(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-26
(54)【発明の名称】小細胞肺がんを治療する薬物の組み合わせ
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4709 20060101AFI20240719BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240719BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240719BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240719BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240719BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20240719BHJP
C07K 16/18 20060101ALI20240719BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4709
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K39/395 T
A61K45/00
C07K16/28 ZNA
C07K16/18
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024504984
(86)(22)【出願日】2022-08-05
(85)【翻訳文提出日】2024-01-26
(86)【国際出願番号】 CN2022110539
(87)【国際公開番号】W WO2023011631
(87)【国際公開日】2023-02-09
(31)【優先権主張番号】202110897167.2
(32)【優先日】2021-08-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516089784
【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，シーチュエン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，シュンチアン
(72)【発明者】
【氏名】ユー，ディン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA22
4C084MA02
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC751
4C085AA14
4C085BB31
4C085CC23
4C085DD61
4C085EE03
4C085GG01
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC28
4C086GA07
4C086MA03
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZC75
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA40
4H045CA40
4H045DA75
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と化学療法薬とを含む小細胞肺がんを治療する薬物の組み合わせを提供する。また、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む薬物の組み合わせ又はキットの、小細胞肺がんを治療するための薬物の製造における用途を提供する。また、必要とする患者に、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、及び化学療法薬を投与する小細胞肺がんの治療方法を提供する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む薬物の組み合わせの、小細胞肺がんを治療するための薬物の製造における使用。
【請求項2】
前記薬物の組み合わせは、第１の薬物の組み合わせと、場合により第２の薬物の組み合わせとを含み、前記第１の薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む、請求項１に記載の使用。
【請求項3】
前記第２の薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項２に記載の使用。
【請求項4】
前記第１の薬物の組み合わせは、第１治療段階に必要とする患者に投与され、場合により前記第２薬物の組み合わせは、第２治療段階に必要とする患者に投与される、請求項２又は３に記載の使用。
【請求項5】
前記第１治療段階は、１～１０の治療周期、好ましくは２～８の治療周期、最も好ましくは４つの治療周期を含む、請求項４に記載の使用。
【請求項6】
前記化学療法薬は、白金系抗腫瘍薬及びトポイソメラーゼ阻害剤からなる群から選択される１以上である、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項7】
前記白金系抗腫瘍薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ジシクロプラチン、ピコプラチン、オキサリプラチン、ミリプラチン又はロバプラチンからなる群から選択される１以上である、請求項６に記載の使用。
【請求項8】
前記トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、又はテニポシドからなる群から選択される１以上である、請求項６又は７に記載の使用。
【請求項9】
前記化学療法薬は、白金系抗腫瘍薬及びエトポシドからなる群から選択され、好ましくはカルボプラチン及びエトポシドからなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項10】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体は医薬組成物として製造され、前記医薬組成物において抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１０～６０ｍｇ／ｍＬ、又は１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ若しくは６０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項11】
前記薬物の組み合わせは、単一の治療周期（例えば、２１日の治療周期）内での投与に適した製剤であり、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と８４～１６８ｍｇのアンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物とを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項12】
前記単一の治療周期内での投与に適した製剤は、９０～１８００ｍｇのエトポシドを含む医薬組成物、及び／又は５０～８００ｍｇのカルボプラチンを含む医薬組成物をさらに含む、請求項９～１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項13】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその医薬組成物の１日用量は、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１４００ｍｇ、１６００ｍｇ、１８００ｍｇ、２０００ｍｇ、２２００ｍｇ又は２４００ｍｇであり、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の１日用量は、６～１２ｍｇ、又は６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ若しくは１２ｍｇである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項14】
エトポシドは、６０～１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、好ましくは１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項９～１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項15】
カルボプラチンは、５～７ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣに対応する用量で投与され、好ましくは５ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣに対応する用量で投与される、請求項９～１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項16】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、及び化学療法薬は、それぞれ医薬組成物の形態であり、同時に、非同時に、又は連続して投与されてもよい、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項17】
前記治療周期は、１週、２週、３週、又は４週を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項18】
前記治療周期は３週を含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は各周期の１日目に投与され、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩は各周期の１～１４日目に投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項19】
前記治療周期は３週を含み、エトポシドは各周期の１～３日目に投与され、カルボプラチンは各周期の１日目に投与される、請求項９～１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項20】
前記小細胞肺がんは、限局型及び進展型の小細胞肺がんを含み、又は、前記小細胞肺がんは、これまでに全身治療を受けたことがない小細胞肺がんであり、好ましくは、前記小細胞肺がんは、これまでに全身治療を受けたことがない進展型小細胞肺がんであり、又は、
前記小細胞肺がんは、進行型及び／若しくは難治性及び／若しくは再発性及び／若しくは転移性の小細胞肺がんである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項21】
必要とする患者に、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、及び化学療法薬を投与することを含む、小細胞肺がんの治療方法。
【請求項22】
第１治療段階に、必要とする患者に第１の薬物の組み合わせを投与すること、及び場合により第２治療段階に、必要とする患者に第２の薬物の組み合わせを投与することを含み、前記第１の薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記第２の薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記第１治療段階は、１～１０の治療周期、好ましくは２～８の治療周期、最も好ましくは４つの治療周期を含む、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項25】
前記化学療法薬は、白金系抗腫瘍薬及びトポイソメラーゼ阻害剤からなる群から選択される１以上である、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記化学療法薬は、白金系抗腫瘍薬及びエトポシドからなる群から選択され、好ましくは、カルボプラチン及びエトポシドからなる群から選択される、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、及び化学療法薬は、それぞれ医薬組成物の形態であり、同時、非同時、又は連続して投与されてもよい、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその医薬組成物の１日用量は、６００～２４００ｍｇ又は６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１４００ｍｇ、１６００ｍｇ、１８００ｍｇ、２０００ｍｇ、２２００ｍｇ若しくは２４００ｍｇである、請求項２１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物の１日用量は、６～１２ｍｇ、又は６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ若しくは１２ｍｇである、請求項２１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
エトポシドは、６０～１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、好ましくは１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
カルボプラチンは、５～７ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣに対応する用量で投与され、好ましくは５ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣに対応する用量で投与される、請求項２６～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記治療周期は、１週、２週、３週、又は４週を含む、請求項２１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記治療周期は３週を含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は各周期の１日目に投与され、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩は各周期の１～１４日目に投与される、請求項２１～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記治療周期は３週を含み、エトポシドは各周期の１～３日目に投与され、カルボプラチンは各周期の１日目に投与される、請求項２６～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記小細胞肺がんは、限局型及び進展型の小細胞肺がんを含み、又は、前記小細胞肺がんは、これまでに全身治療を受けたことがない小細胞肺がんであり、好ましくは、前記小細胞肺がんは、これまでに全身治療を受けたことがない進展型小細胞肺がんであり、又は、
前記小細胞肺がんは、進行型及び／若しくは難治性及び／若しくは再発性及び／若しくは転移性の小細胞肺がんである、請求項２１～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む、小細胞肺がんを治療するための薬物の組み合わせ。
【請求項37】
第１の薬物の組み合わせと、場合により第２の薬物の組み合わせとを含み、前記第１の薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む、請求項３６に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項38】
前記第２の薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項３７に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項39】
前記化学療法薬は、白金系抗腫瘍薬及び／又はトポイソメラーゼ阻害剤からなる群から選択される１以上であり、好ましくは、前記化学療法薬は、白金系抗腫瘍薬及びエトポシドからなる群から選択され、さらに好ましくは、前記化学療法薬は、カルボプラチン及びエトポシドからなる群から選択される、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項40】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、及び化学療法薬は、それぞれ、医薬組成物の形態である、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項41】
６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含んで複数用量の形態として提供される医薬組成物と、単位用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物とを含む、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項42】
９０～１８００ｍｇのエトポシドを含む医薬組成物、及び／又は５０～８００ｍｇのカルボプラチンを含む医薬組成物をさらに含む、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項43】
キット中に包装され、前記キットは、小細胞肺がんの治療に関する説明書をさらに含む、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項44】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１又は配列番号４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域と、配列番号２又は配列番号５で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域と、配列番号３又は配列番号６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域と、配列番号７又は配列番号１０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域と、配列番号８又は配列番号１１で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域と、配列番号９又は配列番号１２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３領域とを含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の使用、又は請求項２１～３５のいずれか一項に記載の方法、又は請求項３６～４３のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項45】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１及び配列番号４からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ１領域と、配列番号２及び配列番号５からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ２領域と、配列番号３及び配列番号６からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ３領域と、配列番号７及び配列番号１０からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ１領域と、配列番号８及び配列番号１１からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ２領域と、配列番号９及び配列番号１２からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ３領域とを含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の使用、又は請求項２１～３５のいずれか一項に記載の方法、又は請求項３６～４３に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項46】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２で示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３で示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３領域と、配列番号７で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、配列番号９で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３領域とを含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の使用、又は請求項２１～３５のいずれか一項に記載の方法、又は請求項３６～４３のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項47】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のアミノ酸配列：配列番号１３又は配列番号１４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖可変領域と、配列番号１５又は配列番号１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の使用、又は請求項２１～３５のいずれか一項に記載の方法、又は請求項３６～４３のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項48】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、及びｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４からなる群から選択されるヒト化抗体の重鎖可変領域と、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、及びｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４からなる群から選択されるヒト化抗体の軽鎖可変領域とを含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の使用、又は請求項２１～３５のいずれか一項に記載の方法、又は請求項３６～４３のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、バイオ医薬品の分野に属し、小細胞肺がんを治療する薬物の組み合わせ、キット及びその用途に関する。
【背景技術】
【0002】
チロシンキナーゼは、タンパク質のチロシン残基のリン酸化を触媒する一連の酵素であり、細胞内のシグナル伝達で重要な役割を果たし、正常な細胞の制御、シグナル伝達及び発達に関与するとともに、腫瘍細胞の増殖、分化、移動、アポトーシスに密接に関係している。多くの受容体チロシンキナーゼは腫瘍の形成に関係しており、その細胞外ドメインの構造によって、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）などに分けられる。
【0003】
ＰＤ－Ｌ１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ １）はＣＤ２４７、Ｂ７－Ｈ１とも呼ばれ、プログラム細胞死分子１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ、ＰＤ－１）の１つのリガンドである。ＰＤ－Ｌ１は複数種の腫瘍細胞の表面で高発現され、腫瘍の悪性度及び予後不良がＰＤ－Ｌ１の発現レベルにも密接に関係している。腫瘍微小環境では、がん細胞表面のＰＤ－Ｌ１がＴ細胞表面のＰＤ－１又はＣＤ８０と結合することで、Ｔ細胞の活性化及び増殖を抑制し、エフェクターＴ細胞が枯渇又は無反応の状態になることを促進し、Ｔ細胞のアポトーシスを誘導し、ヘルパーＴ細胞が制御性Ｔ細胞に分化されることを刺激することにより、腫瘍細胞に対するＴ細胞の傷害効果を阻止する。抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１及びＣＤ８０との相互作用を遮蔽して、関連する負の調節シグナルを開始及び伝達できなくすることで、腫瘍微小環境におけるエフェクターＴ細胞の活性抑制が避けられ、Ｔ細胞は腫瘍細胞を傷害又は抑制する機能を発揮できるようになる。抗ＰＤ－Ｌ１抗体は腫瘍組織に直接作用できるため、特異性及び安全性が高い。
【0004】
小細胞肺がん（ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ、ＳＣＬＣ）は肺がんで悪性度が最も高いタイプで、進行が早く、早期に転移し、再発しやすいなどの特徴を有し、新規肺がんの約１５～２０％を占め、その発生は長期の喫煙に密接に関係しており、ＳＣＬＣは侵襲性が高く、予後が悪く、５年生存率が５％未満であり、未治療患者の平均生存期間はわずか２～４か月だけである。他のタイプの肺がんと比べて、ＳＣＬＣは化学療法及び放射線療法に感受性があり、エトポシドと白金系抗腫瘍薬の併用は進展型ＳＣＬＣを治療する標準的なファーストライン治療計画であり、多くの患者は３か月以内に病勢が進行し、また、再発率及び薬剤耐性率が高いため、治療上、依然として多くの課題に直面している。
【0005】
ＷＯ２０１６０２２６３０には、ＰＤ－Ｌ１に対して高い親和性を有し、細胞表面のＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の相互作用を顕著に抑制し、Ｔ細胞によるＩＬ－２及びＩＮＦ－γの分泌を顕著に促進することができるＰＤ－Ｌ１抗体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】ＷＯ２０１６０２２６３０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
増殖性疾患（がん）患者の治療に多くの選択肢はあるが、臨床上はより効果的な治療剤、特に１種以上の薬物の併用がなおも必要である。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本願の一態様は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩とを含み、さらに化学療法薬を含む小細胞肺がんを治療するための薬物の組み合わせを提供する。
【0009】
さらに、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、次のアミノ酸配列、即ち、配列番号１又は配列番号４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域と、配列番号２又は配列番号５で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域と、配列番号３又は配列番号６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域と、配列番号７又は配列番号１０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域と、配列番号８又は配列番号１１で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域と、配列番号９又は配列番号１２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３領域とを含む。またさらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、次のアミノ酸配列、即ち、配列番号１又は配列番号４から選ばれる重鎖ＣＤＲ１領域と、配列番号２又は配列番号５から選ばれる重鎖ＣＤＲ２領域と、配列番号３又は配列番号６から選ばれる重鎖ＣＤＲ３領域と、配列番号７又は配列番号１０から選ばれる軽鎖ＣＤＲ１領域と、配列番号８又は配列番号１１から選ばれる軽鎖ＣＤＲ２領域と、配列番号９又は配列番号１２から選ばれる軽鎖ＣＤＲ３領域とを含む。またさらに、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２で示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３で示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３領域と、配列番号７で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、配列番号９で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３領域とを含む。またさらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、次のアミノ酸配列、即ち、配列番号１３又は配列番号１４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖可変領域と、配列番号１５又は配列番号１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖可変領域とを含む。またさらに、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１又はｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４から選ばれるヒト化抗体の重鎖可変領域と、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１又はｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４から選ばれるヒト化抗体の軽鎖可変領域とを含む。
【0010】
さらに、前記化学療法薬は、白金系抗腫瘍薬及びトポイソメラーゼ阻害剤から１種又は複数種選ばれる。いくつかの実施形態では、前記白金系抗腫瘍薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ジシクロプラチン（ｄｉｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ）、ピコプラチン（ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン、ミリプラチン又はロバプラチンのうちの１種又は複数種を含むが、それらに限定されない。いくつかの具体的な実施形態では、前記白金系抗腫瘍薬は、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、ミリプラチン又はロバプラチンから１種又は複数種選ばれる。いくつかの具体的な実施形態では、前記白金系抗腫瘍薬は、カルボプラチンから選ばれる。いくつかの具体的な実施形態では、前記白金系抗腫瘍薬は、シスプラチンから選ばれる。いくつかの実施形態では、前記トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ／ＩＩ二重阻害剤を含むが、それらに限定されず、いくつかの実施形態では、前記トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、又はテニポシドのうちの１種又は複数種を含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、前記トポイソメラーゼ阻害剤は、トポテカン、アドリアマイシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イリノテカン、トポテカン又はエトポシドから１種又は複数種選ばれる。いくつかの具体的な実施形態では、前記トポイソメラーゼ阻害剤は、エトポシドから選ばれる。いくつかの実施形態では、前記化学療法薬は、白金系抗腫瘍薬及びエトポシドから選ばれる。いくつかの実施形態では、前記化学療法薬は、カルボプラチン及びトポイソメラーゼ阻害剤から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記化学療法薬は、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、ミリプラチン又はロバプラチンから選ばれる１種又は複数種、及び、トポテカン、アドリアマイシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イリノテカン、トポテカン又はエトポシドから選ばれる１種又は複数種を含む。いくつかの実施形態では、前記化学療法薬は、カルボプラチン及びエトポシドから選ばれる。
【0011】
いくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせは、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【0012】
本願の別の態様は、第１薬物の組み合わせと、任意に、第２薬物の組み合わせとを含む小細胞肺がんを治療するための薬物の組み合わせを提供する。いくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせは、第１治療段階に、必要とする患者に投与される第１薬物の組み合わせと、任意に、第２治療段階に、必要とする患者に投与される第２薬物の組み合わせとを含む。いくつかの実施形態では、前記第１治療段階の治療期間は、１～１０の治療期間であり、好ましくは２～８つの治療期間であり、最も好ましくは４つの治療期間である。
【0013】
いくつかの実施形態では、前記第１薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む。
【0014】
いくつかの実施形態では、前記第２薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【0015】
具体的な一実施形態では、前記薬物の組み合わせは、第１治療段階に、必要とする患者に投与される第１薬物の組み合わせと、任意に、第２治療段階に、必要とする患者に投与される第２薬物の組み合わせとを含み、前記第１薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含み、前記第２薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩とを含む。いくつかの実施形態では、前記第１治療段階の治療期間は、１～１０の治療期間であり、好ましくは２～８つの治療期間であり、最も好ましくは４つの治療期間である。
【0016】
いくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせは、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【0017】
いくつかの実施形態では、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む薬物の組み合わせにおいて、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、化学療法薬は、それぞれ、医薬組成物の形態であり、同時に、逐次又は順次投与されてもよい。いくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物と、化学療法薬の医薬組成物とを含む。
【0018】
さらに、本願の上記の薬物の組み合わせは、同じキットで包装され、前記キットは、小細胞肺がんの治療に関する説明をさらに含む。
【0019】
いくつかの実施形態では、本願によって提供される小細胞肺がんを治療するためのキットは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は第１コンパートメントに含まれ、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩は第２コンパートメントに含まれ、化学療法薬は他のコンパートメントに含まれ、任意に、化学療法薬の種類に基づいてキットのコンパートメントの数を増やして、必要とする患者に同時に、逐次又は順次投与されてもよい。いくつかの実施形態では、当該キットは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩及び化学療法薬の併用による小細胞肺がんの治療に関する説明をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記キットは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物と、化学療法薬の医薬組成物とを含む。
【0020】
さらに、上記のキットは、単一の治療期間（例えば、２１日である１つの治療期間）内に投与することに適するキットであり、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、８４～１６８ｍｇのアンロチニブを含む医薬組成物とを含む。いくつかの実施形態では、１週、２週、３週、又は４週が１つの治療期間である。
【0021】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与量は、疾患の重症度、疾患の応答、いずれの治療関連の毒性、患者の年齢及び健康状態に基づいて決定されてもよい。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与の１日用量は６００～２４００ｍｇであってもよく、いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与の１日用量は６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１４００ｍｇ、１６００ｍｇ、１８００ｍｇ、２０００ｍｇ、２２００ｍｇ又は２４００ｍｇであってもよい。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は非経口投与の方式で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は静脈内投与の方式で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物の濃度は１０～６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物の濃度は１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ又は６０ｍｇ／ｍＬである。
【0022】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与計画は薬物の活性、毒性、患者の忍容性などから総合的に決定されてもよい。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１週、２週、３週、又は４週が１つの治療期間である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、毎週、２週毎、３週毎、又は４週毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、各治療期間で抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は６００～２４００ｍｇである。いくつかの具体的な実施形態では、各治療期間の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は１２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は３週毎に１回投与され、毎回は６００～２４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩は６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ又は１２ｍｇの１日用量で、連続投与２週と休薬１週の投与計画で投与される。
【0023】
いくつかの実施形態では、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物とを含み、そのうち、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は１回目の投与時に患者に６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体の単位用量又は複数用量を投与することに適するように製造され、前記アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物は１４日連続で患者に６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇのアンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の単位用量を毎日投与することに適するように製造される。
【0024】
いくつかの実施形態では、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の濃度が１０～６０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、単位用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を含む。
【0025】
いくつかの実施形態では、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む薬物の組み合わせは、１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体が複数用量の形態として提供される医薬組成物と、単位用量が８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物とを含む。
【0026】
さらに、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む薬物の組み合わせは、単一の治療期間（例えば、２１日である１つの治療期間）内に投与することに適する製剤であり、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と８４～１６８ｍｇのアンロチニブを含む医薬組成物とを含む。いくつかの実施形態では、本願に記載の単一の治療期間（例えば、２１日である１つの治療期間）内に投与することに適する製剤は、９０～１８００ｍｇ、好ましくは１５０～１８００ｍｇのエトポシドを含む医薬組成物をさらに含む。いくつかの実施形態では、本願に記載の単一の治療期間（例えば、２１日である１つの治療期間）内に投与することに適する製剤は、５０～８００ｍｇのカルボプラチンを含む医薬組成物をさらに含む。
【0027】
さらに、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む薬物の組み合わせは、重量比が（０．３５～２９）：１、好ましくは（３．５～２９）：１、より好ましくは（３．５～１４．５）：１、最も好ましくは（７～１４．５）：１である抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブを含む。ただし、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブは個別に包装されてもよいし又は併せて包装されてもよい。且つ、ただし、アンロチニブは、複数の等分（例えば、２等分、７等分、１４等分、２８等分又はそれ以上の等分）で包装されてもよく、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、単一の等分又は複数の等分（例えば、２等分、４等分又はそれ以上の等分）で包装されてもよい。いくつかの実施形態では、本願に記載の薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、カルボプラチンとエトポシドとを含み、ただし、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、カルボプラチン及びエトポシドの重量比は（３００～１２００）：（４２～８４）：（２５～４００）：（４５～９００）であり、例えば、（３００～１２００）：（４２～８４）：（２５～４００）：（７５～９００）である。好ましくは、前記カルボプラチン及びエトポシドは単一の等分又は複数の等分（例えば、３等分、６等分又はそれ以上の等分）で包装されてもよい。
【0028】
本願の別の態様は、また、本願の薬物の組み合わせ、又は本願のキットの、患者の小細胞肺がんを治療するための薬物の製造における用途を提供する。又は、本願は、また、必要とする患者に有効量の本願の薬物の組み合わせ、若しくは本願のキットを投与することを含む小細胞肺がんの治療方法を提供する。又は、本願は、また、本願の薬物の組み合わせ、若しくは本願のキットの、患者の小細胞肺がんを治療するための用途を提供する。又は、本願は、また、患者の小細胞肺がんを治療するための本願の薬物の組み合わせ、若しくは本願のキットを提供する。
【0029】
いくつかの実施形態では、本願によって提供される小細胞肺がんの治療方法は、必要とする患者に治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記治療方法は、第１治療段階に、必要とする患者に第１薬物の組み合わせを投与し、任意に、第２治療段階に、必要とする患者に第２薬物の組み合わせを投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記第１薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む。いくつかの実施形態では、前記第２薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【0030】
いくつかの実施形態では、前記第１治療段階の治療期間は、１～１０の治療期間であり、好ましくは２～８つの治療期間であり、最も好ましくは４つの治療期間である。
【0031】
いくつかの実施形態では、前記化学療法薬は、白金系抗腫瘍薬及びトポイソメラーゼ阻害剤から１種又は複数種選ばれる。いくつかの実施形態では、前記化学療法薬は、白金系抗腫瘍薬及びエトポシドから選ばれる。いくつかの実施形態では、前記化学療法薬は、カルボプラチン及びエトポシドから選ばれる。
【0032】
さらに、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、化学療法薬は、それぞれ、医薬組成物の形態であり、同時に、逐次又は間隔をあけて投与されてもよい。またさらに、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、毎週、２週毎、３週毎、又は４週毎に１回投与され、好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は毎回で６００～２４００ｍｇの用量で投与される。またさらに、前記アンロチニブは毎日１回の６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ又は１２ｍｇの用量で、連続投与２週と休薬１週の投与計画で投与される。
【0033】
アンロチニブ：
本願で使用される場合に、前記アンロチニブの遊離塩基の化学名は、１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンであり、次の構造式を有する。
本願で使用される場合に、前記アンロチニブの遊離塩基の化学名は、１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンであり、次の構造式を有する。
【化1】
【0034】
アンロチニブの薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ドデシル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸から選ばれる酸とアンロチニブによって形成された塩を含むが、それらに限定されず、いくつかの実施形態では、前記薬学的に許容される塩は塩酸塩及びマレイン酸塩であり、いくつかの実施形態では、前記薬学的に許容される塩は二塩酸塩である。
【0035】
本願に係るアンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用量は、特に説明がない限り、いずれもアンロチニブの遊離塩基の分子量に基づく。
【0036】
アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩は様々な経路で投与されてもよく、当該経路は、経口投与及び非経口投与の経路を含み、経口、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、鼻腔内、吸入、経膣、眼内、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内、髄腔内を含むが、それらに限定されない。いくつかの特定の実施形態では、経口投与される。アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与量は、疾患の重症度、疾患の応答、いずれの治療関連の毒性、患者の年齢及び健康状態に基づいて決定されてもよい。例えば、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与の１日用量は２～２０ｍｇであってもよく、いくつかの実施形態では、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与の１日用量は２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇであってもよい。アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、毎日１回又は複数回投与されてもよい。いくつかの実施形態では、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩は経口固体製剤として毎日１回投与される。
【0037】
アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与計画は、薬物の活性、毒性、患者の忍容性などに基づいて総合的に決定されてもよい。好ましくは、間隔投与の方式でアンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与する。前記間隔投与は、投与期及び休薬期を含み、投与期内には毎日１回又は複数回でアンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与してもよい。例えば、投与期と休薬期の日数比は、２：（０．５～５）、２：（０．５～３）、２：（０．５～２）、又は２：（０．５～１）である。いくつかの実施形態では、連続投与２週と休薬２週である。いくつかの実施形態では、連続投与２週と休薬１週である。いくつかの実施形態では、連続投与５日と休薬２日である。例えば、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩は毎日１回の６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ又は１２ｍｇの用量で経口投与されてもよく、連続投与２週と休薬１週の投与方式で投与される。
【0038】
アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物：
本願のいくつかの実施形態では、前記アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物の単位用量は、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、又は１２ｍｇのアンロチニブを含む。
本願のいくつかの実施形態では、前記アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物の単位用量は、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、又は１２ｍｇのアンロチニブを含む。
【0039】
本願のいくつかの実施形態では、投与２週と休薬１週の治療期間で、各期間で投与される前記アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物の総用量は８４～１６８ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、前記アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物の総用量は、８４ｍｇ、１１２ｍｇ、１４０ｍｇ、１６８ｍｇ又は前記いずれの値によって形成された範囲から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物の総用量は、１１２～１６８ｍｇを含む。
【0040】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、経口、非経口、局所での投与に適する製剤を含むが、それらに限定されず、いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、経口に適する製剤であり、いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、経口に適する固体製剤であり、いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤、カプセルを含むが、それらに限定されない。
【0041】
化学療法薬：
本願のいくつかの実施形態では、前記化学療法薬は、白金系抗腫瘍薬及びトポイソメラーゼ阻害剤から１種又は複数種選ばれる。
本願のいくつかの実施形態では、前記化学療法薬は、白金系抗腫瘍薬及びトポイソメラーゼ阻害剤から１種又は複数種選ばれる。
【0042】
本願では、前記白金系抗腫瘍薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ジシクロプラチン（ｄｉｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ）、ピコプラチン（ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン、ミリプラチン又はロバプラチンのうちの１種又は複数種を含むが、それらに限定されない。本願のいくつかの実施形態では、前記白金系抗腫瘍薬は、カルボプラチンから選ばれる。
【0043】
本願では、前記トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ／ＩＩ二重阻害剤を含むが、それらに限定されず、いくつかの実施形態では、前記トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選ばれる。本願のいくつかの実施形態では、前記トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、又はテニポシドのうちの１種又は複数種を含むが、それらに限定されない。本願のいくつかの実施形態では、前記トポイソメラーゼ阻害剤は、エトポシドから選ばれる。
【0044】
本願のいくつかの実施形態では、前記化学療法薬は、白金系抗腫瘍薬及びエトポシドから選ばれる。いくつかの実施形態では、前記化学療法薬は、カルボプラチン及びトポイソメラーゼ阻害剤から選ばれる。本願のいくつかの実施形態では、前記化学療法薬は、カルボプラチン、及び／又はエトポシドから選ばれる。本願のいくつかの実施形態では、前記化学療法薬は、カルボプラチン及びエトポシドから選ばれる。
【0045】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、ＡＵＣ（薬物血中濃度時間曲線下面積）が４～７ｍｇ／ｍＬ／分である用量で投与され、好ましくはＡＵＣが５～７ｍｇ／ｍＬ／分である用量で投与され、さらに好ましくはＡＵＣが５ｍｇ／ｍＬ／分である用量で投与される。
【0046】
いくつかの実施形態では、エトポシドは、６０～１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、好ましくは６０～１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、さらに好ましくは１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。ただし、当業者は常識に基づいて理解できることだろうが、ｍｇ／ｍ２とは、被験者の体表面積１平方メートル当たりに使用される薬物の用量を指す。
【0047】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体：
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＷＯ２０１６０２２６３０又はＣＮ１０７００１４６３Ａに記載の抗体である。
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＷＯ２０１６０２２６３０又はＣＮ１０７００１４６３Ａに記載の抗体である。
【0048】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、次のアミノ酸配列、即ち、配列番号１又は配列番号４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域と、配列番号２又は配列番号５で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域と、配列番号３又は配列番号６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域と、配列番号７又は配列番号１０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域と、配列番号８又は配列番号１１で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域と、配列番号９又は配列番号１２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３領域とを含む。
【0049】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、次のアミノ酸配列、即ち、配列番号１又は配列番号４から選ばれる重鎖ＣＤＲ１領域と、配列番号２又は配列番号５から選ばれる重鎖ＣＤＲ２領域と、配列番号３又は配列番号６から選ばれる重鎖ＣＤＲ３領域と、配列番号７又は配列番号１０から選ばれる軽鎖ＣＤＲ１領域と、配列番号８又は配列番号１１から選ばれる軽鎖ＣＤＲ２領域と、配列番号９又は配列番号１２から選ばれる軽鎖ＣＤＲ３領域とを含む。
【0050】
本願のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の分離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１領域、配列番号２で示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２領域、配列番号３で示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３領域と、配列番号７で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１領域、配列番号８で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２領域、配列番号９で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３領域とを含む。
【0051】
本明細書に記載の各ＣＤＲ領域及びその上記の様々なバリアントは、ＰＤ－Ｌ１を特異的に認識してそれと結合することにより、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間のシグナル伝達を効果的に遮蔽することができる。
【0052】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、次のアミノ酸配列、即ち、配列番号１３又は配列番号１４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する重鎖可変領域と、配列番号１５又は配列番号１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の相同性を有する軽鎖可変領域とを含む。
【0053】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、次のアミノ酸配列、即ち、配列番号１３で示される重鎖可変領域と、配列番号１５で示される軽鎖可変領域とを含む。
【0054】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、次のアミノ酸配列、即ち、配列番号１４で示される重鎖可変領域と、配列番号１６で示される軽鎖可変領域とを含む。
【0055】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、次のアミノ酸配列、即ち、配列番号１７で示される重鎖アミノ酸配列と、配列番号１８で示される軽鎖アミノ酸配列とを含む。
【0056】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、次のアミノ酸配列、即ち、配列番号１９で示される重鎖アミノ酸配列と、配列番号２０で示される軽鎖アミノ酸配列とを含む。
【0057】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、次のアミノ酸配列、即ち、配列番号２１で示される重鎖アミノ酸配列と、配列番号１８で示される軽鎖アミノ酸配列とを含む。
【0058】
具体的な一実施形態では、本願によって提供される抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１から選ばれる１つ又は複数の保存的置換バリアントを含む。前記保存的置換バリアントを含む抗ＰＤ－Ｌ１ヒト化モノクローナル抗体には、ＰＤ－Ｌ１を特異的に認識してそれと結合する能力が保たれている。
【0059】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体であってもよい。
【0060】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はグリコシル化されたＩｇＧ１抗体である。
【0061】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１３Ｃ５又は５Ｇ１１から選ばれる抗体の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、１３Ｃ５又は５Ｇ１１から選ばれる抗体の軽鎖相補性決定領域とを含む。一実施形態では、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４から選ばれるキメラ抗体の重鎖可変領域と、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４から選ばれるキメラ抗体の軽鎖可変領域とを含む。一実施形態では、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１又はｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４から選ばれるヒト化抗体の重鎖可変領域と、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１又はｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４から選ばれるヒト化抗体の軽鎖可変領域とを含む。特許文献のＷＯ２０１６０２２６３０又はＣＮ１０７００１４６３Ａの記載、即ち、１３Ｃ５、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１又はｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４のＨＣＤＲ１配列はＳＹＧＭＳ（配列番号４）で、ＨＣＤＲ２配列はＳＩＳＳＧＧＳＴＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号５）で、ＨＣＤＲ３配列はＧＹＤＳＧＦＡＹ（配列番号６）で、ＬＣＤＲ１配列はＡＳＱＳＶＳＴＳＳＳＳＦＭＨ（配列番号１０）で、ＬＣＤＲ２配列はＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１１）で、ＬＣＤＲ３配列はＱＨＳＷＥＩＰＹＴ（配列番号１２）であり、５Ｇ１１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１又はｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４のＨＣＤＲ１配列はＴＹＧＶＨ（配列番号１）で、ＨＣＤＲ２配列はＶＩＷＲＧＶＴＴＤＹＮＡＡＦＭＳ（配列番号２）で、ＨＣＤＲ３配列はＬＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号３）で、ＬＣＤＲ１配列はＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号７）で、ＬＣＤＲ２配列はＹＡＡＮＲＹＴ（配列番号８）で、ＬＣＤＲ３配列はＱＱＤＹＴＳＰＹＴ（配列番号９）であることを参照してもよい。
【0062】
本願のいくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせにおける抗ＰＤ－Ｌ１抗体は１種又は複数種から選ばれる。本願で使用される場合に、用語「複数種」は１種以上であってもよく、例えば、２種、３種、４種、５種又はそれ以上の複数種である。例えば、本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は配列番号１３で示される重鎖可変領域と配列番号１５で示される軽鎖可変領域とを含むものから選ばれ、又は配列番号１４で示される重鎖可変領域と配列番号１６で示される軽鎖可変領域とを含むものから選ばれ、又は上記の組み合わせから選ばれる。また、例えば、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は配列番号１７で示される重鎖アミノ酸配列及び配列番号１８で示される軽鎖アミノ酸配列から選ばれ、又は配列番号１９で示される重鎖アミノ酸配列及び配列番号２０で示される軽鎖アミノ酸配列から選ばれ、又は配列番号２１で示される重鎖アミノ酸配列及び配列番号１８で示される軽鎖アミノ酸配列から選ばれ、又は上記の任意の複数種の組み合わせから選ばれる。
【0063】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、次のアミノ酸配列、即ち、配列番号１又は配列番号４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ１領域と、配列番号２又は配列番号５で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ２領域と、配列番号３又は配列番号６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する重鎖ＣＤＲ３領域と、配列番号７又は配列番号１０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ１領域と、配列番号８又は配列番号１１で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ２領域と、配列番号９又は配列番号１２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の相同性を有する軽鎖ＣＤＲ３領域とを含む。
【0064】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物：
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含有する。いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、６００ｍｇ、９００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、１８００ｍｇ、２１００ｍｇ、２４００ｍｇ、又は前記いずれの値によって形成された範囲から選ばれる抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含有する。いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、６００～２１００ｍｇ、又は９００～１５００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含有し、ただし、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は複数用量又は単位用量の形態で存在してもよい。
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含有する。いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、６００ｍｇ、９００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、１８００ｍｇ、２１００ｍｇ、２４００ｍｇ、又は前記いずれの値によって形成された範囲から選ばれる抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含有する。いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、６００～２１００ｍｇ、又は９００～１５００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含有し、ただし、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は複数用量又は単位用量の形態で存在してもよい。
【0065】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、３００ｍｇ、６００ｍｇ又は１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、本願のいくつかの実施形態では、３００ｍｇ、６００ｍｇ又は１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含有する単位用量として製造される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物を提供する。
【0066】
いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、注射用溶液である。いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、注射用水溶液である。本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、緩衝液、等張調節剤、安定剤及び／又は界面活性剤の１つ又は複数を含む。特に、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、１～１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、モノクローナル）、３～５０ｍＭの緩衝液、２～１５０ｍｇ／ｍＬの等張調節剤／安定剤、０．０１～０．８ｍｇ／ｍＬの界面活性剤を含み、且つ、ｐＨは４．５～６．８である。
【0067】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物は、ｗ／ｖで計算すると、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナルの濃度が５～１５０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態で前記濃度は１０～６０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態で前記濃度は１０～３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの具体的な実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナルの質量体積濃度は、１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ又は１２０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態では、前記濃度は１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ又は６０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態では、前記濃度は１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ又は３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナルの質量体積濃度は１０ｍｇ／ｍＬである。また、いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナルの質量体積濃度は３０ｍｇ／ｍＬである。また、いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナルの質量体積濃度は６０ｍｇ／ｍＬである。
【0068】
本願のいくつかの実施形態では、前記緩衝液はヒスチジン塩緩衝液である。前記ヒスチジン塩緩衝液の濃度は５～３０ｍＭであり、いくつかの実施形態では、前記濃度は１０～２５ｍＭであり、いくつかの実施形態では、前記濃度は１０～２０ｍＭであり、いくつかの実施形態では、前記濃度は１０～１５ｍＭである。いくつかの具体的な実施形態では、前記ヒスチジン塩緩衝液の濃度は、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ又は３０ｍＭである。いくつかの実施形態では、前記ヒスチジン塩緩衝液の濃度は１０ｍＭである。また、いくつかの実施形態では、前記ヒスチジン塩緩衝液の濃度は１５ｍＭである。また、いくつかの実施形態では、前記ヒスチジン塩緩衝液の濃度は２０ｍＭである。ただし、前記ヒスチジン塩緩衝液はヒスチジン及び塩酸を含む。
【0069】
本願のいくつかの実施形態では、ｗ／ｖで計算すると、前記等張調節剤／安定剤は２０～１５０ｍｇ／ｍＬのスクロースであり、いくつかの実施形態では、前記等張調節剤／安定剤は４０～１００ｍｇ／ｍＬのスクロースであり、いくつかの実施形態では、前記等張調節剤／安定剤は６０～８０ｍｇ／ｍＬのスクロースである。いくつかの具体的な実施形態では、前記スクロースの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの具体的な実施形態では、前記スクロースの濃度は６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの具体的な実施形態では、前記スクロースの濃度は７０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの具体的な実施形態では、前記スクロースの濃度は８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの具体的な実施形態では、前記スクロースの濃度は９０ｍｇ／ｍＬである。
【0070】
本願のいくつかの実施形態では、前記界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー１８８から選ばれ、いくつかの実施形態では、前記界面活性剤はポリソルベート８０又はポリソルベート２０から選ばれ、いくつかの実施形態では、前記界面活性剤はポリソルベート８０から選ばれる。いくつかの実施形態では、ｗ／ｖで計算すると、前記界面活性剤の濃度は０．０５～０．６ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態では、前記濃度は０．１～０．４ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態では、前記濃度は０．２～０．３ｍｇ／ｍＬである。
【0071】
本願のいくつかの実施形態では、ｗ／ｖで計算すると、前記界面活性剤は、０．０１～０．８ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０又はポリソルベート２０である。いくつかの具体的な実施形態では、前記界面活性剤は０．０５～０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０であり、いくつかの実施形態では、前記界面活性剤は０．１～０．４ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０であり、いくつかの実施形態では、前記界面活性剤は０．２～０．３ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０であり、いくつかの実施形態では、前記界面活性剤は０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０である。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ又は０．６ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態では、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ又は０．５ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態では、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ又は０．４ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態では、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は０．２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は０．１ｍｇ／ｍＬである。また、いくつかの実施形態では、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は０．２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は０．３ｍｇ／ｍＬである。また、いくつかの実施形態では、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は０．４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物でポリソルベート８０の含有量は０．５ｍｇ／ｍＬである。
【0072】
本願のいくつかの実施形態では、前記医薬組成物の水溶液のｐＨは４．０～６．８から選ばれ、いくつかの実施形態では、前記ｐＨは４．５～６．５であり、いくつかの実施形態では、前記ｐＨは５．５～６．０であり、いくつかの実施形態では、前記ｐＨは５．５である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の水溶液のｐＨは、４．５、４．８、５．０、５．２、５．４、５．５、５．６、５．８又は６．０であり、いくつかの実施形態では、前記ｐＨは、５．０、５．２、５．４、５．５又は５．６であり、いくつかの実施形態では、前記ｐＨは５．５である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の水溶液のｐＨは５．０である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の水溶液のｐＨは５．２である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の水溶液のｐＨは５．４である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の水溶液のｐＨは５．５である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の水溶液のｐＨは５．６である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の水溶液のｐＨは５．８である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の水溶液のｐＨは６．０である。
【0073】
本願のいくつかの具体的な実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が２０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）質量体積濃度が７０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．１ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が２０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適量の塩酸を含み、組成物のｐＨは５．０に調整される。本願の具体的な一実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が２０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル、（ｂ）質量体積濃度が７０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．１ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が２０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適量の塩酸を含み、組成物のｐＨは５．０に調整される。
【0074】
本願の別の具体的な実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が１０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）質量体積濃度が８０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．２ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が１０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適量の塩酸を含み、組成物のｐＨは５．５に調整される。
【0075】
本願の別の具体的な実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が５０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）質量体積濃度が８０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．３ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が１０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適量の塩酸を含み、組成物のｐＨは５．５に調整される。
【0076】
本願の別の具体的な実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が１００ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）質量体積濃度が８０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が１０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適量の塩酸を含み、組成物のｐＨは５．５に調整される。
【0077】
本願の別の具体的な実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が３０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）質量体積濃度が８０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．２ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が１０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適量の塩酸を含み、組成物のｐＨは５．５に調整される。
【0078】
本願の別の具体的な実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が６０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）質量体積濃度が８０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．２ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が１０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適量の塩酸を含み、組成物のｐＨは５．５に調整される。
【0079】
本願の別の具体的な実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が１０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｂ）質量体積濃度が７０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．４ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が２０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適量の酢酸を含み、組成物のｐＨは６．５に調整される。
【0080】
本願の別の具体的な実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）質量体積濃度が１０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル、（ｂ）質量体積濃度が８０ｍｇ／ｍＬであるスクロース、（ｃ）質量体積濃度が０．２ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０、（ｄ）モル濃度が２０ｍＭであるヒスチジン、（ｅ）任意に適量の塩酸を含み、組成物のｐＨは５．５に調整される。
【0081】
本願の別の具体的な実施形態では、医薬組成物は水溶性注射液であり、いくつかの実施形態では、前記水溶性注射液は、凍結乾燥をしていない水溶性製剤又は凍結乾燥粉末から再構成された水溶性製剤を含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は凍結乾燥製剤である。前記凍結乾燥製剤とは、水溶液に対して凍結乾燥プロセスを行って製造された製剤を指し、当該プロセスでは最初に物質を冷凍し、次に昇華で溶媒の量を低減させ（一次乾燥プロセス）、次に脱着作用で溶媒の量を低減させ（二次乾燥プロセス）、溶媒の量は生物活性又は化学反応に対応しない値になるまでとする。本願の凍結乾燥製剤は、当分野で知られる他の方法で、例えば、噴霧乾燥、バブル乾燥（ｂｕｂｂｌｅ ｄｒｙｉｎｇ）で乾燥してもよい。
【0082】
薬物の組み合わせ：
本願の一態様は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む小細胞肺がんを治療するための薬物の組み合わせを提供する。
本願の一態様は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む小細胞肺がんを治療するための薬物の組み合わせを提供する。
【0083】
本願のいくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせは抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と化学療法薬とを含む。本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と化学療法薬とを含む薬物の組み合わせは確定した組み合わせである。いくつかの実施形態では、前記確定した組み合わせは固形医薬組成物の形態又は液体医薬組成物の形態である。本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と化学療法薬とを含む薬物の組み合わせは不確定な組み合わせである。いくつかの実施形態では、前記不確定な組み合わせにおける抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、化学療法薬は、それぞれ、医薬組成物の形態である。いくつかの実施形態では、前記不確定な組み合わせにおける抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩及び化学療法薬の各有効成分は、それぞれ、医薬組成物の形態である。
【0084】
いくつかの実施形態では、重量比が（０．３５～２９）：１、好ましくは（３．５～２９）：１、より好ましくは（３．５～１４．５）：１、最も好ましくは（７～１４．５）：１である抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブを含む薬物の組み合わせを提供する。ただし、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブは個別に包装されてもよいし又は併せて包装されてもよい。且つ、ただし、アンロチニブは、複数の等分（例えば、２等分、７等分、１４等分、２８等分又はそれ以上の等分）で包装されてもよい。
【0085】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と化学療法薬とを含む薬物の組み合わせは、次のものを含む。
ｉ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、一実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１３Ｃ５又は５Ｇ１１から選ばれる抗体の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、１３Ｃ５又は５Ｇ１１から選ばれる抗体の軽鎖相補性決定領域とを含み、一実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４から選ばれるキメラ抗体の重鎖可変領域と、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４から選ばれるキメラ抗体の軽鎖可変領域とを含み、一実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１又はｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４から選ばれるヒト化抗体の重鎖可変領域と、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１又はｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４から選ばれるヒト化抗体の軽鎖可変領域とを含み、一実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、次の相補性決定領域を含むもの、即ち、特許文献ＷＯ２０１６０２２６３０又はＣＮ１０７００１４６３Ａに記載の１３Ｃ５、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１又はｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４のＨＣＤＲ１配列はＳＹＧＭＳで、ＨＣＤＲ２配列はＳＩＳＳＧＧＳＴＹＹＰＤＳＶＫＧで、ＨＣＤＲ３配列はＧＹＤＳＧＦＡＹで、ＬＣＤＲ１配列はＡＳＱＳＶＳＴＳＳＳＳＦＭＨで、ＬＣＤＲ２配列はＹＡＳＮＬＥＳで、ＬＣＤＲ３配列はＱＨＳＷＥＩＰＹＴであり、５Ｇ１１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１又はｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４のＨＣＤＲ１配列はＴＹＧＶＨで、ＨＣＤＲ２配列はＶＩＷＲＧＶＴＴＤＹＮＡＡＦＭＳで、ＨＣＤＲ３配列はＬＧＦＹＡＭＤＹで、ＬＣＤＲ１配列はＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡで、ＬＣＤＲ２配列はＹＡＡＮＲＹＴで、ＬＣＤＲ３配列はＱＱＤＹＴＳＰＹＴであるものから選ばれる、
ｉｉ）アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、
ｉｉｉ）白金系抗腫瘍薬、及び／又はエトポシド。
ｉ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、一実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１３Ｃ５又は５Ｇ１１から選ばれる抗体の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）と、１３Ｃ５又は５Ｇ１１から選ばれる抗体の軽鎖相補性決定領域とを含み、一実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４から選ばれるキメラ抗体の重鎖可変領域と、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４から選ばれるキメラ抗体の軽鎖可変領域とを含み、一実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１又はｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４から選ばれるヒト化抗体の重鎖可変領域と、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１又はｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４から選ばれるヒト化抗体の軽鎖可変領域とを含み、一実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、次の相補性決定領域を含むもの、即ち、特許文献ＷＯ２０１６０２２６３０又はＣＮ１０７００１４６３Ａに記載の１３Ｃ５、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１、ｃｈ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４、ｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ１又はｈｕ１３Ｃ５－ｈＩｇＧ４のＨＣＤＲ１配列はＳＹＧＭＳで、ＨＣＤＲ２配列はＳＩＳＳＧＧＳＴＹＹＰＤＳＶＫＧで、ＨＣＤＲ３配列はＧＹＤＳＧＦＡＹで、ＬＣＤＲ１配列はＡＳＱＳＶＳＴＳＳＳＳＦＭＨで、ＬＣＤＲ２配列はＹＡＳＮＬＥＳで、ＬＣＤＲ３配列はＱＨＳＷＥＩＰＹＴであり、５Ｇ１１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１、ｃｈ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４、ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１又はｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ４のＨＣＤＲ１配列はＴＹＧＶＨで、ＨＣＤＲ２配列はＶＩＷＲＧＶＴＴＤＹＮＡＡＦＭＳで、ＨＣＤＲ３配列はＬＧＦＹＡＭＤＹで、ＬＣＤＲ１配列はＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡで、ＬＣＤＲ２配列はＹＡＡＮＲＹＴで、ＬＣＤＲ３配列はＱＱＤＹＴＳＰＹＴであるものから選ばれる、
ｉｉ）アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、
ｉｉｉ）白金系抗腫瘍薬、及び／又はエトポシド。
【0086】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体と化学療法薬とを含む薬物の組み合わせは、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、５０～７００ｍｇのカルボプラチン医薬組成物と、２０～２００ｍｇのエトポシド医薬組成物とを含む。そのうち、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物、カルボプラチン医薬組成物及びエトポシド医薬組成物は１回用量又は複数用量である。
【0087】
本願のいくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩と化学療法薬とを含み、又は、上記の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩及び化学療法薬の医薬組成物を含む。
【0088】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物と、化学療法薬の医薬組成物とを含む。本願のいくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせは同じキットで包装され、前記キットは、ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩及び化学療法薬の併用による小細胞肺がんの治療に関する説明をさらに含む。
【0089】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む薬物の組み合わせは、６００～２４００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、５０～８００ｍｇ（例えば、５０～５００ｍｇ）のカルボプラチン医薬組成物と２０～２００ｍｇのエトポシド医薬組成物とを含む。そのうち、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物、カルボプラチン医薬組成物及びエトポシド医薬組成物は１回用量又は複数用量である。
【0090】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む薬物の組み合わせは、１２００ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含んで複数用量の形態として提供される医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブと、２００～４００ｍｇのカルボプラチン医薬組成物と５０～１５０ｍｇのエトポシド医薬組成物とを含む。
【0091】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の濃度が１０～６０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、１回用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブと、５０～５００ｍｇのカルボプラチン医薬組成物と２０～２００ｍｇのエトポシド医薬組成物とを含む。
【0092】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の濃度が１０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、１回用量が８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇであるアンロチニブと、２００～４００ｍｇのカルボプラチン医薬組成物と５０～１５０ｍｇのエトポシド医薬組成物とを含む。
【0093】
いくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせは、重量比が（０．３５～２９）：１、好ましくは（３．５～２９）：１、より好ましくは（３．５～１４．５）：１、最も好ましくは（７～１４．５）：１である抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブを含む。ただし、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブは個別に包装されてもよいし又は併せて包装されてもよい。且つ、ただし、アンロチニブは、複数の等分（例えば、２等分、７等分、１４等分、２８等分又はそれ以上の等分）で包装されてもよい。
【0094】
本願の別の態様は、第１治療段階に、必要とする患者に投与される第１薬物の組み合わせと、任意に、第２治療段階に、必要とする患者に投与される第２薬物の組み合わせとを含む小細胞肺がんを治療するための薬物の組み合わせを提供し、本願のいくつかの実施形態では、前記第１薬物の組み合わせは、上記の薬物の組み合わせから１種又は複数種選ばれてもよい。
【0095】
いくつかの実施形態では、前記第１薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と、化学療法薬とを含む。
【0096】
いくつかの実施形態では、前記第２薬物の組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【0097】
いくつかの実施形態では、前記第１治療段階の治療期間は、１～１０の治療期間であり、好ましくは２～８つの治療期間であり、最も好ましくは４つの治療期間である。
【0098】
いくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせは、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【0099】
いくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせにおける抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、化学療法薬は、それぞれ、医薬組成物の形態である。いくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせにおける抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、及び化学療法薬の各有効成分は、それぞれ、医薬組成物の形態である。
【0100】
キット：
本願の更なる態様は、小細胞肺がんを治療するためのキットを提供し、前記キットは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物とを含み、さらに化学療法薬と、小細胞肺がんの併用治療に関する説明とを含み、いくつかの実施形態では、小細胞肺がんを治療するためのキットを提供し、前記キットは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩医薬組成物、及び／若しくはカルボプラチン医薬組成物及び／若しくはエトポシド医薬組成物と、小細胞肺がんの併用治療に関する説明とを含み、又は、前記キットは、本願の薬物の組み合わせと、小細胞肺がんの併用治療に関する説明とを含む。
本願の更なる態様は、小細胞肺がんを治療するためのキットを提供し、前記キットは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物とを含み、さらに化学療法薬と、小細胞肺がんの併用治療に関する説明とを含み、いくつかの実施形態では、小細胞肺がんを治療するためのキットを提供し、前記キットは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の医薬組成物と、アンロチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩医薬組成物、及び／若しくはカルボプラチン医薬組成物及び／若しくはエトポシド医薬組成物と、小細胞肺がんの併用治療に関する説明とを含み、又は、前記キットは、本願の薬物の組み合わせと、小細胞肺がんの併用治療に関する説明とを含む。
【0101】
用途：
本願の更なる態様は、また、本願の薬物の組み合わせ、又は本願のキットの、患者の小細胞肺がんを治療するための薬物の製造における用途を提供する。本願は、また、必要とする患者に有効量の本願の薬物の組み合わせ、又は本願のキットを投与することを含む患者の小細胞肺がんの治療方法を提供する。本願は、また、本願の薬物の組み合わせ、又は本願のキットの、患者の小細胞肺がんを治療するための用途を提供する。前記薬物の組み合わせ、又はキットは、前述したものである。
本願の更なる態様は、また、本願の薬物の組み合わせ、又は本願のキットの、患者の小細胞肺がんを治療するための薬物の製造における用途を提供する。本願は、また、必要とする患者に有効量の本願の薬物の組み合わせ、又は本願のキットを投与することを含む患者の小細胞肺がんの治療方法を提供する。本願は、また、本願の薬物の組み合わせ、又は本願のキットの、患者の小細胞肺がんを治療するための用途を提供する。前記薬物の組み合わせ、又はキットは、前述したものである。
【0102】
本願のいくつかの実施形態では、上記の用途又は治療方法において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、化学療法薬は、それぞれ、医薬組成物であり、同時に、逐次又は間隔をあけて投与されてもよい。
【0103】
本願のいくつかの実施形態では、上記の用途又は治療方法において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、化学療法薬は、それぞれ、間隔投与の方式で投与される。いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、化学療法薬は、それぞれ、同じ又は異なる投与計画で投与される。いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、化学療法薬は、それぞれ、異なる投与計画で投与される。
【0104】
本願のいくつかの実施形態では、前記用途又は治療方法において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、毎週（ｑ１ｗ）、２週毎（ｑ２ｗ）、３週毎（ｑ３ｗ）、又は４週毎（ｑ４ｗ）に１回投与されてもよい。具体的な一実施形態では、３週毎に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を１回投与する。いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は毎回で６００～２４００ｍｇの用量で投与される。
【0105】
本願のいくつかの実施形態では、前記アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、毎日１回の６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ又は１２ｍｇの用量で、連続投与２週と休薬１週の投与計画で投与されてもよい。この場合に、３週が１つの投与期間である。
【0106】
本願のいくつかの実施形態では、前記化学療法薬は既知の投与計画に従って投与されてもよい。
【0107】
本願のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、化学療法薬は、それぞれ、投与期間が同じであり又は異なる。いくつかの具体的な実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩及び化学療法薬は投与期間が同じであり、例えば、１週、２週、３週又は４週が１つの投与期間である。
【0108】
本願のいくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせの投与計画、又は前記用途若しくは治療方法において、２１日が１つの投与期間であり、各投与期間の初日にＰＤ－Ｌ１抗体を投与し、各期間の１～１４日目にアンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、及び化学療法薬を毎日投与し、ただし、化学療法薬は既知の投与計画に従って投与されてもよい。具体的な一実施形態では、各期間の初日にＰＤ－Ｌ１抗体を１回投与し、各期間の１～１４日目にアンロチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩を毎日１回投与し、及び／又は各期間の１日目にカルボプラチンを投与し、及び／又は各期間の１日目、２日目、３日目にエトポシドを投与する。
【0109】
本願のいくつかの実施形態では、前記用途又は治療方法において、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、０．０１～４０ｍｇ／ｋｇ、０．１～３０ｍｇ／ｋｇ、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、０．１～１５ｍｇ／ｋｇ、０．１～１０ｍｇ／ｋｇ、１～１５ｍｇ／ｋｇ、１～２０ｍｇ／ｋｇ、１～３ｍｇ／ｋｇ、３～１０ｍｇ／ｋｇ、３～１５ｍｇ／ｋｇ、３～２０ｍｇ／ｋｇ、３～３０ｍｇ／ｋｇ、１０～２０ｍｇ／ｋｇ、若しくは１５～２０ｍｇ／ｋｇから選ばれる用量で投与されてもよく、又は６０～２４００ｍｇ、９０～約１８００ｍｇ、１２０～１５００ｍｇ、３００～９００ｍｇ、６００～９００ｍｇ、３００～１２００ｍｇ、６００～１２００ｍｇ、若しくは９００～１２００ｍｇの用量で患者に投与されてもよい。
【0110】
前記用途又は治療方法のいくつかの実施形態では、２１日が１つの投与期間であり、各期間の初日に１２００ｍｇのＰＤ－Ｌ１抗体を投与し、各期間の１～１４日目に６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇのアンロチニブを毎日投与する。
【0111】
本願のいくつかの実施形態では、３週が１つの治療期間である場合に、（０．３５～２９）：１、好ましくは（３．５～２９）：１、より好ましくは（３．５～１４．５）：１、最も好ましくは（７～１４．５）：１の重量比で被験者に抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブを投与し、ただし、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアンロチニブは、それぞれ、１回用量及び複数用量で投与される。
【0112】
本願のいくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせの投与計画、又は前記用途若しくは治療方法は、重複する期間で、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、及び化学療法薬を投与して第１治療段階の治療を行い、次に、任意に、重複する期間で、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及びアンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与して第２治療段階の治療を行うことを含む。いくつかの実施形態では、前記第１治療段階及び前記第２治療段階はいずれも２１日が１つの投与期間である。いくつかの実施形態では、前記第１治療段階で、各投与期間の初日にＰＤ－Ｌ１抗体を投与し、各期間の１～１４日目にアンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩、及び化学療法薬を毎日投与し、ただし、化学療法薬は既知の投与計画に従って投与されてもよい。いくつかの実施形態では、前記化学療法薬は、白金系抗腫瘍薬、及び／又はトポイソメラーゼ阻害剤から１種又は複数種選ばれる。いくつかの実施形態では、前記化学療法薬は、カルボプラチン及びエトポシドから選ばれる。具体的な一実施形態では、各期間の初日にＰＤ－Ｌ１抗体を１回投与し、各期間の１～１４日目にアンロチニブ若しくは薬学的に許容されるその塩を毎日１回投与し、及び／又は各期間の１日目にカルボプラチンを投与し、及び／又は各期間の１日目、２日目、３日目にエトポシドを投与する。いくつかの実施形態では、前記第１治療段階の治療期間は、１～１０の治療期間であり、好ましくは２～８つの治療期間であり、最も好ましくは４つの治療期間である。
【0113】
いくつかの実施形態では、カルボプラチンは、ＡＵＣが４～７ｍｇ／ｍＬ／分である用量で投与され、好ましくはＡＵＣが５～７ｍｇ／ｍＬ／分である用量で投与され、さらに好ましくはＡＵＣが５ｍｇ／ｍＬ／分である用量で投与される。
【0114】
いくつかの実施形態では、エトポシドは、６０～１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、好ましくは６０～１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、さらに好ましくは１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【0115】
いくつかの実施形態では、前記第２治療段階で、各投与期間の初日にＰＤ－Ｌ１抗体を投与し、及び、各期間の１～１４日目にアンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩を毎日投与する。
【0116】
小細胞肺がん：
いくつかの実施形態では、前記小細胞肺がんは限局型及び進展型の小細胞肺がんを含む。当業者は常識に基づいて理解できることだろうが、用語「進展型小細胞肺がん」は、初めて治療される（即ち、初めての治療を受ける）進展型小細胞肺がんを含むが、それに限定されない。
いくつかの実施形態では、前記小細胞肺がんは限局型及び進展型の小細胞肺がんを含む。当業者は常識に基づいて理解できることだろうが、用語「進展型小細胞肺がん」は、初めて治療される（即ち、初めての治療を受ける）進展型小細胞肺がんを含むが、それに限定されない。
【0117】
いくつかの実施形態では、前記小細胞肺がんは、晩期及び／又は難治性及び／又は再発性及び／又は転移性の小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、前記小細胞肺がんは、感受性再発及び／又は難治性再発小細胞肺がんを含む。いくつかの実施形態では、小細胞肺がんは脳転移性小細胞肺がんである。
【0118】
本願のいくつかの実施形態では、前記小細胞肺がん患者は、手術、化学療法及び／又は放射線療法を受けたことがある小細胞肺がん患者である。いくつかの実施形態では、前記化学療法は、白金系抗腫瘍薬を含む化学療法から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記白金系抗腫瘍薬は、シスプラチン、カルボプラチンを含むが、それらに限定されない。
【0119】
いくつかの実施形態では、前記小細胞肺がんは、これまでに全身治療を受けたことがない小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、前記小細胞肺がんは、以前に進展型小細胞肺がんに対する全身治療を受けたことがない小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、前記小細胞肺がんは、これまでに全身治療を受けたことがない進展型小細胞肺がんである。
【0120】
いくつかの実施形態では、前記小細胞肺がん患者はこれまでに限局型小細胞肺がんに対する放射線療法及び／又は化学療法を受けたことがある患者である。
【0121】
前記化学療法薬は、白金系抗腫瘍薬、ポドフィルム系、アルキル化剤系、カンプトテシン系、タキサン系、代謝拮抗系、抗生物質系抗腫瘍薬のうちの１種又は複数種を含むが、それらに限定されず、例として挙げられるのは、白金系抗腫瘍薬（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ミリプラチン、オキサリプラチン）、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、テモゾロミド、ビノレルビン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、ベンダムスチン、エピルビシン、メトトレキサート、アムルビシンのうちの１種又は複数種を含むが、それらに限定されない。
【0122】
投与方式：
下記の内容は、本願の薬物の組み合わせの投与方式を制限するものではない。
下記の内容は、本願の薬物の組み合わせの投与方式を制限するものではない。
【0123】
本願の医薬組成物の成分は、それぞれ、独立的に、又はその一部若しくは全体として、経口又は非経口（静脈内、筋肉内、局所又は皮下の経路）を含むが、それらに限定されない適切な様々な経路で投与されてもよい。本願のいくつかの実施形態では、本願の薬物の組み合わせの成分は、それぞれ、独立的に、又はその一部若しくは全体として、経口投与又は注射投与（例えば、静脈内注射又は腹腔内注射）されてもよい。
【0124】
本願の医薬組成物の成分は、それぞれ、独立的に、又はその一部若しくは全体として、錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤（例えば、ハードカプセル、ソフトカプセル、腸溶性カプセル、マイクロカプセル）、エリキシル剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤（筋肉内、静脈内、腹腔内）、顆粒剤、エマルジョン、懸濁液、溶液、分散剤、経口又は非経口投与用の徐放性製剤である剤形を含むが、それらに限定されない適切な剤形であってもよい。
【0125】
本願の薬物の組み合わせの成分は、それぞれ、独立的に、又はその一部若しくは全体として、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含有してもよい。
【0126】
本願の薬物の組み合わせは別の治療剤をさらに含んでもよい。一実施形態では、前記別の治療剤は当分野で既知の小細胞肺がん治療剤であってもよい。
【0127】
投与計画：
本願の薬物の組み合わせ、又は本願のキットの投与計画について、前記投与計画は、第１治療段階を含み、任意に第２治療段階を含む。
本願の薬物の組み合わせ、又は本願のキットの投与計画について、前記投与計画は、第１治療段階を含み、任意に第２治療段階を含む。
【0128】
本願に記載の投与計画は、本願に記載の患者の小細胞肺がんを治療するための薬物を製造するための用途、患者の小細胞肺がんの治療方法及び患者の小細胞肺がんを治療するための用途にも適する。
【0129】
本願のいくつかの実施形態では、前記第１治療段階は、１～１０の治療期間を含み、好ましくは２～８つの治療期間を含み、最も好ましくは４つの治療期間を含む。
【0130】
本願のいくつかの実施形態では、前記第２治療段階は、２～２０の治療期間を含む。いくつかの実施形態では、前記第２治療段階は、臨床的利益が失われるか又は毒性に認容できないか又は有効性評価がＰＤであるか又は治験責任医師は引き続き投与するのは適切ではないと考えるまで持続する。
【0131】
本願のいくつかの実施形態では、前記治療期間は１４～４２日であり、いくつかの実施形態では、前記治療期間は１４日、２１日、２８日、３５日又は４２日であり、いくつかの実施形態では、前記治療期間は２１日である。いくつかの具体的な実施形態では、第１治療段階と第２治療段階の治療期間は同じである。いくつかの具体的な実施形態では、第１治療段階と第２治療段階の治療期間（例えば、単一の治療期間）はいずれも２１日である。
【0132】
本願のいくつかの実施形態では、前記第１治療段階の投与計画は、１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体は各治療期間の１～７日目のうちの１日に１回投与され、及び、２）アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩は各治療期間の１～２８日目に連続投与され、任意に、３）白金系抗腫瘍薬は各治療期間の１～７日目のうちの１日に１回投与され、及び、任意に、４）トポイソメラーゼ阻害剤は各治療期間の１～７日目に連続投与されることを含む。
【0133】
いくつかの実施形態では、２１日が１つの治療期間であり、第１治療段階の投与計画は、１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体は各治療期間の１日目に１回投与され、及び、２）アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩は各治療期間の１～１４日目に連続投与され、任意に、３）白金系抗腫瘍薬は各治療期間の１日目に１回投与され、任意に、４）トポイソメラーゼ阻害剤は各期間の１～３日目に連続投与されることを含む。
【0134】
いくつかの具体的な実施形態では、前記第１治療段階の投与計画は、１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体は各治療期間の１～７日目のうちの１日に１回投与され、及び、２）アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩は各治療期間の１～２８日目に連続投与され、及び、３）白金系抗腫瘍薬は各治療期間の１～７日目のうちの１日に１回投与され、及び、４）トポイソメラーゼ阻害剤は各治療期間の１～７日目に連続投与されることを含む。
【0135】
本願のいくつかの実施形態では、２１日が１つの治療期間であり、第１治療段階の投与計画は、１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体は各治療期間の１日目に１回投与され、及び、２）アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩は各治療期間の１～１４日目に連続投与され、及び、３）白金系抗腫瘍薬は各治療期間の１日目に１回投与され、及び、４）トポイソメラーゼ阻害剤は各期間の１～３日目に連続投与されることを含む。
【0136】
本願のいくつかの実施形態では、第１治療段階の投与計画は、１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１は各治療期間の１日目に１回投与され、及び、２）アンロチニブ二塩酸塩は各治療期間の１～１４日目に連続投与され、及び、３）白金系抗腫瘍薬は各治療期間の１日目に１回投与され、及び、４）トポイソメラーゼ阻害剤は各期間の１～３日目に連続投与されることを含む。
【0137】
本願のいくつかの実施形態では、第１治療段階の投与計画は、１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１は各治療期間の１日目に１回投与され、及び、２）アンロチニブ二塩酸塩は各治療期間の１～１４日目に連続投与され、及び、３）カルボプラチンは各治療期間の１日目に１回投与され、及び、４）エトポシドは各期間の１～３日目に連続投与されることを含む。
【0138】
本願のいくつかの実施形態では、前記第２治療段階の投与計画は、１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体は各治療期間の１～７日目のうちの１日に１回投与され、任意に、２）アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩は各治療期間の１～２８日目に連続投与されることを含む。
【0139】
本願のいくつかの実施形態では、前記第２治療段階の投与計画は、１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体は各治療期間の１日目に１回投与され、及び、２）アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩は各治療期間の１～１４日目に連続投与されることを含む。
【0140】
本願のいくつかの実施形態では、前記第２治療段階の投与計画は、１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１は各治療期間の１日目に１回投与され、２）アンロチニブ二塩酸塩は各治療期間の１～１４日目に連続投与されることを含む。
【0141】
本願のいくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、各治療期間の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、又は７日目に１回投与され、好ましくは、各治療期間の１日目に１回投与される。
【0142】
本願のいくつかの実施形態では、前記アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、各治療期間の１～７日目、７～１４日目、１～１４日目、又は７～２１日目に連続投与され、好ましくは、各治療期間の１～１４日目に連続投与される。
【0143】
本願のいくつかの実施形態では、前記白金系抗腫瘍薬は、各治療期間の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、又は７日目に１回投与され、好ましくは、各治療期間の１日目に１回投与される。
【0144】
本願のいくつかの実施形態では、前記トポイソメラーゼ阻害剤は、各治療期間の１～３日目、１～４日目、１～５日目、１～６日目、１～７日目、２～４日目、２～５日目、２～６日目、２～７日目、３～５日目、３～６日目、３～７日目、４～６日目、４～７日目、又は５～７日目に連続投与され、好ましくは、各治療期間の１～３日目に連続投与される。
【発明の効果】
【0145】
本願の薬物の組み合わせは、小細胞肺がんを安全で、効果的に治療することができる。いくつかの実施形態では、本願の薬物の組み合わせは、進展型小細胞肺がんを安全で、効果的に治療することができる。いくつかの実施形態では、本願の薬物の組み合わせは、患者に認容性のより高い治療を提供することができ、組み合わせのいずれか１種の薬物又はいずれか２種の薬物を単独で投与する場合と比べて、その抗腫瘍効果はより良好であり、及び／又は治療関連有害事象及び／又は合併症はより少ない。いくつかの実施形態では、本願の薬物の組み合わせは小細胞肺がんの治療で、より優れた抗腫瘍相乗効果を示している。
【0146】
小細胞肺がん患者、特に進展型小細胞肺がん患者は、本願の薬物の組み合わせの治療を受けた後、患者のＰＦＳ（無増悪生存期間）中央値、及び／又はＯＳ中央値、及び／又はＯＳ（全生存期間）は顕著に延長する。いくつかの実施形態では、治療を受けた後、患者のＰＦＳ中央値は５～１０か月に達しており、いくつかの具体的な実施形態では、患者のＰＦＳ中央値は１０か月も超えている。いくつかの実施形態では、治療を受けた後、患者のＯＳ中央値は１３～２０か月に達しており、いくつかの具体的な実施形態では、患者のＯＳ中央値は２０か月も超えている。
【0147】
小細胞肺がん患者が本願の薬物の組み合わせの治療を受けた後、患者の客観的奏効率（ＯＲＲ）、疾患制御率（ＤＣＲ）は顕著に向上する。
【0148】
本願の一実施形態では、５７歳の患者は、両側肺門、縦隔、両側鎖骨の上リンパ節、右肺中葉への転移を伴う右下肺進展型小細胞肺がんと臨床的に診断され、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射液、塩酸アンロチニブカプセル、カルボプラチン注射液及びエトポシド注射液である研究計画の治療を２つの期間（４２日、３週が１つの治療期間である）受けた後、標的病変（右肺下葉腫瘍病変、肺中葉腫瘍病変及び左肺門リンパ節）の和は２１ｍｍで、６５％縮小しており、全体的な有効性評価は部分寛解（ＰＲ）である。その後、患者は引き続き上記の計画の治療を２つの期間を受け、次に抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射液及び塩酸アンロチニブカプセルによる維持療法を受けた後、標的病変はさらに縮小又は消失し、有効性評価は持続的に部分寛解（ＰＲ）である。データ統計日まで、無増悪生存期間（ＰＦＳ）は２７か月を超えており、当該患者は引き続き治療を受けている。
【0149】
本願の別の実施形態では、６９歳の患者は、左下肺門、左下肺葉への転移を伴う左下肺小細胞肺がんと臨床的に診断され、本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射液、塩酸アンロチニブカプセル、カルボプラチン注射液及びエトポシド注射液である研究計画の治療を２つの期間（４２日、３週が１つの治療期間である）受けた後、標的病変（左下肺門腫瘍病変、縦隔リンパ節、左下肺結節病変を含む）の和は２１ｍｍで、７９．４％縮小しており、全体的な有効性評価は部分寛解（ＰＲ）である。その後、患者は引き続き上記の計画の治療を２つの期間を受け、次に抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射液及び塩酸アンロチニブカプセルによる維持療法を受けた後、標的病変はさらに縮小又は消失し、有効性評価は持続的に部分寛解（ＰＲ）であり、患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）は２０か月を超えている。
【0150】
本願のもう１つの実施形態では、５５歳の患者は、縦隔リンパ節、骨転移を伴う左肺門小細胞肺がんと臨床的に診断された。本願に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射液、塩酸アンロチニブカプセル、カルボプラチン注射液及びエトポシド注射液である研究計画の治療を２つの期間（４２日、３週が１つの治療期間である）受けた後、標的病変（左肺門腫瘍病変、縦隔リンパ節を含む）の和は４１ｍｍで、３９．７％縮小しており、全体的な有効性評価は部分寛解（ＰＲ）である。その後、患者は引き続き上記の計画の治療を２つの期間を受け、次に抗ＰＤ－Ｌ１抗体ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１注射液及び塩酸アンロチニブカプセルによる維持療法を受けた後、標的病変はさらに縮小又は消失し、有効性評価は持続的に部分寛解（ＰＲ）である。データ統計日まで、無増悪生存期間（ＰＦＳ）は２６か月を超えており、患者は引き続き治療を受けている。
【0151】
定義と説明：
特に説明がない限り、本願で使用される下記の用語は次の意味を有する。特定の用語は、特に定義がなければ、不確定又は不明瞭なものとしてではなく、当分野の通常の意味で理解されるべきである。本願で商品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分を指す。
特に説明がない限り、本願で使用される下記の用語は次の意味を有する。特定の用語は、特に定義がなければ、不確定又は不明瞭なものとしてではなく、当分野の通常の意味で理解されるべきである。本願で商品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分を指す。
【0152】
本明細書で、特に説明がない限り、アンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩の量が言及される場合に、いずれも、その有効成分であるアンロチニブの遊離塩基の量を指す。
【0153】
特に説明がない限り、用語「用量」とは、患者の体重又は体表面積（ＢＳＡ）を考慮せず患者に投与する用量を指す。例えば、６０ｋｇのヒト及び１００ｋｇのヒトは、同じ用量の抗体（例えば、２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体）を受ける。
【0154】
本明細書で使用される場合に、用語「薬物の組み合わせ」とは、同時に又は逐次投与される２種又は２種以上の有効成分（それぞれの有効成分自体の形態で投与され、又はそれぞれの薬学的に許容されるその塩若しくはエステルなどの誘導体、プロドラッグ若しくは組成物の形態で投与される）の組み合わせを指す。前記有効成分は、それぞれ、単一の製剤として同時に、又はそれぞれ単一の製剤として任意の順番で被験者に逐次投与される。
【0155】
本明細書で使用される場合に、用語「抗体」とは、少なくとも１つの抗原結合ドメインを有する結合タンパク質を指す。本願の抗体及びそのフラグメントは抗体全体であってもよいし、その任意のフラグメントであってもよい。したがって、本願の抗体及びフラグメントは、モノクローナル抗体又はそのフラグメント、抗体バリアント又はそのフラグメント、及びイムノコンジュゲートを含む。抗体フラグメントの例は、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ）’フラグメント、Ｆｖフラグメント、分離されたＣＤＲ領域、一本鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）、Ｆｄフラグメント及び当分野の既知の他の抗体フラグメントを含む。抗体及びそのフラグメントは、さらに、組換えポリペプチド、融合タンパク質、二重特異性抗体を含んでもよい。本明細書に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びそのフラグメントは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。用語「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体種を指す。一実施形態では、本明細書に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びそのフラグメントはＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプである。本願のＰＤ－Ｌ１抗体及びそのフラグメントは、マウス、ラット、ウサギ、霊長類、ラマ、ヒトを含むが、それらに限定されない任意の生物種から誘導されてもよい。ＰＤ－Ｌ１抗体及びそのフラグメントは、キメラ抗体、ヒト化抗体又は完全ヒト抗体であってもよい。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、マウスに由来するハイブリドーマ細胞株から産生される抗体である。したがって、一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はマウス抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はキメラ抗体である。別の実施形態では、キメラ抗体はマウス－ヒトキメラ抗体である。別の実施形態では、抗体はヒト化抗体である。別の実施形態では、抗体はマウス抗体から誘導され且つヒト化されたものである。
【0156】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト抗体から誘導された相補性決定領域（ＣＤＲ）と、ヒト抗体から誘導されたフレームワーク領域及び定常領域とを含有する抗体である。例えば、本明細書によって提供される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１種又は複数種のマウス抗体から誘導されたＣＤＲと、ヒトフレームワーク領域及び定常領域とを含んでもよい。したがって、一実施形態では、本明細書によって提供されるヒト化抗体と前記抗体のＣＤＲの誘導先であるマウス抗体はＰＤ－Ｌ１の同じエピトープと結合する。本明細書は例示的なヒト化抗体を提供する。本明細書によって提供される重鎖ＣＤＲと軽鎖ＣＤＲとを含む他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はそのバリアントは任意のヒトフレームワーク配列を用いて産生してもよく、且つその方も本願に含まれる。一実施形態では、本願での使用に適するフレームワーク配列は本明細書によって提供されるフレームワーク配列と構造的に似ているフレームワーク配列を含む。フレームワーク領域で他の修飾を行って本明細書によって提供される抗体の特性を改善してもよい。このような他のフレームワーク修飾は、化学的修飾、免疫原性を低減させ又はＴ細胞エピトープを除去する点変異、元の生殖細胞系列配列中の残基への逆変異を含む。いくつかの実施形態では、このような修飾は本明細書の例示的な変異に対応する修飾を含み、生殖細胞系列配列への逆変異を含む。例えば、一実施形態では、本明細書によって提供されるヒト化抗体のＶＨ及び／又はＶＬのヒトフレームワーク領域で１つ又は複数のアミノ酸が親のマウス抗体の対応するアミノ酸に逆変異される。例えば、ヒト化５Ｇ１１及びヒト化１３Ｃ５のＶＨ及びＶＬの場合に、上記のテンプレートなるヒト抗体のフレームワークアミノ酸のいくつかの部位がマウス５Ｇ１１及び１３Ｃ５抗体の対応するアミノ酸配列に逆変異される。一実施形態では、軽鎖可変領域の５３位及び／又は６０位及び／又は６７位のアミノ酸は、マウス５Ｇ１１又は１３Ｃ５軽鎖可変領域の前記位置で見つかった対応するアミノ酸に逆変異される。別の実施形態では、重鎖可変領域の２４位及び／又は２８位及び／又は３０位及び／又は４９位及び／又は７３位及び／又は８３位及び／又は９４位のアミノ酸がマウス５Ｇ１１又は１３Ｃ５重鎖可変領域の前記位置で見つかった対応するアミノ酸に逆変異される。一実施形態では、ヒト化５Ｇ１１抗体は、６０位のアミノ酸がＳｅｒ（Ｓ）からＡｓｐ（Ｄ）に変異され、且つ６７位のアミノ酸がＳｅｒ（Ｓ）からＴｙｒ（Ｙ）に変異された軽鎖可変領域と、２４位のアミノ酸がＰｈｅ（Ｆ）からＶａｌ（Ｖ）に変異され、４９位のアミノ酸がＡｌａ（Ａ）からＧｌｙ（Ｇ）に変異され、７３位のアミノ酸がＴｈｒ（Ｔ）からＡｓｎ（Ｎ）に変異され、且つ８３位のアミノ酸がＴｈｒ（Ｔ）からＡｓｎ（Ｎ）に変異された重鎖可変領域とを含む。一実施形態では、ヒト化１３Ｃ５抗体は、５３位のアミノ酸がＴｙｒ（Ｙ）からＬｙｓ（Ｋ）に変異された軽鎖可変領域と、２８位のアミノ酸がＴｈｒ（Ｔ）からＩｌｅ（Ｉ）に変異され、３０位のアミノ酸がＳｅｒ（Ｓ）からＡｒｇ（Ｒ）に変異され、４９位のアミノ酸がＳｅｒ（Ｓ）からＡｌａ（Ａ）に変異され、且つ９４位のアミノ酸がＴｙｒ（Ｙ）からＡｓｐ（Ｄ）に変異された重鎖可変領域とを含む。本明細書によって提供されるヒト化抗体のフレームワーク領域には、抗体の特性改良のために他の又は任意の逆変異が行われてもよい。本願は、さらに、ＰＤ－Ｌ１と結合し、且つ本明細書に記載のいずれの適切なフレームワーク配列の例示的な修飾に対応するフレームワーク修飾、及び、他の方式による抗体の特性改良のための他のフレームワーク修飾を有するヒト化抗体を含む。
【0157】
本願は、ＰＤ－Ｌ１と結合する分離された抗体又はそのフラグメントを提供し、ただし、前記抗体はハイブリドーマによって産生されてもよく、前記ハイブリドーマは、本明細書で１３Ｃ５、５Ｇ１１と呼ばれるハイブリドーマからなる群から選ばれる。したがって、本願は、さらに、ハイブリドーマ１３Ｃ５、５Ｇ１１、及び本明細書に開示されている抗体を産生するいずれのハイブリドーマを含む。本願は、さらに、本明細書によって提供される抗体及びそのフラグメントをコードする分離されたポリヌクレオチドを提供する。本願は、さらに、分離されたポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び、前記発現ベクターを含む宿主細胞を含む。
【0158】
「分離された抗体」とは、異なる抗原特異性を持つ他の抗体を実質的に含まない抗体を表す（例えば、ＰＤ－１と特異的に結合する分離された抗体は、ＰＤ－１以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかし、ＰＤ－１と特異的に結合する分離された抗体は、他の抗原（例えば、異なる生物種由来のＰＤ－１分子）との交差反応性を有してもよい。また、分離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まなくてもよい。
【0159】
用語「モノクローナル抗体（ｍＡｂ）」とは、単一の分子からなる抗体分子（即ち、基本配列が実質的に同じで、且つ特定のエピトープに単一の結合特異性及び親和性を示す抗体分子）の天然に存在しない合成物を表す。ｍＡｂは分離された抗体の一例である。当業者の知っているハイブリドーマ技術、組換え技術、遺伝子組換え技術又は他の技術で、ｍＡｂを生産することができる。
【0160】
本明細書に開示されている抗体及びその抗原結合フラグメントはＰＤ－Ｌ１に特異的である。一実施形態では、抗体及び／又はそのフラグメントはＰＤ－Ｌ１に特異的である。一実施形態では、本明細書によって提供される抗体及びフラグメントはヒト又は霊長類ＰＤ－Ｌ１と結合するが、他の哺乳動物に由来するＰＤ－Ｌ１とは結合しない。別の実施形態では、抗体及び／又はそのフラグメントはマウスＰＤ－Ｌ１と結合しない。用語「ヒトＰＤ－Ｌ１」「ｈＰＤ－Ｌ１」「ｈｕＰＤ－Ｌ１」などは本明細書で、ヒトＰＤ－Ｌ１及びヒトＰＤ－Ｌ１のバリアント又はアイソタイプを指し、入れ替えて使用できる。「…に特異的である」とは、抗体及びそのフラグメントが他の標的よりも高い親和性でＰＤ－Ｌ１と結合することを意味する。
【0161】
用語「治療」とは一般的に所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。当該効果は疾患及び／又は疾患が起こす副作用を部分的に又は完全に安定させ又は治癒することである場合に、治療的なものである。本明細書で使用される用語「治療」は、患者の疾患に対するいずれの治療として、（ａ）疾患の症状の抑制、即ちその進展の阻止、又は（ｂ）疾患の症状の寛解、即ち疾患若しくは症状の解消を含む。
【0162】
用語「有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、病状若しくは障害を治療し、（ｉｉ）特定の疾患、病状若しくは障害の１種若しくは複数種の症状を軽減、改善若しくは解消し、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病状若しくは障害の１種又は複数種の症状の発作を遅延させる本願の化合物の用量である。「治療有効量」の有効物質（例えば、本願の抗体又は化合物）の量は、個体の病状、年齢、性別、体重、治療剤又は治療剤の組み合わせの個体に所望の応答を引き起こす能力などのいくつかの要因により変わる。有効量は、一般的に、当業者がその知識又は本開示の内容に基づいて決定してもよい。
【0163】
用語「投与」又はそれと入れ替えて使用できる用語は、当業者の知っている様々な方法及び送達システムのいずれかを利用して、治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することを意味する。免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体）の投与経路は静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、髄腔内、又は他の非経口の投与経路（例えば、注射又は注入）を含む。本明細書で使用される用語「非経口投与」とは、一般的に注射で行われる腸内及び局所の投与とは別の投与形態を指し、且つ、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病変内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮膚内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊椎内、硬膜外、胸骨内での注射及び注入、生体内エレクトロポレーションを含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、前記免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体）は非経口経路で投与され、いくつかの実施形態では、経口投与される。他の非経口経路は、局所、経表皮又は経粘膜の投与経路を含み、例えば、鼻腔内、膣内、経直腸、舌下、局所である。投与は、１回であってもよいし、複数回であってもよく、及び／又は１つ若しくは複数の延長した期間で行われてもよい。
【0164】
用語「薬学的に許容される」とは、人間又は動物の組織に接触して使用するのに適し、毒性又は刺激性はなく、アレルギー反応、その他の問題又は合併症を引き起こさないと医学的に判断され、合理的な利益対リスクに見合う化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
【0165】
用語「薬学的に許容される塩」は塩基イオンと遊離酸が形成した塩、又は酸性イオンと遊離塩基が形成した塩を含み、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩であり、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、アミノ酸塩などである。本願では、薬学的に許容される塩を形成する場合に、前記遊離酸と塩基イオンのモル比は約１：０．５～１：５であり、好ましくは、１：０．５、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７又は１：８である。本願で、薬学的に許容される塩を形成する場合に、前記遊離塩基と酸性イオンのモル比は約１：０．５～１：５であり、好ましくは、１：０．５、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７又は１：８である。
【0166】
本明細書で、用語「被験者」又は「患者」は入れ替えて使用できる。いくつかの実施形態では、用語「被験者」又は「患者」は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、前記被験者又は患者はマウスである。いくつかの実施形態では、前記被験者又は患者はヒトである。
【0167】
用語「約」とは平均値の３つの標準偏差まで又は特定分野では標準公差までを含むと理解されるべきである。いくつかの実施形態では、「約」とは０．５を超えない差と理解される。「約」はその後に記される値を修飾する。例えば、「約１、２、３」とは「約１」「約２」「約３」を表す。
【0168】
本明細書で使用される場合に、「併用」とは、２種又はそれ以上の複数種の有効物質が、それぞれ、単一の製剤として同時に、又はそれぞれ単一の製剤として任意の順番で患者に逐次投与されてもよいことを意味する。
【0169】
用語「１回用量」とは所定量の薬物を含む分割不能の包装単位で、例えば、薬箱に７つのカプセルがある場合に、各カプセルが１回用量であり、又は１瓶の注射液が１回用量である。
【0170】
用語「複数用量」は複数の１回用量からなる。
【0171】
用語「確定した組み合わせ」とは、有効成分（例えば、抗ＰＤ－１抗体及びアンロチニブ）は一定の総用量若しくは用量比で、又は単一の実体、医薬組成物若しくは製剤の形態として患者に同時に投与されることを指す。
【0172】
用語「不確定な組み合わせ」とは、２種以上の有効成分が独立的な実体（例えば、医薬組成物、製剤）として同時に、並行して又は逐次且つ時間上の具体的な制限なしに患者に投与されることを指し、ただし、患者に投与される前記有効成分は治療有効量のレベルに達している。不確定な組み合わせの例として挙げられるのはカクテル療法で、例えば、３種又はそれ以上の有効成分が投与される。不確定な組み合わせで、前記各有効成分は完全に独立的な医薬組成物として包装、販売又は投与されてもよい。前記「不確定な組み合わせ」は「確定した組み合わせ」同士、又は「確定した組み合わせ」といずれか１種若しくは複数種の有効成分の独立的な実体との併用を含む。
【0173】
用語「医薬組成物」とは、１種又は複数種の本願の有効成分又はその薬物の組み合わせと薬学的に許容される添加物とからなる混合物を指す。医薬組成物は、患者に本願の化合物又はその薬物の組み合わせを投与しやすくするためのものである。
【0174】
本明細書では、特に説明がない限り、用語「含む、含有（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は同等な用語は開放的な表現で、列挙されている要素、成分及びステップの他に、明記していない要素、成分及びステップを含んでもよいということを意味する。
【0175】
文脈で明確な指示がない限り、単数形の用語は複数の指示対象をカバーしており、逆もまたしかりである。同様に、文脈で明確な指示がない限り、用語「又は」は「及び」の場合を含み、逆もまたしかりである。
【0176】
本明細書では記述及び開示のために、全ての特許、特許出願及び他の刊行物を援用する形で明確に組み込む。それらの刊行物は、本願の出願日前に発表されているため提供できる。それらの書類の開示日に関する声明又はその内容の記述は出願人の知り得た情報に基づくものであり、且つそれらの書類の開示日又はその内容が正しいと承諾するものではない。しかも全ての対象国において、本明細書へのそれらの刊行物の援用で当該刊行物は当分野で周知される常識になると認めるものではない。
【発明を実施するための形態】
【0177】
明確性を図るために、さらに実施例を用いて本願を記述し、しかし実施例は本願の範囲を制限するものではない。本願で使用される試薬はいずれも市販品で、さらに精製しなくても使用できる。実施例で抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＷＯ２０１６０２２６３０に記載の方法で製造され、アフィニティークロマトグラフィーを行った後、通常の抗体精製方法で当該抗体を含む溶出液を得る。
【0178】
実施例１：臨床試験
条件に適合する被験者を試験群１、試験群２又は対照群にランダムに入れる。治療は導入治療段階及び維持段階に分けられる。２つの期間毎に１回の有効性評価を行う。疾患制御（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）であり且つ治療関連有害事象に認容できる患者は、投与を継続してもよく、臨床的利益が失われるか、毒性に認容できないか、有効性評価がＰＤであるか、治験責任医師は引き続き投与するのは適切ではないと考える時に研究を終了する。
条件に適合する被験者を試験群１、試験群２又は対照群にランダムに入れる。治療は導入治療段階及び維持段階に分けられる。２つの期間毎に１回の有効性評価を行う。疾患制御（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）であり且つ治療関連有害事象に認容できる患者は、投与を継続してもよく、臨床的利益が失われるか、毒性に認容できないか、有効性評価がＰＤであるか、治験責任医師は引き続き投与するのは適切ではないと考える時に研究を終了する。
【0179】
１．１ 主な組み入れ基準
１）病理学的に確認された進展型小細胞肺がん患者（アメリカ退役軍人省肺がん研究会＝Ｖｅｔｅｒａｎｓ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｌｕｎｇ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ、ＶＡＬＧの病期分類に準拠）を募集して臨床研究に入れること、
２）前記患者は以前に進展型小細胞肺がんに対する全身治療を受けたことがないこと、
３）以前に限局型ＳＣＬＣに対する化学放射線療法を受けたことがある患者の場合は、根治療法を受けたことがあり、なおかつ、化学療法、放射線療法、又は化学放射線療法の終了から進展型ＳＣＬＣと診断されるまでの間に少なくとも６か月の無治療期間があることが必須であること、
４）ＲＥＣＩＳＴ １．１基準で定義されている測定可能な病変部位があること、
５）満１８～７５歳であり、ＥＣＯＧ全身状態スコアは０～１であり、予想生存期間は３か月を超えること。
１）病理学的に確認された進展型小細胞肺がん患者（アメリカ退役軍人省肺がん研究会＝Ｖｅｔｅｒａｎｓ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｌｕｎｇ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ、ＶＡＬＧの病期分類に準拠）を募集して臨床研究に入れること、
２）前記患者は以前に進展型小細胞肺がんに対する全身治療を受けたことがないこと、
３）以前に限局型ＳＣＬＣに対する化学放射線療法を受けたことがある患者の場合は、根治療法を受けたことがあり、なおかつ、化学療法、放射線療法、又は化学放射線療法の終了から進展型ＳＣＬＣと診断されるまでの間に少なくとも６か月の無治療期間があることが必須であること、
４）ＲＥＣＩＳＴ １．１基準で定義されている測定可能な病変部位があること、
５）満１８～７５歳であり、ＥＣＯＧ全身状態スコアは０～１であり、予想生存期間は３か月を超えること。
【0180】
１．２ 被験薬
抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射剤ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体ブランク注射液であって、１２００ｍｇ又は０ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射液を生理食塩水で２５０ｍＬに希釈し、注入時間は６０±１０分であり、注入完了後に通常の医療操作として生理食塩水でフラッシングし、２１日が１つの治療期間で１回投与し、各期間の１日目に投与する。仕様は、１００ｍｇ／１０ｍＬ、３００ｍｇ／１０ｍＬである。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射剤ｈｕ５Ｇ１１－ｈＩｇＧ１又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体ブランク注射液であって、１２００ｍｇ又は０ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射液を生理食塩水で２５０ｍＬに希釈し、注入時間は６０±１０分であり、注入完了後に通常の医療操作として生理食塩水でフラッシングし、２１日が１つの治療期間で１回投与し、各期間の１日目に投与する。仕様は、１００ｍｇ／１０ｍＬ、３００ｍｇ／１０ｍＬである。
【0181】
塩酸アンロチニブカプセル（有効成分はアンロチニブ二塩酸塩）又は塩酸アンロチニブブランクカプセルであって、空腹時に塩酸アンロチニブカプセル（１２ｍｇ）又はブランクカプセル（０ｍｇ）を毎日１回服用し、毎回は１粒であり、経口連続２週と休薬１週、即ち、２１日が１つの治療期間であり、各期間の１～１４日目に投与する。仕様は、１２ｍｇ、１０ｍｇ、８ｍｇである。
【0182】
カルボプラチン注射液であって、５％のブドウ糖注射液で本剤を溶解し、濃度は１０ｍｇ／ｍＬであり、また、この濃度の溶液を５％のブドウ糖注射液２５０～５００ｍＬに加えて点滴静脈内投与し、２１日が１つの治療期間であり、各期間の１日目に投与する。
[数１]
用量（ｍｇ）＝５（ＡＵＣ）（ｍｇ／ｍＬ／分）×［投与前７日内のクレアチニンクリアランス（ｍＬ／分）＋２５］
[数１]
用量（ｍｇ）＝５（ＡＵＣ）（ｍｇ／ｍＬ／分）×［投与前７日内のクレアチニンクリアランス（ｍＬ／分）＋２５］
【0183】
クレアチニンＳｃｒ値に基づいてクレアチニンクリアランスＣｃｒ（単位：ｍＬ／分）を計算し、計算式は次のとおりである。
[数２]
Ｃｃｒ＝（１４０－年齢）×体重（ｋｇ）／［７２×Ｓｃｒ（ｍｇ／ｄＬ）］又はＣｃｒ＝［（１４０－年齢）×体重（ｋｇ）］／［０．８１８×Ｓｃｒ（μｍｏｌ／Ｌ）］
クレアチニンクリアランスの計算でクレアチニンの単位に注意を要し、女性患者の場合は計算結果×０．８５である。
[数２]
Ｃｃｒ＝（１４０－年齢）×体重（ｋｇ）／［７２×Ｓｃｒ（ｍｇ／ｄＬ）］又はＣｃｒ＝［（１４０－年齢）×体重（ｋｇ）］／［０．８１８×Ｓｃｒ（μｍｏｌ／Ｌ）］
クレアチニンクリアランスの計算でクレアチニンの単位に注意を要し、女性患者の場合は計算結果×０．８５である。
【0184】
エトポシド注射液であって、計算式で投与用量を算出した後、塩化ナトリウム注射液で本剤を希釈し、濃度は０．２５ｍｇ／ｍＬ以下であり、２１日が１つの治療期間であり、各期間の１日目、２日目、３日目に連続投与する。用量は、１００ｍｇ／ｍ２である。
【0185】
１．３ 投与計画
治療は導入治療段階（即ち、第１治療段階）及び維持段階（即ち、第２治療段階）に分けられる。
治療は導入治療段階（即ち、第１治療段階）及び維持段階（即ち、第２治療段階）に分けられる。
【0186】
第１治療段階は、４つの治療期間である。
試験群１：２１日が１つの治療期間である。
試験群１：２１日が１つの治療期間である。
【0187】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射液：１２００ｍｇ／回、２１日に１回投与、点滴静脈内投与。
塩酸アンロチニブカプセル：１２ｍｇ／回、連続投与２週と休薬１週、経口。
注射用カルボプラチン：１日目に投与、ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍＬ／分、点滴静脈内投与（最大用量は８００ｍｇ）。
エトポシド注射液：１日目、２日目、３日目に連続投与、１００ｍｇ／ｍ２、点滴静脈内投与。
塩酸アンロチニブカプセル：１２ｍｇ／回、連続投与２週と休薬１週、経口。
注射用カルボプラチン：１日目に投与、ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍＬ／分、点滴静脈内投与（最大用量は８００ｍｇ）。
エトポシド注射液：１日目、２日目、３日目に連続投与、１００ｍｇ／ｍ２、点滴静脈内投与。
【0188】
試験群２：２１日が１つの治療期間である。
【0189】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体ブランク注射液：０ｍｇ／回、２１日に１回投与、点滴静脈内投与。
塩酸アンロチニブカプセル：１２ｍｇ／回、連続投与２週と休薬１週、経口。
注射用カルボプラチン：１日目に投与、ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍＬ／分、点滴静脈内投与（最大用量は８００ｍｇ）。
エトポシド注射液：１日目、２日目、３日目に連続投与、１００ｍｇ／ｍ２、点滴静脈内投与。
塩酸アンロチニブカプセル：１２ｍｇ／回、連続投与２週と休薬１週、経口。
注射用カルボプラチン：１日目に投与、ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍＬ／分、点滴静脈内投与（最大用量は８００ｍｇ）。
エトポシド注射液：１日目、２日目、３日目に連続投与、１００ｍｇ／ｍ２、点滴静脈内投与。
【0190】
対照群：２１日が１つの治療期間である。
【0191】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体ブランク注射液：０ｍｇ／回、２１日に１回投与、点滴静脈内投与。
塩酸アンロチニブブランクカプセル：０ｍｇ／回、連続投与２週と休薬１週、経口。
注射用カルボプラチン：１日目に投与、ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍＬ／分、点滴静脈内投与（最大用量は８００ｍｇ）。
エトポシド注射液：１日目、２日目、３日目に連続投与、１００ｍｇ／ｍ２、点滴静脈内投与。
塩酸アンロチニブブランクカプセル：０ｍｇ／回、連続投与２週と休薬１週、経口。
注射用カルボプラチン：１日目に投与、ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍＬ／分、点滴静脈内投与（最大用量は８００ｍｇ）。
エトポシド注射液：１日目、２日目、３日目に連続投与、１００ｍｇ／ｍ２、点滴静脈内投与。
【0192】
第２治療段階（臨床的利益が失われるか、毒性に認容できないか、有効性評価がＰＤであるか、治験責任医師は引き続き投与するのは適切ではないと考えるまで持続する）：
試験群１：２１日が１つの治療期間である。
試験群１：２１日が１つの治療期間である。
【0193】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体注射液：１２００ｍｇ／回、２１日に１回投与、点滴静脈内投与。
塩酸アンロチニブカプセル：１２ｍｇ／回、連続投与２週と休薬１週、経口。
塩酸アンロチニブカプセル：１２ｍｇ／回、連続投与２週と休薬１週、経口。
【0194】
試験群２：２１日が１つの治療期間である。
【0195】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体ブランク注射液：０ｍｇ／回、２１日に１回投与、点滴静脈内投与。
塩酸アンロチニブカプセル：１２ｍｇ／回、連続投与２週と休薬１週、経口。
塩酸アンロチニブカプセル：１２ｍｇ／回、連続投与２週と休薬１週、経口。
【0196】
対照群：２１日が１つの治療期間である。
【0197】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体ブランク注射液：０ｍｇ／回、２１日に１回投与、点滴静脈内投与。
塩酸アンロチニブブランクカプセル：０ｍｇ／回、連続投与２週と休薬１週、経口。
塩酸アンロチニブブランクカプセル：０ｍｇ／回、連続投与２週と休薬１週、経口。
【0198】
１．３ 評価基準
１）安全性評価として、ＮＣＩ－ＣＴＣ ＡＥ ５．０基準を用いて薬物の治療関連有害事象を評価する。
１）安全性評価として、ＮＣＩ－ＣＴＣ ＡＥ ５．０基準を用いて薬物の治療関連有害事象を評価する。
【0199】
２）有効性評価として、ＲＥＣＩＳＴ １．１／ｉＲＥＣＩＳＴに基づいて疾患の状態を判断する。ＲＥＣＩＳＴ １．１評価基準を主とする。
【0200】
１．４ エンドポイント指標
主要エンドポイントは、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）である。
副次エンドポイントは、客観的奏効率（ＯＲＲ）＝（完全寛解（ＣＲ）＋部分寛解（ＰＲ））、疾患制御率（ＤＣＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋疾患安定（ＳＤ））、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、寛解持続期間（ＤＯＲ）などと、有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率と重症度、及び異常な臨床検査指標である。
主要エンドポイントは、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）である。
副次エンドポイントは、客観的奏効率（ＯＲＲ）＝（完全寛解（ＣＲ）＋部分寛解（ＰＲ））、疾患制御率（ＤＣＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋疾患安定（ＳＤ））、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、寛解持続期間（ＤＯＲ）などと、有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率と重症度、及び異常な臨床検査指標である。
【0201】
１．５ 試験結果
データ統計日まで、当試験には５００名以上の被験者が組み入れられ、これまでの研究データ全体をみると、従来のファーストライン標準的な化学療法計画（即ち、対照群）と比べて、試験群１及び試験群２の計画を受けると、被験者にはいずれも顕著な臨床的利益に達することが見込まれる。さらに、現在、全体的な有効性データの改善は、試験群１の計画治療を受ける被験者のＰＦＳ中央値が顕著に向上することを示唆しており、ＯＳ中央値は１４か月を超えることが見込まれる。抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と化学療法薬の併用は小細胞肺がん、特に進展型小細胞肺がんのより効果的なファーストライン治療計画になれることが明らかになった。
データ統計日まで、当試験には５００名以上の被験者が組み入れられ、これまでの研究データ全体をみると、従来のファーストライン標準的な化学療法計画（即ち、対照群）と比べて、試験群１及び試験群２の計画を受けると、被験者にはいずれも顕著な臨床的利益に達することが見込まれる。さらに、現在、全体的な有効性データの改善は、試験群１の計画治療を受ける被験者のＰＦＳ中央値が顕著に向上することを示唆しており、ＯＳ中央値は１４か月を超えることが見込まれる。抗ＰＤ－Ｌ１抗体とアンロチニブ又は薬学的に許容されるその塩と化学療法薬の併用は小細胞肺がん、特に進展型小細胞肺がんのより効果的なファーストライン治療計画になれることが明らかになった。
【0202】
当業者は、本開示の範囲は上述した様々な具体的な実施形態及び実施例に限定されず、本開示の趣旨から逸脱することなく、様々な補正、置き換え、又は再組み合わせを行ってもよく、そのいずれも本願の保護範囲に入るということに想到できるだろう。
【配列表】
【国際調査報告】