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▶ コンセホ スペリオール デ インベスティガシオネス シエンティフィカス（セエセイセ）の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-25
(54)【発明の名称】タウ－チューブリンキナーゼ（ＴＴＢＫ）阻害化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20240718BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240718BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20240718BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20240718BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240718BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240718BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
C07D487/04 CSP
A61P25/28 ZNA
A61P21/00
A61P25/14
A61P43/00 111
A61K31/519
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024500581
(86)(22)【出願日】2022-07-07
(85)【翻訳文提出日】2024-03-07
(86)【国際出願番号】 ES2022070436
(87)【国際公開番号】W WO2023281149
(87)【国際公開日】2023-01-12
(31)【優先権主張番号】P202130653
(32)【優先日】2021-07-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】ES
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＮＯＮＩＤＥＴ
２．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】511000083
【氏名又は名称】コンセホ スペリオール デ インベスティガシオネス シエンティフィカス（セエセイセ）
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＮＳＥＪＯ ＳＵＰＥＲＩＯＲ ＤＥ ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＣＩＯＮＥＳ ＣＩＥＮＴＩＦＩＣＡＳ（ＣＳＩＣ）
【住所又は居所原語表記】Ｃ／Ｓｅｒｒａｎｏ，１１７，Ｅ－２８００６ Ｍａｄｒｉｄ，Ｓｐａｉｎ
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】マルティネス，アナ
(72)【発明者】
【氏名】ヒル，カルメン
(72)【発明者】
【氏名】ノサル，バネサ
(72)【発明者】
【氏名】パロモ，バイェ
(72)【発明者】
【氏名】マルティン－レケロ，アンヘレス
(72)【発明者】
【氏名】マルティネス－ゴンサレス，ロレト
(72)【発明者】
【氏名】ペレス クエバス，エバ エメ．
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA94
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）のＴＴＢＫ酵素阻害剤、ならびにアルツハイマー病（ＡＤ）などのタウオパチーおよび／または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などのＴＤＰ－４３病態の治療および／または予防のためのそれらの使用に関する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物、そのいずれかの異性体、またはその薬学的に許容される塩であって、【化1】
式中、
Ｒ１は、ＨおよびＮＨ２から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＯおよびＣＨ２Ｏから選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｈである、
タウオパチーおよび／またはＴＤＰ－４３疾患の治療および／または予防における使用のための、化合物、そのいずれかの異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも２つがＨである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項3】
Ｒ１がＨである、請求項１または２のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項4】
ＸがＯである、請求項１～３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項5】
Ｒ１がＨであり、ＸがＯであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよび－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択される、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項6】
Ｒ２およびＲ４がＨであり、Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよび－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択される、請求項５に記載の使用のための化合物。
【請求項7】
Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ４が、ハロゲンおよび－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択される、請求項５に記載の使用のための化合物。
【請求項8】
Ｒ３およびＲ４がＨであり、Ｒ２が、ハロゲン、－（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択される、請求項５に記載の使用のための化合物。
【請求項9】
ＸがＳである、先行する請求項１～３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項10】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、ＮＯ２およびＮＨ２から選択される、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項11】
ＸがＣＯである、先行する請求項１～３のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項12】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、ハロゲンおよびＨから選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【請求項13】
Ｒ１がＮＨ２である、先行する請求項１～２のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項14】
ＸがＯである、請求項１３に記載の使用のための化合物。
【請求項15】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つがＨとは異なる、請求項１４に記載の使用のための化合物。
【請求項16】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下を含むリストから選択される、請求項１に記載の使用のための化合物：Ｎ－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－ブロモフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－ニトロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－アミノフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－メチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２．４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ４－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（３－クロロフェノキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ－［４－（（４－ニトロフェニル）チオ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（（４－アミノフェニル）チオ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
（４－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル］（フェニル）メタノン
（４－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル］（４－フルオロフェニル）メタノン。
【請求項17】
前記タウオパチーが、以下のリストから選択される、請求項１～１６のいずれかに記載の使用のための化合物：アルツハイマー病（ＡＤ）、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ピック病、ダウン症候群。
【請求項18】
前記ＴＤＰ－４３疾患が、以下のリストから選択される、請求項１～１６のいずれかに記載の使用のための化合物：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アレキサンダー病、大脳辺縁系優位型加齢性ＴＤＰ－４３脳症（ＬＡＴＥ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）およびハンチントン病。
【請求項19】
式（Ｉ）の化合物、または、その異性体もしくはその薬学的に許容される塩のいずれかであって、【化2】
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１～１５のいずれかにおける記載と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つはＨであるが、前記化合物は以下の２つのいずれでもない、化合物、またはその異性体、もしくはその薬学的に許容される塩。
【化3】
【請求項20】
前記化合物が以下のリストから選択される、請求項１９に記載の化合物：Ｎ－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－ブロモフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－ニトロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－アミノフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－メチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２．４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ４－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（３－クロロフェノキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ－［４－（（４－ニトロフェニル）チオ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（（４－アミノフェニル）チオ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
（４－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル］（フェニル）メタノン
（４－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル］（４－フルオロフェニル）メタノン。
【請求項21】
医薬品として使用するための、請求項１９または２０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、そのいずれかの異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項22】
請求項１９または２０に定義される式（Ｉ）の化合物、そのいずれかの異性体、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの賦形剤、薬学的に許容されるアジュバントおよび／または担体とを含む、医薬組成物。【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
本発明は、ＴＴＢＫ酵素阻害剤、ならびにタウオパチーおよび／またはＴＤＰ－４３疾患の治療および／または予防のためのそれらの使用に関する。したがって、本発明は、医化学および製薬の分野に含まれ得る。
【0002】
〔発明の背景〕
タウ－チューブリンキナーゼ（ＴＴＢＫ）は、タウ、チューブリンまたはＴＤＰ－４３などの重要な基質のリン酸化に関与する、最近発見されたセリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼのファミリーである。その２つのアイソフォーム、ＴＴＢＫ１およびＴＴＢＫ２は、異なる発現パターンを示し、有糸分裂、繊毛形成および神経伝達などの非常に重要な生理学的メカニズムへの関与も異なる。
タウ－チューブリンキナーゼ（ＴＴＢＫ）は、タウ、チューブリンまたはＴＤＰ－４３などの重要な基質のリン酸化に関与する、最近発見されたセリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼのファミリーである。その２つのアイソフォーム、ＴＴＢＫ１およびＴＴＢＫ２は、異なる発現パターンを示し、有糸分裂、繊毛形成および神経伝達などの非常に重要な生理学的メカニズムへの関与も異なる。
【0003】
最近、ＴＤＰ－４３のリン酸化にもＴＴＢＫが関与していることが示され（Ｌｉａｃｈｋｏ ＮＦ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｔａｕ ｔｕｂｕｌｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ＴＴＢＫ１／２ ｐｒｏｍｏｔｅ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ＴＤＰ－４３．ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ．２０１４ Ｄｅｃ ４；１０（１２）：ｅ１００４８０３）、したがって、それらのリン酸化活性は、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患の発症にも関連している。これらの神経変性疾患は、ヒトの脳内でタウタンパク質およびＴＤＰ－４３タンパク質の病理学的凝集に関連していることから、それぞれ、タウオパチーおよびＴＤＰ－４３疾患と呼ばれている。
【0004】
以下の文献：Ｎｏｚａｌ，Ａ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ， Ｔａｕ Ｔｕｂｕｌｉｎ Ｋｉｎａｓｅ １ （ＴＴＢＫ１）， ａ ｎｅｗ ｐｌａｙｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｇｈｔ ａｇａｉｎｓｔ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ， Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１９ Ｊａｎ １；１６１：３９－４７において、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性疾患における、前述のＴＴＢＫキナーゼが果たす役割の重要性はすでに明らかになり、ＴＴＢＫ１およびＴＴＢＫ２がこれらの疾患の新たな治療標的として、またＴＴＢＫ１およびＴＴＢＫ２の選択的阻害剤がそれらの治療に有効な薬剤として提唱されているが、ＴＴＢＫ１およびＴＴＢＫ２が、タウの過リン酸化反応だけでなく、ＴＤＰ－４３の過リン酸化反応も介して神経変性過程に関与していることが、ごく最近証明された（Ｔａｙｌｏｒ ＬＭ， ＭｃＭｉｌｌａｎ ＰＪ， Ｌｉａｃｈｋｏ ＮＦ， Ｓｔｒｏｖａｓ ＴＪ， Ｇｈｅｔｔｉ Ｂ， Ｂｉｒｄ ＴＤ， Ｋｅｅｎｅ ＣＤ， Ｋｒａｅｍｅｒ ＢＣ． Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔａｕ ａｎｄ ＴＤＰ－４３ ｂｙ ＴＴＢＫ１ ａｎｄ ＴＴＢＫ２ ｄｒｉｖｅｓ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ． Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．２０１８ Ｆｅｂ ６；１３（１）：７）。
【0005】
上記に従い、ＴＴＢＫの阻害は、タウタンパク質およびＴＤＰ－４３タンパク質が関与する神経変性疾患、すなわち、タウオパチーおよびＴＤＰ－４３疾患の治療のための有望なアプローチであると考えられる。
【0006】
本技術分野の現状において、前記酵素の阻害剤として作用し得る既知の化合物がほとんど存在しないことから、本発明は、この酵素が関与する神経変性疾患の治療および／または予防に有用な、その阻害剤として作用する新規化合物を提案する。従って、本発明は、この種の疾患の治療のために既に知られている化合物の代替または改良である。
【0007】
〔発明の説明〕
本発明は、ＴＴＢＫ１酵素および／またはＴＴＢＫ２酵素をマイクロモル単位またはそれ以下で阻害する能力を有し、タウオパチーおよび／またはＴＤＰ－４３疾患の治療および／または予防に有用であることを証明する化合物ファミリーを提示する。
本発明は、ＴＴＢＫ１酵素および／またはＴＴＢＫ２酵素をマイクロモル単位またはそれ以下で阻害する能力を有し、タウオパチーおよび／またはＴＤＰ－４３疾患の治療および／または予防に有用であることを証明する化合物ファミリーを提示する。
【0008】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその異性体、もしくはその薬学的に許容される塩のいずれかであって、
式中、
Ｒ１は、ＨおよびＮＨ２から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＯおよびＣＨ２Ｏから選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｈである、
タウオパチーおよび／またはＴＤＰ－４３疾患の治療および／または予防における使用のための、化合物、またはその異性体、もしくはその薬学的に許容される塩のいずれかに関する。
【化1】
式中、
Ｒ１は、ＨおよびＮＨ２から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＯおよびＣＨ２Ｏから選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｈである、
タウオパチーおよび／またはＴＤＰ－４３疾患の治療および／または予防における使用のための、化合物、またはその異性体、もしくはその薬学的に許容される塩のいずれかに関する。
【0009】
式（Ｉ）の化合物は、ＴＴＢＫ１酵素および／またはＴＴＢＫ２酵素の阻害剤として作用する。これらの酵素は、タウオパチーおよびＴＤＰ－４３疾患に関与する。これらは、本技術分野の現状のセクションで示したように、神経系における、それぞれのタウタンパク質またはＴＤＰ－４３の病理学的凝集に関連する神経変性疾患の一種である。したがって、これらは、ＴＴＢＫ１およびＴＴＢＫ２などのタウ－チューブリンキナーゼ（ＴＴＢＫ）が関与する神経変性疾患である。
【0010】
好ましくは、タウオパチーは、以下のリスト：アルツハイマー病（ＡＤ）、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ピック病およびダウン症候群から選択される。より好ましくは、タウオパチーは、アルツハイマー病（ＡＤ）および前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）から選択され、さらにより好ましくは、タウオパチーは、アルツハイマー病である。
【0011】
好ましくは、ＴＤＰ－４３疾患は、以下のリスト：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アレキサンダー病、大脳辺縁系優位型加齢性ＴＤＰ－４３脳症（ＬＡＴＥ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）およびハンチントン病から選択される。より好ましくは、ＴＤＰ－４３疾患は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、大脳辺縁系優位型加齢性ＴＤＰ－４３脳症（ＬＡＴＥ）および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）から選択され、さらにより好ましくは、ＴＤＰ－４３疾患は、筋萎縮性側索硬化症である。
【0012】
使用のための本発明の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも２つはＨである。使用のための本発明の化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つはＨであり、それらの１つはＨとは異なる。使用のための本発明の化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨである。
【0013】
使用のための式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１はＨである。
【0014】
使用のための式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態において、ＸはＯである。
【0015】
より好ましい実施形態において、Ｒ１はＨであり、ＸはＯである。さらにより好ましくは、Ｒ１はＨであり、ＸはＯであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル－（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される。
【0016】
好ましい実施形態において、Ｒ１はＨであり、ＸはＯであり、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよび－（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択される。
【0017】
好ましい実施形態において、Ｒ１はＨであり、ＸはＯであり、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４は、ハロゲンおよび－（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択される。
【0018】
好ましい実施形態において、Ｒ１はＨであり、ＸはＯであり、Ｒ３およびＲ４はＨであり、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、－（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、－（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびアルキルＣ１－Ｃ３から選択される。
【0019】
別の好ましい実施形態において、ＸはＳである。より好ましくは、Ｒ１はＨであり、ＸはＳである。さらにより好ましくは、Ｒ１はＨであり、ＸはＳであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＮＯ２およびＮＨ２から独立して選択される。
【0020】
別の好ましい実施形態において、ＸはＣＯである。より好ましくは、ＸはＣＯであり、Ｒ１はＨである。さらにより好ましくは、ＸはＣＯであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、ハロゲンおよびＨから選択される。
【0021】
使用のための本発明の別の実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ１はＮＨ２であり、ＸはＯである。さらにより好ましくは、Ｒ１はＮＨ２であり、ＸはＯであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つはＨとは異なる。さらにより好ましくは、Ｒ１はＮＨ２であり、ＸはＯであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣＦ３から選択され、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、Ｈとは異なる。
【0022】
この第１の態様のより好ましい実施形態において、本発明は、以下からを含むリストから選択される使用のための式（Ｉ）の化合物に関する：
Ｎ－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－ブロモフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－ニトロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－アミノフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－メチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２．４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ４－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（３－クロロフェノキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ－［４－（（４－ニトロフェニル）チオ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（（４－アミノフェニル）チオ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
（４－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル］（フェニル）メタノン
（４－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル］（４－フルオロフェニル）メタノン。
Ｎ－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－ブロモフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－ニトロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－アミノフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－メチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２．４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ４－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（３－クロロフェノキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ－［４－（（４－ニトロフェニル）チオ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（（４－アミノフェニル）チオ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
（４－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル］（フェニル）メタノン
（４－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル］（４－フルオロフェニル）メタノン。
【0023】
上記のリストに挙げた各化合物の構造を実施例に示す（実施例１参照）。
【0024】
本発明の第２の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその異性体、もしくはその薬学的に許容される塩のいずれかであって、
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本発明の第１の態様において上述した記載と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つはＨであるが、前記化合物は以下の２つの（Ｉ’）および（Ｉ’’）のいずれでもない、化合物、またはその異性体、もしくはその薬学的に許容される塩のいずれかに関する。
【化2】
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本発明の第１の態様において上述した記載と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つはＨであるが、前記化合物は以下の２つの（Ｉ’）および（Ｉ’’）のいずれでもない、化合物、またはその異性体、もしくはその薬学的に許容される塩のいずれかに関する。
【化3】
【0025】
好ましい実施形態において、本発明は、以下を含むリストから選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
Ｎ－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－ブロモフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－ニトロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－アミノフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－メチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２．４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ４－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（３－クロロフェノキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ－［４－（（４－ニトロフェニル）チオ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（（４－アミノフェニル）チオ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ（４－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル］（フェニル）メタノン
Ｎ（４－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル］（４－フルオロフェニル）メタノン
Ｎ－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－ブロモフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－ニトロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－アミノフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－メチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（２．４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（３－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ４－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ４－（４－（３－クロロフェノキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン
Ｎ－［４－（（４－ニトロフェニル）チオ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（（４－アミノフェニル）チオ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ（４－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル］（フェニル）メタノン
Ｎ（４－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル］（４－フルオロフェニル）メタノン
【0026】
本発明の第３の態様は、医薬品として使用するための、本発明の第１の態様に定義されている、式（Ｉ）の化合物、または、その異性体もしくはその薬学的に許容される塩のいずれかであって、前記化合物が、式が上述されている、（Ｉ’）および（Ｉ’’）のいずれでもない、化合物、または、その異性体もしくはその薬学的に許容される塩のいずれかに関する。
【0027】
本発明はまた、本発明の第１の態様に定義されている、式（Ｉ）の化合物、または、その異性体もしくはその薬学的に許容される塩のいずれかを含む医薬組成物であって、前記化合物が、式が上述されている、（Ｉ’）および（Ｉ’’）のいずれでもない、医薬組成物に関する。
【0028】
用語「医薬組成物」は、（Ｉ’）および（Ｉ’’）のいずれでもない式（Ｉ）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの賦形剤、薬学的に許容されるアジュバントおよび／または担体とを含む、組成物を指す。
【0029】
用語「賦形剤、アジュバントおよび／または担体」は、それを介して活性成分が投与される、分子実体または物質を指す。前記医薬用賦形剤、アジュバントまたは担体は、水および油などの無菌液体であり得、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油および類似の油などの、動物、植物または合成起源の油、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤または希釈剤を含む。薬学的に許容される賦形剤および担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによって、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【0030】
使用のための本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下のいくつかの実施例に示すように、血液脳関門を通過する能力を有する。これは、タウオパチーおよびＴＤＰ－４３疾患などの中枢神経系に関連する疾患の治療的処置において化合物を使用するときの、化合物のさらなる利点を表す。
【0031】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物として結晶形態であってもよく、いずれの形態も本発明の範囲内にあることが意図される。薬学的に許容される溶媒和物の性質は、それが薬学的に許容される限り、重要ではない。特定の実施形態において、溶媒和物は水和物である。溶媒和物は、当業者に公知の従来の溶媒和方法によって得ることができる。
【0032】
治療的な使用のための式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される希釈剤中で、固体形態または水性懸濁液で調製される。これらの製剤は、任意の適切な投与経路によって投与することができ、そのために、前記製剤は、選択された投与経路に適した薬学的形態で製剤化される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の投与は、経口的、局所的、直腸的または非経口的（皮下、腹腔内、皮内、筋肉内、静脈内などを含む）に実施される。
【0033】
本発明の別の態様は、本発明の第１の態様に記載の式（Ｉ）の化合物の治療有効量を被験体に投与することを含む、タウオパチーおよび／またはＴＤＰ－４３疾患を治療するための方法に関する。
【0034】
本発明の最後の態様は、タウオパチーおよび／またはＴＤＰ－４３疾患の治療および／または予防のための医薬品の調製のための、本発明の第１の態様に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を指す。
【0035】
本発明に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および溶媒和物、ならびにそれらを含有する医薬組成物は、併用療法を提供するために、他の追加の薬剤と共に使用することができる。前記追加の薬剤は、同じ医薬組成物の一部を構成することができ、あるいは、式（Ｉ）の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の投与と同時であるか否かを問わず、その投与のための別個の組成物の形態で提供することができる。
【0036】
他に示されない限り、本発明の化合物には、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も含まれる。例えば、水素の重水素またはトリチウムへの置換、あるいは炭素の１３Ｃもしくは１４Ｃを豊富にした炭素または１５Ｎを豊富にした窒素への置換を除いて、前記構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【0037】
本発明において、用語「Ｃ１－Ｃ３アルキル」は、１～３個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合している、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカル、例えば、プロピル、エチル、メチル、イソプロピルなどを指す。この置換基が本発明の化合物中に存在する場合、「Ｃ１－Ｃ３アルキル」は、好ましくはメチルである。
【0038】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを指す。この置換基が本発明の化合物中に存在するとき、ハロゲンは、好ましくはＣｌである。
【0039】
本明細書で使用される、「治療および／または予防」という表現は、他に示されない限り、当該用語が適用される障害もしくは状態、または当該障害もしくは状態の１つ以上の症状を、元に戻す、緩和する、進行を抑制する、または予防することを意味する。
【0040】
本明細書および特許請求の範囲を通じて、用語「含む」およびその変形は、他の技術的特徴、添加剤、成分または工程を除外することを意図するものではない。当業者にとって、本発明の他の目的、利点および特徴は、本明細書および本発明の実施形態の両方から部分的に推測することができる。以下の実施例は、例示のために提供されるものであり、本発明を限定することを意図するものではない。
【0041】
〔図面の説明〕
図１：ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞株において、特許化合物（５μＭ）の存在下または非存在下で、４０μＭのエタクリン酸（ＥＡ）に曝露してから２４時間後の、細胞生存率（ＭＴＴ）。市販のＧＳＫ－３β阻害剤タイドグルシブ（Ｔｉｄｅｇｌｕｓｉｂ）（５μＭ）を内部対照として用いた。数値は、３つの異なる実験の平均値±ＳＥＭを表す（＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１，＊＊＊＊ｐ＜０．０００１はＥＡで処理した細胞と比較して有意差があり、＋＋＋＋ｐ＜０．０００１は対照に関する）。
図１：ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞株において、特許化合物（５μＭ）の存在下または非存在下で、４０μＭのエタクリン酸（ＥＡ）に曝露してから２４時間後の、細胞生存率（ＭＴＴ）。市販のＧＳＫ－３β阻害剤タイドグルシブ（Ｔｉｄｅｇｌｕｓｉｂ）（５μＭ）を内部対照として用いた。数値は、３つの異なる実験の平均値±ＳＥＭを表す（＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１，＊＊＊＊ｐ＜０．０００１はＥＡで処理した細胞と比較して有意差があり、＋＋＋＋ｐ＜０．０００１は対照に関する）。
【0042】
図２：ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞株において、特許化合物（５μＭ）の存在下または非存在下で、４０μＭのエタクリン酸（ＥＡ）に曝露してから２４時間後の、ｐ－ＴＤＰ－４３レベルの代表的な免疫ブロットおよび定量。数値は、３つの異なる実験の平均値±ＳＥＭを表す（＊ｐ＜０．０５，＊＊ｐ＜０．０１はＥＡで処理した細胞と比較して有意差があり、＋＋ｐ＜０．０１は対照に関する）。
【0043】
図３：ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞株において、特許化合物（１μＭ）の存在下または非存在下で、３０ｎＭのオカダ酸（ＯＡ）に曝露してから２４時間後の、細胞生存率（ＭＴＴ）。数値は、３つの異なる実験の平均値±ＳＥＭを表す（＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１，＊＊＊＊ｐ＜０．０００１はＡＯで処理した細胞と比較して有意差があり、＋＋＋＋ｐ＜０．０００１は対照に関する）。
【0044】
〔実施例〕
次に、本発明の製品の有効性を実証する、本発明者らによって実施されたアッセイによって本発明を説明する。
次に、本発明の製品の有効性を実証する、本発明者らによって実施されたアッセイによって本発明を説明する。
【0045】
〔実施例１：本発明の化合物の合成〕
方法の概要：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミンまたは４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを１当量（２５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および対応するアニリン１当量（１．６３ｍｍｏｌ）（いずれの試薬もＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから市販で入手可能）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解する。粗混合物を１００℃のマイクロ波照射下で反応が完了するまで撹拌する。次に、粗混合物を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。得られた粗混合物を、溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨの適切な混合物を用いたカラムクロマトグラフィーを使用して精製する。
【化4】
方法の概要：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミンまたは４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを１当量（２５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および対応するアニリン１当量（１．６３ｍｍｏｌ）（いずれの試薬もＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから市販で入手可能）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解する。粗混合物を１００℃のマイクロ波照射下で反応が完了するまで撹拌する。次に、粗混合物を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。得られた粗混合物を、溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨの適切な混合物を用いたカラムクロマトグラフィーを使用して精製する。
【0046】
〔（１）Ｎ－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－フェノキシアニリン
融点：２５０℃～２５１℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７５（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－６．９６（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） １５７．６，１５３．５，１５０．８，１５０．７５，１５０．７，１３６．３，１２９．９，１２２．７，１２２．１，１２２．０，１１９．４，１１７．６，１０３．５，９８．７。元素分析 Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ 計算値 ％Ｃ ７１．５１，％Ｈ ７．６７，％Ｎ １８．５３ 検出値 ％Ｃ ７１．０４，％Ｈ ４．７０，％Ｎ １８．３８。
【化5】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－フェノキシアニリン
融点：２５０℃～２５１℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７５（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－６．９６（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） １５７．６，１５３．５，１５０．８，１５０．７５，１５０．７，１３６．３，１２９．９，１２２．７，１２２．１，１２２．０，１１９．４，１１７．６，１０３．５，９８．７。元素分析 Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ 計算値 ％Ｃ ７１．５１，％Ｈ ７．６７，％Ｎ １８．５３ 検出値 ％Ｃ ７１．０４，％Ｈ ４．７０，％Ｎ １８．３８。
【0047】
〔（２）Ｎ－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－クロロフェノキシ）アニリン
融点：２５０℃～２５１℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７７（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５６．７，１５３．４，１５０．８，１５０．７，１５０．２，１３６．８，１２９．７，１２６．４，１２２．１，１２１．９，１１９．７，１１９．２，１０３．５，９８．７。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ６４．２０，％Ｈ ３．８９，％Ｎ １６．６４ 実験値 ％Ｃ ６５．１５，％Ｈ ３．９６，％Ｎ １６．６９。
【化6】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－クロロフェノキシ）アニリン
融点：２５０℃～２５１℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７７（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５６．７，１５３．４，１５０．８，１５０．７，１５０．２，１３６．８，１２９．７，１２６．４，１２２．１，１２１．９，１１９．７，１１９．２，１０３．５，９８．７。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ６４．２０，％Ｈ ３．８９，％Ｎ １６．６４ 実験値 ％Ｃ ６５．１５，％Ｈ ３．９６，％Ｎ １６．６９。
【0048】
〔（３）Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－フルオロフェノキシ）アニリン
融点：２２７℃～２２８℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０８－６．９５（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １５９．４（ｄ，Ｊ＝２３８．１Ｈｚ，１５３．６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１５３．５，１５１．３，１５０．８，１３６．３，１２２．１，１２２．０，１１９．６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１１９．０，１１６．４（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ），１０３．５，９８．７。Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ６７．４９，％Ｈ ４．０９，％Ｎ １７．４９ 実験値 ％Ｃ ６７．０９，％Ｈ ４．０９，％Ｎ １７．３８。
【化7】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－フルオロフェノキシ）アニリン
融点：２２７℃～２２８℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０８－６．９５（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １５９．４（ｄ，Ｊ＝２３８．１Ｈｚ，１５３．６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１５３．５，１５１．３，１５０．８，１３６．３，１２２．１，１２２．０，１１９．６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１１９．０，１１６．４（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ），１０３．５，９８．７。Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ６７．４９，％Ｈ ４．０９，％Ｎ １７．４９ 実験値 ％Ｃ ６７．０９，％Ｈ ４．０９，％Ｎ １７．３８。
【0049】
〔（４）Ｎ－［４－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－シアノフェノキシ）アニリン
融点：２５９℃～２６０℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７７（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １６１．９，１５３．３，１５０．８，１５０．７，１４８．４，１３７．８，１３４．６，１２２．２，１２１．８，１２０．７，１１８．８，１１７．３，１０４．５，１０３．６，９８．７。Ｃ１９Ｈ１３Ｎ５Ｏ 理論値 ％Ｃ ６９．７１，％Ｈ ４．００，％Ｎ ２１．３９ 実験値 ％Ｃ ６９．３３，％Ｈ ４．１５，％Ｎ ２１．０１。
【化8】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－シアノフェノキシ）アニリン
融点：２５９℃～２６０℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７７（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １６１．９，１５３．３，１５０．８，１５０．７，１４８．４，１３７．８，１３４．６，１２２．２，１２１．８，１２０．７，１１８．８，１１７．３，１０４．５，１０３．６，９８．７。Ｃ１９Ｈ１３Ｎ５Ｏ 理論値 ％Ｃ ６９．７１，％Ｈ ４．００，％Ｎ ２１．３９ 実験値 ％Ｃ ６９．３３，％Ｈ ４．１５，％Ｎ ２１．０１。
【0050】
〔（５）Ｎ－［４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－メトキシフェノキシ）アニリン。
融点：２０２℃～２０３℃．１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７４（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９４（ｍ，６Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １５５．２，１５３．５，１５２．４，１５０．８，１５０．７，１５０．４，１３５．５，１２２．０，１２１．９，１１９．８，１１８．０，１１５．０，１０３．４，９８．７，５５．４。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２ 理論値 ％Ｃ ６８．６６，％Ｈ ４．８５，％Ｎ １６．８６ 実験値 ％Ｃ ６７．９７，％Ｈ ４．９１，％Ｎ １６．６４。
【化9】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－メトキシフェノキシ）アニリン。
融点：２０２℃～２０３℃．１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７４（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９４（ｍ，６Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １５５．２，１５３．５，１５２．４，１５０．８，１５０．７，１５０．４，１３５．５，１２２．０，１２１．９，１１９．８，１１８．０，１１５．０，１０３．４，９８．７，５５．４。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２ 理論値 ％Ｃ ６８．６６，％Ｈ ４．８５，％Ｎ １６．８６ 実験値 ％Ｃ ６７．９７，％Ｈ ４．９１，％Ｎ １６．６４。
【0051】
〔（６）［Ｎ－［４－（４－トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－トリフルオロメチルフェノキシ）アニリン
融点：２３３℃～２３４℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＭＮＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １６２．１，１５４．３，１５１．７，１５１．６，１４９．９，１３８．４，１２８．３（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１２５．２（ｑ，Ｊ＝２７１．７Ｈｚ），１２３．６（ｑ，Ｊ＝３２．１Ｈｚ），１２３．１，１２２．７，１２１．４，１１８．０，１０４．５，９９．６。Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ６１．６２，％Ｈ ３．５４，％Ｎ １５．１３ 実験値 ％Ｃ ６１．５５，％Ｈ ３．５１，％Ｎ １５．０４。
【化10】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－トリフルオロメチルフェノキシ）アニリン
融点：２３３℃～２３４℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＭＮＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １６２．１，１５４．３，１５１．７，１５１．６，１４９．９，１３８．４，１２８．３（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１２５．２（ｑ，Ｊ＝２７１．７Ｈｚ），１２３．６（ｑ，Ｊ＝３２．１Ｈｚ），１２３．１，１２２．７，１２１．４，１１８．０，１０４．５，９９．６。Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ６１．６２，％Ｈ ３．５４，％Ｎ １５．１３ 実験値 ％Ｃ ６１．５５，％Ｈ ３．５１，％Ｎ １５．０４。
【0052】
〔（７）［Ｎ－［４－（４－ブロモフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－ブロモフェノキシ）アニリン
融点：２５７℃～２５８℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７５（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５７．７，１５３．９，１５１．３，１５１．２，１５０．６，１３７．３，１３３．１，１２２．６，１２２．４，１２０．２，１２０．１，１１４．７，１０４．０，９９．２。Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ５６．７１，％Ｈ ３．４４，％Ｎ １４．７０ 実験値 ％Ｃ ５６．２１，％Ｈ ３．５１，％Ｎ １４．４３。
【化11】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－ブロモフェノキシ）アニリン
融点：２５７℃～２５８℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７５（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５７．７，１５３．９，１５１．３，１５１．２，１５０．６，１３７．３，１３３．１，１２２．６，１２２．４，１２０．２，１２０．１，１１４．７，１０４．０，９９．２。Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ５６．７１，％Ｈ ３．４４，％Ｎ １４．７０ 実験値 ％Ｃ ５６．２１，％Ｈ ３．５１，％Ｎ １４．４３。
【0053】
〔（８）［Ｎ－［４－（４－ニトロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－ニトロフェノキシ）アニリン
融点：２７０℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．８６（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．１６（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ （７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６３．６，１５３．１，１５０．５，１５０．１，１４８．７，１４２．０，１３７．７，１２６．２，１２２．５，１２２．３，１２０．９，１１６．９，１０３．６，９９．１。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３４８．１０９１ 検出値 ３４８．１０８８。
【化12】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－ニトロフェノキシ）アニリン
融点：２７０℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．８６（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．１６（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ （７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６３．６，１５３．１，１５０．５，１５０．１，１４８．７，１４２．０，１３７．７，１２６．２，１２２．５，１２２．３，１２０．９，１１６．９，１０３．６，９９．１。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３４８．１０９１ 検出値 ３４８．１０８８。
【0054】
〔（９）［Ｎ－［４－（４－アミノフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－アミノフェノキシ）アニリン
融点：２４２℃～２４３℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．６８（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５３．７４，１５３．６４，１５０．８，１５０．７，１４６．５，１４５．１，１３４．７，１２２．１，１２１．９，１２０．３，１１７．０，１１４．８，１０３．３，９８．７。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３１８．１３４９ 検出値 ３１８．１３４８。
【化13】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－アミノフェノキシ）アニリン
融点：２４２℃～２４３℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．６８（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５３．７４，１５３．６４，１５０．８，１５０．７，１４６．５，１４５．１，１３４．７，１２２．１，１２１．９，１２０．３，１１７．０，１１４．８，１０３．３，９８．７。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３１８．１３４９ 検出値 ３１８．１３４８。
【0055】
〔（１０）［Ｎ－［４－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－メチルフェノキシ）アニリン
融点：２２９℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７２（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １５５．２，１５３．５，１５１．５，１５０．８（Ｃ－２，４），１３６．０，１３１．９，１３０．３，１２２．０３，１２１．９８，１１８．９，１１７．９，１０３．５，９８．７，２０．２。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ７２．１３，％Ｈ ５．１０，％Ｎ １７．７１ 実験値 ％Ｃ ７１．８４，％Ｈ ５．１５，％Ｎ １７．９６。
【化14】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４－メチルフェノキシ）アニリン
融点：２２９℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７２（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １５５．２，１５３．５，１５１．５，１５０．８（Ｃ－２，４），１３６．０，１３１．９，１３０．３，１２２．０３，１２１．９８，１１８．９，１１７．９，１０３．５，９８．７，２０．２。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ７２．１３，％Ｈ ５．１０，％Ｎ １７．７１ 実験値 ％Ｃ ７１．８４，％Ｈ ５．１５，％Ｎ １７．９６。
【0056】
〔（１１）［Ｎ－［４－（３－メチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（３－メチルフェノキシ）アニリン
融点：２１２℃～２１３℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７３（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝７．５，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７８（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） １５７．７，１５３．５，１５０．９，１５０．７９，１５０．７６，１３９．６，１３６．３，１２９．６，１２３．５，１２２．１，１２１．９，１１９．４，１１８．１，１１４．７，１０３．５，９８．７，２１．０。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３１７．１３９７ 検出値 ３１７．１３９３。
【化15】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（３－メチルフェノキシ）アニリン
融点：２１２℃～２１３℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７３（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝７．５，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７８（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） １５７．７，１５３．５，１５０．９，１５０．７９，１５０．７６，１３９．６，１３６．３，１２９．６，１２３．５，１２２．１，１２１．９，１１９．４，１１８．１，１１４．７，１０３．５，９８．７，２１．０。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３１７．１３９７ 検出値 ３１７．１３９３。
【0057】
〔（１２）［Ｎ－［４－（３－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（３－クロロフェノキシ）アニリン
融点：２２４℃～２２５℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７９（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １５８．９，１５３．４，１５０．８，１５０．８，１４９．７，１３７．１，１３３．９，１３１．４，１２２．５，１２２．２，１２１．９，１２０．０，１１７．２，１１６．０，１０３．５，９８．７。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ６４．２０，％Ｈ ３．８９，％Ｎ １６．６４ 実験値 ％Ｃ ６４．０６，％Ｈ ３．９１，％Ｎ １６．７５。
【化16】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（３－クロロフェノキシ）アニリン
融点：２２４℃～２２５℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７９（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １５８．９，１５３．４，１５０．８，１５０．８，１４９．７，１３７．１，１３３．９，１３１．４，１２２．５，１２２．２，１２１．９，１２０．０，１１７．２，１１６．０，１０３．５，９８．７。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ６４．２０，％Ｈ ３．８９，％Ｎ １６．６４ 実験値 ％Ｃ ６４．０６，％Ｈ ３．９１，％Ｎ １６．７５。
【0058】
〔（１３）［Ｎ－［４－（３－トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（３－トリフルオロメチルフェノキシ）アニリン
融点：１７６℃～１７７℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７５（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １５８．８，１５３．８，１５１．２，１５１．１，１４９．９，１３７．６，１３１．６，１３０．９５（ｑ，Ｊ＝３２Ｈｚ），１２７．７（ｄ，Ｊ＝２７２．５Ｈｚ），１２２．５，１２２．３，１２１．５，１２０．５，１１９．５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），１１３．９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１０３．９，９９．１。Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ６１．６２，％Ｈ ３．５４，％Ｎ １５．１３ 実験値 ％Ｃ ６１．６０，％Ｈ ３．４７，％Ｎ １５．２２。
【化17】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（３－トリフルオロメチルフェノキシ）アニリン
融点：１７６℃～１７７℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７５（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １５８．８，１５３．８，１５１．２，１５１．１，１４９．９，１３７．６，１３１．６，１３０．９５（ｑ，Ｊ＝３２Ｈｚ），１２７．７（ｄ，Ｊ＝２７２．５Ｈｚ），１２２．５，１２２．３，１２１．５，１２０．５，１１９．５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），１１３．９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１０３．９，９９．１。Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ６１．６２，％Ｈ ３．５４，％Ｎ １５．１３ 実験値 ％Ｃ ６１．６０，％Ｈ ３．４７，％Ｎ １５．２２。
【0059】
〔（１４）［Ｎ－［４－（２－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（２－クロロフェノキシ）アニリン
融点：２１５℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７３（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １５３．５，１５２．６，１５０．８０，１５０．７４，１５０．７１，１３６．５，１３０．６，１２８．７，１２４．６，１２３．８，１２２．１，１２２．０，１１９．８，１１８．４，１０３．５，９８．７。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ６４．２０，％Ｈ ３．８９，％Ｎ １６．６４ 実験値 ％Ｃ ６４．１１，％Ｈ ３．９６，％Ｎ １６．６３。
【化18】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（２－クロロフェノキシ）アニリン
融点：２１５℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７３（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １５３．５，１５２．６，１５０．８０，１５０．７４，１５０．７１，１３６．５，１３０．６，１２８．７，１２４．６，１２３．８，１２２．１，１２２．０，１１９．８，１１８．４，１０３．５，９８．７。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ６４．２０，％Ｈ ３．８９，％Ｎ １６．６４ 実験値 ％Ｃ ６４．１１，％Ｈ ３．９６，％Ｎ １６．６３。
【0060】
〔（１５）［Ｎ－［４－（２－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（２－メトキシフェノキシ）アニリン
融点：２１４℃～２１５℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．６９（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） １５３．６，１５２．６，１５１．１，１５０．８，１５０．７，１４４．６，１３５．０，１２４．９，１２２．１，１２１．９，１２１．０，１２０．７，１１６．７，１１３．３，１０３．３，９８．７，５５．６。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２ 理論値 ％Ｃ ６８．６６，％Ｈ ４．８５，％Ｎ １６．９６ 実験値 ％Ｃ ６８．００６，％Ｈ ４．８２，％Ｎ １６．９７。
【化19】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（２－メトキシフェノキシ）アニリン
融点：２１４℃～２１５℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．６９（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） １５３．６，１５２．６，１５１．１，１５０．８，１５０．７，１４４．６，１３５．０，１２４．９，１２２．１，１２１．９，１２１．０，１２０．７，１１６．７，１１３．３，１０３．３，９８．７，５５．６。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２ 理論値 ％Ｃ ６８．６６，％Ｈ ４．８５，％Ｎ １６．９６ 実験値 ％Ｃ ６８．００６，％Ｈ ４．８２，％Ｎ １６．９７。
【0061】
〔（１６）［Ｎ－［４－（２．４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（２，４－ジクロロフェノキシ）アニリン
融点：２５２℃～２５３℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７２（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，３Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ） １５３．６，１５２．０，１５０．９，１５０．５，１３６．９，１３０．１，１２８．８，１２７．７，１２４．９，１２２．４，１２２．２，１２０．９，１１８．８，１０３．７，９８．９。Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ５８．２４，％Ｈ ３．２６，％Ｎ １５．０９ 実験値 ％Ｃ ５８．１３，％Ｈ ３．３３，％Ｎ １５．１７。
【化20】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（２，４－ジクロロフェノキシ）アニリン
融点：２５２℃～２５３℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７２（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，３Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ） １５３．６，１５２．０，１５０．９，１５０．５，１３６．９，１３０．１，１２８．８，１２７．７，１２４．９，１２２．４，１２２．２，１２０．９，１１８．８，１０３．７，９８．９。Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ５８．２４，％Ｈ ３．２６，％Ｎ １５．０９ 実験値 ％Ｃ ５８．１３，％Ｈ ３．３３，％Ｎ １５．１７。
【0062】
〔（１７）［Ｎ－［４－（３－メトキシフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（３－メトキシフェノキシ）アニリン
融点：２１０℃～２１１℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７３（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．４８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １６０．６，１５８．９，１５３．５，１５０．８０，１５０．７５，１５０．５，１３６．５，１３０．４，１２２．１，１２１．９，１１９．６，１０９．５，１０８．４，１０３．７，１０３．５，９８．７，５５．２、Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３３３．１３４６ 検出値 ３３３．１３４２。
【化21】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（３－メトキシフェノキシ）アニリン
融点：２１０℃～２１１℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７３（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．４８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １６０．６，１５８．９，１５３．５，１５０．８０，１５０．７５，１５０．５，１３６．５，１３０．４，１２２．１，１２１．９，１１９．６，１０９．５，１０８．４，１０３．７，１０３．５，９８．７，５５．２、Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３３３．１３４６ 検出値 ３３３．１３４２。
【0063】
〔（１８）Ｎ４－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミンおよび４－（４－トリフルオロメチルフェノキシ）アニリン
融点：２０１℃～２０２℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １０．８５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） １６１．３，１５９．４，１５３．９，１５３．５，１４８．５，１３８．２，１２７．４（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１２４．４（ｄ，Ｊ＝２７１．１Ｈｚ），１２２．７（ｄ，Ｊ＝３２Ｈｚ），１２１．２，１２０．４，１１７．９，１１７．１，１０８．５，９８．８，９６．９。Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３８６．１２２３ 検出値 ３８６。１２２０。
【化22】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミンおよび４－（４－トリフルオロメチルフェノキシ）アニリン
融点：２０１℃～２０２℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １０．８５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） １６１．３，１５９．４，１５３．９，１５３．５，１４８．５，１３８．２，１２７．４（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１２４．４（ｄ，Ｊ＝２７１．１Ｈｚ），１２２．７（ｄ，Ｊ＝３２Ｈｚ），１２１．２，１２０．４，１１７．９，１１７．１，１０８．５，９８．８，９６．９。Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３８６．１２２３ 検出値 ３８６。１２２０。
【0064】
〔（１９）Ｎ４－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミンおよび４－（３－トリフルオロメチルフェノキシ）アニリン
融点：１７９℃～１８０℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １０．８４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｔ，Ｊ＝７．７，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ）、１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５９．４，１５８．６，１５３．９，１５３．５，１４８．９，１３８．０，１３１．３，１３０．６（ｄ，Ｊ＝３１．９Ｈｚ），１２３．８（ｄ，Ｊ＝２７２．５Ｈｚ），１２１．３，１２１．１，１２０．０，１１９．０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），１１７．９，１１３．４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），９８．８，９６．９、Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３８６．１２２３ 検出値 ３８６．１２１９。
【化23】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミンおよび４－（３－トリフルオロメチルフェノキシ）アニリン
融点：１７９℃～１８０℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １０．８４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｔ，Ｊ＝７．７，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ）、１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５９．４，１５８．６，１５３．９，１５３．５，１４８．９，１３８．０，１３１．３，１３０．６（ｄ，Ｊ＝３１．９Ｈｚ），１２３．８（ｄ，Ｊ＝２７２．５Ｈｚ），１２１．３，１２１．１，１２０．０，１１９．０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），１１７．９，１１３．４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），９８．８，９６．９、Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３８６．１２２３ 検出値 ３８６．１２１９。
【0065】
〔（２０）Ｎ４－（４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミンおよび４－（４－クロロフェノキシ）アニリン
融点：２３２℃～２３３℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １０．８３（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５９．４，１５６．８，１５４．０，１５３．５，１４９．７，１３７．５，１２９．７，１２６．３，１２１．３，１１９．５，１１９．１，１１７．８，９８．８，９６．９。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３５２．０９６０ 検出値 ３５２．０９５６。
【化24】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミンおよび４－（４－クロロフェノキシ）アニリン
融点：２３２℃～２３３℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １０．８３（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５９．４，１５６．８，１５４．０，１５３．５，１４９．７，１３７．５，１２９．７，１２６．３，１２１．３，１１９．５，１１９．１，１１７．８，９８．８，９６．９。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３５２．０９６０ 検出値 ３５２．０９５６。
【0066】
〔（２１）Ｎ４－（４－（３－クロロフェノキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミンおよび４－（３－クロロフェノキシ）アニリン
融点：１７７℃～１７８℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １０．８４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） １５９．４，１５９．１，１５３．９，１５３．５，１４９．１，１３７．８，１３３．９，１３１．３，１２２．５，１２１．３，１１９．９，１１７．８，１１７．１，１１６．０，９８．８，９６．９。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３５２．０９６０ 検出値 ３５２．０９５５。
【化25】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミンおよび４－（３－クロロフェノキシ）アニリン
融点：１７７℃～１７８℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １０．８４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） １５９．４，１５９．１，１５３．９，１５３．５，１４９．１，１３７．８，１３３．９，１３１．３，１２２．５，１２１．３，１１９．９，１１７．８，１１７．１，１１６．０，９８．８，９６．９。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３５２．０９６０ 検出値 ３５２．０９５５。
【0067】
〔（２２）［Ｎ－［４－（（４－ニトロフェニル）チオ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（（４－ニトロフェニル）チオ）アニリン
融点：２６５℃～２６６℃ １Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １２．４６（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＭＮＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５１．７，１４８．３，１４７．６，１４６．６，１４４．９，１３９．９，１３５．７，１２６．４，１２４．３，１２４．１，１２３．７，１２３．５，１０３．７，１００．７。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５Ｓ２Ｏ 理論値 ％Ｃ ５９．４９，％Ｈ ３．６１，％Ｎ １９．２７ ％Ｓ ８．８２ 実験値 ％Ｃ ５９．２６，％Ｈ ３．７０，％Ｎ １９．３７ ％Ｓ ８．９５。
【化26】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（（４－ニトロフェニル）チオ）アニリン
融点：２６５℃～２６６℃ １Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １２．４６（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＭＮＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５１．７，１４８．３，１４７．６，１４６．６，１４４．９，１３９．９，１３５．７，１２６．４，１２４．３，１２４．１，１２３．７，１２３．５，１０３．７，１００．７。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５Ｓ２Ｏ 理論値 ％Ｃ ５９．４９，％Ｈ ３．６１，％Ｎ １９．２７ ％Ｓ ８．８２ 実験値 ％Ｃ ５９．２６，％Ｈ ３．７０，％Ｎ １９．３７ ％Ｓ ８．９５。
【0068】
〔（２３）［Ｎ－［４－（（４－アミノフェニル）チオ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４，４’－チオジアニリン
融点：２００℃～２０１℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７３（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５３．３，１５０．８，１５０．６，１４９．３，１３８．５，１３５．０，１３１．３，１２８．２，１２２．１，１２０．９，１１７．１，１１４．７，１０３．６，９８．７。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｓ 理論値 ％Ｃ ５９．４９，％Ｈ ３．６１，％Ｎ １９．２７ ％Ｓ ８．８２ 実験値 ％Ｃ ５９．２６，％Ｈ ３．７０，％Ｎ １９．３７ ％Ｓ ８．９５。
【化27】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４，４’－チオジアニリン
融点：２００℃～２０１℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．７３（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５３．３，１５０．８，１５０．６，１４９．３，１３８．５，１３５．０，１３１．３，１２８．２，１２２．１，１２０．９，１１７．１，１１４．７，１０３．６，９８．７。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｓ 理論値 ％Ｃ ５９．４９，％Ｈ ３．６１，％Ｎ １９．２７ ％Ｓ ８．８２ 実験値 ％Ｃ ５９．２６，％Ｈ ３．７０，％Ｎ １９．３７ ％Ｓ ８．９５。
【0069】
〔（２４）［Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－ベンジルオキシアニリン
融点：２３８℃～２３９℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．６６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １５３．８０，１５３．７６，１５０．９，１５０．７，１３７．３，１３３．５，１２８．４，１２７．７４，１２７．６６，１２２．３，１２２．０，１１４．７，１０３．２，９８．７，６９．４。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３１７．１３９７ 検出値 ３１７．１３９５。
【化28】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－ベンジルオキシアニリン
融点：２３８℃～２３９℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．６６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １５３．８０，１５３．７６，１５０．９，１５０．７，１３７．３，１３３．５，１２８．４，１２７．７４，１２７．６６，１２２．３，１２２．０，１１４．７，１０３．２，９８．７，６９．４。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３１７．１３９７ 検出値 ３１７．１３９５。
【0070】
〔（２５）（４－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル］（フェニル）メタノン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび（４－アミノフェニル）フェニルメタノン
融点：２４７℃～２４８℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．９１（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ ２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７－７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １９４．４，１５２．８，１５１．２，１５０．５，１４５．１，１３７．９，１３２．０，１３１．１，１２９．６，１２９．３，１２８．４，１２３．０，１１８．６，１０４．４，９８．７。Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３１５．１２４０ 検出値 ３１５．１２３８。
【化29】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび（４－アミノフェニル）フェニルメタノン
融点：２４７℃～２４８℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．９１（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ ２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７－７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １９４．４，１５２．８，１５１．２，１５０．５，１４５．１，１３７．９，１３２．０，１３１．１，１２９．６，１２９．３，１２８．４，１２３．０，１１８．６，１０４．４，９８．７。Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値 ３１５．１２４０ 検出値 ３１５．１２３８。
【0071】
〔（２６）（４－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル］（４－フルオロフェニル）メタノン〕
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび（４－アミノフェニル）（４’－フルオロフェニル）メタノン
融点：２７５℃～２７６℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．８９（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９３－７．７２（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １９３．１，１６４．３（ｄ，Ｊ＝２５０．３Ｈｚ，１５２．９，１５１．２，１５０．５，１４５．２，１３４．５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１３２．２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１３１．１，１２９．５，１２３．０，１１８．７，１１５．５（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），１０４．４，９８．８。Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ６８．６７，％Ｈ ３．９４，％Ｎ １６．８６ 実験値 ％Ｃ ６８．３２，％Ｈ ３．９０，％Ｎ １６．７２。
【化30】
試薬：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび（４－アミノフェニル）（４’－フルオロフェニル）メタノン
融点：２７５℃～２７６℃。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １１．８９（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９３－７．７２（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １９３．１，１６４．３（ｄ，Ｊ＝２５０．３Ｈｚ，１５２．９，１５１．２，１５０．５，１４５．２，１３４．５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１３２．２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１３１．１，１２９．５，１２３．０，１１８．７，１１５．５（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），１０４．４，９８．８。Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ４Ｏ 理論値 ％Ｃ ６８．６７，％Ｈ ３．９４，％Ｎ １６．８６ 実験値 ％Ｃ ６８．３２，％Ｈ ３．９０，％Ｎ １６．７２。
【0072】
〔実施例２．ＴＴＢＫ１およびＴＴＢＫ２の酵素阻害〕
組換えヒト酵素ＴＴＢＫ１（１－１３２１）またはＴＴＢＫ２（１－４５０）（５ｍＵ～２０ｍＵ）、およびｐＨ７．５の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％ β－メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１０ｍＭ ＤＴＴを含む緩衝液を、最終体積２５．５μｌでペプチドＲＲＫＤＬＨＤＤＥＥＤＥＡＭＳＩＴＡ（配列番号１）に対して試験した。最終反応混合物は、０．３ｍＭの濃度のペプチド、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、および０．００５ｍＭの［３３Ｐ－γ－ＡＴＰ］（５０ｃｐｍ／ｐｍｏｌ～１０００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）を含む。反応混合物を室温で３０分間インキュベートし、５μｌのオルトリン酸を加えた後に反応を停止させた。この混合物をＰ８１ユニフィルタープレートに載せ、５０ｍＭオルトリン酸で洗浄してデータを読み取った（表１参照）。
組換えヒト酵素ＴＴＢＫ１（１－１３２１）またはＴＴＢＫ２（１－４５０）（５ｍＵ～２０ｍＵ）、およびｐＨ７．５の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％ β－メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１０ｍＭ ＤＴＴを含む緩衝液を、最終体積２５．５μｌでペプチドＲＲＫＤＬＨＤＤＥＥＤＥＡＭＳＩＴＡ（配列番号１）に対して試験した。最終反応混合物は、０．３ｍＭの濃度のペプチド、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、および０．００５ｍＭの［３３Ｐ－γ－ＡＴＰ］（５０ｃｐｍ／ｐｍｏｌ～１０００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）を含む。反応混合物を室温で３０分間インキュベートし、５μｌのオルトリン酸を加えた後に反応を停止させた。この混合物をＰ８１ユニフィルタープレートに載せ、５０ｍＭオルトリン酸で洗浄してデータを読み取った（表１参照）。
【0073】
〔実施例３．血液脳関門の透過性〕
血液脳関門（ＢＢＢ）通過の予測は、ＰＡＭＰＡ（Ｐａｒａｌｌｅｌ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ）法を用いて行った（Ｋａｎｓｙ Ｍ， Ｓｅｎｎｅｒ Ｆ， Ｇｕｂｅｒｎａｔｏｒ Ｋ． Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ： ｐａｒａｌｌｅｌ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ｉｎ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｓｓｉｖｅ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９８；４１（７）：１００７－１０１０； Ｄｉ Ｌ， Ｋｅｒｎｓ ＥＨ， Ｆａｎ Ｋ， ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ ＯＪ， Ｃａｒｔｅｒ ＧＴ． Ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ． Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００３；３８（３）：２２３－２３２）。この技術は、ＢＢＢをエミュレートするブタの脳脂質で覆われた膜で隔てられた平行プレートの人工システムで構成されている。この研究を検証するために、ＦＤＡによって認可され、ヒトにおいて透過性が知られている１０種類の市販薬（エノキサシン、ヒドロコルチゾン、デシプラミン、カフェイン、オフロキサシン、ピロキシカム、テストステロン、プロマジン、ベラパミルおよびアテノロール）が使用された（Ｄｉ Ｌ， Ｋｅｒｎｓ ＥＨ， Ｆａｎ Ｋ， ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ ＯＪ， Ｃａｒｔｅｒ ＧＴ．Ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ． Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００３；３８（３）：２２３－２３２）。試験化合物および対照（１ｍｇ～２ｍｇ）を、５ｍｌのアッセイ用緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）とエタノール（ＥｔＯＨ）とが７０：３０の割合である）で溶解した。次に、これらをろ過し、その後、Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（商標） ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ （ＵＶ） ｒｅａｄｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて、波長２２０ｎｍ～４００ｎｍまでスキャンし、その結果、各化合物が吸収する波長が同定された、各化合物のスペクトルが得られた。
血液脳関門（ＢＢＢ）通過の予測は、ＰＡＭＰＡ（Ｐａｒａｌｌｅｌ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ）法を用いて行った（Ｋａｎｓｙ Ｍ， Ｓｅｎｎｅｒ Ｆ， Ｇｕｂｅｒｎａｔｏｒ Ｋ． Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ： ｐａｒａｌｌｅｌ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ｉｎ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｓｓｉｖｅ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９８；４１（７）：１００７－１０１０； Ｄｉ Ｌ， Ｋｅｒｎｓ ＥＨ， Ｆａｎ Ｋ， ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ ＯＪ， Ｃａｒｔｅｒ ＧＴ． Ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ． Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００３；３８（３）：２２３－２３２）。この技術は、ＢＢＢをエミュレートするブタの脳脂質で覆われた膜で隔てられた平行プレートの人工システムで構成されている。この研究を検証するために、ＦＤＡによって認可され、ヒトにおいて透過性が知られている１０種類の市販薬（エノキサシン、ヒドロコルチゾン、デシプラミン、カフェイン、オフロキサシン、ピロキシカム、テストステロン、プロマジン、ベラパミルおよびアテノロール）が使用された（Ｄｉ Ｌ， Ｋｅｒｎｓ ＥＨ， Ｆａｎ Ｋ， ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ ＯＪ， Ｃａｒｔｅｒ ＧＴ．Ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ． Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００３；３８（３）：２２３－２３２）。試験化合物および対照（１ｍｇ～２ｍｇ）を、５ｍｌのアッセイ用緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）とエタノール（ＥｔＯＨ）とが７０：３０の割合である）で溶解した。次に、これらをろ過し、その後、Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（商標） ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ （ＵＶ） ｒｅａｄｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて、波長２２０ｎｍ～４００ｎｍまでスキャンし、その結果、各化合物が吸収する波長が同定された、各化合物のスペクトルが得られた。
【0074】
各化合物の初期濃度が、設定された波長で得られた吸光度（初期吸光度）によって決定されると、各試料１８０μｌが、９６ウェルドナープレート（その底部は、ドデカン（２０ｍｇ／ｍｌ）に溶解したブタ脳脂質５μｌであらかじめ覆われている半透膜である）に添加された。９６ウェルアクセプタープレートは、１８０μｌ／ウェルのアッセイバッファーで満たした。次に、高湿度において室温で２．５時間でドナープレートをアクセプタープレートに重ね合わせて「サンドイッチ」を形成させた。インキュベーション期間後、ドナープレートを取り除き、アクセプタープレートの溶液の吸光度をあらかじめ設定した波長で読み取り、各化合物の有効透過率（Ｅｐ）を、前述の文献に記載されたプロトコルに従って、実験Ｅｐと１０種類の対照薬の文献に記載されたＥｐとの間に確立された相関関係に基づいて計算した（表１）。このようにして、各試験化合物のＢＢＢを通過する確率が、高い（ＣＮＳ＋）、低い（ＣＮＳ－）、または不確実（ＣＮＳ＋／ＣＮＳ－）であることが予測される（表１）。各試料は３～５波長、３連、２回の独立したアッセイで分析された。結果は２回の試験の平均値とその標準偏差値で示した。
【0075】
【表1】
【0076】
〔実施例４．エタクリン酸に対する神経保護作用〕
ヒト神経芽細胞腫細胞（ＳＨ－ＳＹ５Ｙ）を９６ウェルプレートに６０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。細胞がコンフルエントになった時点で、ＤＭＳＯに決められた濃度（５μＭ）で溶解した試験化合物および対照を用いて１時間前に前処理したのち、４０μＭのエタクリン酸（ＥＡ）に暴露した。細胞生存率は、ＥＡ添加から２４時間のインキュベーション後に、ＭＴＴアッセイ（Ｍｏｒｇａｎ ＤＭ．Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ （ＭＴＴ） ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． １９９８；７９：１７９－１８３）を用いて評価した（図１）。
ヒト神経芽細胞腫細胞（ＳＨ－ＳＹ５Ｙ）を９６ウェルプレートに６０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。細胞がコンフルエントになった時点で、ＤＭＳＯに決められた濃度（５μＭ）で溶解した試験化合物および対照を用いて１時間前に前処理したのち、４０μＭのエタクリン酸（ＥＡ）に暴露した。細胞生存率は、ＥＡ添加から２４時間のインキュベーション後に、ＭＴＴアッセイ（Ｍｏｒｇａｎ ＤＭ．Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ （ＭＴＴ） ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． １９９８；７９：１７９－１８３）を用いて評価した（図１）。
【0077】
〔実施例５．ＴＤＰ－４３リン酸化の減少〕
タンパク質発現量での神経保護効果の評価は、ウェスタンブロット法を用いて分析した（図２）。細胞は、６ウェルプレートに２×１０６個／ウェルの密度で播種した。実験は、前節で詳述したプロトコルと同じプロトコルに従って行った。化合物の存在下または非存在下でのインキュベーション期間後、培地を除去し、ＰＢＳ １×で洗浄を行い、細胞を回収し、３０μｌの溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、１％ Ｎｏｎｉｄｅｔ－４０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０μｌ／ｍｌのプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤）を加えた。－８０℃の凍結融解サイクルの後に、溶解液を１５，０００ｒｐｍで２０分間遠心し、タンパク質画分は上清に残る。
タンパク質発現量での神経保護効果の評価は、ウェスタンブロット法を用いて分析した（図２）。細胞は、６ウェルプレートに２×１０６個／ウェルの密度で播種した。実験は、前節で詳述したプロトコルと同じプロトコルに従って行った。化合物の存在下または非存在下でのインキュベーション期間後、培地を除去し、ＰＢＳ １×で洗浄を行い、細胞を回収し、３０μｌの溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、１％ Ｎｏｎｉｄｅｔ－４０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０μｌ／ｍｌのプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤）を加えた。－８０℃の凍結融解サイクルの後に、溶解液を１５，０００ｒｐｍで２０分間遠心し、タンパク質画分は上清に残る。
【0078】
タンパク質の定量は、市販のＰｉｅｒｃｅ（商標）ＢＣＡタンパク質定量キットを用いて行った。分子量に基づくタンパク質の分離は、１０％ポリアクリルアミドゲルにおける電気泳動によって行い、サンプルあたり５０μｇの間でローディングした。ＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデン）膜に４℃で転写した。膜は、ＴＢＳ－Ｔバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ，ｐＨ ７．５，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，０．１％ Ｔｗｅｅｎ－２０）に溶解した５％ウシ血清アルブミンまたはＢＳＡで１時間ブロッキングした。一次抗体（Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈのｐ－Ｓｅｒ４０９／４１０－ＴＤＰ４３（１：８００）、ＴＤＰ－４３（１：１０００）およびＳａｎｔａ ｃｒｕｚ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＧＡＰＤＨ（１：１０００））と４℃で一晩インキュベートした。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）に結合した二次抗体は、ＴＢＳ－Ｔで５分間洗浄を３回行った後、室温で１時間インキュベートした。二次抗体のシグナルは、ＥＣＬ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）化学発光検出システムで増幅した。バンドは、ＣｈｅｍｉＤｏｃ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）キットで定量した。ＧＡＰＤＨタンパク質をローディングコントロールとして用いた。
【0079】
〔実施例６．オカダ酸に対する神経保護作用〕
ヒト神経芽細胞腫細胞（ＳＨ－ＳＹ５Ｙ）を９６ウェルプレートに１５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。細胞がコンフルエントになった時点で、ＤＭＳＯに決められた濃度（１μＭ）で溶解した試験化合物および対照を用いて１時間前に前処理したのち、３０μＭのオカダ酸（ＯＡ）に暴露した。オカダ酸はホスファターゼ阻害剤であり、その細胞毒性はタウタンパク質の過剰リン酸化と関連している（Ｈａｒｒｉｓ Ｋ．Ａ．， Ｏｙｌｅｒ ＧＡ， Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ＧＭ， Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｉ， Ｌｅｈｍａｎ ＲＡ， Ｋｉｎｃａｉｄ ＲＬ， Ｂｉｌｌｉｎｇｓｌｅｙ ＭＬ． Ｏｋａｄａｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｔａｕ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｓｌｉｃｅｓ． Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９３ Ｊａｎ；３３（１）：７７－８７）。化合物による神経保護は、ＯＡ添加から２４時間のインキュベーション後に、ＭＴＴアッセイ（Ｍｏｒｇａｎ ＤＭ．Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ （ＭＴＴ） ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． １９９８；７９：１７９－１８３）を用いて評価した（図３）。
ヒト神経芽細胞腫細胞（ＳＨ－ＳＹ５Ｙ）を９６ウェルプレートに１５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。細胞がコンフルエントになった時点で、ＤＭＳＯに決められた濃度（１μＭ）で溶解した試験化合物および対照を用いて１時間前に前処理したのち、３０μＭのオカダ酸（ＯＡ）に暴露した。オカダ酸はホスファターゼ阻害剤であり、その細胞毒性はタウタンパク質の過剰リン酸化と関連している（Ｈａｒｒｉｓ Ｋ．Ａ．， Ｏｙｌｅｒ ＧＡ， Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ＧＭ， Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｉ， Ｌｅｈｍａｎ ＲＡ， Ｋｉｎｃａｉｄ ＲＬ， Ｂｉｌｌｉｎｇｓｌｅｙ ＭＬ． Ｏｋａｄａｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｔａｕ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｓｌｉｃｅｓ． Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９３ Ｊａｎ；３３（１）：７７－８７）。化合物による神経保護は、ＯＡ添加から２４時間のインキュベーション後に、ＭＴＴアッセイ（Ｍｏｒｇａｎ ＤＭ．Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ （ＭＴＴ） ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． １９９８；７９：１７９－１８３）を用いて評価した（図３）。
【0080】
〔結論〕
ＴＴＢＫ１阻害剤は、血液脳関門を透過し、細胞モデルにおいてタウおよびＴＤＰ－４３のリン酸化を低減させることができるため、タウタンパク質およびＴＤＰ－４３タンパク質の過剰リン酸化を引き起こす中枢神経系疾患の良い治療薬の候補となる可能性がある。そのため、本特許に記載されている阻害剤は、神経変性的な病態の中でも特に、半数の患者がタウに変化を示し、残りの半数の患者がＴＤＰ－４３に変化を示す、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症などの病態の治療および／または予防に用いることができる。
ＴＴＢＫ１阻害剤は、血液脳関門を透過し、細胞モデルにおいてタウおよびＴＤＰ－４３のリン酸化を低減させることができるため、タウタンパク質およびＴＤＰ－４３タンパク質の過剰リン酸化を引き起こす中枢神経系疾患の良い治療薬の候補となる可能性がある。そのため、本特許に記載されている阻害剤は、神経変性的な病態の中でも特に、半数の患者がタウに変化を示し、残りの半数の患者がＴＤＰ－４３に変化を示す、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症などの病態の治療および／または予防に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【0081】
【図1】ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞株において、特許化合物（５μＭ）の存在下または非存在下で、４０μＭのエタクリン酸（ＥＡ）に曝露してから２４時間後の、細胞生存率（ＭＴＴ）。
【図2】ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞株において、特許化合物（５μＭ）の存在下または非存在下で、４０μＭのエタクリン酸（ＥＡ）に曝露してから２４時間後の、ｐ－ＴＤＰ－４３レベルの代表的な免疫ブロットおよび定量。
【図3】ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞株において、特許化合物（１μＭ）の存在下または非存在下で、３０ｎＭのオカダ酸（ＯＡ）に曝露してから２４時間後の、細胞生存率（ＭＴＴ）。
【図1】
【図2】
【図3】
【配列表】
【国際調査報告】