特表 2024-527934 二官能性化合物を製造する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-26

(54)【発明の名称】二官能性化合物を製造する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20240719BHJP

   C07D 211/32 20060101ALI20240719BHJP

   C07D 211/22 20060101ALI20240719BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20240719BHJP

   C07D 209/46 20060101ALI20240719BHJP

   C07D 295/20 20060101ALI20240719BHJP

   C07C 231/12 20060101ALI20240719BHJP

   C07C 233/05 20060101ALI20240719BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14

C07D211/32

C07D211/22

C07D401/04

C07D209/46

C07D295/20

C07C231/12

C07C233/05

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024504809

(86)(22)【出願日】2022-07-26

(85)【翻訳文提出日】2024-03-12

(86)【国際出願番号】 US2022038343

(87)【国際公開番号】W WO2023009521

(87)【国際公開日】2023-02-02

(31)【優先権主張番号】63/225,858

(32)【優先日】2021-07-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516307378

【氏名又は名称】アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＲＶＩＮＡＳ ＯＰＥＲＡＴＩＯＮＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100227008

【弁理士】

【氏名又は名称】大賀 沙央里

(72)【発明者】

【氏名】チェン，チャンピン ヘルマン

(72)【発明者】

【氏名】ドン，ハンキン

【テーマコード（参考）】

4H006

【Ｆターム（参考）】

4H006AA02

4H006AA03

4H006AB84

4H006AC52

4H006AC80

4H006BA25

4H006BE20

4H006BT12

4H006BV21

(57)【要約】

本開示は、二官能性化合物（例えば、化合物１）の調製、かかる化合物の調製における中間体、及びかかる中間体の調製に関する。化合物１
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

中間体Ｉ－９を、

【化1】

塩中間体Ｉ－８、

【化2】

塩基、及び還元剤と溶媒中で還元的にアミノ化して、化合物１を提供することを含む、方法。

【化3】

【請求項2】

前記塩基が、アミン塩基又は炭酸塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記塩基が、Ｎ－メチル－モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸マグネシウムである、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

塩基対塩中間体Ｉ－８のモル比が、約１：１～約３：１である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

塩基対塩中間体Ｉ－８のモル比が、約１：１～約２：１である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

塩基対塩中間体Ｉ－８のモル比が、約１．００：１、約１．０５：１、約１．１０：１、約１．１５：１、約１．２０：１、約１．２５：１、約１．３０：１、約１．３５：１、約１．４０：１、約１．４５：１、約１．５０：１、約１．５５：１、約１．６０：１、約１．６５：１、約１．７０：１、約１．７５：１、約１．８０：１、約１．８５：１、約１．９０：１、約１．９５：１、約２．００：１、約２．０５：１、約２．１０：１、約２．１５：１、約２．２０：１、約２．２５：１、約２．３０：１、約２．３５：１、約２．４０：１、又は約２．４５：１である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又は触媒の存在下での水素である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

還元剤対塩中間体Ｉ－８のモル比が、約１：１～約３：１である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

還元剤対塩中間体Ｉ－８のモル比が、約１：１～約２：１である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

還元剤対塩中間体Ｉ－８のモル比が、約１．００：１、約１．０５：１、約１．１０：１、約１．１５：１、約１．２０：１、約１．２５：１、約１．３０：１、約１．３５：１、約１．４０：１、約１．４５：１、約１．５０：１、約１．５５：１、約１．６０：１、約１．６５：１、約１．７０：１、約１．７５：１、約１．８０：１、約１．８５：１、約１．９０：１、約１．９５：１、約２．００：１、約２．０５：１、又は約２．１０：１である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記溶媒が、極性溶媒である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記極性溶媒が、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、又は２－メチルテトラヒドロフランである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記方法が、約－３０℃～約３０℃の温度で実施される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記方法が、約－１０℃～約１０℃の温度で実施される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記方法が、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、又は約３０℃の温度で実施される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記還元剤を、水、アルコール、又はそれらの組み合わせでクエンチして、第１の溶液を形成することを更に含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記アルコールが、エタノールである、請求項１３に記載の方法。

【請求項18】

化合物１を含む沈殿物を形成することを更に含み、アルコール及び水の第２の溶液が、前記第１の溶液に添加されて、前記化合物１を含む沈殿物を形成する、請求項１６又は１７に記載の方法。

【請求項19】

前記アルコールが、エタノールである、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記アルコール及び水の溶液が、クエンチされた反応混合物と合わされたとき、前記アルコール及び水の溶液の温度が、約５０℃～約９０℃、好ましくは、約６０℃～約８０℃である、請求項１８又は１９に記載の方法。

【請求項21】

前記アルコール及び水の溶液が第１の溶液と合わされたとき、前記第２の溶液の温度が、約７０℃である、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記第２の溶液中のアルコール：水の比が、約１：１（ｖ／ｖ）である、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記第１の溶液及び前記第２の溶液の混合物に核生成を誘導する薬剤を添加することを更に含む、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記核生成を誘導する薬剤が、結晶化プロモーターである、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記結晶化プロモーターが、化合物１の種結晶である、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記第２の溶液を前記第１の溶液に添加した後、得られた沈殿物が、冷却及び濾過されて濾液を提供し、濾液が水及びアルコールで洗浄される、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記得られた沈殿物が、約５０℃、約４０℃、約３０℃、約２５℃、約２０℃、又は約１５℃に冷却される、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記濾液が、水及びエタノールで洗浄される、請求項２６又は２７に記載の方法。

【請求項29】

化合物１を精製することを更に含む、請求項１８～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

化合物１を精製することが、化合物１をジクロロメタン／メタノール溶液中に溶解することを含む、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記溶液中のジクロロメタン対メタノールの比が、約９：１（ｖ／ｖ）～約１１：１（ｖ／ｖ）、約９：１（ｖ／ｖ）～約１０：１（ｖ／ｖ）、又は約９．４：１（ｖ／ｖ）である、請求項２９又は３０に記載の方法。

【請求項32】

化合物１を精製することが、ジクロロメタン／メタノールの前記溶液をｎ－ブタノールと蒸留的に交換することを更に含む、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

中間体Ｉ－６を、

【化4】

酸、及び任意選択で、添加剤と溶媒中で反応させて、中間体Ｉ－９を提供することを含む、方法。

【化5】

【請求項34】

前記中間体Ｉ－６及び前記酸が、水及びエーテル溶媒を含む溶媒中で反応する、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記エーテル溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランである、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記反応における前記酸が、ＨＣｌである、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記添加剤が、抗酸化剤、ラジカルスカベンジャー、酸素スカベンジャー、又は金属キレート剤である、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記添加剤が、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アルファ－トコフェロール、又はエチレンジアミン四酢酸である、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

中間体Ｉ－６を、前記酸、及び任意選択で、前記添加剤と前記溶媒中で、約０℃～約４０℃の温度で反応させることを含む、請求項３３～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記温度が、約１０℃～約３０℃である、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

中間体Ｉ－６を、前記酸、及び任意選択で、前記添加剤と前記溶媒中で反応させた後、水溶液を添加して、ｐＨを約ｐＨ７～約ｐＨ８に調整することを更に含む、請求項２３～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記水溶液が、リン酸三カリウム水溶液である、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記水溶液でｐＨを調整した後、有機層及び水層を分離することを更に含む、請求項４１又は４２に記載の方法。

【請求項44】

前記水層が、エーテル溶媒で抽出されて、有機抽出物を形成し、その後、有機抽出物が濃縮される、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記エーテル溶媒が、２－メチルテトラヒドロフランである、請求項３４に記載の方法。

【請求項46】

前記有機抽出物の濃縮が、約２０℃～約７０℃の温度で、真空下で実施される、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記有機抽出物の濃縮が、約３５℃～約５５℃の温度で、真空下で実施される、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記濃縮された有機抽出物が、ジメチルアセトアミドと合わされ、真空下で再濃縮される、請求項４３～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

真空下での前記有機抽出物及びジメチルアセトアミドの前記再濃縮後、前記再濃縮された有機抽出物中の中間体Ｉ－９に対するエーテル溶媒のモル比が、約０．１：１以下である、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記エーテル溶媒が、２－メチルテトラヒドロフランである、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

方法であって、
（ａ）ラセミ中間体Ｉ－５を、

【化6】

添加剤と溶媒中で合わせて、第１の反応混合物を調製することと、
（ｂ）前記第１の反応混合物を還流加熱して、第４の溶液を調製し、続いて、前記第４の溶液を約５０℃～約１００℃の温度に冷却することと、
（ｃ）（Ｒ）－プロリン及び水を合わせて、第５の溶液を調製することであって、（Ｒ）－プロリン対中間体Ｉ－５の総量のモル比が、約０．４０：１～約１．００：１である、調製することと、
（ｄ）約１体積％～約５０体積％未満の前記第５の溶液を前記第４の溶液に添加して、第２の反応混合物を調製することと、
（ｅ）核生成を誘導する第１の量の薬剤を前記第２の反応混合物に添加して、第３の反応混合物を調製することと、
（ｆ）約１体積％～約５０体積％未満の前記第２の溶液を前記第３の反応混合物に添加して、第４の反応混合物を調製することと、
（ｇ）核生成を誘導する第２の量の薬剤を前記第４の反応混合物に添加して、第５の反応混合物を調製することと、
（ｈ）前記第２の溶液の残りを前記第５の反応混合物に添加して、第６の反応混合物を調製して、中間体Ｉ－６

【化7】

を提供することと、を含む、方法。

【請求項52】

前記第１の溶液の温度が、約６５℃～約７５℃に冷却される、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

約５体積％～約２５体積％の前記第２の溶液が、前記第１の溶液に添加されて、前記第２の反応混合物を調製する、請求項５１又は５２に記載の方法。

【請求項54】

約５体積％～約２５体積％の前記第２の溶液が、前記第３の反応混合物に添加されて、第４の反応混合物を調製する、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記第１の反応混合物中の前記溶媒が、アルコール及びエーテル溶媒の混合物を含む、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記第１の反応混合物中の前記溶媒が、２－プロパノール及び２－メチル－テトラヒルドフランの混合物である、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記核生成を誘導する薬剤が、結晶化プロモーターである、請求項５１～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記結晶化プロモーターが、中間体Ｉ－６を含む種結晶である、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

中間体Ｉ－５と比較した前記結晶化プロモーターの総量のモル比が、約０．０００１：１～約０．０１：１である、請求項５７又は５８に記載の方法。

【請求項60】

中間体Ｉ－５と比較した前記結晶化プロモーターの総量のモル比が、約０．０００５：１～約０．００５：１である、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

中間体Ｉ－５と比較した前記結晶化プロモーターの総量のモル比が、約０．０００８：１、約０．０００９：１、約０．００１０：１、約０．００１１：１、約０．００１２：１、約０．００１３：１、約０．００１４：１、約０．００１５：１、約０．００１６：１、約０．００１７：１、又は約０．００１８：１である、請求項５７～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

前記添加剤が、抗酸化剤、ラジカルスカベンジャー、酸素スカベンジャー、又は金属キレート剤である、請求項５１～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記添加剤が、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アルファ－トコフェロール、又はエチレンジアミン四酢酸である、請求項５１～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

プロセスで使用される（Ｒ）－プロリンの総量対プロセスで使用される中間体Ｉ－５の総量のモル比が、約０．４０：１～約０．９０：１である、請求項５１～６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

プロセスで使用される（Ｒ）－プロリンの総量対プロセスで使用される中間体Ｉ－５の総量のモル比が、約０．５０：１～約０．７５：１である、請求項５１～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

プロセスで使用される（Ｒ）－プロリンの総量対プロセスで使用される中間体Ｉ－５の総量のモル比が、約０．５０：１、約０．５１：１、約０．５２：１、約０．５３：１、約０．５４：１、約０．５５：１、約０．５６：１、約０．５７：１、約０．５８：１、約０．５９：１、約０．６０：１、約０．６１：１、約０．６２：１、約０．６３：１、約０．６４：１、約０．６５：１、約０．６６：１、約０．６７：１、約０．６８：１、約０．６９：１、又は約０．７０：１である、請求項５１～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記反応が完了すると、前記完了した反応が、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約６０分、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、又は少なくとも約１２時間の期間にわたって一定の速度で、約５０℃～約１００℃の初期温度から約２５℃の温度に冷却される、請求項５１～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記反応が完了すると、前記完了した反応の前記初期温度が、約６５℃～約７５℃である、請求項５１～６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

前記完了した反応の冷却が完了すると、前記中間体Ｉ－６が、濾過によって回収され、溶媒で洗浄し、乾燥される、請求項６７又は６８に記載の方法。

【請求項70】

前記中間体Ｉ－６を洗浄するために使用される前記溶媒が、２－プロパノールである、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記中間体Ｉ－６が、約３０℃～約６０℃の温度で、真空下で乾燥される、請求項６７、６８、又は７０に記載の方法。

【請求項72】

前記中間体Ｉ－６が、約４０℃～約５０℃の温度で、真空下で乾燥される、請求項６７、６８、又は７０に記載の方法。

【請求項73】

中間体Ｉ－４

【化8】

及びカンファースルホン酸を溶媒中で反応させて、塩中間体Ｉ－８

【化9】

及び１つ以上の副産物を提供することを含む、方法。

【請求項74】

カンファースルホン酸対中間体Ｉ－４のモル比が、約１：１～約３：１である、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記反応混合物中のカンファースルホン酸対中間体Ｉ－４のモル比が、約１．５：１～約２．５：１である、請求項７３又は７４に記載の方法。

【請求項76】

前記反応混合物中のカンファースルホン酸対中間体Ｉ－４のモル比が、約１．９０：１、約１．９５：１、約２．００：１、約２．０５：１、約２．１０：１、約２．１５：１、約２．２０：１、約２．２５：１、約２．３０：１、又は約２．３５：１．である、請求項７３～７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記カンファースルホン酸が、（＋）－カンファースルホン酸である、請求項７３～７６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

前記溶媒が、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物を含む、請求項７３～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

前記溶媒が、約１：１（ｖ／ｖ）～約８：１（ｖ／ｖ）の比でアセトニトリル及びジメチルホルムアミドを含む、請求項７３～７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記溶媒が、約２：１（ｖ／ｖ）～約６：１（ｖ／ｖ）の比でアセトニトリル及びジメチルホルムアミドを含む、請求項７３～７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

溶媒中の中間体Ｉ－４及びカンファースルホン酸を、約７０℃～約１００℃の温度で加熱することを更に含む、請求項７３～８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

溶媒中の中間体Ｉ－４及びカンファースルホン酸を約８５℃～約１００℃に加熱することを更に含む、請求項７３～８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

溶媒中の中間体Ｉ－４及びカンファースルホン酸を、約９０℃、約９５℃、又は約１００℃の温度で加熱することを更に含む、請求項７３～８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記溶媒及び前記反応の１つ以上の副産物が、共沸的に除去される、請求項７３～８３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項85】

前記反応混合物から共沸的に除去される前記１つ以上の副産物が、水及びｔｅｒｔ－ブタノールを含む、請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

中間体Ｉ－３を、

【化10】

還元剤の存在下で、中間体Ｉ－３Ａと溶媒中で反応させて、

【化11】

中間体Ｉ－４

【化12】

を提供することを含む、方法。

【請求項87】

前記溶媒が、アルコールを含む、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

前記溶媒が、メタノールを含む、請求項８６又は８７に記載の方法。

【請求項89】

前記溶媒が、酸を更に含む、請求項８６～８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記酸が、酢酸である、請求項８９に記載の方法。

【請求項91】

メタノール中の溶液として前記還元剤を添加することを更に含む、請求項８６～９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

前記還元剤溶液を添加する前に、前記方法が、中間体Ｉ－３、中間体３Ａ、及び前記溶媒を約０℃～約３０℃の温度に冷却することを含み、前記温度が、前記還元剤溶液の前記添加を通して前記温度に維持される、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

前記還元剤溶液を添加する前に、前記方法が、中間体Ｉ－３、中間体３Ａ、及び前記溶媒を約０℃～約１０℃の温度に冷却することを含み、前記温度が、前記還元剤溶液の前記添加を通して前記温度に維持される、請求項９１又は９２に記載の方法。

【請求項94】

前記還元剤溶液を添加した後、前記方法が、中間体Ｉ－３、中間体３Ａ、前記還元剤、及び前記溶媒の温度を約１５℃～約３５℃に加温することを更に含む、請求項９２又は９３に記載の方法。

【請求項95】

前記反応混合物への前記還元剤溶液の前記添加の完了時に、前記反応の温度が、約２０℃～約３０℃に調整される、請求項９２又は９３に記載の方法。

【請求項96】

前記還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び触媒の存在下での水素から選択される、請求項８６～９５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項97】

前記還元剤が、シアノ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項９６～９６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項98】

中間体Ｉ－２を、

【化13】

還元剤と溶媒中で反応させて、中間体Ｉ－３

【化14】

を提供することを含む、方法。

【請求項99】

前記溶媒中の中間体Ｉ－２を加熱することを更に含む、請求項９８に記載の方法。

【請求項100】

前記溶媒が、水、酸、ピリジン、又はそれらの組み合わせを含む、請求項９８又は９９に記載の方法。

【請求項101】

前記溶媒が、水、酸、２，６－ルチジン、又はそれらの組み合わせを含む、請求項９８又は９９に記載の方法。

【請求項102】

前記酸が、プロピオン酸又は酢酸である、請求項９８又は９９に記載の方法。

【請求項103】

前記還元剤が、ラネーニッケルである、請求項９８～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項104】

前記方法が、中間体２、前記還元剤、及び前記溶媒の温度を約１５℃～約３０℃に維持することを更に含む、請求項９９～１０３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項105】

前記方法が、中間体２、前記還元剤、及び前記溶媒の温度を約２０℃～約３０℃に維持することを更に含む、請求項９９～１０４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項106】

中間体２、前記還元剤、及び前記溶媒を約４０℃～約７０℃の温度に加熱することを更に含む、請求項９８～１０５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項107】

中間体２、前記還元剤、及び前記溶媒を約５０℃～約６０℃の温度に加熱することを更に含む、請求項９８～１０５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項108】

中間体Ｉ－２Ａ、

【化15】

水素源、及び任意選択で、触媒を溶媒中で反応させて、中間体Ｉ－３Ａ

【化16】

を提供することを含む、方法。

【請求項109】

前記触媒が、遷移金属を含む、請求項１０８に記載の方法。

【請求項110】

前記遷移金属が、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、又は銅である、請求項１０９に記載の方法。

【請求項111】

前記触媒が、Ｐｄ（ＯＨ）_２である、請求項１０８～１１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項112】

前記水素源が、水素ガスである、請求項１０８～１１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項113】

前記水素ガスの圧力が、約０．５ＭＰａ～約１．５ＭＰａで維持される、請求項１１２に記載の方法。

【請求項114】

前記水素ガスの圧力が、約０．７５ＭＰａ～約１．２５ＭＰａで維持される、請求項１１２又は１１３に記載の方法。

【請求項113】

中間体Ｉ－９が、中間体Ｉ－６、

【化17】

及び酸を溶媒中で混合して、中間体Ｉ－９を提供することを含む方法によって調製される、請求項１に記載の方法。

【化18】

【請求項114】

中間体Ｉ－６が、
（ａ）ラセミ中間体Ｉ－５を、

【化19】

溶媒中の添加剤と合わせて、第１の反応混合物を調製することと、
（ｂ）前記第１の反応混合物を還流加熱して、第１の溶液を調製し、続いて、第１の溶液を約５０℃～約１００℃の温度に冷却することと、
（ｃ）（Ｒ）－プロリン及び水を合わせて、第２の溶液を調製することであって、（Ｒ）－プロリン対中間体Ｉ－５の総量のモル比が、約０．４０：１～約１．００：１である、調製することと、
（ｄ）約１体積％～約５０体積％未満の前記第２の溶液を前記第１の溶液に添加して、第２の反応混合物を調製することと、
（ｅ）核生成を誘導する第１の量の薬剤を前記第２の反応混合物に添加して、第３の反応混合物を調製することと、
（ｆ）約１体積％～約５０体積％未満の前記第２の溶液を前記第３の反応混合物に添加して、第４の反応混合物を調製することと、
（ｇ）核生成を誘導する第２の量の薬剤を前記第４の反応混合物に添加して、第５の反応混合物を調製することと、
（ｈ）前記第２の溶液の残りを前記第５の反応混合物に添加して、第６の反応混合物を調製して、中間体Ｉ－６

【化20】

を調製することと、を含む方法によって調製される、請求項１１３に記載の方法。

【請求項125】

前記第１の溶液の温度が、約６５℃～約７５℃に冷却される、請求項１２４に記載の方法。

【請求項126】

約５体積％～約２５体積％の前記第２の溶液が、前記第１の溶液に添加されて、前記第２の反応混合物を調製する、請求項１２４又は１２５に記載の方法。

【請求項127】

約５体積％～約２５体積％の前記第２の溶液が、前記第３の反応混合物に添加されて、第４の反応混合物を調製する、請求項１２４～１２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項128】

中間体Ｉ－８が、中間体Ｉ－４、

【化21】

及びカンファースルホン酸を溶媒中で反応させて、中間体Ｉ－８、

【化22】

及び１つ以上の副産物を提供することを含む、請求項１に記載の方法。
．

【請求項119】

中間体Ｉ－４が、中間体Ｉ－３を、
：

【化23】

還元剤の存在下で、中間体Ｉ－３Ａと溶媒中で反応させて、

【化24】

中間体Ｉ－４

【化25】

を提供することを含む方法によって調製される、請求項１１８に記載の方法。

【請求項120】

中間体Ｉ－３が、中間体Ｉ－２を、還元剤の存在下で、溶媒中で還元して、

【化26】

中間体Ｉ－３

【化27】

を提供することを含む方法によって調製される、請求項１１９に記載の方法。

【請求項121】

中間体Ｉ－３Ａが、中間体Ｉ－２Ａ、

【化28】

水素源、及び任意選択で、触媒を溶媒中で反応させて、中間体Ｉ－３Ａ

【化29】

を提供することを含む方法によって調製される、請求項１２０に記載の方法。

【請求項122】

方法であって、
（ａ）中間体Ｉ－２Ａ、

【化30】

水素源、及び任意選択で、触媒を溶媒中で反応させて、中間体Ｉ－３Ａを提供することと、

【化31】

（ｂ）還元剤の存在下で、溶媒中で中間体Ｉ－２を還元して、

【化32】

中間体Ｉ－３を提供することと、

【化33】

（ｃ）中間体Ｉ－３を、

【化34】

還元剤の存在下で、中間体Ｉ－３Ａと溶媒中で反応させて、

【化35】

中間体Ｉ－４を提供することと、

【化36】

（ｄ）中間体Ｉ－４、

【化37】

及びカンファースルホン酸を溶媒中で反応させて、塩中間体Ｉ－８、

【化38】

及び１つ以上の副産物を提供することと、
（ｅ１）ラセミ中間体Ｉ－５を、

【化39】

添加剤と溶媒中で合わせて、第１の反応混合物を調製することと、
（ｅ２）前記第１の反応混合物を還流加熱して、第１の溶液を調製し、続いて、第１の溶液を約５０℃～約１００℃の温度に冷却することと、
（ｅ３）（Ｒ）－プロリン及び水を合わせて、第２の溶液を調製することであって、（Ｒ）－プロリン対中間体Ｉ－５の総量のモル比が、約０．４０：１～約１．００：１である、調製することと、
（ｅ４）約１体積％～約５０体積％未満の前記第２の溶液を前記第１の溶液に添加して、第２の反応混合物を調製することと、
（ｅ５）核生成を誘導する第１の量の薬剤を前記第２の反応混合物に添加して、第３の反応混合物を調製することと、
（ｅ６）約１体積％～約５０体積％未満の前記第２の溶液を前記第３の反応混合物に添加して、第４の反応混合物を調製することと、
（ｅ７）核生成を誘導する第２の量の薬剤を前記第４の反応混合物に添加して、第５の反応混合物を調製することと、
（ｅ８）前記第２の溶液の残りを前記第５の反応混合物に添加して、第６の反応混合物を調製して、中間体Ｉ－６を調製することと、

【化40】

（ｈ）中間体Ｉ－６を、

【化41】

酸と反応させて、中間体Ｉ－９を提供することと、

【化42】

（ｉ）中間体Ｉ－９を、

【化43】

塩基及び還元剤の存在下で、塩中間体Ｉ－８と還元的にアミノ化して、

【化44】

化合物１を提供することと、を含む、方法。

【化45】

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年７月２６日に出願された米国出願第６３／２２５，８５８号に対する優先権及びその利益を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

ある特定の二官能性化合物は、ユビキチン－プロテアソーム系を介した分解のために特定の細胞タンパク質を標的とすることができる。ユビキチン化及びその後の分解のためにエストロゲン受容体（ＥＲ）を標的とする、そのようなタンパク質分解標的化キメラ化合物（すなわち、「ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）タンパク質分解剤」）の例は、米国特許第１０，６４７，６９８号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている。かかる二官能性分子は、これらに限定されないが、がん（例えば、乳がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮内膜がん）、又は子宮内膜症などの疾患状態の治療又は改善を含むＥＲの分解と一貫する薬理学的活性の範囲を呈する。
かかる二官能性化合物を製造するための改善されたプロセスを当該技術分野で提供する必要がある。

【発明の概要】

【0003】

特定の目的の二官能性分子は、本明細書では化合物１と称される。本開示は、（ｉ）化合物１を調製するためのプロセス、（ｉｉ）化合物１の調製に使用される中間体（すなわちＩ－１、Ｉ－２、Ｉ－２Ａ、Ｉ－３、Ｉ－３Ａ、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－６Ａ、Ｉ－８、及びＩ－９）、及び（ｉｉｉ）かかる中間体を調製するためのプロセスを対象とする。

【0004】

いくつかの態様では、中間体Ｉ－９を、

【化1】

塩中間体Ｉ－８、

【化2】

塩基、及び還元剤と還元的にアミノ化して、化合物１を提供するための方法が本明細書に開示される。

【化3】

【0005】

いくつかの実施形態では、塩基は、アミン塩基又は炭酸塩である。

【0006】

いくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ－メチル－モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸マグネシウムである。

【0007】

いくつかの実施形態では、塩基対塩中間体Ｉ－８のモル比は、約１：１～約３：１であり、好ましくは、約１：１～約２：１である。

【0008】

いくつかの実施形態では、塩基対塩中間体Ｉ－８のモル比は、約１．００：１、約１．０５：１、約１．１０：１、約１．１５：１、約１．２０：１、約１．２５：１、約１．３０：１、約１．３５：１、約１．４０：１、約１．４５：１、約１．５０：１、約１．５５：１、約１．６０：１、約１．６５：１、約１．７０：１、約１．７５：１、約１．８０：１、約１．８５：１、約１．９０：１、約１．９５：１、約２．００：１、約２．０５：１、約２．１０：１、約２．１５：１、約２．２０：１、約２．２５：１、約２．３０：１、約２．３５：１、約２．４０：１、又は約２．４５：１である。

【0009】

いくつかの実施形態では、還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又は触媒の存在下での水素である。

【0010】

いくつかの実施形態では、還元剤対塩中間体Ｉ－８のモル比は、約１：１～約３：１であり、好ましくは、約１：１～約２：１である。

【0011】

いくつかの実施形態では、還元剤対塩中間体Ｉ－８のモル比は、約１．００：１、約１．０５：１、約１．１０：１、約１．１５：１、約１．２０：１、約１．２５：１、約１．３０：１、約１．３５：１、約１．４０：１、約１．４５：１、約１．５０：１、約１．５５：１、約１．６０：１、約１．６５：１、約１．７０：１、約１．７５：１、約１．８０：１、約１．８５：１、約１．９０：１、約１．９５：１、約２．００：１、約２．０５：１、又は約２．１０：１である。

【0012】

いくつかの実施形態では、溶媒は、極性溶媒である。

【0013】

いくつかの実施形態では、極性溶媒は、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、又は２－メチルテトラヒドロフランである。

【0014】

いくつかの実施形態では、還元的アミノ化の温度は、約－３０℃～約３０℃であり、好ましくは、約－１０℃～約１０℃である。

【0015】

いくつかの実施形態では、還元的アミノ化の温度は、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、又は約３０℃である。

【0016】

いくつかの実施形態では、還元剤を、水、アルコール、好ましくは、エタノール、又はそれらの組み合わせでクエンチして、第１の溶液を形成することを更に含む。

【0017】

いくつかの実施形態では、化合物１を含む沈殿物を形成することを更に含み、アルコール及び水、好ましくは、エタノール及び水の第２の溶液は、第１の溶液に添加されて、化合物１を含む沈殿物を形成する。

【0018】

いくつかの実施形態では、化合物１を含む沈殿物を形成することを更に含み、水、アルコール、好ましくは、エタノール、又はそれらの組み合わせを含む第３の溶液は、第１の溶液に添加されて、還元剤をクエンチし、それによって化合物１を含む沈殿物を形成する。

【0019】

いくつかの実施形態では、アルコール及び水の第２の溶液の温度は、アルコール及び水の溶液が第１の溶液に添加されるとき、約５０℃～約９０℃、好ましくは、約６０℃～約８０℃である。

【0020】

いくつかの実施形態では、第２の溶液の温度は、第２の溶液が第１の溶液に添加されるとき、約７０℃である。

【0021】

いくつかの実施形態では、第２の溶液は、約１：１（ｖ／ｖ）のアルコール：水比を有する。

【0022】

いくつかの実施形態では、第１の溶液又は第３の溶液に第２の溶液を添加した後、得られた懸濁液は、約５０℃、約４０℃、約３０℃、約２５℃、約２０℃、又は約１５℃に冷却される。次いで、得られた懸濁液は、濾過され、濾液は、水及びアルコール、好ましくは、水及びエタノールで洗浄される。

【0023】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法は、化合物１を精製することを含む。いくつかの実施形態では、化合物１を精製することは、化合物１をジクロロメタン及びメタノール溶液中に溶解することを含む。いくつかの実施形態では、溶液中のジクロロメタン対メタノールの比は、約８：１（ｖ／ｖ）～約１１：１（ｖ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、溶液中のジクロロメタン対メタノールの比は、約９：１（ｖ／ｖ）～約１１：１（ｖ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、溶液中のジクロロメタン対メタノールの比は、約８：１（ｖ／ｖ）、約８．５：１（ｖ／ｖ）、約９：１（ｖ／ｖ）、約９．１：１（ｖ／ｖ）、約９．２：１（ｖ／ｖ）、約９．３：１（ｖ／ｖ）、約９．４：１（ｖ／ｖ）、約９．５：１（ｖ／ｖ）、約９．６：１（ｖ／ｖ）、約９．７：１（ｖ／ｖ）、約９．８：１（ｖ／ｖ）、約９．９：１（ｖ／ｖ）、約１０：１（ｖ／ｖ）、約１０．５：１（ｖ／ｖ）、又は約１１：１（ｖ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、溶液中のジクロロメタン対メタノールの比は、約９．４：１（ｖ／ｖ）である。

【0024】

いくつかの実施形態では、化合物１を精製することは、極性プロトン性溶媒のためにジクロロメタン／メタノールの溶液を蒸留的に交換することを含む。いくつかの実施形態では、極性プロトン性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、又はｎ－ブタノールである。いくつかの実施形態では、極性プロトン性溶媒は、ｎ－ブタノールである。

【0025】

いくつかの態様では、中間体Ｉ－６を、

【化4】

酸と溶媒中で反応させて、中間体Ｉ－９を提供することを含む方法が本明細書に開示される。

【化5】

【0026】

いくつかの実施形態では、溶媒は、水及びエーテル溶媒を含む。いくつかの実施形態では、エーテル溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランである。

【0027】

いくつかの実施形態では、酸は、塩酸である。

【0028】

いくつかの実施形態では、添加剤は、抗酸化剤、ラジカルスカベンジャー、酸素スカベンジャー、又は金属キレート剤である。

【0029】

いくつかの実施形態では、添加剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アルファ－トコフェロール、又はエチレンジアミン四酢酸である。

【0030】

いくつかの実施形態では、方法は、中間体Ｉ－６を、酸及び任意選択の添加剤と溶媒中で、約０℃～約４０℃の温度で、及び好ましくは、約１０℃～約３０℃の温度で反応させることを更に含む。

【0031】

いくつかの実施形態では、方法は、中間体Ｉ－６を、酸及び任意選択の添加剤と溶媒中で反応させた後、水溶液を添加して、ｐＨを約ｐＨ７～約ｐＨ８に調整することを更に含む。いくつかの実施形態では、水溶液は、リン酸三カリウム水溶液である。

【0032】

いくつかの実施形態では、方法は、水溶液でｐＨを調整した後、有機層及び水層を分離することを更に含む。いくつかの実施形態では、水層は、エーテル溶媒で抽出されて、有機抽出物を形成し、その後、有機抽出物は濃縮される。いくつかの実施形態では、エーテル抽出溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランである。

【0033】

いくつかの実施形態では、有機抽出物の濃度は、約２０℃～約７０℃の温度で、真空下で実施される。いくつかの実施形態では、有機抽出物の濃度は、約３５℃～約５５℃の温度で、真空下で実施される。

【0034】

いくつかの実施形態では、濃縮された有機抽出物は、ジメチルアセトアミドと合わされ、真空下で再濃縮される。

【0035】

いくつかの実施形態では、真空下での有機抽出物及びジメチルアセトアミドの再濃縮後、再濃縮された有機抽出物中の中間体Ｉ－９に対するエーテル溶媒のモル比は、約０．１：１以下である。いくつかの実施形態では、エーテル溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランである。

【0036】

いくつかの態様では、
（ａ）ラセミ中間体Ｉ－５を、

【化6】

添加剤と溶媒中で合わせて、第１の反応混合物を調製することと、
（ｂ）第１の反応混合物を還流加熱して、第４の溶液を調製し、続いて、第４の溶液を約５０℃～約１００℃の温度に冷却することであって、好ましくは温度が、約６５℃～約７５℃である、冷却することと、
（ｃ）（Ｒ）－プロリン及び水を合わせて、第２の溶液を調製することであって、（Ｒ）－プロリン対中間体Ｉ－５の総量のモル比が、約０．４０：１～約１．００：１である、調製することと、
（ｄ）約１体積％～約５０体積％未満、好ましくは、約５体積％～約２５体積％の第２の溶液を第１の溶液に添加して、第２の反応混合物を調製することと、
（ｅ）核生成を誘導する第１の量の薬剤を第２の反応混合物に添加して、第３の反応混合物を調製することと、
（ｆ）約１体積％～約５０体積％未満、好ましくは、約５体積％～約２５体積％の第２の溶液を第３の反応混合物に添加して、第４の反応混合物を調製することと、
（ｇ）核生成を誘導する第２の量の薬剤を第４の反応混合物に添加して、第５の反応混合物を調製することと、
（ｈ）第２の溶液の残りを第５の反応混合物に添加して、中間体Ｉ－６を含む第６の反応混合物を調製することと、を含む方法が本明細書に提供される。

【0037】

いくつかの実施形態では、第１の反応混合物は、アルコール溶媒及びエーテル溶媒の混合物を含む。いくつかの実施形態では、第１の反応混合物は、２－プロパノール及び２－メチル－テトラヒドロフランの混合物を含む。

【0038】

いくつかの実施形態では、核生成を誘導する薬剤は、結晶化プロモーターであり、好ましくは、結晶化プロモーターは、中間体Ｉ－６を含む種結晶である。

【0039】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－５と比較した結晶化プロモーターの総量のモル比は、約０．０００１：１～約０．０１：１であり、好ましくは、モル比は、約０．０００５：１～約０．００５：１である。

【0040】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－５と比較した結晶化プロモーターの総量のモル比は、約０．０００８：１、約０．０００９：１、約０．００１０：１、約０．００１１：１、約０．００１２：１、約０．００１３：１、約０．００１４：１、約０．００１５：１、約０．００１６：１、約０．００１７：１、又は約０．００１８：１である。

【0041】

いくつかの実施形態では、核生成を誘導する薬剤の第１の量は、核生成を誘導する薬剤の第２の量とほぼ等しい。いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターの第１の量は、結晶化プロモーターの第２の量とほぼ等しい。

【0042】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－５と比較した結晶化プロモーターの第１の量のモル比は、約０．０００８：１、約０．０００９：１、約０．００１０：１、約０．００１１：１、約０．００１２：１、約０．００１３：１、約０．００１４：１、約０．００１５：１、約０．００１６：１、約０．００１７：１、又は約０．００１８：１である。いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－５と比較した結晶化プロモーターの第２の量のモル比は、約０．０００８：１、約０．０００９：１、約０．００１０：１、約０．００１１：１、約０．００１２：１、約０．００１３：１、約０．００１４：１、約０．００１５：１、約０．００１６：１、約０．００１７：１、又は約０．００１８：１である。

【0043】

いくつかの実施形態では、添加剤は、抗酸化剤、ラジカルスカベンジャー、酸素スカベンジャー、又は金属キレート剤である。

【0044】

いくつかの実施形態では、添加剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アルファ－トコフェロール、又はエチレンジアミン四酢酸である。

【0045】

いくつかの実施形態では、プロセスで使用される（Ｒ）－プロリンの総量対プロセスで使用される中間体Ｉ－５の総量のモル比は、約０．４０：１～約０．９０：１、好ましくは、約０．５０：１～約０．７５：１である。

【0046】

いくつかの実施形態では、プロセスで使用される（Ｒ）－プロリンの総量対プロセスで使用される中間体Ｉ－５の総量のモル比は、約０．５０：１、約０．５１：１、約０．５２：１、約０．５３：１、約０．５４：１、約０．５５：１、約０．５６：１、約０．５７：１、約０．５８：１、約０．５９：１、約０．６０：１、約０．６１：１、約０．６２：１、約０．６３：１、約０．６４：１、約０．６５：１、約０．６６：１、約０．６７：１、約０．６８：１、約０．６９：１、又は約０．７０：１である。

【0047】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための反応が完了すると、完了した反応は、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約６０分、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、又は少なくとも約１２時間の期間にわたって一定の速度で、約５０℃～約１００℃、好ましくは、約６５℃～約７５℃の温度から約２５℃の温度に冷却される。

【0048】

いくつかの実施形態では、完了した反応の冷却が完了すると、中間体Ｉ－６は、濾過によって回収され、溶媒で洗浄し、乾燥される。

【0049】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を洗浄するために使用される溶媒は、２－プロパノールである。

【0050】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６は、約３０℃～約６０℃の温度で、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６は、約４０℃～約５０℃の温度で、真空下で乾燥される。

【0051】

いくつかの態様では、溶媒中の中間体Ｉ－４、

【化7】

及びカンファースルホン酸を含む混合物を提供して、塩中間体Ｉ－８、

【化8】

及び１つ以上の副産物を提供することを含む方法が本明細書に開示される。

【0052】

いくつかの実施形態では、反応混合物中のカンファースルホン酸対中間体Ｉ－４のモル比は、約１：１～約３：１、好ましくは、約１．５：１～約２．５：１である。

【0053】

いくつかの実施形態では、反応混合物中のカンファースルホン酸対中間体Ｉ－４のモル比は、約１．９０：１、約１．９５：１、約２．００：１、約２．０５：１、約２．１０：１、約２．１５：１、約２．２０：１、約２．２５：１、約２．３０：１、又は約２．３５：１．である。

【0054】

いくつかの実施形態では、カンファースルホン酸は、（＋）－カンファースルホン酸である。

【0055】

いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物を含む。

【0056】

いくつかの実施形態では、溶媒は、約１：１（ｖ／ｖ）～約８：１（ｖ／ｖ）の比で、好ましくは、約２：１（ｖ／ｖ）～約６：１（ｖ／ｖ）の比でアセトニトリル及びジメチルホルムアミドを含む。

【0057】

いくつかの実施形態では、方法は、中間体Ｉ－４及びカンファースルホン酸を溶媒中で、約７０℃～約１００℃の温度で加熱することを更に含み、好ましくは、温度は、約８５℃～約１００℃である。

【0058】

いくつかの実施形態では、方法は、中間体Ｉ－４及びカンファースルホン酸を溶媒中で、約９０℃、約９５℃、又は約１００℃の温度で加熱することを更に含む。

【0059】

いくつかの実施形態では、反応の溶媒及び１つ以上の副生成物は、共沸的に除去される。

【0060】

いくつかの実施形態では、反応混合物から共沸的に除去される反応の１つ以上の副生成物は、水及びｔｅｒｔ－ブタノールを含む。

【0061】

いくつかの態様では、中間体Ｉ－３を、

【化9】

還元剤の存在下で、中間体Ｉ－３Ａと溶媒中で反応させて、

【化10】

中間体Ｉ－４を提供することを含む方法が本明細書に開示される。

【化11】

【0062】

いくつかの実施形態では、溶媒は、アルコールを含み、好ましくは、溶媒は、メタノールを含む。

【0063】

いくつかの実施形態では、溶媒は、酸を更に含み、好ましくは、酸は、酢酸である。

【0064】

いくつかの実施形態では、方法は、メタノール中の溶液として還元剤を添加することを更に含む。

【0065】

いくつかの実施形態では、還元剤溶液の添加を開始する前に、方法は、中間体Ｉ－３、中間体３Ａ、及び溶媒を約０℃～約３０℃の温度に冷却することを含み、好ましくは、方法は、中間体Ｉ－３、中間体３Ａ、及び溶媒を約０℃～約１０℃に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、反応混合物の温度は、好ましくは、還元剤溶液の添加全体を通して、当該温度で維持される。

【0066】

いくつかの実施形態では、還元剤溶液を添加した後、方法は、中間体Ｉ－３、中間体３Ａ、還元剤の温度を１５℃～約３５℃に加温することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、中間体Ｉ－３、中間体３Ａ、還元剤の温度を好ましくは約２０℃～約３０℃に加温することを更に含む。

【0067】

いくつかの実施形態では、還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又は触媒の存在下での水素である。

【0068】

いくつかの実施形態では、還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムである。

【0069】

いくつかの態様では、中間体Ｉ－２を、

【化12】

還元剤と溶媒中で反応させ、続いて、反応混合物を加熱して、中間体Ｉ－３を提供することを含む方法が本明細書に提供される。

【化13】

【0070】

いくつかの実施形態では、溶媒は、水、酸、ピリジン、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、水、酸、２，６－ルチジン、又はそれらの組み合わせを含む。

【0071】

いくつかの実施形態では、酸は、プロピオン酸又は酢酸である。いくつかの実施形態では、酸は、プロピオン酸である。いくつかの実施形態では、酸は、酢酸である。

【0072】

いくつかの実施形態では、還元剤は、ラネーニッケルである。

【0073】

いくつかの実施形態では、方法は、中間体２、還元剤、及び溶媒の温度、中間体２、還元剤、及び溶媒の温度を約１５℃～約３０℃で維持することを更に含み、好ましくは、温度は、約２０℃～約３０℃で維持される。

【0074】

いくつかの実施形態では、方法は、中間体２、還元剤、及び溶媒を約４０℃～約７０℃の温度に加熱することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、中間体２、還元剤、及び溶媒を約５０℃～約６０℃の温度に加熱することを更に含む。

【0075】

いくつかの態様では、中間体Ｉ－２Ａ、

【化14】

水素源、及び任意選択で、触媒を溶媒中で反応させて、中間体Ｉ－３Ａを提供することを含む方法が本明細書に開示される。

【化15】

【0076】

いくつかの実施形態では、触媒は、遷移金属を含む。いくつかの実施形態では、遷移金属は、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、又は銅である。

【0077】

いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＯＨ）_２である。

【0078】

いくつかの実施形態では、水素源は、水素ガスである。

【0079】

いくつかの実施形態では、水素ガスの圧力は、約０．５ＭＰａ～約１．５ＭＰａで維持され、好ましくは、水素ガスの圧力は、約０．７５ＭＰａ～約１．２５ＭＰａで維持される。

【0080】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９は、中間体Ｉ－６、

【化16】

及び酸を溶媒中で混合して、中間体Ｉ－９を提供することを含む方法によって調製される。

【化17】

【0081】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６は、
（ａ）ラセミ中間体Ｉ－５を、

【化18】

添加剤と溶媒中で合わせて、第１の反応混合物を調製することと、
（ｂ）第１の反応混合物を還流加熱して、第１の溶液を調製し、続いて、第１の溶液を約５０℃～約１００℃、好ましくは、約６５℃～約７５℃の温度に冷却することと、
（ｃ）（Ｒ）－プロリン及び水を合わせて、第２の溶液を調製することであって、（Ｒ）－プロリン対中間体Ｉ－５の総量のモル比が、約０．４０：１～約１．００：１である、調製することと、
（ｄ）約１体積％～約５０体積％未満、好ましくは、約５体積％～約２５体積％の第２の溶液を第１の溶液に添加して、第２の反応混合物を調製することと、
（ｅ）核生成を誘導する第１の量の薬剤を第２の反応混合物に添加して、第３の反応混合物を調製することと、
（ｆ）約１体積％～約５０体積％未満、好ましくは、約５体積％～約２５体積％の第２の溶液を第３の反応混合物に添加して、第４の反応混合物を調製することと、
（ｇ）核生成を誘導する第２の量の薬剤を第４の反応混合物に添加して、第５の反応混合物を調製することと、
（ｈ）第２の溶液の残りを前記第５の反応混合物に添加して、第６の反応混合物を調製して、中間体Ｉ－６を調製することと、を含む方法によって調製される。

【化19】

【0082】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－８は、中間体Ｉ－４、

【化20】

及びカンファースルホン酸を溶媒中で反応させて、中間体Ｉ－８、

【化21】

及び１つ以上の副産物を提供することを含む方法によって調製される。

【0083】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４は、中間体Ｉ－３、

【化22】

還元剤の存在下で、中間体Ｉ－３Ａと溶媒中で反応させて、

【化23】

中間体Ｉ－４を提供することを含む方法によって調製される。

【化24】

【0084】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３は、中間体Ｉ－２、

【化25】

及び還元剤を溶媒中で反応させて、中間体Ｉ－３を提供することを含む方法によって調製される。

【化26】

【0085】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３Ａは、中間体Ｉ－２Ａ、

【化27】

水素源、及び任意選択で、触媒を溶媒中で反応させて、中間体Ｉ－３Ａを提供することを含む方法によって調製される。

【化28】

【0086】

いくつかの態様では、
（ａ）中間体Ｉ－２Ａ、

【化29】

水素源、及び任意選択で、触媒を溶媒中で反応させて、中間体Ｉ－３Ａを提供することと、

【化30】

（ｂ）還元剤の存在下で、溶媒中で中間体Ｉ－２を還元して、

【化31】

中間体Ｉ－３を提供することと、

【化32】

（ｃ）中間体Ｉ－３を、

【化33】

還元剤の存在下で、中間体Ｉ－３Ａと溶媒中で反応させて、

【化34】

中間体Ｉ－４を提供することと、

【化35】

（ｄ）中間体Ｉ－４、

【化36】

及びカンファースルホン酸を溶媒中で反応させて、塩中間体Ｉ－８、

【化37】

及び１つ以上の副産物を提供することと、
（ｅ１）ラセミ中間体Ｉ－５を、

【化38】

添加剤と溶媒中で合わせて、第１の反応混合物を調製することと、
（ｅ２）第１の反応混合物を還流加熱して、第１の溶液を調製し、続いて、第１の溶液を約５０℃～約１００℃の温度に冷却することと、
（ｅ３）（Ｒ）－プロリン及び水を合わせて、第２の溶液を調製することであって、（Ｒ）－プロリン対中間体Ｉ－５の総量のモル比が、約０．４０：１～約１．００：１である、調製することと、
（ｅ４）約１体積％～約５０体積％未満の第２の溶液を第１の溶液に添加して、第２の反応混合物を調製することと、
（ｅ５）核生成を誘導する第１の量の薬剤を第２の反応混合物に添加して、第３の反応混合物を調製することと、
（ｅ６）約１体積％～約５０体積％未満の第２の溶液を第３の反応混合物に添加して、第４の反応混合物を調製することと、
（ｅ７）核生成を誘導する第２の量の薬剤を第４の反応混合物に添加して、第５の反応混合物を調製することと、
（ｅ８）第２の溶液の残りを第５の反応混合物に添加して、第６の反応混合物を調製して、中間体Ｉ－６を調製することと、

【化39】

（ｈ）中間体Ｉ－６を、

【化40】

酸と反応させて、中間体Ｉ－９を提供することと、

【化41】

（ｉ）中間体Ｉ－９を、

【化42】

塩基及び還元剤の存在下で、塩中間体Ｉ－８と還元的にアミノ化して、

【化43】

塩基及び還元剤の存在下で化合物１を提供することと、を含む方法が本明細書に提供される。

【化44】

【発明を実施するための形態】

【0087】

一態様では、本開示は、化合物１を調製するための方法を対象とする。

【0088】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法は、中間体Ｉ－９、塩中間体Ｉ－８、塩基、及び還元剤を含む混合物を提供して、中間体Ｉ－９を塩中間体Ｉ－８と還元的にアミノ化して、化合物１を提供することを含む。

【化45】

【0089】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法で使用される塩基は、アミン塩基又は炭酸塩である。

【0090】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法で使用される塩基は、アミン塩基である。

【0091】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法で使用される塩基は、Ｎ－メチル－モルホリンである。

【0092】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法で使用される塩基は、トリメチルアミンである。

【0093】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法で使用される塩基は、トリエチルアミンである。

【0094】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法で使用される塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。

【0095】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法で使用される塩基は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンである。

【0096】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法で使用される塩基は、炭酸塩である。

【0097】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法で使用される塩基は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸マグネシウムである。

【0098】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法で使用される塩基は、炭酸リチウムである。

【0099】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法で使用される塩基は、炭酸ナトリウムである。

【0100】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法で使用される塩基は、炭酸カリウムである。

【0101】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法で使用される塩基は、炭酸マグネシウムである。

【0102】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法で使用される塩基は、Ｎ－メチル－モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸マグネシウムである。

【0103】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法で使用される塩基は、約１：１～約３：１、好ましくは約１：１～約２：１の反応混合物中の塩基対塩中間体Ｉ－８の比で存在する。

【0104】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法で使用される塩基は、約１．００：１、約１．０５：１、約１．１０：１、約１．１５：１、約１．２０：１、約１．２５：１、約１．３０：１、約１．３５：１、約１．４０：１、約１．４５：１、約１．５０：１、約１．５５：１、約１．６０：１、約１．６５：１、約１．７０：１、約１．７５：１、約１．８０：１、約１．８５：１、約１．９０：１、約１．９５：１、約２．００：１、約２．０５：１、約２．１０：１、約２．１５：１、約２．２０：１、約２．２５：１、約２．３０：１、約２．３５：１、約２．４０：１、又は約２．４５：１の塩基対塩中間体Ｉ－８のモル比で存在する。

【0105】

いくつかの実施形態では、方法化合物１のプロセスは、還元剤を含む混合物を提供することを含む。

【0106】

いくつかの実施形態では、方法化合物１のプロセスは、還元剤を含む混合物を提供することを含み、還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又は触媒の存在下での水素である。

【0107】

いくつかの実施形態では、方法化合物１のプロセスは、還元剤を含む混合物を提供することを含み、還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。

【0108】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法は、還元剤を含む混合物を提供することを含み、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。

【0109】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法は、還元剤を含む混合物を提供することを含み、還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムである。

【0110】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための方法は、還元剤を含む混合物を提供することを含み、還元剤は、触媒の存在下での水素である。

【0111】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するために使用される反応混合物は、還元剤対塩中間体Ｉ－８のモル比を含み、還元剤は、約１：１～約３：１、好ましくは、約１：１～約２：１の反応混合物中の還元剤対塩中間体Ｉ－８のモル比で存在する。

【0112】

いくつかの実施形態では、反応混合物中の還元剤対塩中間体Ｉ－８のモル比は、約１．００：１、約１．０５：１、約１．１０：１、約１．１５：１、約１．２０：１、約１．２５：１、約１．３０：１、約１．３５：１、約１．４０：１、約１．４５：１、約１．５０：１、約１．５５：１、約１．６０：１、約１．６５：１、約１．７０：１、約１．７５：１、約１．８０：１、約１．８５：１、約１．９０：１、約１．９５：１、約２．００：１、約２．０５：１、又は約２．１０：１である。

【0113】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための反応は、極性溶媒中で実施される。

【0114】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための反応は、極性溶媒中で実施され、極性溶媒は、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、又は２－メチルテトラヒドロフランである。

【0115】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための反応は、極性溶媒中で実施され、極性溶媒は、ジメチルアセトアミドである。

【0116】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための反応は、極性溶媒中で実施され、極性溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドンである。

【0117】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための反応は、極性溶媒中で実施され、極性溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランである。

【0118】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための反応は、約－３０℃～約３０℃、好ましくは、約－１０℃～約１０℃の温度で実施される。

【0119】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための反応は、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、又は約３０℃の温度で実施される。

【0120】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための反応は、還元的アミノ化反応が完了するとクエンチされ、反応混合物は、反応混合物を水と合わせることによってクエンチされる。

【0121】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための反応は、還元的アミノ化反応が完了するとクエンチされ、反応混合物は、反応混合物をアルコールと合わせることによってクエンチされる。

【0122】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための反応は、還元的アミノ化反応が完了するとクエンチされ、反応混合物は、反応混合物を水及びアルコールと合わせることによってクエンチされる。

【0123】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための反応は、還元的アミノ化反応が完了するとクエンチされ、反応混合物は、反応混合物をＣ_１－Ｃ_６アルコールと合わせることによってクエンチされる。

【0124】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための反応は、還元的アミノ化反応が完了するとクエンチされ、反応混合物は、反応混合物をエタノールと合わせることによってクエンチされる。

【0125】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための反応は、クエンチされ、次いで、クエンチされた反応混合物は、アルコール及び水の溶液と合わされて、化合物１を含む沈殿物を形成する。

【0126】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための反応は、クエンチされ、次いで、クエンチされた反応混合物は、エタノール及び水の溶液と合わされて、化合物１を含む沈殿物を形成する。

【0127】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための反応は、クエンチされ、次いで、クエンチされた反応混合物は、アルコール及び水の溶液と合わされて、化合物１を含む沈殿物を形成し、アルコール及び水の溶液の温度は、アルコール及び水の溶液がクエンチされた反応混合物と合わされたとき、約５０℃～約９０℃、好ましくは、約６０℃～約８０℃である。いくつかの実施形態では、アルコールは、エタノールである。

【0128】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するための反応は、クエンチされ、次いで、クエンチされた反応混合物は、アルコール及び水の溶液と合わされて、化合物１を含む沈殿物を形成し、アルコール及び水の溶液の温度は、アルコール及び水の溶液がクエンチされた反応混合物と合わされたとき、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約７０℃、約７５℃、又は約８０℃である。いくつかの実施形態では、アルコールは、エタノールである。

【0129】

いくつかの実施形態では、化合物１を得る反応混合物は、クエンチされ、次いで、クエンチされた反応混合物は、アルコール及び水の溶液と合わされ、クエンチされた反応混合物に添加されるアルコール及び水の溶液は、約１：１００、約１：５０、約１：１０、約１：９、約１：８、約１：７、約１：６、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約５０：１、又は約１００：１（ｖ：ｖ）のアルコール：水比を有する。

【0130】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するためのプロセスは、クエンチされ、次いで、クエンチされた反応混合物は、約１：１（ｖ／ｖ）のアルコール：水比を有するアルコール及び水の溶液と合わされる。

【0131】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するためのプロセスは、クエンチされた反応混合物がアルコール及び水の溶液と合わされた後に形成される沈殿物を冷却することを含む。

【0132】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するためのプロセスにおける得られた沈殿物は、約５０℃、約４５℃、約４０℃、約３５℃、約３０℃、約２５℃、約２０℃、又は約１５℃に冷却される。

【0133】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するためのプロセスにおける得られた沈殿物は、濾過される。

【0134】

いくつかの実施形態では、化合物１を調製するためのプロセスにおける得られた沈殿物は、水及びアルコールで洗浄される。いくつかの実施形態では、濾液を洗浄するために使用されるアルコールは、エタノールである。

【0135】

いくつかの実施形態では、濾液を洗浄するために使用されるアルコール：水比は、クエンチされた反応混合物に添加されるアルコール：水比と同じである。

【0136】

いくつかの実施形態では、濾液を洗浄するために使用されるアルコール：水比は、クエンチされた反応混合物に添加されるアルコール：水比とは異なる。

【0137】

いくつかの実施形態では、濾液を洗浄するために使用されるアルコール：水比は、約１：１００、約１：５０、約１：１０、約１：９、約１：８、約１：７、約１：６、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約５０：１、又は約１００：１（ｖ：ｖ）である。

【0138】

中間体Ｉ－９
いくつかの態様では、中間体Ｉ－９を調製するための方法が本明細書に開示される。

【0139】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するための方法は、中間体Ｉ－６、溶媒、及び酸を含む混合物を提供して、中間体Ｉ－９を提供することを含む。

【化46】

【0140】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するための方法における反応混合物は、溶媒を含み、反応混合物中の溶媒は、水及びエーテル溶媒を含む。

【0141】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するための方法における反応混合物は、溶媒を含み、反応混合物中の溶媒は、水及び２－メチルテトラヒドロフランを含む。

【0142】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するための方法における反応混合物は、溶媒を含み、反応混合物中の溶媒は、水及びテトラヒドロフランを含む。

【0143】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するための方法で使用される酸は、強酸である。

【0144】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するための方法で使用される酸は、弱酸である。

【0145】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するための方法で使用される酸は、ＨＣｌである。

【0146】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける反応混合物は、抗酸化剤、ラジカルスカベンジャー、酸素スカベンジャー、又は金属キレート剤である添加剤を更に含む。

【0147】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける反応混合物は、抗酸化剤である添加剤を更に含む。

【0148】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける反応混合物は、ラジカルスカベンジャーである添加剤を更に含む。

【0149】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける反応混合物は、酸素スカベンジャーである添加剤を更に含む。

【0150】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける反応混合物は、金属キレート剤である添加剤を更に含む。

【0151】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける反応混合物は、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アルファ－トコフェロール、又はエチレンジアミン四酢酸である添加剤を更に含む。

【0152】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける反応混合物は、ジブチルヒドロキシトルエンである添加剤を更に含む。

【0153】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける反応混合物は、アスコルビン酸である添加剤を更に含む。

【0154】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける反応混合物は、アルファ－トコフェロールである添加剤を更に含む。

【0155】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける反応混合物は、エチレンジアミン四酢酸である添加剤を更に含む。

【0156】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける反応混合物は、約０℃～約４０℃、好ましくは、約１０℃～約３０℃の温度である。

【0157】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける反応混合物は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、若しくは約４０、又は前述の温度のうちのいずれか２つの間の任意の範囲の温度である。

【0158】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける反応混合物のｐＨは、反応が完了した後に調整される。

【0159】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける反応混合物のｐＨは、反応が完了した後に、約７～約８に調整される。

【0160】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける反応混合物のｐＨは、反応が完了した後に、リン酸三カリウム水溶液で約７～約８に調整される。

【0161】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける反応混合物のｐＨは、反応が完了した後、約７、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、又は約８に調整される。

【0162】

いくつかの実施形態では、反応混合物を許容可能なｐＨ（典型的には、約５．０～約９．０、約５．５～約８．５、特に約６．０～約８．５、約７．０～約８．５、約７．２～約７．７、約７．１～約７．９、又は約７．５～約８．０のｐＨ範囲）に調整するために、ｐＨ調整剤を使用してもよい。ｐＨ調整剤は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び塩酸、並びにそれらの混合物、並びに好ましくは、水酸化ナトリウム及び／又は塩酸の群から選択される、鉱酸又は金属水酸化物塩基であってもよい。酸性及び／又は塩基性ｐＨ修飾剤を添加して、混合物を標的の許容可能なｐＨ値又は範囲に調整してもよい。緩衝剤を使用して、ｐＨを安定化させてもよい。使用される場合、緩衝液は、任意の適切な緩衝液であり得る。緩衝液は、リン酸緩衝液（リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウムなど）、ホウ酸塩緩衝液（四ホウ酸二ナトリウムを含む、ホウ酸、又はその塩など）、クエン酸緩衝液（クエン酸ナトリウムを含む、クエン酸、又はその塩など）、ε－アミノカプロ酸、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。

【0163】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するためのプロセスにおける完了した反応のｐＨは、調整され、完了した反応のｐＨの調整後に、有機層及び水層が形成され、その後、互いに分離される。水層は、エーテル溶媒、好ましくは、２－メチルテトラヒドロフランで抽出されて、有機抽出物を形成し、その後、有機抽出物は濃縮される。

【0164】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を含む有機抽出物は、約２０℃～約７０℃、好ましくは、約３５℃～約５５℃の温度で、真空下で濃縮される。

【0165】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を含む有機抽出物は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、又は先行する値のうちのいずれか２つの間の任意の範囲の温度で、真空下で濃縮される。

【0166】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を含む有機抽出物は、濃縮され、濃縮された有機抽出物は、ジメチルアセトアミドと合わされ、真空下で再濃縮される。

【0167】

いくつかの実施形態では、真空下での有機抽出物及びジメチルアセトアミドの再濃縮後、再濃縮された有機抽出物中の中間体Ｉ－９に対するエーテル溶媒のモル比は、約０．１：１以下、約０．０９：１以下、約０．０８：１以下、約０．０７：１以下、約０．０６：１以下、約０．０５：１以下、約０．０４：１以下、約０．０３：１以下、約０．０２：１以下、約０．０１：１以下である。

【0168】

いくつかの実施形態では、真空下での有機抽出物及びジメチルアセトアミドの再濃縮後、再濃縮された有機抽出物中の中間体Ｉ－９に対するエーテル溶媒のモル比は、約０．１：１以下である。

【0169】

いくつかの実施形態では、真空下での有機抽出物及びジメチルアセトアミドの再濃縮後、再濃縮された有機抽出物中の中間体Ｉ－９に対するエーテル溶媒、好ましくは、２－メチルテトラヒドロフランのモル比は、約０．１：１以下である。

【0170】

中間体Ｉ－６
いくつかの態様では、中間体Ｉ－６を調製するための方法が本明細書に開示されており、方法は、

【化47】

（ａ）ラセミ中間体Ｉ－５及び添加剤を溶媒と合わせて、第１の反応混合物を調製することと、
（ｂ）第１の反応混合物を還流加熱して、第１の溶液を調製し、続いて、第１の溶液を約５０℃～約１００℃、好ましくは、約６５℃～約７５℃の温度に冷却することと、
（ｃ）（Ｒ）－プロリン及び水を合わせて、第２の溶液を調製することであって、（Ｒ）－プロリン対中間体Ｉ－５の総量のモル比が、約０．４０：１～約１．００：１である、調製することと、
（ｄ）約１体積％～約５０体積％未満、好ましくは、約５体積％～約２５体積％の第２の溶液を第１の溶液に添加して、第２の反応混合物を調製することと、
（ｅ）核生成を誘導する第１の量の薬剤を第２の反応混合物に添加して、第３の反応混合物を調製することと、
（ｆ）約１体積％～約５０体積％未満、好ましくは、約５体積％～約２５体積％の第２の溶液を第３の反応混合物に添加して、第４の反応混合物を調製することと、
（ｇ）核生成を誘導する第２の量の薬剤を第４の反応混合物に添加して、第５の反応混合物を調製することと、
（ｈ）第２の溶液の残りを第５の反応混合物に添加して、中間体Ｉ－６を含む第６の反応混合物を調製することと、を含む。

【0171】

いくつかの実施形態では、第１の反応混合物は、加熱されて、第１の溶液を調製する。いくつかの実施形態では、第１の溶液は、約５０℃～約５５℃、約５５℃～約６０℃、約６０℃～約６５℃、約６５℃～約７０℃、約７０℃～約７５℃、約７５℃～約８０℃、約８０℃～約８５℃、約８５℃～約９０℃、約９０℃～約９５℃、約９５℃～約１００℃の温度に冷却されるか、又は前述の値のうちのいずれか２つの間の任意の範囲から選択される。

【0172】

いくつかの実施形態では、第１の反応混合物は、加熱されて、第１の溶液を調製する。いくつかの実施形態では、第１の溶液は、約６５℃～約７５℃の温度に冷却される。

【0173】

いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）は、（Ｒ）－プロリン及び水を合わせて、第２の溶液を調製することを含み、（Ｒ）－プロリン対中間体Ｉ－５の総量のモル比は、約０．４：１、約０．５：１、約０．６：１、約０．７：１、約０．８：１、約０．９：１、又は約１．０：１である。

【0174】

いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）は、（Ｒ）－プロリン及び水を合わせて、第２の溶液を調製することを含み、第２の溶液中の（Ｒ）－プロリン：水の比は、約１：１０（ｗ／ｖ）、約１：９（ｗ／ｖ）、約１：８（ｗ／ｖ）、約１：７（ｗ／ｖ）、約１：６（ｗ／ｖ）、約１：５（ｗ／ｖ）、約１：４（ｗ／ｖ）、約１：３（ｗ／ｖ）、約１：２（ｗ／ｖ）、約１：１（ｗ／ｖ）、約２：１（ｗ／ｖ）、約３：１（ｗ／ｖ）、約４：１（ｗ／ｖ）、約５：１（ｗ／ｖ）、約６：１（ｗ／ｖ）、約７：１（ｗ／ｖ）、約８：１（ｗ／ｖ）、約９：１（ｗ／ｖ）、又は約１０：１（ｗ／ｖ）である。

【0175】

いくつかの実施形態では、ステップ（ｄ）は、約１体積％、約２体積％、約３体積％、約４体積％、約５体積％、約６体積％、約７体積％、約８体積％、約９体積％、約１０体積％、約１１体積％、約１２体積％、約１３体積％、約１４体積％、約１５体積％、約１６体積％、約１７体積％、約１８体積％、約１９体積％、約２０体積％、約２１体積％、約２２体積％、約２３体積％、約２４体積％、約２５体積％、約３０体積％、約３５％、約４０体積％、約４５体積％、又は約５０体積％未満の第２の溶液を第１の溶液に添加して、第２の反応混合物を調製することを含む。

【0176】

いくつかの実施形態では、ステップ（ｄ）は、約５体積％～約２５体積％の第２の溶液を第１の溶液に添加して、第２の反応混合物を調製することを含む。

【0177】

いくつかの実施形態では、ステップ（ｅ）は、核生成を誘導する第１の量の薬剤を第２の反応混合物に添加して、第３の反応混合物を調製することを含む。

【0178】

いくつかの実施形態では、ステップ（ｆ）は、約１体積％～約５０体積％未満、好ましくは、約５体積％～約２５体積％の第２の溶液を第３の反応混合物に添加して、第４の反応混合物を調製することを含む。

【0179】

いくつかの実施形態では、ステップ（ｇ）は、核生成を誘導する第２の量の薬剤を第４の反応混合物に添加して、第５の反応混合物を調製することを含む。

【0180】

いくつかの実施形態では、ステップ（ｈ）は、第２の溶液の残りを第５の反応混合物に添加して、中間体Ｉ－６を含む第６の反応混合物を調製することを含む。

【0181】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するためのプロセスの第１の反応混合物中の溶媒は、アルコール溶媒及びエーテル溶媒の混合物を含む。

【0182】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するためのプロセスの第１の反応混合物中の溶媒は、アルコール溶媒及びエーテル溶媒の混合物を含み、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、及び／又は２－メチル－２－プロパノールのうちの１つ以上を含む。

【0183】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するためのプロセスの第１の反応混合物中の溶媒は、２－プロパノール及び２－メチル－テトラヒドロフランの混合物を含む。

【0184】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するためのプロセスは、核生成を誘導する薬剤を添加することを含む。いくつかの実施形態では、核生成を誘導する薬剤は、結晶化プロモーターである。いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターは、中間体Ｉ－６を含む種結晶である。

【0185】

いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターは、１つ以上の分量で添加される。いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターは、１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの分量で添加される。いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターは、全ての分量にわたって等しい量で添加される。いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターは、全ての分量にわたって異なる量で添加される。いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターは、約５０％が添加され、続いて約５０％が添加される２つの分量で添加される。いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターは、約２５％が添加され、続いて約７５％が添加される２つの分量で添加される。いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターは、約７５％が添加され、続いて約２５％が添加される２つの分量で添加される。いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターは、約３３％が添加され、続いて約３３％が添加され、更に続いて約３３％が添加される３つの分量で添加される。いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターは、約１～２５％が添加され、続いて約１～３３％が添加され、更に続いて約１～６５％が添加される、３つの部分で添加される。いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターは、約１～６５％が添加され、続いて約１～３３％が添加され、更に続いて約１～２５％が添加される、３つの部分で添加される。いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターは、各分量において約２５％が添加される４つの分量で添加される。いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターは、４つの等しくない分量で添加される。いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターは、各分量において約２０％が添加される５つの分量で添加される。いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターは、５つの等しくない分量で添加される。

【0186】

いくつかの実施形態では、結晶化は、当該技術分野で既知の任意の技術を使用して達成される。

【0187】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための方法は、結晶化プロモーターを添加することを含み、中間体Ｉ－６と比較した結晶化プロモーターの総量のモル比は、約０．０００１：１～約０．０１：１であり、好ましくは、モル比は、約０．０００５：１～約０．００５：１である。

【0188】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための方法は、結晶化プロモーターを添加することを含み、中間体Ｉ－６と比較した結晶化プロモーターの総量のモル比は、約０．０００１：１、約０．０００２：１、約０．０００３：１、約０．０００４：１、約０．０００５：１、約０．０００６：１、約０．０００７：１、約０．０００８：１、約０．０００９：１、約０．００１０：１、約０．００１１：１、約０．００１２：１、約０．００１３：１、約０．００１４：１、約０．００１５：１、約０．００１６：１、約０．００１７：１、約０．００１８：１、約０．００１９：１、約０．００２０：１、約０．００２１：１、約０．００２２：１、約０．００２３：１、約０．００２４：１、約０．００２５：１、約０．００３０：１、約０．００３５：１、約０．００４０：１、約０．００４５：１、約０．００５０：１、約０．００５５：１、若しくは約０．００６０：１であるか、又は前述の値のうちのいずれか２つの間の任意の範囲から選択される。

【0189】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための方法は、反応混合物中に添加剤を含むことを含み、添加剤は、抗酸化剤、ラジカルスカベンジャー、酸素スカベンジャー、又は金属キレート剤である。

【0190】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための方法は、反応混合物中に添加剤を含むことを含み、添加剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アルファ－トコフェロール、又はエチレンジアミン四酢酸である。

【0191】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための方法は、反応混合物中に添加剤を含むことを含み、添加剤は、ジブチルヒドロキシトルエンである。

【0192】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための方法は、反応混合物中に添加剤を含むことを含み、添加剤は、アスコルビン酸である。

【0193】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための方法は、反応混合物中に添加剤を含むことを含み、添加剤は、アルファ－トコフェロールである。

【0194】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための方法は、反応混合物中に添加剤を含むことを含み、添加剤は、エチレンジアミン四酢酸である。

【0195】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための方法において、方法で使用される（Ｒ）－プロリンの総量対プロセスで使用される中間体Ｉ－５の総量のモル比は、約０．４０：１～約０．９０：１、好ましくは、約０．５０：１～約０．７５：１である。

【0196】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための方法において、方法で使用される（Ｒ）－プロリンの総量対プロセスで使用される中間体Ｉ－５の総量のモル比は、約０．５０：１、約０．５１：１、約０．５２：１、約０．５３：１、約０．５４：１、約０．５５：１、約０．５６：１、約０．５７：１、約０．５８：１、約０．５９：１、約０．６０：１、約０．６１：１、約０．６２：１、約０．６３：１、約０．６４：１、約０．６５：１、約０．６６：１、約０．６７：１、約０．６８：１、約０．６９：１、又は約０．７０：１である。

【0197】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための方法において、プロセスで使用される（Ｒ）－プロリンの総量対プロセスで使用される中間体Ｉ－５の総量のモル比は、約０．５０：１、約０．５１：１、約０．５２：１、約０．５３：１、約０．５４：１、約０．５５：１、約０．５６：１、約０．５７：１、約０．５８：１、約０．５９：１、約０．６０：１、約０．６１：１、約０．６２：１、約０．６３：１、約０．６４：１、約０．６５：１、約０．６６：１、約０．６７：１、約０．６８：１、約０．６９：１、約０．７０：１、約０．７１：１、約０．７２：１、約０．７３：１、約０．７４：１、約０．７５：１、約０．７６：１、約０．７７：１、約０．７８：１、約０．７９：１、約０．８０：１、約０．８１：１、約０．８２：１、約０．８３：１、約０．８４：１、約０．８５：１、約０．８６：１、約０．８７：１、約０．８８：１、約０．８９：１、約０．９０：１、約０．９１：１、約０．９２：１、約０．９３：１、約０．９４：１、約０．９５：１、約０．９６：１、約０．９７：１、約０．９８：１、約０．９９：１、約１．００：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、又は約１．５：１である。

【0198】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための方法において、反応が完了すると、完了した反応は、約５０℃～約１００℃、約５０℃～約６０℃、約６０℃～約７０℃、約７０℃～約８０℃、約８０℃～約９０℃、若しくは約９０℃～約１００℃、又は先行する値のうちのいずれか２つの間の任意の範囲の温度から冷却される。

【0199】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための方法において、反応が完了すると、完了した反応は、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約６０分、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、又は少なくとも約１２時間の期間にわたって、一定速度の温度変化で、約５０℃～約１００℃温度から約２５℃の温度まで冷却される。

【0200】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための方法において、完了した反応の冷却が完了すると、中間体Ｉ－６は、濾過によって回収され、溶媒で洗浄され、乾燥される。

【0201】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための方法において、完了した反応の冷却が完了すると、中間体Ｉ－６は、濾過によって回収され、アルコール洗浄される。

【0202】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６を調製するための方法において、完了した反応の冷却が完了すると、中間体Ｉ－６は、濾過によって回収され、２－プロパノールで洗浄され、乾燥される。

【0203】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６は、真空下で乾燥される。

【0204】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃の温度で、真空下で乾燥されるか、又は先行する値のうちのいずれか２つの間の任意の範囲から選択される。

【0205】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６は、約４０℃～約５０℃の温度で、真空下で乾燥される。

【0206】

中間体Ｉ－６Ａ
いくつかの態様では、中間体Ｉ－６Ａの方法が本明細書に提供されており、方法は、中間体Ｉ－５を提供することと、キラル超臨界クロマトグラフィーを行って、中間体Ｉ－６Ａを得ることとを含む。

【化48】

【0207】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－６Ａは、化合物１を調製する方法での中間体Ｉ－９の調製において、中間体Ｉ－６に置換され得る。

【0208】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－９を調製するための方法は、中間体Ｉ－６Ａ、溶媒、及び酸を含む混合物を提供して、中間体Ｉ－９を提供することを含む。

【化49】

【0209】

中間体Ｉ－８
いくつかの態様では、中間体Ｉ－４、カンファースルホン酸、及び溶媒を含む混合物を提供して、塩中間体Ｉ－８を提供することを含む、塩中間体Ｉ－８を調製するための方法が本開示される。

【化50】

【0210】

いくつかの実施形態では、反応混合物中のカンファースルホン酸対中間体Ｉ－４のモル比は、約１：１～約５：１、約１：１～約４：１、約１：１～約３：１、又は約１：１～約２：１である。

【0211】

いくつかの実施形態では、反応混合物中のカンファースルホン酸対中間体Ｉ－４のモル比は、約１．５：１～約２．５：１である。

【0212】

いくつかの実施形態では、反応混合物中のカンファースルホン酸対中間体Ｉ－４のモル比は、約１：１～約３：１、好ましくは、約１．５：１～約２．５：１である。

【0213】

いくつかの実施形態では、反応混合物中のカンファースルホン酸対中間体Ｉ－４のモル比は、約１．５０：１、約１．５５：１、約１．６０：１、約１．６５：１、約１．７０：１、約１．７５：１、約１．８０：１、約１．８５：１、約１．９０：１、約１．９５：１、約２．００：１、約２．０５：１、約２．１０：１、約２．１５：１、約２．２０：１、約２．２５：１、約２．３０：１、約２．３５：１、約２．４０：１、約２．４５：１、約２．５０：１、又は先行する値のうちの任意の２つの間の任意の範囲である。

【0214】

いくつかの実施形態では、反応混合物中のカンファースルホン酸は、（＋）－カンファースルホン酸である。

【0215】

いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルを含む。

【0216】

いくつかの実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミドを含む。

【0217】

いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル及びジメチルホルムアミドの混合物を含む。

【0218】

いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物を含む。

【0219】

いくつかの実施形態では、溶媒は、約１０：１（ｖ／ｖ）、約９：１（ｖ／ｖ）、約８：１（ｖ／ｖ）、約７：１（ｖ／ｖ）、約６：１（ｖ／ｖ）、約５：１（ｖ／ｖ）、約４：１（ｖ／ｖ）、約３：１（ｖ／ｖ）、約２：１（ｖ／ｖ）、約１：１（ｖ／ｖ）、約１：２（ｖ／ｖ）、約１：３（ｖ／ｖ）、約１：４（ｖ／ｖ）、約１：５（ｖ／ｖ）、約１：６（ｖ／ｖ）、約１：７（ｖ／ｖ）、約１：８（ｖ／ｖ）、約１：９（ｖ／ｖ）、約１：１０（ｖ／ｖ）の比でアセトニトリル及びジメチルホルムアミドを含む。

【0220】

いくつかの実施形態では、溶媒は、約１：１（ｖ／ｖ）～約８：１（ｖ／ｖ）、好ましくは、約２：１（ｖ／ｖ）～約６：１（ｖ／ｖ）の比でアセトニトリル及びジメチルホルムアミドを含む。

【0221】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－８を調製するための反応は、約７０℃～約１００℃、好ましくは、約８５℃～約１００℃の温度で実施される。

【0222】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－８を調製するための反応は、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、又は約１００℃の温度で実施される。

【0223】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－８を調製するための反応は、約８５℃～約１００℃の温度で実施される。

【0224】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－８を調製するための反応は、約９０℃、約９５℃、又は約１００℃の温度で実施される。

【0225】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－８を調製するための反応は、溶媒と反応混合物からの反応の１つ以上の副生成物との共沸的除去を促進する条件下で実施される。いくつかの実施形態では、反応混合物から共沸的に除去される反応の１つ以上の副生成物は、水及びｔｅｒｔ－ブタノールを含む。

【0226】

中間体Ｉ－４
いくつかの態様では、反応条件下で還元剤が添加される、中間体Ｉ－３、中間体Ｉ－３Ａ、及び溶媒を含む混合物を提供して、中間体Ｉ－４を得ることを含む、中間体Ｉ－４を調製するための方法が本明細書に開示される。

【化51】

【0227】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法における溶媒は、プロトン性溶媒を含む。

【0228】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法における溶媒は、Ｃ_１－Ｃ_６アルコールを含む。

【0229】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法における溶媒は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、及び２－メチル－２－プロパノールのうちの１つ以上を含む。

【0230】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法における溶媒は、メタノールを含む。

【0231】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法における溶媒は、酸、好ましくは、酢酸を更に含む。

【0232】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法における溶媒は、酢酸を更に含む。

【0233】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法における溶媒は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、及び／又は２－メチル－２－プロパノールのうちの１つ以上を含み、溶媒は、酸を更に含む。

【0234】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法における溶媒は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、及び／又は２－メチル－２－プロパノールのうちの１つ以上を含み、溶媒は、酢酸を更に含む。

【0235】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法における溶媒は、メタノールを含み、溶媒は、酢酸を更に含む。

【0236】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法における還元剤は、メタノール中の溶液として反応混合物に添加される。

【0237】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法における還元剤は、アルコール溶媒中の溶液として反応混合物に添加され、還元剤は、アルコール溶媒中に約１％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約２％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約３％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約４％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約５％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約６％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約７％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約８％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約９％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１０％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１１％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１２％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１３％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１４％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１５％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．１％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．２％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．３％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．４％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．５％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．６％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．７％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．８％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．９％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１７％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１８％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１９％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約２０％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約２１％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約２２％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約２３％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約２４％ｗ／ｗ、又はアルコール溶媒中に約２５％ｗ／ｗで存在する。

【0238】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法における還元剤は、アルコール溶媒中の溶液として反応混合物に添加され、還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムであり、アルコール溶媒中に約１％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約２％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約３％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約４％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約５％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約６％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約７％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約８％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約９％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１０％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１１％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１２％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１３％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１４％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１５％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．１％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．２％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．３％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．４％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．５％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．６％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．７％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．８％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１６．９％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１７％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１８％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約１９％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約２０％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約２１％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約２２％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約２３％ｗ／ｗ、アルコール溶媒中に約２４％ｗ／ｗ、又はアルコール溶媒中に約２５％ｗ／ｗで存在する。

【0239】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法における還元剤を、メタノール中の溶液として反応混合物に添加され、還元剤は、メタノール中に約１％、約２％ｗ／ｗメタノール、約３％ｗ／ｗメタノール、メタノール中に約４％ｗ／ｗ、メタノール中に約５％ｗ／ｗ、メタノール中に約６％ｗ／ｗ、メタノール中に約７％ｗ／ｗ、メタノール中に約８％ｗ／ｗ、メタノール中に約９％ｗ／ｗ、メタノール中に約１０％ｗ／ｗ、メタノール中に約１１％ｗ／ｗ、メタノール中に約１２％ｗ／ｗ、メタノール中に約１３％ｗ／ｗ、メタノール中に約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗメタノール、メタノール中に約１６％ｗ／ｗ、メタノール中に約１７％ｗ／ｗ、メタノール中に約１８％ｗ／ｗ、メタノール中に約１９％ｗ／ｗ、又はメタノール中に約２０％ｗ／ｗで存在する。

【0240】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法における還元剤を、メタノール中の溶液として反応混合物に添加され、還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムであり、メタノール中に約１％、約２％ｗ／ｗメタノール、約３％ｗ／ｗメタノール、メタノール中に約４％ｗ／ｗ、メタノール中に約５％ｗ／ｗ、メタノール中に約６％ｗ／ｗ、メタノール中に約７％ｗ／ｗ、メタノール中に約８％ｗ／ｗ、メタノール中に約９％ｗ／ｗ、メタノール中に約１０％ｗ／ｗ、メタノール中に約１１％ｗ／ｗ、メタノール中に約１２％ｗ／ｗ、メタノール中に約１３％ｗ／ｗ、メタノール中に約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗメタノール、メタノール中に約１６％ｗ／ｗ、メタノール中に約１７％ｗ／ｗ、メタノール中に約１８％ｗ／ｗ、メタノール中に約１９％ｗ／ｗ、又はメタノール中に約２０％ｗ／ｗで存在する。

【0241】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製する方法における還元剤は、メタノール中の溶液として反応混合物に添加され、還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムであり、メタノール中に約１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、メタノール中に約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、メタノール中に約１０％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、又はメタノール中に約１５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗで存在する。

【0242】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製する方法で使用される還元剤は、メタノール中の溶液として反応混合物に添加され、還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムであり、メタノール中に約１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、又はメタノール中に約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、又はメタノール中に約１０％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗで存在する。

【0243】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法において、反応混合物への還元剤溶液の添加の開始前に、反応混合物は、約０℃～約３０℃の温度に冷却される。

【0244】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法において、反応混合物への還元剤溶液の添加の開始前に、反応混合物は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、又は約３０℃の温度に冷却される。

【0245】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法において、反応混合物への還元剤溶液の添加の開始前に、反応混合物は、約０℃～約１０℃の温度に冷却される。

【0246】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法において、反応混合物への還元剤溶液の添加の開始前に、反応混合物は、約０℃～約３０℃の温度に冷却され、反応混合物の温度は、還元剤溶液の添加全体を通して、当該温度で維持される。

【0247】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法において、反応混合物への還元剤溶液の添加の開始前に、反応混合物は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、又は約３０℃の温度に冷却され、反応混合物の温度は、還元剤溶液の添加全体を通して、当該温度で維持される。

【0248】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法において、反応混合物への還元剤溶液の添加の開始前に、反応混合物は、約０℃～約１０℃の温度に冷却され、反応混合物の温度は、還元剤溶液の添加全体を通して、当該温度で維持される。

【0249】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法において、反応混合物への還元剤溶液の添加が完了すると、反応混合物は、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、又は約４０℃の温度に加熱される。

【0250】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法において、反応混合物への還元剤溶液の添加が完了すると、反応混合物は、約２０℃～約３０℃の温度に加熱される。

【0251】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法で使用される還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又は触媒の存在下での水素である。

【0252】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法で使用される還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。

【0253】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法で使用される還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。

【0254】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法で使用される還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムである。

【0255】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－４を調製するための方法で使用される還元剤は、触媒の存在下での水素である。

【0256】

中間体Ｉ－３
いくつかの態様では、中間体Ｉ－２、還元剤、及び溶媒を含む混合物を提供し、続いて、混合物を加熱して、中間体Ｉ－３を提供することを含む、中間体Ｉ－３を調製するための方法が本明細書に本開示される。

【化52】

【0257】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３を調製するための溶媒は、水、酸、ピリジン、又はそれらの組み合わせを含む。

【0258】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３を調製するための溶媒は、水を含む。

【0259】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３を調製するための溶媒は、水及び酸を含む。

【0260】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３を調製するための溶媒は、ピリジンを含む。

【0261】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３を調製するための溶媒は、水及びピリジンを含む。

【0262】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３を調製するための溶媒は、酸を含む。

【0263】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３を調製するための溶媒は、酢酸を含む。

【0264】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３を調製するための溶媒は、水及び酢酸を含む。

【0265】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３を調製するための還元剤は、ラネーニッケルである。

【0266】

いくつかの実施形態では、加熱前に中間体Ｉ－３を調製するための反応混合物は、約１５℃～約３０℃の温度である。

【0267】

いくつかの実施形態では、加熱前に中間体Ｉ－３を調製するための反応混合物は、約２０℃～約３０℃の温度である。

【0268】

いくつかの実施形態では、加熱前に中間体Ｉ－３を調製するための反応混合物は、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃の温度であるか、又は先行する値のうちのいずれか２つの間の任意の範囲から選択される。

【0269】

いくつかの実施形態では、加熱前に中間体Ｉ－３を調製するための反応混合物は、約２５℃の温度である。

【0270】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３を調製するための反応混合物は、約４０℃～約７０℃の温度に加熱される。

【0271】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３を調製するための反応混合物は、約５０℃～約６０℃の温度に加熱される。

【0272】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３を調製するための反応混合物は、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃の温度に加熱されるか、又は先行するの値のうちのいずれか２つの間の任意の範囲から選択される。

【0273】

中間体Ｉ－３Ａ
いくつかの態様では、中間体Ｉ－２Ａの水素化分解を提供する条件下で、中間体Ｉ－２Ａ、溶媒、及び水素源を含む混合物を提供して、中間体Ｉ－３Ａを提供することを含む、中間体Ｉ－３Ａを調製するための方法が本明細書に開示される。

【化53】

【0274】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３Ａを調製するための方法における反応混合物は、触媒を更に含む。

【0275】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３Ａを調製するための方法における反応混合物は、遷移金属触媒を更に含む。

【0276】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３Ａを調製するための方法における反応混合物は、遷移金属触媒を更に含み、遷移金属は、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、又は銅である。

【0277】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３Ａを調製するための方法における反応混合物は、遷移金属触媒を更に含み、遷移金属は、パラジウムである。

【0278】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３を調製するための方法における反応混合物は、遷移金属触媒を更に含み、遷移金属は、ロジウムである。

【0279】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３Ａを調製するための方法における反応混合物は、遷移金属触媒を更に含み、遷移金属は、ルテニウムである。

【0280】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３Ａを調製するための方法における反応混合物は、遷移金属触媒を更に含み、遷移金属は、イリジウムである。

【0281】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３Ａを調製するための方法における反応混合物は、遷移金属触媒を更に含み、遷移金属は、銅である。

【0282】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３Ａを調製するための方法における反応混合物は、遷移金属触媒を更に含み、触媒は、Ｐｄ（ＯＨ）_２である。

【0283】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３Ａを調製するための方法における反応混合物は、水素源を更に含み、反応混合物中の水素源は、水素ガスである。

【0284】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３Ａを調製するための方法における反応混合物は、水素源を更に含み、水素源は、触媒移動水素化である。

【0285】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３Ａを調製するための方法における反応混合物は、水素ガスを更に含み、反応混合物中の水素ガスは、約０．５ＭＰａ～約１．５Ｍｐａで維持される。

【0286】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３Ａを調製するための方法における反応混合物は、水素ガスを更に含み、反応混合物中の水素ガスは、約０．５Ｍｐａ、約０．６Ｍｐａ、約０．７Ｍｐａ、約０．８Ｍｐａ、約０．９Ｍｐａ、約１．０Ｍｐａ、約１．１Ｍｐａ、約１．２Ｍｐａ、約１．３Ｍｐａ、約１．４Ｍｐａ、若しくは約１．５Ｍｐａで維持されるか、又は先行する値のうちのいずれか２つの間の任意の範囲から選択される。

【0287】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－３Ａを調製するための方法における反応混合物は、水素ガスを更に含み、反応混合物中の水素ガスは、約０．７５Ｍｐａ～約１．２５Ｍｐａで維持される。

【0288】

いくつかの態様では、化合物１を調製する方法は、中間体Ｉ－６、溶媒、及び酸を含む混合物を提供して、中間体Ｉ－９を提供することによって、中間体Ｉ－９を調製することを含む。

【化54】

【0289】

いくつかの態様では、化合物１を調製する方法は、

【化55】

（ａ）ラセミ中間体Ｉ－５及び添加剤を溶媒と合わせて、第１の反応混合物を調製することと、
（ｂ）第１の反応混合物を還流加熱して、第１の溶液を調製し、続いて、第１の溶液を約５０℃～約１００℃、好ましくは、約６５℃～約７５℃の温度に冷却することと、
（ｃ）（Ｒ）－プロリン及び水を合わせて、第２の溶液を調製することであって、プロセスで使用される（Ｒ）－プロリンの総量対プロセスで使用される中間体Ｉ－５の総量のモル比が、約０．４０：１～約１．００：１である、調製することと、
（ｄ）約１体積％～約５０体積％未満、好ましくは、約５体積％～約２５体積％の第２の溶液を第１の溶液に添加して、第２の反応混合物を調製することと、
（ｅ）核生成を誘導する第１の量の薬剤を第２の反応混合物に添加して、第３の反応混合物を調製することと、
（ｆ）約１体積％～約５０体積％未満、好ましくは、約５体積％～約２５体積％の第２の溶液を第３の反応混合物に添加して、第４の反応混合物を調製することと、
（ｇ）核生成を誘導する第２の量の薬剤を第４の反応混合物に添加して、第５の反応混合物を調製することと、
（ｈ）第２の溶液の残りを第５の反応混合物に添加して、中間体Ｉ－６を含む第６の反応混合物を調製することと、によって中間体Ｉ－６を調製することを含む。

【0290】

いくつかの態様では、化合物１を調製する方法は、中間体Ｉ－４、カンファースルホン酸、及び溶媒を含む混合物を提供して、中間体Ｉ－８を提供することによって、中間体Ｉ－８を調製することを含む。

【化56】

【0291】

いくつかの実施形態では、カンファースルホン酸は、ラセミカンファースルホン酸である。

【0292】

いくつかの実施形態では、カンファースルホン酸は、（＋）－カンファースルホン酸である。

【0293】

いくつかの実施形態では、カンファースルホン酸は、（－）－カンファースルホン酸である。

【0294】

いくつかの実施形態では、中間体Ｉ－８を調製する方法は、約０：１０、約１：９、約１：８、約１：７、約１：６、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、又は約１０：０の比の（＋）－カンファースルホン酸：（－）－カンファースルホン酸の比であるカンファースルホン酸を添加することを含む。

【0295】

いくつかの態様では、化合物１を調製する方法は、反応条件下で還元剤が添加される、中間体Ｉ－３、中間体Ｉ－３Ａ、及び溶媒を含む混合物を提供して、中間体Ｉ－４を提供することを含む、中間体Ｉ－４を調製することを含む。

【化57】

【0296】

いくつかの態様では、化合物１を調製する方法は、中間体Ｉ－２、還元剤、及び溶媒の混合物を加熱して、中間体Ｉ－３を提供することによって、中間体Ｉ－３を調製することを含む。

【化58】

【0297】

いくつかの態様では、化合物１を調製する方法は、中間体Ｉ－２Ａの水素化分解をもたらす条件下で、中間体Ｉ－２Ａ、溶媒、及び水素源の混合物を提供して、中間体Ｉ－３Ａを提供することによって、中間体Ｉ－３Ａを調製することを含む。

【化59】

【0298】

定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを意図しており、本開示を限定することは意図していない。

【0299】

値の範囲が本明細書に開示される場合、本開示は、文脈が別途明確に示さない限り、その範囲の上限から下限までの、下限の１０分の１の単位までの各介在する値（炭素原子の数を含む群の場合など、かかる場合は、範囲内に収まる整数が提供される）、及びその所定の範囲の任意の他の所定の又は介在する値を包含することが理解される。非限定的な例として、１～１０の範囲は、１．０、１．１、１．２、１．３などの各々を包含する。これらのより小さな範囲の上限及び下限は、独立して、より小さな範囲に含まれ得、これらはまた、所定の範囲の任意に特異的に除外される限界値の対象となり、本開示内にも包含される。所定の範囲が限界値のうちの一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限界値のうちのいずれか、又は両方を除外する範囲もまた本開示に含まれる。

【0300】

以下の用語は、本開示を説明するために使用される。本明細書において用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本開示の説明においてその使用の分若で当該用語を適用する当業者により当該技術分野において認識されている意味が与えられる。

【0301】

本明細書において使用される場合、「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、文脈により明白に別段の示唆がない限り、当該冠詞の文法的客体のうちの１つ又は１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すように本明細書において使用される。一例として、「要素」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。

【0302】

本明細書及び請求の範囲において本明細書に使用される場合、「及び／又は」という語句は、そのように結合される要素のうちの「両方、又はいずれか」を意味すると理解されたい。すなわち、一部の場合では要素は結合して存在し、他の場合では結合せずに存在する。「及び／又は」を用いて列記された複数の要素は、同じように解釈されるべきであり、すなわち、要素の「１つ以上」がそのように結合されている。「及び／又は」条項により具体的に特定された要素以外の他の要素が、それら具体的に特定された要素との関連性の有無に関係なく、任意選択で存在し得る。したがって、非限定的な例として、「Ａ及び／又はＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンド言語と併用される場合、一実施形態では、Ａのみ（任意選択で、Ｂ以外の要素を含む）、別の実施形態では、Ｂのみ（任意選択で、Ａ以外の要素を含む）、更に別の実施形態では、Ａ及びＢの両方（任意選択で、他の要素を含む）などを指すことができる。

【0303】

本明細書及び特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「又は」は、上記に定義される「及び／又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離するときに、「又は」又は「及び／又は」は包括的なものとして解釈されるものとする。すなわち、多くの要素、又は要素のリストのうちの少なくとも１つを含むが、任意選択で、２つ以上も含み、任意選択で、列記されていない追加の項目も含む。例えば「～の内の１つのみ」、又は「～の内の正確に１つ」、又は請求項において使用される場合には「～からなる」など、逆を明確に示唆される用語のみが、多くの要素、又は要素のリストのうちの正確に１つの要素の含有を指す。概して、本明細書に使用される場合、「又は」という用語は、例えば「いずれか」、「～のうちの１つ」、「～のうちの１つのみ」、又は「～のうちの正確に１つ」などの排他的な用語が先行する場合にのみ排他的な選択肢（すなわち「１つ又はその他であるが、両方ではない」）を示すものと解釈されるべきである。

【0304】

特許請求の範囲、並びに上述の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などの全ての移行句は、非限定である、すなわち、それらを含むが限定されないことを理解されたい。「～からなる」及び「～から本質的になる」という移行句のみ、米国特許商標庁の特許審査便覧、２０１９年１０月改訂第９版、項目２１１１．０３に示されるように、それぞれ限定的又は半限定的な移行句であるものとする。

【0305】

本明細書で使用される場合、本明細書及び特許請求の範囲において、１つ以上の要素のリストに関する「少なくとも１つ」という語句は、要素リスト中のいずれか１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、必ずしも要素リスト内に具体的に列記される全ての要素のうちの少なくとも１つを含むものではなく、要素リスト中の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。更にこの定義は、「少なくとも１つ」という語句が指す要素リスト内で具体的に特定された要素以外にも、具体的に特定されたそれらの要素の関連性の有無にかかわらず、任意選択で要素が存在し得ることを許容する。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢのうちの少なくとも１つ」（又は同等に、「Ａ又はＢのうちの少なくとも１つ」、又は同等に、「Ａ及び／又はＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、少なくとも１つの、任意選択で、２つ以上のＡを含み、Ｂが存在しない（かつ、任意選択で、Ｂ以外の要素を含む）、別の実施形態では、少なくとも１つの、任意選択で、２つ以上のＢを含み、Ａが存在しない（かつ、任意選択で、Ａ以外の要素を含む）、更に別の実施形態では、少なくとも１つの、任意に、２つ以上のＡ、並びに少なくとも１つの、任意選択で、２つ以上のＢを含む（かつ、任意選択で、他の要素を含む）を指すことができる。

【0306】

２つ以上のステップ又は動作を含む本明細書に記載の特定の方法において、方法のステップ又は動作の順序は、文脈より別段の示唆がない限り、方法のステップ又は動作が列挙される順序に必ずしも限定されない。

【0307】

本明細書で使用される場合、「水素化分解と」いう用語は、炭素－炭素又は炭素－ヘテロ原子の単結合が切断されるか、又は水素による溶解（破壊）を受ける化学反応を指す。ヘテロ原子は変化し得るが、通常は酸素、窒素、又は硫黄である。関連する反応は、水素が結合を切断することなく分子に添加される水素化である。水素化は、通常、触媒の存在下での、分子水素と元素又は化合物との間の化学反応である。反応は、水素が分子の構造中の２つの原子を接続する二重結合又は三重結合を単に付加するもの、又は水素の付加が分子の解離（分解）をもたらすもの（水素分解又は破壊的水素化と呼ばれる）であってもよい。水素化反応に最も一般的に使用される触媒は、金属ニッケル、白金、及びパラジウム、並びにそれらの酸化物である。高圧水素化については、珪藻土（ルース又は多孔性珪藻土）上に支持されたクロム酸銅及びニッケルが使用され得る。

【0308】

本明細書で使用される場合、「混合物」又は「反応混合物」という用語は、化学反応を受けようとしている、化学反応を受けるプロセスにある、又は化学反応を受けた、通常溶媒内の２つ以上の化合物の組み合わせを意味する。

【0309】

本明細書で使用される場合、「反応」という用語は、あるセットの化学物質の別のセットへの化学変換につながるプロセスを意味する。本明細書で使用される場合、「反応する」という用語は、化学物質を一緒に導入して、化学反応をもたらすことを意味する。

【0310】

本明細書で使用される場合、「冷却」又は「冷却された」又は「冷却すること」という用語は、放熱によって受動的に許容するか、又は水若しくはヒートシンク（氷、ドライアイスなど）を使用して、物体、混合物、反応混合物、濃縮物などの温度を能動的に低下させることによって作用することのいずれかを意味する。

【0311】

本明細書で使用される場合、「還元剤」という用語は、レドックス化学反応において電子を電子受容体（酸化剤）に対して失う（又は「供与する」）化合物を意味する。還元剤としては、例えば、次亜リン酸ナトリウム（ＮａＨ_２ＰＯ_２）、ホルムアルデヒド（ＣＨ_２Ｏ）、及び他のアルデヒド、ギ酸（ＨＣＯＯＨ）、ギ酸の塩、水素化ホウ素の塩（例えば、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４））、置換水素化ホウ素の塩（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＣＨ_３ＣＯ_２）_３ＢＨ））、アルコキシドナトリウム、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、ヒドラジン（Ｈ_２ＮＮＨ_２）、及びアンモニアを含む、当該技術分野で概して既知のものが挙げられる。還元には触媒水素化も使用される。

【0312】

本明細書で使用される場合、「カンファースルホン酸」という用語は、文脈に応じて、カンファースルホン酸、純粋な（＋）－カンファースルホン酸、純粋な（－）－カンファースルホン酸、又は様々な比率の（＋）－カンファースルホン酸：（－）－カンファースルホン酸のラセミ混合物を指す。

【0313】

本明細書で使用される場合、「核生成を誘導する薬剤」という用語は、一次核生成又は二次核生成をもたらす任意の物体、物質、又は作用を指す。一次核生成は、他の結晶が存在しない結晶、又は系内に存在する結晶がある場合、結晶化プロセスにいかなる影響も有さない結晶の初期形成である。これは２つの条件で生じ得る。第１の条件は均一核生成であり、これは固形分によっていかなる方法でも影響を受けない核生成である。これらの固形分は、結晶化容器の壁及び任意の異物の物質を含む。第２のカテゴリーは、外来物質の固体粒子（例えば、形成される結晶と物理的又は化学的に異なる任意の物質）が、これらの外来物質の存在なしにそうでなければ発生しない核生成速度の増加を引き起こすときに生じる、不均一核生成である。核生成を触媒する固体表面なしで核生成を開始するのに必要な高エネルギーに起因して、均一核生成は実際には稀に生じる。二次核生成は、他の既存の結晶又は「種」と接触して結晶の成長が開始されるときである。第１のタイプの既知の二次結晶化は、流体剪断に起因する。第２のタイプは、結晶化器の固体表面又は他の結晶自体のいずれかとの既に存在する結晶間の衝突に起因する。核形成を誘導する他の薬剤としては、ＤＴＢ晶析装置、蒸発晶析装置、又は冷却晶析装置（例えば、Ｓｗｅｎｓｏｎ－Ｗａｌｋｅｒ晶析装置）などの装置が挙げられる。

【0314】

本明細書で使用される場合、「結晶化プロモーター」という用語は、溶液からの化合物の固体化を促進することができる作用又は材料を意味する。いくつかの実施形態では、「結晶化プロモーター」は、種結晶を指す。いくつかの実施形態では、結晶化プロモーターは、ガラス表面に対して引っ掻いて、結晶化のための表面積を提供することによって得ることができる。いくつかの実施形態では、超音波処理は、溶液中の化合物の結晶化を促進することができる。いくつかの実施形態では、蒸発又は溶媒移動結晶化を使用することができる。溶媒層形成は、界面での結晶化を促進することができ、これは次いで、目的の化合物の結晶化を促進する。蒸気拡散（例えば、ハンギングドロップ法及びシッティングドロップ方法など）、及び例えば結晶化のバッチ方法を使用することができる。種結晶は、単結晶又は多結晶材料の小片であり得、そこから、典型的には同じ材料の大きな結晶が成長する。材料を複製するために使用される場合、結晶成長を促進するための種結晶の使用は、天然結晶成長のその他の点では遅いランダム性を回避し、産業に好適な規模での製造を可能にする。結晶化を促進する他の薬剤としては、ＤＴＢ晶析装置、蒸発晶析装置、又は冷却晶析装置（例えば、Ｓｗｅｎｓｏｎ－Ｗａｌｋｅｒ晶析装置）などの装置が挙げられる。

【0315】

本明細書で使用される場合、「水素源」という用語は、Ｈ_２ガスの必要とされる入力と水素化反応を直接行うことができる触媒を指す。具体的には、移動水素化は、気体Ｈ_２以外の供給源からの分子への水素（Ｈ_２；無機化学及び有機金属化学の二水素）の添加である。これは、部分的には気体Ｈ_２の使用の不便さ及び費用のために、産業及び有機合成において適用される。水素転移触媒は、しばしばジアミン及びホスフィンリガンドを有するルテニウム及びロジウム複合体に基づいて開発されてきた。代表的な触媒前駆体は、（シメン）二塩化ルテニウム二量体及びトシル化ジフェニルエチレンジアミンに由来する。これらの触媒は主に、それぞれ、ケトン及びイミンのアルコール及びアミンへの還元に用いられる。水素供与体（転移剤）は、イソプロパノールであり得、これは水素の供与時にアセトンに変換される。水素化の転移は、出発材料が原始的であるときに、高いエナンチオ選択性で進めることができる。

【0316】

本明細書で使用される場合、「抗酸化剤」という用語は、化学反応中に形成され得る不対ラジカルを除去するために電子を受け入れるか、又は供与することによってフリーラジカルを中和することができる化合物を指す。抗酸化物質分子は、反応性ラジカルと直接反応してそれらを破壊する一方で、それらは、それらが中和したラジカルよりも活性が低く、寿命が長く、危険が少ない新しいフリーラジカルとなり得る。それらは、他の抗酸化物質又は他の機構によって中和されて、それらのラジカル状態を終結させ得る。例えば、多くの抗酸化物質は芳香族環構造を有し、不対電子を非局在化することができる。多くの抗酸化物質は、遊離活性酸素種（ＲＯＳ）によって誘導される任意のフリーＲＯＳ及び／又はフリーラジカル中間体と直接反応し、鎖反応を終結させ、それによって化学反応で起こり得るＲＯＳ誘導性損傷を停止し得る。

【0317】

本明細書で使用される場合、「ラジカルスカベンジャー」という用語は、フリーラジカルと反応する化合物を指す。フリーラジカルは、反応混合物中で自己酸化を引き起こし得る。ラジカルスカベンジャーは、抗酸化物質と重複し、天然に存在するトコフェロール（ビタミンＥ誘導体）だけでなく、とりわけブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及び三級ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）などの合成化合物も含む。ラジカルスカベンジャーはまた、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジニルメタクリレート、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルメタクリレート、ビス（２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジン）セバケート、コハク酸ジメチル及び４－ヒドロキシ－２，２，６，６，－テトラメチル－１－ピペリジンエタノールのポリマー、Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’－テトラキス－（４，６－ビス－（ブチル－（Ｎ－メチル－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－４－イル）アミノ）－トリアジン－２－イル）－４，７－ジアザデカン－１，１０－ジアミン、デカン二酸ビス（２，２，６，６－テトラメチル－１－（オクチルオキシ）－４－ピペリジニル）エステル、ビス（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジニル）［［３，５－ビス（１，１－ジメチルエチル）－４－ヒドロキシフェニル］メチル］ブチルマロネート、シクロヘキサンの反応生成物とペルオキシドＮ－ブチル－２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジンアミン－２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジンと２－アミノエタノール（例えば、ＢＡＳＦジャパン株式会社によって製造されたＴＩＮＵＶＩＮ１５２）との間の反応生成物、ビス（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジニル）セバケート、メチル－１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジルセバケート、テトラキス（１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジン）－１，２，３，４－ブタンテトラカルボキシレート、２－ｔ－ブチル－４－メトキシフェノール、３－ｔ－ブチル－４－メトキシフェノール、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－エチルフェノール、２，２’－メチレン－ビス（４－メチル－６－ｔ－ブチルフェノール），４，４’－チオビス－（３－メチル－６－ｔ－ブチルフェノール），４，４’－ブチリデンビス（３－メチル－６－ｔ－ブチルフェノール），１，１，３－トリス（２－メチル－４－ヒドロキシ－５－ｔ－ブチルフェニル）ブタン、１，３，５－トリメチル－２，４，６－トリス（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジル）ベンゼン、テトラキス［メチレン－３－（３’，５’－ジ－ｔ－ブチル－４’－ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン、トリフェニルホスファイト、ジフェニルイソデシルホスファイト、フェニルジイソデシルホスファイト、４，４’－ブチリデン－ビス（３－メチル－６－ｔ－ブチルフェニルジトリデシル）ホスファイト、環状デネオペンタンテトライルビス（ノニルフェニル）ホスファイト、環状デネオペンタンテトライルビス（ジノニルフェニル）ホスファイト、環状デネオペンタンテトライルトリス（ノニルフェニル）ホスファイト、環状デネオペンタンテトライルトリス（ジノニルフェニル）ホスファイト、１０－（２，５－ジヒドロキシフェニル）－１０Ｈ－９－オキサ－１０－ホスファフェナントレン－１０－オキシド、ジイソデシルペンタエリスリトールジホスファイト、並びにトリス（２，４－ジ－ｔ－ブチルフェニル）ホスファイト、ジラウリル３，３’－チオジプロピオネート、ジステアリル３，３’－チオジピロピオネート、Ｎ－シクロヘキシルチオフタルイミド、Ｎ－ｎ－ブチルベンゼンスルホンアミドの１つ以上を含む。

【0318】

本明細書で使用される場合、「残り」という用語は、溶液又は混合物を指すために使用される場合、溶液又は混合物に関与する任意の以前のステップが実施された後の、溶液又は混合物の残りのものを指す。非限定的な例として、プロセスは、第１の量の溶液が最初に投与され、残りの溶液が後に投与される、分量別の溶液の添加を伴い得る。溶液又は混合物の残りは、元の体積又は溶液若しくは混合物の０％～１００％を含み得る。プロセスのステップが溶液又は混合物の残りを指し、以前のステップが溶液又は混合物の全体を消費した場合、「残り」は０％であり、溶液又は混合物のいずれもそのステップでは使用されない。

【0319】

本明細書で使用される場合、「酸素スカベンジャー」という用語は、酸素と組み合わせて、反応混合物又は流体中の酸素含有量を低減又は完全に除去することができる材料を指す。存在する酸素の量を制限することによって、酸素スカベンジャーは、特定の反応の収率の低減、変換％の低減、及び／又は純度の低減をもたらし得る分解反応の数を低減することができる。

【0320】

本明細書で使用される場合、「金属キレート剤」という用語は、金属イオンに結合することができる化合物を指す。通常、金属キレート化は、多座（複数結合）リガンドと単一の中心原子との間の２つ以上の別個の配位結合の形成又は存在を伴う。金属キレート剤は、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸）、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）、ＤＴＰＡ－ビスメチルアミド、ＤＴＰＡ－ビスモルホリンアミド、ＤＯ３Ａ Ｎ－［［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカ－１－イル］アセチル］、ＨＰ－ＤＯ３Ａ、ＤＯ３Ａ－モノアミド、及びそれらの誘導体などの環状又は非環状ポリアミノカルボン酸を含む。当該技術分野で既知の他のキレート剤としては、これらに限定されないが、ＨＹＮＩＣ、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＴＥＴＡ、及びビスアミノビスチオール（ＢＡＴ）キレート剤が挙げられる（米国特許第５，７２０，９３４号も参照されたい）。例えば、大環状キレート剤、特にＮ_４キレート剤は、米国特許第４，８８５，３６３号、第５，８４６，５１９号、第５，４７４，７５６号、第６，１４３，２７４号、第６，０９３，３８２号、第５，６０８，１１０号、第５，６６５，３２９号、第５，６５６，２５４号、及び第５，６８８，４８７号に記載されており、これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。ある特定のＮ_３Ｓキレート剤は、ＰＣＴ／ＣＡ９４／００３９５、ＰＣＴ／ＣＡ９４／００４７９、ＰＣＴ／ＣＡ９５／００２４９、並びに米国特許第５，６６２，８８５号、第５，９７６，４９５号、及び第５，７８０，００６号に記載されており、これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。キレート剤はまた、Ｎ_３Ｓを含むキレート化リガンドメルカプト－アセチル－グリシル－グリシル－グリシン（ＭＡＧ３）、及びＭＡＭＡ（モノアミドモノアミンジチオール）、ＤＡＤＳ（Ｎ_２Ｓジアミンジチオール）などのＮ_２Ｓ_２系の誘導体を含み得る。

【0321】

本明細書で使用される場合、「プロトン性溶媒」という用語は、電気陰性元素に結合された水素原子を含む溶媒を指す。これらの例は、水に加えて、アルコール、アミン（アミンは脂肪族アミン及び脂環式アミンを意味すると理解される）、酸アミド、及びカルボン酸である。これらは、特に、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、及び／又は２－メチル－２－プロパノールなど、特に低級アルコールであり得る。プロトン性溶媒はまた、グリコール、アミン、酸アミド及びカルボン酸、好ましくは、グリコール、例えば、モノエチレングリコール、ジエチレングリコール、モノ－１，２－プロピレングリコール、ジ－１，２－プロピレングリコール、１，２－ブチレングリコール、２，３－ブチレングリコール及び／若しくはグリセロール、並びにアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ－プロピルアミン、ｉ－プロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ－ｎ－プロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ－メチル－ピペラジン、Ｎ－エチルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、１，２－プロピレンジアミン、１，３－プロピレンジアミン、ジ－（２－シアノエチル）アミン、ジ－（２－アミノ－エチル）アミン、トリ－（２－アミノエチル）アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロパノールアミン、ジプロパノールアミン、並びに／又はトリプロパノールアミンを含む。プロトン性溶媒は、混合物として、又は個別に用いることができる。これは、アルコールの場合の水の混合に特に適用される。

【0322】

本明細書で使用される場合、「共沸的除去」又は「共沸的蒸留」という用語は、溶液の構成要素間の相互作用を利用して、溶液に固有の特性を作り出す技術を指し、これは、ほとんどのプロセスが、ラウールの法則が保持しない、理想的でない混合物を伴うためである。かかる相互作用は、純粋な化合物（すなわち、範囲の代わりに単一の温度で沸騰する）であるかのように挙動する、定沸点共沸混合物をもたらし得る。共沸混合物として、溶液は、蒸発が純度を変化させず、蒸留が分離をもたらさないように、蒸気と同じ割合で所与の構成成分を含む。例えば、エチルアルコール及び水は、７８．１℃で９５．６％の共沸混合物を形成する。共沸混合物が使用のために十分に純粋であるとは考えられない場合、共沸混合物を破壊して純粋な蒸留物を得るいくつかの技術がある。この一連の技術は、共沸蒸留として知られている。いくつかの技術は、共沸性組成物上に「ジャンプ」することによって（別の構成成分を添加して新しい共沸混合物を作り出すことによって、又は圧力を変化させることによって）これを達成する。他のものは、不純物を化学的若しくは物理的に除去又は隔離することによって機能する。例えば、エタノールを９５％を上回って精製するために、乾燥剤（又は炭酸カリウムなどの乾燥剤）を添加して、可溶性水を結晶化の不溶性水に変換することができる。分子ふるいは、この目的のためにしばしば使用される。水及びトルエンなどの不混和性液体は、容易に共沸混合物を形成する。一般的に、これらの共沸混合物は、共沸の沸点混合物がいずれかの純粋な構成成分の沸点よりも低いため、低沸点共沸混合物と称される。共沸混合物の温度及び組成は、ラウールの法則を使用することなく、純粋な構成成分の蒸気圧から容易に予測される。共沸混合物は、液体－液体分離器（デカンター）を使用して、凝縮されたオーバーヘッドである２つの液体層を分離することによって、蒸留セットアップで容易に破壊される。２つの液体層のうちの１つのみが蒸留セットアップに還流される。水中の塩酸の２０重量パーセント混合物などの高沸点共沸混合物も存在する。名前によって示唆されるように、共沸混合物の沸点は、いずれかの純粋な構成成分の沸点よりも高い。

【0323】

本明細書で使用される場合、「超臨界流体クロマトグラフィー」又は「ＳＦＣ」という用語は、移動相として二酸化炭素などの超臨界流体を使用する順相クロマトグラフィーの形態を意味する。それは、低分子量から中分子量の熱不安定分子の分析及び精製に使用され、キラル化合物の分離にも使用され得る。原理は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の原理と類似しているが、しかしながら、ＳＦＣは典型的には、移動相として二酸化炭素を利用し、したがって、クロマトグラフィー流路全体を加圧しなければならない。超臨界相は、液体及び気体の特性が収束する状態を表すため、超臨界流体クロマトグラフィーは、収束クロマトグラフィーと呼ばれることがある。ＣＯ_２を用いるＳＦＣは、入ってくるＣＯ_２及びポンプヘッドを低温に保ち、二酸化炭素を、いくつかの指定された流量で効果的に計量することができる液体状態に維持する温度及び圧力に維持することを必要とする二酸化炭素ポンプを利用する。ＣＯ_２は、その後、インジェクター後にカラムオーブン内で超臨界になり、それが供される温度及び圧力が液体の臨界点を超えて上昇し、超臨界状態が達成される。クロマトグラフィープロセスとしてのＳＦＣは、マトリックスを溶解するための液体の力の複合特性を有するプロセスと比較され、クロマトグラフィー相互作用及びガスの動態を有する。その結果、高いクロマトグラフィー効率を維持しながら、注射毎に大きな質量が生じる。典型的には、勾配溶出は、メタノールなどの極性共溶媒を使用する分析用ＳＦＣで用いられ、おそらく約１％の低濃度の弱酸又は塩基で用いられる。分析当たりの有効なプレート数は、５μｍの材料で日常的に１メートル当たり５００Ｋプレートを超えることが観察され得る。オペレーターはソフトウェアを使用して、移動相流量、共溶媒組成、システム背圧、及びカラムオーブン温度を設定し、ＣＯ_２で超臨界条件を達成するためには４０℃を超えなければならない。更に、ＳＦＣは、自動背圧調節器を使用することによって、追加的な制御パラメータ、すなわち、圧力を提供する。動作の観点から、ＳＦＣはＨＰＬＣと同じ程度に単純かつ堅牢であるが、分画収集は、一次移動相が蒸発して分析物及び少量の極性共溶媒のみを残すため、より便利である。排出口ＣＯ_２が捕捉される場合、それを再圧縮及びリサイクルすることができ、ＣＯ_２の＞９０％の再使用を可能にする。ＨＰＬＣと同様に、ＳＦＣは、ＵＶ／ＶＩＳ、質量分析、ＦＩＤ（ＨＰＬＣとは異なる）、及び蒸発光散乱を含む様々な検出方法を使用する。

【0324】

本明細書で使用される全てのパーセンテージ及び比は、別段の示唆がない限り、重量基準である。本開示の他の特徴及び利点は、異なる実施例から明らかである。提供される実施例は、本開示の実施に有用な異なる構成要素及び方法を示す。実施例は、特許請求される開示を限定しない。本開示に基づいて、当業者は、本開示を実施するのに有用な他の構成要素及び方法を特定し、採用することができる。

【0325】

本明細書に引用される全ての刊行物及び特許文書は、かかる刊行物又は文書の各々が、参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物及び特許文書の引用は、いずれかが関連する先行技術であることの承認を意図するものではなく、その内容又は日付に関するいかなる承認も構成しない。本発明は、ここで記述された説明によって説明されてきたが、当業者であれば、本発明を様々な実施形態で実施することができ、以下の前述の説明及び実施例は、例示の目的であり、以下の特許請求の範囲の制限ではないことを認識するであろう。

【実施例】

【0326】

本発明のプロセスは、以下の実施例を参照することによってより理解されるであろうが、これは本出願の範囲の例示として意図されており、限定するものではない。

【0327】

実施例１．中間体Ｉ－４の合成

【化60】

【0328】

中間体Ｉ－４の調製のためのスキーム．
ステップ１．中間体Ｉ－１の調製

【化61】

シアン化銅（Ｉ）（５５．０ｋｇ）を、３０００Ｌのグラスライニング反応機に充填し、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５６．０ｋｇ）を１５～３０℃で混合物に添加した。窒素を、５～１０分毎に下部ポートからバブリングし、３０分間撹拌した。混合物を７０～８０℃に加熱した。

【0329】

２－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチル（１２０．０ｋｇ）を、７０～８０℃で、７０～１２０ｋｇ／時間の速度で混合物に添加し、窒素を１～２時間毎に下部ポートからバブリングした。

【0330】

混合物を７５～８５℃で反応させ、２－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチルが≦２％になるまで、又は２つの連続試料間の差が≦１％になるまで、２～６時間毎にＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。サンプリング方法：およそ５ｍｌの混合物を取り、２０ｍＬのアセトニトリルに３滴添加する。

【0331】

混合物を１５～２５℃に冷却しながら、窒素を１～２時間毎に下部ポートからバブリングした。

【0332】

精製水（１４４０．０ｋｇ）を、１５～２５℃で、１００～４００ｋｇ／時間の速度で混合物に添加し、窒素を１～２時間毎に下部ポートからバブリングした。添加後、混合物を４時間撹拌し、次いで、中間体Ｉ－１の重量％が≦０．５％になるまで、又は２つの連続試料間の差が≦０．５重量％になるまで、１～３時間毎にＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。

【0333】

サンプリング方法：およそ５ｍｌの混合物を取り、２０ｍＬのアセトニトリルに３滴添加する。

【0334】

混合物を２つの分量で、ステンレス鋼Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過した。濾過ケーキを、各分量について精製水（２４０．０ｋｇ×２）ですすいだ。次いで、濾過ケーキを、濾過ケーキが基本的に溶解するまでアセトニトリル（６６３．８ｋｇ）ですすいだ。次いで、濾液を５０００Ｌのグラスライニング反応機に移した。

【0335】

１８０Ｌ～３００Ｌ（１．５～２．５Ｖ）が残るまで、減圧下（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）で、Ｔ_内部≦４０℃（Ｔ_{ジャケット}≦５０℃）で、混合物を濃縮した。

【0336】

酢酸エチル（２１６０．０ｋｇ）を１５～３０℃で混合物に添加し、次いで、混合物を３時間超にわたって撹拌した。

【0337】

有機相を塩化アンモニウム溶液（８２５．０ｋｇ＋８２５．０ｋｇ＋８２５．６ｋｇ）で、１５～３０℃で洗浄し、１～２時間撹拌し、分離前に混合物が層状になるまで沈降させた。注：塩化アンモニウム溶液を塩化アンモニウム（６７５．６ｋｇ）及び精製水（１８００．０ｋｇ）で調製した。

【0338】

有機相を炭酸ナトリウム溶液（９３０．０ｋｇ＋９３０．０ｋｇ）で、１５～３０℃で洗浄し、２～３時間撹拌し、次いで、分離前に混合物が層状になるまで沈殿させた。注：炭酸ナトリウム溶液を炭酸ナトリウム（６０．０ｋｇ）及び精製水（１８００．０ｋｇ）で調製した。

【0339】

有機相を、塩化ナトリウム溶液（８１６．０ｋｇ）で、１５～３０℃で洗浄し、１～２時間撹拌し、次いで、分離前に混合物が層になるまで沈殿させた。注：塩化ナトリウム溶液を塩化ナトリウム（２１６．０ｋｇ）及び精製水（６００．０ｋｇ）で調製した。

【0340】

１８０Ｌ～３００Ｌ（１．５～２．５Ｖ）が残るまで、減圧下（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）で、Ｔ_内部≦４０℃（Ｔ_{ジャケット}≦５０℃）で、混合物を濃縮した。ヘプタン（１６０．０ｋｇ）を１５～４５℃で混合物に添加した。混合物を、１００～１５０Ｌが残るまで、減圧下（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）で、Ｔ_内部＝≦４０℃（Ｔ_{ジャケット}＝≦５０℃）で濃縮した。ヘプタン（１６３．０ｋｇ）を１５～４５℃で混合物に添加した。酢酸エチル残留≦５％になるまで、混合物をＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。

【0341】

サンプリング方法：酢酸エチル残留物分析のために、およそ５ｍｌの上清液体を取る。

【0342】

混合物を６０～７０℃に加熱しながら、窒素を１～２時間毎に下部ポートからバブリングし、４時間超にわたって維持した。

【0343】

混合物を１０～１５℃／時間の速度で１５～２５℃に冷却しながら、窒素を１～２時間毎に下部ポートからバブリングし、２時間維持した。

【0344】

混合物を少しずつステンレス鋼Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過した。濾過ケーキを、中間体Ｉ－１の純度≧９８％になるまで、中間体Ｉ－１純度分析のためにサンプリングした。

【0345】

重量：６５．６ｋｇ、補正後６３．５ｋｇ。重量％：９６．８２％。収率：７１．１％。純度：１００％。物理的状態：灰色がかった白色の固体

【0346】

ステップ２．中間体Ｉ－２の調製

【化62】

きれいな乾燥した５００Ｌのグラスライニング反応機１は、酸素含有量≦１．０％を確認した。

【0347】

Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１７７．４ｋｇ）を、グラスライニング反応機１に１５～３０℃で充填した。ＫＦ≦０．０５％になるまでのＫＦ分析用の混合物。

【0348】

中間体Ｉ－１（６５．０ｋｇ）及びｔｅｒｔ－ブチル１－ピペラジンカルボキシレート（９９．０ｋｇ）を、固体添加漏斗を通して混合物に添加し、次いで、０．５時間撹拌し、炭酸カリウム（４００メッシュ）（７５．０ｋｇ）を、固体添加漏斗を通して混合物に添加し、混合物を、０．５～１時間毎に底部弁から窒素でバブリングした。

【0349】

混合物を５０～６０℃に加熱した。混合物を、０．５～１時間毎に底部弁から窒素でバブリングした。

【0350】

混合物を５０～６０℃で反応させた。６時間後、原材料の面積％が≦１面積％になるまで、又は２つの連続試料間の差が≦０．５％になるまで、混合物をＨＰＬＣ分析のために２～６時間毎にサンプリングした。

【0351】

サンプリング方法：およそ５ｍｌの混合物を取り、分析試験のために提出する。

【0352】

混合物を２０～４０℃に冷却した。

【0353】

グラスライニング反応機１内の混合物を、１０００Ｌステンレス鋼Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過した。濾液を、一時的な貯蔵のために受水槽１に添加した。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６０．０ｋｇ）を、グラスライニング反応機１に添加し、濾過ケーキを固体添加漏斗を通して混合物に添加し、次いで、０．５～１時間撹拌し、混合物を２０～３０分毎に底部弁から窒素でバブリングした。混合物をステンレス鋼Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過した。濾液を、一時的な貯蔵のために受水槽１に添加した。

【0354】

精製水（７５４．０ｋｇ）を、２０～３０℃でグラスライニング反応機２に添加した。受水槽１からの混合物を、２０～３０℃で、４０～６０Ｋｇ／時間の基準速度でグラスライニング反応機２に添加した。

【0355】

混合物を、結晶化のために２０～３０℃で撹拌した。２時間後、母液重量％分析のために、≦０．２重量％になるまで、又は２つの連続試料間の差が≦０．５％になるまで、混合物を２～６時間毎にサンプリングした。

【0356】

グラスライニング反応機１内の混合物を、２０～３０℃で、１０００Ｌステンレス鋼遠心分離器で濾過した。精製水（２８３．０ｋｇ）をグラスライニング反応機２に添加した。次いで、撹拌しながら漏斗を通してケーキを反応機２に添加した。固体添加漏斗を精製水（５．０ｋｇ）ですすぎ、残留固形分を除去した。混合物を２～３時間撹拌し、０．５～１時間毎にＮ_２でバブリングした。グラスライニング反応機２中の混合物を、ステンレス鋼遠心分離器で濾過した。

【0357】

固体をロータリーコニカル乾燥機で、Ｔ≦４５℃、Ｐ≦０．０６Ｍｐａで乾燥させ、混合物を１～２時間毎に窒素と交換し、８時間後、固体をＫＦ≦５％になるまで４～８時間毎にカールフィッシャー（ＫＦ）分析のためにサンプリングした。乾燥後、混合物を２０～３０℃に冷却した。

【0358】

重量：９９．６ｋｇ、補正後９４．６ｋｇ。収率：７８．０％。純度：１００％。物理的状態：白色の固体。

【0359】

ステップ３．中間体Ｉ－３の調製

【化63】

きれいな乾燥した３０００Ｌのグラスライニング反応機１は、酸素含有量≦１．０％を確認した。精製水（６３０．８ｋｇ）を、２０～３０℃でグラスライニング反応機１に充填した。

【0360】

酢酸（５１０．６ｋｇ）を混合物に添加し、次いで、ピリジン（４５．８ｋｇ）を２０～３０℃で混合物にゆっくりと添加した。

【0361】

中間体Ｉ－２（６３．２ｋｇ）を、固体添加漏斗を通して上記のグラスライニング反応機１に添加した。ニッケルＴＫ－６３０（３５．４ｋｇ）を、固体添加漏斗を通して混合物に添加し、固体添加漏斗を、精製水（１６．０ｋｇ）ですすぎ、混合物を、０．５～１時間毎に底部弁から窒素でバブリングした。混合物を５０～６０℃に加熱した。

【0362】

混合物を５０～６０℃で反応させた。１時間後、中間体Ｉ－２の面積％が≦２０％、中間体Ｉ－３の面積％が≧７０％になるまで、又は２つの連続試料間の差が≦２％になるまで、混合物をＨＰＬＣ分析のために１～３時間毎にサンプリングした。

【0363】

サンプリング方法：およそ０．５ｍｌの混合物を１０ｍｌのＡＣＮに取り、濾過し、濾液を収集し、分析試験のために提出する。

【0364】

混合物を２０～３０℃まで急速に冷却し、同時に、冷却中に酢酸イソプロピル（３２９．４ｋｇ）を混合物に添加し、混合物を０．５～１時間撹拌した。

【0365】

混合物を１０００Ｌステンレス鋼Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過した。酢酸イソプロピル（２１８．０ｋｇ）を、グラスライニング反応機１に添加し、次いで、すすぎ液をステンレス鋼Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターに移して、濾過ケーキをすすいだ。濾液を、一時的な貯蔵のために３０００Ｌのグラスライニング反応機２に移した。

【0366】

混合物を２０～３０℃で０．５時間撹拌し、次いで、分離前に混合物が層状になるまで沈殿させた。下部の水相を、一時的な貯蔵のためにグラスライニング反応機１に移した。上部の有機相を、一時的な貯蔵のためにグラスライニング反応機２に残した。下部の水相を、一時的な貯蔵のためにグラスライニング反応機１に移した。

【0367】

グラスライニング反応機１内の水相を、２０～３０℃で、ＩＰＡＣ（４３７．４ｋｇ）で抽出し、混合物を０．５時間以上撹拌し、分離前に混合物を層状になるまで沈降させた。上部の有機相を、一時的な貯蔵のためにグラスライニング反応機２に残した。

【0368】

炭酸ナトリウム溶液（９００．０ｋｇ）を、１００～１５０Ｋｇ／時間の基準速度でグラスライニング反応機２に添加し、混合物を０．５時間以上撹拌し、分離前に混合物が層状になるまで沈降させた。上部の有機相を、一時的な貯蔵のためにグラスライニング反応機２に残した。注：炭酸ナトリウム溶液を炭酸ナトリウム（３００．０ｋｇ）及び精製水（１５００．０ｋｇ）で調製した。

【0369】

炭酸ナトリウム溶液（５７９．８ｋｇ）を、グラスライニング反応機２に１０～２０℃で添加し、混合物のｐＨを、１００～１５０Ｋｇ／時間の基準速度で８～９に調整し（試験水相）、混合物を０．５時間以上撹拌し、分離前に混合物が層状になるまで沈降させた。上部の有機相を、一時的な貯蔵のためにグラスライニング反応機２に残した。

【0370】

クエン酸一水和物溶液（９００．６ｋｇ）を、グラスライニング反応機２に１０～２０℃で添加し、混合物を０．５時間以上撹拌し、分離前に混合物を層状になるまで沈降させた。上部の有機相を、一時的な貯蔵のためにグラスライニング反応機２に残した。注：クエン酸一水和物溶液を、クエン酸一水和物（２７５．０ｋｇ）及び精製水（１５３６．０ｋｇ）で調製した。

【0371】

クエン酸一水和物溶液（７２４．６ｋｇ）を、グラスライニング反応機２に添加し、混合物のｐＨを１～２に調整し（試験水相）、次いで、０．５時間以上撹拌し、分離前に混合物が層状になるまで沈降させた。上部の有機相を、一時的な貯蔵のためにグラスライニング反応機２に残した。

【0372】

重炭酸ナトリウム溶液（３２０．０ｋｇ）を、１０～２０℃で液体材料フィルターを通してグラスライニング反応機に添加し、混合物を０．５時間以上撹拌し、分離前に混合物が層状になるまで沈降させた。ｐＨ≧７までｐＨ分析のための水相。上部の有機相を、一時的な貯蔵のためにグラスライニング反応機２に残した。注：重炭酸ナトリウム溶液を重炭酸ナトリウム（２１．０ｋｇ）及び精製水（３００．０ｋｇ）で調製した。

【0373】

塩化ナトリウム溶液（７５０．２ｋｇ）を、グラスライニング反応機２に添加し、次いで、０．５時間以上撹拌し、分離前に２０～３０℃で混合物が層状になるまで沈降させた。上部の有機相を、一時的な貯蔵のためにグラスライニング反応機２に残した。水相を、ｐＨ≧７までｐＨ分析のためにサンプリングした。注：塩化ナトリウム溶液を塩化ナトリウム（１５０．２ｋｇ）及び精製水（６０５．０ｋｇ）で調製した。

【0374】

混合物を、１～１．５体積が残るまで、減圧下（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）で、Ｔ≦４０℃で濃縮した。混合物は、濃縮の後の段階ではより少なく、２００Ｌのグラスライニング反応機３に移して濃縮を継続した。混合物をＴ≦３０℃に調整した。ＤＣＭ（７８．０ｋｇ）をＴ≦３０℃で混合物に添加し、混合物を均質になるまで撹拌した。

【0375】

シリカゲル（２７０．０ｋｇ）（２００～３００メッシュ）をクロマトグラフィーカラムに添加し、次いで、塩化ナトリウム（４０．０ｋｇ）（５～１５ｃｍ）をシリカゲルに添加し、次いで、１層のフィルタークロス及びガラス板を、４～６時間真空で塩化ナトリウム上に充填した。

【0376】

ＮａＣｌの添加は、カラムにｎ－ヘプタン（８１４．８ｋｇ）を繰り返し圧迫し、１層のフィルタークロスを塩化ナトリウムの上部に充填し、カラムの上部の層上に４０～８０Ｋｇのｎ－ヘプタンを保持し、次いで、後の濃縮混合物をカラムに添加した。

【0377】

シリカゲルカラムを洗浄液で溶出し、１００～４００Ｌの溶出液が受容されたときに、中間体Ｉ－３の残留物がなくなるまで、ＴＬＣによって溶出液を毎回監視した。注：洗浄液を、酢酸イソプロピル（１３４９．４ｋｇ＋３６１．６ｋｇ）及びｎ－ヘプタン（３７２７．０ｋｇ＋２７０１．０ｋｇ）で調製した。

【0378】

混合物を２０００Ｌのグラスライニング反応機４に移した。

【0379】

混合物を、１２０Ｌ～１８０Ｌ（４Ｖ～５Ｖ）が残るまで、減圧下（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）で、Ｔ≦４１８０Ｌ℃で濃縮した。ｎ－ヘプタン（２０８．０ｋｇ＋２０８．４ｋｇ）を、Ｔ≦４０℃で、４０～６０Ｋｇ／時間の基準速度で混合物に添加した。混合物を、酢酸イソプロピル残留分析のためにサンプリングし、酢酸イソプロピル残留≦１％とした。混合物を０～１０℃に冷却した。

【0380】

混合物を、結晶化のために０～１０℃で撹拌した。４時間後、母液重量％分析のために、≦０．２重量％になるまで、又は２つの連続試料間の差が≦０．５％になるまで、混合物を２～６時間毎にサンプリングした。

【0381】

混合物を５００Ｌステンレス鋼Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過した。濾過ケーキはステンレス鋼Ｎｕｔｓｃｈｅフィルター中に残った。

【0382】

固体を減圧下（Ｐ≦－０．０６ＭＰａ）で、Ｔ≦４０℃で乾燥させ、１０時間後に、ｎ－ヘプタン残留≦０．５％及び酢酸イソプロピル残留≦０．５％、ＫＦ≦０．５％になるまで、固体を４～８時間毎に分析のためにサンプリングした。乾燥後、混合物を２０～３０℃に冷却した。

【0383】

重量：３６．０ｋｇ、補正後３５．５ｋｇ。収率：５８．４％。純度：９９％。アッセイ：９８．６１％。物理的状態：黄色の固体。

【0384】

中間体Ｉ－３を調製する方法はまた、上記と同じプロセスに従って達成されたが、以下に記載されるように２，６－ルチジン及びプロピオン酸を使用した。

【表1】

【0385】

ステップ４Ａ：中間体Ｉ－２Ａの調製

【化64】

きれいな乾燥した３０００Ｌのグラスライニング反応機１は、酸素含有量≦１．０％を確認した。

【0386】

１，４－ジオキサン（６７９．８ｋｇ）を、１５～２５℃でグラスライニング反応機１に充填した。ＫＦ≦０．１％になるまで、ＫＦ、純度分析のために混合物をサンプリングした。ＫＦは０．３６％であり、追加の１，４－ジオキサン（６７９．８ｋｇ）を混合物に添加し、次いで、ＫＦ≦０．１％になるまでサンプリングした。

【0387】

Ｎ－（カルボベンジルオキシ）－Ｌ－グルタミン酸（１１０．１ｋｇ）を、固体添加漏斗を通して１５～２５℃で、５～１０分の間隔で混合物に少しずつ添加し、添加後、底部弁から混合物に窒素で２～３分間バブリングし、次いで、混合物が基本的に透明になるまで２０～３０分間撹拌した。

【0388】

ピリジン（６．６ｋｇ）をポンプにより１５～２５℃で混合物に添加した。重炭酸アンモニウム（３４．０ｋｇ）を、固体添加漏斗を通して混合物に添加し、混合物は、０．５～１時間毎に底部弁から窒素でバブリングした。

【0389】

二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９２．４ｋｇ）を、１５～２５Ｋｇ／時間の基準速度で、１５～２５℃で混合物にゆっくりと添加し、混合物は、０．５～１時間毎に底部弁から窒素でバブリングした。

【0390】

混合物を１５～２５℃で反応させた。１０時間後、Ｎ－（カルボベンジルオキシ）－Ｌ－グルタミン酸の面積％が≦１面積％になるまで、混合物をＨＰＬＣ分析のために２～６時間毎にサンプリングした。

【0391】

サンプリング方法：およそ５ｍｌの混合物を取り、分析試験のために提出する。

【0392】

精製水（４４０．０ｋｇ）及び酢酸エチル（５８１．２ｋｇ）を１５～２５℃で混合物に添加した。

【0393】

混合物を１５～２５℃で０．５時間以上撹拌し、次いで、分離前に混合物が層状になるまで沈殿させた。水相をグラスライニング反応機２に移した。

【0394】

グラスライニング反応機２内の水相を、１５～２５℃で、酢酸エチル（２９７．２ｋｇ）で抽出し、次いで、０．５時間以上撹拌し、分離前に混合物が層状になるまで沈降させた。有機相を、一時的な貯蔵のために有機相と組み合わせてグラスライニング反応機２に移した。

【0395】

混合物を０．５時間以上撹拌し、分離前に混合物が層状になるまで沈降させた。上部の有機相を、一時的な貯蔵のためにグラスライニング反応機に残した。

【0396】

重炭酸カリウム溶液を、グラスライニング反応機に添加して、１５～２５℃で洗浄し、１～１．５時間撹拌し、分離前に混合物が層状になるまで沈降させた。上部の有機相を、一時的な貯蔵のためにグラスライニング反応機２に残した。注：重炭酸カリウム溶液を、重炭酸カリウム（１１．０ｋｇ）及び精製水（１００．０ｋｇ）で調製した。

【0397】

クエン酸一水和物溶液を、１５～２５℃でグラスライニング反応機２に添加し、１時間以上撹拌し、分離前に混合物が層状になるまで沈降させた。上部の有機相を、一時的な貯蔵のためにグラスライニング反応機２に残した。注：クエン酸一水和物溶液を、クエン酸一水和物（２７．５ｋｇ）及び精製水（２７５．０ｋｇ）で調製した。

【0398】

塩化ナトリウム溶液を、１５～２５℃でグラスライニング反応機２に添加し、次いで、０．５時間以上撹拌し、分離前に混合物が層状になるまで沈降させた。ｐＨ＝６～８になるまで水相をｐＨ分析のためにサンプリングした。ｐＨ＝５の有機相を、水相のｐＨが６～８になるまで塩化ナトリウム溶液で洗浄した。注：塩化ナトリウム溶液を塩化ナトリウム（８３．０ｋｇ×３＋８４．０ｋｇ）及び精製水（２５０．０ｋｇ×３＋２５２．０ｋｇ）で調製した。

【0399】

混合物を、４９５．５～６０５．６Ｌ（４．５Ｖ～５．５Ｖ）が残るまで、減圧下（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）で、Ｔ≦３０℃で濃縮した。ｎ－ヘプタン（７５２．４ｋｇ＋５４６．４ｋｇ）を、１５０～２００Ｋｇ／時間の基準速度で混合物に添加し、混合物を透明になるまで撹拌した。混合物を、酢酸エチル残留≦１％になるまで酢酸エチル残留分析のためにサンプリングした。

【0400】

混合物を４０～４５℃に調整し、０．５～１時間維持し、混合物を、５～１５℃／時間の基準速度で０～１０℃にゆっくりと冷却し、２時間維持し、混合物を、≦０．３重量％になるまで、又は２つの連続試料間の差が≦０．３％になるまで、母液重量％分析のために２～６時間毎にサンプリングした。

【0401】

混合物を、Φ１２５０ステンレス鋼遠心分離器で濾過した。濾過後、反応機内に多くの固形分残留物がある場合、反応機を最初に母液ですすいだ。

【0402】

固体をロータリーコニカル乾燥機で、Ｔ≦４０℃、Ｐ≦０．０６ＭＰａで乾燥させ、１０時間後、ｎ－ヘプタン残留≦０．５％、酢酸エチル残留≦０．５％、ＫＦ≦０．５％になるまで、４～８時間毎にＫＦ及び溶媒残留分析のために固体をサンプリングした。乾燥後、固体を２０～３０℃に冷却した。

【0403】

重量：１００．１ｋｇ。収率：９１．３％。純度：１００．０％。物理的状態：白色の固体。

【0404】

ステップ４Ｂ：中間体Ｉ－３Ａの調製

【化65】

きれいな乾燥した３００Ｌのオートクレーブ反応機１は、酸素含有量≦１．０％を確認した。

【0405】

メタノール（１１８．６ｋｇ）をオートクレーブ反応機１に添加した。ＫＦ≦０．１％になるまで、混合物をＫＦ分析のためにサンプリングした。

【0406】

中間体Ｉ－２Ａ（５０．２ｋｇ）を、１０～３０℃で固体添加漏斗を通してオートクレーブ反応機１に添加し、次いで、少なくとも０．５時間撹拌した。

【0407】

オートクレーブ反応機１を、表面下パイプを介して０．１０～０．２０ＭＰａまで窒素でパージし、次いで、０．０２～０．０５ＭＰａまで通気した。これを３回繰り返した。交換後、≦１．０％になるまで、酸素含有量を検出した。

【0408】

１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（２．５６ｋｇ）を、１０～３０℃でオートクレーブ反応機１に添加した。

【0409】

オートクレーブ反応機１を、表面下パイプを介して０．１０～０．２０ＭＰａまで窒素でパージし、次いで、０．０２～０．０５ＭＰａまで通気した。これを３回繰り返した。交換後、≦１．０％になるまで、酸素含有量を検出した。

【0410】

混合物を５～１５℃に調整した。

【0411】

オートクレーブ反応機１を、表面下パイプを介して０．１５～０．３０ＭＰａまで水素でパージし、次いで、０．０３～０．０４ＭＰａまで通気した。これを５回繰り返した。最後の交換で、圧力を水素で０．９～１．１Ｍｐａに増加させた。

【0412】

混合物を５～１５℃で反応させた。圧力を、０．９～１．１ＭＰａ（目標：１．０ＭＰａ）で、水素で維持した。（６～１０時間毎に、混合物を０．０３～０．０４ＭＰａに通気し、表面下パイプを介して混合物を水素で０．９～１．１ＭＰａまでパージし、次いで、０．０３～０．０４ＭＰａに通気する）。６時間後、中間体Ｉ－２Ａのアッセイが≦１．０％になるまで、混合物を、中間体Ｉ－２Ａアッセイ分析のために２～６時間毎にサンプリングした。

【0413】

サンプリング方法：５ｍｌの混合物を取り、混合物を濾過し、濾液を分析試験のために提出する。

【0414】

オートクレーブ反応機１を、表面下パイプを介して０．０２～０．０５ＭＰａまで窒素で通気し、次いで、０．２～０．３ＭＰａまでパージした。これを８回繰り返した。交換後、酸素含有量≦１．０％及び水素含有量≦１．０％になるまで混合物を監視した。

【0415】

混合物をＤＮ５００ステンレス鋼Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過した。メタノール（３．９６ｋｇ）をオートクレーブ反応機１に添加し、次いで、Ｔ≦１５℃に事前冷却し、次いで、濾過ケーキを浸漬した。

【0416】

中間体を１０００Ｌのグラスライニング反応機２に移し、混合物を、一時的な貯蔵のために－１０～１０℃に冷却した。

【0417】

重量：１６０．０ｋｇ、補正後２８．５ｋｇ。収率：９４．４％。アッセイ：１７．８１％。純度：９９．２％。物理的状態：無色の液体。

【0418】

ステップ４：中間体Ｉ－４の調製

【化66】

メタノール中の中間体Ｉ－３Ａ溶液（７９．２ｋｇ、補正後７６．８ｋｇ）を、１０００Ｌのグラスライニング反応機１に充填し、混合物を０～１０℃に調整した。

【0419】

中間体Ｉ－３（７９．２ｋｇ）を、固体添加漏斗を通して０～１０℃で混合物に添加した。酢酸（１５．２ｋｇ）を、ポンプを通して０～１０℃で混合物に添加した。

【0420】

混合物を２０～３０℃に加熱した。混合物を２０～３０℃で反応させた。混合物を８時間撹拌した。

【0421】

メタノール（６３．０ｋｇ）を２００Ｌガラス反応機２に添加した。ＫＦ≦０．１％になるまで、混合物をＫＦ分析のためにサンプリングした。

【0422】

シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．４ｋｇ）を、固体添加漏斗を通してグラスライニング反応機２に添加した。混合物を透明になるまで撹拌し、後で使用するために貯蔵した。

【0423】

混合物を５～１０℃に冷却した。メタノール中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム溶液を、５～２５Ｋｇ／時間の基準速度でグラスライニング反応機１に添加し、次いで、１時間以上撹拌した。

【0424】

グラスライニング反応機１内の混合物を２０～３０℃に加熱した。混合物を２０～３０℃で反応させた。３時間後、中間体Ｉ－３の面積％が≦２％になるまで、混合物をＨＰＬＣ分析のために１～３時間毎にサンプリングした。

【0425】

サンプリング方法：およそ５ｍｌの混合物を取り、２０ｍｌのアセトニトリルで希釈して、濾過し、濾液を分析試験のために提出する。

【0426】

混合物を３５～４０℃に加熱した。混合物を３５～４０℃で反応させた。１０時間後、第２の段階の中間体１の面積％が≦３％になるまで、又は２つの連続試料間の差が≦０．５％になるまで、混合物をＨＰＬＣ分析のために２～６時間毎にサンプリングした。

【0427】

サンプリング方法：およそ５ｍｌの混合物を取り、２０ｍｌのアセトニトリルで希釈して、濾過し、濾液を分析試験のために提出する。

【0428】

精製水（１６０．０ｋｇ）を、グラスライニング反応機１に添加し、混合物を３０分間撹拌し、混合物を底部弁から窒素でバブリングして２～４時間脱気し、水素含有量を≦１０００ｐｐｍになるまで検出した。

【0429】

２～３Ｖが残るまで、減圧下（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）で、Ｔ_内部≦４０℃（Ｔ_{ジャケット}≦５０℃）で、混合物を濃縮した。Ｔ≦４０℃での混合物中の酢酸エチル（２８６．２ｋｇ＋２８５．２ｋｇ＋４２７．４ｋｇ）。

【0430】

混合物を、Ｔ≦４０℃で５０００Ｌのグラスライニング反応機２に移した。酢酸エチル（７５１．６ｋｇ）を、Ｔ≦４０℃でグラスライニング反応機１に添加し、混合物を１０分間撹拌し、混合物をグラスライニング反応機２に移した。

【0431】

混合物を１５～３０℃で１時間以上撹拌した。

【0432】

混合物を、プラスチックライニング液体材料フィルターを背面で接続した１０００ＬのプラスチックライニングＮｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過した。酢酸エチル（１４２．６ｋｇ）を、グラスライニング反応機２に添加し、次いで、すすぎ液をプラスチックライニングＮｕｔｓｃｈｅフィルターに移し、濾過ケーキをすすぐ。

【0433】

濾過した混合物を、２０～３０℃で５０００Ｌのグラスライニング反応機３に移した。混合物を分離前に層状になるまで沈殿させた。上部の有機相を、一時的な貯蔵のためにグラスライニング反応機３に残した。

【0434】

塩化ナトリウム溶液（６１８．０ｋｇ×２）を、１５～３０℃でグラスライニング反応機３に添加し、次いで、０．５時間以上撹拌し、分離前に混合物が層状になるまで沈降させた。上部の有機相を、一時的な貯蔵のためにグラスライニング反応機３に残した。精製水（３９６．０ｋｇ）を反応機３に添加し、次いで、０．５時間以上撹拌し、分離前に混合物が層状になるまで沈降させた。

【0435】

上部の有機相を反応機３に残した。注：塩化ナトリウム溶液を塩化ナトリウム（４７４．２ｋｇ）及び精製水（１５８２．０ｋｇ）で調製した。

【0436】

スルフヒドリルシリカゲル（１６．０ｋｇ）を混合物に添加した。混合物を少なくとも２時間撹拌した。

【0437】

セライト（１０．０ｋｇ）を、１０００ＬのプラスチックライニングＮｕｔｓｃｈｅフィルター（２ｃｍ）に添加した。酢酸エチル（１４４．０ｋｇ）を、グラスライニング反応機３に添加し、次いで、すすぎ液をプラスチックライニングＮｕｔｓｃｈｅフィルターに移し、濾過ケーキをすすぐ。濾液を３０００Ｌグラスライニング反応機４に移した。

【0438】

（４Ｖ～６Ｖ）が残るまで、減圧下（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）で、Ｔ_内部≦４０℃（Ｔ_{ジャケット}≦５０℃）での混合物。混合物を４０～５０℃に調整し、トルエン（６８８．８ｋｇ＋６８９．２ｋｇ＋６８９．８ｋｇ）を液体材料フィルターを通して５０～１００Ｋｇ／時間の基準速度で混合物に添加した。混合物を酢酸エチル残留分析のためにサンプリングした。

【0439】

混合物を２０～３０℃に調整した。ｎ－ヘプタン（５４２．０ｋｇ）を、液体材料フィルターを通して２０～３０℃で混合物に添加した。

【0440】

混合物を２０～３０℃に調整した。混合物を、結晶化のために２０～３０℃で撹拌した。６時間後、中間体Ｉ－４母液重量％分析のために、≦１重量％になるまで、又は２つの連続試料間の差が≦０．５％になるまで、混合物を１～３時間毎にサンプリングした。

【0441】

混合物を１０００Ｌステンレス鋼Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過した。トルエン（５２．０ｋｇ＋１３５．０ｋｇ）及びｎ－ヘプタン（１２２．０ｋｇ＋１３５．０ｋｇ）を、液体材料フィルター（１Ｖ：３Ｖ）を通して３０００Ｌのグラスライニング反応機４に添加し、次いで、すすぎ液を液体材料フィルターを通してステンレス鋼Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターに移し、濾過ケーキをすすぐ。

【0442】

ｎ－ヘプタン（１３４．６ｋｇ）を、液体材料フィルターを通して３０００Ｌのグラスライニング反応機４に添加し、次いで、すすぎ液を液体材料フィルターを通してステンレス鋼Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターに移し、濾過ケーキを２回すすぐ。

【0443】

酢酸エチル（６４０．６ｋｇ）を、液体材料フィルターを通してグラスライニング反応機４に添加した。次いで、濾過ケーキを混合物に添加し、混合物を０．５～２時間毎に底部弁から窒素でバブリングし、３０～４０℃で４時間～８時間撹拌した。

【0444】

１５８．４～３１６．８Ｌ（２Ｖ～４Ｖ）が残るまで、減圧下（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）で、Ｔ_内部≦４０℃（Ｔ_{ジャケット}≦５０℃）での混合物。酢酸エチル（６４０．８ｋｇ）を３０～４０℃で混合物に添加した。２３７．６～３９６Ｌ（３Ｖ～５Ｖ）が残るまで、減圧下（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）で、Ｔ_内部≦４０℃（Ｔ_{ジャケット}≦５０℃）での混合物。

【0445】

２０～３０℃で、ｎ－ヘプタン（４８４．８ｋｇ）を、液体材料フィルターを通して５０～１００Ｋｇ／時間の基準速度で混合物に添加した。

【0446】

混合物を、結晶化のために２０～３０℃で撹拌した。４時間後、中間体Ｉ－４母液重量％分析のために、≦１重量％になるまで、又は２つの連続試料間の差が≦０．５％になるまで、混合物を１～３時間毎にサンプリングした。

【0447】

混合物を１０００Ｌステンレス鋼Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過した。濾過ケーキをｎ－ヘプタン（７９．２ｋｇ）ですすいだ。濾過ケーキを、純度及びトルエン残留についてサンプリングした。

【0448】

固体を、Ｔ_{ジャケット}≦４０℃で乾燥させ、１０時間後、メタノール残留≦０．４％、酢酸エチル残留≦０．４％、トルエン残留≦０．４％、及びｎ－ヘプタン残留≦０．４％になるまで、４～８時間毎に分析のために固体をサンプリングした。乾燥後、混合物を２０～３０℃に冷却した。

【0449】

重量：８３．３ｋｇ。収率：７２．９％。純度：９９．８％。物理的状態：灰色がかった白色の固体。

【0450】

実施例２．中間体Ｉ－６の合成

【化67】

容器を、２５℃で２－プロパノール（７４Ｌ）で充填し、中間体Ｉ－５（４．９０３ｋｇ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（ＢＨＴ）（２３．９ｇ）を撹拌しながら添加し、２－メチル－ＴＨＦ（３７Ｌ）を添加した。

【0451】

懸濁液を、ジャケット温度を１０５℃に設定して、７４分以内に還流（ＩＴ＝８０℃）するまで加熱した。

【0452】

還流で６分後、透明な溶液を得て、内部温度を３２分以内に７７℃に低下させた（分ジャケット温度６５℃）。注：ラセミ体の種結晶として機能することができるため、固形分はもはや存在しないことが重要である。

【0453】

水（１．４Ｌ）中のＤ－プロリン（７０６ｇ）の溶液を調製し、このプロリン溶液の１０％を中間体Ｉ－５溶液に１分間にわたって添加した。

【0454】

その後、播種結晶（中間体Ｉ－６、９．２１ｇ）を溶液に添加した。種は約１～２分以内に溶解した。プロリン溶液の１０％の第２の分量を、２分間にわたって中間体Ｉ－５溶液に添加した。その後、播種結晶の第２の分量（中間体Ｉ－６、９．３０ｇ）を茶色の溶液に添加し、わずかな濁った懸濁液を即座に得た。

【0455】

７分後、残りの量のＤ－プロリン溶液を７分間にわたって添加した。

【0456】

プロリン溶液のフラスコを２－プロパノール（０．８Ｌ）でフラッシュし、これを容器に添加した。茶色の懸濁液を、内部温度７５℃で２５分間エージングさせた。懸濁液を、７５分間にわたって２７℃に冷却した。２７℃の内部温度に達するとすぐに、懸濁液を濾過した。濾過時間（洗浄なし）は４５分（フィルター径３０ｃｍ）であった。濾過ケーキを、２－ＰｒＯＨ（各時間５．０Ｌ）で３回洗浄し、フィルター上で約３２分間にわたって事前乾燥させた。

【0457】

粗製物を、真空下（＜１０ｍｂａｒ）で、４５℃で連続的に乾燥させた。２．５６４ｋｇ（４２％）の灰色がかった白色の固体を得た。

【0458】

実施例３．中間体Ｉ－８の合成

【化68】

容器を、２５℃で、アセトニトリル（５０．０Ｌ）で充填し、中間体Ｉ－４（７．０５３ｋｇ）を撹拌しながら添加した。ＤＭＦ（１４．０Ｌ）を添加し、続いて、ＣＳＡ（７．３５０ｋｇ）を添加した。アセトニトリル（７．０Ｌ）をもう一度添加した。

【0459】

透明な溶液を、ジャケット温度を１００℃に設定して６８分間にわたって還流するまで加熱した。加熱中にわずかな発泡が観察された。

【0460】

４時間５３分にわたって３７．５Ｌの溶媒を蒸留した（ＩＴ：８５～８６℃）。この間、アセトニトリル（５×７．５Ｌ）を５つの分量で添加して、反応濃度をほぼ一定に維持した。ＩＰＣ１は、６９％の変換を示した。

【0461】

ジャケット温度を４０分間にわたって７８℃に低下させ、一晩（１２時間）の安全な撹拌を確実にした。ＩＰＣ２は、９６．９％の変換を示した。変換基準は既に満たされていた（≧９３％）。

【0462】

７５分間にわたって、内部温度を７７℃から２６℃に低下させた。白色の懸濁液を、２６°～２５℃で更に１時間撹拌した。

【0463】

生成物を、３０ｃｍフィルターを使用して４３分以内に濾過した。容器の壁に塊又はクラストは観察されなかった。生成物をロータリーエバポレーター上で、５０℃及び＜１０ｍｂａｒで、２つの分量で乾燥させた。７．２５９ｋｇの白色の生成物（収率９２％）を、９８．６％ａ／ａのＨＰＬＣ純度及び９８．４％ａ／ａのキラル純度で得た。

【0464】

実施例４．化合物１の合成－第１の合成

【化69】

容器に水（１８．５Ｌ）を２５℃で充填した。３２％ＨＣｌ（５．５５Ｌ）を撹拌しながら少しずつ添加した。添加槽を水（０．６Ｌ）ですすいだ。

【0465】

２－メチルテトラヒドロフラン（１２Ｌ）を容器に添加した。

【0466】

中間体Ｉ－６（６．１０４ｋｇ）を２５℃で添加し、続いて、容器にＢＨＴ（１４ｇ）を添加した。２－メチルテトラヒドロフラン（０．６０Ｌ）を添加した。

【0467】

反応混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。

【0468】

ＩＰＣ１は、９８．７％の変換を示した。

【0469】

水（１６．０Ｌ）中のＫ_３ＰＯ_４（１４．７１２ｋｇ）の溶液を調製し、１９Ｌの総体積を得た。

【0470】

９．０ＬのＫ_３ＰＯ_４溶液を反応混合物に添加し、ｐＨ７に達した。

【0471】

茶色のエマルションを５分間撹拌し、その後、層を分離した（高速相分離）。

【0472】

水層を、２－メチル－テトラヒドロフラン（１２．０Ｌ）でもう一度抽出した。

【0473】

合わせた有機層を４５℃で濃縮して、２３０分間にわたって油を得た。ＤＭＡｃ（６．０Ｌ）を添加し、茶色の溶液を、ロータリーエバポレーター上で、４５℃で、最大真空容量（開始：４０ｍｂａｒ、終了：１７ｍｂａｒ）で８０分間撹拌した。ＮＭＲによるＩＰＣ２は、中間体Ｉ－９と比較して、０．１４当量の２－メチルテトラヒドロフランの残留含有量を示した。

【0474】

ＤＭＡｃ中のアルデヒド溶液を容器に移した。ＤＭＡｃ（２５．５Ｌ）を添加し、茶色の溶液を撹拌しながら０℃の内部温度まで冷却し、そのように一晩貯蔵した。

【0475】

翌朝、中間体Ｉ－８（５．７９６ｋｇ）を一度に添加し（発熱せず）、続いて、３分間にわたってＮ－メチルモルホリン（２．２６５ｋｇ）を添加した（わずかに発熱）。

【0476】

添加槽をＤＭＡｃ（３．０Ｌ）ですすぎ、反応混合物を内部温度＋１～＋２℃で３７分間撹拌した。

【0477】

ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．３５７ｋｇ、１．３４８ｋｇ、及び１．３５１ｋｇ）を、－１℃～＋１℃の内部温度で３つの分量で添加し、添加の間に２１分及び２０分待機した。

【0478】

最後の添加の２３分後、ＩＰＣ３をサンプリングし、ＨＰＬＣは、９７：３の化合物１対中間体Ｉ－９の比を示した。

【0479】

１４分間にわたって、水（４．０Ｌ）を、事前クエンチとして反応混合物に－１～８℃で添加した（発熱反応）。

【0480】

反応混合物を２２分間にわたって１０℃に加温し、混合容器に移した。反応混合物を室温で１０１分間撹拌して、ガス抜きした。

【0481】

その間、容器を、水（４０Ｌ）及びエタノール（４０Ｌ）で充填した。溶媒混合物を７３℃の内部温度に加熱した。

【0482】

温度制御を外部温度制御に切り替え、８０℃のジャケット温度を設定した。

【0483】

粗製物を沈殿させるために、混合容器からの４．５ＬのＤＭＡｃ溶液を、７３～７５℃で２１分間にわたって水／ＥｔＯＨ混合物に添加した。種（５．３ｇ）を添加し、微細な白色の懸濁液が１０分以内に形成した。

【0484】

３２分間にわたって、残りのＤＭＡｃ溶液を７６～７１℃で添加した。

【0485】

得られた懸濁液を、高温で更に１１分間撹拌し、次いで、８４分間にわたって２５℃に冷却した。懸濁液を２５℃の内部温度で一晩撹拌した。

【0486】

粗生成物を濾過し（３２分）、水（２×６．０Ｌ）及びエタノール（２×６．０Ｌ）で洗浄した。

【0487】

２０Ｌのロータリーエバポレーター中で、２つの分量で２３時間にわたって７０℃で乾燥させた後、５．８５８ｋｇ（７８．３％）の白色の粗生成物を、９８．６％面積（アキラル）のＨＰＬＣ純度及び９７．６／９７．５％面積のキラル純度で得た。

【0488】

撹拌槽をＤＣＭ（３３．０Ｌ）で充填した。

【0489】

粗生成物（５．８５０ｋｇ）を添加し、続いて、ＢＨＴ（１７．７ｇ）を添加した。

【0490】

メタノール（３．５Ｌ）を添加し、混合物を全ての固体が溶解するまで撹拌した。

【0491】

Ｈｙｆｌｏ（０．５７ｋｇ）を添加し、懸濁液を２４分間撹拌した。

【0492】

暗い茶色の懸濁液を、ディープフィルタープレート（高速濾過）、続いて、３μｍインラインフィルターを介して濾過した。撹拌槽及びフィルターを、ジクロロメタン（５．５Ｌ）及びメタノール（０．６Ｌ）の混合物ですすいだ。

【0493】

濾過した粗生成物溶液（４５Ｌ）を容器に移した。ジャケット温度を５５℃に上昇させ、１９Ｌの溶媒を５０分以内に常圧で蒸留した。

【0494】

容器を還流に切り替えた。１０分間にわたってインライン濾過したｎ－ブタノール（６．０Ｌ）を添加し、内部温度は３８℃から４０℃に上昇した。

【0495】

種結晶（５．７ｇ）を茶色の溶液に添加した。添加から５分後、茶色の溶液は依然として透明であった。

【0496】

容器を蒸留に切り替えた。１６分間にわたって、５．８Ｌの溶媒混合物を、５５～８０℃のジャケット温度で蒸留した。内部温度は４２℃に上昇した。

【0497】

容器を還流に切り替えた。８分間にわたってインライン濾過したｎ－ブタノール（６．０Ｌ）を添加し、内部温度は４３℃から４５℃に上昇した。

【0498】

種結晶（５．７ｇ）を茶色の溶液に再び添加した。添加から５分後、小さな粒子が観察され、薄い茶色の懸濁液が形成された。

【0499】

容器を蒸留に切り替えた。１０分間にわたって６．０Ｌの溶媒混合物を蒸留した。内部温度は５０℃に上昇した。

【0500】

容器を還流に切り替えた。インライン濾過したｎ－ブタノール（６．０Ｌ）にわたって添加し、内部温度は５１℃に上昇した。

【0501】

容器を蒸留に再度切り替えた。５．０Ｌを蒸留した後、６０℃の内部温度に達し、システムを還流に切り替えた。

【0502】

インライン濾過したｎ－ブタノール（６．０Ｌ）を添加し、茶色の懸濁液を８０℃のジャケット温度で２時間撹拌した（ＩＴ：６１～６９℃）。

【0503】

６０分間にわたって、ジャケット温度を２５℃まで低下させ、茶色の懸濁液を２５℃で一晩撹拌した。

【0504】

翌朝、粗製物を濾過した（濾過時間：母液で容器をすすいだことを含めて５５分間）。濾過ケーキをインライン濾過したｎ－ＢｕＯＨ（２×６．０Ｌ）及びインライン濾過したＴＢＭＥ（２×６．０Ｌ）で洗浄した。

【0505】

７０℃で２２時間乾燥させた後、９９．２％のアキラル純度及び９８．１％のキラル純度で５．５５６ｋｇ（収率７４％、９５％）の白色の固体を得た。ＮＭＲは、０．０５８当量の残留ｎ－ＢｕＯＨ含有量を示した。

【0506】

実施例５．化合物１の合成－第２の合成
粗化合物１の単離までの反応を、上の以前に記載される反応と類似した２つの別個のバッチで行った。唯一の違いは、出発中間体Ｉ－６の異質粒子に起因して、中間体Ｉ－９の２－メチルテトラヒドロフラン溶液のＨｙｆｌｏ処理の実施であった。

【0507】

両方の粗生成物を同じ５０Ｌガラスヌッチェ上に収集した。粗生成物の単離まで、３つの反応全てを以下のように要約することができる。

【表2】

【0508】

両方の反応の粗生成物の湿潤ケーキを、ジクロロメタン（６５Ｌ）及びメタノール（７．５Ｌ）の混合物中でヌッチェ上に溶解させた（１．５時間）。

【0509】

得られた溶液を、Ｈｙｆｌｏ（１．１３ｋｇ）及びＢＨＴ（３５ｇ）を充填した撹拌槽に移した。

【0510】

得られた懸濁液を９分間撹拌した後、セライトディープフィルタープレート、続いて、３μｍのインラインフィルターを通して容器内へ濾過した。撹拌槽及びフィルターケーキを、ジクロロメタン（１０．０Ｌ）及びメタノール（１．０Ｌ）の混合物ですすいだ。

【0511】

生成物溶液の体積は、およそ９４Ｌであると決定された。ＬＯＤにより、１２．５ｋｇの生成物含有量を、９８．７％のＨＰＬＣアキラル純度及び９７．４％のキラル純度で推定した。

【0512】

インライン濾過した生成物溶液を含む容器のジャケット温度を５７℃に上昇させ、４３Ｌの溶媒を１０３分以内に常圧で蒸留した。

【0513】

容器を還流に切り替えた。１６分間にわたってインライン濾過したｎ－ブタノール（１１．５Ｌ）を添加し、内部温度は３８℃から３９℃に上昇した。種結晶（１１．０ｇ）を、ｎ－ブタノール（３５ｍｌ）中のスラリーとして添加した。添加から５分後、茶色の溶液は依然として透明であった。

【0514】

容器を蒸留に切り替えた。４３分間にわたって、１２Ｌの溶媒混合物を、５７℃のジャケット温度で蒸留した。内部温度は４４℃に上昇した。

【0515】

容器を還流に切り替えた。１３分間にわたってインライン濾過したｎ－ブタノール（１１．５Ｌ）を添加し、内部温度は４４℃から４５℃に上昇した。種結晶（１１．０ｇ）を、ｎ－ブタノール（３５ｍｌ）中のスラリーとして再度添加した。添加から５分後、小さな粒子が観察され、薄い茶色の懸濁液が形成された。

【0516】

容器を蒸留に切り替えた。４３分間にわたって１２Ｌの溶媒混合物を蒸留した。内部温度は５３℃に上昇した。

【0517】

容器を還流に切り替えた。インライン濾過したｎ－ブタノール（１１．６Ｌ）を添加し、内部温度は５４℃に上昇した。

【0518】

容器を蒸留に再度切り替えた。４．０Ｌを蒸留した後、６０℃の内部温度に達し、システムを還流に切り替えた。

【0519】

インライン濾過したｎ－ブタノール（１１．４Ｌ）を添加し、茶色の懸濁液を８０℃のジャケット温度で２時間撹拌した（ＩＴ：６１～６７℃）。

【0520】

６０分間にわたって、ジャケット温度を２５℃まで低下させ、茶色の懸濁液を２５℃で一晩撹拌した。

【0521】

翌朝、粗製物を濾過した（濾過時間：２１分）。濾過ケーキをインライン濾過したｎ－ＢｕＯＨ（１１．３Ｌ及び１１．５Ｌ）及びインライン濾過したＴＢＭＥ（２×１１．５Ｌ）で洗浄した。

【0522】

得られた生成物を、２つの分量で、７０℃で２４時間乾燥させた。９９．３％のアキラル純度及び９７．９％のキラル純度で合計１０．１８７ｋｇ（収率６８％）の白色の固体を得た。ＮＭＲは、０．０５５／０．０５３当量の残留ｎ－ＢｕＯＨ含有量を示した。

【0523】

均等物
本発明は、その趣旨又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得ることが理解されるべきである。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載される本発明を限定するのではなく、全ての点で例示的であるとみなされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前述の説明によってではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の同等性の意味及び範囲内にあるす全ての変更は、その中に包含されることが意図される。

【国際調査報告】