特表 2024-527925 抗ＩＬＴ３抗体による急性骨髄性白血病の治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-26

(54)【発明の名称】抗ＩＬＴ３抗体による急性骨髄性白血病の治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240719BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240719BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20240719BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 T

A61K39/395 E

A61P35/00

A61P35/02

C07K16/28 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024504787

(86)(22)【出願日】2022-07-25

(85)【翻訳文提出日】2024-03-21

(86)【国際出願番号】 US2022038180

(87)【国際公開番号】W WO2023009434

(87)【国際公開日】2023-02-02

(31)【優先権主張番号】63/226,754

(32)【優先日】2021-07-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522242018

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ウ，カイ

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，ダピン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン－フーバー，ジエ

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB01

4C085BB36

4C085EE01

4C085GG01

4H045BA10

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有すると確認された対象者におけるがんの治療方法であって、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片を３週間に１回（Ｑ３Ｗ）で患者に投与することを含む方法に関する。
【選択図】 図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象者における急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療方法であって、対象者に治療上有効用量の抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法。

【請求項2】

前記対象者が、急性骨髄単球性白血病又は急性単芽球性／単球性白血病の確定診断を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記対象者が、化学療法治療後又は非ＩＬＴ－３標的治療後の骨髄又は末梢血において≧５％芽球である確定した難治性又は再発性ＡＭＬを有する、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記対象者がヒトである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片が抗ＩＬＴ３抗体又は抗原結合性断片である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片が、重鎖（ＨＣ）を含み、
重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）が、配列番号１５、４２、５０、５８、６６、７４、８２、９０及び９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するか、又は、配列番号１５、４２、５０、５８、６６、７４、８２、９０及び９８からなる群から選択されるアミノ酸配列と３個、２個又は１個の相違を有するアミノ酸配列を有する、重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）３を含む、請求項２～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記抗ＩＬＴ３抗体又は抗原結合性断片が、
（ａ）配列番号１０、４０、４８、５６、６４、７２、８０、８８、又は９６に記載のアミノ酸配列を有する可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１；配列番号１１、４１、４８、５７、６４、７３、８１、８９、又は９７に記載のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２；及び配列番号１６、４２、５０、５８、６６、７４、８２、９０、又は９８に記載のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３；及び、前記ＨＣ－ＣＤＲの１以上が１、２若しくは３個のアミノ酸置換、付加、欠失又はそれらの組み合わせを有するそれらのバリアント、を含む可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を有する重鎖（ＨＣ）；及び
（ｂ）配列番号２０、４３、５１、５９、６７、７５、８３、９１、又は９９に記載のアミノ酸配列を有する可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１；配列番号３６、４４、５２、６０、６８、７６、８４、９２、又は１００に記載のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２；及び配列番号３７、４５、５３、６１、６９、７７、８５、９３、又は１０１に記載のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３；及び、前記ＬＣ－ＣＤＲの１以上が１、２若しくは３個のアミノ酸置換、付加、欠失又はそれらの組み合わせを有するそれらのバリアント、を含む可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を有する軽鎖（ＬＣ）
を含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

（ａ）前記ＨＣ－ＣＤＲ１が配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２が配列番号１２、１３、又は１４に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３が配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；そして
（ｂ）前記ＬＣ－ＣＤＲ１が配列番号２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、又は３５に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２が配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；及び、前記ＬＣ－ＣＤＲ３が配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有する、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

（ａ）前記ＨＣ－ＣＤＲ１が配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２が配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有し；及び前記ＨＣ－ＣＤＲ３が配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；そして
（ｂ）前記ＬＣ－ＣＤＲ１が配列番号３４に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２が配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；及び、前記ＬＣ－ＣＤＲ３が配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有する、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記Ｖ_Ｈが、ヒトＶ_Ｈ１、Ｖ_Ｈ２、Ｖ_Ｈ３、Ｖ_Ｈ４、Ｖ_Ｈ５及びＶ_Ｈ６及び１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失若しくはこれらの組み合わせを有するそれらのバリアントからなる群から選択されるフレームワークを含み；そして、
前記Ｖ_Ｌが、ヒトＶ_κ１、Ｖ_κ２、Ｖ_κ３、Ｖ_κ４、Ｖ_κ５、Ｖ_κ６、Ｖ_λ１、Ｖ_λ２、Ｖ_λ３、Ｖ_λ４、Ｖ_λ５、Ｖ_λ６、Ｖ_λ７、Ｖ_λ８、Ｖ_λ９及びＶ_λ１０及び１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失若しくはこれらの組み合わせを有するそれらのバリアントからなる群から選択されるフレームワークを含む、請求項７～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記抗体が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ＨＣ定常ドメイン又は前記ネイティブＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプ定常ドメインのアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失若しくはこれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを有するＨＣを含む、請求項７～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記抗体が、ヒトκ又はλＬＣ定常ドメイン又は前記ネイティブヒトκ又はλ軽鎖定常ドメインのアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失若しくはこれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを有するＬＣを含む、請求項１０又は１１に記載に方法。

【請求項13】

前記抗体が、
（ｉ）ヒトＶ_Ｈ１、Ｖ_Ｈ２、Ｖ_Ｈ３、Ｖ_Ｈ４、Ｖ_Ｈ５及びＶ_Ｈ６から選択されるフレームワークを有するＶ_Ｈ、及び、ヒトＩｇＧ１若しくはＩｇＧ４ＨＣ定常ドメイン又は前記ネイティブＩｇＧ１若しくはＩｇＧ４アイソタイプＨＣ定常ドメインのアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失若しくはこれらの組み合わせを有するそれらのバリアント；及び
（ｉｉ）ヒトＶ_κ１、Ｖ_κ２、Ｖ_κ３、Ｖ_κ４、Ｖ_κ５、Ｖ_κ６、Ｖ_λ１、Ｖ_λ２、Ｖ_λ３、Ｖ_λ４、Ｖ_λ５、Ｖ_λ６、Ｖ_λ７、Ｖ_λ８、Ｖ_λ９及びＶ_λ１０から選択されるフレームワークを有するＶ_Ｌ、及び、ヒトκ又はλＬＣ定常ドメイン又は前記ネイティブヒトκ又はλＬＣ定常ドメインのアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失若しくはこれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含む、請求項９に記載の方法。

【請求項14】

前記抗体又は抗原結合性断片が、それぞれ配列番号８及び配列番号９；それぞれ配列番号３８及び配列番号３９；それぞれ配列番号４６及び配列番号４７；それぞれ配列番号５４及び配列番号５５；それぞれ配列番号６２及び配列番号６３；それぞれ配列番号７０及び配列番号７１；それぞれ配列番号７８及び配列番号７９；それぞれ配列番号８６及び配列番号８７；又はそれぞれ配列番号９４及び配列番号９５に記載のアミノ酸配列を有するＶ_Ｈ及びＶ_Ｌを含む、請求項９に記載の方法。

【請求項15】

前記抗体又は抗原結合性断片が、配列番号１１０、１１１、１１２、１１６、１１７、又は１１８に記載のアミノ酸配列を有するＶ_Ｈ及び配列番号１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、又は１３４に記載のアミノ酸配列を有するＶ_Ｌを含む、請求項９に記載の方法。

【請求項16】

前記抗体又は抗原結合性断片が、配列番号１１１に記載のアミノ酸配列を有するＶ_Ｈ及び配列番号１３３に記載のアミノ酸配列を有するＶ_Ｌを含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記抗体が、配列番号２、３、４、５、又は６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）定常ドメインを含む、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記抗体が、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）定常ドメインを含む、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記抗体が、配列番号１３５、１３６、１３７、１４１、１４２、１４３、１６０、１６１、１６２、１６３、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８４、１８５、又は１８６のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記抗体が、配列番号１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、又は１５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記抗体が、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、及び、前記ＨＣがＣ末端リジン残基又はＣ末端グリシン－リジンを欠いているこれらのバリアントを含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項22】

前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の治療上有効量が、約７．５ｍｇ～約２２５０ｍｇである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の治療上有効量が、７．５ｍｇ；２５ｍｇ；７５ｍｇ；２２５ｍｇ；７５０ｍｇ；及び２２５０ｍｇからなる群から選択される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の治療上有効量が７．５ｍｇである、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の治療上有効量が２５ｍｇである、請求項２３に記載の方法。

【請求項26】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の治療上有効量が７５ｍｇである、請求項２３に記載の方法。

【請求項27】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の治療上有効量が２２５ｍｇである、請求項２３に記載の方法。

【請求項28】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の治療上有効量が７５０ｍｇである、請求項２３に記載の方法。

【請求項29】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の治療上有効量が２２５０ｍｇである、請求項２３に記載の方法。

【請求項30】

前記抗ＩＬＴ３抗体又は抗原結合性断片が、２１日サイクルの３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片が、重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２及び３及び軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２及び３を含み、
（ａ）前記ＨＣ－ＣＤＲ１が配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＨＣ－ＣＤＲ２が配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＨＣ－ＣＤＲ３が配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＬＣ－ＣＤＲ１が配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＬＣ－ＣＤＲ２が配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＬＣ－ＣＤＲ３が配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）前記ＨＣ－ＣＤＲ１が配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２が配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３が配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ１がアミノ酸配列配列番号３２に記載のを有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２が配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ３が配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有し；
（ｃ）前記ＨＣ－ＣＤＲ１が配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２が配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３が配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ１が配列番号３３に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２が配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ３が配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有し；
（ｄ）前記ＨＣ－ＣＤＲ１が配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２が配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３が配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ１が配列番号３４に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２が配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ３が配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有し；又は
（ｅ）前記ＨＣ－ＣＤＲ１が配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２が配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３が配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ１が配列番号３５に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２が配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ３が配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有する、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片が重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２及び３及び軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２及び３を含み、
ここで、前記ＨＣ－ＣＤＲ１が配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＨＣ－ＣＤＲ２が配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＨＣ－ＣＤＲ３が配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＬＣ－ＣＤＲ１が配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＬＣ－ＣＤＲ２が配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含み；及び前記ＬＣ－ＣＤＲ３が配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片が重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２及び３及び軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２及び３を含み、
ここで、前記ＨＣ－ＣＤＲ１が配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２が配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３が配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ１が配列番号３２に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２が配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；及び、前記ＬＣ－ＣＤＲ３が配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有する、請求項３１に記載の方法。

【請求項34】

前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片が重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２及び３及び軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２及び３を含み、
ここで、前記ＨＣ－ＣＤＲ１が配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２が配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３が配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ１が配列番号３３に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２が配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ３が配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有する、請求項３１に記載の方法。

【請求項35】

前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片が重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２及び３及び軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２及び３を含み、
ここで、前記ＨＣ－ＣＤＲ１が配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２が配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３が配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ１が配列番号３４に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２が配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ３が配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有する、請求項３１に記載の方法。

【請求項36】

前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片が重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２及び３及び軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２及び３を含み、
ここで、前記ＨＣ－ＣＤＲ１が配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２が配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３が配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ１が配列番号３５に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２が配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ３が配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有する、請求項３１に記載の方法。

【請求項37】

前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片が、（ａ）配列番号１４０の重鎖及び配列番号１４９の軽鎖；（ｂ）配列番号１４６の重鎖及び配列番号１５１の軽鎖；（ｃ）配列番号１４１の重鎖及び配列番号１５０の軽鎖；（ｄ）配列番号１４１の重鎖及び配列番号１６３の軽鎖；又は（ｅ）配列番号１４４の重鎖及び配列番号１５０の軽鎖を含む、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片が、配列番号１４０の重鎖及び配列番号１４９の軽鎖を含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片が、配列番号１４６の重鎖及び配列番号１５１の軽鎖を含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項40】

前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片が、配列番号１４１の重鎖及び配列番号１５０の軽鎖を含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項41】

前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片が、配列番号１４１の重鎖及び配列番号１６３の軽鎖を含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項42】

前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片が、配列番号１４４の重鎖及び配列番号１５０の軽鎖を含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項43】

請求項２～４２のいずれか１項の方法で使用するための、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片０．０２ｍｇ～２２５０ｍｇ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項44】

請求項２～４２のいずれか１項の方法における使用のための医薬の製造における、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片０．０２ｍｇ～２２５０ｍｇ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年７月２８日に出願された米国暫定特許出願第６３／２２６，７５４号の恩恵を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

電子的に提出された配列表への言及
本願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２２年７月１９日に作成されたＸＭＬファイルの名称は２５２７６－ＷＯ－ＰＣＴ－ＳＥＱＬＩＳＴ－１９ＪＵＬ２０２２．ＸＭＬであり、ディスク上のサイズは２６２，１４４バイトである。

【0003】

本開示は、対象者におけるがんを治療するための方法であって、抗体又は抗原結合断片を含む抗ＩＬＴ３抗原結合タンパク質を対象者に投与することを含む方法に関する。

【背景技術】

【0004】

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、骨髄、末梢血、及び潜在的に他の組織における骨髄芽球のクローン増殖を特徴とする異種血液系腫瘍である［Ｄｏｈｎｅｒ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ２０１５］。ＡＭＬは、米国における成人急性白血病の最も一般的な形態であり［Ｃａｒｔｅｒ， Ｊ． Ｌ．， ｅｔ ａｌ． ２０２０］、初回診断時の年齢中央値は約６８歳である［Ｓｈａｌｌｉｓ， Ｒ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ２０１９］。２０２１年の米国における新規ＡＭＬ症例推定数は約２０，２４０人であり、ＡＭＬによる死亡推定数は約１１，４００人である［Ｓｉｅｇｅｌ， Ｒ． Ｌ．， ｅｔ ａｌ． ２０２１］。ＡＭＬの基礎となる生物学についての理解が深まり、いくつかの新たな療法が開発されたにもかかわらず、５年相対生存率は依然として低く、ＳＥＥＲによる２０２１年の推定値に基づくと約２６％である［Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２０２１］。

【0005】

ＣＤ８５ｋと称され、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＢメンバー４（ＬＩＬＲＢ４）及び白血球免疫グロブリン様受容体５（ＬＩＲ－５）としても知られる免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）は、細胞質免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）モチーフを含むＩ型膜タンパク質であり、免疫応答の低下に関与している（Ｃｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． １８５（１０）：１７４３－５１（１９９７）；Ｓａｍａｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２７（３）：６６０－６６５（１９９７））。ＩＬＴ３の発現は、寛容原性樹状細胞で上昇する。この遺伝子は、白血球免疫グロブリン様受容体（ＬＩＲ）ファミリーのメンバーであり、染色体領域１９ｑ１３．４の遺伝子クラスターで認められる。コードされたタンパク質は、二つ又は四つの細胞外免疫グロブリンドメイン、一つの膜貫通ドメイン、及び２～４個のＩＴＩＭを含むＬＩＲ受容体のサブファミリーＢクラスに属する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｃｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． １８５（１０）：１７４３－５１（１９９７）

【非特許文献2】Ｓａｍａｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２７（３）：６６０－６６５（１９９７）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

ＩＬＴ３の発現は、樹状細胞、単球性骨髄細胞、マクロファージ、前駆肥満細胞、内皮細胞及び破骨細胞で報告されている。骨髄細胞及び樹状細胞におけるＩＬＴ３の発現は、免疫抑制及び抗原特異的免疫寛容に関与していると考えられており、多様なヒトがんにおける免疫抑制性の腫瘍微小環境に寄与していると考えられている（Ｋａｎｇ， ２０１６で総覧；［Ｋａｎｇ， Ｘ．， ｅｔ ａｌ． ２０１６］）。

【0008】

Ｌｉらによるさらなる評価［Ｌｉ Ｚ． ｅｔ ａｌ． ２０２０］は、活性化ＩＬＴ３の細胞内ＩＴＩＭドメインがＳＨＰ－２を動員し、それがＮＦκＢを活性化することを示唆した。ＮＦκＢの活性化により、ｕＰＡＲ及びＡＲＧ１などの下流エフェクターが制御され、Ｔ細胞の増殖や組織へのＡＭＬ細胞の浸潤が阻害される。Ｇｕｉらは、ＩＬＴ３ｈ１２８－３に対するヒト化抗体を開発した。ｈ１２８－３を使用してＩＬＴ３／ＡＰＯＥ相互作用を破壊すると、マウスモデルにおけるＴ細胞抑制を逆転させ、ＡＭＬの発症をブロックできる可能性があると考えられる［Ｇｕｉ， Ｘ．， ｅｔ ａｌ． ２０１９］。

【0009】

ＩＬＴ３経路は、腫瘍免疫寛容の誘発及び維持に関与する重要な制御要素である可能性がある。ＩＬＴ３阻害剤は、ＡＭＬを治療するための革新的で扱いやすい方法を提供する可能性がある。

【課題を解決するための手段】

【0010】

第１の態様において、本開示は、対象者における急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療方法であって、対象者に治療上有効用量の抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0011】

第１の態様の一部の実施形態において、前記対象者は、急性骨髄単球性白血病又は急性単芽球性／単球性白血病の確定診断を有する。一部の実施形態において、前記対象者は、化学療法治療又は非ＩＬＴ－３標的治療後の骨髄又は末梢血において≧５％芽球である確定した難治性又は再発性ＡＭＬを有する。一部の実施形態において、前記対象者はヒトである。

【0012】

一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は抗ＩＬＴ３抗体又は抗原結合性断片である。一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は、重鎖（ＨＣ）を含み、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）は、配列番号１５、４２、５０、５８、６６、７４、８２、９０及び９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するか、又は、配列番号１５、４２、５０、５８、６６、７４、８２、９０及び９８からなる群から選択されるアミノ酸配列と３個、２個又は１個の相違を有するアミノ酸配列を有する、重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）３を含む。

【0013】

一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗体又は抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１０、４０、４８、５６、６４、７２、８０、８８、又は９６に記載のアミノ酸配列を有する可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１；配列番号１１、４１、４８、５７、６４、７３、８１、８９、又は９７に記載のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２；及び配列番号１６、４２、５０、５８、６６、７４、８２、９０、又は９８に記載のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３；及び、前記ＨＣ－ＣＤＲの１以上が１、２若しくは３個のアミノ酸置換、付加、欠失又はそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含む可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を有する重鎖（ＨＣ）；及び（ｂ）配列番号２０、４３、５１、５９、６７、７５、８３、９１、又は９９に記載のアミノ酸配列を有する可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１；配列番号３６、４４、５２、６０、６８、７６、８４、９２、又は１００に記載のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２；及び配列番号３７、４５、５３、６１、６９、７７、８５、９３、又は１０１に記載のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３；及び、前記ＬＣ－ＣＤＲの１以上が１、２若しくは３個のアミノ酸置換、付加、欠失又はそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含む可変ドメイン（ＶＬ）を有する軽鎖（ＬＣ）を含む。

【0014】

一部の実施形態において、（ａ）前記ＨＣ－ＣＤＲ１は配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２は配列番号１２、１３、又は１４に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３は配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；そして（ｂ）前記ＬＣ－ＣＤＲ１は配列番号２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、又は３５に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２は配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；及び、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有する。

【0015】

一部の実施形態において、（ａ）前記ＨＣ－ＣＤＲ１は配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２は配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有し；及び前記ＨＣ－ＣＤＲ３は配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；そして（ｂ）前記ＬＣ－ＣＤＲ１は配列番号３４に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２は配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；及び、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有する。

【0016】

一部の実施形態において、前記Ｖ_Ｈは、ヒトＶ_Ｈ１、Ｖ_Ｈ２、Ｖ_Ｈ３、Ｖ_Ｈ４、Ｖ_Ｈ５及びＶ_Ｈ６、及び、１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失若しくはこれらの組み合わせを有するそれらのバリアントからなる群から選択されるフレームワークを含み；前記ＶＬは、ヒトＶ_κ１、Ｖ_κ２、Ｖ_κ３、Ｖ_κ４、Ｖ_κ５、Ｖ_κ６、Ｖ_λ１、Ｖ_λ２、Ｖ_λ３、Ｖ_λ４、Ｖ_λ５、Ｖ_λ６、Ｖ_λ７、Ｖ_λ８、Ｖ_λ９及びＶ_λ１０、及び、１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失若しくはこれらの組み合わせを有するそれらのバリアントからなる群から選択されるフレームワークを含む。

【0017】

一部の実施形態において、前記抗体は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ＨＣ定常ドメイン、又は、前記ネイティブＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプ定常ドメインのアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失若しくはこれらの組み合わせを有するそれらのバリアント、を有するＨＣを含む。

【0018】

一部の実施形態において、前記抗体は、ヒトκ又はλＬＣ定常ドメイン、又は、前記ネイティブヒトκ又はλ軽鎖定常ドメインのアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失若しくはこれらの組み合わせを有するそれらのバリアント、を有するＬＣを含む。

【0019】

一部の実施形態において、前記抗体は、（ｉ）ヒトＶ_Ｈ１、Ｖ_Ｈ２、Ｖ_Ｈ３、Ｖ_Ｈ４、Ｖ_Ｈ５及びＶ_Ｈ６から選択されるフレームワークを有するＶ_Ｈ及びヒトＩｇＧ１若しくはＩｇＧ４ＨＣ定常ドメイン、又は、前記ネイティブＩｇＧ１若しくはＩｇＧ４アイソタイプＨＣ定常ドメインのアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失若しくはこれらの組み合わせを有するそれらのバリアント；及び、（ｉｉ）ヒトＶ_κ１、Ｖ_κ２、Ｖ_κ３、Ｖ_κ４、Ｖ_κ５、Ｖ_κ６、Ｖ_λ１、Ｖ_λ２、Ｖ_λ３、Ｖ_λ４、Ｖ_λ５、Ｖ_λ６、Ｖ_λ７、Ｖ_λ８、Ｖ_λ９及びＶ_λ１０から選択されるフレームワークを有するＶＬ及びヒトκ又はλＬＣ定常ドメイン、又は、前記ネイティブヒトκ又はλＬＣ定常ドメインのアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失若しくはこれらの組み合わせを有するそれらのバリアント、を含む。

【0020】

一部の実施形態において、前記抗体又は抗原結合性断片は、それぞれ配列番号８及び配列番号９；それぞれ配列番号３８及び配列番号３９；それぞれ配列番号４６及び配列番号４７；それぞれ配列番号５４及び配列番号５５；それぞれ配列番号６２及び配列番号６３；それぞれ配列番号７０及び配列番号７１；それぞれ配列番号７８及び配列番号７９；それぞれ配列番号８６及び配列番号８７；又はそれぞれ配列番号９４及び配列番号９５に記載のアミノ酸配列を有するＶ_Ｈ及びＶ_Ｌを含む。

【0021】

一部の実施形態において、前記抗体又は抗原結合性断片は、配列番号１１０、１１１、１１２、１１６、１１７、又は１１８に記載のアミノ酸配列を有するＶ_Ｈ及び配列番号１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、又は１３４に記載のアミノ酸配列を有するＶ_Ｌを含む。

【0022】

一部の実施形態において、前記抗体又は抗原結合性断片は、配列番号１１１に記載のアミノ酸配列を有するＶ_Ｈ及び配列番号１３３に記載のアミノ酸配列を有するＶ_Ｌを含む。

【0023】

一部の実施形態において、前記抗体は、配列番号２、３、４、５、又は６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）定常ドメインを含む。

【0024】

一部の実施形態において、前記抗体は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）定常ドメインを含む。

【0025】

一部の実施形態において、前記抗体は、配列番号１３５、１３６、１３７、１４１、１４２、１４３、１６０、１６１、１６２、１６３、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８４、１８５、又は１８６のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。

【0026】

一部の実施形態において、前記抗体は、配列番号１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、又は１５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。

【0027】

一部の実施形態において、前記抗体は、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）及び前記ＨＣがＣ末端リジン残基又はＣ末端グリシン－リジンを欠いているこれらのバリアントを含む。

【0028】

一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の治療上有効量は、約７．５ｍｇ～約２２５０ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の治療上有効量は、７．５ｍｇ；２５ｍｇ；７５ｍｇ；２２５ｍｇ；７５０ｍｇ；及び２２５０ｍｇからなる群から選択される。一部の実施形態において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の治療上有効量は７．５ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の治療上有効量は２５ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の治療上有効量は７５ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の治療上有効量は２２５ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の治療上有効量は７５０ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の治療上有効量は２２５０ｍｇである。

【0029】

一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗体又は抗原結合性断片は、２１日サイクルの３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。

【0030】

一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は、重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２及び３及び軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２及び３を含み、ここで、（ａ）前記ＨＣ－ＣＤＲ１は配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＨＣ－ＣＤＲ２は配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＨＣ－ＣＤＲ３は配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＬＣ－ＣＤＲ１は配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＬＣ－ＣＤＲ２は配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＬＣ－ＣＤＲ３は配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含み；（ｂ）前記ＨＣ－ＣＤＲ１は配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２は配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３は配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ１はアミノ酸配列配列番号３２に記載のを有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２は配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ３は配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有し；（ｃ）前記ＨＣ－ＣＤＲ１は配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２は配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３は配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ１は配列番号３３に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２は配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ３は配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有し；（ｄ）前記ＨＣ－ＣＤＲ１は配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２は配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３は配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ１は配列番号３４に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２は配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ３は配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有し；又は（ｅ）前記ＨＣ－ＣＤＲ１は配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２は配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３は配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ１は配列番号３５に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２は配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ３は配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有する。

【0031】

一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片が重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２及び３及び軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２及び３を含み、ここで、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＨＣ－ＣＤＲ２は配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＨＣ－ＣＤＲ３は配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＬＣ－ＣＤＲ１は配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含み；前記ＬＣ－ＣＤＲ２は配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含み；及び前記ＬＣ－ＣＤＲ３は配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0032】

一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２及び３及び軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２及び３を含み、ここで、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２は配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３は配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ１は配列番号３２に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２は配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；及び、前記ＬＣ－ＣＤＲ３は配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有する。

【0033】

一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２及び３及び軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２及び３を含み、ここで、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２は配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３は配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ１は配列番号３３に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２は配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ３は配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有する。

【0034】

一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２及び３及び軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２及び３を含み、ここで、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２は配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３は配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ１は配列番号３４に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２は配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ３は配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有する。

【0035】

一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２及び３及び軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２及び３を含み、ここで、前記ＨＣ－ＣＤＲ１は配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ２は配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＨＣ－ＣＤＲ３は配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ１は配列番号３５に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ２は配列番号３６に記載のアミノ酸配列を有し；前記ＬＣ－ＣＤＲ３は配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有する。

【0036】

一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１４０の重鎖及び配列番号１４９の軽鎖；（ｂ）配列番号１４６の重鎖及び配列番号１５１の軽鎖；（ｃ）配列番号１４１の重鎖及び配列番号１５０の軽鎖；（ｄ）配列番号１４１の重鎖及び配列番号１６３の軽鎖；又は（ｅ）配列番号１４４の重鎖及び配列番号１５０の軽鎖を含む。

【0037】

一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は、配列番号１４０の重鎖及び配列番号１４９の軽鎖を含む。一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は、配列番号１４６の重鎖及び配列番号１５１の軽鎖を含む。一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は、配列番号１４１の重鎖及び配列番号１５０の軽鎖を含む。

【0038】

一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は、配列番号１４１の重鎖及び配列番号１６３の軽鎖を含む。一部の実施形態において、前記抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は、配列番号１４４の重鎖及び配列番号１５０の軽鎖を含む。

【0039】

第２の態様において、本開示は、上記態様及び実施形態のいずれか一つの方法で使用するための、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片０．０２ｍｇ～２２５０ｍｇ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0040】

別の態様において、本開示は、本明細書で開示の方法のいずれかにおける使用のための医薬の製造における、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片０．０２ｍｇ～２２５０ｍｇ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の使用を提供する。

【0041】

上記の技術の要約は非限定的であり、その技術の他の特徴及び利点は、下記の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0042】

【図1】５２Ｂ８アイソタイプ処理とｈＩｇＧ４アイソタイプ処理との間の骨髄細胞表現型の１０個のクラスターのパーセントを定量及び比較するドットプロットを示す図である。黒丸は抗体５２Ｂ８で処理した細胞を表し、白丸は対照抗体（ヒトＩｇＧ４）で処理した細胞を示す。クラスター１は単球性骨髄細胞表現型を表し、クラスター４は腫瘍芽球表現型を表す。

【図2A】ヒト化マウスに接種され、抗ＩＬＴ３抗体５２Ｂ８又は対照ヒトＩｇＧ４抗体（ｈＩｇＧ４）で処理され、次に接種後７日、１４日、２１日、２８日、３５日に骨髄から採取されたＭＶ－４－１１ ｌｕｃ細胞についての平均蛍光及び平均の標準誤差（ＳＥＭ）のグラフを示す図である。黒丸は、１０ｍｐｋ ｉｐ ＱＷで５２Ｂ８によって処理した細胞であり、白丸は、ｈＩｇＧ４で処理した細胞を表す。

【図2B】５２Ｂ８抗体処理群及び対照抗体処理群からの骨髄細胞におけるＭＶ－４－１１ ｌｕｃ細胞のパーセントのドットプロットを示す図である。

【図3A】対照抗体（１０μｇ／ｍＬ ｈＩｇＧ４）又は各種濃度の５２Ｂ８抗体（１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、及び０．１μｇ／ｍＬ）によるイン・ビトロ処理後の２名の異なるヒトドナーからのヒトＣＤ８^＋Ｔ細胞におけるＩＦＮ－γ発現の棒グラフを示す図である。

【図3B】対照抗体（１０μｇ／ｍＬ ｈＩｇＧ４）又は各種濃度の５２Ｂ８抗体（１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、及び０．１μｇ／ｍＬ）によるイン・ビトロ処理後の２名の異なるヒトドナーからのヒトＣＤ８^＋Ｔ細胞におけるＩＦＮ－γ発現の棒グラフを示す図である。

【図4】複数用量の抗ＩＬＴ３抗体でＡＭＬ患者を治療するための臨床試験設計の模式図である。

【発明を実施するための形態】

【0043】

定義及び略語
明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合、以下の略語が適用される。

【0044】

ＡＤＡ：抗薬物抗体
ＡＥ：有害事象
ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＭＬ：急性骨髄性白血病
ＡＮＣ：絶対好中球数
ＡＰＯＥ：アポリポタンパク質Ｅ
ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＴＤ：加速滴定設計
ＢＣＧ：カルメット・ゲラン菌（ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）
ＢＬＩ：生物発光イメージング
Ｃ１Ｄ１：サイクル１第１日
ＣＢＣ：全血球計算
ＣＤＲ：相補性決定領域
ＣＤＲＨ：重鎖可変ドメインにおける相補性決定領域
ＣＤＲＬ＊軽鎖可変ドメインにおける相補性決定領域
ＣＮＳ：中枢神経系
ＣＯＮＳＯＲＴ：臨床試験報告に関する統合基準
ＣＬ：クリアランス
ＣｒＣｌ：クレアチニンクリアランス
ＣＲ：完全寛解
ＣＲＦ：症例報告書
ＣＲｉ：血液学的回復を伴わない完全寛解
ＣＳＦ：脳脊髄液
ＣＴＣＡＥ５．０：有害事象に関する共通用語基準、バージョン５．０
ＤＩＬＩ：薬物誘発性肝障害
ＤＬ：用量レベル
ＤＬＴ：用量制限毒性
ＤＮＡ：デオキシリボ核酸
ＥＣＩ：注目すべき事象
ｅＣＲＦ：電子症例報告書
ＥＣＯＧ：東海岸癌臨床試験グループ
ＥＬＮ：欧州白血病ネット
ＦＲ：フレームワーク領域
ＧＣＰ：医薬品の臨床試験の実施の基準
Ｇ－ＣＳＦ：顆粒球コロニー刺激因子
ＧＦＲ：糸球体濾過率
ＧＭ－ＣＳＦ：顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
ＧＶ_ＨＤ：移植片対宿主病
ＨＢｓＡｇ：Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＢＶ：Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＣＶ：Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＩＶ：ヒト免疫不全ウイルス
ＩＤＨ：イソクエン酸デヒドロゲナーゼ
Ｉｇ：免疫グロブリン
ＩＬＴ３：免疫グロブリン様転写物３
ＩＰ：腹腔内
ＩＶ：静注
ＩＶＲＳ：双方向音声応答システム
ＩＷＲＳ：統合ウェブ応答システム
ＬＩＬＲＢ：白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＢ
ｌｕｃ：ルシフェラーゼ
ｍＡｂ：モノクローナル抗体
ＭＤＳＣ：骨髄由来サプレッサー細胞
ｍｐｋ：ミリグラム／キログラム
ＭＬＦＳ：形態学的に白血病細胞がない状態
ＭＴＤ：最大耐容用量
ｍＴＰＩ：修正済み毒性確率区間
ＮＣＩ：国立がん研究所
ＮＹＨＡ：ニューヨーク心臓協会
ＯＲ：客観的反応
ＯＴＣ：市販薬
ＰＫ：薬物動態
ＰＲ：部分寛解
Ｑ３Ｗ：３週間に１回
ＲＮＡ：リボ核酸
ＲＰ２Ｄ：２相推奨用量
Ｒ／Ｒ：再発性／難治性
ＳＡＥ：重篤な有害事象
ＳＣＴ：幹細胞移植
ＳＥＭ：平均値の標準誤差
ＳＧＯＴ：血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ
ＳＧＰＴ：血清グルタミン酸－ピルビン酸トランスアミナーゼ
ｓＩＬＴ３：可溶性ＩＬＴ３；膜に結合していないＩＬＴ３細胞外ドメインの一部又は全体
ＴＬＳ：腫瘍溶解症候群
ｔ１／２：半減期
ＵＬＮ：正常上限
Ｖ_Ｈ：免疫グロブリン重鎖可変領域又はドメイン
ＶＬ；免疫グロブリン軽鎖可変領域又はドメイン
ＷＢＣ：白血球
ＷＨＯ：世界保健機関
ＷＯＣＢＰ：女性／妊娠の可能性のある女性。

【0045】

本発明についての理解をより容易にできるようにするため、ある種の技術用語及び科学用語を下記で具体的に定義する。本文書中の別の箇所で具体的に定義されない限り、本明細書で使用される全ての他の技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の技術を有する者によって共通に理解される意味を有するものである。

【0046】

「又は」という場合、それは、文脈上、示された可能性のうちの一つが明瞭に指示されていない限り、どちらか又は両方の可能性を示すものである。場合により、「及び／又は」を用いて、どちらか又は両方の可能性を強調した。

【0047】

本明細書で使用される場合、冠詞ａ（一つの）及びａｎ（一つの）は、冠詞の文法的対象の一つ又は複数（すなわち、少なくとも一つ）を指す。１例として、「一つの要素」は、一つの要素又は複数の要素を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形式の使用は、限定的なものではない。

【0048】

物質若しくは組成物の量（例えば、ｍｇ）、又は方法における段階を特徴付けるパラメータの値などを修飾する場合の、「約」という用語は、例えば物質若しくは組成物の製造、特性決定及び／又は使用に関与する典型的な測定手順、取り扱い手順及びサンプリング手順により；これらの手順における不慮のエラーにより；組成物の製造若しくは使用又は手順の実施に用いられる成分の製造、入手元もしくは純度における差によって生じ得る数量における変動を指す。ある種の実施形態において、「約」は、±１０％の変動を意味し得る。

【0049】

本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語には、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という実施形態が含まれ得る。本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「可能性がある（ｍａｙ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」という用語、及びその変形形態は、列挙される成分／段階の存在を必要とし、他の成分／段階の存在を許容する制限のない移行的な句、用語、又は単語であることを意図するものである。しかしながら、そのような説明は、組成物又はプロセスを、列挙された成分「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」とも記述しているものと解釈されるべきであり、これにより、指定された成分又は化合物のみが、許容される担体又は流体とともに存在することが可能となり、他の成分又は化合物は除外される。

【0050】

本明細書及び特許請求の範囲全体で使用される場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などの変形形態は、列挙された要素又は要素の群の包含、及び指定の投与法、方法、又は組成物の基本的又は新規な特性を実質的に変更しない、列挙された要素と同様又は異なる性質の他の要素の任意に包含を示すものである。非限定的な例として、列挙されたアミノ酸配列から本質的になる抗ＩＬＴ３抗原結合性断片はまた、その結合性化合物の特性に実質的に影響しない１以上のアミノ酸残基の置換を含む１以上のアミノ酸を含み得る。

【0051】

「投与」及び「治療」は、それらが動物、ヒト、実験対象者、細胞、組織、臓器又は体液に適用される場合、外因性の医薬品、治療薬、診断薬、又は組成物の動物、ヒト、対象者、細胞、組織、臓器又は体液への接触を指す。本明細書で使用される場合、急性骨髄性白血病を治療する（ｔｒｅａｔ）又は治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）は、少なくとも一つの陽性治療効果、例えば、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢臓器へのがん細胞浸潤速度の低下、又は腫瘍転移若しくは腫瘍増殖の速度の低下を達成するために、急性骨髄性白血病を有する対象者に抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）又は抗原結合性断片を投与することを意味する。「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、抗腫瘍免疫応答の誘発／増加、１以上のＡＭＬバイオマーカーの数の減少、腫瘍若しくは血液がんの増殖又はＩＬＴ－３に関連する疾患の進行の停止又は遅延、ＩＬＴ－３関連疾患の臨床症状の改善又は抑止、がんなどのＩＬＴ－３関連疾患の臨床症状の重度低下又は期間短縮、同様の未治療患者での予想生存期間と比較した患者の生存期間の延長、並びに癌状態又は他のＩＬＴ－３関連疾患の完全又は部分的寛解の誘発のうちの１以上などがあり得る。

【0052】

がんに対する陽性治療効果は、いくつかの方法で測定することができる（Ｗ． Ａ． Ｗｅｂｅｒ， Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． ５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）を参照）。例えば、腫瘍増殖阻害に関して、ＮＣＩ基準によれば、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、Ｔ／Ｃ（％）＝治療された腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。一部の実施形態において、治療上有効量によって達成される治療は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）又は全生存期間（ＯＳ）のいずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍無増悪期間」とも呼ばれ、治療中及び治療後にがんが増殖しない時間の長さを示し、患者が完全応答又は部分応答を経験した時間の量、及び患者が安定疾患を経験した時間の量を含む。ＤＦＳは、治療中及び治療後に患者が疾患を有しないままである時間の長さを指す。ＯＳは、未処置又は未治療の個体又は患者と比較した、平均余命の延長を指す。本発明の治療方法、組成物及び使用の実施形態は、あらゆる患者に対して陽性治療効果を達成するのに効果的ではない可能性があるが、当技術分野で公知の任意の統計学的検定、例えば、スチューデントのｔ検定、カイ二乗検定、マン・ホイットニーによるＵ検定によって決定されるように、統計的に有意な数の対象者に対してそうすべきである。ＡＭＬなどの白血病における陽性治療効果には、骨髄サンプルにおけるＡＭＬ細胞数の減少を測定することが含まれ得る。ＡＭＬ細胞の検出は、細胞バイオマーカーを同定するためのフローサイトメトリー法、ＡＭＬ細胞に関連するＲＮＡ転写物の検出を使用して達成され得る。

【0053】

「有効量」、「治療上有効量」、及び「治療上有効用量」という用語は、本発明の抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片（例えば、抗ＩＬＴ３抗体）の量を指し、それは、単独で又は細胞、組織若しくは対象者に対する追加の治療／予防剤と組み合わせて投与された場合に、治療される疾患又は状態、例えば本明細書に開示のＡＭＬに関連する疾患又は状態の１以上の症状を予防又はその症状に測定可能な改善を引き起こすのに有効である。有効用量はさらに、単独で又は別の化合物と組み合わせて、治療される疾患又は状態の症状の少なくとも部分的な予防又は改善をもたらすのに十分な抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の量を指す。

【0054】

本明細書で開示の抗原結合性タンパク質又は抗原結合性タンパク質は、１回で投与することができるか、複数の用量を所与の期間にわたって投与間隔を変化させて投与する投与法に従って投与することができる。例えば、用量を、１日当たり、１回、２回、３回又は４回投与することができる。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、又は、所望の治療効果を維持するために無期限に投与することができる。本明細書で開示の化合物又は複数化合物に関する好適な投与法は、吸収、分布及び半減期などの当業者が測定し得る当該化合物又は複数化合物の薬物動態特性によって決まる。さらに、本明細書で開示の化合物又は複数化合物に関する好適な投与法（そのような投与法で投与される期間を包む）は、治療対象の疾患若しくは状態、治療対象の疾患若しくは状態の重度、治療対象者の年齢及び健康状態、治療対象者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果などの当業者の知識と経験の範囲内にある要素によって決まる。さらに、当該投与法に対する個々の対象者の応答を考慮して、又は、時間の経過とともに個々の対象者が変更を必要とする場合、好適な投与法を調節することが必要であり得ることは当業者には明らかである。典型的な１日用量は、選択された特定の投与経路に応じて変動し得る。

【0055】

「対象者」（或いは、本明細書では「患者」又は「個体」と称される）という用語は、本発明の方法及び組成物で治療され得る哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、最も好ましくはヒトを指す。一部の実施形態において、対象者は成人対象者である。他の実施形態において、対象者は小児対象者である。

【0056】

「生物学的薬剤」又は「生物学的治療剤」とは、腫瘍の維持及び／又は増殖を支援する、又は抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生体経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する、抗体又は融合タンパク質などの生体分子を意味する。「生物学的療法（ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）」又は「生物学的療法（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）」とは、タンパク質を使用するがん治療を指す。

【0057】

「標的薬剤」又は「標的治療薬」とは、患者の体内での腫瘍細胞の増殖又は拡散に関連する特定のタンパク質種又はタンパク質のクラスに影響を与える治療薬（小分子又はタンパク質のいずれか）を指す。

【0058】

「全身療法」とは、化学療法、生物学的療法及び標的療法など、患者の全身の細胞に影響を与える、患者の血流に注射される治療剤を使用するがん治療を指す。

【0059】

「化学療法」は、１以上の「化学療法剤」を使用する抗がん治療を指す。「化学療法剤」は、シタラビン（シトシンアラビノシド又はａｒａ－Ｃとも称される）；アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン（ダウノマイシンとも呼ばれる）又はイダルビシン；クラドリビン（２－ＣｄＡ）；フルダラビン；ミトキサントロン；エトポシド（ＶＰ－１６）；６－チオグアニン（６－ＴＧ）；ヒドロキシ尿素；コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン又はデキサメタゾン；メトトレキサート（ＭＴＸ）；６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）；アザシチジン；及びデシタビンなどの（これらに限定されるものではない）ＡＭＬを治療するのに使用される薬剤である。

【0060】

本明細書で使用される場合、「腫瘍性疾患」という用語は、悪性増殖を特徴とし、又は疾患状態では、良性の過剰増殖及び過形成細胞を特徴とする。「新生組織形成」という用語の一般的な医学的意味は、正常な増殖制御、例えば新生物細胞増殖に対する反応性の喪失として生じる「新たな細胞増殖」を指す。

【0061】

本明細書で使用される場合、「過剰増殖性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）」、「過形成性（ｈｙｐｅｒｐｌａｓｔｉｃ）」、「悪性（ｍａｌｉｇｎａｎｔ）」、及び「新生物（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ）」という用語は互換的に使用され、急速な増殖又は新生組織形成を特徴とする異常な状態又は状態にある細胞を指す。それらの用語は、組織病理学的種類や浸潤の段階に関係なく、すべての種類の過剰増殖性増殖、過形成性増殖、癌性増殖又は発がんプロセス、転移組織又は悪性形質転換した細胞、組織又は臓器を含むことを意味する。「過形成」は、異常に高い増殖速度を起こす細胞を指す。しかしながら、本明細書で使用される場合、新生組織形成及び過形成という用語は、その文脈から明らかであるように、互換的に使用することができ、一般に、異常な細胞増殖速度を経験する細胞を指す。新生組織形成及び過形成には、良性、前がん性又は悪性の腫瘍が含まれ得る。髄外白血病（ＥＭＬ）は、ＡＭＬの発症に先行又は随伴する可能性がある顆粒球肉腫、骨髄肉腫、及びクロローマ腫瘍と称される（Ｏｈａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１３ Ａｕｇ１；１３３（３）：５３４－５４３を参照する）。ＥＭＬは治療中又は治療後、及び寛解中に発生する可能性がある。すべての年齢のＡＭＬ患者におけるＥＭＬの発生率は約９％と推定されており、ＡＭＬ小児のＥＭＬは診断時に患者の４０％で検出された。

【0062】

「新生組織形成」、「過形成」、及び「腫瘍」という用語は、一般に「がん」と呼ばれることが多く、それは制御されない異常な細胞増殖を特徴とする１００を超える疾患の総称である。

【0063】

抗体
本明細書で使用される場合、「抗原結合性タンパク質」という用語は、抗原に結合するポリペプチド又はタンパク質、例えばＩＬＴ３タンパク質を指す。抗原結合性タンパク質には、二価抗体四量体（２Ｈ＋２Ｌ）、一価抗体（Ｈ＋Ｌ）、抗原及び別の標的を標的とする二重特異性抗体、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ′断片、Ｆ（ａｂ′）２断片、Ｆｖ領域、及びＳｃＦｖなどがあるが、これらに限定されるものではない。別断の断りがない限り、本明細書における抗原結合性タンパク質は、ＩＬＴ３に結合し、その活性を阻害する。

【0064】

「抗体」という用語は、所望の生物学的活性又は結合活性を示す抗体の任意の形態を指す。したがって、「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、限定するものではないが、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、ヒト化、完全ヒト抗体及びキメラ抗体を具体的に包含する。「親抗体」は、意図する用途のための抗体の改変、例えば、ヒト治療薬として使用するための抗体のヒト化の前に、免疫系を抗原に曝露することによって得られる抗体である。

【0065】

一般に、基本的な抗体構造単位は四量体を含む。各四量体は、ポリペプチド鎖の二つの同一の対を含み、各対は、一つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）と、一つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）とを有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識を主に担う約１００～１１０個以上のアミノ酸の可変領域を含む。重鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域を規定し得る。典型的には、ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖及びラムダ軽鎖として分類される。さらに、ヒト重鎖は、典型的には、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ又はイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥと規定する。軽鎖及び重鎖内で、可変領域及び定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結されており、重鎖はまた、約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域を含む。一般に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ， Ｗ．， ｅｄ．， ２ｎｄ １５ ｅｄ． Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎ．Ｙ．（１９８９）を参照する。

【0066】

各軽鎖／重鎖ペアの可変領域は、抗体結合部位を形成する。したがって、一般に、完全な抗体には二つの結合部位がある。二機能性又は二重特異性抗体を除いて、その二つの結合部位は一般に同一である。

【0067】

典型的には、重鎖及び軽鎖の両方の可変ドメインは、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる三つの超可変領域を含む。ＣＤＲは、通常、フレームワーク領域によって整列され、特定のエピトープへの結合を可能にする。一般に、Ｎ末端からＣ末端に向かって、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの両方が、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｋａｂａｔ， ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．；５ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ． Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８） Ａｄｖ． Ｐｒｏｔ． Ｃｈｅｍ． ３２：１－７５；Ｋａｂａｔ， ｅｔ ａｌ．， （１９７７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５２：６６０９－６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａ， ｅｔ ａｌ．， （１９８７） Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７又はＣｈｏｔｈｉａ， ｅｔ ａｌ．， （１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３の定義に従う。

【0068】

「超可変領域」という用語は、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」（即ち軽鎖可変ドメイン中のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３、並びに重鎖可変ドメイン中のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）からのアミノ酸残基を含む。Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄを参照する（抗体のＣＤＲ３５領域を配列により規定している）；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ（１９８７） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７も参照する（抗体のＣＤＲ領域を構造により規定している）。「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基という用語は、本明細書中でＣＤＲ残基として規定される超可変領域残基以外のそれらの可変ドメイン残基を指す。

【0069】

別段の断りがないかぎり、「抗体断片」又は「抗原結合性断片」とは、抗体の抗原結合性断片、即ち完全長の抗体が結合する抗原に特異的に結合する能力を保持した抗体断片、例えば１以上のＣＤＲ領域を保持した断片をいう。抗体結合性断片の例には、限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２及びＦｖ断片などがある。

【0070】

特定の標的タンパク質「に特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較してその標的への優先的な結合を呈する抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要としない。抗体の結合がサンプル中の標的タンパク質の存在を決定付けるものであれば、例えば、偽陽性などの望ましくない結果を生じないのであれば、その抗体は所期の標的に関して「特異的」であると考えられる。本発明において有用な抗体又はその結合性断片は、非標的タンパク質とのアフィニティーよりも少なくとも２倍強い、好ましくは少なくとも１０倍強い、より好ましくは少なくとも２０倍強い、及び最も好ましくは少なくとも１００倍強いアフィニティーを有して標的タンパク質に結合する。本明細書で用いられる場合、所与のアミノ酸配列、例えば、成熟ヒトＩＬＴ３分子のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合するがその配列を欠いたタンパク質に結合しない場合、抗体は、その配列を含むポリペプチドに特異的に結合すると言われる。

【0071】

「キメラ抗体」とは、重鎖及び／又は軽鎖のある部分は特定の種（例えばヒト）に由来する抗体又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同であるが、鎖（類）の残部は別の種（例えばマウス）に由来する抗体又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同である抗体を指し、同様に、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、かかる抗体の断片をも指す。

【0072】

「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞又はマウス細胞に由来するハイブリドーマ中で産生された場合はマウスの糖鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」又は「ラット抗体」とは、それぞれマウス又はラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。

【0073】

「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えばマウス）抗体からの、並びにヒト抗体からの配列を含有する抗体の形態をいう。かかる抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも一つ、典型的には二つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、非ヒト免疫グロブリンのそれに相当する超可変ループの全て又は実質的に全て、及びＦＲ領域の全て又は実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のそれである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも部分を、典型的にはヒト免疫グロブリンのそれを含んでもよい。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」又は「ｈ」は、ヒト化抗体を親の齧歯類抗体から区別することが必要なときに抗体クローン名称に加えられる。齧歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親の齧歯類抗体のものと同じＣＤＲ配列を含むが、アフィニティーを向上させるため、ヒト化抗体の安定性を向上させるため、又は他の理由のためにある種のアミノ酸置換が包含され得る。

【0074】

「ＣＤＲ」又は「ＣＤＲ類」は、免疫グロブリン可変領域中の相補性決定領域を意味する。

【0075】

本明細書で使用される「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除く免疫グロブリン可変領域を意味する。

【0076】

「単離抗体」及び「単離抗体断片」とは精製状態を指し、かかる文脈において、指定された分子が他の生体分子、例えば核酸、タンパク質、脂質、炭水化物その他の物質、例えば細胞１０残屑及び増殖培地などを実質的に含まないことを意味する。一般に、「単離された」という用語は、本明細書中に記載される結合性化合物の実験的又は治療的な使用を実質的に妨げる量で存在しない限り、かかる物質の完全な非存在、又は水、緩衝剤若しくは塩の非存在を指すことを意図するものではない。

【0077】

本明細書中で用いられる「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」又は「Ｍａｂ」とは、実質的に均一な抗体の集団を指し、即ちその集団を構成する抗体分子のアミノ酸配列は、少量存在し得る潜在的な自然発生変異以外は同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的には、それらの可変ドメイン、とりわけそれらのＣＤＲの中に異なるアミノ酸配列を持つ数多くの異なる抗体を包含し、これらは異なるエピトープに対して特異的であることが多い。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体集団から得られるものとしての抗体の特性を示すものであって、何かしらの特定の方法による抗体産生を必要とするものと解釈されるものではない。例えば、本発明に従って用いられることになるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７５） Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により作製され得るか、組換えＤＮＡ法により作製され得る（例えば米国特許Ｎｏ．４，８１６，５６７を参照する）。「モノクローナル抗体」はまた、ファージ抗体ライブラリーから、例えばＣｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２２：５８１－５９７に記載される技術を用いて単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５） Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１６：７３１も参照する。

【0078】

本明細書で使用される可変領域又はＶ領域は、異なる抗体間で配列が可変であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。それは、軽鎖のＫａｂａｔ残基１０９及び重鎖の１１３にまで及ぶ。

【0079】

重鎖可変領域配列又は全長重鎖配列の変異体は、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）に最大１７個の保存的アミノ酸置換を有することを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域において１０、９、８、７、６又は５未満の保存的アミノ酸置換を有する。軽鎖可変領域配列又は全長軽鎖配列の変異体は、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）に最大５個の保存的アミノ酸置換を有することを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域において４、３、２未満の保存的アミノ酸置換を有する。

【0080】

「保存的に改変された変異体」又は「同類置換」は、タンパク質の生物学的活性又は他の所望の特性、例えば、抗原親和性及び／又は特異性を変化させることなく変化を頻繁に加えることができるような、類似の特徴（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、主鎖立体配座及び剛性など）を有する他のアミノ酸によるタンパク質内のアミノ酸の置換を指す。当業者であれば、一般に、ポリペプチドの非必須領域内の単一アミノ酸置換が生物学的活性を実質的に変化させないことを認識している（例えば、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （１９８７） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ， Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， ｐ．２２４（４ｔｈ Ｅｄ．）を参照）。さらに、構造的又は機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物学的活性を破壊する可能性が低い。例示的な同類置換を表１に示す。

【表1】

【0081】

Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に更に細分されうる。各Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは３つのＣＤＲ領域及び４つのＦＲ領域から構成され、それらはアミノ末端からカルボキシ末端の方向に以下の順序で位置している：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合をもたらしうる。各ドメインへのアミノ酸の割当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔ， ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．；５ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ． Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８） Ａｄｖ． Ｐｒｏｔ． Ｃｈｅｍ． ３２：１－７５；Ｋａｂａｔ， ｅｔ ａｌ．， （１９７７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５２：６６０９－６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａ， ｅｔ ａｌ．， （１９８７） Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７又はＣｈｏｔｈｉａ， ｅｔ ａｌ．， （１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３の定義に従う。

【0082】

抗体の定常領域は、免疫グロブリンの、免疫系の各種細胞（例えば、エフェクター細胞）及び旧来の補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。典型的には、重鎖定常ドメインにおけるアミノ酸の番号付けは、Ｅｕの番号付けスキームに従って１１８番から始まる。Ｅｕ番号付けスキームは、ヒトＩｇＧ１（Ｅｕ）のアミノ酸配列に基づいており、Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ． ６３：７８－８５（１９６９）に記載されており、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４定常ドメインについてはＢｅｒａｎｇｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｉｂｉｄ．に示されている。

【0083】

重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用するＣＤＲを含む結合ドメインを含む。抗体可変ドメインのＣＤＲ配列を定義するための多くの方法が当技術分野で利用可能である（Ｄｏｎｄｅｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９：Ａｒｔｉｃｌｅ ２２７８（２０１８）を参照）。一般的なナンバリングスキームには次のようなものがある。

【0084】

・Ｋａｂａｔナンバリングスキームは配列の変動性に基づいており、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ． Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ． （１９９１）を参照）（配列による抗体のＣＤＲ領域を定義）；
・Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングスキームは構造ループ領域の位置に基づくものである（Ｃｈｏｔｈｉａ ＆ Ｌｅｓｋ Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７（１９８７）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２７３：９２７－９４８（１９９７）を参照）；
・ＡｂＭナンバリングスキームは、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアで使用される前記二つの間の妥協的スキームである（Ｋａｒｕ ｅｔ ａｌ．， ＩＬＡＲ Ｊｏｕｒｎａｌ ３７：１３２－１４１（１９９５）を参照）；
・Ｃｏｎｔａｃｔナンバリングスキームは、入手可能な複雑な結晶構造の分析に基づくものである（ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ：Ｐｒｏｆ． Ａｎｄｒｅｗ ＣＲ Ｍａｒｔｉｎ’ｓ Ｇｒｏｕｐ；Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ ＆ Ｍａｒｔｉｎ， Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ４５：３８３２－３８３９（２００８）を参照）。

【0085】

・ＩＭＧＴ（ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ）ナンバリングスキームは、抗体軽鎖及び重鎖の可変ドメイン、並びに異なる種からのＴ細胞受容体鎖を含む免疫グロブリンスーパーファミリーのすべてのタンパク質配列の標準化されたナンバリングシステムであり、残基を連続的に生殖系列Ｖ配列アラインメントに基づく１から１２８までカウントする（Ｇｉｕｄｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２５：２０６－１１（１９９７）；Ｌｅｆｒａｎｃ， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １８：５０９（１９９７）；Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２７：５５－７７（２００３）を参照。）。

【0086】

ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ：Ａｎｄｒｅｗ Ｃ． Ｒ Ｍａｒｔｉｎ教授のグループに開示され、以下の表２に再掲されている以下の一般規則を使用して、抗体が結合する抗原内のエピトープを含むアミノ酸と特異的に相互作用するアミノ酸を含む抗体配列におけるＣＤＲを定義することができる。希なものとして、これらの一般的に一定の特徴が発生しない例がある。ただし、Ｃｙｓ残基が最も保存された特徴である。

【表2】

【0087】

概して、最新技術では、多くの場合、重鎖のＣＤＲ３領域が抗体特異性の主な決定因子であることが認識されており、重鎖のＣＤＲ３のみに基づく特異的抗体生成の例が当技術分野で知られている（例えば、Ｂｅｉｂｏｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２９６：８３３－８４９（２０００）；Ｋｌｉｍｋａ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ８３：２５２－２６０（２０００）；Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９５：８９１０－８９１５（１９９８）；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３： ３７－４５（２０００））

【0088】

本発明において有用な抗ＩＬＴ３抗体及び抗原結合性断片
本発明の治療方法、組成物及び使用のいずれかにおいて有用な「抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合断片」には、ヒトＩＬＴ３に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はそれの抗原結合断片などがある。ＩＬＴ３の別名又は同義語には、次のようなもの：ＬＩＬＲＢ４；ＬＩＲ５；及びＣＤ８５Ｋがある。ヒト個体が治療される本発明の治療方法、組成物及び使用のいずれにおいても、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質、抗体又は抗原結合性断片はＩＬＴ３に結合し、Ｔ細胞の活性化及び増殖を抑制するＭＤＳＣの能力を低下させる。抗ＩＬＴ３抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体であることができ、ヒト定常領域を含んでもよい。一部の実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域はＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態において、抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′－ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、ｓｃＦｖ、及びＦｖ断片からなる群から選択される。

【0089】

「抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質」という用語は、ＧｅｎＰｅｐｔ寄託番号Ｑ８ＮＨＪ６．３の細胞外ドメイン（アミノ酸２２～２５９）に結合するタンパク質を指す。

【0090】

ＱＡＧＰＬＰＫＰＴＬＷＡＥＰＧＳＳＶＩＳＷＧＮＳＶＴＩＷＣＱＧＴＬＥＡＲＥＹＲＬＤＫＥＥＳＰＡＰＷＤＲＱＮＰＬＥＰＫＮＫＡＲＦＳＩＰＳＭＴＥＤＹＡＧＲＹＲＣＹＹＲＳＰＶＧＷＳＱＰＳＰＬＥＬＶＭＴＧＡＹＳＫＰＴＬＳＡＬＰＳＰＬＶＴＳＧＫＳＶＴＬＬＣＱＳＲＳＰＭＤＴＦＬＬＩＫＥＲＡＡＨＰＬＬＨＬＲＳＥＨＧＡＱＱＨＱＡＥＦＰＭＳＰＶＴＳＶ_ＨＧＧＴＹＲＣＦＳＳＨＧＦＳＨＹＬＬＳＨＰＳＤＰＬＥＬＩＶＳＧＳＬＥＤＰＲＰＳＰＴＲＳＶＳＴＡＡＧＰＥＤＱＰＬＭＰＴＧＳＶＰＨＳＧＬＲＲＨＷＥ（配列番号１）

【0091】

本発明の治療方法及び使用において有用なヒトＩＬＴ３に結合するｍＡｂの例は、ＷＯ２０１９／０９９５９７（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されており、以下の表３に要約される。

【表3】

【0092】

【0093】

【0094】

【0095】

【0096】

【0097】

【0098】

【0099】

【0100】

特定の実施形態において、本発明の治療方法及び使用は、以下の表４に示す抗ＩＬＴ３抗体を提供する。Ｖ_Ｈの１０１位のトリプトファン残基の置き換えを含む抗体を除いて、本明細書に開示される抗体はヒトＩＬＴ３に結合する。

【表4】

【0101】

【0102】

【0103】

【0104】

【0105】

【0106】

本発明の特定の実施形態において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は断片は、本明細書又は以下の表５に開示される抗ＩＬＴ３抗体分子のＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、ＨＣ－ＣＤＲ３、ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３を含むヒト若しくはヒト化抗ＩＬＴ３抗体又は抗原結合性断片又はキメラ抗ＩＬＴ３抗体又は抗原結合性断片である。

【表5】

【0107】

本発明において有用な抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質及び抗原結合性断片
本発明の治療方法、組成物及び使用のいずれかにおいて有用な「抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片」には、ヒトＰＤ－１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はそれの抗原結合性断片などがある。ＰＤ－１及びそれのリガンドの別名又は同義語には、ＰＤ－１についてはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１についてはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４及びＢ７－Ｈ；ＰＤ－Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３などがある。ヒト個体が治療される本発明の治療方法、組成物及び使用のいずれにおいても、ＰＤ－１抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－Ｌ１との結合を遮断する、又はヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方のヒトＰＤ－１との結合を遮断するＰＤ－１拮抗薬である。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５に見出すことができる。抗ＰＤ－１抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体であってもよく、ヒト定常領域を含んでもよい。一部の実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域はＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態において、抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′－ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、ｓｃＦｖ、及びＦｖ断片からなる群から選択される。

【0108】

本発明の治療方法及び使用において有用な、ヒトＰＤ－１に結合するｍＡｂの例は、米国特許第７，５２１，０５１号、米国特許第８，００８，４４９号、及び米国特許第８，３５４，５０９号に記載されている。本発明の治療方法、組成物及び使用においてＰＤ－１拮抗薬として有用な特定の抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂには、ペムブロリズマブ（以前はＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５及びランブロリズマブとして知られていた）、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ．２７， Ｎｏ．２， ｐｐ．１６１－１６２（２０１３）に記載されている構造を有する、図１に示した重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化ＩｇＧ４ｍＡｂ、並びにＷＯ２００８／１５６７１２及び表６に記載されているヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６及びｈ４０９Ａ１７などがある。

【0109】

本発明の治療方法、組成物、キット及び使用の一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体、又は抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１、２及び３に記載のアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号６、７及び８に記載のアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；又は（ｂ）配列番号１１、１２及び１３に記載のアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号１４、１５及び１６に記載のアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体又は抗原結合性断片はヒト抗体である。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体又は抗原結合性断片はヒト化抗体である。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体又は抗原結合性断片はキメラ抗体である。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体又は抗原結合性断片はモノクローナル抗体である。

【0110】

本発明の治療方法、組成物、キット及び使用の他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体、又は抗原結合性断片はヒトＰＤ－１に特異的に結合し、（ａ）配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又はそれのバリアント及び（ｂ）配列番号２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域又はそれのバリアント；配列番号２６又はそれのバリアント；及び配列番号２７又はそれのバリアントを含む。

【0111】

本発明の治療方法、組成物、キット及び使用の別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片はモノクローナル抗体であり、それはヒトＰＤ－１に特異的に結合し、（ａ）配列番号２８に記載のアミノ酸の配列を含む若しくはからなる重鎖又はそれのバリアント；及び（ｂ）配列番号２９に記載のアミノ酸の配列を含む若しくはからなる軽鎖、又はそれのバリアント；配列番号３０、又はそれのバリアント；又は配列番号３１、又はそれのバリアントを含む。

【0112】

本発明の治療方法、組成物及び使用のさらに別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片はモノクローナル抗体であり、それはヒトＰＤ－１に特異的に結合し、（ａ）配列番号２８に記載のアミノ酸の配列を含む若しくはからなる重鎖及び（ｂ）配列番号２９に記載のアミノ酸の配列を含む若しくはからなる軽鎖を含む。

【0113】

以下の表６及び表７は、本発明の治療方法、組成物、キット及び使用で使用するための例示的な抗ＰＤ－１ｍＡｂのアミノ酸配列のリストを提供する。

【表6】

【0114】

【表7】

【0115】

本発明における抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は、単独で又は他の療法と組合せて使用されうる。例えば、併用療法（組合せ療法）は、１以上の追加的な治療用物質、例えば１以上の抗癌剤、細胞毒性又は細胞増殖抑制物質、ホルモン療法、ワクチン、化学療法及び／又は他の免疫療法と共処方及び／又は共投与される抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質、抗体又は抗原結合性断片を含む組成物を含みうる。他の実施形態においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質、抗体又は抗原結合性断片は、他の治療法、例えば外科手術、放射線、凍結手術及び／又は温熱療法と組合せて投与される。そのような併用療法は、投与される治療用物質の、より少ない投与量を有利に利用可能であり、したがって、それらの種々の単剤療法に関連した生じうる毒性又は合併症を回避する。

【0116】

「と組合せて」は、療法又は治療用物質が同時に投与されなければならないこと、及び／又は一緒に運搬（送達）されるために製剤化（処方）されなければならないことを意味するものではないが、これらの運搬方法は、本明細書に記載されている範囲に含まれる。抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質、抗体又は抗原結合性断片は、１以上の他の追加的な療法又は治療用物質と同時に、又はその前に、又はその後で投与されうる。抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質、抗体又は抗原結合性断片及びその他の物質又は治療プロトコルは任意の順序で投与されうる。一般に、各物質は、その物質に関して決定された用量及び／又は時間スケジュールで投与される。更に、この組合せで使用される追加的な治療用物質は単一組成物において一緒に投与されうる、或いは異なる組成物において別々に投与されうると理解されるであろう。一般に、組合せて使用される追加的な治療用物質は、それらが個別に使用されるレベルを超えないレベルで使用されると予想される。幾つかの実施形態においては、組合せて使用されるレベルは、個別に使用されるレベルよりも低くなる。

【0117】

特定の実施形態において、本明細書に記載されている抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は、プログラム死受容体１（ＰＤ－１）又はそのリガンドＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の、１以上のチェックポイン阻害剤又は拮抗薬と組合せて投与される。該阻害剤又は拮抗薬は抗体、抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドでありうる。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， ＮＪ ＵＳＡ）、セチプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ， Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ， ＮＹ）又はピジリズマブ（ＣＴ－０１１）から選択される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン［例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合性部分を含むイムノアドヘシン］である。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はＡＭＰ－２２４である。一部の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はデュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ， Ｗｉｌｍｉｎｇｏｎ， ＤＥ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ， Ｚｕｒｉｃｈ， ＣＨ）又はアベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ， Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ， ＭＡ）である。一部の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１結合性拮抗薬は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ又はＭＤＸ－１１０５から選択される。

【0118】

ＭＤＸ－１１０５はＢＭＳ－９３６５５９としても公知であり、ＷＯ２００７／００５８７４に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、ＷＯ２０１０／０７７６３４に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１（それぞれ、配列番号２０及び２１に示されている重鎖及び軽鎖可変領域配列）である。

【0119】

ニボルマブはＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８又はＢＭＳ－９３６５５８としても公知であり、ＷＯ２００６／１２１１６８及び米国特許第８，００８，４４９号に記載されている完全ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。

【0120】

ペンブロリズマブはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ラムブロリズマブ、ＭＫ－３４７５又はＳＣＨ－９００４７５としても公知であり、米国特許第８，３５４，５０９号及びＷＯ２００９／１１４３３５に記載されている、及び例えば、Ｈａｍｉｄ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ． Ｍｅｄ． ３６９（２）：１３４－１４４（２０１３）に開示されているヒト化抗ＰＤ－１抗体である。プレムブロリズマブの重鎖及び軽鎖は、それぞれ配列番号２２５及び２２６に記載されているアミノ酸配列により示される。

【0121】

ピジリズマブはＣＴ－０１１（Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）としても公知であり、ＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ピジリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ－１モノクローナル抗体はＷＯ２００９／１０１６１１に開示されている。他の抗ＰＤ－１抗体には、とりわけ、ＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）が含まれ、例えば、米国特許第８，６０９，０８９号、米国特許出願公開番号２０１００２８３３０及び米国特許出願公開番号２０１２０１１４６４９に開示されている抗ＰＤ－１抗体が含まれる。

【0122】

ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ ＬＬＣ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）は、ＰＤ－１に結合するモノクローナル抗体である。

【0123】

ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、ＰＤ－１に結合するモノクローナル抗体であり、米国特許第９，６８３，０４８号に開示されている。

【0124】

ＢＧＢ－Ａ３１７（チスレリズマブ；Ｂｅｉｇｅｎｅ）はＰＤ－１に結合するモノクローナル抗体であり、米国特許第８，７３５，５５３号に開示されている。

【0125】

ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）は、ＰＤ－Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ、及びＰＤ－Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号及び米国特許出願公開番号２０１２００３９９０６に開示されている。

【0126】

ＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）は、ＰＤ－１に結合するモノクローナル抗体である。

【0127】

ＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に開示されているもの）は、ＰＤ－１とＢ７－Ｈ１との間の相互作用を遮断するＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体である。

【0128】

他の抗ＰＤ－Ｌ１結合性物質には、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（重鎖及び軽鎖可変領域はＷＯ２０１０／０７７６３４における配列番号２０及び２１に示されている）及びＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９とも称される）が含まれる。それ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１結合性物質はＷＯ２００７／００５８７４に開示されている。

【0129】

一部の実施形態において、本明細書におけるＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片及びＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１拮抗薬は、１以上の追加の治療薬、例えば、１以上の抗がん剤、細胞傷害性又は細胞増殖抑制剤、ホルモン治療、ワクチン、化学療法、及び／又は他の免疫療法と組み合わせて使用され得る。他の実施形態において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質、抗体又は抗原結合性断片は、手術、放射線、凍結手術、及び／又は温熱療法を含む他の治療法と組み合わせて投与される。

【0130】

用法・用量
本明細書では、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質若しくは抗原結合性断片（例えば、表４のｍＡｂのいずれか）、又は抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質若しくは抗原結合性断片（例えば、表４のｍＡｂのいずれか）の組み合わせを使用するがん、及び特定の実施形態ではＡＭＬを治療するための投与法及び投与経路が提供される。

【0131】

本明細書に開示の抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片及び抗ＰＤ１抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は、連続注入によって、又は例えば、同時若しくは連続的に、連日、１週間に１～７回、毎週、隔週、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、毎月、隔月、四半期ごと、半年ごと、毎年などに投与される用量によって投与され得る。用量は、例えば、静脈、皮下、局所、経口、経鼻、直腸、筋肉、脳内、脊髄内投与され得るか、又は吸入によって投与され得る。ある特定の実施形態では、用量は静脈内投与される。ある特定の実施形態では、用量は皮下投与される。ある治療間隔にわたる総用量は、一般に少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ、さらに一般に少なくとも０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上である。対象者の血清中の抗原結合性タンパク質（例えば抗ＩＬＴ３抗体）又は抗原結合断片の所定の標的濃度、例えば、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００μｇ／ｍＬ又はそれ以上を達成するための用量も提供され得る。一部の実施形態において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は、毎週、隔週、３週ごと、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、月１回、２ヶ月に１回、又は四半期に１回で、１０、２０、５０、８０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００又は２５００ｍｇ／対象者で静脈投与される。

【0132】

一部の実施形態において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片は、１０、２０、５０、８０、１００、２００、５００、１０００又は２５００ｍｇ／対象者で、週１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、月１回、２ヶ月に１回又は四半期に１回静脈投与される。一部の具体的な方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇである。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、約０．２ｍｇ～約２ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、０．２ｍｇ～２ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、約０．２ｍｇ～約２２５０ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、約０．２ｍｇ～約７５０ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、０．２ｍｇ～２２５０ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、０．２ｍｇ～７５０ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、約７．５ｍｇ～約２２５０ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、約７．５ｍｇ～約７５０ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、７．５ｍｇ～２２５０ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、７．５ｍｇ～７５０ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、約２５ｍｇ～約７５０ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、２５ｍｇ～７５０ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、約７５ｍｇ～約７５０ｍｇであることができる。．一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、７５ｍｇ～７５０ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、約２２５ｍｇ～約７５０ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、２２５ｍｇ～７５０ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、約０．２ｍｇ、約０．７ｍｇ、又は約２ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、約７．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約７５ｍｇ、約２２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、又は約２２５０ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、０．２ｍｇ、０．７ｍｇ、又は２ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、７．５ｍｇ、２５ｍｇ、７５ｍｇ、２２５ｍｇ、７５０ｍｇ、又は２２５０ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、約７５０ｍｇであることができる。一部の特定の方法において、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質又は抗原結合性断片の用量は、７５０ｍｇであることができる。

【0133】

一般的方法
分子生物学における標準的な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ， Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ（１９８２ ＆ １９８９ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ（２００１） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， ３ｒｄｅｄ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ；Ｗｕ（１９９３） Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ， Ｖｏｌ．２１７， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ．に記載されている。標準的な方法は、Ａｕｓｂｅｌ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ＶｏＩｓ．１－４， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹにも記載されており、これは、細菌細胞におけるクローニング及びＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳類細胞及び酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質及びタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）、並びにバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。

【0134】

免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離及び結晶化を含むタンパク質精製のための方法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ．１， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の製造、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ．２， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．３， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ＮＹ， ＮＹ， ｐｐ．１６．０．５－１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｃｏ． （２００１） Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ；ｐｐ．４５－８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ （２００１） ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ， Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， Ｎ．Ｊ．， ｐｐ．３８４－３９１を参照する）。ポリクローナル及びモノクローナル抗体の製造、精製及びフラグメント化が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．１， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ （１９９９） Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ、前掲）。リガンド／受容体相互作用を特徴づけるための標準的な技術が利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．４， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照する）。

【0135】

モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体及びヒト化抗体は製造可能である（例えば、Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｄｅａｎ（編） （２０００） Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ． Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ （編）（２００１） Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ （１９８８） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ， ｐｐ．１３９－２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６５：６２０５；Ｈｅ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０：１０２９；Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４：２７３７１－２７３７８；Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２：１０６７８－１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３；Ｆｏｏｔｅ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ （１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２４：４８７－４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照する）。

【0136】

ヒト化に代わる手段は、ファージ上で提示されるヒト抗体ライブラリー、又はトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを使用することである（Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １４：３０９－３１４；Ｂａｒｂａｓ （１９９５） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：８３７－８３９；Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｃｈａｍｅｓ （２０００） Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｔｏｄａｙ ２１：３７１－３７７；Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｋａｙ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ；ｄｅ Ｂｒｕｉｎ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １７：３９７－３９９）。

【0137】

抗体の生成には抗原の精製は必要ではない。動物は、目的の抗原を有する細胞で免疫化できる。次いで、免疫化動物から脾細胞を単離することができ、脾細胞を骨髄腫細胞系と融合させてハイブリドーマを作製することができる（例えば、Ｍｅｙａａｒｄ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３－２９０；Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３－２４２；Ｐｒｅｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．、前掲；Ｋａｉｔｈａｍａｎａ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６３：５１５７－５１６４を参照）。

【0138】

抗体又は抗原結合性断片は例えば小薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）にコンジュゲート化されうる。抗体は治療、診断、キット又は他の目的に有用であり、例えば色素、放射性同位体、酵素又は金属、例えばコロイド金に結合した抗体を包含する（例えば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４６：１６９－１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０：３８９１－３８９８；Ｈｓｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｓｈｏｐ（１９９９） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６２：２８０４－２８１１；Ｅｖｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６８：８８３－８８９を参照する）。

【0139】

免疫系の標準的な組織学的方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編） （１９８６） Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ；Ｈｉａｔｔ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａ， ＰＡ；Ｌｏｕｉｓ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹを参照する）。例えば抗原断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、グリコシル化部位及び配列アライメントを決定するためのソフトウェアパッケージ及びデータベースが利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ， ＶＥＣＴＯＲ ＮＴＩ（登録商標） Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ， Ｉｎｃ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ）；ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）；ＤＥＣＹＰＨＥＲ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．， Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ， Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６：７４１－７４２；Ｍｅｎｎｅ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１－７４２；Ｗｒｅｎ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｃｏｍｐｕｔ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ． ６８：１７７－１８１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ （１９８３） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １３３：１７－２１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ （１９８６） Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １４：４６８３－４６９０を参照する）。

【実施例】

【0140】

実施例１：ＡＭＬ患者ＰＢＭＣに対する抗ＩＬＴ３親抗体５２Ｂ８の効果
ＡＭＬ患者ＰＢＭＣに対する抗ＩＬＴ３親抗体５２Ｂ８の効果をイン・ビトロで評価した。骨髄細胞上で高いＩＬＴ３発現を示すＡＭＬ患者ＰＢＭＣ（７６１Ｌ）を５２Ｂ８又はヒトＩｇＧ４（ｈＩｇＧ４）で治療した。ＡＭＬ ＰＢＭＣを、５２Ｂ８又はｈＩｇＧ４アイソタイプ対照（１ｍｇ／ｍＬ）でイン・ビトロで２４時間にわたり処理した。処理したＰＢＭＣをＡｂｓで染色し（染色パネルと抗体ソースをリストした下記の表８を参照；Ｆｌｕｉｄｉｇｍ， Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ， ＵＳＡ； Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， Ｗａｌｔｈａｍ， ＭＡ， ＵＳＡ；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｗａｌｔｈａｍ， ＭＡ， ＵＳＡ； Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ， ＵＳＡ）、飛行時間によるサイトメトリー（ＣｙＴＯＦ）を使用してプロファイリング及び定量を行って、ＰＢＭＣ表現型を検出した。以下の表９は、ＡＭＬ ＰＢＭＣにおける骨髄細胞クラスター１及び４のＣｙＴＯＦ表現型を挙げたものである。

【表8】

【0141】

【表9】

【0142】

図１は、５２Ｂ８アイソタイプ処理とｈＩｇＧ４アイソタイプ処理との間の骨髄細胞の１０のクラスターのパーセントを定量及び比較するドットプロットを示す。図１に示すように、５２Ｂ８ｍＡｂによるＡＭＬ ＰＢＭＣの処理（黒丸）は、腫瘍芽球の頻度を低下させ（クラスター４）、単球性骨髄集団を増加させた（クラスター１、黒丸）。

【0143】

実施例２：抗ＩＬＴ３抗体によるイン・ビボでのＡＭＬ細胞増殖の阻害
単剤としての抗ＩＬＴ３親抗体５２Ｂ８の抗腫瘍効果を、ヒト化マウスでの全身性ＭＶ－４－１１骨髄単球性白血病モデルで評価した。ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ（ＮＳＧ（商標名））マウスにヒトＰＢＭＣ（１０６個／マウス）及びＭＶ－４－１１ｌｕｃ細胞（１０^６／マウス）をＩＶ注射により接種した。

【0144】

ＭＶ－４－１１ ｌｕｃ細胞の生成のため、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ ＧＰ２－２９３パッケージング細胞（Ｔａｋａｒａ Ｂｉｏ， Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ， ＣＡ， ＵＳＡ）を使用して生きたルシフェラーゼレポーターウイルスを生成し、ＦｕＧＥＮＥ ＨＤトランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ， Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）を使用してｐＬＸＳＮ－Ｌｕｃ及びｐＶＳＶ－Ｇベクターをトランスフェクトした。ＭＶ－４－１１細胞をルシフェラーゼレポーターウイルスに感染させ、ルシフェラーゼ陽性細胞をＧｅｎｅｔｉｃｉｎ選択抗生物質（Ｇ４１８）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）で選択した。生物発光イメージング（ＢＬＩ）を使用して、ルシフェラーゼ活性をイン・ビトロで調べた。接種のための培養前には、細胞培養凍結培地を使用して細胞を液体窒素中で凍結保存した。

【0145】

５２Ｂ８の有効性を評価するために、細胞接種の１週間後に、動物をマウス１０匹／群で二つの治療群に割り当てた。５２Ｂ８又はｈＩｇＧ４アイソタイプ対照を第７、１４、２１、２８及び３５日に１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。イン・ビボでのＭＶ－４－１１ ｌｕｃ細胞増殖を、ＩＶＩＳ（登録商標） Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ， ＭＡ，ＵＳＡ）を使用するＢＬＩによって測定した。測定は、接種後の最初の４週間は毎週、その後は週に２回行った。その二つの群間の統計解析を、ガイサー・グリーンハウス補正を使用した二元ＡＮＯＶＡを用いて実行した。事後解析を、Ｓｉｄａｋの多重比較検定によって行った。^＊＊：ｐ＜０．０１；^＊：ｐ＜０．０５。治療群からの末端骨髄（ＢＭ）サンプルをＣｙＴＯＦによってプロファイリングした。

【0146】

図２Ａに示すように、腫瘍細胞の生着の翌日から開始してｈＩｇＧ４アイソタイプ対照抗体の投与を受けたマウスは、ＭＶ－４－１１ ｌｕｃ細胞増殖の統計的に有意な増加を示した。しかしながら、腫瘍細胞の生着後第７日から５２Ｂ８処置を受けたマウスは、イン・ビボでのＭＶ－４－１１の増殖を減少させた。図２Ｂは、各処置群からの骨髄細胞のパーセントとしてのＭＶ－４－１１ ｌｕｃ細胞のパーセントのドットプロットを示す。腫瘍細胞の生着後第７日から５２Ｂ８で処置を受けたマウスからのＢＭサンプルは、ＭＶ－４－１１ ｌｕｃ細胞を全く示さなかったが、ｈＩｇＧ４で処置したマウスからのＢＭサンプルは、高いパーセントのＭＶ－４－１１ ｌｕｃ細胞を示した。

【0147】

実施例３：ドナーＴ細胞による抗ＩＬＴ３抗体及びＩＦＮγ産生
抗ＩＬＴ３抗体がＴ細胞によるＩＦＮ－ガンマ産生に影響を与える能力を調べた。抗ＩＬＴ－３抗体ｃ５２Ｂ８又は対照ヒトＩｇＧ４抗体（ｈＩｇＧ４）を、異なるヒトドナーからのヒトＣＤ８＋Ｔ細胞及び放射線照射されたＴＨＰ－１細胞（急性単球性白血病患者からのヒト単球細胞系）の共培養物とＴ細胞：ＴＨＰ－１比８：１でインキュベートした。対照ｈＩｇＧ４抗体を１０μｇ／ｍＬの濃度でインキュベートし、５２Ｂ８ｍＡｂを１０、１、及び０．１μｇ／ｍＬでインキュベートした。次いで、インキュベートした共培養物を抗ＣＤ３／ＣＤ２８コーティングビーズで刺激した。次に、Ｖ－ＰＬＥＸヒトＩＦＮ－γアッセイキット（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ，ＵＳＡ）を使用して、細胞培養上清をＩＦＮ－γ発現についてアッセイした。

【0148】

図３Ａ及び３Ｂはそれぞれ、二人の異なるドナーからのＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＩＦＮ－γ発現の棒グラフを示す。抗ＩＬＴ３抗体５２Ｂ８は炎症誘発性サイトカインＩＦＮ－γの産生を大幅に増強し、１０μｇ／ｍＬの５２Ｂ８が対照抗体よりもはるかに高いＩＦＮ－γの増加を引き起こした。

【0149】

典型的な抗ＩＬＴ３抗体としてｍＡｂ番号４６を使用する以下の実施例は、例示を目的とするものであり、さらなる限定として解釈されるべきではない。本出願全体を通じて引用される図面及びすべての参考文献、特許及び公開特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【0150】

実施例４：再発／難治性ＡＭＬに対する抗ＩＬＴ３抗体を評価するための１ｂ相試験
治験計画
これは、再発性／難治性ＡＭＬの参加者における抗ＩＬＴ３抗体の安全性、耐容性、ＰＫ及び薬力学を評価するための多施設非盲検１ｂ相試験である。本試験には、２０１６年のＷＨＯ分類に基づく急性骨髄単球性白血病又は急性単芽球性／単球性白血病のＡＭＬサブタイプの参加者を登録する［Ａｒｂｅｒ， ＤＡ， ｅｔ ａｌ． ２０１６］。

【0151】

この試験には、用量漸増（パート１）と用量拡大（パート２）の二つのパートがある。パート１では、初期用量漸増を加速滴定計画（ＡＴＤ）に従って行って、二つの低用量レベル（ＤＬ）：ＤＬ１ ７．５ｍｇとＤＬ２ ２５ｍｇを評価し、各グループに参加者１～３名を登録する。試験がＤＬ２に合格すると、さらなる用量漸増をｍＴＰＩ計画に従って行って［Ｊｉ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． ２０１３］、固形腫瘍試験で評価された用量レベルに従って、それぞれ抗ＩＬＴ３抗体７５ｍｇ、２２５ｍｇ及び７５０ｍｇの用量レベルを評価した。この試験では、安全性、ＰＫ及び利用可能な薬力学データの組み合わせに応じて、最大２２５０ｍｇまでのより高い用量レベルを検討することができる。ｍＴＰＩ下での各用量レベルでは、最初は参加者３～６名を登録し、参加者最大１０名に拡大することができる。図４は、試験計画の模式図を示す。中間以上の用量レベルを評価することができる。最大治療期間は３５サイクル（約２４か月）である。参加者内での用量漸増は、用量当たり最大７５ｍｇのＡＴＤ用量レベルまで登録された参加者に対して許可される。

【0152】

あるＤＬから次の上位ＤＬへの進行は、ＤＬＴの評価に基づく。グレード２以上の治療関連毒性が発生した場合、ＡＴＤコホートは早期に終了する。その状況では、用量レベルはｍＴＰＩによって評価される。用量漸増中は、以前のより低い用量レベルがＤＬＴをクリアするまで、より高い用量レベルを開始することはできない。

【0153】

パート１の用量決定は、参加者１０名が任意の用量レベルで治療を受けた後に終了する。プール隣接ビレータアルゴリズム［Ｊｉ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． ２０１３］を用いて、ＤＬＴ率と用量レベルの間の単調性を仮定して、各治療アームの用量にわたるＤＬＴ率を推定することになろう。ＤＬＴウィンドウ内又はそれを超えて発生する安全性事象、耐容性、予備的な抗腫瘍活性、ＰＫ、及びすべての用量レベルにわたる薬力学を含むデータ全体が、パート２に進むための予備的なＲＰ２Ｄを決定する前に考慮される。パート１には、参加者約２０名を登録することになる。

【0154】

パート１で予備的なＲＰ２Ｄが確認されると、パート１と同じＲ／ＲＡＭＬサブタイプで参加者約１０名をパート２のＲＰ２Ｄに登録する。この試験には参加者約３０名を登録する。

【0155】

試験には最大２１日間のスクリーニング期間が含まれる。有資格の参加者には試験治療を受けさせ、安全性について身体検査や臨床検査を通じて注意深くモニタリングする。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ５．０に従って治験責任医師がＡＥを評価する。

【0156】

表１０で下記に列記されているＥＬＮ２０１７応答基準に従って、骨髄及び末梢血におけるＡＭＬ芽球の変化について、臨床活性を評価する。

【表10】

【0157】

臨床試験への参加日又は診断日（例えば、相関科学試験のため）から、何らかの原因で死亡した日まで測定された試験参加者全員について全生存期間を定義し、最終追跡調査時点で死亡していたことがわからない患者については、その患者が生存していたことが最後にわかっていた日付で打ち切る［Ｄｏｈｎｅｒ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ２０１７］。

【0158】

参加者内の用量漸増は、パート１の最初の二つの用量レベルに登録されている参加者がＤＬＴ評価を完了し、参加者が進まなかった場合にはＤＬＴについてより高い用量レベルがクリアされたら可能となる。

【0159】

抗ＩＬＴ３抗体は、３週間サイクルでＩＶ注入によって投与される。参加者は、進行性疾患、許容できない毒性、さらなる治療剤の投与を妨げる併発疾患、治験責任医師による治療中止の決定、参加者の同意の撤回、参加者の妊娠、研究介入又は手順の要件の不遵守、又は治療の中止を必要とする管理上の理由まで、参加者は治療される。

【0160】

参加者は最大３５サイクル（２４か月）の試験治療を受けることができる。さらに、参加者が６か月の試験治療後に部分寛解又は完全寛解に達していない場合、治験責任医師は試験治療に対する応答の欠如及び他の治療選択肢について参加者と話し合う必要がある。その時点で潜在的な臨床的利益をもたらす他の代替治療を参加者に利用可能な場合には、試験治療は中止されるべきである。

【0161】

進行性疾患が確認された以外の理由で治療を中止した参加者については、疾患が進行するまで、新たな抗がん剤治療を開始するか、試験参加の同意を撤回するか、追跡不能になるまで疾患状態を追跡調査する。

【0162】

有効性エンドポイント
これは１ｂ相試験であるため、二次エンドポイントとして有効性評価のための臨床応答が含まれており、これにはＣＲ率、複合ＣＲ率（ＣＲ＋ＣＲｉ）及び客観的奏効率（ＣＲ＋ＣＲｉ及びＰＲ）などがある。２０１７年のＥＬＮ国際専門家委員会の勧告で定義されているＡＭＬの応答基準［Ｄｏｈｎｅｒ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ２０１７］は世界中の臨床分野でよく適合させられており、安定疾患、進行性疾患及び再発などの定義などの臨床試験に適した応答パラメータも含むものである。これらのパラメータの評価は、２０１６年のＷＨＯによる骨髄性腫瘍及び急性白血病分類［Ａｒｂｅｒ， ＤＡ， ｅｔ ａｌ． ２０１６］に従って開発されている。

【0163】

安全性エンドポイント
この試験の主な目的は、単独療法としての抗ＩＬＴ３抗体の安全性と耐容性の特性を決定することである。一次安全性解析は、ＣＴＣＡＥバージョン５．０基準によって定義されている毒性を経験する参加者に基づくものである。安全性は、抗ＩＬＴ３抗体を単独療法として投与された参加者が経験した毒性と毒性のグレードを定量化することによって評価される。

【0164】

ＡＥの場合、薬剤への帰属、発症時間、事象の期間、それの解決、及び投与された併用薬が記録される。解析されるＡＥには、全ＡＥ、ＳＡＥ、致死的ＡＥ及び臨床検査値変化などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0165】

薬物動態エンドポイント
この研究の二次的目的は、単剤として投与した後の抗ＩＬＴ３抗体のＰＫプロファイルの特性を決定することである。この薬剤の血清濃度はＰＫの一次読み取り値として用いられ、これらのデータを用いて薬剤のＰＫパラメータを誘導する。さらに、これらの解析の結果を、薬力学、安全性及び探索的エンドポイントのデータと組み合わせて使用して、抗ＩＬＴ３抗体についての将来的な投与戦略の評価を支援する。

【0166】

抗薬物抗体
ＡＤＡの形成は、治療用量での薬物曝露を混乱させ、その後の注入関連毒性の原因となる可能性がある。各サイクルの開始時の抗薬物抗体応答を確認して、薬物の代謝、曝露、安全性を理解する。ＡＤＡ及び中和抗体（該当する場合）の発生率を評価し、用量ごとに経時的に要約する。ＡＤＡ及びＰＫの陽性の有無と抗ＩＬＴ３抗体の薬力学マーカー、活性及び安全性との間の相関関係を調べる。

【0167】

薬力学エンドポイント
本試験の探索的目的は、安全性、ＰＫ及び追加の薬力学バイオマーカーデータと組み合わせて使用される標的の結合を評価して、用量漸増の決定の指針を得て、ＲＰ２Ｄを決定することである。標的結合は、末梢血中の循環ＣＤ１４^＋骨髄細胞上のＩＬＴ３に結合する抗ＩＬＴ３抗体を直接測定し、投与前と投与後の受容体占有率を比較する受容体占有率アッセイを使用して評価される。さらに、サンプルが十分であれば、骨髄芽球で受容体占有率を測定することもできる。

【0168】

前臨床の証拠は、ｓＩＬＴ３濃度と標的結合との間の用量依存的な関係を示唆していることから、酵素免疫測定法を使用してｓＩＬＴ３を測定し、ｓＩＬＴ３レベルと抗ＩＬＴ３抗体治療との相関関係を評価する。

【0169】

抗ＩＬＴ３抗体の開始用量及び最大用量の理論的根拠
抗ＩＬＴ３抗体Ｑ３Ｗが、進行性固形腫瘍において０．２ｍｇ～２２５０ｍｇの範囲の用量レベルでの単剤療法として評価されており、以前の臨床試験では、７．５ｍｇ～２２５０ｍｇの範囲の用量レベルでペムブロリズマブ２００ｍｇ Ｑ３Ｗと併用している。抗ＩＬＴ３抗体は、単独療法でのすべての用量レベルで耐容性が良好であり、ペムブロリズマブとの併用では許容される安全性プロファイルを示した。

【0170】

固形腫瘍臨床試験における予備ＰＫデータは相対的に低い抗ＩＬＴ３抗体用量で標的介在の薬剤沈着を示したが、≧７５ｍｇの試験用量では線形ＰＫが観察された。≧７５ｍｇの用量レベルで抗ＩＬＴ３抗体で治療された参加者からの血液サンプルでは、ほぼ完全な受容体占有率が観察された。厳密な仮定を用いたとしても、抗ＩＬＴ３抗体７５０ｍｇ Ｑ３Ｗは腫瘍における完全な受容体占有を維持すると考えられる。

【0171】

ＡＤＡは０．２ｍｇ～７５０ｍｇの抗ＩＬＴ３抗体用量で治療された評価可能なデータを有する参加者６２名中１６名で観察されたが、ＰＫ又は受容体占有率に対するＡＤＡの明確な影響はなかった。血液サンプルでは、総可溶性ＩＬＴ３（ｓＩＬＴ３）濃度における用量依存的増加が見られた。しかしながら、内部調査によると、可溶性ＩＬＴ３の免疫抑制活性は全く確認されなかった。

【0172】

他の固形腫瘍の患者と比較した、ＡＭＬ患者血液中のＩＬＴ３標的発現レベルは不明である。ＡＭＬ患者では、ＩＬＴ３標的結合によって生じる安全性プロファイルも不明である。したがって、予期せぬ有害事象を排除するために、ＡＭＬ患者での用量漸増は７．５ｍｇから開始する。固形腫瘍患者では、この用量により、トラフ濃度（約２０％）で血液中の標的結合が最小限に抑えられる。本試験では、最初に各コホートについて７５ｍｇ、２２５ｍｇ、及び７５０ｍｇの用量レベルで参加者３～６名を登録し、ｍＴＰＩ設計に従って必要に応じて参加者を最大１０名まで増やす。固形腫瘍患者ではトラフ標的結合が７．５～７５ｍｇで大幅に増加することから、より多くの参加者での安全性評価が２５ｍｇを超える必要がある。

【0173】

安全性、ＰＫ及び受容体占有率からのデータの総合評価に基づいて、進行固形腫瘍におけるさらなる評価のために、ペムブロリズマブと組み合わせたＲＰ２Ｄとして、７５０ｍｇ用量の抗ＩＬＴ３抗体を選択した。この用量により完全な標的結合が達成されることが期待される。しかしながら、用量漸増からの実際のデータに基づくと、正当な場合には、より高い用量レベルを評価することができる。

【0174】

投与間隔と漸増量の理論的根拠
完全な標的結合が達成されると、抗ＩＬＴ３抗体は他のモノクローナル抗体のＰＫプロファイルと一致するＰＫプロファイルを示す。固形腫瘍における抗ＩＬＴ３抗体の試験からの予備データは、抗ＩＬＴ３抗体の半減期が約１７日であることを示唆している。ＡＭＬ患者でのトラフで完全な標的結合を維持するには、３週間の投与間隔が適切であると予想される。

【0175】

約３倍の用量漸増量を使用する。ＡＭＬ患者における曝露の集団変動の程度は不明であるが、用量間の３倍差が、用量間で重複しない曝露を生じさせると予想される。

【0176】

加速力価測定設計
初期用量漸増をＡＴＤに続いて行なって、潜在的に治療用量以下の抗ＩＬＴ３抗体で治療される参加者の数を最小限に抑える。単一の参加者を、それぞれ７．５ｍｇ及び２５ｍｇの漸増用量レベルに順次登録する。ＡＴＤからｍＴＰＩへの移行が、次の用量レベル７５ｍｇで計画される。

【0177】

ＡＴＤの参加者には、参加者内での用量漸増を行っても良い。参加者は、最大７５ｍｇの用量レベルまで用量漸増を受けることができる。正当な場合には、中間用量レベルを評価することができる。参加者の各群で試験される用量は、前回の用量の用量漸増決定会議の後に、治験責任医師又は指定者に連絡される。ＡＴＤでの用量レベル当たり最大３名の参加者の登録が、最初の参加者２名が少なくとも３日の間隔を置いて抗ＩＬＴ３抗体治療を受けることを条件として、スポンサーの医療モニター又は指定者の承認を得て許可される。各用量レベルで登録されたすべての参加者は、次の用量レベルが開始される前にＤＬＴ期間を完了しなければならない。

【0178】

ＡＴＤは、次の少なくとも一つが発生すると終了する。
・最高用量レベル（最大７５ｍｇ）がＤＬＴ評価期間を完了しており、抗ＩＬＴ３抗体がこのコホートにおいて安全で耐容性が高いと判断されている。
・サイクル１時のＮＣＩ ＣＴＣＡＥ５．０によるグレード２以上の治療関連毒性の発生（ＡＴＤはその時点での用量レベルで終了する）。

【0179】

ＤＬＴがＡＴＤ相で発生するたびに、そのＤＬＴが発生した用量レベルは、以下のｍＴＰＩガイドラインに従ってこの用量で拡大される。ＡＴＤ相でＤＬＴが発生しない場合、上記のトリガーのうちの一つが満たされると、ＡＴＤ相はｍＴＰＩ相に進む。

【0180】

修正された毒性確率区間設計を使用した用量設定
さらなる用量設定は、標的ＤＬＴ率２５％でｍＴＰＩ設計に従う［Ｊｉ Ｙ ｅｔ ａｌ． ２００７］。用量の漸増及び漸減の決定はｍＴＰＩ設計に基づくものであり、登録された参加者の数と現在の用量レベルで認められるＤＬＴの数によって決まる。

【0181】

各投与には参加者最低３名が必要である。しかしながら、集積率に応じて、最初の参加者が少なくとも３日の間隔をあけて最初の投与を受ける場合、参加者３～６名をオープン用量レベルに登録することができる。表１１では、列は現在の用量レベルで治療を受けた参加者の数を示し、行はＤＬＴを経験した参加者の数を示す。表の項目は用量設定の決定である。Ｅ、Ｓ、Ｄ、及びＤＵはそれぞれ、用量の増加、同じ用量の維持、用量の漸減、及び許容できない毒性による試験からの用量の除外を表す。たとえば、特定の用量レベルで参加者３名のうちＤＬＴを発症した者が０名である場合、用量は次のレベルに上げることができる。３名中２名の参加者がＤＬＴを発症した場合、用量は次に低い用量レベルに下げられる。参加者３名中３名がＤＬＴを発症した場合、これはこの用量では許容できない毒性であることを示している。用量は段階的に減らす必要があり、現在の用量についてはこれ以上調べない。特定の用量レベルで参加者３名中１名がＤＬＴを発症した場合、以下の規則に従って追加の参加者をその用量レベルで登録する必要がある。

【0182】

「維持」の決定に応じてある用量レベルに参加者を追加する場合、許容できない毒性を示す可能性のある用量（表１１ではＤＵと表示）への曝露を最小限に抑えるために、登録される追加参加者の数に上限を設定する。第２に、その用量レベルでさらに何人の参加者を登録できるかを決定するために、現在のセルからＤＵとマークされた第１のセルまでの斜め方向（右下）でのステップをカウントすることができる。たとえば、参加者３名中１名が特定の用量レベルでＤＬＴを経験した場合、追加のＤＬＴデータが入手できるまで、この用量レベルで追加登録する参加者は３名以下とする必要がある。この用量レベルは、追加の参加者３名全員がＤＬＴを経験した場合（すなわち、表１１で４／６ＤＬＴを患った参加者）は、許容できないほど有毒であると考えられる。参加者３名、４名、５名又は６名が最初にその用量レベルで登録されるかどうかにかかわらず、同じ原則が適用される。

【0183】

最低用量レベルでのＤ又はＤＵの決定は試験を中止させるものである。最高用量レベルでのＥ決定は、そのレベルにとどまることになる。用量設定時に、そのような用量での毒性の評価が望ましい場合には、事前に定義されておらず、以前に試験されていない中間用量まで漸減することが許容され得る。このアプローチが採用される場合、新規参加者３～６名を新たな中間用量で登録することができ、前述の規則を使用して、この用量レベルでのさらなる登録を決定すべきである。

【0184】

参加者１０名をいずれかの試験用量（中間用量を含む）で登録した後、ｍＴＰＩ表が現在の用量を維持するための「Ｓ」を示した場合、用量設定は停止する。それ以外の場合、「Ｄ」又は「ＤＵ」が示されている場合は低用量で、「Ｅ」が示されている場合は高用量で、最大１０人の新規参加者を登録することができる。

【0185】

プール隣接ビレータアルゴリズム［Ｊｉ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． ２０１３］を用いて、用量全体のＤＬＴ率を推定する。推定ＤＬＴ率が２５％に最も近い用量は、予備的なＭＴＤとして扱われる。ただし、パート２に持ち越す用量を決定する前にデータの全体が考慮され、試験全体を通じて明らかになった薬力学、ＰＫ、及び安全性データに基づいて漸増計画を調整することができる。

【0186】

留意すべき点として、表１１のガイドラインを作成するために使用された標的毒性率は２５％であったが、ＭＴＤで観察されたＤＬＴを有する参加者の割合は２５％をわずかに上回るか下回る可能性がある。

【表11】

【0187】

試験の早期終了の臨床基準
試験又は特定の試験施設での募集は、治験実施計画書、ＧＣＰ、及び／又はその他の該当する規制要件への遵守が不十分であること、手順に関連する問題、又は管理上の理由による中止数が多すぎることにより中止される場合がある。

【0188】

試験の早期終了は、以下に指定された基準の結果となる。

【0189】

１．この試験又は他の試験における副作用の発生率又は重症度は、参加者に対する潜在的な健康被害を示唆する。
２．治験薬の開発を変更又は中止する計画。

【0190】

スポンサーが抗ＩＬＴ３抗体の供給を中止する決定をした場合には、十分な通知が提供される。

【0191】

試験母集団
再発性又は難治性ＡＭＬを患う１８歳以上の男性／女性参加者が本試験に登録される。

【0192】

治験実施計画放棄又は免除としても知られる募集及び登録基準に対する治験実施計画の逸脱を将来的に承認することは許可されない。

【0193】

選択基準
参加者が以下の場合に、その参加者は試験に参加する資格を有する。

【0194】

１．ＷＨＯ２０１６基準に従って骨髄単球性又は単芽球性／単球性分化を伴うＡＭＬの確定診断があり、参加者のＡＭＬサブタイプに有益であることが知られている利用可能な療法による治療後に難治性又は再発性疾患（すなわち、骨髄又は末梢血における≧５％の芽球）が確認されている。

【0195】

２．試験治療の初回投与前の２４時間以内にＷＢＣ数が≦２０ｘ１０^９／Ｌである。注：ヒドロキシ尿素を用いて、可能な範囲で、試験治療の初回投与まで白血球数を≦２０×１０^９／Ｌ以下に維持しなければならない。

【0196】

３．試験治療の初回投与前の７２時間以内に評価されたＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０～２である。

【0197】

４．以下の表１２に定義され、試験治療の初回投与前の７２時間以内に評価された十分な臓器機能を有する。

【表12】

【0198】

５．文書によるインフォームドコンセントを提供した時点で１８歳以上の男性又は女性である。

【0199】

６．妊娠中又は授乳中ではなく、次の条件のうち少なくとも一つに該当する。

【0200】

・ＷＯＣＢＰ ＯＲではない
・ＷＯＣＢＰであり、非常に効果的な避妊法（失敗率が年間１％未満）を使用している、又は介入期間中及び試験介入の最後の投与後少なくとも９０日間、好む及び通常のライフスタイルとして異性間の性交を控えている（長期かつ継続的な禁欲）。治験責任医師は、試験介入の初回投与に関連して、避妊法の失敗（すなわち、不遵守、最近開始）の可能性を評価する必要がある。

【0201】

ＷＯＣＢＰは、試験介入の初回投与前に、高感度妊娠検査で陰性でなければならない（その国の規制によって要求される、２４時間以内の尿及び７２時間以内の血清）。

【0202】

尿検査で陰性が確認できない場合（例えば、結果が曖昧）、血清妊娠検査が必要である。このような場合、血清妊娠結果が陽性の場合、参加者は参加から除外されなければならない。

【0203】

治験責任医師は、早期に検出されなかった妊娠女性が選択されるリスクを減らすために、病歴、月経歴、及び最近の性行為を再調査する責任がある。

【0204】

女性による避妊の使用は、臨床試験に参加する者の避妊方法に関するその国の規則に従わなければならない。

【0205】

７．参加者（又は法的に認められる代理人）が、試験に対する文書化されたインフォームドコンセントを提出している。参加者は将来の生物医学研究に同意することもできる。しかしながら、参加者は将来の生物医学研究に参加せずに、主な研究に参加することができる。

【0206】

８．治療開始日から１４日以内に骨髄穿刺及び生検サンプルを得ている。

【0207】

除外基準
参加者が以下の場合、その参加者は試験から除外されなければならない。

【0208】

１．活動性ＣＮＳ白血病を患っている。注：ＣＮＳ関与の臨床徴候がある参加者、又はＣＮＳ関与が疑われる参加者は、白血病関与を確認するためにＣＳＦ検査を受ける必要がある。

【0209】

２．単独の髄外疾患を有する、すなわち、骨髄や末梢血に白血病の関与がない。

【0210】

３．急性前骨髄球性白血病の診断を受けている。

【0211】

４．スクリーニング後６０日以内に、以前に同種幹細胞移植又は臓器移植を受けている。注：ドナーリンパ球注入を受けた参加者を含めて、同種ＳＣＴ後にＡＭＬが再発した参加者は、活動性移植片対宿主病（ＧＶ_ＨＤ）がなく、免疫抑制療法を中止しているか、維持用量のプレドニゾン又は均等物を１日あたり１０ｍｇ未満服用している場合は参加資格がある。注：ＡＭＬ又は非ＡＭＬ状態のために以前に自己移植を受けた場合は許容される。

【0212】

５．１年間悪性腫瘍の証拠がなく治癒の可能性のある治療が完了していない場合を除き、二次悪性腫瘍の病歴がある。注：この時間要件は、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、表在性膀胱がん、又は上皮内癌（例：上皮内乳がん、上皮内子宮頸がんなど）の根治的切除が奏功した参加者には適用されない。

【0213】

６．スクリーニング後６か月以内に次の心血管状態：心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管障害、一過性脳虚血発作、冠動脈バイパス移植、又は肺塞栓症の病歴があり；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩ又はＩＶの鬱血性心不全を患っている。

【0214】

７．ｍＡｂ及び／又は試験介入の構成要素、抗ＩＬＴ３抗体の治療に対して重度の過敏反応を起こしたことがある。

【0215】

８．指示された療法を必要とする活動性の制御されない感染症を患っている。

【0216】

９．制御不能な出血、低酸素症若しくはショックを伴う肺炎、又は播種性血管内凝固症候群などの直ちに生命を脅かす重度の白血病合併症を患っている。

【0217】

１０．既知のＨＩＶ及び／又はＢ型肝炎又はＣ型肝炎感染を有するか、ＨＢｓＡｇ／ＨＢＶ ＤＮＡ又はＣ型肝炎抗体又はＲＮＡに対して陽性であることが知られている。活動性Ｃ型肝炎は、既知の陽性ＨｅｐＣ Ａｂ結果と、アッセイの検出下限を超える既知の定量的ＨＣＶ ＲＮＡ結果によって定義される。

【0218】

１１．試験の要件に協力する参加者の能力を妨げる可能性がある既知の精神障害又は薬物乱用障害（口頭で報告）がある。

【0219】

１２．スクリーニング訪問から始まり、最後の試験介入後１２０日までの予測される試験期間内に、妊娠中若しくは授乳中であるか、又は子供を妊娠若しくは父親になると予想される。

【0220】

１３．試験治療開始前２週間以内に全身性抗がん療法、放射線療法、又は手術を受けている。注：参加者は、以前の治療によるすべてのＡＥからグレード１以下又は基底線状態まで回復していなければならない。

【0221】

１４．試験治療開始前２週間以内に造血サイトカイン（Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、又はエリスロポエチン）を投与されている。

【0222】

１５．試験薬の最初の投与前の３０日以内に生ワクチン又は弱毒生ワクチンを受けている。注：死菌ワクチンは許可される。

【0223】

１６．ＩＬＴ３を標的とする別の薬剤による以前の治療を受けている。

【0224】

１７．現在、治験薬の試験に参加して試験介入を受けている、又は治験薬の試験に参加して試験介入を受けたことがある、又は抗ＩＬＴ３抗体の投与から２８日以内に治験機器を使用したことがある。注：治験の追跡調査相に入っている参加者は、以前の治験薬の最後の投与から４週間が経過していれば参加できる。

【0225】

１８．免疫不全と診断されているか、治験薬の初回投与前７日以内に慢性全身ステロイド療法（プレドニゾン均等物１日あたり１０ｍｇを超える用量で）又はその他の形態の免疫抑制療法を受けている。注：眼、吸入、鼻腔内、局所ステロイド、又は局所ステロイド注射などの非全身性ステロイドの断続的使用を必要とする参加者は試験から除外されない。

【0226】

スクリーニング不適格
スクリーニング不適格とは、参加者が臨床試験への参加に同意したが、その後試験に参加しないこととして定義される。ＣＯＮＳＯＲＴの公開要件を満たし、規制当局からの問い合わせに対応するために、スクリーニング不適格の参加者に関する透明性の高いレポートを確保するには、最小限のセットのスクリーニング不適格情報が要求される。最小限の情報には、人口統計、スクリーニング不適格の詳細、適格基準、及びデータ入力ガイドラインに概要が記載されている報告要件を満たすＡＥ若しくはＳＡＥなどがある。

【0227】

参加者の入れ替え戦略
この試験で投与される用量の安全性を十分に評価するには、登録されたすべての参加者がサイクル１の評価基準を満たしていなければならない。参加者は、次の場合にＤＬＴ評価の対象外とみなされる。
・割り当てはされているが、治療されていない。
・参加者が、治療関連有害事象以外の理由で、すべての安全性評価が完了する前に試験を中止する。
・参加者が、サイクル１で総抗ＩＬＴ３抗体注入の７５％未満を投与され（例えば、注入反応により注入を中止しなければならなかった場合）、ＤＬＴを経験しなかった。

【0228】

ＤＬＴ評価の対象外となった参加者は、用量レベルでの増加が停止しない限り交替させる。評価不能な参加者は、ＤＬＴ評価の用量レベルでの参加者の総数にはカウントされない。

【0229】

参加者がサイクル１でＤＬＴを経験した場合、試験介入は中止される可能性がある。ただし、参加者が試験介入から臨床的利益を得ている場合、スポンサーとの協議及びスポンサーによる承認の後、参加者は継続を許可される可能性がある。

【0230】

介入の割り当て
試験のパート１では、治療は、その時点で評価される用量レベルに基づいてＩＶＲＳ／ＩＷＲＳを使用した非無作為割り当てによって割り当てられる。第１及び第２の登録参加者に対するＣ１Ｄ１治療は、少なくとも３日の間隔を空ける必要がある。新たな用量レベル群は、前の用量レベル群がＤＬＴについて評価され、用量漸増が指示されるまで開始されない。パート２の登録は、ＲＰ２Ｄ用量が決定された後に開始され、治療はＩＶＲＳ／ＩＷＲＳを使用した非無作為割り当てによって割り当てられる。

【0231】

許容される併用薬
治験責任医師が参加者の福祉のために必要であると考えるすべての治療は、セクション６．５．２で説明されているように禁止されているものを除き、地域の医療基準に従って治験責任医師の裁量で実施され得る。すべての処方薬、ＯＴＣ、ハーブサプリメント及びＩＶ薬及び輸液を含むすべての併用薬がＣＲＦに記録される。試験期間中に変更が生じた場合、薬剤の投与量、回数、投与経路、及び日付の文書もＣＲＦに含めることができる。試験介入の最初の投与前の３０日以内、及び試験介入の最後の投与後最長３０日以内に投与されたすべての併用薬を記録する必要がある。参加者がＳＡＥ又はＥＣＩを経験した場合、試験介入の最後の投与から３０日後に投与されたすべての併用薬を記録すべきである。

【0232】

併用禁止薬
参加者は、この試験のスクリーニング相及び治療相時に次の療法を受けることを禁止されている。

【0233】

・抗腫瘍全身化学療法又は生物学的療法
・本治験実施計画書に明記されていない免疫療法
・本治験実施計画書に明記されていない化学療法
・治験薬
・放射線療法
注：症候性の孤立性病巣又は脳への放射線療法は、ＤＬＴについて評価可能とみなされる参加者のＤＬＴ観察期間後にスポンサーと相談して治験責任医師の裁量により許可され得る。

【0234】

・試験介入の最初の投与前及び治験参加中の３０日以内の生ワクチン又は弱毒ワクチン。生ワクチンの例としては、次のもの：麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘／帯状疱疹、黄熱病、狂犬病、ＢＣＧ及び腸チフスワクチンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。注射用の季節性インフルエンザワクチンは、通常、死滅ウイルスワクチンであり、許可されている。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン（ＦｌｕＭｉｓｔ（登録商標）など）は弱毒化生ワクチンであり、許可されていない。

【0235】

・免疫学的病因が疑われるＡＥからの症状を調節すること以外の目的での全身性グルココルチコイド。コルチコステロイドの生理的用量の使用は、スポンサーとの協議後に承認される場合がある。

【0236】

治験責任医師による評価で、臨床管理のために前述の治療法のいずれかの使用が必要である参加者は、試験介入を中止しなければならない。参加者は、治験責任医師が医学的に必要と判断した他の薬剤の投与を受けることができる。

【0237】

一般的な支持療法
ＡＭＬを管理するための支持療法は、白血球欠乏血液製剤（例えば、ＲＢＣ、血小板）の輸血、感染症の予防及び治療などの施設の基準に従って必要に応じて提供されるべきである。ＷＢＣを≦２０×１０^９／Ｌに維持するために、ヒドロキシ尿素を投与することができる。増殖因子（ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ）は、寛解後療法の支持療法の一部として考慮される場合があが、骨髄評価を混乱させる可能性があるため、評価のために骨髄を取得する前少なくとも７日間はそれを中止する必要がある。

【0238】

腫瘍溶解の予防
ＴＬＳ発症リスクのある参加者は、臨床的に示されている施設の基準に従って、アロプリノール、追加の水分補給、利尿薬などによる予防治療を受ける必要がある。治療中にＷＢＣを＜２０×１０^９／Ｌに維持するために、ヒドロキシ尿素を投与することができる（上記参照）。腫瘍溶解症候群の分類を以下の表１３にまとめてある。

【表13】

【0239】

用量制限毒性
すべての毒性は、治験責任医師の評価に基づいてＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ５．０を使用して等級付けされる。

【0240】

ＤＬＴの観察ウィンドウは、試験介入の最初の投与以来（すなわち、サイクル１の間）２１日である。

【0241】

サイクル１時の以下の毒性のいずれかの発生は、試験介入に関連する可能性がある、おそらく、又は確実に関連している治験責任医師によって評価された場合、ＤＬＴと見なされる。

【0242】

１．グレード４の非血液毒性（臨床試験ではない）
２．グレード３の非血液毒性のいずれか。

【0243】

ＤＬＴ定義の例外：
・≦３日続くグレード３の疲労
・経管栄養、完全非経口栄養法、又は長期入院を必要としないグレード３の下痢、吐き気又は嘔吐
・良好に管理され、７２時間以内に解決されるグレード３の過敏症反応

【0244】

３．以下の場合のグレード３又はグレード４の非血液臨床検査値：
・参加者の治療に、臨床的に重要な医療介入が必要である、又は
・異常により入院に至る、又は
・異常が＞１週間以上続く、又は
・最適な治療にもかかわらず、電解質の不均衡が４８時間強以上続く、又は
・異常によりＤＩＬＩが発生する。

【0245】

ＤＬＴの定義の例外：介入の有無にかかわらず、７２時間未満でグレード２未満まで解決される、臨床的帰結のないグレード３又はグレード４の単独の異常。

【0246】

４．活動性白血病の非存在下で、１４日より長く続くグレード４の好中球減少症及び／又は血小板減少症。

【0247】

５．介入関連毒性によるサイクル２開始の長期遅延（＞２週間）。

【0248】

６．参加者がサイクル１中に介入を中止する原因となる介入関連の毒性。

【0249】

７．最初のサイクル中の薬物関連ＡＥの結果として、抗ＩＬＴ３抗体用量の＞２５％が喪失。

【0250】

８．グレード５の毒性。

【0251】

用量の拡大
試験のパート２で、パート１から特定された予備的なＲＰ２Ｄを使用して、ＡＭＬ患者さらに約１０名を登録する。

【0252】

投与のタイミング
抗ＩＬＴ３抗体は、ＩＶ注入としてＱ３Ｗで投与される。プロトコールで指定されたウィンドウ外での抗ＩＬＴ３抗体投与の変動の理由は、参加者のカルテに文書化され、ｅＣＲＦに記録されなければならない。

【0253】

割り当て当日又は割り当て後３日以内に試験介入の最初の投与を開始するようあらゆる努力を払う必要がある。後続の用量は、±３日のウィンドウで各サイクルの第１日に投与する。

【0254】

抗ＩＬＴ３抗体の用量変更
ＡＥの重度を評価するには、ＣＴＣＡＥ５．０を使用しなければならない。治験責任医師は、各毒性事象を抗ＩＬＴ３抗体によるものと考え、表１４に従って用量を変更することができる。参加者が複数の毒性を経験し、矛盾する推奨事項がある場合は、最も保守的な推奨事項に従う。以下の用量変更表に従わない例外的な状況については、スポンサーと協議の上、考慮することができる。

【表14】

【0255】

用量投与のタイミング
投与量及びスケジュールを以下の表１５にまとめてある。

【表15】

【0256】

最初のサイクルの後、管理上の理由により、各注入の予定投与日の前後３日間まで試験介入を実施することができる。

【0257】

各サイクルの第１日に、抗ＩＬＴ３抗体を割り当てられた用量レベルでＱ３Ｗで投与する。施設は、注入タイミングをできるだけ３０分に近づけるようにあらゆる努力を払う必要がある。部位ごとの注入ポンプの変動性を考慮すると、マイナス（－）５分～プラス（＋）１０分のウィンドウが許容される（すなわち、注入時間は３０分、－５分／＋１０分）。

【0258】

スクリーニング／基底線時のＡＭＬ疾患評価
参加者のＡＭＬの疾患状態は、現地の臨床検査報告に基づいて治験責任医師によって評価される。スクリーニング／基底線、骨髄穿刺及び生検で、ＣＢＣ及び鑑別、組織病理学的評価、及び免疫表現型検査（施設の基準に従って急性骨髄性及び単球性白血病パネルに主に焦点を当てる）のために末梢血サンプルを収集する。試験の参加資格を得るためには、参加者は基底線で骨髄又は末梢血中に≧５％の芽球を有していなければならない。芽球数は、ＷＨＯのＡＭＬ基準に従って、骨髄芽球、単芽球、前単球、及び／又は巨核芽球が含まれる［Ｄｏｈｎｅｒ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ２０１７］。

【0259】

髄外疾患は、施設のガイドラインに従って臨床的に示された方法に従って評価しなければならない。ＣＮＳ白血病又は孤立性髄外病変の参加者（すなわち、治験実施計画書に従って必要な骨髄又は末梢疾患がない）は除外すべきである。有資格の参加者については、髄外病変の位置をＣＲＦに記録しなければならない。

【0260】

試験治療中のＡＭＬ疾患評価
試験治療期間中の疾患状態を、骨髄及び末梢血の評価に関する現地の臨床検査報告に基づいて治験責任医師によって評価する。

【0261】

臨床的に示された方法に従って、髄外疾患を評価又は追跡調査する。ＡＭＬにおけるＥＬＮ２０１７応答基準に従って、治験実施計画書で指定された各時点で、又は臨床的に示された方法に従って疾患状態を評価する。疾患評価の詳細をＣＲＦに記録する。

【0262】

米国東部腫瘍学共同研究グループパフォーマンススケール
治験責任医師又は有資格の被指名者が、スクリーニング時、試験治療当日の試験介入の各用量の投与前、及び追跡期間中にＥＣＯＧ状態を評価する。

【0263】

臨床的に重要と考えられる有害事象（ＥＣＩ）
選択された重篤及び非重篤なＡＥはＥＣＩとも称され、スポンサーに報告しなければならない。

【0264】

この試験における臨床的に重要と考えられる有害事象は次のとおりである。

【0265】

ａ．スポンサー製品の過剰摂取。
ｂ．治験実施計画書指定の臨床検査又は予定外の臨床検査によって測定される、ＵＬＮの３倍以上であるＡＳＴ又はＡＬＴ臨床検査値の上昇、及びＵＬＮの２倍以上の総ビリルビン臨床検査値の上昇、及び同時にＵＬＮの２倍未満であるアルカリホスファターゼの臨床検査値。これらの基準は、使用可能な規制指針文書に基づいたものである。この基準の目的は、基礎病因についての追加の評価を必要とし得る異常な肝臓検査の閾値を指定することである。

【0266】

同意書への署名から治療割り当てまでの期間、参加者に発生したＥＣＩ又はＥＣＩの追跡調査は、それによって参加者が治療から除外される場合、又はウォッシュアウト又は通常の療法、食事若しくは手順の中止など（これらに限定されるものではない）の治験実施計画書に指定の介入の結果である場合、２４時間以内にスポンサーに報告しなければならない。

【0267】

過剰摂取の治療
この試験に関して、過剰摂取は、指定用量の２０％以上超える抗ＩＬＴ３抗体についての処方用量を超える用量と定義される。抗ＩＬＴ３抗体の過剰摂取の治療に関する具体的な情報はない。過剰摂取の場合、抗ＩＬＴ３抗体は中止することができ、参加者については毒性の兆候を注意深く観察する必要がある。臨床的に指定される場合には、適切な支持的処置を提供すべきである。

【0268】

参考文献
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【0269】

開示された主題は、本明細書に記載される特定の実施形態及び実施例によって範囲が限定されるものではない。実際、記載されたものに加えて本開示の各種変更が、前述の説明及び添付の図面から当業者には明らかとなるであろう。このような変更は、添付の特許請求の範囲に含まれるものである。

【0270】

本明細書で引用されるすべての参考文献（例えば、刊行物又は特許又は特許出願）は、あたかも各個々の参考文献（例えば、刊行物、特許又は特許出願）があらゆる点でその全体が参照によって組み込まれることを具体的かつ個別に示されているのと同程度に、参照によって全体がそしてあらゆる点で本明細書に組み込まれる。他の実施形態は添付の特許請求の範囲に含まれる。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【配列表】

2024527925000001.xml

【国際調査報告】