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特表2024-527531超長時間作用型薬物送達のための、注入可能、生分解性かつ除去可能なポリマー系の薬物懸濁液
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-25
(54)【発明の名称】超長時間作用型薬物送達のための、注入可能、生分解性かつ除去可能なポリマー系の薬物懸濁液
(51)【国際特許分類】
A61K 9/10 20060101AFI20240718BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240718BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20240718BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240718BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20240718BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20240718BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20240718BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240718BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240718BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20240718BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240718BHJP
A61K 31/5365 20060101ALI20240718BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240718BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20240718BHJP
A61K 31/662 20060101ALI20240718BHJP
A61K 31/7068 20060101ALI20240718BHJP
A61K 31/337 20060101ALI20240718BHJP
A61K 49/04 20060101ALI20240718BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20240718BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240718BHJP
A61K 31/7076 20060101ALI20240718BHJP
【ＦＩ】
A61K9/10
A61K47/34
A61K47/36
A61K47/32
A61K47/42
A61K47/22
A61K47/20
A61K47/14
A61K45/00
A61P31/18
A61P43/00 111
A61P43/00 121
A61K31/5365
A61P35/00
A61K31/4985
A61K31/662
A61K31/7068
A61K31/337
A61K49/04 100
A61K31/4439
A61K31/506
A61K31/7076
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023579516
(86)(22)【出願日】2022-06-30
(85)【翻訳文提出日】2024-02-14
(86)【国際出願番号】 US2022035713
(87)【国際公開番号】W WO2023278695
(87)【国際公開日】2023-01-05
(31)【優先権主張番号】63/217,150
(32)【優先日】2021-06-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．プルロニック
２．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】501345323
【氏名又は名称】ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＮＯＲＴＨ ＣＡＲＯＬＩＮＡ ＡＴ ＣＨＡＰＥＬ ＨＩＬＬ
(74)【代理人】
【識別番号】100113376
【弁理士】
【氏名又は名称】南条 雅裕
(74)【代理人】
【識別番号】100179394
【弁理士】
【氏名又は名称】瀬田 あや子
(74)【代理人】
【識別番号】100185384
【弁理士】
【氏名又は名称】伊波 興一朗
(74)【代理人】
【識別番号】100137811
【弁理士】
【氏名又は名称】原 秀貢人
(72)【発明者】
【氏名】ベンハブール ソウミャ ラヒマ
(72)【発明者】
【氏名】マトゥラヴォングサディット パニータ
(72)【発明者】
【氏名】シュリヴァスタヴァ ルーパリ
(72)【発明者】
【氏名】ヤング イザベラ シー．
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA22
4C076BB11
4C076BB32
4C076CC30
4C076CC35
4C076DD45M
4C076DD46M
4C076DD55E
4C076DD60E
4C076EE02M
4C076EE09M
4C076EE24M
4C076EE26M
4C076EE30M
4C076EE36M
4C076EE37M
4C076EE41B
4C076EE42M
4C076EE43M
4C076FF31
4C076FF68
4C076GG50
4C084AA17
4C084NA12
4C084ZB331
4C084ZB332
4C084ZC201
4C084ZC202
4C084ZC551
4C084ZC552
4C084ZC751
4C084ZC752
4C085HH03
4C085JJ03
4C085KB05
4C085KB75
4C085LL18
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA02
4C086BC42
4C086BC60
4C086CB22
4C086DA38
4C086EA17
4C086EA18
4C086GA03
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA23
4C086MA66
4C086MA67
4C086NA12
4C086ZB26
4C086ZB33
4C086ZC20
4C086ZC55
4C086ZC75
(57)【要約】
超長時間作用型薬物送達のための、注入可能、生分解性かつ除去可能なポリマー系の薬物懸濁液が、開示される。多くの用途のための多目的予防技術としての、超長時間作用型インサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）薬物懸濁液送達システムもまた、提供される。開示された組成物およびＩＳＦＩを使用した、対象の治療を含む使用方法もまた、提供される。
【選択図】 図５Ａ
【選択図】 図５Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は：
ポリマーを含み、複数のポリマーの組合せおよび／またはポリマー（複数可）と添加剤（複数可）／安定剤（複数可）との組合せを含んでもよく；
溶媒を含み、複数の溶媒の組合せを含んでもよく；
および
懸濁液中に、薬物を含み、１または複数の薬物の組合せを含んでもよい；
懸濁液。
【請求項2】
請求項１に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記薬物は、前記懸濁液中で、プラセボ製剤中の飽和濃度を超える濃度であり；
前記プラセボ製剤は、前記ポリマーと前記溶媒とを含む；
懸濁液。
【請求項3】
請求項１～２のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は、対象内に注入可能であり；
前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は、対象内に注入されるとき、生分解性インサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）を形成する；
懸濁液。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は、１または複数の疎水性分子または構成要素、または、疎水性および親水性分子の組合せを含む
懸濁液。
【請求項5】
請求項１～４のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記懸濁液中のポリマー：溶媒の比は、約１：１～約１：６の範囲であり、
前記ポリマー：溶媒の比は、約１：１、約１：１．２５、約１．１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、または約１：６であってもよい、
懸濁液。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記懸濁液中のポリマー：薬物の比は、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、および約１：４．５、約１：５、約１：５．５、または約１：６からの範囲である
懸濁液。
【請求項7】
請求項１～６のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記ポリマーは、生分解性ポリマーであって、
前記ポリマーは、ポリエステル、例えば、乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）；ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）；ポリヒドロキシ酪酸（Ｐｏｌｙ ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｂｕｔｙｒａｔｅ）（ＰＨＢ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）；ポリアミド；ポリ無水物；ポリホスファゼン；ポリアクリレート；ポリオルトエステル；ポリアルキルシアノアクリレート；ポリウレタン；ポリ（エステルアミド）；ポリ（エステル尿素）；ポリ（ホスホエステル）；多糖；ヒアルロン酸；キトサン；アルギネート；コラーゲン；アルギニン；アルブミン；デキストラン；ゼラチン；アガロース；カラギーナン；バイオミメティックおよびバイオインスパイアードポリマー、またはそれらの組合せからなる群から選択されてもよい、
懸濁液。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記ポリマーの分子量（ＭＷ）は、約５ｋＤａ～約１００ｋＤａの範囲であり、
前記ポリマーの前記ＭＷは、約１０ｋＤａまたは約５５ｋＤａであってもよい、
懸濁液。
【請求項9】
請求項１～８のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記溶媒は、水混和性の生体適合性溶媒であって、
前記溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、トリアセチン（ＴＡ）、およびそれらの組合せからなる群から選択されてもよい、
懸濁液。
【請求項10】
請求項１～９のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記溶媒は、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、または約１：９ ｖ／ｖの比で、ＮＭＰとＤＭＳＯとの混合物を含む
懸濁液。
【請求項11】
請求項１～１０のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は、１または複数の薬物、生物製剤、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物を含む
懸濁液。
【請求項12】
請求項１～１１のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記薬物は、１または複数の薬物を含み、
前記薬物は、生物製剤、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物を含んでもよく、
前記薬物は、抗レトロウイルス薬、例えば、カボテグラビル（ＣＡＢ）、ドルテグラビル（ＤＴＧ）、ドラビリン（ＤＯＲ）、ラムビジン（ｌａｍｕｖｉｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、およびイスラトラビル（ＥＦｄＡ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、またはテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）であってもよく、
前記薬物は、化学療法薬または剤、例えば、パクリタキセル（ＰＴＸ）およびゲムシタビン（Ｇｅｍ）であってもよい、
懸濁液。
【請求項13】
請求項１～１２のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記造影剤は、放射線不透過性で、例えば硫酸バリウムであり；
前記造影剤は、放射性で、例えばヨウ化物、ガドリニウムであってもよく；
前記造影剤は、蛍光色素、例えばフルオレセイン、インドシアニングリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ｍ－ｃｈｅｒｒｙであってもよく；
前記造影剤は、生物発光剤、例えばルシフェリンであってもよい；
懸濁液。
【請求項14】
請求項１～１３のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記懸濁液は、前記ポリマーＰＬＧＡ（例えば、ＭＷ１０または２７ｋＤａ）とＮＭＰおよびＤＭＳＯ溶媒混合物（例えば、１：１ ｖ／ｖ）とを約１：２～約１：６の比で含み、約２００ｍｇ／ｇ～約６００ｍｇ／ｇの濃度で薬物（例えば、ＣＡＢ）を含む、
懸濁液。
【請求項15】
請求項１～１４のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記懸濁液は、高い薬物負荷容量を有し、任意選択で約６００ｍｇ／ｍＬまで至ってもよい、
懸濁液。
【請求項16】
請求項１～１５のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記懸濁液は、１または複数の薬物を約５重量％～約８５重量％の範囲の濃度で収容するように構成され、治療効果を達成するために必要なヒト用量に換算可能である、
懸濁液。
【請求項17】
請求項１～１６のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、約９０日以上の超長時間作用型の薬物放出を提供するように構成される
懸濁液。
【請求項18】
請求項１～１７のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、拡散および生分解に基づく薬物放出を提供するように構成される
懸濁液。
【請求項19】
請求項１～１８のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、低い２４時間薬物バースト放出比（例えば、前記懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩ中の全薬物負荷の約５％未満であり、前記懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩ中の全薬物負荷の約１％未満であってもよい）を提供するように構成される
懸濁液。
【請求項20】
請求項１～１９のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、注入後に対象から除去可能である
懸濁液。
【請求項21】
請求項１～２０のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、ポリマータイプ、ポリマーＭＷ、ポリマー構造、溶媒タイプ、律速添加剤（例えば、プルロニック、ＳＡＩＢ、トレハロース）、安定剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｔｗｅｅｎ ８０、ポリソルベート２０、マンニトール、ポリエチレングリコール）、ポリマー：薬物の比、ポリマー：溶媒の比、溶媒：薬物の比、ポリマー：溶媒：薬物の比、ポリマー：添加剤の比、および／またはポリマー：安定剤の比は、安定な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩを提供するために調整可能である
懸濁液。
【請求項22】
請求項１～２１のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液であって、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、薬物負荷および放出動態に対する優れた制御で、単一の安定な懸濁製剤において複数の薬物の共送達を提供するように構成される
懸濁液。
【請求項23】
請求項１～２２のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される、生分解性インサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）。
【請求項24】
安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性インサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）であって、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は：
ポリマーを含み、複数のポリマーの組合せおよび／またはポリマー（複数可）と添加剤（複数可）／安定剤（複数可）との組合せを含んでもよく；
溶媒を含み、複数の溶媒の組合せを含んでもよく；
および
懸濁液中に、薬物を含み、１または複数の薬物の組合せを含んでもよい；
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項25】
請求項２４に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記薬物は、前記懸濁液中で、プラセボ製剤中の飽和濃度を超える濃度であり；
前記プラセボ製剤は、前記ポリマーと前記溶媒とを含む；
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項26】
請求項２４～２５のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は、対象内に注入可能であり；
前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は、対象内に注入されるとき、生分解性インサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）を形成する；
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項27】
請求項２４～２６のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は、１または複数の疎水性分子または構成要素、または、疎水性および親水性分子の組合せを含む
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項28】
請求項２４～２７のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記懸濁液中のポリマー：溶媒の比は、約１：１～約１：６の範囲であり、
前記ポリマー：溶媒の比は、約１：１、約１：１．２５、約１．１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、または約１：６であってもよい、
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項29】
請求項２４～２８のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記懸濁液中のポリマー：薬物の比は、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、および約１：４．５、約１：５、約１：５．５、または約１：６からの範囲である
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項30】
請求項２４～２９のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記ポリマーは、生分解性ポリマーであって、
前記ポリマーは、ポリエステル、例えば、乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）；ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）；ポリヒドロキシ酪酸（Ｐｏｌｙ ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｂｕｔｙｒａｔｅ）（ＰＨＢ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）；ポリアミド；ポリ無水物；ポリホスファゼン；ポリアクリレート；ポリオルトエステル；ポリアルキルシアノアクリレート；ポリウレタン；ポリ（エステルアミド）；ポリ（エステル尿素）；ポリ（ホスホエステル）；多糖；ヒアルロン酸；キトサン；アルギネート；コラーゲン；アルギニン；アルブミン；デキストラン；ゼラチン；アガロース；カラギーナン；バイオミメティックおよびバイオインスパイアードポリマー、またはそれらの組合せからなる群から選択されてもよい、
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項31】
請求項２４～３０のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記ポリマーの分子量（ＭＷ）は、約５ｋＤａ～約１００ｋＤａの範囲であり、
前記ポリマーの前記ＭＷは、約１０ｋＤａまたは約５５ｋＤａであってもよい、
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項32】
請求項２４～３１のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記溶媒は、水混和性の生体適合性溶媒であって、
前記溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、トリアセチン（ＴＡ）、およびそれらの組合せからなる群から選択されてもよい、
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項33】
請求項２４～３２のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記溶媒は、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、または約１：９ ｖ／ｖの比で、ＮＭＰとＤＭＳＯとの混合物を含む
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項34】
請求項２４～３３のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は、１または複数の薬物、生物製剤、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物を含む
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項35】
請求項２４～３４のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記薬物は、１または複数の薬物を含み、
前記薬物は、生物製剤、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物を含んでもよく、
前記薬物は、抗レトロウイルス薬、例えば、カボテグラビル（ＣＡＢ）、ドルテグラビル（ＤＴＧ）、ドラビリン（ＤＯＲ）、ラムビジン（ｌａｍｕｖｉｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、およびイスラトラビル（ＥＦｄＡ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、またはテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）であってもよく、
前記薬物は、化学療法薬または剤、例えば、パクリタキセル（ＰＴＸ）およびゲムシタビン（Ｇｅｍ）であってもよい、
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項36】
請求項２４～３５のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記造影剤は、放射線不透過性で、例えば硫酸バリウムであり；
前記造影剤は、放射性で、例えばヨウ化物、ガドリニウムであってもよく；
前記造影剤は、蛍光色素、例えばフルオレセイン、インドシアニングリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ｍ－ｃｈｅｒｒｙであってもよく；
前記造影剤は、生物発光剤、例えばルシフェリンであってもよい；
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項37】
請求項２４～３６のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記懸濁液は、前記ポリマーＰＬＧＡ（例えば、ＭＷ１０または２７ｋＤａ）とＮＭＰおよびＤＭＳＯ溶媒混合物（例えば、１：１ ｖ／ｖ）とを約１：２～約１：６の比で含み、約２００ｍｇ／ｇ～約６００ｍｇ／ｇの濃度で薬物（例えば、ＣＡＢ）を含む、
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項38】
請求項２４～３７のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記懸濁液は、高い薬物負荷容量を有し、任意選択で約６００ｍｇ／ｍＬまで至ってもよい、
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項39】
請求項２４～３８のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記懸濁液は、１または複数の薬物を約５重量％～約８５重量％の範囲の濃度で収容するように構成され、治療効果を達成するために必要なヒト用量に換算可能である、
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項40】
請求項２４～３９のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、約９０日以上の超長時間作用型の薬物放出を提供するように構成される
懸濁液。
【請求項41】
請求項２４～４０のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、拡散および生分解に基づく薬物放出を提供するように構成される
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項42】
請求項２４～４１のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、低い２４時間薬物バースト放出比（例えば、前記懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩ中の全薬物負荷の約５％未満であり、前記懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩ中の全薬物負荷の約１％未満であってもよい）を提供するように構成される
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項43】
請求項２４～４２のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、注入後に対象から除去可能である
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項44】
請求項２４～４３のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、ポリマータイプ、ポリマーＭＷ、ポリマー構造、溶媒タイプ、律速添加剤（例えば、プルロニック、ＳＡＩＢ、トレハロース）、安定剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｔｗｅｅｎ ８０、ポリソルベート２０、マンニトール、ポリエチレングリコール）、ポリマー：薬物の比、ポリマー：溶媒の比、溶媒：薬物の比、ポリマー：溶媒：薬物の比、ポリマー：添加剤の比、および／またはポリマー：安定剤の比は、安定な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩを提供するために調整可能である
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項45】
請求項２４～４４のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、薬物負荷および放出動態に対する優れた制御で、単一の安定な懸濁製剤において複数の薬物の共送達を提供するように構成される
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項46】
請求項２４～４５のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記生分解性ＩＳＦＩは、必要な場合に治療を終了するために、移植後に対象から除去可能であるように構成される
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項47】
請求項２４～４６のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記生分解性ＩＳＦＩは、シリンジ可能（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｌｅ）および／または注入可能である
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項48】
請求項２４～４７のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記生分解性ＩＳＦＩは、１または複数の薬物、生物製剤、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物を収容するように構成される
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項49】
請求項２４～４８のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記生分解性ＩＳＦＩは、高い薬物負荷容量を有し、任意選択で約６００ｍｇ／ｍＬまで至ってもよい、
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項50】
請求項２４～４９のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性ＩＳＦＩであって、前記生分解性ＩＳＦＩは、約９０日以上の超長時間作用型の薬物放出を提供するように構成される
生分解性ＩＳＦＩ。
【請求項51】
薬物、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物を対象へ投与する方法であって、前記方法は、
請求項１～５０のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩを提供するステップ、
および
同じものを、薬物、生物製剤、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物を受ける必要がある対象へ投与するステップ、
を含む
方法。
【請求項52】
請求項５１に記載された方法であって、前記対象への投与前に、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩを、１または複数の薬物、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物と共に、装填するステップをさらに含み；
前記１または複数の薬物、活性剤、および／または治療用化合物は、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、避妊薬、予防薬、抗炎症剤、抗癌剤、鎮痛剤、ホルモン、ステロイド、オピオイド、およびそれらの組合せを含んでもよい；
方法。
【請求項53】
請求項５１～５２のいずれか一項に記載された方法であって、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩは、注入を介して投与される
方法。
【請求項54】
請求項５１～５３のいずれか一項に記載された方法であって、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩは、治療を終了する必要がある場合に、前記対象から除去可能であるように構成される
方法。
【請求項55】
請求項５１～５７のいずれか一項に記載された方法であって、前記対象がヒトの対象である
方法。
【請求項56】
対象を治療する方法であって、前記方法は、治療を必要とする対象へ、請求項１～５０のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩを投与するステップを含み；
前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩは、薬物、生物製剤、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物を含む；
方法。
【請求項57】
請求項５６に記載された方法であって、前記薬物、生物製剤、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物は、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、避妊薬、予防薬、抗炎症剤、抗癌剤、鎮痛剤、ホルモン、ステロイド、オピオイド、およびそれらの組合せを含む
方法。
【請求項58】
請求項５６～５７のいずれか一項に記載された方法であって、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩは、注入を介して投与される
方法。
【請求項59】
請求項５６～５８のいずれか一項に記載された方法であって、前記対象がヒトの対象である
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
［関連出願への相互参照］
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる、２０２１年６月３０日出願の米国仮特許出願第６３／２１７，１５０号の利益を主張する。
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる、２０２１年６月３０日出願の米国仮特許出願第６３／２１７，１５０号の利益を主張する。
【0002】
［助成金声明］
本発明は、米国国立衛生研究所より授与された助成金番号ＡＩ１６２２４６およびＡＩ１３１４３０による政府支援を受けて行われた。政府は本発明に対して一定の権利を有する。
本発明は、米国国立衛生研究所より授与された助成金番号ＡＩ１６２２４６およびＡＩ１３１４３０による政府支援を受けて行われた。政府は本発明に対して一定の権利を有する。
【0003】
［技術分野］
本開示の主題は、超長時間作用型薬物送達のための、注入可能、生分解性かつ除去可能なポリマー系の薬物懸濁液に向けられる。より具体的には、本開示の主題は、多くの用途のための多目的予防技術としての、超長時間作用型インサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）薬物懸濁液送達システムに向けられる。
本開示の主題は、超長時間作用型薬物送達のための、注入可能、生分解性かつ除去可能なポリマー系の薬物懸濁液に向けられる。より具体的には、本開示の主題は、多くの用途のための多目的予防技術としての、超長時間作用型インサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）薬物懸濁液送達システムに向けられる。
【背景技術】
【0004】
女性を性感染病原体から保護し妊娠を予防するための、多目的予防技術（ＭＰＴ）は、複数の薬物および送達システムを用いて、奨励および開発が加速されている段階にある。数週間または数カ月にわたる薬物徐放性を提供する、長時間作用型（ＬＡ）曝露前予防（ＰｒＥＰ）製剤は、予防療法に対するコンプライアンスを向上させ、新たなＨＩＶ感染および計画外の妊娠の発生を減少させる可能性がある。さらに、注入可能な避妊薬の使用はアフリカにおいて非常に受け入れられやすく、過去数十年間で大幅に増加している。ＨＩＶ感染率が高いアフリカの多くの国において、筋肉内注入可能なプロゲスチンであるデポメドロキシプロゲステロンアセテート（ＤＭＰＡ－ＩＭ）が、主に使用されている避妊薬である。ＥＣＨＯ研究の最近の結果は、ＤＭＰＡ－ＩＭ、Ｎｅｘｐｌａｎｏｎ、および銅付加ＩＵＤの間でＨＩＶリスクに差はないことを示し、全ての方法が安全かつ非常に効果的であった（Hapgood 2020、Tepper, Curtis et al. 2020）。現在、開発中のＬＡ注入用ＭＰＴ製剤はなく、その主な理由は、カボテグラビルおよびリルピビリン注入用製剤（Ｃａｂｅｎｕｖａ（登録商標）、Ａｐｒｅｔｕｄｅ（登録商標））のように、ナノ粒子懸濁液を利用する現在のＬＡ注入用製剤の制限のためである。これらの制限には、２つの薬物を１つの製剤内に結合することができないこと、および重要な点として、一度投与されると、ナノ粒子製剤化されたＬＡ注入用薬物は、ブレークスルー感染、毒性、アレルギー反応、または妊娠の場合に、除去することができないことを含む。これらの制限に対処するために、例えばＨＩＶおよび計画外の妊娠の予防を含む、多くの用途のためのＭＰＴとして、新規の超ＬＡインサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）薬物懸濁液送達システムを、開発および実行することに、我々は着手した。いくつかの実施形態において、開示された超ＬＡ ＩＳＦＩ製剤は、１）簡単に調製でき、２）最初の目標は約６カ月以上の徐放性である、抗レトロウイルス薬および避妊薬を組込むことができ、および３）毒性、ブレークスルー感染、またはアレルギー反応の場合に除去できる。
【発明の概要】
【0005】
本概要は、本開示の主題のいくつかの実施形態を列挙し、多くの場合、これらの実施形態の変形および順列を列挙する。本概要は、多数かつ様々な実施形態の単なる例示である。所与の実施形態の１または複数の代表的な特徴の言及も、同様に例示的である。そのような実施形態は、典型的には、言及される特徴（複数可）の有無にかかわらず存在しうる；同様に、それらの特徴は、本概要に列挙されているか否かにかかわらず、本開示の主題の他の実施形態に適用されうる。過度の反復を避けるために、本要約では、そのような特徴の全ての可能な組合せを、列挙または示唆するわけではない。
【0006】
いくつかの実施形態において、安定なポリマー系の注入可能な懸濁液が提供され、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は：ポリマーを含み、複数のポリマーの組合せおよび／またはポリマー（複数可）と添加剤（複数可）／安定剤（複数可）との組合せを含んでもよく；溶媒を含み、複数の溶媒の組合せを含んでもよく；および懸濁液中に、薬物を含み、１または複数の薬物の組合せを含んでもよい。いくつかの実施形態において、前記薬物は、前記懸濁液中で、プラセボ製剤中の飽和濃度を超える濃度であり、前記プラセボ製剤は、前記ポリマーと前記溶媒とを含む。いくつかの実施形態において、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は、対象内に注入可能であり、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は、対象内に注入されるとき、生分解性インサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）を形成する。いくつかの実施形態において、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は、１または複数の疎水性分子または構成要素、または、疎水性および親水性分子の組合せを含む。いくつかの実施形態において、前記懸濁液中のポリマー：溶媒の比は、約１：１～約１：６の範囲であり、前記ポリマー：溶媒の比は、約１：１、約１：１．２５、約１．１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、または約１：６であってもよい。いくつかの実施形態において、前記懸濁液中のポリマー：薬物の比は、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、および約１：４．５、約１：５、約１：５．５、または約１：６からの範囲である。いくつかの実施形態において、前記ポリマーは、生分解性ポリマーであって、前記ポリマーは、ポリエステル、例えば、乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）；ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）；ポリヒドロキシ酪酸（Ｐｏｌｙ ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｂｕｔｙｒａｔｅ）（ＰＨＢ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）；ポリアミド；ポリ無水物；ポリホスファゼン；ポリアクリレート；ポリオルトエステル；ポリアルキルシアノアクリレート；ポリウレタン；ポリ（エステルアミド）；ポリ（エステル尿素）；ポリ（ホスホエステル）；多糖；ヒアルロン酸；キトサン；アルギネート；コラーゲン；アルギニン；アルブミン；デキストラン；ゼラチン；アガロース；カラギーナン；バイオミメティックおよびバイオインスパイアードポリマー、またはそれらの組合せからなる群から選択されてもよい。いくつかの実施形態において、前記ポリマーの分子量（ＭＷ）は、約５ｋＤａ～約１００ｋＤａの範囲であり、前記ポリマーの前記ＭＷは、約１０ｋＤａまたは約５５ｋＤａであってもよい。いくつかの実施形態において、前記溶媒は、水混和性の生体適合性溶媒であって、前記溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、トリアセチン（ＴＡ）、およびそれらの組合せからなる群から選択されてもよい。いくつかの実施形態において、前記溶媒は、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、または約１：９ ｖ／ｖの比で、ＮＭＰとＤＭＳＯとの混合物を含む。いくつかの実施形態において、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は、１または複数の薬物、生物製剤、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物を含む。いくつかの実施形態において、前記薬物は、１または複数の薬物を含み、前記薬物は、生物製剤、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物を含んでもよく、前記薬物は、抗レトロウイルス薬、例えば、カボテグラビル（ＣＡＢ）、ドルテグラビル（ＤＴＧ）、ドラビリン（ＤＯＲ）、ラムビジン（ｌａｍｕｖｉｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、およびイスラトラビル（ＥＦｄＡ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、またはテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）であってもよく、前記薬物は、化学療法薬または剤、例えば、パクリタキセル（ＰＴＸ）およびゲムシタビン（Ｇｅｍ）であってもよい。いくつかの実施形態において、前記造影剤は、放射線不透過性で、例えば硫酸バリウムであり；前記造影剤は、放射性で、例えばヨウ化物、ガドリニウムであってもよく；前記造影剤は、蛍光色素、例えばフルオレセイン、インドシアニングリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ｍ－ｃｈｅｒｒｙであってもよく；前記造影剤は、生物発光剤、例えばルシフェリンであってもよい。いくつかの実施形態において、前記懸濁液は、前記ポリマーＰＬＧＡ（例えば、ＭＷ１０または２７ｋＤａ）とＮＭＰおよびＤＭＳＯ溶媒混合物（例えば、１：１ ｖ／ｖ）とを約１：２～約１：６の比で含み、約２００ｍｇ／ｇ～約６００ｍｇ／ｇの濃度で薬物（例えば、ＣＡＢ）を含む。いくつかの実施形態において、前記懸濁液は、高い薬物負荷容量を有し、任意選択で約６００ｍｇ／ｍＬまで至ってもよい。いくつかの実施形態において、前記懸濁液は、１または複数の薬物を約５重量％～約８５重量％の範囲の濃度で収容するように構成され、治療効果を達成するために必要なヒト用量に換算可能である。いくつかの実施形態において、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、約９０日以上の超長時間作用型の薬物放出を提供するように構成される。いくつかの実施形態において、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、拡散および生分解に基づく薬物放出を提供するように構成される。いくつかの実施形態において、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、低い２４時間薬物バースト放出比（例えば、前記懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩ中の全薬物負荷の約５％未満であり、前記懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩ中の全薬物負荷の約１％未満であってもよい）を提供するように構成される。いくつかの実施形態において、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、注入後に対象から除去可能である。いくつかの実施形態において、ポリマータイプ、ポリマーＭＷ、ポリマー構造、溶媒タイプ、律速添加剤（例えば、プルロニック、ＳＡＩＢ、トレハロース）、安定剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｔｗｅｅｎ ８０、ポリソルベート２０、マンニトール、ポリエチレングリコール）、ポリマー：薬物の比、ポリマー：溶媒の比、溶媒：薬物の比、ポリマー：溶媒：薬物の比、ポリマー：添加剤の比、および／またはポリマー：安定剤の比は、安定な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩを提供するために調整可能である。いくつかの実施形態において、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、薬物負荷および放出動態に対する優れた制御で、単一の安定な懸濁製剤において複数の薬物の共送達を提供するように構成される。
【0007】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される、生分解性インサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、安定なポリマー系の注入可能な懸濁液から作製される生分解性インサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）が提供され、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は：ポリマーを含み、複数のポリマーの組合せおよび／またはポリマー（複数可）と添加剤（複数可）／安定剤（複数可）との組合せを含んでもよく；溶媒を含み、複数の溶媒の組合せを含んでもよく；および懸濁液中に、薬物を含み、１または複数の薬物の組合せを含んでもよい。いくつかの実施形態において、前記薬物は、前記懸濁液中で、プラセボ製剤中の飽和濃度を超える濃度であり、前記プラセボ製剤は、前記ポリマーと前記溶媒とを含む。いくつかの実施形態において、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は、対象内に注入可能であり、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は、対象内に注入されるとき、生分解性インサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）を形成する。いくつかの実施形態において、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は、１または複数の疎水性分子または構成要素、または、疎水性および親水性分子の組合せを含む。いくつかの実施形態において、前記懸濁液中のポリマー：溶媒の比は、約１：１～約１：６の範囲であり、前記ポリマー：溶媒の比は、約１：１、約１：１．２５、約１．１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、または約１：６であってもよい。いくつかの実施形態において、前記懸濁液中のポリマー：薬物の比は、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、および約１：４．５、約１：５、約１：５．５、または約１：６からの範囲である。いくつかの実施形態において、前記ポリマーは、生分解性ポリマーであって、前記ポリマーは、ポリエステル、例えば、乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）；ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）；ポリヒドロキシ酪酸（Ｐｏｌｙ ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｂｕｔｙｒａｔｅ）（ＰＨＢ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）；ポリアミド；ポリ無水物；ポリホスファゼン；ポリアクリレート；ポリオルトエステル；ポリアルキルシアノアクリレート；ポリウレタン；ポリ（エステルアミド）；ポリ（エステル尿素）；ポリ（ホスホエステル）；多糖；ヒアルロン酸；キトサン；アルギネート；コラーゲン；アルギニン；アルブミン；デキストラン；ゼラチン；アガロース；カラギーナン；バイオミメティックおよびバイオインスパイアードポリマー、またはそれらの組合せからなる群から選択されてもよい。いくつかの実施形態において、前記ポリマーの分子量（ＭＷ）は、約５ｋＤａ～約１００ｋＤａの範囲であり、前記ポリマーの前記ＭＷは、約１０ｋＤａまたは約５５ｋＤａであってもよい。いくつかの実施形態において、前記溶媒は、水混和性の生体適合性溶媒であって、前記溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、トリアセチン（ＴＡ）、およびそれらの組合せからなる群から選択されてもよい。いくつかの実施形態において、前記溶媒は、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、または約１：９ ｖ／ｖの比で、ＮＭＰとＤＭＳＯとの混合物を含む。いくつかの実施形態において、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液は、１または複数の薬物、生物製剤、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物を含む。いくつかの実施形態において、前記薬物は、１または複数の薬物を含み、前記薬物は、生物製剤、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物を含んでもよく、前記薬物は、抗レトロウイルス薬、例えば、カボテグラビル（ＣＡＢ）、ドルテグラビル（ＤＴＧ）、ドラビリン（ＤＯＲ）、ラムビジン（ｌａｍｕｖｉｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、およびイスラトラビル（ＥＦｄＡ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、またはテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）であってもよく、前記薬物は、化学療法薬または剤、例えば、パクリタキセル（ＰＴＸ）およびゲムシタビン（Ｇｅｍ）であってもよい。いくつかの実施形態において、前記造影剤は、放射線不透過性で、例えば硫酸バリウムであり；前記造影剤は、放射性で、例えばヨウ化物、ガドリニウムであってもよく；前記造影剤は、蛍光色素、例えばフルオレセイン、インドシアニングリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ｍ－ｃｈｅｒｒｙであってもよく；前記造影剤は、生物発光剤、例えばルシフェリンであってもよい。いくつかの実施形態において、前記懸濁液は、前記ポリマーＰＬＧＡ（例えば、ＭＷ１０または２７ｋＤａ）とＮＭＰおよびＤＭＳＯ溶媒混合物（例えば、１：１ ｖ／ｖ）とを約１：２～約１：６の比で含み、約２００ｍｇ／ｇ～約６００ｍｇ／ｇの濃度で薬物（例えば、ＣＡＢ）を含む。いくつかの実施形態において、前記懸濁液は、高い薬物負荷容量を有し、任意選択で約６００ｍｇ／ｍＬまで至ってもよい。いくつかの実施形態において、前記懸濁液は、１または複数の薬物を約５重量％～約８５重量％の範囲の濃度で収容するように構成され、治療効果を達成するために必要なヒト用量に換算可能である。いくつかの実施形態において、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、約９０日以上の超長時間作用型の薬物放出を提供するように構成される。いくつかの実施形態において、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、拡散および生分解に基づく薬物放出を提供するように構成される。いくつかの実施形態において、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、低い２４時間薬物バースト放出比（例えば、前記懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩ中の全薬物負荷の約５％未満であり、前記懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩ中の全薬物負荷の約１％未満であってもよい）を提供するように構成される。いくつかの実施形態において、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、注入後に対象から除去可能である。いくつかの実施形態において、ポリマータイプ、ポリマーＭＷ、ポリマー構造、溶媒タイプ、律速添加剤（例えば、プルロニック、ＳＡＩＢ、トレハロース）、安定剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｔｗｅｅｎ ８０、ポリソルベート２０、マンニトール、ポリエチレングリコール）、ポリマー：薬物の比、ポリマー：溶媒の比、溶媒：薬物の比、ポリマー：溶媒：薬物の比、ポリマー：添加剤の比、および／またはポリマー：安定剤の比は、安定な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩを提供するために調整可能である。いくつかの実施形態において、前記懸濁液および／またはそれから形成される生分解性ＩＳＦＩは、薬物負荷および放出動態に対する優れた制御で、単一の安定な懸濁製剤において複数の薬物の共送達を提供するように構成される。いくつかの実施形態において、前記生分解性ＩＳＦＩは、必要な場合に治療を終了するために、移植後に対象から除去可能であるように構成される。いくつかの実施形態において、前記生分解性ＩＳＦＩは、シリンジ可能（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｌｅ）および／または注入可能である。いくつかの実施形態において、前記生分解性ＩＳＦＩは、１または複数の薬物、生物製剤、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物を収容するように構成される。いくつかの実施形態において、前記生分解性ＩＳＦＩは、高い薬物負荷容量を有し、任意選択で約６００ｍｇ／ｍＬまで至ってもよい。いくつかの実施形態において、前記生分解性ＩＳＦＩは、約９０日以上の超長時間作用型の薬物放出を提供するように構成される。
【0008】
いくつかの実施形態において、薬物、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物を対象へ投与する方法が提供され、前記方法は、請求項１～５０のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩを提供するステップ、および同じものを、薬物、生物製剤、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物を受ける必要がある対象へ投与するステップ、を含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記対象への投与前に、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩを、１または複数の薬物、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物と共に、装填するステップをさらに含み、前記１または複数の薬物、活性剤、および／または治療用化合物は、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、避妊薬、予防薬、抗炎症剤、抗癌剤、鎮痛剤、ホルモン、ステロイド、オピオイド、およびそれらの組合せを含んでもよい。いくつかの実施形態において、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩは、注入を介して投与される。いくつかの実施形態において、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩは、治療を終了する必要がある場合に、前記対象から除去可能であるように構成される。いくつかの実施形態において、前記対象がヒトの対象である。
【0009】
いくつかの実施形態において、対象を治療する方法が提供され、前記方法は、治療を必要とする対象へ、請求項１～５０のいずれか一項に記載された安定なポリマー系の注入可能な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩを投与するステップを含み、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩは、薬物、生物製剤、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物を含む。いくつかの実施形態において、前記薬物、生物製剤、活性剤、造影剤、および／または治療用化合物は、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、避妊薬、予防薬、抗炎症剤、抗癌剤、鎮痛剤、ホルモン、ステロイド、オピオイド、およびそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、前記安定なポリマー系の注入可能な懸濁液および／または生分解性ＩＳＦＩは、注入を介して投与される。いくつかの実施形態において、前記対象がヒトの対象である。
【0010】
これらのおよび他の目的は、本開示の主題によって、全体的にまたは部分的に達成される。さらに、本開示の主題の目的は上記の通りであり、本開示の主題の他の目的および利点は、以下の説明、図面、および実施例の研究後に、当業者に明らかになるであろう。
【0011】
［図面の簡単な説明］
本開示の主題は、以下の図を参照することにより、よりよく理解されうる。図中の構成要素は必ずしも縮尺通りではなく、代わりに、本開示の主題の原理を（しばしば模式的に）説明することに重点が置かれている。図において、同じ参照数字は、異なる図を通じて対応する部分を示す。本開示の主題のさらなる理解は、添付図面の図中に記載される実施形態を参照することにより得られうる。図示された実施形態は、本開示の主題を実施するためのシステムの単なる例示であるが、本開示の主題を操作する組織および方法の両方は、一般に、それらのさらなる目的および利点とともに、図面および以下の説明を参照することにより、より容易に理解されうる。図面は、この本開示の主題の範囲を限定することを意図したものではなく、添付されまたはその後に修正された特許請求の範囲において具体的に記載されているが、単に本開示の主題を明確にし例示することを意図したものである。
本開示の主題は、以下の図を参照することにより、よりよく理解されうる。図中の構成要素は必ずしも縮尺通りではなく、代わりに、本開示の主題の原理を（しばしば模式的に）説明することに重点が置かれている。図において、同じ参照数字は、異なる図を通じて対応する部分を示す。本開示の主題のさらなる理解は、添付図面の図中に記載される実施形態を参照することにより得られうる。図示された実施形態は、本開示の主題を実施するためのシステムの単なる例示であるが、本開示の主題を操作する組織および方法の両方は、一般に、それらのさらなる目的および利点とともに、図面および以下の説明を参照することにより、より容易に理解されうる。図面は、この本開示の主題の範囲を限定することを意図したものではなく、添付されまたはその後に修正された特許請求の範囲において具体的に記載されているが、単に本開示の主題を明確にし例示することを意図したものである。
【0012】
本開示の主題をより完全に理解するために、ここで以下の図面を参照する：
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】１：２ ＰＬＧＡ／（ＮＭＰ：ＤＭＳＯ）ＩＳＦＩ中に、溶液（ＣＡＢ １００ｍｇ／ｍＬ）としてまたは懸濁液（ＣＡＢ≧２００ｍｇ／ｍＬ）として製剤化された、カボテグラビル。
【図3】単剤でのＩＳＦＩおよびＤＴＧ ＭＰＴ ＩＳＦＩの、ＩＳＦＩ微細構造。インビトロでのインキュベーション３日後のＤＴＧ、ＥＮＧ、ＭＰＡ、ＤＴＧ／ＥＮＧ、およびＤＴＧ／ＭＰＡ ＩＳＦＩの、ＳＥＭ画像（それぞれ左列から右列へ）。行列内の各列は倍率の増加を表す（それぞれ上から下へ、７０倍、１００倍、および２００倍）。この細孔の増加は、ＭＰＡの塩基性ｐＫａが加水分解を介してＰＬＧＡ分解の速度を増加させるためと考えられる（Holy, Dang et al. 1999、Makadia and Siegel 2011）。あるいは、ＥＮＧ ＩＳＦＩは、高密度かつ緻密な微細構造を誘発し、これが、約３０日後にポリマーのバルク分解が始まるまで、ＥＮＧをデポ内部に閉じ込める原因となりうる。この現象は、ＥＮＧがＤＴＧと共製剤化された場合には観察されず、ＤＴＧ／ＥＮＧ ＩＳＦＩは、両方の薬物の放出を促進するより多孔性の微細構造を示す。
【図4】単剤でのＩＳＦＩおよびＭＰＴ ＩＳＦＩの、ＩＳＦＩ微細構造。インビトロでのインキュベーション３日後のＣＡＢ、ＥＮＧ、ＭＰＡ、ＣＡＢ／ＭＰＡ、およびＣＡＢ／ＥＮＧ ＩＳＦＩの、ＳＥＭ画像（それぞれ左列から右列へ）。行列内の各列は倍率の増加を表す（それぞれ上から下へ、７０倍、１００倍、および２００倍）。スケールバーは１００μｍを表す。
【図5A-5D】ＣＡＢ ＩＳＦＩの累積インビトロ放出動態。（図５Ａ）ＣＡＢ ＩＳＦＩ製剤の累積放出量。（図５Ｂ）累積ＣＡＢ放出量に対する薬物負荷の影響。（図５Ｃ）累積ＣＡＢ放出量に対するＰＬＧＡ分子量の影響。（図５Ｄ）ＣＡＢ ＩＳＦＩ製剤の放出動態の概要表。溶媒＝１：１（ｗ／ｗ）ＮＭＰ：ＤＭＳＯ。全てのインビトロ放出試験は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４、２％ｓｏｌｕｔｏｌ含有）中で、３７℃で３回反復して行われた。エラーバーは、ｎ＝３試料の標準偏差を表す。
【図7A-7B】ＰＢＳ中３７℃でのＩＳＦＩ懸濁液からの、ＤＯＲのインビトロ放出。予め決められた時点で試料が採取され、ＨＰＬＣにより分析されてＤＯＲ濃度が定量され（図７Ａ）、経時的な放出動態が決定された（図７Ｂ）。
【図8A-8E】ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、ＣＡＢ ＩＳＦＩのインビボ安全性評価およびインビボ薬物放出。（図８Ａ）注入後３日目、７日目、および３０日目に採取され（ｎ＝３／時点）Ｈ＆Ｅで染色された、切除されたデポおよび周囲の皮下組織の局所炎症。アスタリスクは、ＣＡＢインプラントを示す。矢印は、浸潤された免疫細胞および炎症の領域を示す。全てのスケールバーは１ｍｍを表す。（図８Ｂ）デポ周囲の皮下組織の炎症スコアが、光学顕微鏡を使用して評価され、認定病理医により盲検でスコア化された。黒棒は、各時点での炎症スコアの中央値を表す（各時点ｎ＝３）。炎症スコア： ０：炎症細胞は予期される限界以内で存在； １：最小限の炎症、増加はわずかで、散在した免疫細胞の存在； ２：軽度の炎症、免疫細胞の小さなクラスターが薄いまたは局所的な炎症跡に、またはデポ周囲に拡散した細胞数の軽度の増加； ３：中等度の、より厚い、または複数の炎症跡、またはデポ周囲に拡散した中等度の細胞数； ４：重度の、正常組織構造と置き換わるほど大きい癒合する炎症跡、またはデポ周囲に拡散した重度の細胞数； ５：著しい、正常組織構造の拡大した領域と置き換わる炎症の存在。（図８Ｃ）注入後３日目（ｎ＝３）、７日目（ｎ＝３）、および３０日目（ｎ＝５）にＥＬＩＳＡにより定量された、血漿中のＴＮＦ－αの濃度（ｐｇ／ｍＬ）。（図８Ｄ）注入後３日目（ｎ＝３）、７日目（ｎ＝３）、および３０日目（ｎ＝５）にＥＬＩＳＡにより定量された、血漿中のＩＬ－６の濃度（ｐｇ／ｍＬ）。（図８Ｅ）９０日間（各時点ｎ＝６～１２）の、血漿中（１２１５ｍｇ／ｋｇ）のＣＡＢ濃度（平均±標準偏差）。１×および４×のＰＡ－ＩＣ９０値が、ＣＡＢ（それぞれ１６６ｎｇ／ｍＬおよび６６４ｎｇ／ｍＬ）について、点線で示される。
【図9A-9D】２つのＣＡＢ ＩＳＦＩで処置されたアカゲザル（ｒｈｅｓｕｓ ｍａｃａｑｕｅｓ）における、血漿および組織中のカボテグラビル濃度。図９Ａ．血漿中のＣＡＢ濃度の長期的評価。２つのＣＡＢ ＩＳＦＩは、１２週目にサル（ｍａｃａｑｕｅ）ＲＨ－１０９７および１０９３（青および紫の中実円）から除去され、２つのＣＡＢ ＩＳＦＩのうちの１つは、１４週目にサルＲＨ－４２０１２（緑の中実円）から除去された。図９Ｂ．アスタリスク（＊）は、１２～１４週目にＩＳＦＩが除去された動物を示す。インプラント除去後のデータは、中央値の計算に含まれない。図９Ｃ．４、８、および１２週目での血漿、直腸組織、および膣組織中のＣＡＢ濃度の中央値。エラーバーは範囲を表す。図９Ｄ．膣組織（ＶＴ）および直腸組織（ＲＴ）中のＣＡＢ濃度の、血漿に対する比。
【図10A-10D】アカゲザルにおける直腸ＳＨＩＶ感染に対するＣＡＢ ＩＳＦＩの有効性。図１０Ａおよび１０Ｂでは、ＣＡＢ ＩＳＦＩによる短期的な保護。２匹のＣＡＢ処置済の（ＲＨ－１０９３およびＲＨ－１０９７）および１匹の未処置のサル（ＲＨ－１０９２）が、移植後４～８週目の間に、ＳＨＩＶに曝露された（図１０Ａ）。各動物は、毎週２回の直腸ＳＨＩＶ曝露、すなわち合計８回の曝露を受けた（矢印で示される）。処置済動物中のＩＳＦＩは、１２週目に除去され（青および紫の中実円）、動物はリアルタイムＰＣＲによりＳＨＩＶ感染について毎週モニターされた（図１０Ｂ）。図１０Ｃおよび図１０Ｄでは、ＣＡＢ ＩＳＦＩによる長期的な保護。２匹のＣＡＢ処置済の（ＲＨ－１０４８およびＲＨ－１０８０）および１匹の未処置のサル（ＲＨ－１０８４）が、移植後１２～１６週目の間に、ＳＨＩＶに曝露された（図１０Ｃ）。各動物は、毎週２回の直腸ＳＨＩＶ曝露、すなわち８回の曝露を受けた（矢印で示される）。動物ＲＨ－１０４８は、２４～２７週目の間に、６回の追加のＳＨＩＶ曝露を受けた。全ての動物は、リアルタイムＰＣＲによりＳＨＩＶ感染について毎週モニターされた（図１０Ｄ）。
【図11A-11B】アカゲザルにおけるＣＡＢ ＩＳＦＩインプラントの安全性および忍容性。図１１Ａ．インプラント部位での局所皮膚反応のヒートマップ。局所皮膚反応は、Ｄｒａｉｚｅスケール（０－なし～４－重度）を使用してスコア化された。図１１Ｂ．動物ＲＨ－１０９３、ＲＨ－１０９７、ＲＨ－４２０１２から移植部位で採取された皮膚の病理組織診断、および未処置のサルが対照として使用された。全層皮膚パンチ生検では、炎症、感染、または異物（インプラント）材料の存在は認められない（左：Ｈ＆Ｅ、原倍率２倍）。皮膚には、散在する間質性および血管周囲のリンパ球形質細胞浸潤物（矢印）は無いか最小限である（右：Ｈ＆Ｅ、原倍率４０倍）。
【図12A-12E】ＢＡＬＢ／ｃマウスおよびアカゲザルにおける、ＣＡＢ ＩＳＦＩの生分解および残存薬物の定量。（図１２Ａ）注入後３０、６０、および９０日目のＢＡＬＢ／ｃマウスから回収された、ＣＡＢ ＩＳＦＩの画像。（図１２Ｂ）５０μＬの注入体積（６０．７５ｍｇ）からの最初のＩＳＦＩ質量（０日目）と比較した、マウス（ｎ＝３）の注入後９０日目のＣＡＢ ＩＳＦＩ質量。０日目の質量は、５０μＬの注入体積に基づいて計算され、製剤の密度（１．２１５ｇ／ｍＬ）を使用して注入時のおおよその質量を決定した。（図１２Ｃ）きれいな（ｎｅａｔ）ＰＬＧＡ（１０ｋＤａ）と比較した、マウス（各群ｎ＝２）の注入後９０日目のＣＡＢ ＩＳＦＩにおけるＰＬＧＡ分解。（図１２Ｄ）最初の投与量（０日目、５０μ注入中に約２４．３ｍｇ）と比較した、マウス（ｎ＝３）の注入後９０日目のＩＳＦＩにおける残存ＣＡＢの定量。（図１２Ｅ）注入後８４および９８日目に３匹のアカゲザルから回収されたインプラント（左右の背中上部に注入）の、残存薬物の定量および１日あたりの推定放出量。
【図13A-13B】（図１３Ａ）ＣＡＢ ＩＳＦＩ投入速度（ｉｎｐｕｔ ｒａｔｅ）は、観測された血漿中濃度と、血管外ＰＫプロファイルにより決定された各動物のクリアランスを掛けることにより、推定される。破線および点線の基準線は、それぞれヒトにおける血漿中濃度が４×ＰＡ－ＩＣ９０および１×ＰＡ－ＩＣ９０を超えると予測される、３および０．７５ｍｇ／日の投入速度を示す。（図１３Ｂ）本試験で観測されたＣＡＢ ＩＳＦＩ投入速度の中央値（ＩＱＲ）（緑線）を、３ｍＬの注入体積（投入速度は体積に比例して増加すると仮定；紫線）で予想される速度の中央値に、およびＰＫサンプリング（２２）の７および１日前に５０ｍｇ／ｋｇのＣＡＢ ＬＡを筋肉内投与した９匹の参照ＮＨＰで推定される速度の中央値に、重ねて示す。
【図14A-14D】ＣＡＢ ＭＰＴ ＩＳＦＩのインビトロ放出動態。９０日間にわたる単剤およびＭＰＴ ＩＳＦＩの累積インビトロ放出。（図１４Ａ）ＣＡＢ／ＭＰＡ ＩＳＦＩおよび単剤ＩＳＦＩ放出。（図１４Ｂ）ＣＡＢ／ＥＮＧ ＩＳＦＩおよび単剤ＩＳＦＩ放出。（図１４Ｃ）および（図１４Ｄ）それぞれ、ＣＡＢ／ＭＰＡおよびＣＡＢ／ＥＮＧについての放出動態の概要表。ｎ＝３試料のエラーバーおよび標準偏差。
【図15A-15I】ＣＡＢ ＩＳＦＩ（５００ ｍｇ／ｍＬ ＣＡＢ）のＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるインビボＰＫで、ＩＳＦＩの除去可能性（図１５Ａ～Ｄ）、デポ質量の経時変化を介して評価された、ポリマー分解（図１５Ｅ）、様々な時点で切除されたインプラントから抽出された、残存ＣＡＢ（図１５Ｆ）、分子量の経時減少を介して評価された、ポリマー分解（図１５Ｇ）、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析により定量された、残存ＣＡＢ（図１５Ｈ）、およびＧＰＣ分析により定量された、ＰＬＧＡ ＭＷ（図１５Ｉ）、を評価した。
【図17A-17D】ＭＰＴ ＩＳＦＩのインビボ安全性評価。（図１７Ａ）注入後３、７、３０、および９０日目に採取され（各群ｎ＝３／時点）Ｈ＆Ｅで染色された、切除されたデポおよび周囲の皮下組織の局所炎症。アスタリスクは、ＩＳＦＩデポを示す。矢印は、浸潤された免疫細胞および炎症の領域を示す。全てのスケールバーは、１ｍｍを表す。３日目のＣＡＢ／ＥＮＧ ＩＳＦＩの拡大画像は、デポ中のＣＡＢ結晶を表す（スケールバー＝１００μｍ）。（図１７Ｂ）デポ周囲の皮下組織の炎症スコアが、光学顕微鏡を使用して評価され、認定病理医により盲検でスコア化された。黒棒は、各時点での各群の炎症スコアの中央値を表す（各群ｎ＝３／時点）。（図１７Ｃ）注入後３日目（ｎ＝３／群）、７日目（ｎ＝３／群）、３０日目（ｎ＝６／群）、６０日目（ｎ＝３／群）、および９０日目（ｎ＝６／群）にＥＬＩＳＡにより定量された、血漿中のＴＮＦ－αの濃度（ｐｇ／ｍＬ）。（図１７Ｄ）注入後３日目（ｎ＝３／群）、７日目（ｎ＝３／群）、３０日目（ｎ＝６／群）、６０日目（ｎ＝３／群）、および９０日目（ｎ＝６／群）にＥＬＩＳＡにより定量された、血漿中のＩＬ－６の濃度（ｐｇ／ｍＬ）。
【図18A-18E】ＭＰＴ ＩＳＦＩ製剤の血漿中の薬物濃度。（図１８Ａ）ＭＰＡまたはＥＮＧと共に共製剤化された場合の、ＤＴＧ（２７８ｍｇ／ｋｇ、５０μＬ注入）（各群ｎ＝６～１２／時点）、（図１８Ｂ）ＭＰＡまたはＥＮＧと共に共製剤化された場合の、ＣＡＢ（１２１５ｍｇ／ｋｇ、５０μＬ注入）（各群ｎ＝６～１２／時点）、（図１８Ｃ）ＤＴＧまたはＣＡＢと共に共製剤化された場合の、ＭＰＡ（７０～７６ｍｇ／ｋｇ、５０μＬ注入）（各群ｎ＝６～１２／時点）、および（図１８Ｄ）ＤＴＧまたはＣＡＢと共に共製剤化された場合の、ＥＮＧ（７０～１５１ｍｇ／ｋｇ、５０μＬ注入）（各群ｎ＝６～１２／時点）、の血漿中濃度。１×および４×ＰＡ－ＩＣ９０値は、ＤＴＧ（６４ｎｇ／ｍＬおよび２５６ｎｇ／ｍＬ）およびＣＡＢ（１６６ｎｇ／ｍＬおよび６６４ｎｇ／ｍＬ）について点線で示される。個々のマウスの血漿試料は、図Ｓ９に示される。（図１８Ｅ）０次、１次、および拡散制御（Ｈｉｇｕｃｈｉ）放出の数学的モデルのＲ２値。
【図19A-19D】ＭＰＴ ＩＳＦＩの除去および残存薬物の定量。（図１９Ａ）注入後３０、６０、および９０日目のマウスから回収された、ＭＰＴ ＩＳＦＩデポの画像。（図１９Ｂ）５０μＬの注入体積からの最初のＩＳＦＩ質量（０日目）と比較した、マウス（ｎ＝３）の注入後９０日目のＭＰＴ ＩＳＦＩ質量。０日目の質量は、５０μＬの注入体積に基づいて計算され、製剤の密度（ＤＴＧ ＭＰＴ ＩＳＦＩ＝１．１１３ｇ／ｍＬおよびＣＡＢ ＭＰＴ ＩＳＦＩ＝１．２１５ｇ／ｍＬ）を使用して注入時のおおよその質量を決定した。（図１９Ｃ）最初の投与量（０日目）と比較した、注入後９０日目のＭＰＴ ＩＳＦＩにおける残存ＤＴＧ、ＥＮＧ、およびＭＰＡの定量（各群ｎ＝３）（最初の投与量：ＤＴＧ約５．５ｍｇ；それぞれＤＴＧまたはＣＡＢと共に製剤化された場合、ＥＮＧ約１．４ｍｇまたは約３．０４ｍｇ；それぞれＤＴＧまたはＣＡＢと共に製剤化された場合、ＭＰＡ約１．４ｍｇまたは約１．５ｍｇ）。（図１９Ｄ）最初の投与量（０日目）と比較した、注入後９０日目のＭＰＴ ＩＳＦＩにおける残存ＣＡＢの定量（各群ｎ＝３）（最初の投与量：ＣＡＢ約２４．３ｍｇ）。
【図20A-20C】ＭＰＴ ＩＳＦＩのインビボＰＬＧＡ分解。（図２０Ａ）きれいなＰＬＧＡ（２７ｋＤａ）と比較した、注入後９０日目のＤＴＧ／ＥＮＧおよびＤＴＧ／ＭＰＡ ＩＳＦＩのＰＬＧＡ ＭＷ（重量平均）（各群ｎ＝２）。（図２０Ｂ）きれいなＰＬＧＡ（１０ｋＤａ）と比較した、注入後９０日目のＣＡＢ／ＥＮＧおよびＣＡＢ／ＭＰＡ ＩＳＦＩのＰＬＧＡ ＭＷ（重量平均）（各群ｎ＝２）。（図２０Ｃ）ＭＰＴ ＩＳＦＩにおけるＰＬＧＡ ＭＷ減少の概要表。
【図22A-22B】ゲムシタビン（Ｇｅｍ）ＩＳＦＩ製剤のインビトロ放出試験（図２２Ｂ）。Ｇｅｍ放出動態に対する、ＰＬＧＡ／溶媒比、律速添加剤（プルロニック６１）、および共溶媒（ＢＢ）の影響（図２２Ａ）。
【図23】ＳＯＣ療法（アブラキサン＋ジェムザール）、ＰＴＸ ＩＳＦＩ、ＰＴＸ ＩＳＦＩ＋ＦＵＳ（ＦＵＳ＝集束超音波）、およびシャム（Ｓｈａｍ）（未処置）で処置された、ヌードマウスのＫＰＣ腫瘍増殖。
【図24】ＣＡＢ＋ＢａＳＯ４ ＩＳＦＩのインビボＸ線イメージング試験の画像。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本開示の主題は、ここで以下により詳細に説明されるが、その中で、本開示の主題のいくつかの、しかし全てではない実施形態が、説明される。実際、本開示の主題は、多くの異なる形態で具体化されることができ、本明細書に記載される実施形態に限定して解釈されるべきではなく；むしろこれらの実施形態は、適用される法的要件を本開示が満たすために提供される。
【0015】
［Ｉ．定義］
本明細書において使用される用語は、具体的な実施形態を説明することのみを目的とし、本開示の主題を限定することを意図するものではない。
本明細書において使用される用語は、具体的な実施形態を説明することのみを目的とし、本開示の主題を限定することを意図するものではない。
【0016】
以下の用語は当業者により、よく理解されていると考えられるが、本開示の主題の説明を容易にするために、以下の定義が定められる。
【0017】
本明細書において使用される全ての技術および科学用語は、以下に別段の定めがない限り、当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有することが意図される。本明細書において使用される技術への言及は、当業者には明らかであろうそれらの技術の変形または同等の技術の代替を含め、当該技術分野で一般的に理解される技術を指すことが意図される。以下の用語は当業者により、よく理解されていると考えられるが、本開示の主題の説明を容易にするために、以下の定義が定められる。
【0018】
本開示の主題を説明する際に、多くの技術およびステップが開示されることが理解されよう。これらの各々は、個々の利点を有し、各々がまた、他の開示された技術のうち１または複数、または場合によっては全てと併せて、使用されうる。
【0019】
従って明確さのために、本明細書では、個々のステップの可能な限りの組合せを不必要に繰り返すことを控える。とはいえ、明細書および特許請求の範囲は、そのような組合せが完全に本発明および特許請求の範囲に含まれることを理解した上で読まれるべきである。
【0020】
長年の特許法の慣例に従い、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という用語は、特許請求の範囲を含め、本出願で使用される場合、「１または複数」を指す。従って、例えば、「１の細胞」への言及は、そのような複数の細胞などを含む。
【0021】
特に断りのない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される構成要素の量、反応条件などを表す全ての数は、全ての場合において「約（ａｂｏｕｔ）」という用語により修飾されていると理解されたい。従って、特に断りのない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本開示の主題により得ようとされる所望の特性に応じて変化しうる近似値である。
【0022】
本明細書において使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、組成物、質量、重量、温度、時間、体積、濃度、百分率などの値または量を指す場合、開示された方法を行うために、または開示された組成物を使用するために、そのような変動が適切であるように、指定された量から、いくつかの実施形態において±２０％、いくつかの実施形態において±１０％、いくつかの実施形態において±５％、いくつかの実施形態において±１％、いくつかの実施形態において±０．５％、およびいくつかの実施形態において±０．１％の変動を包含することを意味する。
【0023】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「～によって特徴付けられる（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義であって、包括的またはオープンエンドであり、追加的な暗黙の要素または方法ステップを除外しない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とは、特許請求の範囲の文言において使用される技術用語であり、指定された要素は必須であるが、他の要素が追加されてもよく、特許請求の範囲内の構成物をなお形成できることを意味する。
【0024】
本明細書において使用される場合、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という句は、特許請求の範囲に明記されていないいかなる要素、ステップ、または構成要素をも除外する。「～からなる」という句が、前文の直後ではなく、請求項本文の節にある場合、その節に記載された要素のみを限定し、他の要素は請求項全体から除外されない。
【0025】
本明細書において使用される場合、「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という句は、特許請求の範囲を、指定された材料またはステップに加え、請求された主題の基本的かつ新規な特性（複数可）に、実質的に影響を与えないものに限定する。
【0026】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、および「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語に関して、これら３つの用語のうちの１つが本明細書において使用される場合、本開示の請求される主題は、他の２つの用語のいずれかの使用を含みうる。
【0027】
本明細書において使用される場合、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」という用語は、実体の列挙の文脈において使用される場合、実体が単独でまたは組合せて存在することを指す。従って、例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、および／またはＤ」という句には、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤを個々に含むだけでなく、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤのあらゆる組合せおよび部分的組合せをも含む。
【0028】
本明細書において使用される場合、「治療する・処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療・処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「治療する・処置する（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」という用語は、有益なまたは所望の結果をもたらすこと示すために、例えば、症状を緩和する、または一時的または永続的に疾患または障害の原因を除去する、症状の出現および／または障害の進行を遅らせる、または疾患の進行を予防することなどに、使用される。「治療する・処置する（ｔｒｅａｔ）」または「治療・処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治療的処置および予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）手段の両方を指し、その目的は、疾患または症状の発生または拡大を、予防しまたは遅らせることである。有益なまたは所望の臨床結果には、症状の緩和、疾患の範囲の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させないこと）、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分的か全体的かを問わず）を含むが、これらに限定されない。「治療・処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」はまた、治療を受けなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することをも指しうる。
【0029】
「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」、「個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」、および「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」という用語は、本明細書において互換的に使用され、本明細書に記載された組成物を用いた治療が提供される動物、具体的には哺乳動物、例えばヒトを指す。「哺乳動物（ｍａｍｍａｌ）」という用語は、単数形の「哺乳動物（ｍａｍｍａｌ）」と複数形の「哺乳動物（ｍａｍｍａｌｓ）」を包含することを意図しており、以下を含むが、これらに限定されない：ヒト、霊長類、例えば類人猿、サル、オランウータン、およびチンパンジーなど；イヌ科動物、例えばイヌおよびオオカミなど；ネコ科動物、例えばネコ、ライオン、およびトラなど；ウマ科動物、例えばウマ、ロバ、およびシマウマなど；食用動物、例えばウシ、ブタ、およびヒツジなど；有蹄類、例えばシカおよびキリンなど；げっ歯類、例えばマウス、ラット、ハムスター、およびモルモットなど；およびクマ。
【0030】
「長時間作用型（ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ）」、「超長時間作用型（ｕｌｔｒａ－ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ）」、「徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」、「遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」などの用語は、本明細書において長期間にわたる薬物放出を指すために使用され、例えば約９０日以上を含み、約３０日以上、約６０日以上、約９０日以上、約１２０日以上、約１５０日以上、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月以上などを含んでもよい。
【0031】
［ＩＩ．生分解性かつ除去可能なインサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）のための、ポリマー系の注入可能な懸濁液］
いくつかの実施形態において本明細書で提供されるのは、ポリマー系の注入可能な懸濁液であって、１）注入されるとき生分解性インサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）を形成し；２）高い薬物ペイロードを収容することができ（約５０％ｗ／ｗまで至り、約１０％～約７０％であってもよく、約２０％～約６０％であってもよく、約３０％～約５０％であってもよく、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％またはそれ以上であってもよい）；３）複数の薬物、例えば活性薬剤（ＡＰＩ）、治療薬、医薬化合物などを収容することができ、例えば１回の注入に２以上の薬物を含み；４）治療を終了する必要がある場合に、安全に除去でき；および５）数ヶ月（例えば約１２ヶ月以上まで）を含む、長期間にわたる薬物の超長時間作用型送達を可能にする、懸濁液である。
いくつかの実施形態において本明細書で提供されるのは、ポリマー系の注入可能な懸濁液であって、１）注入されるとき生分解性インサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）を形成し；２）高い薬物ペイロードを収容することができ（約５０％ｗ／ｗまで至り、約１０％～約７０％であってもよく、約２０％～約６０％であってもよく、約３０％～約５０％であってもよく、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％またはそれ以上であってもよい）；３）複数の薬物、例えば活性薬剤（ＡＰＩ）、治療薬、医薬化合物などを収容することができ、例えば１回の注入に２以上の薬物を含み；４）治療を終了する必要がある場合に、安全に除去でき；および５）数ヶ月（例えば約１２ヶ月以上まで）を含む、長期間にわたる薬物の超長時間作用型送達を可能にする、懸濁液である。
【0032】
開示されるポリマー系の注入可能な懸濁液の開発中、以下を可能とする組成物を開発することが望まれた：１）例えば抗レトロウイルス薬を含む１または複数の薬物を、ヒト用量に換算可能な濃度で収容し、２）約９０日以上の超長時間作用型薬物放出を提供し、および３）体から除去される（有害／アレルギー事象または妊娠の場合）。驚くべきことに、本明細書において開示される結果は、疎水性分子（例えば、ドルテグラビル、カボテグラビル）を用いて、これらの分子がプラセボＩＳＦＩ製剤中の飽和濃度を超える濃度で製剤化される場合に、このタイプの安定な懸濁製剤が達成されうることを示す。
【0033】
本明細書において開示されるポリマー系の注入可能な懸濁液の、いくつかの実施形態のさらなる態様および特徴には、以下を含む：
【0034】
１）ポリマー系の注入可能な懸濁液は、いくつかの実施形態において、従来のインサイチュ形成インプラント溶液、注入可能な薬物ナノ懸濁液（例えば、Ｅｌａｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、および注入可能なナノ粒子製剤と比較して、優れた薬物負荷（約６００ｍｇ／ｍＬまで）、および薬物放出および持続時間に対する優れた制御を提供しうる。
【0035】
２）製剤組成（ポリマータイプ、ポリマーＭＷ、ポリマー構造、溶媒タイプ、ポリマー：溶媒の比、ポリマー：薬物の比、薬物：溶媒の比、添加剤、および安定剤）は、安定な薬物懸濁液を形成し、薬物負荷を制御するために最適化されることができ、具体的には単剤または併用療法に適用できる放出特性が、現在開発されている他のＬＡ注入用製剤に比べて、著しく効果的となる。
【0036】
３）製剤パラメータは、いくつかの実施形態において、薬物負荷および放出動態に対する優れた制御で、単一の安定な懸濁製剤において複数の薬物の共送達を提供しうる。
【0037】
世界では、３８００万人が現在ＨＩＶと共に生き、流行の開始以来３６００万人がエイズ関連の病気で亡くなっている（ＵＮＡＩＤＳ）。エムトリシタビン（ＦＴＣ）を含有しテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）またはテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）と併用した、毎日の経口療法を用いた曝露前予防（ＰｒＥＰ）は、処方通りに服用した場合、ＨＩＶ感染を予防する上で非常に有効である（Baeten, Donnell et al. 2012、Thigpen, Kebaabetswe et al. 2012）。しかしながら、特に若い女性の間でのアドヒアランスの低さは、経口ＰｒＥＰの有効性およびその公衆衛生への影響を制限してきた。このため、ＨＩＶ予防の選択肢のパイプラインは、頻繁な服用を必要とせず、毎日の経口ＰｒＥＰに関連するアドヒアランス課題のいくつかを克服しうる、長時間作用型（ＬＡ）ＰｒＥＰ製品の開発に移行している。
【0038】
インテグラーゼ阻害薬カボテグラビルの注入用長時間作用型製剤（ＣＡＢ ＬＡ）が、２０２１年末にＦＤＡにより、男女におけるＰｒＥＰとして承認された（ＦＤＡ ２０２１）。ＣＡＢ ＬＡの承認は、ＣＡＢ ＬＡが毎日の経口ＦＴＣ／ＴＤＦよりも安全かつより有効であること示すＨＰＴＮ０８３および０８４試験の結果を受けたものであり、長時間作用型ＰｒＥＰのアドヒアランス優位性を反映すると考えられる（Landovitz 2021、Landovitz, Donnell et al. 2021、Marzinke, Grinsztejn et al. 2021）。この試験はまた、保護に必要な血漿中ＣＡＢ濃度を、タンパク質調整９０％阻害濃度の４倍以上と定義した（４×ＰＡ－ＩＣ９０，６６４ｎｇ／ｍＬ（Trezza, Ford et al. 2015））。ＣＡＢ ＬＡは、３ｍＬの筋肉内注入で最初は月２回、その後は隔月で投与される。現在では、６カ月毎またはそれ以上のような長期の投与間隔を通じて血漿中保護薬物レベルを維持する、超長時間作用型ＣＡＢ製剤の開発へと、取り組みが移行している。そのような製剤は、資源の乏しい国でも豊かな国でも、大規模な実施を容易にし、費用対効果および公衆衛生上の利益を最大化する。既存のＣＡＢ ＬＡは除去できないため、投与中止後の薬理学的残存期間が長くなり、感染および薬物耐性ＨＩＶの選択を予防するために、経口ＰｒＥＰを補充する必要がある（Landovitz, Li et al. 2020）。本明細書において開示されるように、除去可能な超長時間作用型製剤を設計することが、この重大な制限に対処し、技術を大幅に進歩させる。
【0039】
加えて、計画外の妊娠およびＳＴＩによる感染から女性を保護することは依然として必須であり、ＭＰＴへの関心を高めることが不可欠である。近年の臨床試験は、ＨＩＶ感染予防のための抗レトロウイルス薬（ＡＲＶ）の予防効果は、アドヒアランスと相関することを示している。数週間または数カ月にわたる薬物徐放性を提供する、長時間作用型（ＬＡ）曝露前予防（ＰｒＥＰ）製剤は、予防療法のコンプライアンスを向上させ、新たなＨＩＶ感染および計画外の妊娠の発生を減少させる可能性がある。ＨＩＶ予防薬として近年承認されたＬＡ製剤のうち、カボテグラビル（ＣＡＢ）およびリルピビリン（ＲＰＶ）のＬＡ注入用製剤（Ｃａｂｅｎｕｖａ（登録商標））は、他の方法と比較して使用者の間で高い受容性、およびヒト第３相試験において有望な結果を示しており、ＨＩＶ治療薬としての近年の承認を裏付けている（Markowitz, Frank et al. 2017、Clement, Kofron et al. 2020）。さらに、ＨＩＶ感染率が最も高いアフリカでは、注入可能な避妊薬の使用は非常に受け入れられやすく、過去数十年で大幅に増加している。使用者の間での高い受容性にもかかわらず、現在開発中の注入用ＭＰＴ製剤はない。これは主に、ＣＡＢ ＬＡおよびＤｅｐｏＰｒｏｖｅｒａ（登録商標）のように、ナノ粒子懸濁液を利用する現在の注入用製剤の制限によるものであり、これらは、小さい体積で十分な用量を送達する高濃度薬物負荷の注入を可能にし、持続的な血漿中濃度をもたらす。しかしながら、これらの製剤の製造および安全性には、いくつかの懸念がある。例えば、それらの製造法のため、２つの薬物を１つの製剤内に結合することはできず、別々に注入する必要がある。重要な点として、一度投与されると、ナノ粒子製剤化されたＬＡ注入用薬物は、除去することができない。そのため、ブレークスルー感染、毒性、アレルギー反応、または妊娠の場合に、原因物質を除去できない。Ｃａｂｅｎｕｖａ（登録商標）については、この注入用製剤を除去できないため、現在の安全性への配慮を満たすために、経口カボテグラビルおよび／またはリルピビリンを使用した４週間の「導入」療法（‘ｌｅａｄ－ｉｎ’ ｒｅｇｉｍｅｎ）が必要となる。この技術はまた、単一の注入で２つの薬物を共製剤化することはできず、このことが、ＣａｂｅｎｕｖａがＣＡＢおよびＲＰＶの２回の別々の注入として投与される理由である。同様に、除去不可能なＬＡ注入剤の中止を検討する場合、毎日の経口テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビン（ＴＤＦ／ＦＴＣ）が、「ウォッシュアウト」期間全体を「カバー」し、セロコンバージョンを防ぐために必要である。理想的には、ＬＡ注入用ＰｒＥＰは、毎日の経口ＰｒＥＰのアドヒアランス不足を緩和することを目的とするため、これは重要な考慮事項である。
【0040】
多くのＬＡナノ系製剤が、経口ＥＦＶ／ＬＰＶ（ＮＡＮＯ－ＥＦＶ／ＬＰＶ、第１相）を含むＬＡ ＨＩＶ ＰｒＥＰ／ＡＲＴとして、現在開発中である。しかしながら、これらの製剤に関してなおいくつかの制限があり、投与量が多いこと、治療終了後の薬物残存期間が長いこと、製造工程が複雑であること、単一の注入で２つ以上の薬物を共製剤化できないこと、および、アレルギーまたは有害反応または妊娠の場合に一度投与された注入用量を除去できないことなどを含む。それゆえ、単一の注入で複数の薬物を送達でき、治療を終了するために除去できる代替注入用製剤は、これらの制限をなくす上で大きな期待が持てる。
【0041】
インサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）は、超長時間作用型ＣＡＢ（または他の薬物）製剤のために、投与間隔の長さ、注入体積の少なさ、および回収可能性などを含む、所望の特性を提供しうる。ＩＳＦＩは、いくつかの実施形態において、疎水性かつ生分解性ポリマー（例えば、乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ））、生体適合性の水混和性有機溶媒（例えば、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））、および活性医薬成分（ＡＰＩ）を含み、これらは均質かつシリンジ可能な液体溶液または懸濁液を生成するために共製剤化される。筋肉内または皮下に注入すると、水混和性有機溶媒が水性環境内に拡散し、その結果、転相が起こり、沈殿したポリマーマトリックス内に封入されたＡＰＩを含む、固体または半固体のデポを生成する（Eliaz and Kost 2000、Agarwal and Rupenthal 2013、Parent, Nouvel et al. 2013、Thakur, McMillan et al. 2014）。ＡＰＩは、ポリマーマトリックスを通じた拡散を介し、および経時的なポリマーのバルク分解を介し、デポから放出される。
【0042】
本明細書において開示されるように、ポリマー系の生分解性、除去可能なインサイチュ形成インプラント内の薬物懸濁液が、開発された。転相技術によるインサイチュ形成インプラント（ＩＳＦＩ）は、皮下または筋肉内環境への注入後、転相の過程を通じてインサイチュで固体マトリックス内に沈殿する、液体ポリマー製剤として定義される。乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）は、その生分解性、薬物生体適合性、適切な生分解動態、および加工の容易さから、医療用途におけるＩＳＦＩシステムのための一般的なＦＤＡ承認ポリマーである。これらのＩＳＦＩは、以下の３つの構成要素のみを含む：生分解性ポリマー（例えば、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＣＬなど）、水混和性の生体適合性溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ）、および薬物（複数可）。しかしながら、ＩＳＦＩシステムを使用するには、なお以下を含むいくつかの制限がある：１）転相中の過度のバースト放出（約２０％以上）、２）使用される有機溶媒の固有の毒性による、投与されうる体積の制限；および３）人体への注入許容体積内に装填されうる薬物の量の制限。
【0043】
本明細書において初めて開示されるのは、抗レトロウイルス薬（または他の任意の他の薬物または医薬品）の単独または併用（他のＡＲＶまたは避妊薬との）での、高い薬物負荷、最小限のバースト放出（例えば、約５％未満）、および超ＬＡ放出を提供しうる、安定なポリマー系の注入可能な薬物懸濁液の開発である。この工程により、最初のバースト放出および薬物放出動態および持続時間に対する優れた制御が可能になる。安定な懸濁液を形成するための重要な基準は、ポリマーと溶媒との間の相分離を生じさせることなく、プラセボＩＳＦＩ製剤（すなわちポリマー／溶媒溶液）中の飽和濃度を超える薬物濃度に押し上げる能力である。場合によっては、例えば親水性分子の場合のように、薬物がポリマーに対して低い親和性を有する場合、ＩＳＦＩ溶液中の飽和溶解度を超えて薬物を製剤化すると、元のプラセボ製剤の相分離を生じ、安定な懸濁液を形成できなくなる。安定性、微細構造、注入可能性、および放出動態は、インビトロおよびインビボで定義された。この製剤は、マウスおよび非ヒト霊長類において安全であることが示されており、およびＰｒＥＰ保護のためにサルおよびヒトにおいて確立されたベンチマーク（６６４ｎｇ／ｍＬまたは４×ＰＡ－ＩＣ９０）を超えるレベルで、６～１１ヵ月間ＣＡＢを放出することができる。本明細書において開示されるように、ＣＡＢのＩＳＦＩからの長期にわたる放出は、ＣＡＢ ＬＡおよび他の承認された経口ＰｒＥＰ療法の臨床的有効性を予測した、ＰｒＥＰのサルモデルにおけるＳＨＩＶ感染に対する長期にわたる保護に関連する。この試験は、ヒトにおけるＰｒＥＰ保護に関連することが知られるレベルでの、ＣＡＢの長期にわたる放出のための、新規のプラットフォームを同定する。
【0044】
本明細書において開示されるＩＳＦＩ組成物は、本明細書において開示される１または複数の薬物を含みうる。「薬物（ｄｒｕｇ）」という用語は、いくつかの実施形態において、生物製剤、活性剤、および／または治療用化合物を指すことができ、他の認識されている専門用語の中で、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、避妊薬、予防薬、抗炎症剤、抗癌剤、鎮痛剤、ホルモン、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。さらに、例示であって限定するものではないが、薬物は、１または複数の薬物を含んでもよく、前記薬物は、生物製剤、活性剤、および／または治療用化合物を含んでもよく、薬物は、抗レトロウイルス薬、例えば、カボテグラビル（ＣＡＢ）、ドルテグラビル（ＤＴＧ）、ドラビリン（ＤＯＲ）、ラムビジン（ｌａｍｕｖｉｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、およびイスラトラビル（ＥＦｄＡ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、またはテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）であってもよく、薬物は、化学療法薬または剤、例えば、パクリタキセル（ＰＴＸ）およびゲムシタビン（Ｇｅｍ）であってもよく、薬物は、ステロイド、例えば、デキサメタゾン、コルチゾンであってもよく、薬物は、オピオイド、例えば、オキシコドン、ヒドロコドンであってもよく、薬物は、造影剤、例えば、放射線不透過性薬剤、蛍光剤、放射性薬剤、生物発光剤であってもよい。
【0045】
いくつかの実施形態において、薬物、活性剤などは、所望の治療効果を達成するために必要なヒト用量に換算可能な濃度で、ＩＳＦＩ内に含まれうる。いくつかの実施形態において、そのような濃度は約５重量％～約８５重量％であってもよく、約１０重量％～約７５重量％、約１５重量％～約７０重量％、約２０重量％～約６５重量％、約２５重量％～約６０重量％、約３０重量％～約５５重量％であってもよく、約５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、または８５重量％であってもよい。「所望の治療効果（ｄｅｓｉｒｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）」などは、いくつかの実施形態において、本明細書において定義される「治療する・処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療・処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「治療する・処置する（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」と同様に使用されてもよく、および有益なまたは所望の結果をもたらすことを示すために、例えば、症状を緩和する、または一時的または永続的に疾患または障害の原因を除去する、症状の出現および／または障害の進行を遅らせる、または疾患の進行を予防することなどに、使用されてもよい。所望の治療効果は、治療的処置および予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）手段の両方を指してもよく、その目的は、疾患または症状の発生または拡大を、予防しまたは遅らせることである。有益なまたは所望の臨床結果には、症状の緩和、疾患の範囲の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させないこと）、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分的か全体的かを問わず）を含むが、これらに限定されない。「治療・処置」または「所望の治療効果」はまた、治療を受けなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することをも指しうる。
【0046】
さらに、いくつかの実施形態において、本明細書において開示されるＩＳＦＩ組成物は、１または複数の造影剤を含んでもよく、放射線不透過性である造影剤、例えば硫酸バリウムを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、そのような造影剤は、放射性物質、例えばヨウ化物、ガドリニウムを含んでもよい。いくつかの実施形態において、そのような造影剤は、蛍光色素、例えばフルオレセイン、インドシアニングリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ｍ－ｃｈｅｒｒｙを含んでもよい。いくつかの実施形態において、そのような造影剤は、生物発光剤、例えばルシフェリンを含んでもよい。
【0047】
現在までのところ、ポリマー系の薬物懸濁液を、単一の注入での１または複数の薬物の超長時間作用型送達のために使用したという報告はない。
【実施例】
【0048】
以下の実施例は、本開示の主題の様々な実施形態をさらに説明するために含まれる。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らして、開示される具体的な実施形態において多くの変更を加えることができ、本開示の主題の精神および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果をなお得ることができることを理解すべきである。
【0049】
［実施例１］
［インサイチュＰＬＧＡ系薬物懸濁液の調製］
ポリマー系の薬物懸濁液は、以下によって調製された：（１）プラセボ製剤： ５０：５０のＤＬ－乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ＭＷ１０または２７ｋＤａ、またはポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ＭＷ１０ｋＤａが、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、またはＮＭＰとＤＭＳＯとの組合せ（例えば１：１ ｖ／ｖ）と、様々な重量比のＰＬＧＡ／溶媒（ｗ／ｗ）で混合され、室温での連続的な混合により溶解させた（プラセボ）。ａ）薬物負荷容量、ｂ）薬物懸濁液の形成、ｃ）インプラントのマクロ／ミクロ構造、およびｄ）薬物放出動態に対する、ＰＬＧＡ／溶媒比の影響を評価するために、１：１、１：１．５、１：２、１：３、および１：４ ｗ／ｗの比のＰＬＧＡ／溶媒を含有する、プラセボ製剤が調製された。（２）薬物負荷：薬物（または併用薬物）（カボテグラビル（ＣＡＢ）、ドルテグラビル（ＤＴＧ）、ラムビジン（ｌａｍｕｖｉｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、イスラトラビル（ＥＦｄＡ）、ドラビリン（ＤＯＲ）、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（ＭＰＡ）、エントノゲストレル（ｅｎｔｏｎｏｇｅｓｔｒｅｌ）（ＥＮＧ））が、製剤中の飽和濃度を超えてＰＬＧＡ／溶媒プラセボ溶液に、続いて加えられ、３７℃で一晩撹拌して安定な懸濁液を形成させた。（３）デポ形成：得られた薬物負荷懸濁製剤からの試料（３０μＬ、３０±３ｍｇ）が、ピペットを使用して２００ｍＬの０．０１Ｍ ＰＢＳ ｐＨ７．４内に注入され、３７℃で２４時間インキュベートされ、一例として球状インプラントを産生した。薬物負荷容量および放出動態に対する、製剤中の共溶媒の影響を評価するために、１：１ ｗ／ｗの比のＮＭＰ／ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する溶媒が調製され、次に１：１、１：１．５、１：２、１：３または１：４ ｗ／ｗの比のＰＬＧＡ／溶媒で、ＰＬＧＡと混合され、前述の手順に従ってＰＬＧＡインプラントを形成した。
［インサイチュＰＬＧＡ系薬物懸濁液の調製］
ポリマー系の薬物懸濁液は、以下によって調製された：（１）プラセボ製剤： ５０：５０のＤＬ－乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ＭＷ１０または２７ｋＤａ、またはポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ＭＷ１０ｋＤａが、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、またはＮＭＰとＤＭＳＯとの組合せ（例えば１：１ ｖ／ｖ）と、様々な重量比のＰＬＧＡ／溶媒（ｗ／ｗ）で混合され、室温での連続的な混合により溶解させた（プラセボ）。ａ）薬物負荷容量、ｂ）薬物懸濁液の形成、ｃ）インプラントのマクロ／ミクロ構造、およびｄ）薬物放出動態に対する、ＰＬＧＡ／溶媒比の影響を評価するために、１：１、１：１．５、１：２、１：３、および１：４ ｗ／ｗの比のＰＬＧＡ／溶媒を含有する、プラセボ製剤が調製された。（２）薬物負荷：薬物（または併用薬物）（カボテグラビル（ＣＡＢ）、ドルテグラビル（ＤＴＧ）、ラムビジン（ｌａｍｕｖｉｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、イスラトラビル（ＥＦｄＡ）、ドラビリン（ＤＯＲ）、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（ＭＰＡ）、エントノゲストレル（ｅｎｔｏｎｏｇｅｓｔｒｅｌ）（ＥＮＧ））が、製剤中の飽和濃度を超えてＰＬＧＡ／溶媒プラセボ溶液に、続いて加えられ、３７℃で一晩撹拌して安定な懸濁液を形成させた。（３）デポ形成：得られた薬物負荷懸濁製剤からの試料（３０μＬ、３０±３ｍｇ）が、ピペットを使用して２００ｍＬの０．０１Ｍ ＰＢＳ ｐＨ７．４内に注入され、３７℃で２４時間インキュベートされ、一例として球状インプラントを産生した。薬物負荷容量および放出動態に対する、製剤中の共溶媒の影響を評価するために、１：１ ｗ／ｗの比のＮＭＰ／ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する溶媒が調製され、次に１：１、１：１．５、１：２、１：３または１：４ ｗ／ｗの比のＰＬＧＡ／溶媒で、ＰＬＧＡと混合され、前述の手順に従ってＰＬＧＡインプラントを形成した。
【0050】
［実施例２］
［薬物飽和溶解度試験］
様々な溶媒および／または溶媒の組合せ中の各薬物の飽和濃度が、決定された。薬物は次に、例示的な出発点として、１：１、１：１．５、１：２、または１：４ ｗ／ｗの比のＰＬＧＡ／溶媒を含有するＩＳＦＩ製剤中に、製剤化された。例えば、ＤＴＧの場合、１００ｍｇの溶媒またはＰＬＧＡ／ＮＭＰプラセボＩＳＦＩ溶液を含有する個々のバイアルに、２５ｍｇのＤＴＧが加えられた。混合物は、数サイクルの短時間加温とともに渦を使用して十分に混合され、室温（ＲＴ）で、例えば約２０～２２℃で、約２４～４８時間撹拌された。試料はその後、１３０００ｒｐｍで３０分間遠心分離され（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５４１７Ｃ、米国）、過剰の未溶解薬物を除去した。試料アリコート（１ｍｇ、ｎ＝４）が、飽和上澄みから採取され、アセトニトリル（ＡＣＮ）を用いて希釈された。飽和アリコート中の薬物濃度は、ＨＰＬＣ分析により決定された。
［薬物飽和溶解度試験］
様々な溶媒および／または溶媒の組合せ中の各薬物の飽和濃度が、決定された。薬物は次に、例示的な出発点として、１：１、１：１．５、１：２、または１：４ ｗ／ｗの比のＰＬＧＡ／溶媒を含有するＩＳＦＩ製剤中に、製剤化された。例えば、ＤＴＧの場合、１００ｍｇの溶媒またはＰＬＧＡ／ＮＭＰプラセボＩＳＦＩ溶液を含有する個々のバイアルに、２５ｍｇのＤＴＧが加えられた。混合物は、数サイクルの短時間加温とともに渦を使用して十分に混合され、室温（ＲＴ）で、例えば約２０～２２℃で、約２４～４８時間撹拌された。試料はその後、１３０００ｒｐｍで３０分間遠心分離され（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５４１７Ｃ、米国）、過剰の未溶解薬物を除去した。試料アリコート（１ｍｇ、ｎ＝４）が、飽和上澄みから採取され、アセトニトリル（ＡＣＮ）を用いて希釈された。飽和アリコート中の薬物濃度は、ＨＰＬＣ分析により決定された。
【0051】
逆相ＨＰＬＣ分析は、Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ（ＰＤＡ） Ｐｌｕｓ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、オートサンプラー、およびＬＣ Ｐｕｍｐ Ｐｌｕｓを備えた、Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ、サンノゼ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ）、カリフォルニア州、米国）を用いて行われた。分析に使用された固定相は、４０℃に保たれたＩｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３カラム（４μｍ、４．６Å～１５０ｍｍ、［ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、トーランス（Ｔｏｒｒａｎｃｅ）、カリフォルニア州］）であった。クロマトグラフィー分離は、水およびＡＣＮ（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ ９５：５ ｖ／ｖ）中の０．１％トリフルオロ酢酸からなる移動相を使用したグラジエント溶離によって、達成された。流速は１．０ｍＬ／分で、総実行時間は、各２５μＬ注入につき２５分であった。
【0052】
様々な溶媒／溶媒の組合せ中の薬物飽和溶解度試験。
【0053】
【0054】
［実施例３］
［薬物懸濁製剤の調製および最適化］
薬物（例えば、ＣＡＢ、ＤＴＧ、３ＴＣ、ＥＦｄＡ、ＤＯＲ、ＭＰＡ、ＥＮＧであるが、これらに限定されない）は、飽和濃度（Ｃ飽和）を超えて、安定かつシリンジ可能な懸濁製剤が得られるまで、ＰＬＧＡ／溶媒プラセボ溶液中に負荷された。試験された３つの例示的な疎水性薬物（ＤＴＧ、ＣＡＢ、ＤＯＲ）は、安定なシリンジ可能な製剤を形成し、３７℃で水性放出培地（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）内に注入されると、安定なデポを結果として形成した。重要なのは、いかなる具体的な理論および作用機序に限定されないが、安定なポリマー懸濁製剤中の高い薬物負荷を達成し、および溶媒系中の薬物の飽和溶解度に相関する、ポリマー：溶媒：薬物の比である。例えば、ＮＭＰ：ＤＭＳＯ（１：１ ｗ／ｗ）中のＤＯＲの飽和溶解度は、いくつかの実施形態において、ＣＡＢの飽和溶解度よりも１．６倍高い（表２）。そのため、ＤＯＲを用いて安定な懸濁製剤を得るためには、薬物：ポリマーおよび薬物：溶媒の比は、安定な懸濁液を得るためのＣＡＢのための比よりも約１．７倍低くされる必要があった（表３）（ＤＯＲ ２９０ｍｇ／ｍＬ；ＣＡＢ ５００ｍｇ／Ｌ）。一方、試験された２つの親水性薬物（３ＴＣおよびＥＦｄＡ）は、プラセボＩＳＦＩ製剤中に飽和濃度を超えて製剤化されたとき、うまく懸濁液を形成しなかった。これらの結果はまた、ＥＦｄＡが懸濁液として製剤化されうることを示したが、しかしながら、３７℃でＰＢＳ中に注入されたとき、製剤は安定な球状のデポを形成しなかった（表４～６）。
［薬物懸濁製剤の調製および最適化］
薬物（例えば、ＣＡＢ、ＤＴＧ、３ＴＣ、ＥＦｄＡ、ＤＯＲ、ＭＰＡ、ＥＮＧであるが、これらに限定されない）は、飽和濃度（Ｃ飽和）を超えて、安定かつシリンジ可能な懸濁製剤が得られるまで、ＰＬＧＡ／溶媒プラセボ溶液中に負荷された。試験された３つの例示的な疎水性薬物（ＤＴＧ、ＣＡＢ、ＤＯＲ）は、安定なシリンジ可能な製剤を形成し、３７℃で水性放出培地（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）内に注入されると、安定なデポを結果として形成した。重要なのは、いかなる具体的な理論および作用機序に限定されないが、安定なポリマー懸濁製剤中の高い薬物負荷を達成し、および溶媒系中の薬物の飽和溶解度に相関する、ポリマー：溶媒：薬物の比である。例えば、ＮＭＰ：ＤＭＳＯ（１：１ ｗ／ｗ）中のＤＯＲの飽和溶解度は、いくつかの実施形態において、ＣＡＢの飽和溶解度よりも１．６倍高い（表２）。そのため、ＤＯＲを用いて安定な懸濁製剤を得るためには、薬物：ポリマーおよび薬物：溶媒の比は、安定な懸濁液を得るためのＣＡＢのための比よりも約１．７倍低くされる必要があった（表３）（ＤＯＲ ２９０ｍｇ／ｍＬ；ＣＡＢ ５００ｍｇ／Ｌ）。一方、試験された２つの親水性薬物（３ＴＣおよびＥＦｄＡ）は、プラセボＩＳＦＩ製剤中に飽和濃度を超えて製剤化されたとき、うまく懸濁液を形成しなかった。これらの結果はまた、ＥＦｄＡが懸濁液として製剤化されうることを示したが、しかしながら、３７℃でＰＢＳ中に注入されたとき、製剤は安定な球状のデポを形成しなかった（表４～６）。
【0055】
【0056】
【0057】
［実施例４］
［懸濁液安定性試験］
８つの製剤が調製され、安定性について評価された。製剤は３７℃の水浴中に入れられ、一晩振盪され、その後取り出し時に約２分間渦流された。試料アリコート（約１ｍｇ、ｎ＝４）が、各製剤から採取され、ＨＰＬＣにより分析され、製剤中の薬物均質性分布を決定した。全ての懸濁製剤は、室温（ＲＴ）での懸濁液の安定性を決定するため、室温（ＲＴ）で少なくとも２４時間保存した後、均質性について再評価された。
［懸濁液安定性試験］
８つの製剤が調製され、安定性について評価された。製剤は３７℃の水浴中に入れられ、一晩振盪され、その後取り出し時に約２分間渦流された。試料アリコート（約１ｍｇ、ｎ＝４）が、各製剤から採取され、ＨＰＬＣにより分析され、製剤中の薬物均質性分布を決定した。全ての懸濁製剤は、室温（ＲＴ）での懸濁液の安定性を決定するため、室温（ＲＴ）で少なくとも２４時間保存した後、均質性について再評価された。
【0058】
【0059】
【0060】
【0061】
三元相図。ＣＡＢおよびＤＴＧ ＩＳＦＩ懸濁液について三元相図が作製され、水性培地中への注入時に安定な固体デポを結果として形成しうる、安定な懸濁液の領域を決定した。相図は、既存のデータおよび理論上の仮定に基づく提案されたシナリオに基づいて作製された（図２）。
【0062】
【0063】
【0064】
［実施例５］
［走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）イメージングおよび分析］
固体インプラントの微細構造が、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により評価された。ＣＡＢまたはＤＴＧのみを用いて、およびＣＡＢまたはＤＴＧと避妊薬（エトノゲストレルまたはデポメドロキシプロゲステロン（ＤＭＰＡ））との組合せを用いて調製されたデポの、薬物分布および微細構造に対する、ＰＬＧＡ／ＮＭＰ重量比の影響を調べる。ＤＴＧ（１００ｍｇ／ｍＬ）またはＣＡＢ（４００ｍｇ／ｍＬ）を１：４ ＰＬＧＡ／（ＮＭＰ：ＤＭＳＯ １：１）（ＰＬＧＡ ＭＷ １０ｋＤａ）中に含有する製剤懸濁液（２５μＬ）を、２００ｍＬのＰＢＳ中に注入し、３７℃で７２時間インキュベートすることにより、デポが調製された。結果として得られた固体デポがＰＢＳから取り出され、液体窒素を用いて瞬間凍結され、その後２４時間凍結乾燥された（ＳＰ ＶｉｒＴｉｓ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＸＬ －７０、ウォーミンスター（Ｗａｒｍｉｎｓｔｅｒ）、ペンシルベニア州）。凍結乾燥された試料は、続いて破砕され、カーボンテープを使用してアルミニウムスタブ上に取り付けられ、５ｎｍの金パラジウム合金（６０：４０）でスパッタコーティングされた（Ｈｕｍｍｅｒ Ｘ Ｓｐｕｔｔｅｒ Ｃｏａｔｅｒ、Ａｎａｔｅｃｈ ＵＳＡ、ユニオンシティ（Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ）、カリフォルニア州）。加速電圧５ｋＶ、開口部３０μｍ、および平均作動距離１５ｍｍの、Ｚｅｉｓｓ Ｓｕｐｒａ ２５電界放出型走査電子顕微鏡（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ，ＬＬＣ、ソーンウッド（Ｔｈｏｒｎｗｏｏｄ）、ニューヨーク州）を使用して、コーティングされた試料は画像化された。
［走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）イメージングおよび分析］
固体インプラントの微細構造が、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により評価された。ＣＡＢまたはＤＴＧのみを用いて、およびＣＡＢまたはＤＴＧと避妊薬（エトノゲストレルまたはデポメドロキシプロゲステロン（ＤＭＰＡ））との組合せを用いて調製されたデポの、薬物分布および微細構造に対する、ＰＬＧＡ／ＮＭＰ重量比の影響を調べる。ＤＴＧ（１００ｍｇ／ｍＬ）またはＣＡＢ（４００ｍｇ／ｍＬ）を１：４ ＰＬＧＡ／（ＮＭＰ：ＤＭＳＯ １：１）（ＰＬＧＡ ＭＷ １０ｋＤａ）中に含有する製剤懸濁液（２５μＬ）を、２００ｍＬのＰＢＳ中に注入し、３７℃で７２時間インキュベートすることにより、デポが調製された。結果として得られた固体デポがＰＢＳから取り出され、液体窒素を用いて瞬間凍結され、その後２４時間凍結乾燥された（ＳＰ ＶｉｒＴｉｓ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＸＬ －７０、ウォーミンスター（Ｗａｒｍｉｎｓｔｅｒ）、ペンシルベニア州）。凍結乾燥された試料は、続いて破砕され、カーボンテープを使用してアルミニウムスタブ上に取り付けられ、５ｎｍの金パラジウム合金（６０：４０）でスパッタコーティングされた（Ｈｕｍｍｅｒ Ｘ Ｓｐｕｔｔｅｒ Ｃｏａｔｅｒ、Ａｎａｔｅｃｈ ＵＳＡ、ユニオンシティ（Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ）、カリフォルニア州）。加速電圧５ｋＶ、開口部３０μｍ、および平均作動距離１５ｍｍの、Ｚｅｉｓｓ Ｓｕｐｒａ ２５電界放出型走査電子顕微鏡（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ，ＬＬＣ、ソーンウッド（Ｔｈｏｒｎｗｏｏｄ）、ニューヨーク州）を使用して、コーティングされた試料は画像化された。
【0065】
ＳＥＭ画像から、薬物結晶をポリマーマトリックスから明確に区別することができる（図３、４）。加えて、ＣＡＢ ＩＳＦＩ中のより高い薬物濃度のため（図４）、ＣＡＢ含有インプラントの微細構造は、ＤＴＧ ＩＳＦＩ（図３）と比較して、より高い結晶（薬物）密度を示す。
【0066】
［実施例６］
［インビトロ薬物放出試験］
固体インプラント（２５ｍｇ±５ｍｇ）をシンク条件下（０．０１Ｍ ＰＢＳ ｐＨ７．４、２％ ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ含有）の２００ｍＬの放出培地中で、３７℃で最長６ヶ月間インキュベートすることにより、様々なインプラント製剤からの薬物放出動態が評価された。試料アリコート（１ｍＬ）は、様々な時点で採取され、新鮮な放出培地と交換された。シンク条件を維持するために、放出培地は、１週間ごとに完全に除去され、新鮮な培地と交換された。放出試料中の薬物濃度は、上記の方法を使用してＨＰＬＣにより定量された。累積薬物放出量はＨＰＬＣ分析から算出され、インプラント中の薬物の総質量に対して正規化された。実験は全て、４回反復で行われた。
［インビトロ薬物放出試験］
固体インプラント（２５ｍｇ±５ｍｇ）をシンク条件下（０．０１Ｍ ＰＢＳ ｐＨ７．４、２％ ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ含有）の２００ｍＬの放出培地中で、３７℃で最長６ヶ月間インキュベートすることにより、様々なインプラント製剤からの薬物放出動態が評価された。試料アリコート（１ｍＬ）は、様々な時点で採取され、新鮮な放出培地と交換された。シンク条件を維持するために、放出培地は、１週間ごとに完全に除去され、新鮮な培地と交換された。放出試料中の薬物濃度は、上記の方法を使用してＨＰＬＣにより定量された。累積薬物放出量はＨＰＬＣ分析から算出され、インプラント中の薬物の総質量に対して正規化された。実験は全て、４回反復で行われた。
【0067】
［実施例７］
［インビトロ放出動態に対する薬物負荷の影響］
ＩＳＦＩは、１：２ ｗ／ｗ ＰＬＧＡ：（ＮＭＰ／ＤＭＰＳ １：１）（ＰＬＧＡ ＭＷ ２７ｋＤａ、５０：５０ ＬＡ／ＧＡ）で調製された。ＣＡＢは、プラセボＩＳＦＩ中に１００ｍｇ／ｇ、２００ｍｇ／ｇ、または２５０ｍｇ／ｇで負荷され、ＣＡＢ負荷の放出動態に対する影響を調べた。結果は、最初の２４時間におけるバースト放出は、溶液（１００ｍｇ／ｇ ＩＳＦＩ）製剤と比較して、薬物懸濁液（２００および２５０ｍｇ／ｇ ＣＡＢ ＩＳＦＩ）の方が有意に低いことを示す（図５Ｂ）。結果はまた、ＣＡＢ ２５０ｍｇ／ｇ、２００ｍｇ／ｇ、および１００ｍｇ／ｇのＩＳＦＩでは、それぞれ５．３１μｇ／日、２．８μｇ／日、および１．４５μｇ／日と、薬物負荷が高いほど放出速度が速いことも示した。
［インビトロ放出動態に対する薬物負荷の影響］
ＩＳＦＩは、１：２ ｗ／ｗ ＰＬＧＡ：（ＮＭＰ／ＤＭＰＳ １：１）（ＰＬＧＡ ＭＷ ２７ｋＤａ、５０：５０ ＬＡ／ＧＡ）で調製された。ＣＡＢは、プラセボＩＳＦＩ中に１００ｍｇ／ｇ、２００ｍｇ／ｇ、または２５０ｍｇ／ｇで負荷され、ＣＡＢ負荷の放出動態に対する影響を調べた。結果は、最初の２４時間におけるバースト放出は、溶液（１００ｍｇ／ｇ ＩＳＦＩ）製剤と比較して、薬物懸濁液（２００および２５０ｍｇ／ｇ ＣＡＢ ＩＳＦＩ）の方が有意に低いことを示す（図５Ｂ）。結果はまた、ＣＡＢ ２５０ｍｇ／ｇ、２００ｍｇ／ｇ、および１００ｍｇ／ｇのＩＳＦＩでは、それぞれ５．３１μｇ／日、２．８μｇ／日、および１．４５μｇ／日と、薬物負荷が高いほど放出速度が速いことも示した。
【0068】
［実施例８］
［薬物放出動態に対するポリマーＭＷの影響］
ＣＡＢ放出動態に対するポリマーＭＷの影響を調べるために、１０ｋＤａおよび２７ｋＤａのＭＷを有するＰＬＧＡ（５０：５０ ＬＡ／ＧＡ）を使用して、２つのＣＡＢ懸濁液ＩＳＦＩが調製された。ＣＡＢは、１：２ ＰＬＧＡ／溶媒（溶媒＝ＮＭＰ／ＤＭＳＯ １：１ ｗ／ｗ）中に、安定な懸濁製剤として２５０ｍｇ／ｇの一定濃度で負荷された。結果は、ＰＬＧＡ ＭＷが最初の２４時間以内のＣＡＢの最初のバースト放出に対して影響を及ぼさず、両製剤とも約１％の非常に低いバーストを有することを示した（図５Ｃ）。結果はまた、ＰＬＧＡ ＭＷ ２７ｋＤａでは１３．５３μｇ／日であるのと比較して、ＣＡＢがＰＬＧＡ ＭＷ １０ｋＤａ中に製剤化された場合、２３．５５μｇ／日とより速い放出速度を示すことを示した。興味深いことに、前述の製剤中に４００ｍｇ／ｇのより高濃度で製剤化された場合、放出速度は同等であり、統計的な差はなかった（図５Ｃ）。
［薬物放出動態に対するポリマーＭＷの影響］
ＣＡＢ放出動態に対するポリマーＭＷの影響を調べるために、１０ｋＤａおよび２７ｋＤａのＭＷを有するＰＬＧＡ（５０：５０ ＬＡ／ＧＡ）を使用して、２つのＣＡＢ懸濁液ＩＳＦＩが調製された。ＣＡＢは、１：２ ＰＬＧＡ／溶媒（溶媒＝ＮＭＰ／ＤＭＳＯ １：１ ｗ／ｗ）中に、安定な懸濁製剤として２５０ｍｇ／ｇの一定濃度で負荷された。結果は、ＰＬＧＡ ＭＷが最初の２４時間以内のＣＡＢの最初のバースト放出に対して影響を及ぼさず、両製剤とも約１％の非常に低いバーストを有することを示した（図５Ｃ）。結果はまた、ＰＬＧＡ ＭＷ ２７ｋＤａでは１３．５３μｇ／日であるのと比較して、ＣＡＢがＰＬＧＡ ＭＷ １０ｋＤａ中に製剤化された場合、２３．５５μｇ／日とより速い放出速度を示すことを示した。興味深いことに、前述の製剤中に４００ｍｇ／ｇのより高濃度で製剤化された場合、放出速度は同等であり、統計的な差はなかった（図５Ｃ）。
【0069】
［実施例９］
［薬物放出動態に対する製剤組成の影響］
薬物放出動態に対する製剤組成、および星型ＰＬＧＡ（５アーム ５０：５０ ＬＡ／ＧＡ ＰＬＧＡ ＭＷ ５４ｋＤａ）のような律速ポリマーの添加の影響もまた、調査された。共溶媒系としてＮＭＰ／ＤＭＳＯ（１：１）、ＰＬＧＡ（５０：５０ ＬＡ／ＧＡ ＭＷ ２７ｋＤａ）、およびＰＬＧＡ／星型ＰＬＧＡ（９：１ ｗ／ｗ）ポリマーの組合せを使用して、３つの製剤が調製された。ＣＡＢは、３つの全ての製剤中に３００ｍｇ／ｇの一定濃度で負荷された。結果は、１：２ ＰＬＧＡ／（ＮＭＰ：ＤＭＳＯ）ＩＳＦＩ中に製剤化された場合、ＣＡＢは安定な懸濁液を形成したが、しかしこの製剤の粘度は高すぎて、シリンジ不可能な製剤となることを示した（図６Ａおよび６Ｂ）。結果はまた、星型ＰＬＧＡと線状ＰＬＧＡとを９：１の線状／星型ＰＬＧＡで加えることで、ＣＡＢを３００ｍｇ／ｇで負荷したシリンジ可能な懸濁液ＩＳＦＩが結果として得られることも示した。これらの結果は、いくつかの実施形態において、星型ＰＬＧＡが、線状ＰＬＧＡとの組合せで使用される場合、懸濁液ＩＳＦＩの粘度を減少させることにより、可塑剤として作用することを示す。加えて、いくつかの実施形態において、溶媒比を１：２から１：４ ＰＬＧＡ／（ＮＭＰ：ＤＭＳＯ）に増加させると、ＣＡＢを３００ｍｇ／ｇで負荷した注入可能な懸濁液ＩＳＦＩが結果として得られた。より高い溶媒比を使用すれば、当然、製剤の粘度を減少させる。薬物放出動態に関して結果は、１：２ ＰＬＧＡ／（ＮＭＰ：ＤＭＳＯ）懸濁液ＩＳＦＩ中で１２．２８μｇ／日とより低い放出速度であるのと比較して、より高い溶媒／ポリマー比（１：４ ＰＬＧＡ／（ＮＭＰ：ＤＭＳＯ））で、ＣＡＢは２１．１７μｇ／日とより高い放出速度を示すことを示す（図６Ａおよび６Ｂ）。
［薬物放出動態に対する製剤組成の影響］
薬物放出動態に対する製剤組成、および星型ＰＬＧＡ（５アーム ５０：５０ ＬＡ／ＧＡ ＰＬＧＡ ＭＷ ５４ｋＤａ）のような律速ポリマーの添加の影響もまた、調査された。共溶媒系としてＮＭＰ／ＤＭＳＯ（１：１）、ＰＬＧＡ（５０：５０ ＬＡ／ＧＡ ＭＷ ２７ｋＤａ）、およびＰＬＧＡ／星型ＰＬＧＡ（９：１ ｗ／ｗ）ポリマーの組合せを使用して、３つの製剤が調製された。ＣＡＢは、３つの全ての製剤中に３００ｍｇ／ｇの一定濃度で負荷された。結果は、１：２ ＰＬＧＡ／（ＮＭＰ：ＤＭＳＯ）ＩＳＦＩ中に製剤化された場合、ＣＡＢは安定な懸濁液を形成したが、しかしこの製剤の粘度は高すぎて、シリンジ不可能な製剤となることを示した（図６Ａおよび６Ｂ）。結果はまた、星型ＰＬＧＡと線状ＰＬＧＡとを９：１の線状／星型ＰＬＧＡで加えることで、ＣＡＢを３００ｍｇ／ｇで負荷したシリンジ可能な懸濁液ＩＳＦＩが結果として得られることも示した。これらの結果は、いくつかの実施形態において、星型ＰＬＧＡが、線状ＰＬＧＡとの組合せで使用される場合、懸濁液ＩＳＦＩの粘度を減少させることにより、可塑剤として作用することを示す。加えて、いくつかの実施形態において、溶媒比を１：２から１：４ ＰＬＧＡ／（ＮＭＰ：ＤＭＳＯ）に増加させると、ＣＡＢを３００ｍｇ／ｇで負荷した注入可能な懸濁液ＩＳＦＩが結果として得られた。より高い溶媒比を使用すれば、当然、製剤の粘度を減少させる。薬物放出動態に関して結果は、１：２ ＰＬＧＡ／（ＮＭＰ：ＤＭＳＯ）懸濁液ＩＳＦＩ中で１２．２８μｇ／日とより低い放出速度であるのと比較して、より高い溶媒／ポリマー比（１：４ ＰＬＧＡ／（ＮＭＰ：ＤＭＳＯ））で、ＣＡＢは２１．１７μｇ／日とより高い放出速度を示すことを示す（図６Ａおよび６Ｂ）。
【0070】
［実施例１０］
［ＤＯＲ ＩＳＦＩのインビトロ放出］
ドラビリン（ＤＯＲ、ＮＮＲＴＩ）は、安定な懸濁製剤（１：４ ＰＬＧＡ／（ＮＭＰ：ＤＭＳＯ）、２９０ｍｇ／ｇ）としてうまく製剤化され、インビトロ放出試験は、ＣＡＢと同様に、ＤＯＲが非常に低いバースト放出（２４時間で＜２％）、および最初の１週間にわたる薬物徐放性（分析した最後の時点である３日目で３％）を示すことを示した（図７ＡおよびＢ）。これらの結果は、本明細書における他の結果とともに、開示されたＩＳＦＩが、任意の所望の薬物、医薬品、および活性剤に、特に徐放性が必要な場合に、適することを示す。
［ＤＯＲ ＩＳＦＩのインビトロ放出］
ドラビリン（ＤＯＲ、ＮＮＲＴＩ）は、安定な懸濁製剤（１：４ ＰＬＧＡ／（ＮＭＰ：ＤＭＳＯ）、２９０ｍｇ／ｇ）としてうまく製剤化され、インビトロ放出試験は、ＣＡＢと同様に、ＤＯＲが非常に低いバースト放出（２４時間で＜２％）、および最初の１週間にわたる薬物徐放性（分析した最後の時点である３日目で３％）を示すことを示した（図７ＡおよびＢ）。これらの結果は、本明細書における他の結果とともに、開示されたＩＳＦＩが、任意の所望の薬物、医薬品、および活性剤に、特に徐放性が必要な場合に、適することを示す。
【0071】
［実施例１１］
［ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるインビボ安全性試験］
ＣＡＢ ＩＳＦＩ（ＣＡＢが概念実証として使用されたが、他の薬物／ＡＰＩも同様に働くことが期待される）の３０日間のインビボ安全性試験が、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスを用いて行われ、注入後の局所および全身性炎症を評価した。試験の結果は、ＣＡＢ ＩＳＦＩの忍容性は良好で、マウスに明らかな毒性、行動変化、または体重減少の徴候は全く見られないことを示した。切除されたインプラントおよび周囲の皮下組織の病理組織学的分析は、ＣＡＢ ＩＳＦＩが、デポの周囲に浸潤した免疫細胞によって示される軽度から中等度の局所炎症を示すことを示した（図８Ａ）。３および７日目での、皮膚顕微鏡炎症スコアの中央値は３（中程度の炎症）であり、おそらく注入に対する初期免疫反応によるものと思われたが、試験した３匹のマウスのうち２匹では３０日目までに減少した（図８Ｂ）。
［ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるインビボ安全性試験］
ＣＡＢ ＩＳＦＩ（ＣＡＢが概念実証として使用されたが、他の薬物／ＡＰＩも同様に働くことが期待される）の３０日間のインビボ安全性試験が、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスを用いて行われ、注入後の局所および全身性炎症を評価した。試験の結果は、ＣＡＢ ＩＳＦＩの忍容性は良好で、マウスに明らかな毒性、行動変化、または体重減少の徴候は全く見られないことを示した。切除されたインプラントおよび周囲の皮下組織の病理組織学的分析は、ＣＡＢ ＩＳＦＩが、デポの周囲に浸潤した免疫細胞によって示される軽度から中等度の局所炎症を示すことを示した（図８Ａ）。３および７日目での、皮膚顕微鏡炎症スコアの中央値は３（中程度の炎症）であり、おそらく注入に対する初期免疫反応によるものと思われたが、試験した３匹のマウスのうち２匹では３０日目までに減少した（図８Ｂ）。
【0072】
全身性炎症は、血漿中の炎症性サイトカインＴＮＦ－αおよびＩＬ－６を定量する、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）によって評価された。結果は、全身性の急性および慢性炎症がないことを示した。ＴＮＦ－αは０～２０ｐｇ／ｍＬの範囲であり、無注入対照群と同程度であった（ｐ＞０．０５）（図８Ｃ）。血漿中のＩＬ－６レベルは０～４５ｐｇ／ｍＬの範囲であり（図８Ｄ）、レベルは無注入対照群で見られたレベルと同程度であった［ｐ＞０．０５（多重比較による二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ））］。炎症スコアまたは炎症性サイトカインレベルの変動は、マウスにおける個体間の変動またはホルモン周期変動に起因しうる（LaMarca, Chandler et al. 2007）。全体として、これらの結果は、ＣＡＢ ＩＳＦＩは一般的に忍容性が良好で、毒性および慢性炎症の明らかな徴候もなく安全であると考えられることを示した。少なくともこれらの理由から、他の薬物を用いたＩＳＦＩも、同様に忍容性が良好であると予想される。
【0073】
［実施例１２］
［ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるインビボ薬物動態試験］
ＣＡＢ ＩＳＦＩのインビボ薬物放出動態を評価するために、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスにおける９０日間にわたる薬物動態（ＰＫ）試験が行われた。ＣＡＢ血漿中濃度は、高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析ＬＣ／ＭＳ－ＭＳ法を使用して定量され、９０日間にわたってプロットされた（図８Ｅ）。さらに、ＣＡＢ放出動態が、３つの数学的モデル（０次、１次、および拡散制御）に対して評価された（Tiwari et al. 2010）。マウスにおいて観察されたＣＡＢのインビボ放出は、９０日間のＰＫ試験期間にわたって、０次モデルに最もよく適合する（０次モデルＲ２＝０．９７；１次モデルＲ２＝０．８７；拡散制御モデルＲ２＝０．８６）と決定された。さらに、血漿中のＣＡＢ濃度は、９０日の全試験期間中、全てのマウスで４×ＰＡ－ＩＣ９０（６６４ｎｇ／ｍＬ（Trezza, Ford et al. 2015））よりも３．７～７５倍高かった（図８Ｅ）。
［ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるインビボ薬物動態試験］
ＣＡＢ ＩＳＦＩのインビボ薬物放出動態を評価するために、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスにおける９０日間にわたる薬物動態（ＰＫ）試験が行われた。ＣＡＢ血漿中濃度は、高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析ＬＣ／ＭＳ－ＭＳ法を使用して定量され、９０日間にわたってプロットされた（図８Ｅ）。さらに、ＣＡＢ放出動態が、３つの数学的モデル（０次、１次、および拡散制御）に対して評価された（Tiwari et al. 2010）。マウスにおいて観察されたＣＡＢのインビボ放出は、９０日間のＰＫ試験期間にわたって、０次モデルに最もよく適合する（０次モデルＲ２＝０．９７；１次モデルＲ２＝０．８７；拡散制御モデルＲ２＝０．８６）と決定された。さらに、血漿中のＣＡＢ濃度は、９０日の全試験期間中、全てのマウスで４×ＰＡ－ＩＣ９０（６６４ｎｇ／ｍＬ（Trezza, Ford et al. 2015））よりも３．７～７５倍高かった（図８Ｅ）。
【0074】
［実施例１３］
［ＣＡＢ ＩＳＦＩの注入可能性の評価］
ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける有望な安全性およびＰＫデータに基づき、ＣＡＢ ＩＳＦＩ製剤が、アカゲザルにおける安全性、ＰＫおよび有効性の評価のために選択された。しかしながら、サルのための注入体積（２回の１ｍＬ注入）は、マウスのため（５０μＬ）よりもはるかに多くなるため、サル試験にスケールアップする前に、大きな体積の製剤の注入可能性を、インビトロで確認することが不可欠であった。最適化されたＣＡＢ ＩＳＦＩ製剤の注入可能性を評価するために、我々はポリアクリルアミドハイドロゲルを使用した（Hernandez, Gawlik et al. 2016）。ポリアクリルアミドハイドロゲルは、注入部位のインビボ皮下組織の機械的特性を模倣し、ＰＢＳ浴内への直接注入による標準的なインビトロ放出法よりも、ＩＳＦＩのインビボ放出とのより良い相関を引き出すことが示されている（Hernandez, Gawlik et al. 2016、Manaspon, Hernandez et al. 2017）。ＣＡＢ ＩＳＦＩ製剤では、注入時の速い転相特性のため、注入可能性の評価が不可欠であったが、これは、有機溶媒の水との混和性が高く、ＰＬＧＡのＭＷが低いことに起因する（Parent, Nouvel et al. 2013）。転相が速すぎる場合、製剤がシリンジと針との間で固化し、注入の流れを阻害しうる。
［ＣＡＢ ＩＳＦＩの注入可能性の評価］
ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける有望な安全性およびＰＫデータに基づき、ＣＡＢ ＩＳＦＩ製剤が、アカゲザルにおける安全性、ＰＫおよび有効性の評価のために選択された。しかしながら、サルのための注入体積（２回の１ｍＬ注入）は、マウスのため（５０μＬ）よりもはるかに多くなるため、サル試験にスケールアップする前に、大きな体積の製剤の注入可能性を、インビトロで確認することが不可欠であった。最適化されたＣＡＢ ＩＳＦＩ製剤の注入可能性を評価するために、我々はポリアクリルアミドハイドロゲルを使用した（Hernandez, Gawlik et al. 2016）。ポリアクリルアミドハイドロゲルは、注入部位のインビボ皮下組織の機械的特性を模倣し、ＰＢＳ浴内への直接注入による標準的なインビトロ放出法よりも、ＩＳＦＩのインビボ放出とのより良い相関を引き出すことが示されている（Hernandez, Gawlik et al. 2016、Manaspon, Hernandez et al. 2017）。ＣＡＢ ＩＳＦＩ製剤では、注入時の速い転相特性のため、注入可能性の評価が不可欠であったが、これは、有機溶媒の水との混和性が高く、ＰＬＧＡのＭＷが低いことに起因する（Parent, Nouvel et al. 2013）。転相が速すぎる場合、製剤がシリンジと針との間で固化し、注入の流れを阻害しうる。
【0075】
そのため、ポリマー対溶媒比およびＰＬＧＡのＭＷを変えたいくつかのプラセボ製剤の、および、最適化されたＣＡＢ ＩＳＦＩ製剤（１：４ ｗ／ｗ ＰＬＧＡ（１０ｋＤａ）：溶媒）の、注入可能性が調べられた。製剤のポリアクリルアミドハイドロゲル内への注入可能性が、１６ゲージ（Ｇ）、１８Ｇ、および１９Ｇの針を用いて、１ｍＬの注入体積で調べられた。ハイドロゲルマトリックス内への、１９Ｇ針を用いた、１：４ ｗ／ｗ ＰＬＧＡ（１０ｋＤａ）：溶媒のプラセボまたはＣＡＢ ＩＳＦＩ製剤の１ｍＬ注入は、急速な転相および速いデポ形成により、針を通る製剤の流れが阻害されたため、成功しなかった。これは、低ＭＷ ＰＬＧＡ（１０ ｋＤａ）と多量の溶媒（１：４ ｗ／ｗ ＰＬＧＡ：溶媒）との組合せに起因すると考えられた。一方、より高いＰＬＧＡのＭＷ（２７ｋＤａ）またはより低い量の溶媒（１：３および１：２ ｗ／ｗ ＰＬＧＡ：溶媒）で調製された、１ｍＬのプラセボＩＳＦＩは、ハイドロゲルマトリックス内にうまく注入された。加えて、最適化されたＣＡＢ ＩＳＦＩ（５００ｍｇ／ｍＬ １：４ ＰＬＧＡ（１０ｋＤａ）：溶媒）の、ハイドロゲルマトリックス内への１ｍＬ注入は、１８Ｇまたは１６Ｇ針を用いて、うまく達成された。これらの結果に基づき、サル試験におけるＣＡＢ ＩＳＦＩ製剤の円滑な投与のために、１６Ｇ針が使用された。
【0076】
［実施例１４］
［アカゲザルにおけるＩＳＦＩからのＣＡＢ放出］
雌のアカゲザル６匹に、ＣＡＢ ＩＳＦＩが投与された。全ての動物が２回別々の１ｍＬ注入（合計１０００ｍｇのＣＡＢ）を受けたが、１匹のサル（ＲＨ－１０８０）は例外で、１．０ｍＬおよび０．５ｍｌのＩＳＦＩ、すなわち合計７５０ｍｇのＣＡＢの注入を受けた。体重あたりで、動物は７２．８～１４３．９ｍｇ／ｋｇのＣＡＢ（中央値＝１１３．８ｍｇ／ｋｇ）を受けた。サルＲＨ－４２０１２は、別の試験からのＳＨＩＶ感染しそれ以外は健康な動物であり、ＰＫのみを目的として含まれた。図９Ａは、血漿中のＣＡＢの長期的濃度を示す。全体として、全てのサルは、４週目までに４×ＰＡ－ＩＣ９０を超える血漿中ＣＡＢ濃度を達成したが、ＲＨ－１０７３は例外で、２４週目に基準濃度（１２３０ｎｇ／ｍｌ）を達成した。４、８、および１２週目でのＣＡＢの血漿中濃度の中央値（範囲）は、それぞれ９８２［４０６～１９７７］、１９５０［５７８～５６２７］、および２１２７［５２２～２５５２］ｎｇ／ｍＬであり、すなわち４×ＰＡ－ＩＣ９０の約１．５～３．２倍であった。サルＲＨ－１０９７およびＲＨ－１０９３において、１２週目に２つのＣＡＢ ＩＳＦＩを除去したところ、結果として７２時間後の血漿中ＣＡＢレベルはそれぞれ７および４８倍減少し、除去後２週目には約１０～１００倍減少した（図９Ａ）。同様に、１４週目にサルＲＨ－４２０１２において触知可能であった２つのＩＳＦＩのうち１つを除去したところ、結果として血漿中ＣＡＢは１週間以内に約２倍減少した（１５５０から７６５ｎｇ／ｍＬ）；ＣＡＢ濃度は、さらに３週間、４×ＰＡ－ＩＣ９０を上回ったままであった。そのままのＣＡＢ ＩＳＦＩを有する残りの３匹の動物において、１６、２０、２４、および２８週目の血漿中ＣＡＢ濃度の中央値は、それぞれ１９２３［５３４～２０８２］、２２２７［６４６～２８２７］、１２３０［９７１～１５８５］、および８８６［４７３～１４１５］ｎｇ／ｍＬであり、すなわち４×ＰＡ－ＩＣ９０の１．３～３．４倍であった（図９Ｂ）。注目すべきは、１匹の動物（ＲＨ－１０４８）における血漿中ＣＡＢレベルが、４７週目に４×ＰＡ－ＩＣ９０を超えたままであった（８３８ｎｇ／ｍＬ）ことである。全体として、これらの結果は、最適化されたＣＡＢ ＩＳＦＩ製剤を２回の１ｍＬ注入することで、サルにおいてＣＡＢを、最大６～１１カ月間、保護の閾値を超えるレベルで放出できることを示す。
［アカゲザルにおけるＩＳＦＩからのＣＡＢ放出］
雌のアカゲザル６匹に、ＣＡＢ ＩＳＦＩが投与された。全ての動物が２回別々の１ｍＬ注入（合計１０００ｍｇのＣＡＢ）を受けたが、１匹のサル（ＲＨ－１０８０）は例外で、１．０ｍＬおよび０．５ｍｌのＩＳＦＩ、すなわち合計７５０ｍｇのＣＡＢの注入を受けた。体重あたりで、動物は７２．８～１４３．９ｍｇ／ｋｇのＣＡＢ（中央値＝１１３．８ｍｇ／ｋｇ）を受けた。サルＲＨ－４２０１２は、別の試験からのＳＨＩＶ感染しそれ以外は健康な動物であり、ＰＫのみを目的として含まれた。図９Ａは、血漿中のＣＡＢの長期的濃度を示す。全体として、全てのサルは、４週目までに４×ＰＡ－ＩＣ９０を超える血漿中ＣＡＢ濃度を達成したが、ＲＨ－１０７３は例外で、２４週目に基準濃度（１２３０ｎｇ／ｍｌ）を達成した。４、８、および１２週目でのＣＡＢの血漿中濃度の中央値（範囲）は、それぞれ９８２［４０６～１９７７］、１９５０［５７８～５６２７］、および２１２７［５２２～２５５２］ｎｇ／ｍＬであり、すなわち４×ＰＡ－ＩＣ９０の約１．５～３．２倍であった。サルＲＨ－１０９７およびＲＨ－１０９３において、１２週目に２つのＣＡＢ ＩＳＦＩを除去したところ、結果として７２時間後の血漿中ＣＡＢレベルはそれぞれ７および４８倍減少し、除去後２週目には約１０～１００倍減少した（図９Ａ）。同様に、１４週目にサルＲＨ－４２０１２において触知可能であった２つのＩＳＦＩのうち１つを除去したところ、結果として血漿中ＣＡＢは１週間以内に約２倍減少した（１５５０から７６５ｎｇ／ｍＬ）；ＣＡＢ濃度は、さらに３週間、４×ＰＡ－ＩＣ９０を上回ったままであった。そのままのＣＡＢ ＩＳＦＩを有する残りの３匹の動物において、１６、２０、２４、および２８週目の血漿中ＣＡＢ濃度の中央値は、それぞれ１９２３［５３４～２０８２］、２２２７［６４６～２８２７］、１２３０［９７１～１５８５］、および８８６［４７３～１４１５］ｎｇ／ｍＬであり、すなわち４×ＰＡ－ＩＣ９０の１．３～３．４倍であった（図９Ｂ）。注目すべきは、１匹の動物（ＲＨ－１０４８）における血漿中ＣＡＢレベルが、４７週目に４×ＰＡ－ＩＣ９０を超えたままであった（８３８ｎｇ／ｍＬ）ことである。全体として、これらの結果は、最適化されたＣＡＢ ＩＳＦＩ製剤を２回の１ｍＬ注入することで、サルにおいてＣＡＢを、最大６～１１カ月間、保護の閾値を超えるレベルで放出できることを示す。
【0077】
ＣＡＢ濃度はまた、４、８、および１２週目に、膣および直腸組織中で測定された。図９Ｃは、ＣＡＢが両組織中で一貫して検出されたことを示し、唯一の例外はサルＲＨ－１０４８で、４週目に膣組織中でＣＡＢは検出されなかった。直腸組織中のＣＡＢ濃度の中央値は、４週～８週目の間に約３倍増加し（それぞれ３３３から１００４ｎｇ／ｇ）、１２週目までにわずかに減少した（７１３ｎｇ／ｇ）。膣組織中のＣＡＢ濃度の中央値もまた、４～８週目に約２．８倍増加し（それぞれ２９３から８４９ｎｇ／ｇ）、１２週目にも８２３ｎｇ／ｇに留まった。組織対血漿比は経時的に安定なままであり、膣（中央値＝０．１８（０．１５～０．３２））および直腸区画（中央値＝０．４２（０．２３～０．４３））中で同様であった。
【0078】
［実施例１５］
［直腸ＳＨＩＶ感染に対するＣＡＢ ＩＳＦＩの有効性］
ＩＳＦＩから送達されたＣＡＢが直腸保護を与えうるかを調べるため、移植後異なる時に、一連のＳＨＩＶ曝露実験が行われた。４～８週目の間に週２回曝露された２匹のサル（ＲＨ－１０９３およびＲＨ－１０９７）において、短期的保護がまず評価された（図１０Ａ）。両動物は、同じ期間曝露され１回のＳＨＩＶ曝露後に感染した未処置のリアルタイム対照（ＲＨ－１０９２）とは対照的に、ＳＨＩＶ感染に対して保護された。１２～１６週目の間に週２回ＳＨＩＶに曝露され、合計８回の直腸曝露を受けた２匹の追加のサル（ＲＨ－１０４８およびＲＨ－１０８０）において、長期的保護が評価された（図１０Ｂ）。１匹の動物（ＲＨ－１０４８）は、さらに血漿中ＣＡＢレベルを４×ＰＡ－ＩＣ９０を超えて維持し、２４～２７週目の間に追加の６回のＳＨＩＶ曝露を受け、合計１４回の直腸ＳＨＩＶ曝露を受けた。ＣＡＢ処置済の両動物は、感染から保護されたが、一方未処置のリアルタイム対照（ＲＨ－１０８４）は、１回のＳＨＩＶ曝露後に感染した（図１０Ｂ）。全体として、１回のＩＳＦＩ処置が、累積３８回のＳＨＩＶ曝露の間、保護を与え、最長２７週間持続した。
［直腸ＳＨＩＶ感染に対するＣＡＢ ＩＳＦＩの有効性］
ＩＳＦＩから送達されたＣＡＢが直腸保護を与えうるかを調べるため、移植後異なる時に、一連のＳＨＩＶ曝露実験が行われた。４～８週目の間に週２回曝露された２匹のサル（ＲＨ－１０９３およびＲＨ－１０９７）において、短期的保護がまず評価された（図１０Ａ）。両動物は、同じ期間曝露され１回のＳＨＩＶ曝露後に感染した未処置のリアルタイム対照（ＲＨ－１０９２）とは対照的に、ＳＨＩＶ感染に対して保護された。１２～１６週目の間に週２回ＳＨＩＶに曝露され、合計８回の直腸曝露を受けた２匹の追加のサル（ＲＨ－１０４８およびＲＨ－１０８０）において、長期的保護が評価された（図１０Ｂ）。１匹の動物（ＲＨ－１０４８）は、さらに血漿中ＣＡＢレベルを４×ＰＡ－ＩＣ９０を超えて維持し、２４～２７週目の間に追加の６回のＳＨＩＶ曝露を受け、合計１４回の直腸ＳＨＩＶ曝露を受けた。ＣＡＢ処置済の両動物は、感染から保護されたが、一方未処置のリアルタイム対照（ＲＨ－１０８４）は、１回のＳＨＩＶ曝露後に感染した（図１０Ｂ）。全体として、１回のＩＳＦＩ処置が、累積３８回のＳＨＩＶ曝露の間、保護を与え、最長２７週間持続した。
【0079】
［実施例１６］
［アカゲザルにおけるＣＡＢ ＩＳＦＩの安全性および忍容性］
安全性および忍容性を評価するため、インプラント周囲の領域が、最長１２週間またはインプラントが除去されるまで、毎週検査された。この評価には、１２の移植部位および合計１４４回の臨床観察の累積分析のため、２回の注入を受けた６匹のサルが含まれた。Ｄｒａｉｚｅスケールに基づくと、全ての移植部位は目立たず、１２週の試験期間中、局所皮膚反応の徴候は認められなかった（図１１Ａ）。インプラント除去時（移植後１２～１４週目）に３匹のサルから採取された皮膚生検について、半定量的な病理組織学的評価もまた行われた。皮膚生検は、対照を含む全ての動物に認められた、リンパ球形質細胞浸潤は無いか最小限であり、どの組織切片においても、インプラント、細菌感染、または残存インプラント材料とは関連しない（図１１Ｂ）。
［アカゲザルにおけるＣＡＢ ＩＳＦＩの安全性および忍容性］
安全性および忍容性を評価するため、インプラント周囲の領域が、最長１２週間またはインプラントが除去されるまで、毎週検査された。この評価には、１２の移植部位および合計１４４回の臨床観察の累積分析のため、２回の注入を受けた６匹のサルが含まれた。Ｄｒａｉｚｅスケールに基づくと、全ての移植部位は目立たず、１２週の試験期間中、局所皮膚反応の徴候は認められなかった（図１１Ａ）。インプラント除去時（移植後１２～１４週目）に３匹のサルから採取された皮膚生検について、半定量的な病理組織学的評価もまた行われた。皮膚生検は、対照を含む全ての動物に認められた、リンパ球形質細胞浸潤は無いか最小限であり、どの組織切片においても、インプラント、細菌感染、または残存インプラント材料とは関連しない（図１１Ｂ）。
【0080】
［実施例１７］
［ＢＡＬＢ／ｃマウスおよびアカゲザルにおける残存薬物の定量、生分解、および推定放出速度］
インビボ試験後のインプラントの回収可能性を評価するために、投与後３０日目（ｎ＝３）、６０日目（ｎ＝３）、および９０日目（ｎ＝５（ｎ＝３インプラントは残存薬物の定量に使用され、ｎ＝２インプラントはＰＬＧＡ分解の決定に使用された））に、安楽死時に皮膚を小さく切開することによって、ＣＡＢ ＩＳＦＩがマウスから除去された。ＩＳＦＩは全ての動物からうまく除去され、デポの周囲に線維化組織はなかった（図１２Ａ）。９０日目に除去されたデポは、ポリマー分解および残存ＣＡＢ濃度を評価するために、さらに処理された。これらの分析の結果は、インビボで９０日後に、デポの質量が３８．９±６．９％減少し（図１２Ｂ）、ＰＬＧＡ分解が４７．２±０．０７％であることを示した（図１２Ｃ）。重要なことは、９０日目にマウスから回収されたインプラント中には７２．６±８．２％のＣＡＢが残存しており、ＩＳＦＩからのＣＡＢ放出が９０日を超えても持続しうることを示していることである（図１２Ｄ）。
［ＢＡＬＢ／ｃマウスおよびアカゲザルにおける残存薬物の定量、生分解、および推定放出速度］
インビボ試験後のインプラントの回収可能性を評価するために、投与後３０日目（ｎ＝３）、６０日目（ｎ＝３）、および９０日目（ｎ＝５（ｎ＝３インプラントは残存薬物の定量に使用され、ｎ＝２インプラントはＰＬＧＡ分解の決定に使用された））に、安楽死時に皮膚を小さく切開することによって、ＣＡＢ ＩＳＦＩがマウスから除去された。ＩＳＦＩは全ての動物からうまく除去され、デポの周囲に線維化組織はなかった（図１２Ａ）。９０日目に除去されたデポは、ポリマー分解および残存ＣＡＢ濃度を評価するために、さらに処理された。これらの分析の結果は、インビボで９０日後に、デポの質量が３８．９±６．９％減少し（図１２Ｂ）、ＰＬＧＡ分解が４７．２±０．０７％であることを示した（図１２Ｃ）。重要なことは、９０日目にマウスから回収されたインプラント中には７２．６±８．２％のＣＡＢが残存しており、ＩＳＦＩからのＣＡＢ放出が９０日を超えても持続しうることを示していることである（図１２Ｄ）。
【0081】
さらに、２匹のサル（ＲＨ－１０９７およびＲＨ－１０９３）から注入後８４日目に両ＣＡＢ ＩＳＦＩが除去され、３匹目のサル（ＲＨ－４２０１２）から注入後９８日目に１つのＩＳＦＩが除去された。図１２Ｅに示されるように、デポ除去後、インプラント１つあたり平均４８．３２±１１．４４％のＣＡＢが残存していた。
【0082】
［実施例１８］
［ＣＡＢ ＩＳＦＩ ＮＨＰ ＰＫのヒトにおける臨床用量への換算］
個々のＣＡＢクリアランス速度は、１．５～２ｍＬのＣＡＢ ＩＳＦＩを皮下投与した６匹の我々のサルについて［中央値（ＩＱＲ）＝１５．９（９．１～２５．２）ｍＬ／（時×ｋｇ）］、およびＰＫサンプリングの７および１日前に５０ｍｇ／ｋｇのＣＡＢ ＬＡを筋肉内投与した９匹の過去の参照サルについて［中央値（ＩＱＲ）＝１２．４（１１．７～１４．３）ｍｌ／（時×ｋｇ）］、血管外ＰＫプロファイルに基づいて推定された（Spreen, Lowry et al. 2015）。これら２つの長時間作用型製剤についての投入速度は、観測された血漿中濃度に、６匹の我々のＩＳＦＩ処置済サルにおいて投与時の体重で、または過去の参照サルにおいて８ｋｇの仮定体重で補正された、それぞれの動物の推定クリアランス速度を乗ずることにより、導出された（図１３）。効果的な臨床用量のための目標投入速度は、公表されているＣＡＢ集団ＰＫモデル（ＣＬ＝１５１ｍＬ／時、Ｖ２＝５２７０ｍＬ、Ｑ＝５０７ｍＬ／時、およびＶ３＝２４３０ｍＬ）（ＦＤＡ ２０２１）からの平均パラメータを使用して推定され、様々な静脈内注入速度でのヒト血漿中濃度をシミュレートした。３および０．７５ｍｇ／日の投入速度で、それぞれ４×ＰＡ－ＩＣ９０および１×ＰＡ－ＩＣ９０を超える血漿中濃度を達成した。我々のサル試験において観測されたＣＡＢ ＩＳＦＩ投入速度の中央値は、投与後２８日目～１４０日目まで、この３ｍｇ／日の臨床有効性閾値を超えた。投入速度が注入体積に比例して増加すると仮定すると、３ｍＬのＣＡＢ ＩＳＦＩ注入により、投与後２１日目～１６８日目まで、すなわち５．６ヵ月まで、この閾値を達成する。６日間隔で２回５０ｍｇ／ｋｇのＣＡＢ ＬＡを筋肉内注入で投与したサルと比較すると、ＣＡＢ ＩＳＦＩは９７日間延長の中央値で、予測された保護閾値を超える速度を維持した（図１３Ｂ）。
［ＣＡＢ ＩＳＦＩ ＮＨＰ ＰＫのヒトにおける臨床用量への換算］
個々のＣＡＢクリアランス速度は、１．５～２ｍＬのＣＡＢ ＩＳＦＩを皮下投与した６匹の我々のサルについて［中央値（ＩＱＲ）＝１５．９（９．１～２５．２）ｍＬ／（時×ｋｇ）］、およびＰＫサンプリングの７および１日前に５０ｍｇ／ｋｇのＣＡＢ ＬＡを筋肉内投与した９匹の過去の参照サルについて［中央値（ＩＱＲ）＝１２．４（１１．７～１４．３）ｍｌ／（時×ｋｇ）］、血管外ＰＫプロファイルに基づいて推定された（Spreen, Lowry et al. 2015）。これら２つの長時間作用型製剤についての投入速度は、観測された血漿中濃度に、６匹の我々のＩＳＦＩ処置済サルにおいて投与時の体重で、または過去の参照サルにおいて８ｋｇの仮定体重で補正された、それぞれの動物の推定クリアランス速度を乗ずることにより、導出された（図１３）。効果的な臨床用量のための目標投入速度は、公表されているＣＡＢ集団ＰＫモデル（ＣＬ＝１５１ｍＬ／時、Ｖ２＝５２７０ｍＬ、Ｑ＝５０７ｍＬ／時、およびＶ３＝２４３０ｍＬ）（ＦＤＡ ２０２１）からの平均パラメータを使用して推定され、様々な静脈内注入速度でのヒト血漿中濃度をシミュレートした。３および０．７５ｍｇ／日の投入速度で、それぞれ４×ＰＡ－ＩＣ９０および１×ＰＡ－ＩＣ９０を超える血漿中濃度を達成した。我々のサル試験において観測されたＣＡＢ ＩＳＦＩ投入速度の中央値は、投与後２８日目～１４０日目まで、この３ｍｇ／日の臨床有効性閾値を超えた。投入速度が注入体積に比例して増加すると仮定すると、３ｍＬのＣＡＢ ＩＳＦＩ注入により、投与後２１日目～１６８日目まで、すなわち５．６ヵ月まで、この閾値を達成する。６日間隔で２回５０ｍｇ／ｋｇのＣＡＢ ＬＡを筋肉内注入で投与したサルと比較すると、ＣＡＢ ＩＳＦＩは９７日間延長の中央値で、予測された保護閾値を超える速度を維持した（図１３Ｂ）。
【0083】
［実施例１９］
［ＣＡＢ ＭＰＴ ＩＳＦＩインビトロ放出試験］
ＣＡＢ ＭＰＴ ＩＳＦＩ（ＣＡＢ／ＥＮＧおよびＣＡＢ／ＭＰＡ）および単剤ＩＳＦＩ（ＣＡＢ ＩＳＦＩ、ＭＰＡ ＩＳＦＩ、およびＥＮＧ ＩＳＦＩ）を用いたインビトロ放出試験が行われ、（１）ＩＳＦＩ（ＭＰＴ）中のＣＡＢとＭＰＡまたはＥＮＧとの共製剤化の実現可能性を評価し、（２）任意の薬物－薬物相互作用を決定し、および（３）目標インビトロ放出速度および目標放出期間（≧９０日）を評価した。
［ＣＡＢ ＭＰＴ ＩＳＦＩインビトロ放出試験］
ＣＡＢ ＭＰＴ ＩＳＦＩ（ＣＡＢ／ＥＮＧおよびＣＡＢ／ＭＰＡ）および単剤ＩＳＦＩ（ＣＡＢ ＩＳＦＩ、ＭＰＡ ＩＳＦＩ、およびＥＮＧ ＩＳＦＩ）を用いたインビトロ放出試験が行われ、（１）ＩＳＦＩ（ＭＰＴ）中のＣＡＢとＭＰＡまたはＥＮＧとの共製剤化の実現可能性を評価し、（２）任意の薬物－薬物相互作用を決定し、および（３）目標インビトロ放出速度および目標放出期間（≧９０日）を評価した。
【0084】
図１４は、ＣＡＢ／ＭＰＡ ＩＳＦＩ（図１４Ａおよび１４Ｃ）およびＣＡＢ／ＥＮＧ ＩＳＦＩ（図１４Ｂおよび１４Ｄ）の、累積インビトロ放出動態を示す。薬物－薬物相互作用を評価するために、単剤ＩＳＦＩ対ＭＰＴ ＩＳＦＩのインビトロ放出が評価された。全てのＩＳＦＩ液体懸濁液は、安定かつ均質な、誘発された＜１５％のバースト放出、９０日間の徐放性、および目標を超える放出速度であった。単剤負荷ＩＳＦＩをＭＰＴ ＩＳＦＩと比較した場合、ＨＰＬＣクロマトグラムにおいて分解ピークは観察されず、薬物－薬物相互作用がないことを示した。
【0085】
ＣＡＢ放出は、単剤負荷の場合といずれかのホルモンと共製剤化された場合とで、同等である（ｐ＞０．０５）。しかしながら、ＭＰＡの放出においては、単剤ＩＳＦＩとしてとＣＡＢと共製剤化された場合とで、差がある（ｐ＜０．０５）。ＭＰＡは、ポリマーのバルク分解が３０日後に始まるまで、デポ内に捕捉されうる。この現象は、ＭＰＡの溶媒系（１：１ ｗ／ｗ ＮＭＰ：ＤＭＳＯ； ３３．６±０．９ｍｇ／ｍＬ）中の溶解度が低いためと説明されうる。ＩＳＦＩ溶媒系中のＭＰＡの溶解度は、ＤＭＳＯの添加により減少するため、転相中に溶媒とともに拡散する親和性が低く、バルク分解が始まるまでＰＬＧＡ中に捕捉されたままになる親和性がより高い。あるいは、単剤ＩＳＦＩとしてとＣＡＢと共製剤化された場合とのＥＮＧの放出量には、６０日まで差がない（ｐ＞０．０５）。単剤ＩＳＦＩとしてのＥＮＧの放出量は、６０日を超えると増加し、ＣＡＢと共製剤化された場合のＥＮＧの放出量と比較して、有意に差がある（ｐ＜０．０５）。放出６０日後では、ＰＬＧＡ分解が薬物放出に影響する主な原動力であり、このことが、ＣＡＢ／ＥＮＧ ＩＳＦＩと比較してポリマー含有量がより高く薬物負荷がより低いため、単剤負荷の場合にＥＮＧの放出速度が増加した理由と考えられる。
【0086】
［実施例２０］
［ＣＡＢ ＩＳＦＩ除去可能性、残存ＣＡＢおよびポリマー分解］
投与後の様々な時点でインプラントを除去する能力を調べるために、ＣＡＢ ＩＳＦＩ（５００ｍｇ／ｍＬ ＣＡＢ）が２つの異なる用量（５０μＬ、１００μＬ、２×５０μＬ）でＢＡＬＢ／ｃマウスに皮下投与され、投与後３０日目、６０日目、９０日目、および１８０日目にインプラントが除去された。ＨＰＬＣにより残存薬物を定量し、ＧＰＣ分析によりＰＬＧＡ ＭＷを決定するために、インプラントが抽出された。ＩＳＦＩ除去後のＣＡＢ残存期間を評価するために、血漿試料がインプラント除去後３０日間採取された。結果は、全ての時点（１８０日目まで）でインプラントがうまく回収され、１８０日目での残存ＣＡＢは最初の用量の２３～３０％であり、ＰＬＧＡ ＭＷは０日目と比較して約８５％減少したことを示す（図１５Ｈ～Ｉ）。血漿中ＰＫ分析は、ＣＡＢレベルがＩＳＦＩ除去後に有意に減少し、ＩＳＦＩがより遅い時点（９０日目）で除去された場合には、血漿中ＣＡＢのより速いクリアランスが観察されることを示した（図１６Ｂ～Ｄ）。これらの結果は、ＩＳＦＩが投与後の様々な時点でうまく除去されることができ、薬物の血漿中濃度が有意に減少し、より遅い除去時点では短い血漿中残存期間で除去されることを示す。結果はまた、ＣＡＢがＨＩＶ感染に対する保護のための治療レベルで、標的組織（膣および直腸）内に効果的に蓄積することを示す（図１６Ｅ～Ｇ）。
［ＣＡＢ ＩＳＦＩ除去可能性、残存ＣＡＢおよびポリマー分解］
投与後の様々な時点でインプラントを除去する能力を調べるために、ＣＡＢ ＩＳＦＩ（５００ｍｇ／ｍＬ ＣＡＢ）が２つの異なる用量（５０μＬ、１００μＬ、２×５０μＬ）でＢＡＬＢ／ｃマウスに皮下投与され、投与後３０日目、６０日目、９０日目、および１８０日目にインプラントが除去された。ＨＰＬＣにより残存薬物を定量し、ＧＰＣ分析によりＰＬＧＡ ＭＷを決定するために、インプラントが抽出された。ＩＳＦＩ除去後のＣＡＢ残存期間を評価するために、血漿試料がインプラント除去後３０日間採取された。結果は、全ての時点（１８０日目まで）でインプラントがうまく回収され、１８０日目での残存ＣＡＢは最初の用量の２３～３０％であり、ＰＬＧＡ ＭＷは０日目と比較して約８５％減少したことを示す（図１５Ｈ～Ｉ）。血漿中ＰＫ分析は、ＣＡＢレベルがＩＳＦＩ除去後に有意に減少し、ＩＳＦＩがより遅い時点（９０日目）で除去された場合には、血漿中ＣＡＢのより速いクリアランスが観察されることを示した（図１６Ｂ～Ｄ）。これらの結果は、ＩＳＦＩが投与後の様々な時点でうまく除去されることができ、薬物の血漿中濃度が有意に減少し、より遅い除去時点では短い血漿中残存期間で除去されることを示す。結果はまた、ＣＡＢがＨＩＶ感染に対する保護のための治療レベルで、標的組織（膣および直腸）内に効果的に蓄積することを示す（図１６Ｅ～Ｇ）。
【0087】
より高い用量（ＣＡＢ ９９５ｍｇ／ｋｇ；１００μＬ注入）を、１：４ ＰＬＧＡ／（ＮＭＰ：ＤＭＳＯ）（ＰＬＧＡ ＭＷ １０ｋＤａ；ＣＡＢ ５００ｍｇ／ｇｍＬ）懸濁液ＩＳＦＩと共に投与した場合、血漿中濃度は、投与後少なくとも３０日間、ＣＡＢのタンパク質調整ＩＣ９０（ＣＡＢ ＰＡ－ＩＣ９０ １６６ｎｇ／ｍＬ）よりも約５０倍高いレベルに達した（図１６Ａ）。これらのデータはまた、最初の２４時間における最小限のバースト放出、および、ＨＩＶ感染に対する保護のために有効な４×ＰＡ－ＩＣ９０レベルをかなり上回る有意に高いＣＡＢ血漿中レベルの、少なくとも３０日間の徐放性を示す。
【0088】
［実施例２１］
［ＭＰＴ ＩＳＦＩ製剤のインビボ安全性］
ＭＰＴ ＩＳＦＩ製剤（ＤＴＧ／ＭＰＡ、ＤＴＧ／ＥＮＧ、ＣＡＢ／ＭＰＡ、およびＣＡＢ／ＥＮＧ）を用いた９０日間のインビボ安全性試験が行われ、注入後の局所および全身性炎症を評価した。結果は、全てのＩＳＦＩの忍容性は良好で、マウスに明らかな毒性、行動変化、または体重減少の徴候は全く見られないことを示した。切除されたインプラントおよび周囲の皮下組織の組織学的染色分析（Ｈ＆Ｅ）は、全てのＭＰＴ ＩＳＦＩ製剤が、デポの周囲に浸潤した免疫細胞によって示される軽度から中等度の局所炎症を示すことを示した（図１７Ａ）。全てのＭＰＴ ＩＳＦＩ群の皮膚顕微鏡炎症スコアの中央値は、最初の注入により３および７日目で、２（軽度）と３（中等度）の間であった。炎症は３０日目までに減少し（スコアの中央値は０および２）、９０日目までには無視できるほどであり、対照群（無注入）と同程度であった（スコアの中央値は０および１）（図１７Ｂ）。
［ＭＰＴ ＩＳＦＩ製剤のインビボ安全性］
ＭＰＴ ＩＳＦＩ製剤（ＤＴＧ／ＭＰＡ、ＤＴＧ／ＥＮＧ、ＣＡＢ／ＭＰＡ、およびＣＡＢ／ＥＮＧ）を用いた９０日間のインビボ安全性試験が行われ、注入後の局所および全身性炎症を評価した。結果は、全てのＩＳＦＩの忍容性は良好で、マウスに明らかな毒性、行動変化、または体重減少の徴候は全く見られないことを示した。切除されたインプラントおよび周囲の皮下組織の組織学的染色分析（Ｈ＆Ｅ）は、全てのＭＰＴ ＩＳＦＩ製剤が、デポの周囲に浸潤した免疫細胞によって示される軽度から中等度の局所炎症を示すことを示した（図１７Ａ）。全てのＭＰＴ ＩＳＦＩ群の皮膚顕微鏡炎症スコアの中央値は、最初の注入により３および７日目で、２（軽度）と３（中等度）の間であった。炎症は３０日目までに減少し（スコアの中央値は０および２）、９０日目までには無視できるほどであり、対照群（無注入）と同程度であった（スコアの中央値は０および１）（図１７Ｂ）。
【0089】
全身性炎症は、炎症性サイトカインＴＮＦ－αおよびＩＬ－６の血漿中レベルを定量する、ＥＬＩＳＡによって評価された。結果は、全てのＭＰＴ ＩＳＦＩ群で慢性全身性炎症がないことを示した。ＴＮＦ－αレベルは、９０日目まで０～３ｐｇ／ｍＬの範囲であり、対照群と同程度であった（ｐ＞０．０５）（図１７Ｃ）。同様に、ＩＬ－６レベルは、９０日目まで０～２０ｐｇ／ｍＬの範囲であり、対照群と同程度であった（ｐ＞０．０５）（図１７Ｄ）。炎症スコアまたは炎症性サイトカインレベルの変動は、マウスにおける個体間の変動に起因しうる。最終的にこれらの結果は、全てのＭＰＴ ＩＳＦＩは忍容性が良好であり安全と考えられることを示し、本明細書に記載された他のデータと合わせると、開示されたＩＳＦＩは、どの薬物が含まれていても、忍容性が良好であることを示す。
【0090】
［実施例２２］
［ＭＰＴ ＩＳＦＩ製剤のインビボ薬物動態］
ＭＰＴ ＩＳＦＩ製剤のインビボ薬物放出を評価するために、マウスにおける９０日間にわたる薬物動態（ＰＫ）試験が行われた。ＤＴＧ、ＣＡＢ、ＥＮＧ、およびＭＰＡ血漿中濃度は、高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析ＬＣ／ＭＳ－ＭＳ法を使用して定量され、９０日間にわたってプロットされた（図１８）。ＭＰＴ ＩＳＦＩにおけるＤＴＧおよびＣＡＢの血漿中濃度は、９０日の試験期間中、全てのマウスにおいて、それぞれの４×ＰＡ－ＩＣ９０値（ＤＴＧ＝２５６ｎｇ／ｍＬ（Cottrell, Hadzic et al. 2013）、ＣＡＢ＝６６４ｎｇ／ｍＬ（Trezza, Ford et al. 2015））よりもそれぞれ２～６８倍および１．３～７０倍高かったが、いずれかのホルモンと共製剤化された場合には差は認められなかった（ｐ＞０．０５）（図１８ＡおよびＢ）。さらに、ＭＰＴ ＩＳＦＩにおけるＥＮＧおよびＭＰＡの血漿中濃度は、９０日の試験期間中、維持された（図１８ＣおよびＤ）。
［ＭＰＴ ＩＳＦＩ製剤のインビボ薬物動態］
ＭＰＴ ＩＳＦＩ製剤のインビボ薬物放出を評価するために、マウスにおける９０日間にわたる薬物動態（ＰＫ）試験が行われた。ＤＴＧ、ＣＡＢ、ＥＮＧ、およびＭＰＡ血漿中濃度は、高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析ＬＣ／ＭＳ－ＭＳ法を使用して定量され、９０日間にわたってプロットされた（図１８）。ＭＰＴ ＩＳＦＩにおけるＤＴＧおよびＣＡＢの血漿中濃度は、９０日の試験期間中、全てのマウスにおいて、それぞれの４×ＰＡ－ＩＣ９０値（ＤＴＧ＝２５６ｎｇ／ｍＬ（Cottrell, Hadzic et al. 2013）、ＣＡＢ＝６６４ｎｇ／ｍＬ（Trezza, Ford et al. 2015））よりもそれぞれ２～６８倍および１．３～７０倍高かったが、いずれかのホルモンと共製剤化された場合には差は認められなかった（ｐ＞０．０５）（図１８ＡおよびＢ）。さらに、ＭＰＴ ＩＳＦＩにおけるＥＮＧおよびＭＰＡの血漿中濃度は、９０日の試験期間中、維持された（図１８ＣおよびＤ）。
【0091】
さらに、ＤＴＧ、ＣＡＢ、ＭＰＡ、およびＥＮＧの放出動態が、３つの数学的モデル（０次、１次、および拡散制御（Ｈｉｇｕｃｈｉ）（Gouda, Baishya et al. 2017））に対して評価された。９０日のＰＫ試験期間にわたって、マウスにおいて観察されたＤＴＧ、ＣＡＢ、およびＭＰＡのインビボ放出は、０次放出モデルに最もよく適合し、ＥＮＧ放出は、拡散制御すなわちＨｉｇｕｃｈｉ放出モデルに最もよく適合すると決定された（図１８Ｅ）。
【0092】
総合するとこれらの結果は、ＭＰＴ ＩＳＦＩ製剤が全ての薬物の血漿中薬物濃度を９０日間維持し、ＡＲＶ濃度が保護のための確立されたＰＫベンチマーク（≧４×ＰＡ－ＩＣ９０）を超える能力を示した。
【0093】
［実施例２３］
［インビボＭＰＴ ＩＳＦＩ残存薬物の定量および生分解］
容易に治療を終了できる能力は、長時間作用型送達システムの、具体的にはＨＩＶ予防、および毒性、有害事象、または近い将来に妊娠を望む場合の避妊のための、重要な態様である。そのため、ＭＰＴ ＩＳＦＩは様々な時点（３０、６０、および９０日目）で、注入部位で皮膚を小さく切開することによって除去された。ＭＰＴ ＩＳＦＩは、デポの周囲に線維化組織がなく、うまく除去された（図１９Ａ）。９０日目に除去されたデポは、残存薬物およびインビボ分解を評価するために、さらに処理された。
［インビボＭＰＴ ＩＳＦＩ残存薬物の定量および生分解］
容易に治療を終了できる能力は、長時間作用型送達システムの、具体的にはＨＩＶ予防、および毒性、有害事象、または近い将来に妊娠を望む場合の避妊のための、重要な態様である。そのため、ＭＰＴ ＩＳＦＩは様々な時点（３０、６０、および９０日目）で、注入部位で皮膚を小さく切開することによって除去された。ＭＰＴ ＩＳＦＩは、デポの周囲に線維化組織がなく、うまく除去された（図１９Ａ）。９０日目に除去されたデポは、残存薬物およびインビボ分解を評価するために、さらに処理された。
【0094】
ＤＴＧ ＭＰＴ ＩＳＦＩおよびＣＡＢ ＭＰＴ ＩＳＦＩは、インビボで９０日後に、それぞれ約８２％および２８％の質量減少があった。（図１９Ｂ）。ＣＡＢ ＭＰＴ ＩＳＦＩは、ＤＴＧ ＭＰＴ ＩＳＦＩと比較して薬物負荷がより高くポリマー含有量がより低いため、質量減少がより少なかったと考えられる。投与後９０日目のＭＰＴ ＩＳＦＩ中の残存薬物量が、図１９ＣおよびＤに示される。ＤＴＧ ＭＰＴ ＩＳＦＩはおおよそ、２２％のＤＴＧ、１４％のＭＰＡ、および６％のＥＮＧが残存していた。一方ＣＡＢ ＭＰＴ ＩＳＦＩはおおよそ、８５％のＣＡＢ、７０％のＭＰＡ、および４％のＥＮＧが残存していた。注目すべきは、ＣＡＢ／ＭＰＡ ＩＳＦＩが、同程度の割合の残存薬物を有していたことで、両薬物が同時に１００％薬物放出に達しうることを示唆する。最終的に、全てのＭＰＴ ＩＳＦＩ製剤は９０日後に薬物が残存していたことから、これらの製剤は、特にＣＡＢ／ＤＭＰＡは、より長い間放出しうることを示唆する。ここでは試験しないが、本明細書における例示薬物によって示される他の薬物についても、そのようなことが予想される。
【0095】
さらに、ポリマー分解を評価するために、ＭＰＴ ＩＳＦＩからのＰＬＧＡ分子量（ＭＷ）が、ＧＰＣ分析により注入９０日後に定量的に測定され、きれいなＰＬＧＡのＭＷ（ＤＴＧ ＭＰＴ ＩＳＦＩでは２７ｋＤａ ＰＬＧＡ、およびＣＡＢ ＭＰＴ ＩＳＦＩでは１０ｋＤａ ＰＬＧＡ）と比較された（図２０）。結果は、ＤＴＧ ＭＰＴ ＩＳＦＩおよびＣＡＢ ＭＰＴ ＩＳＦＩにおいて、それぞれ５２～６５％および４０～５１％の間のＰＬＧＡ ＭＷ減少を示した。注目すべきは、ＭＰＡを用いたＭＰＴ ＩＳＦＩは、ＥＮＧを用いたものよりも、大きいＰＬＧＡ ＭＷ減少を誘発したことである。これは、ＭＰＡの塩基性ｐＫａが、ＰＬＧＡ分解の速度を増加させたことに起因しうる（Holy, Dang et al. 1999、Makadia and Siegel 2011）。全体として、これらのデータは、ＭＰＴ ＩＳＦＩは必要な場合に容易に除去されうること、デポは注入後９０日経過してもそのままで、薬物が残存しており、これらのデポは９０日よりも長い間、放出を維持する可能性があることを示していることを示す。
【0096】
［実施例２４］
［化学療法薬を用いたＩＳＦＩ］
２つの異なる化学療法薬、パクリタキセル（ＰＴＸ）およびゲムシタビン（Ｇｅｍ）を用いたＩＳＦＩ製剤が調製され、インビトロ放出動態について（ＰＴＸおよびＧｅｍ ＩＳＦＩ；図２１Ａ～２１Ｃおよび２２Ａ～２２Ｂ）、および、インビボ安全性および薬物動態について（ＰＴＸ ＩＳＦＩ；図２３）調査された。結果は、ＰＴＸ（ＭＷ ８５３．９ｇ／ｍｏｌ；ＬｏｇＰ ３．２）およびＧｅｍ（ＭＷ ２６３．２ｇ／ｍｏｌ；ＬｏｇＰ －１．５）の両方が、ＩＳＦＩ中にうまく製剤化され、インビトロで徐放性を示したことを示した。他の疎水性薬物（ＣＡＢ、ＤＴＧ、ＤＯＲ）と同様に、ＰＴＸは、より少ないバースト放出（２４時間で＜２％）、および＞６０日間の徐放性を示した（図２１Ａ～２１Ｃ）。
［化学療法薬を用いたＩＳＦＩ］
２つの異なる化学療法薬、パクリタキセル（ＰＴＸ）およびゲムシタビン（Ｇｅｍ）を用いたＩＳＦＩ製剤が調製され、インビトロ放出動態について（ＰＴＸおよびＧｅｍ ＩＳＦＩ；図２１Ａ～２１Ｃおよび２２Ａ～２２Ｂ）、および、インビボ安全性および薬物動態について（ＰＴＸ ＩＳＦＩ；図２３）調査された。結果は、ＰＴＸ（ＭＷ ８５３．９ｇ／ｍｏｌ；ＬｏｇＰ ３．２）およびＧｅｍ（ＭＷ ２６３．２ｇ／ｍｏｌ；ＬｏｇＰ －１．５）の両方が、ＩＳＦＩ中にうまく製剤化され、インビトロで徐放性を示したことを示した。他の疎水性薬物（ＣＡＢ、ＤＴＧ、ＤＯＲ）と同様に、ＰＴＸは、より少ないバースト放出（２４時間で＜２％）、および＞６０日間の徐放性を示した（図２１Ａ～２１Ｃ）。
【0097】
［実施例２５］
［ヌードマウスにおけるＰＴＸ ＩＳＦＩのインビボ安全性およびＰＫ］
ＫＰＣ腫瘍を有するマウスにＰＴＸ ＩＳＦＩが皮下投与され（５０μＬ；５５０ｍｇ／ｋｇ）、シャムおよびＳＯＣ（アブラキサン／ジェムザール併用療法）と比較した、ＩＳＦＩによるＰＴＸ投与のＰＫを決定するために、血漿および腫瘍試料が長期的に採取された。結果は、ＰＴＸ ＩＳＦＩを用いて処置されたマウスは、ＳＯＣ療法の３回投与を受けたマウスと、同等の大きさの腫瘍を有することを示した（図２３）。これらの結果は、ＰＴＸ ＩＳＦＩが、膵臓がん、および化学療法薬の長時間作用型送達および局所的な持続性送達が有効な他のがんのために、新たな治療オプションを提供できる可能性があることを示す。
［ヌードマウスにおけるＰＴＸ ＩＳＦＩのインビボ安全性およびＰＫ］
ＫＰＣ腫瘍を有するマウスにＰＴＸ ＩＳＦＩが皮下投与され（５０μＬ；５５０ｍｇ／ｋｇ）、シャムおよびＳＯＣ（アブラキサン／ジェムザール併用療法）と比較した、ＩＳＦＩによるＰＴＸ投与のＰＫを決定するために、血漿および腫瘍試料が長期的に採取された。結果は、ＰＴＸ ＩＳＦＩを用いて処置されたマウスは、ＳＯＣ療法の３回投与を受けたマウスと、同等の大きさの腫瘍を有することを示した（図２３）。これらの結果は、ＰＴＸ ＩＳＦＩが、膵臓がん、および化学療法薬の長時間作用型送達および局所的な持続性送達が有効な他のがんのために、新たな治療オプションを提供できる可能性があることを示す。
【0098】
［実施例２６］
［ＣＡＢ＋ＢａＳＯ４ ＩＳＦＩのインビボＸ線イメージング試験］
全身Ｘ線イメージングを使用して、投与後のＩＳＦＩを非侵襲的に画像化する能力を調べるため、様々な量の硫酸バリウム（ＢａＳＯ４；１％、５％、１０％ｗ／ｗ）を含有する放射線不透過性プラセボおよびＣＡＢ ＩＳＦＩが調製され、ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝５／群）の脇腹に皮下投与（５０μＬ）された。各マウスは、ＢａＳＯ４含有プラセボＩＳＦＩ（左脇腹）およびＢａＳＯ４含有ＣＡＢ ＩＳＦＩ（右脇腹）を受けた。ＩＳＦＩ投与後３日目および７日目に、Ｘ線画像が収集され、対照マウス（ＩＳＦＩ無し）から収集された画像と比較された。結果は、５％および１０％ＢａＳＯ４を含有する放射線不透過性ＣＡＢ ＩＳＦＩがうまく調製され、投与後３日目および７日目に全身Ｘ線イメージングを用いてはっきりと可視かつ検出可能であったことを示す（図２４）。
［ＣＡＢ＋ＢａＳＯ４ ＩＳＦＩのインビボＸ線イメージング試験］
全身Ｘ線イメージングを使用して、投与後のＩＳＦＩを非侵襲的に画像化する能力を調べるため、様々な量の硫酸バリウム（ＢａＳＯ４；１％、５％、１０％ｗ／ｗ）を含有する放射線不透過性プラセボおよびＣＡＢ ＩＳＦＩが調製され、ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝５／群）の脇腹に皮下投与（５０μＬ）された。各マウスは、ＢａＳＯ４含有プラセボＩＳＦＩ（左脇腹）およびＢａＳＯ４含有ＣＡＢ ＩＳＦＩ（右脇腹）を受けた。ＩＳＦＩ投与後３日目および７日目に、Ｘ線画像が収集され、対照マウス（ＩＳＦＩ無し）から収集された画像と比較された。結果は、５％および１０％ＢａＳＯ４を含有する放射線不透過性ＣＡＢ ＩＳＦＩがうまく調製され、投与後３日目および７日目に全身Ｘ線イメージングを用いてはっきりと可視かつ検出可能であったことを示す（図２４）。
【0099】
［参考文献一覧］
全ての特許、特許出願およびそれらの公開、科学雑誌論文、およびデータベースエントリ（例えば、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）データベースエントリおよびそこで利用可能な全ての注釈）を含むがこれらに限定されない、本明細書において列挙される全ての参考文献は、本明細書で使用される方法論、技術、および／または組成物を、補足し、説明し、背景を提供し、または教示する限りにおいて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
全ての特許、特許出願およびそれらの公開、科学雑誌論文、およびデータベースエントリ（例えば、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）データベースエントリおよびそこで利用可能な全ての注釈）を含むがこれらに限定されない、本明細書において列挙される全ての参考文献は、本明細書で使用される方法論、技術、および／または組成物を、補足し、説明し、背景を提供し、または教示する限りにおいて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0100】
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https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet). 2021.
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【0101】
本開示の主題の様々な詳細は、本開示の主題の範囲から逸脱することなく変更されうることが理解されるであろう。さらに、前述の説明は、例示のみを目的とし、限定を目的としない。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図6A】
【図6B】
【図7A-B】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図8E】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図9D】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図11A】
【図11B】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図12D】
【図12E】
【図13A】
【図13B】
【図14A】
【図14B】
【図14C】
【図14D】
【図15A】
【図15B】
【図15C】
【図15D】
【図15E】
【図15F】
【図15G】
【図15H】
【図15I】
【図16A-B】
【図16C-D】
【図16E-F】
【図16G】
【図17A】
【図17B-D】
【図18A】
【図18B】
【図18C】
【図18D】
【図18E】
【図19A】
【図19B】
【図19C】
【図19D】
【図20A-B】
【図20C】
【図21A-B】
【図21C】
【図22A】
【図22B】
【図23】
【図24】
【国際調査報告】