特表 2024-527896 タウ発現を減少させるための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-26

(54)【発明の名称】タウ発現を減少させるための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/7125 20060101AFI20240719BHJP

   A61K 31/7115 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 31/712 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 13/06 20060101ALI20240719BHJP

   C12N 15/113 20100101ALI20240719BHJP

   C12Q 1/06 20060101ALI20240719BHJP

   C12Q 1/68 20180101ALI20240719BHJP

   G01N 33/50 20060101ALI20240719BHJP

   G01N 33/68 20060101ALI20240719BHJP

【ＦＩ】

A61K31/7125

A61K31/7115

A61K31/712

A61P43/00 111

A61P25/28

A61P25/16

A61P25/14

A61P25/00

A61P25/18

A61P21/00

A61P25/02

A61P25/08

A61P25/24

A61P25/22

A61P13/06

C12N15/113 Z ZNA

C12Q1/06

C12Q1/68

G01N33/50 P

G01N33/68

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024504219

(86)(22)【出願日】2022-07-21

(85)【翻訳文提出日】2024-01-30

(86)【国際出願番号】 US2022074014

(87)【国際公開番号】W WO2023004390

(87)【国際公開日】2023-01-26

(31)【優先権主張番号】63/225,404

(32)【優先日】2021-07-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/246,706

(32)【優先日】2021-09-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/331,650

(32)【優先日】2022-04-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/345,511

(32)【優先日】2022-05-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】514198367

【氏名又は名称】バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｂｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ノリス， ダニエル エー．

(72)【発明者】

【氏名】コーダシーウィチ， ホリー

(72)【発明者】

【氏名】レイン， ロジャー

(72)【発明者】

【氏名】リン， リン

【テーマコード（参考）】

2G045

4B063

4C086

【Ｆターム（参考）】

2G045CB30

2G045DA14

2G045DA36

4B063QA01

4B063QA13

4B063QQ02

4B063QQ08

4B063QQ42

4B063QQ52

4B063QQ79

4B063QR32

4B063QR35

4B063QR48

4B063QR72

4B063QR77

4B063QS36

4B063QX01

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA55

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA05

4C086ZA06

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA21

4C086ZA29

4C086ZA94

4C086ZC41

4C086ZC54

(57)【要約】

本明細書では、アルツハイマー病を改善すること、タウＲＮＡを減少させること、またはタウタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行うためにＩＳＩＳ８１４９０７を投与する方法が提供される。ある特定の実施形態では、アルツハイマー病は、軽度のアルツハイマー病、アルツハイマー病による軽度の認知症（ＭＣＩ）、及び／またはアルツハイマー病認知症（例えば、軽度のアルツハイマー病認知症）である。ある特定の場合には、方法は、タウタンパク質と関連する疾患または障害の少なくとも１つの症状または特徴を改善するために有用である。ある特定の場合には、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、神経変性疾患または障害である。ある特定の場合には、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、アルツハイマー病または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である。ある特定の実施形態では、アルツハイマー病は、軽度のアルツハイマー病、アルツハイマー病による軽度の認知症（ＭＣＩ）、及び／またはアルツハイマー病認知症（例えば、軽度のアルツハイマー病認知症）である。ある特定の場合には、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、タウオパチーである。ある特定の場合には、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、パーキンソン症状を伴う前頭側頭型認知症－１７（ＦＴＤＰ－１７）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＤ）、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、球状グリア性タウオパチー、てんかん、及び／またはドラベ症候群である。そのような症状または特徴には、記憶喪失、認知機能の低下、話を理解する能力もしくは発話する能力の喪失、異常行動、運動機能の喪失及び運動機能障害、あるいは神経原線維封入体の数及び／または体積の増加が含まれる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

タウタンパク質と関連する疾患または障害を改善することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の、以下の化学構造：

【化11】

（配列番号４）に従った修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

前記修飾オリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

タウタンパク質と関連する疾患または障害を改善することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の、以下の化学構造：

【化12】

（配列番号４）に従った修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項4】

タウタンパク質と関連する疾患または障害を改善することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の化学表記（５’から３’へ）：ｍＣｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅ（配列番号４）を有し、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【請求項5】

前記タウタンパク質と関連する疾患または障害が、神経変性疾患または障害である、請求項１～４のいずれかに記載の方法。

【請求項6】

前記タウタンパク質と関連する疾患または障害が、タウオパチーである、請求項１～５のいずれかに記載の方法。

【請求項7】

前記タウタンパク質と関連する疾患または障害が、アルツハイマー病もしくは前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン症状を伴う前頭側頭型認知症－１７（ＦＴＤＰ－１７）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＤ）、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、球状グリア性タウオパチー、てんかん、またはドラベ症候群のうちのいずれかである、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記タウタンパク質と関連する疾患または障害が、ダウン症候群、プリオン病（ｓＣＪＤ、ｖＣＪＤ、ｇＣＪＤ、ＧＳＳ、ＦＦＩ）、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、家族性英国型認知症及び家族性デンマーク型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、筋強直性ジストロフィー（ＤＭ１）及びＰＲＯＭＭ（ＤＭ２）、加齢関連タウアストログリオパチー、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、ＩｇＬＯＮ５関連タウオパチー、グアドループ・パーキンソニズム、グアム島のパーキンソン・認知症複合、ＮＦＴを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、グアム島の筋萎縮性側索硬化症、痙縮を伴うＸ連鎖性パーキンソニズム、脳腱黄色腫症、ニーマン・ピック病Ｃ型、ＰＡＮＫ２に関連する脳内鉄沈着を伴う神経変性症（ＮＢＩＡ）、ＰＬＡ２Ｇ６に関連するＮＢＩＡ、ＳＬＣ９Ａ６精神遅滞、あるいはＬＲＲＫ２、ＰＲＫＮ、ＳＮＣＡ、ＴＡＲＤＢＰ、またはＣ９ｏｒｆ７２のいずれかの遺伝子変異と関連する疾患もしくは障害のうちのいずれかである、請求項１～６のいずれかに記載の方法。

【請求項9】

前記疾患がアルツハイマー病である、請求項１～８のいずれかに記載の方法。

【請求項10】

前記疾患がＦＴＤである、請求項１～８のいずれかに記載の方法。

【請求項11】

前記タウタンパク質と関連する疾患または障害の少なくとも１つの症状または特徴が改善される、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。

【請求項12】

前記少なくとも１つの症状または特徴が、記憶喪失、認知機能の低下、話を理解する能力もしくは発話する能力の喪失、異常行動、運動機能障害、認知機能の喪失、神経精神学的行動機能障害、全般的機能障害、運動機能の喪失、認知機能障害、神経精神機能障害、日常生活機能障害、注意障害、視知覚処理障害、記憶障害、自立度の障害、アパシーの増大、学習能力障害、精神集中障害、話の理解及び発話の障害、障害行動、うつ病、易刺激性、怒り、可動性障害、自己管理障害、疼痛、不快感、不安、痙攣、自殺念慮、自殺行動、あるいは神経原線維封入体の数及び／または体積の増加を含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

タウＲＮＡを減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の、以下の化学構造：

【化13】

（配列番号４）に従った修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項14】

前記修飾オリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

タウＲＮＡを減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の以下の化学構造：

【化14】

（配列番号４）に従った修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項16】

タウＲＮＡを減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の化学表記（５’から３’へ）：ｍＣｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅ（配列番号４）を有し、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【請求項17】

タウタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の、以下の化学構造：

【化15】

（配列番号４）に従った修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項18】

前記修飾オリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

タウタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の以下の化学構造：

【化16】

（配列番号４）に従った修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項20】

タウタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の化学表記（５’から３’へ）：ｍＣｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅ（配列番号４）を有し、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【請求項21】

前記治療的有効量が１０ｍｇである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項22】

前記治療的有効量が３０ｍｇである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項23】

前記治療的有効量が６０ｍｇである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項24】

前記治療的有効量が９０ｍｇである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項25】

前記治療的有効量が１１５ｍｇである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項26】

前記治療的有効量が約１０ｍｇである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項27】

前記治療的有効量が約３０ｍｇである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項28】

前記治療的有効量が約６０ｍｇである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項29】

前記治療的有効量が約９０ｍｇである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項30】

前記治療的有効量が約１１５ｍｇである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項31】

前記治療的有効量が、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、及び３５０ｍｇのうちのいずれかである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項32】

前記治療的有効量が、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、及び約３５０ｍｇのうちのいずれかである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項33】

前記治療的有効量が、５０ｍｇ、５０．１ｍｇ、５０．２ｍｇ、５０．３ｍｇ、５０．４ｍｇ、５０．５ｍｇ、５０．６ｍｇ、５０．７ｍｇ、５０．８ｍｇ、５０．９ｍｇ、５１ｍｇ、５１．１ｍｇ、５１．２ｍｇ、５１．３ｍｇ、５１．４ｍｇ、５１．５ｍｇ、５１．６ｍｇ、５１．７ｍｇ、５１．８ｍｇ、５１．９ｍｇ、５２ｍｇ、５２．１ｍｇ、５２．２ｍｇ、５２．３ｍｇ、５２．４ｍｇ、５２．５ｍｇ、５２．６ｍｇ、５２．７ｍｇ、５２．８ｍｇ、５２．９ｍｇ、５３ｍｇ、５３．１ｍｇ、５３．２ｍｇ、５３．３ｍｇ、５３．４ｍｇ、５３．５ｍｇ、５３．６ｍｇ、５３．７ｍｇ、５３．８ｍｇ、５３．９ｍｇ、５４ｍｇ、５４．１ｍｇ、５４．２ｍｇ、５４．３ｍｇ、５４．４ｍｇ、５４．５ｍｇ、５４．６ｍｇ、５４．７ｍｇ、５４．８ｍｇ、５４．９ｍｇ、５５ｍｇ、５５．１ｍｇ、５５．２ｍｇ、５５．３ｍｇ、５５．４ｍｇ、５５．５ｍｇ、５５．６ｍｇ、５５．７ｍｇ、５５．８ｍｇ、５５．９ｍｇ、５６ｍｇ、５６．１ｍｇ、５６．２ｍｇ、５６．３ｍｇ、５６．４ｍｇ、５６．５ｍｇ、５６．６ｍｇ、５６．７ｍｇ、５６．８ｍｇ、５６．９ｍｇ、５７ｍｇ、５７．１ｍｇ、５７．２ｍｇ、５７．３ｍｇ、５７．４ｍｇ、５７．５ｍｇ、５７．６ｍｇ、５７．７ｍｇ、５７．８ｍｇ、５７．９ｍｇ、５８ｍｇ、５８．１ｍｇ、５８．２ｍｇ、５８．３ｍｇ、５８．４ｍｇ、５８．５ｍｇ、５８．６ｍｇ、５８．７ｍｇ、５８．８ｍｇ、５８．９ｍｇ、５９ｍｇ、５９．１ｍｇ、５９．２ｍｇ、５９．３ｍｇ、５９．４ｍｇ、５９．５ｍｇ、５９．６ｍｇ、５９．７ｍｇ、５９．８ｍｇ、５９．９ｍｇ、６０ｍｇ、６０．１ｍｇ、６０．２ｍｇ、６０．３ｍｇ、６０．４ｍｇ、６０．５ｍｇ、６０．６ｍｇ、６０．７ｍｇ、６０．８ｍｇ、６０．９ｍｇ、６１ｍｇ、６１．１ｍｇ、６１．２ｍｇ、６１．３ｍｇ、６１．４ｍｇ、６１．５ｍｇ、６１．６ｍｇ、６１．７ｍｇ、６１．８ｍｇ、６１．９ｍｇ、６２ｍｇ、６２．１ｍｇ、６２．２ｍｇ、６２．３ｍｇ、６２．４ｍｇ、６２．５ｍｇ、６２．６ｍｇ、６２．７ｍｇ、６２．８ｍｇ、６２．９ｍｇ、６３ｍｇ、６３．１ｍｇ、６３．２ｍｇ、６３．３ｍｇ、６３．４ｍｇ、６３．５ｍｇ、６３．６ｍｇ、６３．７ｍｇ、６３．８ｍｇ、６３．９ｍｇ、６４ｍｇ、６４．１ｍｇ、６４．２ｍｇ、６４．３ｍｇ、６４．４ｍｇ、６４．５ｍｇ、６４．６ｍｇ、６４．７ｍｇ、６４．８ｍｇ、６４．９ｍｇ、６５ｍｇ、６５．１ｍｇ、６５．２ｍｇ、６５．３ｍｇ、６５．４ｍｇ、６５．５ｍｇ、６５．６ｍｇ、６５．７ｍｇ、６５．８ｍｇ、６５．９ｍｇ、６６ｍｇ、６６．１ｍｇ、６６．２ｍｇ、６６．３ｍｇ、６６．４ｍｇ、６６．５ｍｇ、６６．６ｍｇ、６６．７ｍｇ、６６．８ｍｇ、６６．９ｍｇ、６７ｍｇ、６７．１ｍｇ、６７．２ｍｇ、６７．３ｍｇ、６７．４ｍｇ、６７．５ｍｇ、６７．６ｍｇ、６７．７ｍｇ、６７．８ｍｇ、６７．９ｍｇ、６８ｍｇ、６８．１ｍｇ、６８．２ｍｇ、６８．３ｍｇ、６８．４ｍｇ、６８．５ｍｇ、６８．６ｍｇ、６８．７ｍｇ、６８．８ｍｇ、６８．９ｍｇ、６９ｍｇ、６９．１ｍｇ、６９．２ｍｇ、６９．３ｍｇ、６９．４ｍｇ、６９．５ｍｇ、６９．６ｍｇ、６９．７ｍｇ、６９．８ｍｇ、６９．９ｍｇ、及び７０ｍｇのうちのいずれかである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項34】

前記治療的有効量が、約５０ｍｇ、約５０．１ｍｇ、約５０．２ｍｇ、約５０．３ｍｇ、約５０．４ｍｇ、約５０．５ｍｇ、約５０．６ｍｇ、約５０．７ｍｇ、約５０．８ｍｇ、約５０．９ｍｇ、約５１ｍｇ、約５１．１ｍｇ、約５１．２ｍｇ、約５１．３ｍｇ、約５１．４ｍｇ、約５１．５ｍｇ、約５１．６ｍｇ、約５１．７ｍｇ、約５１．８ｍｇ、約５１．９ｍｇ、約５２ｍｇ、約５２．１ｍｇ、約５２．２ｍｇ、約５２．３ｍｇ、約５２．４ｍｇ、約５２．５ｍｇ、約５２．６ｍｇ、約５２．７ｍｇ、約５２．８ｍｇ、約５２．９ｍｇ、約５３ｍｇ、約５３．１ｍｇ、約５３．２ｍｇ、約５３．３ｍｇ、約５３．４ｍｇ、約５３．５ｍｇ、約５３．６ｍｇ、約５３．７ｍｇ、約５３．８ｍｇ、約５３．９ｍｇ、約５４ｍｇ、約５４．１ｍｇ、約５４．２ｍｇ、約５４．３ｍｇ、約５４．４ｍｇ、約５４．５ｍｇ、約５４．６ｍｇ、約５４．７ｍｇ、約５４．８ｍｇ、約５４．９ｍｇ、約５５ｍｇ、約５５．１ｍｇ、約５５．２ｍｇ、約５５．３ｍｇ、約５５．４ｍｇ、約５５．５ｍｇ、約５５．６ｍｇ、約５５．７ｍｇ、約５５．８ｍｇ、約５５．９ｍｇ、約５６ｍｇ、約５６．１ｍｇ、約５６．２ｍｇ、約５６．３ｍｇ、約５６．４ｍｇ、約５６．５ｍｇ、約５６．６ｍｇ、約５６．７ｍｇ、約５６．８ｍｇ、約５６．９ｍｇ、約５７ｍｇ、約５７．１ｍｇ、約５７．２ｍｇ、約５７．３ｍｇ、約５７．４ｍｇ、約５７．５ｍｇ、約５７．６ｍｇ、約５７．７ｍｇ、約５７．８ｍｇ、約５７．９ｍｇ、約５８ｍｇ、約５８．１ｍｇ、約５８．２ｍｇ、約５８．３ｍｇ、約５８．４ｍｇ、約５８．５ｍｇ、約５８．６ｍｇ、約５８．７ｍｇ、約５８．８ｍｇ、約５８．９ｍｇ、約５９ｍｇ、約５９．１ｍｇ、約５９．２ｍｇ、約５９．３ｍｇ、約５９．４ｍｇ、約５９．５ｍｇ、約５９．６ｍｇ、約５９．７ｍｇ、約５９．８ｍｇ、約５９．９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６０．１ｍｇ、約６０．２ｍｇ、約６０．３ｍｇ、約６０．４ｍｇ、約６０．５ｍｇ、約６０．６ｍｇ、約６０．７ｍｇ、約６０．８ｍｇ、約６０．９ｍｇ、約６１ｍｇ、約６１．１ｍｇ、約６１．２ｍｇ、約６１．３ｍｇ、約６１．４ｍｇ、約６１．５ｍｇ、約６１．６ｍｇ、約６１．７ｍｇ、約６１．８ｍｇ、約６１．９ｍｇ、約６２ｍｇ、約６２．１ｍｇ、約６２．２ｍｇ、約６２．３ｍｇ、約６２．４ｍｇ、約６２．５ｍｇ、約６２．６ｍｇ、約６２．７ｍｇ、約６２．８ｍｇ、約６２．９ｍｇ、約６３ｍｇ、約６３．１ｍｇ、約６３．２ｍｇ、約６３．３ｍｇ、約６３．４ｍｇ、約６３．５ｍｇ、約６３．６ｍｇ、約６３．７ｍｇ、約６３．８ｍｇ、約６３．９ｍｇ、約６４ｍｇ、約６４．１ｍｇ、約６４．２ｍｇ、約６４．３ｍｇ、約６４．４ｍｇ、約６４．５ｍｇ、約６４．６ｍｇ、約６４．７ｍｇ、約６４．８ｍｇ、約６４．９ｍｇ、約６５ｍｇ、約６５．１ｍｇ、約６５．２ｍｇ、約６５．３ｍｇ、約６５．４ｍｇ、約６５．５ｍｇ、約６５．６ｍｇ、約６５．７ｍｇ、約６５．８ｍｇ、約６５．９ｍｇ、約６６ｍｇ、約６６．１ｍｇ、約６６．２ｍｇ、約６６．３ｍｇ、約６６．４ｍｇ、約６６．５ｍｇ、約６６．６ｍｇ、約６６．７ｍｇ、約６６．８ｍｇ、約６６．９ｍｇ、約６７ｍｇ、約６７．１ｍｇ、約６７．２ｍｇ、約６７．３ｍｇ、約６７．４ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約６７．６ｍｇ、約６７．７ｍｇ、約６７．８ｍｇ、約６７．９ｍｇ、約６８ｍｇ、約６８．１ｍｇ、約６８．２ｍｇ、約６８．３ｍｇ、約６８．４ｍｇ、約６８．５ｍｇ、約６８．６ｍｇ、約６８．７ｍｇ、約６８．８ｍｇ、約６８．９ｍｇ、約６９ｍｇ、約６９．１ｍｇ、約６９．２ｍｇ、約６９．３ｍｇ、約６９．４ｍｇ、約６９．５ｍｇ、約６９．６ｍｇ、約６９．７ｍｇ、約６９．８ｍｇ、約６９．９ｍｇ、及び約７０ｍｇのうちのいずれかである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項35】

前記治療的有効量が、８０ｍｇ、８０．１ｍｇ、８０．２ｍｇ、８０．３ｍｇ、８０．４ｍｇ、８０．５ｍｇ、８０．６ｍｇ、８０．７ｍｇ、８０．８ｍｇ、８０．９ｍｇ、８１ｍｇ、８１．１ｍｇ、８１．２ｍｇ、８１．３ｍｇ、８１．４ｍｇ、８１．５ｍｇ、８１．６ｍｇ、８１．７ｍｇ、８１．８ｍｇ、８１．９ｍｇ、８２ｍｇ、８２．１ｍｇ、８２．２ｍｇ、８２．３ｍｇ、８２．４ｍｇ、８２．５ｍｇ、８２．６ｍｇ、８２．７ｍｇ、８２．８ｍｇ、８２．９ｍｇ、８３ｍｇ、８３．１ｍｇ、８３．２ｍｇ、８３．３ｍｇ、８３．４ｍｇ、８３．５ｍｇ、８３．６ｍｇ、８３．７ｍｇ、８３．８ｍｇ、８３．９ｍｇ、８４ｍｇ、８４．１ｍｇ、８４．２ｍｇ、８４．３ｍｇ、８４．４ｍｇ、８４．５ｍｇ、８４．６ｍｇ、８４．７ｍｇ、８４．８ｍｇ、８４．９ｍｇ、８５ｍｇ、８５．１ｍｇ、８５．２ｍｇ、８５．３ｍｇ、８５．４ｍｇ、８５．５ｍｇ、８５．６ｍｇ、８５．７ｍｇ、８５．８ｍｇ、８５．９ｍｇ、８６ｍｇ、８６．１ｍｇ、８６．２ｍｇ、８６．３ｍｇ、８６．４ｍｇ、８６．５ｍｇ、８６．６ｍｇ、８６．７ｍｇ、８６．８ｍｇ、８６．９ｍｇ、８７ｍｇ、８７．１ｍｇ、８７．２ｍｇ、８７．３ｍｇ、８７．４ｍｇ、８７．５ｍｇ、８７．６ｍｇ、８７．７ｍｇ、８７．８ｍｇ、８７．９ｍｇ、８８ｍｇ、８８．１ｍｇ、８８．２ｍｇ、８８．３ｍｇ、８８．４ｍｇ、８８．５ｍｇ、８８．６ｍｇ、８８．７ｍｇ、８８．８ｍｇ、８８．９ｍｇ、８９ｍｇ、８９．１ｍｇ、８９．２ｍｇ、８９．３ｍｇ、８９．４ｍｇ、８９．５ｍｇ、８９．６ｍｇ、８９．７ｍｇ、８９．８ｍｇ、８９．９ｍｇ、９０ｍｇ、９０．１ｍｇ、９０．２ｍｇ、９０．３ｍｇ、９０．４ｍｇ、９０．５ｍｇ、９０．６ｍｇ、９０．７ｍｇ、９０．８ｍｇ、９０．９ｍｇ、９１ｍｇ、９１．１ｍｇ、９１．２ｍｇ、９１．３ｍｇ、９１．４ｍｇ、９１．５ｍｇ、９１．６ｍｇ、９１．７ｍｇ、９１．８ｍｇ、９１．９ｍｇ、９２ｍｇ、９２．１ｍｇ、９２．２ｍｇ、９２．３ｍｇ、９２．４ｍｇ、９２．５ｍｇ、９２．６ｍｇ、９２．７ｍｇ、９２．８ｍｇ、９２．９ｍｇ、９３ｍｇ、９３．１ｍｇ、９３．２ｍｇ、９３．３ｍｇ、９３．４ｍｇ、９３．５ｍｇ、９３．６ｍｇ、９３．７ｍｇ、９３．８ｍｇ、９３．９ｍｇ、９４ｍｇ、９４．１ｍｇ、９４．２ｍｇ、９４．３ｍｇ、９４．４ｍｇ、９４．５ｍｇ、９４．６ｍｇ、９４．７ｍｇ、９４．８ｍｇ、９４．９ｍｇ、９５ｍｇ、９５．１ｍｇ、９５．２ｍｇ、９５．３ｍｇ、９５．４ｍｇ、９５．５ｍｇ、９５．６ｍｇ、９５．７ｍｇ、９５．８ｍｇ、９５．９ｍｇ、９６ｍｇ、９６．１ｍｇ、９６．２ｍｇ、９６．３ｍｇ、９６．４ｍｇ、９６．５ｍｇ、９６．６ｍｇ、９６．７ｍｇ、９６．８ｍｇ、９６．９ｍｇ、９７ｍｇ、９７．１ｍｇ、９７．２ｍｇ、９７．３ｍｇ、９７．４ｍｇ、９７．５ｍｇ、９７．６ｍｇ、９７．７ｍｇ、９７．８ｍｇ、９７．９ｍｇ、９８ｍｇ、９８．１ｍｇ、９８．２ｍｇ、９８．３ｍｇ、９８．４ｍｇ、９８．５ｍｇ、９８．６ｍｇ、９８．７ｍｇ、９８．８ｍｇ、９８．９ｍｇ、９９ｍｇ、９９．１ｍｇ、９９．２ｍｇ、９９．３ｍｇ、９９．４ｍｇ、９９．５ｍｇ、９９．６ｍｇ、９９．７ｍｇ、９９．８ｍｇ、９９．９ｍｇ、及び１００ｍｇのうちのいずれかである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項36】

前記治療的有効量が、約８０ｍｇ、約８０．１ｍｇ、約８０．２ｍｇ、約８０．３ｍｇ、約８０．４ｍｇ、約８０．５ｍｇ、約８０．６ｍｇ、約８０．７ｍｇ、約８０．８ｍｇ、約８０．９ｍｇ、約８１ｍｇ、約８１．１ｍｇ、約８１．２ｍｇ、約８１．３ｍｇ、約８１．４ｍｇ、約８１．５ｍｇ、約８１．６ｍｇ、約８１．７ｍｇ、約８１．８ｍｇ、約８１．９ｍｇ、約８２ｍｇ、約８２．１ｍｇ、約８２．２ｍｇ、約８２．３ｍｇ、約８２．４ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８２．６ｍｇ、約８２．７ｍｇ、約８２．８ｍｇ、約８２．９ｍｇ、約８３ｍｇ、約８３．１ｍｇ、約８３．２ｍｇ、約８３．３ｍｇ、約８３．４ｍｇ、約８３．５ｍｇ、約８３．６ｍｇ、約８３．７ｍｇ、約８３．８ｍｇ、約８３．９ｍｇ、約８４ｍｇ、約８４．１ｍｇ、約８４．２ｍｇ、約８４．３ｍｇ、約８４．４ｍｇ、約８４．５ｍｇ、約８４．６ｍｇ、約８４．７ｍｇ、約８４．８ｍｇ、約８４．９ｍｇ、約８５ｍｇ、約８５．１ｍｇ、約８５．２ｍｇ、約８５．３ｍｇ、約８５．４ｍｇ、約８５．５ｍｇ、約８５．６ｍｇ、約８５．７ｍｇ、約８５．８ｍｇ、約８５．９ｍｇ、約８６ｍｇ、約８６．１ｍｇ、約８６．２ｍｇ、約８６．３ｍｇ、約８６．４ｍｇ、約８６．５ｍｇ、約８６．６ｍｇ、約８６．７ｍｇ、約８６．８ｍｇ、約８６．９ｍｇ、約８７ｍｇ、約８７．１ｍｇ、約８７．２ｍｇ、約８７．３ｍｇ、約８７．４ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約８７．６ｍｇ、約８７．７ｍｇ、約８７．８ｍｇ、約８７．９ｍｇ、約８８ｍｇ、約８８．１ｍｇ、約８８．２ｍｇ、約８８．３ｍｇ、約８８．４ｍｇ、約８８．５ｍｇ、約８８．６ｍｇ、約８８．７ｍｇ、約８８．８ｍｇ、約８８．９ｍｇ、約８９ｍｇ、約８９．１ｍｇ、約８９．２ｍｇ、約８９．３ｍｇ、約８９．４ｍｇ、約８９．５ｍｇ、約８９．６ｍｇ、約８９．７ｍｇ、約８９．８ｍｇ、約８９．９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９０．１ｍｇ、約９０．２ｍｇ、約９０．３ｍｇ、約９０．４ｍｇ、約９０．５ｍｇ、約９０．６ｍｇ、約９０．７ｍｇ、約９０．８ｍｇ、約９０．９ｍｇ、約９１ｍｇ、約９１．１ｍｇ、約９１．２ｍｇ、約９１．３ｍｇ、約９１．４ｍｇ、約９１．５ｍｇ、約９１．６ｍｇ、約９１．７ｍｇ、約９１．８ｍｇ、約９１．９ｍｇ、約９２ｍｇ、約９２．１ｍｇ、約９２．２ｍｇ、約９２．３ｍｇ、約９２．４ｍｇ、約９２．５ｍｇ、約９２．６ｍｇ、約９２．７ｍｇ、約９２．８ｍｇ、約９２．９ｍｇ、約９３ｍｇ、約９３．１ｍｇ、約９３．２ｍｇ、約９３．３ｍｇ、約９３．４ｍｇ、約９３．５ｍｇ、約９３．６ｍｇ、約９３．７ｍｇ、約９３．８ｍｇ、約９３．９ｍｇ、約９４ｍｇ、約９４．１ｍｇ、約９４．２ｍｇ、約９４．３ｍｇ、約９４．４ｍｇ、約９４．５ｍｇ、約９４．６ｍｇ、約９４．７ｍｇ、約９４．８ｍｇ、約９４．９ｍｇ、約９５ｍｇ、約９５．１ｍｇ、約９５．２ｍｇ、約９５．３ｍｇ、約９５．４ｍｇ、約９５．５ｍｇ、約９５．６ｍｇ、及び約９５．７ｍｇのうちのいずれかである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項37】

前記治療的有効量が、１０５ｍｇ、１０５．１ｍｇ、１０５．２ｍｇ、１０５．３ｍｇ、１０５．４ｍｇ、１０５．５ｍｇ、１０５．６ｍｇ、１０５．７ｍｇ、１０５．８ｍｇ、１０５．９ｍｇ、１０６ｍｇ、１０６．１ｍｇ、１０６．２ｍｇ、１０６．３ｍｇ、１０６．４ｍｇ、１０６．５ｍｇ、１０６．６ｍｇ、１０６．７ｍｇ、１０６．８ｍｇ、１０６．９ｍｇ、１０７ｍｇ、１０７．１ｍｇ、１０７．２ｍｇ、１０７．３ｍｇ、１０７．４ｍｇ、１０７．５ｍｇ、１０７．６ｍｇ、１０７．７ｍｇ、１０７．８ｍｇ、１０７．９ｍｇ、１０８ｍｇ、１０８．１ｍｇ、１０８．２ｍｇ、１０８．３ｍｇ、１０８．４ｍｇ、１０８．５ｍｇ、１０８．６ｍｇ、１０８．７ｍｇ、１０８．８ｍｇ、１０８．９ｍｇ、１０９ｍｇ、１０９．１ｍｇ、１０９．２ｍｇ、１０９．３ｍｇ、１０９．４ｍｇ、１０９．５ｍｇ、１０９．６ｍｇ、１０９．７ｍｇ、１０９．８ｍｇ、１０９．９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１０．１ｍｇ、１１０．２ｍｇ、１１０．３ｍｇ、１１０．４ｍｇ、１１０．５ｍｇ、１１０．６ｍｇ、１１０．７ｍｇ、１１０．８ｍｇ、１１０．９ｍｇ、１１１ｍｇ、１１１．１ｍｇ、１１１．２ｍｇ、１１１．３ｍｇ、１１１．４ｍｇ、１１１．５ｍｇ、１１１．６ｍｇ、１１１．７ｍｇ、１１１．８ｍｇ、１１１．９ｍｇ、１１２ｍｇ、１１２．１ｍｇ、１１２．２ｍｇ、１１２．３ｍｇ、１１２．４ｍｇ、１１２．５ｍｇ、１１２．６ｍｇ、１１２．７ｍｇ、１１２．８ｍｇ、１１２．９ｍｇ、１１３ｍｇ、１１３．１ｍｇ、１１３．２ｍｇ、１１３．３ｍｇ、１１３．４ｍｇ、１１３．５ｍｇ、１１３．６ｍｇ、１１３．７ｍｇ、１１３．８ｍｇ、１１３．９ｍｇ、１１４ｍｇ、１１４．１ｍｇ、１１４．２ｍｇ、１１４．３ｍｇ、１１４．４ｍｇ、１１４．５ｍｇ、１１４．６ｍｇ、１１４．７ｍｇ、１１４．８ｍｇ、１１４．９ｍｇ、１１５ｍｇ、１１５．１ｍｇ、１１５．２ｍｇ、１１５．３ｍｇ、１１５．４ｍｇ、１１５．５ｍｇ、１１５．６ｍｇ、１１５．７ｍｇ、１１５．８ｍｇ、１１５．９ｍｇ、１１６ｍｇ、１１６．１ｍｇ、１１６．２ｍｇ、１１６．３ｍｇ、１１６．４ｍｇ、１１６．５ｍｇ、１１６．６ｍｇ、１１６．７ｍｇ、１１６．８ｍｇ、１１６．９ｍｇ、１１７ｍｇ、１１７．１ｍｇ、１１７．２ｍｇ、１１７．３ｍｇ、１１７．４ｍｇ、１１７．５ｍｇ、１１７．６ｍｇ、１１７．７ｍｇ、１１７．８ｍｇ、１１７．９ｍｇ、１１８ｍｇ、１１８．１ｍｇ、１１８．２ｍｇ、１１８．３ｍｇ、１１８．４ｍｇ、１１８．５ｍｇ、１１８．６ｍｇ、１１８．７ｍｇ、１１８．８ｍｇ、１１８．９ｍｇ、１１９ｍｇ、１１９．１ｍｇ、１１９．２ｍｇ、１１９．３ｍｇ、１１９．４ｍｇ、１１９．５ｍｇ、１１９．６ｍｇ、１１９．７ｍｇ、１１９．８ｍｇ、１１９．９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２０．１ｍｇ、１２０．２ｍｇ、１２０．３ｍｇ、１２０．４ｍｇ、１２０．５ｍｇ、１２０．６ｍｇ、１２０．７ｍｇ、１２０．８ｍｇ、１２０．９ｍｇ、１２１ｍｇ、１２１．１ｍｇ、１２１．２ｍｇ、１２１．３ｍｇ、１２１．４ｍｇ、１２１．５ｍｇ、１２１．６ｍｇ、１２１．７ｍｇ、１２１．８ｍｇ、１２１．９ｍｇ、１２２ｍｇ、１２２．１ｍｇ、１２２．２ｍｇ、１２２．３ｍｇ、１２２．４ｍｇ、１２２．５ｍｇ、１２２．６ｍｇ、１２２．７ｍｇ、１２２．８ｍｇ、１２２．９ｍｇ、１２３ｍｇ、１２３．１ｍｇ、１２３．２ｍｇ、１２３．３ｍｇ、１２３．４ｍｇ、１２３．５ｍｇ、１２３．６ｍｇ、１２３．７ｍｇ、１２３．８ｍｇ、１２３．９ｍｇ、１２４ｍｇ、１２４．１ｍｇ、１２４．２ｍｇ、１２４．３ｍｇ、１２４．４ｍｇ、１２４．５ｍｇ、１２４．６ｍｇ、１２４．７ｍｇ、１２４．８ｍｇ、１２４．９ｍｇ、及び１２５ｍｇのうちのいずれかである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項38】

前記治療的有効量が、約１０５ｍｇ、約１０５．１ｍｇ、約１０５．２ｍｇ、約１０５．３ｍｇ、約１０５．４ｍｇ、約１０５．５ｍｇ、約１０５．６ｍｇ、約１０５．７ｍｇ、約１０５．８ｍｇ、約１０５．９ｍｇ、約１０６ｍｇ、約１０６．１ｍｇ、約１０６．２ｍｇ、約１０６．３ｍｇ、約１０６．４ｍｇ、約１０６．５ｍｇ、約１０６．６ｍｇ、約１０６．７ｍｇ、約１０６．８ｍｇ、約１０６．９ｍｇ、約１０７ｍｇ、約１０７．１ｍｇ、約１０７．２ｍｇ、約１０７．３ｍｇ、約１０７．４ｍｇ、約１０７．５ｍｇ、約１０７．６ｍｇ、約１０７．７ｍｇ、約１０７．８ｍｇ、約１０７．９ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１０８．１ｍｇ、約１０８．２ｍｇ、約１０８．３ｍｇ、約１０８．４ｍｇ、約１０８．５ｍｇ、約１０８．６ｍｇ、約１０８．７ｍｇ、約１０８．８ｍｇ、約１０８．９ｍｇ、約１０９ｍｇ、約１０９．１ｍｇ、約１０９．２ｍｇ、約１０９．３ｍｇ、約１０９．４ｍｇ、約１０９．５ｍｇ、約１０９．６ｍｇ、約１０９．７ｍｇ、約１０９．８ｍｇ、約１０９．９ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１０．１ｍｇ、約１１０．２ｍｇ、約１１０．３ｍｇ、約１１０．４ｍｇ、約１１０．５ｍｇ、約１１０．６ｍｇ、約１１０．７ｍｇ、約１１０．８ｍｇ、約１１０．９ｍｇ、約１１１ｍｇ、約１１１．１ｍｇ、約１１１．２ｍｇ、約１１１．３ｍｇ、約１１１．４ｍｇ、約１１１．５ｍｇ、約１１１．６ｍｇ、約１１１．７ｍｇ、約１１１．８ｍｇ、約１１１．９ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１２．１ｍｇ、約１１２．２ｍｇ、約１１２．３ｍｇ、約１１２．４ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１１２．６ｍｇ、約１１２．７ｍｇ、約１１２．８ｍｇ、約１１２．９ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１３．１ｍｇ、約１１３．２ｍｇ、約１１３．３ｍｇ、約１１３．４ｍｇ、約１１３．５ｍｇ、約１１３．６ｍｇ、約１１３．７ｍｇ、約１１３．８ｍｇ、約１１３．９ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１４．１ｍｇ、約１１４．２ｍｇ、約１１４．３ｍｇ、約１１４．４ｍｇ、約１１４．５ｍｇ、約１１４．６ｍｇ、約１１４．７ｍｇ、約１１４．８ｍｇ、約１１４．９ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１５．１ｍｇ、約１１５．２ｍｇ、約１１５．３ｍｇ、約１１５．４ｍｇ、約１１５．５ｍｇ、約１１５．６ｍｇ、約１１５．７ｍｇ、約１１５．８ｍｇ、約１１５．９ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１６．１ｍｇ、約１１６．２ｍｇ、約１１６．３ｍｇ、約１１６．４ｍｇ、約１１６．５ｍｇ、約１１６．６ｍｇ、約１１６．７ｍｇ、約１１６．８ｍｇ、約１１６．９ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１７．１ｍｇ、約１１７．２ｍｇ、約１１７．３ｍｇ、約１１７．４ｍｇ、約１１７．５ｍｇ、約１１７．６ｍｇ、約１１７．７ｍｇ、約１１７．８ｍｇ、約１１７．９ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１８．１ｍｇ、約１１８．２ｍｇ、約１１８．３ｍｇ、約１１８．４ｍｇ、約１１８．５ｍｇ、約１１８．６ｍｇ、約１１８．７ｍｇ、約１１８．８ｍｇ、約１１８．９ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１１９．１ｍｇ、約１１９．２ｍｇ、約１１９．３ｍｇ、約１１９．４ｍｇ、約１１９．５ｍｇ、約１１９．６ｍｇ、約１１９．７ｍｇ、約１１９．８ｍｇ、約１１９．９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２０．１ｍｇ、約１２０．２ｍｇ、約１２０．３ｍｇ、約１２０．４ｍｇ、約１２０．５ｍｇ、約１２０．６ｍｇ、約１２０．７ｍｇ、約１２０．８ｍｇ、約１２０．９ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２１．１ｍｇ、約１２１．２ｍｇ、約１２１．３ｍｇ、約１２１．４ｍｇ、約１２１．５ｍｇ、約１２１．６ｍｇ、約１２１．７ｍｇ、約１２１．８ｍｇ、約１２１．９ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２２．１ｍｇ、約１２２．２ｍｇ、約１２２．３ｍｇ、約１２２．４ｍｇ、約１２２．５ｍｇ、約１２２．６ｍｇ、約１２２．７ｍｇ、約１２２．８ｍｇ、約１２２．９ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２３．１ｍｇ、約１２３．２ｍｇ、約１２３．３ｍｇ、約１２３．４ｍｇ、約１２３．５ｍｇ、約１２３．６ｍｇ、約１２３．７ｍｇ、約１２３．８ｍｇ、約１２３．９ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２４．１ｍｇ、約１２４．２ｍｇ、約１２４．３ｍｇ、約１２４．４ｍｇ、約１２４．５ｍｇ、約１２４．６ｍｇ、約１２４．７ｍｇ、約１２４．８ｍｇ、約１２４．９ｍｇ、及び約１２５ｍｇのうちのいずれかである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項39】

前記治療的有効量が、４０ｍｇ～２００ｍｇ、４０ｍｇ～１９０ｍｇ、４０ｍｇ～１８０ｍｇ、４０ｍｇ～１７０ｍｇ、４０ｍｇ～１６０ｍｇ、４０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～１４０ｍｇ、４０ｍｇ～１２０ｍｇ、４０ｍｇ～１１０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１９０ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、５０ｍｇ～１７０ｍｇ、５０ｍｇ～１６０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１４０ｍｇ、５０ｍｇ～１２０ｍｇ、５０ｍｇ～１１０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～２００ｍｇ、６０ｍｇ～１９０ｍｇ、６０ｍｇ～１８０ｍｇ、６０ｍｇ～１７０ｍｇ、６０ｍｇ～１６０ｍｇ、６０ｍｇ～１５０ｍｇ、６０ｍｇ～１４０ｍｇ、６０ｍｇ～１２０ｍｇ、６０ｍｇ～１１０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～２００ｍｇ、７０ｍｇ～１９０ｍｇ、７０ｍｇ～１８０ｍｇ、７０ｍｇ～１７０ｍｇ、７０ｍｇ～１６０ｍｇ、７０ｍｇ～１５０ｍｇ、７０ｍｇ～１４０ｍｇ、７０ｍｇ～１２０ｍｇ、７０ｍｇ～１１０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～２００ｍｇ、８０ｍｇ～１９０ｍｇ、８０ｍｇ～１８０ｍｇ、８０ｍｇ～１７０ｍｇ、８０ｍｇ～１６０ｍｇ、８０ｍｇ～１５０ｍｇ、８０ｍｇ～１４０ｍｇ、８０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～２００ｍｇ、９０ｍｇ～１９０ｍｇ、９０ｍｇ～１８０ｍｇ、９０ｍｇ～１７０ｍｇ、９０ｍｇ～１６０ｍｇ、９０ｍｇ～１５０ｍｇ、９０ｍｇ～１４０ｍｇ、９０ｍｇ～１２０ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、１００ｍｇ～１９０ｍｇ、１００ｍｇ～１８０ｍｇ、１００ｍｇ～１７０ｍｇ、１００ｍｇ～１６０ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～１４０ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１００ｍｇ～１１０ｍｇ、１１０ｍｇ～２００ｍｇ、１１０ｍｇ～１９０ｍｇ、１１０ｍｇ～１８０ｍｇ、１１０ｍｇ～１７０ｍｇ、１１０ｍｇ～１６０ｍｇ、１１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～２００ｍｇ、１２０ｍｇ～１９０ｍｇ、１２０ｍｇ～１８０ｍｇ、１２０ｍｇ～１７０ｍｇ、１２０ｍｇ～１６０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇ、１２０ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～２００ｍｇ、１３０ｍｇ～１９０ｍｇ、１３０ｍｇ～１８０ｍｇ、１３０ｍｇ～１７０ｍｇ、１３０ｍｇ～１６０ｍｇ、１３０ｍｇ～１５０ｍｇ、１３０ｍｇ～１４０ｍｇ、１４０ｍｇ～２００ｍｇ、１４０ｍｇ～１９０ｍｇ、１４０ｍｇ～１８０ｍｇ、１４０ｍｇ～１７０ｍｇ、１４０ｍｇ～１６０ｍｇ、１４０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、１５０ｍｇ～１９０ｍｇ、１５０ｍｇ～１８０ｍｇ、１５０ｍｇ～１７０ｍｇ、１５０ｍｇ～１６０ｍｇ、１６０ｍｇ～２００ｍｇ、１６０ｍｇ～１９０ｍｇ、１６０ｍｇ～１８０ｍｇ、１６０ｍｇ～１７０ｍｇ、１８０ｍｇ～２００ｍｇ、１８０ｍｇ～１９０ｍｇ、１９０ｍｇ～２００ｍｇ、１０５ｍｇ～１３５ｍｇ、１０５ｍｇ～１３０ｍｇ、１０５ｍｇ～１２５ｍｇ、１０５ｍｇ～１２０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３５ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２５ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１１５ｍｇ～１３５ｍｇ、１１５ｍｇ～１３０ｍｇ、１１５ｍｇ～１２５ｍｇ、１１５ｍｇ～１２０ｍｇ、１１５ｍｇ～１２５ｍｇ、１１５ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３５ｍｇ、１２０ｍｇ～１２５ｍｇ、１２５ｍｇ～１４０ｍｇ、１２５ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～１３５ｍｇ、１３５ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１２９ｍｇ、１２０ｍｇ～１２８ｍｇ、１２０ｍｇ～１２７ｍｇ、１２０ｍｇ～８６ｍｇ、１２０ｍｇ～１２４ｍｇ、１２０ｍｇ～１２３ｍｇ、１２０ｍｇ～１２２ｍｇ、１２０ｍｇ～１２１ｍｇ、１２１ｍｇ～１３０ｍｇ、１２２ｍｇ～１２９ｍｇ、１２２ｍｇ～１２８ｍｇ、１２２ｍｇ～１２７ｍｇ、１２２ｍｇ～１２６ｍｇ、１２２ｍｇ～１２５ｍｇ、１２２ｍｇ～１２４ｍｇ、１２２ｍｇ～１２３ｍｇ、１２３ｍｇ～１３０ｍｇ、１２３ｍｇ～１２９ｍｇ、１２３ｍｇ～１２８ｍｇ、１２３ｍｇ～１２７ｍｇ、１２３ｍｇ～１２６ｍｇ、１２３ｍｇ～１２５ｍｇ、１２３ｍｇ～１２４ｍｇ、１２４ｍｇ～１３０ｍｇ、１２４ｍｇ～１２９ｍｇ、１２４ｍｇ～１２８ｍｇ、１２４ｍｇ～１２７ｍｇ、１２４ｍｇ～１２６ｍｇ、１２４ｍｇ～１２５ｍｇ、１２５ｍｇ～１２９ｍｇ、１２５ｍｇ～１２８ｍｇ、１２５ｍｇ～１２７ｍｇ、１２５ｍｇ～１２６ｍｇ、１２６ｍｇ～１３０ｍｇ、１２６ｍｇ～１２９ｍｇ、１２６ｍｇ～１２８ｍｇ、１２６ｍｇ～１２７ｍｇ、１２７ｍｇ～１３０ｍｇ、１２７ｍｇ～１２９ｍｇ、１２７ｍｇ～１２８ｍｇ、１２８ｍｇ～１３０ｍｇ、１２８ｍｇ～１２９ｍｇ、及び１２９ｍｇ～１３０ｍｇのうちのいずれかの範囲内である、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項40】

前記治療的有効量が、３５０ｍｇ未満、３４５ｍｇ未満、３４０ｍｇ未満、３３５ｍｇ未満、３３０ｍｇ未満、３２５ｍｇ未満、３２０ｍｇ未満、３１５ｍｇ未満、３１０ｍｇ未満、３０５ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２９５ｍｇ未満、２９０ｍｇ未満、２８５ｍｇ未満、２８０ｍｇ未満、２７５ｍｇ未満、２７０ｍｇ未満、２６５ｍｇ未満、２６０ｍｇ未満、２５５ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２４５ｍｇ未満、２４０ｍｇ未満、２３５ｍｇ未満、２３０ｍｇ未満、２２５ｍｇ未満、２２０ｍｇ未満、２１５ｍｇ未満、２１０ｍｇ未満、２０５ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１９５ｍｇ未満、１９０ｍｇ未満、１８５ｍｇ未満、１８０ｍｇ未満、１７５ｍｇ未満、１７０ｍｇ未満、１６５ｍｇ未満、１６０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１４５ｍｇ未満、１４０ｍｇ未満、１３５ｍｇ未満、１３０ｍｇ未満、１２５ｍｇ未満、１２０ｍｇ未満、１１５ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１０５ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４５ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、及び５ｍｇ未満のうちのいずれかである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項41】

前記治療的有効量が、約３５０ｍｇ未満、約３４５ｍｇ未満、約３４０ｍｇ未満、約３３５ｍｇ未満、約３３０ｍｇ未満、約３２５ｍｇ未満、約３２０ｍｇ未満、約３１５ｍｇ未満、約３１０ｍｇ未満、約３０５ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約２９５ｍｇ未満、約２９０ｍｇ未満、約２８５ｍｇ未満、約２８０ｍｇ未満、約２７５ｍｇ未満、約２７０ｍｇ未満、約２６５ｍｇ未満、約２６０ｍｇ未満、約２５５ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２４５ｍｇ未満、約２４０ｍｇ未満、約２３５ｍｇ未満、約２３０ｍｇ未満、約２２５ｍｇ未満、約２２０ｍｇ未満、約２１５ｍｇ未満、約２１０ｍｇ未満、約２０５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１９５ｍｇ未満、約１９０ｍｇ未満、約１８５ｍｇ未満、約１８０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約１７０ｍｇ未満、約１６５ｍｇ未満、約１６０ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１４５ｍｇ未満、約１４０ｍｇ未満、約１３５ｍｇ未満、約１３０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１２０ｍｇ未満、約１１５ｍｇ未満、約１１０ｍｇ未満、約１０５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３５ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、及び約５ｍｇ未満のうちのいずれかである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項42】

前記治療的有効量が、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１３５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１４５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１５５ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１６５ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１８５、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも１９５ｍｇ、及び少なくとも２００ｍｇのうちのいずれかである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項43】

前記治療的有効量が、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１０５ｍｇ、少なくとも約１１５ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１３５ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１４５ｍｇ、または少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１５５ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１６５ｍｇ、少なくとも約１７０ｍｇ、少なくとも約１７５ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１８５、少なくとも約１９０ｍｇ、少なくとも約１９５ｍｇ、及び少なくとも約２００ｍｇのうちのいずれかである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。

【請求項44】

前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項45】

前記修飾オリゴヌクレオチドを８週ごとに１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項46】

前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項47】

前記修飾オリゴヌクレオチドを１６週ごとに１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項48】

前記修飾オリゴヌクレオチドを２０週ごとに１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項49】

前記修飾オリゴヌクレオチドを２４週ごとに１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項50】

前記修飾オリゴヌクレオチドを６か月ごとに１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項51】

前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに約１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項52】

前記修飾オリゴヌクレオチドを８週ごとに約１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項53】

前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに約１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項54】

前記修飾オリゴヌクレオチドを１６週ごとに約１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項55】

前記修飾オリゴヌクレオチドを２０週ごとに約１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項56】

前記修飾オリゴヌクレオチドを２４週ごとに約１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項57】

前記修飾オリゴヌクレオチドを約６か月ごとに１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項58】

前記修飾オリゴヌクレオチドを約６か月ごとに１回、約７か月ごとに１回、約８か月ごとに１回、約９か月ごとに１回、約１０か月ごとに１回、約１１か月ごとに１回、または約１２か月ごとに１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項59】

前記修飾オリゴヌクレオチドを月１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項60】

前記修飾オリゴヌクレオチドを２か月ごとに１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項61】

前記修飾オリゴヌクレオチドを３か月ごとに１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項62】

前記修飾オリゴヌクレオチドを四半期に１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項63】

前記修飾オリゴヌクレオチドを半年に１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項64】

前記修飾オリゴヌクレオチドを年１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項65】

前記修飾オリゴヌクレオチドを２年ごとに１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項66】

前記修飾オリゴヌクレオチドを、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、５週ごとに１回、６週ごとに１回、７週ごとに１回、８週ごとに１回、９週ごとに１回、１０週ごとに１回、１１週ごとに１回、１２週ごとに１回、１３週ごとに１回、１４週ごとに１回、１５週ごとに１回、１６週ごとに１回、１７週ごとに１回、１８週ごとに１回、１９週ごとに１回、２０週ごとに１回、２１週ごとに１回、２２週ごとに１回、２３週ごとに１回、２４週ごとに１回、毎月１回、２か月ごとに１回、３か月ごとに１回、４か月ごとに１回、５か月ごとに１回、６か月ごとに１回、７か月ごとに１回、８か月ごとに１回、９か月ごとに１回、１０か月ごとに１回、１１か月ごとに１回、または毎年１回のうちのいずれかで投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項67】

前記修飾オリゴヌクレオチドを、約１週ごとに１回、約２週ごとに１回、約３週ごとに１回、約４週ごとに１回、約５週ごとに１回、約６週ごとに１回、約７週ごとに１回、約８週ごとに１回、約９週ごとに１回、約１０週ごとに１回、約１１週ごとに１回、約１２週ごとに１回、約１３週ごとに１回、約１４週ごとに１回、約１５週ごとに１回、約１６週ごとに１回、約１７週ごとに１回、約１８週ごとに１回、約１９週ごとに１回、約２１週ごとに１回、約２２週ごとに１回、約２３週ごとに１回、約２４週ごとに１回、ほぼ毎月１回、約２か月ごとに１回、約３か月ごとに１回、約４か月ごとに１回、約５か月ごとに１回、及び約６か月ごとに１回、約７か月ごとに１回、約８か月ごとに１回、約９か月ごとに１回、約１０か月ごとに１回、約１１か月ごとに１回、またはほぼ毎年１回のうちのいずれかで投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項68】

１０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項69】

３０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項70】

６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項71】

１１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項72】

前記修飾オリゴヌクレオチドの用量が４回投与される、請求項６８～７１のいずれかに記載の方法。

【請求項73】

前記修飾オリゴヌクレオチドの用量が２回投与される、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記ヒト対象に１０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回、計４回投与し、その後、６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項75】

前記ヒト対象に３０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回、計４回投与し、その後、６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項76】

前記ヒト対象に６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回、計４回投与し、その後、６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項77】

１１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項78】

６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを３か月ごとに１回、四半期ごとに１回、または年４回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項79】

１１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを３か月ごとに１回、四半期ごとに１回、または年４回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項80】

１１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを６か月ごとに１回、または年２回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項81】

１１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回、３か月ごとに１回、または四半期に１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項82】

請求項１～４３のいずれかに記載の方法であって、前記ヒト対象が進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）を有し、前記方法が、１１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回、３か月ごとに１回、四半期ごとに１回、または年４回投与することを含む第１の投与レジメンを前記対象に行うことを含む、前記方法。

【請求項83】

前記投与レジメンの安全性をモニタリングし、前記第１の投与レジメンの前記投与を中止し、その後、前記対象に、第２の投与レジメンであって、
ａ）６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを８週ごとにもしくは２か月ごとに、
ｂ）９０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごと、３か月ごと、もしくは四半期に１回、または
ｃ）６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとにもしくは１か月ごとに投与することを含む、前記第２の投与レジメン、を行うことをさらに含む、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、または４０回の用量が投与される、請求項６８～８３のいずれかに記載の方法。

【請求項85】

１０ｍｇの初回負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項86】

前記初回負荷用量の４週間後に１０ｍｇの第２の負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項８５に記載の方法。

【請求項87】

前記第２の負荷用量の４週間後に１０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

前記第２の負荷用量の８週間後に１０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項８６に記載の方法。

【請求項89】

前記第２の負荷用量の１２週間後に１０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項８６に記載の方法。

【請求項90】

前記第２の負荷用量の１６週間後に１０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項８６に記載の方法。

【請求項91】

前記第２の負荷用量の２４週間後に１０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項８６に記載の方法。

【請求項92】

前記第２の負荷用量の６か月後に１０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項８６に記載の方法。

【請求項93】

３０ｍｇの初回負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項94】

前記初回負荷用量の４週間後に３０ｍｇの第２の負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項９３に記載の方法。

【請求項95】

前記第２の負荷用量の４週間後に３０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項９４に記載の方法。

【請求項96】

前記第２の負荷用量の８週間後に３０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項９４に記載の方法。

【請求項97】

前記第２の負荷用量の１２週間後に３０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項９４に記載の方法。

【請求項98】

前記第２の負荷用量の１６週間後に３０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項９４に記載の方法。

【請求項99】

前記第２の負荷用量の２４週間後に３０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項９４に記載の方法。

【請求項100】

前記第２の負荷用量の６か月後に３０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項９４に記載の方法。

【請求項101】

６０ｍｇの初回負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項102】

前記初回負荷用量の４週間後に６０ｍｇの第２の負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

前記第２の負荷用量の４週間後に６０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１０２に記載の方法。

【請求項104】

前記第２の負荷用量の８週間後に６０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１０２に記載の方法。

【請求項105】

前記第２の負荷用量の１２週間後に６０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１０２に記載の方法。

【請求項106】

前記第２の負荷用量の１６週間後に６０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１０２に記載の方法。

【請求項107】

前記第２の負荷用量の２４週間後に６０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１０２に記載の方法。

【請求項108】

前記第２の負荷用量の６か月後に６０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１０２に記載の方法。

【請求項109】

前記第２の負荷用量の約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月後に６０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１０２に記載の方法。

【請求項110】

９０ｍｇの初回負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項111】

前記初回負荷用量の４週間後に９０ｍｇの第２の負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１１０に記載の方法。

【請求項112】

前記第２の負荷用量の４週間後に９０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１１１に記載の方法。

【請求項113】

前記第２の負荷用量の８週間後に９０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１１１に記載の方法。

【請求項114】

前記第２の負荷用量の１２週間後に９０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１１１に記載の方法。

【請求項115】

前記第２の負荷用量の１６週間後に９０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１１１に記載の方法。

【請求項116】

前記第２の負荷用量の２４週間後に９０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１１１に記載の方法。

【請求項117】

前記第２の負荷用量の６か月後に９０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１１１に記載の方法。

【請求項118】

前記第２の負荷用量の約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月後に９０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１０２に記載の方法。

【請求項119】

１１５ｍｇの初回負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項120】

前記初回負荷用量の１２週間後に１１５ｍｇの第２の負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１１９に記載の方法。

【請求項121】

前記第２の負荷用量の１２週間後に１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１２０に記載の方法。

【請求項122】

前記第２の負荷用量の１６週間後に１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１２０に記載の方法。

【請求項123】

前記第２の負荷用量の２４週間後に１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１２０に記載の方法。

【請求項124】

前記第２の負荷用量の６か月後に１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１２０に記載の方法。

【請求項125】

前記第２の負荷用量の約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月後に１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１０２に記載の方法。

【請求項126】

１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、または１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記第２の負荷用量の４週間後、及びそれ以後は４週ごとに前記ヒト対象に投与することを含む、請求項８６、９９、１０２、１１１、または１２０のいずれかに記載の方法。

【請求項127】

１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、または１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記第２の負荷用量の８週間後、及びそれ以後は４週ごとに前記ヒト対象に投与することを含む、請求項８６、９９、１０２、１１１、または１２０のいずれかに記載の方法。

【請求項128】

１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、または１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記第２の負荷用量の１２週間後、及びそれ以後は４週ごとに前記ヒト対象に投与することを含む、請求項８６、９９、１０２、１１１、または１２０のいずれかに記載の方法。

【請求項129】

１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、または１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記第２の負荷用量の１６週間後、及びそれ以後は４週ごとに前記ヒト対象に投与することを含む、請求項８６、９９、１０２、１１１、または１２０のいずれかに記載の方法。

【請求項130】

１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、または１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記第２の負荷用量の２４週間後、及びそれ以後は４週ごとに前記ヒト対象に投与することを含む、請求項８６、９９、１０２、１１１、または１２０のいずれかに記載の方法。

【請求項131】

１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、または１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記第２の負荷用量の６か月後、及びそれ以後は４週ごとに前記ヒト対象に投与することを含む、請求項８６、９９、１０２、１１１、または１２０のいずれかに記載の方法。

【請求項132】

少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の維持用量が前記ヒト対象に投与される、請求項１２６～１３１のいずれかに記載の方法。

【請求項133】

アルツハイマー病を改善するか、タウＲＮＡを減少させるか、またはタウタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、以下の化学構造：

【化17】

（配列番号４）に従った修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を、１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１１５ｍｇ、または約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、もしくは約１１５ｍｇ、または約６０ｍｇ～約１１５ｍｇの治療的有効量にて前記ヒト対象に髄腔内投与することを含む、前記方法。

【請求項134】

前記修飾オリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１３３に記載の方法。

【請求項135】

アルツハイマー病を改善するか、タウＲＮＡを減少させるか、またはタウタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、以下の化学構造：

【化18】

（配列番号４）に従った修飾オリゴヌクレオチドを１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１１５ｍｇ、または約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、もしくは約１１５ｍｇ、または約６０ｍｇ～約１１５ｍｇの治療的有効量にて前記ヒト対象に髄腔内投与することを含む、前記方法。

【請求項136】

アルツハイマー病を改善するか、タウＲＮＡを減少させるか、またはタウタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１１５ｍｇ、または約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、もしくは約１１５ｍｇ、または約６０ｍｇ～約１１５ｍｇの治療的有効量の修飾オリゴヌクレオチドを、前記ヒト対象に髄腔内投与することを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の化学表記（５’から３’へ）：ｍＣｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅ（配列番号４）を有し、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【請求項137】

前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに約１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項138】

前記修飾オリゴヌクレオチドを８週ごとに約１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項139】

前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに約１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項140】

前記修飾オリゴヌクレオチドを１６週ごとに約１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項141】

前記修飾オリゴヌクレオチドを２４週ごとに約１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項142】

前記修飾オリゴヌクレオチドを６か月ごとに約１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項143】

前記修飾オリゴヌクレオチドを約６か月ごとに１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項144】

前記修飾オリゴヌクレオチドを月１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項145】

前記修飾オリゴヌクレオチドを２か月ごとに１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項146】

前記修飾オリゴヌクレオチドを３か月ごとに１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項147】

前記修飾オリゴヌクレオチドを四半期に１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項148】

前記修飾オリゴヌクレオチドを半年に１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項149】

前記修飾オリゴヌクレオチドを年１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項150】

前記修飾オリゴヌクレオチドを２年ごとに１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項151】

１０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項152】

３０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項153】

６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項154】

１１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項155】

前記修飾オリゴヌクレオチドの用量が４回投与される、請求項１５１～１５４のいずれかに記載の方法。

【請求項156】

前記修飾オリゴヌクレオチドの用量が２回投与される、請求項１５５に記載の方法。

【請求項157】

前記ヒト対象に１０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回、計４回投与し、その後、６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項158】

前記ヒト対象に３０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回、計４回投与し、その後、６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項159】

前記ヒト対象に６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回、計４回投与し、その後、６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項160】

１１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項161】

６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回、３か月ごとに１回、６か月ごとに１回、年２回、四半期ごとに１回、または年４回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項162】

１１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回、３か月ごとに１回、四半期ごとに１回、または年４回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項163】

１１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを６か月ごとに１回、または年２回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項164】

１１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回、３か月ごとに１回、または四半期に１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項165】

請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法であって、前記ヒト対象が進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）を有し、前記方法が、１１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回、３か月ごとに１回、四半期ごとに１回、または年４回投与することを含む第１の投与レジメンを前記対象に行うことを含む、前記方法。

【請求項166】

前記投与レジメンの安全性をモニタリングし、前記第１の投与レジメンの前記投与を中止し、その後、前記対象に、第２の投与レジメンであって、
ａ）６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを８週ごとにもしくは２か月ごとに、
ｂ）９０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに、３か月ごとに、もしくは四半期に１回、または
ｃ）６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとにもしくは１か月ごとに投与することを含む、前記第２の投与レジメン、を行うことをさらに含む、請求項１６５に記載の方法。

【請求項167】

４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、または４０回の用量が投与される、請求項１５７～１６６のいずれかに記載の方法。

【請求項168】

前記ヒト対象に、
ｅ）約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの初回負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
ｆ）前記初回負荷用量投与の約４週間後、約８週間後、または約１２週間後に、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの第２の負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
ｇ）前記第２の負荷用量投与の約８週間後または約１２週間後に、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの第１の維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
ｈ）前記第１の維持用量投与の約８週間後または約１２週間後に、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの第２の維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチド、を投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項169】

前記ヒト対象に、
ｅ）約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの初回負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
ｆ）前記初回負荷用量投与の約４週間後、約８週間後、または約１２週間後に、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの第２の負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
ｇ）前記第２の負荷用量投与の約１２週間後に、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの第１の維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
ｈ）前記第１の維持用量投与の約１２週間後に、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの第２の維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチド、を投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項170】

前記対象が、ＡＤ、ＦＴＤ、またはＰＳＰを有し、ＡＤ、ＦＴＤ、またはＰＳＰの少なくとも１つの症状または特徴が改善される、請求項１３３～１６９のいずれかに記載の方法。

【請求項171】

前記少なくとも１つの症状または特徴が、記憶喪失、認知機能の低下、話を理解する能力もしくは発話する能力の喪失、異常行動、運動機能障害、認知機能の喪失、神経精神学的行動機能障害、全般的機能障害、運動機能の喪失、認知機能障害、神経精神機能障害、日常生活機能障害、注意障害、視知覚処理障害、記憶障害、自立度の障害、アパシーの増大、学習能力障害、精神集中障害、話の理解及び発話の障害、障害行動、うつ病、易刺激性、怒り、可動性障害、自己管理障害、疼痛、不快感、不安、痙攣、自殺念慮、自殺行動、あるいは神経原線維封入体の数及び／または体積の増加を含む、請求項１７０に記載の方法。

【請求項172】

前記ヒト対象が、ＭＡＰＴ、ＡＰＯＥ、ＡＰＰ、ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２、ＬＲＲＫ２、ＳＴＸ６、ＥＩＦ２ＡＫ３、及びＭＯＢＰから選択される少なくとも１つの遺伝子の変異を有する、請求項１～１７１のいずれかに記載の方法。

【請求項173】

前記ヒト対象のＭＡＰＴ、ＡＰＯＥ、ＡＰＰ、ＰＳＥＮ１、及びＰＳＥＮ２から選択される少なくとも１つの遺伝子の変異を同定することをさらに含む、請求項１～１７１のいずれかに記載の方法。

【請求項174】

前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記ヒト対象のＣＮＳに投与される、請求項１～１７３のいずれかに記載の方法。

【請求項175】

前記修飾オリゴヌクレオチドが、髄腔内投与により投与される、請求項１～１７４のいずれかに記載の方法。

【請求項176】

前記修飾オリゴヌクレオチドが、髄腔内ボーラス投与により投与される、請求項１～１７４のいずれかに記載の方法。

【請求項177】

タウＲＮＡが減少する、請求項１～１７６のいずれかに記載の方法。

【請求項178】

タウタンパク質が減少する、請求項１～１７７のいずれかに記載の方法。

【請求項179】

前記ヒト対象からの生体試料中のタウＲＮＡの量を検出することを含む、請求項１～１７８のいずれかに記載の方法。

【請求項180】

前記ヒト対象からの生体試料中のタウタンパク質の量を検出することを含む、請求項１～１７９のいずれかに記載の方法。

【請求項181】

前記生体試料が脳脊髄液を含む、請求項１７５または請求項１８０に記載の方法。

【請求項182】

前記検出が、前記投与の前に行われる、請求項１７９～１８１のいずれかに記載の方法。

【請求項183】

前記検出が、前記投与の後に行われる、請求項１７９～１８１のいずれかに記載の方法。

【請求項184】

前記検出が、前記投与の前後に行われる、請求項１７９～１８１のいずれかに記載の方法。

【請求項185】

タウＲＮＡ、タウタンパク質、またはそれらの組み合わせの量の検出後に投与される前記初回負荷用量、前記負荷用量、前記維持用量、または治療的有効量を調節することを含む、請求項１７９～１８４のいずれかに記載の方法。

【請求項186】

前記対象の脳活動、脳の大きさ、神経原線維封入体の大きさ、神経原線維封入体の体積、脳脊髄液中の総タウタンパク質、リン酸化タウタンパク質、もしくはアミロイドベータタンパク質の量もしくは濃度、またはそれらの組み合わせを、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）、脳波（ＥＥＧ）、またはＣＳＦの分析を実施することによって分析することを含む、請求項１～１８５のいずれかに記載の方法。

【請求項187】

前記ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、またはＣＳＦの分析の実施が、投与前、投与後、またはそれらの組み合わせで行われる、請求項１８６に記載の方法。

【請求項188】

前記ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、またはＣＳＦの分析を実施した後に前記治療的有効量を決定または調節することを含む、請求項１８７に記載の方法。

【請求項189】

投与の後に前記ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、またはＣＳＦの分析を実施すること、及び前記ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、またはＣＳＦの分析を実施した後に投与の頻度を調節することを含む、請求項１８８に記載の方法。

【請求項190】

前記ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、またはＣＳＦの分析が、投与の１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間または２４時間以内に実施される、請求項１８６～１８９のいずれかに記載の方法。

【請求項191】

負荷用量を約４週ごとに１回投与すること、及び最初のＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、またはＣＳＦの分析を実施する前に維持用量を約８週または１６週ごとに１回投与すること、ならびに前記維持用量を約８週未満ごとにまたは約１６週未満ごとに投与することを含む、請求項１９０に記載の方法。

【請求項192】

６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項193】

６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを２４週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項194】

１１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを２４週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１３３～１３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項195】

前記アルツハイマー病が、軽度のＡＤ、ＡＤによるＭＣＩ、または軽度のＡＤ認知症である、請求項９または１３３～１９４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項196】

１０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを月１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項197】

３０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを月１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項198】

６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを月１回前記ヒト対象に投与することを含む、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項199】

前記ヒト対象がアルツハイマー病を有する、請求項１９６～１９８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項200】

前記アルツハイマー病が、軽度のＡＤ、ＡＤによるＭＣＩ、または軽度のＡＤ認知症である、請求項１９９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年７月２３日、２０２１年９月２１日、２０２２年４月１５日、及び２０２２年５月２５日にそれぞれ提出された、米国仮出願第６３／２２５，４０４号、同第６３／２４６，７０６号、同第６３／３３１，６５０号、及び同第６３／３４５，５１１号に対する優先権を主張するものであり、その各々が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

配列表
本出願は、１３７５１－０３６２ＷＯ１．ｘｍｌという名称のＸＭＬファイルとして電子的に提出された配列表を含む。２０２２年７月１１日に作成されたこのＸＭＬファイルはサイズが１４９，５１９バイトである。このＸＭＬファイルの資料は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
技術分野
本明細書では、アルツハイマー病を改善すること、タウＲＮＡを減少させること、またはタウタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行うためにＩＳＩＳ８１４９０７を投与する方法が提供される。ある特定の場合には、方法は、タウタンパク質と関連する疾患または障害の少なくとも１つの症状または特徴を改善するために有用である。ある特定の場合には、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、神経変性疾患または障害である。ある特定の場合には、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、アルツハイマー病または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病は、軽度のアルツハイマー病、アルツハイマー病による軽度の認知症（ＭＣＩ）、及び／またはアルツハイマー病認知症（例えば、軽度のアルツハイマー病認知症）である。ある特定の場合には、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、タウオパチーである。ある特定の場合には、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、パーキンソン症状を伴う前頭側頭型認知症－１７（ＦＴＤＰ－１７）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＤ）、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、球状グリア性タウオパチー、てんかん、及び／またはドラベ症候群である。タウタンパク質と関連する疾患または障害の症状または特徴には、記憶喪失、認知機能の低下、話を理解する能力もしくは発話する能力の喪失、異常行動、運動機能障害、あるいは神経原線維封入体の数及び／または体積の増加が含まれる。

【背景技術】

【0003】

アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知機能及び機能の低下を特徴とする進行性の神経変性疾患であり、顕著な障害を引き起こす（Ｌａｎｅ，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：５９－７０）。症状発現は典型的には６５歳以上の患者に生じ、６５歳前の症状発現は、ＡＤ患者全体の５％未満を占める（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０２１，２０２１ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｆａｃｔｓ ａｎｄ ｆｉｇｕｒｅｓ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ．１７：３２７－４０６）。現在のＡＤの管理は、薬理学的治療法を含め、症状の集学的管理に限られている。証拠の蓄積は、凝集した高リン酸化タウがＡＤにおける神経変性の主要な要素であり得ることを示唆している。タウタンパク質はＭＡＰＴ遺伝子によってコードされており、ニューロンで主に発現される微小管関連タンパク質である（Ｄｉｘｉｔ，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１９：１０８６－１０８９）。病的状態下では、高リン酸化タウは細胞内及び細胞外に蓄積し、凝集してオリゴマー及び線維となってニューロン内神経原線維変化（ＮＦＴ）を生じさせ、それが、経シナプス経路を介した特定のニューラルネットワーク（Ｂｒａａｋ ａｎｄ Ｄｅｌ Ｔｒｅｄｉｃｉ，２０１６，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｂｉｏｌ．８：ａ０２３６３０、Ｏｓｓｅｎｋｏｐｐｅｌｅ，ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ Ｃｌｉｎ．２３：１０１８４８）を通じて拡がり、神経変性、シナプス機能障害及びシナプスの消失を引き起こす（ＤｅＶｏｓ，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：２６７、Ｇｕｏ，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ １３３：６６５－７０４、Ｗｉｌｃｏｃｋ，ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．５６：３４３－５６、Ｈａｎｓｅｅｕｗ，ｅｔ ａｌ．２０１９，ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ．７６：９１５－９２４、Ｇｏｒｄｏｎ，ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｂｒａｉｎ １４２：１０６３－１０７６）。神経細胞内のタウ封入体は、タウオパチー、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ＦＴＤＰ－１７、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、てんかん、及びドラベ症候群等の、他の神経変性疾患または障害の病理学的特徴である（Ｇ．Ｇ．Ｋｏｖａｃｓ．Ｃｈａｐｔｅｒ ２５－Ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１４５（３ｒｄ ｓｅｒｉｅｓ）．２０１８）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｌａｎｅ，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：５９－７０

【非特許文献2】Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０２１，２０２１ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｆａｃｔｓ ａｎｄ ｆｉｇｕｒｅｓ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ．１７：３２７－４０６

【非特許文献3】Ｄｉｘｉｔ，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１９：１０８６－１０８９

【非特許文献4】Ｂｒａａｋ ａｎｄ Ｄｅｌ Ｔｒｅｄｉｃｉ，２０１６，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｂｉｏｌ．８：ａ０２３６３０

【非特許文献5】Ｏｓｓｅｎｋｏｐｐｅｌｅ，ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ Ｃｌｉｎ．２３：１０１８４８

【非特許文献6】ＤｅＶｏｓ，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：２６７

【非特許文献7】Ｇｕｏ，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ １３３：６６５－７０４

【非特許文献8】Ｗｉｌｃｏｃｋ，ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．５６：３４３－５６

【非特許文献9】Ｈａｎｓｅｅｕｗ，ｅｔ ａｌ．２０１９，ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ．７６：９１５－９２４

【非特許文献10】Ｇｏｒｄｏｎ，ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｂｒａｉｎ １４２：１０６３－１０７６

【非特許文献11】Ｇ．Ｇ．Ｋｏｖａｃｓ．Ｃｈａｐｔｅｒ ２５－Ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１４５（３ｒｄ ｓｅｒｉｅｓ）．２０１８

【図面の簡単な説明】

【0005】

【図1-1】各用量群の個々の患者の経時的なＣＳＦ中の総タウタンパク質の濃度を、１ミリリットルあたりのピコグラム（ｐｇ／ｍＬ）で測定された絶対値で示している。

【図1-2】各用量群の個々の患者の経時的なＣＳＦ中の総タウタンパク質の濃度を、１ミリリットルあたりのピコグラム（ｐｇ／ｍＬ）で測定された絶対値で示している。

【図1-3】各用量群の個々の患者の経時的なＣＳＦ中の総タウタンパク質の濃度を、１ミリリットルあたりのピコグラム（ｐｇ／ｍＬ）で測定された絶対値で示している。

【図1-4】各用量群の個々の患者の経時的なＣＳＦ中の総タウタンパク質の濃度を、１ミリリットルあたりのピコグラム（ｐｇ／ｍＬ）で測定された絶対値で示している。

【図1-5】各用量群の個々の患者の経時的なＣＳＦ中の総タウタンパク質の濃度を、１ミリリットルあたりのピコグラム（ｐｇ／ｍＬ）で測定された絶対値で示している。

【図2-1】総タウタンパク質のベースラインからの変化率を示す。矢頭は、ＩＳＩＳ８１４９０７またはプラセボを投与した日を示す。

【図2-2】総タウタンパク質のベースラインからの変化率を示す。矢頭は、ＩＳＩＳ８１４９０７またはプラセボを投与した日を示す。

【図2-3】総タウタンパク質のベースラインからの変化率を示す。矢頭は、ＩＳＩＳ８１４９０７またはプラセボを投与した日を示す。

【図2-4】総タウタンパク質のベースラインからの変化率を示す。矢頭は、ＩＳＩＳ８１４９０７またはプラセボを投与した日を示す。

【図2-5】総タウタンパク質のベースラインからの変化率を示す。矢頭は、ＩＳＩＳ８１４９０７またはプラセボを投与した日を示す。

【図3】ＣＳＦ中の総タウタンパク質の濃度の、取得し得た最後の時点である最終投与の５６日後（１４１日目）までのベースラインからの変化率を示す。円は個々の患者を示し、水平線は群平均を示す。

【図4-1】図４Ａは、ＣＳＦ中の総タウタンパク質の平均濃度を示す。図４Ｂは、ＣＳＦ中の総タウタンパク質のベースラインからの平均変化率を示す。図４Ｃは、用量群による経時的なリン酸－タウタンパク質のベースラインからの平均変化率を示す。エラーバーは平均値の標準誤差を示す。

【図4-2】図４Ａは、ＣＳＦ中の総タウタンパク質の平均濃度を示す。図４Ｂは、ＣＳＦ中の総タウタンパク質のベースラインからの平均変化率を示す。図４Ｃは、用量群による経時的なリン酸－タウタンパク質のベースラインからの平均変化率を示す。エラーバーは平均値の標準誤差を示す。

【図4-3】図４Ａは、ＣＳＦ中の総タウタンパク質の平均濃度を示す。図４Ｂは、ＣＳＦ中の総タウタンパク質のベースラインからの平均変化率を示す。図４Ｃは、用量群による経時的なリン酸－タウタンパク質のベースラインからの平均変化率を示す。エラーバーは平均値の標準誤差を示す。

【発明を実施するための形態】

【0006】

（発明の概要）
本明細書では、タウタンパク質と関連する疾患または障害を改善するための方法、及びタウＲＮＡ及び／またはタウタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法が提供される。また本明細書では、タウタンパク質と関連する疾患または障害を治療または予防する方法が提供される。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、神経変性疾患または障害である。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、タウオパチーである。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、アルツハイマー病または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病は、軽度のアルツハイマー病、アルツハイマー病による軽度の認知症（ＭＣＩ）、及び／またはアルツハイマー病認知症（例えば、軽度のアルツハイマー病認知症）である。ある特定の場合には、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、パーキンソン症状を伴う前頭側頭型認知症－１７（ＦＴＤＰ－１７）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＤ）、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、球状グリア性タウオパチー、てんかん、及び／またはドラベ症候群である。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病は、軽度のアルツハイマー病、アルツハイマー病による軽度の認知症（ＭＣＩ）、及び／またはアルツハイマー病認知症（例えば、軽度のアルツハイマー病認知症）である。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、ＦＴＤである。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量の修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ＩＳＩＳ８１４９０７である。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約１０ｍｇ～約１１５ｍｇの範囲内である。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約６０ｍｇ～約１１５ｍｇの範囲内である。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約４週ごとに１回投与される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、月１回投与される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、隔月ごとに１回投与される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、四半期ごとに１回投与される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約８週ごとに１回投与される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約１２週ごとに１回投与される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約１６週ごとに１回投与される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約２４週ごとに１回投与される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約６か月ごとに１回投与される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、毎月投与される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、２か月ごとに１回投与される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、３か月ごとに１回投与される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、四半期に１回投与される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、年２回（半年に１回）投与される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、年１回投与される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、２年ごとに１回投与される。

【0007】

いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、ある用量のＩＳＩＳ８１４９０７をヒト対象に投与することを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病は、軽度のアルツハイマー病、アルツハイマー病による軽度の認知症（ＭＣＩ）、及び／またはアルツハイマー病認知症（例えば、軽度のアルツハイマー病認知症）である。いくつかの実施形態では、用量は、１０ｍｇのＩＳＩＳ８１４９０７を月１回である。いくつかの実施形態では、用量は、３０ｍｇのＩＳＩＳ８１４９０７を月１回である。いくつかの実施形態では、用量は、６０ｍｇのＩＳＩＳ８１４９０７を月１回である。いくつかの実施形態では、用量は、１１５ｍｇのＩＳＩＳ８１４９０７を３か月ごとに１回、四半期ごとに１回、または年４回である。投与は、髄腔内に実施される（例えば、ボーラスＩＴ投与）。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、月１回の用量を１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、または２４回超投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、四半期に１回の用量を１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、または２４回超投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は９０歳を超えている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は４０～９０歳である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は５０～８０歳である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は５０～７４歳である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、以下の基準のうち１つ以上（１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０）を有する：１）軽度のアルツハイマー病を有する、２）記憶障害の客観的証拠を示す、神経心理状態アセスメント反復性バッテリー（ＲＢＡＮＳ）の遅延記憶指数スコアが８５以下、３）ＣＤＲの総合スコアが、ＡＤによるＭＣＩについて０．５または軽度のＡＤ認知症について０．５もしくは１、４）ＣＤＲ全体の総合スコアが１、または総合スコアが０．５、かつ記憶スコアが１、５）ＭＭＳＥスコアが２２以上３０以下、６）ＭＭＳＥスコアが２０以上２７以下、７）ＣＤＲ記憶ボックススコアが０．５以上、８）陽性放出断層撮影（ＰＥＴ）または脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプリングにより測定した場合のアミロイド病理の証拠、９）脳脊髄液（ＣＳＦ）パターンが低Ａβ４２、かつｔ－タウ及びリン酸化タウ（ｐ－タウ）の上昇、ならびに１０）Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｇｉｎｇ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＩＡ－ＡＡ）基準に基づいたほぼ確実なアルツハイマー病という診断。

【0008】

いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う他の方法であって、ある用量のＩＳＩＳ８１４９０７をヒト対象に投与することを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病は、軽度のアルツハイマー病、アルツハイマー病による軽度の認知症（ＭＣＩ）、及び／またはアルツハイマー病認知症（例えば、軽度のアルツハイマー病認知症）である。いくつかの実施形態では、用量は、６０ｍｇのＩＳＩＳ８１４９０７である。いくつかの実施形態では、用量は、１１５ｍｇのＩＳＩＳ８１４９０７である。いくつかの実施形態では、用量は、２４週ごとに１回（Ｑ２４Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、用量は、１２週ごとに１回（Ｑ１２Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、６０ｍｇの用量がＱ１２Ｗ投与される。いくつかの実施形態では、６０ｍｇの用量がＱ２４Ｗ投与される。いくつかの実施形態では、１１５ｍｇの用量がＱ２４Ｗ投与される。いくつかの実施形態では、１１５ｍｇの用量がＱ１２Ｗ投与される。投与は、髄腔内に実施される（例えば、ボーラスＩＴ投与）。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、Ｑ１２Ｗの用量を１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、または２４回超投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、Ｑ２４Ｗの用量を１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、または２４回超投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は９０歳を超えている。いくつかの実施形態では、用量は、最長７２週間投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は４０～９０歳である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は５０～８０歳である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は５０～７２歳である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、以下の基準のうち１つ以上（１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０）を有する：１）軽度のアルツハイマー病を有する、２）記憶障害の客観的証拠を示す、神経心理状態アセスメント反復性バッテリー（ＲＢＡＮＳ）の遅延記憶指数スコアが８５以下、３）ＣＤＲの総合スコアが、ＡＤによるＭＣＩについて０．５または軽度のＡＤ認知症について０．５もしくは１、４）ＣＤＲ全体の総合スコアが１、または総合スコアが０．５、かつ記憶スコアが１、５）ＭＭＳＥスコアが２２以上３０以下、６）ＭＭＳＥスコアが２０以上２７以下、７）ＣＤＲ記憶ボックススコアが０．５以上、及び８）陽性放出断層撮影（ＰＥＴ）または脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプリングにより測定した場合のアミロイド病理の証拠、９）脳脊髄液（ＣＳＦ）パターンが低Ａβ４２、かつｔ－タウ及びリン酸化タウ（ｐ－タウ）の上昇、ならびに１０）Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｇｉｎｇ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＩＡ－ＡＡ）基準に基づいたほぼ確実なアルツハイマー病という診断。

【0009】

ある特定の実施形態では、方法は、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの負荷用量のＩＳＩＳ８１４９０７を約４週ごとに１回投与し、その後、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの維持用量のＩＳＩＳ８１４９０７を約８週ごとに１回、約１６週ごとに１回、約２４週ごとに１回、または約６か月ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの負荷用量のＩＳＩＳ８１４９０７を約８週ごとに１回投与し、その後、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの維持用量のＩＳＩＳ８１４９０７を約１６週ごとに１回、約２４週ごとに１回、または約６か月ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの負荷用量のＩＳＩＳ８１４９０７を約１２週ごとに１回投与し、その後、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの維持用量のＩＳＩＳ８１４９０７を約１６週ごとに１回、約２４週ごとに１回、または約６か月ごとに１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも２回の負荷用量、少なくとも３回の負荷用量、少なくとも４回の負荷用量、少なくとも５回の負荷用量、または少なくとも６回の負荷用量を投与することを含む。

【0010】

ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を約６０ｍｇ～約１１５ｍｇの負荷用量で約４週ごとに１回投与し、その後、約６０ｍｇ～約１１５ｍｇの維持用量で約８週ごとに１回、約１６週ごとに１回、約２４週ごとに１回、または約６か月ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、約６０ｍｇ～約１１５ｍｇの負荷用量のＩＳＩＳ８１４９０７を約８週ごとに１回投与し、その後、維持用量である約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇのＩＳＩＳ８１４９０７を約１６週ごとに１回、約２４週ごとに１回、または約６か月ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、約６０ｍｇ～約１１５ｍｇの負荷用量のＩＳＩＳ８１４９０７を約１２週ごとに１回投与し、その後、約６０ｍｇ～約１１５ｍｇの維持用量のＩＳＩＳ８１４９０７を約１６週ごとに１回、約２４週ごとに１回、または約６か月ごとに１回投与することを含む。

【0011】

ある特定の実施形態では、方法は、約６０ｍｇの負荷用量のＩＳＩＳ８１４９０７を約１２週ごとに１回投与し、その後、約６０ｍｇの維持用量のＩＳＩＳ８１４９０７を約６か月ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、約１１５ｍｇの負荷用量のＩＳＩＳ８１４９０７を約１２週ごとに１回投与し、その後、約１１５ｍｇの維持用量のＩＳＩＳ８１４９０７を約６か月ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、約６０ｍｇ～約１１５ｍｇの負荷用量のＩＳＩＳ８１４９０７を約１２週ごとに１回投与し、その後、約６０ｍｇ～約１１５ｍｇの維持用量のＩＳＩＳ８１４９０７を約６か月ごとに１回投与することを含む。
（発明を実施するための形態）

【0012】

前述の一般的説明及び以下の詳細な説明はいずれも、例示的かつ説明的なものに過ぎず、限定するものではないことを理解されるべきである。本明細書では、特に具体的に断らない限り、単数形の使用には複数形が含まれる。本明細書で使用される場合、「または」の使用は、特に断らない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれた（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用は、限定的なものではない。また、「要素」または「成分」等の用語は、特に具体的に断らない限り、１つのユニットを含む要素及び成分、ならびに複数のサブユニットを含む要素及び成分の両方を包含する。

【0013】

本明細書で使用する項目見出しは構成のみを目的としたものであり、記載の主題を限定するものと解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、及び論文が含まれるがこれらに限定されない、本出願において引用される文書または文書の一部はすべて、本明細書で論じられるその文書の部分について参照することにより、それらの全体が本明細書に明確に組み込まれる。

【0014】

定義
特別に定義しない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品化学及び製薬化学との関連で使用される術語、ならびにそれらの手順及び手法は、当該技術分野で周知の一般的に使用されるものである。許される場合、本開示の全体を通して言及される特許、出願、公開出願、ならびに他の刊行物及び他のデータはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0015】

別段に示されていない限り、以下の用語は以下の意味を有する。

【0016】

本明細書で使用される場合、「２’－デオキシリボヌクレオシド」とは、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、２’－デオキシリボヌクレオシドは、２’－β－Ｄデオキシリボヌクレオシドであり、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に見出されるβ－Ｄ立体配置を有する２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、２’－デオキシリボヌクレオシドは修飾核酸塩基を含み得るか、またはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含み得る。

【0017】

本明細書で使用される場合、「２’－ＭＯＥ」とは、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３基を意味する。「２’－ＭＯＥ糖部分」は、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３基を有する糖部分である。別段に示されていない限り、２’－ＭＯＥ糖部分は、β－Ｄ立体配置にある。「ＭＯＥ」とは、Ｏ－メトキシエチルを意味する。

【0018】

本明細書で使用される場合、「２’－ＭＯＥヌクレオシド」とは、２’－ＭＯＥ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

【0019】

本明細書で使用される場合、「５－メチルシトシン」とは、５位に結合しているメチル基で修飾されているシトシンを意味する。５－メチルシトシンは、修飾核酸塩基である。

【0020】

本明細書で使用される場合、「約」とは、提供されている値のプラスマイナス７％を意味する。

【0021】

本明細書で使用される場合、「投与すること」とは、医薬剤をヒト対象に提供することを意味する。

【0022】

本明細書で使用される場合、治療に関して「改善する」とは、少なくとも１つの症状または特徴の、治療がない場合の同じ症状または特徴と比べた改善を意味する。ある特定の実施形態では、改善は、症状または特徴の重症度または頻度の低減、あるいは症状または特徴の重症度または頻度の発症遅延または進行の減速である。

【0023】

本明細書で使用される場合、「ＣＡＧリピート」とは、複数の連続する三塩基単位のうちの１つを意味し、各三塩基単位が、５’から３’へシトシン（Ｃ）、アデニン（Ａ）、及びグアニン（Ｇ）の核酸塩基配列を有する３つの連続するヌクレオシドからなる。

【0024】

本明細書で使用される場合、「用量」とは、投与される医薬剤の量を意味する。

【0025】

本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド間結合」という用語は、オリゴヌクレオチド内の連続するヌクレオシド間の共有結合を意味する。本明細書で使用される場合、「修飾ヌクレオシド間結合」とは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。「ホスホロチオエートヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の非架橋酸素原子のうちの１つが硫黄原子で置き換えられている修飾ヌクレオシド間結合である。

【0026】

本明細書で使用される場合、「負荷用量」とは、ある医薬剤の定常状態濃度が達成される初回投与段階中に投与される、その医薬剤の治療的有効量を意味する。「初回負荷用量」とは、投与される最初の負荷用量を意味する。「最終負荷用量」とは、第１の維持用量を投与する前の直近に投与された負荷用量を意味する。

【0027】

本明細書で使用される場合、「維持用量」とは、ある医薬剤の定常状態濃度が達成された後の用量段階中に投与される、その医薬剤の治療的有効量を意味する。

【0028】

本明細書で使用される場合、「ＭＡＰＴ_Ｒｘ」及び「ＩＳＩＳ８１４９０７」という用語は同義である。

【0029】

本明細書で使用される場合、「核酸塩基」とは、未修飾核酸塩基または修飾核酸塩基を意味する。「未修飾核酸塩基」は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、またはグアニン（Ｇ）である。「修飾核酸塩基」は、少なくとも１つの未修飾核酸塩基と対形成することができる、未修飾のＡ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、またはＧ以外の原子団である。「５－メチルシトシン」は、修飾核酸塩基である。本明細書で使用される場合、「核酸塩基配列」とは、糖またはヌクレオシド間結合の任意の修飾とは関係なく、標的とする核酸またはオリゴヌクレオチド内の連続する核酸塩基の順序を意味する。

【0030】

本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基と糖部分とを含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分は、それぞれ独立して非修飾であるかまたは修飾されている。本明細書で使用される場合、「修飾ヌクレオシド」とは、修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。「連結ヌクレオシド」は、接続されて連続配列になっている（すなわち、連結されているヌクレオシドの間に追加のヌクレオシドが存在しない）ヌクレオシドである。本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシド間結合を介して接続されている一本の連結ヌクレオシドを意味し、それぞれのヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は修飾されている場合もあれば修飾されていない場合もある。別段に示されていない限り、オリゴヌクレオチドは８～５０の連結ヌクレオシドからなる。本明細書で使用される場合、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合が修飾されているオリゴヌクレオチドを意味する。

【0031】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体または希釈剤」とは、ヒト対象への投与における使用に好適な任意の物質を意味する。ある特定のそのような担体により、医薬組成物を、例えば、ヒト対象が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液及び薬用ドロップとして製剤化することが可能になる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、滅菌水、滅菌生理食塩水、滅菌緩衝液または滅菌人工脳脊髄液である（ａＣＳＦ）。

【0032】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩を意味する。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、それに対し望ましくない毒性作用を付与しない。

【0033】

本明細書で使用される場合、「カリウム塩」とは、修飾オリゴヌクレオチドの塩であって、塩の陽イオンがカリウムであるものを意味する。

【0034】

本明細書で使用される場合、「ＲＮＡ」は、ＲＮＡ転写産物を意味し、これには、特に明記しない限り、プレｍＲＮＡ及び成熟ｍＲＮＡが含まれる。

【0035】

本明細書で使用される場合、「ナトリウム塩」とは、修飾オリゴヌクレオチドの塩であって、塩の陽イオンがナトリウムであるものを意味する。

【0036】

本明細書で使用される場合、「対象」とは、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。ある特定の実施形態では、対象は、ヒト対象である。「それを必要とする対象」は、本明細書に開示される修飾オリゴヌクレオチドの投与から利益を受けるであろう対象である。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象はＡＤを有する。

【0037】

本明細書で使用される場合、「糖部分」とは、非修飾糖部分または修飾糖部分を意味する。「未修飾糖部分」とは、ＲＮＡ（「未修飾ＲＮＡ糖部分」）に見出されるような２’－ＯＨ（Ｈ）β－Ｄリボシル部分、またはＤＮＡ（「未修飾ＤＮＡ糖部分」）に見出されるような２’－Ｈ（Ｈ）β－Ｄデオキシリボシル部分を意味する。未修飾糖部分は、１’位、３’位、及び４’位のそれぞれに１個の水素、３’位に１個の酸素、及び５’位に２個の水素を有する。「修飾糖部分」または「修飾糖」とは、修飾フラノシル糖部分または糖代替物を意味する。

【0038】

本明細書で使用される場合、「症状または特徴」とは、疾患または障害の存在または程度を示す、任意の身体的特徴または試験結果を意味する。ある特定の実施形態では、症状は、対象に、または当該対象を検査もしくは試験する医療専門家に明らかである。ある特定の実施形態では、特徴は、死後の検査が含まれるがこれに限定されない侵襲的診断検査時に明らかである。ある特定の実施形態では、特徴は、脳ＭＲＩスキャンで明らかである。

【0039】

本明細書で使用される場合、「タウＲＮＡ」は、「ＭＡＰＴ ＲＮＡ」と同等であり、ヒト遺伝子ＭＡＰＴのＲＮＡ発現産物である。本明細書で使用される場合、「ＭＡＰＴ遺伝子」とは、タウＲＮＡをコードするゲノム配列を指す。

【0040】

本明細書で使用される場合、「タウタンパク質」は、タウＲＮＡのタンパク質発現産物である。

【0041】

本明細書で使用される場合、「治療的有効量」とは、ヒト対象に治療的利益を提供する医薬剤の量を意味する。例えば、治療的有効量は、疾患または障害の症状または特徴を改善する。

【0042】

本明細書で使用される場合、「トラフ濃度」とは、分析対象物（例えば、投与を受けるヒト対象から、該ヒト対象が後続投与を受ける直前に採取された生体試料中のタウタンパク質）の濃度、または試験最終日の分析対象物の濃度を意味する。

【0043】

本明細書で使用される場合、「週」は７日を意味する。

【0044】

特定の実施形態
実施形態１． タウタンパク質と関連する疾患または障害を改善することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の、以下の化学構造：

【化1】

（配列番号４）に従った修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0045】

実施形態２． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態１に記載の方法。

【0046】

実施形態３． タウタンパク質と関連する疾患または障害を改善することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の以下の化学構造：

【化2】

（配列番号４）に従った修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0047】

実施形態４． タウタンパク質と関連する疾患または障害を改善することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の化学表記（５’から３’へ）：ｍＣｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅ（配列番号４）を有し、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【0048】

実施形態５． 前記タウタンパク質と関連する疾患または障害が、神経変性疾患または障害である、実施形態１～４のいずれかに記載の方法。

【0049】

実施形態６． 前記タウタンパク質と関連する疾患または障害が、タウオパチーである、実施形態１～５のいずれかに記載の方法。

【0050】

実施形態７． 前記タウタンパク質と関連する疾患または障害が、アルツハイマー病もしくは前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン症状を伴う前頭側頭型認知症－１７（ＦＴＤＰ－１７）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＤ）、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、球状グリア性タウオパチー、てんかん、及び／またはドラベ症候群のうちのいずれかである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病は、アルツハイマー病による軽度の認知症（ＭＣＩ）及び／またはアルツハイマー病認知症（例えば、軽度のアルツハイマー病認知症）である。

【0051】

実施形態８． 前記タウタンパク質と関連する疾患または障害が、ダウン症候群、プリオン病（ｓＣＪＤ、ｖＣＪＤ、ｇＣＪＤ、ＧＳＳ、ＦＦＩ）、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、家族性英国型認知症及び家族性デンマーク型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、筋強直性ジストロフィー（ＤＭ１）及びＰＲＯＭＭ（ＤＭ２）、加齢関連タウアストログリオパチー、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、ＩｇＬＯＮ５関連タウオパチー、グアドループ（Ｇｕａｄｅｌｏｕｐｅａｎ）・パーキンソニズム、グアム島のパーキンソン・認知症複合、ＮＦＴを伴う非グアム型運動ニューロン疾患（Ｎｏｎ－Ｇｕａｍａｎｉａｎ ｍｏｔｏｒ ｎｅｕｒｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ＮＦＴ）、グアム島の筋萎縮性側索硬化症、痙縮を伴うＸ連鎖性パーキンソニズム、脳腱黄色腫症、ニーマン・ピック病Ｃ型、ＰＡＮＫ２に関連する脳内鉄沈着を伴う神経変性症（ＮＢＩＡ）、ＰＬＡ２Ｇ６に関連するＮＢＩＡ、ＳＬＣ９Ａ６精神遅滞、あるいはＬＲＲＫ２、ＰＲＫＮ、ＳＮＣＡ、ＴＡＲＤＢＰ、またはＣ９ｏｒｆ７２のいずれかの遺伝子変異と関連する疾患もしくは障害のうちのいずれかである、実施形態１～６のいずれかに記載の方法。

【0052】

実施形態９． 前記疾患がアルツハイマー病である、実施形態１～８のいずれかに記載の方法。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病は、軽度のアルツハイマー病、アルツハイマー病による軽度の認知症（ＭＣＩ）、及び／またはアルツハイマー病認知症（例えば、軽度のアルツハイマー病認知症）である。

【0053】

実施形態１０． 前記疾患がＦＴＤである、実施形態１～８のいずれかに記載の方法。

【0054】

実施形態１１． 前記タウタンパク質と関連する疾患または障害の少なくとも１つの症状または特徴が改善される、実施形態１～１０のいずれかに記載の方法。

【0055】

実施形態１２． 前記少なくとも１つの症状または特徴が、記憶喪失、認知機能の低下、話を理解する能力もしくは発話する能力の喪失、異常行動、運動機能障害、認知機能の喪失、神経精神学的行動機能障害、全般的機能障害、運動機能の喪失、認知機能障害、神経精神機能障害、日常生活機能障害、注意障害、視知覚処理障害、記憶障害、自立度の障害、アパシーの増大、学習能力障害、精神集中障害、話の理解及び発話の障害、障害行動、うつ病、易刺激性、怒り、可動性障害、自己管理障害、疼痛、不快感、不安、痙攣、自殺念慮、自殺行動、あるいは神経原線維封入体の数及び／または体積の増加を含む、実施形態１１に記載の方法。

【0056】

実施形態１３． タウＲＮＡを減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の、以下の化学構造：

【化3】

（配列番号４）に従った修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0057】

実施形態１４． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態１３に記載の方法。

【0058】

実施形態１５． タウＲＮＡを減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の以下の化学構造：

【化4】

（配列番号４）に従った修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0059】

実施形態１６． タウＲＮＡを減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の化学表記（５’から３’へ）：ｍＣｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅ（配列番号４）を有し、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【0060】

実施形態１７． タウタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の、以下の化学構造：

【化5】

（配列番号４）に従った修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0061】

実施形態１８． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態１７に記載の方法。

【0062】

実施形態１９． タウタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の以下の化学構造：

【化6】

（配列番号４）に従った修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0063】

実施形態２０． タウタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、治療的有効量の修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の化学表記（５’から３’へ）：ｍＣｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅ（配列番号４）を有し、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【0064】

実施形態２１． 前記治療的有効量が１０ｍｇである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0065】

実施形態２２． 前記治療的有効量が３０ｍｇである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0066】

実施形態２３． 前記治療的有効量が６０ｍｇである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0067】

実施形態２４． 前記治療的有効量が９０ｍｇである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0068】

実施形態２５． 前記治療的有効量が１１５ｍｇである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0069】

実施形態２６． 前記治療的有効量が約１０ｍｇである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0070】

実施形態２７． 前記治療的有効量が約３０ｍｇである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0071】

実施形態２８． 前記治療的有効量が約６０ｍｇである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0072】

実施形態２９． 前記治療的有効量が約９０ｍｇである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0073】

実施形態３０． 前記治療的有効量が約１１５ｍｇである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0074】

実施形態３１． 前記治療的有効量が、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、及び３５０ｍｇのうちのいずれかである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0075】

実施形態３２． 前記治療的有効量が、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、及び約３５０ｍｇのうちのいずれかである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0076】

実施形態３３． 前記治療的有効量が、５０ｍｇ、５０．１ｍｇ、５０．２ｍｇ、５０．３ｍｇ、５０．４ｍｇ、５０．５ｍｇ、５０．６ｍｇ、５０．７ｍｇ、５０．８ｍｇ、５０．９ｍｇ、５１ｍｇ、５１．１ｍｇ、５１．２ｍｇ、５１．３ｍｇ、５１．４ｍｇ、５１．５ｍｇ、５１．６ｍｇ、５１．７ｍｇ、５１．８ｍｇ、５１．９ｍｇ、５２ｍｇ、５２．１ｍｇ、５２．２ｍｇ、５２．３ｍｇ、５２．４ｍｇ、５２．５ｍｇ、５２．６ｍｇ、５２．７ｍｇ、５２．８ｍｇ、５２．９ｍｇ、５３ｍｇ、５３．１ｍｇ、５３．２ｍｇ、５３．３ｍｇ、５３．４ｍｇ、５３．５ｍｇ、５３．６ｍｇ、５３．７ｍｇ、５３．８ｍｇ、５３．９ｍｇ、５４ｍｇ、５４．１ｍｇ、５４．２ｍｇ、５４．３ｍｇ、５４．４ｍｇ、５４．５ｍｇ、５４．６ｍｇ、５４．７ｍｇ、５４．８ｍｇ、５４．９ｍｇ、５５ｍｇ、５５．１ｍｇ、５５．２ｍｇ、５５．３ｍｇ、５５．４ｍｇ、５５．５ｍｇ、５５．６ｍｇ、５５．７ｍｇ、５５．８ｍｇ、５５．９ｍｇ、５６ｍｇ、５６．１ｍｇ、５６．２ｍｇ、５６．３ｍｇ、５６．４ｍｇ、５６．５ｍｇ、５６．６ｍｇ、５６．７ｍｇ、５６．８ｍｇ、５６．９ｍｇ、５７ｍｇ、５７．１ｍｇ、５７．２ｍｇ、５７．３ｍｇ、５７．４ｍｇ、５７．５ｍｇ、５７．６ｍｇ、５７．７ｍｇ、５７．８ｍｇ、５７．９ｍｇ、５８ｍｇ、５８．１ｍｇ、５８．２ｍｇ、５８．３ｍｇ、５８．４ｍｇ、５８．５ｍｇ、５８．６ｍｇ、５８．７ｍｇ、５８．８ｍｇ、５８．９ｍｇ、５９ｍｇ、５９．１ｍｇ、５９．２ｍｇ、５９．３ｍｇ、５９．４ｍｇ、５９．５ｍｇ、５９．６ｍｇ、５９．７ｍｇ、５９．８ｍｇ、５９．９ｍｇ、６０ｍｇ、６０．１ｍｇ、６０．２ｍｇ、６０．３ｍｇ、６０．４ｍｇ、６０．５ｍｇ、６０．６ｍｇ、６０．７ｍｇ、６０．８ｍｇ、６０．９ｍｇ、６１ｍｇ、６１．１ｍｇ、６１．２ｍｇ、６１．３ｍｇ、６１．４ｍｇ、６１．５ｍｇ、６１．６ｍｇ、６１．７ｍｇ、６１．８ｍｇ、６１．９ｍｇ、６２ｍｇ、６２．１ｍｇ、６２．２ｍｇ、６２．３ｍｇ、６２．４ｍｇ、６２．５ｍｇ、６２．６ｍｇ、６２．７ｍｇ、６２．８ｍｇ、６２．９ｍｇ、６３ｍｇ、６３．１ｍｇ、６３．２ｍｇ、６３．３ｍｇ、６３．４ｍｇ、６３．５ｍｇ、６３．６ｍｇ、６３．７ｍｇ、６３．８ｍｇ、６３．９ｍｇ、６４ｍｇ、６４．１ｍｇ、６４．２ｍｇ、６４．３ｍｇ、６４．４ｍｇ、６４．５ｍｇ、６４．６ｍｇ、６４．７ｍｇ、６４．８ｍｇ、６４．９ｍｇ、６５ｍｇ、６５．１ｍｇ、６５．２ｍｇ、６５．３ｍｇ、６５．４ｍｇ、６５．５ｍｇ、６５．６ｍｇ、６５．７ｍｇ、６５．８ｍｇ、６５．９ｍｇ、６６ｍｇ、６６．１ｍｇ、６６．２ｍｇ、６６．３ｍｇ、６６．４ｍｇ、６６．５ｍｇ、６６．６ｍｇ、６６．７ｍｇ、６６．８ｍｇ、６６．９ｍｇ、６７ｍｇ、６７．１ｍｇ、６７．２ｍｇ、６７．３ｍｇ、６７．４ｍｇ、６７．５ｍｇ、６７．６ｍｇ、６７．７ｍｇ、６７．８ｍｇ、６７．９ｍｇ、６８ｍｇ、６８．１ｍｇ、６８．２ｍｇ、６８．３ｍｇ、６８．４ｍｇ、６８．５ｍｇ、６８．６ｍｇ、６８．７ｍｇ、６８．８ｍｇ、６８．９ｍｇ、６９ｍｇ、６９．１ｍｇ、６９．２ｍｇ、６９．３ｍｇ、６９．４ｍｇ、６９．５ｍｇ、６９．６ｍｇ、６９．７ｍｇ、６９．８ｍｇ、６９．９ｍｇ、及び７０ｍｇのうちのいずれかである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0077】

実施形態３４． 前記治療的有効量が、約５０ｍｇ、約５０．１ｍｇ、約５０．２ｍｇ、約５０．３ｍｇ、約５０．４ｍｇ、約５０．５ｍｇ、約５０．６ｍｇ、約５０．７ｍｇ、約５０．８ｍｇ、約５０．９ｍｇ、約５１ｍｇ、約５１．１ｍｇ、約５１．２ｍｇ、約５１．３ｍｇ、約５１．４ｍｇ、約５１．５ｍｇ、約５１．６ｍｇ、約５１．７ｍｇ、約５１．８ｍｇ、約５１．９ｍｇ、約５２ｍｇ、約５２．１ｍｇ、約５２．２ｍｇ、約５２．３ｍｇ、約５２．４ｍｇ、約５２．５ｍｇ、約５２．６ｍｇ、約５２．７ｍｇ、約５２．８ｍｇ、約５２．９ｍｇ、約５３ｍｇ、約５３．１ｍｇ、約５３．２ｍｇ、約５３．３ｍｇ、約５３．４ｍｇ、約５３．５ｍｇ、約５３．６ｍｇ、約５３．７ｍｇ、約５３．８ｍｇ、約５３．９ｍｇ、約５４ｍｇ、約５４．１ｍｇ、約５４．２ｍｇ、約５４．３ｍｇ、約５４．４ｍｇ、約５４．５ｍｇ、約５４．６ｍｇ、約５４．７ｍｇ、約５４．８ｍｇ、約５４．９ｍｇ、約５５ｍｇ、約５５．１ｍｇ、約５５．２ｍｇ、約５５．３ｍｇ、約５５．４ｍｇ、約５５．５ｍｇ、約５５．６ｍｇ、約５５．７ｍｇ、約５５．８ｍｇ、約５５．９ｍｇ、約５６ｍｇ、約５６．１ｍｇ、約５６．２ｍｇ、約５６．３ｍｇ、約５６．４ｍｇ、約５６．５ｍｇ、約５６．６ｍｇ、約５６．７ｍｇ、約５６．８ｍｇ、約５６．９ｍｇ、約５７ｍｇ、約５７．１ｍｇ、約５７．２ｍｇ、約５７．３ｍｇ、約５７．４ｍｇ、約５７．５ｍｇ、約５７．６ｍｇ、約５７．７ｍｇ、約５７．８ｍｇ、約５７．９ｍｇ、約５８ｍｇ、約５８．１ｍｇ、約５８．２ｍｇ、約５８．３ｍｇ、約５８．４ｍｇ、約５８．５ｍｇ、約５８．６ｍｇ、約５８．７ｍｇ、約５８．８ｍｇ、約５８．９ｍｇ、約５９ｍｇ、約５９．１ｍｇ、約５９．２ｍｇ、約５９．３ｍｇ、約５９．４ｍｇ、約５９．５ｍｇ、約５９．６ｍｇ、約５９．７ｍｇ、約５９．８ｍｇ、約５９．９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６０．１ｍｇ、約６０．２ｍｇ、約６０．３ｍｇ、約６０．４ｍｇ、約６０．５ｍｇ、約６０．６ｍｇ、約６０．７ｍｇ、約６０．８ｍｇ、約６０．９ｍｇ、約６１ｍｇ、約６１．１ｍｇ、約６１．２ｍｇ、約６１．３ｍｇ、約６１．４ｍｇ、約６１．５ｍｇ、約６１．６ｍｇ、約６１．７ｍｇ、約６１．８ｍｇ、約６１．９ｍｇ、約６２ｍｇ、約６２．１ｍｇ、約６２．２ｍｇ、約６２．３ｍｇ、約６２．４ｍｇ、約６２．５ｍｇ、約６２．６ｍｇ、約６２．７ｍｇ、約６２．８ｍｇ、約６２．９ｍｇ、約６３ｍｇ、約６３．１ｍｇ、約６３．２ｍｇ、約６３．３ｍｇ、約６３．４ｍｇ、約６３．５ｍｇ、約６３．６ｍｇ、約６３．７ｍｇ、約６３．８ｍｇ、約６３．９ｍｇ、約６４ｍｇ、約６４．１ｍｇ、約６４．２ｍｇ、約６４．３ｍｇ、約６４．４ｍｇ、約６４．５ｍｇ、約６４．６ｍｇ、約６４．７ｍｇ、約６４．８ｍｇ、約６４．９ｍｇ、約６５ｍｇ、約６５．１ｍｇ、約６５．２ｍｇ、約６５．３ｍｇ、約６５．４ｍｇ、約６５．５ｍｇ、約６５．６ｍｇ、約６５．７ｍｇ、約６５．８ｍｇ、約６５．９ｍｇ、約６６ｍｇ、約６６．１ｍｇ、約６６．２ｍｇ、約６６．３ｍｇ、約６６．４ｍｇ、約６６．５ｍｇ、約６６．６ｍｇ、約６６．７ｍｇ、約６６．８ｍｇ、約６６．９ｍｇ、約６７ｍｇ、約６７．１ｍｇ、約６７．２ｍｇ、約６７．３ｍｇ、約６７．４ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約６７．６ｍｇ、約６７．７ｍｇ、約６７．８ｍｇ、約６７．９ｍｇ、約６８ｍｇ、約６８．１ｍｇ、約６８．２ｍｇ、約６８．３ｍｇ、約６８．４ｍｇ、約６８．５ｍｇ、約６８．６ｍｇ、約６８．７ｍｇ、約６８．８ｍｇ、約６８．９ｍｇ、約６９ｍｇ、約６９．１ｍｇ、約６９．２ｍｇ、約６９．３ｍｇ、約６９．４ｍｇ、約６９．５ｍｇ、約６９．６ｍｇ、約６９．７ｍｇ、約６９．８ｍｇ、約６９．９ｍｇ、及び約７０ｍｇのうちのいずれかである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0078】

実施形態３５． 前記治療的有効量が、８０ｍｇ、８０．１ｍｇ、８０．２ｍｇ、８０．３ｍｇ、８０．４ｍｇ、８０．５ｍｇ、８０．６ｍｇ、８０．７ｍｇ、８０．８ｍｇ、８０．９ｍｇ、８１ｍｇ、８１．１ｍｇ、８１．２ｍｇ、８１．３ｍｇ、８１．４ｍｇ、８１．５ｍｇ、８１．６ｍｇ、８１．７ｍｇ、８１．８ｍｇ、８１．９ｍｇ、８２ｍｇ、８２．１ｍｇ、８２．２ｍｇ、８２．３ｍｇ、８２．４ｍｇ、８２．５ｍｇ、８２．６ｍｇ、８２．７ｍｇ、８２．８ｍｇ、８２．９ｍｇ、８３ｍｇ、８３．１ｍｇ、８３．２ｍｇ、８３．３ｍｇ、８３．４ｍｇ、８３．５ｍｇ、８３．６ｍｇ、８３．７ｍｇ、８３．８ｍｇ、８３．９ｍｇ、８４ｍｇ、８４．１ｍｇ、８４．２ｍｇ、８４．３ｍｇ、８４．４ｍｇ、８４．５ｍｇ、８４．６ｍｇ、８４．７ｍｇ、８４．８ｍｇ、８４．９ｍｇ、８５ｍｇ、８５．１ｍｇ、８５．２ｍｇ、８５．３ｍｇ、８５．４ｍｇ、８５．５ｍｇ、８５．６ｍｇ、８５．７ｍｇ、８５．８ｍｇ、８５．９ｍｇ、８６ｍｇ、８６．１ｍｇ、８６．２ｍｇ、８６．３ｍｇ、８６．４ｍｇ、８６．５ｍｇ、８６．６ｍｇ、８６．７ｍｇ、８６．８ｍｇ、８６．９ｍｇ、８７ｍｇ、８７．１ｍｇ、８７．２ｍｇ、８７．３ｍｇ、８７．４ｍｇ、８７．５ｍｇ、８７．６ｍｇ、８７．７ｍｇ、８７．８ｍｇ、８７．９ｍｇ、８８ｍｇ、８８．１ｍｇ、８８．２ｍｇ、８８．３ｍｇ、８８．４ｍｇ、８８．５ｍｇ、８８．６ｍｇ、８８．７ｍｇ、８８．８ｍｇ、８８．９ｍｇ、８９ｍｇ、８９．１ｍｇ、８９．２ｍｇ、８９．３ｍｇ、８９．４ｍｇ、８９．５ｍｇ、８９．６ｍｇ、８９．７ｍｇ、８９．８ｍｇ、８９．９ｍｇ、９０ｍｇ、９０．１ｍｇ、９０．２ｍｇ、９０．３ｍｇ、９０．４ｍｇ、９０．５ｍｇ、９０．６ｍｇ、９０．７ｍｇ、９０．８ｍｇ、９０．９ｍｇ、９１ｍｇ、９１．１ｍｇ、９１．２ｍｇ、９１．３ｍｇ、９１．４ｍｇ、９１．５ｍｇ、９１．６ｍｇ、９１．７ｍｇ、９１．８ｍｇ、９１．９ｍｇ、９２ｍｇ、９２．１ｍｇ、９２．２ｍｇ、９２．３ｍｇ、９２．４ｍｇ、９２．５ｍｇ、９２．６ｍｇ、９２．７ｍｇ、９２．８ｍｇ、９２．９ｍｇ、９３ｍｇ、９３．１ｍｇ、９３．２ｍｇ、９３．３ｍｇ、９３．４ｍｇ、９３．５ｍｇ、９３．６ｍｇ、９３．７ｍｇ、９３．８ｍｇ、９３．９ｍｇ、９４ｍｇ、９４．１ｍｇ、９４．２ｍｇ、９４．３ｍｇ、９４．４ｍｇ、９４．５ｍｇ、９４．６ｍｇ、９４．７ｍｇ、９４．８ｍｇ、９４．９ｍｇ、９５ｍｇ、９５．１ｍｇ、９５．２ｍｇ、９５．３ｍｇ、９５．４ｍｇ、９５．５ｍｇ、９５．６ｍｇ、９５．７ｍｇ、９５．８ｍｇ、９５．９ｍｇ、９６ｍｇ、９６．１ｍｇ、９６．２ｍｇ、９６．３ｍｇ、９６．４ｍｇ、９６．５ｍｇ、９６．６ｍｇ、９６．７ｍｇ、９６．８ｍｇ、９６．９ｍｇ、９７ｍｇ、９７．１ｍｇ、９７．２ｍｇ、９７．３ｍｇ、９７．４ｍｇ、９７．５ｍｇ、９７．６ｍｇ、９７．７ｍｇ、９７．８ｍｇ、９７．９ｍｇ、９８ｍｇ、９８．１ｍｇ、９８．２ｍｇ、９８．３ｍｇ、９８．４ｍｇ、９８．５ｍｇ、９８．６ｍｇ、９８．７ｍｇ、９８．８ｍｇ、９８．９ｍｇ、９９ｍｇ、９９．１ｍｇ、９９．２ｍｇ、９９．３ｍｇ、９９．４ｍｇ、９９．５ｍｇ、９９．６ｍｇ、９９．７ｍｇ、９９．８ｍｇ、９９．９ｍｇ、及び１００ｍｇのうちのいずれかである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0079】

実施形態３６． 前記治療的有効量が、約８０ｍｇ、約８０．１ｍｇ、約８０．２ｍｇ、約８０．３ｍｇ、約８０．４ｍｇ、約８０．５ｍｇ、約８０．６ｍｇ、約８０．７ｍｇ、約８０．８ｍｇ、約８０．９ｍｇ、約８１ｍｇ、約８１．１ｍｇ、約８１．２ｍｇ、約８１．３ｍｇ、約８１．４ｍｇ、約８１．５ｍｇ、約８１．６ｍｇ、約８１．７ｍｇ、約８１．８ｍｇ、約８１．９ｍｇ、約８２ｍｇ、約８２．１ｍｇ、約８２．２ｍｇ、約８２．３ｍｇ、約８２．４ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８２．６ｍｇ、約８２．７ｍｇ、約８２．８ｍｇ、約８２．９ｍｇ、約８３ｍｇ、約８３．１ｍｇ、約８３．２ｍｇ、約８３．３ｍｇ、約８３．４ｍｇ、約８３．５ｍｇ、約８３．６ｍｇ、約８３．７ｍｇ、約８３．８ｍｇ、約８３．９ｍｇ、約８４ｍｇ、約８４．１ｍｇ、約８４．２ｍｇ、約８４．３ｍｇ、約８４．４ｍｇ、約８４．５ｍｇ、約８４．６ｍｇ、約８４．７ｍｇ、約８４．８ｍｇ、約８４．９ｍｇ、約８５ｍｇ、約８５．１ｍｇ、約８５．２ｍｇ、約８５．３ｍｇ、約８５．４ｍｇ、約８５．５ｍｇ、約８５．６ｍｇ、約８５．７ｍｇ、約８５．８ｍｇ、約８５．９ｍｇ、約８６ｍｇ、約８６．１ｍｇ、約８６．２ｍｇ、約８６．３ｍｇ、約８６．４ｍｇ、約８６．５ｍｇ、約８６．６ｍｇ、約８６．７ｍｇ、約８６．８ｍｇ、約８６．９ｍｇ、約８７ｍｇ、約８７．１ｍｇ、約８７．２ｍｇ、約８７．３ｍｇ、約８７．４ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約８７．６ｍｇ、約８７．７ｍｇ、約８７．８ｍｇ、約８７．９ｍｇ、約８８ｍｇ、約８８．１ｍｇ、約８８．２ｍｇ、約８８．３ｍｇ、約８８．４ｍｇ、約８８．５ｍｇ、約８８．６ｍｇ、約８８．７ｍｇ、約８８．８ｍｇ、約８８．９ｍｇ、約８９ｍｇ、約８９．１ｍｇ、約８９．２ｍｇ、約８９．３ｍｇ、約８９．４ｍｇ、約８９．５ｍｇ、約８９．６ｍｇ、約８９．７ｍｇ、約８９．８ｍｇ、約８９．９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９０．１ｍｇ、約９０．２ｍｇ、約９０．３ｍｇ、約９０．４ｍｇ、約９０．５ｍｇ、約９０．６ｍｇ、約９０．７ｍｇ、約９０．８ｍｇ、約９０．９ｍｇ、約９１ｍｇ、約９１．１ｍｇ、約９１．２ｍｇ、約９１．３ｍｇ、約９１．４ｍｇ、約９１．５ｍｇ、約９１．６ｍｇ、約９１．７ｍｇ、約９１．８ｍｇ、約９１．９ｍｇ、約９２ｍｇ、約９２．１ｍｇ、約９２．２ｍｇ、約９２．３ｍｇ、約９２．４ｍｇ、約９２．５ｍｇ、約９２．６ｍｇ、約９２．７ｍｇ、約９２．８ｍｇ、約９２．９ｍｇ、約９３ｍｇ、約９３．１ｍｇ、約９３．２ｍｇ、約９３．３ｍｇ、約９３．４ｍｇ、約９３．５ｍｇ、約９３．６ｍｇ、約９３．７ｍｇ、約９３．８ｍｇ、約９３．９ｍｇ、約９４ｍｇ、約９４．１ｍｇ、約９４．２ｍｇ、約９４．３ｍｇ、約９４．４ｍｇ、約９４．５ｍｇ、約９４．６ｍｇ、約９４．７ｍｇ、約９４．８ｍｇ、約９４．９ｍｇ、約９５ｍｇ、約９５．１ｍｇ、約９５．２ｍｇ、約９５．３ｍｇ、約９５．４ｍｇ、約９５．５ｍｇ、約９５．６ｍｇ、及び約９５．７ｍｇのうちのいずれかである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0080】

実施形態３７． 前記治療的有効量が、１０５ｍｇ、１０５．１ｍｇ、１０５．２ｍｇ、１０５．３ｍｇ、１０５．４ｍｇ、１０５．５ｍｇ、１０５．６ｍｇ、１０５．７ｍｇ、１０５．８ｍｇ、１０５．９ｍｇ、１０６ｍｇ、１０６．１ｍｇ、１０６．２ｍｇ、１０６．３ｍｇ、１０６．４ｍｇ、１０６．５ｍｇ、１０６．６ｍｇ、１０６．７ｍｇ、１０６．８ｍｇ、１０６．９ｍｇ、１０７ｍｇ、１０７．１ｍｇ、１０７．２ｍｇ、１０７．３ｍｇ、１０７．４ｍｇ、１０７．５ｍｇ、１０７．６ｍｇ、１０７．７ｍｇ、１０７．８ｍｇ、１０７．９ｍｇ、１０８ｍｇ、１０８．１ｍｇ、１０８．２ｍｇ、１０８．３ｍｇ、１０８．４ｍｇ、１０８．５ｍｇ、１０８．６ｍｇ、１０８．７ｍｇ、１０８．８ｍｇ、１０８．９ｍｇ、１０９ｍｇ、１０９．１ｍｇ、１０９．２ｍｇ、１０９．３ｍｇ、１０９．４ｍｇ、１０９．５ｍｇ、１０９．６ｍｇ、１０９．７ｍｇ、１０９．８ｍｇ、１０９．９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１０．１ｍｇ、１１０．２ｍｇ、１１０．３ｍｇ、１１０．４ｍｇ、１１０．５ｍｇ、１１０．６ｍｇ、１１０．７ｍｇ、１１０．８ｍｇ、１１０．９ｍｇ、１１１ｍｇ、１１１．１ｍｇ、１１１．２ｍｇ、１１１．３ｍｇ、１１１．４ｍｇ、１１１．５ｍｇ、１１１．６ｍｇ、１１１．７ｍｇ、１１１．８ｍｇ、１１１．９ｍｇ、１１２ｍｇ、１１２．１ｍｇ、１１２．２ｍｇ、１１２．３ｍｇ、１１２．４ｍｇ、１１２．５ｍｇ、１１２．６ｍｇ、１１２．７ｍｇ、１１２．８ｍｇ、１１２．９ｍｇ、１１３ｍｇ、１１３．１ｍｇ、１１３．２ｍｇ、１１３．３ｍｇ、１１３．４ｍｇ、１１３．５ｍｇ、１１３．６ｍｇ、１１３．７ｍｇ、１１３．８ｍｇ、１１３．９ｍｇ、１１４ｍｇ、１１４．１ｍｇ、１１４．２ｍｇ、１１４．３ｍｇ、１１４．４ｍｇ、１１４．５ｍｇ、１１４．６ｍｇ、１１４．７ｍｇ、１１４．８ｍｇ、１１４．９ｍｇ、１１５ｍｇ、１１５．１ｍｇ、１１５．２ｍｇ、１１５．３ｍｇ、１１５．４ｍｇ、１１５．５ｍｇ、１１５．６ｍｇ、１１５．７ｍｇ、１１５．８ｍｇ、１１５．９ｍｇ、１１６ｍｇ、１１６．１ｍｇ、１１６．２ｍｇ、１１６．３ｍｇ、１１６．４ｍｇ、１１６．５ｍｇ、１１６．６ｍｇ、１１６．７ｍｇ、１１６．８ｍｇ、１１６．９ｍｇ、１１７ｍｇ、１１７．１ｍｇ、１１７．２ｍｇ、１１７．３ｍｇ、１１７．４ｍｇ、１１７．５ｍｇ、１１７．６ｍｇ、１１７．７ｍｇ、１１７．８ｍｇ、１１７．９ｍｇ、１１８ｍｇ、１１８．１ｍｇ、１１８．２ｍｇ、１１８．３ｍｇ、１１８．４ｍｇ、１１８．５ｍｇ、１１８．６ｍｇ、１１８．７ｍｇ、１１８．８ｍｇ、１１８．９ｍｇ、１１９ｍｇ、１１９．１ｍｇ、１１９．２ｍｇ、１１９．３ｍｇ、１１９．４ｍｇ、１１９．５ｍｇ、１１９．６ｍｇ、１１９．７ｍｇ、１１９．８ｍｇ、１１９．９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２０．１ｍｇ、１２０．２ｍｇ、１２０．３ｍｇ、１２０．４ｍｇ、１２０．５ｍｇ、１２０．６ｍｇ、１２０．７ｍｇ、１２０．８ｍｇ、１２０．９ｍｇ、１２１ｍｇ、１２１．１ｍｇ、１２１．２ｍｇ、１２１．３ｍｇ、１２１．４ｍｇ、１２１．５ｍｇ、１２１．６ｍｇ、１２１．７ｍｇ、１２１．８ｍｇ、１２１．９ｍｇ、１２２ｍｇ、１２２．１ｍｇ、１２２．２ｍｇ、１２２．３ｍｇ、１２２．４ｍｇ、１２２．５ｍｇ、１２２．６ｍｇ、１２２．７ｍｇ、１２２．８ｍｇ、１２２．９ｍｇ、１２３ｍｇ、１２３．１ｍｇ、１２３．２ｍｇ、１２３．３ｍｇ、１２３．４ｍｇ、１２３．５ｍｇ、１２３．６ｍｇ、１２３．７ｍｇ、１２３．８ｍｇ、１２３．９ｍｇ、１２４ｍｇ、１２４．１ｍｇ、１２４．２ｍｇ、１２４．３ｍｇ、１２４．４ｍｇ、１２４．５ｍｇ、１２４．６ｍｇ、１２４．７ｍｇ、１２４．８ｍｇ、１２４．９ｍｇ、及び１２５ｍｇのうちのいずれかである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0081】

実施形態３８． 前記治療的有効量が、約１０５ｍｇ、約１０５．１ｍｇ、約１０５．２ｍｇ、約１０５．３ｍｇ、約１０５．４ｍｇ、約１０５．５ｍｇ、約１０５．６ｍｇ、約１０５．７ｍｇ、約１０５．８ｍｇ、約１０５．９ｍｇ、約１０６ｍｇ、約１０６．１ｍｇ、約１０６．２ｍｇ、約１０６．３ｍｇ、約１０６．４ｍｇ、約１０６．５ｍｇ、約１０６．６ｍｇ、約１０６．７ｍｇ、約１０６．８ｍｇ、約１０６．９ｍｇ、約１０７ｍｇ、約１０７．１ｍｇ、約１０７．２ｍｇ、約１０７．３ｍｇ、約１０７．４ｍｇ、約１０７．５ｍｇ、約１０７．６ｍｇ、約１０７．７ｍｇ、約１０７．８ｍｇ、約１０７．９ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１０８．１ｍｇ、約１０８．２ｍｇ、約１０８．３ｍｇ、約１０８．４ｍｇ、約１０８．５ｍｇ、約１０８．６ｍｇ、約１０８．７ｍｇ、約１０８．８ｍｇ、約１０８．９ｍｇ、約１０９ｍｇ、約１０９．１ｍｇ、約１０９．２ｍｇ、約１０９．３ｍｇ、約１０９．４ｍｇ、約１０９．５ｍｇ、約１０９．６ｍｇ、約１０９．７ｍｇ、約１０９．８ｍｇ、約１０９．９ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１０．１ｍｇ、約１１０．２ｍｇ、約１１０．３ｍｇ、約１１０．４ｍｇ、約１１０．５ｍｇ、約１１０．６ｍｇ、約１１０．７ｍｇ、約１１０．８ｍｇ、約１１０．９ｍｇ、約１１１ｍｇ、約１１１．１ｍｇ、約１１１．２ｍｇ、約１１１．３ｍｇ、約１１１．４ｍｇ、約１１１．５ｍｇ、約１１１．６ｍｇ、約１１１．７ｍｇ、約１１１．８ｍｇ、約１１１．９ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１２．１ｍｇ、約１１２．２ｍｇ、約１１２．３ｍｇ、約１１２．４ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１１２．６ｍｇ、約１１２．７ｍｇ、約１１２．８ｍｇ、約１１２．９ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１３．１ｍｇ、約１１３．２ｍｇ、約１１３．３ｍｇ、約１１３．４ｍｇ、約１１３．５ｍｇ、約１１３．６ｍｇ、約１１３．７ｍｇ、約１１３．８ｍｇ、約１１３．９ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１４．１ｍｇ、約１１４．２ｍｇ、約１１４．３ｍｇ、約１１４．４ｍｇ、約１１４．５ｍｇ、約１１４．６ｍｇ、約１１４．７ｍｇ、約１１４．８ｍｇ、約１１４．９ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１５．１ｍｇ、約１１５．２ｍｇ、約１１５．３ｍｇ、約１１５．４ｍｇ、約１１５．５ｍｇ、約１１５．６ｍｇ、約１１５．７ｍｇ、約１１５．８ｍｇ、約１１５．９ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１６．１ｍｇ、約１１６．２ｍｇ、約１１６．３ｍｇ、約１１６．４ｍｇ、約１１６．５ｍｇ、約１１６．６ｍｇ、約１１６．７ｍｇ、約１１６．８ｍｇ、約１１６．９ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１７．１ｍｇ、約１１７．２ｍｇ、約１１７．３ｍｇ、約１１７．４ｍｇ、約１１７．５ｍｇ、約１１７．６ｍｇ、約１１７．７ｍｇ、約１１７．８ｍｇ、約１１７．９ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１８．１ｍｇ、約１１８．２ｍｇ、約１１８．３ｍｇ、約１１８．４ｍｇ、約１１８．５ｍｇ、約１１８．６ｍｇ、約１１８．７ｍｇ、約１１８．８ｍｇ、約１１８．９ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１１９．１ｍｇ、約１１９．２ｍｇ、約１１９．３ｍｇ、約１１９．４ｍｇ、約１１９．５ｍｇ、約１１９．６ｍｇ、約１１９．７ｍｇ、約１１９．８ｍｇ、約１１９．９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２０．１ｍｇ、約１２０．２ｍｇ、約１２０．３ｍｇ、約１２０．４ｍｇ、約１２０．５ｍｇ、約１２０．６ｍｇ、約１２０．７ｍｇ、約１２０．８ｍｇ、約１２０．９ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２１．１ｍｇ、約１２１．２ｍｇ、約１２１．３ｍｇ、約１２１．４ｍｇ、約１２１．５ｍｇ、約１２１．６ｍｇ、約１２１．７ｍｇ、約１２１．８ｍｇ、約１２１．９ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２２．１ｍｇ、約１２２．２ｍｇ、約１２２．３ｍｇ、約１２２．４ｍｇ、約１２２．５ｍｇ、約１２２．６ｍｇ、約１２２．７ｍｇ、約１２２．８ｍｇ、約１２２．９ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２３．１ｍｇ、約１２３．２ｍｇ、約１２３．３ｍｇ、約１２３．４ｍｇ、約１２３．５ｍｇ、約１２３．６ｍｇ、約１２３．７ｍｇ、約１２３．８ｍｇ、約１２３．９ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２４．１ｍｇ、約１２４．２ｍｇ、約１２４．３ｍｇ、約１２４．４ｍｇ、約１２４．５ｍｇ、約１２４．６ｍｇ、約１２４．７ｍｇ、約１２４．８ｍｇ、約１２４．９ｍｇ、及び約１２５ｍｇのうちのいずれかである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0082】

実施形態３９． 前記治療的有効量が、４０ｍｇ～２００ｍｇ、４０ｍｇ～１９０ｍｇ、４０ｍｇ～１８０ｍｇ、４０ｍｇ～１７０ｍｇ、４０ｍｇ～１６０ｍｇ、４０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～１４０ｍｇ、４０ｍｇ～１２０ｍｇ、４０ｍｇ～１１０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１９０ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、５０ｍｇ～１７０ｍｇ、５０ｍｇ～１６０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１４０ｍｇ、５０ｍｇ～１２０ｍｇ、５０ｍｇ～１１０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～２００ｍｇ、６０ｍｇ～１９０ｍｇ、６０ｍｇ～１８０ｍｇ、６０ｍｇ～１７０ｍｇ、６０ｍｇ～１６０ｍｇ、６０ｍｇ～１５０ｍｇ、６０ｍｇ～１４０ｍｇ、６０ｍｇ～１２０ｍｇ、６０ｍｇ～１１０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～２００ｍｇ、７０ｍｇ～１９０ｍｇ、７０ｍｇ～１８０ｍｇ、７０ｍｇ～１７０ｍｇ、７０ｍｇ～１６０ｍｇ、７０ｍｇ～１５０ｍｇ、７０ｍｇ～１４０ｍｇ、７０ｍｇ～１２０ｍｇ、７０ｍｇ～１１０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～２００ｍｇ、８０ｍｇ～１９０ｍｇ、８０ｍｇ～１８０ｍｇ、８０ｍｇ～１７０ｍｇ、８０ｍｇ～１６０ｍｇ、８０ｍｇ～１５０ｍｇ、８０ｍｇ～１４０ｍｇ、８０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～２００ｍｇ、９０ｍｇ～１９０ｍｇ、９０ｍｇ～１８０ｍｇ、９０ｍｇ～１７０ｍｇ、９０ｍｇ～１６０ｍｇ、９０ｍｇ～１５０ｍｇ、９０ｍｇ～１４０ｍｇ、９０ｍｇ～１２０ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、１００ｍｇ～１９０ｍｇ、１００ｍｇ～１８０ｍｇ、１００ｍｇ～１７０ｍｇ、１００ｍｇ～１６０ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～１４０ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１００ｍｇ～１１０ｍｇ、１１０ｍｇ～２００ｍｇ、１１０ｍｇ～１９０ｍｇ、１１０ｍｇ～１８０ｍｇ、１１０ｍｇ～１７０ｍｇ、１１０ｍｇ～１６０ｍｇ、１１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～２００ｍｇ、１２０ｍｇ～１９０ｍｇ、１２０ｍｇ～１８０ｍｇ、１２０ｍｇ～１７０ｍｇ、１２０ｍｇ～１６０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇ、１２０ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～２００ｍｇ、１３０ｍｇ～１９０ｍｇ、１３０ｍｇ～１８０ｍｇ、１３０ｍｇ～１７０ｍｇ、１３０ｍｇ～１６０ｍｇ、１３０ｍｇ～１５０ｍｇ、１３０ｍｇ～１４０ｍｇ、１４０ｍｇ～２００ｍｇ、１４０ｍｇ～１９０ｍｇ、１４０ｍｇ～１８０ｍｇ、１４０ｍｇ～１７０ｍｇ、１４０ｍｇ～１６０ｍｇ、１４０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、１５０ｍｇ～１９０ｍｇ、１５０ｍｇ～１８０ｍｇ、１５０ｍｇ～１７０ｍｇ、１５０ｍｇ～１６０ｍｇ、１６０ｍｇ～２００ｍｇ、１６０ｍｇ～１９０ｍｇ、１６０ｍｇ～１８０ｍｇ、１６０ｍｇ～１７０ｍｇ、１８０ｍｇ～２００ｍｇ、１８０ｍｇ～１９０ｍｇ、１９０ｍｇ～２００ｍｇ、１０５ｍｇ～１３５ｍｇ、１０５ｍｇ～１３０ｍｇ、１０５ｍｇ～１２５ｍｇ、１０５ｍｇ～１２０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３５ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２５ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１１５ｍｇ～１３５ｍｇ、１１５ｍｇ～１３０ｍｇ、１１５ｍｇ～１２５ｍｇ、１１５ｍｇ～１２０ｍｇ、１１５ｍｇ～１２５ｍｇ、１１５ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３５ｍｇ、１２０ｍｇ～１２５ｍｇ、１２５ｍｇ～１４０ｍｇ、１２５ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～１３５ｍｇ、１３５ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１２９ｍｇ、１２０ｍｇ～１２８ｍｇ、１２０ｍｇ～１２７ｍｇ、１２０ｍｇ～８６ｍｇ、１２０ｍｇ～１２４ｍｇ、１２０ｍｇ～１２３ｍｇ、１２０ｍｇ～１２２ｍｇ、１２０ｍｇ～１２１ｍｇ、１２１ｍｇ～１３０ｍｇ、１２２ｍｇ～１２９ｍｇ、１２２ｍｇ～１２８ｍｇ、１２２ｍｇ～１２７ｍｇ、１２２ｍｇ～１２６ｍｇ、１２２ｍｇ～１２５ｍｇ、１２２ｍｇ～１２４ｍｇ、１２２ｍｇ～１２３ｍｇ、１２３ｍｇ～１３０ｍｇ、１２３ｍｇ～１２９ｍｇ、１２３ｍｇ～１２８ｍｇ、１２３ｍｇ～１２７ｍｇ、１２３ｍｇ～１２６ｍｇ、１２３ｍｇ～１２５ｍｇ、１２３ｍｇ～１２４ｍｇ、１２４ｍｇ～１３０ｍｇ、１２４ｍｇ～１２９ｍｇ、１２４ｍｇ～１２８ｍｇ、１２４ｍｇ～１２７ｍｇ、１２４ｍｇ～１２６ｍｇ、１２４ｍｇ～１２５ｍｇ、１２５ｍｇ～１２９ｍｇ、１２５ｍｇ～１２８ｍｇ、１２５ｍｇ～１２７ｍｇ、１２５ｍｇ～１２６ｍｇ、１２６ｍｇ～１３０ｍｇ、１２６ｍｇ～１２９ｍｇ、１２６ｍｇ～１２８ｍｇ、１２６ｍｇ～１２７ｍｇ、１２７ｍｇ～１３０ｍｇ、１２７ｍｇ～１２９ｍｇ、１２７ｍｇ～１２８ｍｇ、１２８ｍｇ～１３０ｍｇ、１２８ｍｇ～１２９ｍｇ、及び１２９ｍｇ～１３０ｍｇのうちのいずれかの範囲内である、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0083】

実施形態４０． 前記治療的有効量が、３５０ｍｇ未満、３４５ｍｇ未満、３４０ｍｇ未満、３３５ｍｇ未満、３３０ｍｇ未満、３２５ｍｇ未満、３２０ｍｇ未満、３１５ｍｇ未満、３１０ｍｇ未満、３０５ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２９５ｍｇ未満、２９０ｍｇ未満、２８５ｍｇ未満、２８０ｍｇ未満、２７５ｍｇ未満、２７０ｍｇ未満、２６５ｍｇ未満、２６０ｍｇ未満、２５５ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２４５ｍｇ未満、２４０ｍｇ未満、２３５ｍｇ未満、２３０ｍｇ未満、２２５ｍｇ未満、２２０ｍｇ未満、２１５ｍｇ未満、２１０ｍｇ未満、２０５ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１９５ｍｇ未満、１９０ｍｇ未満、１８５ｍｇ未満、１８０ｍｇ未満、１７５ｍｇ未満、１７０ｍｇ未満、１６５ｍｇ未満、１６０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１４５ｍｇ未満、１４０ｍｇ未満、１３５ｍｇ未満、１３０ｍｇ未満、１２５ｍｇ未満、１２０ｍｇ未満、１１５ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１０５ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４５ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、及び５ｍｇ未満のうちのいずれかである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0084】

実施形態４１． 前記治療的有効量が、約３５０ｍｇ未満、約３４５ｍｇ未満、約３４０ｍｇ未満、約３３５ｍｇ未満、約３３０ｍｇ未満、約３２５ｍｇ未満、約３２０ｍｇ未満、約３１５ｍｇ未満、約３１０ｍｇ未満、約３０５ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約２９５ｍｇ未満、約２９０ｍｇ未満、約２８５ｍｇ未満、約２８０ｍｇ未満、約２７５ｍｇ未満、約２７０ｍｇ未満、約２６５ｍｇ未満、約２６０ｍｇ未満、約２５５ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２４５ｍｇ未満、約２４０ｍｇ未満、約２３５ｍｇ未満、約２３０ｍｇ未満、約２２５ｍｇ未満、約２２０ｍｇ未満、約２１５ｍｇ未満、約２１０ｍｇ未満、約２０５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１９５ｍｇ未満、約１９０ｍｇ未満、約１８５ｍｇ未満、約１８０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約１７０ｍｇ未満、約１６５ｍｇ未満、約１６０ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１４５ｍｇ未満、約１４０ｍｇ未満、約１３５ｍｇ未満、約１３０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１２０ｍｇ未満、約１１５ｍｇ未満、約１１０ｍｇ未満、約１０５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３５ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、及び約５ｍｇ未満のうちのいずれかである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0085】

実施形態４２． 前記治療的有効量が、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１３５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１４５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１５５ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１６５ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１８５、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも１９５ｍｇ、及び少なくとも２００ｍｇのうちのいずれかである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0086】

実施形態４３． 前記治療的有効量が、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１０５ｍｇ、少なくとも約１１５ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１３５ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１４５ｍｇ、または少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１５５ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１６５ｍｇ、少なくとも約１７０ｍｇ、少なくとも約１７５ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１８５、少なくとも約１９０ｍｇ、少なくとも約１９５ｍｇ、及び少なくとも約２００ｍｇのうちのいずれかである、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0087】

実施形態４４． 前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0088】

実施形態４５． 前記修飾オリゴヌクレオチドを８週ごとに１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0089】

実施形態４６． 前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0090】

実施形態４７． 前記修飾オリゴヌクレオチドを１６週ごとに１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0091】

実施形態４８． 前記修飾オリゴヌクレオチドを２０週ごとに１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0092】

実施形態４９． 前記修飾オリゴヌクレオチドを２４週ごとに１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0093】

実施形態５０． 前記修飾オリゴヌクレオチドを６か月ごとに１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0094】

実施形態５１． 前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに約１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0095】

実施形態５２． 前記修飾オリゴヌクレオチドを８週ごとに約１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0096】

実施形態５３． 前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに約１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0097】

実施形態５４． 前記修飾オリゴヌクレオチドを１６週ごとに約１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0098】

実施形態５５． 前記修飾オリゴヌクレオチドを２０週ごとに約１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0099】

実施形態５６． 前記修飾オリゴヌクレオチドを２４週ごとに約１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0100】

実施形態５７． 前記修飾オリゴヌクレオチドを約６か月ごとに１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0101】

実施形態５８． 前記修飾オリゴヌクレオチドを月１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0102】

実施形態５９． 前記修飾オリゴヌクレオチドを２か月ごとに１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0103】

実施形態６０． 前記修飾オリゴヌクレオチドを３か月ごとに１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0104】

実施形態６１． 前記修飾オリゴヌクレオチドを四半期に１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0105】

実施形態６２． 前記修飾オリゴヌクレオチドを半年に１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0106】

実施形態６３． 前記修飾オリゴヌクレオチドを年１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0107】

実施形態６４． 前記修飾オリゴヌクレオチドを２年ごとに１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0108】

実施形態６５． 前記修飾オリゴヌクレオチドを、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、５週ごとに１回、６週ごとに１回、７週ごとに１回、８週ごとに１回、９週ごとに１回、１０週ごとに１回、１１週ごとに１回、１２週ごとに１回、１３週ごとに１回、１４週ごとに１回、１５週ごとに１回、１６週ごとに１回、１７週ごとに１回、１８週ごとに１回、１９週ごとに１回、２０週ごとに１回、２１週ごとに１回、２２週ごとに１回、２３週ごとに１回、２４週ごとに１回、毎月１回、２か月ごとに１回、３か月ごとに１回、４か月ごとに１回、５か月ごとに１回、６か月ごとに１回、７か月ごとに１回、８か月ごとに１回、９か月ごとに１回、１０か月ごとに１回、１１か月ごとに１回、または毎年１回のうちのいずれかで投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0109】

実施形態６６． 前記修飾オリゴヌクレオチドを、約１週ごとに１回、約２週ごとに１回、約３週ごとに１回、約４週ごとに１回、約５週ごとに１回、約６週ごとに１回、約７週ごとに１回、約８週ごとに１回、約９週ごとに１回、約１０週ごとに１回、約１１週ごとに１回、約１２週ごとに１回、約１３週ごとに１回、約１４週ごとに１回、約１５週ごとに１回、約１６週ごとに１回、約１７週ごとに１回、約１８週ごとに１回、約１９週ごとに１回、約２１週ごとに１回、約２２週ごとに１回、約２３週ごとに１回、約２４週ごとに１回、ほぼ毎月１回、約２か月ごとに１回、約３か月ごとに１回、約４か月ごとに１回、約５か月ごとに１回、及び約６か月ごとに１回、約７か月ごとに１回、約８か月ごとに１回、約９か月ごとに１回、約１０か月ごとに１回、約１１か月ごとに１回、またはほぼ毎年１回のうちのいずれかで投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0110】

実施形態６７． １０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0111】

実施形態６８． ３０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0112】

実施形態６９． ６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0113】

実施形態７０． １１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0114】

実施形態７１． 前記修飾オリゴヌクレオチドの用量が４回投与される、実施形態６７～７０のいずれかに記載の方法。

【0115】

実施形態７２． 前記修飾オリゴヌクレオチドの用量が２回投与される、実施形態７１のいずれかに記載の方法。

【0116】

実施形態７３． 前記ヒト対象に１０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回、計４回投与し、その後、６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0117】

実施形態７４． 前記ヒト対象に３０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回、計４回投与し、その後、６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0118】

実施形態７５． 前記ヒト対象に６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回、計４回投与し、その後、６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0119】

実施形態７６． １１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0120】

実施形態７７． ６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを３か月ごとに１回、６か月ごとに１回、または年２回、四半期ごとに１回、または年４回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0121】

実施形態７８． １１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを３か月ごとに１回、四半期ごとに１回、または年４回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0122】

実施形態７９． １１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを６か月ごとに１回、または年２回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0123】

実施形態８０． １１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回、３か月ごとに１回、または四半期に１回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0124】

実施形態８１． 実施形態１～４３のいずれかに記載の方法であって、前記ヒト対象が進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）を有し、前記方法が、１１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回、３か月ごとに１回、四半期ごとに１回、または年４回投与することを含む第１の投与レジメンを前記対象に行うことを含む、前記方法。

【0125】

実施形態８２． 前記投与レジメンの安全性をモニタリングし、前記第１の投与レジメンの前記投与を中止し、その後、前記対象に、第２の投与レジメンであって、
ａ）６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを８週ごとにもしくは２か月ごとに、
ｂ）９０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに、３か月ごとに、もしくは四半期に１回、または
ｃ）６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとにもしくは１か月ごとに投与することを含む、前記第２の投与レジメン、を行うことをさらに含む、実施形態８１に記載の方法。

【0126】

実施形態８３． ４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、または４０回の用量が投与される、実施形態６７～８２のいずれかに記載の方法。

【0127】

実施形態８４． １０ｍｇの初回負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0128】

実施形態８５． 前記初回負荷用量の４週間後に１０ｍｇの第２の負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態８４に記載の方法。

【0129】

実施形態８６． 前記第２の負荷用量の４週間後に１０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態８５に記載の方法。

【0130】

実施形態８７． 前記第２の負荷用量の８週間後に１０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態８５に記載の方法。

【0131】

実施形態８８． 前記第２の負荷用量の１２週間後に１０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態８５に記載の方法。

【0132】

実施形態８９． 前記第２の負荷用量の１６週間後に１０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態８５に記載の方法。

【0133】

実施形態９０． 前記第２の負荷用量の２４週間後に１０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態８５に記載の方法。

【0134】

実施形態９１． 前記第２の負荷用量の６か月後に１０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態８５に記載の方法。

【0135】

実施形態９２． ３０ｍｇの初回負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0136】

実施形態９３． 前記初回負荷用量の４週間後に３０ｍｇの第２の負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態９２に記載の方法。

【0137】

実施形態９４． 前記第２の負荷用量の４週間後に３０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態９３に記載の方法。

【0138】

実施形態９５． 前記第２の負荷用量の８週間後に３０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態９３に記載の方法。

【0139】

実施形態９６． 前記第２の負荷用量の１２週間後に３０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態９３に記載の方法。

【0140】

実施形態９７． 前記第２の負荷用量の１６週間後に３０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態９３に記載の方法。

【0141】

実施形態９８． 前記第２の負荷用量の２４週間後に３０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態９３に記載の方法。

【0142】

実施形態９９． 前記第２の負荷用量の６か月後に３０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態９３に記載の方法。

【0143】

実施形態１００． ６０ｍｇの初回負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0144】

実施形態１０１． 前記初回負荷用量の４週間後に６０ｍｇの第２の負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１００に記載の方法。

【0145】

実施形態１０２． 前記第２の負荷用量の４週間後に６０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１０１に記載の方法。

【0146】

実施形態１０３． 前記第２の負荷用量の８週間後に６０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１０１に記載の方法。

【0147】

実施形態１０４． 前記第２の負荷用量の１２週間後に６０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１０１に記載の方法。

【0148】

実施形態１０５． 前記第２の負荷用量の１６週間後に６０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１０１に記載の方法。

【0149】

実施形態１０６． 前記第２の負荷用量の２４週間後に６０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１０１に記載の方法。

【0150】

実施形態１０７． 前記第２の負荷用量の６か月後に６０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１０１に記載の方法。

【0151】

実施形態１０８． ９０ｍｇの初回負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0152】

実施形態１０９． 前記初回負荷用量の４週間後に９０ｍｇの第２の負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１０８に記載の方法。

【0153】

実施形態１１０． 前記第２の負荷用量の４週間後に９０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１０９に記載の方法。

【0154】

実施形態１１１． 前記第２の負荷用量の８週間後に９０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１０９に記載の方法。

【0155】

実施形態１１２． 前記第２の負荷用量の１２週間後に９０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１０９に記載の方法。

【0156】

実施形態１１３． 前記第２の負荷用量の１６週間後に９０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１０９に記載の方法。

【0157】

実施形態１１４． 前記第２の負荷用量の２４週間後に９０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１０９に記載の方法。

【0158】

実施形態１１５． 前記第２の負荷用量の６か月後に９０ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１０９に記載の方法。

【0159】

実施形態１１６． １１５ｍｇの初回負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0160】

実施形態１１７． 前記初回負荷用量の１２週間後に１１５ｍｇの第２の負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１１６に記載の方法。

【0161】

実施形態１１８． 前記第２の負荷用量の１２週間後に１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１１７に記載の方法。

【0162】

実施形態１１９． 前記第２の負荷用量の１６週間後に１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１１７に記載の方法。

【0163】

実施形態１２０． 前記第２の負荷用量の２４週間後に１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１１７に記載の方法。

【0164】

実施形態１２１． 前記第２の負荷用量の６か月後に１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１１７に記載の方法。

【0165】

実施形態１２２． １０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、または１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記第２の負荷用量の４週間後、及びそれ以後は４週ごとに前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態８５、９３、１０１、１０９、または１１７のいずれかに記載の方法。

【0166】

実施形態１２３． １０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、または１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記第２の負荷用量の８週間後、及びそれ以後は４週ごとに前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態８５、９３、１０１、１０９、または１１７のいずれかに記載の方法。

【0167】

実施形態１２４． １０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、または１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記第２の負荷用量の１２週間後、及びそれ以後は４週ごとに前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態８５、９３、１０１、１０９、または１１７のいずれかに記載の方法。

【0168】

実施形態１２５． １０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、または１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記第２の負荷用量の１６週間後、及びそれ以後は４週ごとに前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態８５、９３、１０１、１０９、または１１７のいずれかに記載の方法。

【0169】

実施形態１２６． １０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、または１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記第２の負荷用量の２４週間後、及びそれ以後は４週ごとに前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態８５、９３、１０１、１０９、または１１７のいずれかに記載の方法。

【0170】

実施形態１２７． １０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、または１１５ｍｇの維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを前記第２の負荷用量の６か月後、及びそれ以後は４週ごとに前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態８５、９３、１０１、１０９、または１１７のいずれかに記載の方法。

【0171】

実施形態１２８． 少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の維持用量が前記ヒト対象に投与される、実施形態１２２～１２７のいずれかに記載の方法。

【0172】

実施形態１２９． アルツハイマー病（例えば、軽度のアルツハイマー病、アルツハイマー病による軽度の認知症、及び／または軽度のアルツハイマー病認知症）を改善するか、タウＲＮＡを減少させるか、またはタウタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、以下の化学構造：

【化7】

（配列番号４）に従った修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を、１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１１５ｍｇ、または約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、もしくは約１１５ｍｇ、または約６０ｍｇ～約１１５ｍｇの治療的有効量にて前記ヒト対象に髄腔内投与することを含む、前記方法。

【0173】

実施形態１３０． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態１２９に記載の方法。

【0174】

実施形態１３１． アルツハイマー病（例えば、軽度のアルツハイマー病、アルツハイマー病による軽度の認知症、及び／または軽度のアルツハイマー病認知症）を改善するか、タウＲＮＡを減少させるか、またはタウタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、以下の化学構造：

【化8】

（配列番号４）に従った修飾オリゴヌクレオチドを１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１１５ｍｇ、または約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、もしくは約１１５ｍｇ、または約６０ｍｇ～約１１５ｍｇの治療的有効量にて前記ヒト対象に髄腔内投与することを含む、前記方法。

【0175】

実施形態１３２． アルツハイマー病（例えば、軽度のアルツハイマー病、アルツハイマー病による軽度の認知症、及び／または軽度のアルツハイマー病認知症）を改善するか、タウＲＮＡを減少させるか、またはタウタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１１５ｍｇ、または約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、もしくは約１１５ｍｇ、または約６０ｍｇ～約１１５ｍｇの治療的有効量の修飾オリゴヌクレオチドを、前記ヒト対象に髄腔内投与することを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の化学表記（５’から３’へ）：ｍＣｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅ（配列番号４）を有し、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【0176】

実施形態１３３． 前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに約１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0177】

実施形態１３４． 前記修飾オリゴヌクレオチドを８週ごとに約１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0178】

実施形態１３５． 前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに約１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0179】

実施形態１３６． 前記修飾オリゴヌクレオチドを１６週ごとに約１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0180】

実施形態１３７． 前記修飾オリゴヌクレオチドを２４週ごとに約１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0181】

実施形態１３８． 前記修飾オリゴヌクレオチドを６か月ごとに約１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0182】

実施形態１３９． 前記修飾オリゴヌクレオチドを約６か月ごとに１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0183】

実施形態１４０． 前記修飾オリゴヌクレオチドを月１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0184】

実施形態１４１． 前記修飾オリゴヌクレオチドを２か月ごとに１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0185】

実施形態１４２． 前記修飾オリゴヌクレオチドを３か月ごとに１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0186】

実施形態１４３． 前記修飾オリゴヌクレオチドを四半期に１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0187】

実施形態１４４． 前記修飾オリゴヌクレオチドを半年に１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0188】

実施形態１４５． 前記修飾オリゴヌクレオチドを年１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0189】

実施形態１４６． 前記修飾オリゴヌクレオチドを２年ごとに１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0190】

実施形態１４７． １０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0191】

実施形態１４８． ３０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0192】

実施形態１４９． ６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0193】

実施形態１５０． １１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0194】

実施形態１５１． 前記修飾オリゴヌクレオチドの用量が４回投与される、実施形態１４７～１５０のいずれかに記載の方法。

【0195】

実施形態１５２． 前記修飾オリゴヌクレオチドの用量が２回投与される、実施形態１５１に記載の方法。

【0196】

実施形態１５３． 前記ヒト対象に１０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回、計４回投与し、その後、６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0197】

実施形態１５４． 前記ヒト対象に３０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回、計４回投与し、その後、６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0198】

実施形態１５５． 前記ヒト対象に６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとに１回、計４回投与し、その後、６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0199】

実施形態１５６． １１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0200】

実施形態１５７． ６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを３か月ごとに１回、四半期ごとに１回、または年４回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0201】

実施形態１５８． １１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを３か月ごとに１回、四半期ごとに１回、または年４回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0202】

実施形態１５９． １１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを６か月ごとに１回、または年２回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0203】

実施形態１６０． １１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回、３か月ごとに１回、または四半期に１回前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0204】

実施形態１６１． 実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法であって、前記ヒト対象が進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）を有し、前記方法が、１１５ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに１回、３か月ごとに１回、四半期ごとに１回、または年４回投与することを含む第１の投与レジメンを前記対象に行うことを含む、前記方法。

【0205】

実施形態１６２． 前記投与レジメンの安全性をモニタリングし、前記第１の投与レジメンの前記投与を中止し、その後、前記対象に、第２の投与レジメンであって、
ａ）６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを８週ごとにもしくは２か月ごとに、
ｂ）９０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週ごとに、３か月ごとに、もしくは四半期に１回、または
ｃ）６０ｍｇの用量の前記修飾オリゴヌクレオチドを４週ごとにもしくは１か月ごとに投与することを含む、前記第２の投与レジメン、を行うことをさらに含む、実施形態１６１に記載の方法。

【0206】

実施形態１６３． ４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、または４０回の用量が投与される、実施形態１５３～１６２のいずれかに記載の方法。

【0207】

実施形態１６４． 前記ヒト対象に、
ａ）約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの初回負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
ｂ）前記初回負荷用量投与の約４週間後、約８週間後、または約１２週間後に、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの第２の負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
ｃ）前記第２の負荷用量投与の約８週間後または約１２週間後に、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの第１の維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
ｄ）前記第１の維持用量投与の約８週間後または約１２週間後に、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの第２の維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチド、を投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0208】

実施形態１６５． 前記ヒト対象に、
ａ）約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの初回負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
ｂ）前記初回負荷用量投与の約４週間後、約８週間後、または約１２週間後に、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの第２の負荷用量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
ｃ）前記第２の負荷用量投与の約１２週間後に、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの第１の維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
ｄ）前記第１の維持用量投与の約１２週間後に、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１１５ｍｇの第２の維持用量の前記修飾オリゴヌクレオチド、を投与することを含む、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載の方法。

【0209】

実施形態１６６． 前記対象が、ＡＤ（例えば、軽度のアルツハイマー病、アルツハイマー病による軽度の認知症、及び／または軽度のアルツハイマー病認知症）、ＦＴＤ、またはＰＳＰを有し、ＡＤ、ＦＴＤ、またはＰＳＰの少なくとも１つの症状または特徴が改善される、実施形態１２９～１６５のいずれかに記載の方法。

【0210】

実施形態１６７． 前記少なくとも１つの症状または特徴が、記憶喪失、認知機能の低下、話を理解する能力もしくは発話する能力の喪失、異常行動、運動機能障害、認知機能の喪失、神経精神学的行動機能障害、全般的機能障害、運動機能の喪失、認知機能障害、神経精神機能障害、日常生活機能障害、注意障害、視知覚処理障害、記憶障害、自立度の障害、アパシーの増大、学習能力障害、精神集中障害、話の理解及び発話の障害、障害行動、うつ病、易刺激性、怒り、可動性障害、自己管理障害、疼痛、不快感、不安、痙攣、自殺念慮、自殺行動、あるいは神経原線維封入体の数及び／または体積の増加を含む、実施形態１６６に記載の方法。

【0211】

実施形態１６８． 前記ヒト対象が、ＭＡＰＴ、ＡＰＯＥ、ＡＰＰ、ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２、ＬＲＲＫ２、ＳＴＸ６、ＥＩＦ２ＡＫ３、及びＭＯＢＰから選択される少なくとも１つの遺伝子の変異を有する、実施形態１～１６７のいずれかに記載の方法。

【0212】

実施形態１６９． 前記ヒト対象のＭＡＰＴ、ＡＰＯＥ、ＡＰＰ、ＰＳＥＮ１、及びＰＳＥＮ２から選択される少なくとも１つの遺伝子の変異を同定することをさらに含む、実施形態１～１６７のいずれかに記載の方法。

【0213】

実施形態１７０． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記ヒト対象のＣＮＳに投与される、実施形態１～１６９のいずれかに記載の方法。

【0214】

実施形態１７１． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、髄腔内投与により投与される、実施形態１～１７０のいずれかに記載の方法。

【0215】

実施形態１７２． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、髄腔内ボーラス投与により投与される、実施形態１～１７０のいずれかに記載の方法。

【0216】

実施形態１７３． タウＲＮＡが減少する、実施形態１～１７２のいずれかに記載の方法。

【0217】

実施形態１７４． タウタンパク質が減少する、実施形態１～１７３のいずれかに記載の方法。

【0218】

実施形態１７５． 前記ヒト対象からの生体試料中のタウＲＮＡの量を検出することを含む、実施形態１～１７４のいずれかに記載の方法。

【0219】

実施形態１７６． 前記ヒト対象からの生体試料中のタウタンパク質の量を検出することを含む、実施形態１～１７５のいずれかに記載の方法。

【0220】

実施形態１７７． 前記生体試料が脳脊髄液を含む、実施形態１７５または実施形態１７６に記載の方法。

【0221】

実施形態１７８． 前記検出が、前記投与の前に行われる、実施形態１７５～１７７のいずれかに記載の方法。

【0222】

実施形態１７９． 前記検出が、前記投与の後に行われる、実施形態１７５～１７７のいずれかに記載の方法。

【0223】

実施形態１８０． 前記検出が、前記投与の前後に行われる、実施形態１７５～１７７のいずれかに記載の方法。

【0224】

実施形態１８１． タウＲＮＡ、タウタンパク質、またはそれらの組み合わせの量の検出後に投与される前記初回負荷用量、前記負荷用量、前記維持用量、または治療的有効量を調節することを含む、実施形態１７５～１８０のいずれかに記載の方法。

【0225】

実施形態１８２． 前記対象の脳活動、脳の大きさ、神経原線維封入体の大きさ、神経原線維封入体の体積、脳脊髄液中の総タウタンパク質、リン酸化タウタンパク質、もしくはアミロイドベータタンパク質の量もしくは濃度、またはそれらの組み合わせを、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）、脳波（ＥＥＧ）、またはＣＳＦの分析を実施することによって分析することを含む、実施形態１～１８１のいずれかに記載の方法。

【0226】

実施形態１８３． 前記ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、またはＣＳＦの分析の実施が、投与前、投与後、またはそれらの組み合わせで行われる、実施形態１８２に記載の方法。

【0227】

実施形態１８４． 前記ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、またはＣＳＦの分析を実施した後に前記治療的有効量を決定または調節することを含む、実施形態１８３に記載の方法。

【0228】

実施形態１８５． 投与の後に前記ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、またはＣＳＦの分析を実施すること、及び前記ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、またはＣＳＦの分析を実施した後に投与の頻度を調節することを含む、実施形態１８４に記載の方法。

【0229】

実施形態１８６． 前記ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、またはＣＳＦの分析が、投与の１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間または２４時間以内に実施される、実施形態１８２～１８５のいずれかに記載の方法。

【0230】

実施形態１８７． 負荷用量を約４週ごとに１回投与すること、及び最初のＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、またはＣＳＦの分析を実施する前に維持用量を約８週または１６週ごとに１回投与すること、ならびに前記維持用量を約８週未満ごとにまたは約１６週未満ごとに投与することを含む、実施形態１８６に記載の方法。

【0231】

Ｉ．ＭＡＰＴ
ある特定の実施形態では、対象の細胞もしくは生体液におけるタウＲＮＡ及び／またはタウタンパク質を減少させる方法が本明細書に記載される。タウＲＮＡは、ヒト１７（１７ｑ２１．３１）に位置するヒトＭＡＰＴ遺伝子によってコードされる。タウタンパク質は、タウＲＮＡのタンパク質発現産物である。タウタンパク質は、他の細胞種と比べてニューロンで高発現される。ヒトＭＡＰＴ遺伝子の代表的核酸塩基配列は、本明細書に配列番号２として組み込まれる、ヌクレオチド２６２４０００～２７６１０００までの切断型のＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０１０７８３．１４にて提供されている。ヒトタウＲＮＡの代表的核酸塩基配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１３７７２６５．にて提供されており、本明細書に配列番号１として組み込まれる。ヒトタウタンパク質の代表的タンパク質配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＰ＿００１３６４１９４．１にて提供されており、本明細書に配列番号３として組み込まれる。

【0232】

ＩＩ．ＩＳＩＳ８１４９０７
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７（ＭＡＰＴ_Ｒｘ）を投与することを必要とする対象に、それを行う方法が本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７は、（５’から３’へ）ＣＣＧＴＴＴＴＣＴＴＡＣＣＡＣＣＣＴの配列（本明細書に配列番号４として組み込まれる）を有する５－８－５ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、ここで、１～５及び１４～１８のヌクレオシドの各々は２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、６～１３のヌクレオシドの各々は２’－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２とヌクレオシド３の間及びヌクレオシド１５からヌクレオシド１６へのヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、残りのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５－メチルシトシンである。

【0233】

ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７は、以下の化学表記：ｍＣｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅ（配列番号４）によって特徴付けられ、ここで、
Ａ＝アデニン、
ｍＣ＝５－メチルシトシン、
Ｇ＝グアニン、
Ｔ＝チミン、
ｅ＝２’－ＭＯＥヌクレオシド、
ｄ＝２’－デオキシヌクレオシド、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。

【0234】

ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７は、以下の化学構造：

【化9】

を特徴とする。

【0235】

ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７のナトリウム塩は、以下の化学構造：

【化10】

によって表される。

【0236】

ＩＩＩ．特定の医薬組成物
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７を含む医薬組成物を対象に投与する方法が本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌生理食塩水及び修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７を含むか、または本質的にそれらからなる。ある特定の実施形態では、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌水及び修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７を含むか、または本質的にそれらからなる。ある特定の実施形態では、滅菌水は、医薬品グレードの水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）及び修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７を含むか、または本質的にそれらからなる。ある特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、特定の濃度の修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７を溶解させたａＣＳＦを含み、意図される臨床用量を達成するためにａＣＳＦ希釈剤で希釈されている。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７は、ａＣＳＦ中に３０ｍｇ／ｍＬで製剤化され、意図される臨床用量を達成するためにａＣＳＦ希釈剤で希釈されている。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７は、ａＣＳＦ中に２０ｍｇ／ｍＬで製剤化され、意図される臨床用量を達成するためにａＣＳＦ希釈剤で希釈されている。

【0237】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の賦形剤及び修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７を含む。ある特定の実施形態では、賦形剤は、水、塩類溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンから選択される。

【0238】

ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７を含む医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７の任意の薬学的に許容される塩、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７のエステル、またはそのようなエステルの塩を包含する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７を含む医薬組成物は、ヒト対象への投与時に、生物学的に活性な代謝物またはその残基を（直接または間接的に）提供することができる。したがって、例えば、本開示は、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７の薬学的に許容される塩、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７のプロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、及び他の生物学的同等物にも関する。好適な薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。

【0239】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の脂質部分及び修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７を含む。ある特定の実施形態では、脂質部分は、特定の細胞または組織へのＩＳＩＳ８１４９０７の分布を高めるために使用される。特定のそのような方法では、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７は、カチオン性脂質と中性脂質の混合物でできた、事前に形成されたリポソームまたはリポプレックス内に導入される。ある特定の方法では、モノカチオン性脂質またはポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は、中性脂質を存在させずに形成される。

【0240】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、送達システムを含む。送達システムの例としては、リポソーム及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の送達システムは、医薬組成物、例えば、疎水性化合物を含む医薬組成物を調製するのに有用である。ある特定の実施形態では、ジメチルスルホキシド等の特定の有機溶媒が使用される。

【0241】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される修飾オリゴヌクレオチドを特定の組織または細胞種に送達するよう設計された１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、ある特定の実施形態では、医薬組成物には、組織特異的抗体でコートされたリポソームが含まれる。

【0242】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、共溶媒系を含む。そのような共溶媒系のうちある特定のものは、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。ある特定の実施形態では、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に使用される。そのような共溶媒系の非限定的な例は、ＶＰＤ共溶媒系であり、これは、無水エタノールの溶液であり、３ｗ／ｖ％のベンジルアルコール、８ｗ／ｖ％の非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）及び６５ｗ／ｖ％のポリエチレングリコール３００を含む。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解特性及び毒性特性を大幅に変化させることなく、大きく変更することができる。さらに、共溶媒成分の同一性を変更することができ、例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）の代わりに他の界面活性剤を使用してよく、ポリエチレングリコールの画分サイズを変更してよく、ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンに置き換えてよく、またデキストロースを他の糖または多糖類で代用してよい。

【0243】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に調製される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、頬側投与用に調製される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ））による投与用に調製される。そのような実施形態のうちある特定のものでは、医薬組成物は担体を含み、ａＣＳＦ、水、またはハンクス液、リンゲル液、もしくは生理食塩緩衝液等の生理学的に適合性のある緩衝液等の水溶液に製剤化される。ある特定の実施形態では、他の成分（例えば、溶解性を補助するか、または保存剤として作用する成分）が含まれる。ある特定の実施形態では、注入可能な懸濁液が、適切な液状担体、懸濁剤等を使用して調製される。ある特定の注射用医薬組成物は、単位剤形、例えば、アンプルまたは多回投与容器で提供される。ある特定の注射用医薬組成物は、懸濁液、溶液または油性もしくは水性ビヒクル中のエマルジョンであり、懸濁剤、安定化剤及び／または分散剤等の製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有し得る。注射用医薬組成物における使用に好適なある特定の溶媒としては、親油性溶媒及び脂肪油、例えば、ゴマ油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、及びリポソームが挙げられるが、これらに限定されない。

【0244】

ある特定の条件下では、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７は酸として作用する。ＩＳＩＳ８１４９０７は、プロトン化（遊離酸）形態、またはイオン化して陽イオンと会合した（塩）形態で描画または記載され得るが、ＩＳＩＳ８１４９０７の水溶液は、そのような形態の間で平衡状態で存在する。例えば、水溶液中のＩＳＩＳ８１４９０７のリン酸結合は、遊離酸、陰イオン、及び塩の形態の間で平衡状態で存在する。別段に示されていない限り、「ＩＳＩＳ８１４９０７」という用語は、そのような形態のすべてを含むことが意図される。さらに、ＩＳＩＳ８１４９０７は、いくつかのそのような結合を有し、その各々が平衡状態にある。したがって、ＩＳＩＳ８１４９０７は、複数の位置における、いずれも平衡状態にある形態の集合体で溶液中に存在する。「ＩＳＩＳ８１４９０７」という用語は、そのような形態のすべてを含むことが意図される。描画構造では、やむを得ず単一形態を描いている。それにかかわらず、別段に示されていない限り、そのような図面は、対応する形態が含まれることが同様に意図される。本明細書では、ＩＳＩＳ８１４９０７の遊離酸を示す構造の後に「またはその塩」という用語が続く場合、完全または部分的に、プロトン化されている／脱プロトン化されている／陽イオンと会合している場合がある、そのような形態すべてが明示的に含まれる。ある特定の場合には、１つ以上の特定の陽イオンが同定される。

【0245】

ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７は、ナトリウムを含む水溶液中にある。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７は、カリウムを含む水溶液中にある。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７は、ＰＢＳ中にある。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７は、水中にある。ある特定のそのような実施形態では、溶液のｐＨは、所望のｐＨに達するようＮａＯＨ及び／またはＨＣｌで調整される。

【0246】

本明細書では、ある特定の具体的な用量が記載される。明確にするため、ミリグラム単位のＩＳＩＳ８１４９０７の用量は、ＩＳＩＳ８１４９０７の遊離酸形態の質量を示す。上記のように、水溶液中、遊離酸は、陰イオン形態と塩形態の平衡状態にある。しかしながら、用量計算という目的のために、ＩＳＩＳ８１４９０７が溶媒不含、酢酸ナトリウム不含の無水遊離酸として存在すると仮定する。例えば、ＩＳＩＳ８１４９０７が、ナトリウムを含む溶液（例えば、生理食塩水）中にある場合、ＩＳＩＳ８１４９０７は、部分的または完全に、脱プロトン化してＮａ＋イオンと会合していてよい。ただし、プロトンの質量は、やはり、用量の重量に加算され、Ｎａ＋イオンの質量は、用量の重量に加算されない。したがって、例えば、ＩＳＩＳ８１４９０７の６０ｍｇの用量は、６０ｍｇの重量がある完全プロトン化分子数に等しい。これは、６３．４８ｍｇの溶媒不含、酢酸ナトリウム不含の無水ナトリウム化ＩＳＩＳ８１４９０７と同等と考えられる。同様に、ＩＳＩＳ８１４９０７の１１５ｍｇの用量は、１１５ｍｇの重量がある完全プロトン化分子数に等しい。これは、１２１．６７ｍｇの溶媒不含、酢酸ナトリウム不含の無水ナトリウム化ＩＳＩＳ８１４９０７と同等と考えられる。

【0247】

ＩＶ．特定の投与量
ある特定の実施形態では、治療的有効量の修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７を対象に投与する方法が本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は１０ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療的有効量は３０ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療的有効量は６０ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療的有効量は９０ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療的有効量は１１５ｍｇである。

【0248】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、または３５０ｍｇのうちのいずれかである。

【0249】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、及び約３５０ｍｇのうちのいずれかである。

【0250】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、５０ｍｇ、５０．１ｍｇ、５０．２ｍｇ、５０．３ｍｇ、５０．４ｍｇ、５０．５ｍｇ、５０．６ｍｇ、５０．７ｍｇ、５０．８ｍｇ、５０．９ｍｇ、５１ｍｇ、５１．１ｍｇ、５１．２ｍｇ、５１．３ｍｇ、５１．４ｍｇ、５１．５ｍｇ、５１．６ｍｇ、５１．７ｍｇ、５１．８ｍｇ、５１．９ｍｇ、５２ｍｇ、５２．１ｍｇ、５２．２ｍｇ、５２．３ｍｇ、５２．４ｍｇ、５２．５ｍｇ、５２．６ｍｇ、５２．７ｍｇ、５２．８ｍｇ、５２．９ｍｇ、５３ｍｇ、５３．１ｍｇ、５３．２ｍｇ、５３．３ｍｇ、５３．４ｍｇ、５３．５ｍｇ、５３．６ｍｇ、５３．７ｍｇ、５３．８ｍｇ、５３．９ｍｇ、５４ｍｇ、５４．１ｍｇ、５４．２ｍｇ、５４．３ｍｇ、５４．４ｍｇ、５４．５ｍｇ、５４．６ｍｇ、５４．７ｍｇ、５４．８ｍｇ、５４．９ｍｇ、５５ｍｇ、５５．１ｍｇ、５５．２ｍｇ、５５．３ｍｇ、５５．４ｍｇ、５５．５ｍｇ、５５．６ｍｇ、５５．７ｍｇ、５５．８ｍｇ、５５．９ｍｇ、５６ｍｇ、５６．１ｍｇ、５６．２ｍｇ、５６．３ｍｇ、５６．４ｍｇ、５６．５ｍｇ、５６．６ｍｇ、５６．７ｍｇ、５６．８ｍｇ、５６．９ｍｇ、５７ｍｇ、５７．１ｍｇ、５７．２ｍｇ、５７．３ｍｇ、５７．４ｍｇ、５７．５ｍｇ、５７．６ｍｇ、５７．７ｍｇ、５７．８ｍｇ、５７．９ｍｇ、５８ｍｇ、５８．１ｍｇ、５８．２ｍｇ、５８．３ｍｇ、５８．４ｍｇ、５８．５ｍｇ、５８．６ｍｇ、５８．７ｍｇ、５８．８ｍｇ、５８．９ｍｇ、５９ｍｇ、５９．１ｍｇ、５９．２ｍｇ、５９．３ｍｇ、５９．４ｍｇ、５９．５ｍｇ、５９．６ｍｇ、５９．７ｍｇ、５９．８ｍｇ、５９．９ｍｇ、６０ｍｇ、６０．１ｍｇ、６０．２ｍｇ、６０．３ｍｇ、６０．４ｍｇ、６０．５ｍｇ、６０．６ｍｇ、６０．７ｍｇ、６０．８ｍｇ、６０．９ｍｇ、６１ｍｇ、６１．１ｍｇ、６１．２ｍｇ、６１．３ｍｇ、６１．４ｍｇ、６１．５ｍｇ、６１．６ｍｇ、６１．７ｍｇ、６１．８ｍｇ、６１．９ｍｇ、６２ｍｇ、６２．１ｍｇ、６２．２ｍｇ、６２．３ｍｇ、６２．４ｍｇ、６２．５ｍｇ、６２．６ｍｇ、６２．７ｍｇ、６２．８ｍｇ、６２．９ｍｇ、６３ｍｇ、６３．１ｍｇ、６３．２ｍｇ、６３．３ｍｇ、６３．４ｍｇ、６３．５ｍｇ、６３．６ｍｇ、６３．７ｍｇ、６３．８ｍｇ、６３．９ｍｇ、６４ｍｇ、６４．１ｍｇ、６４．２ｍｇ、６４．３ｍｇ、６４．４ｍｇ、６４．５ｍｇ、６４．６ｍｇ、６４．７ｍｇ、６４．８ｍｇ、６４．９ｍｇ、６５ｍｇ、６５．１ｍｇ、６５．２ｍｇ、６５．３ｍｇ、６５．４ｍｇ、６５．５ｍｇ、６５．６ｍｇ、６５．７ｍｇ、６５．８ｍｇ、６５．９ｍｇ、６６ｍｇ、６６．１ｍｇ、６６．２ｍｇ、６６．３ｍｇ、６６．４ｍｇ、６６．５ｍｇ、６６．６ｍｇ、６６．７ｍｇ、６６．８ｍｇ、６６．９ｍｇ、６７ｍｇ、６７．１ｍｇ、６７．２ｍｇ、６７．３ｍｇ、６７．４ｍｇ、６７．５ｍｇ、６７．６ｍｇ、６７．７ｍｇ、６７．８ｍｇ、６７．９ｍｇ、６８ｍｇ、６８．１ｍｇ、６８．２ｍｇ、６８．３ｍｇ、６８．４ｍｇ、６８．５ｍｇ、６８．６ｍｇ、６８．７ｍｇ、６８．８ｍｇ、６８．９ｍｇ、６９ｍｇ、６９．１ｍｇ、６９．２ｍｇ、６９．３ｍｇ、６９．４ｍｇ、６９．５ｍｇ、６９．６ｍｇ、６９．７ｍｇ、６９．８ｍｇ、６９．９ｍｇ、及び７０ｍｇのうちのいずれかである。

【0251】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約５０ｍｇ、約５０．１ｍｇ、約５０．２ｍｇ、約５０．３ｍｇ、約５０．４ｍｇ、約５０．５ｍｇ、約５０．６ｍｇ、約５０．７ｍｇ、約５０．８ｍｇ、約５０．９ｍｇ、約５１ｍｇ、約５１．１ｍｇ、約５１．２ｍｇ、約５１．３ｍｇ、約５１．４ｍｇ、約５１．５ｍｇ、約５１．６ｍｇ、約５１．７ｍｇ、約５１．８ｍｇ、約５１．９ｍｇ、約５２ｍｇ、約５２．１ｍｇ、約５２．２ｍｇ、約５２．３ｍｇ、約５２．４ｍｇ、約５２．５ｍｇ、約５２．６ｍｇ、約５２．７ｍｇ、約５２．８ｍｇ、約５２．９ｍｇ、約５３ｍｇ、約５３．１ｍｇ、約５３．２ｍｇ、約５３．３ｍｇ、約５３．４ｍｇ、約５３．５ｍｇ、約５３．６ｍｇ、約５３．７ｍｇ、約５３．８ｍｇ、約５３．９ｍｇ、約５４ｍｇ、約５４．１ｍｇ、約５４．２ｍｇ、約５４．３ｍｇ、約５４．４ｍｇ、約５４．５ｍｇ、約５４．６ｍｇ、約５４．７ｍｇ、約５４．８ｍｇ、約５４．９ｍｇ、約５５ｍｇ、約５５．１ｍｇ、約５５．２ｍｇ、約５５．３ｍｇ、約５５．４ｍｇ、約５５．５ｍｇ、約５５．６ｍｇ、約５５．７ｍｇ、約５５．８ｍｇ、約５５．９ｍｇ、約５６ｍｇ、約５６．１ｍｇ、約５６．２ｍｇ、約５６．３ｍｇ、約５６．４ｍｇ、約５６．５ｍｇ、約５６．６ｍｇ、約５６．７ｍｇ、約５６．８ｍｇ、約５６．９ｍｇ、約５７ｍｇ、約５７．１ｍｇ、約５７．２ｍｇ、約５７．３ｍｇ、約５７．４ｍｇ、約５７．５ｍｇ、約５７．６ｍｇ、約５７．７ｍｇ、約５７．８ｍｇ、約５７．９ｍｇ、約５８ｍｇ、約５８．１ｍｇ、約５８．２ｍｇ、約５８．３ｍｇ、約５８．４ｍｇ、約５８．５ｍｇ、約５８．６ｍｇ、約５８．７ｍｇ、約５８．８ｍｇ、約５８．９ｍｇ、約５９ｍｇ、約５９．１ｍｇ、約５９．２ｍｇ、約５９．３ｍｇ、約５９．４ｍｇ、約５９．５ｍｇ、約５９．６ｍｇ、約５９．７ｍｇ、約５９．８ｍｇ、約５９．９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６０．１ｍｇ、約６０．２ｍｇ、約６０．３ｍｇ、約６０．４ｍｇ、約６０．５ｍｇ、約６０．６ｍｇ、約６０．７ｍｇ、約６０．８ｍｇ、約６０．９ｍｇ、約６１ｍｇ、約６１．１ｍｇ、約６１．２ｍｇ、約６１．３ｍｇ、約６１．４ｍｇ、約６１．５ｍｇ、約６１．６ｍｇ、約６１．７ｍｇ、約６１．８ｍｇ、約６１．９ｍｇ、約６２ｍｇ、約６２．１ｍｇ、約６２．２ｍｇ、約６２．３ｍｇ、約６２．４ｍｇ、約６２．５ｍｇ、約６２．６ｍｇ、約６２．７ｍｇ、約６２．８ｍｇ、約６２．９ｍｇ、約６３ｍｇ、約６３．１ｍｇ、約６３．２ｍｇ、約６３．３ｍｇ、約６３．４ｍｇ、約６３．５ｍｇ、約６３．６ｍｇ、約６３．７ｍｇ、約６３．８ｍｇ、約６３．９ｍｇ、約６４ｍｇ、約６４．１ｍｇ、約６４．２ｍｇ、約６４．３ｍｇ、約６４．４ｍｇ、約６４．５ｍｇ、約６４．６ｍｇ、約６４．７ｍｇ、約６４．８ｍｇ、約６４．９ｍｇ、約６５ｍｇ、約６５．１ｍｇ、約６５．２ｍｇ、約６５．３ｍｇ、約６５．４ｍｇ、約６５．５ｍｇ、約６５．６ｍｇ、約６５．７ｍｇ、約６５．８ｍｇ、約６５．９ｍｇ、約６６ｍｇ、約６６．１ｍｇ、約６６．２ｍｇ、約６６．３ｍｇ、約６６．４ｍｇ、約６６．５ｍｇ、約６６．６ｍｇ、約６６．７ｍｇ、約６６．８ｍｇ、約６６．９ｍｇ、約６７ｍｇ、約６７．１ｍｇ、約６７．２ｍｇ、約６７．３ｍｇ、約６７．４ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約６７．６ｍｇ、約６７．７ｍｇ、約６７．８ｍｇ、約６７．９ｍｇ、約６８ｍｇ、約６８．１ｍｇ、約６８．２ｍｇ、約６８．３ｍｇ、約６８．４ｍｇ、約６８．５ｍｇ、約６８．６ｍｇ、約６８．７ｍｇ、約６８．８ｍｇ、約６８．９ｍｇ、約６９ｍｇ、約６９．１ｍｇ、約６９．２ｍｇ、約６９．３ｍｇ、約６９．４ｍｇ、約６９．５ｍｇ、約６９．６ｍｇ、約６９．７ｍｇ、約６９．８ｍｇ、約６９．９ｍｇ、及び約７０ｍｇのうちのいずれかである。

【0252】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、８０ｍｇ、８０．１ｍｇ、８０．２ｍｇ、８０．３ｍｇ、８０．４ｍｇ、８０．５ｍｇ、８０．６ｍｇ、８０．７ｍｇ、８０．８ｍｇ、８０．９ｍｇ、８１ｍｇ、８１．１ｍｇ、８１．２ｍｇ、８１．３ｍｇ、８１．４ｍｇ、８１．５ｍｇ、８１．６ｍｇ、８１．７ｍｇ、８１．８ｍｇ、８１．９ｍｇ、８２ｍｇ、８２．１ｍｇ、８２．２ｍｇ、８２．３ｍｇ、８２．４ｍｇ、８２．５ｍｇ、８２．６ｍｇ、８２．７ｍｇ、８２．８ｍｇ、８２．９ｍｇ、８３ｍｇ、８３．１ｍｇ、８３．２ｍｇ、８３．３ｍｇ、８３．４ｍｇ、８３．５ｍｇ、８３．６ｍｇ、８３．７ｍｇ、８３．８ｍｇ、８３．９ｍｇ、８４ｍｇ、８４．１ｍｇ、８４．２ｍｇ、８４．３ｍｇ、８４．４ｍｇ、８４．５ｍｇ、８４．６ｍｇ、８４．７ｍｇ、８４．８ｍｇ、８４．９ｍｇ、８５ｍｇ、８５．１ｍｇ、８５．２ｍｇ、８５．３ｍｇ、８５．４ｍｇ、８５．５ｍｇ、８５．６ｍｇ、８５．７ｍｇ、８５．８ｍｇ、８５．９ｍｇ、８６ｍｇ、８６．１ｍｇ、８６．２ｍｇ、８６．３ｍｇ、８６．４ｍｇ、８６．５ｍｇ、８６．６ｍｇ、８６．７ｍｇ、８６．８ｍｇ、８６．９ｍｇ、８７ｍｇ、８７．１ｍｇ、８７．２ｍｇ、８７．３ｍｇ、８７．４ｍｇ、８７．５ｍｇ、８７．６ｍｇ、８７．７ｍｇ、８７．８ｍｇ、８７．９ｍｇ、８８ｍｇ、８８．１ｍｇ、８８．２ｍｇ、８８．３ｍｇ、８８．４ｍｇ、８８．５ｍｇ、８８．６ｍｇ、８８．７ｍｇ、８８．８ｍｇ、８８．９ｍｇ、８９ｍｇ、８９．１ｍｇ、８９．２ｍｇ、８９．３ｍｇ、８９．４ｍｇ、８９．５ｍｇ、８９．６ｍｇ、８９．７ｍｇ、８９．８ｍｇ、８９．９ｍｇ、９０ｍｇ、９０．１ｍｇ、９０．２ｍｇ、９０．３ｍｇ、９０．４ｍｇ、９０．５ｍｇ、９０．６ｍｇ、９０．７ｍｇ、９０．８ｍｇ、９０．９ｍｇ、９１ｍｇ、９１．１ｍｇ、９１．２ｍｇ、９１．３ｍｇ、９１．４ｍｇ、９１．５ｍｇ、９１．６ｍｇ、９１．７ｍｇ、９１．８ｍｇ、９１．９ｍｇ、９２ｍｇ、９２．１ｍｇ、９２．２ｍｇ、９２．３ｍｇ、９２．４ｍｇ、９２．５ｍｇ、９２．６ｍｇ、９２．７ｍｇ、９２．８ｍｇ、９２．９ｍｇ、９３ｍｇ、９３．１ｍｇ、９３．２ｍｇ、９３．３ｍｇ、９３．４ｍｇ、９３．５ｍｇ、９３．６ｍｇ、９３．７ｍｇ、９３．８ｍｇ、９３．９ｍｇ、９４ｍｇ、９４．１ｍｇ、９４．２ｍｇ、９４．３ｍｇ、９４．４ｍｇ、９４．５ｍｇ、９４．６ｍｇ、９４．７ｍｇ、９４．８ｍｇ、９４．９ｍｇ、９５ｍｇ、９５．１ｍｇ、９５．２ｍｇ、９５．３ｍｇ、９５．４ｍｇ、９５．５ｍｇ、９５．６ｍｇ、９５．７ｍｇ、９５．８ｍｇ、９５．９ｍｇ、９６ｍｇ、９６．１ｍｇ、９６．２ｍｇ、９６．３ｍｇ、９６．４ｍｇ、９６．５ｍｇ、９６．６ｍｇ、９６．７ｍｇ、９６．８ｍｇ、９６．９ｍｇ、９７ｍｇ、９７．１ｍｇ、９７．２ｍｇ、９７．３ｍｇ、９７．４ｍｇ、９７．５ｍｇ、９７．６ｍｇ、９７．７ｍｇ、９７．８ｍｇ、９７．９ｍｇ、９８ｍｇ、９８．１ｍｇ、９８．２ｍｇ、９８．３ｍｇ、９８．４ｍｇ、９８．５ｍｇ、９８．６ｍｇ、９８．７ｍｇ、９８．８ｍｇ、９８．９ｍｇ、９９ｍｇ、９９．１ｍｇ、９９．２ｍｇ、９９．３ｍｇ、９９．４ｍｇ、９９．５ｍｇ、９９．６ｍｇ、９９．７ｍｇ、９９．８ｍｇ、９９．９ｍｇ、及び１００ｍｇのうちのいずれかである。

【0253】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約８０ｍｇ、約８０．１ｍｇ、約８０．２ｍｇ、約８０．３ｍｇ、約８０．４ｍｇ、約８０．５ｍｇ、約８０．６ｍｇ、約８０．７ｍｇ、約８０．８ｍｇ、約８０．９ｍｇ、約８１ｍｇ、約８１．１ｍｇ、約８１．２ｍｇ、約８１．３ｍｇ、約８１．４ｍｇ、約８１．５ｍｇ、約８１．６ｍｇ、約８１．７ｍｇ、約８１．８ｍｇ、約８１．９ｍｇ、約８２ｍｇ、約８２．１ｍｇ、約８２．２ｍｇ、約８２．３ｍｇ、約８２．４ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８２．６ｍｇ、約８２．７ｍｇ、約８２．８ｍｇ、約８２．９ｍｇ、約８３ｍｇ、約８３．１ｍｇ、約８３．２ｍｇ、約８３．３ｍｇ、約８３．４ｍｇ、約８３．５ｍｇ、約８３．６ｍｇ、約８３．７ｍｇ、約８３．８ｍｇ、約８３．９ｍｇ、約８４ｍｇ、約８４．１ｍｇ、約８４．２ｍｇ、約８４．３ｍｇ、約８４．４ｍｇ、約８４．５ｍｇ、約８４．６ｍｇ、約８４．７ｍｇ、約８４．８ｍｇ、約８４．９ｍｇ、約８５ｍｇ、約８５．１ｍｇ、約８５．２ｍｇ、約８５．３ｍｇ、約８５．４ｍｇ、約８５．５ｍｇ、約８５．６ｍｇ、約８５．７ｍｇ、約８５．８ｍｇ、約８５．９ｍｇ、約８６ｍｇ、約８６．１ｍｇ、約８６．２ｍｇ、約８６．３ｍｇ、約８６．４ｍｇ、約８６．５ｍｇ、約８６．６ｍｇ、約８６．７ｍｇ、約８６．８ｍｇ、約８６．９ｍｇ、約８７ｍｇ、約８７．１ｍｇ、約８７．２ｍｇ、約８７．３ｍｇ、約８７．４ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約８７．６ｍｇ、約８７．７ｍｇ、約８７．８ｍｇ、約８７．９ｍｇ、約８８ｍｇ、約８８．１ｍｇ、約８８．２ｍｇ、約８８．３ｍｇ、約８８．４ｍｇ、約８８．５ｍｇ、約８８．６ｍｇ、約８８．７ｍｇ、約８８．８ｍｇ、約８８．９ｍｇ、約８９ｍｇ、約８９．１ｍｇ、約８９．２ｍｇ、約８９．３ｍｇ、約８９．４ｍｇ、約８９．５ｍｇ、約８９．６ｍｇ、約８９．７ｍｇ、約８９．８ｍｇ、約８９．９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９０．１ｍｇ、約９０．２ｍｇ、約９０．３ｍｇ、約９０．４ｍｇ、約９０．５ｍｇ、約９０．６ｍｇ、約９０．７ｍｇ、約９０．８ｍｇ、約９０．９ｍｇ、約９１ｍｇ、約９１．１ｍｇ、約９１．２ｍｇ、約９１．３ｍｇ、約９１．４ｍｇ、約９１．５ｍｇ、約９１．６ｍｇ、約９１．７ｍｇ、約９１．８ｍｇ、約９１．９ｍｇ、約９２ｍｇ、約９２．１ｍｇ、約９２．２ｍｇ、約９２．３ｍｇ、約９２．４ｍｇ、約９２．５ｍｇ、約９２．６ｍｇ、約９２．７ｍｇ、約９２．８ｍｇ、約９２．９ｍｇ、約９３ｍｇ、約９３．１ｍｇ、約９３．２ｍｇ、約９３．３ｍｇ、約９３．４ｍｇ、約９３．５ｍｇ、約９３．６ｍｇ、約９３．７ｍｇ、約９３．８ｍｇ、約９３．９ｍｇ、約９４ｍｇ、約９４．１ｍｇ、約９４．２ｍｇ、約９４．３ｍｇ、約９４．４ｍｇ、約９４．５ｍｇ、約９４．６ｍｇ、約９４．７ｍｇ、約９４．８ｍｇ、約９４．９ｍｇ、約９５ｍｇ、約９５．１ｍｇ、約９５．２ｍｇ、約９５．３ｍｇ、約９５．４ｍｇ、約９５．５ｍｇ、約９５．６ｍｇ、約９５．７ｍｇ、約９５．８ｍｇ、約９５．９ｍｇ、約９６ｍｇ、約９６．１ｍｇ、約９６．２ｍｇ、約９６．３ｍｇ、約９６．４ｍｇ、約９６．５ｍｇ、約９６．６ｍｇ、約９６．７ｍｇ、約９６．８ｍｇ、約９６．９ｍｇ、約９７ｍｇ、約９７．１ｍｇ、約９７．２ｍｇ、約９７．３ｍｇ、約９７．４ｍｇ、約９７．５ｍｇ、約９７．６ｍｇ、約９７．７ｍｇ、約９７．８ｍｇ、約９７．９ｍｇ、約９８ｍｇ、約９８．１ｍｇ、約９８．２ｍｇ、約９８．３ｍｇ、約９８．４ｍｇ、約９８．５ｍｇ、約９８．６ｍｇ、約９８．７ｍｇ、約９８．８ｍｇ、約９８．９ｍｇ、約９９ｍｇ、約９９．１ｍｇ、約９９．２ｍｇ、約９９．３ｍｇ、約９９．４ｍｇ、約９９．５ｍｇ、約９９．６ｍｇ、約９９．７ｍｇ、約９９．８ｍｇ、約９９．９ｍｇ、及び約１００ｍｇのうちのいずれかである。

【0254】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、１０５ｍｇ、１０５．１ｍｇ、１０５．２ｍｇ、１０５．３ｍｇ、１０５．４ｍｇ、１０５．５ｍｇ、１０５．６ｍｇ、１０５．７ｍｇ、１０５．８ｍｇ、１０５．９ｍｇ、１０６ｍｇ、１０６．１ｍｇ、１０６．２ｍｇ、１０６．３ｍｇ、１０６．４ｍｇ、１０６．５ｍｇ、１０６．６ｍｇ、１０６．７ｍｇ、１０６．８ｍｇ、１０６．９ｍｇ、１０７ｍｇ、１０７．１ｍｇ、１０７．２ｍｇ、１０７．３ｍｇ、１０７．４ｍｇ、１０７．５ｍｇ、１０７．６ｍｇ、１０７．７ｍｇ、１０７．８ｍｇ、１０７．９ｍｇ、１０８ｍｇ、１０８．１ｍｇ、１０８．２ｍｇ、１０８．３ｍｇ、１０８．４ｍｇ、１０８．５ｍｇ、１０８．６ｍｇ、１０８．７ｍｇ、１０８．８ｍｇ、１０８．９ｍｇ、１０９ｍｇ、１０９．１ｍｇ、１０９．２ｍｇ、１０９．３ｍｇ、１０９．４ｍｇ、１０９．５ｍｇ、１０９．６ｍｇ、１０９．７ｍｇ、１０９．８ｍｇ、１０９．９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１０．１ｍｇ、１１０．２ｍｇ、１１０．３ｍｇ、１１０．４ｍｇ、１１０．５ｍｇ、１１０．６ｍｇ、１１０．７ｍｇ、１１０．８ｍｇ、１１０．９ｍｇ、１１１ｍｇ、１１１．１ｍｇ、１１１．２ｍｇ、１１１．３ｍｇ、１１１．４ｍｇ、１１１．５ｍｇ、１１１．６ｍｇ、１１１．７ｍｇ、１１１．８ｍｇ、１１１．９ｍｇ、１１２ｍｇ、１１２．１ｍｇ、１１２．２ｍｇ、１１２．３ｍｇ、１１２．４ｍｇ、１１２．５ｍｇ、１１２．６ｍｇ、１１２．７ｍｇ、１１２．８ｍｇ、１１２．９ｍｇ、１１３ｍｇ、１１３．１ｍｇ、１１３．２ｍｇ、１１３．３ｍｇ、１１３．４ｍｇ、１１３．５ｍｇ、１１３．６ｍｇ、１１３．７ｍｇ、１１３．８ｍｇ、１１３．９ｍｇ、１１４ｍｇ、１１４．１ｍｇ、１１４．２ｍｇ、１１４．３ｍｇ、１１４．４ｍｇ、１１４．５ｍｇ、１１４．６ｍｇ、１１４．７ｍｇ、１１４．８ｍｇ、１１４．９ｍｇ、１１５ｍｇ、１１５．１ｍｇ、１１５．２ｍｇ、１１５．３ｍｇ、１１５．４ｍｇ、１１５．５ｍｇ、１１５．６ｍｇ、１１５．７ｍｇ、１１５．８ｍｇ、１１５．９ｍｇ、１１６ｍｇ、１１６．１ｍｇ、１１６．２ｍｇ、１１６．３ｍｇ、１１６．４ｍｇ、１１６．５ｍｇ、１１６．６ｍｇ、１１６．７ｍｇ、１１６．８ｍｇ、１１６．９ｍｇ、１１７ｍｇ、１１７．１ｍｇ、１１７．２ｍｇ、１１７．３ｍｇ、１１７．４ｍｇ、１１７．５ｍｇ、１１７．６ｍｇ、１１７．７ｍｇ、１１７．８ｍｇ、１１７．９ｍｇ、１１８ｍｇ、１１８．１ｍｇ、１１８．２ｍｇ、１１８．３ｍｇ、１１８．４ｍｇ、１１８．５ｍｇ、１１８．６ｍｇ、１１８．７ｍｇ、１１８．８ｍｇ、１１８．９ｍｇ、１１９ｍｇ、１１９．１ｍｇ、１１９．２ｍｇ、１１９．３ｍｇ、１１９．４ｍｇ、１１９．５ｍｇ、１１９．６ｍｇ、１１９．７ｍｇ、１１９．８ｍｇ、１１９．９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２０．１ｍｇ、１２０．２ｍｇ、１２０．３ｍｇ、１２０．４ｍｇ、１２０．５ｍｇ、１２０．６ｍｇ、１２０．７ｍｇ、１２０．８ｍｇ、１２０．９ｍｇ、１２１ｍｇ、１２１．１ｍｇ、１２１．２ｍｇ、１２１．３ｍｇ、１２１．４ｍｇ、１２１．５ｍｇ、１２１．６ｍｇ、１２１．７ｍｇ、１２１．８ｍｇ、１２１．９ｍｇ、１２２ｍｇ、１２２．１ｍｇ、１２２．２ｍｇ、１２２．３ｍｇ、１２２．４ｍｇ、１２２．５ｍｇ、１２２．６ｍｇ、１２２．７ｍｇ、１２２．８ｍｇ、１２２．９ｍｇ、１２３ｍｇ、１２３．１ｍｇ、１２３．２ｍｇ、１２３．３ｍｇ、１２３．４ｍｇ、１２３．５ｍｇ、１２３．６ｍｇ、１２３．７ｍｇ、１２３．８ｍｇ、１２３．９ｍｇ、１２４ｍｇ、１２４．１ｍｇ、１２４．２ｍｇ、１２４．３ｍｇ、１２４．４ｍｇ、１２４．５ｍｇ、１２４．６ｍｇ、１２４．７ｍｇ、１２４．８ｍｇ、１２４．９ｍｇ、及び１２５ｍｇのうちのいずれかである。

【0255】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約１０５ｍｇ、約１０５．１ｍｇ、約１０５．２ｍｇ、約１０５．３ｍｇ、約１０５．４ｍｇ、約１０５．５ｍｇ、約１０５．６ｍｇ、約１０５．７ｍｇ、約１０５．８ｍｇ、約１０５．９ｍｇ、約１０６ｍｇ、約１０６．１ｍｇ、約１０６．２ｍｇ、約１０６．３ｍｇ、約１０６．４ｍｇ、約１０６．５ｍｇ、約１０６．６ｍｇ、約１０６．７ｍｇ、約１０６．８ｍｇ、約１０６．９ｍｇ、約１０７ｍｇ、約１０７．１ｍｇ、約１０７．２ｍｇ、約１０７．３ｍｇ、約１０７．４ｍｇ、約１０７．５ｍｇ、約１０７．６ｍｇ、約１０７．７ｍｇ、約１０７．８ｍｇ、約１０７．９ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１０８．１ｍｇ、約１０８．２ｍｇ、約１０８．３ｍｇ、約１０８．４ｍｇ、約１０８．５ｍｇ、約１０８．６ｍｇ、約１０８．７ｍｇ、約１０８．８ｍｇ、約１０８．９ｍｇ、約１０９ｍｇ、約１０９．１ｍｇ、約１０９．２ｍｇ、約１０９．３ｍｇ、約１０９．４ｍｇ、約１０９．５ｍｇ、約１０９．６ｍｇ、約１０９．７ｍｇ、約１０９．８ｍｇ、約１０９．９ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１０．１ｍｇ、約１１０．２ｍｇ、約１１０．３ｍｇ、約１１０．４ｍｇ、約１１０．５ｍｇ、約１１０．６ｍｇ、約１１０．７ｍｇ、約１１０．８ｍｇ、約１１０．９ｍｇ、約１１１ｍｇ、約１１１．１ｍｇ、約１１１．２ｍｇ、約１１１．３ｍｇ、約１１１．４ｍｇ、約１１１．５ｍｇ、約１１１．６ｍｇ、約１１１．７ｍｇ、約１１１．８ｍｇ、約１１１．９ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１２．１ｍｇ、約１１２．２ｍｇ、約１１２．３ｍｇ、約１１２．４ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１１２．６ｍｇ、約１１２．７ｍｇ、約１１２．８ｍｇ、約１１２．９ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１３．１ｍｇ、約１１３．２ｍｇ、約１１３．３ｍｇ、約１１３．４ｍｇ、約１１３．５ｍｇ、約１１３．６ｍｇ、約１１３．７ｍｇ、約１１３．８ｍｇ、約１１３．９ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１４．１ｍｇ、約１１４．２ｍｇ、約１１４．３ｍｇ、約１１４．４ｍｇ、約１１４．５ｍｇ、約１１４．６ｍｇ、約１１４．７ｍｇ、約１１４．８ｍｇ、約１１４．９ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１５．１ｍｇ、約１１５．２ｍｇ、約１１５．３ｍｇ、約１１５．４ｍｇ、約１１５．５ｍｇ、約１１５．６ｍｇ、約１１５．７ｍｇ、約１１５．８ｍｇ、約１１５．９ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１６．１ｍｇ、約１１６．２ｍｇ、約１１６．３ｍｇ、約１１６．４ｍｇ、約１１６．５ｍｇ、約１１６．６ｍｇ、約１１６．７ｍｇ、約１１６．８ｍｇ、約１１６．９ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１７．１ｍｇ、約１１７．２ｍｇ、約１１７．３ｍｇ、約１１７．４ｍｇ、約１１７．５ｍｇ、約１１７．６ｍｇ、約１１７．７ｍｇ、約１１７．８ｍｇ、約１１７．９ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１８．１ｍｇ、約１１８．２ｍｇ、約１１８．３ｍｇ、約１１８．４ｍｇ、約１１８．５ｍｇ、約１１８．６ｍｇ、約１１８．７ｍｇ、約１１８．８ｍｇ、約１１８．９ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１１９．１ｍｇ、約１１９．２ｍｇ、約１１９．３ｍｇ、約１１９．４ｍｇ、約１１９．５ｍｇ、約１１９．６ｍｇ、約１１９．７ｍｇ、約１１９．８ｍｇ、約１１９．９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２０．１ｍｇ、約１２０．２ｍｇ、約１２０．３ｍｇ、約１２０．４ｍｇ、約１２０．５ｍｇ、約１２０．６ｍｇ、約１２０．７ｍｇ、約１２０．８ｍｇ、約１２０．９ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２１．１ｍｇ、約１２１．２ｍｇ、約１２１．３ｍｇ、約１２１．４ｍｇ、約１２１．５ｍｇ、約１２１．６ｍｇ、約１２１．７ｍｇ、約１２１．８ｍｇ、約１２１．９ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２２．１ｍｇ、約１２２．２ｍｇ、約１２２．３ｍｇ、約１２２．４ｍｇ、約１２２．５ｍｇ、約１２２．６ｍｇ、約１２２．７ｍｇ、約１２２．８ｍｇ、約１２２．９ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２３．１ｍｇ、約１２３．２ｍｇ、約１２３．３ｍｇ、約１２３．４ｍｇ、約１２３．５ｍｇ、約１２３．６ｍｇ、約１２３．７ｍｇ、約１２３．８ｍｇ、約１２３．９ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２４．１ｍｇ、約１２４．２ｍｇ、約１２４．３ｍｇ、約１２４．４ｍｇ、約１２４．５ｍｇ、約１２４．６ｍｇ、約１２４．７ｍｇ、約１２４．８ｍｇ、約１２４．９ｍｇ、及び約１２５ｍｇのうちのいずれかである。

【0256】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、４０ｍｇ～２００ｍｇ、４０ｍｇ～１９０ｍｇ、４０ｍｇ～１８０ｍｇ、４０ｍｇ～１７０ｍｇ、４０ｍｇ～１６０ｍｇ、４０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～１４０ｍｇ、４０ｍｇ～１２０ｍｇ、４０ｍｇ～１１０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１９０ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、５０ｍｇ～１７０ｍｇ、５０ｍｇ～１６０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１４０ｍｇ、５０ｍｇ～１２０ｍｇ、５０ｍｇ～１１０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～２００ｍｇ、６０ｍｇ～１９０ｍｇ、６０ｍｇ～１８０ｍｇ、６０ｍｇ～１７０ｍｇ、６０ｍｇ～１６０ｍｇ、６０ｍｇ～１５０ｍｇ、６０ｍｇ～１４０ｍｇ、６０ｍｇ～１２０ｍｇ、６０ｍｇ～１１５ｍｇ、６０ｍｇ～１１０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～２００ｍｇ、７０ｍｇ～１９０ｍｇ、７０ｍｇ～１８０ｍｇ、７０ｍｇ～１７０ｍｇ、７０ｍｇ～１６０ｍｇ、７０ｍｇ～１５０ｍｇ、７０ｍｇ～１４０ｍｇ、７０ｍｇ～１２０ｍｇ、７０ｍｇ～１１０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～２００ｍｇ、８０ｍｇ～１９０ｍｇ、８０ｍｇ～１８０ｍｇ、８０ｍｇ～１７０ｍｇ、８０ｍｇ～１６０ｍｇ、８０ｍｇ～１５０ｍｇ、８０ｍｇ～１４０ｍｇ、８０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～２００ｍｇ、９０ｍｇ～１９０ｍｇ、９０ｍｇ～１８０ｍｇ、９０ｍｇ～１７０ｍｇ、９０ｍｇ～１６０ｍｇ、９０ｍｇ～１５０ｍｇ、９０ｍｇ～１４０ｍｇ、９０ｍｇ～１２０ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、１００ｍｇ～１９０ｍｇ、１００ｍｇ～１８０ｍｇ、１００ｍｇ～１７０ｍｇ、１００ｍｇ～１６０ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～１４０ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１００ｍｇ～１１０ｍｇ、１１０ｍｇ～２００ｍｇ、１１０ｍｇ～１９０ｍｇ、１１０ｍｇ～１８０ｍｇ、１１０ｍｇ～１７０ｍｇ、１１０ｍｇ～１６０ｍｇ、１１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～２００ｍｇ、１２０ｍｇ～１９０ｍｇ、１２０ｍｇ～１８０ｍｇ、１２０ｍｇ～１７０ｍｇ、１２０ｍｇ～１６０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇ、１２０ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～２００ｍｇ、１３０ｍｇ～１９０ｍｇ、１３０ｍｇ～１８０ｍｇ、１３０ｍｇ～１７０ｍｇ、１３０ｍｇ～１６０ｍｇ、１３０ｍｇ～１５０ｍｇ、１３０ｍｇ～１４０ｍｇ、１４０ｍｇ～２００ｍｇ、１４０ｍｇ～１９０ｍｇ、１４０ｍｇ～１８０ｍｇ、１４０ｍｇ～１７０ｍｇ、１４０ｍｇ～１６０ｍｇ、１４０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、１５０ｍｇ～１９０ｍｇ、１５０ｍｇ～１８０ｍｇ、１５０ｍｇ～１７０ｍｇ、１５０ｍｇ～１６０ｍｇ、１６０ｍｇ～２００ｍｇ、１６０ｍｇ～１９０ｍｇ、１６０ｍｇ～１８０ｍｇ、１６０ｍｇ～１７０ｍｇ、１８０ｍｇ～２００ｍｇ、１８０ｍｇ～１９０ｍｇ、１９０ｍｇ～２００ｍｇ、１０５ｍｇ～１３５ｍｇ、１０５ｍｇ～１３０ｍｇ、１０５ｍｇ～１２５ｍｇ、１０５ｍｇ～１２０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３５ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２５ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１１５ｍｇ～１３５ｍｇ、１１５ｍｇ～１３０ｍｇ、１１５ｍｇ～１２５ｍｇ、１１５ｍｇ～１２０ｍｇ、１１５ｍｇ～１２５ｍｇ、１１５ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３５ｍｇ、１２０ｍｇ～１２５ｍｇ、１２５ｍｇ～１４０ｍｇ、１２５ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～１３５ｍｇ、１３５ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１２９ｍｇ、１２０ｍｇ～１２８ｍｇ、１２０ｍｇ～１２７ｍｇ、１２０ｍｇ～８６ｍｇ、１２０ｍｇ～１２４ｍｇ、１２０ｍｇ～１２３ｍｇ、１２０ｍｇ～１２２ｍｇ、１２０ｍｇ～１２１ｍｇ、１２１ｍｇ～１３０ｍｇ、１２２ｍｇ～１２９ｍｇ、１２２ｍｇ～１２８ｍｇ、１２２ｍｇ～１２７ｍｇ、１２２ｍｇ～１２６ｍｇ、１２２ｍｇ～１２５ｍｇ、１２２ｍｇ～１２４ｍｇ、１２２ｍｇ～１２３ｍｇ、１２３ｍｇ～１３０ｍｇ、１２３ｍｇ～１２９ｍｇ、１２３ｍｇ～１２８ｍｇ、１２３ｍｇ～１２７ｍｇ、１２３ｍｇ～１２６ｍｇ、１２３ｍｇ～１２５ｍｇ、１２３ｍｇ～１２４ｍｇ、１２４ｍｇ～１３０ｍｇ、１２４ｍｇ～１２９ｍｇ、１２４ｍｇ～１２８ｍｇ、１２４ｍｇ～１２７ｍｇ、１２４ｍｇ～１２６ｍｇ、１２４ｍｇ～１２５ｍｇ、１２５ｍｇ～１２９ｍｇ、１２５ｍｇ～１２８ｍｇ、１２５ｍｇ～１２７ｍｇ、１２５ｍｇ～１２６ｍｇ、１２６ｍｇ～１３０ｍｇ、１２６ｍｇ～１２９ｍｇ、１２６ｍｇ～１２８ｍｇ、１２６ｍｇ～１２７ｍｇ、１２７ｍｇ～１３０ｍｇ、１２７ｍｇ～１２９ｍｇ、１２７ｍｇ～１２８ｍｇ、１２８ｍｇ～１３０ｍｇ、１２８ｍｇ～１２９ｍｇ、及び１２９ｍｇ～１３０ｍｇのうちのいずれかである。

【0257】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、３５０ｍｇ未満、３４５ｍｇ未満、３４０ｍｇ未満、３３５ｍｇ未満、３３０ｍｇ未満、３２５ｍｇ未満、３２０ｍｇ未満、３１５ｍｇ未満、３１０ｍｇ未満、３０５ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２９５ｍｇ未満、２９０ｍｇ未満、２８５ｍｇ未満、２８０ｍｇ未満、２７５ｍｇ未満、２７０ｍｇ未満、２６５ｍｇ未満、２６０ｍｇ未満、２５５ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２４５ｍｇ未満、２４０ｍｇ未満、２３５ｍｇ未満、２３０ｍｇ未満、２２５ｍｇ未満、２２０ｍｇ未満、２１５ｍｇ未満、２１０ｍｇ未満、２０５ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１９５ｍｇ未満、１９０ｍｇ未満、１８５ｍｇ未満、１８０ｍｇ未満、１７５ｍｇ未満、１７０ｍｇ未満、１６５ｍｇ未満、１６０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１４５ｍｇ未満、１４０ｍｇ未満、１３５ｍｇ未満、１３０ｍｇ未満、１２５ｍｇ未満、１２０ｍｇ未満、１１５ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１０５ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４５ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、及び５ｍｇ未満のうちのいずれかである。

【0258】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約３５０ｍｇ未満、約３４５ｍｇ未満、約３４０ｍｇ未満、約３３５ｍｇ未満、約３３０ｍｇ未満、約３２５ｍｇ未満、約３２０ｍｇ未満、約３１５ｍｇ未満、約３１０ｍｇ未満、約３０５ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約２９５ｍｇ未満、約２９０ｍｇ未満、約２８５ｍｇ未満、約２８０ｍｇ未満、約２７５ｍｇ未満、約２７０ｍｇ未満、約２６５ｍｇ未満、約２６０ｍｇ未満、約２５５ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２４５ｍｇ未満、約２４０ｍｇ未満、約２３５ｍｇ未満、約２３０ｍｇ未満、約２２５ｍｇ未満、約２２０ｍｇ未満、約２１５ｍｇ未満、約２１０ｍｇ未満、約２０５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１９５ｍｇ未満、約１９０ｍｇ未満、約１８５ｍｇ未満、約１８０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約１７０ｍｇ未満、約１６５ｍｇ未満、約１６０ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１４５ｍｇ未満、約１４０ｍｇ未満、約１３５ｍｇ未満、約１３０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１２０ｍｇ未満、約１１５ｍｇ未満、約１１０ｍｇ未満、約１０５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３５ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、及び約５ｍｇ未満のうちのいずれかである。

【0259】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１３５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１４５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１５５ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１６５ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１８５、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも１９５ｍｇ、及び少なくとも２００ｍｇのうちのいずれかである。

【0260】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１０５ｍｇ、少なくとも約１１５ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１３５ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１４５ｍｇ、または少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１５５ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１６５ｍｇ、少なくとも約１７０ｍｇ、少なくとも約１７５ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１８５、少なくとも約１９０ｍｇ、少なくとも約１９５ｍｇ、及び少なくとも約２００ｍｇのうちのいずれかである。

【0261】

Ｖ．特定の投与レジメン
ある特定の実施形態では、治療的有効量の修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ８１４９０７を１回以上対象に投与する方法が本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、４０回、４１回、４２回、４３回、４４回、４５回、４６回、４７回、４８回、４９回、または５０回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を４週ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を８週ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を１２週ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を１６週ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を２０週ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を２４週ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を６か月ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を月１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を２か月ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を３か月ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を四半期に１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を半年に１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を年１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を２年ごとに１回投与することを含む。

【0262】

ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を約１週ごとに、約２週ごとに、約３週ごとに、約４週ごとに、約５週ごとに、約６週ごとに、約７週ごとに、約８週ごとに、約９週ごとに、約１０週ごとに、約１１週ごとに、約１２週ごとに、約１３週ごとに、約１４週ごとに、約１５週ごとに、約１６週ごとに、約１７週ごとに、約１８週ごとに、約１９週ごとに、約２０週ごとに、約２１週ごとに、約２２週ごとに、約２３週ごとに、約２４週ごとに、または約６か月ごとに投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量をほぼ毎月投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を約２か月ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を約３か月ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を約四半期に１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を約半年に１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を約１年に１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を約２年ごとに１回投与することを含む。

【0263】

ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約４か月間、少なくとも約５か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約７か月間、少なくとも約８か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１０か月間、少なくとも約１１か月間、または少なくとも約１２か月間投与することを含む。

【0264】

ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を１０ｍｇの用量で月１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を３０ｍｇの用量で月１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を６０ｍｇの用量で月１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を１１５ｍｇの用量で四半期ごとに１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、軽度のアルツハイマー病を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、アルツハイマー病によるＭＣＩを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、軽度のアルツハイマー病認知症を有する。

【0265】

ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を１０ｍｇの用量で４週ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を３０ｍｇの用量で４週ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を６０ｍｇの用量で４週ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を１１５ｍｇの用量で３か月ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を１１５ｍｇの用量で年４回投与することを含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、軽度のアルツハイマー病を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、アルツハイマー病によるＭＣＩを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、軽度のアルツハイマー病認知症を有する。ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を６０ｍｇの用量で２４週ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を１１５ｍｇの用量で２４週ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を１１５ｍｇの用量で１２週ごとに１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、軽度のアルツハイマー病を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、アルツハイマー病によるＭＣＩを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、軽度のアルツハイマー病認知症を有する。

【0266】

ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を６０ｍｇの用量で年間２回（すなわち、年２回）投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を１１５ｍｇの用量で年間２回（すなわち、年２回）投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を１１５ｍｇの用量で３か月ごとに１回（すなわち、年間４回）投与することを含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、軽度のアルツハイマー病を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、アルツハイマー病によるＭＣＩを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、軽度のアルツハイマー病認知症を有する。

【0267】

負荷用量及び維持用量
ある特定の実施形態では、治療的有効量は、負荷用量及び／または維持用量として投与される。ある特定の実施形態では、方法は、負荷用量（複数可）を投与し、その後、維持用量（複数可）を投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、負荷用量を約４週ごとに１回投与し、その後、維持用量を約４週ごとに１回、約８週ごとに１回、約１２週ごとに１回、約１６週ごとに１回、約２０週に１回、約２４週に１回、または約６か月に１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、負荷用量を約４週ごとに１回投与し、その後、維持用量を約６か月ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、負荷用量を約１２週ごとに１回投与し、その後、維持用量を約６か月ごとに１回投与することを含む。

【0268】

ある特定の実施形態では、方法は、少なくとも２回の負荷用量、少なくとも３回の負荷用量、少なくとも４回の負荷用量、少なくとも５回の負荷用量、または少なくとも６回の負荷用量を投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、または１６回の負荷用量を投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、負荷用量（複数可）を約１週ごとに、約２週ごとに、約３週ごとに、約４週ごとに、約５週ごとに、約６週ごとに、約７週ごとに、約８週ごとに、約９週ごとに、約１０週ごとに、約１１週ごとに、または約１２週ごとに投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、初回負荷用量を投与し、第２の負荷用量を、初回負荷用量投与の約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、または約１２週間後に投与することを含む。

【0269】

ある特定の実施形態では、方法は、少なくとも２回の維持用量、少なくとも３回の維持用量、少なくとも４回の維持用量、少なくとも５回の維持用量、または少なくとも６回の維持用量を投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、または１６回の維持用量を投与することを含む。場合によっては、方法は、維持用量（複数可）を約４週ごとに、約５週ごとに、約６週ごとに、約７週ごとに、約８週ごとに、約９週ごとに、約１０週ごとに、約１１週ごとに、約１２週ごとに、約１３週ごとに、約１４週ごとに、約１５週ごとに、約１６週ごとに、約１７週ごとに、約１８週ごとに、約１９週ごとに、約２０週ごとに、約２１週ごとに、約２２週ごとに、約２３週ごとに、約２４週ごとに、または約６か月ごとに投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、第１の維持用量を投与し、第２の維持用量を、第１の維持用量投与の約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、約２４週間後、または約６か月後に投与することを含む。

【0270】

ある特定の実施形態では、方法は、第１の維持用量（複数可）を、最終負荷用量投与の約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、または約２４週間後に投与することを含む。

【0271】

ＶＩ．効力及び有効性
ある特定の実施形態では、ヒト対象の細胞もしくは生体液におけるタウＲＮＡ及び／またはタウタンパク質を減少させる方法が本明細書に記載され、かかる方法は、その対象に治療的有効量のＩＳＩＳ８１４９０７を投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法により、ヒト対象の脳脊髄液中のタウＲＮＡ及び／またはタウタンパク質が減少する。方法によりタウＲＮＡ及び／またはタウタンパク質が減少するか否かは、例えば、投与する前に取得された第１の生体試料中の第１の量のタウＲＮＡまたはタウタンパク質を検出／定量化してから、投与した後に取得された第２の生体試料中の第２の量のタウＲＮＡまたはタウタンパク質を検出／定量化し、第１の量を第２の量と比較してタウＲＮＡまたはタウタンパク質の減少を検出または定量化することによって決定され得る。

【0272】

ある特定の実施形態では、方法は、タウＲＮＡ及び／またはタウタンパク質を１～１００％、またはこれらの値のうちの任意の２値によって定義される範囲、減少させることを含む。ある特定の実施形態では、方法は、タウＲＮＡ及び／またはタウタンパク質を１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％減少させることを含む。

【0273】

ある特定の実施形態では、方法は、タウＲＮＡまたはタウタンパク質を少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％減少させることを含む。

【0274】

ある特定の実施形態では、方法は、タウＲＮＡまたはタウタンパク質を約５％～約１０％、約１０％～約１５％、約１５％～約２０％、約２０％～約２５％、約２５％～約３０％、約３０％～約３５％、約３５％～約４０％、約４０％～約４５％、約４５％～約５０％、約５０％～約５５％、約５５％～約６０％、約６０％～約６５％、約６５％～約７０％、約７０％～約７５％、約７５％～約８０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％、または約９５％～１００％減少させることを含む。

【0275】

ある特定の実施形態では、方法は、対象にＩＳＩＳ８１４９０７を投与し、対象の細胞または生体液中のタウＲＮＡまたはタウタンパク質の量を検出または定量化することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、投与する前に取得された第１の生体試料中の第１の量のタウＲＮＡまたはタウタンパク質を検出／定量化してから、投与した後に取得された第２の生体試料中の第２の量のタウＲＮＡまたはタウタンパク質を検出／定量化し、第１の量を第２の量と比較してタウＲＮＡまたはタウタンパク質の減少を検出または定量化することを含む。ある特定の実施形態では、第２の生体試料は、投与の約２４時間未満後に取得される。ある特定の実施形態では、第２の生体試料は、投与の約１週間未満後に取得される。ある特定の実施形態では、第２の生体試料は、投与の約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、または約１８週間後に取得される。ある特定の実施形態では、方法は、第１の量を第２の量と比較した後、用量を増減することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、第１の量を第２の量と比較した後、高頻度または低頻度で投与することを含む。

【0276】

ＩＳＩＳ８１４９０７の有効性の評価
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象におけるタウタンパク質と関連する疾患または障害の少なくとも１つの症状または特徴を改善するのに十分に有効である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象におけるタウタンパク質と関連する少なくとも１つの症状または特徴の進行を予防するかもしくは減速させる、またはその発症を遅延させるのに十分に有効である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状または特徴は、記憶喪失、認知機能の低下、話を理解する能力もしくは発話する能力の喪失、異常行動、運動機能障害、転倒、平衡障害、嚥下障害、摂食障害、栄養チューブ設置、入院、死亡、神経原線維封入体の数及び／または体積の増加、記憶喪失、認知機能の喪失、神経精神学的行動機能障害、または運動機能の喪失である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状または特徴は、認知機能の喪失、神経精神学的行動機能障害、全般的機能障害、運動機能の喪失障害、認知機能障害、神経精神機能障害、日常生活機能障害、注意障害、視知覚処理障害、作業記憶障害、精神運動速度障害、言語運動出力障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｖｅｒｂａｌ ｍｏｔｏｒ ｏｕｔｐｕｔ）、自立度の障害、アパシーの増大、学習能力障害、精神集中障害、話の理解及び発話の障害、障害行動、うつ病、易刺激性、怒り、可動性障害、自己管理障害、疼痛、不快感、不安、痙攣、自殺念慮、または自殺行動である。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、神経変性疾患または障害である。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、タウオパチーである。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、アルツハイマー病（例えば、軽度のＡＤ、ＡＤによるＭＣＩ、もしくは軽度のＡＤ認知症）または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）のうちのいずれかである。ＡＤによるＭＣＩまたは軽度のＡＤ認知症の臨床基準は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ ａｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＩＡ－ＡＡ）に従う。ある特定の場合には、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、パーキンソン症状を伴う前頭側頭型認知症－１７（ＦＴＤＰ－１７）、非流暢性原発性進行性失語症、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＤ）、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、球状グリア性タウオパチー、てんかん、及び／またはドラベ症候群である。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、ダウン症候群、プリオン病（ｓＣＪＤ、ｖＣＪＤ、ｇＣＪＤ、ＧＳＳ、ＦＦＩ）、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、家族性英国型認知症及び家族性デンマーク型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、筋強直性ジストロフィー（ＤＭ１）及びＰＲＯＭＭ（ＤＭ２）、加齢関連タウアストログリオパチー、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、ＩｇＬＯＮ５関連タウオパチー、グアドループ・パーキンソニズム、グアム島のパーキンソン・認知症複合、ＮＦＴを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、グアム島の筋萎縮性側索硬化症、痙縮を伴うＸ連鎖性パーキンソニズム、脳腱黄色腫症、ニーマン・ピック病Ｃ型、ＰＡＮＫ２に関連する脳内鉄沈着を伴う神経変性症（ＮＢＩＡ）、ＰＬＡ２Ｇ６に関連するＮＢＩＡ、ＳＬＣ９Ａ６精神遅滞、あるいはＬＲＲＫ２、ＰＲＫＮ、ＳＮＣＡ、ＴＡＲＤＢＰ、またはＣ９ｏｒｆ７２のいずれかの遺伝子変異と関連する疾患もしくは障害のうちのいずれかである。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、アルツハイマー病またはＦＴＤである。

【0277】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有するヒト対象における記憶を維持する、記憶を改善する、認知機能を維持する、認知機能を改善する、神経精神的行動を維持する、神経精神的行動を改善する、運動機能を維持する、運動機能を改善する、転倒を減少させる、バランスを改善する、嚥下を改善する、摂食を改善する、栄養チューブ設置を減少させる、入院を減少させる、生存期間を延長させる、神経原線維封入体の数及び／または体積を維持する、あるいは神経原線維封入体の数及び／または体積を減少させるのに十分に有効である。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、タウオパチーである。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、アルツハイマー病（例えば、軽度のＡＤ、ＡＤによるＭＣＩ、軽度のＡＤ認知症）または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）のうちのいずれかである。ある特定の場合には、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、パーキンソン症状を伴う前頭側頭型認知症－１７（ＦＴＤＰ－１７）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＤ）、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、球状グリア性タウオパチー、てんかん、及び／またはドラベ症候群である。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、アルツハイマー病またはＦＴＤである。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、アルツハイマー病である。

【0278】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、健常対照の対象と比べてタウタンパク質と関連する疾患または障害を有するヒト対象における、タウタンパク質と関連する疾患または障害の少なくとも１つの症状または特徴を改善するのに十分に有効である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、健常対照の対象と比べてタウタンパク質と関連する疾患または障害を有するヒト対象における、タウタンパク質と関連する疾患または障害の少なくとも１つの症状または特徴の進行を予防するかもしくは減速させる、またはその発症を遅延させるのに十分に有効である。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、タウオパチーである。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、アルツハイマー病（例えば、軽度のＡＤ、ＡＤによるＭＣＩ、もしくは軽度のＡＤ認知症）または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）のうちのいずれかである。ある特定の場合には、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、パーキンソン症状を伴う前頭側頭型認知症－１７（ＦＴＤＰ－１７）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＤ）、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、球状グリア性タウオパチー、てんかん、及び／またはドラベ症候群である。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、ダウン症候群、プリオン病（ｓＣＪＤ、ｖＣＪＤ、ｇＣＪＤ、ＧＳＳ、ＦＦＩ）、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、家族性英国型認知症及び家族性デンマーク型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、筋強直性ジストロフィー（ＤＭ１）及びＰＲＯＭＭ（ＤＭ２）、加齢関連タウアストログリオパチー、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、ＩｇＬＯＮ５関連タウオパチー、グアドループ・パーキンソニズム、グアム島のパーキンソン・認知症複合、ＮＦＴを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、グアム島の筋萎縮性側索硬化症、痙縮を伴うＸ連鎖性パーキンソニズム、脳腱黄色腫症、ニーマン・ピック病Ｃ型、ＰＡＮＫ２に関連する脳内鉄沈着を伴う神経変性症（ＮＢＩＡ）、ＰＬＡ２Ｇ６に関連するＮＢＩＡ、ＳＬＣ９Ａ６精神遅滞、あるいはＬＲＲＫ２、ＰＲＫＮ、ＳＮＣＡ、ＴＡＲＤＢＰ、またはＣ９ｏｒｆ７２のいずれかの遺伝子変異と関連する疾患もしくは障害のうちのいずれかである。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、アルツハイマー病である。ある特定の実施形態では、健常対照の対象は、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有していない対象である。

【0279】

ある特定の実施形態では、方法は、ＣＳＦ分析によって決定される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有するヒト対象の脳脊髄液中の総タウタンパク質、リン酸化タウタンパク質、ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）、またはアミロイドベータタンパク質の量もしくは濃度の増加を改善するのに十分に有効である。ある特定の実施形態では、方法は、ＣＳＦ分析によって決定される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有するヒト対象の脳脊髄液中の総タウタンパク質、リン酸化タウタンパク質、またはアミロイドベータタンパク質の量もしくは濃度を維持するのに十分に有効である。ある特定の実施形態では、方法は、ＣＳＦ分析によって決定される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有するヒト対象の脳脊髄液中の総タウタンパク質、リン酸化タウタンパク質、またはアミロイドベータタンパク質の量もしくは濃度の増加を遅延させるのに十分に有効である。ある特定の実施形態では、方法は、ＣＳＦ分析によって決定される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有するヒト対象の脳脊髄液中の総タウタンパク質、リン酸化タウタンパク質、またはアミロイドベータタンパク質の量もしくは濃度を減少させるのに十分に有効である。ＣＳＦ分析のための方法は当業者に知られており、そのような方法の例が実施例１に記載されている。

【0280】

ある特定の実施形態では、方法は、ヒト対象に磁気共鳴画像（ＭＲＩ）及び／またはポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）を実施することによって決定される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有するヒト対象における神経原線維封入体の数及び／または体積の増加を改善するのに十分に有効である。ある特定の実施形態では、方法は、ヒト対象に磁気共鳴画像（ＭＲＩ）及び／またはポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）を実施することによって決定される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有するヒト対象における神経原線維封入体の数及び／または体積を維持する、神経原線維封入体の数及び／または体積の増加の発症を遅延させる、神経原線維封入体の数及び／または体積の増加を減速させる、あるいは神経原線維封入体の数及び／または体積を減少させるのに十分に有効である。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、タウオパチーである。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、アルツハイマー病（例えば、軽度のＡＤ、ＡＤによるＭＣＩ、もしくは軽度のＡＤ認知症）または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）のうちのいずれかである。ある特定の場合には、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、パーキンソン症状を伴う前頭側頭型認知症－１７（ＦＴＤＰ－１７）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＤ）、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、球状グリア性タウオパチー、てんかん、及び／またはドラベ症候群である。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、ダウン症候群、プリオン病（ｓＣＪＤ、ｖＣＪＤ、ｇＣＪＤ、ＧＳＳ、ＦＦＩ）、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、家族性英国型認知症及び家族性デンマーク型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、筋強直性ジストロフィー（ＤＭ１）及びＰＲＯＭＭ（ＤＭ２）、加齢関連タウアストログリオパチー、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、ＩｇＬＯＮ５関連タウオパチー、グアドループ・パーキンソニズム、グアム島のパーキンソン・認知症複合、ＮＦＴを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、グアム島の筋萎縮性側索硬化症、痙縮を伴うＸ連鎖性パーキンソニズム、脳腱黄色腫症、ニーマン・ピック病Ｃ型、ＰＡＮＫ２に関連する脳内鉄沈着を伴う神経変性症（ＮＢＩＡ）、ＰＬＡ２Ｇ６に関連するＮＢＩＡ、ＳＬＣ９Ａ６精神遅滞、あるいはＬＲＲＫ２、ＰＲＫＮ、ＳＮＣＡ、ＴＡＲＤＢＰ、またはＣ９ｏｒｆ７２のいずれかの遺伝子変異と関連する疾患もしくは障害のうちのいずれかである。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、アルツハイマー病である。ある特定の実施形態では、方法により、神経原線維封入体の数、または神経原線維封入体の体積が、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％減少する。

【0281】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、臨床上関連する検査、スコアまたは尺度により評価される、ヒト対象におけるタウタンパク質と関連する疾患または障害の少なくとも１つの症状または特徴を改善するのに十分に有効である。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、タウオパチーである。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、アルツハイマー病（例えば、軽度のＡＤ、ＡＤによるＭＣＩ、もしくは軽度のＡＤ認知症）または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）のうちのいずれかである。ある特定の場合には、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、パーキンソン症状を伴う前頭側頭型認知症－１７（ＦＴＤＰ－１７）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＤ）、ピック病、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、球状グリア性タウオパチー、てんかん、及び／またはドラベ症候群である。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、ダウン症候群、プリオン病（ｓＣＪＤ、ｖＣＪＤ、ｇＣＪＤ、ＧＳＳ、ＦＦＩ）、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、家族性英国型認知症及び家族性デンマーク型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、筋強直性ジストロフィー（ＤＭ１）及びＰＲＯＭＭ（ＤＭ２）、加齢関連タウアストログリオパチー、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、ＩｇＬＯＮ５関連タウオパチー、グアドループ・パーキンソニズム、グアム島のパーキンソン・認知症複合、ＮＦＴを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、グアム島の筋萎縮性側索硬化症、痙縮を伴うＸ連鎖性パーキンソニズム、脳腱黄色腫症、ニーマン・ピック病Ｃ型、ＰＡＮＫ２に関連する脳内鉄沈着を伴う神経変性症（ＮＢＩＡ）、ＰＬＡ２Ｇ６に関連するＮＢＩＡ、ＳＬＣ９Ａ６精神遅滞、あるいはＬＲＲＫ２、ＰＲＫＮ、ＳＮＣＡ、ＴＡＲＤＢＰ、またはＣ９ｏｒｆ７２のいずれかの遺伝子変異と関連する疾患もしくは障害のうちのいずれかである。ある特定の実施形態では、タウタンパク質と関連する疾患または障害は、アルツハイマー病である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状または特徴は、記憶喪失、認知機能の低下、話を理解する能力もしくは発話する能力の喪失、異常行動、運動機能障害、あるいは神経原線維封入体の数及び／または体積の増加である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状または特徴は、認知機能の喪失、神経精神学的行動機能障害、全般的機能障害、運動機能の喪失、認知機能障害、神経精神機能障害、日常生活機能障害、注意障害、視知覚処理障害、記憶障害、自立度の障害、アパシーの増大、学習能力障害、精神集中障害、話の理解及び発話の障害、障害行動、うつ病、易刺激性、怒り、可動性障害、自己管理障害、疼痛、不快感、不安、痙攣、自殺念慮、または自殺行動である。そのような臨床上関連する検査、スコア及び尺度の非限定的な例には、以下が含まれる。

【0282】

符号数字モダリティー検査
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）により評価される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有する対象における注意障害、視知覚処理障害、作業記憶障害、精神運動速度障害、またはそれらの組み合わせを改善するのに十分に有効である。ＳＭＤＴでは、対象は、変換キーに従って抽象記号を特定の数字と対にする。この試験では、９０秒で正しく対にされた項目の数（最大１１０個の正しい対）を測定する。ＳＤＭＴは、強い信頼性及び妥当性を有することが示されている。ＳＤＭＴは、Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｓｙｍｂｏｌ Ｄｉｇｉｔ Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ Ｔｅｓｔ（ＳＤＭＴ）．Ｍａｎｕａｌ（ｒｅｖ．） Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ：Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９８２によってより詳細に記載されている。ある特定の実施形態では、方法により、正しく対にされた項目の数が少なくとも１項目、２項目、３項目、４項目、５項目、６項目、７項目、８項目、９項目、または１０項目改善する。

【0283】

ストループ単語読み検査
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ストループ単語読み検査（ＳＷＲ）テストにより評価される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有する対象における注意障害、処理障害、精神運動速度障害、言語運動出力障害、またはそれらの組み合わせを改善するのに十分に有効である。ＳＷＲ検査の間、対象は、黒インクで印刷された色名（すなわち、「青」、「赤」、または「緑」）のページを提示され、所定の時間内に（４５秒で）できるだけ多くの単語を読み上げるよう求められる。正しく読み上げられた単語の数が計数され、スコアが高いほど認知機能が良好であることを示す。Ｓｔｒｏｏｐ，Ｊ．Ｒ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．１９３５，１８，６４３－６６２ ｆｏｒ ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＳＷＲ Ｔｅｓｔを参照のこと。ある特定の実施形態では、方法により、対象が所定の時間内に読み上げることができる単語の数が少なくとも１語、２語、３語、４語、５語、６語、７語、８語、９語、または１０語改善する。

【0284】

全般印象、重症度及び変化尺度
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象の、全般印象、重症度及び変化尺度のスコアを改善するのに十分に有効である。この評価は、臨床医（ＣＧＩ－Ｓ）、伴侶（ＣｒＧＩ－Ｓ）、または対象（ＰＧＩ－Ｓ）が行うことができる。対象は、１１点の数値評価尺度（ＮＲＳ）を使用して評価され、スコアが高いほど重症度が高いことを示す。ＣＧＩ－Ｓは、Ｇｕｙ Ｗ：ＥＣＤＥＵ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ；１９７６によってより詳細に記載されている。ある特定の実施形態では、方法により、対象のＮＲＳスコアが１点、２点、３点、４点、５点、６点、７点、８点、９または１０点減少する。

【0285】

モントリオール認知評価（Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）により評価される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有する対象における認知機能障害を改善するのに十分に有効である。ＭｏＣＡは、認知障害を検出するために使用される、対象が完了させる評価である。それには、注意及び視空間の課題を含め、一連の基本的な評価が含まれている。合計スコアは０～３０の範囲であり、スコアが低いほど障害が大きいことを示す。ＭｏＣＡは、Ｎａｓｒｅｄｄｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．５３：６９５－９によってより詳細に記載されている。ある特定の実施形態では、方法により、対象のＭｏＣＡスコアが少なくとも１点、２点、３点、４点、５点、６点、７点、８点、９または１０点上昇する。

【0286】

労働生産性及び活動性障害検査
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、労働生産性及び活動性障害検査（ＷＰＡＩ）により評価される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有する対象における全般的機能障害を改善するのに十分に有効である。ＷＰＡＩには、雇用状況に対する疾患の影響（はい／いいえ）、疾患による欠勤時間、他の理由による欠勤時間、勤務時間、ならびに生産性及び日常の活動に対する影響（いずれも１１点ＮＲＳを使用し、スコアが高いほど影響が大きいことを示す）を評価する６項目が含まれている。ＷＰＡＩは、Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ４：３５３－６５によってより詳細に記載されている。ある特定の実施形態では、方法により、対象のＷＰＡＩスコアが少なくとも１点、２点、３点、４点、５点、６点、７点、８点、９点または１０点減少する。

【0287】

アパシー評価尺度
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、アパシー評価尺度（ＡＥＳ）により評価される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有する対象におけるアパシーの増大を改善するのに十分に有効である。ＡＥＳは、アパシーについての１８項目の評価であり、顕在的行動、動機付けの認知機能的側面、及び感情の反応性が含まれる。各項目は、１（「全くない」）から４（「おおいに」）までの４段階リッカート尺度で採点される。１８項目を合計して総合スコアを出し（１８～７２点の範囲；３項目は逆転採点される）、スコアが高いほどアパシーが大きいことを示す。ＡＥＳは、Ｍａｒｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．３８：１４３－６２によってより詳細に記載されている。ある特定の実施形態では、方法により、対象のＡＥＳスコアが少なくとも１点、２点、３点、４点、５点、６点、７点、８点、９点または１０点低下する。

【0288】

Ｎｅｕｒｏ－Ｑｏｌ認知機能短縮版、バージョン２
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、Ｎｅｕｒｏ－Ｑｏｌ認知機能短縮版により評価される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有する対象における精神集中障害及び／または学習能力障害を改善するのに十分に有効である。Ｎｅｕｒｏ－Ｑｏｌ認知機能短縮版には、８項目（「集中が困難」及び「新たな課題または指示を学習すること」が困難等）が含まれており、それぞれ５段階リッカート尺度を使用して評価され、スコアが低いほど困難が大きいこと（４項目）または頻度が高いこと（４項目）を示す。合計素点（ｒａｗ ｓｕｍ ｓｃｏｒｅ）は、Ｔスコア分布に変換される（平均が５０、標準偏差が１０）。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ（ＮＩＮＤＳ）。Ｕｓｅｒ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ） Ｍｅａｓｕｒｅｓ、バージョン２．０，Ｍａｒｃｈ ２０１５を参照のこと。

【0289】

大うつ病性障害尺度の症状
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、大うつ病性障害尺度（ＳＭＤＤＳ）の症状により評価される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有する対象におけるうつ病を改善するのに十分に有効である。ＳＭＤＤＳは、うつ病の自己申告による評価である（ＭｃＣａｒｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｐａｔｉｅｎｔ ９：１１７－１３４）。それには、悲しみ等の概念、易刺激性、心配、及び睡眠障害を測定する１６項目が含まれている。各項目は、「全くない」から「極めて」まで（９項目）、及び「一度もない」から「常に」まで（７項目）の５段階リッカート尺度で評価される。１５の項目からの項目スコア（２つの摂食項目のうち重度が最も低いものは含まれない）を合計して０～６０のスコアを出し、スコアが高いほど、うつ病症状がより重度であることを示す。ＳＭＤＤＳは、Ｂｕｓｈｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｖａｌｕｅ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ２２：９０６－９１５によってより詳細に記載されている。ある特定の実施形態では、方法により、対象のスコアが少なくとも１点、２点、３点、４点、５点、６点、７点、８点、９点または１０点減少する。

【0290】

ＥｕｒｏＱｏｌ ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ，５－Ｌｅｖｅｌ質問票
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ，５－Ｌｅｖｅｌ質問票（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）により評価される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有する対象における可動性障害、自己管理障害、全般的機能障害、疼痛／不快感、不安、うつ病、またはそれらの組み合わせを改善するのに十分に有効である。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、健康経済分析に使用するための健康状態の効用値（ｕｔｉｌｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）を算出するために使用される、妥当性の確認された自己申告式健康状態質問票である（Ｂｒｏｏｋｓ，１９９６，Ｈｅａｌｔｈ Ｐｏｌｉｃｙ ３７：５３－７２及びＨｅｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ．２０：１７２７－３６）。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌには２つの構成要素、すなわち、移動、自己管理、普段の活動、痛み／不快感、及び不安／抑うつを評価する５項目の健康状態プロファイル、ならびに健康状態を測定する視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）がある。公開されている重み付け法では、５項目のスコアから（すなわち、ＶＡＳは含まれない）対象の健康状態の単一複合スコア（指数スコア）の作成が可能になる。ある特定の実施形態では、方法により、対象のＥＱ－５Ｄ－５Ｌスコアが改善する。

【0291】

健康効用指標
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、健康効用指標（ＨＵＩ）により評価される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有する対象の健康状態を改善するのに十分に有効である。ＨＵＩは、健康状態の多属性法である（Ｆｅｅｎｙ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ７：４９０－５０２）。ＨＵＩ２及びＨＵＩ３の質問票（一般的にＨＵＩ２／３と呼ばれる）には、リッカート式の回答選択肢のある１５項目が含まれている。これらの項目から、２つのスコア、すなわち、ＨＵＩ２（７項目）及びＨＵＩ３（８項目）が生成され得る。いずれのスコアも健康効用指標であり、０＝死亡、及び１＝完全な健康である。ある特定の実施形態では、方法により、対象のＨＵＩスコアが改善する。

【0292】

コロンビア自殺重症度評価尺度
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）により評価される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有する対象の自殺念慮または自殺行動を改善するのに十分に有効である。Ｃ－ＳＳＲＳは、自殺念慮及び自殺行動を評価するための構造化されたツールである。４つの構成概念、すなわち、念慮の重症度、念慮の強度、行動、及び実際の自殺企図の致死性が測定される。１０のカテゴリーについて二値（はい／いいえ）データが収集され、対象の安全性をモニタリングするために、カテゴリーに基づいた複合エンドポイントが経時的に追跡される（Ｐｏｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １６８：１２６６－７７）。これは、コロンビア自殺評価分類アルゴリズムにマップされ、臨床試験における自殺傾向評価のための米国ＦＤＡのガイダンス草案（ＦＤＡ ２０１２）に記載されている基準を満たす。ある特定の実施形態では、方法により、対象のＣ－ＳＳＲＳスコアが改善する。

【0293】

神経心理状態アセスメント反復性バッテリー（ＲＢＡＮＳ）
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、神経心理状態アセスメント反復性バッテリー（ＲＢＡＮＳ）評価により評価される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有する対象の記憶喪失、認知機能の低下、認知機能障害または認知機能の喪失を改善するのに十分に有効である。ＲＢＡＮＳは、高齢者の認知機能の異常な低下を特定し、病因の異なる認知症間で鑑別を行うよう設計された神経学的評価である（Ｒａｎｄｏｌｐｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ．１９９８ ２０：３１０－３１９）。ＲＢＡＮＳは、認知症集団における機能上の制限と相関し（Ｈｏｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２５：５２５－５３０）、ＡＤと関連する認知障害を適切に検出することが示されている（Ｄｕｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ．２００８ ２３：６０３－６１２）。

【0294】

この評価では、注意、視空間／構成能力、言語、即時記憶及び遅延記憶という検査領域のそれぞれについて１つずつの、５つの指標スコアが得られる。それらの領域の指標スコアを使用して総スケールスコアを決定することができる。

【0295】

精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ）
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ）（Ｔｏｍｂａｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，２９９６，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ８：４８－５９）により評価される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有する対象の記憶喪失、認知機能の低下、認知機能障害または認知機能の喪失を改善するのに十分に有効である。ＭＭＳＥは、認知機能を定量化するため、及び認知障害をスクリーニングするために使用される。これは、診断尺度ではなく重症度尺度であり、教育水準と交絡する可能性があり、ＭＭＳＥスコアが比較的高いにもかかわらず、認知症が存在し、そのように診断される場合がある。検査管理者は、可能な最大スコアが３０点である、見当識、注意、計算、想起、言語及び運動技能に関連した一連の質問及び試験を患者に提示する。

【0296】

神経精神症状評価－質問票（ＮＰＩ－Ｑ）
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、神経精神症状評価（ＮＰＩ）により評価される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有する対象の異常行動、神経精神学的行動機能障害、または神経精神機能障害を改善するのに十分に有効である。ＮＰＩでは、広範囲な精神病理を評価し、病因の異なる認知症同士を区別するために、認知症患者に生じる行動障害を評価する（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７１：３３７－３４３）。ＮＰＩ質問票（ＮＰＩ－Ｑ）は、臨床的に重要な神経精神的障害及びそれらが関連する介護者への影響を特定することを意図した、簡単な質問票形式のＮＰＩである（Ｋａｕｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏ．１２：２３３－２３９）。これは、患者における１２の行動（例えば、不安、脱抑制、興奮／攻撃性）の存在／非存在、ならびに存在するそれぞれの行動について、その重症度（３が最も重度である１～３の尺度）及び関連する介護者の負担（負担なしから極度の負担までを表す０～５の尺度）について試験パートナーと話った後、検査管理者により完了される。

【0297】

機能的活動質問票（ＦＡＱ）
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、機能的活動質問票（ＦＡＱ）により評価される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有する対象の自立度の障害、可動性障害、または自己管理障害を改善するのに十分に有効である。ＦＡＱは、軽度のＡＤの患者における日常生活動作を評価するために広く使用されている尺度である（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６８：６１７－６２６、Ｍａｒｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ．７：３００－３０８）。これは、試験パートナーが、最近の出来事の管理及びバランスの取れた食事の準備等の１０の領域における患者の能力を０（正常）から３（依存的）の尺度で評価する簡単な質問票である。スコアが３０であれば、最も依存性が高いことを表し、スコアが０であれば、完全な自立性を表す（Ｐｆｅｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．３７：３２３－３２９）。

【0298】

臨床認知症評価（ＣＤＲ）尺度
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、臨床認知症評価（ＣＤＲ）により評価される、タウタンパク質と関連する疾患または障害を有する対象の記憶喪失、認知機能の低下、認知機能障害または認知機能の喪失を改善するのに十分に有効である。ＣＤＲは、アルツハイマー型認知症の重症度を分類するために使用される全般的評価尺度である（Ｍｏｒｒｉｓ，１９９３，Ｎｅｕｒｏｌ．４３：２４１２－２４１４、Ｍｏｒｒｉｓ，１９９７，Ｉｎｔ．Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．９ Ｓｕｐｐｌ １：１７３－１７３）。これは、検査管理者による患者及び試験パートナーとの半構造化面接を用いるもので、記憶、見当識、判断力及び問題解決、地域の活動、家庭及び趣味、ならびに身の回りの世話の６つの領域における患者の認知機能を評価するために必要な情報を得る。各領域のカテゴリーのスコアは、０（なし）、０．５（疑わしい）、１（軽度）、２（中等度）及び３（重度）である。合計した総スコア（ボックス合計）を生成し、総合スコア（同じ５つの認知症グレードを使用）が、Ｍｏｒｒｉｓ（Ｍｏｒｒｉｓ １９９３）により記載されている実践方法に従ってカテゴリスコアから導出される。

【0299】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、タウタンパク質と関連する疾患または障害の症状または特徴を改善するのに十分に有効であり、当業者に知られている以下の評価のうちの１つ以上により評価される：アルツハイマー病共同研究 軽度の認知症の日常生活動作（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ ＭＣＩ）、アルツハイマー病評定尺度認知機能下位尺度（ＡＤＡＳ Ｃｏｇ１３）、アルツハイマー病複合スコア（ＡＤＣＯＭＳ）、アルツハイマー病統合評価尺度（ｉＡＤＲＳ）、Ｚａｒｉｔ負担インタビュー（ＺＢＩ）、認知症における資源の利用（ＲＵＤ－Ｌｉｔｅ）、ＰＳＰ評価尺度（ＰＳＰＲＳ）、運動障害疾患学会（Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ）（ＭＤＳ）の資金提供による改訂パーキンソン病統一スケール（Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）パートＩＩ、重症度及び変化の臨床全般印象（ＣＧＩ）、進行性核上性麻痺の生活の質尺度（ＰＳＰ－ＱｏＬ）、シュワブ（Ｓｃｈｗａｂ）及びイングランド（Ｅｎｇｌａｎｄ）の日常生活動作（ＳＥＡＤＬ）スケール、音素流暢性、文字－数字の整列、色線引きテスト、モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）、欧州生活の質（ＥｕｒｏＱｏｌ）、ならびに短縮版調査（ＳＦ－３６）。

【0300】

ＶＩＩ．特定の併用療法
ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ８１４９０７を少なくとも１つの他の医薬剤と同時投与することを含む。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの他の医薬剤は、タウタンパク質と関連する疾患もしくは障害またはその症状もしくは特徴を改善する。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７は、併用効果を生み出す少なくとも１つの他の医薬剤と同時投与される。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７は、相乗効果を生み出す少なくとも１つの他の医薬剤と同時投与される。

【0301】

ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７及び少なくとも１つの他の医薬剤は、同時に投与される。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７及び少なくとも１つの他の医薬剤は、異なる時間に投与される。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７及び少なくとも１つの他の医薬剤は、単一製剤に一緒に調製される。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７及び少なくとも１つの他の医薬剤は、別々に投与及び調製される。

【0302】

ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ８１４９０７と同時投与され得る医薬剤には、抗精神病薬、例えば、ハロペリドール、クロルプロマジン、クロザピン、クエタピン（ｑｕｅｔａｐｉｎｅ）、及びオランザピン等；抗うつ薬、例えば、フルオキセチン、セルトラリン塩酸塩、ベンラファキシン及びノルトリプチリン等；鎮静剤、例えば、ベンゾジアゼピン、クロナゼパム、パロキセチン、ベンラファキシン、及びベータ遮断薬等；気分安定薬剤、例えば、リチウム、バルプロ酸、ラモトリギン、及びカルバマゼピン等；麻痺薬、例えば、ボツリヌス毒素等；及び／または他の実験的薬剤、例えば、限定されることなく、テトラベナジン（Ｘｅｎａｚｉｎｅ）、クレアチン、補酵素Ｑ１０、トレハロース、ドコサヘキサン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、ＡＣＲ１６、エチル－ＥＰＡ、アトモキセチン、シタロプラム、ジメボン、メマンチン、フェニル酪酸ナトリウム、ラメルテオン、ウルソジオール、ジプレキサ、キセナシン（ｘｅｎａｓｉｎｅ）、チアプリド、リルゾール、アマンタジン、［１２３Ｉ］ＭＮＩ－４２０、アトモキセチン、テトラベナジン、ジゴキシン、デトロメトルファン（ｄｅｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、ワルファリン、アルプロザム（ａｌｐｒｏｚａｍ）、ケトコナゾール、オメプラゾール、及びミノサイクリン等が含まれる。

【実施例】

【0303】

以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を例示し、限定するものではない。さらに、具体的な実施形態が提供されている場合、本発明者らは、それらの具体的な実施形態の一般的適用を企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示により、同じかまたは同様のモチーフを有する追加のオリゴヌクレオチドについての妥当な裏付けが提供される。また、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置に出現する場合、同じ位置における他の高親和性修飾は、別段に示されていない限り、好適であると見なされる。

【0304】

実施例１：ＩＳＩＳ８１４９０７を用いたヒトでの第１ｂ相臨床試験
ＡＤの成人ヒト被検者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照反復投与用量漸増第１ｂ相試験を行った。

【0305】

ヒト被検者を、１３週間の治療評価（ＴＥ）期間中、ＩＳＩＳ８１４９０７含有人工ＣＳＦまたはプラセボ（人工ＣＳＦ）の、４週ごとに計４回（１日目、２９日目、５７日目及び８５日目）（コホートＡ、Ｂ、及びＣ）または１２週ごとに計２回（１日目及び８５日目）（コホートＤ）の髄腔内ボーラス投与を受ける群に３：１の比で無作為に割り付けた。試験薬を投与しない２３週間の治療後（ＰＴ）期間を設けた。主要評価項目は安全性であった。副次的評価項目は、ＩＳＩＳ８１４９０７含有ＣＳＦの薬物動態であった。事前に規定した探索的評価項目には、ＣＳＦ中の総タウタンパク質（ｔ－タウ）タンパク質の濃度を含めた。

【0306】

４６例のヒト被検者を試験に組み入れた。１２例の被検者はプラセボの投与を受け、３４例はＩＳＩＳ８１４９０７を１０ｍｇ（コホートＡ）、３０ｍｇ（コホートＢ）、または６０ｍｇ（コホートＣ）または１１５ｍｇ（コホートＤ）の段階的用量の投与を受けた。各ヒト被検者に、プロトコールで規定したすべての用量を投与し、１３週間のＴＥ期間を終了した。プラセボ群、６０ｍｇを月１回の群（コホートＣ）、及び１１５ｍｇを四半期に１回の群（コホートＤ）から１例ずつの３例の患者が、２３週間のＰＴ期間中に試験を中止した。ＩＳＩＳ８１４９０７の投与を受けたヒト被検者におけるすべての有害事象は重症度が軽度（８８％）または中等度（１２％）であった（例えば、処置痛及び腰椎穿刺後頭痛）。ＩＳＩＳ８１４９０７の投与を受けたヒト被検者では重篤な有害事象は観察されなかった。臨床検査値に、臨床上関連する有害な変化はなかった。

【0307】

スクリーニング時に、臨床認知症評価（ＣＤＲ）全体の総合スコアが１または総合スコアが０．５であり記憶スコアが１、ＭＭＳＥスコアが２０以上２７以下であることによって定義され、かつ、ＡＤバイオマーカー陽性が確認された（ＣＳＦを介したアミロイド、タウ及びリン酸－タウ）軽度のＡＤの５０～７４歳の男性または女性の患者を適格と見なした。

【0308】

ベースライン時の患者の特性は、比較的若い、軽度のＡＤ患者である患者であり、試験群全体で概ね同様であった（表１）。ＣＤＲの総合スコアが１．０の患者に加えてＣＤＲの総合スコアが０．５及び記憶スコアが１の患者を含めることを可能とした改訂が試験中にあったため、ＩＳＩＳ８１４９０７の６０ｍｇ群及び１１５ｍｇ群ではベースライン時の平均ＣＤＲボックス合計（Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ）スコアが数値的に低かった。表１は、ベースライン時のヒト被検者の特性を示す。

【表1-1】

【表1-2】

【0309】

ＣＳＦ中の総タウ（ｔ－タウ）タンパク質濃度を得るため、１日目、２９日目、５７日目、及び８５日目の投与直前（コホートＡ、Ｂ、及びＣ）または１日目及び８５日目の投与直前（コホートＤ）に標準的な腰椎穿刺採取キットを使用して患者からＣＳＦ（２０ｍＬ）を取得した。治療後期間中の試験日１１３日目、１４１日目、及び２５３日目（コホートＡ及びＢ）または試験日１４１日目、１９７日目、及び２５３日目（コホートＣ及びＤ）にＣＳＦを同様に採取した。スクリーニング時及び１日目に取得されたＣＳＦ試料を分析し、ベースライン試料として使用するために結果を平均し、２９日目、５７日目、及び８５日目のＣＳＦ試料を、投与後２８日のトラフ試料として使用した。

【0310】

ＩＳＩＳ８１４９０７またはプラセボの投与を受けた患者から腰椎穿刺によりＣＳＦを取得し、Ｅｌｅｃｓｙｓ Ｔｏｔａｌ－Ｔａｕ ＣＳＦでタウタンパク質濃度を測定した。Ｅｌｅｃｓｙｓ Ｔｏｔａｌ－Ｔａｕ ＣＳＦアッセイは、ヒトＣＳＦ中の総タウタンパク質の定量的決定を目的としたインビトロ診断用免疫測定法である。目的とする使用には、以下が含まれる：
１． Ｅｌｅｃｓｙｓ Ｔｏｔａｌ－Ｔａｕ ＣＳＦアッセイは、単独で使用するか、または２年以内の臨床スコアの変化によって定義される、認知機能低下のリスクが低い対象及び高い対象を特定するための補助として、軽度の認知症（ＭＣＩ）の成人対象における比としてＥｌｅｃｓｙｓ β－Ａｍｙｌｏｉｄ（１－４２）ＣＳＦアッセイと組み合わせて使用することを意図している。
２． Ｅｌｅｃｓｙｓ Ｔｏｔａｌ－Ｔａｕ ＣＳＦアッセイは、ＡＤ及び認知障害の他の原因について評価される認知障害のある成人対象における比としてＥｌｅｃｓｙｓ β－Ａｍｙｌｏｉｄ（１－４２）ＣＳＦアッセイを組み合わせて使用することを意図しており、ＣＳＦの陽性及び陰性の結果はそれぞれ、アミロイドポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）スキャンの陽性及び陰性の結果と一致する。

【0311】

ＩＳＩＳ８１４９０７の投与を受けた患者では、最終投与後８週間にＣＳＦ中のｔ－タウの濃度の用量依存的低下があり、ＩＳＩＳ８１４９０７コホートＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤにおけるベースラインからの平均変化率はそれぞれ、－３０％、－４０％、－４９％及び－４２％であった。ＣＳＦ ｔ－タウは、最終投与後１６週間、コホートＣ（６０ｍｇ）及びコホートＤ（１１５ｍｇ）のＩＳＩＳ８１４９０７で治療された患者において低下し続けた（それぞれ、－５５％及び－４９％；コホートＡ群（１０ｍｇ）及びコホートＢ群（３０ｍｇ）では最終投与後１６週間のＣＳＦは採取されず、コホートＤ（１１５ｍｇ）のすべての個々の患者における最大減少率は６９％であった；図１Ａ及び図１Ｂ）。プラセボの投与を受けた患者では、ベースラインからの平均変化率は、図１Ａに表されるベースライン後受診のすべてにおいて－１％～－２．４％の範囲であった。定常状態のＣＳＦ ｔ－タウ濃度の最大減少は、３か月の治療下での発現（ＴＥ）期間中に到達しなかったようである。６か月の治療後（ＰＴ）期間（１１３日目から開始）中、６０ｍｇ月１回投与群でＣＳＦ中の総タウの安定な減少が観察されたが、１１５ｍｇの四半期に１回の投与群では、ｔ－タウのＣＳＦ中濃度の持続的減少が観察された。

【表2】

【0312】

追加の探索的評価項目には、ｐ－タウ、Ａβ４２、ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）、ニューロフィラメント重鎖（ＮｆＨ）、ニューログラニン（ＮＲＧＮ）、及びＹＫＬ－４０のＣＳＦ中濃度の評価が含まれ、結果が表３に示されている。参加者からのＣＳＦを以下のアッセイで分析した：Ｅｌｅｃｓｙｓ β－Ａｍｙｌｏｉｄ（１－４２）ＣＳＦ、Ｅｌｅｃｓｙｓ Ｔｏｔａｌ－Ｔａｕ ＣＳＦ、及びＥｌｅｃｓｙｓ Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｔａｕ（１８１Ｐ）ＣＳＦ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮにて実施）；ＮｆＬ（Ｕｍａｎ）、ＮｆＨ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ，ＥＬＬＡ）、ＹＫＬ４０（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ，ＥＬＬＡ）、及びニューログラニン（Ｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ）（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｘ（Ｔａｍｐａ，ＦＬ）にて）。ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）及び重鎖（ＮｆＨ）、ニューログラニン（ＮＲＧＮ）ならびにＹＫＬ－４０等の探索的ＣＳＦパラメータでは、ＭＡＰＴＲｘによる治療後の用量反応性の効果は示されなかった（データ示さず）。

【0313】

ｔ－タウで観察された減少と同様の減少が、ＣＳＦ中のｐ－タウ１８１濃度及びｔ－タウとＡ４２の比について観察された。ＩＳＩＳ８１４９０７の投与を受けた参加者では、最終投与後８週間にＣＳＦ中のｐ－タウ１８１の濃度の用量依存的低下があり、ＩＳＩＳ８１４９０７の１０ｍｇ月１回群、３０ｍｇ月１回群、及び６０ｍｇ月１回群ならびに１１５ｍｇの四半期に１回の群におけるベースラインからの平均変化率はそれぞれ、－３５％、－４４％、－５２％及び－４９％であった。最終投与後２４週間（第２部ＬＴＥの１日目）、ＣＳＦのｐ－タウ１８１は、６０ｍｇ月１回の群及び１１５ｍｇの四半期に１回の群のＩＳＩＳ８１４９０７で治療された参加者において低下し続け、ベースラインからの平均変化率はそれぞれ、－５６％及び－４６％であった。機能、認知機能、精神医学、及び神経学的な臨床転帰に関する成績は、治療期間及び治療後期間の試験期間にわたり、軽度のＡＤの参加者について予測されたとおりであった。これらのパラメータに、プラセボ投与を受けた参加者とＩＳＩＳ８１４９０７投与を受けた参加者間で、その用量にかかわらず臨床的に意味のある差は観察されなかった。ベースライン後６か月の頭蓋内総容積に対するパーセンテージとしての脳室容積（ＶＶ）のベースラインからの平均変化量は、プラセボ群で観察された変化量（０．２％）よりも、１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、及び１１５ｍｇのＩＳＩＳ８１４９０７投与群において大きかった（それぞれ、０．５％、０．７％、０．７％及び０．６％）。ＩＳＩＳ８１４９０７群またはプラセボ群の参加者からの、安全性の定性的神経放射線学的再評価のＭＲＩでは、脳室拡大（ＶＥ）は観察されなかった。ＶＥと関連する可能性のある臨床所見は、治療期間中または治療後期間中に観察されなかった。全群において全脳容積がベースラインからわずかに低下し、プラセボ投与を受けた参加者とＩＳＩＳ８１４９０７投与を受けた参加者間で差はなかった。

【0314】

ＩＳＩＳ８１４９０７またはプラセボの投与を受けた患者から腰椎穿刺によりＣＳＦを取得し、Ｅｌｅｃｓｙｓ Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｔａｕ（１８１Ｐ）ＣＳＦアッセイでリン酸化タウタンパク質濃度を測定した。Ｅｌｅｃｓｙｓ Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｔａｕ（１８１Ｐ）ＣＳＦアッセイは、ヒトＣＳＦ中のリン酸化タウタンパク質の定量的決定を目的としたインビトロ診断用免疫測定法である。目的とする使用には、以下が含まれる：
１． Ｅｌｅｃｓｙｓ Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｔａｕ（１８１Ｐ）ＣＳＦアッセイは、単独で使用するか、または２年以内の臨床スコアの変化によって定義される、認知機能低下のリスクが低い対象及び高い対象を特定するための補助として、軽度の認知症（ＭＣＩ）の成人対象における比としてＥｌｅｃｓｙｓ β－Ａｍｙｌｏｉｄ（１－４２）ＣＳＦアッセイと組み合わせて使用することを意図している。
２． Ｅｌｅｃｓｙｓ Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｔａｕ（１８１Ｐ）ＣＳＦアッセイは、ＡＤ及び認知障害の他の原因について評価される認知障害のある成人対象における比としてＥｌｅｃｓｙｓ β－Ａｍｙｌｏｉｄ（１－４２）ＣＳＦアッセイを組み合わせて使用することを意図しており、ＣＳＦの陽性及び陰性の結果はそれぞれ、アミロイドポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）スキャンの陽性及び陰性の結果と一致する。

【0315】

ＩＳＩＳ８１４９０７またはプラセボの投与を受けた患者から腰椎穿刺によりＣＳＦを取得し、Ｅｌｅｃｓｙｓ β－Ａｍｙｌｏｉｄ（１－４２）ＣＳＦアッセイでｂ－アミロイド（１－４２）タンパク質濃度を測定した。Ｅｌｅｃｓｙｓ β－Ａｍｙｌｏｉｄ（１－４２）ＣＳＦは、ヒト脳脊髄液（ＣＳＦ）中のβ－アミロイド（１－４２）タンパク質濃度の定量的決定を目的としたインビトロ診断用免疫測定法である。目的とする使用には、以下が含まれる：
１． Ｅｌｅｃｓｙｓ β－Ａｍｙｌｏｉｄ（１－４２）ＣＳＦアッセイは、アルツハイマー病（ＡＤ）及び認知障害の他の原因について評価される認知障害のある成人対象において使用することを意図している。カットオフ値を超える結果は、アミロイドポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）スキャン陰性と一致する。β－アミロイドＰＥＴスキャン陰性は老人斑がまばらから全くない状態を示し、これは、画像取得時のＡＤの神経病理学的診断と一致せず、スキャン結果陰性により、患者の認知障害がＡＤに起因するという可能性が低くなる。
２． Ｅｌｅｃｓｙｓ β－Ａｍｙｌｏｉｄ（１－４２）ＣＳＦアッセイは、ＡＤ及び認知障害の他の原因について評価される認知障害のある成人対象における比としてＥｌｅｃｓｙｓ Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｔａｕ（１８１Ｐ）ＣＳＦまたはＥｌｅｃｓｙｓ Ｔｏｔａｌ－Ｔａｕ ＣＳＦアッセイを組み合わせて使用することを意図しており、ＣＳＦの陽性及び陰性の結果はそれぞれ、アミロイドポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）スキャンの陽性及び陰性の結果と一致する。
３． Ｅｌｅｃｓｙｓ β－Ａｍｙｌｏｉｄ（１－４２）ＣＳＦアッセイは、単独で使用するか、または２年以内の臨床スコアの変化によって定義される、認知機能低下のリスクが低い対象及び高い対象を特定するための補助として、軽度の認知症（ＭＣＩ）の成人対象における比としてＥｌｅｃｓｙｓ Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｔａｕ（１８１Ｐ）ＣＳＦまたはＥｌｅｃｓｙｓ Ｔｏｔａｌ－Ｔａｕ ＣＳＦアッセイと組み合わせて使用することを意図している。

【表3】

【0316】

結論として、ＣＳＦ ｔ－タウ濃度の顕著な用量依存的かつ持続的な減少によって立証されるように、ＡＳＯのＩＳＩＳ８１４９０７はその標的と結合し、ＡＤのある参加者における安全性プロファイルは忍容可能であった。より一般的には、これらのデータは、神経変性疾患のある参加者のＣＮＳにおけるタンパク質合成がアンチセンスを介して抑制されることを示している。

【0317】

実施例２：第２相試験、アルツハイマー病（ＡＤ）に対するＩＳＩＳ８１４９０７を用いたヒトでの臨床試験
ＡＤによる軽度の認知症（ＭＣＩ）及び軽度のＡＤ認知症の成人ヒト被検者における無作為化二重盲検プラセボ対照第２相臨床試験が実施される。ＩＳＩＳ８１４９０７の用量はいずれも髄腔内投与により送達される。

【0318】

実施例３：アルツハイマー病に対するＩＳＩＳ８１４９０７を用いたヒトでの第３相臨床試験
ＡＤによるＭＣＩまたは軽度のＡＤ認知症の成人ヒト被検者における髄腔内投与されたＩＳＩＳ８１４９０７の有効性及び安全性を評価するために、無作為化二重盲検プラセボ対照第３相臨床試験を実施する。

【0319】

実施例４：第２相試験、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）に対するＩＳＩＳ８１４９０７を用いたヒトでの臨床試験
ＰＳＰの成人ヒト被検者における無作為化二重盲検プラセボ対照第２相臨床試験が実施される。ＩＳＩＳ８１４９０７の用量はいずれも髄腔内投与により送達される。

【0320】

実施例５：ＰＳＰに対するＩＳＩＳ８１４９０７を用いたヒトでの第３相臨床試験
ＰＳＰの成人ヒト被検者における髄腔内投与されたＩＳＩＳ８１４９０７の有効性及び安全性を評価するために、無作為化二重盲検プラセボ対照第３相臨床試験を実施する。

【0321】

実施例６：第２相試験、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）に対するＩＳＩＳ８１４９０７を用いたヒトでの臨床試験
ＦＴＤの成人ヒト被検者における無作為化二重盲検プラセボ対照第２相臨床試験が実施される。ＩＳＩＳ８１４９０７の用量はいずれも髄腔内投与により送達される。

【0322】

実施例７：ＦＴＤに対するＩＳＩＳ８１４９０７を用いたヒトでの第３相臨床試験
ＦＴＤの成人ヒト被検者における髄腔内投与されたＩＳＩＳ８１４９０７の有効性及び安全性を評価するために、無作為化二重盲検プラセボ対照第３相臨床試験を実施する。

【0323】

実施例８：ＩＳＩＳ８１４９０７の第２相試験
試験対象集団の妥当性
試験対象集団には、５０～８０歳の、ＡＤによるＭＣＩ（ステージ３）の参加者及び軽度のＡＤ認知症（ステージ４）の参加者が含まれる。タウＰＥＴ（フロルタウシピル、^１８Ｆ－ＡＶ－１４５１）に関して発表されている報告の再評価により、脳内タウ濃度の増加（例えば、アミロイドーシス、疾患重症度）、アミロイド陽性集団における年齢との負の相関、ならびにベースラインのタウ濃度、タウの進行、及び認知機能低下の間の関係と関連する、いくつかの因子が特定された。これらの複合的な相互作用因子のために、タウＰＥＴ及びＣＤＲ－ＳＢに関して、ＭＣＩと軽度のＡＤ認知症との間でかなりの不均一性があり、重複の程度が高いことが、同様の試験対象集団を対象とした試験から明らかであった。ＩＳＩＳ８１４９０７は、重要な神経変性がまだ確立されていない段階における病原性タウ発現量の減少のため、ＡＤのこれらの早期症候性ステージにある患者に利益を提供することが予想される。したがって、現在、試験のためにＭＣＩ／軽度のＡＤ認知症の参加者がほぼ均等に分けられた状態に維持することにより、早期疾患を対象とするという目標と、臨床上の指標及びタウＰＥＴの両方で経時的変化を測定する必要性とのバランスが取れる。

【0324】

第２相の用量選択の根拠
この第２相試験で評価されるＩＳＩＳ８１４９０７の３つの用量は、髄腔内（ＩＴ）投与による６０ｍｇ Ｑ２４Ｗ、１１５ｍｇ Ｑ２４Ｗ及び１１５ｍｇ Ｑ１２Ｗである。用量は、以前の試験からの曝露及びバイオマーカーデータを用いたＰＫ－ＰＤモデリングに基づいて選択されたものであり、非臨床毒性データ及び臨床的安全性データにより裏付けされる。

【0325】

二重盲検反復投与用量漸増（ＭＡＤ）試験では、３４例の参加者にＩＳＩＳ８１４９０７を１０ｍｇ、３０ｍｇ、または６０ｍｇにてＱ４Ｗまたは１１５ｍｇにてＱ１２Ｗ、ＩＴ投与する治療を１２週間（初回投与から最終投与まで）行い、最終投与後最長２４週間までのデータを収集した。ＣＳＦ中の総タウ及びリン酸化タウの着実な用量依存的低下が観察された。１４１日目（最終投与後８週間）のベースラインからのＣＳＦ総タウの平均減少は、１０ｍｇ Ｑ４Ｗ投与コホートでは２９．５％、３０ｍｇ Ｑ４Ｗ投与コホートでは３９．７％、６０ｍｇ Ｑ４Ｗ投与コホートでは４８．８％、及び１１５ｍｇ Ｑ１２Ｗ投与コホートでは４１．９％であった。ＭＡＤの部で最終投与後２４週間ＣＳＦ試料を採取し、参加者をシームレスに長期延長（ＬＴＥ）に移行させた２つの最大用量コホートでは、最終投与後にＣＳＦ総タウが減少し続け、減少は最終投与後２４週間持続した（平均減少：６０ｍｇ Ｑ４Ｗ投与で５６．２％、１１５ｍｇ Ｑ１２Ｗ投与で５０．６％）。最終的にはＬＴＥに入った、ＭＡＤの部で１０ｍｇ及び３０ｍｇの低用量の投与を受けた参加者の大部分（８例中７例）では、ＭＡＤ試験におけるそれらの最終投与から１２か月を超える期間、ＣＳＦタウの減少が依然として明らかであった。ベースラインからの総タウ及びリン酸化タウの平均変化率は比較可能であった。

【0326】

異なる用量レジメンと得られたＣＳＦタウの減少との間の関係を理解し、したがって、第２相ＡＤ試験のための用量レジメンの選択に役立てるために、上記の試験からのデータを用いて集団ＰＫ－ＰＤモデルを作成した。モデルは、利用可能なＩＳＩＳ８１４９０７濃度及びＣＳＦ中総タウデータを使用して構築された。その後、モデルを使用して、７２週間投与の場合のＣＳＦタウの減少をシミュレーションし、６０ｍｇ Ｑ２４Ｗ、１１５ｍｇ Ｑ２４Ｗ及び１１５ｍｇ Ｑ１２Ｗによる７６週（予定された試験の終了）におけるベースラインからのＣＳＦタウの平均減少はそれぞれ、約５３％、６４％、及び７６％と予測された。タウ減少に加え、用量選択には以下の考察が考慮された：
・１１５ｍｇは以前の試験において試験された最大用量であり、Ｑ１２ＷはＡＤ患者集団に対して考慮される最も頻度が高いＩＴ投与であることから、１１５ｍｇ Ｑ１２Ｗの用量が最大用量として選択された。ＮＨＰにおける無毒性量（ＮＯＡＥＬ）（３５ｍｇ Ｑ４Ｗ、ヒトでの等価用量（ＨＥＤ）＝３５０ｍｇ）及び最大耐用量（ＭＴＤ）（６０ｍｇ単回投与、ＨＥＤ＝６００ｍｇ）それぞれに基づいて、１１５ｍｇ Ｑ１２Ｗは安全域が３～５．２倍である。
・１１５ｍｇ Ｑ２４Ｗの用量により年２回投与の試験が可能になる。これは、安全域が、１１５ｍｇ Ｑ１２Ｗの用量の場合と同じである。
・６０ｍｇ Ｑ２４Ｗの用量により、最小有効量の情報を与える可能性のある追加のデータが得られる。これは、ＩＳＩＳ８１４９０７のＮＯＡＥＬ及びＭＴＤに基づいて、安全域が５．８～１０倍である。
ＮＨＰのＮＯＡＥＬのＨＥＤに基づいた安全域には用量頻度は考慮されておらず、予定される用量レジメンはいずれも、ＮＨＰでの反復投与試験のレジメンよりも頻度が少ない。予定される用量は、用量、曝露、タウ、及び臨床転帰の間の関係を適切に特徴付けることが予想される。

【0327】

適格基準
主要選択基準：
－Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ ａｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＩＡ－ＡＡ）に従った、ＡＤによるＭＣＩまたは軽度のＡＤ認知症の臨床基準のすべてを満たさなければならず、かつ、スクリーニング受診１回目に以下のとおりでなければならない：
１）記憶障害の客観的証拠を示す、神経心理状態アセスメント反復性バッテリー（ＲＢＡＮＳ）の遅延記憶指数スコアが８５以下、
２）ＣＤＲの総合スコアが、ＡＤによるＭＣＩについて０．５または軽度のＡＤ認知症について０．５もしくは１
３）ＭＭＳＥスコアが２２以上３０以下
４）ＣＤＲ記憶ボックススコアが０．５以上
－陽性放出断層撮影（ＰＥＴ）または脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプリングにより測定した場合のアミロイド病理の証拠。

【0328】

試験の概要
約７３５例の参加者が無作為化される。無作為化された参加者は、プラセボＱ１２Ｗ、ＩＳＩＳ８１４９０７ ６０ｍｇ Ｑ２４Ｗ、ＩＳＩＳ８１４９０７ １１５ｍｇ Ｑ２４Ｗ、またはＩＳＩＳ８１４９０７ １１５ｍｇ Ｑ１２Ｗの投与を受ける。
治療群：
・プラセボＱ１２Ｗ
・ＩＳＩＳ８１４９０７ ６０ｍｇ Ｑ２４Ｗ
・ＩＳＩＳ８１４９０７ １１５ｍｇ Ｑ２４Ｗ
・ＩＳＩＳ８１４９０７ １１５ｍｇ Ｑ１２Ｗ

【0329】

参加者は、試験１日目に開始して１２週ごとのＩＴ注射による試験治療を受ける。ＩＳＩＳ８１４９０７ ６０ｍｇ Ｑ２４Ｗ及びＩＳＩＳ８１４９０７ １１５ｍｇ Ｑ２４Ｗの群の参加者は、ＩＳＩＳ８１４９０７の投与を１週目、２４週目、４８週目、及び７２週目に、プラセボの投与を１２週目、３６週目、及び６０週目に受ける。プラセボ群の参加者は、各投与受診時にプラセボの投与を受ける。ＩＳＩＳ８１４９０７ １１５ｍｇ Ｑ１２Ｗ群の参加者は、各投与受診時にＩＳＩＳ８１４９０７ １１５ｍｇの投与を受ける。ＩＳＩＳ８１４９０７のＰＫ及び関連バイオマーカーの分析用に全参加者からＣＳＦ及び血液を採取する。タウＰＥＴサブスタディの参加者において、タウＰＥＴ画像検査により測定される脳の特定領域のタウ濃度を評価する。

【表4】

【0330】

主要アウトカム評価項目：
・ＣＤＲ－ＳＢのベースラインから７６週目までの変化における用量反応［時間枠：ベースラインから７６週目］
臨床認知症評価（ＣＤＲ）尺度は、６つのカテゴリー（記憶、見当識、判断力及び問題解決、地域の活動、家庭及び趣味、ならびに身の回りの世話）において認知障害の進行を追跡する、臨床医が評価する認知症ステージ分類法である。各カテゴリーは５段階評価で採点され、なし＝０、疑わしい＝０．５、軽度＝１、中等度＝２、及び重度＝３である。総合ＣＤＲスコアは、臨床採点基準により確立され、値は、０（認知症なし）、０．５、（認知症が疑われる）、１（軽度の認知症）、２（中等度の認知症）、及び３（重度の認知症）となっている。ＣＤＲ－ＳＢは、６つのカテゴリーのそれぞれの評価を加算することによって取得され、０～１８の範囲でスコアが高いほど障害が大きいことを示す。

【0331】

副次的アウトカム評価項目：
・ＣＤＲ－ＳＢのベースラインから７６週目までの変化［時間枠：ベースラインから７６週目］
ＣＤＲ尺度は、６つのカテゴリー（記憶、見当識、判断力及び問題解決、地域の活動、家庭及び趣味、ならびに身の回りの世話）において認知障害の進行を追跡する、臨床医が評価する認知症ステージ分類法である。各カテゴリーは５段階評価で採点され、なし＝０、疑わしい＝０．５、軽度＝１、中等度＝２、及び重度＝３である。総合ＣＤＲスコアは、臨床採点基準により確立され、値は、０（認知症なし）、０．５、（認知症が疑われる）、１（軽度の認知症）、２（中等度の認知症）、及び３（重度の認知症）となっている。ＣＤＲ－ＳＢは、６つのカテゴリーのそれぞれの評価を加算することによって取得され、０～１８の範囲でスコアが高いほど障害が大きいことを示す。ベースラインからの正の変化は臨床的悪化を示す。

【0332】

・軽度の認知障害に関するアルツハイマー病共同研究の日常生活動作（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩ）のベースラインから７６週目までの変化［時間枠：ベースラインから７６週目］
ＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩは、１７の手段的項目（例えば、買い物、食事の準備、家庭用電化製品の使用）及び１つの基本的項目（着衣）からなる。評価には、参加者の実際の機能についての介護者による観察が反映され、参加者の機能状態の経時的な変化の評価が得られる。総スコアは０～５３の範囲であり、経時的な低値は機能低下を反映している。ベースラインからの正の変化は臨床的改善を示す。

【0333】

・アルツハイマー病評定尺度認知機能下位尺度（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３）のベースラインから７６週目までの変化［時間枠：ベースラインから７６週目］
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３は、認知機能課題及び認知機能の臨床的評価の両方を含む。尺度の項目により、単語再生、命令に従う能力、画像を正しく模写または描画する能力、命名、日常の物品と相互に作用する能力、見当識、単語認識、記憶、話し言葉の理解、喚語、及び言語能力を、単語の遅延再生及び集中／注意散漫についての評価と共に捉える。総スコアは０～８５の範囲である。経時的なスコアの上昇は認知障害の増大を示す。ベースラインからの正の変化は臨床的悪化を示す。

【0334】

・精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ）のベースラインから７６週目までの変化［時間枠：ベースラインから７６週目］
ＭＭＳＥは、全体的な認知機能状態についての機能に基づく、広く使用されている検査である。これは、見当識、単語再生、注意及び計算、言語能力、及び視空間の機能を評価する１１の課題からなる。１１の検査からのスコアを組み合わせて０～３０の範囲の総スコアを取得し、経時的なスコアが低いほど認知障害の増大を示す。ベースラインからの正の変化は臨床的改善を示す。

【0335】

・修正版アルツハイマー病統合評価尺度（ｉＡＤＲＳ）のベースラインから７６週目までの変化［時間枠：ベースラインから７６週目］
ｉＡＤＲＳは複合尺度であり、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３の総スコアとアルツハイマー病共同研究手段的日常生活動作評価（ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ）の総スコアの線形結合として算出され、認知機能及び日常生活機能を測定する。ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬは、ＡＤＣＳ－ＡＤＬからの質問のサブセットから算出される。ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬの範囲は０～５９であり、高スコアは良好な機能を反映する。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３は、認知機能課題及び認知機能の臨床的評価を含む。尺度の項目により、単語再生、命令に従う能力、正しく模写／描画する能力、命名、日常の物品と相互に作用する能力、見当識、単語認識、記憶、話し言葉の理解、喚語、及び言語能力を、単語の遅延再生及び集中／注意散漫についての評価と共に捉える。スコアは０～８５の範囲であり、高スコアは認知障害を反映する。ｉＡＤＲＳスコアの範囲は０～１４４であり、スコアが高いほど障害が大きいことを示す。ベースラインからの正の変化は臨床的悪化を示す。

【0336】

・アルツハイマー病複合スコア（ＡＤＣＯＭＳ）のベースラインから７６週目までの変化［時間枠：ベースラインから７６週目］
ＡＤＣＯＭＳは、ＡＤＡＳ－ｃｏｇ（４項目）、ＭＭＳＥ（２項目）及びＣＤＲ－ＳＢ（６項目）で構成される複合スコアである。尺度の総スコアは０～１．９７の範囲であり、スコアが高いほど障害が大きいことを示す。ベースラインからの正の変化は臨床的悪化を示す。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図1-4】

【図1-5】

【図2-1】

【図2-2】

【図2-3】

【図2-4】

【図2-5】

【図3】

【図4-1】

【図4-2】

【図4-3】

【配列表】

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【国際調査報告】