特表 2024-527528 満腹感を誘導する、及び代謝障害を治療するための方法及びキット

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-25

(54)【発明の名称】満腹感を誘導する、及び代謝障害を治療するための方法及びキット

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20240718BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20240718BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20240718BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240718BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 38/17 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 38/16 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240718BHJP

   C07K 14/605 20060101ALN20240718BHJP

   C07K 14/62 20060101ALN20240718BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06 ZNA

A61K9/20

A61K9/70

A61K9/08

A61K47/42

A61K47/26

A61K47/36

A61K47/32

A61K47/14

A61K47/18

A61P3/04

A61P3/10

A61P1/16

A61P13/12

A61P27/02

A61P25/00

A61K38/17

A61K38/16

A61K9/48

A61P43/00 121

C07K14/605

C07K14/62

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023579276

(86)(22)【出願日】2022-06-24

(85)【翻訳文提出日】2024-01-17

(86)【国際出願番号】 US2022034836

(87)【国際公開番号】W WO2022272019

(87)【国際公開日】2022-12-29

(31)【優先権主張番号】63/214,382

(32)【優先日】2021-06-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

(71)【出願人】

【識別番号】520231809

【氏名又は名称】ギラ セラピューティクス インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＩＬＡ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】230118913

【弁護士】

【氏名又は名称】杉村 光嗣

(74)【代理人】

【識別番号】100167623

【弁理士】

【氏名又は名称】塚中 哲雄

(72)【発明者】

【氏名】トーマス バシチェック

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA36

4C076AA56

4C076AA71

4C076BB02

4C076BB11

4C076CC21

4C076DD38

4C076DD45

4C076DD51

4C076EE06

4C076EE16

4C076EE36

4C076EE38

4C076EE41

4C076EE42

4C084AA03

4C084AA20

4C084BA01

4C084DB34

4C084MA02

4C084MA17

4C084MA34

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA52

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA06

4C084ZC35

4H045AA10

4H045AA30

4H045CA40

4H045DA37

4H045EA20

4H045EA21

4H045EA27

(57)【要約】

本発明は、満腹感を誘導する、ならびに代謝障害、糖尿病、肥満、及び肥満関連状態の治療のための方法及びキットを提供する。本明細書に記載の方法及びキットは、満腹感を誘導する、またはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、及び肥満関連障害の治療のための代謝ホルモン及びＧＬＰ－１受容体アゴニストの投与を含む。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

満腹感を誘導する、またはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、肥満関連障害、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、心血管疾患（ＣＶＤ）、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）、網膜症、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、及び神経障害から選択される状態を治療する方法であって、前記方法が、表１、２、３、４、５、６、７または８のいずれか１つのグルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ ＲＡ）治療レジメン下で、２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンを対象に局所的舌投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

表２のＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象に２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンを局所的舌投与することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

表３のＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象に２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンを局所的舌投与することを含む、請求項１～２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項4】

表４のＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象に２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンを局所的舌投与することを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

表５のＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象に２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンを局所的舌投与することを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

表６のＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象に２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンを局所的舌投与することを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

表７のＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象に２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンを局所的舌投与することを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

表８のＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象に２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンを局所的舌投与することを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記代謝ホルモンが、前記対象のＹ２受容体を標的とする、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記Ｙ２受容体が前記対象の舌に関連している、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記代謝ホルモンの前記局所的舌投与が、前記対象の血液及び／または血漿中の前記代謝ホルモンのレベルの変化を実質的にもたらさない、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記代謝ホルモンが、ＰＹＹ、ＰＹＹ（３－３６）、レプチン、オキシントモジュリン（ＯＸＭ）、コレシストキニン（ＣＣＫ）、インスリン、アミリン、胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、グルカゴン、その類似体、バリアント、または生物学的に活性な断片である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

２．５μｇ、１０μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ、または２５０μｇの前記代謝ホルモンが投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記代謝ホルモンが、経口溶解錠（ＯＤＴ）、ロゼンジ剤、フィルム、またはスプレーとして製剤化される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記ＯＤＴが、約１％～６％ｗ／ｖの濃度で部分的に加水分解されたゼラチン、マンニトール、加水分解デキストラン、アルギン酸塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アカシア、アスパルテーム、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、フェニルアラニン、水、またはそれらの組み合わせを含む急速溶解形態である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

ＧＬＰ－１関連副作用を低減する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記ＧＬＰ－１関連副作用が、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、便秘、膵炎、糖尿病性網膜合併症、低血糖、急性腎障害、過敏症、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、錠剤、ゲルカプセル、または液体として製剤化される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

満腹感を誘導する、またはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、肥満関連障害、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、ＰＣＯＳ、ＣＶＤ、ＯＳＡ、網膜症、ＰＶＤ、ＰＡＤ、及び神経障害から選択される状態を治療する方法であって、表９の全身性ＧＬＰ－１ ＲＡ用量漸増レジメンを完了した対象に２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンを局所的舌投与することを含む、前記方法。

【請求項20】

満腹感を誘導する、またはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、肥満関連障害、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、ＰＣＯＳ、ＣＶＤ、ＯＳＡ、網膜症、ＰＶＤ、ＰＡＤ、及び神経障害から選択される状態を治療する方法であって、以下のＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン：
（ａ）前記ＧＬＰ－１ ＲＡが即時放出用に製剤化されたエキセナチドであり、前記治療レジメンがｎ＊５μｇのエキセナチド（ｎの値は１～２である）を全身投与することを含む；
（ｂ）前記ＧＬＰ－１ ＲＡが徐放性放出用に製剤化されたエキセナチドであり、前記治療レジメンがｎ＊２ｍｇのエキセナチド（ｎの値は１である）を全身投与することを含む；
（ｃ）前記ＧＬＰ－１ ＲＡがリキシセナチドであり、前記治療レジメンがｎ＊１０μｇのリキシセナチド（ｎの値は１～２である）を全身投与することを含む；
（ｄ）前記ＧＬＰ－１ ＲＡがリラグルチドであり、前記治療レジメンがｎ＊６００μｇのリラグルチド（ｎの値は１～１０である）を全身投与することを含む；
（ｅ）前記ＧＬＰ－１ ＲＡがセマグルチドであり、前記治療レジメンがｎ＊２５０μｇのセマグルチド（ｎの値は１～１００である）を全身投与することを含む；
（ｆ）前記ＧＬＰ－１ ＲＡがデュラグルチドであり、前記治療レジメンがｎ＊７５０μｇのデュラグルチド（ｎの値は１～１０である）を全身投与することを含む；
（ｇ）前記ＧＬＰ－１ ＲＡがチルゼパチドであり、治療レジメンＡがｎ＊４ｍｇ、ｎ＊８ｍｇ、またはｎ＊１２ｍｇを全身投与することを含み、治療レジメンＢがｎ＊２．５ｍｇ、ｎ＊５ｍｇ、ｎ＊１０ｍｇ、またはｎ＊１５ｍｇのチルゼパチドを全身投与することを含む（ｎの値は１～１０である）；
である前記ＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象に２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンを局所的舌投与することを含む、前記方法。

【請求項21】

（ａ）前記ＧＬＰ－１ ＲＡがセマグルチドであり、前記治療レジメンがｎ＊１．７μｇのセマグルチド（ｎの値は１～１０である）を全身投与することを含むか、または
（ｂ）前記ＧＬＰ－１ ＲＡがセマグルチドであり、前記治療レジメンがｎ＊２．４μｇのセマグルチド（ｎの値は１～１０である）を全身投与することを含む、
請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

対象において満腹感を誘導する、またはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、肥満関連障害、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、ＰＣＯＳ、ＣＶＤ、ＯＳＡ、網膜症、ＰＶＤ、ＰＡＤ、及び神経障害から選択される状態を治療する方法であって、
（ａ）表９の第１の投薬レジメンを受けている前記対象への１０％～９０％のＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与と、
（ｂ）２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンの局所的舌投与と、
を含む、前記方法。

【請求項23】

（ａ）表９の第２の投薬レジメンを受けている前記対象への１０％～９０％のＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与と、
（ｂ）２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンの局所的舌投与と、
を含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

（ａ）表９の第３の投薬レジメンを受けている前記対象への１０％～９０％のＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与と、
（ｂ）２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンの局所的舌投与と、
を含む、請求項２２～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

（ａ）表９の第４の投薬レジメンを受けている前記対象への１０％～９０％のＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与と、
（ｂ）２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンの局所的舌投与と、
を含む、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

（ａ）表９の第５の投薬レジメンを受けている前記対象への１０％～９０％のＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与と、
（ｂ）２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンの局所的舌投与と、
を含む、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

（ａ）表９の第６の投薬レジメンを受けている前記対象への１０％～９０％のＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与と、
（ｂ）２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンの局所的舌投与と、
を含む、請求項２２～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

（ａ）表９の第７の投薬レジメンを受けている前記対象への１０％～９０％のＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与と、
（ｂ）２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンの局所的舌投与と、
を含む、請求項２２～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

（ａ）表９の第８の投薬レジメンを受けている前記対象への１０％～９０％のＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与と、
（ｂ）２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンの局所的舌投与と、
を含む、請求項２２～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

２．５μｇ～２５０μｇの用量での局所的舌投与用に製剤化された代謝ホルモンと、全身投与用に製剤化されたＧＬＰ－１ ＲＡの用量とを含む、キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願はＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。２０２２年６月２２日に作成されたＡＳＣＩＩコピーの名称は５１５４７－００７ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿６＿２２＿２２＿ＳＴ２５であり、サイズは２４，４７６バイトである。

【背景技術】

【0002】

肥満の有病率は、世界中で増加し続けている。しかしながら、肥満及び他の代謝関連障害に対する有効な長期の非侵襲的治療は依然として不足している。既存の治療薬による満腹感の誘導、ならびにメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、及び肥満関連障害の治療では、好適な治療効果が得られないことが多い。したがって、新たな治療が必要とされている。

【発明の概要】

【0003】

本発明は、満腹感を誘導する、ならびに代謝障害、糖尿病、肥満、肥満関連状態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝疾患、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、心血管疾患（ＣＶＤ）、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）、網膜症、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、及び神経障害（例えば、糖尿病性神経障害）の治療のための方法及びキットを提供する。本明細書に記載の方法は、満腹感の誘導、ならびにメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、及び肥満関連障害の治療を増強する代謝ホルモン及びグルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ ＲＡ）の併用投与を含む。

【0004】

一態様では、本発明は、満腹感を誘導する、またはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、肥満関連障害、ＮＡＳＨ、脂肪肝疾患、ＣＫＤ、ＰＣＯＳ、ＣＶＤ、ＯＳＡ、網膜症、ＰＶＤ、ＰＡＤ、及び神経障害（例えば、糖尿病性神経障害）から選択される状態を治療する方法を特徴とし、該方法は、表１、２、３、４、５、６、７または８のいずれか１つのＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象に２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、約１０μｇ～約１ｍｇ、例えば、約２５μｇ～約２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンを局所的舌投与するステップを含む。

【0005】

いくつかの実施形態では、本方法は、表２のＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象に２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンを局所的舌投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、表３のＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象に２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンを局所的舌投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、表４のＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象に２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンを局所的舌投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、表５のＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象に２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンを局所的舌投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、表６のＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象に２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンを局所的舌投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、表７のＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象に２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンを局所的舌投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、表８のＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象に２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンを局所的舌投与することを含む。

【0006】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは対象のＹ２受容体を標的とする。いくつかの実施形態では、Ｙ２受容体は対象の舌に関連している。

【0007】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、ＰＹＹ（３－３６）、レプチン、オキシントモジュリン（ＯＸＭ）、コレシストキニン（ＣＣＫ）、インスリン、アミリン、胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、グルカゴン、または上記のいずれかの類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、２．５μｇ、１０μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ、または２５０μｇの代謝ホルモンが投与される。いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、経口溶解錠（ＯＤＴ）、ロゼンジ剤、フィルム、またはスプレーとして製剤化される。いくつかの実施形態では、ＯＤＴは、約１％～６％ｗ／ｖの濃度で部分的に加水分解されたゼラチン、マンニトール、加水分解デキストラン、アルギン酸塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アカシア、アスパルテーム、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、フェニルアラニン、水、またはそれらの組み合わせを含む急速溶解形態である。いくつかの実施形態では、方法は、ＧＬＰ－１関連副作用を低減する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１関連副作用は、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、便秘、膵炎、糖尿病性網膜合併症、低血糖、急性腎障害、過敏症、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、錠剤、ゲルカプセル、または液体として製剤化される。

【0008】

別の態様では、本発明は、表９の全身性ＧＬＰ－１ ＲＡ用量漸増レジメンを完了した対象への２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンの局所的舌投与を含む、満腹感を誘導する、またはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、肥満関連障害、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、ＰＣＯＳ、ＣＶＤ、ＯＳＡ、網膜症、ＰＶＤ、ＰＡＤ、及び神経障害から選択される状態を治療する方法を特徴とする。

【0009】

別の態様では、本発明は、以下のＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン：該ＧＬＰ－１ ＲＡが即時放出用に製剤化されたエキセナチドであり、該治療レジメンがｎ＊５μｇのエキセナチド（ｎの値は１～２である）を全身投与することを含むか、該ＧＬＰ－１ ＲＡが徐放性放出用に製剤化されたエキセナチドであり、該治療レジメンがｎ＊２ｍｇのエキセナチド（ｎの値は１である）を全身投与することを含むか、該ＧＬＰ－１ ＲＡがリキシセナチドであり、該治療レジメンがｎ＊１０μｇのリキシセナチド（ｎの値は１～２である）を全身投与することを含むか、該ＧＬＰ－１ ＲＡがリラグルチドであり、該治療レジメンがｎ＊６００μｇのリラグルチド（ｎの値は１～１０である）を全身投与することを含むか、該ＧＬＰ－１ ＲＡがセマグルチドであり、該治療レジメンがｎ＊２５０μｇのセマグルチド（ｎの値は１～１００である）を全身投与することを含むか、該ＧＬＰ－１ ＲＡがデュラグルチドであり、該治療レジメンがｎ＊７５０μｇのデュラグルチド（ｎの値は１～１０である）を全身投与することを含むか、該ＧＬＰ－１ ＲＡがチルゼパチドであり、チルゼパチド治療レジメンＡがｎ＊４ｍｇ（ｎの値は１～１０である）を全身投与することを含むか、または該ＧＬＰ－１ ＲＡがチルゼパチドであり、チルゼパチド治療レジメンＢがｎ＊２．５ｍｇ（ｎの値は１～１０である）を全身投与することを含む、該ＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメン下で、対象への２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンの局所的舌投与を含む、満腹感を誘導する、またはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、肥満関連障害、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、ＰＣＯＳ、ＣＶＤ、ＯＳＡ、網膜症、ＰＶＤ、ＰＡＤ、及び神経障害から選択される状態を治療する方法を特徴とする。

【0010】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡはセマグルチドであり、該治療レジメンはｎ＊１．７μｇのセマグルチド（ｎの値は１～１０である）を全身投与することを含むか、またはＧＬＰ－１ ＲＡはセマグルチドであり、該治療レジメンはｎ＊２．４μｇのセマグルチド（ｎの値は１～１０である）を全身投与することを含む。

【0011】

別の態様では、本発明は、表９の第１の投薬レジメンを受ける対象への１０％～９０％のＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与と、対象の口への２．５μｇ～２５０μｇの用量の代謝ホルモンの局所的舌投与とを含む、対象において満腹感を誘導する、またはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、肥満関連障害、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、ＰＣＯＳ、ＣＶＤ、ＯＳＡ、網膜症、ＰＶＤ、ＰＡＤ、及び神経障害から選択される状態を治療する方法を特徴とする。

【0012】

いくつかの実施形態では、本方法は、表９の第２の投薬レジメンを受ける対象への１０％～９０％のＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与と、２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンの局所的舌投与とを含む。

【0013】

いくつかの実施形態では、本方法は、表９の第３の投薬レジメンを受ける対象への１０％～９０％のＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与と、２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンの局所的舌投与とを含む。

【0014】

いくつかの実施形態では、本方法は、表９の第４の投薬レジメンを受ける対象への１０％～９０％のＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与と、２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンの局所的舌投与とを含む。

【0015】

いくつかの実施形態では、本方法は、表９の第５の投薬レジメンを受ける対象への１０％～９０％のＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与と、２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンの局所的舌投与とを含む。

【0016】

いくつかの実施形態では、本方法は、表９の第６の投薬レジメンを受ける対象への１０％～９０％のＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与と、２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンの局所的舌投与とを含む。

【0017】

いくつかの実施形態では、本方法は、表９の第７の投薬レジメンを受ける対象への１０％～９０％のＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与と、２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンの局所的舌投与とを含む。

【0018】

いくつかの実施形態では、本方法は、表９の第８の投薬レジメンを受ける対象への１０％～９０％のＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与と、２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の代謝ホルモンの局所的舌投与とを含む。

【0019】

別の態様では、本発明は、２．５μｇ～２．５ｍｇの用量（例えば、１μｇ～１ｍｇ、例えば、１０μｇ～１ｍｇ、例えば、２．５μｇ～２５０μｇ、例えば、２５μｇ～２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）での局所的舌投与用に製剤化された代謝ホルモンと、全身投与用に製剤化されたＧＬＰ－１ ＲＡの用量（例えば、表１～９のいずれか１つに記載される）とを含むキットを特徴とする。

【0020】

定義
本発明の理解を促進するために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書で定義される用語は、本発明に関連する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの用語は、単数の実体のみを指すことを意図するものではなく、例示のために具体例が使用され得る一般的な部類を含むことを意図するものである。本明細書における用語は、本発明の特定の実施形態を説明するために使用されるが、それらの使用は、特許請求の範囲に概説される場合を除いて、本発明を限定しない。

【0021】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は記載されている値から１０％以内で上回る、または下回る値を指す。

【0022】

本明細書で使用される場合、ある範囲の値で提供される任意の値は、上限と下限の両方、及び上限と下限内に含まれる任意の値を含む。

【0023】

「有効成分」という用語は、本明細書で使用される場合、対象に投与された場合に生物学的応答を誘導する代謝ホルモン、ＧＬＰ－１ ＲＡ、それらの類似体、バリアント、または代謝ホルモンの生物学的に活性な断片を指す。

【0024】

「結合する（ｂｉｎｄ）」、「結合する（ｂｉｎｄｓ）」、または「結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）」という用語は、代謝ホルモンまたはその一部とＹ２受容体との間の化学結合（例えば、イオン性、共有結合性、または疎水性）または他の化学的もしくは物理的引力を介した、代謝ホルモンまたは代謝ホルモンの一部とＹ２受容体との間の会合を指し、代謝ホルモンとＹ受容体との間の会合によって生物学的応答が誘導される。例えば、Ｄｏｏｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．１６：１３８９－１３９４，１９９５を参照のこと。

【0025】

本明細書で使用される場合、本発明による任意の組成物に関して「徐放性放出」という用語は、投与から１０週間以内の組成物の全部または一部の放出を指す。徐放性放出用に製剤化された組成物は、１つ以上の放出段階で有効成分を放出し得る。

【0026】

本明細書で使用される場合、本発明による任意の組成物に関して「即時放出」という用語は、調節された放出ではなく、投与から６０分以内に組成物の全部または一部を放出する放出を指す。

【0027】

本明細書で使用される場合、「局所的」または「局所投与」とは、全身的効果ではなく局所的効果を目的とした身体の特定の部位への投与を意味する。「局所的」または「局所投与」という用語またはその変形は、対象の血液中の有効成分のレベルに実質的な変化を伴わない、本明細書に記載の任意の有効成分の投与を指す。

【0028】

「代謝障害」という用語は、本明細書で使用される場合、代謝系の機能または制御の異常に関連する、及び／またはその結果として生じるヒトまたは動物の状態または疾患（例えば、肥満、糖尿病、脂肪肝疾患、ＮＡＳＨ、ＰＣＯＳ、血糖値の上昇、ＣＫＤ、ＣＶＤ、ＯＳＡ、網膜症、ＰＶＤ、ＰＡＤ、及び／または神経障害（例えば、糖尿病性神経障害））を指す。「障害」という用語は、一般に、正常な身体構造及び機能の破壊、または内部因子もしくは外部因子に対する病態生理学的応答を指す。

【0029】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、対象からの試料（複数可）の当該技術分野において既知の臨床検査（複数可）を用いて、または用いずに、資格のある専門家（例えば、医師または上級看護師）によって判断されたときに、疾患または状態を患っているか、またはそのリスクがあるヒトまたは非ヒト動物（例えば、哺乳動物）を表す。

【0030】

本明細書で使用される場合、「全身投与」という用語は、１つ以上の有効成分、その類似体またはバリアントの血液または血漿レベルを検出限界を超えて増加させる、本発明による任意の組成物の送達を指す。

【0031】

「治療用量」という用語は、本明細書で使用される場合、薬学的有効成分が、疾患、障害、または状態に関連する症状を治療、改善、または低減することができる用量を指す。

【0032】

本明細書で使用される場合、「治療レジメン」という用語は、本明細書に記載の疾患または状態のいずれかの治療または予防のために対象によって摂取される本明細書に記載の任意の組成物の少なくとも用量、頻度、及び期間を指す。

【0033】

本明細書で使用される場合、「標的とする」という用語は、化学結合または他の化学的もしくは物理的相互作用を介した、本発明の任意の組成物の有効成分（例えば、代謝ホルモンまたはＧＬＰ－１ ＲＡ）または有効成分の一部と対象の受容体との間の会合を指し、会合によって生物学的応答が誘導される。

【0034】

本明細書で使用される場合、「局所的舌投与」、「局所的舌側」という用語、またはそれらの変形は、対象の血液中の代謝ホルモンのレベルに実質的な変化を伴わない（例えば、実質的に全身曝露を伴わない）対象の口及び／または舌の上皮への代謝ホルモンの局所投与を指す。

【発明を実施するための形態】

【0035】

概して、本発明は、満腹感を誘導する、ならびにメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、及び肥満関連障害などの代謝に影響を与える状態を治療するための方法及びキットを特徴とする。本発明は、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ ＲＡ）と、代謝ホルモン、例えばペプチドＹＹ（ＰＹＹ）との投与の間の相乗効果の驚くべき発見に一部基づいている。本発明はまた、ＧＬＰ－１ ＲＡの治療レジメンを以前に実施されたが、その後の代謝ホルモンによる治療、または代謝ホルモン及びＧＬＰ－１ ＲＡを含む併用療法から恩恵を受けるであろう対象の治療のための方法及びキットを提供する。本明細書において企図される方法及びキットは、以下により詳細に記載される。

【0036】

満腹感を誘導する、ならびに代謝障害及びそれに関連する状態を治療するための組成物
ＧＬＰ－１ ＲＡ組成物
本明細書に記載の方法は、ＧＬＰ－１ ＲＡ、またはその生物学的に活性な断片、バリアント、もしくは類似体を含む組成物を全身投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡは、満腹感を誘導する、及び／または本明細書に記載の適応症のいずれかを治療するための承認された治療薬である。

【0037】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡはエキセナチドであり、これは配列番号１に記載の配列を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、エキセナチドは即時放出（ＩＲ）用に製剤化される。いくつかの実施形態では、エキセナチドは徐放性放出（ＥＲ）用に製剤化される。

【0038】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡはリキシセナチドであり、これは配列番号２に記載の配列を有するポリペプチドを含む。

【0039】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡはリラグルチドであり、これは配列番号３に記載の配列を有するポリペプチドを含み、２０位のリジンに結合しているグルタミン酸スペーサーに結合したパルミチン酸部分を有する。

【0040】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡはセマグルチドであり、これは配列番号４に記載の配列を有するポリペプチドを含み、２位にα－アミノイソ酪酸、２０位にステアリン二酸でアシル化されたリジン誘導体を有する。

【0041】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡはデュラグルチドであり、これは配列番号５に記載の配列を有するポリペプチドを含む。

【0042】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡはチルゼパチドであり、これは配列番号６に記載の配列を有し、２位及び１３位にα－アミノイソ酪酸、ならびに２０位にグルタミン酸リンカーを介して結合したＣ２０脂肪二酸を含む修飾リジンを有するポリペプチドを含む。

【0043】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡは、ＧＬＰ－１、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号１７に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１は、配列番号１７に記載の配列を有する。

【0044】

本明細書に記載のＧＬＰ－１ ＲＡ（例えば、リキシセナチド、リラグルチド、セマグルチド、デュラグルチド、またはチルゼパチド）の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、プロピレングリコール、ソルビン酸カリウム、Ｌ－アルギニン、エデト酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、及びポリソルベート２０）を含み得る。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、Ｌ－アルギニンは約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、ソルビン酸カリウムは約２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、エデト酸二ナトリウムは約１．２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、リン酸ナトリウム一塩基二水和物は約７．８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、ポリソルベートは約５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。さらに、本明細書に記載の組成物は、プロピレングリコールなどの共溶媒安定剤または他の好適な共溶媒安定剤（例えば、ＰＥＧ２００及び４００などの低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、及びエタノールを含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、Ｌ－アルギニンなどのアミノ酸安定剤または他の好適なアミノ酸安定剤（例えば、アラニン、アスパラギン酸、グリシン、リジン、プロリン、またはメチオニン）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ソルビン酸カリウムなどの防腐剤または他の好適な防腐剤（例えば、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、クエン酸、クロロブタノール、ｍ－クレゾール、グルタチオン、メチオニン、メチルパラベン、プロピルパラベン、亜硫酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸エステル（ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル）、ホウ酸及びホウ酸塩、ソルビン酸及びカリウムを除く他のソルビン酸塩、ならびにフェノール類）を含むことができる。本明細書に記載の組成物は、酸化防止剤、例えばエデト酸二ナトリウムまたは別の好適な酸化防止剤（例えば、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、及びブチルヒドロキシトルエン）を含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、緩衝液（例えば、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クエン酸塩－リン酸塩、グリシン、ＨＥＰＥＳ、ヒスチジン、マレイン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、及びトリエタノールアミン（Ｔｒｉｓ））を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、界面活性剤、例えば、ポリソルベート２０または他の好適な界面活性剤（例えば、ポロキサマー１８８／４０７、ポリソルベート４０もしくは８０、またはラウリル硫酸ナトリウム）を含むことができる。

【0045】

ＧＬＰ－１ ＲＡの投与経路
ＧＬＰ－１ ＲＡを含む本発明の組成物は、ＧＬＰ－１ ＲＡを全身に送達するように製剤化することができる。組成物は、任意の好適な経路及び投与手段用に製剤化され得る。薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口、直腸、経鼻、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、及び経皮を含む）投与に好適な製剤で使用されるものを含む。製剤は、好都合には、単位剤形で提供することができ、薬学の分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。皮下または経皮投与様式は、本明細書に記載の特定の化合物に特に好適であり得る。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡは、錠剤、ゲルカプセル、または液体として製剤化される。本発明の組成物は、単位剤形であってもよい。そのような形態では、組成物は、適切な量の有効成分（例えば、エキセナチドＩＲ）を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、パッケージされた製剤であり得、パッケージは、別個の量の製剤、例えば、分包剤、カプセル剤、及びバイアルまたはアンプル中の粉末剤を含有する。単位剤形は、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤そのものであってもよく、または適切な数のこれらのパッケージ形態のいずれかであってもよい。これは、単回投与注射形態、例えば注射ペンの形態で提供されてもよい。

【0046】

代謝ホルモン組成物
本明細書に記載の方法は、代謝ホルモン、またはその生物学的に活性な断片、バリアント、もしくは類似体の局所的舌投与を含む。代謝ホルモンは、対象の口腔のＹ２受容体を標的とする（例えば、結合する、会合する、または相互作用する）。いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、対象の舌上で発現されるＹ２受容体を標的とする。いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、ＰＹＹ（３－３６）、レプチン、オキシントモジュリン、コレシストキニン、インスリン、アミリン、胃抑制ペプチド、またはグルカゴンである。

【0047】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、ＰＹＹ、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片である（例えば、（Ｐｒｏ３４）ＰＹＹ、ＰＹＹ類似体ＮＮＣ０１６５－１２７３、ＰＹＹ類似体ＮＮＣ０１６５－１８７５、またはＰＹＹ類似体ＮＮＣ０１６５－１５６２）。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号７に対して少なくとも７０％（例えば、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＰＹＹは配列番号７に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのＰＹＹ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのＰＹＹ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのＰＹＹ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、ＰＹＹバリアントは［Ｐｒｏ３４］ＰＹＹである。いくつかの実施形態では、［Ｐｒｏ３４］ＰＹＹ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号８に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、［Ｐｒｏ３４］ＰＹＹは配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ＰＹＹバリアントはＮＮＣ０６５－１２７３であり、これは３５位にベータ－ホモ－アルギニンを有するＰＹＹ（３－３６）ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＰＹＹバリアントはＮＮＣ０１６５－１８７５である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹバリアントはＮＮＣ０１６５－１５６２である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体またはバリアントは、例えば、Ｌｅａｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６３：９６６０－９６７１，２０２０（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体は、例えば、Ｒａｎｇｗａｌａ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２９：８３７－８４３，２０１９（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているＰＹＹ－抗体（抗体または抗体のＦｃ領域に結合したＰＹＹ）または１つ以上のＰＥＧ部分に結合したＰＹＹである。いくつかの実施形態では、ＰＹＹバリアントまたは類似体は、米国特許第８，２１７，００１号（その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている）に記載されている任意のバリアントである。

【0048】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、ＰＹＹ（３－３６）、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ（３－３６）バリアント、類似体、またはその生物学的に活性な断片は、配列番号９に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ（３－３６）は配列番号９に記載のアミノ酸配列を有する。

【0049】

いくつかの実施形態では、ＰＹＹ（３－３６）バリアント、類似体、またはその生物学的に活性な断片は、Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔ Ｒｅｓ １：３２－３５，１９９８；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｓｕｒｇ．５：１４７－１５２，２００１（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）におけるように、ＰＹＹ（２６－３６）、ＰＹＹ（２５－３６）、ＰＹＹ（２４－３６）、ＰＹＹ（２３－３６）、ＰＹＹ（２２－３６）、ＰＹＹ（２１－３６）、ＰＹＹ（２０－３６）、ＰＹＹ（１９－３６）、ＰＹＹ（１８－３６）、ＰＹＹ（１７－３６）、ＰＹＹ（１６－３６）、ＰＹＹ（１５－３６）、ＰＹＹ（１４－３６）、ＰＹＹ（１３－３６）、ＰＹＹ（１２－３６）、ＰＹＹ（１１－３６）、ＰＹＹ（１０－３６）、ＰＹＹ（９－３６）、ＰＹＹ（８－３６）、ＰＹＹ（７－３６）、ＰＹＹ（６－３６）、ＰＹＹ（５－３６）、またはＰＹＹ（４－３６）である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ（３－３６）バリアント、類似体、またはその断片は、単一点変異、例えば、ＰＹＹ（２５－３６）の単一点変異、例えば［Ｌｙｓ^２５］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２１］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^２８］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^２８］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３１］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｅｕ^３１］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｓｅｒ^３２］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ａｓｎ^３４］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^３５］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）もしくは［Ｐｈｅ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、またはＰＹＹ（２４－３６）の単一点変異、例えば［Ｉｌｅ^２４］ＰＹＹ（２４－３６）もしくは［Ｖａｌ２４］ＰＹＹ（２４－３６）を有する断片であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ（３－３６）バリアント、類似体、またはその生物学的に活性な断片は、二重点変異、例えばＰＹＹ（２５－３６）の二重点変異、例えば［Ｌｙｓ２５，Ｔｈｒ２７］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ２５，Ｐｈｅ２７］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ２５，Ｉｌｅ２８］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ２５，Ｖａｌ２８］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ２５，Ｇｌｎ２９］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｉｌｅ^３０］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｖａｌ^３０］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｉｌｅ^３１］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｌｅｕ^３１］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｓｅｒ^３２］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｌｙｓ^３３］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ａｓｎ^３４］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｌｙｓ^３５］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｔｈｒ^３６］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｐｈｅ^３６］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｉｌｅ^２８］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｖａｌ^２８］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｇｌｎ^２９］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｉｌｅ^３０］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｖａｌ^３０］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｉｌｅ^３１］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｌｅｕ^３１］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｓｅｒ^３２］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｌｙｓ^３３］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ａｓｎ^３４］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｌｙｓ^３５］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｔｈｒ^３６］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｐｈｅ^３６］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｉｌｅ^２８］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｖａｌ^２８］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｇｌｎ^２９］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｉｌｅ^３０］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｖａｌ^３０］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｉｌｅ^３１］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｌｅｕ^３１］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｓｅｒ^３２］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｌｙｓ^３３］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ａｓｎ^３４］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｌｙｓ^３５］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｔｈｒ^３６］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｐｈｅ^３６］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｉｌｅ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｖａｌ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｉｌｅ^３１］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｌｅｕ^３１］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｓｅｒ^３２］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｌｅｕ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ａｓｎ^３４］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｌｅｕ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｔｈｒ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｐｈｅ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０，Ｉｌｅ^３１］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０，Ｌｅｕ^３１］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０，Ｓｅｒ^３２］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０，Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０，Ａｓｎ^３４］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０，Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０，Ｔｈｒ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０，Ｐｈｅ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０，Ｉｌｅ^３１］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０，Ｌｅｕ^３１］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０，Ｓｅｒ^３２］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０，Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０，Ａｓｎ^３４］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０，Ｌｙｓ^３５］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０，Ｔｈｒ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０，Ｐｈｅ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３１，Ｓｅｒ^３２］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３１，Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３１，Ａｓｎ^３４］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３１，Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３１，Ｔｈｒ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｅｕ^３１，Ｐｈｅ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｅｕ^３１，Ｓｅｒ^３２］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３１，Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｅｕ^３１，Ａｓｎ^３４］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｅｕ^３１，Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｅｕ^３１，Ｔｈｒ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｅｕ^３１，Ｐｈｅ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｓｅｒ^３２，Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｓｅｒ^３２，Ａｓｎ^３４］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｓｅｒ^３２，Ｌｙｓ^３５］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｓｅｒ^３２，Ｔｈｒ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｓｅｒ^３２，Ｐｈｅ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^３３，Ａｓｎ^３４］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^３３，Ｌｙｓ^３５］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^３３，Ｔｈｒ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^３３，Ｐｈｅ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ａｓｎ^３４，Ｌｙｓ^３５］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ａｓｎ^３４，Ｔｈｒ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ａｓｎ^３４，Ｐｈｅ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^３５，Ｔｈｒ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、または［Ｌｙｓ^３５，Ｐｈｅ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）を有する断片であり得る。

【0050】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのＰＹＹ（３－３６）、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのＰＹＹ（３－３６）の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのＰＹＹ（３－３６）の局所的舌投与を含む。

【0051】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、レプチン、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、レプチン類似体は、Ｐｅｔｅｒｓ Ｊ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４８（６）：２８７８－８５，２００７（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）におけるようにレプチン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、レプチン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号１０に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、レプチンは、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、レプチンの類似体は、組換え類似体メトレレプチン（ＭＹＡＬＥＰＴ（登録商標））であり、配列番号１８に記載の配列を有するポリペプチドを含み、アミノ酸残基９７及び１４７を連結するジスルフィド架橋を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのレプチン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのレプチン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのレプチン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。

【0052】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、ＯＸＭ、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、ＯＸＭ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号１１に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＯＸＭは、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ＯＸＭの類似体は、Ｌｉｕ，Ｙ－Ｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．，２０１０，３４（１２）：１７１５－２５（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される、長時間作用効果のために合成された合成類似体ＯＸＭ６４２１である。いくつかの実施形態では、ＯＸＭの類似体は、Ｂｉａｎｃｈｉ，Ｅ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，２１（２２）：７０６４－７３（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される、高分子量ＰＥＧ分子で官能化された長時間作用性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）－ＯＸＭである。いくつかの実施形態では、ＯＸＭの類似体は、Ｓｃｏｔｔ，Ｒ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２０１８，１０４：７０－７７（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される、持続放出性類似体ＯＸ－ＳＲである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのＯＸＭ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのＯＸＭ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのＯＸＭ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。

【0053】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、ＣＣＫ、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、ＣＣＫ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号１２に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＣＣＫは、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ＣＣＫの類似体は、Ｓｐｅｒｔｉ Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．，５４：１１－１６，１９９４（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるセルレインである。いくつかの実施形態では、ＣＣＫの類似体は、Ｍｏｓｓｎｅｒ，Ｚ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，２９：５９－６４，１９９１（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される合成類似体Ｔｈｒ２８ＮｌＥ３１ＣＣＫ２５－３３（ＣＣＫ９）である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのＣＣＫ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのＣＣＫ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのＣＣＫ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。

【0054】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、インスリン、またはその類似体（例えば、インスリンアスパルト（ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標））、インスリングラルギン（ＬＡＮＴＵＳ（登録商標））、インスリンリスプロ（ＬＹＵＭＪＥＶ（商標））、インスリングルリジン（ＡＰＩＤＲＡ（登録商標））、またはインスリンデテミル（ＬＥＶＥＭＩＲ（登録商標））、インスリンデグルデク（ＴＲＥＳＩＢＡ（登録商標））、ＮＰＨインスリン（ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）ＮまたはＮＯＶＯＬＩＮ（登録商標）Ｎ）、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、インスリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号１３に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、インスリンは、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、インスリンの類似体はインスリンアスパルト（ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標））であり、配列番号１９に記載の配列を有するＡ鎖と配列番号２０に記載の配列を有するＢ鎖とを有する。いくつかの実施形態では、インスリンの類似体はインスリングラルギン（ＬＡＮＴＵＳ（登録商標））であり、配列番号２１に記載の配列を有するＡ鎖と、配列番号２２に記載の配列を有するＢ鎖とを有する。いくつかの実施形態では、インスリンの類似体はインスリンリスプロ（ＬＹＵＭＪＥＶ（商標））であり、配列番号２３に記載の配列を有するＡ鎖と、配列番号２４に記載の配列を有するＢ鎖とを有する。いくつかの実施形態では、インスリンの類似体はインスリングルリジン（ＡＰＩＤＲＡ（登録商標））であり、配列番号２５に記載の配列を有するＡ鎖と、配列番号２６に記載の配列を有するＢ鎖とを有する。いくつかの実施形態では、インスリンの類似体はインスリンデテミル（ＬＥＶＥＭＩＲ（登録商標））であり、配列番号２７に記載の配列を有するＡ鎖と、配列番号２８に記載の配列を有するＢ鎖とを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのインスリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのインスリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのインスリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。

【0055】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、アミリン、またはその類似体（例えば、プラムリンタイド（ＳＹＭＬＩＮ（登録商標）））、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、アミリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号１４に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、アミリンは、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、アミリンの類似体はプラムリンタイド（ＳＹＭＬＩＮ（登録商標））であり、これは配列番号２９に記載の配列を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのアミリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのアミリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのアミリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。

【0056】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、ＧＩＰ、またはその類似体（例えば、Ｄ－ＧＩＰ_１－３０、Ｎ－ＡｃＧＩＰ（ＬｙｓＰＡＬ１６、またはＮ－ＡｃＧＩＰ（ＬｙｓＰＡＬ３７）、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号１５に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＧＩＰは、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ＧＩＰの類似体は、Ｓｅｋａｒ Ｒ．，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１６，３２６：２７９－３４１（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるＤ－ＧＩＰ_１－３０、Ｎ－ＡｃＧＩＰ（ＬｙｓＰＡＬ１６、またはＮ－ＡｃＧＩＰ（ＬｙｓＰＡＬ３７）である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのＧＩＰの局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのＧＩＰの局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのＧＩＰの局所的舌投与を含む。

【0057】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、グルカゴン、またはその類似体（例えば、ダシグルカゴン（ＺＥＧＡＬＯＧＵＥ（登録商標））、ＡＢ－Ｇ０２３、またはＨＭ１５１３６）、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、グルカゴン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号１６に対して少なくとも７０％（例えば、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴンは、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴンの類似体はダシグルカゴン（ＺＥＧＡＬＯＧＵＥ（登録商標））であり、これは配列番号３０に記載の配列を有し、１６位にα‐アミノイソ酪酸を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、グルカゴンの類似体はＡＢ－Ｇ０２３、溶解安定性の可溶性グルカゴン類似体である。いくつかの実施形態では、グルカゴンの類似体は、ＨＭ１５１３６、非ペプチジル可撓性リンカーを介してヒト免疫グロブリンの定常領域と化学的に結合した長時間作用性グルカゴン類似体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのグルカゴン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのグルカゴン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのグルカゴン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。

【0058】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、口腔への送達に適合される（例えば、口腔内、口腔粘膜、経粘膜、局所的舌側、うがい薬、洗口剤、歯肉液剤、口腔粘膜液剤及び口腔粘膜懸濁剤、半固形口腔粘膜製剤（例えば、歯肉ゲル剤、歯肉ペースト剤、口腔粘膜ゲル剤、口腔粘膜ペースト剤を含む）、口腔粘膜ドロップ、口腔粘膜スプレー及び舌下スプレー（口腔咽頭スプレーを含む））、乾燥粉末スプレー、ロゼンジ剤及びパスティル、圧縮ロゼンジ剤、舌下錠及びバッカル錠、口腔粘膜カプセル、粘膜付着性製剤））。例えば、Ｏｒｏｍｕｃｏｓａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，（Ｐｈ Ｅｕｒ ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８０７）を参照のこと。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の代謝ホルモンは、口腔内（例えば、舌上）で発現されるＹ２受容体に結合するように適合される。

【0059】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、ロゼンジ剤、フィルム、スプレー、または経口溶解錠（ＯＤＴ）として製剤化される。いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、対象の舌で急速に溶解する製剤を使用してＯＤＴとして製剤化される。例えば、製剤は、約１％～６％ｗ／ｖ（例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、または約６％）の濃度で部分的に加水分解されたゼラチン、マンニトール、加水分解デキストラン、アルギン酸塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アカシア、アスパルテーム、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、フェニルアラニン、水、またはそれらの組み合わせを有し得る。いくつかの実施形態では、ＯＤＴは、米国特許第４，３０５，５０２号、同第４，３７１，５１６号、及び同第５，７３８，８７５号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）におけるようにＺＹＤＩＳ（登録商標）製剤を使用して製剤化される。

【0060】

いくつかの実施形態では、組成物は、代謝ホルモン（例えば、ＰＹＹ（３－３６））が粘膜と接触する時間を増加させる（例えば、粘性増強、カプセル化、及び制御放出）賦形剤を含む。理論に束縛されるものではないが、医薬製剤と粘膜の接触時間が増加すると、代謝ホルモンの舌上のその受容体への結合が増加すると考えられる。粘性増強に好適な賦形剤としては、レオロジー調整剤が挙げられ、これはまた、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘膜付着剤であってもよい。口腔内での代謝ホルモンの放出調節に好適な賦形剤としては、粘膜付着性透過促進剤、例えば、２３－ラウリルエーテル、アプロチニン、アゾン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、及びラウリン酸が挙げられる。バッカルまたは口腔内送達に使用される他の好適な粘膜付着性ポリマーとしては、アガロース、キトサン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ガム（例えば、グアー、ハケア、キサンタン、ジェラン、カラギーナン、ペクチン、及びアルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例えば、ＣＭＣ、チオール化ＣＭＣ、ＣＭＣナトリウム、ＨＥＣ、ＨＰＭＣ、ＭＣ、メチルヒドロキシルエチルセルロース）、ポリ（アクリル酸）系ポリマー（例えば、ＣＰ、ＰＣ、ＰＡＡ、ポリアクリレート、ポリ（メチルビニルエーテル－ｃｏ－メタクリル酸）、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリ（イソヘキシルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、アクリル酸とＰＥＧのコポリマー、ポリ（Ｎ－２－ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ＰＨＰＭＡｍ、ポリオキシエチレン、ＰＶＡ、ＰＶＰ、及び他のチオール化ポリマー；スクレログルカン、ＰＶＡ、ステロイド洗浄剤、非イオン性界面活性剤、ラウレス－９、フシジン酸ナトリウム、包含されるラウリルナトリウム（ｉｎｃｌｕｄｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ）、ラウリン酸ナトリウム（例えば、ｐＨ８．９）、パルミトイルカルニチン、ラウリン酸／プロピレングリコールビヒクル、Ｂｒｉｊ ７８、デオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、及びＰＶＰが挙げられる。例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ５３，Ｉｓｓｕｅ ３，１ Ａｕｇｕｓｔ １９８９，Ｐａｇｅｓ ２２７－２３５を参照のこと。

【0061】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、唾液中の代謝ホルモンの滞留時間（例えば、ペプチドの有意な分解を伴わずに唾液中に代謝ホルモンが留まる時間）を増加させる賦形剤を含む。理論に束縛されるものではないが、唾液中の代謝ホルモンの滞留時間を増加させると、代謝ホルモンが舌上のその受容体に結合する機会が増加すると考えられる。唾液中の滞留時間は、例えば、嚥下を通じて代謝ホルモンへの全身曝露が増加しないように任意に調節することができる。

【0062】

本明細書に記載の代謝ホルモンの組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、プロピレングリコール、ソルビン酸カリウム、Ｌ－アルギニン、エデト酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、及びポリソルベート２０）を含み得る。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、Ｌ－アルギニンは約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、ソルビン酸カリウムは約２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、エデト酸二ナトリウムは約１．２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、リン酸ナトリウム一塩基二水和物は約７．８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、ポリソルベートは約５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。さらに、本明細書に記載の組成物は、プロピレングリコールなどの共溶媒安定剤または他の好適な共溶媒安定剤（例えば、ＰＥＧ２００及び４００などの低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、及びエタノールを含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、Ｌ－アルギニンなどのアミノ酸安定剤または他の好適なアミノ酸安定剤（例えば、アラニン、アスパラギン酸、グリシン、リジン、プロリン、またはメチオニン）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ソルビン酸カリウムなどの防腐剤または他の好適な防腐剤（例えば、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、クエン酸、クロロブタノール、ｍ－クレゾール、グルタチオン、メチオニン、メチルパラベン、プロピルパラベン、亜硫酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸エステル（ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル）、ホウ酸及びホウ酸塩、ソルビン酸及びカリウムを除く他のソルビン酸塩、ならびにフェノール類）を含むことができる。本明細書に記載の組成物は、酸化防止剤、例えばエデト酸二ナトリウムまたは別の好適な酸化防止剤（例えば、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、及びブチルヒドロキシトルエン）を含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、緩衝液（例えば、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クエン酸塩－リン酸塩、グリシン、ＨＥＰＥＳ、ヒスチジン、マレイン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、及びトリエタノールアミン（Ｔｒｉｓ））を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、界面活性剤、例えば、ポリソルベート２０または他の好適な界面活性剤（例えば、ポロキサマー１８８／４０７、ポリソルベート４０もしくは８０、またはラウリル硫酸ナトリウム）を含むことができる。

【0063】

いくつかの実施形態では、賦形剤は、組成物の摂取に対するコンプライアンスを高めるための香味剤を含む。例えば、香味剤は、苦味または他の望ましくない風味特性をマスクするために、または組成物の投与前もしくは投与後に摂取され得る食品の風味と組成物を適合させるために使用することができる。適合する香味剤としては、例えば、リンゴ、バナナ、バブルガム、チェリー、チョコレート、ブドウ、レモン、マンゴー、オレンジ、ラズベリー、イチゴ、バニラ、スイカ、ミント、または上記の香味剤の組み合わせが挙げられる。別の態様では、これらの香味剤は、色素無添加、無糖、低アレルギー性、グルテンフリー、及びカゼインフリーである。

【0064】

代謝ホルモンの投与経路
本明細書に開示される代謝ホルモンは、対象の舌に局所的に投与される。本明細書に記載の代謝ホルモン組成物は、例えば、局所的舌送達を介して、口腔組織に代謝ホルモンを局所的に送達するように製剤化される。代謝ホルモンの局所的送達は、口腔組織のＹ２受容体（例えば、舌のＹ２受容体）に結合する、及びＹ２受容体を介して脳へシグナルを伝達する、及び／または代謝ホルモンへの全身曝露及び全身曝露の任意の望ましくない副作用を回避するなどの有益な結果をもたらし得る。さらに、口のＹ２受容体に局所的に代謝ホルモンを投与すると、代謝ホルモンの全身投与によって同様の満腹感誘導効果を達成するのに必要な用量よりも実質的に低い用量を用いて満腹感が誘導される。

【0065】

併用療法を用いて、満腹感を誘導する、及び代謝障害を治療する方法
適応症
本明細書に記載の方法は、満腹感の誘導、及び／またはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、もしくは任意の肥満関連障害の治療のための、少なくとも１つのＧＬＰ－１ ＲＡとの併用療法の一部としての代謝ホルモンの投与を含む。

【0066】

いくつかの実施形態では、併用療法を必要とする対象は、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、脂質異常症、高血圧、体重減少、体重増加、加齢性の体重増加、小児の体重減少、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、ＰＣＯＳ、ＣＶＤ、ＯＳＡ、網膜症、ＰＶＤ、ＰＡＤ、及び神経障害（例えば、糖尿病性神経障害）と診断されており、切断を必要とすることの多い末梢血管変性が予防される。いくつかの実施形態では、本方法は、体重の維持または体重増加の予防に使用される。

【0067】

ＧＬＰ－１ ＲＡの治療レジメン
いくつかの実施形態では、対象は、ＧＬＰ－１ ＲＡの治療レジメンを受けている最中である。いくつかの実施形態では、対象は、最大推奨用量（例えば、体重、年齢、または他の臨床パラメータに基づいて投与される）での治療を受けている最中である。いくつかの実施形態では、対象は、ＧＬＰ－１ ＲＡの用量漸増（表１～９）を完了し、血液または血漿中のＧＬＰ－１ ＲＡレベルが定常状態である。いくつかの実施形態では、対象は、ＧＬＰ－１ ＲＡ治療レジメンまたは用量漸増を開始し、最大推奨ＧＬＰ－１ ＲＡ用量に達していない。いくつかの実施形態では、対象は、以前の適応症のいずれをも有すると診断されていないが、以前の適応症のいずれかを発症するリスクが高い、及び／または予防的にＧＬＰ－１ ＲＡによる用量漸増を開始もしくは完了している。

【0068】

本明細書に記載の方法は、ＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与を、代謝ホルモンの局所投与（例えば、局所的舌側）と組み合わせる。いくつかの実施形態では、対象は、ＧＬＰ－１ ＲＡの用量漸増レジメン（表１～９のいずれか１つにおけるもの）の最中である。いくつかの実施形態では、対象は、表１のＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つの第１の用量を投与されている最中である。いくつかの実施形態では、対象は、表２のＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つの第２の用量を投与されている最中である。いくつかの実施形態では、対象は、表３のＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つの第３の用量を投与されている最中である。いくつかの実施形態では、対象は、表４のＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つの第４の用量を投与されている最中である。いくつかの実施形態では、対象は、表５のＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つの第５の用量を投与されている最中である。いくつかの実施形態では、対象は、表６のＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つの第６の用量を投与されている最中である。いくつかの実施形態では、対象は、表７のＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つの第７の用量を投与されている最中である。いくつかの実施形態では、対象は、表８のＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つの第８の用量を投与されている最中である。

【0069】

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【0070】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡは、表１～９に示される推奨用量よりも低い用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡは、約１０％～約９０％（例えば、表１～９に示される用量の約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、または約９０％）の投与量で投与される。

【0071】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡは即時放出用に製剤化されたエキセナチドであり、即時放出用に製剤化されたエキセナチドによる治療レジメンはｎ＊５μｇの用量を全身投与することを含み、ｎの値は１～５（例えば、１、２、３、４、または５）である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡは徐放性放出用に製剤化されたエキセナチドであり、徐放性放出用に製剤化されたエキセナチドによる治療レジメンはｎ＊２ｍｇの用量を全身投与することを含み、ｎの値は１である。

【0072】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡはリキシセナチドであり、リキシセナチドによる治療レジメンはｎ＊１０μｇの用量を全身投与することを含み、ｎの値は１～５（例えば、１、２、３、４、または５）である。

【0073】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡはリラグルチドであり、リラグルチドによる治療レジメンはｎ＊６００μｇの用量を全身投与することを含み、ｎの値は１～１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）である。

【0074】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡは、セマグルチドであり、セマグルチドによる治療レジメンは、ｎ＊２５０μｇの用量を全身投与することを含み、ｎの値は１～１００（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６６、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００）である。

【0075】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡはデュラグルチドであり、デュラグルチドによる治療レジメンはｎ＊７５０μｇの用量を全身投与することを含み、ｎの値は１～１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）である。

【0076】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡはチルゼパチドであり、２つの別個の用量漸増レジメンＡ及びＢのうちの１つを用いて投与される。チルゼパチドによる治療レジメンＡは、ｎ＊４ｍｇの用量を全身投与することを含み、ｎの値は１～１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）である。チルゼパチドによる治療レジメンＢは、ｎ＊２．５ｍｇの用量を全身投与することを含み、ｎの値は１～１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）である。

【0077】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡは即時放出用に製剤化されたエキセナチドであり、即時放出用に製剤化されたエキセナチドによる治療レジメンはｎ＊５μｇの用量を全身投与することを含み、第１の用量レジメンではｎの値が１であり、第２の用量レジメンでは値が２である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡは徐放性放出用に製剤化されたエキセナチドであり、徐放性放出用に製剤化されたエキセナチドによる治療レジメンはｎ＊２ｍｇの用量を全身投与することを含み、第１の用量レジメンではｎの値は１である。

【0078】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡはリキシセナチドであり、リキシセナチドによる治療レジメンは、ｎ＊１０μｇの用量を全身投与することを含み、第１の用量レジメンではｎの値が１であり、第２の用量レジメンでは値が２である。

【0079】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡはリラグルチドであり、リラグルチドによる治療レジメンは、ｎ＊６００μｇの用量を全身投与することを含み、第１の用量レジメンではｎの値が１、第２の用量レジメンでは値が２、第３の用量レジメンでは値が３、第４の用量レジメンでは値が４、第５の用量レジメンでは値が５である。

【0080】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡはセマグルチドであり、セマグルチドによる治療レジメンは、ｎ＊２５０μｇの用量を全身投与することを含み、第１の用量レジメンではｎの値が１、第２の用量レジメンでは値が２、第３の用量レジメンでは値が４、第４の用量レジメンでは値が７、第５の用量レジメンでは値が１０、第６の用量レジメンでは値が１２、第７の用量レジメンでは値が２８、第８の用量レジメンでは値が５６である。

【0081】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡはデュラグルチドであり、デュラグルチドによる治療レジメンは、ｎ＊７５０μｇの用量を全身投与することを含み、第１の用量レジメンではｎの値が１、第２の用量レジメンでは値が２、第３の用量レジメンでは値が４、第４の用量レジメンでは値が６である。

【0082】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡはチルゼパチドであり、チルゼパチドによる治療レジメンＡは、ｎ＊４ｍｇの用量を全身投与することを含み（第１の用量レジメンではｎの値が１、第２の用量レジメンでは値が２、第３の用量レジメンでは値が３である）、またはチルゼパチドによる治療レジメンＢは、ｎ＊２．５ｍｇの用量を全身投与することを含む（第１の用量レジメンではｎの値が１、第２の用量レジメンでは値が２、第３の用量レジメンでは値が４、第４の用量レジメンでは値が６である）。

【0083】

投薬及び投与経路
満腹感を誘導する、ならびにメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、及び肥満関連障害などの状態を治療する方法は、表９に示される投薬レジメンで全身投与されたＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つと、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのＰＹＹの局所的舌投与との併用療法を使用することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのＰＹＹの局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのＰＹＹの局所的舌投与を含む。

【0084】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、表９に示される投薬レジメンで全身投与されたＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つと、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのＰＹＹ（３－３６）の局所的舌投与との併用療法について記載する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのＰＹＹ（３－３６）の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのＰＹＹ（３－３６）の局所的舌投与を含む。

【0085】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、表９に示される投薬レジメンで全身投与されたＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つと、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのＰＹＹ（３－３６）の局所的舌投与との併用療法について記載する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのＰＹＹ（３－３６）の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量でのＰＹＹ（３－３６）の局所的舌投与を含む。

【0086】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、表９に示される投薬レジメンで全身投与されたＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つと、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのレプチンの局所的舌投与との併用療法について記載する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのレプチンの局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのレプチンの局所的舌投与を含む。

【0087】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、表９に示される投薬レジメンで全身投与されたＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つと、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのＯＸＭの局所的舌投与との併用療法について記載する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのＯＸＭの局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのＯＸＭの局所的舌投与を含む。

【0088】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、表９に示される投薬レジメンで全身投与されたＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つと、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのＣＣＫの局所的舌投与との併用療法について記載する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのＣＣＫの局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのＣＣＫの局所的舌投与を含む。

【0089】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、表９に示される投薬レジメンで全身投与されたＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つと、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのインスリンの局所的舌投与との併用療法について記載する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのインスリンの局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのインスリンの局所的舌投与を含む。

【0090】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、表９に示される投薬レジメンで全身投与されたＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つと、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのアミリンの局所的舌投与との併用療法について記載する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのアミリンの局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのアミリンの局所的舌投与を含む。

【0091】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、表９に示される投薬レジメンで全身投与されたＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つと、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのＧＩＰの局所的舌投与との併用療法について記載する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのＧＩＰの局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのＧＩＰの局所的舌投与を含む。

【0092】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、表９に示される投薬レジメンで全身投与されたＧＬＰ－１ ＲＡのいずれか１つと、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのグルカゴンの局所的舌投与との併用療法について記載する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのグルカゴンの局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのグルカゴンの局所的舌投与を含む。

【0093】

本明細書に開示される代謝ホルモンは、ＧＬＰ－１ ＲＡと組み合わせて対象に投与される。代謝ホルモンは、ＧＬＰ－１－ＲＡと同時に投与することができる（例えば、本明細書に記載の組成物の全ての有効成分の投与が１５分、１０分、５分、２分、１分、３０秒、２０秒、１０秒、５秒、２秒、またはそれ未満の範囲内で起こる）。ＧＬＰ－１ ＲＡ及び代謝ホルモンはまた、逐次投与することもでき、その結果、２つの作用が重なり合い、それらの組み合わされた効果は、障害に関連する症状または他のパラメータの減少が、一方の薬剤によってまたは単独もしくは他方の薬剤の非存在下で行われた治療によって観察され得るものよりも大きくなる。ＧＬＰ－１ ＲＡ及び代謝ホルモンは、異なる経路によって投与してもよい。例えば、ＧＬＰ－１ ＲＡの組成物は、静脈内注射によって投与され得る一方で、代謝ホルモンは、局所的及び局所的に（ｌｏｃａｌｌｙ ａｎｄ ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）舌に投与され得る。ＧＬＰ－１ ＲＡは、代謝ホルモンの直前または直後に、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日投与され得る。いくつかの実施形態では、代謝ホルモンはＧＬＰ－１ ＲＡの後に投与される。いくつかの実施形態では、代謝ホルモンはＧＬＰ－１ ＲＡの前に投与される。いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、ＧＬＰ－１ ＲＡと同時に投与される。

【0094】

本明細書に記載の方法は、代謝ホルモン（例えば、ＰＹＹ、ＰＹＹ（３－３６）、レプチン、ＯＸＭ、ＣＣＫ、インスリン、アミリン、ＧＩＰ、グルカゴン、その類似体、バリアント、または生物学的に活性な断片を、対象の口（例えば、舌、唾液腺、舌側及び／または舌下上皮、または粘膜）に局所的に投与することを含み、該局所投与は、対象の血液及び／または血漿中の代謝ホルモンのレベルに実質的な変化をもたらさない。一般に、対象の血液及び／または血漿中の代謝ホルモンレベルは、代謝ホルモンの投与前レベルの最大１０％（例えば、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ未満）を超えて増加しない。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ（３－３６）の血液及び／または血漿レベルは、Ｂａｔｔｅｒｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４：２２３－２３３，２００６（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に報告されているように、ＰＹＹ（３－３６）の局所的舌投与後、約１５ｐｍｏｌ／ｌ～約２５ｐｍｏｌ／ｌの食前レベルを実質的に上回らない。いくつかの実施形態では、レプチンの血液及び／または血漿レベルは、Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４：２９２－２９５，１９９６（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に報告されているように、レプチンの局所的舌投与後、約５ｎｇ／ｍｌ～約３５ｎｇ／ｍｌの食前レベルを実質的に上回らない。いくつかの実施形態では、ＯＸＭの血液及び／または血漿レベルは、Ｌｅ Ｑｕｅｌｌｅｃ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．７４：１４０５－１４０９，１９９２（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に報告されているように、ＯＸＭの局所的舌投与後、約１３．５ｐｍｏｌ／ｌ～約３０．８ｐｍｏｌ／ｌの食前レベルを実質的に上回らない。いくつかの実施形態では、ＣＣＫの血液及び／または血漿レベルは、Ｃｕｎｔｚ，Ｕ．，ｅｔ ａｌ，ＰＬＯＳ ＯＮＥ．８：ｅ５４４５７，２０１３（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に報告されているように、ＣＣＫの局所的舌投与後、約２μｍｏｌ／ｍｌの食前レベルを実質的に上回らない。いくつかの実施形態では、インスリンの血液及び／または血漿レベルは、Ｃｒｙｅｒ，Ｐ．Ｅ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｇ．１５８２－１６０７，２０１６（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に報告されているように、インスリンの局所的舌投与後、約２ｍＩＵ／ｍｌ～約２０ｍＩＵ／ｍｌの食前レベルを実質的に上回らない。いくつかの実施形態では、アミリンの血液及び／または血漿レベルは、Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２６：４６０－４６４，１９９５（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に報告されているように、アミリンの局所的舌投与後、約２０ｐｍｏｌ／ｌの食前レベルを実質的に上回らない。いくつかの実施形態では、ＧＩＰの血液及び／または血漿レベルは、Ｔｈｅｏｄｏｒａｋｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２７：１６９２－１６９８，２００４（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に報告されているように、ＧＩＰの局所的舌投与後、約３３ｐｍｏｌ／ｌの食前レベルを実質的に上回らない。いくつかの実施形態では、グルカゴンの血液及び／または血漿レベルは、Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１：５９７－６１６，２０１８（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に報告されているように、グルカゴンの局所的舌投与後、約３３ｐｍｏｌ／ｌの食前レベルを実質的に上回らない。

【0095】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、食事の前に併用療法を投与することを含む。腹満感は、ＧＬＰ－１ＲＡ及び代謝ホルモンを投与した後、及び対象が食事をとった後、少なくとも約３０、６０、９０、または１２０分以上持続し得る。いくつかの実施形態では、併用療法は食事の後に投与される。いくつかの実施形態では、併用療法は、定期的なスケジュールで、対象の食事時間とは無関係に投与される。

【0096】

局所的に投与された代謝ホルモン及び全身投与されたＧＬＰ－１ ＲＡを使用する対象の併用療法は、全身性ＧＬＰ－１ ＲＡ単独療法に関連する副作用を低減する。いくつかの実施形態では、併用療法は、全身性ＧＬＰ－１単独療法の副作用、例えば悪心、嘔吐、下痢、腹痛、便秘、膵炎、糖尿病性網膜合併症、低血糖、急性腎障害、または過敏症から構成されるリストからの１つ以上を予防し、発症を遅延させ、重症度を低減し、及び／または排除する。

【0097】

キット
本明細書に記載の方法は、満腹感の誘導、及び／またはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、及び肥満関連障害から選択される状態を治療することに使用するためのキットにおいて提供され得る。キットは、本明細書に記載の併用療法の１つ以上の用量を含み得る。キットは、約２．５μｇ～約２．５ｍｇ（例えば、約１０μｇ～約１ｍｇ、例えば、約２５μｇ～約２５０μｇ、例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇ）の用量で舌への局所投与用に製剤化された代謝ホルモン（例えば、ＺＹＤＩＳ（登録商標）ＯＤＴ）と、全身投与用に製剤化された（例えば、注射ペン）ＧＬＰ－１ ＲＡの第１の用量レジメン、第２の用量レジメン、第３の用量レジメン、第４の用量レジメン、第５の用量レジメン、第６の用量レジメン、第７の用量レジメン、または第８の用量レジメンに従った用量（表１～９参照）と、を含む、１つ以上の組成物を含み得る。キットは、約１０μｇ～約１ｍｇの用量で舌への局所投与用に製剤化された代謝ホルモン（例えば、ＺＹＤＩＳ（登録商標）ＯＤＴ）と、全身投与用に製剤化された（例えば、注射ペン）ＧＬＰ－１ ＲＡの第１の用量レジメン、第２の用量レジメン、第３の用量レジメン、第４の用量レジメン、第５の用量レジメン、第６の用量レジメン、第７の用量レジメン、または第８の用量レジメンに従った用量（表１～９参照）と、を含む、１つ以上の組成物を含み得る。キットは、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）で舌への局所投与用に製剤化された代謝ホルモン（例えば、ＺＹＤＩＳ（登録商標）ＯＤＴ）と、全身投与用に製剤化された（例えば、注射ペン）ＧＬＰ－１ ＲＡの第１の用量レジメン、第２の用量レジメン、第３の用量レジメン、第４の用量レジメン、第５の用量レジメン、第６の用量レジメン、第７の用量レジメン、または第８の用量レジメンに従った用量（表１～９参照）と、を含む、１つ以上の組成物を含み得る。キットは、キットのユーザー、例えば、医師に、本明細書に記載の方法のいずれか１つを実施するように指示する添付文書を含むことができる。キットは、任意選択で、組成物を投与するための注射器または他の器具を含んでもよい。いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の追加の治療剤を含んでもよい。

【実施例】

【0098】

以下の実施例は、本明細書に記載の方法をどのように使用し、製造し、評価し得るかについての説明を当業者に提供するために提示し、純粋に本発明を例示することを意図するものであり、発明者らが自身の発明と見なすものの範囲を限定することを意図しない。

【0099】

実施例１．２型糖尿病を有する患者の併用療法
最近２型糖尿病と診断されたヒトは、リラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標））の用量漸増レジメンを完了する。そのヒトの血糖コントロールは定常状態レベルに達しており、内分泌科医は患者の状態を改善するための併用療法を推奨する。そのヒトは、ＧＬＰ－１ ＲＡを全身に送達する注射ペンによって３ｍｇのリラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標））を毎日摂取する。加えて、そのヒトはＰＹＹ（３－３６）を２５μｇの用量で有効成分として有する速溶性錠剤を１錠摂取し始める。この錠剤はヒトの舌の上で１０秒以内に溶解する。そのヒトは、リラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標））及びＰＹＹ（３－３６）の両方を同時に、例えば互いに５分以内に、１日１回摂取する。内分泌科医は、併用療法の７日後にそのヒトの血糖コントロールを測定し、ヒトの状態に対して相加を超える効果を観察する。

【0100】

実施例２．２型糖尿病及び肥満を有する患者の併用療法
最近肥満と診断された糖尿病者は、有害な心血管状態（例えば、心臓発作または脳卒中）を発症するリスクが高く、デュラグルチド（ＴＲＵＬＩＣＩＴＹ（登録商標））の用量漸増レジメンを開始する。そのヒトはＴＲＵＬＩＣＩＴＹ（登録商標）の第２の用量レジメンを受けた後、定常状態レベルに達するが、ＧＬＰ－１ ＲＡの全身投与による種々の副作用を受けた。内分泌科医は、ＴＲＵＬＩＣＩＴＹ（登録商標）の用量を上昇させずに患者の状態を改善するための併用療法を推奨する。そのヒトは、現在、ＧＬＰ－１ ＲＡを全身に送達する注射ペンによって１．５ｍｇのＴＲＵＬＩＣＩＴＹ（登録商標）を毎週摂取している。加えて、そのヒトはＰＹＹ（３－３６）を２００μｇの用量で有効成分として有する速溶性錠剤を１錠摂取し始める。この錠剤はヒトの舌の上で２０秒以内に溶解する。そのヒトは、ＴＲＵＬＩＣＩＴＹ（登録商標）及びＰＹＹ（３－３６）の両方を同時に、通常互いに５分以内に、１週間に１回摂取する。内分泌科医は、併用療法の４週間後にそのヒトの血糖値を測定し、ヒトの状態に対して相加を超える効果を観察する。

【0101】

配列
エキセナチド
配列番号１
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
リキシセナチド
配列番号２
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＳＫＫＫＫＫＫ
リラグルチド
配列番号３

【化1】

Ｋ２０はグルタミン酸パルミチン酸側鎖で修飾されている
セマグルチド
配列番号４

【化2】

Ｘ＝α－アミノイソ酪酸であり、Ｋ２０はステアリン二酸でアシル化されている
デュラグルチド
配列番号５
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ
チルゼパチド
配列番号６

【化3】

Ｘ＝２位及び１３位のα－アミノイソ酪酸であり、Ｋ２０はグルタミン酸リンカーを介して結合されたＣ２０脂肪二酸を含有する
ＰＹＹ
配列番号７
ＭＶＦＶＲＲＰＷＰＡＬＴＴＶＬＬＡＬＬＶＣＬＧＡＬＶＤＡＹＰＩＫＰＥＡＰＲＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬＶＴＲＱＲＹＧＫＲＤＧＰＤＴＬＬＳＫＴＦＦＰＤＧＥＤＲＰＶＲＳＲＳＥＧＰＤＬＷ
［Ｐｒｏ３４］ＰＹＹ
配列番号８
ＹＰＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬＶＴＲＰＲＹ
ＰＹＹ（３－３６）
配列番号９
ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬＶＴＲＱＲＹ
レプチン
配列番号１０
ＭＨＷＧＴＬＣＧＦＬＷＬＷＰＹＬＦＹＶＱＡＶＰＩＱＫＶＱＤＤＴＫＴＬＩＫＴＩＶＴＲＩＮＤＩＳＨＴＱＳＶＳＳＫＱＫＶＴＧＬＤＦＩＰＧＬＨＰＩＬＴＬＳＫＭＤＱＴＬＡＶＹＱＱＩＬＴＳＭＰＳＲＮＶＩＱＩＳＮＤＬＥＮＬＲＤＬＬＨＶＬＡＦＳＫＳＣＨＬＰＷＡＳＧＬＥＴＬＤＳＬＧＧＶＬＥＡＳＧＹＳＴＥＶＶＡＬＳＲＬＱＧＳＬＱＤＭＬＷＱＬＤＬＳＰＧＣ
ＯＸＭ
配列番号１１
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴＫＲＮＫＮＮＩＡ
ＣＣＫ
配列番号１２
ＭＮＳＧＶＣＬＣＶＬＭＡＶＬＡＡＧＡＬＴＱＰＶＰＰＡＤＰＡＧＳＧＬＱＲＡＥＥＡＰＲＲＱＬＲＶＳＱＲＴＤＧＥＳＲＡＨＬＧＡＬＬＡＲＹＩＱＱＡＲＫＡＰＳＧＲＭＳＩＶＫＮＬＱＮＬＤＰＳＨＲＩＳＤＲＤＹＭＧＷＭＤＦＧＲＲＳＡＥＥＹＥＹＰＳ
インスリン
配列番号１３
ＭＡＬＷＭＲＬＬＰＬＬＡＬＬＡＬＷＧＰＤＰＡＡＡＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＲＲＥＡＥＤＬＱＶＧＱＶＥＬＧＧＧＰＧＡＧＳＬＱＰＬＡＬＥＧＳＬＱＫＲＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ
アミリン
配列番号１４
ＭＧＩＬＫＬＱＶＦＬＩＶＬＳＶＡＬＮＨＬＫＡＴＰＩＥＳＨＱＶＥＫＲＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＡＩＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＹＧＫＲＮＡＶＥＶＬＫＲＥＰＬＮＹＬＰＬ
ＧＩＰ
配列番号１５
ＭＴＴＳＰＩＬＱＬＬＬＲＬＳＬＣＧＬＬＬＱＲＡＥＴＧＳＫＧＱＴＡＧＥＬＹＱＲＷＥＲＹＲＲＥＣＱＥＴＬＡＡＡＥＰＰＳＧＬＡＣＮＧＳＦＤＭＹＶＣＷＤＹＡＡＰＮＡＴＡＲＡＳＣＰＷＹＬＰＷＨＨＨＶＡＡＧＦＶＬＲＱＣＧＳＤＧＱＷＧＬＷＲＤＨＴＱＣＥＮＰＥＫＮＥＡＦＬＤＱＲＬＩＬＥＲＬＱＶＭＹＴＶＧＹＳＬＳＬＡＴＬＬＬＡＬＬＩＬＳＬＦＲＲＬＨＣＴＲＮＹＩＨＩＮＬＦＴＳＦＭＬＲＡＡＡＩＬＳＲＤＲＬＬＰＲＰＧＰＹＬＧＤＱＡＬＡＬＷＮＱＡＬＡＡＣＲＴＡＱＩＶＴＱＹＣＶＧＡＮＹＴＷＬＬＶＥＧＶＹＬＨＳＬＬＶＬＶＧＧＳＥＥＧＨＦＲＹＹＬＬＬＧＷＧＡＰＡＬＦＶＩＰＷＶＩＶＲＹＬＹＥＮＴＱＣＷＥＲＮＥＶＫＡＩＷＷＩＩＲＴＰＩＬＭＴＩＬＩＮＦＬＩＦＩＲＩＬＧＩＬＬＳＫＬＲＴＲＱＭＲＣＲＤＹＲＬＲＬＡＲＳＴＬＴＬＶＰＬＬＧＶＨＥＶＶＦＡＰＶＴＥＥＱＡＲＧＡＬＲＦＡＫＬＧＦＥＩＦＬＳＳＦＱＧＦＬＶＳＶＬＹＣＦＩＮＫＥＶＱＳＥＩＲＲＧＷＨＨＣＲＬＲＲＳＬＧＥＥＱＲＱＬＰＥＲＡＦＲＡＬＰＳＧＳＧＰＧＥＶＰＴＳＲＧＬＳＳＧＴＬＰＧＰＧＮＥＡＳＲＥＬＥＳＹＣ
グルカゴン
配列番号１６
ＭＫＳＩＹＦＶＡＧＬＦＶＭＬＶＱＧＳＷＱＲＳＬＱＤＴＥＥＫＳＲＳＦＳＡＳＱＡＤＰＬＳＤＰＤＱＭＮＥＤＫＲＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴＫＲＮＲＮＮＩＡＫＲＨＤＥＦＥＲＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧＲＲＤＦＰＥＥＶＡＩＶＥＥＬＧＲＲＨＡＤＧＳＦＳＤＥＭＮＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤＲＫ
ＧＬＰ－１
配列番号１７
ＭＫＳＩＹＦＶＡＧＬＦＶＭＬＶＱＧＳＷＱＲＳＬＱＤＴＥＥＫＳＲＳＦＳＡＳＱＡＤＰＬＳＤＰＤＱＭＮＥＤ
ＫＲＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴＫＲＮＲＮＮＩＡＫＲＨＤＥＦＥＲＨＡＥ
ＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧＲＲＤＦＰＥＥＶＡＩＶＥＥＬＧＲＲＨＡＤＧＳ
ＦＳＤＥＭＮＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤＲＫ
メトレレプチン
配列番号１８
ＭＶＰＩＱＫＶＱＤＤＴＫＴＬＩＫＴＩＶＴＲＩＮＤＩＳＨＴＱＳＶＳＳＫＱＫＶＴＧＬＤＦＩＰＧＬＨＰＩＬＴＬＳＫＭＤＱＴＬＡ
ＶＹＱＱＩＬＴＳＭＰＳＲＮＶＩＱＩＳＮＤＬＥＮＬＲＤＬＬＨＶＬＡＦＳＫＳＣＨＬＰＷＡＳＧＬＥＴＬＤＳＬＧＧＶＬＥＡＳＧＹ
ＳＴＥＶＶＡＬＳＲＬＱＧＳＬＱＤＭＬＷＱＬＤＬＳＰＧＣ
インスリンアスパルト
Ａ鎖
配列番号１９
ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ
インスリンアスパルト
Ｂ鎖
配列番号２０
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＤＫＴ
インスリングラルギン
Ａ鎖
配列番号２１
ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧ
インスリングラルギン
Ｂ鎖
配列番号２２
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＲＲ
インスリンリスプロ
Ａ鎖
配列番号２３
ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ
インスリンリスプロ
Ｂ鎖
配列番号２４
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ
インスリングルリジン
Ａ鎖
配列番号２５
ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ
インスリングルリジン
Ｂ鎖
配列番号２６
ＦＶＫＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＥＴ
インスリンデテミル
Ａ鎖
配列番号２７
ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ
インスリンデテミル
Ｂ鎖
配列番号２８
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫ
プラムリンタイド
配列番号２９
ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ
ダシグルカゴン
配列番号３０

【化4】

Ｘ＝α－アミノイソ酪酸

【0102】

他の実施形態
本発明はその特定の実施形態と共に記載されているが、本発明は、さらなる修正が可能であり、かつ、本出願が、一般に、本発明の原理に従った、本発明のあらゆる変化、使用、または適応をカバーし、本発明が関係する当技術で知られるようになる、または、習慣的に実践される、本発明からの逸脱を含むことが意図され、上記で説明した本質的な特徴に適用可能であり、特許請求の範囲に従うことが理解されよう。他の実施形態は、特許請求の範囲内である。

【配列表】

2024527528000001.app

【国際調査報告】