特表 2024-527578 神経受容体を活性化するための組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-25

(54)【発明の名称】神経受容体を活性化するための組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/22 20060101AFI20240718BHJP

   A61K 38/26 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 38/28 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 38/23 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 25/34 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20240718BHJP

   C07K 14/605 20060101ALN20240718BHJP

   C07K 14/575 20060101ALN20240718BHJP

   C07K 14/62 20060101ALN20240718BHJP

【ＦＩ】

A61K38/22 ZNA

A61K38/26

A61K38/28

A61K38/23

A61P25/24

A61P25/22

A61P3/04

A61P25/18

A61P25/00

A61P25/28

A61P25/32

A61P25/36

A61P25/34

A61P25/30

C07K14/605

C07K14/575

C07K14/62

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024500429

(86)(22)【出願日】2022-07-08

(85)【翻訳文提出日】2024-01-30

(86)【国際出願番号】 US2022036437

(87)【国際公開番号】W WO2023283392

(87)【国際公開日】2023-01-12

(31)【優先権主張番号】63/219,409

(32)【優先日】2021-07-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

(71)【出願人】

【識別番号】520231809

【氏名又は名称】ギラ セラピューティクス インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＩＬＡ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】230118913

【弁護士】

【氏名又は名称】杉村 光嗣

(74)【代理人】

【識別番号】100167623

【弁理士】

【氏名又は名称】塚中 哲雄

(72)【発明者】

【氏名】トーマス バシチェック

【テーマコード（参考）】

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA01

4C084BA44

4C084DB01

4C084DB31

4C084DB34

4C084DB35

4C084DB36

4C084MA13

4C084MA27

4C084MA34

4C084MA35

4C084MA41

4C084MA52

4C084MA56

4C084MA57

4C084MA59

4C084MA60

4C084NA14

4C084ZA021

4C084ZA022

4C084ZA121

4C084ZA122

4C084ZA151

4C084ZA152

4C084ZA161

4C084ZA162

4C084ZA181

4C084ZA182

4C084ZA701

4C084ZA702

4C084ZC391

4C084ZC392

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA30

4H045DA33

4H045DA37

4H045EA20

4H045EA21

4H045EA27

4H045FA20

(57)【要約】

本発明は、神経受容体の活性化を誘導するための組成物及び方法を提供する。組成物は代謝ホルモンを含み、これは対象における嗜癖または気分障害の治療を提供するために使用され得る。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象において神経受容体を活性化する方法であって、前記方法が、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）、レプチン、アミリン、インスリン、及びカルシトニン、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片から選択される作用物質を含む組成物を前記対象に投与する工程を含み、前記組成物が前記神経受容体を前記対象の血液中の前記作用物質の濃度を実質的に変化させることなく活性化する、前記方法。

【請求項2】

前記神経受容体の活性化が、治療を必要とする前記対象における嗜癖または気分障害の治療を提供する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記気分障害が、うつ病、不安、気分変調症、双極性障害、医薬品誘発性気分障害、強迫性障害、過食性障害、物質誘発性気分障害、大うつ病性障害、季節型大うつ病性障害、ホルモン変化によるうつ病の一種、パニック発作、全般性不安障害、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、気分循環性障害、躁状態、統合失調感情障害、統合失調症、自閉症スペクトラム、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、認知症、アルツハイマー病、可逆性認知症、抑うつ性パーソナリティ障害、シゾイドパーソナリティ障害、自己愛性パーソナリティ障害、境界性障害、反社会性パーソナリティ障害、万引き、嘘をつく、危険行動、衝動制御困難、または適応障害を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記嗜癖が、アルコール、コカイン、オピオイド、ニコチン、ヘロイン、マリファナ、３，４－メチレンジオキシ－メタンフェタミン、カフェイン、メスカリン、メタンフェタミン、アンフェタミン誘導体、デキストロメトルファン、ロペラミド、フェニルシクロヘキシルピペリジン、興奮剤、ステロイド、カンナビノイド、カチノン、リゼルグ酸ジエチルアミド、ギャンブル、性、吸入薬、鎮静薬、催眠薬、タバコ、抗不安薬、幻覚剤、食物、行動、反復行動、破壊的な習慣、またはそれらの組み合わせに対する渇望または依存症を含む、請求項２または３に記載の方法。

【請求項5】

前記組成物が局所的舌側投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記組成物が、経口溶解錠、ロゼンジ剤、フィルム、スプレー、半固体、微粒子として、または脂質ベースの担体中に製剤化される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記組成物が経鼻投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記組成物が、スプレー、半固体、微粒子として、または脂質ベースの担体中に製剤化される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記組成物が消化（ＧＩ）管に局所投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記組成物がＧＩパッチとして製剤化される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記組成物が直腸内に投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記組成物が坐薬として製剤化される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記作用物質の用量が、体重１００ｋｇあたり１ｎｇ～２０ｍｇである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記作用物質の用量が、体重１００ｋｇあたり１ｎｇ～１μｇである、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記作用物質の用量が、体重１００ｋｇあたり１μｇ～１ｍｇである、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

前記作用物質の用量が、体重１００ｋｇあたり１ｍｇ～２０ｍｇである、請求項１３に記載の方法。

【請求項17】

前記組成物がＰＹＹを含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記ＰＹＹがＰＹＹ（３－３６）である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記組成物がＧＬＰ－１を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記組成物がレプチンを含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記組成物がアミリンを含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記組成物がインスリンを含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記組成物がカルシトニンを含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記神経受容体が、Ｙ受容体（ＹＲ）、Ｙ１受容体（Ｙ１Ｒ）、Ｙ２受容体（Ｙ２Ｒ）、Ｙ４受容体（Ｙ４Ｒ）、Ｙ５受容体（Ｙ５Ｒ）、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＲＣＲ）、レプチン受容体（ＬＥＰＲ）、ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）、インスリン受容体（ＩＮＳＲ）、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体（ＧＩＰＲ）、グレリン受容体（ＧＨＳ－Ｒ）、コレシストキニンＡ受容体（ＣＣＫＡＲ）、コレシストキニンＢ受容体（ＣＣＫＢＲ）、またはカルシトニン受容体（ＣＡＬＣＲ）を含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

ＰＹＹ、ＧＬＰ－１、レプチン、アミリン、及びカルシトニン、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片から選択される作用物質を含む組成物であって、前記組成物が経鼻投与用に製剤化され、対象の神経受容体を前記対象の血液中の前記作用物質の濃度を実質的に変化させることなく活性化する、前記組成物。

【請求項26】

前記組成物が、スプレー、半固体、微粒子として、または脂質ベースの担体中に製剤化される、請求項２５に記載の組成物。

【請求項27】

ＰＹＹ、ＧＬＰ－１、レプチン、アミリン、インスリン、及びカルシトニン、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片から選択される作用物質を含む組成物であって、前記組成物がＧＩ管への局所投与用に製剤化され、対象の神経受容体を前記対象の血液中の前記作用物質の濃度を実質的に変化させることなく活性化する、前記組成物。

【請求項28】

前記組成物がＧＩパッチとして製剤化される、請求項２７に記載の組成物。

【請求項29】

ＰＹＹ、ＧＬＰ－１、レプチン、アミリン、インスリン、及びカルシトニン、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片から選択される作用物質を含む組成物であって、前記組成物が直腸内投与用に製剤化され、対象の神経受容体を前記対象の血液中の前記作用物質の濃度を実質的に変化させることなく活性化する、前記組成物。

【請求項30】

坐薬として製剤化される、請求項２９に記載の組成物。

【請求項31】

前記作用物質の用量が１ｎｇ～２０ｍｇである、請求項２５～３０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項32】

前記作用物質の用量が１ｎｇ～１μｇである、請求項２９に記載の組成物。

【請求項33】

前記作用物質の用量が１μｇ～１ｍｇである、請求項２９に記載の組成物。

【請求項34】

前記作用物質の用量が１ｍｇ～２０ｍｇである、請求項２９に記載の組成物。

【請求項35】

ＰＹＹを含む、請求項２５～３４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項36】

前記ＰＹＹがＰＹＹ（３－３６）である、請求項３５に記載の組成物。

【請求項37】

ＧＬＰ－１を含む、請求項２５～３４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項38】

レプチンを含む、請求項２５～３４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項39】

アミリンを含む、請求項２５～３４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項40】

カルシトニンを含む、請求項２５～３４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項41】

インスリンを含む、請求項２７～３４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項42】

前記神経受容体が、ＹＲ、Ｙ１Ｒ、Ｙ２Ｒ、Ｙ４Ｒ、Ｙ５Ｒ、ＧＰＣＲ、ＬＥＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＧＩＰＲ、ＧＨＳ－Ｒ、ＣＣＫＡＲ、ＣＣＫＢＲ、またはＣＡＬＣＲを含む、請求項２５～４１のいずれか１項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

嗜癖及び気分障害の有病率は、世界中で増加し続けている。しかしながら、嗜癖及び気分障害に対する有効な長期の非侵襲的治療は依然として不足している。既存の治療薬による治療では、好適な治療効果が得られないことが多い。したがって、新たな治療が必要とされている。

【発明の概要】

【0002】

一態様では、本発明は、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）、レプチン、アミリン、インスリン、及びカルシトニン、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片から選択される作用物質を含む組成物を対象に投与することによって対象の神経受容体を活性化する方法を特徴とする。組成物は、神経受容体を対象の血液中の作用物質の濃度を実質的に変化させることなく活性化する。

【0003】

いくつかの実施形態では、神経受容体の活性化は、治療を必要とする対象における嗜癖または気分障害の治療を提供する。

【0004】

いくつかの実施形態では、神経受容体の活性化は、嗜癖の治療を提供する。

【0005】

いくつかの実施形態では、嗜癖は、アルコール、コカイン、オピオイド、ニコチン、ヘロイン、マリファナ、３，４－メチレンジオキシ－メタンフェタミン、カフェイン、メスカリン、メタンフェタミン、アンフェタミン誘導体、デキストロメトルファン、ロペラミド、フェニルシクロヘキシルピペリジン、興奮剤、ステロイド、カンナビノイド、カチノン、リゼルグ酸ジエチルアミド、ギャンブル、性、吸入薬、鎮静薬、催眠薬、タバコ、抗不安薬、幻覚剤、食物、またはそれらの組み合わせに対する渇望または依存症を含む。

【0006】

いくつかの実施形態では、神経受容体の活性化は、気分障害の治療を提供する。

【0007】

いくつかの実施形態では、気分障害は、うつ病、不安、気分変調症、双極性障害、医薬品誘発性気分障害、強迫性障害、過食性障害、または物質誘発性気分障害を含む。

【0008】

いくつかの実施形態では、組成物は、局所的舌側（例えば、舌側上皮に対して局所的に）投与される。組成物は、例えば、経口溶解錠、ロゼンジ剤、フィルム、スプレー、半固体、微粒子として、または脂質ベースの担体中に製剤化され得る。

【0009】

いくつかの実施形態では、組成物は経鼻投与される。組成物は、例えば、スプレー、半固体、微粒子として、または脂質ベースの担体中に製剤化され得る。

【0010】

いくつかの実施形態では、嗜癖または気分障害は、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）アルツハイマー病、記憶喪失、認知障害、ストレス、脳卒中、または神経変性障害を含まない。

【0011】

いくつかの実施形態では、本方法はインスリンの投与を含まない。

【0012】

いくつかの実施形態では、本方法はインスリンの経鼻投与を含まない。

【0013】

いくつかの実施形態では、本方法は、アルツハイマー病を治療するためのインスリンの経鼻投与を含まない。

【0014】

いくつかの実施形態では、組成物は消化（ＧＩ）管に局所投与される。組成物は、例えば、ＧＩパッチとして製剤化され得る。

【0015】

いくつかの実施形態では、組成物は直腸内投与される。組成物は、例えば、坐薬として製剤化され得る。

【0016】

いくつかの実施形態では、作用物質（例えば、ＰＹＹ、ＧＬＰ－１、レプチン、アミリン、インスリン、もしくはカルシトニン、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片）の用量は、体重１００ｋｇあたり１ｎｇ～２０ｍｇである。例えば、作用物質の用量は、体重１００ｋｇあたり１ｎｇ～１０ｎｇ、例えば、体重１００ｋｇあたり１ｎｇ、２ｎｇ、３ｎｇ、４ｎｇ、５ｎｇ、６ｎｇ、７ｎｇ、８ｎｇ、９ｎｇ、もしくは１０ｎｇ、例えば、体重１００ｋｇあたり１０ｎｇ～１００ｎｇ、例えば、体重１００ｋｇあたり２０ｎｇ、３０ｎｇ、４０ｎｇ、５０ｎｇ、６０ｎｇ、７０ｎｇ、８０ｎｇ、９０ｎｇ、もしくは１００ｎｇ、例えば、体重１００ｋｇあたり１００ｎｇ～１μｇ、例えば、体重１００ｋｇあたり２００ｎｇ、３００ｎｇ、４００ｎｇ、５００ｎｇ、６００ｎｇ、７００ｎｇ、８００ｎｇ、９００ｎｇ、もしくは１μｇ、例えば、１００ｋｇあたり１μｇ～１０μｇ、例えば、体重１００ｋｇあたり２μｇ、３，μｇ、４μｇ、５μｇ、６μｇ、７μｇ、８μｇ、９μｇ、もしくは１０μｇ、例えば、体重１００ｋｇあたり１０μｇ～１００μｇ、例えば、体重ｋｇあたり１０μｇ、２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、もしくは１００μｇ、例えば、体重ｋｇあたり１００μｇ～１ｍｇ、例えば、体重ｋｇあたり１００μｇ、２００μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、９００μｇ、もしくは１ｍｇ、または例えば、体重１００ｋｇあたり１ｍｇ～２０ｍｇ、例えば、体重１００ｋｇあたり１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、もしくは２０ｍｇであり得る。

【0017】

いくつかの実施形態では、組成物は、ＰＹＹ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ断片はＰＹＹ（３－３６）である。

【0018】

いくつかの実施形態では、組成物は、ＧＬＰ－１、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。

【0019】

いくつかの実施形態では、組成物は、レプチン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。

【0020】

いくつかの実施形態では、組成物は、アミリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。

【0021】

いくつかの実施形態では、組成物は、カルシトニン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。

【0022】

いくつかの実施形態では、神経受容体は、Ｙ受容体（ＹＲ）、Ｙ１受容体（Ｙ１Ｒ）、Ｙ２受容体（Ｙ２Ｒ）、Ｙ４受容体（Ｙ４Ｒ）、Ｙ５受容体（Ｙ５Ｒ）、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＲＣＲ）、レプチン受容体（ＬＥＰＲ）、ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）、インスリン受容体（ＩＮＳＲ）、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体（ＧＩＰＲ）、グレリン受容体（ＧＨＳ－Ｒ）、コレシストキニンＡ受容体（ＣＣＫＡＲ）、コレシストキニンＢ受容体（ＣＣＫＢＲ）、またはカルシトニン受容体（ＣＡＬＣＲ）である。

【0023】

別の態様では、本発明は、ＰＹＹ、ＧＬＰ－１、レプチン、アミリン、及びカルシトニン、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片から選択される作用物質を含む組成物を特徴とする。組成物は、経鼻投与用に製剤され、対象の神経受容体を対象の血液中の作用物質の濃度を実質的に変化させることなく活性化する。組成物は、例えば、スプレー、半固体、微粒子として、または脂質ベースの担体中に製剤化され得る。

【0024】

別の態様では、本発明は、ＰＹＹ、ＧＬＰ－１、レプチン、アミリン、インスリン、及びカルシトニン、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片から選択される作用物質を含む組成物を特徴とする。組成物は、ＧＩ管への局所投与用に製剤され、対象の神経受容体を対象の血液中の作用物質の濃度を実質的に変化させることなく活性化する。組成物は、例えば、ＧＩパッチとして製剤化され得る。

【0025】

別の態様では、本発明は、ＰＹＹ、ＧＬＰ－１、レプチン、アミリン、インスリン、及びカルシトニン、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片から選択される作用物質を含む組成物を特徴とする。組成物は、直腸内投与用に製剤され、対象の神経受容体を対象の血液中の作用物質の濃度を実質的に変化させることなく活性化する。組成物は、例えば、坐薬として製剤化され得る。

【0026】

上記組成物のいずれかのいくつかの態様では、作用物質の用量は０．１ｎｇ～２０ｍｇである。例えば、作用物質の用量は、０．１ｎｇ～１ｎｇ、例えば、０．２ｎｇ、０．３ｎｇ、０．４ｎｇ、０．５ｎｇ、０．６ｎｇ、０．７ｎｇ、０．８ｎｇ、０．９ｎｇ、または１ｎｇ、例えば、１ｎｇ～１０ｎｇ、例えば、１ｎｇ、２ｎｇ、３ｎｇ、４ｎｇ、５ｎｇ、６ｎｇ、７ｎｇ、８ｎｇ、９ｎｇ、または１０ｎｇ、例えば、１０ｎｇ～１００ｎｇ、例えば、２０ｎｇ、３０ｎｇ、４０ｎｇ、５０ｎｇ、６０ｎｇ、７０ｎｇ、８０ｎｇ、９０ｎｇ、または１００ｎｇ、例えば、１００ｎｇ～１μｇ、例えば、２００ｎｇ、３００ｎｇ、４００ｎｇ、５００ｎｇ、６００ｎｇ、７００ｎｇ、８００ｎｇ、９００ｎｇ、または１μｇ、例えば、１００ｋｇあたり１μｇ～１０μｇ、例えば、体重ｋｇあたり２μｇ、３，μｇ、４μｇ、５μｇ、６μｇ、７μｇ、８μｇ、９μｇ、または１０μｇ、例えば、１０μｇ～１００μｇ、例えば、１０μｇ、２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、または１００μｇ、例えば、１００μｇ～１ｍｇ、例えば、１００μｇ、２００μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、９００μｇ、または１ｍｇ、例えば、１ｍｇ～２０ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇであり得る。

【0027】

いくつかの実施形態では、組成物は、ＰＹＹ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ断片はＰＹＹ（３－３６）である。

【0028】

いくつかの実施形態では、組成物は、ＧＬＰ－１、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。

【0029】

いくつかの実施形態では、組成物は、レプチン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。

【0030】

いくつかの実施形態では、組成物は、アミリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。

【0031】

いくつかの実施形態では、組成物は、インスリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。

【0032】

いくつかの実施形態では、組成物は、インスリン、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片を含まない。

【0033】

いくつかの実施形態では、組成物は、カルシトニン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、神経受容体は、ＹＲ、Ｙ１Ｒ、Ｙ２Ｒ、Ｙ４Ｒ、Ｙ５Ｒ、ＧＰＣＲ、ＬＥＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＧＩＰＲ、ＧＨＳ－Ｒ、ＣＣＫＡＲ、ＣＣＫＢＲ、またはＣＡＬＣＲである。

【0035】

定義
本発明の理解を促進するために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書で定義される用語は、本発明に関連する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの用語は、単数の実体のみを指すことを意図するものではなく、例示のために具体例が使用され得る一般的な部類を含むことを意図するものである。本明細書における用語は、本発明の特定の実施形態を説明するために使用されるが、それらの使用は、特許請求の範囲に概説される場合を除いて、本発明を限定しない。

【0036】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は記載されている値から１０％以内で上回る、または下回る値を指す。

【0037】

本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒトまたは非ヒト動物（例えば、哺乳動物）を指す。

【0038】

本明細書で使用される場合、「局所的舌投与」、「局所的舌側」という用語、またはそれらの変形は、対象の血液中の代謝ホルモンのレベルに実質的な変化を伴わない（例えば、実質的に全身曝露を伴わない）対象の口及び／または舌の上皮への代謝ホルモンの局所投与を指す。

【発明を実施するための形態】

【0039】

一般に、本発明は、対象における神経受容体を活性化するための組成物及び方法を特徴とする。組成物及び方法は、対象の血液中の代謝ホルモンの濃度を実質的に変化させることなく、対象に代謝ホルモンを投与するための製剤を含む。そのような方法は、嗜癖または気分障害を治療するために使用され得る。本発明は、ＰＹＹ、ＧＬＰ－１、レプチン、アミリン、インスリン、またはカルシトニンなどの代謝ホルモンの投与が、中枢神経系の神経受容体を活性化して嗜癖または気分障害を治療することができるという驚くべき発見に一部基づいている。本明細書に記載の組成物及び方法で標的とすることができる特定の神経受容体としては、例えば、Ｙ受容体（ＹＲ）、Ｙ１受容体（Ｙ１Ｒ）、Ｙ２受容体（Ｙ２Ｒ）、Ｙ４受容体（Ｙ４Ｒ）、Ｙ５受容体（Ｙ５Ｒ）、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＲＣＲ）、レプチン受容体（ＬＥＰＲ）、ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）、インスリン受容体（ＩＮＳＲ）、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体（ＧＩＰＲ）、グレリン受容体（ＧＨＳ－Ｒ）、コレシストキニンＡ受容体（ＣＣＫＡＲ）、コレシストキニンＢ受容体（ＣＣＫＢＲ）、またはカルシトニン受容体（ＣＡＬＣＲ）が挙げられる。本明細書に記載の経路の１つを介して代謝ホルモンを投与することによって、組成物は、対象の血液中の作用物質の濃度を実質的に変化させることなく対象に治療を提供することができる。さらに、これらの投与経路は、吐き気、注射部痛、または倦怠感などの望ましくない副作用を生じることが知られている全身投与を回避する。組成物及び方法は、以下により詳細に記載される。

【0040】

適応症
本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の代謝ホルモンを含む組成物を神経受容体を活性化するために投与することを含む。神経受容体の活性化は、治療を必要とする対象における嗜癖または気分障害の治療を提供する。一般に、非全身性経路を介して代謝ホルモンを投与することによって、該ホルモンは、脳内の特定の快楽中枢を標的とし、重要な脳領域を活性化し、及び臨床的リスク（例えば毒性）または吐き気などの副作用を引き起こす可能性のある神経または非神経標的を回避することができる。例えば、代謝ホルモンの全身投与では、視床下部、孤束核（ＮＴＳ）、及び最後野の神経受容体が活性化される一方で、本明細書に記載の非全身投与経路では、視床下部及びＮＴＳの神経受容体は活性化されるが、最後野は実質的に回避される。例えば口（例えば舌上）、鼻、直腸、またはＧＩ管における神経受容体を標的とすることによって、神経受容体及び結合はＣＮＳにおける快楽中枢を十分に活性化することができる。したがって、これらの快楽中枢の活性化は、脳における快楽中枢の調節不全に関連する障害の治療を提供する。

【0041】

一実施形態では、対象は、気分障害（例えば、感情障害及び／または精神障害）を有する。いくつかの実施形態では、気分障害は、うつ病、不安、気分変調症、双極性障害、医薬品誘発性気分障害、または物質誘発性気分障害である。いくつかの実施形態では、うつ病は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、季節型大うつ病性障害（ＳＡＤ）、ホルモン変化によるうつ病の一種（例えば、周産期うつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害）を含む。いくつかの実施形態では、不安は、パニック発作及び／または全般性不安障害を含む。いくつかの実施形態では、双極性障害は、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、及び／または気分循環性障害を含む。いくつかの実施形態では、精神障害は、躁状態、統合失調感情障害、及び統合失調症を含む。いくつかの実施形態では、気分障害は、発達障害（例えば、自閉症スペクトラム、注意欠陥多動性障害、または注意欠陥障害）、認知症（例えば、アルツハイマー病または可逆性認知症）、固定的行動パターンを有するパーソナリティ障害（例えば、うつ病、シゾイド障害、自己愛性障害、境界性障害、または反社会性パーソナリティ障害）、及び問題行動（例えば、万引き、嘘をつく、危険行動、衝動制御困難、または適応障害）を含む。

【0042】

いくつかの実施形態では、嗜癖または気分障害は、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）アルツハイマー病、記憶喪失、認知障害、ストレス、脳卒中、または神経変性障害を含まない。いくつかの実施形態では、本方法はインスリンの投与を含まない。いくつかの実施形態では、本方法はインスリンの経鼻投与を含まない。いくつかの実施形態では、本方法は、アルツハイマー病を治療するためのインスリンの経鼻投与を含まない。

【0043】

対象は、例えば化学物質への嗜癖を有し得る。いくつかの実施形態では、嗜癖は、アルコール、コカイン、オピオイド、ニコチン、ヘロイン、マリファナ、３，４－メチレンジオキシ－メタンフェタミン、カフェイン、メスカリン、メタンフェタミン、アンフェタミン誘導体、デキストロメトルファン、ロペラミド、フェニルシクロヘキシルピペリジン、興奮剤、ステロイド、カンナビノイド、カチノン、リゼルグ酸ジエチルアミド、吸入薬、鎮静薬、催眠薬、タバコ、抗不安薬、幻覚剤、食物、またはそれらの組み合わせに対する渇望または依存症を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、渇望の頻度または強度を低減する（例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％）。いくつかの実施形態では、本方法は渇望を解消する。

【0044】

対象は、強迫行動（例えば、強迫性障害）または嗜癖、例えばギャンブル、性、反復行動、または破壊的な習慣への嗜癖を有し得る。いくつかの実施形態では、本方法は、該行動の頻度を低減する（例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％）。いくつかの実施形態では、本方法は該行動を解消する。

【0045】

対象は、過食性障害を有し得る。

【0046】

対象は、食物嗜癖を有し得る。対象は、食べることへの嗜癖を有し得る（例えば過食）。

【0047】

本明細書に記載の組成物は、脳の悦楽的（例えば、快楽及び／または報酬）中枢を活性化するために使用され得る。代謝ホルモン（例えば、ＰＹＹ、ＰＹＹ（３－３６）、ＧＬＰ－１、レプチン、アミリン、カルシトニン、類似体、バリアント、またはその生物学的に活性な断片）は、悦楽的中枢に直接影響を及ぼし得る。本明細書に記載の組成物によって標的とされる神経受容体は、Ｙ受容体（例えば、Ｙ１Ｒ、Ｙ２Ｒ、Ｙ４Ｒ、Ｙ５Ｒ）、ＧＰＣＲ、ＬＥＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＧＩＰＲ、ＧＨＳ－Ｒ、ＣＣＫＡＲ、ＣＣＫＢＲ、またはＣＡＬＣＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物を用いた神経受容体の活性化は、腸－脳軸（例えば、迷走神経、脊髄求心性ニューロン、サイトカイン、腸ホルモン、腸内細菌叢由来のシグナル伝達分子）を介して起こり得る。

【0048】

代謝ホルモン組成物
本明細書に記載の組成物は、代謝ホルモン、またはその生物学的に活性な断片、バリアント、もしくは類似体を含む。代謝ホルモンは、対象におけるＹＲ、Ｙ１Ｒ、Ｙ２Ｒ、Ｙ４Ｒ、Ｙ５Ｒ、ＧＰＣＲ、ＬＥＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＧＩＰＲ、ＧＨＳ－Ｒ、ＣＣＫＡＲ、ＣＣＫＢＲ、またはＣＡＬＣＲを標的とする（例えば、それに結合、会合、またはそれと相互作用する）。受容体は、例えば、対象の口腔（例えば、舌）、鼻腔、ＧＩ管、または直腸内にあり得る。いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、ＰＹＹ、ＰＹＹ（３－３６）、レプチン、アミリン、インスリン、カルシトニン、もしくはＧＬＰ－１、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片である。

【0049】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモン、またはその生物学的に活性な断片、バリアント、もしくは類似体の用量は、０．１ｎｇ～２０ｍｇである。例えば、作用物質の用量は、０．１ｎｇ～１ｎｇ、例えば、例えば、０．２ｎｇ、０．３ｎｇ、０．４ｎｇ、０．５ｎｇ、０．６ｎｇ、０．７ｎｇ、０．８ｎｇ、０．９ｎｇ、または１ｎｇ、例えば、１ｎｇ～１０ｎｇ、例えば、１ｎｇ、２ｎｇ、３ｎｇ、４ｎｇ、５ｎｇ、６ｎｇ、７ｎｇ、８ｎｇ、９ｎｇ、または１０ｎｇ、例えば、１０ｎｇ～１００ｎｇ、例えば、２０ｎｇ、３０ｎｇ、４０ｎｇ、５０ｎｇ、６０ｎｇ、７０ｎｇ、８０ｎｇ、９０ｎｇ、または１００ｎｇ、例えば、１００ｎｇ～１μｇ、例えば、２００ｎｇ、３００ｎｇ、４００ｎｇ、５００ｎｇ、６００ｎｇ、７００ｎｇ、８００ｎｇ、９００ｎｇ、または１μｇ、例えば、１μｇ～１０μｇ、例えば、２μｇ、３，μｇ、４μｇ、５μｇ、６μｇ、７μｇ、８μｇ、９μｇ、または１０μｇ、例えば、１０μｇ～１００μｇ、例えば、１０μｇ、２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、または１００μｇ、例えば、１００μｇ～１ｍｇ、例えば、１００μｇ、２００μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、９００μｇ、または１ｍｇ、例えば、１ｍｇ～２０ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇであり得る。

【0050】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、ＰＹＹ、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号１に対して少なくとも７０％（例えば、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１００ｎｇ～約１０ｍｇの用量のＰＹＹ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１μｇ～約１ｍｇの用量のＰＹＹ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）のＰＹＹ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。

【0051】

いくつかの実施形態では、ＰＹＹ断片はＰＹＹ（３－３６）である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ（３－３６）、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号２に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ（３－３６）は、配列番号２に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１００ｎｇ～約１０ｍｇの用量のＰＹＹ（３－３６）、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１μｇ～約１ｍｇの用量のＰＹＹ（３－３６）、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）のＰＹＹ（３－３６）、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。

【0052】

いくつかの実施形態では、ＰＹＹバリアントは［Ｐｒｏ３４］ＰＹＹである。いくつかの実施形態では、［Ｐｒｏ３４］ＰＹＹ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号１１に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、［Ｐｒｏ３４］ＰＹＹは配列番号１１に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体はＮＮＣ０６５－１２７３であり、これは３５位にベータ－ホモ－アルギニンを有するＰＹＹ（３－３６）ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体はＮＮＣ０１６５－１８７５である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体はＮＮＣ０１６５－１５６２である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体またはバリアントは、例えば、Ｌｅａｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６３：９６６０－９６７１，２０２０（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体は、例えば、Ｒａｎｇｗａｌａ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２９：８３７－８４３，２０１９（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているＰＹＹ－抗体（抗体または抗体のＦｃ領域に結合したＰＹＹ）または１つ以上のＰＥＧ部分に結合したＰＹＹである。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体またはバリアントは、米国特許第８，２１７，００１号（その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている）に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１００ｎｇ～約１０ｍｇの用量の［Ｐｒｏ３４］ＰＹＹ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１μｇ～約１ｍｇの用量の［Ｐｒｏ３４］ＰＹＹ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）の［Ｐｒｏ３４］ＰＹＹ、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。

【0053】

いくつかの実施形態では、ＰＹＹ（３－３６）バリアント、類似体、またはその生物学的に活性な断片は、Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔ Ｒｅｓ １：３２－３５，１９９８；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｓｕｒｇ．５：１４７－１５２，２００１（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）におけるように、ＰＹＹ（２６－３６）、ＰＹＹ（２５－３６）、ＰＹＹ（２４－３６）、ＰＹＹ（２３－３６）、ＰＹＹ（２２－３６）、ＰＹＹ（２１－３６）、ＰＹＹ（２０－３６）、ＰＹＹ（１９－３６）、ＰＹＹ（１８－３６）、ＰＹＹ（１７－３６）、ＰＹＹ（１６－３６）、ＰＹＹ（１５－３６）、ＰＹＹ（１４－３６）、ＰＹＹ（１３－３６）、ＰＹＹ（１２－３６）、ＰＹＹ（１１－３６）、ＰＹＹ（１０－３６）、ＰＹＹ（９－３６）、ＰＹＹ（８－３６）、ＰＹＹ（７－３６）、ＰＹＹ（６－３６）、ＰＹＹ（５－３６）、またはＰＹＹ（４－３６）である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ（３－３６）バリアント、類似体、またはその断片は、単一点変異、例えば、ＰＹＹ（２５－３６）の単一点変異、例えば［Ｌｙｓ^２５］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２１］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^２８］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^２８］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３１］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｅｕ^３１］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｓｅｒ^３２］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ａｓｎ^３４］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^３５］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）もしくは［Ｐｈｅ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、またはＰＹＹ（２４－３６）の単一点変異、例えば［Ｉｌｅ^２４］ＰＹＹ（２４－３６）もしくは［Ｖａｌ２４］ＰＹＹ（２４－３６）を有する断片であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ（３－３６）バリアント、類似体、またはその生物学的に活性な断片は、二重点変異、例えばＰＹＹ（２５－３６）の二重点変異、例えば［Ｌｙｓ２５，Ｔｈｒ２７］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ２５，Ｐｈｅ２７］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ２５，Ｉｌｅ２８］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ２５，Ｖａｌ２８］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ２５，Ｇｌｎ２９］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｉｌｅ^３０］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｖａｌ^３０］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｉｌｅ^３１］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｌｅｕ^３１］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｓｅｒ^３２］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｌｙｓ^３３］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ａｓｎ^３４］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｌｙｓ^３５］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｔｈｒ^３６］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^２５，Ｐｈｅ^３６］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｉｌｅ^２８］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｖａｌ^２８］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｇｌｎ^２９］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｉｌｅ^３０］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｖａｌ^３０］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｉｌｅ^３１］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｌｅｕ^３１］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｓｅｒ^３２］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｌｙｓ^３３］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ａｓｎ^３４］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｌｙｓ^３５］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｔｈｒ^３６］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｔｈｒ^２７，Ｐｈｅ^３６］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｉｌｅ^２８］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｖａｌ^２８］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｇｌｎ^２９］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｉｌｅ^３０］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｖａｌ^３０］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｉｌｅ^３１］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｌｅｕ^３１］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｓｅｒ^３２］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｌｙｓ^３３］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ａｓｎ^３４］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｌｙｓ^３５］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｔｈｒ^３６］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｐｈｅ^２７，Ｐｈｅ^３６］ＰＰＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｉｌｅ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｖａｌ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｉｌｅ^３１］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｌｅｕ^３１］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｓｅｒ^３２］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｌｅｕ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ａｓｎ^３４］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｌｅｕ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｔｈｒ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｇｌｎ^２９，Ｐｈｅ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０，Ｉｌｅ^３１］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０，Ｌｅｕ^３１］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０，Ｓｅｒ^３２］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０，Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０，Ａｓｎ^３４］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０，Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０，Ｔｈｒ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３０，Ｐｈｅ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０，Ｉｌｅ^３１］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０，Ｌｅｕ^３１］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０，Ｓｅｒ^３２］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０，Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０，Ａｓｎ^３４］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０，Ｌｙｓ^３５］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０，Ｔｈｒ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３０，Ｐｈｅ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３１，Ｓｅｒ^３２］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３１，Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３１，Ａｓｎ^３４］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３１，Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｉｌｅ^３１，Ｔｈｒ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｅｕ^３１，Ｐｈｅ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｅｕ^３１，Ｓｅｒ^３２］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｖａｌ^３１，Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｅｕ^３１，Ａｓｎ^３４］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｅｕ^３１，Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｅｕ^３１，Ｔｈｒ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｅｕ^３１，Ｐｈｅ^３０］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｓｅｒ^３２，Ｌｙｓ^３３］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｓｅｒ^３２，Ａｓｎ^３４］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｓｅｒ^３２，Ｌｙｓ^３５］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｓｅｒ^３２，Ｔｈｒ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｓｅｒ^３２，Ｐｈｅ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^３３，Ａｓｎ^３４］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^３３，Ｌｙｓ^３５］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^３３，Ｔｈｒ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^３３，Ｐｈｅ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ａｓｎ^３４，Ｌｙｓ^３５］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ａｓｎ^３４，Ｔｈｒ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ａｓｎ^３４，Ｐｈｅ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、［Ｌｙｓ^３５，Ｔｈｒ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）、または［Ｌｙｓ^３５，Ｐｈｅ^３６］ＰＹＹ（２５－３６）を有する断片であり得る。

【0054】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、レプチン、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、レプチン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号６に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、レプチンは、配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、レプチンの類似体は、組換え類似体メトレレプチン（ＭＹＡＬＥＰＴ（登録商標））であり、配列番号９に記載の配列を有するポリペプチドを含み、アミノ酸残基９７及び１４７を連結するジスルフィド架橋を含む。いくつかの実施形態では、レプチンの類似体は、例えば、Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４８：２８７８－２８８５，２００７（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるようにマウスレプチン類似体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１００ｎｇ～約１０ｍｇの用量のレプチン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１μｇ～約１ｍｇの用量のレプチン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）のレプチン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。

【0055】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、アミリン、またはその類似体（例えば、プラムリンタイド（ＳＹＭＬＩＮ（登録商標）））、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、アミリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号７に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、アミリンは、配列番号７に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、アミリンの類似体はプラムリンタイド（ＳＹＭＬＩＮ（登録商標））であり、これは配列番号８に記載の配列を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１００ｎｇ～約１０ｍｇの用量のアミリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１μｇ～約１ｍｇの用量のアミリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）のアミリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。

【0056】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、ＧＬＰ－１、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号３に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１は、配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１断片は、ＧＬＰ－１（７－３６）、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１（７－３６）、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号４に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１（７－３６）は、配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１断片は、ＧＬＰ－１（７－３７）、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１（７－３７）、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号５に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１（７－３７）は、配列番号５に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１００ｎｇ～約１０ｍｇの用量のＧＬＰ－１、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１μｇ～約１ｍｇの用量のＧＬＰ－１、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）のＧＬＰ－１、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。

【0057】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、カルシトニン、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、カルシトニン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号１０に対して少なくとも７０％（例えば、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、カルシトニンは、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１００ｎｇ～約１０ｍｇの用量のカルシトニン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１μｇ～約１ｍｇの用量のカルシトニン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）のカルシトニン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片を含む。

【0058】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、インスリン、またはその類似体（例えば、インスリンアスパルト（ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標））、インスリングラルギン（ＬＡＮＴＵＳ（登録商標））、インスリンリスプロ（ＬＹＵＭＪＥＶ（商標））、インスリングルリジン（ＡＰＩＤＲＡ（登録商標））、またはインスリンデテミル（ＬＥＶＥＭＩＲ（登録商標））、インスリンデグルデク（ＴＲＥＳＩＢＡ（登録商標））、ＮＰＨインスリン（ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）ＮまたはＮＯＶＯＬＩＮ（登録商標）Ｎ）、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片である。いくつかの実施形態では、インスリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、配列番号１２に対して少なくとも７０％（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、インスリンは、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、インスリンの類似体はインスリンアスパルト（ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標））であり、配列番号１３に記載の配列を有するＡ鎖と配列番号１４に記載の配列を有するＢ鎖とを有する。いくつかの実施形態では、インスリンの類似体はインスリングラルギン（ＬＡＮＴＵＳ（登録商標））であり、配列番号１５に記載の配列を有するＡ鎖と、配列番号１６に記載の配列を有するＢ鎖とを有する。いくつかの実施形態では、インスリンの類似体はインスリンリスプロ（ＬＹＵＭＪＥＶ（商標））であり、配列番号１７に記載の配列を有するＡ鎖と、配列番号１８に記載の配列を有するＢ鎖とを有する。いくつかの実施形態では、インスリンの類似体はインスリングルリジン（ＡＰＩＤＲＡ（登録商標））であり、配列番号１９に記載の配列を有するＡ鎖と、配列番号２０に記載の配列を有するＢ鎖とを有する。いくつかの実施形態では、インスリンの類似体はインスリンデテミル（ＬＥＶＥＭＩＲ（登録商標））であり、配列番号２１に記載の配列を有するＡ鎖と、配列番号２２に記載の配列を有するＢ鎖とを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２．５μｇ～約２．５ｍｇの用量でのインスリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌側（例えば、舌側上皮に対して局所的）投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約１０μｇ～約１ｍｇの用量でのインスリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、約２５μｇ～約２５０μｇの用量（例えば、約２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または２５０μｇの用量）でのインスリン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片の局所的舌投与を含む。

【0059】

医薬組成物及び投与経路
本明細書に記載の代謝ホルモン、またはそのバリアント、類似体、もしくは生物学的に活性な断片は、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与に好適な生物学的に適合性のある形態で、ヒト対象に投与するための医薬組成物として製剤化することができる。

【0060】

本明細書に記載の組成物は、当業者により理解されるように、選択された投与経路に応じて様々な形態で対象（例えば、ヒト）に投与され得る。本明細書に記載の組成物は、例えば、対象の血液中の代謝ホルモンの濃度を実質的に変化させることなく組成物（例えば、代謝ホルモン）を標的受容体に到達させる任意の経路によって投与され得る。組成物は、例えば、局所的舌側（例えば、舌側上皮に対して局所的に）、経鼻、直腸内、または局所的ＧＩ経路によって投与され得る。

【0061】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、口腔への送達のために製剤化される（例えば、口腔内、口腔粘膜、経粘膜、局所的舌側、うがい薬、洗口剤、歯肉液剤、口腔粘膜液剤及び口腔粘膜懸濁剤、半固形口腔粘膜製剤（例えば、歯肉ゲル剤、歯肉ペースト剤、口腔粘膜ゲル剤、口腔粘膜ペースト剤を含む）、口腔粘膜ドロップ、口腔粘膜スプレー及び舌下スプレー（口腔咽頭スプレーを含む）、乾燥粉末スプレー、ロゼンジ剤及びパスティル、圧縮ロゼンジ剤、舌下錠及びバッカル錠、口腔粘膜カプセル、粘膜付着性製剤）。例えば、Ｏｒｏｍｕｃｏｓａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，（Ｐｈ Ｅｕｒ ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８０７）を参照のこと。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の代謝ホルモンは、口腔内（例えば、舌上）で発現されるＹ２受容体に結合するように適合される。

【0062】

いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、ロゼンジ剤、フィルム、スプレー、または経口溶解錠（ＯＤＴ）として製剤化される。いくつかの実施形態では、代謝ホルモンは、対象の舌で急速に溶解する製剤を使用してＯＤＴとして製剤化される。例えば、製剤は、約１％～６％ｗ／ｖ（例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、または約６％）の濃度で部分的に加水分解されたゼラチン、マンニトール、加水分解デキストラン、アルギン酸塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アカシア、アスパルテーム、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、フェニルアラニン、水、またはそれらの組み合わせを有し得る。いくつかの実施形態では、ＯＤＴは、米国特許第４，３０５，５０２号、同第４，３７１，５１６号、及び同第５，７３８，８７５号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるようにＺＹＤＩＳ（登録商標）製剤を使用して製剤化される。

【0063】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、経鼻送達のために製剤化される。経鼻組成物は、例えば、スプレー、半固体、微粒子として、または脂質ベースの担体中に製剤化され得る。製剤は、例えば、液剤、懸濁剤、粉末剤、またはゲル剤であり得る。好適な経鼻製剤は、例えば、Ｍａｒｘ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｄｅｖ ２９９－３２０，２０１５（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。いくつかの好ましい実施形態では、本明細書に記載の組成物は吸入により、例えば経鼻吸入により投与される。本明細書に記載の吸入可能な組成物は、液体剤形、または乾燥粉末剤形として提供することができる。乾燥粉末組成物は、例えば、そのままで、または、ビヒクル、例えば、生理食塩水（例えば、等張食塩水）、リン酸緩衝生理食塩水、または水で再構成した後で、吸入により投与することができる。いくつかの実施形態では、経鼻製剤はインスリンを含まない。

【0064】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ＧＩ管への局所投与のために製剤化される。局所組成物は、例えば、ＧＩパッチとして製剤化され得る。好適なＧＩパッチ製剤は、例えば、Ｔａｏ，ｅｔ ａｌ Ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ １０：９０９－９１５，２００５（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。

【0065】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、直腸内送達のために製剤化される。直腸内組成物は、例えば、坐薬、浣腸剤、軟膏、または注腸フォームとして製剤化され得る。好適な直腸内製剤は、例えば、Ｈｕａ Ｆｒｏｎｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０：１１９６，２０１９（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。直腸内投与用組成物は、ココアバターなどの従来の坐薬基剤を含有する坐薬の形態であり得る。

【0066】

本明細書に記載の組成物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びアルコールを含むまたは含まないそれらの混合物、及び油中でも調製され得る。これらの製剤は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有してもよい。好適な製剤を選択及び調製するための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０１２，２２ｎｄ ｅｄ．）、及び、２０１８年に発行されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ４１ ＮＦ ３６）に記載されている。本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載されるように、動物、例えば、ヒトに、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて投与され得、その割合は、組成物の溶解性及び化学的性質、選択された投与経路、及び標準的な医薬慣行によって決定される。

【0067】

いくつかの実施形態では、組成物は、代謝ホルモン、例えば、ＰＹＹ（３－３６）が粘膜（例えば、口腔粘膜、鼻粘膜、ＧＩ粘膜、または直腸粘膜）と接触する時間を増加させる賦形剤を含む。賦形剤は、粘性増強、カプセル化、及び制御放出を提供し得る。理論に束縛されるものではないが、医薬製剤と粘膜の接触時間が増加すると、代謝ホルモンのその受容体への結合が増加すると考えられる。粘性増強に好適な賦形剤としては、レオロジー調整剤が挙げられ、これはまた、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘膜付着剤であってもよい。粘膜での代謝ホルモンの放出調節に好適な賦形剤としては、粘膜付着性透過促進剤、例えば、２３－ラウリルエーテル、アプロチニン、アゾン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、及びラウリン酸が挙げられる。本明細書に記載の組成物に使用される他の好適な粘膜付着性ポリマーとしては、アガロース、キトサン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ガム（例えば、グアー、ハケア、キサンタン、ジェラン、カラギーナン、ペクチン、及びアルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例えば、ＣＭＣ、チオール化ＣＭＣ、ＣＭＣナトリウム、ＨＥＣ、ＨＰＭＣ、ＭＣ、メチルヒドロキシルエチルセルロース）、ポリ（アクリル酸）系ポリマー（例えば、ＣＰ、ＰＣ、ＰＡＡ、ポリアクリレート、ポリ（メチルビニルエーテル－ｃｏ－メタクリル酸）、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリ（イソヘキシルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、アクリル酸とＰＥＧのコポリマー、ポリ（Ｎ－２－ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ＰＨＰＭＡｍ、ポリオキシエチレン、ＰＶＡ、ＰＶＰ、及び他のチオール化ポリマー；スクレログルカン、ＰＶＡ、ステロイド洗浄剤、非イオン性界面活性剤、ラウレス－９、フシジン酸ナトリウム、包含されるラウリルナトリウム（ｉｎｃｌｕｄｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ）、ラウリン酸ナトリウム（例えば、ｐＨ８．９）、パルミトイルカルニチン、ラウリン酸／プロピレングリコールビヒクル、Ｂｒｉｊ ７８、デオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、及びＰＶＰが挙げられる。例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ５３，Ｉｓｓｕｅ ３，１ Ａｕｇｕｓｔ １９８９，Ｐａｇｅｓ ２２７－２３５を参照のこと。

【0068】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、唾液中の代謝ホルモンの滞留時間（例えば、ペプチドの有意な分解を伴わずに唾液中に代謝ホルモンが留まる時間）を増加させる賦形剤を含む。理論に束縛されるものではないが、唾液中の代謝ホルモンの滞留時間を増加させると、代謝ホルモンが舌上のその受容体に結合する機会が増加すると考えられる。唾液中の滞留時間は、例えば、嚥下を通じて代謝ホルモンへの全身曝露が増加しないように任意に調節することができる。

【0069】

本明細書に記載の代謝ホルモンを含む組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば、プロピレングリコール、ソルビン酸カリウム、Ｌ－アルギニン、エデト酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、及びポリソルベート２０を含み得る。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、Ｌ－アルギニンは約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、ソルビン酸カリウムは約２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、エデト酸二ナトリウムは約１．２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、リン酸ナトリウム一塩基二水和物は約７．８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、ポリソルベートは約５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。さらに、本明細書に記載の組成物は、プロピレングリコールなどの共溶媒安定剤または他の好適な共溶媒安定剤（例えば、ＰＥＧ２００及び４００などの低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、及びエタノールを含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、Ｌ－アルギニンなどのアミノ酸安定剤または他の好適なアミノ酸安定剤（例えば、アラニン、アスパラギン酸、グリシン、リジン、プロリン、またはメチオニン）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ソルビン酸カリウムなどの防腐剤または他の好適な防腐剤（例えば、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、クエン酸、クロロブタノール、ｍ－クレゾール、グルタチオン、メチオニン、メチルパラベン、プロピルパラベン、亜硫酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸エステル（ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル）、ホウ酸及びホウ酸塩、ソルビン酸及びカリウムを除く他のソルビン酸塩、ならびにフェノール類）を含むことができる。本明細書に記載の組成物は、酸化防止剤、例えばエデト酸二ナトリウムまたは別の好適な酸化防止剤（例えば、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、及びブチルヒドロキシトルエン）を含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、緩衝液（例えば、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クエン酸塩－リン酸塩、グリシン、ＨＥＰＥＳ、ヒスチジン、マレイン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、及びトリエタノールアミン（Ｔｒｉｓ））を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、界面活性剤、例えば、ポリソルベート２０または他の好適な界面活性剤（例えば、ポロキサマー１８８／４０７、ポリソルベート４０もしくは８０、またはラウリル硫酸ナトリウム）を含むことができる。

【0070】

いくつかの実施形態では、賦形剤は、組成物の摂取に対するコンプライアンスを高めるための香味剤を含む。例えば、香味剤は、苦味または他の望ましくない風味特性をマスクするために、または組成物の投与前もしくは投与後に摂取され得る食品の風味と組成物を適合させるために使用することができる。適合する香味剤としては、例えば、リンゴ、バナナ、バブルガム、チェリー、チョコレート、ブドウ、レモン、マンゴー、オレンジ、ラズベリー、イチゴ、バニラ、スイカ、ミント、または上記の香味剤の組み合わせが挙げられる。別の態様では、これらの香味剤は、色素無添加、無糖、低アレルギー性、グルテンフリー、及びカゼインフリーである。

【0071】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、単位用量形態で、または患者の質量もしくは重量あたりの用量として、０．０１ｎｇ／ｋｇ～２５０μｇ／ｋｇ（例えば、体重７５ｋｇのヒトの場合）投与され得る。例えば、代謝ホルモンの用量は、０．０１ｎｇ／ｋｇ～０．１ｎｇ／ｋｇ、例えば、０．０１ｎｇ／ｋｇ、０．０２ｎｇ／ｋｇ、０．０３ｎｇ／ｋｇ、０．０４ｎｇ／ｋｇ、０．０５ｎｇ／ｋｇ、０．０６ｎｇ／ｋｇ、０．０７ｎｇ／ｋｇ、０．０８ｎｇ／ｋｇ、０．０９ｎｇ／ｋｇ、もしくは０．１ｎｇ／ｋｇ、例えば、０．１ｎｇ／ｋｇ～１ｎｇ／ｋｇ、例えば、０．１ｎｇ／ｋｇ、０．２ｎｇ／ｋｇ、０．３ｎｇ／ｋｇ、０．４ｎｇ／ｋｇ、０．５ｎｇ／ｋｇ、０．６ｎｇ／ｋｇ、０．７ｎｇ／ｋｇ、０．８ｎｇ／ｋｇ、０．９ｎｇ／ｋｇ、もしくは１ｎｇ／ｋｇ、例えば、１ｎｇ／ｋｇ～１０ｎｇ／ｋｇ、例えば、１ｎｇ／ｋｇ、２ｎｇ／ｋｇ、３ｎｇ／ｋｇ、４ｎｇ／ｋｇ、５ｎｇ／ｋｇ、６ｎｇ／ｋｇ、７ｎｇ／ｋｇ、８ｎｇ／ｋｇ、９ｎｇ／ｋｇ、もしくは１０ｎｇ／ｋｇ、例えば、１０ｎｇ／ｋｇ～１００ｎｇ／ｋｇ、例えば、１０ｎｇ／ｋｇ、２０ｎｇ／ｋｇ、３０ｎｇ／ｋｇ、４０ｎｇ／ｋｇ、５０ｎｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０ｎｇ／ｋｇ、８０ｎｇ／ｋｇ、９０ｎｇ／ｋｇ、もしくは１００ｎｇ／ｋｇ、例えば、１００ｎｇ／ｋｇ～１μｇ／ｋｇ、例えば、１００ｎｇ／ｋｇ、２００ｎｇ／ｋｇ、３００ｎｇ／ｋｇ、４００ｎｇ／ｋｇ、５００ｎｇ／ｋｇ、６００ｎｇ／ｋｇ、７００ｎｇ／ｋｇ、８００ｎｇ／ｋｇ、９００ｎｇ／ｋｇ、もしくは１μｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ～１０μｇ／ｋｇ、例えば、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、もしくは１０μｇ／ｋｇ、または例えば、１０μｇ／ｋｇ～２５０μｇ／ｋｇ、例えば、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０ｎｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１１０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１３０μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１７０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１９０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２１０μｇ／ｋｇ、２２０μｇ／ｋｇ、２３０μｇ／ｋｇ、２４０μｇ／ｋｇ、もしくは２５０μｇ／ｋｇであり得る。

【0072】

一般に、医薬組成物、または医薬組成物中の活性物質（例えば、代謝ホルモン、例えば、ＰＹＹ（例えば、ＰＹＹ（３－３６））、ＧＬＰ－１、レプチン、アミリン、インスリン、もしくはカルシトニン、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片）の用量は、体重ｋｇあたり約１０ｎｇ～約２００μｇの範囲、例えば、体重ｋｇあたり約１００ｎｇ～約１０μｇの範囲、または例えば、体重ｋｇあたり約１００ｎｇ～約２．５μｇの範囲、例えば、体重ｋｇあたり約１００ｎｇ、２００ｎｇ、３００ｎｇ、４００ｎｇ、５００ｎｇ、６００ｎｇ、７００ｎｇ、８００ｎｇ、９００ｎｇ、１μｇ、２μｇ、または２．５μｇの用量（例えば、体重７５ｋｇのヒトの場合）であり得る。

【0073】

さらに、活性物質の類似体、バリアント、または生物学的に活性な断片の用量は、活性物質のモル当量として投与され得ることが理解される。当業者であれば、例えば、翻訳後修飾または半減期延長部分を含む代謝ホルモン類似体は、翻訳後修飾または半減期延長部分を含まない対応する代謝ホルモンの用量よりも増加した（例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、またはそれ以上）用量を必要とし得ることを理解するであろう。

【0074】

医薬組成物は、単位日あたりの患者の質量または重量あたり用量として投与することもできる（例えば、０．０１ｎｇ／ｋｇ／日～２５０μｇ／ｋｇ／日）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１０ｎｇ／ｋｇ／日～２００μｇ／ｋｇ／日（例えば、５０ｎｇ／ｋｇ／日～１００μｇ／ｋｇ／日、１００ｎｇ／ｋｇ／日～５０μｇ／ｋｇ／日、５００ｎｇ／ｋｇ／日～１μｇ／ｋｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１００ｎｇ／ｋｇ／日～１０μｇ／ｋｇ／日（例えば、１００ｎｇ／ｋｇ／日、１１０ｎｇ／ｋｇ／日、１２０ｎｇ／ｋｇ／日、１３０ｎｇ／ｋｇ／日、１４０ｎｇ／ｋｇ／日、１５０ｎｇ／ｋｇ／日、１６０ｎｇ／ｋｇ／日、１７０ｎｇ／ｋｇ／日、１８０ｎｇ／ｋｇ／日、１９０ｎｇ／ｋｇ／日、２００ｎｇ／ｋｇ／日、２１０ｎｇ／ｋｇ／日、２２０ｎｇ／ｋｇ／日、２３０ｎｇ／ｋｇ／日、２４０ｎｇ／ｋｇ／日、２５０ｎｇ／ｋｇ／日、２６０ｎｇ／ｋｇ／日、２７０ｎｇ／ｋｇ／日、２８０ｎｇ／ｋｇ／日、２９０ｎｇ／ｋｇ／日、３００ｎｇ／ｋｇ／日、３１０ｎｇ／ｋｇ／日、３２０ｎｇ／ｋｇ／日、３３０ｎｇ／ｋｇ／日、３４０ｎｇ／ｋｇ／日、３５０ｎｇ／ｋｇ／日、３６０ｎｇ／ｋｇ／日、３７０ｎｇ／ｋｇ／日、３８０ｎｇ／ｋｇ／日、３９０ｎｇ／ｋｇ／日、４００ｎｇ／ｋｇ／日、４１０ｎｇ／ｋｇ／日、４２０ｎｇ／ｋｇ／日、４３０ｎｇ／ｋｇ／日、４４０ｎｇ／ｋｇ／日、４５０ｎｇ／ｋｇ／日、４６０ｎｇ／ｋｇ／日、４７０ｎｇ／ｋｇ／日、４８０ｎｇ／ｋｇ／日、４９０ｎｇ／ｋｇ／日、５００ｎｇ／ｋｇ／日、５１０ｎｇ／ｋｇ／日、５２０ｎｇ／ｋｇ／日、５３０ｎｇ／ｋｇ／日、５４０ｎｇ／ｋｇ／日、５５０ｎｇ／ｋｇ／日、５６０ｎｇ／ｋｇ／日、５７０ｎｇ／ｋｇ／日、５８０ｎｇ／ｋｇ／日、５９０ｎｇ／ｋｇ／日、６００ｎｇ／ｋｇ／日、６１０ｎｇ／ｋｇ／日、６２０ｎｇ／ｋｇ／日、６３０ｎｇ／ｋｇ／日、６４０ｎｇ／ｋｇ／日、６５０ｎｇ／ｋｇ／日、６６０ｎｇ／ｋｇ／日、６７０ｎｇ／ｋｇ／日、６８０ｎｇ／ｋｇ／日、６９０ｎｇ／ｋｇ／日、７００ｎｇ／ｋｇ／日、７１０ｎｇ／ｋｇ／日、７２０ｎｇ／ｋｇ／日、７３０ｎｇ／ｋｇ／日、７４０ｎｇ／ｋｇ／日、７５０ｎｇ／ｋｇ／日、７６０ｎｇ／ｋｇ／日、７７０ｎｇ／ｋｇ／日、７８０ｎｇ／ｋｇ／日、７９０ｎｇ／ｋｇ／日、８００ｎｇ／ｋｇ／日、８１０ｎｇ／ｋｇ／日、８２０ｎｇ／ｋｇ／日、８３０ｎｇ／ｋｇ／日、８４０ｎｇ／ｋｇ／日、８５０ｎｇ／ｋｇ／日、８６０ｎｇ／ｋｇ／日、８７０ｎｇ／ｋｇ／日、８８０ｎｇ／ｋｇ／日、８９０ｎｇ／ｋｇ／日、９００ｎｇ／ｋｇ／日、９１０ｎｇ／ｋｇ／日、９２０ｎｇ／ｋｇ／日、９３０ｎｇ／ｋｇ／日、９４０ｎｇ／ｋｇ／日、９５０ｎｇ／ｋｇ／日、９６０ｎｇ／ｋｇ／日、９７０ｎｇ／ｋｇ／日、９８０ｎｇ／ｋｇ／日、９９０ｎｇ／ｋｇ／日、１μｇ／ｋｇ／日、２μｇ／ｋｇ／日、３μｇ／ｋｇ／日、４μｇ／ｋｇ／日、５μｇ／ｋｇ／日、６μｇ／ｋｇ／日、７μｇ／ｋｇ／日、８μｇ／ｋｇ／日、９μｇ／ｋｇ／日、または１０μｇ／ｋｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｎｇ／ｋｇ／日～約２．５μｇ／ｋｇ／日（例えば、１００ｎｇ／ｋｇ／日、１１０ｎｇ／ｋｇ／日、１２０ｎｇ／ｋｇ／日、１３０ｎｇ／ｋｇ／日、１４０ｎｇ／ｋｇ／日、１５０ｎｇ／ｋｇ／日、１６０ｎｇ／ｋｇ／日、１７０ｎｇ／ｋｇ／日、１８０ｎｇ／ｋｇ／日、１９０ｎｇ／ｋｇ／日、２００ｎｇ／ｋｇ／日、２１０ｎｇ／ｋｇ／日、２２０ｎｇ／ｋｇ／日、２３０ｎｇ／ｋｇ／日、２４０ｎｇ／ｋｇ／日、２５０ｎｇ／ｋｇ／日、２６０ｎｇ／ｋｇ／日、２７０ｎｇ／ｋｇ／日、２８０ｎｇ／ｋｇ／日、２９０ｎｇ／ｋｇ／日、３００ｎｇ／ｋｇ／日、３１０ｎｇ／ｋｇ／日、３２０ｎｇ／ｋｇ／日、３３０ｎｇ／ｋｇ／日、３４０ｎｇ／ｋｇ／日、３５０ｎｇ／ｋｇ／日、３６０ｎｇ／ｋｇ／日、３７０ｎｇ／ｋｇ／日、３８０ｎｇ／ｋｇ／日、３９０ｎｇ／ｋｇ／日、４００ｎｇ／ｋｇ／日、４１０ｎｇ／ｋｇ／日、４２０ｎｇ／ｋｇ／日、４３０ｎｇ／ｋｇ／日、４４０ｎｇ／ｋｇ／日、４５０ｎｇ／ｋｇ／日、４６０ｎｇ／ｋｇ／日、４７０ｎｇ／ｋｇ／日、４８０ｎｇ／ｋｇ／日、４９０ｎｇ／ｋｇ／日、５００ｎｇ／ｋｇ／日、５１０ｎｇ／ｋｇ／日、５２０ｎｇ／ｋｇ／日、５３０ｎｇ／ｋｇ／日、５４０ｎｇ／ｋｇ／日、５５０ｎｇ／ｋｇ／日、５６０ｎｇ／ｋｇ／日、５７０ｎｇ／ｋｇ／日、５８０ｎｇ／ｋｇ／日、５９０ｎｇ／ｋｇ／日、６００ｎｇ／ｋｇ／日、６１０ｎｇ／ｋｇ／日、６２０ｎｇ／ｋｇ／日、６３０ｎｇ／ｋｇ／日、６４０ｎｇ／ｋｇ／日、６５０ｎｇ／ｋｇ／日、６６０ｎｇ／ｋｇ／日、６７０ｎｇ／ｋｇ／日、６８０ｎｇ／ｋｇ／日、６９０ｎｇ／ｋｇ／日、７００ｎｇ／ｋｇ／日、７１０ｎｇ／ｋｇ／日、７２０ｎｇ／ｋｇ／日、７３０ｎｇ／ｋｇ／日、７４０ｎｇ／ｋｇ／日、７５０ｎｇ／ｋｇ／日、７６０ｎｇ／ｋｇ／日、７７０ｎｇ／ｋｇ／日、７８０ｎｇ／ｋｇ／日、７９０ｎｇ／ｋｇ／日、８００ｎｇ／ｋｇ／日、８１０ｎｇ／ｋｇ／日、８２０ｎｇ／ｋｇ／日、８３０ｎｇ／ｋｇ／日、８４０ｎｇ／ｋｇ／日、８５０ｎｇ／ｋｇ／日、８６０ｎｇ／ｋｇ／日、８７０ｎｇ／ｋｇ／日、８８０ｎｇ／ｋｇ／日、８９０ｎｇ／ｋｇ／日、９００ｎｇ／ｋｇ／日、９１０ｎｇ／ｋｇ／日、９２０ｎｇ／ｋｇ／日、９３０ｎｇ／ｋｇ／日、９４０ｎｇ／ｋｇ／日、９５０ｎｇ／ｋｇ／日、９６０ｎｇ／ｋｇ／日、９７０ｎｇ／ｋｇ／日、９８０ｎｇ／ｋｇ／日、９９０ｎｇ／ｋｇ／日、１μｇ／ｋｇ／日、１．１μｇ／ｋｇ／日、１．２μｇ／ｋｇ／日、１．３μｇ／ｋｇ／日、１．４μｇ／ｋｇ／日、１．５μｇ／ｋｇ／日、１．６μｇ／ｋｇ／日、１．７μｇ／ｋｇ／日、１．８μｇ／ｋｇ／日、１．９μｇ／ｋｇ／日、２μｇ／ｋｇ／日、２．１μｇ／ｋｇ／日、２．２μｇ／ｋｇ／日、２．３μｇ／ｋｇ／日、２．４μｇ／ｋｇ／日、または２．５μｇ／ｋｇ／日）の用量で投与される。

【0075】

本明細書に記載の組成物（例えば、代謝ホルモンを含む組成物）の用量は、代謝ホルモンの薬力学的特性、投与様式、治療対象の年齢、健康状態、及び体重、症状の性質及び程度、治療頻度、及び同時治療の種類（存在する場合）、ならびに、治療される動物における組成物のクリアランス率などの多くの因子に応じて左右される可能性がある。本明細書に記載の組成物は、臨床応答に応じて、必要に応じて調節され得る好適な用量で最初に投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物（例えば、代謝ホルモンを含む組成物）の用量は、予防的にまたは治療的に有効な量である。さらに、すべての用量は、連続して与えてもよく、または所与の時間枠ごとに与えられる用量に分割してもよいことが理解される。組成物は、例えば、時間ごと、日ごと、週ごと、月ごと、または年ごとに投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物は連続して投与され得る。例えば、直腸製剤またはＧＩパッチは、持続的な時間にわたって（例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、２４時間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、２週間、３週間、４週間、２ヶ月、３ヶ月、またはそれ以上）対象に存在し得る。

【0076】

本明細書に記載の医薬組成物（例えば、代謝ホルモンを含む）は、医薬組成物（例えば、容器中）及びその使用説明書を含むキットで提供することができる。キットは１つ以上の容器を含むことができ、各容器には本発明の異なる組成物が含まれる。キットに封入されている説明書は、本明細書に記載の方法の実施を使用者に指示するために使用することができる。

【0077】

本明細書に記載の方法は、代謝ホルモン（例えば、ＰＹＹ、ＰＹＹ（３－３６）、レプチン、アミリン、インスリン、ＧＬＰ－１、またはその類似体、バリアント、もしくは生物学的に活性な断片を、対象の口（例えば、舌、唾液腺、舌側及び／または舌下上皮、または粘膜）、直腸、鼻腔、またはＧＩ管に局所的に投与することを含み、該局所投与は、対象の血液及び／または血漿中の代謝ホルモンのレベルに実質的な変化をもたらさない。一般に、対象の血液及び／または血漿中の代謝ホルモンレベルは、代謝ホルモンの投与前レベルの最大１０％（例えば、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ未満）を超えて増加しない。例えば、本明細書に記載の任意の用量で対象に局所的舌側（例えば、舌上皮に局所的）投与されたＰＹＹは、最大でＰＹＹの内因性レベルの１０分の１のピークレベルに達し、その後実質的に減少し得る。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ（３－３６）の血液及び／または血漿レベルは、Ｂａｔｔｅｒｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４：２２３－２３３，２００６（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に報告されているように、ＰＹＹ（３－３６）の局所的舌投与後、約１５ｐｍｏｌ／ｌ～約２５ｐｍｏｌ／ｌの食前レベルを実質的に上回らない。いくつかの実施形態では、レプチンの血液及び／または血漿レベルは、Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４：２９２－２９５，１９９６（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に報告されているように、レプチンの局所的舌側（例えば、舌上皮に局所的）投与後、約５ｎｇ／ｍｌ～約３５ｎｇ／ｍｌの食前レベルを実質的に上回らない。いくつかの実施形態では、アミリンの血液及び／または血漿レベルは、Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２６：４６０－４６４，１９９５（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に報告されているように、アミリンの局所的舌側（例えば、舌上皮に局所的）投与後、約２０ｐｍｏｌ／ｌの食前レベルを実質的に上回らない。

【0078】

配列
PYY
配列番号1
MVFVRRPWPALTTVLLALLVCLGALVDAYPIKPEAPREDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRYGKRDGPDTLLSKTFFPDGEDRPVRSRSEGPDLW

PYY(3-36)
配列番号2
IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY

GLP-1
配列番号3
MKSIYFVAGLFVMLVQGSWQRSLQDTEEKSRSFSASQADPLSDPDQMNEDKRHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAKRHDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGRRDFPEEVAIVEELGRRHADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDRK

GLP-1(7-36)
配列番号4
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR

GLP-1(7-37)
配列番号5
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG

レプチン
配列番号6
MHWGTLCGFLWLWPYLFYVQAVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC

アミリン
配列番号7
MGILKLQVFLIVLSVALNHLKATPIESHQVEKRKCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTYGKRNAVEVLKREPLNYLPL

プラムリンタイド
配列番号8
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY

メトレレプチン
配列番号9
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC
(ジスルフィド架橋:97-147)

カルシトニン
配列番号10
CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP

[Pro34]PYY
配列番号11
YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRPRY

インスリン
配列番号12
MALWMRLLPLLALLALWGPDPAAAFVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKTRREAEDLQVGQVELGGGPGAGSLQPLALEGSLQKRGIVEQCCTSICSLYQLENYCN

インスリンアスパルト
A鎖
配列番号13
GIVEQCCTSICSLYQLENYCN

インスリンアスパルト
B鎖
配列番号14
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTDKT

インスリングラルギン
A鎖
配列番号15
GIVEQCCTSICSLYQLENYCG

インスリングラルギン
B鎖
配列番号16
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKTRR

インスリンリスプロ
A鎖
配列番号17
GIVEQCCTSICSLYQLENYCN

インスリンリスプロ
B鎖
配列番号18
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT

インスリングルリジン
A鎖
配列番号19
GIVEQCCTSICSLYQLENYCN

インスリングルリジン
B鎖
配列番号20
FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPET

インスリンデテミル
A鎖
配列番号21
GIVEQCCTSICSLYQLENYCN

インスリンデテミル
B鎖
配列番号22
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPK

【0079】

他の実施形態
本発明はその特定の実施形態と共に記載されているが、本発明は、さらなる修正が可能であり、かつ、本出願が、一般に、本発明の原理に従った、本発明のあらゆる変化、使用、または適応をカバーし、本発明が関係する当技術で知られるようになる、または、習慣的に実践される、本発明からの逸脱を含むことが意図され、上記で説明した本質的な特徴に適用可能であり、特許請求の範囲に従うことが理解されよう。他の実施形態は、特許請求の範囲内である。

【配列表】

2024527578000001.xml

【国際調査報告】