲＡＳに変異を有している腫瘍は、ＫＲＡＳ野生型腫瘍よりも予後が悪いことがある。したがって、ＫＲＡＳ経路を標的にすることができる治療は、ＫＲＡＳ変異を有するがんの患者に有益となり得る。

【0003】

参照による組込み
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により具体的に個別に組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

発明の要旨
本明細書では、状態を処置する方法であって、この方法は、状態の処置を必要とする対象に、ａ）治療有効量の次式の化合物

【化1】

またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン
［式中、
－ 各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＯＲ^ｘ、－ＳＲ^ｘ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、もしくは－ＳｉＲ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンである］、ならびに
ｂ）治療有効量のチェックポイント阻害剤
を投与することを含む、方法が開示される。

【図面の簡単な説明】

【0005】

【図1】図１は、本明細書で開示される化合物の用量漸増研究の概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0006】

発明の詳細な説明
Ｒａｓは、変異することが最も多い、がんを引き起こす遺伝子である。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者のおよそ４０％が、ＲＡＳ、最も多くはＫＲＡＳの変異を有している。本明細書で開示される化合物、例えば、リゴセルチブの作用機構は、変異したＲＡＳ経路を下方調節することである。ＲＡＳ経路のこの調整により、細胞増殖に関与するタンパク質であるＥＲＫの生成を少なくすることができる。ＥＲＫが過剰発現すると、ＥＲＫは、細胞に増殖の利点をもたらしかねず、したがってがんに至る。ＫＲＡＳが変異したＮＳＣＬＣは、例えば、チェックポイント阻害剤を用いて管理することができる。

【0007】

リゴセルチブ（（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン）は、ＲＡＳカスケードを遮断し、腫瘍表面上での新規な抗原の発現を促進することができる。この過程は、宿主リンパ球によって取り囲まれていないコールドな腫瘍を、宿主リンパ球によって取り囲まれるホットな腫瘍に変化させることができる。チェックポイント遮断と組み合わされた腫瘍微小環境（ＴＭＥ）のこの調整は、宿主免疫系が腫瘍制御に寄与するように促進することができる。宿主リンパ球は、チェックポイント阻害剤に曝露されると腫瘍制御に寄与することができる。

【0008】

本開示は、本明細書で開示される化合物、例えば、リゴセルチブとチェックポイント阻害剤との組合せを提供する。本明細書で開示されるチェックポイント阻害剤は、例えば、ＰＤ－１を遮断するニボルマブであり得る。

【0009】

一部の実施形態では、リゴセルチブは、排尿障害および血尿をはじめとする尿生殖器毒性を引き起こすことがある。一部の実施形態では、リスク緩和戦略は、これらの効果を最小限に抑えることができる。

【0010】

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤の組合せパートナーの用量は、ＦＤＡラベルに従う用量である。一部の実施形態では、患者の安全性には、ラベル用量からの逸脱が必要である。

【0011】

本開示の化合物
一部の実施形態では、本明細書において、次式の化合物

【化2】

［式中、
－ 各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＯＲ^ｘ、－ＳＲ^ｘ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、もしくは－ＳｉＲ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンである］
またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンが開示される。

【0012】

一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^５は同じである。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^８は同じである。一部の実施形態では、各Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^５は、独立して、ＯＲ^ｘである。一部の実施形態では、各Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^８は、独立して、ＯＲ^ｘである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、水素である。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されていないＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されていないＣ_１～３アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、メチルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、エチルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されているＣ_１～３アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボン酸、カルボキシアルデヒド基、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル基、アシル基、アミド、またはエステルで置換されているＣ_１アルキルである。

【0013】

一部の実施形態では、Ｒ^２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^６は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^９は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１０は水素である。

【0014】

一部の実施形態では、Ｒ^７は、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＯＲ^ｘ、またはＮＲ^ｘＲ^ｙである。一部の実施形態では、Ｒ^７はＮＲ^ｘＲ^ｙである。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは水素である。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは水素である。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボン酸、カルボキシアルデヒド基、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル基、アシル基、アミド、またはエステルで置換されているＣ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙはＣＨ_２ＣＯＯＨである。

【0015】

一部の実施形態では、各Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂは、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、各Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂは、独立して、置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂは、独立して、置換されていないＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、各Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、置換されていないＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１１ａは水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１１ｂは水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１３は水素である。

【0016】

一部の実施形態では、本明細書において、次式の化合物

【化3】

が開示される。

【0017】

一部の実施形態では、化合物は、次式

【化4】

を有する。

【0018】

一部の実施形態では、各Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^８は、独立して、ＯＲ^ｘである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、水素である。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されていないＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されていないＣ_１～３アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、メチルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、エチルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されているＣ_１～３アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されているメチルである。

【0019】

一部の実施形態では、各Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１４はＨである。一部の実施形態では、Ｒ^１５はＨである。一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているＣ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５はＣＨ_２ＣＯＯＨである。

【0020】

一部の実施形態では、化合物は、次式

【化5】

を有する。

【0021】

一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは同じである。一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは異なる。一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、置換されているかまたは置換されていないアルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～８アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～３アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ_１アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、メチルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、エチルである。

【0022】

一部の実施形態では、各Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１４はＨである。一部の実施形態では、Ｒ^１５はＨである。一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているＣ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５はＣＨ_２ＣＯＯＨである。

【0023】

一部の実施形態では、化合物は、次式

【化6】

を有する。

【0024】

一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、置換されているかまたは置換されていないアルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１ａは、Ｃ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^３ａは、Ｃ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^５ａは、Ｃ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^８ａは、Ｃ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１ａは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^３ａは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^５ａは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^８ａは、メチルである。

【0025】

一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているＣ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５はＣＨ_２ＣＯＯＨである。

【0026】

一部の実施形態では、本明細書において、次式の化合物

【化7】

（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンが開示される。一部の実施形態では、化合物は、

【化8】

（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸ナトリウムである。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ナトリウム塩である。

【0027】

任意選択の置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレイド基、エポキシ基、およびエステル基が挙げられる。

【0028】

アルキルおよびアルキレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルキルおよびアルキレン基が挙げられる。アルキルまたはアルキレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９、またはＣ_５０基であり得る。一部の実施形態では、アルキルまたはアルキレンは、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～８アルキルまたはＣ_１～８アルキレンである。一部の実施形態では、アルキルまたはアルキレンは、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～６アルキルまたはＣ_１～６アルキレンである。一部の実施形態では、アルキルまたはアルキレンは、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～３アルキルまたはＣ_１～３アルキレンである。

【0029】

直鎖状アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。

【0030】

分枝状アルキル基は、任意の数のアルキル基で置換された、任意の直鎖状アルキル基を含む。分枝状アルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルが挙げられる。

【0031】

置換アルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１－クロロエチル、２－ヒドロキシエチル、１，２－ジフルオロエチル、および３－カルボキシプロピルが挙げられる。

【0032】

環状アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（cycloheptlyl）、およびシクロオクチル基が挙げられる。環状アルキル基としては、縮合、架橋、およびスピロビシクル、ならびに高次縮合、架橋、およびスピロ系も挙げられる。環状アルキル基は、任意の数の直鎖状、分枝状、または環状アルキル基で置換されていてもよい。環状アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、２－メチル－シクロプロパ－１－イル、シクロプロパ－２－エン－１－イル、シクロブチル、２，３－ジヒドロキシシクロブタ－１－イル、シクロブタ－２－エン－１－イル、シクロペンチル、シクロペンタ－２－エン－１－イル、シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル、シクロヘキシル、シクロヘキサ－２－エン－１－イル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、２，５－ジメチルシクロペンタ－１－イル、３，５－ジクロロシクロヘキサ－１－イル、４－ヒドロキシシクロヘキサ－１－イル、３，３，５－トリメチルシクロヘキサ－１－イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－３Ｈ－インデン－４－イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ－［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３－ジメチル［２．２．１］ヘプタン－２－イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。

【0033】

アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基のオレフィン（単数または複数）は、例えば、Ｅ、Ｚ、シス、トランス、末端、またはエキソ－メチレンであり得る。アルケニルまたはアルケニレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９、またはＣ_５０基であり得る。アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、エテニル、プロパ－１－エン－１－イル、イソプロペニル、ブタ－１－エン－４－イル、２－クロロエテニル、４－ヒドロキシブテン－１－イル、７－ヒドロキシ－７－メチルオクタ－４－エン－２－イル、および７－ヒドロキシ－７－メチルオクタ－３，５－ジエン－２－イルが挙げられる。

【0034】

アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルキニル基が挙げられる。アルキニル（alkylnyl）またはアルキニレン基の三重結合は、内部にあっても末端にあってもよい。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９、またはＣ_５０基であり得る。アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、エチニル、プロパ－２－イン－１－イル、プロパ－１－イン－１－イル、および２－メチル－ヘキサ－４－イン－１－イル；５－ヒドロキシ－５－メチルヘキサ－３－イン－１－イル、６－ヒドロキシ－６－メチルヘプタ－３－イン－２－イル、および５－ヒドロキシ－５－エチルヘプタ－３－イン－１－イルが挙げられる。

【0035】

ハロ－アルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子で置換された、任意のアルキル基であり得る。ハロ－アルケニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された、任意のアルケニル基であり得る。ハロ－アルキニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された、任意のアルキニル基であり得る。

【0036】

アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基で置換された酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびイソブトキシが挙げられる。

【0037】

アリール基は、複素環式であっても非複素環式であってもよい。アリール基は、単環式であっても多環式であってもよい。アリール基は、本明細書に記載される任意の数の置換基、例えば、ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニル、およびフリルが挙げられる。置換アリール基の非限定的な例としては、３，４－ジメチルフェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、４－シクロプロピルフェニル、４－ジエチルアミノフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ヨードフェニル、３－ヨードフェニル、４－ヨードフェニル、２－メチルフェニル、３－フルオロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－メチルフェニル、４－メトキシフェニル、２，３－ジフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、２，３－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，５－ジクロロフェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２，３－ジメトキシフェニル、３，４－ジメトキシフェニル、３，５－ジメトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、２，３，４－トリフルオロフェニル、２，３，５－トリフルオロフェニル、２，３，６－トリフルオロフェニル、２，４，５－トリフルオロフェニル、２，４，６－トリフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，５－ジクロロフェニル、２，６－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２，３，４－トリクロロフェニル、２，３，５－トリクロロフェニル、２，３，６－トリクロロフェニル、２，４，５－トリクロロフェニル、３，４，５－トリクロロフェニル、２，４，６－トリクロロフェニル、２，３－ジメチルフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２，５－ジメチルフェニル、２，６－ジメチルフェニル、２，３，４－トリメチルフェニル、２，３，５－トリメチルフェニル、２，３，６－トリメチルフェニル、２，４，５－トリメチルフェニル、２，４，６－トリメチルフェニル、２－エチルフェニル、３－エチルフェニル、４－エチルフェニル、２，３－ジエチルフェニル、２，４－ジエチルフェニル、２，５－ジエチルフェニル、２，６－ジエチルフェニル、３，４－ジエチルフェニル、２，３，４－トリエチルフェニル、２，３，５－トリエチルフェニル、２，３，６－トリエチルフェニル、２，４，５－トリエチルフェニル、２，４，６－トリエチルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、および４－イソプロピルフェニルが挙げられる。

【0038】

置換アリール基の非限定的な例としては、２－アミノフェニル、２－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニル、３－アミノフェニル、３－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニル、４－アミノフェニル、４－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、４－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、および４－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニルが挙げられる。

【0039】

複素環は、炭素でない環原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｂ、または任意の他のヘテロ原子を含有する、任意の環であってよい。複素環は、任意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）であっても非芳香族であってもよい。複素環の非限定的な例としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、およびテトラヒドロピランが挙げられる。

【0040】

複素環の非限定的な例としては、１つまたは複数のヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環式単位（その非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン－２－オニル、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール、および１，２，３，４－テトラヒドロキノリンが挙げられる）、ならびにｉｉ）２つまたはそれよりも多くの環を有し、これらの環のうちの１つが複素環式環である複素環式単位（その非限定的な例としては、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、およびデカヒドロ－１Ｈ－シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる）が挙げられる。

【0041】

ヘテロアリールの非限定的な例としては、ｉ）単一の環を含有するヘテロアリール環（その非限定的な例としては、１，２，３，４－テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、２－フェニルピリミジニル、ピリジニル、３－メチルピリジニル、および４－ジメチルアミノピリジニルが挙げられる）、ならびにｉｉ）２つまたはそれよりも多くの縮合した環を含有し、これらの縮合した環のうちの１つがヘテロアリール環であるヘテロアリール環（その非限定的な例としては、７Ｈ－プリニル、９Ｈ－プリニル、６－アミノ－９Ｈ－プリニル、５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジニル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－Ｈ－インドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８－ヒドロキシ－キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる）が挙げられる。

【0042】

本明細書におけるいずれの化合物も精製されてよい。本明細書における化合物は、少なくとも１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋、少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋、少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋、少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋、少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋、少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋、または少なくとも９９．９％純粋であり得る。

【0043】

一部の実施形態では、化合物は、少なくとも約８５％純粋である。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも約９０％純粋である。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５％純粋である。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも約９８％純粋である。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも約９９％純粋である。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも約９９．５％純粋である。

【0044】

薬学的に許容される塩。
本明細書に開示される方法は、本明細書に記載される任意の化合物の薬学的に許容される塩の使用を提供する。薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。本化合物に添加されて酸付加塩を生じる酸は、有機酸であっても無機酸であってもよい。本化合物に添加されて塩基付加塩を生じる塩基は、有機塩基であっても無機塩基であってもよい。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は金属塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。

【0045】

金属塩は、本明細書に開示される化合物への無機塩基の添加から生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、炭酸、重炭酸、またはリン酸などの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。この金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属（main group metal）であり得る。一部の実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。

【0046】

一部の実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。

【0047】

酸付加塩は、本明細書に開示される化合物への酸の添加から生じ得る。一部の実施形態では、この酸は有機である。一部の実施形態では、この酸は無機である。一部の実施形態では、この酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸（gentisinic acid）、グルコン酸、グルカロン酸（glucaronic acid）、サッカリン酸（saccaric acid）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。

【0048】

一部の実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate salt）、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate salt）、サッカリン酸塩（saccarate salt）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。

【0049】

本開示の医薬組成物
本明細書に開示される化合物の医薬組成物は、本明細書に記載される任意の医薬化合物の、他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または賦形剤との組合せ物であってもよい。この医薬組成物は、本化合物を生物に投与することを容易にする。医薬組成物は、例えば、静脈内、硝子体内、鼻腔内、吸入、鼻吸入、口吸入、気管内、肺内、経粘膜、皮下、筋肉内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼部、肺、経皮、膣、耳、鼻、および局所投与をはじめとする種々の経路および形態によって、医薬組成物として治療有効量で投与され得る。

【0050】

医薬組成物は、例えば、任意選択でデポもしくは持続放出製剤において、化合物を器官に直接注入することによって、局所または全身様式で投与することができる。医薬組成物は、高速放出製剤の形態で、徐放製剤の形態で、または中間放出製剤の形態で提供されてもよい。高速放出形態は、即時放出をもたらすことができる。徐放製剤は、制御放出または持続遅延放出をもたらすことができる。

【0051】

経口投与の場合、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤と合わせることによって製剤化され得る。かかる担体は、対象による経口摂取のための錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、または懸濁物を製剤化するために使用され得る。

【0052】

経口使用のための医薬調製物は、１種または複数種の固体賦形剤を、本明細書に記載される１つまたは複数の化合物と混合し、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、所望に応じて好適な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。コアには、好適なコーティングを提供することができる。この目的では、賦形剤、例えばアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる濃縮糖溶液を使用することができる。例えば、活性化合物の用量の異なる組合せを識別するまたは特徴付けるために、色素または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。

【0053】

経口で使用することができる医薬調製物には、ゼラチンから作製されたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから作製された密封軟カプセルが挙げられる。一部の実施形態では、カプセルは、薬学的な牛ゼラチンおよび植物ゼラチンの１種または複数種を含む硬ゼラチンカプセルを含む。ゼラチンはアルカリ処理することができる。プッシュフィットカプセルは、フィラー、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、または滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および安定剤との混合物に活性成分を含有することができる。軟カプセル中で、活性化合物は、好適な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁することができる。安定剤を添加することができる。経口投与のためのすべての製剤が、かかる投与に好適な投与量で提供される。

【0054】

頬側または舌下投与のために、組成物は、錠剤、ロゼンジ、またはゲルであり得る。

【0055】

非経口注射は、ボーラス注入または連続注入のために製剤化され得る。医薬組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の滅菌懸濁物、溶液、またはエマルションとして、非経口注入に好適な形態であってもよく、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有していてもよい。非経口投与のための医薬品製剤としては、水溶性形態における活性化合物の水溶液が挙げられる。活性化合物の懸濁物は、油性注入懸濁物として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘度を増大する物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有することができる。懸濁物はまた、高濃度溶液の調製を可能にするため、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水での構成のために、粉末形態であってもよい。

【0056】

活性化合物は局所投与されてもよく、溶液、懸濁物、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ ｓｔｉｃｋ）、バーム、クリーム、および軟膏などの多様な局所投与可能な組成物に製剤化することができる。かかる医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張性増進剤、緩衝液、および保存剤を含有していてもよい。

【0057】

活性化合物の経皮投与に好適な製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを用いることができ、ポリマーまたは接着剤に溶解または分散した親油性エマルションまたは緩衝水溶液であり得る。かかるパッチは、医薬化合物の連続的、拍動的、またはオンデマンド型の送達のために構築することができる。経皮送達は、イオン導入パッチによって達成することができる。さらに、経皮パッチは、制御送達をもたらすことができる。吸収速度は、律速膜を使用することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに捕捉することによって減速され得る。それとは逆に、吸収促進剤を使用して、吸収を増大することができる。吸収促進剤または担体には、皮膚への通過に役立つ薬学的に許容される吸収性溶媒が挙げられ得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物および担体を含有するリザーバー、化合物を長期間にわたって制御された所定の速度で対象の皮膚に送達するための律速バリア、ならびにデバイスを皮膚または目に固定するための接着剤を含む、包帯の形態であり得る。

【0058】

吸入による投与のために、活性化合物は、エアロゾル、蒸気、ミスト、または粉末としての形態であり得る。吸入は、鼻送達、経口送達、またはそれらの両方によって行われ得る。鼻または鼻腔内投与は、鼻を介する化合物の吹送、例えば、点鼻薬および鼻スプレーを伴う。この投与経路は、局所および／または全身効果をもたらすことができる。吸入器または吹送器デバイスは、本明細書に記載される化合物の鼻から肺への送達のために使用することができる。

【0059】

本化合物は、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドンおよびＰＥＧなどの合成ポリマーを含有する、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸などの直腸組成物において製剤化することもできる。本組成物の坐剤形態では、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターなどの低融点ワックスを使用してもよい。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、ＰＥＧを含む。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、ＰＥＧ－４００を含む。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、ＰＥＧ－４０００を含む。

【0060】

本明細書において提供される処置の方法または使用を実践する際、本明細書に記載される治療有効量の化合物が、処置すべき疾患または状態を有する対象に医薬組成物中で投与される。一部の実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効能、ならびに他の要因に応じて大きく異なり得る。化合物は、単独で使用されても、混合物の成分として１種または複数種の治療剤との組合せにおいて使用されてもよい。

【0061】

医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用され得る調製物に加工することを容易にする、賦形剤および補助剤を含む、１種または複数種の生理学的に許容される担体を使用して製剤化されていてもよい。製剤は、選択される投与経路に応じて改変してもよい。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、封入、捕捉、または圧縮のプロセスによって製造することができる。

【0062】

医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、および遊離塩基または薬学的に許容される塩形態としての本明細書に記載される化合物を含むことができる。本明細書に記載される方法および医薬組成物は、結晶形（多形としても公知）、および同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。

【0063】

本明細書に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、１種または複数種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体とともに本化合物を製剤化して、固体、半固体、または液体の組成物を形成することを含む。固体組成物としては、例えば、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。液体組成物としては、例えば、化合物が溶解した溶液、化合物を含むエマルション、または本明細書に記載の化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液が挙げられる。半固体組成物としては、例えば、ゲル、懸濁物、およびクリームが挙げられる。この組成物は、液体溶液もしくは懸濁物、使用前に液体に溶解もしくは懸濁するのに好適な固体形態、またはエマルションであってもよい。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および他の薬学的に許容される添加剤といった無毒の少量の補助物質を含有していてもよい。

【0064】

本明細書で開示される方法で使用するのに好適な剤形の非限定的な例としては、飼料、食物、ペレット、ロゼンジ、液体、エリキシル剤、エアロゾル、吸入剤、スプレー、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、ゲル、ジェルタブ、ナノ懸濁物、ナノ粒子、ミクロゲル、坐剤 トローチ、水性または油性の懸濁物、軟膏、パッチ、ローション、歯磨剤、エマルション、クリーム、点滴薬、分散性粉末または顆粒、硬または軟ゲルカプセル中のエマルション、シロップ、フィトシューティカル（phytoceutical）、ニュートラシューティカル（nutraceutical）、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。

【0065】

本明細書で開示される方法で使用するのに好適な薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、接着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、抗微生物剤、植物セルロース性材料、および球形化剤（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、ならびにそれらの任意の組合せが挙げられる。

【0066】

本明細書に開示される化合物の組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、化合物を迅速に作用させるように製剤化されていてもよい。即時放出製剤の非限定的な例としては、易溶解性の製剤が挙げられる。制御放出製剤は、薬物放出速度および薬物放出プロファイルが生理学および時間治療学の要件に適合し得るように適応されているか、あるいは、プログラムされた速度で薬物の放出をもたらすように製剤化されている、医薬品製剤であり得る。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒、遅延放出顆粒、ヒドロゲル（例えば、合成または天然起源のもの）、他のゲル化剤（例えば、ゲル形成食物繊維）、マトリックスベースの製剤（例えば、少なくとも１種の活性成分が分散しているポリマー材料を含む製剤）、マトリックス内の顆粒、ポリマー混合物、および顆粒塊が挙げられる。

【0067】

開示される組成物は、必要に応じて、体積により約０．００１重量％～約０．００５重量％の薬学的に許容される保存剤を含むことができる。

【0068】

場合により、制御放出製剤は、遅延放出形態である。遅延放出形態は、化合物の作用を長期間にわたって遅延させるように製剤化されていてもよい。遅延放出形態は、１種または複数種の化合物の有効用量の放出を、例えば、約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間にわたって遅延させるように製剤化されていてもよい。

【0069】

制御放出製剤は、持続放出形態であってもよい。持続放出形態は、例えば、化合物の作用を長期間にわたって持続させるように製剤化されていてもよい。持続放出形態は、約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間にわたって、本明細書に記載される任意の化合物の有効用量をもたらす（例えば、生理学的に有効な血液プロファイルをもたらす）ように製剤化されていてもよい。

【0070】

薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第１９版（Easton、Pa.: Mack Publishing Company、１９９５年）；Hoover, John E.、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania、１９７５年；Liberman, H.A.およびLachman, L.編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、１９８０年；およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第７版（Lippincott Williams & Wilkins、１９９９年）に見出すことができ、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。

【0071】

本明細書で開示される方法は、例えば、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することを含む。担体は、活性成分の任意の分解を最小限にし、対象における任意の有害な副作用を最小限にするように選択することができる。

【0072】

本明細書で開示される化合物または本明細書で開示されるその薬学的に許容される塩は、好都合には、１種または複数種の薬学的に許容される担体から構成された医薬組成物に製剤化することができる。例えば、本明細書に記載される化合物の製剤の調製と併せて使用することができる医薬組成物を調製する担体および方法を開示しており、本明細書に参照により組み込まれる、E.W. Martin Mack Pub. Co., Easton, PAによるRemington's Pharmaceutical Sciences最新版を参照されたい。かかる医薬品は、生理的ｐＨの滅菌水、食塩水、および緩衝溶液などの溶液をはじめとする、ヒトおよび非ヒトへの組成物の投与のための標準的な担体であり得る。他の組成物は、標準手順に従って投与することができる。例えば、医薬組成物は、１種または複数種のさらなる活性成分、例えば抗微生物剤、抗炎症剤、および麻酔剤を含むこともできる。

【0073】

薬学的に許容される担体の非限定的な例としては、食塩溶液、リンゲル溶液およびデキストロース溶液が挙げられる。さらなる担体としては、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透明マトリックスなどの持続放出調製物が挙げられ、ここでマトリックスは、成形品、例えばフィルム、リポソーム、微粒子、およびマイクロカプセルの形態である。

【0074】

本明細書で開示される方法は、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を医薬組成物の一部として投与することに関する。種々の実施形態では、本明細書で開示される化合物の組成物は、溶液、懸濁物、またはそれらの両方に活性剤を含む液体を含むことができる。液体組成物には、ゲルが含まれ得る。一実施形態では、液体組成物は、水性である。あるいは、組成物は、軟膏の形態をとることができる。別の実施形態では、組成物は、その場でゲル化可能な水性組成物である。一部の実施形態では、組成物は、その場でゲル化可能な水溶液である。

【0075】

医薬製剤は、本明細書で開示される化合物に加えて、さらなる担体、ならびに増粘剤、希釈剤、緩衝液、保存剤、および表面活性剤を含むことができる。医薬製剤はまた、抗微生物剤、抗炎症剤、および麻酔剤などの１種または複数種のさらなる活性成分を含むことができる。

【0076】

賦形剤は、不活性フィラーとして単純で直接的な役割を果たすことができ、または賦形剤は、本明細書で使用される場合、胃に対して安全な成分の送達を保証するためにｐＨ安定化系もしくはコーティングの一部であってもよい。

【0077】

本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、鼻、喉、または気管支通路などの体腔に、活性治療剤をエアロゾル形態で送達するための液体、エマルション、または懸濁物中に存在することもできる。

【0078】

意図される投与方式に応じて、本明細書で開示される方法の一部として投与される医薬組成物は、例えば、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形における、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル、粉末、液体、懸濁物、ローション、クリーム、ゲルなどの、固体、半固体、または液体剤形の形態であり得る。組成物は、前述の通り、有効量の本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有することができ、加えて、他の医用薬剤、医薬剤、担体、アジュバント、希釈剤などを含むことができる。

【0079】

一部の実施形態では、医薬組成物は、約７～約１２、約９～約１３、約３～約４、約４～約５、約５～約６、約６～約７、約７～約８、約８～約９、約９～約１０、約１０～約１１、約１１～約１２、約１２～約１３、または約１３～約１４のｐＨを有し得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、または少なくとも約１３のｐＨを有し得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、または約１３のｐＨを有し得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、最大約４、最大約５、最大約６、最大約７、最大約８、最大約９、最大約１０、最大約１１、最大約１２、または最大約１３のｐＨを有し得る。

【0080】

本明細書に記載される化合物は、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、約４５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５ｍｇ、約５５ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約６５ｍｇ、約６５ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約８５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９０ｍｇ、約９０ｍｇ～約９５ｍｇ、約９５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ～約３００ｍｇの範囲で組成物中に存在し得る。

【0081】

本明細書に記載される化合物は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇの量で組成物中に存在し得る。

【0082】

一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、約２５ｍｇ／ｍＬ～約３０００ｍｇ／ｍＬの量の化合物を含み得る。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、約２５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ、約１０００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１５００ｍｇ／ｍＬ～約２０００ｍｇ／ｍＬ、約２０００ｍｇ／ｍＬ～約２５００ｍｇ／ｍＬ、または約２５００ｍｇ／ｍＬ～約３０００ｍｇ／ｍＬの量の化合物を含み得る。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２７５０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約３０００ｍｇ／ｍＬの量の化合物を含み得る。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、約２５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ、約１０００ｍｇ／ｍＬ、約１２５０ｍｇ／ｍＬ、約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１７５０ｍｇ／ｍＬ、約２０００ｍｇ／ｍＬ、約２２５０ｍｇ／ｍＬ、約２５００ｍｇ／ｍＬ、約２７５０ｍｇ／ｍＬ、または約３０００ｍｇ／ｍＬの量の化合物を含み得る。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、最大約２５ｍｇ／ｍＬ、最大約５０ｍｇ／ｍＬ、最大約１００ｍｇ／ｍＬ、最大約２５０ｍｇ／ｍＬ、最大約５００ｍｇ／ｍＬ、最大約７５０ｍｇ／ｍＬ、最大約１０００ｍｇ／ｍＬ、最大約１２５０ｍｇ／ｍＬ、最大約１５００ｍｇ／ｍＬ、最大約１７５０ｍｇ／ｍＬ、最大約２０００ｍｇ／ｍＬ、最大約２２５０ｍｇ／ｍＬ、最大約２５００ｍｇ／ｍＬ、最大約２７５０ｍｇ／ｍＬ、または最大約３０００ｍｇ／ｍＬの量の化合物を含み得る。

【0083】

一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、約３５ｍｇ／ｍＬの量の化合物を含み得る。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、約７０ｍｇ／ｍＬの量の化合物を含み得る。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、約７５ｍｇ／ｍＬの量の化合物を含み得る。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、約１４０ｍｇ／ｍＬの量の化合物を含み得る。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、約２８０ｍｇ／ｍＬの量の化合物を含み得る。

【0084】

本明細書に記載される医薬組成物は、精確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。単位剤形において、製剤は、１種または複数種の化合物の適切な分量を含有する単位用量に分割されている。単位投与量は、別個の分量の製剤を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定的な例は、パッケージングされた注射剤、バイアル、またはアンプルである。水性懸濁物組成物は、単一用量の再閉鎖不可能な容器内にパッケージングされていてもよい。複数用量の再閉鎖可能な容器を、例えば、保存剤と組み合わせて、または組み合わせずに使用してもよい。非経口注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプル内に、また保存剤とともに複数用量容器内に提供されてもよい。

【0085】

静脈内（ＩＶ）製剤：一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、静脈内投与され得る。一部の実施形態では、本明細書で開示される製剤は、例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液の使用によってｐＨ７～１３またはｐＨ１２～１３に調整された、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００の液体ビヒクル中、約７５ｍｇ／ｍＬの濃度の医薬活性成分（ＡＰＩ）の溶液の非経口製剤であり得る。溶液は、テフロン（登録商標）コーティングされたゴムストッパーで密封されたクリアガラスバイアルにパッケージされた、クリアで無色から薄黄色の無菌の保存剤不含溶液であり得る。本明細書で開示されるバイアルは、例えば、非経口製剤２４ｍＬを含有する３０ｍＬのクリアガラスバイアルであり得る。非経口製剤がＩＶ投与される場合、ＩＶ食塩水での希釈が必要になることがある。

【0086】

経口カプセル製剤：一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、経口投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、１）ＰＥＧ４００中、約７０ｍｇ／ｍＬの化合物溶液、または２）ＰＥＧ４００およびＰＥＧ４０００中、約２８０ｍｇ／ｍＬの化合物懸濁物の２種の強度で、軟ゼラチンカプセルとして製剤化することができる。７０ｍｇカプセルは、７０ｍｇ／ｍＬの化合物または医薬組成物溶液１ｍＬを含有し、例えば、クリアで透明な楕円形であり得る。２８０ｍｇカプセルは、２８０ｍｇ／ｍＬの化合物または医薬組成物溶液１ｍＬを含有し、例えば、不透明な黄色からオレンジ色であり得る。

【0087】

投薬
本開示は、最大耐用量（ＭＴＤ）の本明細書で開示される化合物を、チェックポイント阻害剤と組み合わせて提供する。

【0088】

一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、約１ｍｇ～約３０００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、約１ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約１７５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約２２５０ｍｇ、約２２５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約２５００ｍｇ～約２７５０ｍｇ、または約２７５０ｍｇ～約３０００ｍｇの量であり得る。

【0089】

一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約４ｍｇ、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１７５ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３５０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４５０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６５０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも約７５０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８５０ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも約９５０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１０５０ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１１５０ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１２５０ｍｇ、少なくとも約１３００ｍｇ、少なくとも約１３５０ｍｇ、少なくとも約１４００ｍｇ、少なくとも約１４５０ｍｇ、少なくとも約１５００ｍｇ、少なくとも約１５５０ｍｇ、少なくとも約１６００ｍｇ、少なくとも約１６５０ｍｇ、少なくとも約１７００ｍｇ、少なくとも約１７５０ｍｇ、少なくとも約１８００ｍｇ、少なくとも約１８５０ｍｇ、少なくとも約１９００ｍｇ、少なくとも約１９５０ｍｇ、少なくとも約２０００ｍｇ、少なくとも約２０５０ｍｇ、少なくとも約２１００ｍｇ、少なくとも約２１５０ｍｇ、少なくとも約２２００ｍｇ、少なくとも約２２５０ｍｇ、少なくとも約２３００ｍｇ、少なくとも約２３５０ｍｇ、少なくとも約２４００ｍｇ、少なくとも約２４５０ｍｇ、少なくとも約２５００ｍｇ、少なくとも約２５５０ｍｇ、少なくとも約２６００ｍｇ、少なくとも約２６５０ｍｇ、少なくとも約２７００ｍｇ、少なくとも約２７５０ｍｇ、少なくとも約２８００ｍｇ、少なくとも約２８５０ｍｇ、少なくとも約２９００ｍｇ、少なくとも約２９５０ｍｇ、または少なくとも約３０００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９５０ｍｇ、または約３０００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、最大約１ｍｇ、最大約２ｍｇ、最大約３ｍｇ、最大約４ｍｇ、最大約５ｍｇ、最大約１０ｍｇ、最大約１５ｍｇ、最大約２０ｍｇ、最大約２５ｍｇ、最大約３０ｍｇ、最大約３５ｍｇ、最大約４０ｍｇ、最大約４５ｍｇ、最大約５０ｍｇ、最大約５５ｍｇ、最大約６０ｍｇ、最大約６５ｍｇ、最大約７０ｍｇ、最大約７５ｍｇ、最大約８０ｍｇ、最大約８５ｍｇ、最大約９０ｍｇ、最大約９５ｍｇ、最大約１００ｍｇ、最大約１２５ｍｇ、最大約１５０ｍｇ、最大約１７５ｍｇ、最大約２００ｍｇ、最大約２５０ｍｇ、最大約２８０ｍｇ、最大約３００ｍｇ、最大約３５０ｍｇ、最大約４００ｍｇ、最大約４５０ｍｇ、最大約５００ｍｇ、最大約５５０ｍｇ、最大約６００ｍｇ、最大約６５０ｍｇ、最大約７００ｍｇ、最大約７５０ｍｇ、最大約８００ｍｇ、最大約８５０ｍｇ、最大約９００ｍｇ、最大約９５０ｍｇ、最大約１０００ｍｇ、最大約１０５０ｍｇ、最大約１１００ｍｇ、最大約１１５０ｍｇ、最大約１２００ｍｇ、最大約１２５０ｍｇ、最大約１３００ｍｇ、最大約１３５０ｍｇ、最大約１４００ｍｇ、最大約１４５０ｍｇ、最大約１５００ｍｇ、最大約１５５０ｍｇ、最大約１６００ｍｇ、最大約１６５０ｍｇ、最大約１７００ｍｇ、最大約１７５０ｍｇ、最大約１８００ｍｇ、最大約１８５０ｍｇ、最大約１９００ｍｇ、最大約１９５０ｍｇ、最大約２０００ｍｇ、最大約２０５０ｍｇ、最大約２１００ｍｇ、最大約２１５０ｍｇ、最大約２２００ｍｇ、最大約２２５０ｍｇ、最大約２３００ｍｇ、最大約２３５０ｍｇ、最大約２４００ｍｇ、最大約２４５０ｍｇ、最大約２５００ｍｇ、最大約２５５０ｍｇ、最大約２６００ｍｇ、最大約２６５０ｍｇ、最大約２７００ｍｇ、最大約２７５０ｍｇ、最大約２８００ｍｇ、最大約２８５０ｍｇ、最大約２９００ｍｇ、最大約２９５０ｍｇ、または最大約３０００ｍｇの量であり得る。

【0090】

一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、２８０ｍｇの増分であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約２８０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約５６０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約８４０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約１１２０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約１２００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約１４００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約１５００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約１６８０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約１８００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約１９６０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約２０００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約２２００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約２２４０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約２５００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約２５２０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約２８００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約３０００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、少なくとも約３０８０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、約２８０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、約５６０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、約８４０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、約１１２０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、約１２００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、約１５００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、約１８００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、約２０００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、約２２００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、約２５００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、約２８００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、約３０００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、最大約２８０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、最大約５６０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、最大約８４０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、最大約１１２０ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、最大約１２００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、最大約１５００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、最大約１８００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、最大約２０００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、最大約２２００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、最大約２５００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、最大約２８００ｍｇの量であり得る。一部の実施形態では、対象に投与される個別の用量は、最大約３０００ｍｇの量であり得る。

【0091】

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、対象の約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２４０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３６０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、または約６００ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与される。

【0092】

一部の実施形態では、用量漸増は、本明細書で開示される状態を処置するための有効用量に達するように７０ｍｇの増分で実施することができる。一部の実施形態では、最大生物学的効果を有する本明細書で開示される用量を、それを必要とする対象に投与することができる。

【0093】

一部の実施形態では、本開示の化合物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、約２１日間、約２２日間、約２３日間、約２４日間、約２５日間、約２６日間、約２７日間、約２８日間、約２９日間、約３０日間、約３１日間、約３２日間、約３３日間、約３４日間、約３５日間、約３６日間、約３７日間、約３８日間、約３９日間、または約４０日間連続して投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、約７日間連続して投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、約１４日間連続して投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、約２１日間連続して投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、約２８日間連続して投与することができる。

【0094】

一部の実施形態では、本開示の化合物は、２８日サイクルのうち約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、約２１日間、約２２日間、約２３日間、約２４日間、約２５日間、約２６日間、約２７日間、約２８日間連続して投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、２８日サイクルのうち約７日間連続して投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、２８日サイクルのうち約１４日間連続して投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、２８日サイクルのうち約２１日間連続して投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、２８日サイクルのうち約２８日間連続して投与することができる。

【0095】

本明細書で開示される化合物は、皮下または静脈内注射により投与することができる。注射の体積は、約０．１ｍＬ、約０．２ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．９ｍＬ、約１ｍＬ、約１．１ｍＬ、約１．２ｍＬ、約１．３ｍＬ、約１．４ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．６ｍＬ、約１．７ｍＬ、約１．８ｍＬ、約１．９ｍＬ、約２ｍＬ、約２．１ｍＬ、約２．２ｍＬ、約２．３ｍＬ、約２．４ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．６ｍＬ、約２．７ｍＬ、約２．８ｍＬ、約２．９ｍＬ、または約３ｍＬであり得る。

【0096】

一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日２回５６０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日２回８４０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日２回１１２０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日２回１４００ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日２回１６８０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日２回１９６０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日２回２２４０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日２回２５２０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日２回２８００ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日２回３０８０ｍｇの用量で投与され得る。

【0097】

一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日を通して２つの用量に分割した５６０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日を通して２つの用量に分割した８４０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日を通して２つの用量に分割した１１２０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日を通して２つの用量に分割した１４００ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日を通して２つの用量に分割した１６８０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日を通して２つの用量に分割した１９６０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日を通して２つの用量に分割した２２４０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日を通して２つの用量に分割した２５２０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日を通して２つの用量に分割した２８００ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日を通して２つの用量に分割した３０８０ｍｇの用量で投与され得る。

【0098】

一部の実施形態では、本開示の化合物は、朝または午後早くに第１の用量で、および午後または夕方に第２の用量で投与することができる。一部の実施形態では、第１の用量は、約２８０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１９６０ｍｇ、約２２４０ｍｇ、約２５２０ｍｇ、約２８００ｍｇ、または約３０８０ｍｇである。一部の実施形態では、第２の用量は、約２８０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１９６０ｍｇ、約２２４０ｍｇ、約２５２０ｍｇ、約２８００ｍｇ、または約３０８０ｍｇである。

【0099】

一部の実施形態では、本開示の化合物は、隔週で２～５日間、約８００ｍｇの用量で投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、隔週で３～６日間、約６５０ｍｇ～約１７００ｍｇの用量で投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、３週間にわたって週２日間、約８００ｍｇ～約１５００ｍｇの用量で投与することができ、続いて１週間処置は行われない。一部の実施形態では、本開示の化合物は、隔週で３日間、１日約１８００ｍｇの用量で投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１週間にわたって１日１回、約７０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約５６０ｍｇ、または約７００ｍｇの用量で投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、２１日サイクルの最初の１４日間にわたって、１日当たり約７０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約７００ｍｇ、または約１１２０ｍｇの用量で、１日２回投与することができる。

【0100】

一部の実施形態では、本開示の化合物は、約５６０ｍｇの用量で朝に１回および夕方に約２８０ｍｇで、２週間投与することができ、続いて１週間の休薬期間が設けられる。一部の実施形態では、化合物は、絶食状態で、食事の約１～２時間前に、または食事の約１～２時間後に投与される。

【0101】

化合物の静脈内投与のための投薬レジメンは、例えば１，８００ｍｇ／日で、１４日サイクルの１～３日目に８サイクルにわたって与えられ、次にその後の２８日サイクルの１～３日目毎に与えられるものであり得る。ニボルマブの用量との組合せにおいて、ＲＰ２Ｄ（第２相推奨用量）を見出すために、３＋３用量漸増を組み込むことができる。用量漸増コホートは、総用量のニボルマブを受けることができ、最初に低減用量のリゴセルチブ、例えば１，２００ｍｇ／日、次に１５００ｍｇ／日、次に１８００ｍｇ／日を１４日サイクルの１～３日目に８サイクルにわたって、次にその後の２８日サイクルの１～３日目毎に与えられる。骨髄毒性のリスクが少ない固形腫瘍研究では、３＋３用量漸増に従ってＭＴＤおよびＲＰ２Ｄが確立されるまで、用量を２，１００ｍｇ／日、２，４００ｍｇ／日に、徐々にさらに増大することができる。

【0102】

一部の実施形態では、本開示の化合物は、朝食のおよそ１～２時間前に投与される約８４０ｍｇの第１の用量で、続いて昼食の約２時間後または第１の用量の約６～８時間後に投与される約２８０ｍｇの第２の用量で投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、朝食のおよそ１～２時間前に投与される約５６０ｍｇの第１の用量で、続いて昼食の約２時間後または第１の用量の約６～８時間後に投与される約２８０～５６０ｍｇの第２の用量で投与することができる。

【0103】

本明細書で開示される投薬レジメンは、例えば、朝に経口リゴセルチブ８４０ｍｇおよび午後に５６０ｍｇの１用量であり得る。用量漸増は、観察された用量制限毒性（ＤＬＴ）の数に応じて継続することができる。本明細書で開示される投薬レジメンは、例えば、８４０ｍｇを１日２回、次に朝に１，１２０ｍｇ、次に午後に８４０ｍｇであり得る。用量漸増は、例えば、２８０ｍｇの増分によって継続することができる。例えば、朝の用量を、２８０ｍｇ増大することができ、次に午後の用量を、２８０ｍ増大することができる。

【0104】

用量漸増は、２つまたはそれよりも多くのＤＬＴが単一コホートで観察されるまで継続することができる。その時点で、以前の用量コホートを、患者６人まで拡大することができ、２つ未満のＤＬＴがそれらの患者６人において生じる場合には、その用量をＭＴＤとみなすことができる。

【0105】

あるいは、用量漸増は、７０ｍｇの増分で行うことができる。さらに、総１日用量のうちのはるかに大きいパーセンテージを朝の用量で投与し、より低いパーセンテージを午後の用量で投与することができる（すなわち、午前に１，４００ｍｇおよび午後に５６０ｍｇ）。

【0106】

一部の実施形態では、対象は、１日当たり少なくとも２Ｌの流体を飲むように推奨される。一部の実施形態では、対象は、特に尿ｐＨが約７．５未満の場合、６５０ｍｇの炭酸水素ナトリウムを１日３回摂取するように助言される。

【0107】

投与方法
本明細書に記載される化合物は、疾患または状態の発生前、その間、またはその後に投与してもよく、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは様々であり得る。例えば、化合物は、予防薬として使用されてもよく、疾患または状態の発生の見込みを低下または低減させるために、状態または疾患の傾向を有する対象に継続的に投与されてもよい。化合物および組成物は、対象に症状の発症中に投与されても、発症後可能な限り早くに投与されてもよい。化合物の投与は、症状の発症から最初の４８時間以内、症状の発症から最初の２４時間以内、症状の発症から最初の６時間以内、または症状の発症から３時間以内に開始されてもよい。初回投与は、本明細書に記載される任意の製剤を使用した、実践的な任意の経路によるもの、例えば、本明細書に記載される任意の経路によるものであり得る。

【0108】

化合物は、疾患または状態の発症が検出されるかまたは疑われてから実践的である限りすぐに、そして例えば、約１か月から約３か月など、疾患の処置に必要な時間の長さにわたって投与され得る。一部の実施形態では、化合物が投与され得る時間の長さは、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２か月間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３か月間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４か月間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５か月間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１年間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月 約２３か月間、約２年間、約２．５年間、約３年間、約３．５年間、約４年間、約４．５年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、約１０年間、約１１年間、約１２年間、約１３年間、約１４年間、約１５年間、約１６年間、約１７年間、約１８年間、約１９年間、約２０年間、約２１年間、約２２年間、約２３年間、約２４年間、または約２５年間であり得る。処置の長さは対象毎に異なり得る。

【0109】

一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日１回投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日２回投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日３回投与することができる。一部の実施形態では、化合物の吸収は、食物によって妨げられることがある。一部の実施形態では、投薬は、食事から少なくとも約１５分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約１時間、少なくとも約１．５時間、少なくとも約２時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約３時間、少なくとも約３．５時間、少なくとも約４時間、少なくとも約４．５時間、少なくとも約５時間、少なくとも約５．５時間、または少なくとも約６時間隔てられる。一部の実施形態では、投薬は、食事から少なくとも約３０分間隔てられる。一部の実施形態では、投薬は、食事から少なくとも約１時間隔てられる。一部の実施形態では、投薬は、食事から少なくとも約２時間隔てられる。一部の実施形態では、化合物は、対象が食物を消費する前に投与される。一部の実施形態では、化合物は、対象が食物を消費した後に投与される。一部の実施形態では、化合物は、対象が飲物を消費する前に投与される。一部の実施形態では、化合物は、対象が飲物を消費した後に投与される。

【0110】

一部の実施形態では、化合物の朝の用量は、一晩絶食した後、朝食の１時間前に摂取される。一部の実施形態では、化合物の午後の用量は、昼食の２時間後および夕食または他の食物の１時間前に摂取される。一部の実施形態では、化合物の第１の治療有効量は、１日のうち朝に対象に投与され、化合物の第２の治療有効量は、１日のうち午後に対象に投与される。一部の実施形態では、化合物の第１の治療有効量は、１日のうち朝に対象に投与され、化合物の第２の治療有効量は、１日のうち夕方に対象に投与される。一部の実施形態では、第１の治療有効量および第２の治療有効量は同じである。一部の実施形態では、第１の治療有効量および第２の治療有効量は異なる。一部の実施形態では、第１の治療有効量は、第２の治療有効量よりも多い。一部の実施形態では、第１の治療有効量は、第２の治療有効量よりも少ない。

【0111】

静脈内リゴセルチブは、血管外遊出のリスクを回避するために、大口径の静脈内カテーテルを介して与えることができる。ＩＶ注入は、７２時間にわたって連続的（ＣＩＶ）であり得、３つの別個の注入バッグで標準注入ポンプによりそれぞれ２４時間送達される。

【0112】

尿生殖器の有害事象のリスクを軽減するために、本明細書で開示される化合物の第２の用量を、午後に投与することができ、本明細書で開示される対象には、睡眠前に水分を経口摂取するように指導することができ、本明細書で開示される対象には、睡眠前に排尿を済ませるように指導することができ、またはそれらを組み合わせて指導することができる。

【0113】

本明細書で開示される対象の尿ｐＨをモニタリングすることができる。尿ｐＨが酸性の場合、対象には、経口炭酸水素塩を投与することができる。本明細書で開示される対象から得られた尿試験紙は、顕微鏡的血尿の証拠についてさらにモニタリングすることができる。

【0114】

本明細書に記載される化合物の投与のための投薬スケジュールには、それらに限定されないが、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１か月に１回、１か月に２回、および２か月毎に１回が含まれる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日１回投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日２回投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日３回投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日４回投与される。

【0115】

他の種に存在するデータに基づいて概算用量を予測または決定することができる。一部の実施形態では、アロメトリックスケーリング（ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ ｓｃａｌｉｎｇ）を使用して、体表面積への用量の正規化に基づいて薬物用量を交換することができる。アロメトリックスケーリングは、体表面積に基づいて個々の種のサイズを考慮するものであり、これは、動物のサイズへの動物の進化的適応により確立される、動物の代謝速度に関する。最初に、動物種において無毒性量（ｎｏ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔ ｌｅｖｅｌ）（ＮＯＡＥＬ）が決定され、そのＮＯＡＥＬが、ヒト等価用量（ＨＥＤ）に変換され、適切な動物種が選択され、安全係数が適用され、薬理学的に活性な用量が決定される。

【0116】

有意な有害効果を引き起こさない最高用量レベルであるＮＯＡＥＬは、安全開始用量を決定するために動物実験から得られた、安全性についての典型的指数である。ＮＯＡＥＬ値は、体表面積補正係数に基づいて、動物種からの適切な換算係数を使用してＨＥＤに変換することができる。表１は、体表面積に基づくＨＥＤ計算指針の一覧である。ＨＥＤは、等式：
ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝動物のＮＯＡＥＬ（ｍｇ／ｋｇ）×（体重_動物［ｋｇ］／体重_ヒト［ｋｇ］）^{（１～０．６７）}
を使用して決定される。

【0117】

ヒトの初回用量の安全性を増大するために、ＨＥＤを係数値１０で割る。安全係数は、ヒトと動物種との間の生理的および生物学的過程の差異を説明することができる。

【0118】

補正係数（Ｋ_ｍ）は、ある種の平均体重（ｋｇ）をその種の体表面積（ｍ^２）で割ることによって推定される。表１の種々の動物種のＫ_ｍ係数値を使用して、ＨＥＤを以下の通り推定する。
ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝動物用量（ｍｇ／ｋｇ）×（動物Ｋ_ｍ／ヒトＫ_ｍ）、または
ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝動物用量（ｍｇ／ｋｇ）×Ｋ_ｍ比

【表1】

【0119】

表２は、体表面積に基づく動物等価用量（ＡＥＤ）計算指針を提供する。動物等価用量（ＡＥＤ）は、体表面積に基づいて、ヒト用量（ｍｇ／ｋｇ）を表２に提供されるＫ_ｍ比で割るか、またはＫ_ｍ比を掛けるかのいずれかによって計算することもできる。ＡＥＤは、以下の等式を使用して計算することができる。
ＡＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝ヒト用量（ｍｇ／ｋｇ）×Ｋ_ｍ比

【表2】

【0120】

非経口投与について、ＨＥＤ変換（ｍｇ／ｋｇ）はまた、体表面積正規化に基づく。変換は、適切な種のＮＯＡＥＬを変換係数で割ることによって行うことができる。表３は、最大注入体積についての指針を、種、部位の位置、およびゲージサイズによって提供する。非経口製剤の注入体積は、以下の等式によって計算される。
注入体積（ｍＬ）＝［動物体重（ｋｇ）×動物用量（ｍｇ／ｋｇ）］／濃度（ｍｇ／ｋｇ）

【表3】

【0121】

チェックポイント阻害剤
一部の実施形態では、本明細書において、免疫調節剤を投与することによってがんを処置する方法が開示される。一部の実施形態では、本明細書において、本開示の化合物およびがん免疫療法を投与することによってがんを処置する方法が開示される。一部の実施形態では、がん免疫療法は、免疫チェックポイントを標的にする。一部の実施形態では、がん免疫療法は、阻害チェックポイントを遮断し、免疫系機能を修復することができる。一部の実施形態では、本明細書において、本開示の化合物および抗体を投与することによってがんを処置する方法が開示される。一部の実施形態では、本明細書において、本開示の化合物および生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）を投与することによってがんを処置する方法が開示される。

【0122】

免疫チェックポイントは、免疫系に固有の共刺激および阻害要素である。免疫チェックポイントは、自己免疫寛容を維持し、生理的免疫応答の持続期間および大きさをモジュレートして、免疫系が病原性感染に応答するときの組織への傷害を低減する一助になる。免疫応答はまた、Ｔ細胞が、腫瘍細胞に独特の抗原（例えば、非自己抗原もしくは腫瘍ネオ抗原）または腫瘍細胞に特徴的な抗原（例えば、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ））を認識すると開始され得る。Ｔ細胞からの免疫応答を制御するために使用される共刺激シグナルと阻害シグナルとの平衡は、免疫チェックポイントタンパク質によってモジュレートすることができる。Ｔ細胞が成熟し、胸腺において活性化した後、Ｔ細胞は、炎症および傷害部位に移動して、修復機能を発揮することができる。Ｔ細胞機能は、直接作用により、または免疫系に関与するサイトカインおよび膜リガンドの動員により生じることができる。Ｔ細胞の成熟、活性化、増殖、および機能に関与するステップは、共刺激および阻害シグナルにより、すなわち免疫チェックポイントタンパク質により調節され得る。腫瘍は、免疫耐性機構としてのチェックポイントタンパク質機能を調節不全にし得る。したがって、チェックポイントタンパク質のモジュレーターの開発は、治療的価値を有することができる。免疫チェックポイント分子の非限定的な例としては、ＬＡＧ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＣＴＬＡ４、ＩＣＯＳ、ＴＩＭ３、Ａ２ａＲ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ４７、Ｂ７－Ｈ３、およびＢ７－Ｈ４が挙げられる。これらのチェックポイント分子は、経路のＩＬ－２上流を操作することができる。

【0123】

チェックポイント分子は、自己に向けられた望ましくない有害な免疫系活性化（自己免疫）に対して防御する。これらの分子は、自己免疫の抑制の一助に必要であるが、親細胞と同じ一連の表面分子を主に呈する悪性自己細胞を標的にすることを目的とした免疫療法を妨げることがある。特に阻害チェックポイントを遮断することによってこれらの末梢性免疫寛容機構を克服することを目的とした治療は、単剤療法として、または免疫系への腫瘍エピトープの提示を直接的もしくは間接的に増強する他の治療との組合せで、抗腫瘍活性を生じる潜在可能性を提供する。

【0124】

免疫チェックポイントは、阻害シグナル伝達経路を調節する分子（例えば、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、およびＴＩＭ３）または刺激シグナル伝達経路を調節する分子（例えば、ＩＣＯＳによって）であり得る。広範囲な免疫グロブリンスーパーファミリーの中のいくつかのタンパク質は、免疫チェックポイントのためのリガンドであり得る。免疫チェックポイントリガンドタンパク質の非限定的な例としては、Ｂ７－Ｈ４、ＩＣＯＳＬ、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ８６、およびＣＤ１３７Ｌが挙げられる。

【0125】

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、細胞表面チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、細胞内チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、サイトカイン誘導性ＳＨ２含有タンパク質（ＣＩＳＨ）である。

【0126】

ＰＤ－１は、ＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーに属する阻害性受容体であり、活性化されたＴリンパ球、Ｂ細胞、単球、ＤＣ、ＮＫ細胞、およびＴ_ｒｅｇｓの表面上に発現する。ＰＤ－１の主な役割は、ＣＴＬＡ４とは対照的に、感染に対して炎症応答が生じた時点で末梢組織におけるＴ細胞の活性化を制限し、自己免疫を制限することである。慢性的な抗原曝露は、持続的に高いレベルのＰＤ－１発現をもたらし得る。この発現は、抗原特異的Ｔ細胞の枯渇またはアネルギー状態を誘導し得る。この状態は、ＰＤ－１の遮断によって少なくとも部分的に逆転させることができる。

【0127】

ＰＤ－１の２種のリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２は、Ｔ細胞、ＡＰＣ、および悪性細胞上に発現する。それらのリガンドは、自己反応性リンパ球を抑制し、ＴＡＡ特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）のエフェクター機能を阻害するように機能する。したがって、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、またはＰＤ－Ｌ２を標的にする治療は、ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の細胞傷害活性を修復する潜在可能性を有する。

【0128】

ＰＤ－１は、リガンドの係合時に、ホスファターゼであるＳＨＰ２を介して、Ｔ細胞活性化に関与するキナーゼを阻害することができる。ＰＤ－１は、感染に対して炎症応答が生じた時点で末梢組織におけるＴ細胞の活性化を制限し、自己免疫を制限することができる。Ｔ細胞増殖が低下すると、ＩＬ－２分泌の低下が生じ得る。ＰＤ－１はまた、Ｔ_ｒｅｇｓ上に高度に発現することができ、それによって、免疫抑制機能を有することができ、さらにはＴ_ｒｅｇｓの増殖を増大することができる。腫瘍には、Ｔ_ｒｅｇｓが高度に浸潤することができ、したがって、ＰＤ－１の遮断は、腫瘍内Ｔ_ｒｅｇｓの免疫抑制機能を減少させることができる。

【0129】

ＰＤ－１はまた、広範な発現パターンにより、腫瘍または組織のＮＫ活性を増強することができる。ＰＤ－１は、ＰＤ－１^＋Ｂ細胞を介して抗体産生を増大することができる。ウイルス感染およびがんにおいて観察される慢性的な抗原曝露は、持続的なＰＤ－１活性化および同族の抗原特異的Ｔ細胞の中でのＴ細胞のアネルギーをもたらし得る。このアネルギー状態は、ＰＤ－１の遮断により逆転させることができる。

【0130】

ＰＤ－１はまた、多くの腫瘍型において腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）上に発現することができる。ＣＤ４^＋細胞のＰＤ－１発現の増強は、腫瘍内の制御性Ｔ細胞上のＰＤ－１の高度発現を反映し得る。ＰＤ－１は、ＣＤ８^＋細胞上にも高度に発現することができ、アネルギー状態を反映し得る。多くの腫瘍からのリンパ球上のＰＤ－１の発現増大と一致して、ＰＤ－１のリガンドも、腫瘍細胞表面上に高度に発現することができる。ＰＤ－Ｌ１は、例えば、黒色腫、卵巣がん、肺がん、および腎臓がん細胞上に高度に発現することができる。ＰＤ－Ｌ２は、例えば、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、濾胞細胞Ｂ細胞リンパ腫、およびホジキンリンパ腫上に高度に発現することができる。抗ＰＤ－１抗体は、結腸、腎臓、肺、および黒色腫をはじめとするいくつかの腫瘍型の退行を誘導することができる。ＰＤ－１を直接的に標的にするか、またはＰＤ－１とリガンドとの相互作用を標的にする治療としては、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、およびＡＭＰ－２２４が挙げられる。

【0131】

一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ピディリズマブである。抗ＰＤ－１抗体の非限定的な例としては、ＡＧＥＮ－２０３４、ＡＭＰ－２２４、ＢＣＤ－１００、ＢＧＢＡ－３１７、ＢＩ－７５４０９１、ＣＢＴ－５０１、ＣＣ－９０００６、セミプリマブ、デュルバルマブ＋ＭＥＤＩ－０６８０、ＧＬＳ－０１０、ＩＢＩ－３０８、ＪＮＪ－３２８３、ＪＳ－００１、ＭＥＤＩ－０６８０、ＭＧＡ－０１２、ＭＧＤ－０１３、パゾパニブ塩酸塩＋ペムブロリズマブ、ＰＤＲ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＲＥＧＮ－２８１０、ＳＨＲ－１２１０、ＴＳＲ－０４２、ＬＺＭ－００９、およびＡＢＢＶ－１８１が挙げられる。

【0132】

一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌｌ抗体は、例えば、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ－０７２、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＨＲ－１３１６、Ｍ－７８２４、ＬＹ－３３０００５４、ＦＡＺ－０５３、ＫＮ－０３５、ＣＡ－１７０、ＣＫ－３０１、ＣＳ－１００１、ＨＬＸ－１０、ＭＣＬＡ－１４５、ＭＳＢ－２３１１、またはＭＥＤＩ－４７３６である。

【0133】

ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）は、活性化された抗原特異的細胞傷害性Ｔ細胞上に発現し、制御性Ｔ細胞の機能を増強し、独立してＣＤ８＋エフェクターＴ細胞活性を阻害することができる。ＬＡＧ３は、一部の上皮がん上で上方調節されるＭＨＣクラスＩＩとの高親和性結合部位を有している、Ｔ細胞の増殖およびホメオスタシスに対する耐性をもたらすＣＤ－４様の負の制御性タンパク質である。ＬＡＧ－３－ＩＧ融合タンパク質を使用してＬＡＧ－３／クラスＩＩの相互作用を遮断すると、抗腫瘍性免疫応答が増強される。ＬＡＧ３を標的にする治療剤としては、ＩＭＰ３２１および他のモノクローナル抗体が挙げられる。

【0134】

ＢＴＬＡ（Ｂ－およびＴ－リンパ球アテニュエーター）は、リガンドとしてのＨＶＥＭ（ヘルペスウイルス侵入メディエーター）と会合すると、Ｔ細胞を阻害することができる。ＨＶＥＭは、黒色腫および内皮がん細胞上に発現することができる。ＢＴＬＡレベルは、黒色腫を有する対象のＴＩＬ上で高いことがあり、ＢＴＬＡ発現Ｔ細胞は、ＨＶＥＭの存在下で阻害され得る。

【0135】

ＫＩＲ（キラー免疫グロブリン様受容体）は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞およびＴリンパ球のサブセットによって発現される。ＫＩＲは、大部分が、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）クラスＩ分子の対立形質形態に特異的な細胞表面阻害性受容体である。ＫＩＲは、ＨＬＡクラスＩ分子と係合すると、ＮＫ細胞の活性化および機能を遮断する。ＫＩＲが遮断されると、ＮＫ細胞の活性化および機能が遮断され得る。

【0136】

ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４）は、ＣＤ１５２（表面抗原分類１５２）としても公知である。ＣＴＬＡ４は、共刺激分子ＣＤ２８と配列相同性およびリガンド（ＣＤ８０／Ｂ７－１およびＣＤ８６／Ｂ７－２）を共有するが、受容体としてＣＴＬＡ４を発現するＴ細胞に阻害シグナルを送達するという点が異なっている。ＣＴＬＡ４は、両方のリガンドに対してかなり高い全体的親和性を有しており、リガンド密度が制限されると、結合に関して競合してＣＤ２８を打ち負かすことができる。

【0137】

ＣＴＬＡ４は、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の表面上に発現し、ナイーブＴ細胞およびメモリーＴ細胞の両方の初期活性化段階において機能的役割を果たす。ＣＴＬＡ４は、Ｔ細胞活性化の初期段階中、ＣＤ８０およびＣＤ８６に対する親和性の増大により、ＣＤ２８の活性に対抗する。ＣＴＬＡ４の主な機能には、ヘルパーＴ細胞のダウンモジュレーションおよび制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増強が含まれる。ＣＴＬＡ４の重要性についての証拠は、Ｃｔｌａ４－／－マウスにおける致死性の全身免疫過剰活性化表現型により実証することができる。

【0138】

ＣＴＬＡ４はまた、ＩＬ－２産生およびＩＬ－２受容体発現の阻害により、免疫系機能を下方調節することができる。ＣＴＬＡ４は、ＩＬ－２のＣＤ２８依存性上方調節を阻害することができ、ＩＬ－２産生の阻害は、細胞周期停止をもたらし得る。ＩＬ－２の低減およびその後の細胞周期停止は、ＣＴＬＡ４の存在下で観察されるＴ細胞増殖の低下の原因になり得る。

【0139】

ＣＴＬＡ４は、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質尾部を含む。様々なアイソフォームをコードする代替転写スプライスバリアントが存在する。膜結合アイソフォームは、ジスルフィド結合によって相互接続されたホモ二量体として機能することができ、可溶性アイソフォームは、単量体として機能することができる。ＣＴＬＡ４の変異は、例えば、インスリン依存性真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、セリアック病、全身性エリテマトーデス、甲状腺関連眼窩疾患、および他の自己免疫疾患と関連し得る。

【0140】

ＣＴＬＡ４を標的にする治療は、腫瘍耐性機構を回避するように開発することができる。ＣＴＬＡ４の阻害は、ヘルパーＴ細胞に依存する免疫応答の広範な増強をもたらし得る。したがって、ＣＴＬＡ４を遮断することを目的とした治療薬は、腫瘍細胞耐性機構を逃れるのに役立つことができる。ＣＴＬＡ４を標的にする治療の例としては、ＣＴＬＡ４を標的にすることができるモノクローナル抗体であるイピリムマブおよびトレメリムマブが挙げられ、それらを、例えば黒色腫の処置に使用することができる。治療は、自己免疫疾患の処置のためにＣＴＬＡ４の活性を増大することに向けることもできる。ＣＴＬＡ４および抗体の融合タンパク質は、例えば、関節リウマチを有する患者、またはエプスタイン－バーウイルス（ＥＰＶ）に感作された、腎臓移植を受けている患者の免疫応答を増大し得る。

【0141】

ＣＤ２７８としても公知のＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激分子）は、活性化Ｔ細胞上に発現するＣＤ２８－スーパーファミリー共刺激分子である。ＣＤ４０およびＣＤ１３４は、さらなる共刺激分子の例である。

【0142】

Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２）としても公知のＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質３）は、マクロファージ活性化を調節するＴｈ１特異的細胞表面タンパク質である。ＴＩＭ３は、ＴＩＭ３リガンドであるガレクチン９との会合により、ヘルパーＴ細胞応答を阻害することができる。ガレクチン９は、乳がんをはじめとする種々のタイプのがんにおいて上方調節され得る。ＴＩＭ３は、腫瘍特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞上にＰＤ－１と同時発現することができ、両方の分子を阻害することにより、Ｔ細胞の増殖およびサイトカイン産生を著しく増強することができる。

【0143】

アデノシン受容体の４つのタイプ、すなわちＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３受容体は、免疫細胞の表面上に発現する。Ｔ細胞上で発現する主なサブタイプは、Ａ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ａＲ）である。Ａ２ａＲ受容体による免疫抑制シグナル伝達は、ＮＫ細胞のサイトカイン分泌パターンを制御し、免疫細胞による過度の損傷から炎症組織を保護するように機能することができる。Ａ２ａＲ受容体は、ＣＤ４＋Ｔ細胞がＦＯＸＰ３（フォークヘッドボックスＰ３）を発現するように駆動することによって、Ｔ細胞応答を阻害する。次に、ＦＯＸＰ３は、ＣＤ４＋Ｔ細胞を制御性Ｔ細胞に発達させることができる。Ａ２ａＲが欠失すると、感染に対する病理学的炎症応答が生じ得る。

【0144】

Ｂ７－Ｈ３は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の両方の増殖を同時刺激し、細胞傷害性Ｔ細胞の誘導を増強し、Ｔ細胞受容体シグナル伝達の存在下でインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）産生を選択的に刺激することができる。Ｂ７－Ｈ３受容体は、樹状細胞および単球において発現することができる。

【0145】

Ｂ７Ｓ１またはＢ７ｘとしても公知のＢ７－Ｈ４は、好中球媒介性自然免疫応答を負に調節するＢ７ファミリーの共抑制メンバーである。Ｂ７－Ｈ４受容体は、Ｂ細胞および抗原提示細胞において発現することができる。Ｂ７－Ｈ４受容体は、乳房、卵巣、肺がん、および他の固形腫瘍において過剰発現することもできる。

【0146】

本明細書で開示される免疫療法には、チェックポイント分子またはチェックポイントタンパク質をモジュレートするものが含まれる。チェックポイント分子またはチェックポイントタンパク質をモジュレートする薬剤の非限定的な例としては、サイトカイン、免疫毒素、組換えタンパク質、抗体、モノクローナル抗体、腫瘍特異的モノクローナル抗体、抗体－薬物コンジュゲート、免疫毒素、ならびにＬＡＧ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＣＴＬＡ４、ＩＣＯＳ、ＴＩＭ３、Ａ２ａＲ、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩＣＯＳＬ、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ４７、ＣＤ８６、およびＣＤ１３７Ｌの１つまたは複数をモジュレートする、上方調節する、下方調節する、刺激する、拮抗する、阻害する、または誘導する任意の薬剤が挙げられる。一部の実施形態では、免疫毒素治療は、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２５（Ｔ－ＮＨＬ）、ＣＤ３０、およびＣＤ３８（Ｂ－ＮＨＬ）の１つまたは複数に対する治療である。一部の実施形態では、免疫療法は、イピリムマブ、ニボルマブ、トレメリムマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４またはＲｅｓｉｍｍｕｎｅ（商標）（Ａ－ｄｍＤＴ３９０－ｂｉｓＦｖ（ＵＣＨＴ１）とも呼ばれる）である。薬剤は、本明細書に記載される化合物と同じ単位剤形で、または別個の剤形で任意の順序でもしくは同時に投与することができる。

【0147】

その活性が併用療法によってモジュレートされ得る細胞の非限定的な例としては、内皮細胞；Ｂ細胞；ＣＤ４；ＣＤ８；赤血球および白血球細胞をはじめとする血液細胞；樹状抗原提示細胞をはじめとする樹状細胞；白血球；マクロファージ；メモリーＢ細胞；メモリーＴ細胞；単球；ＮＫ細胞；好中球顆粒細胞；ヘルパーＴ細胞；ならびに細胞傷害性Ｔ細胞が挙げられる。

【0148】

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはセミプリマブである。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、アベルマブである。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブである。

【0149】

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約５．５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約６．５ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～約８．５ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ～約９．５ｍｇ／ｋｇ、または約９．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。

【0150】

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９．５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約３．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。

【0151】

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、最大約０．１ｍｇ／ｋｇ、最大約０．５ｍｇ／ｋｇ、最大約１ｍｇ／ｋｇ、最大約１．５ｍｇ／ｋｇ、最大約２ｍｇ／ｋｇ、最大約２．５ｍｇ／ｋｇ、最大約３ｍｇ／ｋｇ、最大約３．５ｍｇ／ｋｇ、最大約４ｍｇ／ｋｇ、最大約４．５ｍｇ／ｋｇ、最大約５ｍｇ／ｋｇ、最大約５．５ｍｇ／ｋｇ、最大約６ｍｇ／ｋｇ、最大約６．５ｍｇ／ｋｇ、最大約７ｍｇ／ｋｇ、最大約７．５ｍｇ／ｋｇ、最大約８ｍｇ／ｋｇ、最大約８．５ｍｇ／ｋｇ、最大約９ｍｇ／ｋｇ、最大約９．５ｍｇ／ｋｇ、または最大約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、最大約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、最大約２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、最大約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、最大約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、最大約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。

【0152】

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、投与される用量当たり約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１，０００ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、投与される用量当たり約５０ｍｇ～約２５０ｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、投与される用量当たり約２５０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、投与される用量当たり約５００ｍｇ～約７５０ｍｇの用量で投与され得る。

【0153】

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３５０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４５０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６５０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも約７５０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８５０ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも約９５０ｍｇ、または少なくとも約１，０００ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、少なくとも約２４０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、少なくとも約２５０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、少なくとも約３００ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、少なくとも約４５０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、少なくとも約４８０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、少なくとも約５００ｍｇの用量で投与され得る。

【0154】

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１，０００ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約２４０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約２５０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約３００ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約４５０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約４８０ｍｇの用量で投与され得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約５００ｍｇの用量で投与され得る。

【0155】

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約７ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約８ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、または約９ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約９ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９．５ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約６．５ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約７．５ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約８．５ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約９．５ｍｇ／ｍＬ、または約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。

【0156】

一部の実施形態では、注入体積は、体重１ｋｇ当たり最大約５ｍＬ、最大約４．５ｍＬ、最大約４ｍＬ、最大約３．５ｍＬ、最大約３ｍＬ、最大約２．５ｍＬ、最大約２ｍＬ、最大約１．５ｍＬ、最大約１ｍＬ、または最大約０．５ｍＬである。一部の実施形態では、注入体積は、体重１ｋｇ当たり最大約４ｍＬである。一部の実施形態では、注入体積は、体重１ｋｇ当たり最大約３ｍＬである。

【0157】

一部の実施形態では、全注入体積は、最大約２００ｍＬ、最大約１７５ｍＬ、最大約１５０ｍＬ、最大約１２５ｍＬ、最大約１００ｍＬ、最大約７５ｍＬ、最大約５０ｍＬ、または最大約２５ｍＬである。一部の実施形態では、全注入体積は、最大約１６０ｍＬである。一部の実施形態では、全注入体積は、最大約１２５ｍＬである。一部の実施形態では、全注入体積は、最大約１００ｍＬである。

【0158】

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、少なくとも約２４０ｍｇの用量で投与することができる。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、少なくとも約４８０ｍｇの用量で投与することができる。

【0159】

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、静脈内投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、経口投与される。

【0160】

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、１日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、９週間毎に１回、１０週間毎に１回、１１週間毎に１回、または１２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、週１回投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、週１回投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、６週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、８週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、１２週間毎に１回投与される。

【0161】

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２８日サイクルにわたって１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、約８回、約９回、約１０回、約１１回、約１２回、約１３回、約１４回、約１５回、約１６回、約１７回、約１８回、約１９回、約２０回、約２１回、約２２回、約２３回、約２４回、約２５回、約２６回、約２７回、または約２８回投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２８日サイクルにわたって１回投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２８日サイクルにわたって２回投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２８日サイクルにわたって３回投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２８日サイクルにわたって４回投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２８日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２８日サイクルの１５日目に投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２８日サイクルの２２日目に投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。

【0162】

一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、約１５分間、約３０分間、約４５分間、約６０分間、約９０分間、または約１２０分間にわたって投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、３０分間にわたって投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、６０分間にわたって投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、９０分間にわたって投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、１２０分間にわたって投与される。

【0163】

一部の実施形態では、ニボルマブは、３０分間にわたって投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、６０分間にわたって投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、２週間毎に約２４０ｍｇの用量で３０分間にわたって投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、２週間毎に約４８０ｍｇの用量で６０分間にわたって投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、最初の１６週間に４週間毎に約４８０ｍｇの用量で３０分間にわたって投与され、続いて４週間毎に４８０ｍｇの用量で３０分間にわたって投与される。

【0164】

疾患
本明細書で開示される方法は、例えば、感染性疾患、増殖性疾患、がん、固形腫瘍、液性腫瘍、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸直腸がん、頭頸部がん、膀胱がん、または膵臓がんを処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物を使用して、対象のがんを処置することができる。

【0165】

対象は、例えば、高齢成人、成人、青年、前青年期若年者（ｐｒｅ－ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ）、小児、幼児、乳児、新生児、および非ヒト動物であり得る。一部の実施形態では、対象は患者である。

【0166】

本発明の化合物は、例えば、がん細胞株の増殖を減速させるか、またはがん細胞を殺傷させることができる。一部の実施形態では、がんは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の変異を含む。一部の実施形態では、がんは、１個の変異を含む。一部の実施形態では、がんは、２個の変異を含む。一部の実施形態では、がんは、３個の変異を含む。一部の実施形態では、がんは、４個の変異を含む。一部の実施形態では、がんは、５個の変異を含む。

【0167】

一部の実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異を含む。一部の実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｖ変異を含む。一部の実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｄ変異を含む。一部の実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ変異を含む。一部の実施形態では、がんは、Ｉ４６Ｔ変異を含む。

【0168】

本発明の化合物によって処置され得るがんの非限定的な例としては、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、例えば小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視路および視床下部神経膠腫、乳がん、気管支腺腫、バーキットリンパ腫、原発不明癌、中枢神経系リンパ腫、小脳星細胞腫、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、胚細胞腫瘍、胆のうがん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、口唇および口腔がん、脂肪肉腫、肝臓がん、肺がん、例えば非小細胞および小細胞肺がん、リンパ腫、白血病、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｏｃｃｕｌｔ ｐｒｉｍａｒｙ）、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓がん、膵島細胞がん、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚腫、下垂体腺腫、胸膜肺芽腫、形質細胞新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、腎盂および尿管移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん、メルケル細胞皮膚癌、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃のがん、Ｔ細胞リンパ腫、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、絨毛性腫瘍（妊娠性）、原発部位不明のがん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。

【0169】

本明細書で開示される方法による腫瘍応答は、ＲＥＣＩＳＴ応答分類に基づいて測定することができる。

【実施例】

【0170】

（実施例１）
対象の疾患を処置するための本明細書で開示される経口医薬組成物を評価するための研究
およそ３０人の患者が、ニボルマブとの組合せにおけるリゴセルチブの用量を調査するための、非小細胞肺がんにおけるリゴセルチブ用量漸増研究に登録される。ニボルマブの用量は、２週間毎に２４０ｍｇまたは４週間毎に４８０ｍｇである。次のリゴセルチブ用量コホートは、朝に８４０ｍｇおよび午後に５６０ｍｇを、以前の食事の少なくとも２時間後およびその後のそれぞれの食事の１時間前に与えられる。用量漸増３＋３研究の用量増分は、それぞれ２８０ｍｇであり、次のコホートでは最初に朝の用量が増大され、次に午後の用量が増大され、例えば、８４０ｍｇ／５６０ｍｇ、次に８４０ｍｇ／８４０ｍｇ、次に１，１２０ｍｇ／８４０ｍｇ（それぞれ朝および午後）などとなる。３＋３用量漸増研究毎に、ＤＬＴに基づいてＭＴＤおよびＲＰ２Ｄが決定され、ＲＰ２Ｄの決定の後に１２人までの患者の拡大コホートが登録される。安全性および耐容性の評価に加えて、ｉＲＥＣＩＳＴによって評価される全奏効率によって、有効性が測定される。

【0171】

ＲＰ２Ｄの決定後、無作為化対照第２相研究を、リゴセルチブをニボルマブと組み合わせて実施する。およそ２００人の患者が、ニボルマブ＋プラセボまたはニボルマブ＋リゴセルチブのいずれかを受けるために１：１比で登録される。主要転帰は、無進行生存（ＰＦＳ）率の間の統計的比較であり、二次エンドポイントとして全生存（ＯＳ）を用いる。

【0172】

（実施例２）
対象の疾患を処置するための本明細書で開示される静脈内医薬組成物を評価するための研究
およそ３０人の患者が、ニボルマブとの組合せにおけるＭＴＤを決定するための、結腸直腸がんにおけるＩＶリゴセルチブ用量漸増研究に登録される。研究は、ラベルに従って、標準用量チェックポイント阻害と組み合わせて実施される。組み合わせて与えられるＩＶリゴセルチブの初期用量は、１，２００ｍｇ／２４時間であり、１４日サイクルの１～３日目に連続注入（ＣＩＶ）として与えられる。次のリゴセルチブ用量コホートは、１，５００ｍｇ／２４時間であり、１４日サイクルの１～３日目に連続注入（ＣＩＶ）として与えられる。用量漸増３＋３研究の用量増分は、それぞれ３００ｍｇ／２４時間である（１，８００ｍｇ、２，１００ｍｇ、２，４００ｍｇなど）。３＋３用量漸増研究毎に、ＤＬＴに基づいてＭＴＤおよびＲＰ２Ｄが決定され、ＲＰ２Ｄの決定の後に１２人までの患者の拡大コホートがＲＰ２Ｄで登録される。安全性および耐容性の評価に加えて、ｉＲＥＣＩＳＴによって評価される全奏効率によって、有効性が測定される。

【0173】

ＲＰ２Ｄの決定後、無作為化対照第２相研究を、ニボルマブとの組合せで実施する。およそ２００人の患者が、ニボルマブ＋プラセボまたはニボルマブ＋リゴセルチブのいずれかを受けるために１：１比で登録される。主要転帰は、無進行生存（ＰＦＳ）率の間の統計的比較であり、二次エンドポイントとして全生存（ＯＳ）を用いる。

【0174】

（実施例３）
対象の疾患を処置するための本明細書で開示される医薬組成物についてＰＫ／ＰＤ結果を評価するための研究
バイオマーカーまたはタンパク質のレベルを、処置の開始前および処置の最後に収集したがん細胞検体で測定する。腫瘍および循環性腫瘍細胞におけるＲＡＳ変異に対するリゴセルチブの効果を、応答があった患者の免疫学的環境と共に、処置に応答しない患者と比較して研究する。薬力学的評価のための血液および組織収集についての特定の時点を、プロトコールによって決定する。薬力学的データを表にし、個々の患者によって、用量レベルによりまとめて要約する。結果の解釈に有用な場合には、グラフ表示を提供する。

【0175】

過去の遺伝子試験およびバイオマーカー試験、ならびに本明細書に記載される医薬組成物の安全性および有効性に関連するバイオマーカーについての血液および液体がん細胞試料のさらなる試験から入手可能な結果を、患者の転帰と生じる可能性がある相関について調査することができる。

【0176】

（実施例４）
ＲＡＳ変異がんにおいて免疫チェックポイント阻害剤を伴うリゴセルチブの活性を試験するための動物モデル
ＫＲＡＳは、肺、胃腸管（結腸）、膵臓、皮膚、乳房、造血組織、婦人科、精巣、および泌尿器の腫瘍をはじめとするいくつかの腫瘍型において変異することが特定されている。変異に加えて、ＫＲＡＳ経路の他の撹乱が生じて、野生型ＫＲＡＳの増幅などの経路の活性化をもたらし得る。特異的ＫＲＡＳの特定により、大部分の変異が、主にＧ１２およびＧ１３アミノ酸で生じ、ＧがＣ（それぞれＧ１２ＣおよびＧ１３Ｃ）に変化する変異を伴うことが示される。加えて、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２ＲおよびＧ１２Ａ変異も臨床的に関連し、がん特異的であるとみなされる。

【0177】

ＲＡＳ変異がんにおける、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わされたリゴセルチブの有効性を試験するために、複数のマウスモデルが用いられる。ＮＳＣＬＣ、結腸直腸、および膵臓がん患者から得られた試料をはじめとする患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルが、実験のために使用される。使用される特異的ＰＤＸモデルは、患者の試料のＫＲＡＳ変異状態に基づいて決定される。腫瘍は、ＫＲＡＳ変異、および他の公知の細胞周期または生存シグナル伝達経路における任意の他のドライバー変異または増幅を決定するために、ゲノムシークエンシングにより分析される。

【0178】

患者由来の試料は、ヒト化マウスにおいて研究される。チェックポイント阻害剤の最適な活性は、インタクトな免疫系を必要とするので、研究は、特異的な免疫応答性マウスモデルにおいて実施される。ヒト化マウスモデルには、造血幹細胞またはヒト末梢血細胞を移植された重症複合免疫不全症のマウスが日常的に使用されている。移植後、マウスにＫＲＡＳ駆動型ＰＤＸ株を生着させ、下記の通り処置する。

【0179】

ＰＤＸモデルを用いるヒト化モデルに加えて、リゴセルチブとチェックポイント阻害剤との組合せを、マウス同系モデルにおいて研究する。同系モデルには、拒絶反応から腫瘍が保護されている、生着されているまさにそのマウス系統に由来するＫＲＡＳ駆動型腫瘍細胞の同種移植を利用する。第３のモデルには、遺伝的に規定されたＫＲＡＳ変異駆動型がんも有するヒト免疫構成成分（ＧＥＭＭＳ）を発現するように遺伝子操作されているマウスモデルを使用する。

【0180】

動物アッセイにより、チェックポイント阻害剤の活性に協同するか、または相加的に作用するリゴセルチブの能力が確立される。この研究では、リゴセルチブの種々の投薬およびスケジューリング、ならびに投薬がリゴセルチブ－チェックポイント阻害剤の組合せ処置の有効性にどのように影響を与えるかについても取り組む。

【0181】

ヒト化マウスに、患者由来の腫瘍組織を皮下または同所的に植え込む。同系マウスに、植え込みを受けるマウス系統と同一の遺伝的背景を有するＫＲＡＳ活性化細胞を皮下に植え込む。腫瘍を、腫瘍体積が５０ｍｍ^３またはそれを超えるまで成長させる。十分な動物が類似の腫瘍体積の腫瘍を有したら、マウスをリゴセルチブおよびチェックポイント阻害剤で処置する。

【0182】

リゴセルチブは、種々の用量およびスケジュールで投与される。リゴセルチブは、経口胃管栄養によって５０ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ＝２４３．９）、１００ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ：４８７．８ｍｇ）、１５０ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ ７３１．７ｍｇ）、２００ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ＝９７５ｍｇ）、２５０ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ＝１２１９．８ｍｇ）、または３００ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ＝１４６３．４ｍｇ）で投与される。スケジュールは、各用量、ＢＩＤである。スケジュールを、ヒトにおけるスケジューリングを模倣し、可能性がある毒性を低減するためにさらに修正し、その結果、スケジュールは、以下の通りになる：朝に１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、および３００ｍｇ／ｋｇ、続いて午後により高用量を組み合わせる（表４）。

【表4】

【0183】

チェックポイント阻害剤を投与された動物は、臨床的に関連するスケジュールで用量を投与される。例えば、ニボルマブは、５～３０ｍｇ／ｋｇの間の用量範囲で、腹腔内注射によって週１～２回投与して試験される。ペムブロリズマブは、腹腔内注射によって３～５日毎に５～１０ｍｇ／ｋｇで投与される。同系モデルについて、マウス抗ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４クローンを、最適な抗原特異的認識のために使用する。組合せ群に加えて、対照群は、リゴセルチブ単独、チェックポイント阻害剤単独、および適切なビヒクル対照からなる。

【0184】

各薬剤の増殖阻害活性の評価は、腫瘍成長および寿命延長（ＩＬＳ）の２つの基準によって決定される。腫瘍成長は、腫瘍体積を決定することによってモニタリングされる。腫瘍サイズは、式Ｗ^２×Ｌ／２（Ｌ＝長さおよびＷ＝腫瘍の垂直幅、Ｌ＞Ｗ）に従って計算される。第２の基準（白血病モデルについて使用される）により、ＩＬＳの延長を測定する。ＩＬＳは、次式：（処置群の平均生存）／（ビヒクル対照の平均生存）－１×１００を使用して計算される。

【0185】

実施形態
以下の非限定的な実施形態は、本発明の説明に役立つ例を提供するが、本発明の範囲を限定するものではない。

【0186】

状態を処置する方法であって、前記方法は、前記状態の処置を必要とする対象に、
ａ）治療有効量の式：

【化9】

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンであって、式中、
－ 各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＯＲ^ｘ、－ＳＲ^ｘ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、もしくは－ＳｉＲ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンである、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン、ならびに
ｂ）治療有効量のチェックポイント阻害剤
を投与することを含む、方法。

【0187】

実施形態２．前記状態ががんである、実施形態１に記載の方法。

【0188】

実施形態３．前記がんがＫＲＡＳ変異を含む、実施形態２に記載の方法。

【0189】

実施形態４．前記ＫＲＡＳ変異がＧ１２Ｖである、実施形態３に記載の方法。

【0190】

実施形態５．前記ＫＲＡＳ変異がＧ１２Ｄである、実施形態３に記載の方法。

【0191】

実施形態６．前記ＫＲＡＳ変異がＧ１２Ｃである、実施形態３に記載の方法。

【0192】

実施形態７．前記ＫＲＡＳ変異がＩ４６Ｔである、実施形態３に記載の方法。

【0193】

実施形態８．前記がんがＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ変異を含まない、実施形態２に記載の方法。

【0194】

実施形態９．前記状態が非小細胞肺癌である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。

【0195】

実施形態１０．前記状態が肺腺癌である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。

【0196】

実施形態１１．前記化合物を前記投与することが静脈内のものである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0197】

実施形態１２．前記化合物を前記投与することが経口のものである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0198】

実施形態１３．前記化合物の前記治療有効量が約１００ｍｇ～約３，０００ｍｇである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0199】

実施形態１４．前記化合物の前記治療有効量が少なくとも約５６０ｍｇである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0200】

実施形態１５．前記化合物の前記治療有効量が少なくとも約８４０ｍｇである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0201】

実施形態１６．前記化合物の前記治療有効量が少なくとも約１，１２０ｍｇである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0202】

実施形態１７．前記化合物の前記治療有効量が少なくとも約１，２００ｍｇである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0203】

実施形態１８．前記化合物の前記治療有効量が少なくとも約１，５００ｍｇである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0204】

実施形態１９．前記化合物の前記治療有効量が少なくとも約１，８００ｍｇである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0205】

実施形態２０．前記化合物が１日１回投与される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。

【0206】

実施形態２１．前記化合物が１日２回投与される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。

【0207】

実施形態２２．前記化合物の第１の治療有効量が、１日のうち朝に前記対象に投与され、前記化合物の第２の治療有効量が、１日のうち午後に前記対象に投与される、実施形態１～１９または２１のいずれか１つに記載の方法。

【0208】

実施形態２３．前記化合物の第１の治療有効量が、１日のうち朝に前記対象に投与され、前記化合物の第２の治療有効量が、１日のうち夕方に前記対象に投与される、実施形態１～１９または２１のいずれか１つに記載の方法。

【0209】

実施形態２４．前記第１の治療有効量および前記第２の治療有効量が同じである、実施形態２２または２３に記載の方法。

【0210】

実施形態２５．前記第１の治療有効量および前記第２の治療有効量が異なる、実施形態２２または２３に記載の方法。

【0211】

実施形態２６．前記第１の治療有効量が前記第２の治療有効量よりも多い、実施形態２２または２３に記載の方法。

【0212】

実施形態２７．前記第１の治療有効量が前記第２の治療有効量よりも少ない、実施形態２２または２３に記載の方法。

【0213】

実施形態２８．前記化合物を前記投与することが１日３回行われる、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。

【0214】

実施形態２９．前記化合物を前記投与することが、前記対象が食物を消費する少なくとも１時間前に行われる、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。

【0215】

実施形態３０．前記化合物を前記投与することが、前記対象が食物を消費してから少なくとも１時間後に行われる、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。

【0216】

実施形態３１．前記化合物を前記投与することが、前記対象が飲物を消費する少なくとも１時間前に行われる、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。

【0217】

実施形態３２．前記化合物を前記投与することが、前記対象が飲物を消費してから少なくとも１時間後に行われる、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。

【0218】

実施形態３３．各Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^５が、独立して、ＯＲ^ｘである、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。

【0219】

実施形態３４．各Ｒ^ｘが、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。

【0220】

実施形態３５．各Ｒ^ｘが、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～６アルキルである、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。

【0221】

実施形態３６．各Ｒ^ｘが、独立して、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボン酸、カルボキシアルデヒド基、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル基、アシル基、アミド、またはエステルで置換されているＣ_１アルキルである、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。

【0222】

実施形態３７．各Ｒ^ｘが、独立して、メチルである、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の方法。

【0223】

実施形態３８．各Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^９、およびＲ^１０が、独立して、水素である、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法。

【0224】

実施形態３９．各Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂが、独立して、水素である、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。

【0225】

実施形態４０．各Ｒ^１２およびＲ^１３が、独立して、水素である、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の方法。

【0226】

前記化合物が、式：

【化10】

を有し、式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～８アルキルであり、
－ 各Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である、
請求項１に記載の方法。

【0227】

実施形態４２．各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａが、独立して、メチルである、実施形態４１に記載の方法。

【0228】

実施形態４３．Ｒ^１４が水素である、実施形態４１に記載の方法。

【0229】

実施形態４４．Ｒ^１５が、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボン酸、カルボキシアルデヒド基、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル基、アシル基、アミド、またはエステルで置換されているＣ_１アルキルである、実施形態４１に記載の方法。

【0230】

実施形態４５．Ｒ^１５がＣＨ_２ＣＯＯＨである、実施形態４１に記載の方法。

【0231】

実施形態４６．前記化合物が、（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンである、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法。

【0232】

実施形態４７．前記化合物が、（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸ナトリウムである、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法。

【0233】

実施形態４８．前記チェックポイント阻害剤を前記投与することが静脈内のものである、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の方法。

【0234】

実施形態４９．前記チェックポイント阻害剤を前記投与すること経口のものである、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の方法。

【0235】

実施形態５０．前記チェックポイント阻害剤が細胞表面チェックポイント阻害剤である、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0236】

実施形態５１．前記チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４阻害剤である、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0237】

実施形態５２．前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－１阻害剤である、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0238】

実施形態５３．前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１阻害剤である、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0239】

実施形態５４．前記チェックポイント阻害剤が細胞内チェックポイント阻害剤である、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0240】

実施形態５５．前記チェックポイント阻害剤がサイトカイン誘導性ＳＨ２含有タンパク質（ＣＩＳＨ）である、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0241】

実施形態５６．前記チェックポイント阻害剤がニボルマブである、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0242】

実施形態５７．前記チェックポイント阻害剤がペムブロリズマブである、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0243】

実施形態５８．前記チェックポイント阻害剤がイピリムマブである、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0244】

実施形態５９．前記チェックポイント阻害剤がアテゾリズマブである、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0245】

実施形態６０．前記チェックポイント阻害剤の前記治療有効量が約１００ｍｇ～約１，０００ｍｇである、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の方法。

【0246】

実施形態６１．前記チェックポイント阻害剤の前記治療有効量が約２４０ｍｇである、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の方法。

【0247】

実施形態６２．前記チェックポイント阻害剤の前記治療有効量が約４８０ｍｇである、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の方法。

【0248】

実施形態６３．前記チェックポイント阻害剤の前記治療有効量が約２ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇである、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の方法。

【0249】

実施形態６４．前記チェックポイント阻害剤の前記治療有効量が約２ｍｇ／ｋｇである、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の方法。

【0250】

実施形態６５．前記チェックポイント阻害剤の前記治療有効量が約３ｍｇ／ｋｇである、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の方法。

【0251】

実施形態６６．前記チェックポイント阻害剤の前記治療有効量が約１０ｍｇ／ｋｇである、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の方法。

【0252】

実施形態６７．前記チェックポイント阻害剤が３０分間にわたって投与される、実施形態１～６６のいずれか１つに記載の方法。

【0253】

実施形態６８．前記チェックポイント阻害剤が６０分間にわたって投与される、実施形態１～６６のいずれか１つに記載の方法。

【0254】

実施形態６９．前記チェックポイント阻害剤が、２週間毎に１回投与される、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の方法。

【0255】

実施形態７０．前記チェックポイント阻害剤を前記投与することが、４週間毎に１回行われる、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の方法。

【0256】

実施形態７１．前記化合物を前記投与することが、２８日サイクルのうち２１日間連続して行われる、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の方法。

【0257】

実施形態７２．前記チェックポイント阻害剤を前記投与することが、２８日サイクルの１日目および１５日目に行われる、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の方法。

【図1】

【国際調査報告】