特表 2024-527879 養子免疫療法のための機能が強化されたＣＤ３発現ナチュラルキラー細胞

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-26

(54)【発明の名称】養子免疫療法のための機能が強化されたＣＤ３発現ナチュラルキラー細胞

(51)【国際特許分類】

   C12N 5/10 20060101AFI20240719BHJP

   C12N 5/0783 20100101ALI20240719BHJP

   A61K 35/17 20150101ALI20240719BHJP

   A61K 39/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240719BHJP

   C12N 15/12 20060101ALN20240719BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20240719BHJP

【ＦＩ】

C12N5/10 ZNA

C12N5/0783

A61K35/17

A61K39/00 H

A61K39/395 N

A61P35/00

A61P35/02

A61P37/04

A61P43/00 121

C12N15/12

C12N15/13

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024503984

(86)(22)【出願日】2022-07-22

(85)【翻訳文提出日】2024-03-22

(86)【国際出願番号】 US2022074062

(87)【国際公開番号】W WO2023004425

(87)【国際公開日】2023-01-26

(31)【優先権主張番号】63/225,281

(32)【優先日】2021-07-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/310,526

(32)【優先日】2022-02-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/344,931

(32)【優先日】2022-05-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500039463

【氏名又は名称】ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム

【氏名又は名称原語表記】ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＲＥＧＥＮＴＳ，ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＴＥＸＡＳ ＳＹＳＴＥＭ

【住所又は居所原語表記】２１０ Ｗｅｓｔ ７ｔｈ Ｓｔｒｅｅｔ Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓ ７８７０１ Ｕ．Ｓ．Ａ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】弁理士法人ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】リウ、エンリ

(72)【発明者】

【氏名】レズヴァニ、ケイティ

(72)【発明者】

【氏名】バサール、ラフェット

(72)【発明者】

【氏名】リウ、ビン

(72)【発明者】

【氏名】マリン コスタ、ダビド

【テーマコード（参考）】

4B065

4C085

4C087

【Ｆターム（参考）】

4B065AA94X

4B065AA94Y

4B065AB01

4B065AC12

4B065AC14

4B065AC20

4B065BA01

4B065CA24

4B065CA25

4B065CA44

4C085AA02

4C085AA14

4C085BB01

4C085BB11

4C085CC03

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG01

4C087AA01

4C087AA02

4C087AA03

4C087BB64

4C087BB65

4C087CA04

4C087NA14

4C087ZB02

4C087ZB09

4C087ZB26

4C087ZB27

4C087ZC75

(57)【要約】

本開示の実施形態には、ＮＫ細胞をヒトの手によって改変し、ＮＫ細胞上に天然には発現しないＴ細胞受容体およびＣＤ３共受容体を発現させる方法および組成物が含まれる。このように改変されたＮＫ細胞は、改変されたＮＫ細胞に結合する抗ＣＤ３抗体を含むように調整された二重特異性抗体または多重特異性抗体と効果的に作用し、それによって、抗体も結合する標的細胞のシグナル伝達、活性化、および細胞傷害性を誘発する。よって、ＮＫ細胞は、二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー（ＢｉＫＥ）および二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）と効果的に作用できるように特別に構成されている。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３γ、またはＣＤ３ζの単鎖または任意の組合せの一部またはすべてを発現するように改変されたＮＫ細胞を含む組成物。

【請求項2】

前記ＮＫ細胞が、ＴＣＲα鎖、ＴＣＲβ鎖、ＴＣＲγ鎖、およびＴＣＲδ鎖のうちの１つまたは複数を発現するように改変されている、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記ＮＫ細胞が、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）αβ鎖またはＴＣＲγδ鎖を発現するように改変されている、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項4】

前記ＮＫ細胞が、ＴＣＲα鎖、ＴＣＲβ鎖、ＴＣＲγ鎖、およびＴＣＲδ鎖のうちの１つまたは複数の定常領域のみの一部またはすべてを発現するように改変されている、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記ＮＫ細胞が、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）αβ鎖またはＴＣＲγδ鎖の定常領域のみの一部またはすべてを発現するように改変されている、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

前記ＮＫ細胞が、ＣＤ３ζの一部またはすべて、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、およびＣＤ３γのうちの２つを発現するように改変されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

前記ＮＫ細胞が、ＣＤ３ζ、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、および／またはＣＤ３γの全長を発現するように改変されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

前記ＣＤ３ζ、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、およびＣＤ３γのうちのいずれか１つまたは複数が、１つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインに異種的に連結されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ１６、ＮＫＧ２Ｄ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、２Ｂ４、４－１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ２８およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項８または９に記載の組成物。

【請求項11】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１５と少なくとも約８５％同一のアミノ酸配列を含む、請求項８から１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１５によるアミノ酸配列を含む、請求項８から１１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項８または９に記載の組成物。

【請求項14】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１６と少なくとも約８５％同一のアミノ酸配列を含む、請求項８、９、または１３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項15】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１６によるアミノ酸配列を含む、請求項８、９、１３、または１４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項16】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＤＡＰ１０およびＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項８または９に記載の組成物。

【請求項17】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１７と少なくとも約８５％同一のアミノ酸配列を含む、請求項８、９、または１６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項18】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１７によるアミノ酸配列を含む、請求項８、９、１６、または１７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項19】

１つまたは複数の二重特異性抗体または多重特異性抗体をさらに含み、該二重特異性抗体または多重特異性抗体が抗ＣＤ３抗体を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項20】

前記ＮＫ細胞が抗体を発現する、請求項１９に記載の組成物。

【請求項21】

前記ＮＫ細胞が抗体と複合体を形成する、請求項１９または２０に記載の組成物。

【請求項22】

前記抗体が、ブリナツモマブである、請求項２０または２１に記載の組成物。

【請求項23】

ＴＣＲががん抗原またはウイルス抗原を対象とする、請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項24】

前記ＮＫ細胞が、臍帯血（ＣＢ）、末梢血（ＰＢ）、骨髄、幹細胞、またはこれらの混合物に由来する、先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項25】

前記ＮＫ細胞が事前活性化される、先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項26】

前記ＮＫ細胞が１種または複数種のサイトカインで事前活性化される、請求項２５に記載の組成物。

【請求項27】

前記サイトカインが、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、またはこれらの組合せである、請求項２６に記載の組成物。

【請求項28】

前記ＮＫ細胞が拡大される、先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項29】

前記ＮＫ細胞がＩＬ－２の存在下で拡大される、請求項２８に記載の組成物。

【請求項30】

前記ＮＫ細胞が１種または複数種の異種タンパク質を発現するように改変されている、先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項31】

前記異種タンパク質が、操作された抗原受容体、サイトカイン、ホーミング受容体、またはケモカイン受容体である、請求項３０に記載の組成物。

【請求項32】

前記操作された抗原受容体が、キメラ抗原受容体および／または操作されたＴ細胞受容体である、請求項３１に記載の組成物。

【請求項33】

前記操作された抗原受容体が操作されたＴ細胞受容体であり、該操作されたＴ細胞受容体がＮＹ－ＥＳＯ抗原を標的とする、請求項３２に記載の組成物。

【請求項34】

前記Ｔ細胞受容体が、配列番号２５と少なくとも８５％同一の配列および配列番号２６と少なくとも８５％同一の配列を含む、請求項３３に記載の組成物。

【請求項35】

前記操作された抗原受容体が操作されたＴ細胞受容体であり、該操作されたＴ細胞受容体がＰＲＡＭＥ抗原を標的とする、請求項３３に記載の組成物。

【請求項36】

標的ＰＲＡＭＥ抗原エピトープがＳＬＬＱＨＬＩＧＬ（配列番号１３１）および／またはＱＬＬＡＬＬＰＳＬ（配列番号１３２）である、請求項３５に記載の組成物。

【請求項37】

前記Ｔ細胞受容体が、配列番号１３５と少なくとも８５％同一の配列および配列番号１３６と少なくとも８５％同一の配列を含む、請求項３５または３６に記載の組成物。

【請求項38】

前記Ｔ細胞受容体が、配列番号１３９と少なくとも８５％同一の配列および配列番号１４０と少なくとも８５％同一の配列を含む、請求項３５または３６に記載の組成物。

【請求項39】

前記Ｔ細胞受容体が、配列番号１４３と少なくとも８５％同一の配列および配列番号１４４と少なくとも８５％同一の配列を含む、請求項３５または３６に記載の組成物。

【請求項40】

前記異種タンパク質がサイトカインである、請求項３０から３９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項41】

前記サイトカインが、ＩＬ－１５、ＩＬ－１２、ＩＬ－２、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＩＬ－７、ＧＭＣＳＦ、またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２６から４０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項42】

前記サイトカインが膜結合性である、請求項４１に記載の組成物。

【請求項43】

前記サイトカインがＩＬ－１５である、請求項４１または４２に記載の組成物。

【請求項44】

膜結合性サイトカインが、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ２７、Ｂ７Ｈ３、ＩｇＧ１、ＩｇＧ４、ＣＤ４、ＤＡＰ１０、またはＤＡＰ１２からの膜貫通ドメインを含む、請求項４２または４３に記載の組成物。

【請求項45】

前記ＮＫ細胞がキメラ抗原受容体およびサイトカインを発現する、請求項２６から４４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項46】

二重特異性抗体が、がん抗原を標的とする抗体を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項47】

前記がん抗原がＣＤ１９抗原である、請求項４６に記載の組成物。

【請求項48】

前記二重特異抗体が、ブリナツモマブである、請求項４６または４７に記載の組成物。

【請求項49】

複合体を含む組成物であって、
（１）ＣＤ３受容体複合体の一部またはすべてを発現するように改変され、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）αβ鎖またはＴＣＲγδ鎖を任意選択で発現するように改変されたＮＫ細胞、および
（２）該ＮＫ細胞上のＣＤ３に結合する抗ＣＤ３抗体を含む二重特異性抗体または多重特異性抗体
を含む組成物。

【請求項50】

前記ＮＫ細胞が、配列番号２５および配列番号２６と少なくとも８５％同一であるＴＣＲαβ鎖を発現するように改変され、該ＴＣＲαβ鎖がＮＹ－ＥＳＯ抗原を標的とし、前記二重特異性抗体がブリナツモマブである、請求項４９に記載の組成物。

【請求項51】

前記ＮＫ細胞が、ＣＤ３ζ、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、および／またはＣＤ３γの全長を発現するように改変されている、請求項４９または５０に記載の組成物。

【請求項52】

ＣＤ３ζ、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、およびＣＤ３γのうちのいずれか１つまたは複数が、１つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインに異種的に連結されている、請求項４９から５１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項53】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ１６、ＮＫＧ２Ｄ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、２Ｂ４、４－１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ２８、ＤＮＡＭおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５２に記載の組成物。

【請求項54】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項５２または５３に記載の組成物。

【請求項55】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１５と少なくとも約８５％同一のアミノ酸配列を含む、請求項５２から５４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項56】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１５によるアミノ酸配列を含む、請求項５２から５５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項57】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項５２または５３に記載の組成物。

【請求項58】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１６と少なくとも約８５％同一のアミノ酸配列を含む、請求項５２、５３、または５７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項59】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１６によるアミノ酸配列を含む、請求項５２、５３、５７、または５８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項60】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＤＡＰ１０およびＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項５２または５３に記載の組成物。

【請求項61】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１７と少なくとも約８５％同一のアミノ酸配列を含む、請求項５２、５３、または６０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項62】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１７によるアミノ酸配列を含む、請求項５２、５３、６０、または６１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項63】

前記複合体が、薬学的に許容される賦形剤に包まれている、請求項４９から６２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項64】

前記複合体が、送達デバイスに収容されている、請求項４９から６３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項65】

個体におけるがんを処置する方法であって、請求項１から６４に記載の組成物のいずれか１つの治療有効量を該個体に投与するステップを含む方法。

【請求項66】

前記ＮＫ細胞および抗体が、前記個体に同時に投与される、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

前記ＮＫ細胞および抗体が、同じ製剤中で投与される、請求項６５または６６に記載の方法。

【請求項68】

前記ＮＫ細胞および抗体が、前記個体への投与前に予め複合体化されている、請求項６５から６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

前記ＮＫ細胞および抗体が、異なる時点で前記個体に投与される、請求項６５に記載の方法。

【請求項70】

前記ＮＫ細胞および抗体が、注入により投与される、請求項６５から６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記ＮＫ細胞が、前記個体に関して自家である、請求項６５から７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記ＮＫ細胞が、前記個体に関して同種である、請求項６５から７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

二重特異性または多重特異性の抗ＣＤ３抗体による個体の処置のために、がん抗原に対するＮＫ細胞の特異性をリダイレクトする方法であって、該抗体と、ＣＤ３受容体複合体の一部またはすべてを任意選択で発現し、ＴＣＲαβ鎖またはＴＣＲγδ鎖の一部またはすべてを任意選択で発現するＮＫ細胞とを該個体に投与するステップを含む方法。

【請求項74】

前記ＣＤ３受容体複合体の一部またはすべてを発現するようにＮＫ細胞を改変するステップをさらに含む、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記ＮＫ細胞が、ＣＤ３ζ、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、および／またはＣＤ３γの全長を発現するように改変される、請求項７３または７４に記載の方法。

【請求項76】

ＣＤ３ζ、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、およびＣＤ３γのうちのいずれか１つまたは複数が、１つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインに異種的に連結されている、請求項７３から７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ１６、ＮＫＧ２Ｄ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、２Ｂ４、４－１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ２８、ＤＮＡＭおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項７６または７７に記載の方法。

【請求項79】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１５と少なくとも約８５％同一のアミノ酸配列を含む、請求項７６から７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１５によるアミノ酸配列を含む、請求項７６から７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項７６または７７に記載の方法。

【請求項82】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１６と少なくとも約８５％同一のアミノ酸配列を含む、請求項７６、７７、または８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１６によるアミノ酸配列を含む、請求項７６、７７、８１、または８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＤＡＰ１０およびＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項７６または７７に記載の方法。

【請求項85】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１７と少なくとも約８５％同一のアミノ酸配列を含む、請求項７６、７７、または８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１１７によるアミノ酸配列を含む、請求項７６、７７、８４、または８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

前記ＴＣＲαβ鎖または前記ＴＣＲγδ鎖の一部またはすべてを発現するようにＮＫ細胞を改変するステップをさらに含む、請求項７３から８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

前記ＴＣＲαβ鎖または前記ＴＣＲγδ鎖がＮＹ－ＥＳＯ抗原に対して標的化される、請求項７３から８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

前記ＴＣＲ鎖がＴＣＲαβ鎖であり、配列番号２５および配列番号２６と少なくとも８５％同一である、請求項７３から８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記ＴＣＲαβ鎖または前記ＴＣＲγδ鎖がＰＲＡＭＥ抗原に対して標的化される、請求項７３から８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

標的ＰＲＡＭＥ抗原エピトープがＳＬＬＱＨＬＩＧＬ（配列番号１３１）および／またはＱＬＬＡＬＬＰＳＬ（配列番号１３２）である、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

前記ＴＣＲ鎖が、配列番号１３５と少なくとも８５％同一の配列および配列番号１３６と少なくとも８５％同一の配列を含む、請求項９０または９１に記載の方法。

【請求項93】

前記ＴＣＲ鎖が、配列番号１３９と少なくとも８５％同一の配列および配列番号１４０と少なくとも８５％同一の配列を含む、請求項９０または９１に記載の方法。

【請求項94】

前記ＴＣＲ鎖が、配列番号１４３と少なくとも８５％同一の配列および配列番号１４４と少なくとも８５％同一の配列を含む、請求項９０または９１に記載の方法。

【請求項95】

前記ＮＫ細胞を改変して、１つまたは複数の追加の異種タンパク質を発現させるステップをさらに含む、請求項７３から９４のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年７月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／２２５，２８１号に対する優先権を主張し、２０２２年２月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／３１０，５２６号に対する優先権も主張し、２０２２年５月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／３４４，９３１号に対する優先権も主張するものであり、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

Ｉ．技術分野
本開示は、少なくとも免疫学、細胞生物学、分子生物学、および少なくともがん医学を含む医学の分野に関する。

【背景技術】

【0003】

ＩＩ．背景
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、潜在的な抗腫瘍エフェクターとして研究されてきたが、主に抗原特異性の欠如に関連するいくつかの障壁が、それらの治療的利用を制限する。これを克服するための一つのアプローチは、ＮＫ細胞に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）または操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を形質導入して、所望の抗原を標的とすることである。Ｔ細胞では、Ｔ細胞表面のＣＤ３に結合し、がん細胞表面の抗原にも結合する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）などの二重特異性抗体や多重特異性抗体を利用することができる。ＣＤ３は４つの異なる鎖から構成されており、哺乳類では、複合体はＣＤ３γ鎖、ＣＤ３δ鎖、および２つのＣＤ３ε鎖を含有する。これらの鎖は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）およびζ鎖（ゼータ鎖）と会合し、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じる。しかし、ＮＫ細胞は、ＣＤ３受容体複合体またはＴＣＲを天然には発現しない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本開示は、ＮＫ細胞を利用する免疫療法を含む免疫療法を改良するという、当技術分野における長年のニーズを満たすものである。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本開示の実施形態は、養子細胞療法を使用するがんを有する個体の処置のための方法および組成物を含む。具体的な実施形態では、個体には、標的細胞のシグナル伝達、活性化、および殺滅を開始するために、改変されたＮＫ細胞と、ＮＫ細胞に結合することができる抗体との両方を含む二分割療法の治療有効量が提供される。本開示は、ＮＫ細胞には天然には発現せず、協働して作用する複数のタンパク質（ＮＫ細胞において天然には存在しないＮＫ細胞の表面の異種タンパク質を含む）を発現するように改変されたＮＫ細胞に関する。

【0006】

具体的な実施形態では、ＮＫ細胞は、それぞれ、Ｔ細胞の表面に通常存在する、ＣＤ３共受容体複合体および任意選択でＴＣＲ受容体複合体からの１つまたは複数のタンパク質を発現するように操作される。このような操作により、抗ＣＤ３抗体（例えば、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ）を含む様々な二重特異性抗体または多重特異性抗体と併せて利用されるＮＫ細胞の汎用性の向上がもたらされる。特定の実施形態では、改変されたＮＫ細胞は、それぞれがＣＤ３を標的とする１つの抗体と、がん抗原などの所望の抗原に結合する１つの抗体とを有する１つまたは複数の二重特異性抗体または多特異性抗体と併せて、それを必要とする個体に投与される。結果として、特定の場合には、ＣＤ３を発現するＮＫ細胞は、二重特異性抗体または多重特異性抗体の抗ＣＤ３抗体部分に結合することができ、がん抗原に結合する抗体はがん細胞表面のがん抗原に結合する。ＮＫ細胞と抗体の間のこのような協調的結合により、標的がん抗原に対する細胞傷害性の活性化がもたらされる。

【0007】

特定の実施形態では、本開示は、ＴＣＲを有するかまたは有さない完全または部分的なＣＤ３複合体を発現する改変されたＮＫ細胞に関し、一部の場合には、個々のＣＤ３鎖は、ＮＫ関連シグナル伝達ドメインに異種的に連結されており、これらすべてが、改変されたＮＫ細胞が様々な二重特異性抗体と共に利用されるのを可能にする。

【0008】

本開示の実施形態には、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３γ、またはＣＤ３ζの単鎖または任意の組合せの一部またはすべてを発現するように改変されたＮＫ細胞を含む組成物が含まれる。一部の場合には、ＮＫ細胞は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）αβ鎖またはＴＣＲγδ鎖を発現するように改変されている。ＮＫ細胞は、ＣＤ３ζの一部またはすべて、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、およびＣＤ３γのうちの２つを発現するように改変されていてもよい。一部の場合には、ＮＫ細胞は、ＣＤ３ζ、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、および／またはＣＤ３γの全長を発現するように改変されている。特定の場合には、ＣＤ３ζ、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、およびＣＤ３γのいずれか１つまたは複数は、１つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインに異種的に連結されている。細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ１６、ＮＫＧ２Ｄ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、２Ｂ４、４－１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ２８およびこれらの組合せからなる群から選択されてもよい。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζに融合される。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインはＤＡＰ１０に由来する。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインはＣＤ２８に由来する。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＤＡＰ１０由来の配列およびＣＤ２８由来の配列を含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、以下に限定されないが、２Ｂ４、ＤＮＡ、４－１ＢＢ、ＤＡＰ１２、ＮＫＧ２ＤなどのようなＮＫ細胞機能に関連する他の共刺激性シグナルも含み得る。具体的な実施形態では、組成物は、１つまたは複数の二重特異性抗体または多重特異性抗体をさらに含み、二重特異性抗体または多重特異性抗体は、抗ＣＤ３抗体を含む。ＮＫ細胞は、抗体を発現していてもよく、および／または抗体と複合体化していてもよい。一部の実施形態では、ＴＣＲはがん抗原またはウイルス抗原を対象とする。具体的な実施形態では、ＮＫ細胞は、臍帯血（ＣＢ）、末梢血（ＰＢ）、骨髄、幹細胞、またはこれらの混合物に由来する。一部の実施形態では、ＴＣＲは、ＮＹ－ＥＳＯ抗原を対象とする。一部の実施形態では、ＴＣＲは、ＰＲＡＭＥ抗原を対象とする。ＮＫ細胞は、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、またはこれらの組合せを含む１つまたは複数のサイトカインなどで、事前活性化されていてもよい。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、ＩＬ－２の存在下などで、拡大される。具体的な実施形態では、ＮＫ細胞は、１つもしくは複数の異種タンパク質、例えば、１つもしくは複数の操作された抗原受容体、１つもしくは複数のサイトカイン、１つもしくは複数のホーミング受容体、ならびに／または１つもしくは複数のケモカイン受容体を発現するように改変されている。特定の場合には、操作された抗原受容体は、キメラ抗原受容体および／または操作されたＴ細胞受容体である。一部の場合には、異種タンパク質はサイトカインであり、例えばＩＬ－１５、ＩＬ－１２、ＩＬ－２、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＧＭＣＳＦ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるものである。サイトカインは膜結合性であってもよく、膜結合性サイトカインは、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ２７、Ｂ７Ｈ３、ＩｇＧ１、ＩｇＧ４、ＣＤ４、ＤＡＰ１０、またはＤＡＰ１２からの膜貫通ドメインを含んでいてもよい。特定の場合には、ＮＫ細胞は、キメラ抗原受容体およびサイトカインを発現する。一部の場合には、二重特異性抗体は、がん抗原を標的とする抗体を含む。

【0009】

本開示の実施形態には、以下を含む複合体を含む組成物が含まれる：（１）ＣＤ３受容体複合体の一部またはすべてを発現するように改変され、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）αβ鎖またはＴＣＲγδ鎖を発現するように任意選択で改変されたＮＫ細胞；および（２）ＮＫ細胞上のＣＤ３に結合する抗ＣＤ３抗体を含む、二重特異性抗体または多重特異性抗体。具体的な実施形態では、複合体は薬学的に許容される賦形剤に包まれている。複合体は送達デバイスに収容されていてもよい。

【0010】

特定の実施形態では、個体におけるがんを処置する方法であって、本明細書に包含される組成物のいずれか１つの治療有効量を個体に投与するステップを含む方法が存在する。一部の実施形態では、ＮＫ細胞および抗体は、個体に同時に投与される。ＮＫ細胞および抗体は、同じ製剤中で投与されてもまたは投与されなくてもよい。ＮＫ細胞および抗体は、個体に投与する前に予め複合体化されていてもよい。具体的な実施形態では、ＮＫ細胞および抗体は、異なる時点で個体に投与される。ＮＫ細胞および抗体は、注入により投与されてもよい。具体的な実施形態では、ＮＫ細胞は、個体に関して自家または同種である。

【0011】

本開示の実施形態には、二重特異性または多重特異性の抗ＣＤ３抗体による個体の処置のために、がん抗原に対するＮＫ細胞の特異性をリダイレクトする方法であって、抗体と、ＣＤ３受容体複合体の一部またはすべてを発現し、ＴＣＲαβ鎖またはＴＣＲγδ鎖の一部またはすべてを任意選択で発現するＮＫ細胞とを個体に投与するステップを含む方法が含まれる。具体的な実施形態では、本方法は、ＣＤ３受容体複合体の一部またはすべてを発現するようにＮＫ細胞を改変するステップをさらに含む。具体的な実施形態では、本方法は、ＴＣＲαβ鎖またはＴＣＲγδ鎖を発現するようにＮＫ細胞を改変するステップをさらに含む。一部の場合には、本方法は、１つまたは複数の異種タンパク質を発現するようにＮＫ細胞を改変するステップをさらに含む。

【0012】

本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体例は、本発明の具体的な実施形態を示すものであるが、本発明の趣旨および範囲内での様々な変更および修正は、この詳細な説明から当業者には明らかとなるので、例示のためにのみ与えられていることを理解されたい。

【0013】

以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の特定の態様をさらに実証するために含まれる。本発明は、本明細書に提示される具体的な実施形態の詳細な説明と組み合わせて、これらの図面のうちの１つまたは複数を参照することにより、よりよく理解され得る。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1A】サイトカイン、二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー、および操作された抗原受容体（ＣＡＲおよび／またはＴＣＲ）などの種々の異種タンパク質との使用を含む、ＣＤ３を発現するように操作されたＮＫ細胞の様々な実施形態を示す。

【図1B】最適ながん免疫療法のためにＣＤ３およびＴＣＲに適合したＮＫ細胞を示す。

【図1C】単一のキメラＣＤ３構築物の例を示す。

【0015】

【図2A】ＮＫ細胞の形質導入またはトランスフェクションのためのＣＤ３受容体複合体構成成分の発現構築物の一例を示す。

【図2B】代表的な発現構築物のプラスミドマップの一例を示す。

【0016】

【図3】ＮＫ－ＴＣＲ操作のための様々なＴＣＲ／ＣＤ３発現構築物設計の表を提供する。

【0017】

【図4】ＣＭＶ指向性ＴＣＲ複合体の一例を形質導入後４日目の操作されたＮＫ細胞上でのＣＤ３発現を示す。

【0018】

【図5】ＣＭＶ指向性ＴＣＲ複合体形質導入後４日目の操作されたＮＫ細胞上でのＴＣＲ発現を実証する。

【0019】

【図6】ＣＭＶ指向性ＴＣＲ複合体の細胞内への形質導入後６日目の操作されたＮＫ細胞上でのＴＣＲ／ＣＤ３発現を示す。

【0020】

【図7】ＮＫ細胞上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体を介した、ＮＫ細胞上のＣＤ３－ＣＤ１９ ＢｉＴＥの一例の異なる濃度での結合を実証する。

【0021】

【図8】プレート結合ＣＤ３抗体による刺激後のＴＮＦαおよびＣＤ１０７ａのＮＫ－ＴＣＲサイトカイン産生を示す。

【0022】

【図9】ＣＤ３を架橋させた後のＮＫ ＴＣＲ／ＣＤ３細胞におけるＣＤ３ｚのリン酸化を実証する。

【0023】

【図10A】図１０Ａ－図１０Ｂは、ＣＤ３－ＣＤ１９ ＢｉＴＥをＴＣＲ／ＣＤ３発現ＮＫ細胞と前培養することで、Ｒａｊｉ細胞に対する殺滅活性が増加したことを示す。図１０Ａは１：１のエフェクター：標的比を表す。

【図10B】図１０Ｂは１：５のエフェクター：標的比を表す。

【0024】

【図11】ＣＤ３、ＩＬ－１５、およびＴＣＲ複合体を発現するＮＫ細胞を作製するための複数のレトロウイルス形質導入の概略を提供する。

【0025】

【図12】ｕＴＮＫ１５で形質導入したＮＫ細胞上のＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲの発現を示す。ＷＴは、ＩＬ－１５を有する野生型ＣＤ３分子を指し；Ａは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＣＤ２８を指し；Ｂは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＤＡＰ１０を指し；Ｃは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＣＤ２８－Ｄａｐ１０を指す。

【0026】

【図13】ＮＫ細胞上で発現した細胞当たりのＴＣＲ分子の数を示す。ＷＴは、ＩＬ－１５を有する野生型ＣＤ３分子を指し；Ａは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＣＤ２８を指し；Ｂは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＤＡＰ１０を指し；Ｃは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＣＤ２８－Ｄａｐ１０を指す。ＮＫ細胞上のＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲの分子数を決定するために、Ｐｈｙｃｏｅｒｙｔｈｒｉｎ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用した。

【0027】

【図14】Ｔ細胞上のＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲの発現を示す。

【0028】

【図15】ＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲを形質導入したＮＫ細胞が、ＮＹ－ＥＳＯペプチドをパルスした標的細胞を用量依存的に殺滅させることを示す。ＷＴは、ＩＬ－１５を有する野生型ＣＤ３分子を指し；Ａは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＣＤ２８を指し；Ｂは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＤＡＰ１０を指し；Ｃは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＣＤ２８－Ｄａｐ１０を指す。

【0029】

【図16】ヒト腫瘍細胞株における内因性ＮＹ－ＥＳＯ発現を実証する。

【0030】

【図17】ＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲを形質導入したＴ細胞が、ＮＹ－ＥＳＯを発現する腫瘍標的を殺滅させることを示している。

【0031】

【図18】ＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲを形質導入したＮＫ細胞が、Ｅ：Ｔ比が低くてもＮＹ－ＥＳＯ発現腫瘍標的を殺滅させるという結果を示している。ＷＴは、ＩＬ－１５を有する野生型ＣＤ３分子を指し；Ａは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＣＤ２８を指し；Ｂは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＤＡＰ１０を指し；Ｃは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＣＤ２８－Ｄａｐ１０を指す。

【0032】

【図19A-19B】図１９Ａおよび図１９Ｂは、ＮＹ－ＥＳＯを形質導入したＮＫ細胞がＮＴ ＮＫ細胞と同様の表現型（１９Ａ）および発現パターン（１９Ｂ）を有することを示す。ＷＴは、ＩＬ－１５を有する野生型ＣＤ３分子を指し；Ａは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＣＤ２８を指し；Ｂは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＤＡＰ１０を指し；Ｃは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＣＤ２８－Ｄａｐ１０を指す。

【0033】

【図20】拡大したｕＴＮＫ１５産物の細胞組成を表す表を提供する。ＷＴは、ＩＬ－１５を有する野生型ＣＤ３分子を指し；Ａは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＣＤ２８を指し；Ｂは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＤＡＰ１０を指し；Ｃは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＣＤ２８－Ｄａｐ１０を指す。

【0034】

【図21】図２１Ａは、ＮＫ細胞がＣＤ３およびＴＣＲ定常アルファ－ベータ（ＴＣＲＣａｂ）（ＴＣＲ６構築物と呼ばれる）で形質導入されるのに成功し得ること、および操作されたＮＫ細胞がブリナツムマブに結合し（図２１Ｂ）、ＣＤ１９＋リンパ腫標的を選択的に殺滅させ得る（図２１Ｃ）ことを示す。

【0035】

【図22A】図２２Ａ－図２２Ｃは、ＮＹ－ＥＳＯ標的ＴＣＲを含むエフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞、またはＴ細胞）のｉｎ ｖｉｖｏ活性を示す。図２２Ａは、実施された実験手順の概要を示す概略図である。

【図22B】図２２Ｂは、ＦｉｒｅＦｌｙｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（ＦＦｌｕｃ）を形質導入したＵ２６６Ｂ．１細胞を移植し、対照、ＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲ ＮＫ細胞、またはＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲ Ｔ細胞（それぞれＷＴ、＃Ａ、または＃Ｂ ＵＴ－ＮＫ１５－ＮＹ ＥＳＯ ＴＣＲ構築物を含むＮＫ細胞；ＷＴは、ＩＬ－１５を有する野生型ＣＤ３分子を指し；＃Ａは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＣＤ２８を指し；＃Ｂは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＤＡＰ１０を指す）で処理したマウスのバイオルミネッセンスイメージングを経時的に（１日目、７日目、１４日目、および２１日目）示す。

【図22C】図２２Ｃは、図２２Ｂに表示されたバイオルミネッセンス平均輝度のグラフ定量化である。これらの結果は、本明細書に記載のＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲ構築物を含むエフェクター細胞が、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍成長を強固に阻害することを示した。

【0036】

【図23A】図２３Ａ－図２３Ｂは、ＮＹ－ＥＳＯ標的ＴＣＲおよびＵＴ－ＮＫ１５構築物を含むエフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞またはＴ細胞）のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を示す。図２３Ａは、ＮＹ－ＥＳＯ１特異的ＴＣＲを発現するＮＫ細胞およびＴ細胞の細胞傷害性の活性を試験するために使用された、ＧＦＰを発現するように安定的に形質導入された骨肉腫腫瘍細胞株Ｓａｏｓ－２によって形成されたスフェロイドの画像である。

【図23B】図２３Ｂは、共培養３日後の代表的な画像で、細胞傷害性のパーセンテージ（Ｙ軸）を示すグラフである。ＮＫ細胞に、ＮＹ－ＥＳＯ－ＴＣＲ、およびＣＤ３ζシグナル伝達鎖に融合した異なる共刺激分子またはＩＬ－１５を含まないＴＣＲ複合体を同時発現するＵＴ－ＮＫ１５シグナル伝達複合体を同時形質導入した。Ｔ細胞にはＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲのみを形質導入した。グラフ中の略号：２８＝ＣＤ２８共刺激ドメインに融合したＣＤ３ζ；１０＝Ｄａｐ１０共刺激ドメインに融合したＣＤ３ζ；８＝ＮＹ ＥＳＯ ＴＣＲ構築物の一部としてのＣＤ８アルファ／ベータ共受容体；ｗｏ ＩＬ－１５＝構築物は、共刺激またはＩＬ－１５を含まないＣＤ３ゼータ、イプシロン、ガンマおよびデルタＴＣＲ複合体のみを含有する。

【0037】

【図24A】図２４Ａ－図２４Ｄは、ＮＹ－ＥＳＯ標的ＴＣＲおよびＵＴ－ＮＫ１５構築物を含むエフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞またはＴ細胞）のｉｎ ｖｉｖｏ活性を示す。図２４Ａは、異なるＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲを形質導入したＮＫ細胞およびＴ細胞の活性を試験するためのｉｎ ｖｉｖｏ研究の計画を示す。

【図24B】図２４Ｂは、図２４Ａに従って概説され実施された試験のＢＬＩイメージングの結果を示し、マウスにＵ２６６腫瘍細胞を注射し、３日後にＮＹ－ＥＳＯ特異的ＴＣＲを形質導入されたＴ細胞、またはＣＤ２８に融合したＣＤ３ζを有するＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲおよびＵＴ－ＮＫ１５を同時形質導入されたＮＫ細胞（ＮＹ－ＥＳＯ ＮＫ ＵＴ－ＮＫ１５ ＣＤ２８またはＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲ ＵＴＮＫ－１５ ＣＤ２８ ＮＫ細胞として標識）を受容させた。腫瘍単独群を対照として使用した。

【図24C】図２４Ｃは、図２４Ａに従って試験し、図２４Ｂで撮像した動物の目的の領域の平均輝度強度を示す。

【図24D】図２４Ｄは、前述の動物のコホート生存曲線を示すグラフである。

【0038】

【図25】構築物中に含まれるＩＬ－１５導入遺伝子を有するかまたは有さないＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲおよびＣＤ３複合体を発現するように操作されたエフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞）のｉｎ ｖｉｖｏ活性を示す。ＮＳＧマウスに放射線照射し（３００ｃＧｙ）、翌日、５００，０００個のＵ２６６細胞（ＨＬＡ－Ａ２陽性、ＮＹ－ＥＳＯ発現骨髄腫細胞株）を尾静脈を介して注射した。３日後に、マウスは５００万個のＴＣＲ形質導入Ｔ細胞またはＮＫ細胞を受容した。ＢＬＩイメージングによりマウスの腫瘍制御をモニターした。ＮＫ細胞に、ＣＤ８アルファ／ベータ共受容体を発現するかまたは発現しないＮＹ－ＥＳＯ特異的ＴＣＲを形質導入し、ＩＬ－１５導入遺伝子を含まないＣＤ３複合体、またはＣＤ２８に融合したＣＤ３ζを発現するＵＴ－ＮＫ１５共刺激分子（ＵＴ－ＮＫ１５ ＣＤ２８）もしくはＤＡＰ１０に融合したＣＤ３ζを発現するＵＴ－ＮＫ１５共刺激分子（ＵＴ－ＮＫ１５ ＤＡＰ１０）を同時形質導入した。

【0039】

【図26A】図２６Ａ－図２６Ｃは、エフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞またはＴ細胞）におけるＰｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎ Ｍｅｌａｎｏｍａ（ＰＲＡＭＥ）ＴＣＲのｉｎ ｖｉｔｒｏ発現および前記細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を示す。図２６Ａは、ＮＫ細胞（それぞれＴＣＲクローン４６、５４、またはＤＳＫ３）におけるＵＴ－ＮＫ１５（ｘ軸、ＣＤ３）とＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ（ｙ軸、ＴＣＲ）の両方の発現、またはそれを形質導入したＴ細胞（ＴＣＲクローン４６または５４）におけるＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲの発現を示す。

【図26B】図２６Ｂは、Ｕ２６６骨髄腫細胞株に対するＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲを発現するＮＫ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を示す。Ｉｎｃｕｃｙｔｅの生細胞イメージングを使用して、Ｕ２６６骨髄腫細胞に対する、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲを形質導入したＴ細胞ならびにＵＴ－ＮＫ１５およびＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲを形質導入したＮＫ細胞の細胞傷害性を測定した。ＧＦＰを発現するＵ２６６細胞を、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲを発現するＴ細胞またはＮＫ細胞と、１：１のエフェクター：ターゲット比で共培養した。ＧＦＰ発現の低減は細胞死を示した。２６時間後に、腫瘍再負荷アッセイのために、各ウェルに５０，０００個の腫瘍細胞（「再負荷」と記載）を２回加えた。白抜きの記号はＴ細胞、黒塗りの記号はＮＫ細胞を表す。ＮＴ＝形質導入なし。

【図26C】図２６Ｃは、ＵＡ３７５黒色腫細胞株に対するＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲを発現するＮＫ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を示す。Ｉｎｃｕｃｙｔｅの生細胞イメージングを使用して、ＵＡ３７５黒色腫細胞に対する、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲを形質導入したＴ細胞、ならびにＵＴ－ＮＫ１５およびＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ（ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲクローン４６（ＴＣＲ－４６）、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲクローン５４（ＴＣＲ－５４）、またはＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲクローンＤＳＫ３（ＤＳＫ））を形質導入したＮＫ細胞の細胞傷害性を測定した。ＧＦＰを発現するＵＡ３７５細胞を、ＰＲＡＭＥを発現するＴ細胞またはＮＫ細胞と、１：１のエフェクター：ターゲット比で共培養した。ＧＦＰ発現の低減は細胞死を示した。２６時間後に、腫瘍再負荷アッセイのために、各ウェルに５０，０００個の腫瘍細胞を２回加えた。白抜きの記号はＴ細胞、黒塗りの記号はＮＫ細胞を表す。ＮＴ＝形質導入なし。

【発明を実施するための形態】

【0040】

長年の特許法の慣例に従い、特許請求の範囲を含め、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇという単語と合わせて本明細書において使用される場合、「１つの（ａ）」および、「１つの（ａｎ」という単語は、「１つまたは複数」を示す。本開示の一部の実施形態は、本開示の１つまたは複数の要素、方法ステップ、および／または方法からなっても、または本質的にこれらからなってもよい。本明細書に記載の任意の方法または組成物を、本明細書に記載の任意の他の方法または組成物に関して実施することができ、異なる実施形態を組み合わせてもよいことが企図される。

【0041】

本明細書を通して、文脈上別段の定めがない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語は、記載されたステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を含むことを意味するが、他のいずれかのステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を排除することを意味しないことが理解される。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」とは、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という語句の後に続くものを含み、かつそれらに限定されることを意味する。よって、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という語句は、列挙された要素が必要であるかまたは必須であり、他の要素が存在しない可能性があることを示す。「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ～）」とは、その語句の後に列挙された任意の要素を含み、かつ他の要素は列挙された要素について本開示で指定された活性もしくは作用を妨げないか、またはそれに寄与しないものに限定されることを意味する。よって、「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ～）」という表現は、列挙された要素が必要または必須であるが、他の要素は任意選択であり、列挙された要素の活性または作用に影響を及ぼすかどうかに応じて、存在してもしなくてもよいことを示す。

【0042】

本明細書全体を通して、「一実施形態」、「実施形態」、「特定の実施形態」、「関連する実施形態」、「ある特定の実施形態」、「追加の実施形態」、もしくは「さらなる実施形態」、またはこれらの組合せへの言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。よって、本明細書を通して様々な箇所に前述の語句が現れるが、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。

【0043】

本明細書で使用される場合、「または（ｏｒ）」および「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」という用語は、複数の構成成分を組み合わせて、または互いに排他的に記載するために利用される。例えば、「ｘ、ｙ、および／またはｚ」は、「ｘ」単独、「ｙ」単独、「ｚ」単独、「ｘ、ｙ、およびｚ」、「（ｘおよびｙ）もしくはｚ」、「ｘもしくは（ｙおよびｚ）」、または「ｘもしくはｙもしくはｚ」を指すことができる。ｘ、ｙ、またはｚは、実施形態から具体的に除外されてもよいことが具体的に企図されている。

【0044】

本出願を通して、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、細胞生物学および分子生物学の分野におけるその平易かつ通常の意味に従って使用され、値が、その値を決定するために採用されるデバイスまたは方法についての誤差の標準偏差を含むことを示す。

【0045】

本明細書で使用される場合、「ＣＤ３受容体複合体」または「ＣＤ３共受容体複合体」という用語は、自然界においてＴ細胞共受容体として作用し、ＣＤ３ζ鎖、ＣＤ３γ鎖、ＣＤ３δ鎖、および２つのＣＤ３ε鎖（ただし、代替案では１つのＣＤ３ε鎖のみが使用される）から構成されるタンパク質複合体を指す。

【0046】

「操作された（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞、核酸、ポリペプチド、ベクターなどを含む、人の手によって作製された実体を指す。少なくとも一部の場合には、操作された実体は、合成されたものであり、天然には存在しないか、または本開示において利用される方法で構成されない要素を含む。具体的な実施形態では、ベクターは組換え核酸技術によって操作され、細胞は操作されたベクターのトランスフェクションまたは形質導入によって操作される。異種タンパク質が組換えまたは合成タンパク質であるため、または細胞がタンパク質を天然に発現しないため、細胞は、細胞によって天然には発現されない異種タンパク質を発現するように操作され得る。

【0047】

「薬学的または薬理学的に許容される」という語句は、ヒトなどの動物に投与される場合に、副作用、アレルギー反応、または他の有害反応を生じない分子実体および組成物を適宜指す。抗体または追加の有効成分を含む医薬組成物の調製は、本開示に鑑みれば当業者に公知であろう。さらに、動物（例えば、ヒト）に投与する場合、調製物は、ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｓが要求する無菌性、発熱原性、一般的安全性、および純度の基準を満たすべきであることが理解されるであろう。

【0048】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、当業者に公知であるように、ありとあらゆる水性溶媒（例えば、水、アルコール／水性溶液、生理食塩水、塩化ナトリウム、リンゲルデキストロースなどの非経口ビヒクル）、非水性溶媒（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、およびエチロレエートなどの注射可能な有機エステル）、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤または抗真菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガス）、等張化剤、吸収遅延剤、塩、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素、体液および栄養補充剤、このような材料およびこれらの組合せが含まれる。医薬組成物中の様々な構成成分のｐＨおよび正確な濃度は、周知のパラメーターに従って調整される。

【0049】

「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、一般に、がんを有するかまたはがんを有する疑いのある個体を指す。対象は、哺乳動物、例えばヒト、実験動物（例えば、霊長類、ラット、マウス、ウサギ）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、七面鳥、およびニワトリ）、家庭用ペット（例えば、イヌ、ネコ、およびげっ歯類）、ウマ、およびトランスジェニック非ヒト動物を含む、方法または材料の対象である任意の生物または動物対象であり得る。対象は、例えば、良性もしくは悪性の新生物、またはがんなどの疾患（病状と称される場合がある）を有するか、または有する疑いのある患者であり得る。対象は、処置を受けていてもまたは処置を受けたことがあってもよい。対象は、無症状の場合もある。対象は、健康であるが、がんの予防を希望している個体であってもよい。「個体」という用語は、少なくとも一部の場合には互換的に使用され得る。「対象」または「個体」は、本明細書で使用される場合、医療施設に収容されていてもいなくてもよく、医療施設の外来患者として処置されていてもよい。個体は、インターネットを介して１つまたは複数の医療用組成物を受け取ってもよい。個体は、任意の年齢のヒトまたは非ヒト動物を含んでもよく、したがって、成人と若年（すなわち、小児）および乳児との両方を含み、胎内の個体も含む。この用語が医学的処置の必要性を意味することは意図されておらず、個体は、臨床的でるかまたは基礎科学研究を支援するものであるかにかかわらず、自発的または非自発的に実験に参加することができる。

【0050】

本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」には、疾患または病理学的状態の症状または病理に対する任意の有益なまたは望ましい効果が含まれ、処置される疾患または状態、例えばがんの１つまたは複数の測定可能なマーカーにおける最低限の低減さえも含まれ得る。処置は、疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の低減もしくは軽快、または疾患もしくは状態の進行の遅延のいずれかを任意選択で含み得る。「処置」は、疾患もしくは状態、またはそれらに関連する症状の完全な根絶または治癒を必ずしも示すものではない。「処置すること」は、疾患または状態の少なくとも一つの症状の緩和を意味する場合もある。

【0051】

本明細書で使用される場合、「ＴＣＲ／ＣＤ３複合体」は、Ｔ細胞表面に天然に存在し、ＣＤ３ζ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、およびＣＤ３ε鎖に加えて、Ｔ細胞受容体α鎖とβ鎖および／またはＴ細胞受容体γ鎖とδ鎖を含むタンパク質複合体を指す。

【0052】

Ｉ．本開示の実施形態
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、固形腫瘍と同様に、悪性血液疾患を有する患者に対する新たな細胞免疫療法である。具体的には、本開示は、改変されていないＮＫ細胞と比較して、ＮＫ細胞の免疫療法としての機能が強化されるように改変されたＮＫ細胞に関する。この改変により、ＮＫ細胞は、他の治療剤と併用した場合に汎用性が高くなり、少なくとも一部の実施形態では、ＣＤ３／ＴＣＲ受容体複合体を利用することによりＴ細胞様活性を有するようになる。具体的な実施形態では、ＮＫ細胞は、（ｉ）単一のＣＤ３鎖（ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３デルタ、もしくはＣＤ３ガンマ）もしくはヒトＣＤ３受容体複合体の一部もしくはすべて（ＣＤ３デルタ、イプシロン（イプシロンの１つもしくは２つのコピー）、ガンマ、およびゼータの任意の組合せを含む）のいずれか；または（ｉｉ）単一のＣＤ３鎖もしくはヒトＣＤ３受容体複合体（全長タンパク質として、または１つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインに異種連結された部分タンパク質としてのＣＤ３デルタ、イプシロン（１つもしくは２つの分子）、ガンマ、およびゼータの任意の組合せを含む）を発現するように改変されており；（ｉｉｉ）ＣＤ３複合体は、Ｔ細胞受容体（αβまたはγδ）を含んでも含まなくてもよい。本開示は、疾患の診断および処置におけるＣＤ３発現ＮＫ細胞の使用（抗体の１つのエピトープがＣＤ３発現ＮＫ細胞上のＣＤ３に結合する二重特異性抗体または多重特異性抗体と組み合わせた細胞の使用を含む）に関する。ＣＤ３発現ＮＫ細胞は、標的抗原に対する特異性をリダイレクトするために、ｅｘ ｖｉｖｏで二重／多重特異性抗体と予め複合体化させる、および／またはｉｎ ｖｉｖｏで組み合わせることができる。診断の実施形態では、標識ＮＫ細胞は、少なくとも抗ＣＤ３抗体を含む任意の種類の二重特異性抗体または多重特異性抗体を負荷されてもよく、負荷された標識ＮＫ細胞は、二重特異性抗体または多重特異性抗体上の別の抗体が結合する標的抗原の部位への輸送についてモニターされ得る。

【0053】

ＩＩ．本開示の組成物
本開示は、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体の少なくとも一部を発現する改変されたＮＫ細胞を少なくとも含む組成物に関する。一部の場合には、組成物は、同じ製剤中も含め、二重特異性抗体または多重特異性抗体も含むが、代替的な実施形態では、ＮＫ細胞および抗体は、物理的に別々の組成物として利用される。

【0054】

Ａ．ＮＫ細胞のＴＣＲ／ＣＤ３による改変
特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＴＣＲ受容体複合体の一部またはすべておよびＣＤ３共受容体複合体の一部またはすべてを発現するように人の手によって改変されたＮＫ細胞を含む組成物である。具体的な実施形態では、ＮＫ細胞は、ＣＤ３ζ、ＣＤ３ε、ＣＤ３γおよびＣＤ３δを含むＣＤ３複合体の全構成成分を含むように改変されている。特定の場合には、ＣＤ３ζ、ＣＤ３ε、ＣＤ３γおよびＣＤ３δの全長が、それらの細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを含めて利用されるが、代替的な実施形態では、ＣＤ３ζ、ＣＤ３ε、ＣＤ３γおよびＣＤ３δのうちの１つまたは複数の一部のみが利用され、これらはそれぞれ、ＣＤ１６、ＮＫＧ２Ｄ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＣＤ２８、４１ＢＢ、２Ｂ４、ＣＤ２７、ＯＸ４０、またはこれらの任意の組合せなどの１つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインと組み合わされても組み合わされなくてもよい。ＮＫ細胞は、ＴＣＲ受容体複合体を発現するように改変することもできるが、代替的な実施形態では、ＴＣＲ受容体複合体構成成分はいずれも利用されない。

【0055】

ある特定の実施形態では、アミノ酸配列（例えば、ポリペプチド）は、１文字「Ｘ」または３文字コード「Ｘａａ」で表されるアミノ酸を含み得る。一部の実施形態では、「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、任意の天然に存在するアミノ酸であり、例えば、以下に限定されないが、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ．Ｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、プロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）、バリン（Ｖａｌ、Ｖ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、またはトリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）である。

【0056】

一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８の「Ｘ」または「Ｘａａ」で表されるアミノ酸は、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８の「Ｘ」または「Ｘａａ」で表されるアミノ酸は、ヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、スレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、プロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、アラニン（Ａｌａ、Ａ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、バリン（Ｖａｌ、Ｖ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」で表されるアミノ酸は、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）である。一部の実施形態では、配列番号２５または配列番号８８中の「Ｘ」または「Ｘａａ」によって表されるアミノ酸は、トリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）である。

【0057】

ある特定の実施形態では、変異体を有するＣＤ３受容体が標的の活性化および殺滅につながるＣＤ３複合体を介したシグナル伝達を可能にする限り、構成成分の野生型または変異体を含む、ＣＤ３受容体構成成分のいずれかの特定の配列が利用される。一部の場合には、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３γ、およびＣＤ３ζの以下の例の配列は、ＮＫ細胞の改変に利用される。

【0058】

ＣＤ３ Ｅｐｓｉｌｏｎ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ０７７６６（ＣＤ３Ｅ＿ＨＵＭＡＮ））

【0059】

シグナルペプチド
MQSGTHWRVLGLCLLSVGVW（配列番号１）

【0060】

細胞外ドメイン
ｓｐ｜Ｐ０７７６６｜２３－１２６
DGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMD（配列番号２）

【0061】

膜貫通ドメイン
ｓｐ｜Ｐ０７７６６｜１２７－１５２
VMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWS（配列番号３）

【0062】

細胞内ドメイン
ｓｐ｜Ｐ０７７６６｜１５３－２０７
KNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI（配列番号４）

【0063】

Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓのＣＤ３ｅ分子（ＣＤ３Ｅ）の例である、ｍＲＮＡは、ＮＣＢＩ参照配列ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＭ＿０００７３３．４に存在する。
ATGCAGTCGGGCACTCACTGGAGAGTTCTGGGCCTCTGCCTCTTATCAGTTGGCGTTTGGGGGCAAGATGGTAATGAAGAAATGGGTGGTATTACACAGACACCATATAAAGTCTCCATCTCTGGAACCACAGTAATATTGACATGCCCTCAGTATCCTGGATCTGAAATACTATGGCAACACAATGATAAAAACATAGGCGGTGATGAGGATGATAAAAACATAGGCAGTGATGAGGATCACCTGTCACTGAAGGAATTTTCAGAATTGGAGCAAAGTGGTTATTATGTCTGCTACCCCAGAGGAAGCAAACCAGAAGATGCGAACTTTTATCTCTACCTGAGGGCAAGAGTGTGTGAGAACTGCATGGAGATGGATGTGATGTCGGTGGCCACAATTGTCATAGTGGACATCTGCATCACTGGGGGCTTGCTGCTGCTGGTTTACTACTGGAGCAAGAATAGAAAGGCCAAGGCCAAGCCTGTGACACGAGGAGCGGGTGCTGGCGGCAGGCAAAGGGGACAAAACAAGGAGAGGCCACCACCTGTTCCCAACCCAGACTATGAGCCCATCCGGAAAGGCCAGCGGGACCTGTATTCTGGCCTGAATCAGAGACGCATCTGA（配列番号５）

【0064】

それぞれの核酸およびアミノ酸のＣＤ３イプシロン配列の全体の例は以下の通りである（下線はシグナルペプチド配列を指す）：
ATGCAGAGCGGCACCCACTGGAGAGTGCTGGGCCTGTGCCTGCTGAGCGTGGGCGTGTGGGGCCAGGACGGCAACGAGGAGATGGGCGGCATCACCCAGACCCCCTACAAGGTGAGCATCAGCGGCACCACCGTGATCCTGACCTGCCCCCAGTACCCCGGCAGCGAGATCCTGTGGCAGCACAACGACAAGAACATCGGCGGCGACGAGGACGACAAGAACATCGGCAGCGACGAGGACCACCTGAGCCTGAAGGAGTTCAGCGAGCTGGAGCAGAGCGGCTACTACGTGTGCTACCCCAGAGGCAGCAAGCCCGAGGACGCCAACTTCTACCTGTACCTGAGAGCCAGAGTGTGCGAGAACTGCATGGAGATGGACGTGATGAGCGTGGCCACCATCGTGATCGTGGACATCTGCATCACCGGCGGCCTGCTGCTGCTGGTGTACTACTGGAGCAAGAACAGAAAGGCCAAGGCCAAGCCCGTGACCAGAGGCGCCGGCGCCGGCGGCAGACAGAGAGGCCAGAACAAGGAGAGACCCCCCCCCGTGCCCAACCCCGACTACGAGCCCATCAGAAAGGGCCAGAGAGACCTGTACAGCGGCCTGAACCAGAGAAGAATC（配列番号３７）
MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI（配列番号３８）

【0065】

ＣＤ３ Ｄｅｌｔａ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ０４２３４（ＣＤ３Ｄ＿ＨＵＭＡＮ））

【0066】

シグナルペプチド
MEHSTFLSGLVLATLLSQVS（配列番号６）

【0067】

細胞外ドメイン
ｓｐ｜Ｐ０４２３４｜２２－１０５
FKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVA（配列番号７）

【0068】

膜貫通ドメイン
ｓｐ｜Ｐ０４２３４｜１０６－１２６
GIIVTDVIATLLLALGVFCFA（配列番号８）

【0069】

細胞内ドメイン
ｓｐ｜Ｐ０４２３４｜１２７－１７１
GHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNK（配列番号９）

【0070】

Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓのＣＤ３ｄ分子、デルタ（ＣＤ３－ＴＣＲ複合体）、ｍＲＮＡ（ｃＤＮＡクローンＭＧＣ：８８３２４ ＩＭＡＧＥ：３０４１２３４５）、完全なｃｄｓ ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）：ＢＣ０７０３２１．１
ATGGAACATAGCACGTTTCTCTCTGGCCTGGTACTGGCTACCCTTCTCTCGCAAGTGAGCCCCTTCAAGATACCTATAGAGGAACTTGAGGACAGAGTGTTTGTGAATTGCAATACCAGCATCACATGGGTAGAGGGAACGGTGGGAACACTGCTCTCAGACATTACAAGACTGGACCTGGGAAAACGCATCCTGGACCCACGAGGAATATATAGGTGTAATGGGACAGATATATACAAGGACAAAGAATCTACCGTGCAAGTTCATTATCGAATGTGCCAGAGCTGTGTGGAGCTGGATCCAGCCACCGTGGCTGGCATCATTGTCACTGATGTCATTGCCACTCTGCTCCTTGCTTTGGGAGTCTTCTGCTTTGCTGGACATGAGACTGGAAGGCTGTCTGGGGCTGCCGACACACAAGCTCTGTTGAGGAATGACCAGGTCTATCAGCCCCTCCGAGATCGAGATGATGCTCAGTACAGCCACCTTGGAGGAAACTGGGCTCGGAACAAGTGA（配列番号１０）

【0071】

それぞれの核酸およびアミノ酸のＣＤ３デルタ配列の全体の例は以下の通りである（下線はシグナルペプチド配列を指す）：
ATGGAGCACAGCACCTTCCTGAGCGGCCTGGTGCTGGCCACCCTGCTGAGCCAGGTGAGCCCCTTCAAGATCCCCATCGAGGAGCTGGAGGACAGAGTGTTCGTGAACTGCAACACCAGCATCACCTGGGTGGAGGGCACCGTGGGCACCCTGCTGAGCGACATCACCAGACTGGACCTGGGCAAGAGAATCCTGGACCCCAGAGGCATCTACAGATGCAACGGCACCGACATCTACAAGGACAAGGAGAGCACCGTGCAGGTGCACTACAGAATGTGCCAGAGCTGCGTGGAGCTGGACCCCGCCACCGTGGCCGGCATCATCGTGACCGACGTGATCGCCACCCTGCTGCTGGCCCTGGGCGTGTTCTGCTTCGCCGGCCACGAGACCGGCAGACTGAGCGGCGCCGCCGACACCCAGGCCCTGCTGAGAAACGACCAGGTGTACCAGCCCCTGAGAGACAGAGACGACGCCCAGTACAGCCACCTGGGCGGCAACTGGGCCAGAAACAAG（配列番号３５）
MEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNK（配列番号３６）

【0072】

ＣＤ３ Ｇａｍｍａ（Ｔ細胞表面糖タンパク質のＣＤ３ガンマ鎖Ｇｅｎｅ ＣＤ３Ｇ Ｐ０９６９３）
シグナルペプチド
MEQGKGLAVL ILAIILLQGTLA（配列番号１１）

【0073】

細胞外ドメイン
ｓｐ｜Ｐ０９６９３｜２３－１１６
QSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATIS（配列番号１２）

【0074】

膜貫通ドメイン
ｓｐ｜Ｐ０９６９３｜１１７－１３７
GFLFAEIVSIFVLAVGVYFIA（配列番号１３）

【0075】

細胞内ドメイン
ｓｐ｜Ｐ０９６９３｜１３８－１８２
GQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRN（配列番号１４）

【0076】

Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓのＣＤ３ｇ分子（ＣＤ３Ｇ）、ｍＲＮＡ；ＮＭ＿００００７３．３：８１－６２９ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓのＣＤ３ｇ分子（ＣＤ３Ｇ）、ｍＲＮＡ
ATGGAACAGGGGAAGGGCCTGGCTGTCCTCATCCTGGCTATCATTCTTCTTCAAGGTACTTTGGCCCAGTCAATCAAAGGAAACCACTTGGTTAAGGTGTATGACTATCAAGAAGATGGTTCGGTACTTCTGACTTGTGATGCAGAAGCCAAAAATATCACATGGTTTAAAGATGGGAAGATGATCGGCTTCCTAACTGAAGATAAAAAAAAATGGAATCTGGGAAGTAATGCCAAGGACCCTCGAGGGATGTATCAGTGTAAAGGATCACAGAACAAGTCAAAACCACTCCAAGTGTATTACAGAATGTGTCAGAACTGCATTGAACTAAATGCAGCCACCATATCTGGCTTTCTCTTTGCTGAAATCGTCAGCATTTTCGTCCTTGCTGTTGGGGTCTACTTCATTGCTGGACAGGATGGAGTTCGCCAGTCGAGAGCTTCAGACAAGCAGACTCTGTTGCCCAATGACCAGCTCTACCAGCCCCTCAAGGATCGAGAAGATGACCAGTACAGCCACCTTCAAGGAAACCAGTTGAGGAGGAATTGA（配列番号１５）

【0077】

それぞれの核酸およびアミノ酸のＣＤ３ガンマ配列の全体の例は以下の通りである（下線はシグナルペプチド配列を指す）：
ATGGAACAGGGGAAGGGCCTGGCTGTCCTCATCCTGGCTATCATTCTTCTTCAAGGTACTTTGGCCCAGTCAATCAAAGGAAACCACTTGGTTAAGGTGTATGACTATCAAGAAGATGGTTCGGTACTTCTGACTTGTGATGCAGAAGCCAAAAATATCACATGGTTTAAAGATGGGAAGATGATCGGCTTCCTAACTGAAGATAAAAAAAAATGGAATCTGGGAAGTAATGCCAAGGACCCTCGTGGGATGTATCAGTGTAAAGGATCACAGAACAAGTCAAAACCACTCCAAGTGTATTACAGAATGTGTCAGAACTGCATTGAACTAAATGCAGCCACCATATCTGGCTTTCTCTTTGCTGAAATCGTCAGCATTTTCGTCCTTGCTGTTGGGGTCTACTTCATTGCTGGACAGGATGGAGTTCGCCAGTCGAGAGCTTCAGACAAGCAGACTCTGTTGCCCAATGACCAGCTCTACCAGCCCCTCAAGGATCGAGAAGATGACCAGTACAGCCACCTTCAAGGAAACCAGTTGAGGAGGAAT（配列番号３３）
MEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRN（配列番号３４）

【0078】

ＣＤ３ Ｚｅｔａ

【0079】

シグナルペプチド
ｓｐ｜Ｐ２０９６３｜ ＳＰ
MKWKALFTAAILQAQLPITEA（配列番号１６）

【0080】

細胞外ドメイン
ｓｐ｜Ｐ２０９６３｜２２－３０ ＥＣＤ
QSFGLLDPK（配列番号１７）

【0081】

膜貫通ドメイン
ｓｐ｜Ｐ２０９６３｜３１－５１ ｔｍｄ
LCYLLDGILFIYGVILTALFL（配列番号１８）

【0082】

細胞内ドメイン
ｓｐ｜Ｐ２０９６３｜５２－１６４ ＩＣＤ
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号１９）

【0083】

それぞれの核酸およびアミノ酸のＣＤ３ゼータ配列の全体の例は以下の通りである（下線はシグナルペプチド配列を指す）：
ATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC（配列番号３１）
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号３２）

【0084】

Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓのＣＤ２４７分子（ＣＤ２４７；ＣＤ３ Ｚｅｔａとも称される）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿１９８０５３．３
ＮＭ＿１９８０５３．３：６５－５５９ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓのＣＤ２４７分子（ＣＤ２４７）、転写物バリアント１、ｍＲＮＡ
ATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCTAA（配列番号２０）

【0085】

具体的な実施形態では、ＮＫ細胞は、ＴＣＲα鎖、ＴＣＲβ鎖、ＴＣＲγ鎖、ＴＣＲδ鎖のうちの１つまたは複数を発現するように改変され、これらの任意の組合せを利用することができる。特定の場合には、ＮＫ細胞は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）αβ鎖またはＴＣＲγδ鎖を発現するように改変される。特定の場合には、ＮＫ細胞は、ＴＣＲα鎖、ＴＣＲβ鎖、ＴＣＲγ鎖、およびＴＣＲδ鎖のうちの１つまたは複数の定常領域のみの一部またはすべてを発現するように改変される。ＮＫ細胞は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）αβ鎖またはＴＣＲγδ鎖の定常領域のみの一部またはすべてを発現するように改変されてもよい。定常領域の一部が利用される場合、定常領域の一部は、任意の定常領域の連続するアミノ酸を含め、少なくとも５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、または４００アミノ酸であってよい。定常領域の一部は、定常領域の連続したアミノ酸を含む、定常領域のアミノ酸の少なくとも５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％を構成してもよい。

【0086】

特定の場合には、本明細書に包含される任意の配列は、ＮＫ細胞を改変するために利用されるが、他の場合には、同一性においてこれらに関連する配列が利用される。例えば、本明細書に包含される任意の配列と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９％同一である関連する配列が、本開示において利用され得る。

【0087】

ＮＫ細胞における様々なＴＣＲ／ＣＤ３タンパク質の発現のための特定の構築物を、種々の構成で利用することができる。特定の場合には、ＮＫ細胞は、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体の少なくともいずれか１つまたは複数の構成成分を含め、本明細書に包含される様々なタンパク質のいずれかを発現するように１つまたは複数のベクターで形質導入またはトランスフェクトすることができる。特定の場合には、１つまたは複数のベクター自体は、最終的に２つ以上の別々のポリペプチドを産生することができることによって、マルチシストロニックであってもなくてもよい。１つまたは複数のマルチシストロニックベクターが用いられる場合、それらは１つもしくは複数の内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）および／または１つもしくは複数の２Ａ自己切断ペプチド部位を利用することができる。１つまたは複数の２Ａ配列が利用される場合、ＧＳＧが任意選択のリンカーである以下を使用することができる：

【0088】

Ｔ２Ａ (GSG) EGRGSLLTCGDVEENPGP（配列番号２１）

【0089】

Ｐ２Ａ (GSG) ATNFSLLKQAGDVEENPGP（配列番号２２）

【0090】

Ｅ２Ａ (GSG) QCTNYALLKLAGDVESNPGP（配列番号２３）

【0091】

Ｆ２Ａ (GSG) VKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP（配列番号２４）

【0092】

複数のタンパク質構成成分がマルチシストロニックベクターから発現される状況では、ポリヌクレオチドベクター上の５’から３’方向の順序はどのような順序であってもよいが、代替的な場合には、それらは特定の順序でベクター上に存在する。マルチシストロニックベクターは、ＣＤ３受容体複合体の複数の構成成分を発現し、他の異種タンパク質は発現しない場合があり、またはマルチシストロニックベクターは、ＣＤ３受容体複合体の複数の構成成分および１つもしくは複数の他の異種タンパク質を発現する場合がある。マルチシストロニックベクターは、ＴＣＲ受容体複合体の複数の構成成分を発現し、他の異種タンパク質は発現しない場合があり、またはマルチシストロニックベクターは、ＴＣＲ受容体複合体の複数の構成成分および１つもしくは複数の他の異種タンパク質を発現する場合がある。マルチシストロニックベクターは、ＴＣＲ受容体複合体の１つまたは複数の複数の構成成分およびＣＤ３複合体の１つまたは複数の複数の構成成分を発現しても発現しなくてもよい。具体的な実施形態では、マルチシストロニックベクターは、ＣＤ３受容体複合体の１つまたは複数の構成成分ならびにサイトカインおよびＣＡＲなどの操作された抗原受容体などの１つまたは複数の異種タンパク質を含む。

【0093】

図２Ａには、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３γ、およびＣＤ３ζの全長が存在し、同じまたは異なる２Ａ自己切断ペプチド部位によって分離されているマルチシストロニックベクターの例がある。図２Ｂのプラスミドマップにさらに記載したように、マルチシストロニックベクターは、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３γ、およびＣＤ３ζのそれぞれのシグナルペプチド、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含んでいてもよい。

【0094】

図３は、ＴＣＲ発現ＮＫ細胞を操作するための様々なＴＣＲ発現構築物の例を示す表を提供する。本開示の特定の実施形態では、ＣＤ３受容体構成成分およびＴＣＲ受容体構成成分は、ＮＫ細胞において異なるベクターから発現される。いかなる場合にも、ベクターは、がん抗原またはウイルス抗原などの、特定の抗原を対象とするＴＣＲを発現することができる。ＴＣＲは、ＣＤ３ζの細胞内ドメインを含め、ＣＤ３ζの少なくとも一部を含んでも含まなくてもよく、さらにＮＫ細胞もまた、ＴＣＲとは別の分子として、またＣＤ３受容体複合体の一部としてＣＤ３ζを発現する。同様に、ＣＡＲは、ＣＤ３ζの細胞内ドメインを含め、ＣＤ３ζの少なくとも一部を含んでも含まなくてもよく、さらにＮＫ細胞もまた、ＴＣＲとは別の分子として、またＣＤ３受容体複合体の一部としてＣＤ３ζを発現する。

【0095】

具体的な実施形態では、改変ＮＫ細胞のＴＣＲは、必ずしも細胞の治療的態様としてではなく、ＣＤ３受容体複合体の機能または機能強化を促進するための構造的支持体または足場として利用される。すなわち、ＴＣＲはどのようなＴＣＲであってもよく、特に所望の抗原を標的とする能力のために利用されなくてもよい。このような場合には、一例として、ウイルス抗原を標的とするＴＣＲを、必ずしもその特定のウイルスとは関係のないがんに対して使用されるＮＫ細胞に用いてもよい。他の場合には、特定のがん抗原を標的とする能力についてＴＣＲが選択される。ＴＣＲが対象とし得る抗原の例は、本明細書の他の箇所に記載されている。

【0096】

図３では、以下の例の構築物について記載される。

【0097】

ＴＣＲ１：細胞内ＣＤ３ゼータドメインおよび全長ＣＤ３ガンマ、全長ＣＤ３デルタ、および全長ＣＤ３イプシロンに連結されたＴＣＲｐｐ６５（ＨＬＡ－Ａ２制限ＣＭＶｐｐ６５に対するＴＣＲ）を指し、構築物は、ＴＣＲｐｐ６５ＺｉｃｄＧＤＥＦＬと呼ばれる場合もあり、以下の配列を含み得る：
MLEGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSPVTGGIYGYTFGSGTRLTVVEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRATNFSLLKQAGDVEENPGPMILNVEQSPQSLHVQEGDSTNFTCSFPSSNFYALHWYRWETAKSPEALFVMTLNGDEKKKGRISATLNTKEGYSYLYIKGSQPEDSATYLCARNTGNQFYFGTGTSLTVIPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDAYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGPQCTNYALLKLAGDVESNPGPMRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS*（配列番号３９）

【0098】

ＴＣＲｐｐ６５ＺｉｃｄＧＤＥＦＬでは、対応する構成成分の配列は以下の通りであるが、これらの特定の配列または他の配列は、この構築物および／または他の構築物において利用されてもよい：

【0099】

ＴＣＲｂ－細胞外ドメイン：
MLEGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSPVTGGIYGYTFGSGTRLTVVEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRAD（配列番号４０）
ATGCTCGAGGGAGTGACCCAGACCCCCAAGTTCCAGGTGCTGAAGACCGGACAGAGCATGACCCTGCAGTGCGCCCAGGACATGAACCACGAGTACATGAGCTGGTACCGGCAGGACCCCGGAATGGGACTGCGGCTGATCCACTACAGCGTGGGAGCCGGAATCACCGACCAGGGAGAGGTGCCCAACGGATACAACGTGAGCCGGAGCACCACCGAGGACTTCCCCCTGCGGCTGCTGAGCGCCGCCCCCAGCCAGACCAGCGTGTACTTCTGCGCCAGCAGCCCCGTGACCGGAGGAATCTACGGATACACCTTCGGAAGCGGAACCCGGCTGACCGTGGTGGAGGACCTGAACAAGGTGTTCCCCCCCGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCCAGCGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGGCCACCGGATTCTTCCCCGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAACGGAAAGGAGGTGCACAGCGGAGTGAGCACCGACCCCCAGCCCCTGAAGGAGCAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGAGCAGCCGGCTGCGGGTGAGCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCCGGTGCCAGGTGCAGTTCTACGGACTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACCGGGCCAAGCCCGTGACCCAGATCGTGAGCGCCGAGGCCTGGGGACGGGCCGAC（配列番号４１）

【0100】

ＣＤ３ゼータ細胞内ドメイン（Ｚ－ＩＣＤ）：
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRATNFSLLKQAGDVEENPGP（配列番号４２）（ここで、Ｐ２Ａ配列はＣ末端に存在する）
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCgccaccaacttctccctgctgaagcaggccggcgacgtggaggagaaccccggcccc（配列番号４３）（ここで、小文字の配列はＰ２Ａ配列である）

【0101】

ＴＣＲａ－細胞外ドメイン：
MILNVEQSPQSLHVQEGDSTNFTCSFPSSNFYALHWYRWETAKSPEALFVMTLNGDEKKKGRISATLNTKEGYSYLYIKGSQPEDSATYLCARNTGNQFYFGTGTSLTVIPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDAYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESS（配列番号４４）
ATGATCCTGAACGTGGAGCAGAGCCCCCAGAGCCTGCACGTGCAGGAGGGAGACAGCACCAACTTCACCTGCAGCTTCCCCAGCAGCAACTTCTACGCCCTGCACTGGTACCGGTGGGAGACCGCCAAGAGCCCCGAGGCCCTGTTCGTGATGACCCTGAACGGAGACGAGAAGAAGAAGGGACGGATCAGCGCCACCCTGAACACCAAGGAGGGATACAGCTACCTGTACATCAAGGGAAGCCAGCCCGAGGACAGCGCCACCTACCTGTGCGCCCGGAACACCGGAAACCAGTTCTACTTCGGAACCGGAACCAGCCTGACCGTGATCCCCAACATCCAGAACCCCGACCCCGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAACGTGAGCCAGAGCAAGGACAGCGACGCCTACATCACCGACAAGACCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGAGCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATCATCCCCGAGGACACCTTCTTCCCCAGCCCCGAGAGCAGC（配列番号４５）

【0102】

ＣＤ３ガンマデルタイプシロン（ＣＤ３ＧＤＥ）：
MEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGPQCTNYALLKLAGDVESNPGP（配列番号４６）（ここで、Ｅ２Ａ配列はＣ末端に存在する）
ATGGAACAGGGGAAGGGCCTGGCTGTCCTCATCCTGGCTATCATTCTTCTTCAAGGTACTTTGGCCCAGTCAATCAAAGGAAACCACTTGGTTAAGGTGTATGACTATCAAGAAGATGGTTCGGTACTTCTGACTTGTGATGCAGAAGCCAAAAATATCACATGGTTTAAAGATGGGAAGATGATCGGCTTCCTAACTGAAGATAAAAAAAAATGGAATCTGGGAAGTAATGCCAAGGACCCTCGTGGGATGTATCAGTGTAAAGGATCACAGAACAAGTCAAAACCACTCCAAGTGTATTACAGAATGTGTCAGAACTGCATTGAACTAAATGCAGCCACCATATCTGGCTTTCTCTTTGCTGAAATCGTCAGCATTTTCGTCCTTGCTGTTGGGGTCTACTTCATTGCTGGACAGGATGGAGTTCGCCAGTCGAGAGCTTCAGACAAGCAGACTCTGTTGCCCAATGACCAGCTCTACCAGCCCCTCAAGGATCGAGAAGATGACCAGTACAGCCACCTTCAAGGAAACCAGTTGAGGAGGAATGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGACCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAGCACAGCACCTTCCTGAGCGGCCTGGTGCTGGCCACCCTGCTGAGCCAGGTGAGCCCCTTCAAGATCCCCATCGAGGAGCTGGAGGACAGAGTGTTCGTGAACTGCAACACCAGCATCACCTGGGTGGAGGGCACCGTGGGCACCCTGCTGAGCGACATCACCAGACTGGACCTGGGCAAGAGAATCCTGGACCCCAGAGGCATCTACAGATGCAACGGCACCGACATCTACAAGGACAAGGAGAGCACCGTGCAGGTGCACTACAGAATGTGCCAGAGCTGCGTGGAGCTGGACCCCGCCACCGTGGCCGGCATCATCGTGACCGACGTGATCGCCACCCTGCTGCTGGCCCTGGGCGTGTTCTGCTTCGCCGGCCACGAGACCGGCAGACTGAGCGGCGCCGCCGACACCCAGGCCCTGCTGAGAAACGACCAGGTGTACCAGCCCCTGAGAGACAGAGACGACGCCCAGTACAGCCACCTGGGCGGCAACTGGGCCAGAAACAAGGAGGGCAGAGGCAGCCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCCATGCAGAGCGGCACCCACTGGAGAGTGCTGGGCCTGTGCCTGCTGAGCGTGGGCGTGTGGGGCCAGGACGGCAACGAGGAGATGGGCGGCATCACCCAGACCCCCTACAAGGTGAGCATCAGCGGCACCACCGTGATCCTGACCTGCCCCCAGTACCCCGGCAGCGAGATCCTGTGGCAGCACAACGACAAGAACATCGGCGGCGACGAGGACGACAAGAACATCGGCAGCGACGAGGACCACCTGAGCCTGAAGGAGTTCAGCGAGCTGGAGCAGAGCGGCTACTACGTGTGCTACCCCAGAGGCAGCAAGCCCGAGGACGCCAACTTCTACCTGTACCTGAGAGCCAGAGTGTGCGAGAACTGCATGGAGATGGACGTGATGAGCGTGGCCACCATCGTGATCGTGGACATCTGCATCACCGGCGGCCTGCTGCTGCTGGTGTACTACTGGAGCAAGAACAGAAAGGCCAAGGCCAAGCCCGTGACCAGAGGCGCCGGCGCCGGCGGCAGACAGAGAGGCCAGAACAAGGAGAGACCCCCCCCCGTGCCCAACCCCGACTACGAGCCCATCAGAAAGGGCCAGAGAGACCTGTACAGCGGCCTGAACCAGAGAAGAATCGGACCGcagtgtactaattatgctctcttgaaattggctggagatgttgagagcaatcccgggccc（配列番号４７）（ここで、小文字はＥ２Ａ配列である）

【0103】

ＩＬ－１５：
MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS*（配列番号４８）
ATGCGCATTAGCAAGCCCCACCTGCGGAGCATCAGCATCCAGTGCTACCTGTGCCTGCTGCTGAACAGCCACTTCCTGACCGAGGCCGGCATCCACGTGTTCATCCTGGGCTGCTTCAGCGCCGGACTGCCCAAGACCGAGGCCAACTGGGTGAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACCCTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCCAGCTGCAAGGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAGGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAGAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAACGTGACCGAGAGCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAACATCAAAGAGTTTCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACCAGC（配列番号４９）

【0104】

ＴＣＲ２：全長ＣＤ３ゼータ、全長ＣＤ３ガンマ、全長ＣＤ３デルタ、全長ＣＤ３イプシロンに連結したＴＣＲｐｐ６５を指し、ＩＬ－１５を欠く。代表的な配列は以下の通りである：
CTCGAGGGAGTGACCCAGACCCCCAAGTTCCAGGTGCTGAAGACCGGACAGAGCATGACCCTGCAGTGCGCCCAGGACATGAACCACGAGTACATGAGCTGGTACCGGCAGGACCCCGGAATGGGACTGCGGCTGATCCACTACAGCGTGGGAGCCGGAATCACCGACCAGGGAGAGGTGCCCAACGGATACAACGTGAGCCGGAGCACCACCGAGGACTTCCCCCTGCGGCTGCTGAGCGCCGCCCCCAGCCAGACCAGCGTGTACTTCTGCGCCAGCAGCCCCGTGACCGGAGGAATCTACGGATACACCTTCGGAAGCGGAACCCGGCTGACCGTGGTGGAGGACCTGAACAAGGTGTTCCCCCCCGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCCAGCGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGGCCACCGGATTCTTCCCCGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAACGGAAAGGAGGTGCACAGCGGAGTGAGCACCGACCCCCAGCCCCTGAAGGAGCAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGAGCAGCCGGCTGCGGGTGAGCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCCGGTGCCAGGTGCAGTTCTACGGACTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACCGGGCCAAGCCCGTGACCCAGATCGTGAGCGCCGAGGCCTGGGGACGGGCCGACGCCACCAACTTCAGCCTGCTGAAGCAGGCCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCCATGATCCTGAACGTGGAGCAGAGCCCCCAGAGCCTGCACGTGCAGGAGGGAGACAGCACCAACTTCACCTGCAGCTTCCCCAGCAGCAACTTCTACGCCCTGCACTGGTACCGGTGGGAGACCGCCAAGAGCCCCGAGGCCCTGTTCGTGATGACCCTGAACGGAGACGAGAAGAAGAAGGGACGGATCAGCGCCACCCTGAACACCAAGGAGGGATACAGCTACCTGTACATCAAGGGAAGCCAGCCCGAGGACAGCGCCACCTACCTGTGCGCCCGGAACACCGGAAACCAGTTCTACTTCGGAACCGGAACCAGCCTGACCGTGATCCCCAACATCCAGAACCCCGACCCCGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAACGTGAGCCAGAGCAAGGACAGCGACGCCTACATCACCGACAAGACCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGAGCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATCATCCCCGAGGACACCTTCTTCCCCAGCCCCGAGAGCAGCGAGGGCAGAGGCAGCCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCCATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAACAGGGGAAGGGCCTGGCTGTCCTCATCCTGGCTATCATTCTTCTTCAAGGTACTTTGGCCCAGTCAATCAAAGGAAACCACTTGGTTAAGGTGTATGACTATCAAGAAGATGGTTCGGTACTTCTGACTTGTGATGCAGAAGCCAAAAATATCACATGGTTTAAAGATGGGAAGATGATCGGCTTCCTAACTGAAGATAAAAAAAAATGGAATCTGGGAAGTAATGCCAAGGACCCTCGTGGGATGTATCAGTGTAAAGGATCACAGAACAAGTCAAAACCACTCCAAGTGTATTACAGAATGTGTCAGAACTGCATTGAACTAAATGCAGCCACCATATCTGGCTTTCTCTTTGCTGAAATCGTCAGCATTTTCGTCCTTGCTGTTGGGGTCTACTTCATTGCTGGACAGGATGGAGTTCGCCAGTCGAGAGCTTCAGACAAGCAGACTCTGTTGCCCAATGACCAGCTCTACCAGCCCCTCAAGGATCGAGAAGATGACCAGTACAGCCACCTTCAAGGAAACCAGTTGAGGAGGAATGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGACCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAGCACAGCACCTTCCTGAGCGGCCTGGTGCTGGCCACCCTGCTGAGCCAGGTGAGCCCCTTCAAGATCCCCATCGAGGAGCTGGAGGACAGAGTGTTCGTGAACTGCAACACCAGCATCACCTGGGTGGAGGGCACCGTGGGCACCCTGCTGAGCGACATCACCAGACTGGACCTGGGCAAGAGAATCCTGGACCCCAGAGGCATCTACAGATGCAACGGCACCGACATCTACAAGGACAAGGAGAGCACCGTGCAGGTGCACTACAGAATGTGCCAGAGCTGCGTGGAGCTGGACCCCGCCACCGTGGCCGGCATCATCGTGACCGACGTGATCGCCACCCTGCTGCTGGCCCTGGGCGTGTTCTGCTTCGCCGGCCACGAGACCGGCAGACTGAGCGGCGCCGCCGACACCCAGGCCCTGCTGAGAAACGACCAGGTGTACCAGCCCCTGAGAGACAGAGACGACGCCCAGTACAGCCACCTGGGCGGCAACTGGGCCAGAAACAAGGAGGGCAGAGGCAGCCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCCATGCAGAGCGGCACCCACTGGAGAGTGCTGGGCCTGTGCCTGCTGAGCGTGGGCGTGTGGGGCCAGGACGGCAACGAGGAGATGGGCGGCATCACCCAGACCCCCTACAAGGTGAGCATCAGCGGCACCACCGTGATCCTGACCTGCCCCCAGTACCCCGGCAGCGAGATCCTGTGGCAGCACAACGACAAGAACATCGGCGGCGACGAGGACGACAAGAACATCGGCAGCGACGAGGACCACCTGAGCCTGAAGGAGTTCAGCGAGCTGGAGCAGAGCGGCTACTACGTGTGCTACCCCAGAGGCAGCAAGCCCGAGGACGCCAACTTCTACCTGTACCTGAGAGCCAGAGTGTGCGAGAACTGCATGGAGATGGACGTGATGAGCGTGGCCACCATCGTGATCGTGGACATCTGCATCACCGGCGGCCTGCTGCTGCTGGTGTACTACTGGAGCAAGAACAGAAAGGCCAAGGCCAAGCCCGTGACCAGAGGCGCCGGCGCCGGCGGCAGACAGAGAGGCCAGAACAAGGAGAGACCCCCCCCCGTGCCCAACCCCGACTACGAGCCCATCAGAAAGGGCCAGAGAGACCTGTACAGCGGCCTGAACCAGAGAAGAATCGGACCG（配列番号５０）
LEGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSPVTGGIYGYTFGSGTRLTVVEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADATNFSLLKQAGDVEENPGPMILNVEQSPQSLHVQEGDSTNFTCSFPSSNFYALHWYRWETAKSPEALFVMTLNGDEKKKGRISATLNTKEGYSYLYIKGSQPEDSATYLCARNTGNQFYFGTGTSLTVIPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDAYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSEGRGSLLTCGDVEENPGPMKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGP（配列番号５１）

【0105】

ＴＣＲ３：細胞内ＣＤ３ｚドメインおよびＩＬ－１５に結合したＴＣＲｐｐ６５を指し、ＴＣＲｐｐ６５Ｚｉｃｄ１５とも呼ばれることがあり、代表的な配列は以下の通りである：
MLEGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSPVTGGIYGYTFGSGTRLTVVEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRATNFSLLKQAGDVEENPGPMILNVEQSPQSLHVQEGDSTNFTCSFPSSNFYALHWYRWETAKSPEALFVMTLNGDEKKKGRISATLNTKEGYSYLYIKGSQPEDSATYLCARNTGNQFYFGTGTSLTVIPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDAYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRPGPQCTNYALLKLAGDVESNPGPMRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS*（配列番号５２）

【0106】

ＴＣＲｐｐ６５Ｚｉｃｄ１５では、対応する構成成分の配列は以下の通りであるが、これらの特定の配列または他の配列は、この構築物および／または他の構築物において利用されてもよい：

【0107】

ＴＣＲｂ－細胞外ドメイン：
MLEGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSPVTGGIYGYTFGSGTRLTVVEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRAD（配列番号４０）
ATGCTCGAGGGAGTGACCCAGACCCCCAAGTTCCAGGTGCTGAAGACCGGACAGAGCATGACCCTGCAGTGCGCCCAGGACATGAACCACGAGTACATGAGCTGGTACCGGCAGGACCCCGGAATGGGACTGCGGCTGATCCACTACAGCGTGGGAGCCGGAATCACCGACCAGGGAGAGGTGCCCAACGGATACAACGTGAGCCGGAGCACCACCGAGGACTTCCCCCTGCGGCTGCTGAGCGCCGCCCCCAGCCAGACCAGCGTGTACTTCTGCGCCAGCAGCCCCGTGACCGGAGGAATCTACGGATACACCTTCGGAAGCGGAACCCGGCTGACCGTGGTGGAGGACCTGAACAAGGTGTTCCCCCCCGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCCAGCGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGGCCACCGGATTCTTCCCCGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAACGGAAAGGAGGTGCACAGCGGAGTGAGCACCGACCCCCAGCCCCTGAAGGAGCAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGAGCAGCCGGCTGCGGGTGAGCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCCGGTGCCAGGTGCAGTTCTACGGACTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACCGGGCCAAGCCCGTGACCCAGATCGTGAGCGCCGAGGCCTGGGGACGGGCCGAC（配列番号４１）

【0108】

ＣＤ３ゼータ細胞内ドメイン（Ｚ－ＩＣＤ）：
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRATNFSLLKQAGDVEENPGP（配列番号４２）（ここで、Ｐ２Ａ配列はＣ末端に存在する）
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCgccaccaacttctccctgctgaagcaggccggcgacgtggaggagaaccccggcccc（配列番号４３）（ここで、小文字の配列はＰ２Ａ配列である）

【0109】

ＴＣＲａ－細胞外ドメイン：
MILNVEQSPQSLHVQEGDSTNFTCSFPSSNFYALHWYRWETAKSPEALFVMTLNGDEKKKGRISATLNTKEGYSYLYIKGSQPEDSATYLCARNTGNQFYFGTGTSLTVIPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDAYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESS（配列番号４４）
ATGATCCTGAACGTGGAGCAGAGCCCCCAGAGCCTGCACGTGCAGGAGGGAGACAGCACCAACTTCACCTGCAGCTTCCCCAGCAGCAACTTCTACGCCCTGCACTGGTACCGGTGGGAGACCGCCAAGAGCCCCGAGGCCCTGTTCGTGATGACCCTGAACGGAGACGAGAAGAAGAAGGGACGGATCAGCGCCACCCTGAACACCAAGGAGGGATACAGCTACCTGTACATCAAGGGAAGCCAGCCCGAGGACAGCGCCACCTACCTGTGCGCCCGGAACACCGGAAACCAGTTCTACTTCGGAACCGGAACCAGCCTGACCGTGATCCCCAACATCCAGAACCCCGACCCCGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAACGTGAGCCAGAGCAAGGACAGCGACGCCTACATCACCGACAAGACCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGAGCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATCATCCCCGAGGACACCTTCTTCCCCAGCCCCGAGAGCAGC（配列番号４５）

【0110】

ＣＤ３ゼータ細胞内ドメイン（Ｚ－ＩＣＤ）（具体的な実施形態では、２つ以上のＺ－ＩＣＤ配列が利用され得る）：
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRPGPQCTNYALLKLAGDVESNPGP（配列番号５３）
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCC（配列番号５４）

【0111】

ＩＬ－１５：
MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS*（配列番号４８）
ATGCGCATTAGCAAGCCCCACCTGCGGAGCATCAGCATCCAGTGCTACCTGTGCCTGCTGCTGAACAGCCACTTCCTGACCGAGGCCGGCATCCACGTGTTCATCCTGGGCTGCTTCAGCGCCGGACTGCCCAAGACCGAGGCCAACTGGGTGAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACCCTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCCAGCTGCAAGGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAGGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAGAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAACGTGACCGAGAGCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAACATCAAAGAGTTTCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACCAGC（配列番号４９）

【0112】

ＴＣＲ４：ＴＣＲｐｐ６５を指し、ＴＣＲｐｐ６５ベータアルファとも呼ばれ、代表的な配列は以下の通りである：
MLEGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSPVTGGIYGYTFGSGTRLTVVEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRATNFSLLKQAGDVEENPGPMILNVEQSPQSLHVQEGDSTNFTCSFPSSNFYALHWYRWETAKSPEALFVMTLNGDEKKKGRISATLNTKEGYSYLYIKGSQPEDSATYLCARNTGNQFYFGTGTSLTVIPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDAYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRPGPQCTNYALLKLAGDVESNPGPMRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS*（配列番号５５）

【0113】

ＴＣＲｐｐ６５ベータアルファでは、対応する構成成分の配列は以下の通りであるが、これらの特定の配列または他の配列は、この構築物および／または他の構築物において利用されてもよい：

【0114】

ＴＣＲｂ－細胞外ドメイン：
MLEGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSPVTGGIYGYTFGSGTRLTVVEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRAD（配列番号４０）
ATGCTCGAGGGAGTGACCCAGACCCCCAAGTTCCAGGTGCTGAAGACCGGACAGAGCATGACCCTGCAGTGCGCCCAGGACATGAACCACGAGTACATGAGCTGGTACCGGCAGGACCCCGGAATGGGACTGCGGCTGATCCACTACAGCGTGGGAGCCGGAATCACCGACCAGGGAGAGGTGCCCAACGGATACAACGTGAGCCGGAGCACCACCGAGGACTTCCCCCTGCGGCTGCTGAGCGCCGCCCCCAGCCAGACCAGCGTGTACTTCTGCGCCAGCAGCCCCGTGACCGGAGGAATCTACGGATACACCTTCGGAAGCGGAACCCGGCTGACCGTGGTGGAGGACCTGAACAAGGTGTTCCCCCCCGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCCAGCGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGGCCACCGGATTCTTCCCCGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAACGGAAAGGAGGTGCACAGCGGAGTGAGCACCGACCCCCAGCCCCTGAAGGAGCAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGAGCAGCCGGCTGCGGGTGAGCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCCGGTGCCAGGTGCAGTTCTACGGACTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACCGGGCCAAGCCCGTGACCCAGATCGTGAGCGCCGAGGCCTGGGGACGGGCCGAC（配列番号４１）

【0115】

ＣＤ３ゼータ細胞内ドメイン（Ｚ－ＩＣＤ）：
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRATNFSLLKQAGDVEENPGP（配列番号４２）
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCC（配列番号５４）

【0116】

ＴＣＲａ－細胞外ドメイン：
MILNVEQSPQSLHVQEGDSTNFTCSFPSSNFYALHWYRWETAKSPEALFVMTLNGDEKKKGRISATLNTKEGYSYLYIKGSQPEDSATYLCARNTGNQFYFGTGTSLTVIPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDAYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESS（配列番号４４）
ATGATCCTGAACGTGGAGCAGAGCCCCCAGAGCCTGCACGTGCAGGAGGGAGACAGCACCAACTTCACCTGCAGCTTCCCCAGCAGCAACTTCTACGCCCTGCACTGGTACCGGTGGGAGACCGCCAAGAGCCCCGAGGCCCTGTTCGTGATGACCCTGAACGGAGACGAGAAGAAGAAGGGACGGATCAGCGCCACCCTGAACACCAAGGAGGGATACAGCTACCTGTACATCAAGGGAAGCCAGCCCGAGGACAGCGCCACCTACCTGTGCGCCCGGAACACCGGAAACCAGTTCTACTTCGGAACCGGAACCAGCCTGACCGTGATCCCCAACATCCAGAACCCCGACCCCGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAACGTGAGCCAGAGCAAGGACAGCGACGCCTACATCACCGACAAGACCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGAGCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATCATCCCCGAGGACACCTTCTTCCCCAGCCCCGAGAGCAGC（配列番号４５）

【0117】

ＣＤ３ゼータ細胞内ドメイン（Ｚ－ＩＣＤ）：
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRPGPQCTNYALLKLAGDVESNPGP（配列番号５３）
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCC（配列番号５４）

【0118】

ＩＬ－１５：
MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS*（配列番号４８）
ATGCGCATTAGCAAGCCCCACCTGCGGAGCATCAGCATCCAGTGCTACCTGTGCCTGCTGCTGAACAGCCACTTCCTGACCGAGGCCGGCATCCACGTGTTCATCCTGGGCTGCTTCAGCGCCGGACTGCCCAAGACCGAGGCCAACTGGGTGAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACCCTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCCAGCTGCAAGGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAGGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAGAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAACGTGACCGAGAGCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAACATCAAAGAGTTTCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACCAGC（配列番号４９）

【0119】

ＴＣＲｐｐ６５ベータアルファのさらなる代表的な配列は以下の通りである：
ATGGACTCCTGGACCTTCTGCTGTGTGTCCCTTTGCATCCTGGTAGCAAAGCACACAGATGCTGGAGTTATCCAGTCACCCCGGCACGAGGTGACAGAGATGGGACAAGAAGTGACTCTGAGATGTAAACCAATTTCAGGACACGACTACCTTTTCTGGTACAGACAGACCATGATGCGGGGACTGGAGTTGCTCATTTACTTTAACAACAACGTTCCGATAGATGATTCAGGGATGCCCGAGGATCGATTCTCAGCTAAGATGCCTAATGCATCATTCTCCACTCTGAAGATCCAGCCCTCAGAACCCAGGGACTCAGCTGTGTACTTCTGTGCCAGCAGTTCGGCAAACTATGGCTACACCTTCGGTTCGGGGACCAGGTTAACCGTTGTAGAGGACCTGAACAAGGTGTTCCCACCCGAGGTCGCTGTGTTTGAGCCATCAGAAGCAGAGATCTCCCACACCCAAAAGGCCACACTGGTGTGCCTGGCCACAGGCTTCTTCCCTGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAATGGGAAGGAGGTGCACAGTGGGGTCAGCACGGACCCGCAGCCCCTCAAGGAGCAGCCCGCCCTCAATGACTCCAGATACTGCCTGAGCAGCCGCCTGAGGGTCTCGGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGCAACCACTTCCGCTGTCAAGTCCAGTTCTACGGGCTCTCGGAGAATGACGAGTGGACCCAGGATAGGGCCAAACCCGTCACCCAGATCGTCAGCGCCGAGGCCTGGGGTAGAGCAGACTGTGGCTTTACCTCGGTGTCCTACCAGCAAGGGGTCCTGTCTGCCACCATCCTCTATGAGATCCTGCTAGGGAAGGCCACCCTGTATGCTGTGCTGGTCAGCGCCCTTGTGTTGATGGCCATGGTCAAGAGAAAGGATTTCGAGGGCAGGGGAAGTCTTCTAACATGCGGGGACGTGGAGGAAAATCCCGGGCCCATGCTCCTTGAACATTTATTAATAATCTTGTGGATGCAGCTGACATGGGTCAGTGGTCAACAGCTGAATCAGAGTCCTCAATCTATGTTTATCCAGGAAGGAGAAGATGTCTCCATGAACTGCACTTCTTCAAGCATATTTAACACCTGGCTATGGTACAAGCAGGACCCTGGGGAAGGTCCTGTCCTCTTGATAGCCTTATATAAGGCTGGTGAATTGACCTCAAATGGAAGACTGACTGCTCAGTTTGGTATAACCAGAAAGGACAGCTTCCTGAATATCTCAGCATCCATACCCAGTGATGTAGGCATCTACTTCTGTGCTGGACCCATGAAAACCTCCTACGACAAGGTGATATTTGGGCCAGGGACAAGCTTATCAGTCATTCCAAATATCCAGAACCCTGACCCTGCCGTGTACCAGCTGAGAGACTCTAAATCCAGTGACAAGTCTGTCTGCCTATTCACCGATTTTGATTCTCAAACAAATGTGTCACAAAGTAAGGATTCTGATGTGTATATCACAGACAAAACTGTGCTAGACATGAGGTCTATGGACTTCAAGAGCAACAGTGCTGTGGCCTGGAGCAACAAATCTGACTTTGCATGTGCAAACGCCTTCAACAACAGCATTATTCCAGAAGACACCTTCTTCCCCAGCCCAGAAAGTTCCTGTGATGTCAAGCTGGTCGAGAAAAGCTTTGAAACAGATACGAACCTAAACTTTCAAAACCTGTCAGTGATTGGGTTCCGAATCCTCCTCCTGAAAGTGGCCGGGTTTAATCTGCTCATGACGCTGCGGCTGTGGTCCAGCTGA（配列番号５６）
MDSWTFCCVSLCILVAKHTDAGVIQSPRHEVTEMGQEVTLRCKPISGHDYLFWYRQTMMRGLELLIYFNNNVPIDDSGMPEDRFSAKMPNASFSTLKIQPSEPRDSAVYFCASSSANYGYTFGSGTRLTVVEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDFEGRGSLLTCGDVEENPGPMLLEHLLIILWMQLTWVSGQQLNQSPQSMFIQEGEDVSMNCTSSSIFNTWLWYKQDPGEGPVLLIALYKAGELTSNGRLTAQFGITRKDSFLNISASIPSDVGIYFCAGPMKTSYDKVIFGPGTSLSVIPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS*（配列番号５７）

【0120】

Ｚ１：ＩＬ１５（図２Ａおよび図２Ｂを参照されたい）に連結された全長ＣＤ３ゼータ、全長ＣＤ３ガンマ、全長ＣＤ３デルタ、および全長ＣＤ３イプシロンを指し、ＣＤ３ＺＦＬＧＤＥＦＬ１５とも呼ばれることがあり、代表的な配列は以下の通りであり得る：
MLEMKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGPQCTNYALLKLAGDVESNPGPMRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS（配列番号５８）
ATGCTCGAGATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAACAGGGGAAGGGCCTGGCTGTCCTCATCCTGGCTATCATTCTTCTTCAAGGTACTTTGGCCCAGTCAATCAAAGGAAACCACTTGGTTAAGGTGTATGACTATCAAGAAGATGGTTCGGTACTTCTGACTTGTGATGCAGAAGCCAAAAATATCACATGGTTTAAAGATGGGAAGATGATCGGCTTCCTAACTGAAGATAAAAAAAAATGGAATCTGGGAAGTAATGCCAAGGACCCTCGTGGGATGTATCAGTGTAAAGGATCACAGAACAAGTCAAAACCACTCCAAGTGTATTACAGAATGTGTCAGAACTGCATTGAACTAAATGCAGCCACCATATCTGGCTTTCTCTTTGCTGAAATCGTCAGCATTTTCGTCCTTGCTGTTGGGGTCTACTTCATTGCTGGACAGGATGGAGTTCGCCAGTCGAGAGCTTCAGACAAGCAGACTCTGTTGCCCAATGACCAGCTCTACCAGCCCCTCAAGGATCGAGAAGATGACCAGTACAGCCACCTTCAAGGAAACCAGTTGAGGAGGAATGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGACCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAGCACAGCACCTTCCTGAGCGGCCTGGTGCTGGCCACCCTGCTGAGCCAGGTGAGCCCCTTCAAGATCCCCATCGAGGAGCTGGAGGACAGAGTGTTCGTGAACTGCAACACCAGCATCACCTGGGTGGAGGGCACCGTGGGCACCCTGCTGAGCGACATCACCAGACTGGACCTGGGCAAGAGAATCCTGGACCCCAGAGGCATCTACAGATGCAACGGCACCGACATCTACAAGGACAAGGAGAGCACCGTGCAGGTGCACTACAGAATGTGCCAGAGCTGCGTGGAGCTGGACCCCGCCACCGTGGCCGGCATCATCGTGACCGACGTGATCGCCACCCTGCTGCTGGCCCTGGGCGTGTTCTGCTTCGCCGGCCACGAGACCGGCAGACTGAGCGGCGCCGCCGACACCCAGGCCCTGCTGAGAAACGACCAGGTGTACCAGCCCCTGAGAGACAGAGACGACGCCCAGTACAGCCACCTGGGCGGCAACTGGGCCAGAAACAAGGAGGGCAGAGGCAGCCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCCATGCAGAGCGGCACCCACTGGAGAGTGCTGGGCCTGTGCCTGCTGAGCGTGGGCGTGTGGGGCCAGGACGGCAACGAGGAGATGGGCGGCATCACCCAGACCCCCTACAAGGTGAGCATCAGCGGCACCACCGTGATCCTGACCTGCCCCCAGTACCCCGGCAGCGAGATCCTGTGGCAGCACAACGACAAGAACATCGGCGGCGACGAGGACGACAAGAACATCGGCAGCGACGAGGACCACCTGAGCCTGAAGGAGTTCAGCGAGCTGGAGCAGAGCGGCTACTACGTGTGCTACCCCAGAGGCAGCAAGCCCGAGGACGCCAACTTCTACCTGTACCTGAGAGCCAGAGTGTGCGAGAACTGCATGGAGATGGACGTGATGAGCGTGGCCACCATCGTGATCGTGGACATCTGCATCACCGGCGGCCTGCTGCTGCTGGTGTACTACTGGAGCAAGAACAGAAAGGCCAAGGCCAAGCCCGTGACCAGAGGCGCCGGCGCCGGCGGCAGACAGAGAGGCCAGAACAAGGAGAGACCCCCCCCCGTGCCCAACCCCGACTACGAGCCCATCAGAAAGGGCCAGAGAGACCTGTACAGCGGCCTGAACCAGAGAAGAATCGGACCGCAGTGTACTAATTATGCTCTCTTGAAATTGGCTGGAGATGTTGAGAGCAATCCCGGGCCCATGCGCATTAGCAAGCCCCACCTGCGGAGCATCAGCATCCAGTGCTACCTGTGCCTGCTGCTGAACAGCCACTTCCTGACCGAGGCCGGCATCCACGTGTTCATCCTGGGCTGCTTCAGCGCCGGACTGCCCAAGACCGAGGCCAACTGGGTGAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACCCTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCCAGCTGCAAGGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAGGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAGAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAACGTGACCGAGAGCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAACATCAAAGAGTTTCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACCAGC（配列番号５９）

【0121】

Ｚ２：膜結合ＩＬ２１（膜結合ＩＬ２１はＣＤ８膜貫通ドメインを有する）に連結された全長ＣＤ３ゼータ、全長ＣＤ３ガンマ、全長ＣＤ３デルタ、および全長ＣＤ３イプシロンを指し、ＣＤ３ＺＧＤＥＦＬＳＰ８２１ＣＤ２８とも呼ばれ、代表的な配列は以下の通りである：
MLEMKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGPQCTNYALLKLAGDVESNPGPMRICLTSDRLAPAAGLAAPRRQAVHKSSSQGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV*（配列番号６０）

【0122】

ＣＤ３ＺＧＤＥＦＬＳＰ８２１ＣＤ２８では、対応する構成成分の配列は以下の通りであるが、これらの特定の配列または他の配列は、この構築物および／または他の構築物において利用されてもよい：

【0123】

ＣＤ３：
MLEMKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGPQCTNYALLKLAGDVESNPGP（配列番号６１）
ATGCTCGAGATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAACAGGGGAAGGGCCTGGCTGTCCTCATCCTGGCTATCATTCTTCTTCAAGGTACTTTGGCCCAGTCAATCAAAGGAAACCACTTGGTTAAGGTGTATGACTATCAAGAAGATGGTTCGGTACTTCTGACTTGTGATGCAGAAGCCAAAAATATCACATGGTTTAAAGATGGGAAGATGATCGGCTTCCTAACTGAAGATAAAAAAAAATGGAATCTGGGAAGTAATGCCAAGGACCCTCGTGGGATGTATCAGTGTAAAGGATCACAGAACAAGTCAAAACCACTCCAAGTGTATTACAGAATGTGTCAGAACTGCATTGAACTAAATGCAGCCACCATATCTGGCTTTCTCTTTGCTGAAATCGTCAGCATTTTCGTCCTTGCTGTTGGGGTCTACTTCATTGCTGGACAGGATGGAGTTCGCCAGTCGAGAGCTTCAGACAAGCAGACTCTGTTGCCCAATGACCAGCTCTACCAGCCCCTCAAGGATCGAGAAGATGACCAGTACAGCCACCTTCAAGGAAACCAGTTGAGGAGGAATGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGACCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAGCACAGCACCTTCCTGAGCGGCCTGGTGCTGGCCACCCTGCTGAGCCAGGTGAGCCCCTTCAAGATCCCCATCGAGGAGCTGGAGGACAGAGTGTTCGTGAACTGCAACACCAGCATCACCTGGGTGGAGGGCACCGTGGGCACCCTGCTGAGCGACATCACCAGACTGGACCTGGGCAAGAGAATCCTGGACCCCAGAGGCATCTACAGATGCAACGGCACCGACATCTACAAGGACAAGGAGAGCACCGTGCAGGTGCACTACAGAATGTGCCAGAGCTGCGTGGAGCTGGACCCCGCCACCGTGGCCGGCATCATCGTGACCGACGTGATCGCCACCCTGCTGCTGGCCCTGGGCGTGTTCTGCTTCGCCGGCCACGAGACCGGCAGACTGAGCGGCGCCGCCGACACCCAGGCCCTGCTGAGAAACGACCAGGTGTACCAGCCCCTGAGAGACAGAGACGACGCCCAGTACAGCCACCTGGGCGGCAACTGGGCCAGAAACAAGGAGGGCAGAGGCAGCCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCCATGCAGAGCGGCACCCACTGGAGAGTGCTGGGCCTGTGCCTGCTGAGCGTGGGCGTGTGGGGCCAGGACGGCAACGAGGAGATGGGCGGCATCACCCAGACCCCCTACAAGGTGAGCATCAGCGGCACCACCGTGATCCTGACCTGCCCCCAGTACCCCGGCAGCGAGATCCTGTGGCAGCACAACGACAAGAACATCGGCGGCGACGAGGACGACAAGAACATCGGCAGCGACGAGGACCACCTGAGCCTGAAGGAGTTCAGCGAGCTGGAGCAGAGCGGCTACTACGTGTGCTACCCCAGAGGCAGCAAGCCCGAGGACGCCAACTTCTACCTGTACCTGAGAGCCAGAGTGTGCGAGAACTGCATGGAGATGGACGTGATGAGCGTGGCCACCATCGTGATCGTGGACATCTGCATCACCGGCGGCCTGCTGCTGCTGGTGTACTACTGGAGCAAGAACAGAAAGGCCAAGGCCAAGCCCGTGACCAGAGGCGCCGGCGCCGGCGGCAGACAGAGAGGCCAGAACAAGGAGAGACCCCCCCCCGTGCCCAACCCCGACTACGAGCCCATCAGAAAGGGCCAGAGAGACCTGTACAGCGGCCTGAACCAGAGAAGAATCGGACCGCAGTGTACTAATTATGCTCTCTTGAAATTGGCTGGAGATGTTGAGAGCAATCCCGGGCCC（配列番号６２）

【0124】

ＳＰ ＣＤ８：
MRICLTSDRLAPAAGLAAPRRQAV（配列番号６３）
atgcgcatttgcctgaccagcgatcgcctggcgccggcggcgggcctggcggcgccgcgccgccaggcggtg（配列番号６４）

【0125】

ＩＬ－２１：
HKSSSQGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS（配列番号６５）
CATAAATCTTCCTCTCAAGGTCAGGACCGCCATATGATTCGAATGCGGCAGCTGATTGACATAGTCGATCAACTGAAGAACTATGTGAATGATCTTGTGCCCGAGTTTTTGCCAGCCCCTGAAGACGTAGAAACTAATTGTGAGTGGAGTGCCTTTTCCTGCTTTCAAAAGGCACAGCTGAAATCCGCCAACACGGGCAATAACGAACGGATAATTAACGTATCCATTAAGAAGCTGAAGCGGAAGCCGCCCTCAACCAATGCGGGACGGCGGCAAAAGCATCGCTTGACCTGTCCGTCATGCGACAGCTACGAGAAAAAGCCCCCGAAGGAGTTCTTGGAACGCTTCAAGAGTCTCCTTCAGAAAATGATTCACCAGCACCTGTCCTCACGGACGCACGGAAGCGAGGACAGT（配列番号６６）

【0126】

ＣＤ８ヒンジ：
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD（配列番号６７）
ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT（配列番号６８）

【0127】

ＣＤ２８膜貫通ドメイン：
FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV*（配列番号６９）
TTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTG（配列番号７０）

【0128】

Ｚ３：膜結合ＩＬ２１（膜結合ＩＬ２１はＣＤ２８膜貫通ドメインを有する）に連結された全長ＣＤ３ゼータ、全長ＣＤ３ガンマ、全長ＣＤ３デルタ、および全長ＣＤ３イプシロンを指し、ＣＤ３ＺＧＤＥＦＬ８ＳＰ２１ＣＤ８とも呼ばれ、以下のような代表的配列を有する：
MLEMKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGPQCTNYALLKLAGDVESNPGPMRICLTSDRLAPAAGLAAPRRQAVHKSSSQGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT（配列番号７１）

【0129】

ＣＤ３ＺＧＤＥＦＬ８ＳＰ２１ＣＤ８では、対応する構成成分の配列は以下の通りであるが、これらの特定の配列または他の配列は、この構築物および／または他の構築物において利用されてもよい：

【0130】

ＣＤ３：
MLEMKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGPQCTNYALLKLAGDVESNPGP（配列番号６１）
ATGCTCGAGATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAACAGGGGAAGGGCCTGGCTGTCCTCATCCTGGCTATCATTCTTCTTCAAGGTACTTTGGCCCAGTCAATCAAAGGAAACCACTTGGTTAAGGTGTATGACTATCAAGAAGATGGTTCGGTACTTCTGACTTGTGATGCAGAAGCCAAAAATATCACATGGTTTAAAGATGGGAAGATGATCGGCTTCCTAACTGAAGATAAAAAAAAATGGAATCTGGGAAGTAATGCCAAGGACCCTCGTGGGATGTATCAGTGTAAAGGATCACAGAACAAGTCAAAACCACTCCAAGTGTATTACAGAATGTGTCAGAACTGCATTGAACTAAATGCAGCCACCATATCTGGCTTTCTCTTTGCTGAAATCGTCAGCATTTTCGTCCTTGCTGTTGGGGTCTACTTCATTGCTGGACAGGATGGAGTTCGCCAGTCGAGAGCTTCAGACAAGCAGACTCTGTTGCCCAATGACCAGCTCTACCAGCCCCTCAAGGATCGAGAAGATGACCAGTACAGCCACCTTCAAGGAAACCAGTTGAGGAGGAATGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGACCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAGCACAGCACCTTCCTGAGCGGCCTGGTGCTGGCCACCCTGCTGAGCCAGGTGAGCCCCTTCAAGATCCCCATCGAGGAGCTGGAGGACAGAGTGTTCGTGAACTGCAACACCAGCATCACCTGGGTGGAGGGCACCGTGGGCACCCTGCTGAGCGACATCACCAGACTGGACCTGGGCAAGAGAATCCTGGACCCCAGAGGCATCTACAGATGCAACGGCACCGACATCTACAAGGACAAGGAGAGCACCGTGCAGGTGCACTACAGAATGTGCCAGAGCTGCGTGGAGCTGGACCCCGCCACCGTGGCCGGCATCATCGTGACCGACGTGATCGCCACCCTGCTGCTGGCCCTGGGCGTGTTCTGCTTCGCCGGCCACGAGACCGGCAGACTGAGCGGCGCCGCCGACACCCAGGCCCTGCTGAGAAACGACCAGGTGTACCAGCCCCTGAGAGACAGAGACGACGCCCAGTACAGCCACCTGGGCGGCAACTGGGCCAGAAACAAGGAGGGCAGAGGCAGCCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCCATGCAGAGCGGCACCCACTGGAGAGTGCTGGGCCTGTGCCTGCTGAGCGTGGGCGTGTGGGGCCAGGACGGCAACGAGGAGATGGGCGGCATCACCCAGACCCCCTACAAGGTGAGCATCAGCGGCACCACCGTGATCCTGACCTGCCCCCAGTACCCCGGCAGCGAGATCCTGTGGCAGCACAACGACAAGAACATCGGCGGCGACGAGGACGACAAGAACATCGGCAGCGACGAGGACCACCTGAGCCTGAAGGAGTTCAGCGAGCTGGAGCAGAGCGGCTACTACGTGTGCTACCCCAGAGGCAGCAAGCCCGAGGACGCCAACTTCTACCTGTACCTGAGAGCCAGAGTGTGCGAGAACTGCATGGAGATGGACGTGATGAGCGTGGCCACCATCGTGATCGTGGACATCTGCATCACCGGCGGCCTGCTGCTGCTGGTGTACTACTGGAGCAAGAACAGAAAGGCCAAGGCCAAGCCCGTGACCAGAGGCGCCGGCGCCGGCGGCAGACAGAGAGGCCAGAACAAGGAGAGACCCCCCCCCGTGCCCAACCCCGACTACGAGCCCATCAGAAAGGGCCAGAGAGACCTGTACAGCGGCCTGAACCAGAGAAGAATCGGACCGCAGTGTACTAATTATGCTCTCTTGAAATTGGCTGGAGATGTTGAGAGCAATCCCGGGCCC（配列番号６２）

【0131】

ＳＰ ＣＤ８：
MRICLTSDRLAPAAGLAAPRRQAV（配列番号６３）
atgcgcatttgcctgaccagcgatcgcctggcgccggcggcgggcctggcggcgccgcgccgccaggcggtg（配列番号６４）

【0132】

ＩＬ－２１：
HKSSSQGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS（配列番号６５）
cataaatcttcctctcaaggtcaggaccgccatatgattcgaatgcggcagctgattgacatagtcgatcaactgaagaactatgtgaatgatcttgtgcccgagtttttgccagcccctgaagacgtagaaactaattgtgagtggagtgccttttcctgctttcaaaaggcacagctgaaatccgccaacacgggcaataacgaacggataattaacgtatccattaagaagctgaagcggaagccgccctcaaccaatgcgggacggcggcaaaagcatcgcttgacctgtccgtcatgcgacagctacgagaaaaagcccccgaaggagttcttggaacgcttcaagagtctccttcagaaaatgattcaccagcacctgtcctcacggacgcacggaagcgaggacagt（配列番号６５）

【0133】

ＣＤ８ヒンジ：
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD（配列番号６７）
ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT（配列番号６８）

【0134】

ＣＤ８膜貫通ドメイン：
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT*（配列番号７２）
ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACC（配列番号７３）

【0135】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＣＤ１６、ＮＫＧ２Ｄ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、２Ｂ４、４－１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ２８、ＤＮＡＭ、またはこれらの任意の組合せに由来する細胞内共刺激ドメインとの融合体を含むＣＤ３構築物である。ある特定の実施形態では、細胞内共刺激ドメインは、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３γおよび／またはＣＤ３ζに融合される。ある特定の実施形態では、このようなＣＤ３融合構築物は、ＤＡＰ１０細胞内共刺激ドメインに融合されたＣＤ３ζを含む。ある特定の実施形態では、このようなＣＤ３融合構築物は、ＣＤ２８細胞内共刺激ドメインに融合されたＣＤ３ζを含む。ある特定の実施形態では、このようなＣＤ３融合構築物は、ＤＡＰ１０細胞内共刺激ドメインおよびＣＤ２８細胞内共刺激ドメインに融合したＣＤ３ζを含む。ある特定の実施形態では、ＤＡＰ１０細胞内共刺激ドメインに融合したＣＤ３ζは、配列番号１０６と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によって表される。ある特定の実施形態では、ＣＤ２８細胞内共刺激ドメインに融合したＣＤ３ζは、配列番号１０７と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によって表される。ある特定の実施形態では、ＤＡＰ１０細胞内共刺激ドメインおよびＣＤ２８細胞内共刺激ドメインに融合したＣＤ３ζは、配列番号１０８と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によって表される。ある特定の実施形態では、ＤＡＰ１０細胞内共刺激ドメインに融合したＣＤ３ζは、配列番号１０９と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列によって表される。ある特定の実施形態では、ＣＤ２８細胞内共刺激ドメインに融合したＣＤ３ζは、配列番号１１０と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列によって表される。ある特定の実施形態では、ＤＡＰ１０細胞内共刺激ドメインおよびＣＤ２８細胞内共刺激ドメインに融合したＣＤ３ζは、配列番号１１１と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列によって表される。ある特定の実施形態では、細胞内ドメインに融合したＣＤ３ζは、Ｃ末端の２Ａドメインを含まない場合がある。ある特定の実施形態では、細胞内ドメインに融合したＣＤ３ζは、Ｎ末端のシグナルペプチドドメインを含まない場合がある。
ATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGCTTTGCGCACGCCCACGCCGCAGCCCCGCCCAAGAAGATGGCAAAGTCTACATCAACATGCCAGGCAGGGGCAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCC（配列番号１０６）
ATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCAAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCC（配列番号１０７）
ATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCACTTTGCGCACGCCCACGCCGCAGCCCCGCCCAAGAAGATGGCAAAGTCTACATCAACATGCCAGGCAGGGGCAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCC（配列番号１０８）
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLLCARPRRSPAQEDGKVYINMPGRGRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGP（配列番号１０９）
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGP（配列番号１１０）
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSLCARPRRSPAQEDGKVYINMPGRGRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGP（配列番号１１１）

【0136】

ある特定の実施形態では、ＤＡＰ１０細胞内共刺激ドメインは、配列番号１１２と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によって表される。ある特定の実施形態では、ＣＤ２８細胞内共刺激ドメインは、配列番号１１３と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によって表される。ある特定の実施形態では、ＤＡＰ１０細胞内共刺激ドメインおよびＣＤ２８細胞内共刺激ドメインは、配列番号１１４と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によって表される。ある特定の実施形態では、ＤＡＰ１０細胞内共刺激ドメインは、配列番号１１５と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列によって表される。ある特定の実施形態では、ＣＤ２８細胞内共刺激ドメインは、配列番号１１６と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列によって表される。ある特定の実施形態では、ＤＡＰ１０細胞内共刺激ドメインおよびＣＤ２８細胞内共刺激ドメインは、配列番号１１７と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列によって表される。
CTTTGCGCACGCCCACGCCGCAGCCCCGCCCAAGAAGATGGCAAAGTCTACATCAACATGCCAGGCAGGGGC（配列番号１１２）
AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCA（配列番号１１３）
AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCACTTTGCGCACGCCCACGCCGCAGCCCCGCCCAAGAAGATGGCAAAGTCTACATCAACATGCCAGGCAGGGGC（配列番号１１４）
LCARPRRSPAQEDGKVYINMPGRG（配列番号１１５）
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS（配列番号１１６）
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSLCARPRRSPAQEDGKVYINMPGRG（配列番号１１７）

【0137】

ＵＴＮＫ１５－ＤＡＰ１０：ＤＡＰ１０由来の細胞内共刺激ドメインとの融合体を含む全長ＣＤ３ゼータ、ＩＬ１５に連結した全長ＣＤ３ガンマ、全長ＣＤ３デルタ、全長ＣＤ３イプシロンを指し、これは、配列番号１１８と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によって表され得る。ある特定の実施形態では、ＵＴＮＫ１５－ＤＡＰ１０アミノ酸配列は、配列番号１１９と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列によって表され得る。
ATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGCTTTGCGCACGCCCACGCCGCAGCCCCGCCCAAGAAGATGGCAAAGTCTACATCAACATGCCAGGCAGGGGCAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAACAGGGGAAGGGCCTGGCTGTCCTCATCCTGGCTATCATTCTTCTTCAAGGTACTTTGGCCCAGTCAATCAAAGGAAACCACTTGGTTAAGGTGTATGACTATCAAGAAGATGGTTCGGTACTTCTGACTTGTGATGCAGAAGCCAAAAATATCACATGGTTTAAAGATGGGAAGATGATCGGCTTCCTAACTGAAGATAAAAAAAAATGGAATCTGGGAAGTAATGCCAAGGACCCTCGTGGGATGTATCAGTGTAAAGGATCACAGAACAAGTCAAAACCACTCCAAGTGTATTACAGAATGTGTCAGAACTGCATTGAACTAAATGCAGCCACCATATCTGGCTTTCTCTTTGCTGAAATCGTCAGCATTTTCGTCCTTGCTGTTGGGGTCTACTTCATTGCTGGACAGGATGGAGTTCGCCAGTCGAGAGCTTCAGACAAGCAGACTCTGTTGCCCAATGACCAGCTCTACCAGCCCCTCAAGGATCGAGAAGATGACCAGTACAGCCACCTTCAAGGAAACCAGTTGAGGAGGAATGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGACCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAGCACAGCACCTTCCTGAGCGGCCTGGTGCTGGCCACCCTGCTGAGCCAGGTGAGCCCCTTCAAGATCCCCATCGAGGAGCTGGAGGACAGAGTGTTCGTGAACTGCAACACCAGCATCACCTGGGTGGAGGGCACCGTGGGCACCCTGCTGAGCGACATCACCAGACTGGACCTGGGCAAGAGAATCCTGGACCCCAGAGGCATCTACAGATGCAACGGCACCGACATCTACAAGGACAAGGAGAGCACCGTGCAGGTGCACTACAGAATGTGCCAGAGCTGCGTGGAGCTGGACCCCGCCACCGTGGCCGGCATCATCGTGACCGACGTGATCGCCACCCTGCTGCTGGCCCTGGGCGTGTTCTGCTTCGCCGGCCACGAGACCGGCAGACTGAGCGGCGCCGCCGACACCCAGGCCCTGCTGAGAAACGACCAGGTGTACCAGCCCCTGAGAGACAGAGACGACGCCCAGTACAGCCACCTGGGCGGCAACTGGGCCAGAAACAAGGAGGGCAGAGGCAGCCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCCATGCAGAGCGGCACCCACTGGAGAGTGCTGGGCCTGTGCCTGCTGAGCGTGGGCGTGTGGGGCCAGGACGGCAACGAGGAGATGGGCGGCATCACCCAGACCCCCTACAAGGTGAGCATCAGCGGCACCACCGTGATCCTGACCTGCCCCCAGTACCCCGGCAGCGAGATCCTGTGGCAGCACAACGACAAGAACATCGGCGGCGACGAGGACGACAAGAACATCGGCAGCGACGAGGACCACCTGAGCCTGAAGGAGTTCAGCGAGCTGGAGCAGAGCGGCTACTACGTGTGCTACCCCAGAGGCAGCAAGCCCGAGGACGCCAACTTCTACCTGTACCTGAGAGCCAGAGTGTGCGAGAACTGCATGGAGATGGACGTGATGAGCGTGGCCACCATCGTGATCGTGGACATCTGCATCACCGGCGGCCTGCTGCTGCTGGTGTACTACTGGAGCAAGAACAGAAAGGCCAAGGCCAAGCCCGTGACCAGAGGCGCCGGCGCCGGCGGCAGACAGAGAGGCCAGAACAAGGAGAGACCCCCCCCCGTGCCCAACCCCGACTACGAGCCCATCAGAAAGGGCCAGAGAGACCTGTACAGCGGCCTGAACCAGAGAAGAATCGGACCGCAGTGTACTAATTATGCTCTCTTGAAATTGGCTGGAGATGTTGAGAGCAATCCCGGGCCCATGCGCATTAGCAAGCCCCACCTGCGGAGCATCAGCATCCAGTGCTACCTGTGCCTGCTGCTGAACAGCCACTTCCTGACCGAGGCCGGCATCCACGTGTTCATCCTGGGCTGCTTCAGCGCCGGACTGCCCAAGACCGAGGCCAACTGGGTGAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACCCTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCCAGCTGCAAGGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAGGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAGAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAACGTGACCGAGAGCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAACATCAAAGAGTTTCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACCAGC（配列番号１１８）
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLLCARPRRSPAQEDGKVYINMPGRGRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQ.DGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGPQCTNYALLKLAGDVESNPGPMRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS（配列番号１１９）

【0138】

ＵＴＮＫ１５－２８：ＣＤ２８由来の細胞内共刺激ドメインとの融合体を含む全長ＣＤ３ゼータ、ＩＬ１５に連結した全長ＣＤ３ガンマ、全長ＣＤ３デルタ、全長ＣＤ３イプシロンを指し、これは、配列番号１２０と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によって表され得る。ある特定の実施形態では、ＵＴＮＫ１５－２８アミノ酸配列は、配列番号１２１と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列によって表され得る。
ATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCAAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAACAGGGGAAGGGCCTGGCTGTCCTCATCCTGGCTATCATTCTTCTTCAAGGTACTTTGGCCCAGTCAATCAAAGGAAACCACTTGGTTAAGGTGTATGACTATCAAGAAGATGGTTCGGTACTTCTGACTTGTGATGCAGAAGCCAAAAATATCACATGGTTTAAAGATGGGAAGATGATCGGCTTCCTAACTGAAGATAAAAAAAAATGGAATCTGGGAAGTAATGCCAAGGACCCTCGTGGGATGTATCAGTGTAAAGGATCACAGAACAAGTCAAAACCACTCCAAGTGTATTACAGAATGTGTCAGAACTGCATTGAACTAAATGCAGCCACCATATCTGGCTTTCTCTTTGCTGAAATCGTCAGCATTTTCGTCCTTGCTGTTGGGGTCTACTTCATTGCTGGACAGGATGGAGTTCGCCAGTCGAGAGCTTCAGACAAGCAGACTCTGTTGCCCAATGACCAGCTCTACCAGCCCCTCAAGGATCGAGAAGATGACCAGTACAGCCACCTTCAAGGAAACCAGTTGAGGAGGAATGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGACCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAGCACAGCACCTTCCTGAGCGGCCTGGTGCTGGCCACCCTGCTGAGCCAGGTGAGCCCCTTCAAGATCCCCATCGAGGAGCTGGAGGACAGAGTGTTCGTGAACTGCAACACCAGCATCACCTGGGTGGAGGGCACCGTGGGCACCCTGCTGAGCGACATCACCAGACTGGACCTGGGCAAGAGAATCCTGGACCCCAGAGGCATCTACAGATGCAACGGCACCGACATCTACAAGGACAAGGAGAGCACCGTGCAGGTGCACTACAGAATGTGCCAGAGCTGCGTGGAGCTGGACCCCGCCACCGTGGCCGGCATCATCGTGACCGACGTGATCGCCACCCTGCTGCTGGCCCTGGGCGTGTTCTGCTTCGCCGGCCACGAGACCGGCAGACTGAGCGGCGCCGCCGACACCCAGGCCCTGCTGAGAAACGACCAGGTGTACCAGCCCCTGAGAGACAGAGACGACGCCCAGTACAGCCACCTGGGCGGCAACTGGGCCAGAAACAAGGAGGGCAGAGGCAGCCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCCATGCAGAGCGGCACCCACTGGAGAGTGCTGGGCCTGTGCCTGCTGAGCGTGGGCGTGTGGGGCCAGGACGGCAACGAGGAGATGGGCGGCATCACCCAGACCCCCTACAAGGTGAGCATCAGCGGCACCACCGTGATCCTGACCTGCCCCCAGTACCCCGGCAGCGAGATCCTGTGGCAGCACAACGACAAGAACATCGGCGGCGACGAGGACGACAAGAACATCGGCAGCGACGAGGACCACCTGAGCCTGAAGGAGTTCAGCGAGCTGGAGCAGAGCGGCTACTACGTGTGCTACCCCAGAGGCAGCAAGCCCGAGGACGCCAACTTCTACCTGTACCTGAGAGCCAGAGTGTGCGAGAACTGCATGGAGATGGACGTGATGAGCGTGGCCACCATCGTGATCGTGGACATCTGCATCACCGGCGGCCTGCTGCTGCTGGTGTACTACTGGAGCAAGAACAGAAAGGCCAAGGCCAAGCCCGTGACCAGAGGCGCCGGCGCCGGCGGCAGACAGAGAGGCCAGAACAAGGAGAGACCCCCCCCCGTGCCCAACCCCGACTACGAGCCCATCAGAAAGGGCCAGAGAGACCTGTACAGCGGCCTGAACCAGAGAAGAATCGGACCGCAGTGTACTAATTATGCTCTCTTGAAATTGGCTGGAGATGTTGAGAGCAATCCCGGGCCCATGCGCATTAGCAAGCCCCACCTGCGGAGCATCAGCATCCAGTGCTACCTGTGCCTGCTGCTGAACAGCCACTTCCTGACCGAGGCCGGCATCCACGTGTTCATCCTGGGCTGCTTCAGCGCCGGACTGCCCAAGACCGAGGCCAACTGGGTGAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACCCTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCCAGCTGCAAGGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAGGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAGAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAACGTGACCGAGAGCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAACATCAAAGAGTTTCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACCAGC（配列番号１２０）
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQ.DGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGPQCTNYALLKLAGDVESNPGPMRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS（配列番号１２１）

【0139】

ＵＴＮＫ１５－２８－ＤＡＰ１０：ＤＡＰ１０由来の細胞内共刺激ドメインおよびＣＤ２８由来の細胞内共刺激ドメインとの融合体を含む全長ＣＤ３ゼータ、ＩＬ１５に連結した全長ＣＤ３ガンマ、全長ＣＤ３デルタ、全長ＣＤ３イプシロンを指し、これは、配列番号１２２と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によって表され得る。ある特定の実施形態では、ＵＴＮＫ１５－２８－ＤＡＰ１０アミノ酸配列は、配列番号１２３と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列によって表され得る。
ATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCACTTTGCGCACGCCCACGCCGCAGCCCCGCCCAAGAAGATGGCAAAGTCTACATCAACATGCCAGGCAGGGGCAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAACAGGGGAAGGGCCTGGCTGTCCTCATCCTGGCTATCATTCTTCTTCAAGGTACTTTGGCCCAGTCAATCAAAGGAAACCACTTGGTTAAGGTGTATGACTATCAAGAAGATGGTTCGGTACTTCTGACTTGTGATGCAGAAGCCAAAAATATCACATGGTTTAAAGATGGGAAGATGATCGGCTTCCTAACTGAAGATAAAAAAAAATGGAATCTGGGAAGTAATGCCAAGGACCCTCGTGGGATGTATCAGTGTAAAGGATCACAGAACAAGTCAAAACCACTCCAAGTGTATTACAGAATGTGTCAGAACTGCATTGAACTAAATGCAGCCACCATATCTGGCTTTCTCTTTGCTGAAATCGTCAGCATTTTCGTCCTTGCTGTTGGGGTCTACTTCATTGCTGGACAGGATGGAGTTCGCCAGTCGAGAGCTTCAGACAAGCAGACTCTGTTGCCCAATGACCAGCTCTACCAGCCCCTCAAGGATCGAGAAGATGACCAGTACAGCCACCTTCAAGGAAACCAGTTGAGGAGGAATGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGACCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAGCACAGCACCTTCCTGAGCGGCCTGGTGCTGGCCACCCTGCTGAGCCAGGTGAGCCCCTTCAAGATCCCCATCGAGGAGCTGGAGGACAGAGTGTTCGTGAACTGCAACACCAGCATCACCTGGGTGGAGGGCACCGTGGGCACCCTGCTGAGCGACATCACCAGACTGGACCTGGGCAAGAGAATCCTGGACCCCAGAGGCATCTACAGATGCAACGGCACCGACATCTACAAGGACAAGGAGAGCACCGTGCAGGTGCACTACAGAATGTGCCAGAGCTGCGTGGAGCTGGACCCCGCCACCGTGGCCGGCATCATCGTGACCGACGTGATCGCCACCCTGCTGCTGGCCCTGGGCGTGTTCTGCTTCGCCGGCCACGAGACCGGCAGACTGAGCGGCGCCGCCGACACCCAGGCCCTGCTGAGAAACGACCAGGTGTACCAGCCCCTGAGAGACAGAGACGACGCCCAGTACAGCCACCTGGGCGGCAACTGGGCCAGAAACAAGGAGGGCAGAGGCAGCCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCCATGCAGAGCGGCACCCACTGGAGAGTGCTGGGCCTGTGCCTGCTGAGCGTGGGCGTGTGGGGCCAGGACGGCAACGAGGAGATGGGCGGCATCACCCAGACCCCCTACAAGGTGAGCATCAGCGGCACCACCGTGATCCTGACCTGCCCCCAGTACCCCGGCAGCGAGATCCTGTGGCAGCACAACGACAAGAACATCGGCGGCGACGAGGACGACAAGAACATCGGCAGCGACGAGGACCACCTGAGCCTGAAGGAGTTCAGCGAGCTGGAGCAGAGCGGCTACTACGTGTGCTACCCCAGAGGCAGCAAGCCCGAGGACGCCAACTTCTACCTGTACCTGAGAGCCAGAGTGTGCGAGAACTGCATGGAGATGGACGTGATGAGCGTGGCCACCATCGTGATCGTGGACATCTGCATCACCGGCGGCCTGCTGCTGCTGGTGTACTACTGGAGCAAGAACAGAAAGGCCAAGGCCAAGCCCGTGACCAGAGGCGCCGGCGCCGGCGGCAGACAGAGAGGCCAGAACAAGGAGAGACCCCCCCCCGTGCCCAACCCCGACTACGAGCCCATCAGAAAGGGCCAGAGAGACCTGTACAGCGGCCTGAACCAGAGAAGAATCGGACCGCAGTGTACTAATTATGCTCTCTTGAAATTGGCTGGAGATGTTGAGAGCAATCCCGGGCCCATGCGCATTAGCAAGCCCCACCTGCGGAGCATCAGCATCCAGTGCTACCTGTGCCTGCTGCTGAACAGCCACTTCCTGACCGAGGCCGGCATCCACGTGTTCATCCTGGGCTGCTTCAGCGCCGGACTGCCCAAGACCGAGGCCAACTGGGTGAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACCCTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCCAGCTGCAAGGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAGGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAGAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAACGTGACCGAGAGCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAACATCAAAGAGTTTCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACCAGC（配列番号１２２）
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSLCARPRRSPAQEDGKVYINMPGRGRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQ.DGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGPQCTNYALLKLAGDVESNPGPMRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS（配列番号１２３）

【0140】

図３に示され、上述したように、「連結された」という用語は、同じポリヌクレオチドベクター上に存在することを指し、必ずしも２つのポリペプチドが１つのポリペプチドとして発現されることを意味しない。例えば、本開示のベクターから産生されるサイトカインは、最終的に、いずれか１つまたは複数のＴＣＲ／ＣＤ３受容体複合体構成成分とは別々の分子として産生されてもよい。一方、「融合した（ｆｕｓｅｄ）」または「融合（ｆｕｓｉｏｎ）」という用語は、２つの分子を接合するペプチド結合を含む２つのポリペプチド、すなわち、２つのポリペプチドがアミド結合によって共有結合しており、２Ａ要素などの分割要素によって分離されていない２つのポリペプチドを指す。

【0141】

細胞内で利用され得るＴＣＲの一つの具体例はＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲであり、配列の具体例には少なくとも以下のものが含まれる：

【0142】

ＴＣＲα：
XQEVTQIPAALSVPEGENLVLNCSFTDSAIYNLQWFRQDPGKGLTSLLLIQSSQREQTSGRLNASLDKSSGRSTLYIAASQPGDSATYLCAVRPLYGGSYIPTFGRGTSLIVHPYIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号２５）

【0143】

ＴＣＲβ：
GVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSYVGNTGELFFGEGSRLTVLEDLKNVFPPKVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG（配列番号２６）

【0144】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号８５と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＴＣＲアルファ鎖可変領域を含み得る。
aaacaggaggtgacacagattcctgcagctctgagtgtcccagaaggagaaaacttggttctcaactgcagtttcactgatagcgctatttacaacctccagtggtttaggcaggaccctgggaaaggtctcacatctctgttgcttattcagtcaagtcagagagagcaaacaagtggaagacttaatgcctcgctggataaatcatcaggacgtagtactttatacattgcagcttctcagcctggtgactcagccacctacctctgtgctgtgaggcccctttatggaggaagctacatacctacatttggaagaggaaccagccttattgttcatccgtat（配列番号８５）

【0145】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号８６と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＴＣＲアルファ鎖定常領域を含み得る。
atccagaaccctgaccctgccgtgtaccagctgagagactctaaatccagtgacaagtctgtctgcctattcaccgattttgattctcaaacaaatgtgtcacaaagtaaggattctgatgtgtatatcacagacaaaactgtgctagacatgaggtctatggacttcaagagcaacagtgctgtggcctggagcaacaaatctgactttgcatgtgcaaacgccttcaacaacagcattattccagaagacaccttcttccccagcccagaaagttcctgtgatgtcaagctggtcgagaaaagctttgaaacagatacgaacctaaactttcaaaacctgtcagtgattgggttccgaatcctcctcctgaaagtggccgggtttaatctgctcatgacgctgcggctgtggtccagc（配列番号８６）

【0146】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号８７と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＴＣＲアルファ鎖を含み得る。
atggagaccctcttgggcctgcttatcctttggctgcagctgcaatgggtgagcagcaaacaggaggtgacacagattcctgcagctctgagtgtcccagaaggagaaaacttggttctcaactgcagtttcactgatagcgctatttacaacctccagtggtttaggcaggaccctgggaaaggtctcacatctctgttgcttattcagtcaagtcagagagagcaaacaagtggaagacttaatgcctcgctggataaatcatcaggacgtagtactttatacattgcagcttctcagcctggtgactcagccacctacctctgtgctgtgaggcccctttatggaggaagctacatacctacatttggaagaggaaccagccttattgttcatccgtatatccagaaccctgaccctgccgtgtaccagctgagagactctaaatccagtgacaagtctgtctgcctattcaccgattttgattctcaaacaaatgtgtcacaaagtaaggattctgatgtgtatatcacagacaaaactgtgctagacatgaggtctatggacttcaagagcaacagtgctgtggcctggagcaacaaatctgactttgcatgtgcaaacgccttcaacaacagcattattccagaagacaccttcttccccagcccagaaagttcctgtgatgtcaagctggtcgagaaaagctttgaaacagatacgaacctaaactttcaaaacctgtcagtgattgggttccgaatcctcctcctgaaagtggccgggtttaatctgctcatgacgctgcggctgtggtccagc（配列番号８７）

【0147】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号８８と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＴＣＲアルファ鎖可変領域のアミノ酸配列を含み得る。
XQEVTQIPAALSVPEGENLVLNCSFTDSAIYNLQWFRQDPGKGLTSLLLIQSSQREQTSGRLNASLDKSSGRSTLYIAASQPGDSATYLCAVRPLYGGSYIPTFGRGTSLIVHPY（配列番号８８）

【0148】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号８９と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＴＣＲアルファ鎖定常領域のアミノ酸配列を含み得る。
IQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号８９）

【0149】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号９０と少なくとも、または正確に、８０％または１００％同一であるアルファ鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列を含み得る。
DSAIYN（配列番号９０）

【0150】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号９１と少なくとも、または正確に、８０％または１００％同一であるアルファ鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列を含み得る。
IQSSQRE（配列番号９１）

【0151】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号９２と少なくとも、または正確に、８０％または１００％同一であるアルファ鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含み得る。
CAVRPLYGGSYIPTF（配列番号９２）

【0152】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号９３と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＴＣＲベータ鎖可変を含み得る。
ggtgtcactcagaccccaaaattccaggtcctgaagacaggacagagcatgacactgcagtgtgcccaggatatgaaccatgaatacatgtcctggtatcgacaagacccaggcatggggctgaggctgattcattactcagttggtgctggtatcactgaccaaggagaagtccccaatggctacaatgtctccagatcaaccacagaggatttcccgctcaggctgctgtcggctgctccctcccagacatctgtgtacttctgtgccagcagttacgtcgggaacaccggggagctgttttttggagaaggctctaggctgaccgtactggag（配列番号９３）

【0153】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号９４と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＴＣＲベータ鎖定常領域を含み得る。
Gacctgaaaaacgtgttcccacccaaggtcgctgtgtttgagccatcagaagcagagatctcccacacccaaaaggccacactggtatgcctggccacaggcttctaccccgaccacgtggagctgagctggtgggtgaatgggaaggaggtgcacagtggggtcagcacagacccgcagcccctcaaggagcagcccgccctcaatgactccagatactgcctgagcagccgcctgagggtctcggccaccttctggcagaacccccgcaaccacttccgctgtcaagtccagttctacgggctctcggagaatgacgagtggacccaggatagggccaaacccgtcacccagatcgtcagcgccgaggcctggggtagagcagactgtggcttcacctccgagtcttaccagcaaggggtcctgtctgccaccatcctctatgagatcttgctagggaaggccaccttgtatgccgtgctggtcagtgccctcgtgctgatggccatggtcaagagaaaggattccagaggc（配列番号９４）

【0154】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号９５と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＴＣＲベータ鎖を含み得る。
AtgagcatcggcctcctgtgctgtgcagccttgtctctcctgtgggcaggtccagtgaatgctggtgtcactcagaccccaaaattccaggtcctgaagacaggacagagcatgacactgcagtgtgcccaggatatgaaccatgaatacatgtcctggtatcgacaagacccaggcatggggctgaggctgattcattactcagttggtgctggtatcactgaccaaggagaagtccccaatggctacaatgtctccagatcaaccacagaggatttcccgctcaggctgctgtcggctgctccctcccagacatctgtgtacttctgtgccagcagttacgtcgggaacaccggggagctgttttttggagaaggctctaggctgaccgtactggaggacctgaaaaacgtgttcccacccAaggtcgctgtgtttgagccatcagaagcagagatctcccacacccaaaaggccacactggtatgcctggccacaggcttctaccccgaccacgtggagctgagctggtgggtgaatgggaaggaggtgcacagtggggtcagcacagacccgcagcccctcaaggagcagcccgccctcaatgactccagatactgcctgagcagccgcctgagggtctcggccaccttctggcagaacccccgcaaccacttccgctgtcaagtccagttctacgggctctcggagaatgacgagtggacccaggatagggccaaacccgtcacccagatcgtcagcgccgaggcctggggtagagcagactgtggcttcacctccgagtcttaccagcaaggggtcctgtctgccaccatcctctatgagatcttgctagggaaggccaccttgtatgccgtgctggtcagtgccctcgtgctgatggccatggtcaagagaaaggattccagaggc（配列番号９５）

【0155】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号９６と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＴＣＲベータ鎖可変領域のアミノ酸配列を含み得る。
GVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSYVGNTGELFFGEGSRLTVLE（配列番号９６）

【0156】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号９７と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるＴＣＲベータ鎖定常領域のアミノ酸配列を含み得る。
DLKNVFPPKVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG（配列番号９７）

【0157】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号９８と少なくとも、または正確に、８０％または１００％同一であるベータ鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列を含み得る。
MNHEY（配列番号９８）

【0158】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号９９と少なくとも、または正確に、８０％または１００％同一であるベータ鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列を含み得る。
SVGAGI（配列番号９９）

【0159】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号１００と少なくとも、または正確に、８０％または１００％同一であるベータ鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含み得る。
CASSYVGNTGELFF（配列番号１００）

【0160】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲ（例えば、ＴＣＲアルファ、ベータ、デルタ、および／またはガンマ）鎖はシグナルペプチドを含み得る。ある特定の実施形態では、シグナルペプチドは、配列番号１０１または配列番号１０２と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である核酸によってコードされる。ある特定の実施形態では、シグナルペプチドは、配列番号１０３または配列番号１０４と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。
atggagaccctcttgggcctgcttatcctttggctgcagctgcaatgggtgagcagc（配列番号１０１）
atgagcatcggcctcctgtgctgtgcagccttgtctctcctgtgggcaggtccagtgaatgct（配列番号１０２）
METLLGLLILWLQLQWVSS（配列番号１０３）
MSIGLLCCAALSLLWAGPVNA（配列番号１０４）

【0161】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、ＨＬＡ－Ａ^＊０２クラスＩ対立遺伝子に関連して、ヒトがん精巣Ａｇ ＮＹ－ＥＳＯ－１のアミノ酸残基１５７～１６５に対応するペプチドを認識する。ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号１０５によるアミノ酸配列によって特徴付けられるエピトープを標的とし得る。
SLLMWITQC（配列番号１０５）

【0162】

細胞内で利用され得るＴＣＲの一つの具体例はＴＣＲｐｐ６５アルファであり、配列の具体例には少なくとも以下のものが含まれる（下線はシグナルペプチド配列を指す）：
ATGGACTCCTGGACCTTCTGCTGTGTGTCCCTTTGCATCCTGGTAGCAAAGCACACAGATGCTGGACAACAGCTGAATCAGAGTCCTCAATCTATGTTTATCCAGGAAGGAGAAGATGTCTCCATGAACTGCACTTCTTCAAGCATATTTAACACCTGGCTATGGTACAAGCAGGACCCTGGGGAAGGTCCTGTCCTCTTGATAGCCTTATATAAGGCTGGTGAATTGACCTCAAATGGAAGACTGACTGCTCAGTTTGGTATAACCAGAAAGGACAGCTTCCTGAATATCTCAGCATCCATACCCAGTGATGTAGGCATCTACTTCTGTGCTGGACCCATGAAAACCTCCTACGACAAGGTGATATTTGGGCCAGGGACAAGCTTATCAGTCATTCCAAATATCCAGAACCCTGACCCTGCCGTGTACCAGCTGAGAGACTCTAAATCCAGTGACAAGTCTGTCTGCCTATTCACCGATTTTGATTCTCAAACAAATGTGTCACAAAGTAAGGATTCTGATGTGTATATCACAGACAAAACTGTGCTAGACATGAGGTCTATGGACTTCAAGAGCAACAGTGCTGTGGCCTGGAGCAACAAATCTGACTTTGCATGTGCAAACGCCTTCAACAACAGCATTATTCCAGAAGACACCTTCTTCCCCAGCCCAGAAAGTTCCTGTGATGTCAAGCTGGTCGAGAAAAGCTTTGAAACAGATACGAACCTAAACTTTCAAAACCTGTCAGTGATTGGGTTCCGAATCCTCCTCCTGAAAGTGGCCGGGTTTAATCTGCTCATGACGCTGCGGCTGTGGTCCAGC（配列番号２７）
MDSWTFCCVSLCILVAKHTDAGQQLNQSPQSMFIQEGEDVSMNCTSSSIFNTWLWYKQDPGEGPVLLIALYKAGELTSNGRLTAQFGITRKDSFLNISASIPSDVGIYFCAGPMKTSYDKVIFGPGTSLSVIPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号２８）

【0163】

細胞内で利用され得るＴＣＲの一つの具体例はＴＣＲｐｐ６５ベータであり、配列の具体例には少なくとも以下のものが含まれる（下線はシグナルペプチド配列を指す）：
ATGGACTCCTGGACCTTCTGCTGTGTGTCCCTTTGCATCCTGGTAGCAAAGCACACAGATGCTGGAGTTATCCAGTCACCCCGGCACGAGGTGACAGAGATGGGACAAGAAGTGACTCTGAGATGTAAACCAATTTCAGGACACGACTACCTTTTCTGGTACAGACAGACCATGATGCGGGGACTGGAGTTGCTCATTTACTTTAACAACAACGTTCCGATAGATGATTCAGGGATGCCCGAGGATCGATTCTCAGCTAAGATGCCTAATGCATCATTCTCCACTCTGAAGATCCAGCCCTCAGAACCCAGGGACTCAGCTGTGTACTTCTGTGCCAGCAGTTCGGCAAACTATGGCTACACCTTCGGTTCGGGGACCAGGTTAACCGTTGTAGAGGACCTGAACAAGGTGTTCCCACCCGAGGTCGCTGTGTTTGAGCCATCAGAAGCAGAGATCTCCCACACCCAAAAGGCCACACTGGTGTGCCTGGCCACAGGCTTCTTCCCTGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAATGGGAAGGAGGTGCACAGTGGGGTCAGCACGGACCCGCAGCCCCTCAAGGAGCAGCCCGCCCTCAATGACTCCAGATACTGCCTGAGCAGCCGCCTGAGGGTCTCGGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGCAACCACTTCCGCTGTCAAGTCCAGTTCTACGGGCTCTCGGAGAATGACGAGTGGACCCAGGATAGGGCCAAACCCGTCACCCAGATCGTCAGCGCCGAGGCCTGGGGTAGAGCAGACTGTGGCTTTACCTCGGTGTCCTACCAGCAAGGGGTCCTGTCTGCCACCATCCTCTATGAGATCCTGCTAGGGAAGGCCACCCTGTATGCTGTGCTGGTCAGCGCCCTTGTGTTGATGGCCATGGTCAAGAGAAAGGATTTC（配列番号２９）
MDSWTFCCVSLCILVAKHTDAGVIQSPRHEVTEMGQEVTLRCKPISGHDYLFWYRQTMMRGLELLIYFNNNVPIDDSGMPEDRFSAKMPNASFSTLKIQPSEPRDSAVYFCASSSANYGYTFGSGTRLTVVEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF（配列番号３０）

【0164】

ＴＣＲｐｐ６５ＺＦＬＧＤＥＦＬ１５

【0165】

ある特定の実施形態では、ＴＣＲｐｐ６５が、全長ＣＤ３ゼータ、全長ＣＤ３ガンマ、全長ＣＤ３デルタ、全長ＣＤ３イプシロンに連結され、ＩＬ－１５にも連結された構築物（ＴＣＲｐｐ６５ＺＦＬＧＤＥＦＬ１５と称される場合もある）を利用することができる。このような構築物の代表的な１つの配列は以下の通りである：
MLEGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSPVTGGIYGYTFGSGTRLTVVEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADATNFSLLKQAGDVEENPGPMILNVEQSPQSLHVQEGDSTNFTCSFPSSNFYALHWYRWETAKSPEALFVMTLNGDEKKKGRISATLNTKEGYSYLYIKGSQPEDSATYLCARNTGNQFYFGTGTSLTVIPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDAYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSEGRGSLLTCGDVEENPGPMKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGPQCTNYALLKLAGDVESNPGPMRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS*（配列番号７４）

【0166】

ＴＣＲｐｐ６５ＺＦＬＧＤＥＦＬ１５では、対応する構成成分の配列は以下の通りであるが、これらの特定の配列または他の配列は、この構築物および／または他の構築物において利用されてもよい：

【0167】

ＴＣＲｂ－細胞外ドメイン：
MLEGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSPVTGGIYGYTFGSGTRLTVVEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADATNFSLLKQAGDVEENPGP（配列番号７５）（そのＣ末端にＰ２Ａ配列を含む）
ATGCTCGAGGGAGTGACCCAGACCCCCAAGTTCCAGGTGCTGAAGACCGGACAGAGCATGACCCTGCAGTGCGCCCAGGACATGAACCACGAGTACATGAGCTGGTACCGGCAGGACCCCGGAATGGGACTGCGGCTGATCCACTACAGCGTGGGAGCCGGAATCACCGACCAGGGAGAGGTGCCCAACGGATACAACGTGAGCCGGAGCACCACCGAGGACTTCCCCCTGCGGCTGCTGAGCGCCGCCCCCAGCCAGACCAGCGTGTACTTCTGCGCCAGCAGCCCCGTGACCGGAGGAATCTACGGATACACCTTCGGAAGCGGAACCCGGCTGACCGTGGTGGAGGACCTGAACAAGGTGTTCCCCCCCGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCCAGCGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGGCCACCGGATTCTTCCCCGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAACGGAAAGGAGGTGCACAGCGGAGTGAGCACCGACCCCCAGCCCCTGAAGGAGCAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGAGCAGCCGGCTGCGGGTGAGCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCCGGTGCCAGGTGCAGTTCTACGGACTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACCGGGCCAAGCCCGTGACCCAGATCGTGAGCGCCGAGGCCTGGGGACGGGCCGAC（配列番号７６）

【0168】

ＴＣＲａ－細胞外ドメイン：
MILNVEQSPQSLHVQEGDSTNFTCSFPSSNFYALHWYRWETAKSPEALFVMTLNGDEKKKGRISATLNTKEGYSYLYIKGSQPEDSATYLCARNTGNQFYFGTGTSLTVIPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDAYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSEGRGSLLTCGDVEENPGP（配列番号７７）（そのＣ末端にＴ２Ａ配列を含む）
ATGATCCTGAACGTGGAGCAGAGCCCCCAGAGCCTGCACGTGCAGGAGGGAGACAGCACCAACTTCACCTGCAGCTTCCCCAGCAGCAACTTCTACGCCCTGCACTGGTACCGGTGGGAGACCGCCAAGAGCCCCGAGGCCCTGTTCGTGATGACCCTGAACGGAGACGAGAAGAAGAAGGGACGGATCAGCGCCACCCTGAACACCAAGGAGGGATACAGCTACCTGTACATCAAGGGAAGCCAGCCCGAGGACAGCGCCACCTACCTGTGCGCCCGGAACACCGGAAACCAGTTCTACTTCGGAACCGGAACCAGCCTGACCGTGATCCCCAACATCCAGAACCCCGACCCCGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAACGTGAGCCAGAGCAAGGACAGCGACGCCTACATCACCGACAAGACCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGAGCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATCATCCCCGAGGACACCTTCTTCCCCAGCCCCGAGAGCAGCGCCACCAACTTCTCCCTGCTGAAGCAGGCCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCC（配列番号７８）

【0169】

ＴＣＲ５：ＴＣＲＣｇｄＺＦＬＧＤＥＦＬ１５と呼ばれ、ＴＣＲガンマおよびデルタの定常領域であり、全長ＣＤ３ゼータ、全長ＣＤ３ガンマ、全長ＣＤ３デルタ、および全長ＣＤ３イプシロン；ならびにＩＬ－１５に連結している。代表的な配列は以下の通りである：

【0170】

ＴＣＲ定常ガンマ－デルタ（ＴＣＲＣｇｄ）
ATGCGGTGGGCCCTACTGGTGCTTCTAGCTTTCCTGTCTCCTGCCAGTCAGGATAAACAACTTGATGCAGATGTTTCCCCCAAGCCCACTATTTTTCTTCCTTCGATTGCTGAAACAAAACTCCAGAAGGCTGGAACATACCTTTGTCTTCTTGAGAAATTTTTCCCAGATATTATTAAGATACATTGGCAAGAAAAGAAGAGCAACACGATTCTGGGATCCCAGGAGGGGAACACCATGAAGACTAACGACACATACATGAAATTTAGCTGGTTAACGGTGCCAGAAGAGTCACTGGACAAAGAACACAGATGTATCGTCAGACATGAGAATAATAAAAACGGAATTGATCAAGAAATTATCTTTCCTCCAATAAAGACAGATGTCACCACAGTGGATCCCAAATACAATTATTCAAAGGATGCAAATGATGTCATCACAATGGATCCCAAAGACAATTGGTCAAAAGATGCAAATGATACACTACTGCTGCAGCTCACAAACACCTCTGCATATTACACGTACCTCCTCCTGCTCCTCAAGAGTGTGGTCTATTTTGCCATCATCACCTGCTGTCTGCTTAGAAGAACGGCTTTCTGCTGCAATGGAGAGAAATCAGGAAGCGGAGCTACTAACTTTAGCCTGCTGAAGCAGGCTGGAGATGTGGAGGAGAACCCTGGACCTATGATTCTTACTGTGGGCTTTAGCTTTTTGTTTTTCTACAGGGGCACGCTGTGTAGTCAGCCTCATACCAAACCATCCGTTTTTGTCATGAAAAATGGAACAAATGTCGCTTGTCTGGTGAAGGAATTCTACCCCAAGGATATAAGAATAAATCTCGTGTCATCCAAGAAGATAACAGAGTTTGATCCTGCTATTGTCATCTCTCCCAGTGGGAAGTACAATGCTGTCAAGCTTGGTAAATATGAAGATTCAAATTCAGTGACATGTTCAGTTCAACACGACAATAAAACTGTGCACTCCACTGACTTTGAAGTGAAGACAGATTCTACAGATCACGTAAAACCAAAGGAAACTGAAAACACAAAGCAACCTTCAAAGAGCTGCCATAAACCCAAAGCCATAGTTCATACCGAGAAGGTGAACATGATGTCCCTCACAGTGCTTGGGCTACGAATGCTGTTTGCAAAGACTGTTGCCGTCAATTTTCTCTTGACTGCCAAGTTATTTTTCTTGTAA（配列番号８１）
MRWALLVLLAFLSPASQDKQLDADVSPKPTIFLPSIAETKLQKAGTYLCLLEKFFPDIIKIHWQEKKSNTILGSQEGNTMKTNDTYMKFSWLTVPEESLDKEHRCIVRHENNKNGIDQEIIFPPIKTDVTTVDPKYNYSKDANDVITMDPKDNWSKDANDTLLLQLTNTSAYYTYLLLLLKSVVYFAIITCCLLRRTAFCCNGEKSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMILTVGFSFLFFYRGTLCSQPHTKPSVFVMKNGTNVACLVKEFYPKDIRINLVSSKKITEFDPAIVISPSGKYNAVKLGKYEDSNSVTCSVQHDNKTVHSTDFEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFL（配列番号８２）

【0171】

ＣＤ３：
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGPQCTNYALLKLAGDVESNPGP（配列番号７９）
ATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAACAGGGGAAGGGCCTGGCTGTCCTCATCCTGGCTATCATTCTTCTTCAAGGTACTTTGGCCCAGTCAATCAAAGGAAACCACTTGGTTAAGGTGTATGACTATCAAGAAGATGGTTCGGTACTTCTGACTTGTGATGCAGAAGCCAAAAATATCACATGGTTTAAAGATGGGAAGATGATCGGCTTCCTAACTGAAGATAAAAAAAAATGGAATCTGGGAAGTAATGCCAAGGACCCTCGTGGGATGTATCAGTGTAAAGGATCACAGAACAAGTCAAAACCACTCCAAGTGTATTACAGAATGTGTCAGAACTGCATTGAACTAAATGCAGCCACCATATCTGGCTTTCTCTTTGCTGAAATCGTCAGCATTTTCGTCCTTGCTGTTGGGGTCTACTTCATTGCTGGACAGGATGGAGTTCGCCAGTCGAGAGCTTCAGACAAGCAGACTCTGTTGCCCAATGACCAGCTCTACCAGCCCCTCAAGGATCGAGAAGATGACCAGTACAGCCACCTTCAAGGAAACCAGTTGAGGAGGAATGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGACCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAGCACAGCACCTTCCTGAGCGGCCTGGTGCTGGCCACCCTGCTGAGCCAGGTGAGCCCCTTCAAGATCCCCATCGAGGAGCTGGAGGACAGAGTGTTCGTGAACTGCAACACCAGCATCACCTGGGTGGAGGGCACCGTGGGCACCCTGCTGAGCGACATCACCAGACTGGACCTGGGCAAGAGAATCCTGGACCCCAGAGGCATCTACAGATGCAACGGCACCGACATCTACAAGGACAAGGAGAGCACCGTGCAGGTGCACTACAGAATGTGCCAGAGCTGCGTGGAGCTGGACCCCGCCACCGTGGCCGGCATCATCGTGACCGACGTGATCGCCACCCTGCTGCTGGCCCTGGGCGTGTTCTGCTTCGCCGGCCACGAGACCGGCAGACTGAGCGGCGCCGCCGACACCCAGGCCCTGCTGAGAAACGACCAGGTGTACCAGCCCCTGAGAGACAGAGACGACGCCCAGTACAGCCACCTGGGCGGCAACTGGGCCAGAAACAAGGAGGGCAGAGGCAGCCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCCATGCAGAGCGGCACCCACTGGAGAGTGCTGGGCCTGTGCCTGCTGAGCGTGGGCGTGTGGGGCCAGGACGGCAACGAGGAGATGGGCGGCATCACCCAGACCCCCTACAAGGTGAGCATCAGCGGCACCACCGTGATCCTGACCTGCCCCCAGTACCCCGGCAGCGAGATCCTGTGGCAGCACAACGACAAGAACATCGGCGGCGACGAGGACGACAAGAACATCGGCAGCGACGAGGACCACCTGAGCCTGAAGGAGTTCAGCGAGCTGGAGCAGAGCGGCTACTACGTGTGCTACCCCAGAGGCAGCAAGCCCGAGGACGCCAACTTCTACCTGTACCTGAGAGCCAGAGTGTGCGAGAACTGCATGGAGATGGACGTGATGAGCGTGGCCACCATCGTGATCGTGGACATCTGCATCACCGGCGGCCTGCTGCTGCTGGTGTACTACTGGAGCAAGAACAGAAAGGCCAAGGCCAAGCCCGTGACCAGAGGCGCCGGCGCCGGCGGCAGACAGAGAGGCCAGAACAAGGAGAGACCCCCCCCCGTGCCCAACCCCGACTACGAGCCCATCAGAAAGGGCCAGAGAGACCTGTACAGCGGCCTGAACCAGAGAAGAATCGGACCGCAGTGTACTAATTATGCTCTCTTGAAATTGGCTGGAGATGTTGAGAGCAATCCCGGGCCC（配列番号８０）

【0172】

ＩＬ－１５：
MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS*（配列番号４８）
ATGCGCATTAGCAAGCCCCACCTGCGGAGCATCAGCATCCAGTGCTACCTGTGCCTGCTGCTGAACAGCCACTTCCTGACCGAGGCCGGCATCCACGTGTTCATCCTGGGCTGCTTCAGCGCCGGACTGCCCAAGACCGAGGCCAACTGGGTGAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACCCTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCCAGCTGCAAGGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAGGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAGAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAACGTGACCGAGAGCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAACATCAAAGAGTTTCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACCAGC（配列番号４９）

【0173】

ＴＣＲ６：ＴＣＲＣａｂＺＦＬＧＤＥＦＬ１５とも呼ばれ、ＴＣＲアルファおよびベータの定常領域であり、全長ＣＤ３ゼータ、全長ＣＤ３ガンマ、全長ＣＤ３デルタ、および全長ＣＤ３イプシロン；ならびにＩＬ－１５に連結している。代表的な配列は以下の通りである：

【0174】

ＴＣＲ定常アルファ－ベータ（ＴＣＲＣａｂ）
METLLGLLILWLQLQWVSSIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMSIGLLCCAALSLLWAGPVNADLKNVFPPKVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG（配列番号８３）
ATGGAGACCCTCTTGGGCCTGCTTATCCTTTGGCTGCAGCTGCAATGGGTGAGCAGCATCCAGAACCCTGACCCTGCCGTGTACCAGCTGAGAGACTCTAAATCCAGTGACAAGTCTGTCTGCCTATTCACCGATTTTGATTCTCAAACAAATGTGTCACAAAGTAAGGATTCTGATGTGTATATCACAGACAAAACTGTGCTAGACATGAGGTCTATGGACTTCAAGAGCAACAGTGCTGTGGCCTGGAGCAACAAATCTGACTTTGCATGTGCAAACGCCTTCAACAACAGCATTATTCCAGAAGACACCTTCTTCCCCAGCCCAGAAAGTTCCTGTGATGTCAAGCTGGTCGAGAAAAGCTTTGAAACAGATACGAACCTAAACTTTCAAAACCTGTCAGTGATTGGGTTCCGAATCCTCCTCCTGAAAGTGGCCGGGTTTAATCTGCTCATGACGCTGCGGCTGTGGTCCAGCGGAAGCGGAGCTACTAACTTTAGCCTGCTGAAGCAGGCTGGAGATGTGGAGGAGAACCCTGGACCTATGAGCATCGGCCTCCTGTGCTGTGCAGCCTTGTCTCTCCTGTGGGCAGGTCCAGTGAATGCTGACCTGAAAAACGTGTTCCCACCCAAGGTCGCTGTGTTTGAGCCATCAGAAGCAGAGATCTCCCACACCCAAAAGGCCACACTGGTATGCCTGGCCACAGGCTTCTACCCCGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAATGGGAAGGAGGTGCACAGTGGGGTCAGCACAGACCCGCAGCCCCTCAAGGAGCAGCCCGCCCTCAATGACTCCAGATACTGCCTGAGCAGCCGCCTGAGGGTCTCGGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGCAACCACTTCCGCTGTCAAGTCCAGTTCTACGGGCTCTCGGAGAATGACGAGTGGACCCAGGATAGGGCCAAACCCGTCACCCAGATCGTCAGCGCCGAGGCCTGGGGTAGAGCAGACTGTGGCTTCACCTCCGAGTCTTACCAGCAAGGGGTCCTGTCTGCCACCATCCTCTATGAGATCTTGCTAGGGAAGGCCACCTTGTATGCCGTGCTGGTCAGTGCCCTCGTGCTGATGGCCATGGTCAAGAGAAAGGATTCCAGAGGCTAA（配列番号８４）

【0175】

ＣＤ３：
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGPQCTNYALLKLAGDVESNPGP（配列番号７９）
ATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAACAGGGGAAGGGCCTGGCTGTCCTCATCCTGGCTATCATTCTTCTTCAAGGTACTTTGGCCCAGTCAATCAAAGGAAACCACTTGGTTAAGGTGTATGACTATCAAGAAGATGGTTCGGTACTTCTGACTTGTGATGCAGAAGCCAAAAATATCACATGGTTTAAAGATGGGAAGATGATCGGCTTCCTAACTGAAGATAAAAAAAAATGGAATCTGGGAAGTAATGCCAAGGACCCTCGTGGGATGTATCAGTGTAAAGGATCACAGAACAAGTCAAAACCACTCCAAGTGTATTACAGAATGTGTCAGAACTGCATTGAACTAAATGCAGCCACCATATCTGGCTTTCTCTTTGCTGAAATCGTCAGCATTTTCGTCCTTGCTGTTGGGGTCTACTTCATTGCTGGACAGGATGGAGTTCGCCAGTCGAGAGCTTCAGACAAGCAGACTCTGTTGCCCAATGACCAGCTCTACCAGCCCCTCAAGGATCGAGAAGATGACCAGTACAGCCACCTTCAAGGAAACCAGTTGAGGAGGAATGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGACCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAGCACAGCACCTTCCTGAGCGGCCTGGTGCTGGCCACCCTGCTGAGCCAGGTGAGCCCCTTCAAGATCCCCATCGAGGAGCTGGAGGACAGAGTGTTCGTGAACTGCAACACCAGCATCACCTGGGTGGAGGGCACCGTGGGCACCCTGCTGAGCGACATCACCAGACTGGACCTGGGCAAGAGAATCCTGGACCCCAGAGGCATCTACAGATGCAACGGCACCGACATCTACAAGGACAAGGAGAGCACCGTGCAGGTGCACTACAGAATGTGCCAGAGCTGCGTGGAGCTGGACCCCGCCACCGTGGCCGGCATCATCGTGACCGACGTGATCGCCACCCTGCTGCTGGCCCTGGGCGTGTTCTGCTTCGCCGGCCACGAGACCGGCAGACTGAGCGGCGCCGCCGACACCCAGGCCCTGCTGAGAAACGACCAGGTGTACCAGCCCCTGAGAGACAGAGACGACGCCCAGTACAGCCACCTGGGCGGCAACTGGGCCAGAAACAAGGAGGGCAGAGGCAGCCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCCATGCAGAGCGGCACCCACTGGAGAGTGCTGGGCCTGTGCCTGCTGAGCGTGGGCGTGTGGGGCCAGGACGGCAACGAGGAGATGGGCGGCATCACCCAGACCCCCTACAAGGTGAGCATCAGCGGCACCACCGTGATCCTGACCTGCCCCCAGTACCCCGGCAGCGAGATCCTGTGGCAGCACAACGACAAGAACATCGGCGGCGACGAGGACGACAAGAACATCGGCAGCGACGAGGACCACCTGAGCCTGAAGGAGTTCAGCGAGCTGGAGCAGAGCGGCTACTACGTGTGCTACCCCAGAGGCAGCAAGCCCGAGGACGCCAACTTCTACCTGTACCTGAGAGCCAGAGTGTGCGAGAACTGCATGGAGATGGACGTGATGAGCGTGGCCACCATCGTGATCGTGGACATCTGCATCACCGGCGGCCTGCTGCTGCTGGTGTACTACTGGAGCAAGAACAGAAAGGCCAAGGCCAAGCCCGTGACCAGAGGCGCCGGCGCCGGCGGCAGACAGAGAGGCCAGAACAAGGAGAGACCCCCCCCCGTGCCCAACCCCGACTACGAGCCCATCAGAAAGGGCCAGAGAGACCTGTACAGCGGCCTGAACCAGAGAAGAATCGGACCGCAGTGTACTAATTATGCTCTCTTGAAATTGGCTGGAGATGTTGAGAGCAATCCCGGGCCC（配列番号８０）

【0176】

ＩＬ－１５：
MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS*（配列番号４８）
ATGCGCATTAGCAAGCCCCACCTGCGGAGCATCAGCATCCAGTGCTACCTGTGCCTGCTGCTGAACAGCCACTTCCTGACCGAGGCCGGCATCCACGTGTTCATCCTGGGCTGCTTCAGCGCCGGACTGCCCAAGACCGAGGCCAACTGGGTGAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACCCTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCCAGCTGCAAGGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAGGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAGAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAACGTGACCGAGAGCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAACATCAAAGAGTTTCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACCAGC（配列番号４９）

【0177】

一部の実施形態では、ＴＣＲ構築物は、ＮＹ－ＥＳＯ特異的ＴＣＲおよびＣＤ８アルファ／ベータ共受容体分子を含む。一部の実施形態では、このような構築物は、ＴＣＲアルファ鎖可変領域シグナルペプチド、ＴＣＲアルファ鎖可変領域、ＴＣＲアルファ鎖定常領域、２Ａエレメント（例．Ｐ２Ａエレメント）、ＴＣＲベータ鎖可変領域シグナルペプチド、ＴＣＲベータ鎖可変領域、ＴＣＲベータ鎖定常領域、２Ａエレメント（例えば、Ｅ２Ａエレメント）、ＣＤ８－ベータポリペプチド、２Ａエレメント（例えば、Ｔ２Ａエレメント）、およびＣＤ８－アルファポリペプチドを含むことができる。一部の実施形態では、ＮＹ－ＥＳＯ特異的ＴＣＲおよびＣＤ８アルファ／ベータ共受容体分子ヌクレオチドコード配列を含むＴＣＲ構築物は、配列番号１２４と少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。一部の実施形態では、ＮＹ－ＥＳＯ特異的ＴＣＲおよびＣＤ８アルファ／ベータ共受容体分子アミノ酸配列を含むＴＣＲ構築物は、配列番号１２５と少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。

【0178】

一部の実施形態では、ＣＤ８アルファ共受容体分子は、本明細書に開示される任意のＴＣＲ分子に転写によって連結される。一部の実施形態では、ＣＤ８アルファ共受容体分子ヌクレオチドコード配列は、配列番号１２６と少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。一部の実施形態では、ＣＤ８ベータ共受容体分子ヌクレオチドコード配列は、配列番号１２７と少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。一部の実施形態では、ＣＤ８アルファ共受容体アミノ酸配列は、配列番号１２８と少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。一部の実施形態では、ＣＤ８ベータ共受容体アミノ酸配列は、配列番号１２９と少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。
ATGGAGACCCTCTTGGGCCTGCTTATCCTTTGGCTGCAGCTGCAATGGGTGAGCAGCAAACAGGAGGTGACACAGATTCCTGCAGCTCTGAGTGTCCCAGAAGGAGAAAACTTGGTTCTCAACTGCAGTTTCACTGATAGCGCTATTTACAACCTCCAGTGGTTTAGGCAGGACCCTGGGAAAGGTCTCACATCTCTGTTGCTTATTCAGTCAAGTCAGAGAGAGCAAACAAGTGGAAGACTTAATGCCTCGCTGGATAAATCATCAGGACGTAGTACTTTATACATTGCAGCTTCTCAGCCTGGTGACTCAGCCACCTACCTCTGTGCTGTGAGGCCCCTTTATGGAGGAAGCTACATACCTACATTTGGAAGAGGAACCAGCCTTATTGTTCATCCGTATATCCAGAACCCTGACCCTGCCGTGTACCAGCTGAGAGACTCTAAATCCAGTGACAAGTCTGTCTGCCTATTCACCGATTTTGATTCTCAAACAAATGTGTCACAAAGTAAGGATTCTGATGTGTATATCACAGACAAAACTGTGCTAGACATGAGGTCTATGGACTTCAAGAGCAACAGTGCTGTGGCCTGGAGCAACAAATCTGACTTTGCATGTGCAAACGCCTTCAACAACAGCATTATTCCAGAAGACACCTTCTTCCCCAGCCCAGAAAGTTCCTGTGATGTCAAGCTGGTCGAGAAAAGCTTTGAAACAGATACGAACCTAAACTTTCAAAACCTGTCAGTGATTGGGTTCCGAATCCTCCTCCTGAAAGTGGCCGGGTTTAATCTGCTCATGACGCTGCGGCTGTGGTCCAGCGGAAGCGGAGCTACTAACTTTAGCCTGCTGAAGCAGGCTGGAGATGTGGAGGAGAACCCTGGACCTATGAGCATCGGCCTCCTGTGCTGTGCAGCCTTGTCTCTCCTGTGGGCAGGTCCAGTGAATGCTGGTGTCACTCAGACCCCAAAATTCCAGGTCCTGAAGACAGGACAGAGCATGACACTGCAGTGTGCCCAGGATATGAACCATGAATACATGTCCTGGTATCGACAAGACCCAGGCATGGGGCTGAGGCTGATTCATTACTCAGTTGGTGCTGGTATCACTGACCAAGGAGAAGTCCCCAATGGCTACAATGTCTCCAGATCAACCACAGAGGATTTCCCGCTCAGGCTGCTGTCGGCTGCTCCCTCCCAGACATCTGTGTACTTCTGTGCCAGCAGTTACGTCGGGAACACCGGGGAGCTGTTTTTTGGAGAAGGCTCTAGGCTGACCGTACTGGAGGACCTGAAAAACGTGTTCCCACCCAAGGTCGCTGTGTTTGAGCCATCAGAAGCAGAGATCTCCCACACCCAAAAGGCCACACTGGTATGCCTGGCCACAGGCTTCTACCCCGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAATGGGAAGGAGGTGCACAGTGGGGTCAGCACAGACCCGCAGCCCCTCAAGGAGCAGCCCGCCCTCAATGACTCCAGATACTGCCTGAGCAGCCGCCTGAGGGTCTCGGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGCAACCACTTCCGCTGTCAAGTCCAGTTCTACGGGCTCTCGGAGAATGACGAGTGGACCCAGGATAGGGCCAAACCCGTCACCCAGATCGTCAGCGCCGAGGCCTGGGGTAGAGCAGACTGTGGCTTCACCTCCGAGTCTTACCAGCAAGGGGTCCTGTCTGCCACCATCCTCTATGAGATCTTGCTAGGGAAGGCCACCTTGTATGCCGTGCTGGTCAGTGCCCTCGTGCTGATGGCCATGGTCAAGAGAAAGGATTCCAGAGGCAGTGGACAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGCCTTGCCCGTCACTGCGCTTTTGCTCCCGCTCGCTCTTCTCCTGCATGCAGCCCGACCATCTCAATTTAGAGTTTCTCCACTCGACAGGACGTGGAACCTCGGCGAAACCGTCGAACTTAAATGTCAAGTACTTCTCTCAAATCCGACTTCTGGTTGCTCATGGCTCTTTCAGCCGAGAGGAGCAGCTGCCAGCCCCACCTTCCTGCTGTATCTCTCCCAGAACAAGCCGAAGGCCGCCGAAGGGCTCGATACTCAACGATTTAGCGGGAAGCGACTCGGGGACACGTTCGTTCTTACTCTCAGCGATTTTAGAAGAGAGAACGAGGGATATTATTTTTGTTCCGCACTCTCTAACAGCATCATGTACTTCAGTCATTTTGTACCAGTCTTTCTCCCTGCAAAACCAACGACTACTCCAGCACCAAGACCGCCCACTCCCGCACCTACTATTGCAAGCCAACCTTTGAGTCTCCGACCAGAGGCATGCAGACCTGCTGCTGGAGGTGCAGTACATACGCGAGGGTTGGATTTTGCCTGCGATATCTATATCTGGGCCCCCTTGGCCGGCACGTGCGGGGTGCTCCTGCTGAGTCTCGTAATTACTCTTTATTGTAATCATAGAAACCGCAGAAGGGTGTGTAAGTGTCCCCGGCCTGTCGTGAAAAGCGGGGATAAGCCCAGTTTGTCTGCTCGGTACGTCGGAAGCGGTGAGGGCAGGGGAAGTCTTCTAACATGCGGGGACGTGGAGGAAAATCCCGGACCCATGAGGCCACGACTTTGGCTGCTGCTCGCTGCACAGTTGACTGTACTGCATGGCAATAGTGTGTTGCAGCAGACACCTGCATACATCAAGGTTCAGACAAATAAGATGGTTATGCTGAGTTGCGAGGCAAAAATTAGTTTGAGCAATATGCGGATCTACTGGTTGCGACAGAGACAGGCTCCCAGTAGTGATAGTCACCACGAATTCCTGGCTCTTTGGGATTCCGCAAAAGGAACGATTCATGGGGAAGAAGTAGAGCAGGAGAAGATTGCGGTTTTCCGCGATGCATCTCGCTTTATCCTTAATCTTACATCCGTTAAGCCTGAGGACAGTGGGATCTATTTTTGTATGATTGTAGGGTCCCCCGAATTGACATTTGGGAAGGGTACGCAGCTCTCCGTAGTTGACTTTCTGCCCACAACGGCACAACCCACTAAGAAGTCCACCCTGAAGAAGCGCGTCTGTCGCTTGCCCAGACCTGAAACCCAAAAGGGTCCACTCTGTTCCCCTATAACCCTGGGGTTGTTGGTGGCGGGCGTCTTGGTCCTGCTTGTTAGCTTGGGCGTAGCCATTCATCTGTGTTGCCGAAGACGCAGAGCCCGACTTAGATTTATGAAGCAATTCTATAAGTGA（配列番号１２４）
METLLGLLILWLQLQWVSSKQEVTQIPAALSVPEGENLVLNCSFTDSAIYNLQWFRQDPGKGLTSLLLIQSSQREQTSGRLNASLDKSSGRSTLYIAASQPGDSATYLCAVRPLYGGSYIPTFGRGTSLIVHPYIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMSIGLLCCAALSLLWAGPVNAGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSYVGNTGELFFGEGSRLTVLEDLKNVFPPKVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRGSGQCTNYALLKLAGDVESNPGPMALPVTALLLPLALLLHAARPSQFRVSPLDRTWNLGETVELKCQVLLSNPTSGCSWLFQPRGAAASPTFLLYLSQNKPKAAEGLDTQRFSGKRLGDTFVLTLSDFRRENEGYYFCSALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVVKSGDKPSLSARYVGSGEGRGSLLTCGDVEENPGPMRPRLWLLLAAQLTVLHGNSVLQQTPAYIKVQTNKMVMLSCEAKISLSNMRIYWLRQRQAPSSDSHHEFLALWDSAKGTIHGEEVEQEKIAVFRDASRFILNLTSVKPEDSGIYFCMIVGSPELTFGKGTQLSVVDFLPTTAQPTKKSTLKKRVCRLPRPETQKGPLCSPITLGLLVAGVLVLLVSLGVAIHLCCRRRRARLRFMKQFYK*（配列番号１２５）
ATGAGGCCACGACTTTGGCTGCTGCTCGCTGCACAGTTGACTGTACTGCATGGCAATAGTGTGTTGCAGCAGACACCTGCATACATCAAGGTTCAGACAAATAAGATGGTTATGCTGAGTTGCGAGGCAAAAATTAGTTTGAGCAATATGCGGATCTACTGGTTGCGACAGAGACAGGCTCCCAGTAGTGATAGTCACCACGAATTCCTGGCTCTTTGGGATTCCGCAAAAGGAACGATTCATGGGGAAGAAGTAGAGCAGGAGAAGATTGCGGTTTTCCGCGATGCATCTCGCTTTATCCTTAATCTTACATCCGTTAAGCCTGAGGACAGTGGGATCTATTTTTGTATGATTGTAGGGTCCCCCGAATTGACATTTGGGAAGGGTACGCAGCTCTCCGTAGTTGACTTTCTGCCCACAACGGCACAACCCACTAAGAAGTCCACCCTGAAGAAGCGCGTCTGTCGCTTGCCCAGACCTGAAACCCAAAAGGGTCCACTCTGTTCCCCTATAACCCTGGGGTTGTTGGTGGCGGGCGTCTTGGTCCTGCTTGTTAGCTTGGGCGTAGCCATTCATCTGTGTTGCCGAAGACGCAGAGCCCGACTTAGATTTATGAAGCAATTCTATAAGTGA（配列番号１２６）
ATGGCCTTGCCCGTCACTGCGCTTTTGCTCCCGCTCGCTCTTCTCCTGCATGCAGCCCGACCATCTCAATTTAGAGTTTCTCCACTCGACAGGACGTGGAACCTCGGCGAAACCGTCGAACTTAAATGTCAAGTACTTCTCTCAAATCCGACTTCTGGTTGCTCATGGCTCTTTCAGCCGAGAGGAGCAGCTGCCAGCCCCACCTTCCTGCTGTATCTCTCCCAGAACAAGCCGAAGGCCGCCGAAGGGCTCGATACTCAACGATTTAGCGGGAAGCGACTCGGGGACACGTTCGTTCTTACTCTCAGCGATTTTAGAAGAGAGAACGAGGGATATTATTTTTGTTCCGCACTCTCTAACAGCATCATGTACTTCAGTCATTTTGTACCAGTCTTTCTCCCTGCAAAACCAACGACTACTCCAGCACCAAGACCGCCCACTCCCGCACCTACTATTGCAAGCCAACCTTTGAGTCTCCGACCAGAGGCATGCAGACCTGCTGCTGGAGGTGCAGTACATACGCGAGGGTTGGATTTTGCCTGCGATATCTATATCTGGGCCCCCTTGGCCGGCACGTGCGGGGTGCTCCTGCTGAGTCTCGTAATTACTCTTTATTGTAATCATAGAAACCGCAGAAGGGTGTGTAAGTGTCCCCGGCCTGTCGTGAAAAGCGGGGATAAGCCCAGTTTGTCTGCTCGGTACGTC（配列番号１２７）
MRPRLWLLLAAQLTVLHGNSVLQQTPAYIKVQTNKMVMLSCEAKISLSNMRIYWLRQRQAPSSDSHHEFLALWDSAKGTIHGEEVEQEKIAVFRDASRFILNLTSVKPEDSGIYFCMIVGSPELTFGKGTQLSVVDFLPTTAQPTKKSTLKKRVCRLPRPETQKGPLCSPITLGLLVAGVLVLLVSLGVAIHLCCRRRRARLRFMKQFYK（配列番号１２８）
MALPVTALLLPLALLLHAARPSQFRVSPLDRTWNLGETVELKCQVLLSNPTSGCSWLFQPRGAAASPTFLLYLSQNKPKAAEGLDTQRFSGKRLGDTFVLTLSDFRRENEGYYFCSALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVVKSGDKPSLSARYV（配列番号１２９）

【0179】

一部の実施形態では、ＴＣＲ構築物は、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ鎖を含む。一部の実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲクローン４６、クローン５４、および／またはクローンＤＳＫ３に見られるＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、ＰＲＡＭＥエピトープＳＬＬＱＨＬＩＧＬ（配列番号１３１）および／またはＱＬＬＡＬＬＰＳＬ（配列番号１３２）を標的とするＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。

【0180】

一部の実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号１３３（例えば、ＴＣＲクローン４６ ＴＣＲアルファ）および／または配列番号１３４（例えば、ＴＣＲクローン４６ ＴＣＲベータ）と、少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチドコード配列を含む。一部の実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号１３５（例えば、ＴＣＲクローン４６ ＴＣＲアルファ）および／または配列番号１３６（例えば、ＴＣＲクローン４６ ＴＣＲベータ）と少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
ATGCTTCTGGAACACCTGCTGATTATCCTGTGGATGCAACTCACGTGGGTCTCCGGGCAACAACTGAATCAAAGCCCCCAATCCATGTTTATACAGGAGGGAGAGGACGTAAGTATGAATTGCACATCTTCATCTATCTTTAACACCTGGCTGTGGTACAAACAAGACCCCGGAGAAGGTCCTGTACTTCTCATCGCACTTTACAAAGCAGGTGAGCTTACCAGTAACGGGAGACTCACCGCACAGTTCGGTATTACAAGAAAGGATTCCTTTCTCAACATCTCCGCTTCTATCCCTTCAGACGTCGGAATTTATTTTTGTGCTGGTATCCCTCGAGACAATTACGGTCAAAACTTTGTATTTGGGCCTGGGACTCGGCTGTCAGTTTTGCCGTATATCCAGAACCCCGACCCCGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAACGTGTCCCAGAGCAAGGACAGCGACGTGTACATCACCGATAAGTGCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGTCCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATCATCCCCGAGGACACATTCTTCCCAAGCCCCGAGAGCAGCTGCGACGTGAAGCTGGTGGAGAAGTCCTTCGAGACAGACACCAACCTGAACTTCCAGAACCTGTCCGTGATCGGCTTCAGAATCCTGCTGCTGAAAGTGGCCGGCTTCAACCTGCTGATGACCCTGCGGCTGTGGTCCAGC（配列番号１３３）
ATGGGCATTAGGCTGCTGTGCAGAGTAGCATTTTGCTTTCTGGCAGTAGGATTGGTCGATGTAAAGGTTACACAGTCCTCACGGTACTTGGTAAAGCGCACTGGTGAAAAGGTCTTTCTGGAATGTGTACAAGATATGGATCACGAAAATATGTTTTGGTACAGGCAAGATCCCGGCCTTGGACTTAGACTGATATATTTCTCCTACGATGTTAAAATGAAGGAGAAGGGCGATATTCCAGAAGGATATTCCGTGAGCCGCGAAAAGAAGGAGCGATTCAGTTTGATACTCGAAAGTGCCTCCACAAACCAAACCTCTATGTACCTTTGCGCGTCAACGCCGTGGCTGGCCGGTGGCAATGAACAATTCTTCGGGCCGGGTACGCGCCTCACTGTCCTGGAGGACCTCAAGAATGTGTTTCCGCCCGAAGTCGCGGTTTTTGAACCATCAGAAGCCGAGATCTCTCATACACAAAAGGCGACGCTCGTATGCCTTGCGACGGGATTTTATCCGGACCACGTCGAGCTTTCCTGGTGGGTTAATGGAAAGGAGGTGCATTCCGGAGTTTGCACGGACCCTCAGCCATTGAAGGAACAGCCCGCACTGAACGACAGTAGGTATTGCCTTTCATCTCGCCTGCGCGTGTCTGCGACATTCTGGCAAAACCCAAGAAATCACTTCAGATGTCAAGTTCAGTTCTACGGTCTCAGCGAGAATGATGAGTGGACACAAGATAGGGCTAAACCCGTGACTCAAATAGTCTCTGCCGAGGCCTGGGGGAGGGCGGATTGCGGCTTCACATCAGAATCATACCAACAAGGAGTATTGAGCGCGACAATTCTTTACGAAATTCTGCTTGGGAAAGCGACTCTGTACGCGGTGCTCGTGTCCGCTTTGGTTCTTATGGCAATGGTTAAACGAAAGGATAGTAGGGGC（配列番号１３４）
MLLEHLLIILWMQLTWVSGQQLNQSPQSMFIQEGEDVSMNCTSSSIFNTWLWYKQDPGEGPVLLIALYKAGELTSNGRLTAQFGITRKDSFLNISASIPSDVGIYFCAGIPRDNYGQNFVFGPGTRLSVLPYIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKCVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号１３５）
MGIRLLCRVAFCFLAVGLVDVKVTQSSRYLVKRTGEKVFLECVQDMDHENMFWYRQDPGLGLRLIYFSYDVKMKEKGDIPEGYSVSREKKERFSLILESASTNQTSMYLCASTPWLAGGNEQFFGPGTRLTVLEDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG（配列番号１３６）

【0181】

一部の実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号１３７（例えば、ＴＣＲクローン５４ ＴＣＲアルファ）および／または配列番号１３８（例えば、ＴＣＲクローン５４ ＴＣＲベータ）と、少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチドコード配列を含む。一部の実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号１３９（例えば、ＴＣＲクローン５４ ＴＣＲアルファ）および／または配列番号１４０（例えば、ＴＣＲクローン５４ ＴＣＲベータ）と少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
ATGCTGCTGCTGCTGGTGCCCGTGCTGGAAGTGATCTTCACCCTGGGCGGCACCAGAGCCCAGAGCGTGACACAGCTGGGCAGCCACGTGTCCGTGTCTGAGAGGGCCCTGGTGCTGCTGAGATGCAACTACTCTTCTAGCGTGCCCCCCTACCTGTTTTGGTACGTGCAGTACCCCAACCAGGGGCTGCAGCTGCTCCTGAAGTACACCAGCGCCGCCACACTGGTGAAGGGCATCAACGGCTTCGAGGCCGAGTTCAAGAAGTCCGAGACAAGCTTCCACCTGACCAAGCCCAGCGCCCACATGTCTGACGCCGCCGAGTACTTCTGTGCCGTGAGCGGCCAGACCGGCGCCAACAACCTGTTCTTCGGCACCGGCACCCGGCTGACAGTGATCCCTTACATCCAGAACCCCGACCCCGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAACGTGTCCCAGAGCAAGGACAGCGACGTGTACATCACCGATAAGTGCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGTCCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATCATCCCCGAGGACACATTCTTCCCAAGCCCCGAGAGCAGCTGCGACGTGAAGCTGGTGGAGAAGTCCTTCGAGACAGACACCAACCTGAACTTCCAGAACCTGTCCGTGATCGGCTTCAGAATCCTGCTGCTGAAAGTGGCCGGCTTCAACCTGCTGATGACCCTGCGGCTGTGGTCCAGC（配列番号１３７）
ATGGGCTTCCGGCTGCTGTGCTGCGTGGCCTTTTGTCTGCTGGGAGCCGGACCTGTGGATAGCGGCGTGACCCAGACCCCCAAGCACCTGATCACCGCCACCGGCCAGAGAGTGACCCTGCGCTGCAGCCCTAGAAGCGGCGACCTGAGCGTGTACTGGTATCAGCAGAGCCTCGACCAGGGCCTGCAGTTCCTGATCCAGTACTACAACGGCGAGGAACGGGCCAAGGGCAACATCCTGGAACGGTTCAGCGCCCAGCAGTTCCCCGATCTGCACAGCGAGCTGAACCTGAGCAGCCTGGAACTGGGCGACAGCGCCCTGTACTTCTGCGCCAGCGCCAGATGGGATAGAGGCGGCGAGCAGTACTTCGGCCCTGGCACCAGACTGACCGTGACCGAGGACCTCAAGAATGTGTTTCCGCCCGAAGTCGCGGTTTTTGAACCATCAGAAGCCGAGATCTCTCATACACAAAAGGCGACGCTCGTATGCCTTGCGACGGGATTTTATCCGGACCACGTCGAGCTTTCCTGGTGGGTTAATGGAAAGGAGGTGCATTCCGGAGTTTGCACGGACCCTCAGCCATTGAAGGAACAGCCCGCACTGAACGACAGTAGGTATTGCCTTTCATCTCGCCTGCGCGTGTCTGCGACATTCTGGCAAAACCCAAGAAATCACTTCAGATGTCAAGTTCAGTTCTACGGTCTCAGCGAGAATGATGAGTGGACACAAGATAGGGCTAAACCCGTGACTCAAATAGTCTCTGCCGAGGCCTGGGGGAGGGCGGATTGCGGCTTCACATCAGAATCATACCAACAAGGAGTATTGAGCGCGACAATTCTTTACGAAATTCTGCTTGGGAAAGCGACTCTGTACGCGGTGCTCGTGTCCGCTTTGGTTCTTATGGCAATGGTTAAACGAAAGGATAGTAGGGGC（配列番号１３８）
MLLLLVPVLEVIFTLGGTRAQSVTQLGSHVSVSERALVLLRCNYSSSVPPYLFWYVQYPNQGLQLLLKYTSAATLVKGINGFEAEFKKSETSFHLTKPSAHMSDAAEYFCAVSGQTGANNLFFGTGTRLTVIPYIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKCVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号１３９）
MGFRLLCCVAFCLLGAGPVDSGVTQTPKHLITATGQRVTLRCSPRSGDLSVYWYQQSLDQGLQFLIQYYNGEERAKGNILERFSAQQFPDLHSELNLSSLELGDSALYFCASARWDRGGEQYFGPGTRLTVTEDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG（配列番号１４０）

【0182】

一部の実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号１４１（例えば、ＴＣＲクローンＤＳＫ３ ＴＣＲアルファ）および／または配列番号１４２（例えば、ＴＣＲクローンＤＳＫ３ ＴＣＲベータ）と、少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチドコード配列を含む。一部の実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号１４３（例えば、ＴＣＲクローンＤＳＫ３ ＴＣＲアルファ）および／または配列番号１４４（例えば、ＴＣＲクローンＤＳＫ３ ＴＣＲベータ）と少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
ATGAAGAGCCTGAGGGTACTGCTGGTGATATTGTGGCTTCAGCTTAGTTGGGTCTGGTCACAACAAAAGGAAGTTGAGCAAAACTCAGGACCACTGAGTGTACCCGAGGGCGCTATAGCATCACTGAACTGTACCTACTCAGATCGGGGAAGCCAATCCTTTTTCTGGTACAGACAGTATTCCGGGAAGAGTCCTGAGTTGATCATGTTTATATACTCCAATGGCGATAAGGAGGATGGACGCTTCACCGCTCAGCTTAATAAAGCGTCACAGTATGTATCCCTCCTGATTCGGGACTCACAACCATCTGACTCTGCAACATACCTTTGTGCCGTAAAGGACAACGCCGGGAACATGCTCACTTTTGGAGGAGGTACCCGGCTTATGGTAAAACCACATATCCAGAACCCCGACCCCGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAACGTGTCCCAGAGCAAGGACAGCGACGTGTACATCACCGATAAGTGCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGTCCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATCATCCCCGAGGACACATTCTTCCCAAGCCCCGAGAGCAGCTGCGACGTGAAGCTGGTGGAGAAGTCCTTCGAGACAGACACCAACCTGAACTTCCAGAACCTGTCCGTGATCGGCTTCAGAATCCTGCTGCTGAAAGTGGCCGGCTTCAACCTGCTGATGACCCTGCGGCTGTGGTCCAGC（配列番号１４１）
MKSLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVKDNAGNMLTFGGGTRLMVKPHIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKCVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号１４２）
ATGGGATTCCGGCTTCTTTGTTGTGTGGCATTTTGTCTGTTGGGTGCGGGTCCAGTCGATAGTGGTGTAACTCAGACACCAAAACACCTTATCACGGCAACTGGGCAACGAGTGACGCTCCGCTGTAGCCCGAGGTCCGGTGATTTGAGTGTGTACTGGTACCAGCAATCTTTGGACCAGGGCTTGCAGTTCCTCATACAGTATTACAATGGTGAAGAAAGAGCGAAGGGTAATATCCTGGAAAGATTCTCCGCACAACAGTTTCCTGATCTCCACAGCGAACTGAACCTGAGTTCTCTCGAGCTCGGGGATAGTGCTTTGTACTTCTGCGCGTCATCCGACGGTGGCGGAGTCTATGAACAATATTTCGGCCCAGGGACTAGGCTTACGGTGACGGAGGACCTCAAGAATGTGTTTCCGCCCGAAGTCGCGGTTTTTGAACCATCAGAAGCCGAGATCTCTCATACACAAAAGGCGACGCTCGTATGCCTTGCGACGGGATTTTATCCGGACCACGTCGAGCTTTCCTGGTGGGTTAATGGAAAGGAGGTGCATTCCGGAGTTTGCACGGACCCTCAGCCATTGAAGGAACAGCCCGCACTGAACGACAGTAGGTATTGCCTTTCATCTCGCCTGCGCGTGTCTGCGACATTCTGGCAAAACCCAAGAAATCACTTCAGATGTCAAGTTCAGTTCTACGGTCTCAGCGAGAATGATGAGTGGACACAAGATAGGGCTAAACCCGTGACTCAAATAGTCTCTGCCGAGGCCTGGGGGAGGGCGGATTGCGGCTTCACATCAGAATCATACCAACAAGGAGTATTGAGCGCGACAATTCTTTACGAAATTCTGCTTGGGAAAGCGACTCTGTACGCGGTGCTCGTGTCCGCTTTGGTTCTTATGGCAATGGTTAAACGAAAGGATAGTAGGGGC（配列番号１４３）
MGFRLLCCVAFCLLGAGPVDSGVTQTPKHLITATGQRVTLRCSPRSGDLSVYWYQQSLDQGLQFLIQYYNGEERAKGNILERFSAQQFPDLHSELNLSSLELGDSALYFCASSDGGGVYEQYFGPGTRLTVTEDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG（配列番号１４４）

【0183】

一部の実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号１４５～１５２のうちの１つまたは複数と、少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチドコード配列を含む。一部の実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲクローンＴ１１６－４９および／もしくはＴ４０２－９３ならびに／またはその改変バージョンに見られるＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、ＰＲＡＭＥエピトープＬＹＶＤＳＬＦＦＬ（配列番号１６７）を標的とするＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ配列、ＴＣＲ可変ドメイン配列、ＣＤＲ配列、および／またはＴＣＲ定常ドメイン配列は、国際特許出願公開第ＷＯ ２０２２／０６３９６６ Ａ１号に記載されており、これは、本明細書に記載される目的のために参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号１５３～１６６のうちの１つまたは複数と、少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
ATGGAGACACTGCTGAAGGTGCTGTCTGGCACACTGCTGTGGCAGCTGACCTGGGTCCGATCTCAGCAGCCTGTTCAGTCTCCTCAGGCCGTGATCCTGAGAGAAGGCGAGGACGCCGTGATCAACTGCAGCAGCTCTAAGGCCCTGTACAGCGTGCACTGGTACAGACAGAAGCACGGCGAGGCCCCTGTGTTCCTGATGATCCTGCTGAAAGGCGGCGAGCAGAAGGGCCACGAGAAGATCAGCGCCAGCTTCAACGAGAAGAAGCAGCAGTCCAGCCTGTACCTGACAGCCAGCCAGCTGAGCTACAGCGGCACCTACTTTTGCGGCACAGCCAATAGCGGCGGCAGCAACTACAAGCTGACCTTCGGCAAGGGCACCCTGCTGACCGTGAATCCCAAT（配列番号１４５）
ATGCTGCTGATCACCTCCATGCTGGTGCTGTGGATGCAGCTGAGCCAAGTGAACGGCCAGCAAGTGATGCAGATCCCTCAGTACCAGCACGTGCAAGAAGGCGAGGACTTCACCACCTACTGCAACAGCAGCACCACACTGAGCAACATCCAGTGGTACAAGCAGCGGCCTGGCGGACACCCTGTGTTTCTGATCCAGCTGGTCAAGTCCGGCGAAGTGAAGAAGCAGAAGCGGCTGACCTTCCAGTTCGGCGAGGCCAAGAAGAACAGCAGCCTGCACATCACCGCCACACAGACCACCGATGTGGGCACCTACTTTTGTGCTGGCGCCCTGCCTAGAGCCGGCAGCTATCAACTGACATTCGGCAAGGGCACCAAGCTGAGCGTGATCCCCAAC（配列番号１４６）
ATGGAGACACTGCTGAAGGTGCTGTCTGGCACACTGCTGTGGCAGCTGACCTGGGTCCGATCTCAGCAGCCTGTTCAGTCTCCTCAGGCCGTGATCCTGAGAGAAGGCGAGGACGCCGTGATCAACTGCAGCAGCTCTAAGGCCCTGTACAGCGTGCACTGGTACAGACAGAAGCACGGCGAGGCCCCTGTGTTCCTGATGATCCTGCTGAAAGGCGGCGAGCAGAAGGGCCACGAGAAGATCAGCGCCAGCTTCAACGAGAAGAAGCAGCAGTCCAGCCTGTACCTGACAGCCAGCCAGCTGAGCTACAGCGGCACCTACTTTTGCGGCACAGCCAATAGCGGCGGCAGCAACTACAAGCTGACCTTCGGCAAGGGCACCCTGCTGACCGTGAATCCCAATATCCAGAATCCGGAGCCCGCCGTATACCAGCTGAAGGACCCTAGAAGCCAGGACAGCACCCTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGATCAACGTGCCCAAGACCATGGAAAGCGGCACCTTCATCACCGACAAGACAGTGCTGGACATGAAGGCCATGGACAGCAAGTCCAACGGCGCAATCGCCTGGTCCAACCAGACCAGCTTCACATGCCAGGACATCTTCAAAGAGACAAACGCCACATACCCCAGCAGCGACGTGCCCTGTGATGCCACCCTGACAGAGAAGTCCTTCGAGACAGACATGAACCTGAACTTCCAGAATCTGTCCGTGATGGGCCTGAGAATCCTGCTGCTGAAGGTGGCCGGCTTCAATCTGCTGATGACCCTGCGGCTGTGGTCCAGC（配列番号１４７）
ATGCTGCTGATCACCTCCATGCTGGTGCTGTGGATGCAGCTGAGCCAAGTGAACGGCCAGCAAGTGATGCAGATCCCTCAGTACCAGCACGTGCAAGAAGGCGAGGACTTCACCACCTACTGCAACAGCAGCACCACACTGAGCAACATCCAGTGGTACAAGCAGCGGCCTGGCGGACACCCTGTGTTTCTGATCCAGCTGGTCAAGTCCGGCGAAGTGAAGAAGCAGAAGCGGCTGACCTTCCAGTTCGGCGAGGCCAAGAAGAACAGCAGCCTGCACATCACCGCCACACAGACCACCGATGTGGGCACCTACTTTTGTGCTGGCGCCCTGCCTAGAGCCGGCAGCTATCAACTGACATTCGGCAAGGGCACCAAGCTGAGCGTGATCCCCAACATCCAGAATCCGGAGCCCGCCGTATACCAGCTGAAGGACCCTAGAAGCCAGGACAGCACCCTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGATCAACGTGCCCAAGACCATGGAAAGCGGCACCTTCATCACCGACAAGACAGTGCTGGACATGAAGGCCATGGACAGCAAGTCCAACGGCGCAATCGCCTGGTCCAACCAGACCAGCTTCACATGCCAGGACATCTTCAAAGAGACAAACGCCACATACCCCAGCAGCGACGTGCCCTGTGATGCCACCCTGACAGAGAAGTCCTTCGAGACAGACATGAACCTGAACTTCCAGAATCTGTCCGTGATGGGCCTGAGAATCCTGCTGCTGAAGGTGGCCGGCTTCAATCTGCTGATGACCCTGCGGCTGTGGTCCAGC（配列番号１４８）
ATGGGCACCAGACTGTTCTTCTACGTGGCCCTGTGTCTGCTGTGGACAGGCCATGTGGATGCCGGAATCACACAGAGCCCCAGACACAAAGTGACCGAGACAGGCACCCCTGTGACACTGAGATGTCACCAGACCGAGAACCATCGGTACATGTATTGGTACAGACAGGACCCCGGCCACGGCCTGAGACTGATCCACTATAGCTACGGCGTGAAGGACACCGACAAGGGCGAAGTGTCTGACGGCTACAGCGTGTCCAGAAGCAAGACCGAGGACTTCCTGCTGACCCTGGAAAGCGCCACAAGCAGCCAGACCAGCGTGTACTTCTGCGCCATCAGCGACTACGAGGGCACCGAGGCCTTTTTTGGCCAAGGCACAAGACTGACCGTGGTG（配列番号１４９）
ATGCTGTGTTCTCTGCTGGCTCTGCTGCTGGGCACCTTTTTTGGCGTCAGAAGCCAGACCATCCACCAGTGGCCTGCTACACTGGTGCAGCCTGTTGGAAGCCCTCTGAGCCTGGAATGTACCGTGGAAGGCACCAGCAATCCCAACCTGTACTGGTACAGACAGGCCGCTGGAAGAGGACTGCAGCTGCTGTTTTACAGCGTCGGCATCGGCCAGATCAGCAGCGAGGTTCCACAGAATCTGAGCGCCAGCAGACCCCAGGACAGACAGTTTATCCTGAGCAGCAAGAAGCTGCTGCTGAGCGACAGCGGCTTCTACCTGTGTGCTTGGAGCCTCGGAGCCGGCTACACCGACACACAGTATTTTGGCCCTGGCACCAGACTGACCGTGCTG（配列番号１５０）
ATGGGCACCAGACTGTTCTTCTACGTGGCCCTGTGTCTGCTGTGGACAGGCCATGTGGATGCCGGAATCACACAGAGCCCCAGACACAAAGTGACCGAGACAGGCACCCCTGTGACACTGAGATGTCACCAGACCGAGAACCATCGGTACATGTATTGGTACAGACAGGACCCCGGCCACGGCCTGAGACTGATCCACTATAGCTACGGCGTGAAGGACACCGACAAGGGCGAAGTGTCTGACGGCTACAGCGTGTCCAGAAGCAAGACCGAGGACTTCCTGCTGACCCTGGAAAGCGCCACAAGCAGCCAGACCAGCGTGTACTTCTGCGCCATCAGCGACTACGAGGGCACCGAGGCCTTTTTTGGCCAAGGCACAAGACTGACCGTGGTGGAAGATCTCCGGAACGTGACCCCCCCTAAAGTGACCCTGTTCGAACCCAGCAAGGCCGAGATCGCCAACAAGCAGAAAGCCACCCTCGTGTGCCTGGCCAGAGGCTTCTTCCCCGACCATGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACAGCGGAGTGTCCACCGACCCTCAGGCCTACAAAGAGAGCAACTACAGCTACTGCCTGAGCAGCAGACTGCGGGTGTCCGCCACCTTCTGGCACAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTTCACGGCCTGAGCGAAGAGGACAAGTGGCCCGAAGGCTCCCCCAAGCCCGTGACCCAGAATATCTCTGCCGAGGCCTGGGGCAGAGCCGACTGTGGAATTACCAGCGCCAGCTACCACCAGGGCGTGCTGTCTGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACCCTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGGCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGAAGAAGAACAGC（配列番号１５１）
ATGCTGTGTTCTCTGCTGGCTCTGCTGCTGGGCACCTTTTTTGGCGTCAGAAGCCAGACCATCCACCAGTGGCCTGCTACACTGGTGCAGCCTGTTGGAAGCCCTCTGAGCCTGGAATGTACCGTGGAAGGCACCAGCAATCCCAACCTGTACTGGTACAGACAGGCCGCTGGAAGAGGACTGCAGCTGCTGTTTTACAGCGTCGGCATCGGCCAGATCAGCAGCGAGGTTCCACAGAATCTGAGCGCCAGCAGACCCCAGGACAGACAGTTTATCCTGAGCAGCAAGAAGCTGCTGCTGAGCGACAGCGGCTTCTACCTGTGTGCTTGGAGCCTCGGAGCCGGCTACACCGACACACAGTATTTTGGCCCTGGCACCAGACTGACCGTGCTGGAAGATCTCCGGAACGTGACCCCCCCTAAAGTGACCCTGTTCGAACCCAGCAAGGCCGAGATCGCCAACAAGCAGAAAGCCACCCTCGTGTGCCTGGCCAGAGGCTTCTTCCCCGACCATGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACAGCGGAGTGTCCACCGACCCTCAGGCCTACAAAGAGAGCAACTACAGCTACTGCCTGAGCAGCAGACTGCGGGTGTCCGCCACCTTCTGGCACAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTTCACGGCCTGAGCGAAGAGGACAAGTGGCCCGAAGGCTCCCCCAAGCCCGTGACCCAGAATATCTCTGCCGAGGCCTGGGGCAGAGCCGACTGTGGAATTACCAGCGCCAGCTACCACCAGGGCGTGCTGTCTGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACCCTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGGCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGAAGAAGAACAGC（配列番号１５２）
METLLKVLSGTLLWQLTWVRSQQPVQSPQAVILREGEDAVINCSSSKALYSVHWYRQKHGEAPVFLMILLKGGEQKGHEKISASFNEKKQQSSLYLTASQLSYSGTYFCGTANSGGSNYKLTFGKGTLLTVNPN（配列番号１５３）
MLLITSMLVLWMQLSQVNGQQVMQIPQYQHVQEGEDFTTYCNSSTTLSNIQWYKQRPGGHPVFLIQLVKSGEVKKQKRLTFQFGEAKKNSSLHITATQTTDVGTYFCAGALPRAGSYQLTFGKGTKLSVIPN（配列番号１５４）
IQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号１５５）
IQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号１５６）
IQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSSDVPCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号１５７）
METLLKVLSGTLLWQLTWVRSQQPVQSPQAVILREGEDAVINCSSSKALYSVHWYRQKHGEAPVFLMILLKGGEQKGHEKISASFNEKKQQSSLYLTASQLSYSGTYFCGTANSGGSNYKLTFGKGTLLTVNPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号１５８）
MLLITSMLVLWMQLSQVNGQQVMQIPQYQHVQEGEDFTTYCNSSTTLSNIQWYKQRPGGHPVFLIQLVKSGEVKKQKRLTFQFGEAKKNSSLHITATQTTDVGTYFCAGALPRAGSYQLTFGKGTKLSVIPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号１５９）
MGTRLFFYVALCLLWTGHVDAGITQSPRHKVTETGTPVTLRCHQTENHRYMYWYRQDPGHGLRLIHYSYGVKDTDKGEVSDGYSVSRSKTEDFLLTLESATSSQTSVYFCAISDYEGTEAFFGQGTRLTVV（配列番号１６０）
MLCSLLALLLGTFFGVRSQTIHQWPATLVQPVGSPLSLECTVEGTSNPNLYWYRQAAGRGLQLLFYSVGIGQISSEVPQNLSASRPQDRQFILSSKKLLLSDSGFYLCAWSLGAGYTDTQYFGPGTRLTVL（配列番号１６１）
EDLRNVTPPKVTLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS（配列番号１６２）
DLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF（配列番号１６３）
EDLNKVFPPEVAVFEPSKAEIAHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF（配列番号１６４）
MGTRLFFYVALCLLWTGHVDAGITQSPRHKVTETGTPVTLRCHQTENHRYMYWYRQDPGHGLRLIHYSYGVKDTDKGEVSDGYSVSRSKTEDFLLTLESATSSQTSVYFCAISDYEGTEAFFGQGTRLTVVEDLRNVTPPKVTLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS（配列番号１６５）
MLCSLLALLLGTFFGVRSQTIHQWPATLVQPVGSPLSLECTVEGTSNPNLYWYRQAAGRGLQLLFYSVGIGQISSEVPQNLSASRPQDRQFILSSKKLLLSDSGFYLCAWSLGAGYTDTQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVTLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS（配列番号１６６）

【0184】

一部の実施形態では、ＴＣＲ構築物は、ｇｐ１００特異的ＴＣＲ鎖を含む。一部の実施形態では、ｇｐ１００特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、ｇｐ１００特異的ＴＣＲクローンＳｐ（０．０１）Ａおよび／またはその改変バージョンに見られるＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、ｇｐ１００特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、ｇｐ１００エピトープＫＴＷＧＱＹＷＱＶ（配列番号１６８）を標的とするＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、ｇｐ１００特異的ＴＣＲ配列、ＴＣＲ可変ドメイン配列、ＣＤＲ配列、および／またはＴＣＲ定常ドメイン配列は、特許公報ＵＳ８，２１６，５６５Ｂ２号に記載されており、これは、本明細書に記載される目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0185】

一部の実施形態では、ｇｐ１００特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号１６９および／または１７０のうちの１つまたは複数と、少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチドコード配列を含む。一部の実施形態では、ｇｐ１００特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号１７１～１７４のうちの１つまたは複数と、少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
ATGAAATCCTTGAGTGTTTCCCTAGTGGTCCTGTGGCTCCAGTTAAACTGGGTGAACAGCCAGCAGAAGGTGCAGCAGAGCCCAGAATCCCTCATTGTCCCAGAGGGAGCCATGACCTCTCTCAACTGCACTTTCAGCGACAGTGCTTCTCAGTATTTTGCATGGTACAGACAGCATTCTGGGAAAGCCCCCAAGGCACTGATGTCCATCTTCTCCAATGGTGAAAAAGAAGAAGGCAGATTCACAATTCACCTCAATAAAGCCAGTCTGCATTTCTCGCTACACATCAGAGACTCCCAGCCCAGTGACTCTGCTCTCTACCTCTGTGCAGCCAATAACTATGCCCAGGGATTAACCTTCGGTCTTGGCACCAGAGTATCTGTGTTTCCCTACATCCAGAACCCAGAACCTGCTGTGTACCAGTTAAAAGATCCTCGGTCTCAGGACAGCACCCTCTGCCTGTTCACCGACTTTGACTCCCAAATCAATGTGCCGAAAACCATGGAATCTGGAACGTTCATCACTGACAAAACTGTGCTGGACATGAAAGCTATGGATTCCAAGAGCAATGGGGCCATTGCCTGGAGCAACCAGACAAGCTTCACCTGCCAAGATATCTTCAAAGAGACCAACGCCACCTACCCCAGTTCAGACGTTCCCTGTGATGCCACGTTGACTGAGAAAAGCTTTGAAACAGATATGAACCTAAACTTTCAAAACCTGTCAGTTATGGGACTCCGAATCCTCCTGCTGAAAGTAGCCGGATTTAACCTGCTCATGACGCTGAGGCTGTGGTCCAGTTGA（配列番号１６９）
ATGGGCTCCAGACTCTTCTTTGTGGTTTTGATTCTCCTGTGTGCAAAACACATGGAGGCTGCAGTCACCCAAAGTCCAAGAAGCAAGGTGGCAGTAACAGGAGGAAAGGTGACATTGAGCTGTCACCAGACTAATAACCATGACTATATGTACTGGTATCGGCAGGACACGGGGCATGGGCTGAGGCTGATCCATTACTCATATGTCGCTGACAGCACGGAGAAAGGAGATATCCCTGATGGGTACAAGGCCTCCAGACCAAGCCAAGAGAATTTCTCTCTCATTCTGGAGTTGGCTTCCCTTTCTCAGACAGCTGTATATTTCTGTGCCAGCAGCCCTGGGGGGGGGGGGGAACAGTACTTCGGTCCCGGCACCAGGCTCACGGTTTTAGAGGATCTGAGAAATGTGACTCCACCCAAGGTCTCCTTGTTTGAGCCATCAAAAGCAGAGATTGCAAACAAACGAAAGGCTACCCTCGTGTGCTTGGCCAGGGGCTTCTTCCCTGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAATGGCAAGGAGGTCCACAGTGGGGTCAGCACGGACCCTCAGGCCTACAAGGAGAGCAATTATAGCTACTGCCTGAGCAGCCGCCTGAGGGTCTCTGCTACCTTCTGGCACAATCCTCGAAACCACTTCCGCTGCCAAGTGCAGTTCCATGGGCTTTCAGAGGAGGACAAGTGGCCAGAGGGCTCACCCAAACCTGTCACACAGAACATCAGTGCAGAGGCCTGGGGCCGAGCAGACTGTGGGATTACCTCAGCATCCTATCAACAAGGGGTCTTGTCTGCCACCATCCTCTATGAGATCCTGCTAGGGAAAGCCACCCTGTATGCTGTGCTTGTCAGTACACTGGTGGTGATGGCTATGGTCAAAAGAAAGAATTCATGA（配列番号１７０）
MKSLSVSLVVLWLQLNWVNSQQKVQQSPESLIVPEGAMTSLNCTFSDSASQYFAWYRQHSGKAPKALMSIFSNGEKEEGRFTIHLNKASLHFSLHIRDSQPSDSALYLCAANNYAQGLTFGLGTRVSVFPYIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号１７１）
MGSRLFFVVLILLCAKHMEAAVTQSPRSKVAVTGGKVTLSCHQTNNHDYMYWYRQDTGHGLRLIHYSYVADSTEKGDIPDGYKASRPSQENFSLILELASLSQTAVYFCASSPGGGGEQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKRKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS（配列番号１７２）
QQKVQQSPESLIVPEGAMTSLNCTFSDSASQYFAWYRQHSGKAPKALMSIFSNGEKEEGRFTIHLNKASLHFSLHIRDSQPSDSALYLCAANNYAQGLTFGLGTRVSVFPY（配列番号１７３）
EAAVTQSPRSKVAVTGGKVTLSCHQTNNHDYMYWYRQDTGHGLRLIHYSYVADSTEKGDIPDGYKASRPSQENFSLILELASLSQTAVYFCASSPGGGGEQYFGPGTRLTVL（配列番号１７４）

【0186】

一部の実施形態では、ＴＣＲ構築物は、ＭＡＲＴ－１特異的ＴＣＲ鎖を含む。一部の実施形態では、ＭＡＲＴ－１特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、ＭＡＲＴ－１特異的ＴＣＲクローンＦ４および／もしくはＦ５ならびに／またはその改変バージョンに見られるＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、ＭＡＲＴ－１特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、ＭＡＲＴ－１エピトープＡＡＧＩＧＩＬＴＶ（配列番号１７５）を標的とするＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、ＭＡＲＴ－１特異的ＴＣＲ配列、ＴＣＲ可変ドメイン配列、ＣＤＲ配列、および／またはＴＣＲ定常ドメイン配列は、特許公報ＵＳ９，１２８，０８０Ｂ２号に記載されており、これは、本明細書に記載される目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0187】

一部の実施形態では、ＭＡＲＴ－１特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号１７６～１７９のうちの１つまたは複数と、少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチドコード配列を含む。一部の実施形態では、ＭＡＲＴ－１特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号１８０～１８３のうちの１つまたは複数と、少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
ATGTTGCTTGAACATTTATTAATAATCTTGTGGATGCAGCTGACATGGGTCAGTGGTCAACAGCTGAATCAGAGTCCTCAATCTATGTTTATCCAGGAAGGAGAAGATGTCTCCATGAACTGCACTTCTTCAAGCATATTTAACACCTGGCTATGGTACAAGCAGGACCCTGGGGAAGGTCCTGTCCTCTTGATAGCCTTATATAAGGCTGGTGAATTGACCTCAAATGGAAGACTGACTGCTCAGTTTGGTATAACCAGAAAGGACAGCTTCCTGAATATCTCAGCATCCATACCTAGTGATGTAGGCATCTACTTCTGTGCTGGTGGGACCGGTAACCAGTTCTATTTTGGGACAGGGACAAGTTTGACGGTCATTCCAAATATCCAGAACCCTGACCCTGCCGTGTACCAGCTGAGAGACTCTAAATCCAGTGACAAGTCTGTCTGCCTATTCACCGATTTTGATTCTCAAACAAATGTGTCACAAAGTAAGGATTCTGATGTGTATATCACAGACAAAACTGTGCTAGACATGAGGTCTATGGACTTCAAGAGCAACAGTGCTGTGGCCTGGAGCAACAAATCTGACTTTGCATGTGCAAACGCCTTCAACAACAGCATTATTCCAGAAGACACCTTCTTCCCCAGCCCAGAAAGTTCCTGTGATGTCAAGCTGGTCGAGAAAAGCTTTGAAACAGATACGAACCTAAACTTTCAAAACCTGTCAGTGATTGGGTTCCGAATCCTCCTCCTGAAGGTGGCCGGGTTTAATCTGCTCATGACGCTGCGGCTGTGGTCCAGC（配列番号１７６）
ATGGGCACAAGGTTGTTCTTCTATGTGGCCCTTTGTCTCCTGTGGACAGGACACATGGATGCTGGAATCACCCAGAGCCCAAGACACAAGGTCACAGAGACAGGAACACCAGTGACTCTGAGATGTCACCAGACTGAGAACCACCGCTATATGTACTGGTATCGACAAGACCCGGGGCATGGGCTGAGGCTGATCCATTACTCATATGGTGTTAAAGATACTGACAAAGGAGAAGTCTCAGATGGCTATAGTGTCTCTAGATCAAAGACAGAGGATTTCCTCCTCACTCTGGAGTCCGCTACCAGCTCCCAGACATCTGTGTACTTCTGTGCCATCAGTGAGGTAGGGGTTGGGCAGCCCCAGCATTTTGGTGATGGGACTCGACTCTCCATCCTAGAGGACCTGAACAAGGTGTTCCCACCCGAGGTCGCTGTGTTTGAGCCATCAGAAGCAGAGATCTCCCACACCCAAAAGGCCACACTGGTGTGCCTGGCCACAGGCTTCTTCCCCGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAATGGGAAGGAGGTGCACAGTGGGGTCAGCACGGACCCGCAGCCCCTCAAGGAGCAGCCCGCCCTCAATGACTCCAGATACTGCCTGAGCAGCCGCCTGAGGGTCTCGGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGCAACCACTTCCGCTGTCAAGTCCAGTTCTACGGGCTCTCGGAGAATGACGAGTGGACCCAGGATAGGGCCAAACCCGTCACCCAGATCGTCAGCGCCGAGGCCTGGGGTAGAGCATGTGGCTTTACCTCGTCCTACCAGCAAGGGGTCCTGTCTGCCACCATCCTCTATGAGATCCTGCTAGGGAAGGCCACCCTGTATGCTGTGCTGGTCAGCGCCCTTGTGTTGATGGCCATGGTCAAGAGAAAGGATTTC（配列番号１７７）
ATGATGAAATCCTTGAGAGTTTTACTAGTGATCCTGTGGCTTCAGTTGAGCTGGGTTTGGAGCCAACAGAAGGAGGTGGAGCAGAATTCTGGACCCCTCAGTGTTCCAGAGGGAGCCATTGCCTCTCTCAACTGCACTTACAGTGACCGAGGTTCCCAGTCCTTCTTCTGGTACAGACAATATTCTGGGAAAAGCCCTGAGTTGATAATGTTCATATACTCCAATGGTGACAAAGAAGATGGAAGGTTTACAGCACAGCTCAATAAAGCCAGCCAGTATGTTTCTCTGCTCATCAGAGACTCCCAGCCCAGTGATTCAGCCACCTACCTCTGTGCCGTGAACTTCGGAGGAGGAAAGCTTATCTTCGGACAGGGAACGGAGTTATCTGTGAAACCCAATATCCAGAACCCTGACCCTGCCGTGTACCAGCTGAGAGACTCTAAATCCAGTGACAAGTCTGTCTGCCTATTCACCGATTTTGATTCTCAAACAAATGTGTCACAAAGTAAGGATTCTGATGTGTATATCACAGACAAAACTGTGCTAGACATGAGGTCTATGGACTTCAAGAGCAACAGTGCTGTGGCCTGGAGCAACAAATCTGACTTTGCATGTGCAAACGCCTTCAACAACAGCATTATTCCAGAAGACACCTTCTTCCCCAGCCCAGAAAGTTCCTGTGATGTCAAGCTGGTCGAGAAAAGCTTTGAAACAGATACGAACCTAAACTTTCAAAACCTGTCAGTGATTGGGTTCCGAATCCTCCTCCTGAAAGTGGCCGGGTTTAATCTGCTCATGACGCTGCGGCTGTGGTCCAGCTGA（配列番号１７８）
ATGAGAATCAGGCTCCTGTGCTGTGTGGCCTTTTCTCTCCTGTGGGCAGGTCCAGTGATTGCTGGGATCACCCAGGCACCAACATCTCAGATCCTGGCAGCAGGACGGCGCATGACACTGAGATGTACCCAGGATATGAGACATAATGCCATGTACTGGTATAGACAAGATCTAGGACTGGGGCTAAGGCTCATCCATTATTCAAATACTGCAGGTACCACTGGCAAAGGAGAAGTCCCTGATGGTTATAGTGTCTCCAGAGCAAACACAGATGATTTCCCCCTCACGTTGGCGTCTGCTGTACCCTCTCAGACATCTGTGTACTTCTGTGCCAGCAGCCTAAGTTTCGGCACTGAAGCTTTCTTTGGACAAGGCACCAGACTCACAGTTGTAGAGGACCTGAACAAGGTGTTCCCACCCGAGGTCGCTGTGTTTGAGCCATCAGAAGCAGAGATCTCCCACACCCAAAAGGCCACACTGGTGTGCCTGGCCACAGGCTTCTTCCCCGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAATGGGAAGGAGGTGCACAGTGGGGTCAGCACGGACCCGCAGCCCCTCAAGGAGCAGCCCGCCCTCAATGACTCCAGATACTGCCTGAGCAGCCGCCTGAGGGTCTCGGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGCAACCACTTCCGCTGTCAAGTCCAGTTCTACGGGCTCTCGGAGAATGACGAGTGGACCCAGGATAGGGCCAAACCCGTCACCCAGATCGTCAGCGCCGAGGCCTGGGGTAGAGCATGTGGCTTTACCTCGTCCTACCAGCAAGGGGTCCTGTCTGCCACCATCCTCTATGAGATCCTGCTAGGGAAGGCCACCCTGTATGCTGTGCTGGTCAGCGCCCTTGTGTTGATGGCCATGGTCAAGAGAAAGGATTTC（配列番号１７９）
GQQLNQSPQSMFIQEGEDVSMNCTSSSIFNTWLWYKQDPGEGPVLLIALYKAGELTSNGRLTAQFGITRKDSFLNISASIPSDVGIYFCAGGTGNQFYFGTGTSLTVIPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号１８０）
DAGITQSPRHKVTETGTPVTLRCHQTENHRYMYWYRQDPGHGLRLIHYSYGVKDTDKGEVSDGYSVSRSKTEDFLLTLESATSSQTSVYFCAISEVGVGQPQHFGDGTRLSILEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRACGFTSSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF（配列番号１８１）
QKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVNFGGGKLIFGQGTELSVKPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号１８２）
IAGITQAPTSQILAAGRRMTLRCTQDMRHNAMYWYRQDLGLGLRLIHYSNTAGTTGKGEVPDGYSVSRANTDDFPLTLASAVPSQTSVYFCASSLSFGTEAFFGQGTRLTVVEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRACGFTSSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF（配列番号１８３）

【0188】

一部の実施形態では、ＴＣＲ構築物は、チロシナーゼ特異的ＴＣＲ鎖を含む。一部の実施形態では、チロシナーゼ特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、チロシナーゼ特異的ＴＣＲクローンＴＩＬ１３８３Ｉおよび／またはその改変バージョンに見られるＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、チロシナーゼ特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、チロシナーゼのアミノ酸３６８～３７６で表されるチロシナーゼエピトープ（チロシナーゼのクラスＩ ＭＨＣ（ＨＬＡ－Ａ２）制限エピトープ（３６８～３７６）に対して反応性）を標的とするＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、チロシナーゼ特異的ＴＣＲ配列、ＴＣＲ可変ドメイン配列、ＣＤＲ配列、および／またはＴＣＲ定常ドメイン配列は、刊行物Ｒｏｓｚｋｏｗｓｋｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６５（４）：１５７０～６頁（２００５）に記載されており、これは本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0189】

一部の実施形態では、ＴＣＲ構築物は、ＭＡＧＥ－Ａ３特異的ＴＣＲ鎖を含む。一部の実施形態では、ＭＡＧＥ－Ａ３特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、ＭＡＧＥ－Ａ３のアミノ酸２７１～２７９、例えば、エピトープＦＬＷＧＰＲＡＬＶ（配列番号１８４）を標的とするＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、ＭＡＧＥ－Ａ３特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、ＭＡＧＥ－Ａ３のアミノ酸１１２～１２０、例えば、エピトープＫＶＡＥＬＶＨＦＬ（配列番号１８５）を標的とするＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、ＭＡＧＥ－Ａ３特異的ＴＣＲ配列、ＴＣＲ可変ドメイン配列、ＣＤＲ配列、および／またはＴＣＲ定常ドメイン配列は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１２／０５４８２５Ａ１号に記載されており、これは、本明細書に記載される目的のために参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、抗ＭＡＧＥ－Ａ３ １１２－１２０ ＴＣＲは、野生型に対するＡ１１８Ｔ置換を含む（ここで、アルファ鎖の１１８位はスレオニンである）。ある特定の実施形態では、抗ＭＡＧＥ－Ａ３ １１２－１２０ ＴＣＲは、野生型に対するＡ１１８Ｖ置換を含む（ここで、アルファ鎖の１１８位はバリンである）。

【0190】

一部の実施形態では、ＭＡＧＥ－Ａ３特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号１８６～１９３のうちの１つまたは複数と、少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチドコード配列を含む。一部の実施形態では、ＭＡＧＥ－Ａ３特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号１９４～２０１のうちの１つまたは複数と、少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
ATGGGTCCTGTCACCTGCTCAGTTCTTGTGCTCCTCCTAATGCTCAGGAGGAGCAATGGCGATGGAGACTCCGTGACCCAGACAGAAGGCCTGGTCACTCTCACAGAAGGGTTGCCTGTGATGCTGAACTGCACCTATCAGACTATTTACTCAAATCCTTTCCTTTTCTGGTATGTGCAACATCTCAATGAATCCCCTCGGCTACTCCTGAAGAGCTTCACAGACAACAAGAGGACCGAGCACCAAGGGTTCCACGCCACTCTCCATAAGAGCAGCAGCTCCTTCCATCTGCAGAAGTCCTCAGCGCAGCTGTCAGACTCTGCCCTGTACTACTGTGCTTTCGACACAAATGCTTACAAAGTCATCTTT（配列番号１８６）
ATGAGAGTTAGGCTCATCTCTGCTGTGGTGCTGTGTTCCCTAGGAACAGGCCTTGTGGACATGAAAGTAACCCAGATGCCAAGATACCTGATCAAAAGAATGGGAGAGAATGTTTTGCTGGAATGTGGACAGGACATGAGCCATGAAACAATGTACTGGTATCGACAAGACCCTGGTCTGGGGCTACAGCTGATTTATATCTCATACGATGTTGATAGTAACAGCGAAGGAGACATCCCTAAAGGATACAGGGTCTCACGGAAGAAGCGGGAGCATTTCTCCCTGATTCTGGATTCTGCTAAAACAAACCAGACATCTGTGTACTTCTGTGCTAGCAGTTCAACAAACACAGAAGTCTTCTTT（配列番号１８７）
ATGGGTCCTGTCACCTGCTCAGTTCTTGTGCTCCTCCTAATGCTCAGGAGGAGCAATGGCGATGGAGACTCCGTGACCCAGACAGAAGGCCTGGTCACTCTCACAGAAGGGTTGCCTGTGATGCTGAACTGCACCTATCAGACTATTTACTCAAATCCTTTCCTTTTCTGGTATGTGCAACATCTCAATGAATCCCCTCGGCTACTCCTGAAGAGCTTCACAGACAACAAGAGGACCGAGCACCAAGGGTTCCACGCCACTCTCCATAAGAGCAGCAGCTCCTTCCATCTGCAGAAGTCCTCAGCGCAGCTGTCAGACTCTGCCCTGTACTACTGTGCTTTCGACACAAATGCTTACAAAGTCATCTTTGGAAAAGGGACACATCTTCATGTTCTCCCTAACATCCAGAACCCAGAACCTGCTGTGTACCAGTTAAAAGATCCTCGGTCTCAGGACAGCACCCTCTGCCTGTTCACCGACTTTGACTCCCAAATCAATGTGCCGAAAACCATGGAATCTGGAACGTTCATCACTGACAAAACTGTGCTGGACATGAAAGCTATGGATTCCAAGAGCAATGGGGCCATTGCCTGGAGCAACCAGACAAGCTTCACCTGCCAAGATATCTTCAAAGAGACCAACACCACCTACCCCAGTTCAGACGTTCCCTGTGATGCCACGTTGACTGAGAAAAGCTTTGAAACAGATATGAACCTAAACTTTCAAAACCTGTCAGTTATGGGACTCCGAATCCTCCTGCTGAAAGTAGCCGGATTTAACCTGCTCATGACGCTGAGGCTGTGGTCCAGTTGA（配列番号１８８）
ATGAGAGTTAGGCTCATCTCTGCTGTGGTGCTGTGTTCCCTAGGAACAGGCCTTGTGGACATGAAAGTAACCCAGATGCCAAGATACCTGATCAAAAGAATGGGAGAGAATGTTTTGCTGGAATGTGGACAGGACATGAGCCATGAAACAATGTACTGGTATCGACAAGACCCTGGTCTGGGGCTACAGCTGATTTATATCTCATACGATGTTGATAGTAACAGCGAAGGAGACATCCCTAAAGGATACAGGGTCTCACGGAAGAAGCGGGAGCATTTCTCCCTGATTCTGGATTCTGCTAAAACAAACCAGACATCTGTGTACTTCTGTGCTAGCAGTTCAACAAACACAGAAGTCTTCTTTGGTAAAGGAACCAGACTCACAGTTGTAGAGGATCTGAGAAATGTGACTCCACCCAAGGTCTCCTTGTTTGAGCCATCAAAAGCAGAGATTGCAAACAAACAAAAGGCTACCCTCGTGTGCTTGGCCAGGGGCTTCTTCCCTGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAATGGCAAGGAGGTCCACAGTGGGGTCAGCACGGACCCTCAGGCCTACAAGGAGAGCAATTATAGCTACTGCCTGAGCAGCCGCCTGAGGGTCTCTGCTACCTTCTGGCACAATCCTCGCAACCACTTCCGCTGCCAAGTGCAGTTCCATGGGCTTTCAGAGGAGGACAAGTGGCCAGAGGGCTCACCCAAACCTGTCACACAGAACATCAGTGCAGAGGCCTGGGGCCGAGCAGACTGTGGGATTACCTCAGCATCCTATCAACAAGGGGTCTTGTCTGCCACCATCCTCTATGAGATCCTGCTAGGGAAAGCCACCCTGTATGCTGTGCTTGTCAGTACACTGGTGGTGATGGCTATGGTCAAAAGAAAGAACTCGTGA（配列番号１８９）
ATGGTCCTAGTGACCATTCTGCTGCTCAGCGCGTTCTTCTCACTGAGAGGAAACAGTGCCCAGTCCGTGGACCAGCCTGATGCTCATGTCACGCTCTCTGAAGGAGCCTCCCTGGAGCTCAGATGCAGTTATTCATACAGTGCAGCACCTTACCTCTTCTGGTACGTGCAGTATCCTGGCCAGAGCCTCCAGTTTCTCCTCAAATACATCACAGGAGACACCGTTGTTAAAGGCACCAAGGGCTTTGAGGCCGAGTTTAGGAAGAGTAACTCCTCTTTCAACCTGAAGAAATCCCCAGCCCATTGGAGCGACTCAGCCAAGTACTTCTGTGCACTGGAGGGCCCGGATACAGGAAACTACAAATACGTCTT（配列番号１９０）
ATGGGCATCCAGACCCTCTGTTGTGTGATCTTTTATGTTCTGATAGCAAATCACACAGATGCTGGAGTTACCCAGACACCCAGACATGAGGTGGCAGAGAAAGGACAAACAATAATCCTGAAGTGTGAGCCAGTTTCAGGCCACAATGACCTTTTCTGGTACAGACAGACCAAGATACAGGGACTAGAGTTGCTGAGCTACTTCCGCAGCAAGTCTCTTATGGAAGATGGTGGGGCTTTCAAGGATCGATTCAAAGCTGAGATGCTAAATTCATCCTTCTCCACTCTGAAGATTCAACCTACAGAACCCAGGGACTCAGCTGTGTATCTGTGTGCCAGCAGTTTTGGGACAGCTAGTGCAGAAACGCTGTATTTT（配列番号１９１）
ATGGTCCTAGTGACCATTCTGCTGCTCAGCGCGTTCTTCTCACTGAGAGGAAACAGTGCCCAGTCCGTGGACCAGCCTGATGCTCATGTCACGCTCTCTGAAGGAGCCTCCCTGGAGCTCAGATGCAGTTATTCATACAGTGCAGCACCTTACCTCTTCTGGTACGTGCAGTATCCTGGCCAGAGCCTCCAGTTTCTCCTCAAATACATCACAGGAGACACCGTTGTTAAAGGCACCAAGGGCTTTGAGGCCGAGTTTAGGAAGAGTAACTCCTCTTTCAACCTGAAGAAATCCCCAGCCCATTGGAGCGACTCAGCCAAGTACTTCTGTGCACTGGAGGGCCCGGATACAGGAAACTACAAATACGTCTTTGGAGCAGGTACCAGACTGAAGGTTATAGCACACATCCAGAACCCAGAACCTGCTGTGTACCAGTTAAAAGATCCTCGGTCTCAGGACAGCACCCTCTGCCTGTTCACCGACTTTGACTCCCAAATCAATGTGCCGAAAACCATGGAATCTGGAACGTTCATCACTGACAAAACTGTGCTGGACATGAAAGCTATGGATTCCAAGAGCAATGGGGCCATTGCCTGGAGCAACCAGACAAGCTTCACCTGCCAAGATATCTTCAAAGAGACCAACGCCACCTACCCCAGTTCAGACGTTCCCTGTGATGCCACGTTGACTGAGAAAAGCTTTGAAACAGATATGAACCTAAACTTCCAAAACCTGTCAGTTATGGGACTCCGAATCCTCCTGCTGAAAGTAGCCGGATTTAACCTGCTCATGACGCTGAGGCTGTGGTCCAGTTGA（配列番号１９２）
ATGGGCATCCAGACCCTCTGTTGTGTGATCTTTTATGTTCTGATAGCAAATCACACAGATGCTGGAGTTACCCAGACACCCAGACATGAGGTGGCAGAGAAAGGACAAACAATAATCCTGAAGTGTGAGCCAGTTTCAGGCCACAATGACCTTTTCTGGTACAGACAGACCAAGATACAGGGACTAGAGTTGCTGAGCTACTTCCGCAGCAAGTCTCTTATGGAAGATGGTGGGGCTTTCAAGGATCGATTCAAAGCTGAGATGCTAAATTCATCCTTCTCCACTCTGAAGATTCAACCTACAGAACCCAGGGACTCAGCTGTGTATCTGTGTGCCAGCAGTTTTGGGACAGCTAGTGCAGAAACGCTGTATTTTGGCTCAGGAACCAGACTGACTGTTCTCGAGGATCTGAGAAATGTGACTCCACCCAAGGTCTCCTTGTTTGAGCCATCAAAAGCAGAGATTGCAAACAAACAAAAGGCTACCCTCGTGTGCTTGGCCAGGGGCTTCTTCCCCTGACACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAATGGCAAGGAGGTCCACAGTGGGGTCAGCACGGACCCTCAGGCCTACAAGGAGAGCAATTATAGCTACTGCCTGAGCAGCCGCCTGAGGGTCTCTGCTACCTTCTGGCACAATCCTCGAAACCACTTCCGCTGTCAAGTGCAGTTCCATGGGCTTTCAGAGGAGGACAAGTGGCCAGAGGGCTCACCCAAACCTGTCACACAGAACATCAGTGCAGAGGCCTGGGGCCGAGCAGACTGTGGAATCACTTCAGCATCCTATCATCAGGGGGTTCTGTCTGCAACCATCCTCTATGAGATCCTACTGGGGAAGGCCACCCTATATGCTGTGCTGGTCAGTGGCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGAAAAAAAATTCCTGA（配列番号１９３）
MGPVTCSVLVLLLMLRRSNGDGDSVTQTEGLVTLTEGLPVMLNCTYQTIYSNPFLFWYVQHLNESPRLLLKSFTDNKRTEHQGFHATLHKSSSSFHLQKSSAQLSDSALYYCAFDTNAYKVIF（配列番号１９４）
MRVRLISAVVLCSLGTGLVDMKVTQMPRYLIKRMGENVLLECGQDMSHETMYWYRQDPGLGLQLIYISYDVDSNSEGDIPKGYRVSRKKREHFSLILDSAKTNQTSVYFCASSSTNTEVF（配列番号１９５）
MGPVTCSVLVLLLMLRRSNGDGDSVTQTEGLVTLTEGLPVMLNCTYQTIYSNPFLFWYVQHLNESPRLLLKSFTDNKRTEHQGFHATLHKSSSSFHLQKSSAQLSDSALYYCAFDTNAYKVIFGKGTHLHVLPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNTTYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSSL（配列番号１９６）
MRVRLISAVVLCSLGTGLVDMKVTQMPRYLIKRMGENVLLECGQDMSHETMYWYRQDPGLGLQLIYISYDVDSNSEGDIPKGYRVSRKKREHFSLILDSAKTNQTSVYFCASSSTNTEVFFGKGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVM（配列番号１９７）
MVLVTILLLSAFFSLRGNSAQSVDQPDAHVTLSEGASLELRCSYSYSAAPYLFWYVQYPGQSLQFLLKYITGDTVVKGTKGFEAEFRKSNSSFNLKKSPAHWSDSAKYFCALEGPDTGNYKYV（配列番号１９８）
MGIQTLCCVIFYVLIANHTDAGVTQTPRHEVAEKGQTIILKCEPVSGHNDLFWYRQTKIQGLELLSYFRSKSLMEDGGAFKDRFKAEMLNSSFSTLKIQPTEPRDSAVYLCASSFGTASAETLY（配列番号１９９）
MVLVTILLLSAFFSLRGNSAQSVDQPDAHVTLSEGASLELRCSYSYSAAPYLFWYVQYPGQSLQFLLKYITGDTVVKGTKGFEAEFRKSNSSFNLKKSPAHWSDSAKYFCALEGPDTGNYKYVFGAGTRLKVIAHIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号２００）
MGIQTLCCVIFYVLIANHTDAGVTQTPRHEVAEKGQTIILKCEPVSGHNDLFWYRQTKIQGLELLSYFRSKSLMEDGGAFKDRFKAEMLNSSFSTLKIQPTEPRDSAVYLCASSFGTASAETLYFGSGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS（配列番号２０１）

【0191】

一部の実施形態では、ＴＣＲ構築物は、ＭＡＧＥ－Ａ４特異的ＴＣＲ鎖を含む。一部の実施形態では、ＭＡＧＥ－Ａ４特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、エピトープＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶ（配列番号２０２）を標的とするＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、ＭＡＧＥ－Ａ４特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、エピトープＦＭＮＫＦＩＹＥＩ（配列番号２０３）を標的とするＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、ＭＡＧＥ－Ａ４特異的ＴＣＲ配列、ＴＣＲ可変ドメイン配列、ＣＤＲ配列、および／またはＴＣＲ定常ドメイン配列は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１７／１７４８２４Ａ１号および同第ＷＯ２０２１／２２９２１２Ａ１号に記載されており、これらはそれぞれ、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、抗ＭＡＧＥ－Ａ４ ＴＣＲアルファ鎖可変ドメインは、Ｍ４ＶまたはＭ４Ｌアミノ酸置換を有し得る。ある特定の実施形態では、抗ＭＡＧＥ－Ａ４ ＴＣＲベータ鎖可変ドメインは、Ｎ１０Ｅアミノ酸置換を有し得る。

【0192】

一部の実施形態では、ＭＡＧＥ－Ａ４特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号２０４～２０５のうちの１つまたは複数と、少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチドコード配列を含む。一部の実施形態では、ＭＡＧＥ－Ａ４特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号２０６～２１４のうちの１つまたは複数と、少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
ATGAAGAAGCACCTGACCACCTTTCTCGTGATCCTGTGGCTGTACTTCTACCGGGGCAACGGCAAGAACCAGGTGGAACAGAGCCCCCAGAGCCTGATCATCCTGGAAGGCAAGAACTGCACCCTGCAGTGCAACTACACCGTGTCCCCCTTCAGCAACCTGCGGTGGTACAAGCAGGACACCGGCAGAGGCCCTGTGTCCCTGACCATCCTGACCTTCAGCGAGAACACCAAGAGCAACGGCCGGTACACCGCCACCCTGGACGCCGATACAAAGCAGAGCAGCCTGCACATCACCGCCAGCCAGCTGAGCGATAGCGCCAGCTACATCTGCGTGGTGTCCGGCGGCACAGACAGCTGGGGCAAGCTGCAGTTTGGCGCCGGAACACAGGTGGTCGTGACCCCCGACATCCAGAACCCTGACCCTGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAACGTGTCCCAGAGCAAGGACAGCGACGTGTACATCACCGACAAGACCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAATAGCGCCGTGGCCTGGTCCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATTATCCCCGAGGACACATTCTTCCCAAGCCCCGAGAGCAGCTGCGACGTCAAGCTGGTGGAAAAGAGCTTCGAGACAGACACCAACCTGAACTTCCAGAACCTGAGCGTGATCGGCTTCAGAATCCTGCTGCTGAAGGTGGCCGGCTTCAACCTGCTGATGACCCTGAGACTGTGGTCCAGCGGCAGCCGGGCCAAGAGA（配列番号２０４）
ATGGCCAGCCTGCTGTTCTTCTGCGGCGCCTTCTACCTGCTGGGCACCGGCTCTATGGATGCCGACGTGACCCAGACCCCCCGGAACAGAATCACCAAGACCGGCAAGCGGATCATGCTGGAATGCTCCCAGACCAAGGGCCACGACCGGATGTACTGGTACAGACAGGACCCTGGCCTGGGCCTGCGGCTGATCTACTACAGCTTCGACGTGAAGGACATCAACAAGGGCGAGATCAGCGACGGCTACAGCGTGTCCAGACAGGCTCAGGCCAAGTTCAGCCTGTCCCTGGAAAGCGCCATCCCCAACCAGACCGCCCTGTACTTTTGTGCCACAAGCGGCCAGGGCGCCTACGAGGAGCAGTTCTTTGGCCCTGGCACCCGGCTGACAGTGCTGGAAGATCTGAAGAACGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTTCTGAGGCCGAAATCAGCCACACCCAGAAAGCCACACTCGTGTGTCTGGCCACCGGCTTCTACCCCGACCACGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACAGCGGCGTGTCCACCGATCCCCAGCCTCTGAAAGAACAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGAGCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCAGAAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTTTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACAGAGCCAAGCCCGTGACACAGATCGTGTCTGCCGAAGCTTGGGGGCGCGCCGATTGTGGCTTTACCAGCGAGAGCTACCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGAAAGGCCACACTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACAGCCGGGGC（配列番号２０５）
MKKHLTTFLVILWLYFYRGNGKNQVEQSPQSLIILEGKNCTLQCNYTVSPFSNLRWYKQDTGRGPVSLTILTFSENTKSNGRYTATLDADTKQSSLHITASQLSDSASYICVVSGGTDSWGKLQFGAGTQVVVTPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSSGSRAKR（配列番号２０６）
MKKHLTTFLVILWLYFYRGNGKNQVEQSPQSLIILEGKNCTLQCNYTVSPFSNLRWYKQDTGRGPVSLTILTFSENTKSNGRYTATLDADTKQSSLHITASQLSDSASYICVVSGGTDSWGKLQFGAGTQVVVTPD（配列番号２０７）
MASLLFFCGAFYLLGTGSMDADVTQTPRNRITKTGKRIMLECSQTKGHDRMYWYRQDPGLGLRLIYYSFDVKDINKGEISDGYSVSRQAQAKFSLSLESAIPNQTALYFCATSGQGAYEEQFFGPGTRLTVLEDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG（配列番号２０８）
MASLLFFCGAFYLLGTGSMDADVTQTPRNRITKTGKRIMLECSQTKGHDRMYWYRQDPGLGLRLIYYSFDVKDINKGEISDGYSVSRQAQAKFSLSLESAIPNQTALYFCATSGQGAYEEQFFGPGTRLTVLE（配列番号２０９）
MKNQVEQSPQSLIILEGKNCTLQCNYTVSPFSNLRWYKQDTGRGPVSLTIMTFSENTKSNGRYTATLDADTKQSSLHITASQLSDSASYICVVSGGTDSWGKLQF（配列番号２１０）
MKNQVEQSPQSLIILEGKNCTLQCNYTVSPFSNLRWYKQDTGRGPVSLTIVTFSENTKSNGRYTATLDADTKQSSLHITASQLSDSASYICVVSGGTDSWGKLQF（配列番号２１１）
MKNQVEQSPQSLIILEGKNCTLQCNYTVSPFSNLRWYKQDTGRGPVSLTILTFSENTKSNGRYTATLDADTKQSSLHITASQLSDSASYICVVSGGTDSWGKLQF（配列番号２１２）
MASLLFFCGAFYLLGTGSMDADVTQTPRNRITKTGKRIMLECSQTKGHDRMYWYRQDPGLGLRLIYYSFDVKDINKGEISDGYSVSRQAQAKFSLSLESAIPNQTALYFCATSGQGAYNEQFF（配列番号２１３）
MASLLFFCGAFYLLGTGSMDADVTQTPRNRITKTGKRIMLECSQTKGHDRMYWYRQDPGLGLRLIYYSFDVKDINKGEISDGYSVSRQAQAKFSLSLESAIPNQTALYFCATSGQGAYEEQFF（配列番号２１４）

【0193】

一部の実施形態では、ＴＣＲ構築物は、ウィルムス腫瘍抗原（ＷＴ１）ＷＴ１特異的ＴＣＲ鎖を含む。一部の実施形態では、ＷＴ１特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、エピトープＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号２１５）を標的とするＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、ＷＴ１特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、エピトープＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号２１６）を標的とするＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、ＷＴ１特異的ＴＣＲ配列、ＴＣＲ可変ドメイン配列、ＣＤＲ配列、および／またはＴＣＲ定常ドメイン配列は、国際特許出願公開第ＷＯ２０２０／１８５７９６Ａ１号および同第ＷＯ２０２１／０３４９７６Ａ１号に記載されており、これらはそれぞれ、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、リーダー配列および／またはシグナルペプチドは、ＴＣＲアミノ酸配列から除去されてもよく、配列同一性パーセントは、リーダー配列および／またはシグナルペプチドを含まないＴＣＲアミノ酸配列に基づいて計算されてもよい。

【0194】

一部の実施形態では、ＷＴ１特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号２１７～２５６のうちの１つまたは複数と、少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチドコード配列を含む。一部の実施形態では、ＷＴ１特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、配列番号２５７～２９１のうちの１つまたは複数と、少なくとも、または正確に、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
ATGGAGACACTGCTGGGACTACTGATTCTGTGGCTGCAACTGCAATGGGTGAGCAGCAAACAGGAGGTTACCCAGATTCCTGCTGCTCTGTCTGTTCCTGAAGGCGAGAATCTGGTGCTGAACTGCAGCTTCACAGATAGCGCCATCTACAACCTGCAGTGGTTCAGACAGGATCCTGGAAAAGGCCTGACAAGCCTGCTGCTGATTCAGAGCTCTCAGAGAGAGCAGACATCTGGAAGACTGAATGCTAGCCTGGACAAGTCTAGCGGCAGAAGCACCCTGTATATTGCCGCCTCTCAACCTGGAGATTCTGCCACATACCTGTGTGCTGTGAAGGAGACATCTGGCTCTAGACTGACCTTTGGCGAGGGAACACAACTGACCGTGAATCCTGAC（配列番号２１７）
ATGACCAGAGTTAGCCTGTTATGGGCTGTGGTGGTGAGCACATGTCTGGAATCTGGAATGGCCCAGACAGTGACACAGTCTCAGCCTGAAATGTCTGTGCAGGAAGCCGAAACCGTTACACTGAGCTGCACCTACGATACAAGCGAGAACAACTACTACCTGTTCTGGTACAAGCAGCCCCCCTCTAGGCAGATGATCCTGGTGATCAGACAGGAGGCCTATAAACAGCAGAATGCCACAGAGAACCGGTTCAGCGTGAACTTCCAGAAAGCCGCCAAGAGCTTCAGCCTGAAGATCTCTGATTCTCAGCTGGGCGATACAGCCATGTACTTTTGCGCCTTCATCTACCCCAGCTACACAAGCGGCACATACAAGTACATCTTCGGCACCGGCACAAGACTGAAGGTTCTGGCCAAC（配列番号２１８）
ATGGCCATGTTACTAGGAGCGAGCGTGCTGATTCTGTGGTTACAGCCTGATTGGGTGAACTCTCAGCAGAAGAACGATGATCAGCAGGTGAAGCAGAACAGCCCCTCTCTGTCTGTGCAGGAAGGCAGAATCAGCATCCTGAATTGCGATTACACCAACAGCATGTTCGACTACTTCCTGTGGTACAAGAAGTACCCCGCCGAGGGCCCTACCTTTCTGATCAGCATCTCTAGCATCAAGGACAAGAACGAAGATGGCAGATTCACCGTGTTCCTGAACAAGAGCGCCAAGCACCTGAGCCTGCACATTGTGCCTTCTCAACCTGGAGATTCTGCCGTGTACTTTTGTGCTGCCTCTGGAACAGGCGGAAGCTATATCCCCACATTTGGAAGAGGAACAAGCCTGATCGTGCACCCTTAC（配列番号２１９）
ATGGCCATGTTACTAGGAGCGAGCGTGCTGATTCTGTGGTTACAGCCTGATTGGGTGAACTCTCAGCAGAAGAACGATGATCAGCAGGTGAAGCAGAACAGCCCCTCTCTGTCTGTGCAGGAAGGCAGAATCAGCATCCTGAATTGCGATTACACCAACAGCATGTTCGACTACTTCCTGTGGTACAAGAAGTACCCCGCCGAGGGCCCTACCTTTCTGATCAGCATCTCTAGCATCAAGGACAAGAACGAAGATGGCAGATTCACCGTGTTCCTGAACAAGAGCGCCAAGCACCTGAGCCTGCACATTGTGCCTTCTCAACCTGGAGATTCTGCCGTGTACTTTTGTGCTGCCTCTGGCATTGGCGACTACAAACTGAGCTTTGGAGCCGGCACAACAGTGACCGTTAGAGCCAAT（配列番号２２０）
ATGGTGAAGATCCGGCAGTTCCTCCTGGCTATTCTGTGGCTGCAACTGTCTTGTGTGTCTGCTGCCAAGAATGAAGTGGAGCAGTCTCCCCAGAACCTTACAGCCCAGGAAGGCGAGTTTATCACCATCAACTGCAGCTATTCTGTGGGCATTAGCGCCCTGCATTGGCTGCAGCAACACCCTGGAGGAGGAATTGTGTCTCTGTTTATGCTGTCTTCTGGCAAGAAGAAGCACGGCCGGCTGATTGCCACCATCAACATCCAGGAGAAGCACTCTTCTCTGCACATTACAGCCTCTCATCCCAGGGATTCTGCCGTGTACATCTGTGCCGTGAGAACCAGCTACGATAAGGTGATTTTCGGACCAGGCACCTCTCTGAGCGTGATCCCCAAT（配列番号２２１）
ATGAAGAGCCTGAGAGTCCTGCTGGTGATTTTGTGGCTGCAGCTGTCTTGGGTTTGGTCTCAGCAGAAAGAAGTGGAGCAGAATAGCGGCCCTCTGTCTGTTCCTGAAGGCGCTATTGCTAGCCTGAATTGCACATACAGCGATAGAGGATCTCAGAGCTTCTTCTGGTACCGGCAGTACAGCGGCAAGAGCCCAGAACTGATCATGTTCATCTACAGCAATGGCGACAAGGAGGATGGCAGGTTTACAGCCCAGCTGAACAAGGCCAGCCAGTATGTTTCTCTGCTGATCAGAGATAGCCAGCCTAGCGATTCTGCCACCTACCTGTGTGCCGTGAACTTACTTGGAGCTACAGGATACTCTACACTGACCTTCGGCAAAGGCACCATGCTGCTGGTGAGCCCTGAT（配列番号２２２）
ATGTGGGGCGTTTTCCTTCTGTATGTGAGCATGAAGATGGGCGGCACAACAGGCCAGAACATCGATCAGCCTACCGAGATGACAGCCACAGAAGGAGCTATTGTTCAGATCAACTGCACCTACCAGACAAGCGGCTTCAACGGCCTGTTCTGGTACCAGCAGCATGCTGGAGAAGCTCCTACATTTCTGAGCTACAATGTGCTGGATGGCCTGGAGGAGAAAGGCAGGTTTAGCAGCTTCCTGAGCAGGTCTAAGGGCTATTCTTATCTGCTGCTGAAGGAGCTGCAGATGAAGGATTCCGCCAGCTACCTGTGTGCCGTTAGGGGCATCAATGATTACAAGCTGAGCTTTGGAGCCGGAACAACAGTGACCGTGAGAGCCAAC（配列番号２２３）
ATGGAGAAGATGCTGGAGTGTGCGTTCATCGTTCTGTGGCTGCAACTTGGATGGCTGTCTGGAGAGGATCAGGTTACACAGTCTCCTGAAGCCCTGAGACTGCAAGAAGGAGAAAGCTCTAGCCTGAACTGCAGCTACACAGTGTCTGGACTGAGAGGCCTGTTCTGGTACAGACAGGATCCTGGAAAAGGCCCAGAGTTCCTGTTTACCCTGTATTCTGCCGGCGAGGAGAAGGAGAAAGAGAGACTGAAAGCTACCCTGACCAAGAAGGAGAGCTTCCTGCACATTACCGCCCCCAAACCTGAGGATTCTGCCACATATCTGTGTGCCGTGATTACCGGCTTTCAGAAGCTGGTGTTTGGCACAGGCACCAGACTGCTGGTTTCTCCCAAT（配列番号２２４）
ATGAGACTGGTGGCACGCGTAACTGTGTTTCTGACCTTTGGCACCATCATCGATGCCAAGACAACCCAGCCTACAAGCATGGACTGTGCCGAGGGAAGAGCTGCTAATCTGCCATGTAATCACAGCACAATCAGCGGCAACGAGTACGTGTACTGGTACCGGCAGATCCACTCTCAAGGACCTCAGTACATCATTCATGGCCTGAAGAACAACGAGACCAACGAGATGGCCAGCCTGATCATCACCGAGGACAGGAAGTCTTCTACCCTGATTCTGCCTCATGCTACACTGAGAGATACCGCCGTGTACTACTGCATTGCCGGAGTGGGAAGAGGCCAGAATTTCGTGTTTGGACCTGGAACAAGACTGAGCGTTCTGCCCTAT（配列番号２２５）
ATGGAGAAGAACCCCTTGGCAGCACCTCTGCTTATTCTGTGGTTCCACCTGGATTGTGTGAGCAGCATCCTGAATGTGGAGCAGTCTCCTCAGAGCCTGCATGTGCAAGAAGGCGATAGCACCAATTTCACCTGCAGCTTTCCAAGCAGCAACTTCTACGCCCTGCACTGGTACAGATGGGAAACCGCCAAATCTCCTGAAGCCCTGTTTGTGATGACCCTGAATGGCGACGAGAAGAAGAAGGGCAGAATTAGCGCCACCCTGAATACCAAGGAGGGCTACAGCTACCTGTACATCAAGGGCTCTCAACCTGAGGATTCTGCCACCTACCTTTGCGCCTTTCACCCCAATTTCGGCAACGAGAAACTGACCTTTGGAACCGGAACAAGGCTGACCATCATCCCCAAC（配列番号２２６）
ATGGAGAAGATGCTGGAGTGTGCGTTCATCGTTCTGTGGCTGCAACTTGGATGGCTGTCTGGAGAGGATCAGGTTACACAGTCTCCTGAAGCCCTGAGACTGCAAGAAGGAGAAAGCTCTAGCCTGAACTGCAGCTACACAGTGTCTGGACTGAGAGGCCTGTTCTGGTACAGACAGGATCCTGGAAAAGGCCCAGAGTTCCTGTTTACCCTGTATTCTGCCGGCGAGGAGAAGGAGAAAGAGAGACTGAAAGCTACCCTGACCAAGAAGGAGAGCTTCCTGCACATTACCGCCCCCAAACCTGAGGATTCTGCCACATATCTGTGTGCTGTTCAGCCTAGAGGAGATGGCTCTAGCAATACCGGCAAGCTGATCTTTGGCCAGGGAACAACACTGCAGGTGAAGCCTGAT（配列番号２２７）
ATCCAGAATCCCGATCCTGCTGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAACGTGTCCCAGAGCAAGGACAGCGACGTGTACATCACCGATAAGTGCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGTCCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATTATCCCCGAGGACACATTCTTCCCAAGCCCCGAGAGCAGCTGCGACGTGAAGCTGGTGGAAAAGAGCTTCGAGACAGACACCAACCTGAACTTCCAGAACCTCAGCGTGATCGGCTTCCGGATCCTGCTGCTGAAGGTGGCCGGCTTCAACCTGCTGATGACCCTGCGGCTGTGGTCCAGCTGA（配列番号２２８）
CTCAATAAAAGAGCCCACAACCCCTCACTCGGCGCGCCACCATGGGCACATCTCTTCTCTGTTGGGTGGTTCTGGGCTTTCTGGGCACAGATCATACAGGAGCTGGAGTTAGCCAGTCTCCTAGGTATAAGGTGACCAAGAGGGGACAGGATGTGGCTCTGAGATGTGACCCTATTAGCGGACATGTGAGCCTGTACTGGTACAGACAAGCTCTGGGACAAGGACCCGAGTTTCTGACCTACTTCAACTATGAGGCCCAGCAGGACAAATCTGGACTGCCCAACGACAGATTCAGCGCCGAAAGACCAGAAGGCTCTATTAGCACACTGACCATCCAGAGAACAGAGCAGAGGGATTCTGCCATGTACAGATGCGCCAGCAGCTTAACAGGCTCTTACGAGCAGTACTTTGGACCTGGCACAAGACTGACAGTGACAGAG
（配列番号２２９）
CTCAATAAAAGAGCCCACAACCCCTCACTCGGCGCGCCACCATGCTGCTTCTTCTCCTCCTTCTCGGACCTGCTGGATCTGGATTAGGAGCTGTTGTGTCTCAGCACCCTTCTTGGGTGATCTGTAAAAGCGGCACAAGCGTGAAGATCGAGTGCAGAAGCCTGGACTTTCAGGCCACAACCATGTTCTGGTATAGGCAGTTCCCCAAGCAGTCTCTGATGCTGATGGCCACCTCTAATGAGGGCTCTAAGGCCACATATGAACAGGGAGTGGAGAAGGACAAGTTCCTGATCAACCACGCCTCTCTGACCCTGTCTACCCTGACAGTTACATCTGCCCACCCTGAGGATAGCAGCTTTTACATCTGTAGCGCCACACCTGAAGCCTCTAGCCCATATGAGCAGTACTTTGGCCCTGGCACCAGATTAACAGTGACAGAG（配列番号２３０）
CTCAATAAAAGAGCCCACAACCCCTCACTCGGCGCGCCACCATGGGACCTGGACTGCTTCATTGGATGGCTCTGTGTTTGCTGGGAACAGGACATGGAGATGCTATGGTGATCCAGAACCCCAGGTATCAGGTGACCCAGTTTGGCAAACCAGTGACACTGAGCTGTTCTCAGACCCTGAACCACAACGTGATGTACTGGTACCAGCAGAAGTCTTCTCAGGCCCCTAAGCTGCTGTTCCACTACTACGACAAGGACTTCAACAACGAGGCCGATACCCCTGACAATTTCCAGAGCAGGAGGCCCAATACCAGCTTCTGTTTCCTGGACATTAGAAGCCCTGGACTGGGAGATGCTGCCATGTACCTGTGTGCCACCAGCAATTTACAGGGAAGACAACCTCAGCACTTTGGCGATGGCACAAGGCTGTCTATCCTGGAG（配列番号２３１）
CTCAATAAAAGAGCCCACAACCCCTCACTCGGCGCGCCACCATGCTGAGCCCTGATCTCCCTGATTCTGCCTGGAATACCAGACTGCTGTGTCATGTGATGCTGTGTCTGCTTGGAGCCGTTTCTGTGGCTGCTGGCGTGATTCAATCTCCTAGACACCTGATCAAGGAGAAGAGAGAAACAGCCACCCTGAAGTGCTACCCCATCCCCAGACACGATACAGTGTACTGGTATCAGCAAGGACCTGGACAAGATCCCCAGTTCCTGATCAGCTTCTACGAGAAGATGCAGAGCGACAAAGGCAGCATCCCAGACAGATTTAGCGCCCAGCAGTTTAGCGACTATCACTCTGAGCTGAACATGAGCAGCCTGGAACTGGGCGATTCTGCTCTGTACTTCTGTGCCTCTTCTCTGAGACTGGGAAGAGAAACCCAGTACTTTGGACCCGGCACAAGACTGCTGGTTCTTGAG（配列番号２３２）
CTCAATAAAAGAGCCCACAACCCCTCACTCGGCGCGCCACCATGGGCACAAGACTTCTCTGCTGGGTGGTGCTTGGATTTCTGGGCACAGATCATACAGGAGCTGGAGTTAGCCAGTCTCCTAGGTACAAAGTGGCCAAGAGAGGACAGGATGTGGCTCTGAGATGTGACCCTATTAGCGGACATGTGAGCCTGTTTTGGTACCAGCAAGCTCTGGGACAAGGACCCGAGTTTCTGACCTACTTCCAGAATGAAGCCCAGCTGGATAAATCTGGACTGCCTAGCGACCGGTTCTTCGCCGAAAGACCTGAAGGATCTGTTAGCACCCTGAAGATTCAGAGAACACAGCAGGAGGACTCTGCCGTGTACCTGTGTGCCTCTTCTTTAGGACAGGCCTATGAGCAGTATTTTGGACCTGGCACCAGACTGACCGTGACAGAG（配列番号２３３）
CTCAATAAAAGAGCCCACAACCCCTCACTCGGCGCGCCACCATGGGCACAAGACTTCTCTGCTGGGTGGCCTTTTGTCTGCTGGTGGAAGAGCTGATTGAAGCTGGAGTTGTGCAGTCTCCTAGGTACAAGATCATCGAGAAGAAGCAGCCCGTGGCCTTCTGGTGTAATCCCATTTCTGGCCACAACACCCTGTACTGGTATCTGCAGAATCTGGGACAGGGCCCTGAACTGCTGATCAGATACGAGAACGAAGAAGCCGTGGACGATTCTCAACTGCCTAAGGACCGCTTTTCTGCCGAGAGGCTGAAAGGAGTGGATTCTACCCTGAAGATCCAACCTGCTGAACTGGGCGATTCTGCTGTGTACCTGTGCGCTTCTAGCCTGACAAGAGGAGCTGAAGCCTTTTTTGGACAGGGCACAAGACTGACAGTGGTGGAG
（配列番号２３４）
CTCAATAAAAGAGCCCACAACCCCTCACTCGGCGCGCCACCATGGGACCTCAGCTTCTTGGATACGTTGTGCTGTGTCTGCTTGGAGCTGGACCTCTTGAAGCTCAGGTTACCCAGAACCCCAGATACCTGATTACCGTGACAGGCAAAAAGCTGACCGTGACATGTAGCCAGAACATGAACCACGAGTACATGAGCTGGTACCGGCAGGATCCTGGATTAGGCCTGAGACAGATCTACTACAGCATGAACGTGGAGGTGACCGATAAAGGCGACGTGCCTGAGGGATACAAGGTGAGCAGAAAGGAGAAGAGGAATTTCCCCCTGATCCTGGAAAGCCCAAGCCCCAATCAGACAAGCCTGTACTTTTGTGCCAGCAGCTTTTCTGGCGGCACATATGAGCAGTACTTCGGCCCTGGCACAAGACTGACAGTTACAGAG（配列番号２３５）
CTCAATAAAAGAGCCCACAACCCCTCACTCGGCGCGCCACCATGCTGAGCCCTGATCTCCCTGATTCTGCCTGGAATACCAGACTGCTGTGTCATGTGATGCTGTGTCTGCTTGGAGCCGTTTCTGTGGCTGCTGGCGTGATTCAATCTCCTAGACACCTGATCAAGGAGAAGAGAGAAACAGCCACCCTGAAGTGCTACCCCATCCCCAGACACGATACAGTGTACTGGTATCAGCAAGGACCTGGACAAGATCCCCAGTTCCTGATCAGCTTCTACGAGAAGATGCAGAGCGACAAAGGCAGCATCCCAGACAGATTTAGCGCCCAGCAGTTTAGCGACTATCACTCTGAGCTGAACATGAGCAGCCTGGAACTGGGCGATTCTGCTCTGTACTTCTGTGCCAGCAGCTATAGAGGAGGCAGCACATATGAGCAGTACTTTGGCCCTGGCACAAGACTGACAGTGACAGAG（配列番号２３６）
CTCAATAAAAGAGCCCACAACCCCTCACTCGGCGCGCCACCATGAGCACCAGACTCCTTTGCTGGATGGCTTTGTGTCTGCTTGGAGCTGAGCTGTCTGAAGCTGAAGTTGCCCAGTCTCCCAGATACAAGATCACCGAGAAATCTCAGGCTGTGGCCTTCTGGTGTGACCCTATTTCTGGACACGCCACCCTGTACTGGTATAGGCAAATTCTGGGACAAGGCCCTGAACTGCTGGTGCAATTTCAGGATGAGAGCGTGGTGGACGATTCTCAACTGCCTAAGGACAGGTTTTCTGCCGAGCGGCTGAAAGGAGTTGATAGCACCCTGAAGATCCAACCTGCTGAACTGGGCGATTCTGCTATGTACCTGTGCGCCTCTTCTCAGAGAGATAGCCCTAACGAGAAGCTGTTCTTTGGCTCTGGAACCCAGCTGTCTGTGCTGGAG（配列番号２３７）
CTCAATAAAAGAGCCCACAACCCCTCACTCGGCGCGCCACCATGGGCTGTAGACTGTTGTGTTGTGCTGTGCTGTGTCTGTTGGGAGCTGTGCCTATGGAAACAGGCGTTACCCAGACACCTAGACATCTGGTTATGGGCATGACCAACAAGAAGAGCCTGAAGTGCGAGCAGCATCTGGGCCATAACGCCATGTACTGGTATAAGCAGAGCGCCAAGAAACCACTGGAACTGATGTTCGTGTACAGCCTGGAGGAGAGGGTGGAGAATAATAGCGTGCCCAGCAGATTTAGCCCTGAGTGCCCAAATTCTTCTCACCTGTTCCTGCACCTGCACACATTACAGCCCGAGGATTCTGCCCTGTACCTGTGTGCTTCTTCTCAAGACCCTTACAAGCTGAGCGGCAATACCATCTACTTCGGCGAAGGCTCTTGGCTGACAGTGGTTGAA（配列番号２３８）
GATCTGAACAAGGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTTCTGAGGCCGAGATCTCCCACACCCAGAAAGCCACCCTCGTGTGCCTGGCCACCGGCTTTTTCCCCGACCACGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACTCCGGCGTGTGCACCGATCCCCAGCCTCTGAAAGAACAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGAGCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACAGAGCCAAGCCCGTGACACAGATCGTGTCTGCCGAAGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTTACCTCCGTGTCCTATCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACAATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACCCTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACTTC（配列番号２３９）
GACCTGAAGAACGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTAGCGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAAGCCACCCTCGTGTGCCTGGCCACCGGCTTTTACCCCGACCACGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACAGCGGCGTCTGCACCGACCCCCAGCCCCTGAAAGAGCAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGTCTGAGCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACCGGGCCAAGCCCGTGACCCAGATCGTGTCTGCTGAGGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTCACCAGCGAGAGCTACCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACCCTGTACGCCGTGCTGGTGTCCGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACAGCCGGGGC（配列番号２４０）
ATGAAATCCTTGAGAGTTTTACTAGTGATCCTGTGGCTTCAGTTGAGCTGGGTTTGGAGCCAACAGAAGGAGGTGGAGCAGAATTCTGGACCCCTCAGTGTTCCAGAGGGAGCCATTGCCTCTCTCAACTGCACTTACAGTGACCGAGGTTCCCAGTCCTTCTTCTGGTACAGACAATATTCTGGGAAAAGCCCTGAGTTGATAATGTTCATATACTCCAATGGTGACAAAGAAGATGGAAGGTTTACAGCACAGCTCAATAAAGCCAGCCAGTATGTTTCTCTGCTCATCAGAGACTCCCAGCCCAGTGATTCAGCCACCTACCTCTGTGCCGTGAACATAGGAAACCATGACATGCGCTTTGGAGCAGGGACCAGACTGACAGTAAAACCAAATATCCAGAACCCTGACCCTGCCGTGTACCAGCTGAGAGACTCTAAATCCAGTGACAAGTCTGTCTGCCTATTCACCGATTTTGATTCTCAAACAAATGTGTCACAAAGTAAGGATTCTGATGTGTATATCACAGACAAAACTGTGCTAGACATGAGGTCTATGGACTTCAAGAGCAACAGTGCTGTGGCCTGGAGCAACAAATCTGACTTTGCATGTGCAAACGCCTTCAACAACAGCATTATTCCAGAAGACACCTTCTTCCCCAGCCCAGAAAGTTCCTGTGATGTCAAGCTGGTCGAGAAAAGCTTTGAAACAGATACGAACCTAAACTTTCAAAACCTGTCAGTGATTGGGTTCCGAATCCTCCTCCTGAAAGTGGCCGGGTTTAATCTGCTCATGACGCTGCGGCTGTGGTCCAGCTGA（配列番号２４１）
ATGGAGAAAATGTTGGAGTGTGCATTCATAGTCTTGTGGCTTCAGCTTGGCTGGTTGAGTGGAGAAGACCAGGTGACGCAGAGTCCCGAGGCCCTGAGACTCCAGGAGGGAGAGAGTAGCAGTCTCAACTGCAGTTACACAGTCAGCGGTTTAAGAGGGCTGTTCTGGTATAGGCAAGATCCTGGGAAAGGCCCTGAATTCCTCTTCACCCTGTATTCAGCTGGGGAAGAAAAGGAGAAAGAAAGGCTAAAAGCCACATTAACAAAGAAGGAAAGCTTTCTGCACATCACAGCCCCTAAACCTGAAGACTCAGCCACTTATCTCTGTGCTGTGCAGACCATGGACGGTAACCAGTTCTATTTTGGGACAGGGACAAGTTTGACGGTCATTCCAAATATCCAGAACCCTGACCCTGCCGTGTACCAGCTGAGAGACTCTAAATCCAGTGACAAGTCTGTCTGCCTATTCACCGATTTTGATTCTCAAACAAATGTGTCACAAAGTAAGGATTCTGATGTGTATATCACAGACAAAACTGTGCTAGACATGAGGTCTATGGACTTCAAGAGCAACAGTGCTGTGGCCTGGAGCAACAAATCTGACTTTGCATGTGCAAACGCCTTCAACAACAGCATTATTCCAGAAGACACCTTCTTCCCCAGCCCAGAAAGTTCCTGTGATGTCAAGCTGGTCGAGAAAAGCTTTGAAACAGATACGAACCTAAACTTTCAAAACCTGTCAGTGATTGGGTTCCGAATCCTCCTCCTGAAAGTGGCCGGGTTTAATCTGCTCATGACGCTGCGGCTGTGGTCCAGCTGA（配列番号２４２）
ATGGCATGCCCTGGCTTCCTGTGGGCACTTGTGATCTCCACCTGTCTTGAATTTAGCATGGCTCAGACAGTCACTCAGTCTCAACCAGAGATGTCTGTGCAGGAGGCAGAGACCGTGACCCTGAGCTGCACATATGACACCAGTGAGAGTGATTATTATTTATTCTGGTACAAGCAGCCTCCCAGCAGGCAGATGATTCTCGTTATTCGCCAAGAAGCTTATAAGCAACAGAATGCAACAGAGAATCGTTTCTCTGTGAACTTCCAGAAAGCAGCCAAATCCTTCAGTCTCAAGATCTCAGACTCACAGCTGGGGGATGCCGCGATGTATTTCTGTGCTTCCAGTCCAGGAACCTACAAATACATCTTTGGAACAGGCACCAGGCTGAAGGTTTTAGCAAATATCCAGAACCCTGACCCTGCCGTGTACCAGCTGAGAGACTCTAAATCCAGTGACAAGTCTGTCTGCCTATTCACCGATTTTGATTCTCAAACAAATGTGTCACAAAGTAAGGATTCTGATGTGTATATCACAGACAAAACTGTGCTAGACATGAGGTCTATGGACTTCAAGAGCAACAGTGCTGTGGCCTGGAGCAACAAATCTGACTTTGCATGTGCAAACGCCTTCAACAACAGCATTATTCCAGAAGACACCTTCTTCCCCAGCCCAGAAAGTTCCTGTGATGTCAAGCTGGTCGAGAAAAGCTTTGAAACAGATACGAACCTAAACTTTCAAAACCTGTCAGTGATTGGGTTCCGAATCCTCCTCCTGAAAGTGGCCGGGTTTAATCTGCTCATGACGCTGCGGCTGTGGTCCAGCTGA（配列番号２４３）
ATGACACGAGTTAGCTTGCTGTGGGCAGTCGTGGTCTCCACCTGTCTTGAATCCGGCATGGCCCAGACAGTCACTCAGTCTCAACCAGAGATGTCTGTGCAGGAGGCAGAGACTGTGACCCTGAGTTGCACATATGACACCAGTGAGAGTAATTATTATTTGTTCTGGTACAAACAGCCTCCCAGCAGGCAGATGATTCTCGTTATTCGCCAAGAAGCTTATAAGCAACAGAATGCAACGGAGAATCGTTTCTCTGTGAACTTCCAGAAAGCAGCCAAATCCTTCAGTCTCAAGATCTCAGACTCACAGCTGGGGGACACTGCGATGTATTTCTGTGCTTTCAACCCTTGGGAGAACTATGGTCAGAATTTTGTCTTTGGTCCCGGAACCAGATTGTCCGTGCTGCCCTATATCCAGAACCCTGACCCTGCCGTGTACCAGCTGAGAGACTCTAAATCCAGTGACAAGTCTGTCTGCCTATTCACCGATTTTGATTCTCAAACAAATGTGTCACAAAGTAAGGATTCTGATGTGTATATCACAGACAAAACTGTGCTAGACATGAGGTCTATGGACTTCAAGAGCAACAGTGCTGTGGCCTGGAGCAACAAATCTGACTTTGCATGTGCAAACGCCTTCAACAACAGCATTATTCCAGAAGACACCTTCTTCCCCAGCCCAGAAAGTTCCTGTGATGTCAAGCTGGTCGAGAAAAGCTTTGAAACAGATACGAACCTAAACTTTCAAAACCTGTCAGTGATTGGGTTCCGAATCCTCCTCCTGAAAGTGGCCGGGTTTAATCTGCTCATGACGCTGCGGCTGTGGTCCAGCTGA（配列番号２４４）
ATGAAGAGCCTGAGAGTCCTGCTGGTGATTTTGTGGCTGCAGCTGTCTTGGGTTTGGTCTCAGCAGAAAGAAGTGGAGCAGAATAGCGGCCCTCTGTCTGTTCCTGAAGGCGCTATTGCTAGCCTGAATTGCACATACAGCGATAGAGGATCTCAGAGCTTCTTCTGGTACCGGCAGTACAGCGGCAAGAGCCCAGAACTGATCATGTTCATCTACAGCAATGGCGACAAGGAGGATGGCAGGTTTACAGCCCAGCTGAACAAGGCCAGCCAGTATGTTTCTCTGCTGATCAGAGATAGCCAGCCTAGCGATTCTGCCACCTACCTGTGTGCCGTGAACATCGGAAATCACGACATGAGATTTGGAGCCGGCACAAGACTGACCGTGAAGCCCAATATCCAGAACCCTGATCCTGCTGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAACGTGTCCCAGAGCAAGGACAGCGACGTGTACATCACCGATAAGTGCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGTCCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATTATCCCCGAGGACACATTCTTCCCAAGCCCCGAGAGCAGCTGCGACGTGAAGCTGGTGGAAAAGAGCTTCGAGACAGACACCAACCTGAACTTCCAGAACCTCAGCGTGATCGGCTTCCGGATCCTGCTGCTGAAGGTGGCCGGCTTCAACCTGCTGATGACCCTGCGGCTGTGGTCCAGCTGA（配列番号２４５）
ATGGAGAAGATGCTGGAGTGTGCGTTCATCGTTCTGTGGCTGCAACTTGGATGGCTGTCTGGAGAGGATCAGGTTACACAGTCTCCTGAAGCCCTGAGACTGCAAGAAGGAGAAAGCTCTAGCCTGAACTGCAGCTACACAGTGTCTGGACTGAGAGGCCTGTTCTGGTACAGACAGGATCCTGGAAAAGGCCCAGAGTTCCTGTTTACCCTGTATTCTGCCGGCGAGGAGAAGGAGAAAGAGAGACTGAAAGCTACCCTGACCAAGAAGGAGAGCTTCCTGCACATTACCGCCCCCAAACCTGAGGATTCTGCCACATATCTGTGTGCTGTGCAGACCATGGATGGCAACCAGTTCTACTTCGGCACAGGCACATCTCTGACCGTTATCCCCAATATCCAGAACCCTGATCCTGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAACGTGTCCCAGAGCAAGGACAGCGACGTGTACATCACCGATAAGTGCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGTCCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATTATCCCCGAGGACACATTCTTCCCAAGCCCCGAGAGCAGCTGCGACGTGAAGCTGGTGGAAAAGAGCTTCGAGACAGACACCAACCTGAACTTCCAGAACCTCAGCGTGATCGGCTTCCGGATCCTGCTGCTGAAGGTGGCCGGCTTCAACCTGCTGATGACCCTGCGGCTGTGGTCCAGCTGA（配列番号２４６）
ATGGCTTGTCCTGGATTCTTATGGGCTCTGGTGATCAGCACCTGTCTGGAGTTCTCTATGGCCCAGACAGTGACACAGTCTCAGCCTGAAATGTCTGTGCAGGAAGCCGAAACCGTGACACTGTCTTGCACCTACGATACAAGCGAGAGCGACTACTACCTGTTCTGGTACAAGCAGCCTCCCTCTAGGCAGATGATCCTGGTGATTAGACAGGAGGCCTACAAACAGCAGAATGCCACCGAGAACCGGTTTAGCGTGAACTTCCAGAAAGCCGCCAAGAGCTTCAGCCTGAAAATCTCTGACAGCCAGCTGGGAGATGCTGCCATGTACTTTTGTGCCAGCTCTCCAGGCACCTACAAGTACATTTTTGGCACCGGCACCAGACTGAAGGTGCTGGCCAATATCCAGAATCCCGATCCTGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAACGTGTCCCAGAGCAAGGACAGCGACGTGTACATCACCGATAAGTGCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGTCCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATTATCCCCGAGGACACATTCTTCCCAAGCCCCGAGAGCAGCTGCGACGTGAAGCTGGTGGAAAAGAGCTTCGAGACAGACACCAACCTGAACTTCCAGAACCTCAGCGTGATCGGCTTCCGGATCCTGCTGCTGAAGGTGGCCGGCTTCAACCTGCTGATGACCCTGCGGCTGTGGTCCAGCTGA（配列番号２４７）
ATGACCAGAGTTAGCCTGTTATGGGCTGTGGTGGTGAGCACATGTCTGGAATCTGGAATGGCCCAGACAGTGACACAGTCTCAGCCTGAAATGTCTGTGCAGGAAGCCGAAACCGTTACACTGAGCTGCACCTACGATACAAGCGAGAGCAACTACTACCTGTTCTGGTACAAGCAGCCCCCTTCTAGGCAGATGATCCTGGTGATCAGACAGGAGGCCTATAAACAGCAGAATGCCACCGAGAACCGGTTTAGCGTGAACTTCCAGAAAGCCGCCAAGAGCTTCAGCCTGAAAATCTCTGACAGCCAGCTGGGCGATACAGCCATGTACTTTTGTGCCTTCAACCCCTGGGAGAACTATGGCCAGAATTTCGTGTTCGGCCCTGGCACCAGACTGTCTGTTCTGCCTTATATCCAGAACCCCGATCCTGCTGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAACGTGTCCCAGAGCAAGGACAGCGACGTGTACATCACCGATAAGTGCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGTCCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATTATCCCCGAGGACACATTCTTCCCAAGCCCCGAGAGCAGCTGCGACGTGAAGCTGGTGGAAAAGAGCTTCGAGACAGACACCAACCTGAACTTCCAGAACCTCAGCGTGATCGGCTTCCGGATCCTGCTGCTGAAGGTGGCCGGCTTCAACCTGCTGATGACCCTGCGGCTGTGGTCCAGCTGA（配列番号２４８）
ATGGGCTGCAGGCTGCTCTGCTGTGCGGTTCTCTGTCTCCTGGGAGCAGTTCCCATAGACACTGAAGTTACCCAGACACCAAAACACCTGGTCATGGGAATGACAAATAAGAAGTCTTTGAAATGTGAACAACATATGGGGCACAGGGCTATGTATTGGTACAAGCAGAAAGCTAAGAAGCCACCGGAGCTCATGTTTGTCTACAGCTATGAGAAACTCTCTATAAATGAAAGTGTGCCAAGTCGCTTCTCACCTGAATGCCCCAACAGCTCTCTCTTAAACCTTCACCTACACGCCCTGCAGCCAGAAGACTCAGCCCTGTATCTCTGCGCCAGCAGCCAAGGGACTAGCGGGGCAGATACGCAGTATTTTGGCCCAGGCACCCGGCTGACAGTGCTCGAGGACCTGAAAAACGTGTTCCCACCCGAGGTCGCTGTGTTTGAGCCATCAGAAGCAGAGATCTCCCACACCCAAAAGGCCACACTGGTGTGCCTGGCCACAGGCTTCTACCCCGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAATGGGAAGGAGGTGCACAGTGGGGTCAGCACAGACCCGCAGCCCCTCAAGGAGCAGCCCGCCCTCAATGACTCCAGATACTGCCTGAGCAGCCGCCTGAGGGTCTCGGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGCAACCACTTCCGCTGTCAAGTCCAGTTCTACGGGCTCTCGGAGAATGACGAGTGGACCCAGGATAGGGCCAAACCTGTCACCCAGATCGTCAGCGCCGAGGCCTGGGGTAGAGCAGACTGTGGCTTCACCTCCGAGTCTTACCAGCAAGGGGTCCTGTCTGCCACCATCCTCTATGAGATCTTGCTAGGGAAGGCCACCTTGTATGCCGTGCTGGTCAGTGCCCTCGTGCTGATGGCCATGGTCAAGAGAAAGGATTCCAGAGGCTAG（配列番号２４９）
ATGAGCATCGGCCTCCTGTGCTGTGCAGCCTTGTCTCTCCTGTGGGCAGGTCCAGTGAATGCTGGTGTCACTCAGACCCCAAAATTCCAGGTCCTGAAGACAGGACAGAGCATGACACTGCAGTGTGCCCAGGATATGAACCATGAATACATGTCCTGGTATCGACAAGACCCAGGCATGGGGCTGAGGCTGATTCATTACTCAGTTGGTGCTGGTATCACTGACCAAGGAGAAGTCCCCAATGGCTACAATGTCTCCAGATCAACCACAGAGGATTTCCCGCTCAGGCTGCTGTCGGCTGCTCCCTCCCAGACATCTGTGTACTTCTGTGCCAGCAGTTACTCTCTTTGGGACCTTCAAGAGACCCAGTACTTCGGGCCAGGCACGCGGCTCCTGGTGCTCGAGGACCTGAAAAACGTGTTCCCACCCGAGGTCGCTGTGTTTGAGCCATCAGAAGCAGAGATCTCCCACACCCAAAAGGCCACACTGGTGTGCCTGGCCACAGGCTTCTACCCCGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAATGGGAAGGAGGTGCACAGTGGGGTCAGCACAGACCCGCAGCCCCTCAAGGAGCAGCCCGCCCTCAATGACTCCAGATACTGCCTGAGCAGCCGCCTGAGGGTCTCGGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGCAACCACTTCCGCTGTCAAGTCCAGTTCTACGGGCTCTCGGAGAATGACGAGTGGACCCAGGATAGGGCCAAACCTGTCACCCAGATCGTCAGCGCCGAGGCCTGGGGTAGAGCAGACTGTGGCTTCACCTCCGAGTCTTACCAGCAAGGGGTCCTGTCTGCCACCATCCTCTATGAGATCTTGCTAGGGAAGGCCACCTTGTATGCCGTGCTGGTCAGTGCCCTCGTGCTGATGGCCATGGTCAAGAGAAAGGATTCCAGAGGCTAG（配列番号２５０）
ATGGGCACCAGCCTCCTCTGCTGGATGGCCCTGTGTCTCCTGGGGGCAGATCACGCAGATACTGGAGTCTCCCAGGACCCCAGACACAAGATCACAAAGAGGGGACAGAATGTAACTTTCAGGTGTGATCCAATTTCTGAACACAACCGCCTTTATTGGTACCGACAGACCCTGGGGCAGGGCCCAGAGTTTCTGACTTACTTCCAGAATGAAGCTCAACTAGAAAAATCAAGGCTGCTCAGTGATCGGTTCTCTGCAGAGAGGCCTAAGGGATCTTTCTCCACCTTGGAGATCCAGCGCACAGAGCAGGGGGACTCGGCCATGTATCTCTGTGCCAGCAGCTTTTCAGACGGGGGGGCTACAGATACGCAGTATTTTGGCCCAGGCACCCGGCTGACAGTGCTCGAGGACCTGAAAAACGTGTTCCCACCCGAGGTCGCTGTGTTTGAGCCATCAGAAGCAGAGATCTCCCACACCCAAAAGGCCACACTGGTGTGCCTGGCCACAGGCTTCTACCCCGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAATGGGAAGGAGGTGCACAGTGGGGTCAGCACAGACCCGCAGCCCCTCAAGGAGCAGCCCGCCCTCAATGACTCCAGATACTGCCTGAGCAGCCGCCTGAGGGTCTCGGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGCAACCACTTCCGCTGTCAAGTCCAGTTCTACGGGCTCTCGGAGAATGACGAGTGGACCCAGGATAGGGCCAAACCTGTCACCCAGATCGTCAGCGCCGAGGCCTGGGGTAGAGCAGACTGTGGCTTCACCTCCGAGTCTTACCAGCAAGGGGTCCTGTCTGCCACCATCCTCTATGAGATCTTGCTAGGGAAGGCCACCTTGTATGCCGTGCTGGTCAGTGCCCTCGTGCTGATGGCCATGGTCAAGAGAAAGGATTCCAGAGGCTAG
（配列番号２５１）
ATGCTGCTGCTTCTGCTGCTTCTGGGGCCAGCAGGCTCCGGGCTTGGTGCTGTCGTCTCTCAACATCCGAGCTGGGTTATCTGTAAGAGTGGAACCTCTGTGAAGATCGAGTGCCGTTCCCTGGACTTTCAGGCCACAACTATGTTTTGGTATCGTCAGTTCCCGAAACAGAGTCTCATGCTGATGGCAACTTCCAATGAGGGCTCCAAGGCCACATACGAGCAAGGCGTCGAGAAGGACAAGTTTCTCATCAACCATGCAAGCCTGACCTTGTCCACTCTGACAGTGACCAGTGCCCATCCTGAAGACAGCAGCTTCTACATCTGCAGTGCTAGACCCCATTCTCTCACAGATACGCAGTATTTTGGCCCAGGCACCCGGCTGACAGTGCTCGAGGACCTGAAAAACGTGTTCCCACCCGAGGTCGCTGTGTTTGAGCCATCAGAAGCAGAGATCTCCCACACCCAAAAGGCCACACTGGTGTGCCTGGCCACAGGCTTCTACCCCGACCACGTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAATGGGAAGGAGGTGCACAGTGGGGTCAGCACAGACCCGCAGCCCCTCAAGGAGCAGCCCGCCCTCAATGACTCCAGATACTGCCTGAGCAGCCGCCTGAGGGTCTCGGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGCAACCACTTCCGCTGTCAAGTCCAGTTCTACGGGCTCTCGGAGAATGACGAGTGGACCCAGGATAGGGCCAAACCTGTCACCCAGATCGTCAGCGCCGAGGCCTGGGGTAGAGCAGACTGTGGCTTCACCTCCGAGTCTTACCAGCAAGGGGTCCTGTCTGCCACCATCCTCTATGAGATCTTGCTAGGGAAGGCCACCTTGTATGCCGTGCTGGTCAGTGCCCTCGTGCTGATGGCCATGGTCAAGAGAAAGGATTCCAGAGGCTAG（配列番号２５２）
ATGGGCTGTAGACTGTTGTGTTGTGCTGTGCTGTGTCTGTTGGGAGCTGTGCCTATCGATACAGAGGTGACCCAGACCCCTAAACATCTGGTTATGGGCATGACCAACAAGAAGAGCCTGAAGTGCGAGCAGCACATGGGCCATAGGGCCATGTATTGGTATAAGCAGAAGGCCAAGAAACCTCCTGAGCTGATGTTCGTGTACAGCTACGAGAAGCTGAGCATCAACGAGAGCGTGCCCAGCAGATTTTCTCCTGAGTGCCCTAATTCTAGCCTGCTGAATCTGCACCTGCATGCTCTGCAGCCTGAGGATTCTGCTCTGTACCTGTGTGCTTCTTCTCAGGGCACATCTGGAGCTGATACACAGTACTTCGGACCTGGCACAAGACTGACAGTGCTGGAAGACCTGAAGAACGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTAGCGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAAGCCACCCTCGTGTGCCTGGCCACCGGCTTTTACCCCGACCACGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACAGCGGCGTCTGCACCGACCCCCAGCCCCTGAAAGAGCAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGTCTGAGCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACCGGGCCAAGCCCGTGACCCAGATCGTGTCTGCTGAGGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTCACCAGCGAGAGCTACCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACCCTGTACGCCGTGCTGGTGTCCGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACAGCCGGGGC（配列番号２５３）
ATGTCTATCGGTCTGCTGTGCTGTGCTGCTCTTTCTCTGCTTTGGGCTGGACCTGTGAATGCTGGAGTTACACAAACCCCCAAGTTCCAAGTGCTGAAGACAGGACAGAGCATGACCCTGCAGTGTGCTCAGGACATGAATCACGAGTACATGAGCTGGTACAGACAGGATCCTGGAATGGGCCTGAGGCTGATCCACTACTCTGTTGGAGCCGGAATTACAGATCAGGGAGAAGTGCCAAATGGCTACAACGTGAGCAGGAGCACAACCGAGGACTTCCCCTTAAGACTGTTGTCTGCTGCTCCATCTCAGACAAGCGTGTACTTTTGCGCCAGCTCCTACTCTCTGTGGGATCTGCAGGAAACCCAGTACTTTGGACCAGGCACAAGACTGTTAGTGCTGGAGGACCTGAAGAACGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTAGCGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAAGCCACCCTCGTGTGCCTGGCCACCGGCTTTTACCCCGACCACGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACAGCGGCGTCTGCACCGACCCCCAGCCCCTGAAAGAGCAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGTCTGAGCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACCGGGCCAAGCCCGTGACCCAGATCGTGTCTGCTGAGGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTCACCAGCGAGAGCTACCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACCCTGTACGCCGTGCTGGTGTCCGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACAGCCGGGGC（配列番号２５４）
ATGGGCACATCTCTTCTCTGCTGGATGGCTCTTTGTCTGCTTGGAGCCGATCATGCCGATACAGGAGTTAGCCAGGATCCTAGACACAAGATCACCAAGAGAGGCCAGAATGTGACCTTCCGGTGCGATCCTATCTCTGAGCACAACAGGCTGTACTGGTACAGACAAACACTGGGACAAGGACCTGAGTTCCTGACCTACTTCCAGAACGAAGCCCAGCTGGAGAAGTCTAGACTTCTGAGCGACAGATTTAGCGCCGAGAGACCTAAAGGCAGCTTTAGCACCCTGGAGATCCAGAGAACAGAACAGGGCGATTCTGCCATGTACCTGTGTGCTAGCAGCTTTTCTGATGGAGGCGCCACCGATACACAGTATTTCGGACCTGGCACAAGACTGACAGTGCTGGAGGACCTGAAGAACGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTAGCGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAAGCCACCCTCGTGTGCCTGGCCACCGGCTTTTACCCCGACCACGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACAGCGGCGTCTGCACCGACCCCCAGCCCCTGAAAGAGCAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGTCTGAGCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACCGGGCCAAGCCCGTGACCCAGATCGTGTCTGCTGAGGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTCACCAGCGAGAGCTACCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACCCTGTACGCCGTGCTGGTGTCCGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACAGCCGGGGC（配列番号２５５）
ATGCTGCTTCTTCTCCTCCTTCTCGGACCTGCTGGATCTGGATTAGGAGCTGTTGTGTCTCAGCACCCTTCTTGGGTGATCTGTAAAAGCGGCACAAGCGTGAAGATCGAGTGCAGAAGCCTGGACTTTCAGGCCACAACCATGTTCTGGTATAGGCAGTTCCCCAAGCAGTCTCTGATGCTGATGGCCACCTCTAATGAGGGCTCTAAGGCCACATATGAACAGGGAGTGGAGAAGGACAAGTTCCTGATCAACCACGCCTCTCTGACCCTGTCTACCCTGACAGTTACATCTGCCCACCCTGAGGATAGCAGCTTTTACATCTGTAGCGCCAGACCTCACAGCCTGACCGATACACAGTACTTTGGCCCTGGCACAAGACTGACAGTGTTAGAAGACCTGAAGAACGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTAGCGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAAGCCACCCTCGTGTGCCTGGCCACCGGCTTTTACCCCGACCACGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACAGCGGCGTCTGCACCGACCCCCAGCCCCTGAAAGAGCAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGTCTGAGCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACCGGGCCAAGCCCGTGACCCAGATCGTGTCTGCTGAGGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTCACCAGCGAGAGCTACCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACCCTGTACGCCGTGCTGGTGTCCGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACAGCCGGGGC（配列番号２５６）
METLLGLLILWLQLQWVSSKQEVTQIPAALSVPEGENLVLNCSFTDSAIYNLQWFRQDPGKGLTSLLLIQSSQREQTSGRLNASLDKSSGRSTLYIAASQPGDSATYLCAVKETSGSRLTFGEGTQLTVNP（配列番号２５７）
MTRVSLLWAVVVSTCLESGMAQTVTQSQPEMSVQEAETVTLSCTYDTSENNYYLFWYKQPPSRQMILVIRQEAYKQQNATENRFSVNFQKAAKSFSLKISDSQLGDTAMYFCAFIYPSYTSGTYKYIFGTGTRLKVLAN（配列番号２５８）
MAMLLGASVLILWLQPDWVNSQQKNDDQQVKQNSPSLSVQEGRISILNCDYTNSMFDYFLWYKKYPAEGPTFLISISSIKDKNEDGRFTVFLNKSAKHLSLHIVPSQPGDSAVYFCAASGTGGSYIPTFGRGTSLIVHPY（配列番号２５９）
MAMLLGASVLILWLQPDWVNSQQKNDDQQVKQNSPSLSVQEGRISILNCDYTNSMFDYFLWYKKYPAEGPTFLISISSIKDKNEDGRFTVFLNKSAKHLSLHIVPSQPGDSAVYFCAASGIGDYKLSFGAGTTVTVRAN（配列番号２６０）
MVKIRQFLLAILWLQLSCVSAAKNEVEQSPQNLTAQEGEFITINCSYSVGISALHWLQQHPGGGIVSLFMLSSGKKKHGRLIATINIQEKHSSLHITASHPRDSAVYICAVRTSYDKVIFGPGTSLSVIPN（配列番号２６１）
MKSLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVNLLGATGYSTLTFGKGTMLLVSP（配列番号２６２）
MWGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAVRGINDYKLSFGAGTTVTVRAN（配列番号２６３）
MEKMLECAFIVLWLQLGWLSGEDQVTQSPEALRLQEGESSSLNCSYTVSGLRGLFWYRQDPGKGPEFLFTLYSAGEEKEKERLKATLTKKESFLHITAPKPEDSATYLCAVITGFQKLVFGTGTRLLVSPN（配列番号２６４）
MRLVARVTVFLTFGTIIDAKTTQPTSMDCAEGRAANLPCNHSTISGNEYVYWYRQIHSQGPQYIIHGLKNNETNEMASLIITEDRKSSTLILPHATLRDTAVYYCIAGVGRGQNFVFGPGTRLSVLPY（配列番号２６５）
MEKNPLAAPLLILWFHLDCVSSILNVEQSPQSLHVQEGDSTNFTCSFPSSNFYALHWYRWETAKSPEALFVMTLNGDEKKKGRISATLNTKEGYSYLYIKGSQPEDSATYLCAFHPNFGNEKLTFGTGTRLTIIPN（配列番号２６６）
MEKMLECAFIVLWLQLGWLSGEDQVTQSPEALRLQEGESSSLNCSYTVSGLRGLFWYRQDPGKGPEFLFTLYSAGEEKEKERLKATLTKKESFLHITAPKPEDSATYLCAVQPRGDGSSNTGKLIFGQGTTLQVKP（配列番号２６７）
IQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKCVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号２６８）
MGTSLLCWVVLGFLGTDHTGAGVSQSPRYKVTKRGQDVALRCDPISGHVSLYWYRQALGQGPEFLTYFNYEAQQDKSGLPNDRFSAERPEGSISTLTIQRTEQRDSAMYRCASSLTGSYEQYFGPGTRLTVTE（配列番号２６９）
MLLLLLLLGPAGSGLGAVVSQHPSWVICKSGTSVKIECRSLDFQATTMFWYRQFPKQSLMLMATSNEGSKATYEQGVEKDKFLINHASLTLSTLTVTSAHPEDSSFYICSATPEASSPYEQYFGPGTRLTVTE（配列番号２７０）
MGPGLLHWMALCLLGTGHGDAMVIQNPRYQVTQFGKPVTLSCSQTLNHNVMYWYQQKSSQAPKLLFHYYDKDFNNEADTPDNFQSRRPNTSFCFLDIRSPGLGDAAMYLCATSNLQGRQPQHFGDGTRLSILE（配列番号２７１）
MLSPDLPDSAWNTRLLCHVMLCLLGAVSVAAGVIQSPRHLIKEKRETATLKCYPIPRHDTVYWYQQGPGQDPQFLISFYEKMQSDKGSIPDRFSAQQFSDYHSELNMSSLELGDSALYFCASSLRLGRETQYFGPGTRLLVLE（配列番号２７２）
MGTRLLCWVVLGFLGTDHTGAGVSQSPRYKVAKRGQDVALRCDPISGHVSLFWYQQALGQGPEFLTYFQNEAQLDKSGLPSDRFFAERPEGSVSTLKIQRTQQEDSAVYLCASSLGQAYEQYFGPGTRLTVTE（配列番号２７３）
MGTRLLCWVAFCLLVEELIEAGVVQSPRYKIIEKKQPVAFWCNPISGHNTLYWYLQNLGQGPELLIRYENEEAVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAELGDSAVYLCASSLTRGAEAFFGQGTRLTVVE（配列番号２７４）
MSNQVLCCVVLCFLGANTVDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIVNDFQKGDIAEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCASSRDREQESPLHFGNGTRLTVTE（配列番号２７５）
MGPQLLGYVVLCLLGAGPLEAQVTQNPRYLITVTGKKLTVTCSQNMNHEYMSWYRQDPGLGLRQIYYSMNVEVTDKGDVPEGYKVSRKEKRNFPLILESPSPNQTSLYFCASSFSGGTYEQYFGPGTRLTVTE（配列番号２７６）
MLSPDLPDSAWNTRLLCHVMLCLLGAVSVAAGVIQSPRHLIKEKRETATLKCYPIPRHDTVYWYQQGPGQDPQFLISFYEKMQSDKGSIPDRFSAQQFSDYHSELNMSSLELGDSALYFCASSYRGGSTYEQYFGPGTRLTVTE（配列番号２７７）
MSTRLLCWMALCLLGAELSEAEVAQSPRYKITEKSQAVAFWCDPISGHATLYWYRQILGQGPELLVQFQDESVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAELGDSAMYLCASSQRDSPNEKLFFGSGTQLSVLE（配列番号２７８）
MGCRLLCCAVLCLLGAVPMETGVTQTPRHLVMGMTNKKSLKCEQHLGHNAMYWYKQSAKKPLELMFVYSLEERVENNSVPSRFSPECPNSSHLFLHLHTLQPEDSALYLCASSQDPYKLSGNTIYFGEGSWLTVVE（配列番号２７９）
DLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF（配列番号２８０）
DLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG（配列番号２８１）
MKSLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVNIGNHDMRFGAGTRLTVKPN（配列番号２８２）
MEKMLECAFIVLWLQLGWLSGEDQVTQSPEALRLQEGESSSLNCSYTVSGLRGLFWYRQDPGKGPEFLFTLYSAGEEKEKERLKATLTKKESFLHITAPKPEDSATYLCAVQTMDGNQFYFGTGTSLTVIPN（配列番号２８３）
MACPGFLWALVISTCLEFSMAQTVTQSQPEMSVQEAETVTLSCTYDTSESDYYLFWYKQPPSRQMILVIRQEAYKQQNATENRFSVNFQKAAKSFSLKISDSQLGDAAMYFCASSPGTYKYIFGTGTRLKVLAN（配列番号２８４）
MTRVSLLWAVVVSTCLESGMAQTVTQSQPEMSVQEAETVTLSCTYDTSESNYYLFWYKQPPSRQMILVIRQEAYKQQNATENRFSVNFQKAAKSFSLKISDSQLGDTAMYFCAFNPWENYGQNFVFGPGTRLSVLPY（配列番号２８５）
IQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKCVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS（配列番号２８６）
MGCRLLCCAVLCLLGAVPIDTEVTQTPKHLVMGMTNKKSLKCEQHMGHRAMYWYKQKAKKPPELMFVYSYEKLSINESVPSRFSPECPNSSLLNLHLHALQPEDSALYLCASSQGTSGADTQYFGPGTRLTVLE（配列番号２８７）
MSIGLLCCAALSLLWAGPVNAGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSYSLWDLQETQYFGPGTRLLVLE（配列番号２８８）
MGTSLLCWMALCLLGADHADTGVSQDPRHKITKRGQNVTFRCDPISEHNRLYWYRQTLGQGPEFLTYFQNEAQLEKSRLLSDRFSAERPKGSFSTLEIQRTEQGDSAMYLCASSFSDGGATDTQYFGPGTRLTVLE（配列番号２８９）
MLLLLLLLGPAGSGLGAVVSQHPSWVICKSGTSVKIECRSLDFQATTMFWYRQFPKQSLMLMATSNEGSKATYEQGVEKDKFLINHASLTLSTLTVTSAHPEDSSFYICSARPHSLTDTQYFGPGTRLTVLE（配列番号２９０）
DLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG（配列番号２９１）

【0195】

一部の実施形態では、ＴＣＲ構築物は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）特異的ＴＣＲ鎖を含む。一部の実施形態では、ＨＰＶ特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、ＨＰＶ １８ Ｅ６タンパク質、および／またはＨＰＶ １８ Ｅ７タンパク質を標的とするＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、ＨＰＶ １８ Ｅ６エピトープは、ＨＰＶ １８ Ｅ６タンパク質のアミノ酸１２１～１３５および／またはアミノ酸７７～９１である。一部の実施形態では、ＨＰＶ特異的ＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物は、ＨＰＶ １８ Ｅ７タンパク質を標的とするＴＣＲアルファ鎖およびＴＣＲベータ鎖を含む。一部の実施形態では、ＨＰＶ １８ Ｅ７エピトープは、アミノ酸１１～１９である。一部の実施形態では、ＨＰＶ特異的ＴＣＲ配列、ＴＣＲ可変ドメイン配列、ＣＤＲ配列、および／またはＴＣＲ定常ドメイン配列は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１５／００９６０４Ａ１号に記載されており、これは、本明細書に記載される目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0196】

Ｂ．ＮＫ細胞
ＴＣＲ／ＣＤ３受容体複合体を発現するように改変されたＮＫ細胞は、新鮮または凍結を含む任意の適切な供給源から得ることができる。ある特定の実施形態では、ＮＫ細胞は、当技術分野において周知の方法により、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、非刺激白血球産物（ＰＢＳＣ）、ＮＫ細胞株（例えば、ＮＫ－９２）、ヒト胚性幹細胞（ｈＥＳＣ）、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、骨髄、または臍帯血から誘導される。具体的には、ＮＫ細胞は、臍帯血（ＣＢ）、末梢血（ＰＢ）、骨髄、幹細胞、ＮＫ細胞株、またはこれらの混合物から単離することができる。特定の実施形態では、ＮＫ細胞はプールされたＣＢから単離される。ＣＢは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれより多い単位からプールされ得る。ＮＫ細胞は、レシピエント個体に関して自家であっても同種であってもよい。単離されたＮＫ細胞は、細胞療法を投与される対象に対してハプロタイプがマッチしていても、マッチしていなくてもよい。例えば、ＮＫ細胞は、ヒトにおけるＣＤ１６およびＣＤ５６などの特異的表面マーカーによって検出することができる。一部の場合には、ＮＫ細胞の供給源は臍帯血であり、ＮＫ細胞は異種の細胞混合物として臍帯血中に存在してもよく、ＣＤ３を発現するある特定の細胞が枯渇していてもよい。他の方法では、ＣＤ３４＋細胞の単離によってＮＫ細胞を駆動するために臍帯ＣＢが使用される。

【0197】

ＮＫ細胞は、１つまたは複数の炎症性サイトカインで事前活性化されてもよく、拡大されても拡大されなくてもよい。一部の場合には、ＮＫ細胞は、ＣＤ３±ＴＣＲを発現するように改変する前、またはＣＤ３±ＴＣＲ複合体を発現するように改変した後に、事前活性化される。具体的な実施形態では、ＮＫ細胞の事前活性化は、単離されたＮＫ細胞を、１種または複数種のサイトカインの存在下で培養することを含み得る。ＮＫ細胞は、ＩＬ－２、または共通ガンマ鎖に結合する他のサイトカイン（例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１など）で刺激されてもよい。特定の実施形態では、事前活性化サイトカインは、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、およびこれらの組合せからなる群より選択され得る。１種または複数腫のさらなるサイトカインが、事前活性化ステップに使用され得る。事前活性化は、５～７２時間、例えば１０～５０時間、特に１０～２０時間、例えば１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、または２０時間、特に約１６時間などの短時間であってもよい。事前活性化培養物は、０．１～１５０ｎｇ／ｍＬ、例えば０．５～５０ｎｇ／ｍＬ、特に１～２０ｎｇ／ｍＬ、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５ｎｇ／ｍＬ、特に約１０ｎｇ／ｍＬの濃度のＩＬ－１２を含んでもよい。事前活性化培養物は、１０～１００ｎｇ／ｍＬ、例えば４０～６０ｎｇ／ｍＬ、特に４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、または５５ｎｇ／ｍＬ、特に約５０ｎｇ／ｍＬの濃度のＩＬ－１８および／またはＩＬ－１５を含んでもよい。

【0198】

一部の場合には、ＮＫ細胞は、ＣＤ３±ＴＣＲ複合体を発現するように改変する前、またはＣＤ３±ＴＣＲ複合体を発現するように改変した後に、拡大される。事前活性化されたＮＫ細胞は、人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）の存在下で拡大され得る。事前活性化されたＮＫ細胞は、拡大前に、例えば２、３、４、または５回、特に３回洗浄されてもよい。ａＡＰＣは、ＣＤ１３７リガンドおよび／または膜結合性サイトカインを発現するように操作され得る。膜結合性サイトカインは、膜結合性ＩＬ－２１（ｍＩＬ－２１）または膜結合性ＩＬ－１５（ｍＩＬ－１５）であり得る。特定の実施形態では、ａＡＰＣは、ＣＤ１３７リガンドおよびｍＩＬ－２１を発現するように操作される。ａＡＰＣは、白血病細胞などのがん細胞由来であってもよい。ａＡＰＣは、内因性のＨＬＡクラスＩ、ＩＩ、またはＣＤ１ｄ分子を発現しない場合がある。これらは、ＩＣＡＭ－１（ＣＤ５４）およびＬＦＡ－３（ＣＤ５８）を発現し得る。特に、ａＡＰＣは、Ｋ５６２細胞、例えばＣＤ１３７リガンドおよびｍＩＬ－２１を発現するように操作されたＫ５６２細胞であってもよい。ａＡＰＣは照射されてもよい。工学的操作は、レトロウイルス形質導入など、当技術分野で公知の任意の方法によるものであってもよい。拡大は、約２～３０日間、例えば３～２０日間、特に１２～１６日間、例えば１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９日間、特に約１４日間であり得る。事前活性化されたＮＫ細胞およびａＡＰＣは、約３：１～１：３、例えば２：１、１：１、１：２、特に約１：２の割合で存在し得る。拡大培養は、ＩＬ－２などの拡大を促進するサイトカインをさらに含んでもよい。ＩＬ－２は、約１０～５００Ｕ／ｍＬ、例えば１００～３００Ｕ／ｍＬ、特に約２００Ｕ／ｍＬの濃度で存在してもよい。ＩＬ－２は、例えば２～３日ごとに、拡大培養中に補充することができる。ａＡＰＣは、少なくとも２回目、例えば約７日間拡大した時点で培養に添加することができる。

【0199】

特定の実施形態では、ＮＫ細胞は、ＮＫ細胞によって分泌されるか、またはＮＫ細胞膜に係留された、ＩＬ－２１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＬ－２３、ＩＬ－７、またはＩＬ－１５を含む１つまたは複数の膜結合サイトカインをトランスフェクトまたは形質導入される。このような場合には、膜結合サイトカインは、例えばＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ２７、Ｂ７Ｈ３、ＩｇＧ１、ＩｇＧ４、ＣＤ４、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２の膜貫通ドメインなどの特定の膜貫通ドメインでＮＫ細胞膜に係留され得る。

【0200】

調製後、改変されたＮＫ細胞は直ちに注入されてもよく（有効量の１つまたは複数の二重特異性抗体または多重特異性抗体を含む）、ＮＫ細胞は凍結保存などによって保存されてもよい。ある特定の態様では、細胞は、約１、２、３、４、または５日以内にバルク集団としてｅｘ ｖｉｖｏで数日間、数週間、または数か月間増殖させることができる。

【0201】

ＩＩＩ．異種タンパク質
具体的な実施形態では、ＮＫ細胞は、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体の１つまたは複数の構成成分を発現するだけでなく、１つまたは複数の他の異種タンパク質を発現するようにも改変される。異種タンパク質は、少なくともその活性化、持続性、拡大、ホーミング、および／または細胞傷害性を含む、あらゆる方法でＮＫ細胞の活性を促進することができる。

【0202】

Ａ．二重特異性抗体または多重特異性抗体
一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、１つまたは複数の二重特異性抗体または多重特異性抗体を発現するように改変されるが、他の場合には、ＮＫ細胞は抗体を発現しないが、抗体はＮＫ細胞と併せて利用される。

【0203】

ＮＫ細胞が抗体を発現するように改変される場合、抗体は、標的細胞を破壊するために、特定の免疫エフェクター細胞と特定の標的細胞との橋渡しをするエンゲージャーとなり得る。本開示では、改変されたＮＫ細胞を標準的なＴ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）と共に使用することができ、これは、改変されたＮＫ細胞が、多くの場合、ＢｉＴＥエンゲージャーが結合するＴ細胞抗原であるＣＤ３を発現するように改変されているからである。このような場合には、本発明において使用されるＢｉＴＥは、意図されるレシピエント個体の医学的状態に合わせたがん抗原またはウイルス抗原を標的とすることもできる。例えば、ＢｉＴＥは、個体のがんのがん細胞に特徴的ながん抗原に結合するように調整され得る。ＢｉＴＥの抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ３γ鎖、ＣＤ３δ鎖、ＣＤ３ε鎖、またはＣＤ３ζ鎖を標的とすることができる。

【0204】

一部の場合には、ＮＫ細胞をＢｉＴＥを用いた治療法として利用することができるＣＤ３複合体（ＴＣＲを含むかまたは含まない）を発現させることに加えて、ＮＫ細胞を、１つまたは複数の二重特異性ＮＫエンゲージャー（ＢｉＫＥ）を発現するように（または発現させず、代わりに併用するように）改変することができる。ＢｉＫＥは、ＮＫ細胞上に天然に発現する表面タンパク質を含むＮＫ細胞上の表面タンパク質に結合する抗体を含み、所望の標的抗原に結合する抗体も含む。ＢｉＫＥは、例えば、ＣＤ１６、ＣＳ１、ＣＤ５６、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＤＮＡＭ、２Ｂ４、ＣＤ２、ＮＣＲ、ＫＩＲなどのＮＫ表面タンパク質の抗体を介してＮＫ細胞を標的とすることができる。このような場合には、本発明において使用されるＢｉＫＥは、意図されるレシピエント個体の医学的状態に合わせたがん抗原またはウイルス抗原を標的とすることもできる。例えば、ＢｉＫＥは、個体のがんのがん細胞に特徴的ながん抗原に結合するように調整され得る。

【0205】

ＮＫ細胞がＣＤ３複合体（ＴＣＲを伴うか伴わない）および１つまたは複数のＢｉＫＥを発現する実施形態では、ＣＤ３複合体構成成分（ＴＣＲを含むかまたは含まない）および１つまたは複数のＢｉＫＥを細胞にトランスフェクトまたは形質導入するために、１つまたは複数のベクターが利用され得る。一部の場合には、１つまたは複数のＣＤ３複合体構成成分（ＴＣＲを含むか含まないか）およびＢｉＫＥは、同じマルチシストロニックベクター上にあってもなくてもよい。

【0206】

Ｂ．操作された受容体
具体的な実施形態では、ＮＫ細胞は、１つまたは複数の操作された受容体を発現するように操作される。一部の場合には、操作された受容体は、あらゆる種類のがん抗原またはウイルス抗原を標的とする操作された抗原受容体である。受容体は、意図されたレシピエント個体の医学的状態に基づいて、所望の抗原を標的とするように調整することができる。

【0207】

一部の実施形態では、操作された抗原受容体はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。ＮＫ細胞は、少なくとも１つのＣＡＲをコードするように改変されてもよく、ＣＡＲは、例えば、第一世代、第二世代、または第三世代またはそれ以降の世代であってもよい。ＣＡＲは、２つ以上の異なる抗原に対して二重特異的であってもよく、またはそうでなくてもよい。ＣＡＲは、１つまたは複数の共刺激ドメインを含んでいてもよい。各共刺激ドメインは、例えば、ＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバー、ＣＤ２８、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＣＤ２７、ＣＤ２、ＣＤ５、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、Ｌｃｋ、ＴＮＦＲ－Ｉ、ＴＮＦＲ－ＩＩ、Ｆａｓ、ＣＤ３０、ＣＤ２７、ＮＫＧ２Ｄ、２Ｂ４Ｍ、ＣＤ４０またはこれらの組合せなどのいずれか１つまたは複数の共刺激ドメインを含んでもよい。具体的な実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ３ゼータを含む。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、１つまたは複数の特定の共刺激ドメインを欠く；例えば、ＣＡＲは、４－１ＢＢを欠く、および／またはＣＤ２８を欠く場合がある。

【0208】

特定の実施形態では、細胞内のＣＡＲポリペプチドは、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとを連結する細胞外スペーサードメインを含み、これはヒンジと呼ばれることがある。細胞外スペーサードメインには、抗体のＦｃ断片またはその断片もしくは誘導体、抗体のヒンジ領域またはその断片もしくは誘導体、抗体のＣＨ２領域、抗体のＣＨ３領域、人工スペーサー配列、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。細胞外スペーサードメインの例としては、ＣＤ８－アルファヒンジ、ＣＤ２８、Ｇｌｙ３などのポリペプチドからなる人工スペーサー、またはＩｇＧ（例えば、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４）のＣＨ１、ＣＨ３ドメインが挙げられるが、これらに限定されない。特定の場合には、細胞外スペーサードメインは、（ｉ）ＩｇＧ４のヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域、（ｉｉ）ＩｇＧ４のヒンジ領域、（ｉｉｉ）ＩｇＧ４のヒンジおよびＣＨ２、（ｉｖ）ＣＤ８－アルファもしくはＣＤ４のヒンジ領域、（ｖ）ＩｇＧ１のヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域、（ｖｉ）ＩｇＧ１のヒンジ領域または（ｖｉｉ）ＩｇＧ１のヒンジおよびＣＨ２、（ｖｉｉｉ）ＣＤ２８のヒンジ領域、またはこれらの組合せを含み得る。具体的な実施形態では、ヒンジはＩｇＧ１由来であり、ある特定の態様では、ＣＡＲポリペプチドは、特定のＩｇＧ１ヒンジアミノ酸配列を含むか、または特定のＩｇＧ１ヒンジ核酸配列によってコードされている。

【0209】

ＣＡＲの膜貫通ドメインは、天然の供給源に由来しても合成の供給源に由来してもよい。供給源が天然である場合、ドメインは、一部の態様では、いずれかの膜結合タンパク質または膜貫通タンパク質に由来する。膜貫通領域は、Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖またはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ／ＣＤ２７８、ＧＩＴＲ／ＣＤ３５７、ＮＫＧ２Ｄ、およびＤＡＰ分子、例えばＤＡＰ１０またはＤＡＰ１２に由来するものを含む（すなわち、少なくともこれらのうちの膜貫通領域を含む）。あるいは、膜貫通ドメインは、一部の実施形態では、合成である。一部の態様では、合成膜貫通ドメインは、ロイシンおよびバリンなどの疎水性残基を主に含む。一部の態様では、フェニルアラニン、トリプトファンおよびバリンのトリプレットが合成膜貫通ドメインの両端に見られることがある。

【0210】

一部の実施形態では、操作された受容体は、１つまたは複数のホーミング受容体（接着分子を利用する事象などでは、必ずしもシグナル放出のためでなくても標的にホーミングし得る）および／または１つまたは複数のケモカイン受容体を利用する。ケモカイン受容体の例としては、ＣＸＣケモカイン受容体、ＣＣケモカイン受容体、ＣＸ３Ｃケモカイン受容体およびＸＣケモカイン受容体が挙げられる。特定の場合には、ケモカイン受容体は、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ８、ＣＣＲ７、ＣＸＣＲ３、Ｌ－セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、またはＣＸ３ＣＲ１の受容体である。

【0211】

Ｃ．サイトカイン
一部の実施形態では、ＮＫ細胞を発現する細胞は、１つまたは複数の異種サイトカインを発現するように操作され、および／または１つまたは複数の異種サイトカインの正常発現を上方調節するように操作される。細胞は、他の遺伝子と同じベクター上で１つまたは複数のサイトカインについて形質導入またはトランスフェクトされてもされなくてもよい。

【0212】

ＴＣＲ／ＣＤ３複合体の任意の構成成分とは別のポリペプチドとしてなど、ベクターから１つまたは複数のサイトカインを同時発現させることができる。例えば、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）は組織限定的であり、病理学的条件下でのみ、血清中または全身的にいかなるレベルでも観察される。ＩＬ－１５は養子療法に望ましいいくつかの特性を有する。ＩＬ－１５は、恒常性サイトカインであり、ナチュラルキラー細胞の発生および細胞増殖を誘導し、腫瘍常在細胞の機能抑制を緩和することにより、定着腫瘍の根絶を促進し、活性化誘導性細胞死（ＡＩＣＤ）を阻害する。ＩＬ－１５に加えて、他のサイトカインも想定される。これには、サイトカイン、ケモカイン、およびヒトへの適用に使用される細胞の活性化および増殖に寄与する他の分子が含まれるが、これらに限定されない。ＩＬ－１５を発現するＮＫ細胞は、支持的サイトカインシグナル伝達を継続することが可能であり、これは注入後の生存に有用である。

【0213】

具体的な実施形態では、細胞は、外因的に供給された１つまたは複数のサイトカインを発現する。一例として、サイトカインは、ＩＬ－１５、ＩＬ－１２、ＩＬ－２、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＧＭＣＳＦ、またはこれらの組合せである。サイトカインは、細胞内の発現ベクターから発現されるため、ＮＫ細胞に外因的に供給される場合がある。代替的な場合には、細胞内の内因性サイトカインは、サイトカインのプロモーター部位における遺伝子組換えなどの内因性サイトカインの発現調節の操作により上方調節される。サイトカインが発現構築物上で細胞に供給される場合には、サイトカインは、ＴＣＲ複合体の有無にかかわらず、ＣＤ３複合体の１つまたは複数の構成成分と同じベクターからコードされ得る。

【0214】

一部の実施形態では、ＩＬ－１５の特定の配列が、以下に示すようなものとして利用される（下線はシグナルペプチド配列を意味する）：
ATGCGCATTAGCAAGCCCCACCTGCGGAGCATCAGCATCCAGTGCTACCTGTGCCTGCTGCTGAACAGCCACTTCCTGACCGAGGCCGGCATCCACGTGTTCATCCTGGGCTGCTTCAGCGCCGGACTGCCCAAGACCGAGGCCAACTGGGTGAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACCCTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCCAGCTGCAAGGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAGGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAGAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAACGTGACCGAGAGCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAACATCAAAGAGTTTCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACCAGC（配列番号４９）
MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS（配列番号４８）

【0215】

Ｄ．抗原
本開示の改変されたＮＫ細胞は、１つまたは複数の特定の抗原を標的とする二重特異性抗体または多重特異性抗体と共に利用される。加えて、ＮＫ細胞は、１つまたは複数の特定の抗原を標的とする操作された抗原受容体で改変され得る。ＮＫ細胞が１つまたは複数の操作された抗原受容体により改変される場合、二重特異性抗体または多重特異性抗体によって標的とされる抗原、および１つまたは複数の操作された抗原受容体によって標的とされる抗原は、同じ抗原であってもそうでなくてもよい。一部の場合には、二重特異性抗体または多重特異性抗体が標的とする抗原、および１つまたは複数の操作された抗原受容体が標的とする抗原は異なる抗原であるが、同じタイプのがんと関連している。

【0216】

抗体および／または操作された抗原受容体が標的とする抗原の中には、養子細胞療法を介して標的とされる疾患、状態、または細胞型に関連して発現されるものがある。疾患および状態の中には、増殖性、腫瘍性、および悪性の疾患および障害があり、血液がん、リンパ腫、白血病、および／または骨髄腫などの免疫系のがん、例えばＢ、Ｔ、骨髄性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫を含むがんおよび腫瘍が含まれる。一部の実施形態では、抗原は、正常なまたは非標的の細胞または組織と比較して、疾患または状態の細胞、例えば腫瘍または病原性細胞上で選択的に発現または過剰発現される。他の実施形態では、抗原は正常細胞上で発現され、および／または操作された細胞上で発現される。

【0217】

本方法では、任意の適切な抗原を標的とすることができる。抗原は、一部の場合には、ある特定のがん細胞には関連するが、非がん細胞には関連しない場合がある。例示的な抗原としては、感染因子由来の抗原分子、自家／自己抗原、腫瘍／がん関連抗原、腫瘍ネオ抗原が挙げられるが、これらに限定されない（Ｌｉｎｎｅｍａｎｎら、２０１５）。特定の態様では、抗原には、ＮＹ－ＥＳＯ、ＣＤ１９、ＥＢＮＡ、ＣＤ１２３、ＨＥＲ２、ＣＡ－１２５、ＴＲＡＩＬ／ＤＲ４、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ７０、ＣＤ３８、ＣＤ１２３、ＣＬＬ１、がん胎児性抗原、アルファフェトプロテイン、ＣＤ５６、ＡＫＴ、Ｈｅｒ３、上皮腫瘍抗原、ＣＤ３１９（ＣＳ１）、ＲＯＲ１、葉酸結合タンパク質、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＣＤ５、ＣＤ２３、ＣＤ３０、ＨＥＲＶ－Ｋ、ＩＬ－１１Ｒａｌｐｈａ、カッパ鎖、ラムダ鎖、ＣＳＰＧ４、ＣＤ３３、ＣＤ４７、ＣＬＬ－１、Ｕ５ｓｎＲＮＰ２００、ＣＤ２００、ＢＡＦＦ－Ｒ、ＢＣＭＡ、ＣＤ９９、ｐ５３、変異ｐ５３、Ｒａｓ、変異ｒａｓ、ｃ－Ｍｙｃ、細胞質セリン／スレオニンキナーゼ（例えば、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、およびＣ－Ｒａｆ、サイクリン依存性キナーゼ）、ＭＡＧＥ－Ａ１、ＭＡＧＥ－Ａ２、ＭＡＧＥ－Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ４、ＭＡＧＥ－Ａ６、ＭＡＧＥ－Ａ１０、ＭＡＧＥ－Ａ１２、ＭＡＲＴ－１、黒色腫関連抗原、ＢＡＧＥ、ＤＡＭ－６、－１０、ＧＡＧＥ－１、－２、－８、ＧＡＧＥ－３、－４、－５、－６、－７Ｂ、ＮＡ８８－Ａ、ＭＣ１Ｒ、ｍｄａ－７、ｇｐ７５、Ｇｐ１００、ＰＳＡ、ＰＳＭ、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＡＲＴ－４、ＣＡＭＥＬ、ＣＥＡ、Ｃｙｐ－Ｂ、ｈＴＥＲＴ、ｈＴＲＴ、ｉＣＥ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＴＲＫ受容体、ＰＲＡＭＥ、Ｐ１５、ＲＵ１、ＲＵ２、ＳＡＲＴ－１、ＳＡＲＴ－３、ウィルムス腫瘍抗原（ＷＴ１）、ＡＦＰ、－カテニン／ｍ、カスパーゼ－８／ｍ、ＣＤＫ－４／ｍ、ＥＬＦ２Ｍ、ＧｎＴ－Ｖ、Ｇ２５０、ＨＡＧＥ、ＨＳＰ７０－２Ｍ、ＨＳＴ－２、ＫＩＡＡ０２０５、ＭＵＭ－１、ＭＵＭ－２、ＭＵＭ－３、ミオシン／ｍ、ＲＡＧＥ、ＳＡＲＴ－２、ＴＲＰ－２／ＩＮＴ２、７０７－ＡＰ、アネキシンＩＩ、ＣＤＣ２７／ｍ、ＴＰＩ／ｍｂｃｒ－ａｂｌ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、インターフェロン調節因子４（ＩＲＦ４）、ＥＴＶ６／ＡＭＬ、ＬＤＬＲ／ＦＵＴ、Ｐｍｌ／ＲＡＲ、腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質１（ＴＡＣＳＴＤ１）ＴＡＣＳＴＤ２、受容体チロシンキナーゼ（例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）（特に、ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ））、ＶＥＧＦＲ２、細胞質チロシンキナーゼ（例えば、ｓｒｃファミリー、ｓｙｋ－ＺＡＰ７０ファミリー）、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）、転写のシグナル伝達物質および活性化因子 ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴＳ、およびＳＴＡＴＥ、低酸素誘導因子（例えば、ＨＩＦ－１およびＨＩＦ－２）、Ｎｕｃｌｅａｒ Ｆａｃｔｏｒ－Ｋａｐｐａ Ｂ（ＮＦ－Ｂ）、Ｎｏｔｃｈ受容体（例えば、Ｎｏｔｃｈ１－４）、ＮＹ ＥＳＯ １、ｃ－Ｍｅｔ、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）、ＷＮＴ、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、およびそれらの調節サブユニット、ＰＭＳＡ、ＰＲ－３、ＭＤＭ２、メソセリン、腎細胞癌－５Ｔ４、ＳＭ２２－アルファ、炭酸脱水酵素Ｉ（ＣＡＩ）およびＩＸ（ＣＡＩＸ）（Ｇ２５０としても公知）、ＳＴＥＡＤ、ＴＥＬ／ＡＭＬ１、ＧＤ２、プロテイナーゼ３、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＥｐｈＡ２、ＭＬ－ＩＡＰ、ＥｐＣＡＭ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＧＤ３、フコシルＧＭ１、メソセリアン、ＰＳＣＡ、ｓＬｅ、ＰＬＡＣ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧＬｏｂｏＨ、ＮＹ－ＢＲ－１、ＲＧｓＳ、ＳＡＧＥ、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、ＰＡＸ５、ＯＹ－ＴＥＳ１、精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ－４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、Ｂ７Ｈ３、レグマイン、ＴＩＥ２、Ｐａｇｅ４、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＦＡＰ、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ｆｏｓ関連抗原１、ＣＢＸ２、ＣＬＤＮ６、ＳＰＡＮＸ、ＴＰＴＥ、ＡＣＴＬ８、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＭＡＤ２Ｌ１、ＣＴＡＧ１Ｂ、ＳＵＮＣ１、およびＬＲＲＮ１が含まれる。抗原の配列の例は、例えばＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）のデータベースにおいて、当技術分野で公知である：ＣＤ１９（受託番号ＮＧ＿００７２７５．１）、ＥＢＮＡ（受託番号ＮＧ＿００２３９２．２）、ＷＴ１（受託番号ＮＧ＿００９２７２．１）、ＣＤ１２３（受託番号ＮＣ＿００００２３．１１）、ＮＹ－ＥＳＯ（受託番号：ＮＣ＿００００２３．１１）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（受託番号：ＮＧ＿００７７２６．３）、ＭＵＣ１（受託番号：ＮＧ＿０２９３８３．１）、ＨＥＲ２（受託番号：ＮＧ＿００７５０３．１）、ＣＡ－１２５（受託番号ＮＧ＿０５５２５７．１）、ＷＴ１（受託番号ＮＧ＿００９２７２．１）、Ｍａｇｅ－Ａ３（受託番号ＮＧ＿０１３２４４．１）、Ｍａｇｅ－Ａ４（受託番号ＮＧ＿０１３２４５．１）、Ｍａｇｅ－Ａ１０（受託番号ＮＣ＿００００２３．１１）、ＴＲＡＩＬ／ＤＲ４（受託番号ＮＣ＿０００００３．１２）、および／またはＣＥＡ（受託番号ＮＣ＿００００１９．１０）。

【0218】

腫瘍関連抗原は、例として、前立腺がん、乳がん、結腸直腸がん、肺がん、膵臓がん、腎臓がん、中皮腫、卵巣がん、肝臓がん、脳腫瘍、骨がん、胃がん、脾臓がん、精巣がん、子宮頸がん、肛門がん、胆嚢がん、甲状腺がん、または黒色腫がんに由来し得る。例示的な腫瘍関連抗原または腫瘍細胞由来抗原には、ＭＡＧＥ １、３、およびＭＡＧＥ ４（または国際特許公開第ＷＯ９９／４０１８８号に開示されているものなどの他のＭＡＧＥ抗原）；ＰＲＡＭＥ；ＢＡＧＥ；ＲＡＧＥ、Ｌａｇｅ（ＮＹ ＥＳＯ １としても公知）；ＳＡＧＥ；およびＨＡＧＥまたはＧＡＧＥが含まれる。腫瘍抗原のこれらの非限定的な例は、黒色腫、肺癌、肉腫、および膀胱癌などの広範囲の腫瘍型で発現される。例えば、米国特許第６，５４４，５１８号を参照されたい。前立腺がん腫瘍関連抗原としては、例えば、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、前立腺酸性リン酸塩、ＮＫＸ３．１、および前立腺の６回膜上皮抗原（ＳＴＥＡＰ）が挙げられる。

【0219】

他の腫瘍関連抗原としては、Ｐｌｕ－１、ＨＡＳＨ－１、ＨａｓＨ－２、ＣｒｉｐｔｏおよびＣｒｉｐｔｉｎが挙げられる。さらに、腫瘍抗原は、自己ペプチドホルモン、例えば、多くのがんの処置に有用である１０アミノ酸長の短いペプチドである全長ゴナドトロフィンホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）であってもよい。

【0220】

抗原には、正常細胞と比較して、腫瘍細胞において変異した遺伝子または腫瘍細胞において異なるレベルで転写された遺伝子に由来するエピトープ領域またはエピトープペプチド、例えば、テロメラーゼ酵素、サバイビン、メソセリン、変異型ｒａｓ、ｂｃｒ／ａｂｌ再配列、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、変異型または野生型ｐ５３、チトクロームＰ４５０ １Ｂ１、およびＮ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ－Ｖなどの異常発現イントロン配列；骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫において固有のイディオタイプを生成する免疫グロブリン遺伝子のクローン性再配列；ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質Ｅ６およびＥ７などの腫瘍ウイルスプロセスに由来するエピトープ領域またはエピトープペプチドを含む腫瘍抗原；エプスタインバーウイルスタンパク質ＬＭＰ２；癌胎児抗原およびアルファ－フェトプロテインなどの腫瘍選択的発現を有する変異していない癌胎児タンパク質が含まれ得る。

【0221】

Ｅ．自殺遺伝子
特定の実施形態では、自殺遺伝子は、その使用を制御し、所望の事象および／または時間で細胞療法を終了できるようにするために、ＮＫ細胞療法と併せて利用される。自殺遺伝子は、必要な時に形質導入細胞の死を誘発する目的で形質導入細胞において用いられる。１つまたは複数の自殺遺伝子を含み得る本開示に包含される１つまたは複数のベクターを保有するように改変された本開示の細胞。一部の実施形態では、「自殺遺伝子」という用語は、本明細書で使用される場合、プロドラッグまたは他の薬剤の投与の際に、遺伝子産物の、その宿主細胞を死滅させる化合物への遷移をもたらす遺伝子として定義される。他の実施形態では、自殺遺伝子は、所望の場合、自殺遺伝子産物を標的とする薬剤（例えば、抗体）によって標的とされる遺伝子産物をコードする。

【0222】

一部の場合には、細胞療法は、細胞療法を受ける個体および／または細胞療法を受けた個体が、サイトカイン放出症候群、神経毒性、アナフィラキシー／アレルギー、および／またはオンターゲット／オフ腫瘍毒性（例として）などの１つまたは複数の有害事象の１つまたは複数の症状を示すか、または差し迫った場合を含め、１つまたは複数の症状を有するリスクがあると考えられる場合に、任意の種類の１つまたは複数の自殺遺伝子の利用の対象となり得る。自殺遺伝子の使用は、治療のための計画されたプロトコルの一部であってもよく、またはその使用の必要性が認められた際にのみ使用されてもよい。一部の場合には、治療が必要でなくなったため、自殺遺伝子またはその遺伝子産物を標的とする薬剤を使用して細胞療法が終了される。

【0223】

自殺遺伝子の利用は、個体にとって少なくとも１つの有害事象が発生した時点で開始することができ、その有害事象は、細胞療法の開始から継続的であるか否かを問わず、日常的なモニタリング時を含む任意の手段によって認識され得る。有害事象は、検査および／または試験により検出され得る。個体がサイトカイン放出症候群（サイトカインストームと呼ばれることもある）を有する場合には、個体は、例えば、炎症性サイトカイン（単なる例として：インターフェロン－ガンマ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＩＬ－１０、ＩＬ－６およびＴＮＦ－アルファ）の上昇；発熱；疲労；低血圧；低酸素症；頻脈；吐き気；毛細血管漏出；心臓／腎臓／肝臓の機能不全；またはこれらの組合せを有し得る。個体が神経毒性を有する場合には、個体は、錯乱、せん妄、無形成、および／または発作を有し得る。一部の場合には、個体は、Ｃ反応性タンパク質、ＩＬ－６、ＴＮＦ－アルファ、および／またはフェリチンなど、サイトカイン放出症候群の発症および／または重症度に関連するマーカーについて検査される。

【0224】

自殺遺伝子の例には、操作された非分泌性（膜結合を含む）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－アルファ変異ポリペプチド（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ／ＵＳ１９／６２００９を参照されたい）が含まれ、それらはＴＮＦ－アルファ変異体に結合する抗体の送達により影響を受ける場合がある。使用され得る自殺遺伝子／プロドラッグの組合せの例は、単純ヘルペスウイルス－チミジンキナーゼ（ＨＳＶ－ｔｋ）とガンシクロビル、アシクロビル、またはＦＩＡＵ；酸化還元酵素とシクロヘキシミド；シトシンデアミナーゼと５－フルオロシトシン；チミジンキナーゼチミジル酸キナーゼ（Ｔｄｋ：：Ｔｍｋ）とＡＺＴ；およびデオキシシチジンキナーゼとシトシンアラビノシドである。プロドラッグの６－メチルプリンデオキシリボシドを毒性のプリン６－メチルプリンに変換する、いわゆる自殺遺伝子であるＥ．ｃｏｌｉのプリンヌクレオシドホスホリラーゼが利用され得る。他の自殺遺伝子には、ＣＤ２０、ＣＤ５２、誘導性カスパーゼ９、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）、チトクロームｐ４５０酵素（ＣＹＰ）、カルボキシペプチダーゼ（ＣＰ）、カルボキシルエステラーゼ（ＣＥ）、ニトロレダクターゼ（ＮＴＲ）、グアニンリボシルトランスフェラーゼ（ＸＧＲＴＰ）、グリコシダーゼ酵素、メチオニン－α，γ－リアーゼ（ＭＥＴ）、ＥＧＦＲｖ３、およびチミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）が例として含まれる。

【0225】

ＩＶ．治療用組成物の投与
ＣＤ３を発現するＮＫ細胞および二重特異性抗体または多重特異性抗体は、二重特異性抗体または多重特異性抗体の抗ＣＤ３抗体がＣＤ３を発現するＮＫ細胞上のＣＤ３に結合できるように近接するような方法を含め、それを必要とする個体に投与される。一部の場合には、２つの構成成分は個体に別々に投与されるが、他の場合には、２つの構成成分はｅｘ ｖｉｖｏの方法などで投与前に一緒に複合体化される。別の実施形態では、ＮＫ細胞は抗体を発現する。一部の場合には、２つの構成成分は投与前に予め複合体化されず、患者への同時注入など、任意の適切な投与経路で同時投与される。

【0226】

本開示の実施形態は、医学的疾患または障害を処置または予防するための、本明細書で提供されるＮＫ細胞および抗体を含む組成物の使用のための方法に関する。本方法は、治療有効量のＣＤ３（±ＴＣＲ）により改変されたＮＫ細胞と抗体とを対象に投与し、それにより、疾患のリスクを低減すること、疾患の重症度を低減すること、および／または疾患の発症を遅延させることを含め、対象における疾患を処置または予防することを含む。本開示のある特定の実施形態では、がんまたは感染症は、ＮＫ細胞集団および対応する抗体を含む組成物の移入によって処置される。少なくとも一部の場合には、炎症性サイトカインを放出するために、ＮＫ細胞は、抗炎症性腫瘍微小環境を逆転させ、悪性腫瘍部位へのアクセサリー免疫細胞の分化、活性化、および／または動員を促進することにより、適応免疫応答を増大させ得る。

【0227】

本発明の処置方法が有用であるがんには、固形腫瘍または血液腫瘍に見られるような、あらゆる悪性細胞型が含まれる。例示的な固形腫瘍としては、膵臓、結腸、盲腸、胃、脳、頭部、頸部、卵巣、腎臓、喉頭、肉腫、肺、膀胱、黒色腫、前立腺、および乳房からなる群から選択される器官の腫瘍を挙げることができるが、これらに限定されない。例示的な血液腫瘍としては、骨髄の腫瘍、Ｔ細胞またはＢ細胞の悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、芽球腫、骨髄腫などが挙げられる。本明細書で提供される方法を使用して処置され得るがんのさらなる例としては、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜のがん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がんまたは胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん（胃腸がんおよび胃腸間質がんを含む）、膵臓がん、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、大腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がんまたは子宮体がん、唾液腺がん、腎臓がんまたは腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、各種の頭頸部がん、および黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。

【0228】

がんは、特に以下の組織型であってもよいが、これらに限定されるものではない：新生物、悪性腫瘍；がん腫；がん腫、未分化；巨細胞癌および紡錘細胞癌；小細胞癌；乳頭癌；扁平上皮癌；リンパ上皮癌；基底細胞癌；毛乳頭癌；移行細胞癌；乳頭移行細胞癌；腺癌；悪性ガストリノーマ；胆管癌；肝細胞癌；肝細胞癌と胆管癌の複合癌；海綿状腺癌；腺様嚢胞癌；腺腫性ポリープの腺癌；腺癌、家族性大腸ポリポーシス；固形癌；カルチノイド腫瘍、悪性；分葉－肺胞腺癌；乳頭腺癌；色素胞癌；好酸球癌；好酸球腺癌；好塩基球癌；明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾胞腺癌；乳頭状および濾胞状腺癌；非被包性硬化癌；副腎皮質癌；子宮内膜癌；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；脂腺癌；角質腺癌；粘表皮癌；嚢胞腺癌；乳頭状嚢胞腺癌；乳頭状漿液性嚢胞腺癌；粘液性嚢胞腺癌；粘液性腺癌；印環細胞癌；浸潤性管癌；髄様癌；小葉癌；炎症性癌；乳腺ページェット病；腺房細胞癌；腺扁平上皮がん；扁平上皮化生を伴う腺癌；胸腺腫（悪性）；卵巣間質腫瘍（悪性）；肉腫（悪性）；顆粒膜細胞腫瘍（悪性）；アンドロブラストーマ（悪性）；セルトリ細胞がん；ライディッヒ細胞腫瘍（悪性）；脂質細胞腫（悪性）；傍神経節腫（悪性）；乳房外傍神経節腫（悪性）；褐色細胞腫；血管肉腫；悪性黒色腫；無色素性黒色腫；表在拡大型黒色腫；悪性黒子型黒色腫；尖圭黒子型黒色腫；結節性黒色腫；巨大色素性母斑の悪性黒色腫；類上皮細胞黒色腫；悪性青色母斑；肉腫；線維肉腫；悪性線維性組織球腫；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胚性横紋筋肉腫；肺胞性横紋筋肉腫；間質肉腫；混合腫瘍（悪性）；ミュラー混合腫瘍；腎芽腫；肝芽腫；がん肉腫；間葉腫（悪性）；ブレンナー腫瘍（悪性）；フィロデス腫瘍（悪性）；滑膜肉腫；中皮腫（悪性）；未分化胚細胞腫；胚性癌；奇形腫（悪性）；卵巣甲状腺腫（悪性）；絨毛癌；中骨腫、悪性；血管肉腫；血管内皮腫、悪性；カポジ肉腫；血管外皮腫、悪性；リンパ管肉腫；骨肉腫；柔皮質骨肉腫；軟骨肉腫；軟骨芽細胞腫、悪性；間葉性軟骨肉腫；骨巨細胞腫；ユーイング肉腫；歯原性腫瘍（悪性）；エナメル上皮歯牙肉腫；エナメル上皮腫（悪性）；エナメル上皮線維肉腫；松果体腫（悪性）；脊索腫；神経膠腫（悪性）；上衣腫；星細胞腫；原形質星細胞腫；線維性星細胞腫；星状芽細胞腫；膠芽腫；乏突起膠腫；乏突起芽細胞腫；原始神経外胚葉腫；小脳肉腫；神経節神経芽細胞腫；神経芽細胞腫；網膜芽細胞腫；嗅神経原性腫瘍；髄膜腫、悪性；神経線維肉腫；神経鞘腫、悪性；顆粒細胞腫、悪性；悪性リンパ腫；ホジキン病；ホジキン；傍顆粒腫；悪性リンパ腫、小リンパ球性；悪性リンパ腫、大細胞性、びまん性；悪性リンパ腫、濾胞性；菌状息肉症；その他の特定非ホジキンリンパ腫；Ｂ細胞リンパ腫；低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小非壊死細胞性ＮＨＬ；嵩高疾患ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；悪性組織球症；多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞白血病；赤血球白血病；リンパ肉腫細胞白血病；骨髄性白血病；好塩基球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；肥満細胞性白血病；巨核球性白血病；骨髄肉腫；毛様細胞性白血病；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；ならびに慢性骨髄芽球性白血病。

【0229】

本明細書で提供される療法は、第１のがん治療薬および第２のがん治療薬などの治療剤の組合せの投与を含んでいてもよい。治療薬は、当技術分野で公知の任意の適切な方法で投与することができる。例えば、第１のがん処置および第２のがん処置は、順次（異なる時間）または同時（同じ時間）に投与することができる。一部の実施形態では、第１および第２のがん処置は、別個の組成物で投与される。一部の実施形態では、第１および第２のがん処置は、同じ組成物中にある。本開示の実施形態は、治療用組成物を含む組成物および方法に関する。異なる治療薬は、１つの組成物中で、または２つ以上の組成物、例えば、２つの組成物、３つの組成物、または４つの組成物中で投与され得る。薬剤の様々な組合せが採用され得る。本開示の治療法以外の治療法の例としては、手術、化学療法、薬物療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法（本開示の治療法以外）、またはこれらの組合せが挙げられる。

【0230】

本開示の治療剤は、同じ投与経路で投与されてもよく、または異なる投与経路で投与されてもよい。一部の実施形態では、がん治療剤は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、軌道内、移植、吸入、髄腔内、脳室内、または経鼻により投与される。一部の実施形態では、抗生物質は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、軌道内、移植、吸入、髄腔内、脳室内、または経鼻により投与される。適切な投薬量は、処置される疾患の種類、疾患の重症度および経過、個体の臨床状態、個体の臨床歴および処置に対する応答、ならびに主治医の裁量に基づいて決定され得る。

【0231】

処置には様々な「単位用量」が含まれ得る。単位用量は、所定量の治療用組成物を含有することとして定義される。投与される量、ならびに特定の経路および製剤は、臨床技術に携わる者の判断能力の範囲内である。単位用量は、１回の注射として投与される必要はないが、一定期間にわたる連続注入を含んでいてもよい。一部の実施形態では、単位用量は、単回投与可能な用量を含む。

【0232】

投与される量、すなわち、処置回数と単位用量の両方は、望まれる処置効果に依存する。有効用量は、特定の効果を達成するのに必要な量を指すと理解される。ある特定の実施形態における実践において、１０ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量が、これらの薬剤の保護能力に影響を及ぼし得ることが企図される。よって、用量には、約０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、および２００、３００、４００、５００、１０００μｇ／ｋｇ、ｍｇ／ｋｇ、μｇ／日、またはｍｇ／日、またはそこから誘導可能な任意の範囲の用量が含まれることが企図される。さらに、このような用量は、１日の間に複数回、および／または複数日、複数週、または複数月に投与することができる。

【0233】

ある特定の実施形態では、医薬組成物の有効量は、約１μＭ～１５０μＭの血中レベルを提供し得るものである。別の実施形態では、有効用量は、約４μＭ～１００μＭ；または約１μＭ～１００μＭ；または約１μＭ～５０μＭ；または約１μＭ～４０μＭ；または約１μＭ～３０μＭ；または約１μＭ～２０μＭ；または約１μＭ～１０μＭ；または約１０μＭ～１５０μＭ；または約１０μＭ～１００μＭ；または約１０μＭ～約５０μＭ；または約２５μＭ～約１５０μＭ；または約２５μＭ～約１００μＭ；または約２５μＭ～約５０μＭ；または約５０μＭ～約１５０μＭ；または約５０μＭ～約１００μＭ（またはそこから誘導可能な任意の範囲）の血中レベルを提供する。他の実施形態では、用量は、対象に投与される治療剤から生じる薬剤の以下の血中レベルを提供し得る：約、少なくとも約、または最大約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、もしくは１００μＭ、またはそこから誘導可能な任意の範囲。ある特定の実施形態では、対象に投与される治療剤は、体内で代謝され、代謝治療剤となり、この場合、血中レベルはその薬剤の量を指す場合がある。あるいは、治療剤が対象によって代謝されない程度まで、本明細書で議論される血中レベルが、代謝されない治療剤を指す場合がある。

【0234】

治療用組成物の正確な量もまた、実践者の判断に依存し、各個人に特有である。用量に影響する因子には、患者の身体的および臨床的状態、投与経路、意図する処置目標（症状の緩和対治癒）および特定の治療物質または対象が受けている可能性のある他の治療の効力、安定性および毒性が含まれる。

【0235】

μｇ／ｋｇまたはｍｇ／ｋｇ体重の投薬量単位が、μｇ／ｍｌまたはｍＭ（血中レベル）の同等の濃度単位、例えば４μＭ～１００μＭに換算して表すことができることは、当業者に理解され、認識されるであろう。また、取り込みは種および臓器／組織に依存することも理解される。取り込みおよび濃度測定に関して適用可能な換算係数および生理学的仮定は周知であり、当業者であれば、ある濃度測定値を別の濃度測定値に換算し、本明細書に記載の用量、効能および結果に関して合理的な比較および結論を行うことができるであろう。

【0236】

Ｖ．キット
本開示のある特定の態様はまた、本発明の組成物または本発明の方法を実施するための組成物を含むキットにも関する。特定の実施形態では、キットは、新鮮または凍結された、事前活性化または拡大されていてもいなくてもよいＮＫ細胞を含む。ＮＫ細胞は、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体の１つまたは複数の構成成分を既に発現していてもいなくてもよい。ＮＫ細胞がＴＣＲ／ＣＤ３複合体の１つまたは複数の構成成分を既に発現していない場合には、キットは、構成成分を発現するベクター、構成成分の増幅のためのプライマーなどの試薬を含む、ＮＫ細胞の対応するトランスフェクションまたは形質導入のための試薬を含むことができる。一部の場合には、ＮＫ細胞は、本明細書で定義される１つまたは複数の異種タンパク質を発現してもしなくてもよく、発現しない場合には、キットは、異種タンパク質を発現するベクター、異種タンパク質の増幅のためのプライマーなどを含むことができる。

【0237】

キットは、チューブ、ボトル、バイアル、シリンジ、または他の適切な容器手段などの容器に個別にパッケージングされるか、または入れられる成分を含み得る。個々の成分はまた、濃縮された量でキット中に提供されてもよく、一部の実施形態では、構成成分は、溶液中に存在した場合に他の構成成分と同じ濃度であるように個別に提供される。構成成分の濃度は、１倍、２倍、５倍、１０倍、または２０倍以上として提供され得る。

【実施例】

【0238】

ＶＩ．実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下に続く実施例において開示される技術は、本発明の実践において良好に機能することが本発明者によって発見された技法を表すものであり、よって、その実践のための好ましい方式を構成するものと考えることができることを、当業者は認識すべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示されている特定の実施形態で多くの変更を加えることができ、それでもなお、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果を得ることができることを認識すべきである。

【0239】

実施例１
ＣＤ３発現ＮＫ細胞の調製および有効使用
本実施例は、例えば、注入前に、または２つの産物を別々に同時注入することによって、ＮＫ細胞を二重特異性抗体または多重特異性抗体で「武装」または予備複合化することにより、１つまたは複数の標的抗原に対するＮＫ細胞の特異性をリダイレクトする戦略としてのがん免疫療法に関する。ＮＫ細胞は、ＣＤ３ζ鎖、ＣＤ３γ鎖、ＣＤ３δ鎖およびＣＤ３ε鎖を含む１つまたは複数のＣＤ３鎖で形質導入され、どのような供給源からのものでもよい。細胞は、拡大されても拡大されなくてもよく、ＩＬ １２／１５／１８などの１つまたは複数の炎症性サイトカインで事前活性化されてもよい、ならびに／または例えば、キメラ抗原受容体もしくはＴＣＲなどの操作された抗原受容体、サイトカイン遺伝子および／またはホーミング／ケモカイン受容体を含む、１つまたは複数の異種タンパク質を発現するように遺伝子改変されてもよい。

【0240】

図１Ａおよび図１Ｂは、二重特異性抗体または多重特異性抗体で利用されるように操作されたＮＫ細胞の異なる実施形態を例示する。図１Ａに示されているように、第一世代のＮＫ細胞では、細胞は、ＮＫ細胞の表面に発現される異種ＣＤ３に結合する抗ＣＤ３抗体からなる二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）を含む二重特異性抗体または多重特異性抗体で活性化され得るＣＤ３を発現するように操作される。別の実施形態では、ＣＤ３を発現するＮＫ細胞は、抗ＣＤ３抗体を含むＢｉＴＥの結合を受けることができ、ＮＫ細胞はまた、１つまたは複数の特定のサイトカイン（例えば、ＩＬ－１５および／またはＩＬ－２１）を発現し、その結果、固形腫瘍を処置するのに特に有用な有効性および効力の増大をもたらす。別の実施形態では、ＮＫ細胞は、抗ＣＤ３抗体を含むＢｉＴＥによって活性化され得るようにＣＤ３のみを発現するように操作されるだけでなく、例えば、ＣＤ１６、ＣＳ１、ＣＤ５６、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＤＮＡＭ、２Ｂ４、ＣＤ２、ＮＣＲ、ＫＩＲなどのＮＫ細胞上に天然に存在する表面抗原に結合する抗体を含む二重特異性抗体または多重特異性抗体（例えば、二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー、例えばＢｉＫＥ）と共にも利用される。このようにして、ＮＫ細胞はＮＫエンゲージャーとＴ細胞エンゲージャーの両方に応答する。別の実施形態では、ＮＫ細胞は、Ｔ細胞エンゲージャーとエンゲージするためにＣＤ３を発現することに加えて、ＣＡＲまたは操作されたＴＣＲなどの操作された抗原受容体も発現する。

【0241】

図１Ｂは、ＮＫ細胞がＣＤ３とＴＣＲの両方を発現するように改変された、異なる実施形態を例示する。右側には、抗原結合部位を含むα鎖とβ鎖を有するＴ細胞ＴＣＲが例示されており、ＴＣＲはＣＤ３ζと複合体を形成してシグナル伝達を行う。Ｔ細胞ＴＣＲは、２本のＣＤ３ε鎖、ＣＤ３δ鎖、およびＣＤ３γ鎖と共複合化される。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、ＣＤ３分子のいずれかの細胞質ドメインの１つまたは複数が、ＣＤ１６、ＮＫＧ２Ｄ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＮＣＲ、およびＤＮＡＭ－１からのものなどの異種細胞内ドメインであるＴＣＲを発現する。図１Ｂの左側に示されているように、ＮＫ細胞はＣＤ３共受容体構成成分を発現するように構成されており、一例ではＣＤ３成分はＣＤ３εである。このような場合には、ＣＤ３を天然に発現するＴ細胞と共に通常利用される標準的なＢｉＴＥ（腫瘍抗原に対する抗体およびＣＤ３に対する抗体を含む左上）を、ＣＤ３発現ＮＫ細胞と併せて利用することができる。この特定の例では、ＮＫ細胞はＣＤ３εの細胞外ドメイン（ただし、他のＣＤ３構成成分の細胞外ドメインが利用されてもよい）を含むポリペプチドを発現し、ＣＤ３εの細胞外ドメインは、別の分子の膜貫通ドメインおよび／または細胞質ドメイン、例えば、ＣＤ３ζ、ＣＤ１６、ＮＫＧ２Ｄ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＮＣＲ、またはＤＮＡＭ－１の膜貫通ドメインおよび／または細胞質ドメインなどに連結されている。

【0242】

上述したように、図１Ｃは、抗ＣＤ３ ＢｉＴＥと併せて使用され得る表面発現可能な単一キメラＣＤ３構築物の生成を概略的に示す。一例として、ＣＤ３イプシロン細胞外ドメイン（ＥＣＤ）は、ＣＤ３ゼータおよび／またはＤＡＰ１０細胞内ドメインを有するかまたは有さないＣＤ２８、ＣＤ１６、またはＮＫＧ２Ｄ膜貫通ドメイン（ＴＭ）、およびＣＤ２８、ＣＤ１６、またはＮＫＧ２Ｄ細胞内ドメイン（ＩＣＤ）と融合される。一例では、構築物はモロニーマウスウイルス由来のＳＦＧレトロウイルスベクターバックボーン内に包含され、これはウイルス産生のためのパッキングプラスミドと共に使用され得る。ＣＤ３－ＢｉＴＥが図１Ｃのこのような構築物と共に使用される場合、抗体はＣＤ３εの細胞外ドメインに結合する。

【0243】

本開示の実施形態は、ＣＤ３受容体複合体の一部またはすべてを利用する。図２Ａおよび図２Ｂに例示されるように、ＮＫ細胞は、全長のＣＤ３ゼータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、およびＣＤ３イプシロンをトランスフェクトまたは形質導入されてもよい。このような場合、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、およびＣＤ３イプシロンのそれぞれの全長は、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含む。受容体の異なる構成成分が同じベクターから発現される場合、これらは、ＩＲＥＳまたは２Ａエレメントを利用するなどして、別々のポリペプチドとして産生されるように構成され得る。いずれの場合にも、どのような発現構築物も、少なくともＩＬ－１５を含む１つまたは複数のサイトカインを発現するように構成され得る。

【0244】

図４は、ＣＭＶ ＴＣＲ複合体の形質導入後、４日目のＮＫ細胞におけるＣＤ３発現を実証する。この図は、ＣＭＶ ＴＣＲ複合体形質導入の４日後のＮＫ細胞上のＣＤ３発現を示すＦＡＣＳプロットである。非形質導入（ＮＴ）ＮＫ細胞（ＣＤ５６＋ ＣＤ３－）を陰性対照とし、Ｔ細胞（ＣＤ３＋ ＣＤ５６－）を陽性対照とする。

【0245】

図５は、ＮＫのＣＭＶ ＴＣＲ複合体の形質導入後、４日目のＮＫ細胞上のＴＣＲ発現を実証する。特に、ＣＭＶ ＴＣＲ複合体形質導入の４日後のＮＫ細胞上のＴＣＲａ／ｂ発現を示すＦＡＣＳプロットを提供する。非形質導入（ＮＴ）ＮＫ細胞（ＣＤ５６＋ ＣＤ３－ＴＣＲａ／ｂ－）を陰性対照とし、Ｔ細胞（ＣＤ３＋ＴＣＲａ／ｂ＋ ＣＤ５６－）を陽性対照とする。

【0246】

図６は、ＣＭＶ ＴＣＲ複合体導入後６日目のＮＫにおけるＴＣＲ／ＣＤ３発現を示す。具体的には、ＦＡＣＳプロットは、ＣＭＶ ＴＣＲ複合体形質導入の６日後のＮＫ細胞におけるＣＤ３とＴＣＲａ／ｂの二重発現を示す。非形質導入（ＮＴ）ＮＫ細胞（ＣＤ５６＋ ＣＤ３－ＴＣＲａ／ｂ－）を陰性対照として、Ｔ細胞（ＣＤ３＋ＴＣＲａ／ｂ＋ ＣＤ５６－）を陽性対照とする。

【0247】

図７では、ＣＤ３－ＣＤ１９ ＢｉＴＥのＣＤ３／ＴＣＲを介したＮＫ細胞への結合を異なる濃度で示している。具体的には、種々の細胞（非形質導入（ＮＴ）ＮＫ細胞、Ｔ細胞、または３つの異なるＮＫ－ＴＣＲ細胞）を、２つの異なる濃度（０．５μｇ／μｌまたは４μｇ／μｌ）を使用して、３７℃で１時間、ＣＤ３－ＣＤ１９二重特異性エンゲージャー（ＢｉＴｅ）であるブリナツモマブとインキュベートした。その後、ビオチン標識ＣＤ１９抗原（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ社製ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ）を２０分間、続いて抗ビオチン抗体を室温で添加して１５分間おいた。ＣＤ３＋細胞にエンゲージしたＢｉＴｅを検出するために、この戦略を使用した。図７のヒストグラムは、ＮＫ－ＴＣＲおよびＴ細胞上のＣＤ３発現と相関するＣＤ３－ＣＤ１９二重特異性エンゲージャー（ＢｉＴｅ）へのＣＤ１９結合のレベルを示す。

【0248】

図８は、プレート結合ＣＤ３抗体で刺激した後のＮＫ－ＴＣＲサイトカイン産生を示す。特に、ＣＤ３－ＯＫＴ３クローン２０μｇ／ｍｌを平底９６ウェルプレート中で４℃で一晩インキュベートし、プレート結合抗原を形成させた。翌日、Ｔ細胞またはＮＫ細胞（ＮＴまたはＴＣＲ形質導入）をウェルに添加して４時間おき、Ｂｒｅｆｅｌｄｉｎ Ａ（サイトカインが放出されるのを妨げ、細胞内サイトカイン染色で検出できるように細胞質に捕捉する）を添加した。次に、サイトカイン産生および脱顆粒（ＴＮＦαおよびＣＤ１０７ａ）を評価するために、これらを回収し、表面染色と細胞内染色を行った。図８のＦＡＣＳプロットは、ＴＣＲで形質導入されたＮＫ細胞におけるＴＮＦαおよびＣＤ１０７ａ二重陽性集団を示す。非形質導入（ＮＴ）ＮＫ細胞（ＣＤ５６＋ ＣＤ３－）を陰性対照とし、Ｔ細胞（ＣＤ３＋ ＣＤ５６－）を陽性対照とする。

【0249】

図９は、ＣＤ３を架橋させた後のＮＫ ＴＣＲ／ＣＤ３細胞におけるＣＤ３ζのリン酸化を実証する。試験した様々な細胞には、非形質導入（ＮＴ）ＮＫ細胞；非形質導入（ＮＴ）Ｔ細胞、または３つの異なるＣＤ３－ＴＣＲ形質導入ＮＫ細胞（ここで、ＣＤ１、ＣＤ２、またはＣＤ３は異なるドナーを表す）が含まれた。各ＮＫ細胞群をＣＤ３ＺＦＬＧＤＥＦＬ１５で形質導入した（図２Ａおよび２Ｂを参照されたい）。ＮＫ細胞を、２０μｇ／ｍｌの濃度のＣＤ３ ＯＫＴ３クローン（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、１３０－０９３－３８７）と氷上で２０分間インキュベートした。その後、細胞をＦａｂ２ ＩｇＧ１抗体で様々な時点で架橋させ、ＣＤ３ｚリン酸化をチェックするために染色した。ＣＤ３ζのこの分析は、表面からの内在化シグナルとして、ＮＫ細胞がそれを発現している場合にのみＣＤ３モノクローナル抗体で架橋できるため有用である。ＣＤ３が形質導入されていないＮＫ細胞は、刺激後にいかなるリン酸化または活性化も示さない。

【0250】

ＣＤ３－ＴＣＲで形質導入したＮＫ細胞も、ＣＤ３ ＯＫＴ３で刺激すると増加し、Ｔ細胞と同様である基礎レベルの緊張性シグナル伝達を示すが、形質導入されていないＮＫ細胞は、基礎レベルでもＣＤ３ ＯＫＴ３刺激でもＣＤ３ζのリン酸化を示さなかった。

【0251】

図１０は、ＣＤ３－ＣＤ１９ ＢｉＴＥをＴＣＲ／ＣＤ３発現ＮＫ細胞と前培養することで、Ｒａｊｉ細胞に対する殺滅活性が増加したことを示す。ＮＫ細胞を、ＣＤ３－ＴＣＲ＃１（ＣＤ３ＺＦＬＧＤＥＦＬ１５（図２Ａおよび図２Ｂを参照されたい））またはＣＤ３－ＴＣＲ＃２（Ｚ２、ＣＤ３ＺＧＤＥＦＬ８ＳＰ２１ＣＤ８とも呼ばれ、全長ＣＤ３ζ、全長ＣＤ３γ、全長ＣＤ３δ、および膜結合ＩＬ２１（膜結合ＩＬ２１のためのＣＤ８膜貫通ドメインを有する）に連結した全長ＣＤ３εを含む）のいずれかで形質導入した。ＣＤ３／ＴＣＲ構築物で形質転換したＮＫ細胞または形質転換されていないＮＫ細胞にブリナツムマブを負荷し、１時間インキュベートし、ＰＢＳで洗浄した。次いで、ＣＤ１９＋ Ｂ細胞リンパ腫細胞と、異なるエフェクター細胞：標的細胞比（図１０Ａは１：１比、図１０Ｂは１：５比）で、様々な時点にわたって共培養した。本明細書で利用されるように、エフェクター細胞はＣＤ－３－ＴＣＲ ＮＫ細胞であり、標的細胞はＲａｊｉ細胞である。ブリナツモマブを負荷したＣＤ３－ＴＣＲ形質転換したＮＫ細胞は、ブリナツモマブを負荷した非形質導入ＮＫ細胞またはＣＤ３／ＴＣＲ形質導入ＮＫ細胞と比較して抗腫瘍活性の増強を示したが、いずれのＥ：Ｔ比においてもブリナツモマブを負荷していなかった。

【0252】

実施例２
ＮＫ細胞におけるＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲ
本発明の実施例は、ＮＫ細胞におけるＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲの生成および使用に関する。図１１には、細胞の産生に関する一例が示されている。この概略図は、ＮＫ細胞を、ＣＤ３複合体からのシグナル伝達ドメイン、ＮＫ共刺激分子およびＩＬ－１５を組み込んだｕＴＮＫ１５構築物で最初に形質導入し、続いて、ＴＣＲ分子を導入する第２の形質導入ステップを経て、ＣＤ３およびＮＫシグナル伝達分子、ＩＬ－１５、およびＴＣＲ複合体を同時発現するＮＫ細胞を生成する一事例を示す。一実施形態では、ＮＫ細胞は臍帯血由来であり、完全培地中で、照射（１００Ｇｙ）万能抗原提示細胞（ｕＡＰＣ）フィーダー細胞（フィーダー細胞：ＮＫ比２：１）および組換えヒトＩＬ－２（２００Ｕ／ｍｌ）を用いて拡大させた。ＩＬ－１５を分泌することができる万能Ｔ細胞様ＮＫ細胞（ｕＴＮＫ１５細胞）を生成するために、ＮＫ細胞を精製し、単離の４日後にＮＫ共刺激分子およびＩＬ－１５遺伝子を有するＣＤ３複合体を含有するレトロウイルス構築物で形質導入した。最初の形質導入から４８時間後に、ｕＴＮＫ１５を発現するＮＫ細胞を、選択した抗原を標的とするＴＣＲで形質導入した。

【0253】

ｕＴＮＫ１５を形質導入したＮＫ細胞におけるＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲの発現を図１２に示す。ＮＫ細胞は臍帯血由来であり、完全培地中で、照射（１００Ｇｙ）万能抗原提示細胞（ｕＡＰＣ）フィーダー細胞（フィーダー細胞：ＮＫ比２：１）および組換えヒトＩＬ－２（２００Ｕ／ｍｌ）を用いて拡大させた。ＩＬ－１５を分泌することができる万能Ｔ細胞様ＮＫ細胞を生成するために、ＮＫ細胞を精製し、単離の４日後にＮＫ共刺激分子およびＩＬ－１５遺伝子を有するＣＤ３複合体を含有するレトロウイルス構築物で形質導入した。最初の形質導入から４８時間後に、ｕＴＮＫ１５細胞を、選択した抗原を標的とするＴＣＲ複合体で形質導入した。４８時間後に、フローサイトメトリーを使用して、様々なｕＴＮＫ１５構築物上のＣＤ３およびＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲの発現を評価した。非形質導入（ＮＴ）ＮＫ細胞を陰性対照とした。ＣＤ３およびＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲは、ＮＴ ＮＫ細胞と比較して、すべてのｕＴＮＫ１５細胞で高度に発現した。様々なＴＣＲ構築物を使用するＴＣＲ操作ＮＫ細胞上に発現された腫瘍特異的ＴＣＲ分子の数を図１３に提供し、ＮＴ ＮＫ細胞を陰性対照として使用した。

【0254】

図１４は、非形質導入Ｔ細胞および形質導入Ｔ細胞におけるＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲ発現を実証する。Ｔ細胞を、臍帯血（一対の陽性対照として機能するためにＮＫ細胞と同じドナー）から単離し、ＲＰＭＩ完全培地中で４８時間、２５μｌ／１００万個の濃度のＣＤ３／ＣＤ２８マイクロビーズで活性化した。その後、Ｔ細胞をＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲを含有するレトロウイルス構築物で形質導入した。形質導入から４８時間後に、フローサイトメトリーにより、ＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲが非形質導入Ｔ細胞と比較して形質導入Ｔ細胞で高度に発現することが明らかになった。

【0255】

ＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲを形質導入したＮＫ細胞は、ＮＹ－ＥＳＯペプチドをパルスした標的細胞を用量依存的に殺滅させる（図１５）。Ｃｈｒｏｍｉｕｍ^５１ＣＲ殺滅アッセイをＴＣＲ形質導入の７日後に実施し、異なる濃度のＮＹ－ＥＳＯペプチドを２時間負荷したＬＣＬ細胞に対するＴＣＲで操作されたＮＫおよびＴ細胞の殺滅能力を決定した。ＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲを形質導入したｕＴＮＫ１５細胞は、非形質導入ＮＫ細胞と比較して、ペプチドをパルスしたＬＣＬ細胞の殺滅増加を示す。ＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲを形質導入したＴ細胞は、非形質導入Ｔ細胞と比較して、ペプチドをパルスしたＬＣＬ細胞の殺滅増加を示す。

【0256】

図１６は、ＮＹ－ＥＳＯが骨髄腫、肉腫および黒色腫の細胞株で内因的に発現していることを示す。フローサイトメトリーを使用して、Ｕ２６６（骨髄腫）、Ｓａｏｓ－２（肉腫）、およびＡ３７５（黒色腫）細胞株におけるＮＹ－ＥＳＯの発現を決定した。Ｕ２６６、Ｓａｏｓ－２、Ａ３７５細胞株は、陰性対照としたＲａｊｉ細胞株と比較して、より高レベルのＮＹ－ＥＳＯ発現を示した。

【0257】

ＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲを形質導入したＴ細胞は、より高いＥ：Ｔ比でＮＹ－ＥＳＯ発現腫瘍標的を殺滅する（図１７）。Ｃｈｒｏｍｉｕｍ^５１ＣＲ殺滅アッセイをＴＣＲ形質導入の７日後に実施し、ＮＹ－ＥＳＯを発現する骨髄腫、骨肉腫および黒色腫の細胞株に対するＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲで操作したＴ細胞の殺滅能力を決定した。ＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲを形質導入したＴ細胞は、非形質導入Ｔ細胞と比較して、ＮＹ－ＥＳＯ陽性細胞株の殺滅増加を示す。

【0258】

図１８は、ＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲを形質導入したＮＫ細胞が、Ｅ：Ｔ比が低くてもＮＹ－ＥＳＯ発現腫瘍標的を殺滅することを実証する。Ｃｈｒｏｍｉｕｍ^５１ＣＲ殺滅アッセイをＴＣＲ形質導入の７日後に実施し、ＮＹ－ＥＳＯを発現する骨髄腫、骨肉腫および黒色腫の細胞株に対するＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲで操作したＮＫ細胞の殺滅能力を決定した。ＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲを形質導入したＮＫ細胞は、エフェクター：標的比が低くても、非形質導入ＮＫ細胞と比較して、ＮＹ－ＥＳＯ陽性細胞株の殺滅増加を示す。

【0259】

図１９は、ＮＹ－ＥＳＯを形質導入したＮＫ細胞がＮＴ ＮＫ細胞と同様の表現型を有することを示す。ＣｙｔｏＦイメージングは、非形質導入ＮＫ細胞とＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲ形質導入ｕＴＮＫ１５細胞が同様の表現型を共有することを明らかにした。図１９Ａは、類似のクラスターを有するｕ－マッププロットを示し、図１９Ｂは、ＮＴ細胞とＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲ形質導入ｕＴＮＫ１５細胞における様々なマーカーの類似の発現を有するヒートマップを示す。

【0260】

図２０は、各ｕＴＮＫ１５産物におけるＣＤ３＋およびＣＤ３＋ＴＣＲ＋ ＮＫ細胞のパーセンテージを表す表を提供する。単一の陽性ＣＤ３ ＮＫ細胞（ＣＤ３＋）および二重陽性ＣＤ３／ＴＣＲ ＮＫ細胞（ＣＤ３＋ＴＣＲ＋）の組成物を評価するために、フローサイトメトリーを使用した。非形質導入ＮＫ細胞は１％未満のＣＤ３＋およびＣＤ３＋ＴＣＲ＋ ＮＫ細胞で構成されているが、ＴＣＲ形質導入ｕＴＮＫ１５細胞産物は６０％を超えるＣＤ３＋および２５％を超えるＣＤ３＋ＴＣＲ＋ ＮＫ細胞で構成されている。

【0261】

図２１Ａは、ＴＣＲ定常アルファ－ベータ（ＴＣＲＣａｂ；ＴＣＲ６構築物）で形質導入した４日後のＮＫ細胞におけるＣＤ３発現の成功を示すＦＡＣＳプロットを提供する。非形質導入（ＮＴ）ＮＫ細胞（ＣＤ５６＋ ＣＤ３－）を陰性対照とした。図２１Ｂでは、ＮＴ ＮＫ細胞およびｕＴＮＫ１５ ＮＫ細胞を、ＣＤ３－ＣＤ１９二重特異性エンゲージャー（ＢｉＴｅ）であるブリナツムマブと、１０μｇ／μｌを使用して３７℃で１時間インキュベートした。その後、ビオチン標識ＣＤ１９抗原（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ社製ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ）を２０分間、続いて抗ビオチン抗体を室温で添加して１５分間おいた。ＣＤ３＋細胞にエンゲージしたＢｉＴｅを検出するために、この戦略を使用した。この図のヒストグラムは、ｕＴＩＮＫ１５ ＮＫ細胞上のＣＤ３発現と相関するＣＤ３－ＣＤ１９二重特異性エンゲージャー（ＢｉＴｅ）へのＣＤ１９結合のレベルを示している。図２１Ｃでは、ＣＤ３／ＴＣＲ形質導入ＮＫ細胞または非形質導入ＮＫ細胞にブリナツムマブを負荷し、１時間インキュベートし、ＰＢＳで洗浄した。その後、それらを、様々な時点において、異なるＥ：Ｔ比（Ａ．１：１、Ｂ．１：５）でＬＣＬ細胞と共培養した。ブリナツモマブを負荷したＣＤ３－ＴＣＲを形質導入したＮＫ細胞は、ブリナツモマブを負荷した非形質導入ＮＫ細胞またはいずれのＥ：Ｔ比においてもブリナツモマブを負荷しなかったＣＤ３／ＴＣＲ形質導入ＮＫ細胞と比較して、抗腫瘍活性の増強を示した。

【0262】

実施例３
ｉｎ ｖｉｖｏでのＣＤ３発現ＮＫ細胞におけるＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲ
図２２Ａ～２２Ｃに示されているように、本明細書に記載の構築物を含むＮＫ細胞をｉｎ ｖｉｖｏで試験したところ、腫瘍成長を強固に阻害することが判明した。実施された実験手順の概要を示す概略図が図２２Ａに示されている。簡潔には、ＮＳＧマウスに－１日目に３００ｃＧｙの放射線を照射し、０日目に個々のマウスに、ＦｉｒｅＦｌｙｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（ＦＦｌｕｃ）を形質導入した０．５×１０^６個のＵ２６６－Ｂ１細胞（ＨＬＡ－Ａ２抗原とＮＹ－ＥＳＯ抗原の両方を発現する骨髄腫細胞株）を尾静脈注射し、３日目にマウスに５×１０^６個のエフェクター細胞（それぞれＷＴ、＃Ａ、または＃ＢのＵＴ－ＮＫ１５－ＮＹ ＥＳＯ ＴＣＲ構築物を有するＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲ ＮＫ細胞；ＷＴはＩＬ－１５を有する野生型ＣＤ３分子を指す；＃ＡはＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＣＤ２８（例えば、ＵＴ－ＮＫ１５－２８）を指す；および＃Ｂは、ＩＬ－１５を有するＣＤ３－ＤＡＰ１０（例えば、ＵＴ－ＮＫ１５－ＤＡＰ１０）を指す；またはＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲ Ｔ細胞）を注入し、次いで、動物を次いで経時的にモニターし、適宜屠殺した（１群当たりＮ＝５のマウス）。図２２Ｂは、図２２Ａに記載の実験のモニタリングの結果を、経時的なバイオルミネッセンスイメージングの関数として表示する（表示されるのは、それぞれ、１日目、７日目、１４日目、および２１日目からの代表的な画像である）。図２２Ｃは、図２２Ｂに表示されたバイオルミネッセンス平均放射輝度のグラフ定量化であり、Ｙ軸は平均放射輝度をｐ／ｓ／ｃｍ^２／ｓｒで示し、Ｘ軸は時間を示す。

【0263】

図２３Ａ～Ｂに示されているように、ＮＹ－ＥＳＯ標的ＴＣＲおよびＵＴ－ＮＫ１５構築物を含むエフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞またはＴ細胞）のｉｎ ｖｉｖｏ活性を試験した。図２２Ａは、ＮＹ－ＥＳＯ１特異的ＴＣＲを発現するＮＫ細胞およびＴ細胞の細胞傷害性の活性を試験するために使用された骨肉腫腫瘍細胞株Ｓａｏｓ－２によって形成されたスフェロイドの画像である。Ｓａｏｓ－２細胞はＧＦＰを発現するように安定的に形質導入され、９６ウェルプレートに１ウェル当たり１０，０００個の細胞を一晩播種し、その後４０，０００個のＮＫ細胞またはＴ細胞が加えた。共培養の画像を経時的にスキャンし、ＩｎｃｕＣｙｔｅ細胞分析システムで分析した。図２２Ｂに示されているのは、共培養３日後の代表的な画像から捉えたエフェクター細胞の細胞毒性のパーセンテージ（Ｙ軸）を表示するグラフである。ＮＫ細胞に、ＮＹ－ＥＳＯ－ＴＣＲ、およびＣＤ３ζシグナル伝達鎖に融合した異なる共刺激分子（例えば、ＵＴＮＫ－１５－２８、またはＵＴＮＫ－１５－ＤＡＰ１０）を同時発現するＵＴ－ＮＫ１５シグナル伝達複合体を同時形質導入した。Ｔ細胞にはＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲのみを形質導入した。グラフ中の略号は以下の通りである：２８＝ＣＤ２８共刺激ドメインに融合したＣＤ３ζ；１０＝Ｄａｐ１０共刺激ドメインに融合したＣＤ３ζ；８＝ＮＹ ＥＳＯ ＴＣＲ構築物の一部としてのＣＤ８アルファ／ベータ共受容体；ｗｏ ＩＬ－１５＝構築物は、共刺激またはＩＬ－１５を含まないＣＤ３ゼータ、イプシロン、ガンマおよびデルタのみを含有する。最良のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性は、ＣＤ３複合体のみ、または共刺激ドメインを含まないＵＴ－ＮＫ１５で形質導入されたＮＫ細胞と比較した場合に、ＣＤ３ζに融合したＣＤ２８、またはＤＡＰ１０共刺激ドメインを有するＴＣＲ ＮＫ細胞発現ＵＴＮＫ１５（例えば、ＵＴＮＫ－１５－２８、またはＵＴＮＫ－１５－ＤＡＰ１０；それぞれ配列番号１２１および配列番号１１９）で観察された。ＴＣＲにＣＤ８アルファ／ベータ共受容体を加えても、ＮＫ細胞またはＴ細胞の細胞傷害性は有意に改善されなかった。

【0264】

図２４Ａ～Ｄに示されているように、ＮＹ－ＥＳＯ標的ＴＣＲおよびＵＴ－ＮＫ１５構築物を含むエフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞またはＴ細胞）のｉｎ ｖｉｖｏ活性を試験した。図２４Ａは、異なるＮＹ ＥＳＯ ＴＣＲを形質導入したＮＫ細胞およびＴ細胞の活性を試験するためのｉｎ ｖｉｖｏ研究の計画を示す。１０週齢のＮＳＧマウスに放射線照射し（３００ｃＧｙ）、翌日、それらに５００，０００個のＵ２６６細胞（ＨＬＡ－Ａ２陽性、ＮＹ－ＥＳＯ発現骨髄腫細胞株）を尾静脈を介して注射する計画を実施した。３日後に、マウスは５００万個のＴＣＲ形質導入Ｔ細胞またはＴＣＲ形質導入ＮＫ細胞を受容した。次いで、ＢＬＩイメージングによりマウスの腫瘍制御をモニターした。図２４Ｂに示されているのは、図２４Ａに従って概説され実施された試験の前記ＢＬＩイメージングの結果である。マウスにＵ２６６腫瘍細胞のみ、またはＮＹ－ＥＳＯ特異的ＴＣＲで形質導入したＴ細胞、またはＣＤ２８に融合したＣＤ３ζを有するＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲおよびＵＴ－ＮＫ１５で同時形質導入したＮＫ細胞（ＮＹ－ＥＳＯ ＮＫ ＵＴ－ＮＫ１５ ＣＤ２８またはＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲ ＵＴＮＫ－１５ ＣＤ２８ ＮＫ細胞として標識）も注射した。図２４Ｃに示されているのは、図２４Ａに従って試験し、図２４Ｂで撮像した動物の目的の領域の平均輝度強度の定量化である。図２４Ｄに示されているのは、前述の動物のコホート生存曲線を示すグラフである。結果は、ＮＹ ＥＳＯ ＴＣＲ ＴおよびＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲ ＵＴＮＫ－１５－ＣＤ２８ ＮＫ細胞が、ｉｎ ｖｉｖｏで強力な抗腫瘍活性を媒介することを示した。

【0265】

図２５に示されているように、ＩＬ－１５の有無にかかわらず、ＮＹ ＥＳＯ ＴＣＲおよびＣＤ３複合体を含むエフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞）のｉｎ ｖｉｖｏ活性を試験した。ＮＳＧマウスに放射線照射し（３００ｃＧｙ）、翌日、５００，０００個のＵ２６６細胞（ＨＬＡ－Ａ２陽性、ＮＹ－ＥＳＯ発現骨髄腫細胞株）を尾静脈を介して注射した。３日後に、マウスは５００万個のＴＣＲ形質導入Ｔ細胞またはＮＫ細胞を受容した。ＢＬＩイメージングによりマウスの腫瘍制御をモニターした。ＮＫ細胞を、ＮＹ－ＥＳＯ特異的ＴＣＲで形質転換し、ＩＬ－１５を含まないＣＤ３複合体、またはＤ８アルファ／ベータ共受容体の発現の有無にかかわらず、ＣＤ２８に融合したＣＤ３ζを発現するＵＴ－ＮＫ１５（ＵＴ－ＮＫ１５－２８）またはＤＡＰ１０に融合したＣＤ３ζを発現するＵＴ－ＮＫ１５（ＵＴ－ＮＫ１５－ＤＡＰ１０）共刺激分子で同時形質導入した。その結果、ＩＬ－１５の非存在は、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性の低下をもたらすことが示された。

【0266】

これらの結果を合わせると、本明細書に記載の構築物（例えば、ＮＹ－ＥＳＯ ＴＣＲ構築物および／またはＵＴ－ＮＫ１５もしくはその改変バージョンなどのＣＤ３構築物、例えばＵＴ－ＮＫ－１５－２８もしくはＵＴ－ＮＫ１５－ＤＡＰ１０）を含むエフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞）が、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍成長を強固に阻害するのに十分であることが示された。

【0267】

実施例４
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣＤ３発現ＮＫ細胞におけるＰＲＡＭＥ ＴＣＲ
図２６Ａ～Ｃに示されているように、本明細書に記載のメラノーマ優先発現抗原（ＰＲＡＭＥ）抗原を標的とする構築物を含むＮＫ細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで試験したところ、腫瘍細胞成長を強固に阻害することが見出された。図２６Ａは、ＮＫ細胞（それぞれＴＣＲクローン４６、５４、またはＤＳＫ３）におけるＵＴ－ＮＫ１５（ｘ軸、ＣＤ３）とＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ（ｙ軸、ＴＣＲ）の両方の発現、またはそれを形質導入したＴ細胞（ＴＣＲクローン４６または５４）におけるＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲの発現を示す。ＮＫ細胞上のＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ発現は、ＴＣＲに対する抗体およびＣＤ３に対する抗体を使用して確認した。Ｔ細胞におけるＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲの発現を、４６／５４ペプチド／ＭＨＣ特異的四量体を使用する四量体染色によって確認した。図２６Ｂは、Ｕ２６６骨髄腫細胞株に対するＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲを発現するＮＫ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を示す。Ｉｎｃｕｃｙｔｅの生細胞イメージングを使用して、Ｕ２６６骨髄腫細胞に対する、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲを形質導入したＴ細胞ならびにＵＴ－ＮＫ１５およびＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲを形質導入したＮＫ細胞の細胞傷害性を測定した。ＧＦＰを発現するＵ２６６細胞を、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲを発現するＴ細胞またはＮＫ細胞と、１：１のエフェクター：標的比で共培養した（９６ウェルプレートの各ウェルに、エフェクター細胞５０，０００個と標的細胞５０，０００個を播種した）。ＧＦＰ発現の低減は細胞死を示した。２６時間後に、腫瘍再負荷アッセイのために、各ウェルに５０，０００個の腫瘍細胞（「再負荷」と記載）を２回加えた。ＵＴ－ＮＫ１５およびＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲクローン４６またはＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲクローン５４を発現するＮＫ細胞は、それぞれＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲクローン４６または５４で形質導入した対照Ｔ細胞と比較した場合、Ｕ２６６細胞を再負荷した際に最良の抗腫瘍活性を発揮し、優れた細胞傷害性を示した。図２６Ｃは、ＵＡ３７５黒色腫細胞株に対するＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲを発現するＮＫ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を示す。Ｉｎｃｕｃｙｔｅの生細胞イメージングを使用して、ＵＡ３７５黒色腫細胞に対する、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲを形質導入したＴ細胞ならびにＵＴ－ＮＫ１５およびＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲを形質導入したＮＫ細胞の細胞傷害性を測定した。ＧＦＰを発現するＵＡ３７５細胞を、ＰＲＡＭＥを発現するＴ細胞またはＮＫ細胞と、１：１のエフェクター：標的比で共培養した（９６ウェルプレートの各ウェルに、エフェクター細胞５０，０００個と標的細胞５０，０００個を播種した）。ＧＦＰ発現の低減は細胞死を示した。２６時間後に、腫瘍再負荷アッセイのために、各ウェルに５０，０００個の腫瘍細胞を２回加えた。白抜きの記号はＴ細胞、黒塗りの記号はＮＫ細胞を表す。ＮＴ＝形質導入なし。ＵＴ－ＮＫ１５およびＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲクローン４６（ＴＣＲ－４６）、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ５４（ＴＣＲ－５４）、またはＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲクローンＤＳＫ３（ＤＳＫ）を発現するＮＫ細胞は、それぞれＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲクローン４６、５４またはＤＳＫ３で形質導入した対照Ｔ細胞と比較した場合、ＵＡ３７５細胞を再負荷した際に強力な抗腫瘍活性を発揮し、優れた細胞傷害性を示した。

【0268】

これらの結果を合わせると、本明細書に記載の構築物（例えば、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ構築物）を含むエフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞）が、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍成長を強固に阻害するのに十分であることが示された。さらに、ＰＲＡＭＥ特異的ＴＣＲ構築物に連結した本明細書に記載のＣＤ３構築物を含むＮＫ細胞は、同じＴＣＲ構築物を含むＴ細胞対照細胞と比較した場合、特に腫瘍細胞による継続的および／または再負荷の場合に、細胞傷害性の増加を示した。

【0269】

実施例５
ｉｎ ｖｉｖｏでのＣＤ３発現ＮＫ細胞におけるＴＣＲ
本明細書に記載の構築物を含むＮＫ細胞をｉｎ ｖｉｖｏで試験したところ、腫瘍成長が強固に阻害される。実験は、本明細書に記載の概略図および実験手順に従って実施される。簡潔には、ＮＳＧマウスに、－１日目に放射線照射し（例えば、約３００ｃＧｙで）、次いで、０日目に個々のマウスに、適切なマーカー（例えば、ＦｉｒｅＦｌｙｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（ＦＦｌｕｃ））を形質導入したがん細胞（例えば、０．５×１０^６個の細胞、例えば、本明細書に記載の抗原を発現する（それを天然に有するおよび／またはそれを形質導入した）細胞）を尾静脈注射し、３日目にマウスに、トランスジェニックＴＣＲ（例えば、ガンマ／デルタＴＣＲ鎖および／またはアルファ／ベータＴＣＲ鎖を含み、例えば、本明細書に記載の抗原、例えば、ＮＹ－ＥＳＯ、チロシナーゼ、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ４、ＨＰＶ Ｅ７、ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ－１などを標的とする、ＴＣＲ構築物）で形質導入したエフェクター細胞を、本明細書に記載の他の構築物の有無にかかわらず（例えば、ＩＬ １５の有無にかかわらず、共刺激分子に対するＣＤ３融合の有無にかかわらず、および／またはさらなる対照構築物の有無にかかわらず、ＵＴ－ＮＫ１５構築物を有する約５×１０^６個のＴＣＲ ＮＫ細胞を）注入した。その後、動物を経時的にモニターし適宜屠殺する。上記の実験のモニタリングの結果を、例えば、経時的なバイオルミネッセンスイメージングの関数として記録する（例えば、１日目、７日目、１４日目、２１日目など）。

【0270】

ＴＣＲ（例えば、本明細書に記載の抗原、例えば、ＮＹ－ＥＳＯ、チロシナーゼ、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ４、ＨＰＶ Ｅ７、ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ－１などを標的とするガンマ／デルタＴＣＲ鎖および／またはアルファ／ベータＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物）およびＵＴ－ＮＫ１５構築物を含むエフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞またはＴ細胞）のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を試験する。目的の抗原を含む適切な腫瘍細胞株（例えば、０．５×１０^６個の細胞、例えば、本明細書に記載の抗原を発現する（それを天然に有するおよび／またはそれを形質導入した）細胞）によって形成されたスフェロイドを使用して、特異的ＴＣＲ発現ＮＫおよび／またはＴ細胞の細胞傷害活性を試験する。がん細胞は、適切なマーカー（例えば、ＧＦＰ、ＦＦｌｕｃなど）を発現するように安定的に形質導入され、いくらかのこれらの細胞（例えば、約１０，０００個）を９６ウェルプレートに１ウェル当たり一晩播種し、その後、いくらかのエフェクター細胞（例えば、約４０，０００個）を加える。共培養の画像を経時的にスキャンし、適切なシステム（例えば、ＩｎｃｕＣｙｔｅの細胞分析システム）で分析する。エフェクター細胞に関する細胞傷害性のパーセンテージは、共培養の日数（例えば、１日、３日、７日など）後の代表的な画像から把握される。ＮＫ細胞に、抗原を標的とするＴＣＲ、およびＣＤ３ζシグナル伝達鎖に融合した異なる共刺激分子（例えば、ＵＴＮＫ－１５－２８、またはＵＴＮＫ－１５－ＤＡＰ１０）を同時発現するＵＴ－ＮＫ１５シグナル伝達複合体を同時形質導入する。適切な対照細胞に、本明細書に記載の適切な構築物を形質導入する。優れたｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性は、ＣＤ３複合体のみ、または共刺激ドメインを含まないＵＴ－ＮＫ１５で形質導入されたＮＫ細胞と比較した場合に、ＣＤ３ζに融合したＣＤ２８、またはＤＡＰ１０共刺激ドメインを有するＴＣＲ ＮＫ細胞発現ＵＴＮＫ１５（例えば、ＵＴＮＫ－１５－２８、またはＵＴＮＫ－１５－ＤＡＰ１０；例えば、それぞれ配列番号１２１および配列番号１１９）で観察される。

【0271】

抗原特異的ＴＣＲ（例えば、本明細書に記載の抗原、例えば、ＮＹ－ＥＳＯ、チロシナーゼ、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ４、ＨＰＶ Ｅ７、ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ－１などを標的とするガンマ／デルタＴＣＲ鎖および／またはアルファ／ベータＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物）およびＵＴ－ＮＫ１５構築物を含むエフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞またはＴ細胞）のｉｎ ｖｉｖｏ活性を試験する。操作された構築物を含むエフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞またはＴ細胞）のｉｎ ｖｉｖｏ分析のためのアッセイは、図２４に記載される実験計画と同様に実施される。簡潔には、適切な週齢のＮＳＧマウス（例えば、１０週齢のＮＳＧマウス）に放射線照射し（例えば、約３００ｃＧｙで）、翌日、それらに、目的の標的抗原を含む腫瘍細胞（例えば、約５００，０００個の細胞；例えば、本明細書に記載の抗原を天然発現および／またはそれを形質導入したもの）を尾静脈を介して注射する。３日後に、マウスはエフェクター細胞のボーラス（例えば、５００万個のＴＣＲ形質導入Ｔ細胞および／またはＴＣＲ形質導入ＮＫ細胞）を受容する。次いで、マウスの腫瘍制御をモニターする（例えば、ＢＬＩイメージングによる）。目的の領域の平均放射輝度を測定し、定量すると、ＣＤ３融合および／またはＩＬ－１５発現を有するかまたは有さない、目的の抗原を標的とするＴＣＲおよびＵＴ－ＮＫ１５構築物を含む試験構築物を含む動物は、対照動物に対する生存率の改善および／または平均放射輝度の低下を示す。結果は、ＴＣＲ ＵＴＮＫ－１５ ＮＫ細胞がｉｎ ｖｉｖｏで強力な抗腫瘍活性を媒介することを示す。

【0272】

ＩＬ－１５の有無にかかわらず、ＴＣＲ（例えば、本明細書に記載の抗原、例えば、ＮＹ－ＥＳＯ、チロシナーゼ、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ４、ＨＰＶ Ｅ７、ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ－１などを標的とするガンマ／デルタＴＣＲ鎖および／またはアルファ／ベータＴＣＲ鎖を含むＴＣＲ構築物）およびＣＤ３複合体を含むエフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞）のｉｎ ｖｉｖｏ活性を試験する。ＮＳＧマウスに放射線照射し（例えば、約３００ｃＧｙで）、翌日、それらに、抗原を発現する腫瘍細胞（例えば、約５００，０００個の細胞；例えば、本明細書に記載の抗原を天然に発現するおよび／またはそれを形質導入したもの）を尾静脈を介して注射する。３日後に、マウスはエフェクター細胞のボーラス（例えば、５００万個のＴＣＲ形質導入Ｔ細胞および／またはＴＣＲ形質導入ＮＫ細胞）を受容する。マウスの腫瘍制御をモニターする（例えば、ＢＬＩイメージングによる）。ＮＫ細胞を、抗原特異的ＴＣＲで形質転換し、ＩＬ－１５を含まないＣＤ３複合体、またはＣＤ８アルファ／ベータ共受容体の発現の有無にかかわらず、ＣＤ２８に融合したＣＤ３ζを発現するＵＴ－ＮＫ１５（ＵＴ－ＮＫ１５－２８）またはＤＡＰ１０に融合したＣＤ３ζを発現するＵＴ－ＮＫ１５（ＵＴ－ＮＫ１５－ＤＡＰ１０）共刺激分子で同時形質導入する。その結果、ＩＬ－１５の非存在は、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性の低下をもたらすことが示される。

【0273】

これらの結果を合わせると、本明細書に記載の構築物（例えば、ＴＣＲ構築物および／またはＵＴ－ＮＫ１５もしくはその改変バージョンなどのＣＤ３構築物、例えばＵＴ－ＮＫ－１５－２８もしくはＵＴ－ＮＫ１５－ＤＡＰ１０）を含むエフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞）が、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍成長を強固に阻害するのに十分であることが示される。

【0274】

本明細書において開示され、特許請求される方法のすべては、本開示に照らして過度の実験を行うことなくなされ、実行され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態の観点から記載されてきたが、本発明の概念、趣旨および範囲から逸脱することなく、本方法におよび本明細書に記載の方法のステップまたはステップの順序に、変形を適用し得ることは当業者には明らかであろう。より詳細には、化学的および生理学的に関連するある特定の薬剤を、本明細書に記載の薬剤の代わりに使用しても、同じまたは類似の結果が得られることは明らかであろう。当業者に明らかなこのような類似の代替物および改変はすべて、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨、範囲および概念の範囲内であるとみなされる。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19A-19B】

【図20】

【図21】

【図22A】

【図22B】

【図22C】

【図23A】

【図23B】

【図24A】

【図24B】

【図24C】

【図24D】

【図25】

【図26A】

【図26B】

【図26C】

【配列表】

2024527879000001.xml

【手続補正書】

【提出日】2024-03-27

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１３２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0132】

ＩＬ－２１：
HKSSSQGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS（配列番号６５）
cataaatcttcctctcaaggtcaggaccgccatatgattcgaatgcggcagctgattgacatagtcgatcaactgaagaactatgtgaatgatcttgtgcccgagtttttgccagcccctgaagacgtagaaactaattgtgagtggagtgccttttcctgctttcaaaaggcacagctgaaatccgccaacacgggcaataacgaacggataattaacgtatccattaagaagctgaagcggaagccgccctcaaccaatgcgggacggcggcaaaagcatcgcttgacctgtccgtcatgcgacagctacgagaaaaagcccccgaaggagttcttggaacgcttcaagagtctccttcagaaaatgattcaccagcacctgtcctcacggacgcacggaagcgaggacagt（配列番号６６）

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１３７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0137】

ＵＴＮＫ１５－ＤＡＰ１０：ＤＡＰ１０由来の細胞内共刺激ドメインとの融合体を含む全長ＣＤ３ゼータ、ＩＬ１５に連結した全長ＣＤ３ガンマ、全長ＣＤ３デルタ、全長ＣＤ３イプシロンを指し、これは、配列番号１１８と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によって表され得る。ある特定の実施形態では、ＵＴＮＫ１５－ＤＡＰ１０アミノ酸配列は、配列番号１１９と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列によって表され得る。
ATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGCTTTGCGCACGCCCACGCCGCAGCCCCGCCCAAGAAGATGGCAAAGTCTACATCAACATGCCAGGCAGGGGCAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAACAGGGGAAGGGCCTGGCTGTCCTCATCCTGGCTATCATTCTTCTTCAAGGTACTTTGGCCCAGTCAATCAAAGGAAACCACTTGGTTAAGGTGTATGACTATCAAGAAGATGGTTCGGTACTTCTGACTTGTGATGCAGAAGCCAAAAATATCACATGGTTTAAAGATGGGAAGATGATCGGCTTCCTAACTGAAGATAAAAAAAAATGGAATCTGGGAAGTAATGCCAAGGACCCTCGTGGGATGTATCAGTGTAAAGGATCACAGAACAAGTCAAAACCACTCCAAGTGTATTACAGAATGTGTCAGAACTGCATTGAACTAAATGCAGCCACCATATCTGGCTTTCTCTTTGCTGAAATCGTCAGCATTTTCGTCCTTGCTGTTGGGGTCTACTTCATTGCTGGACAGGATGGAGTTCGCCAGTCGAGAGCTTCAGACAAGCAGACTCTGTTGCCCAATGACCAGCTCTACCAGCCCCTCAAGGATCGAGAAGATGACCAGTACAGCCACCTTCAAGGAAACCAGTTGAGGAGGAATGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGACCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAGCACAGCACCTTCCTGAGCGGCCTGGTGCTGGCCACCCTGCTGAGCCAGGTGAGCCCCTTCAAGATCCCCATCGAGGAGCTGGAGGACAGAGTGTTCGTGAACTGCAACACCAGCATCACCTGGGTGGAGGGCACCGTGGGCACCCTGCTGAGCGACATCACCAGACTGGACCTGGGCAAGAGAATCCTGGACCCCAGAGGCATCTACAGATGCAACGGCACCGACATCTACAAGGACAAGGAGAGCACCGTGCAGGTGCACTACAGAATGTGCCAGAGCTGCGTGGAGCTGGACCCCGCCACCGTGGCCGGCATCATCGTGACCGACGTGATCGCCACCCTGCTGCTGGCCCTGGGCGTGTTCTGCTTCGCCGGCCACGAGACCGGCAGACTGAGCGGCGCCGCCGACACCCAGGCCCTGCTGAGAAACGACCAGGTGTACCAGCCCCTGAGAGACAGAGACGACGCCCAGTACAGCCACCTGGGCGGCAACTGGGCCAGAAACAAGGAGGGCAGAGGCAGCCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCCATGCAGAGCGGCACCCACTGGAGAGTGCTGGGCCTGTGCCTGCTGAGCGTGGGCGTGTGGGGCCAGGACGGCAACGAGGAGATGGGCGGCATCACCCAGACCCCCTACAAGGTGAGCATCAGCGGCACCACCGTGATCCTGACCTGCCCCCAGTACCCCGGCAGCGAGATCCTGTGGCAGCACAACGACAAGAACATCGGCGGCGACGAGGACGACAAGAACATCGGCAGCGACGAGGACCACCTGAGCCTGAAGGAGTTCAGCGAGCTGGAGCAGAGCGGCTACTACGTGTGCTACCCCAGAGGCAGCAAGCCCGAGGACGCCAACTTCTACCTGTACCTGAGAGCCAGAGTGTGCGAGAACTGCATGGAGATGGACGTGATGAGCGTGGCCACCATCGTGATCGTGGACATCTGCATCACCGGCGGCCTGCTGCTGCTGGTGTACTACTGGAGCAAGAACAGAAAGGCCAAGGCCAAGCCCGTGACCAGAGGCGCCGGCGCCGGCGGCAGACAGAGAGGCCAGAACAAGGAGAGACCCCCCCCCGTGCCCAACCCCGACTACGAGCCCATCAGAAAGGGCCAGAGAGACCTGTACAGCGGCCTGAACCAGAGAAGAATCGGACCGCAGTGTACTAATTATGCTCTCTTGAAATTGGCTGGAGATGTTGAGAGCAATCCCGGGCCCATGCGCATTAGCAAGCCCCACCTGCGGAGCATCAGCATCCAGTGCTACCTGTGCCTGCTGCTGAACAGCCACTTCCTGACCGAGGCCGGCATCCACGTGTTCATCCTGGGCTGCTTCAGCGCCGGACTGCCCAAGACCGAGGCCAACTGGGTGAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACCCTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCCAGCTGCAAGGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAGGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAGAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAACGTGACCGAGAGCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAACATCAAAGAGTTTCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACCAGC（配列番号１１８）
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLLCARPRRSPAQEDGKVYINMPGRGRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGPQCTNYALLKLAGDVESNPGPMRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS（配列番号１１９）

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１３８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0138】

ＵＴＮＫ１５－２８：ＣＤ２８由来の細胞内共刺激ドメインとの融合体を含む全長ＣＤ３ゼータ、ＩＬ１５に連結した全長ＣＤ３ガンマ、全長ＣＤ３デルタ、全長ＣＤ３イプシロンを指し、これは、配列番号１２０と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によって表され得る。ある特定の実施形態では、ＵＴＮＫ１５－２８アミノ酸配列は、配列番号１２１と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列によって表され得る。
ATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCAAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAACAGGGGAAGGGCCTGGCTGTCCTCATCCTGGCTATCATTCTTCTTCAAGGTACTTTGGCCCAGTCAATCAAAGGAAACCACTTGGTTAAGGTGTATGACTATCAAGAAGATGGTTCGGTACTTCTGACTTGTGATGCAGAAGCCAAAAATATCACATGGTTTAAAGATGGGAAGATGATCGGCTTCCTAACTGAAGATAAAAAAAAATGGAATCTGGGAAGTAATGCCAAGGACCCTCGTGGGATGTATCAGTGTAAAGGATCACAGAACAAGTCAAAACCACTCCAAGTGTATTACAGAATGTGTCAGAACTGCATTGAACTAAATGCAGCCACCATATCTGGCTTTCTCTTTGCTGAAATCGTCAGCATTTTCGTCCTTGCTGTTGGGGTCTACTTCATTGCTGGACAGGATGGAGTTCGCCAGTCGAGAGCTTCAGACAAGCAGACTCTGTTGCCCAATGACCAGCTCTACCAGCCCCTCAAGGATCGAGAAGATGACCAGTACAGCCACCTTCAAGGAAACCAGTTGAGGAGGAATGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGACCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAGCACAGCACCTTCCTGAGCGGCCTGGTGCTGGCCACCCTGCTGAGCCAGGTGAGCCCCTTCAAGATCCCCATCGAGGAGCTGGAGGACAGAGTGTTCGTGAACTGCAACACCAGCATCACCTGGGTGGAGGGCACCGTGGGCACCCTGCTGAGCGACATCACCAGACTGGACCTGGGCAAGAGAATCCTGGACCCCAGAGGCATCTACAGATGCAACGGCACCGACATCTACAAGGACAAGGAGAGCACCGTGCAGGTGCACTACAGAATGTGCCAGAGCTGCGTGGAGCTGGACCCCGCCACCGTGGCCGGCATCATCGTGACCGACGTGATCGCCACCCTGCTGCTGGCCCTGGGCGTGTTCTGCTTCGCCGGCCACGAGACCGGCAGACTGAGCGGCGCCGCCGACACCCAGGCCCTGCTGAGAAACGACCAGGTGTACCAGCCCCTGAGAGACAGAGACGACGCCCAGTACAGCCACCTGGGCGGCAACTGGGCCAGAAACAAGGAGGGCAGAGGCAGCCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCCATGCAGAGCGGCACCCACTGGAGAGTGCTGGGCCTGTGCCTGCTGAGCGTGGGCGTGTGGGGCCAGGACGGCAACGAGGAGATGGGCGGCATCACCCAGACCCCCTACAAGGTGAGCATCAGCGGCACCACCGTGATCCTGACCTGCCCCCAGTACCCCGGCAGCGAGATCCTGTGGCAGCACAACGACAAGAACATCGGCGGCGACGAGGACGACAAGAACATCGGCAGCGACGAGGACCACCTGAGCCTGAAGGAGTTCAGCGAGCTGGAGCAGAGCGGCTACTACGTGTGCTACCCCAGAGGCAGCAAGCCCGAGGACGCCAACTTCTACCTGTACCTGAGAGCCAGAGTGTGCGAGAACTGCATGGAGATGGACGTGATGAGCGTGGCCACCATCGTGATCGTGGACATCTGCATCACCGGCGGCCTGCTGCTGCTGGTGTACTACTGGAGCAAGAACAGAAAGGCCAAGGCCAAGCCCGTGACCAGAGGCGCCGGCGCCGGCGGCAGACAGAGAGGCCAGAACAAGGAGAGACCCCCCCCCGTGCCCAACCCCGACTACGAGCCCATCAGAAAGGGCCAGAGAGACCTGTACAGCGGCCTGAACCAGAGAAGAATCGGACCGCAGTGTACTAATTATGCTCTCTTGAAATTGGCTGGAGATGTTGAGAGCAATCCCGGGCCCATGCGCATTAGCAAGCCCCACCTGCGGAGCATCAGCATCCAGTGCTACCTGTGCCTGCTGCTGAACAGCCACTTCCTGACCGAGGCCGGCATCCACGTGTTCATCCTGGGCTGCTTCAGCGCCGGACTGCCCAAGACCGAGGCCAACTGGGTGAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACCCTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCCAGCTGCAAGGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAGGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAGAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAACGTGACCGAGAGCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAACATCAAAGAGTTTCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACCAGC（配列番号１２０）
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGPQCTNYALLKLAGDVESNPGPMRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS（配列番号１２１）

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１３９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0139】

ＵＴＮＫ１５－２８－ＤＡＰ１０：ＤＡＰ１０由来の細胞内共刺激ドメインおよびＣＤ２８由来の細胞内共刺激ドメインとの融合体を含む全長ＣＤ３ゼータ、ＩＬ１５に連結した全長ＣＤ３ガンマ、全長ＣＤ３デルタ、全長ＣＤ３イプシロンを指し、これは、配列番号１２２と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列によって表され得る。ある特定の実施形態では、ＵＴＮＫ１５－２８－ＤＡＰ１０アミノ酸配列は、配列番号１２３と少なくとも、または正確に、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列によって表され得る。
ATGAAGTGGAAGGCGCTTTTCACCGCGGCCATCCTGCAGGCACAGTTGCCGATTACAGAGGCACAGAGCTTTGGCCTGCTGGATCCCAAACTCTGCTACCTGCTGGATGGAATCCTCTTCATCTATGGTGTCATTCTCACTGCCTTGTTCCTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCACTTTGCGCACGCCCACGCCGCAGCCCCGCCCAAGAAGATGGCAAAGTCTACATCAACATGCCAGGCAGGGGCAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCAGTGCACCAACTACGCCCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAACAGGGGAAGGGCCTGGCTGTCCTCATCCTGGCTATCATTCTTCTTCAAGGTACTTTGGCCCAGTCAATCAAAGGAAACCACTTGGTTAAGGTGTATGACTATCAAGAAGATGGTTCGGTACTTCTGACTTGTGATGCAGAAGCCAAAAATATCACATGGTTTAAAGATGGGAAGATGATCGGCTTCCTAACTGAAGATAAAAAAAAATGGAATCTGGGAAGTAATGCCAAGGACCCTCGTGGGATGTATCAGTGTAAAGGATCACAGAACAAGTCAAAACCACTCCAAGTGTATTACAGAATGTGTCAGAACTGCATTGAACTAAATGCAGCCACCATATCTGGCTTTCTCTTTGCTGAAATCGTCAGCATTTTCGTCCTTGCTGTTGGGGTCTACTTCATTGCTGGACAGGATGGAGTTCGCCAGTCGAGAGCTTCAGACAAGCAGACTCTGTTGCCCAATGACCAGCTCTACCAGCCCCTCAAGGATCGAGAAGATGACCAGTACAGCCACCTTCAAGGAAACCAGTTGAGGAGGAATGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGACCTGCTGAAGCTGGCCGGCGACGTGGAGAGCAACCCCGGCCCCATGGAGCACAGCACCTTCCTGAGCGGCCTGGTGCTGGCCACCCTGCTGAGCCAGGTGAGCCCCTTCAAGATCCCCATCGAGGAGCTGGAGGACAGAGTGTTCGTGAACTGCAACACCAGCATCACCTGGGTGGAGGGCACCGTGGGCACCCTGCTGAGCGACATCACCAGACTGGACCTGGGCAAGAGAATCCTGGACCCCAGAGGCATCTACAGATGCAACGGCACCGACATCTACAAGGACAAGGAGAGCACCGTGCAGGTGCACTACAGAATGTGCCAGAGCTGCGTGGAGCTGGACCCCGCCACCGTGGCCGGCATCATCGTGACCGACGTGATCGCCACCCTGCTGCTGGCCCTGGGCGTGTTCTGCTTCGCCGGCCACGAGACCGGCAGACTGAGCGGCGCCGCCGACACCCAGGCCCTGCTGAGAAACGACCAGGTGTACCAGCCCCTGAGAGACAGAGACGACGCCCAGTACAGCCACCTGGGCGGCAACTGGGCCAGAAACAAGGAGGGCAGAGGCAGCCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCCATGCAGAGCGGCACCCACTGGAGAGTGCTGGGCCTGTGCCTGCTGAGCGTGGGCGTGTGGGGCCAGGACGGCAACGAGGAGATGGGCGGCATCACCCAGACCCCCTACAAGGTGAGCATCAGCGGCACCACCGTGATCCTGACCTGCCCCCAGTACCCCGGCAGCGAGATCCTGTGGCAGCACAACGACAAGAACATCGGCGGCGACGAGGACGACAAGAACATCGGCAGCGACGAGGACCACCTGAGCCTGAAGGAGTTCAGCGAGCTGGAGCAGAGCGGCTACTACGTGTGCTACCCCAGAGGCAGCAAGCCCGAGGACGCCAACTTCTACCTGTACCTGAGAGCCAGAGTGTGCGAGAACTGCATGGAGATGGACGTGATGAGCGTGGCCACCATCGTGATCGTGGACATCTGCATCACCGGCGGCCTGCTGCTGCTGGTGTACTACTGGAGCAAGAACAGAAAGGCCAAGGCCAAGCCCGTGACCAGAGGCGCCGGCGCCGGCGGCAGACAGAGAGGCCAGAACAAGGAGAGACCCCCCCCCGTGCCCAACCCCGACTACGAGCCCATCAGAAAGGGCCAGAGAGACCTGTACAGCGGCCTGAACCAGAGAAGAATCGGACCGCAGTGTACTAATTATGCTCTCTTGAAATTGGCTGGAGATGTTGAGAGCAATCCCGGGCCCATGCGCATTAGCAAGCCCCACCTGCGGAGCATCAGCATCCAGTGCTACCTGTGCCTGCTGCTGAACAGCCACTTCCTGACCGAGGCCGGCATCCACGTGTTCATCCTGGGCTGCTTCAGCGCCGGACTGCCCAAGACCGAGGCCAACTGGGTGAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACCCTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCCAGCTGCAAGGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAGGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAGAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAACGTGACCGAGAGCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAACATCAAAGAGTTTCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACCAGC（配列番号１２２）
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSLCARPRRSPAQEDGKVYINMPGRGRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRQCTNYALLKLAGDVESNPGPMEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRNVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNKEGRGSLLTCGDVEENPGPMQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRIGPQCTNYALLKLAGDVESNPGPMRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS（配列番号１２３）

【国際調査報告】