2024-528021 新規なＰＡＲＰ７阻害剤及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-26

(54)【発明の名称】新規なＰＡＲＰ７阻害剤及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/42 20060101AFI20240719BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240719BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240719BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20240719BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20240719BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20240719BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240719BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20240719BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20240719BHJP

   C07D 487/08 20060101ALI20240719BHJP

【ＦＩ】

C07D239/42 Z

A61P43/00 111

A61P35/00

C07D403/12 CSP

A61K31/506

C07D401/12

C07D401/14

C07D487/04 144

C07D471/04 116

C07D487/04 140

C07D471/04 104Z

A61K31/496

C07D417/12

C07D471/10 101

C07D487/04 137

A61K31/4985

C07D487/04 145

A61K31/55

C07D487/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024505190

(86)(22)【出願日】2022-07-28

(85)【翻訳文提出日】2024-01-26

(86)【国際出願番号】 CN2022108475

(87)【国際公開番号】W WO2023006013

(87)【国際公開日】2023-02-02

(31)【優先権主張番号】202110862671.9

(32)【優先日】2021-07-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202210208759.3

(32)【優先日】2022-03-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202210839712.7

(32)【優先日】2022-07-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523172132

【氏名又は名称】上海齊魯制藥研究中心有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＱＩＬＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＣＥＮＴＲＥ ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ヤン、シアオシア

(72)【発明者】

【氏名】ホアン、コアンシン

(72)【発明者】

【氏名】チュイ、ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】スン、ターチン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC21

4C086BC50

4C086BC82

4C086CB05

4C086CB09

4C086CB11

4C086GA07

4C086GA10

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC20

(57)【要約】

ＰＡＲＰ７阻害剤としての一連の化合物、及び関連疾患を治療するための医薬の製造におけるそれらの使用を開示する。具体的には、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示し、前記化合物はがんの治療に使用することができる。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（ただし、
環Ａは、

【化2】

から選択され、
Ｔは、ＣＨ又はＮから選択され、
環Ｂは、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、
環Ｄは、４～１０員ヘテロシクリルであり、前記４～１０員ヘテロシクリルは、任意選択でＲ_ｙから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｚは、Ｈ、Ｃｙ^２、－ＮＨ－Ｃｙ^２、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキルアシル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２から選択され、ここで、Ｃｙ^２は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃｙ^２基は、それぞれ任意選択でＲ_ｚから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｒ_ｘ及びＲ_ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ_１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
Ｒ_ｙは水素、Ｃ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは、任意選択でＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ_３により置換され、
Ｌｉｎｋは、環Ａと環Ｄとを連結する基であり、
ｐは、０、１、２の整数から選択される。）

【請求項2】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化3】

（ただし、
環Ａは、

【化4】

から選択され、
Ｔは、ＣＨ又はＮから選択され、
環Ｂは、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、
環Ｄは、４～１０員ヘテロシクリルであり、前記４～１０員ヘテロシクリルは、任意選択でＲ_ｘから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｚは、Ｈ、Ｃｙ^２、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２から選択され、ここで、Ｃｙ^２は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃｙ^２基は、それぞれ任意選択でＲ_ｘから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｒ_ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２から選択され、
Ｌｉｎｋは、環Ａと環Ｄとを連結する基であり、
ｐは、０、１、２の整数から選択される。）

【請求項3】

Ｒ_ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキルから選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ_ｘは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３及びＣＦ_３から選択される、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ_ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＮＨ_２、－ＣＨＦ_２、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＮ、

【化5】

から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ_ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ_３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ_１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ_ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＮＨ_２、－ＣＨＦ_２、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＮ、

【化6】

から選択される、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ_ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ_ｙは、Ｈ、ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３から選択される、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｚは、Ｃｙ^２、－ＮＨ－Ｃｙ^２、Ｃ_３－７シクロアルキルアシルから選択され、ここで、Ｃｙ^２は、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃｙ^２基は、それぞれ任意選択でＲ_ｚから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
ｐは請求項１に記載の通りであり、
Ｒ_ｚは、請求項１、６又は７に記載の通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｚは、

【化7】

から選択され、
或いは、Ｚは、

【化8】

から選択され、
ｐは請求項１に記載の通りであり、
Ｒ_ｚは、請求項１、６又は７に記載の通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

【化9】

から選択される、請求項１１に記載の（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

【化10】

から選択される、請求項１１に記載の（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｚは、更に

【化11】

から選択される、請求項１１に記載の（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

環Ｄは、

【化12】

から選択され、
ｐは請求項１に記載の通りであり、
Ｒ_ｙは、請求項１、８又は９に記載の通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

【化13】

から選択され、構造中の「＊」はキラル炭素原子を表す、請求項１５に記載の（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

環Ｄは、更に

【化14】

から選択され、
構造中の「＊」はキラル炭素原子を表す、請求項１５に記載の（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

式（Ａ－１）は下記の基から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化15】

【請求項19】

式（Ａ－２）は、

【化16】

から選択され、
ｐ及びＴは請求項１又は２に記載の通りであり、
Ｒ_ｘは、請求項１～５のいずれか一項に記載の通りである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

式（Ａ－２）は下記の基から選択される、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化17】

【請求項21】

式（Ａ－３）は、

【化18】

から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

Ｌｉｎｋ基は、下記の式（ＬＡ）の基を有する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化19】

（ただし、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル、ヒドロキシＣ_１－３アルキルから選択されるか、或いはＲ_１及びＲ_２は、それらを連結する炭素原子と３～６員炭素環を形成するか、或いはＲ_１及びＲ_２は一緒にオキソを形成し、
Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル、ヒドロキシＣ_１－３アルキルから選択されるか、或いはＲ_３及びＲ_４は一緒にオキソを形成し、
Ｙ_１及びＹ_２は、ＮＨ、－Ｎ（ＣＨ_３）－、Ｏ、－ＣＨ_２ＮＨ－、－ＣＨ_２Ｏ－、Ｃｙ^１又は単結合から選択され、
Ｃｙ^１は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、前記基は、それぞれ任意選択でＲ_ｘから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｙ_３は、ＮＨ、Ｏ又は単結合から選択され、
ｍは、０、１、２の整数から選択され、
ｎは、０、１、２、３の整数から選択され、
ｒは、０、１の整数から選択され、
ｐは請求項１又は２に記載の通りであり、
Ｒ_ｘは、請求項１～５のいずれか一項に記載の通りである。）

【請求項23】

Ｌｉｎｋ基は、下記の式（ＬＡ）の基を有する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化20】

（ただし、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキルから選択されるか、或いはＲ_１及びＲ_２は、それらを連結する炭素原子と３～６員炭素環を形成するか、或いはＲ_１及びＲ_２は一緒にオキソを形成し、
Ｒ_３及びＲ_４は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキルから選択されるか、或いはＲ_３及びＲ_４は一緒にオキソを形成し、
Ｙ_１及びＹ_２は、Ｙ_１ａ、－ＣＨ_２Ｙ_１ａ－、Ｃｙ^１又は単結合から選択され、
前記Ｙ_１ａは、ＮＨ、Ｏから選択され、
Ｃｙ^１は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、前記基は、それぞれ任意選択でＲ_ｘから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
ｍは、０、１、２の整数から選択され、
ｎは、０、１、２、３の整数から選択され、
ｒは、０、１の整数から選択され、
ｐは請求項１又は２に記載の通りであり、
Ｒ_ｘは、請求項１～５のいずれか一項に記載の通りである。）

【請求項24】

Ｃｙ^１は、

【化21】

から選択され、
ｐは請求項１又は２に記載の通りであり、
Ｒ_ｘは、請求項１～５のいずれか一項に記載の通りである、請求項２２又は２３に記載の（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

式（ＬＡ）は下記の構造を有する、請求項２２又は２３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化22】

（ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、ｍ、ｎ、ｒは、請求項２２又は２３に記載の通りである。）

【請求項26】

式（ＬＡ）は下記の構造を有する、請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化23】

（ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ｍ、ｎ、ｒは請求項２３に記載の通りであり、
Ｙ_１ａは請求項２３に記載の通りであり、
Ｃｙ^１は請求項２３又は２４に記載の通りである。）

【請求項27】

式（ＬＡ）は下記の構造を有し、構造中の「＊」はキラル炭素原子を表す、請求項２５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化24】

【請求項28】

式（ＬＡ）は下記の構造を有し、構造中の「＊」はキラル炭素原子を表し、ｐは請求項１又は２に記載の通りであり、
Ｒ_ｘは請求項１～５のいずれか一項に記載の通りである、請求項２５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化25】

【請求項29】

前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）又は（Ｉ－４）の構造を有する、請求項１、３～２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化26】

【請求項30】

下記の条件のうちの一つ又は複数を満たす、請求項１、３～２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
（１）環Ｂにおける前記Ｃ_６－１０アリールは、フェニル又はナフチルであり、好ましくはフェニルである；
（２）環Ｂにおける前記５～１０員ヘテロアリールは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールであり、好ましくは、炭素原子と、１又は２個のＮシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールである；
（３）環Ｂにおける前記４～１０員ヘテロシクリルは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む、５員又は６員の単環式の飽和又は不飽和環状基であり、好ましくは、炭素原子と、１又は２個のＮシクロヘテロ原子とを含む、５員又は６員の単環式の飽和又は不飽和環状基である；
（４）環Ｄにおける前記４～１０員ヘテロシクリルは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む、４、５、６員の単環式、又は８若しくは９員の二環式の飽和又は不飽和環状基であり、好ましくは、炭素原子と、１又は２個のＮシクロヘテロ原子とを含む、４、５、６員の単環式、又は８若しくは９員の二環式の飽和又は不飽和環状基である；
（５）Ｃｙ^２における前記Ｃ_６－１０アリールは、フェニル又はナフチルであり、好ましくはフェニルである；
（６）Ｃｙ^２における前記５～１０員ヘテロアリールは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールであり、好ましくは、炭素原子と、独立してＮ及びＳから選択される１又は２個のシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールである；
（７）Ｒ_ｘ及びＲ_ｚにおける前記ハロゲンは、独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である；
（８）Ｒ_ｘ及びＲ_ｚにおいて、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ_１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－におけるＣ_１－６アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルである；
（９）Ｒ_ｘ及びＲ_ｚにおける前記Ｃ_３－７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである；
（１０）Ｒ_ｙにおける前記Ｃ_１－６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、好ましくはメチル又はエチルである。

【請求項31】

下記の条件のうちの一つ又は複数を満たす、請求項２２又は２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
（１）Ｃｙ^１における前記Ｃ_６－１０アリールは、フェニル又はナフチルであり、好ましくはフェニルである；
（２）Ｃｙ^１における前記Ｃ_３－７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、好ましくはシクロペンチルである；
（３）Ｃｙ^１における前記５～１０員ヘテロアリールは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールであり、好ましくは、炭素原子と、１個のＮシクロヘテロ原子とを含む６員ヘテロアリールである；
（４）Ｃｙ^１における前記４～１０員ヘテロシクリルは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む、５、６員の単環式の飽和又は不飽和環状基であり、好ましくは、炭素原子と、１又は２個のＮシクロヘテロ原子とを含む、５、６員の単環式の飽和環状基である。

【請求項32】

化合物は下記の式から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

【化37】

【化38】

【化39】

【化40】

【化41】

【化42】

【化43】

【請求項33】

がんの治療に使用される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

有効成分としての請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項35】

請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項３４に記載の医薬組成物を含む、ＰＡＲＰ７阻害剤。

【請求項36】

がんの治療に使用される医薬の製造における、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項３４に記載の医薬組成物の使用。

【請求項37】

請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項３４に記載の医薬組成物を前記ＰＡＲＰ７と接触させることを含む、ＰＡＲＰ７の活性を阻害する方法。

【請求項38】

治療有効量の請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、がんを治療する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は出願日が２０２１年０７月２９日である中国特許出願２０２１１０８６２６７１９、出願日が２０２２年０３月０３日である中国特許出願２０２２１０２０８７５９３及び出願日が２０２２年０７月１５日である中国特許出願２０２２１０８３９７１２７の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。

【0002】

本発明は医薬化学の分野に属し、ＰＡＲＰ７阻害剤、その製造方法及び関連疾患を治療するための医薬の製造におけるその使用に関し、具体的には式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。

【背景技術】

【0003】

ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）ファミリーは１７のメンバーで構成され、遺伝子発現、タンパク質分解、及び多細胞ストレス応答などの基本的な細胞プロセスを調節する（ＣｏＨｅｎ， Ｐ． Ｃｈａｎｇ， Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ， ｆｕｎｃｔｉｏｎ， ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ． Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １４， ２３６－２４３（２０１８））。がん細胞がストレスに耐える能力はがんの基本的な機序であり、新規治療剤の新たな方法でもある。

【0004】

ＰＡＲＰファミリーの１７のメンバーは、触媒ドメイン内の相同性に基づいてヒトゲノム内で同定された。しかし、活性の違いに基づいて、それらはｐｏｌｙＰＡＲＰｓ、モノＰＡＲＰｓ、及び不活性型の三つのサブファミリーに分けられる（Ｓ．Ｖｙａｓら，Ｆａｍｉｌｙ－ｗｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｏｌｙ （ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ） ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ５， ４４２６（２０１４））。ほとんどのＰＡＲＰファミリーメンバーは、モノ（ＡＤＰ－リボース）ユニットの基質上での転移を触媒し（ＭｏｎｏＰＡＲＰＳ）、他のメンバー（ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＴＮＫＳ、ＴＮＫＳ２）は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ユニットの基質上での転移を触媒する一方（ＰｏｌｙＰＡＲＰＳ）、ＰＡＲＰ１３は、これまでにｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで触媒活性を示さない唯一のＰＡＲＰである。上記のＭｏｎｏＰＡＲＰｓは、モノＡＤＰ－リボースユニットを介して標的を修飾し、それによってシグナル伝達経路を調節し、このプロセスはキナーゼのリン酸化に似ている。上記のＰｏｌｙＰＡＲＰｓは、ポリ（ＡＤＰ－リボース）と呼ばれる大きな分岐ポリマーによってそのタンパク質の標的を修飾し、この大きくて高度に帯電した付着物が細胞内の特定の部位で機能するようにタンパク質を誘導するタンパク質の足場を形成する。

【0005】

ＰＡＲＰファミリーのＰＡＲＰ１は、遺伝子変異又は細胞傷害性化学療法によって誘発されるＤＮＡ損傷誘発性の細胞ストレスに関連する有効ながん標的であることが証明された。臨床的に承認された薬物は４種類あり、その他にも後期開発段階にある薬物がいくつかある（Ａ． Ｏｈｍｏｔｏ， Ｓ． Ｙａｃｈｉｄａ， Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ） ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ． Ｏｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ １０， ５１９５－５２０８（２０１７））。

【0006】

ＰＡＲＰ７遺伝子は第３染色体（３ｑ２５）に位置し、この遺伝子は扁平上皮組織型のがんで頻繁に増幅される領域に位置する。ゲノムワイド関連研究により卵巣がんの感受性遺伝子が同定され、この種類のがんにおけるＰＡＲＰ７の役割が示されている（Ｅ． Ｌ． Ｇｏｏｄｅら，Ａ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｎ ｓｔｕｄｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｌｏｃｉ ｆｏｒ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ａｔ ２ｑ３１ ａｎｄ ８ｑ２４． Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４２， ８７４－８７９（２０１０））。ＰＡＲＰ７には複数の細胞機能がある。ＡＨＲシグナル伝達下では、ＰＡＲＰ７は負のフィードバック機構としてＰ４５０１Ａ１及びＰ４５０１Ｂ１の発現を調節する。ＰＡＲＰ７はまた、肝臓Ｘ受容体をＡＤＰリボシル化し、その転写活性を制御することが報告された（Ｃ． Ｂｉｇｅｔｓｂｏｌｌら，ＴＣＤＤ－Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｐｏｌｙ－ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ （ＴＩＰＡＲＰ／ＰＡＲＰ７） ｍｏｎｏ－ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌａｔｅｓ ａｎｄ ｃｏ－ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｌｉｖｅｒ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ４７３， ８９９－９１０（２０１６）。ウイルス感染期間中、ＰＡＲＰ７はシンドビス（Ｓｉｎｄｂｉｓ）ウイルスに結合してウイルスＲＮＡの分解を促進することができる。更に、ウイルス感染の状況では、ＡＨＲによって誘導されたＰＡＲＰ７は、病原体関連分子パターン経路の発症時に主要なキナーゼであるＴＢＫ１と相互作用し、Ｉ型インターフェロン応答と抗ウイルス免疫の活性化につながる。ＰＡＲＰ７はＴＢＫ１をＡＤＰリボシル化し、ＴＢＫ１の活性化を防ぎ、それによってＩ型インターフェロン応答を阻害することが示された。

【0007】

研究により、多くのがん細胞は固有の細胞生存のためにＰＡＲＰ７に依存し、ＰＡＲＰ７によってがん細胞は免疫系から「隠れる」ことができることが示された。従って、ＰＡＲＰ７を阻害すると、がん細胞の増殖を効果的に阻害し、インターフェロンのシグナル伝達を回復し、がんを効果的に阻害することができる。ＰＡＲＰ７阻害剤は、いくつかのがんモデルにおいて持続的な腫瘍増殖の阻害効果、有効な抗増殖活性、及びインターフェロンのシグナル伝達の回復を示している。ｉｎ ｖｉｖｏモデルでも、腫瘍特異的な適応免疫記憶が誘導されることが示された。この効果は、免疫細胞におけるＩＦＮ－βシグナル伝達を活性化させ、免疫記憶を発達させることで免疫系シグナルを強化し、免疫記憶を達成することで腫瘍を阻害することである。研究により、ＰＡＲＰ７の単独使用は優れたｉｎ ｖｉｖｏ効果があることが示された。現段階では、臨床試験中のＰＡＲＰ７阻害剤はＲｉｂｏｎ社が開発中のもののみであり、他の関連するＰＡＲＰ７阻害剤についての報告はない。従って、ＰＡＲＰ７阻害活性を有する一連の化合物を開発する必要がある。

【発明の概要】

【0008】

本発明の目的は、ＰＡＲＰ７阻害活性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することである。

【0009】

本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0010】

【化1】

ただし、
環Ａは、

【0011】

【化2】

から選択され、
Ｔは、ＣＨ又はＮから選択され、
環Ｂは、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、
環Ｄは、４～１０員ヘテロシクリルであり、前記４～１０員ヘテロシクリルは、任意選択でＲ_ｙから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｚは、Ｈ、Ｃｙ^２、－ＮＨ－Ｃｙ^２、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキルアシル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２から選択され、ここで、Ｃｙ^２は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、上記のＣｙ^２基は、それぞれ任意選択でＲ_ｚから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｒ_ｘ及びＲ_ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ_１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
Ｒ_ｙは、水素、Ｃ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは、任意選択でＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ_３により置換され、
Ｌｉｎｋは、環Ａと環Ｄとを連結する基であり、
ｐは、０、１、２の整数から選択される。

【0012】

具体的には、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。

【0013】

【化3】

ただし、
環Ａは、

【0014】

【化4】

から選択され、
Ｔは、ＣＨ又はＮから選択され、
環Ｂは、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、
環Ｄは、４～１０員ヘテロシクリルであり、前記４～１０員ヘテロシクリルは、任意選択でＲ_ｙから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｚは、Ｈ、Ｃｙ^２、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２から選択され、ここで、Ｃｙ^２は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、上記のＣｙ^２基は、それぞれ任意選択でＲ_ｚから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｒ_ｘ、Ｒ_ｙ及びＲ_ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２から選択され、
Ｌｉｎｋは、環Ａと環Ｄとを連結する基であり、
ｐは、０、１、２の整数から選択される。

【0015】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩におけるいくつかの基は下記に記載の通りであり、言及されていない基は本発明のいずれか一つの態様に記載された通りであり（「本発明のいくつかの態様において」と略称する）、Ｒ_ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキルから選択される。

【0016】

本発明のいくつかの態様において、Ｒ_ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＦ_３から選択される。

【0017】

本発明のいくつかの態様において、Ｒ_ｘは、ＮＨ_２、－ＣＨＦ_２、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＮ、

【0018】

【化5】

から選択される。

【0019】

本発明のいくつかの態様において、Ｒ_ｘは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３及びＣＦ_３から選択される。

【0020】

本発明のいくつかの態様において、Ｒ_ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ_３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ_１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択される。

【0021】

本発明のいくつかの態様において、Ｒ_ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＦ_３から選択される。

【0022】

本発明のいくつかの態様において、Ｒ_ｚは、ＮＨ_２、－ＣＨＦ_２、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＮ、

【0023】

【化6】

から選択される。

【0024】

本発明のいくつかの態様において、Ｒ_ｚは、

【0025】

【化7】

から選択される。

【0026】

本発明のいくつかの態様において、Ｒ_ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＮＨ_２、－ＣＨＦ_２、ＣＮ、

【0027】

【化8】

から選択される。

【0028】

本発明のいくつかの態様において、Ｒ_ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＦ_３から選択される。

【0029】

本発明のいくつかの態様において、Ｒ_ｙは、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３から選択される。

【0030】

本発明のいくつかの態様において、Ｒ_ｙは、Ｈ、ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３から選択される。

【0031】

本発明のいくつかの態様において、Ｚは、Ｃｙ^２、－ＮＨ－Ｃｙ^２、Ｃ_３－７シクロアルキルアシルから選択され、ここで、Ｃｙ^２は、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、上記のＣｙ^２基は、それぞれ任意選択でＲ_ｚから独立して選択されるｐ個の置換基により置換される。

【0032】

本発明のいくつかの態様において、Ｚは、

【0033】

【化9】

から選択され、ここで、ｐ、Ｒ_ｘは上記の通りである。

【0034】

本発明のいくつかの態様において、Ｚは、

【0035】

【化10】

から選択され、ここで、ｐ、Ｒ_ｚは上記の通りである。

【0036】

本発明のいくつかの態様において、Ｚは、

【0037】

【化11】

から選択されるか、或いはＺは、

【0038】

【化12】

から選択され、ここで、ｐ、Ｒ_ｚは上記の通りである。

【0039】

本発明のいくつかの態様において、Ｚは、

【0040】

【化13】

から選択され、ここで、ｐ、Ｒ_ｚは上記の通りである。

【0041】

本発明のいくつかの態様において、上記の

【0042】

【化14】

【0043】

本発明のいくつかの態様において、上記の

【0044】

【化15】

【0045】

本発明のいくつかの態様において、Ｚは、

【0046】

【化16】

【0047】

【化17】

から選択されてもよい。

【0048】

本発明のいくつかの態様において、環Ｄは、

【0049】

【化18】

から選択され、ここで、ｐ、Ｒ_ｘは上記の通りである。

【0050】

本発明のいくつかの態様において、環Ｄは、

【0051】

【化19】

から選択され、ここで、ｐ、Ｒ_ｙは上記の通りである。

【0052】

本発明のいくつかの態様において、環Ｄは、

【0053】

【化20】

から選択され、ここで、ｐ、Ｒ_ｙは上記の通りである。

【0054】

本発明のいくつかの態様において、環Ｄは、

【0055】

【化21】

から選択される。

【0056】

本発明のいくつかの態様において、上記の

【0057】

【化22】

から選択され、構造中の「＊」はキラル炭素原子を表す。

【0058】

本発明のいくつかの態様において、環Ｄは、

【0059】

【化23】

から選択されてもよく、構造中の「＊」はキラル炭素原子を表す。

【0060】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ａ－１）は、

【0061】

【化24】

から選択される。

【0062】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ａ－１）は、

【0063】

【化25】

から選択される。

【0064】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ａ－２）は、

【0065】

【化26】

から選択され、ここで、ｐ、Ｔ及びＲ_ｘは、上記の通りである。

【0066】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ａ－２）は、

【0067】

【化27】

から選択されてもよく、ここで、Ｔは、上記の通りである。

【0068】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ａ－２）は、更に

【0069】

【化28】

から選択される。

【0070】

本発明のいくつかの態様において、式（Ａ－２）は、

【0071】

【化29】

から選択される。

【0072】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ａ－３）は、

【0073】

【化30】

から選択される。

【0074】

本発明のいくつかの態様において、Ｌｉｎｋ基は下記の式（ＬＡ）の基を有し、

【0075】

【化31】

ただし、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル、ヒドロキシＣ_１－３アルキルから選択されるか、或いはＲ_１及びＲ_２は、それらを連結する炭素原子と３～６員炭素環を形成するか、或いはＲ_１及びＲ_２は一緒にオキソを形成し、
Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル、ヒドロキシＣ_１－３アルキルから選択されるか、或いはＲ_３及びＲ_４は一緒にオキソを形成し、
Ｙ_１及びＹ_２は、ＮＨ、－Ｎ（ＣＨ_３）－、Ｏ、－ＣＨ_２ＮＨ－、－ＣＨ_２Ｏ－、Ｃｙ^１又は単結合から選択され、
Ｃｙ^１は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、前記基は、それぞれ任意選択でＲ_ｘから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｙ_３は、ＮＨ、Ｏ又は単結合から選択され、
ｍは、０、１、２の整数から選択され、
ｎは、０、１、２、３の整数から選択され、
ｒは、０、１の整数から選択され、
ここで、ｐ、Ｒ_ｘは、上記の通りである。

【0076】

本発明のいくつかの態様において、Ｌｉｎｋ基は下記の式（ＬＡ）の基を有し、

【0077】

【化32】

ただし、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキルから選択されるか、或いはＲ_１及びＲ_２は、それらを連結する炭素原子と３～６員炭素環を形成するか、或いはＲ_１及びＲ_２は一緒にオキソを形成し、
Ｒ_３及びＲ_４は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキルから選択されるか、或いはＲ_３及びＲ_４は一緒にオキソを形成し、
Ｙ_１及びＹ_２は、Ｙ_１ａ、－ＣＨ_２Ｙ_１ａ－、Ｃｙ^１又は単結合から選択され、
前記Ｙ_１ａは、ＮＨ、Ｏから選択され、
Ｃｙ^１は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、前記基は、それぞれ任意選択でＲ_ｘから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
ｍは、０、１、２の整数から選択され、
ｎは、０、１、２、３の整数から選択され、
ｒは、０、１の整数から選択され、
ｐ及びＲ_ｘは、上記の通りである。

【0078】

本発明のいくつかの態様において、上記のＣｙ^１は、

【0079】

【化33】

から選択され、ここで、ｐ、Ｒ_ｘは上記の通りである。

【0080】

本発明のいくつかの態様において、上記のＣｙ^１は、

【0081】

【化34】

から選択され、ここで、ｐ、Ｒ_ｘは上記の通りである。

【0082】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（ＬＡ）は、下記の構造を有し、

【0083】

【化35】

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、ｍ、ｎ、ｒは、上記の通りである。

【0084】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（ＬＡ）は、下記の構造を有し、

【0085】

【化36】

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｙ_１ａ、Ｃｙ^１、ｍ、ｎ、ｒは、上記の通りである。

【0086】

本発明のいくつかの態様において、式（ＬＡ）は更に、

【0087】

【化37】

から選択され、構造中の「＊」はキラル炭素原子を表す。

【0088】

本発明のいくつかの態様において、式（ＬＡ）は更に、

【0089】

【化38】

から選択され、構造中の「＊」はキラル炭素原子を表す。

【0090】

本発明のいくつかの態様において、式（ＬＡ）は、

【0091】

【化39】

から選択されてもよく、構造中の「＊」はキラル炭素原子を表し、ｐ、Ｒ_ｘは上記の通りである。

【0092】

本発明のいくつかの態様において、式（ＬＡ）は、

【0093】

【化40】

から選択されてもよく、構造中の「＊」はキラル炭素原子を表し、ｐ、Ｒ_ｘは上記の通りである。

【0094】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－１）の構造を有する。

【0095】

【化41】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－１ａ）の構造を有する。

【0096】

【化42】

【0097】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－１ｂ）の構造を有する。

【0098】

【化43】

【0099】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－２）の構造を有する。

【0100】

【化44】

【0101】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－２ａ）の構造を有する。

【0102】

【化45】

【0103】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－２ｂ）の構造を有する。

【0104】

【化46】

【0105】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－３）の構造を有する。

【0106】

【化47】

【0107】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－３ａ）の構造を有する。

【0108】

【化48】

【0109】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－３ｂ）の構造を有する。

【0110】

【化49】

【0111】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－４）の構造を有する。

【0112】

【化50】

【0113】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－４ａ）の構造を有する。

【0114】

【化51】

【0115】

本発明のいくつかの態様において、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－４ｂ）の構造を有する。

【0116】

【化52】

【0117】

本発明のいくつかの態様において、環Ｂにおける前記Ｃ_６－１０アリールは、フェニル又はナフチルであり、好ましくはフェニルである。

【0118】

本発明のいくつかの態様において、環Ｂにおける前記５～１０員ヘテロアリールは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールであり、好ましくは、炭素原子と、１又は２個のＮシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールである。

【0119】

本発明のいくつかの態様において、環Ｂにおける前記４～１０員ヘテロシクリルは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む、５員又は６員の単環式の飽和又は不飽和環状基であり、好ましくは、炭素原子と、１又は２個のＮシクロヘテロ原子とを含む、５員又は６員の単環式の飽和又は不飽和環状基である。

【0120】

本発明のいくつかの態様において、環Ｄにおける前記４～１０員ヘテロシクリルは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む、４、５、６員の単環式、又は８若しくは９員の二環式の飽和又は不飽和環状基であり、好ましくは、炭素原子と、１又は２個のＮシクロヘテロ原子とを含む、４、５、６員の単環式、又は８若しくは９員の二環式の飽和又は不飽和環状基である。

【0121】

本発明のいくつかの態様において、Ｃｙ^２における前記Ｃ_６－１０アリールは、フェニル又はナフチルであり、好ましくはフェニルである。

【0122】

本発明のいくつかの態様において、Ｃｙ^２における前記５～１０員ヘテロアリールは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールであり、好ましくは、炭素原子と、独立してＮ及びＳから選択される１又は２個のシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールである。

【0123】

本発明のいくつかの態様において、Ｒ_ｘ及びＲ_ｚにおける前記ハロゲンは、独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である。

【0124】

本発明のいくつかの態様において、Ｒ_ｘ及びＲ_ｚにおいて、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ_１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－におけるＣ_１－６アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルである。

【0125】

本発明のいくつかの態様において、Ｒ_ｘ及びＲ_ｚにおける前記Ｃ_３－７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

【0126】

本発明のいくつかの態様において、Ｒ_ｙにおける前記Ｃ_１－６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、好ましくはメチル又はエチルである。

【0127】

本発明のいくつかの態様において、Ｃｙ^１における前記Ｃ_６－１０アリールは、フェニル又はナフチルであり、好ましくはフェニルである。

【0128】

本発明のいくつかの態様において、Ｃｙ^１における前記Ｃ_３－７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、好ましくはシクロペンチルである。

【0129】

本発明のいくつかの態様において、Ｃｙ^１における前記５～１０員ヘテロアリールは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールであり、好ましくは、炭素原子と、１個のＮシクロヘテロ原子とを含む６員ヘテロアリールである。

【0130】

本発明のいくつかの態様において、Ｃｙ^１における前記４～１０員ヘテロシクリルは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む、５、６員の単環式の飽和又は不飽和環状基であり、好ましくは、炭素原子と、１又は２個のＮシクロヘテロ原子とを含む、５、６員の単環式の飽和環状基である。

【0131】

本発明は、下記の式から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。

【0132】

【化53】

【0133】

【化54】

【0134】

【化55】

【0135】

本発明は、下記の式から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。

【0136】

【化56】

【0137】

【化57】

【0138】

【化58】

【0139】

【化59】

【0140】

【化60】

【0141】

【化61】

【0142】

【化62】

【0143】

【化63】

【0144】

【化64】

【0145】

【化65】

【0146】

本発明は、下記の式から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。

【0147】

【化66】

【0148】

【化67】

【0149】

【化68】

【0150】

【化69】

【0151】

本発明は、有効成分としての上記の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を更に提供する。

【0152】

本発明は、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは上記の医薬組成物を含むＰＡＲＰ７阻害剤を更に提供する。更に、本発明は、がんを治療するための薬物の製造における前記ＰＡＲＰ７阻害剤の使用を提供する。

【0153】

本発明は、がんを治療するための薬物の製造における上記の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは上記の医薬組成物の使用を更に提供する。

【0154】

本発明は、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは上記の医薬組成物を前記ＰＡＲＰ７と接触させることを含む、ＰＡＲＰ７の活性を阻害する方法を更に提供する。

【0155】

本発明は、治療有効量の上記の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、がんを治療する方法を更に提供する。

【0156】

技術効果
本発明の化合物は、ＰＡＲＰ７に対して良好な阻害効果を有し、従って、優れた腫瘍増殖阻害活性が得られる。

【0157】

定義及び説明
特に明記しない限り、本明細書で使用される下記の用語及び語句は、下記の意味を有するものとする。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が現れる場合、対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。

【0158】

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形について、健全な医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に見合ったことを指す。

【0159】

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で出る特定の置換基を有する化合物と比較的非毒性の酸又は塩基とから製造される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物に比較的酸性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含むため、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる。

【0160】

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を、水又は有機溶媒又は両方の混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって製造される。

【0161】

本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明によって想定される全てのこのような化合物は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物を含み、これらの混合物はすべて本発明の範囲内にある。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

【0162】

特に明記しない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像の関係にある立体異性体を指す。

【0163】

特に明記しない限り、「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。

【0164】

特に明記しない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士が非鏡像の関係にある立体異性体を指す。

【0165】

特に明記しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。

【0166】

【化70】

【0167】

特に明記しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、異なる官能基の異性体が室温で動的平衡状態にあり、かつ急速に相互変換可能であることを意味する。互変異性体が可能であれば（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学的平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再結合による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。

【0168】

特に明記しない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」という用語は、その中の１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを指す。

【0169】

特に明記しない限り、「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を指す。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。

【0170】

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体、ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術によって製造することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導体化によって製造することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性の官能基（例えば、アミノ）又は酸性の官能基（例えば、カルボキシル）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次に当分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を実行した後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーを使用し、かつ任意選択で化学的誘導体化法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）を組み合わせて行われる。

【0171】

本発明の化合物は、化合物を構成する１つ又は複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物はトリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）、Ｃ－１４（^１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識することができる。又は例えば、重水素で水素を置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性副作用を低減し、薬物の安定性を高め、有効性を増強し、薬物の生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。

【0172】

「任意選択」また「任意選択で」とは、その後に記載される事項又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要はないことを指し、その記載には、前記事項又は状況が発生する場合と、前記事項又は状況が発生しない場合とが含まれる。

【0173】

「置換された」という用語は、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されていることを意味し、特定の原子の原子価が正常でかつ置換された化合物が安定である限り、置換基は重水素及び水素の変異体を含んでもよい。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されることを意味する。酸素置換は芳香族基では起こらない。「任意選択で置換される」という用語は、置換されていても置換されていなくてもよいことを指し、別途に説明しない限り、置換基の種類と数は化学的に実現可能である限り任意である。

【0174】

変量（例えば、Ｒ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。従って、例えば、一つの基が０～２個のＲにより置換されている場合、前記基は任意選択で最大２個のＲにより置換されていてもよく、かついずれの場合においてもＲは独立した選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

【0175】

連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。

【0176】

そのうち一つの変数が単結合である場合、それに連結している２つの基が直接連結していることを意味し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、当該構造は実際にＡ－Ｚであることを意味する。

【0177】

置換基が空である場合、当該置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ－ＸのＸが空である場合、当該構造は実際にＡであることを意味する。列挙された置換基がどの原子を介して置換された基に結合しているかを示していない場合、このような置換基はその任意の原子を介して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジルは、ピリジン環の任意の炭素原子を介して置換された基に結合してもよい。

【0178】

列挙された連結基がその連結方向を明示していない場合、その連結方向は左から右への読み取る順序と同じ方向であり、例えば、

【0179】

【化71】

における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを連結して

【0180】

【化72】

を構成する。前記連結基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

【0181】

特に明記しない限り、ある基が一つ又は複数の結合可能な部位を有する場合、当該基の任意の一つ又は複数の部位は、化学結合を介して他の基に結合することができる。当該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合と結合する時、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて対応する価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、

【0182】

【化73】

【0183】

例えば、－ＯＣＨ_３の直線実線結合は、当該基内の酸素原子を介して他の基に結合していることを表し、

【0184】

【化74】

の直線破線結合は、当該基内の窒素原子の両端を介して他の基に結合していることを表し、

【0185】

【化75】

の波線は、当該フェニル基の１位及び２位の炭素原子を介して他の基に結合していることを表し、

【0186】

【化76】

は当該ピペリジニルの任意の結合可能な部位が１つの化学結合を介して他の基に結合できることを表し、少なくとも、

【0187】

【化77】

の四つの結合方法を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれている場合でも、

【0188】

【化78】

の結合方法の基が含まれるが、１つの化学結合が結合されると、当該部位のＨは１つ減少して対応する一価のピペリジニルになる。

【0189】

特に明記しない限り、環内の原子の数は一般に環員の数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、その周りに５～７個の原子が配置された「環」を指す。

【0190】

特に明記しない限り、「３～６員炭素環」という用語は、３～６個の炭素原子からなる飽和炭素環を意味する。３員、４員、５員及び６員の炭素環が含まれる。

【0191】

特に明記しない限り、「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ_１－６アルキルにはＣ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６及びＣ_５アルキルなどが含まれ、それは１価（例えば、メチル）、２価（例えば、メチレン）又は多価（例えば、メチン）であってもよい。Ｃ_１－６アルキルの実例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル及びｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0192】

特に明記しない限り、「Ｃ_１－４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ_１－４アルキルにはＣ_１－２、Ｃ_１－３及びＣ_２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えば、メチル）、２価（例えば、メチレン）及び多価（例えば、メチン）であってもよい。Ｃ_１－４アルキルの実例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル及びｔ－ブチルを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。

【0193】

特に明記しない限り、「Ｃ_１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ_１－３アルキルにはＣ_１－２及びＣ_２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えば、メチル）、２価（例えば、メチレン）及び多価（例えば、メチン）であってもよい。Ｃ_１－３アルキルの実例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。

【0194】

特に明記しない限り、「Ｃ_１－６アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１～６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ_１－６アルコキシには、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６、Ｃ_５、Ｃ_４及びＣ_３アルコキシなどが含まれる。Ｃ_１－６アルコキシの実例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ及びｔ－ブトキシを含む）、ペンチルオキシ（ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ及びネオペンチルオキシを含む）、ヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0195】

特に明記しない限り、「Ｃ_１－３アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１～３個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ_１－３アルコキシには、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３及びＣ_２アルコキシなどが含まれる。Ｃ_１－３アルコキシの実例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ及びイソプロポキシを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。

【0196】

特に明記しない限り、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。

【0197】

特に明記しない限り、「アリール」という用語は、不飽和の、通常は芳香族の炭化水素基を指し、単環又は互いに縮合した複数の環であり得る。アリールの実例は、フェニル、ナフチルが含まれるが、これらに限定されない。好ましくはＣ_５－１０アリールであり、より好ましくはＣ_５－６アリール、Ｃ_６－１０アリールである。

【0198】

特に明記しない限り、「Ｃ_３－７シクロアルキル」は３～７個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それは単環式及び二環式環系であり、前記Ｃ_３－７シクロアルキルにはＣ_３－６、Ｃ_３－５、Ｃ_３－４、Ｃ_４－６、Ｃ_４－５、Ｃ_５－６シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_３－７シクロアルキルの実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0199】

特に明記しない限り、「４～１０員ヘテロシクリル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ４～１０個の環原子からなる飽和又は不飽和の環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。更に、当該「４～１０員ヘテロシクリル」に関して、ヘテロ原子はヘテロシクリルと分子の残りの部分が連結している位置を占めることができる。前記４～１０員ヘテロシクリルには４～８員、４～７員、４～６員、４～５員、５～８員、５～７員、５～６員、６～８員、７～８員、４員、５員、６員及び７員ヘテロシクリルなどが含まれる。４～１０員ヘテロシクリルの実例には、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル又はジオキサシクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0200】

特に明記しない限り、「５～１０員ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯ、Ｓ（Ｏ）_２又はＮＲ）を含む安定的な単環式又は多環式芳香族炭化水素基を意味し、５、６、７員の単環式又は二環式、あるいは７、８、９又は１０員の二環式ヘテロアリールを含み、好ましくは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む。その実例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリニノ、キノキサリニル、キノリニルが含まれるが、これらに限定されない。前記「５～１０員ヘテロアリール」は、好ましくは５～６員ヘテロアリールである。

【0201】

「５～６員ヘテロアリール」という用語は、５～６個の環原子からなる共役π電子系を有する単環式基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意選択で四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。５～６員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。前記５～６員ヘテロアリールには、５員、６員ヘテロアリールが含まれる。前記５～６員ヘテロアリールの実例には、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなど）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル及び５－イソオキサゾリルなど）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３－フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル又はピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニルなどを含む）が含まれるが、これらに限定されない。

【0202】

本発明の化合物は、以下に列挙される具体的な実施形態、他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態及び当業者に周知の同等の代替方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

【0203】

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の通常の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、当該絶対配置は、当該技術分野における通常の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）では、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα放射線であり、走査方法はφ／ω走査であり、関連データを収集した後、更に直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を使用して結晶構造を解析することにより、絶対配置を確認することができる。

【0204】

本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。

【0205】

特に明記しない限り、本発明におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、シリカゲルクロマトグラフィーカラムクロマトグラフィー及びシリカゲル薄層クロマトグラフィープレートで使用される試薬比は、いずれも体積比である。

【0206】

本発明では下記の略語が使用される：ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＣＤ_３ＯＤは重水素化メタノールを表し；ＣＤＣｌ_３は重水素化クロロホルムを表し；ＴＢＳＯはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシを表す。

【0207】

化合物は、本分野の通常の命名原則に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログ名を使用する。

【0208】

実験装置の概要
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー－質量クロマトグラフィー（ＬＣ－ＭＳ）、又は超高速液体クロマトグラフィー－質量クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ－ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲ化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）の単位で表される。ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｎｅｏ ４００Ｍ又はＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００核磁気装置を使用し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）と重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、重水（Ｄ_２Ｏ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。

【0209】

液体クロマトグラフィー－質量クロマトグラフィーＬＣ－ＭＳの測定はＡｇｉｌｅｎｔ １２６０－６１２５Ｂシングル四重極質量分析計を使用し、カラムはＷｅｌｃｈ Ｂｉｏｍａｔｅ ｃｏｌｕｍｎ（Ｃ１８、２．７ｕｍ、４．６×５０ｍｍ）又はｗａｔｅｒｓ Ｈ－Ｃｌａｓｓ ＳＱＤ２であり、カラムはＷｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ｃｏｌｕｍｎ（ＸＢ－Ｃ１８、１．８ｕｍ、２．１×５０ｍｍ）質量分析計である（イオン源はエレクトロスプレーイオン化である）。

【0210】

超高速液体クロマトグラフィー－質量クロマトグラフィーＵＰＬＣ－ＭＳの測定は、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ｈ－ｃｌａｓｓ ＳＱＤ質量分析計（イオン源はエレクトロスプレーイオン化である）を使用する。

【0211】

ＨＰＬＣの測定は、Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５－２９９８又はＷａｔｅｒｓ ＡＲＣ及びＡｇｉｌｅｎｔ １２６０又はＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ高速液体クロマトグラフィーを使用する。

【0212】

分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ２５５５－２４８９（１０μｍ、ＯＤＳ ２５０ｃｍ×５ｃｍ）又はＧＩＬＳＯＮ Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ ＬＣを使用し、カラムはＷｅｌｃｈ ＸＢ－Ｃ１８ カラム（５ｕｍ、２１．２×１５０ｍｍ）である。

【0213】

キラルＨＰＬＣの測定は、ｗａｔｅｒｓ ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２を使用し、カラムはＤａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（５ｕｍ、４．６×２５０ｍｍ）、Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ（５ｕｍ、４．６×２５０ｍｍ）、Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３（３ｕｍ、４．６×１５０ｍｍ）、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＡＤ－３（３ｕｍ、３．０×１５０ｍｍ）及びＴｒｅｆｏｉｌ ＴＭ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｔｒｅｆｏｉｌ ＴＭ ＡＭＹ１（２．５ｕｍ、３．０×１５０ｍｍ）である。

【0214】

超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０Ｑを使用し、カラムはＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ／ＯＪ／ＯＺ（２０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ）又はＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ／ＩＧ／ＩＨ／ＡＤ／ＡＳ（２０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ）である。

【0215】

薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートは、Ｙａｎｔａｉ Ｊｉａｎｇｙｏｕ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．のＧＦ２５４シリカゲルプレート又はＲｕｓｈａｎ Ｓａｎｐｏｎｔ Ｎｅｗ ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．のＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、ＴＬＣで使用される仕様は０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍであり、分取タイプは２０×２０ｃｍであり、カラムクロマトグラフィーは通常、担体としてＹｕｃｈｅｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ．， Ｌｔｄ．の２００～３００メッシュのシリカゲルが使用される。

【発明を実施するための形態】

【0216】

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を何ら不利に限定するものではない。本発明の化合物は、以下に列挙する特定の実施形態、それらを他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態、及び当業者に周知の等価置換形態を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これらに限定されない。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態に対する様々な変更及び修正が当業者には明らかである。

【0217】

中間体１Ａ
２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－アミン

【0218】

【化79】

【0219】

ステップＡ：２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び１－（Ｎ－Ｂｏｃ－アミノエチル）ピペラジン（１．２５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＮ－メチルモルホリン（５０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却させ、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、１．９ｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチルカルバメート（１Ａ－２）を得た。

【0220】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１８ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｂｒｓ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．

【0221】

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチルカルバメート（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を氷浴下で加え、次に室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性に中和し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、１２０ｍｇの２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－アミン（化合物１Ａ）を得た。

【0222】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0223】

中間体１Ｂ
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）酢酸エチル

【0224】

【化80】

【0225】

ステップＡ：エチル（Ｚ）－３－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エノアート（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロピルビン酸メチル（０．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を４０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却させ、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、５％の希塩酸（５ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性に中和し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、７００ｍｇの６－エチル－１－メチル ２－ヒドロキシ－４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）ヘキサンジオアート（１Ｂ－２）を得、この生成物を精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。

【0226】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３０８．９ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0227】

ステップＢ：室温及び窒素ガス保護下で１Ｂ－２（５４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍＬ）に溶解させ、９８％のヒドラジン水和物（４７６ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をマイクロ波で１３０℃まで加熱させて３０分間反応させた。室温まで冷却させた後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性に中和し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４０ｍｇの２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）酢酸エチル（化合物１Ｂ）を得た。

【0228】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２４９．０ ［Ｍ－Ｈ］^－．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0229】

中間体１Ｃ
２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン

【0230】

【化81】

【0231】

ステップＡ：２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃ－ピペラジン（１１ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＮ－メチルモルホリン（５０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液を水に注ぎ、十分に撹拌した後、析出した白色固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、１５ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１Ｃ－２）を得た。

【0232】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６ － ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．

【0233】

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を室温で滴下し、滴下が終了した後、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８～９に調節し、析出した白色固体をろ過し、水で洗浄した後、乾燥させて、４．０ｇの２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（化合物１Ｃ）を得た。

【0234】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２３２．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ － ２．８９ （ｍ， ４Ｈ）．

【0235】

中間体１Ｄ
１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン

【0236】

【化82】

【0237】

２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃを参照した。

【0238】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．２２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．２０ （ｂｒｓ， ４Ｈ）．

【0239】

中間体１Ｅ
ピペラジン－１－イル（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン

【0240】

【化83】

【0241】

ステップＡ：室温で、５－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、次に、上記の溶液に２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３４．７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチングさせ、混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３４６ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピコリノイル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。

【0242】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３０４．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0243】

ステップＢ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピコリノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３４６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させた。次に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して、２５０ｍｇのピペラジン－１－イル（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノンを得た。

【0244】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0245】

中間体１Ｆ
２－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール

【0246】

【化84】

【0247】

ステップＡ：室温で、２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させた。上記の溶液にｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３４．６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４４．３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮して、３８８ｍｇの２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸を得た。

【0248】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２５３．１ ［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］^＋．

【0249】

ステップＢ：室温で、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（１．９４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させた。次に、上記の溶液にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．８８ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシルアミン塩酸塩（７３８ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．４４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３時間攪拌し、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水（１００ｍＬ×２回）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄した。次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。

【0250】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２９６．２ ［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］^＋．

【0251】

ステップＣ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させた。窒素ガスで３回置換した後、氷水浴下で臭化メチルマグネシウム溶液（６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を上記の溶液にゆっくりと滴下した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５８０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アセチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。

【0252】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２５１．２ ［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］^＋．

【0253】

ステップＤ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アセチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた。窒素ガスで３回置換した後、氷水浴下で臭化メチルマグネシウム溶液（１．９５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を上記の溶液にゆっくりと滴下した。反応溶液を室温で３時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。

【0254】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0255】

ステップＥ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させた。次に、塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮して、６８．８ｍｇの２－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オールを得た。

【0256】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２０５．１ ［Ｍ＋Ｈ－Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0257】

中間体１Ｇ
５－（トリフルオロメチル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジン

【0258】

【化85】

【0259】

ステップＡ：室温で、５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させた。窒素ガスで１５分間置換した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０２．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで１５分間置換した後、反応溶液を密閉チューブ内でマイクロ波で１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．６８ｇのｔｅｒｔ－ブチル５－（トリフルオロメチル）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートを得た。

【0260】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２７３．１ ［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］^＋．

【0261】

ステップＢ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル５－（トリフルオロメチル）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮して、２７８ｍｇの５－（トリフルオロメチル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジンを得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0262】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0263】

中間体１Ｈ
２－（ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン

【0264】

【化86】

【0265】

５－（トリフルオロメチル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジン（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させた。次に、１０％のパラジウム炭素（湿潤ベース）（２０ｍｇ）を上記の溶液に加えた。反応系を水素ガスで３回置換した後、室温で１時間攪拌した。反応溶液を珪藻土でろ過し、ケーキをメタノール（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、減圧濃縮して、２００ｍｇの２－（ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを得、粗生成物を次のステップの反応に直接に使用した。

【0266】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0267】

中間体１Ｉ

【0268】

【化87】

【0269】

ステップＡ：５－ブロモ－２－クロロピリミジン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃ－ピペラジン（１．０６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）をＮ－メチルモルホリン（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．２ｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液を水に注ぎ、十分に撹拌した後、析出した白色固体をろ過し、水で洗浄した後、乾燥させて、１．７ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。

【0270】

ステップＢ：窒素ガス保護下で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、シクロヘキセニルボロン酸（１４２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、１００℃まで加熱させて一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。

【0271】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0272】

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させた。１０％のパラジウム炭素（湿潤ベース）（１０ｍｇ）を上記の溶液に加えた。反応系を水素ガスで３回置換した後、室温で１時間攪拌した。反応溶液を珪藻土でろ過し、ケーキをメタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を減圧濃縮して、１００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シクロヘキシルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。

【0273】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0274】

ステップＤ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シクロヘキシルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を上記の溶液に加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して、７１ｍｇの５－シクロヘキシル－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジンを得た。

【0275】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0276】

中間体１Ｊ

【0277】

【化88】

【0278】

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アセチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させた。次に、塩酸・１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して、５３．８ｍｇの１－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（中間体１Ｊ）を得た。

【0279】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0280】

中間体１Ｋ
（Ｒ）－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

【0281】

【化89】

【0282】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（２ｍＬ）に溶解させた。これに２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃まで加熱させて２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次に洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１Ｋ－２）を得た。

【0283】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．

【0284】

ステップＢ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。次に、窒素ガス保護下でトリエチルアミン（１６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加え、次に氷水浴下でメタンスルホニルクロリド（９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を上記の溶液にゆっくりと滴下した。反応溶液を室温で２時間攪拌し、水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１Ｋ－３）を得た。

【0285】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３８５．０ ［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］^＋．

【0286】

ステップＣ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解させた。次に、シアン化トリメチルシリル（６７．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を８０℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７２ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１Ｋ－４）を得た。

【0287】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ － ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）．

【0288】

ステップＤ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた。次に、トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して、５４ｍｇの（Ｒ）－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（中間体１Ｋ）を得た。

【0289】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0290】

中間体１Ｌ
（Ｓ）－２－（３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン

【0291】

【化90】

【0292】

ステップＡ：化合物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、ヨードメタン（５８．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、次に氷浴冷却下で水素化ナトリウム（１６．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（メトキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１Ｌ－２）を得た。

【0293】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３２１．１ ［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］ ^＋．

【0294】

ステップＢ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（メトキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。次に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、７３ｍｇの（Ｓ）－２－（３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（中間体１Ｌ）を得た。

【0295】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0296】

実施例１
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－Ｎ－（２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アセトアミド

【0297】

【化91】

【0298】

ステップＡ：２－（６－オキシ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）酢酸エチル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を希塩酸でｐＨ３～４に調節した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、８１ｍｇの２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）酢酸（１－１）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0299】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２２２．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0300】

ステップＢ：室温で、２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）酢酸（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。次に、２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－アミン（１Ａ、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に順次に加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、希塩酸でｐＨを中性に調節した後、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４３ｍｇの２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－Ｎ－（２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アセトアミド（化合物１）を得た。

【0301】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７８．１ ［Ｍ－Ｈ］^－．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．３５ （ｍ， ６Ｈ）．

【0302】

実施例２
３－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）ベンズアミド

【0303】

【化92】

【0304】

ステップＡ：３－シアノフェニル酢酸（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、氷水浴下で水素化ホウ素ナトリウム（３５４ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）をバッチで加えた後、三フッ化ホウ素エチルエーテル（１．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液を氷浴で冷却させ、希塩酸を滴下して反応系をクエンチングさせた後、室温で３０分間撹拌し続け、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×５回）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、６２０ｍｇの３－（２－ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（２－２）を得た。

【0305】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： １４６．１ ［Ｍ－Ｈ］^－．

【0306】

ステップＢ：３－（２－ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、アクリル酸メチル（４４０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液に水を加えてクエンチングさせた後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、６６０ｍｇのメチル３－（３－シアノフェネトキシ）プロパノエート（２－３）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0307】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0308】

ステップＣ：メチル３－（３－シアノフェネトキシ）プロパノエート（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃まで加熱させて一晩撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、水に注ぎ、クエン酸でｐＨ３～４に調節し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、３７０ｍｇの３－（３－カルバモイルフェニルエトキシ）プロピオン酸（２－４）を得た。

【0309】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0310】

ステップＤ：室温で、３－（３－カルバモイルフェニルエトキシ）プロピオン酸（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。次に、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に順次に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。反応溶液を希塩酸でｐＨ５～６に調節した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、３３．２ｍｇの３－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）ベンズアミド（化合物２）を得た。

【0311】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４５２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ － ３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0312】

実施例３
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0313】

【化93】

【0314】

ステップＡ：窒素ガス保護下で、活性亜鉛粉末（０．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を還流下で滴下し、開始後１時間還流を続けた。５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を上記の反応溶液に加え、触媒量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）を加えた。次に、反応溶液を一晩還流させて撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液に水を加えてクエンチングさせ、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセテート（３－２）を得た。

【0315】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）．

【0316】

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセテート（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、水素化リチウムアルミニウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５時間加熱して還流させながら撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングさせ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０４ｍｇの２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オール（３－３）を得た。

【0317】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２２１．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0318】

ステップＣ：２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オール（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸ビス（４－ニトロフェニル）（２０６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃まで加熱させ、２時間撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液に水を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３０ｍｇの２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３－４）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0319】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３８６．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0320】

ステップＤ：室温で、２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃まで加熱させ、２時間撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチングさせ、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、２０５ｍｇの２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３－５）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0321】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0322】

ステップＥ：室温で、２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。次に、ヨードトリメチルシラン（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。氷浴冷却下で、氷水で反応系をクエンチングさせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７～８に調節した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、５．６ｍｇの２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３）を得た。

【0323】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ － ３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0324】

実施例４
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アセトアミド

【0325】

【化94】

【0326】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセテート（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して、１６０ｍｇの２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）酢酸（４－２）を得た。

【0327】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２３５．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0328】

ステップＢ：２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）酢酸（１６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、次に、２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチルアミン（１９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に順次に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。反応溶液に水を加えてクエンチングさせた後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３０ｍｇの２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アセトアミド（４－３）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0329】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0330】

ステップＣ：室温で、２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。次に、氷水浴冷却下で、ヨードトリメチルシラン（８００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。氷浴下で注意深く氷水で反応系をクエンチングさせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７～８に調節した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、２３．２ｍｇの２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アセトアミド（化合物４）を得た。

【0331】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）．

【0332】

実施例５
Ｎ－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）アセトアミド

【0333】

【化95】

【0334】

ステップＡ：室温で、Ｎ－Ｂｏｃ－グリシン（１６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。次に、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に順次に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。反応溶液に水を加えてクエンチングさせ、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３７ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチルカルバメート（５－２）を得た。

【0335】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４１２．０ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0336】

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチルカルバメート（２３７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を氷浴下で加え、次に室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、２００ｍｇの２－アミノ－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（５－３）を得た。

【0337】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0338】

ステップＣ：室温で、２－（６－オキシ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）酢酸（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。次に、２－アミノ－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に順次に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。希塩酸でｐＨを中性に調節した後、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４３ｍｇのＮ－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）アセトアミド（化合物５）を得た。

【0339】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）．

【0340】

実施例６
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）カルバメート

【0341】

【化96】

【0342】

ステップＡ：室温で、２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチルアミン（９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃まで加熱させ、２時間撹拌した。室温まで冷却させた後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチングさせ、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇの２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）カルバメート（６－２）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0343】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５２３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0344】

ステップＢ：室温で、２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。次に、ヨードトリメチルシラン（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。氷浴下で注意深く氷水で反応系をクエンチングさせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７～８に調節した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、７ｍｇの２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）カルバメート（化合物６）を得た。

【0345】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ － ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ － ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）．

【0346】

実施例７
（Ｓ）－５－（２－（（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0347】

【化97】

【0348】

ステップＡ：５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＬ－プロリノール（５ｍＬ）に加え、塩化第一銅（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、次に反応溶液をマイクロ波で１００℃まで加熱させて２時間反応させた。室温まで冷却させた後、反応溶液に水を加えてクエンチングさせ、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１０ｍｇの（Ｓ）－（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７－２）を得た。

【0349】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２７６．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － １．９６ （ｍ， ４Ｈ）．

【0350】

ステップＢ：（Ｓ）－（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で６０％の水素ナトリウム（２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で４時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングさせ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４８ｍｇの（Ｓ）－２－（（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）酢酸エチル（７－３）を得た。

【0351】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３６２．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0352】

ステップＣ：（Ｓ）－２－（（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）酢酸エチル（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．１ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。希塩酸でｐＨ２～３に調節した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、５５ｍｇの（Ｓ）－２－（（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）酢酸（７－４）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0353】

ステップＤ：室温で、（Ｓ）－２－（（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）酢酸（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングさせ、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４２ｍｇの（Ｓ）－２－（（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（７－５）を得た。

【0354】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５４８．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0355】

ステップＥ：
室温で、（Ｓ）－２－（（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。次に、ヨードトリメチルシラン（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。氷浴下で注意深く氷水で反応系をクエンチングさせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７～８に調節した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物を分取用シリカゲルプレートにより精製して、１６．４ｍｇの（Ｓ）－５－（２－（（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物７）を得た。

【0356】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５３４．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．８２ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６－ ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９４ （ｍ， ４Ｈ）．

【0357】

実施例８
（Ｒ）－５－（２－（（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0358】

【化98】

【0359】

Ｌ－プロリノールの代わりにＤ－プロリノールを溶媒として使用し、製造方法は実施例７を参照した。

【0360】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５３５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．８３ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９３ （ｍ， ４Ｈ）．

【0361】

実施例９
（Ｓ）－５－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0362】

【化99】

【0363】

ステップＡ：（Ｓ）－（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、アクリル酸メチル（４６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃まで加熱させて５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングさせ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０ｍｇのメチル（Ｓ）－３－（（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）プロパノエート（９－２）を得た。

【0364】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３６３．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0365】

ステップＢ：メチル（Ｓ）－３－（（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）プロパノエート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．１ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。希塩酸でｐＨ２～３に調節した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、５０ｍｇの（Ｓ）－３－（（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）プロピオン酸（９－３）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0366】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３４７．２ ［Ｍ－Ｈ］^－．

【0367】

ステップＣ：室温で、（Ｓ）－３－（（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）プロピオン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングさせ、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５ｍｇの（Ｓ）－３－（（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン（９－４）を得た。

【0368】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0369】

ステップＤ：室温で、（Ｓ）－３－（（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。次に、ヨードトリメチルシラン（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。氷浴下で注意深く氷水で反応系をクエンチングさせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７～８に調節した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１１ｍｇの（Ｓ）－５－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物９）を得た。

【0370】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５４９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７８ － ３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９ － ３．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１２ － ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）．

【0371】

実施例１０
（Ｒ）－５－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0372】

【化100】

【0373】

Ｌ－プロリノールの代わりにＤ－プロリノールを溶媒として使用し、製造方法は実施例９を参照した。

【0374】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５４９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８ － ３．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０９ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）．

【0375】

実施例１１
（Ｓ）－５－（３－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）ピロリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0376】

【化101】

【0377】

Ｌ－プロリノールの代わりに（Ｓ）－３－ピロリジノールを溶媒として使用し、製造方法は実施例９を参照した。

【0378】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８１ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）．

【0379】

実施例１２
（Ｒ）－５－（３－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）ピロリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0380】

【化102】

【0381】

Ｌ－プロリノールの代わりに（Ｒ）－３－ピロリジノールを溶媒として使用し、製造方法は実施例９を参照した。

【0382】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ １．８９ （ｍ， ４Ｈ）．

【0383】

実施例１３
１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン

【0384】

【化103】

【0385】

ステップＡ：２－メチルニコチン酸メチル（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた後、光照射下で９０℃まで加熱させて一晩還流させた。室温まで冷却させた後、反応溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．５ｇの２－（ジブロモメチル）ニコチン酸メチル（１３－２）を得た。

【0386】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３０９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）．

【0387】

ステップＢ：２－（ジブロモメチル）ニコチン酸メチル（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（３．３ｇ、６５ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１２０℃まで加熱させて４時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬｘ２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、０．９ｇのピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（１３－３）を得た。

【0388】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： １４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0389】

ステップＣ：氷浴下で、ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、６０％の水素ナトリウム（０．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた後に３０分間撹拌し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．８５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、室温で２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．５５ｇの６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（１３－４）を得た。

【0390】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0391】

ステップＤ：室温で、６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、触媒量のパラジウム炭素を加えた。次に、反応溶液を水素ガス雰囲気下で、室温で３時間撹拌し続けた。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、３９０ｍｇの６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（１３－５）を得た。

【0392】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ９Ｈ）．

【0393】

ステップＥ：６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（３９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、６０％の水素ナトリウム（８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた後に３０分間撹拌し、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、０．８ｇの１－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチル）－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（１３－６）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0394】

ステップＦ：上記の１－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチル）－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（４３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１時間反応させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、０．３ｇの１－（２－ヒドロキシエチル）－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（１３－７）を得た。

【0395】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0396】

ステップＧ：１－（２－ヒドロキシエチル）－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（１２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（０．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２０ｍｇのメチル３－（２－（５－オキソ－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－３，４，５，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－１（２Ｈ）－イル）エトキシ）プロパノエート（１３－８）を得た。

【0397】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0398】

ステップＨ：メチル３－（２－（５－オキソ－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－３，４，５，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－１（２Ｈ）－イル）エトキシ）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で滴下し、滴下が終了した後、室温で２時間撹拌し続けて反応させた。反応溶液を濃縮した後に水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８～９に調節し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．１ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を希塩酸でｐＨ３～４に調節した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、５０ｍｇの３－（２－（５－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－１（２Ｈ）－イル）エトキシ）プロピオン酸（１３－９）を得た。

【0399】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0400】

ステップＩ：室温で、３－（２－（５－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－１（２Ｈ）－イル）エトキシ）プロピオン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。次に、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に順次に加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌し続けた。反応系にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて希釈した後、有機相をまず飽和食塩水（１０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１３ｍｇの１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン（化合物１３）を得た。

【0401】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８１．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｂｒｓ， ６Ｈ）， ３．２７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）.

【0402】

実施例１４
３－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）メチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８（７Ｈ）－オン

【0403】

【化104】

【0404】

ステップＡ：２－アミノ－３－クロロピラジン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、アセトキシアセチルクロリド（０．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和硫酸水素カリウム溶液（５０ｍＬ×１回）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１回）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２ｇの２－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチルアセテート（１４－２）を得た。

【0405】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２６５．８ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0406】

ステップＢ：２－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチルアセテート（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、オキシ塩化リン（０．４２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃まで加熱させて２時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却させ、氷に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８～９に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１０ｍｇの（８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）酢酸メチル（１４－３）を得た。

【0407】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２２５．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0408】

ステップＣ：氷浴下で、（８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）酢酸メチル（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を１Ｎの希塩酸で中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、１００ｍｇの（８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）メタノール（１４－４）を得た。

【0409】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：１８３．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0410】

ステップＤ：室温で、（８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）メタノール（２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（５２０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で５時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇのメチル３－（（８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）メトキシ）プロパノエート（１４－５）を得た。

【0411】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２６９．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0412】

ステップＥ：メチル３－（（８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）メトキシ）プロパノエート（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び濃塩酸（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を２時間還流させた。反応溶液を減圧濃縮して、１００ｍｇの３－（（８－オキソ－７，８－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）メトキシ）プロピオン酸（１４－６）を得た。次のステップの反応に直接に使用した。

【0413】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２３６．０ ［Ｍ－Ｈ］^－．

【0414】

ステップＦ：室温で、３－（（８－オキソ－７，８－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）メトキシ）プロピオン酸（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた。次に、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に順次に加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌し続けた。反応系にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて希釈した後、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、９ｍｇの３－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）メチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８（７Ｈ）－オン（化合物１４）を得た。

【0415】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．５６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ － ３．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）.

【0416】

実施例１５
５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン

【0417】

【化105】

【0418】

ステップＡ：５－ブロモイソキノリン（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、３－クロロ過安息香酸（６．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）を氷水浴下でバッチで加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液をろ過し、ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ×２回）で洗浄して、５ｇの５－ブロモイソキノリン２－オキシド（１５－２）を得た。

【0419】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２２３．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0420】

ステップＢ：５－ブロモイソキノリン２－オキシド（５．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に懸濁し、メタンスルホニルクロリド（３ｍＬ）を滴下し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性に中和し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．９ｇの５－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１５－３）を得た。

【0421】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２２４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0422】

ステップＣ：５－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、６０％の水素ナトリウム（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間撹拌し、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を室温で４時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．５ｇの５－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１５－４）を得た。

【0423】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３７７．９ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0424】

ステップＤ：５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンを原料として使用し、製造方法は３－２を参照して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）アセテート（１５－５）を得た。

【0425】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４１２．１ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．００ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， －０．０２ （ｓ， ９Ｈ）．

【0426】

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）アセテート（１８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、水素化リチウムアルミニウム（５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５時間加熱して還流させながら撹拌した。室温まで冷却させ、反応溶液を水に注ぎ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７５ｍｇの５－（２－ヒドロキシエチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１５－６）を得た。

【0427】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， －０．０３ （ｓ， ９Ｈ）．

【0428】

ステップＦ：５－（２－ヒドロキシエチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃まで加熱させて一晩撹拌した。室温まで冷却させ、反応溶液に水を加えてクエンチングさせた後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５６ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（１－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）エトキシ）プロパノエート（１５－７）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0429】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４４８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６７ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．００ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， －０．０２ （ｓ， ９Ｈ）．

【0430】

ステップＧ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（１－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）エトキシ）プロパノエート（５６ｍｇ、１２５μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。減圧濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性に中和し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、５０ｍｇの３－（２－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）エトキシ）プロピオン酸（１５－８）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0431】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２６２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0432】

ステップＨ：室温で、３－（２－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）エトキシ）プロピオン酸（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。次に、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に順次に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。反応溶液を希塩酸でｐＨ５～６に調節した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１４ｍｇの５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物１５）を得た。

【0433】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １１．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１２ （ｍ ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）.

【0434】

実施例１６
１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン

【0435】

【化106】

【0436】

ステップＡ：エチル２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（９．０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解させ、氷水浴下でテトラブチルアンモニウムブロミド（１．８８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（１６．７ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）を加え、次に１０Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５８ｍＬ、０．５８ｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクエンチングさせ、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７ｇのエチル２－メチル－１－トシル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（１６－２）を得た。

【0437】

ステップＢ：エチル２－メチル－１－トシル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（１７．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２００ｍＬ）に懸濁させ、液体臭素（９．７５ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を１２０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却させ、大部分の氷酢酸を減圧濃縮した後、得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性に中和し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｇのエチル２－（ブロモメチル）－１－トシル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（１６－３）を得た。

【0438】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３８６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0439】

ステップＣ：エチル２－（ブロモメチル）－１－トシル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（８．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）に溶解させ、９８％のヒドラジン水和物（１２．０ｍＬ、０．３１ｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間撹拌し、反応溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．７５ｇの１－トシル－１，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１６－４）を得た。

【0440】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0441】

ステップＤ：１－トシル－１，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、ＩＢＸ（３．４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。ＩＢＸをろ過により除去し、ろ液をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、１．５ｇの１－トシル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１６－５）を得た。

【0442】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）．

【0443】

ステップＥ：１－トシル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で６０％の水素化ナトリウム（８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。次に２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．３２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、水相をクエン酸でｐＨ６～７に調節し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、水相をクエン酸でｐＨ５～６に酸性化させ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、１４５ｍｇの５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１６－６）を得た。

【0444】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２８８．２ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， －０．０４ （ｓ， ９Ｈ）．

【0445】

ステップＦ：５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で６０％の水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。次に（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、反応溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。次に水相をクエン酸でｐＨ６～７に中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇの１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１６－７）を得た。

【0446】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３１０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ － ５．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， －０．０４ （ｓ， ９Ｈ）．

【0447】

ステップＧ：１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃まで加熱させて一晩撹拌した。反応溶液に水を加えてクエンチングさせた後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパノエート（１６－８）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0448】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0449】

ステップＨ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパノエート（４５ｍｇ、１０３μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。減圧濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性に中和し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、５０ｍｇの３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロピオン酸（１６－９）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0450】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0451】

ステップＩ：室温で、３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロピオン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。次に、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に順次に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。希塩酸でｐＨ５～６に調節した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、５ｍｇの１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物１６）を得た。

【0452】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．８５ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）.

【0453】

実施例１７
５－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0454】

【化107】

【0455】

ステップＡ：室温及び窒素ガス保護下で、５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃まで冷却させ、ｎ－ブチルリチウム（２．０ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を反応系に１滴ずつ加え、内部温度が－７０℃以下に制御されるようにした。加えた後、反応系を－７８℃で１時間撹拌し、次にホウ酸トリメチル（１．５６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を反応系にゆっくりと加え、室温まで昇温させて１時間反応を続けた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、過酸化水素（３０％、２０ｍＬ）を反応系にゆっくりと加え、加えた後、室温まで昇温させて３時間反応を続けた。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）を加えて反応系をクエンチングさせ、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１００ｍＬ×３回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９２０ｍｇの６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（１７－２）を得た。

【0456】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： １９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0457】

ステップＢ：６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、アクリル酸メチル（８９１．８ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７７．７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で４時間反応させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８５ｍｇのメチル３－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）プロパノエート（１７－３）を得た。

【0458】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0459】

ステップＣ：メチル３－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）プロパノエート（８５．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１４．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２時間反応させた。水（５０ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、水相をトリフルオロ酢酸でｐＨ３～４に調節し、減圧濃縮して、３－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）プロピオン酸のトリフルオロ酢酸塩の粗生成物（１７－４）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0460】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２６６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0461】

ステップＤ：３－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）プロピオン酸のトリフルオロ酢酸塩の粗生成物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（９２．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４２．９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を順次に加え、加えた後、反応系を室温で１時間反応させた。反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、有機相を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４３ｍｇの３－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン（１７－５）を得た。

【0462】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0463】

ステップＥ：３－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン（４３．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、反応溶液に三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ、０．９ｍＬ、０．９ｍｏｌ）をゆっくりと加え、加えた後、室温まで昇温させて５時間反応させた。減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１４ｍｇの５－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１７）を得た。

【0464】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １２．０３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）.

【0465】

実施例１８
（Ｒ）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン

【0466】

【化108】

【0467】

ステップＡ：Ｌ－乳酸メチル（５ｇ、４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、氷水浴下でトリエチルアミン（１４．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１１ｇ、５８ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、分離した。有機相をクエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次に洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、後で使用するためのメチル（Ｓ）－２－（ｐ－トリルオキシ）プロパノエート（１０ｇ、無色透明液体）を得た。

【0468】

５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で６０％の水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。次にメチル（Ｓ）－２－（ｐ－トリルオキシ）プロパノエート（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、反応溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、水（１０ｍＬ）に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。次に水相をクエン酸でｐＨ６～７に中和し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、２５０ｍｇの（Ｒ）－２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロピオン酸（１８－２）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0469】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３３８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0470】

ステップＢ：（Ｒ）－２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロピオン酸（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、氷水浴下で水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌し、三フッ化ホウ素エチルエーテル（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、５０℃まで加熱させて２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、水を加えてクエンチングさせた後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３５ｍｇの（Ｒ）－１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１８－３）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0471】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３２４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0472】

ステップＣ：（Ｒ）－１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をマイクロ波で９０℃まで加熱させて３０分間撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液に水を加えてクエンチングさせ、次に酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロポキシ）（１８－４）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0473】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0474】

ステップＤ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－３－（２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロポキシ）（５０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で３時間攪拌し続けた。減圧濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性に中和し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、５０ｍｇの（Ｒ）－３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロポキシ）プロピオン酸（１８－５）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0475】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２６５．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0476】

ステップＥ：室温で、（Ｒ）－３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロポキシ）プロピオン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。次に、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に順次に加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し続け、希塩酸でｐＨ５～６に調節した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、６ｍｇの（Ｒ）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物１８）を得た。

【0477】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．１０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８３ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0478】

実施例１９
１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン

【0479】

【化109】

【0480】

ステップＡ：４－クロロ－５－アザインドール（１．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（２．８ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を加え、次にマイクロ波で１４０℃まで加熱させて４０分間撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液に水を加えてクエンチングさせ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×１回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９４０ｍｇの４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１９－２）を得た。

【0481】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： １４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0482】

ステップＢ：４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で６０％の水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。次に（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（３９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。次に水相をクエン酸でｐＨ６～７に中和し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８０ｍｇの１－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１９－３）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0483】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３０７．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0484】

ステップＣ：１－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴下でテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（２８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、次に室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクエンチングさせた後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、１８０ｍｇの２－（４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エタン－１－オール（１９－４）を得た。

【0485】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： １９２．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0486】

ステップＤ：２－（４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エタン－１－オール（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、アクリル酸メチル（６７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。水を加えてクエンチングさせた後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９５ｍｇのメチル３－（２－（４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エトキシ）プロパノエート（１９－５）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0487】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0488】

ステップＥ：室温で、メチル３－（２－（４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エトキシ）プロパノエート（５０ｍｇ、０．１８μｍｏｌ）を氷酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、４８％の臭化水素酸水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応溶液を９５℃まで加熱させ、一晩撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、３０ｍｇの３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エトキシ）プロピオン酸（１９－６）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【0489】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0490】

ステップＦ：室温で、３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エトキシ）プロピオン酸（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた。次に、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に順次に加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し続けた後、希塩酸でｐＨ５～６に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、９ｍｇの１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル））ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン（化合物１９）を得た。

【0491】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６５．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １１．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）.

【0492】

実施例２０
（Ｒ）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン

【0493】

【化110】

【0494】

５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１６－６）の代わりに４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１９－２）を原料として使用し、製造方法は実施例１６及び実施例１９を参照した。

【0495】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７９．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２ － ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ － ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0496】

実施例２１
（Ｓ）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン

【0497】

【化111】

【0498】

５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１６－６）の代わりに４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１９－２）を原料として使用し、製造方法は実施例１６及び実施例１９を参照した。

【0499】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ － ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ － ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0500】

実施例２２
１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン

【0501】

【化112】

【0502】

ステップＡ：４，５－ジブロモピリダジン－３－オン（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びベンジルオキシエチルアミン（１．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、次にマイクロ波で１２５℃まで加熱させて４０分間撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液に水を加えてクエンチングさせ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×１回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２ｇの５－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）アミノ）－４－ブロモピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２２－２）を得た。

【0503】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３２５．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．５１ （ｍ， ４Ｈ）．

【0504】

ステップＢ：５－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）アミノ）－４－ブロモピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で６０％の水素化ナトリウム（２５０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。次に（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。次に水相をクエン酸でｐＨ６～７に中和し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２０ｍｇの５－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）アミノ）－４－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２２－３）を得た。

【0505】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４５５．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0506】

ステップＣ：５－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）アミノ）－４－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、アクリル酸メチル（７６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ－Ｐｄ（Ｇ２）（触媒量）を加え、窒素ガスにより酸素を置換して除去した後、マイクロ波で１２０℃まで加熱させて４０分間撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液に水を加えてクエンチングさせ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７０ｍｇのメチル（Ｅ）－３－（５－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）アミノ）－３－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）アクリレート（２２－４）を得た。

【0507】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0508】

ステップＤ：メチル（Ｅ）－３－（５－（（２－（ベンジルオキシ）エチル）アミノ）－３－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）アクリレート（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、次に７０℃まで加熱させて２時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクエンチングさせた後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、１２０ｍｇの１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン（２２－５）を得た。

【0509】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0510】

ステップＥ：１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン（３４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、次にパラジウム炭素（触媒量）を加え、水素ガスで置換した後、室温で４～５時間撹拌した。反応溶液をろ過した後、減圧濃縮して、２３０ｍｇの１－（２－ヒドロキシエチル）－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン（２２－６）を得た。

【0511】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0512】

ステップＦ：１－（２－ヒドロキシエチル）－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、アクリル酸メチル（２３０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５２５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、次に室温で一晩撹拌した。反応溶液に水を加えてクエンチングさせた後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、５６ｍｇのメチル３－（２－（２，５－ジオキソ－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，６－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－１（２Ｈ）－イル）エトキシ）プロパノエート（２２－７）を得た。

【0513】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４４６．３ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0514】

ステップＧ：メチル３－（２－（２，５－ジオキソ－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，６－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－１（２Ｈ）－イル）エトキシ）プロパノエート（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、次に室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクエンチングさせた後、希塩酸でｐＨ２～３に酸性化した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、３８ｍｇの３－（２－（２，５－ジオキソ－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，６－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－１（２Ｈ）－イル）エトキシ）プロピオン酸（２２－８）を得、粗生成物を次のステップの反応に直接に使用した。

【0515】

ステップＨ：３－（２－（２，５－ジオキソ－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリダジン－１（２Ｈ）－イル）エトキシ）プロピオン酸（３６ｍｇ、８８μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた。次に、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２３ｍｇ、９７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、９７μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に順次に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。反応溶液を希塩酸でｐＨ５～６に調節した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、８０ｍｇの１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン（２２－９）を得、粗生成物を次のステップの反応に直接に使用した。

【0516】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ６４６．２ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0517】

ステップＩ：室温で、１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン（８０ｍｇ、８８μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、５．５ｍｇの１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン（化合物２２）を得た。

【0518】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）.

【0519】

実施例２３
６－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン

【0520】

【化113】

【0521】

１Ａの代わりに中間体１Ｃを使用し、製造方法は実施例１を参照した。

【0522】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）.

【0523】

実施例２４
５－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0524】

【化114】

【0525】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセテート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、４８％の臭化水素酸（１ｍＬ）を加え、次に１００℃まで加熱させて２時間撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液を減圧濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ４～５に中和し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、１２５ｍｇの２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）酢酸（２４－２）を得た。

【0526】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２２１．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0527】

ステップＢ：２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）酢酸（２４－２）及び２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１Ｃ）を原料として使用し、製造方法は実施例１を参照した。

【0528】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５５ － ８．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）.

【0529】

実施例２５
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロピル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0530】

【化115】

【0531】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセテート（１．０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、パラホルムアルデヒド（４６３ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９４８．１ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）及び硫酸水素テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１１６．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、反応系を８０℃で原料が消失するまで０．５時間撹拌した。室温まで冷却させ、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、有機相を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８０１ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アクリレート（２５－２）を得た。

【0532】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）．

【0533】

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アクリレート（８０１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で原料が消失するまで０．５時間反応させた。ろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、有機相を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０３．１ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（２５－３）を得た。

【0534】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0535】

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（４０３．１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を、乾燥した窒素ガス置換の１００ｍＬの三口フラスコに加え、０℃まで冷却させ、反応系に水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（１．２ｍＬ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温まで昇温させて１時間反応させた。反応系に酢酸エチル（５０ｍＬ）を系に加え、０℃まで冷却させ、水（１０ｍＬ）を反応系にゆっくりと滴下し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６１．６ｍｇの２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オール（２５－４）を得た。

【0536】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0537】

ステップＤ：２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オール（１６１．６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸ビス（４－ニトロフェニル）（３１２．６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３８．６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を順次に加え、原料が消失するまで反応系を室温で１時間反応させた。反応系に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ×５回）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２６．９ｍｇの２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロピル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２５－５）を得た。

【0538】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４０１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0539】

ステップＥ：２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロピル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３２６．９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（３．４５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を室温でゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、原料が消失するまで室温で３時間反応させた。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８７．２ｍｇの２－（６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロピル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２５－６）を得た。

【0540】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0541】

ステップＦ：２－（６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロピル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１８７．２ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１２３．８ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加え、原料が消失するまで室温で０．５時間反応させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ×５回）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分離して、１８２．１ｍｇの２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロピル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２５）を得た。

【0542】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ － ８．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．４９ － ３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0543】

実施例２６と実施例２７
（Ｓ）－２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロピル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
（Ｒ）－２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロピル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0544】

【化116】

【0545】

化合物２６：
化合物２５をキラル分割し、分割条件下記の通りである：
キラルカラム：Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ－３（２５×２５０ｍｍ、１０ｕｍ）、温度：３０℃、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６５／３５、流速：１００ｇ／ｍｉｎ、圧力：１００ｂａｒ、検出波長：２１４ｎｍ、サイクル時間：１０ｍｉｎ。保持時間：ｔ_Ｒ＝０．９８７ｍｉｎ、ｅｅ値：１００％。絶対配置は不明であり、化合物２７のエナンチオマーであった。

【0546】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７８．１ ［Ｍ－Ｈ］^－．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４７ － ３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0547】

化合物２７：
化合物２５をキラル分割し、分割条件下記の通りである：
キラルカラム：Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ－３（２５×２５０ｍｍ、１０ｕｍ）、温度：３０℃、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６５／３５、流速：１００ｇ／ｍｉｎ、圧力：１００ｂａｒ、検出波長：２１４ｎｍ、サイクル時間：１０ｍｉｎ。保持時間：ｔ_Ｒ＝１．７１８ｍｉｎ、ｅｅ値：１００％。絶対配置は不明であり、化合物２６のエナンチオマーであった。

【0548】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７８．２ ［Ｍ－Ｈ］^－．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４５ － ３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0549】

実施例２８
５－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0550】

【化117】

【0551】

ステップＡ：三口フラスコに水素ナトリウム（１５ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換した後、氷浴下でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え、次に氷浴下でベンジルアルコール（７．８ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を上記の溶液にゆっくりと加え、この溶液を氷浴下で３０分間撹拌し、５－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１５ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を加え、反応系を室温で一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（６０ｍＬ×１回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１２．０ｇ、白色固体、収率：６２．６％）を得た。

【0552】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）．

【0553】

ステップＢ：窒素ガス保護下の密閉タンクで、化合物２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を１００℃まで加熱させて一晩撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４２ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アクリレート（２８－３）を得た。

【0554】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0555】

ステップＣ：室温で、化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アクリレート（１４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。次に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。減圧濃縮して、８６ｍｇの化合物３－（６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アクリル酸（２８－４）を得た。

【0556】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0557】

ステップＤ：室温で、化合物３－（６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アクリル酸（８６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させた。次に、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１２７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず水（１０ｍＬ×３回）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１９ｍｇの３－（６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２８－５）を得た。

【0558】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４４８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７３ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0559】

ステップＥ：化合物３－（６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させた。次に、１０％のパラジウム炭素（湿潤ベース、２０ｍｇ）を上記の溶液に加えた。反応系を水素ガスで３回置換した後、室温で１時間攪拌した。反応溶液を珪藻土でろ過し、ケーキをメタノール（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、４０ｍｇの５－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物２８）を得た。

【0560】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４５０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ － ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ４Ｈ）.

【0561】

実施例２９
（Ｓ）－（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0562】

【化118】

【0563】

ステップＡ：３口フラスコにヨウ化第一銅（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（３６４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後、９０℃まで加熱させて２時間撹拌した。室温まで冷却させた後、水（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（６０ｍＬ×１回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇの（Ｓ）－（１－（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（２９－２）を得た。

【0564】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３５３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0565】

ステップＢ：（Ｓ）－（１－（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸ビス（４－ニトロフェニル）（２５９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液（５ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を室温で３時間攪拌した。反応溶液に水（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－（１－（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２９－３）を得た。

【0566】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0567】

ステップＣ：室温で、（Ｓ）－（１－（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。次に、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１０３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で３時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず水（１０ｍＬ×３回）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４０ｍｇの（Ｓ）－（１－（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９－４）を得た。

【0568】

ステップＤ：（Ｓ）－（１－（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。次に、氷浴下で冷却させながら、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を上記の溶液に加えた。室温で１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムでｐＨ８～９に中和し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、５１ｍｇの（Ｓ）－（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２９）を得た。

【0569】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４５ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．４０ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）.

【0570】

実施例３０
３－（トリフルオロメチル）－５－（３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0571】

【化119】

【0572】

ステップＡ：活性亜鉛粉末（２．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を三口フラスコに加え、窒素ガスで置換した後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、次にトリメチルクロロシラン（０．０５ｍＬ）を上記の溶液にゆっくりと加え、溶液を室温で４５分間撹拌し、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（４．４ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を７５℃で１時間撹拌した後、使用のために室温まで冷却させた。

【0573】

別の三口フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．５ｍＬ）に加え、窒素ガスで置換した後、上記の亜鉛試薬を滴下し、７０℃まで加熱させて１６時間撹拌した。室温まで冷却させ、水（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（６０ｍＬ×１回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１ｇの３－（（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）安息香酸メチル（３０－２）を得た。

【0574】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４０２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0575】

ステップＢ：３－（（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）安息香酸メチル（９００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（９１７ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）の水／テトラヒドロフラン溶液（Ｖ／Ｖ＝１／１、３０ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を５０℃まで加熱させて一晩撹拌した。室温まで冷却させ、溶液をｐＨ５～６に調節し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４８０ｍｇの３－（（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）安息香酸（３０－３）を得た。

【0576】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３８８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0577】

ステップＣ：室温で、３－（（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）安息香酸（３８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた。次に、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３４１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず水（１０ｍＬ×３回）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４８０ｍｇの（３－（（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（３０－４）を得た。

【0578】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ６０２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0579】

ステップＤ：（３－（（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させた。次に、１０％の湿潤パラジウム炭素（１７６ｍｇ）を上記の溶液に加えた。反応系を水素ガスで３回置換した後、室温で１時間攪拌した。反応溶液を珪藻土でろ過し、ケーキをメタノール（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１４７ｍｇの３－（トリフルオロメチル）－５－（３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物３０）を得た。

【0580】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）.

【0581】

実施例３１
５－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0582】

【化120】

【0583】

ステップＡ：窒素ガス保護下で、２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔブチル３－アミノプロパノエート（１３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を１１０℃まで加熱させて一晩撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１７ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）プロパノエート（３１－２）を得た。

【0584】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0585】

ステップＢ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）プロパノエート（１４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。次に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して、７２ｍｇの３－（（６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）プロピオン酸（３１－３）を得た。

【0586】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２５１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0587】

ステップＣ：室温で、３－（（６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）プロピオン酸（７２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。次に、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず水（１０ｍＬ×３回）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０．６ｍｇの５－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物３１）を得た。

【0588】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．６８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ － ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ － ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）.

【0589】

実施例３２
Ｎ－（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド

【0590】

【化121】

【0591】

ステップＡ：室温で、２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オール（６４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．３２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解させた。窒素ガスで置換した後、反応溶液を１１０℃まで加熱させて１６時間撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液を減圧濃縮した。混合溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次に洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５５０ｍｇの５－（２－アジドエチル）－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（３２－２）を得た。

【0592】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0593】

ステップＢ：室温で、５－（２－アジドエチル）－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させた。これにトリフェニルホスフィン（２１４．８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した。混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇの２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エタン－１－アミン（３２－３）を得た。

【0594】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0595】

ステップＣ：室温で、２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エタン－１－アミン（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた。これに炭酸ビス（４－ニトロフェニル）（３０４．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２９．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇの４－ニトロフェニル（２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）カルバメート（３２－４）を得た。

【0596】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３８６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0597】

ステップＤ：室温で、４－ニトロフェニル（２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。これに２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４３．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２０．２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４０ｍｇのＮ－（２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド（３２－５）を得た。

【0598】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0599】

ステップＥ：Ｎ－（２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた。次に、ヨードトリメチルシラン（１５２．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２回）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、５７ｍｇのＮ－（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物３２）を得た。

【0600】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ － ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）.

【0601】

実施例３３
１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0602】

【化122】

【0603】

ステップＡ：２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）酢酸（１．１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４２８ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（９８３ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６９５ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させた。次に、Ｎ－メチルモルホリン（１．４１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で５時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（４０ｍＬ×１回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．３ｇのＮ－メトキシ－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（３３－２）を得た。

【0604】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0605】

ステップＢ：Ｎ－メトキシ－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１．１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた。次に、氷浴下で冷却させながら、メチルグリニャール試薬（１１．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。氷浴下で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、混合溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（４０ｍＬ×１回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９００ｍｇの１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－オン（３３－３）を得た。

【0606】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0607】

ステップＣ：１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－オン（８００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。次に、氷浴で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム（１９４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。室温で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（４０ｍＬ×１回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８００ｍｇの１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール（３３－４）を得た。

【0608】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２３６．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0609】

ステップＤ：室温で、１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール（７６０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた。これに炭酸ビス（４－ニトロフェニル）（１．９６ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８３４ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で６時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加えて反応系をクエンチングさせ、混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１ｇの１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３３－５）を得た。

【0610】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４０１．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0611】

ステップＥ：１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。次に、ヨードトリメチルシラン（１ｍＬ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で３時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９００ｍｇの１－（６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３３－６）を得た。

【0612】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0613】

ステップＦ：室温で、１－（６－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させた。これに２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、６００ｍｇの１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３３）を得た。

【0614】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ － ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．７４ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0615】

実施例３４と実施例３５
（Ｒ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0616】

【化123】

【0617】

化合物３３をキラルクロマトグラフィーカラム（分離カラム：ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）により分離して得られた、移動相：ＣＯ_２：（０．１％のアンモニア水のエタノール溶液）＝６０：４０、流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：１００ｂａｒ、検出波長：２２０ｎＭ。

【0618】

化合物３４：
分析条件：ＯＤ－Ｈ（０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．×５ｃｍ Ｌ）、ＣＯ_２：（０．０５％のジエチルアミンエタノール溶液）＝７０：３０、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎＭ、保持時間：１．１３２ｍｉｎ、ｅｅ：１００％、絶対配置は不明であり、化合物３５のエナンチオマーであった。

【0619】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ － ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0620】

化合物３５：
分析条件：ＯＤ－Ｈ（０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．×５ｃｍ Ｌ）、ＣＯ_２：（０．０５％のジエチルアミンエタノール溶液）＝７０：３０、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎＭ、保持時間：１．７０９ｍｉｎ、ｅｅ：１００％、絶対配置は不明であり、化合物３４のエナンチオマーであった。

【0621】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0622】

実施例３６
（Ｒ）－（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0623】

【化124】

【0624】

（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノールの代わりに（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノールを原料として使用し、製造方法は実施例２９を参照した。

【0625】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：５２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．８２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４５ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．４０ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）.

【0626】

実施例３７と実施例３８
５－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブチル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（実施例３７）
５－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（実施例３８）

【0627】

【化125】

【0628】

ステップＡ：５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１．７２２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１２．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５７．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、チューブを密閉し、１１０℃まで加熱させて一晩反応させた。反応系に１Ｎの塩酸を加えてｐＨ５～６に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、９０５ｍｇの４－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ブタ－３－エン酸（３７－２）と３－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ブタ－３－エン酸（３８－１）との混合物を得た。

【0629】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0630】

ステップＢ：４－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ブタ－３－エン酸と３－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ブタ－３－エン酸との混合物（９０５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を加え、Ｈ_２で３回置換し、室温で２時間反応させた。ろ過し、ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、有機相を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２０ｍｇの４－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ブタン酸（３７－３）と３－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ブタン酸（３８－２）との混合物を得た。

【0631】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0632】

ステップＣ：室温で、４－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ブタン酸と３－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ブタン酸との混合物（２２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、次に２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１９４．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１９．４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２９．７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加え、室温で０．５時間反応させた。反応系に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ×５回）で洗浄し、有機相を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇの４－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタノン（３７－４）及び１００ｍｇの３－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタノン（３８－３）をそれぞれ得た。

【0633】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0634】

化合物３７－４：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）．

【0635】

化合物３８－３：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ － ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0636】

ステップＤ：４－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタノン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び３－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタノン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をそれぞれ１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、室温でそれぞれ三臭化ホウ素（３．４５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で３時間反応させた。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）をそれぞれ加えて反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）でそれぞれ抽出し、有機相を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し、減圧凍結乾燥させて、１７．８ｍｇの５－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブチル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物３７）及び３６．１ｍｇの５－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物３８）をそれぞれ得た。

【0637】

化合物３７：
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）．

【0638】

化合物３８：
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ － ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0639】

実施例３９
５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）シクロペンチル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0640】

【化126】

【0641】

ステップＡ：５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（３．８５ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を、乾燥させた１００ｍＬの三口フラスコに加え、－７８℃まで冷却させ、ｎ－ブチルリチウム（９．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を反応系にゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、１時間撹拌し、次に三フッ化ホウ素エチルエーテル（１１．２５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）及びシクロペンテンオキシド（７３６．５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１時間反応を続けた。反応系に水（１０ｍＬ）を加えて反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０３ｇの（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンタン－１－オール（３９－１）を得た。

【0642】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0643】

ステップＢ：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンタン－１－オール（２６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（８６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、次に水素化ナトリウム（６０％、８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応系に水（１０ｍＬ）を加えて反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３８．２ｍｇのメチル３－（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンチル）オキシプロパノエート（３９－２）を得た。

【0644】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0645】

ステップＣ：室温で、メチル３－（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンチル）オキシプロパノエート（１３０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３回）で抽出し、水相に１Ｎの塩酸を加えてｐＨ５～６に調節し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、得られた残留物の３－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンチル）オキシ）プロピオン酸（３９－３）を次のステップの反応に直接に使用した。

【0646】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３３４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0647】

ステップＤ：室温で、３－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンチル）オキシ）プロピオン酸をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、次に２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（９６ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９１．８ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加え、室温で０．５時間反応させた。反応系に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ×５回）で洗浄し、有機相を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５９．８ｍｇの３－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンチル）オキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン（３９－４）を得た。

【0648】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0649】

ステップＥ：３－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンチル）オキシ）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン（１５９．８ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタンに溶解させ、次にヨードトリメチルシラン（１１６．８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で２時間反応させ、飽和チオ硫酸ナトリウム（１ｍＬ）を加えて反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１１６．２ｍｇの５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）シクロペンチル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物３９）を得た。

【0650】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８２ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）.

【0651】

実施例４０
５－（４－フルオロ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0652】

【化127】

【0653】

２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、５－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチルを原料として使用し、製造方法は実施例３０を参照した。

【0654】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）.

【0655】

実施例４１
（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）シクロプロピル）メチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0656】

【化128】

【0657】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセテート（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解させた。氷浴下で水素ナトリウム（２００．５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加え、加えた後に１５分間撹拌し続け、１，２－ジブロモエタン（３１７．９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻せて１．５時間撹拌した。水及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機相を分離して合わせ、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（４１－１）を得た。

【0658】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：３１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0659】

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に溶解させ、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍｏｌ／Ｌ、０．４５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を氷浴下で加え、加えた後に氷浴下で１．５時間撹拌し続けた。反応溶液に泡が発生しなくなるまで硫酸ナトリウム十水和物を氷浴下でゆっくりと加えた。珪藻土でろ過した後、ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇの（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロプロピル）メタノール（４１－２）を得た。

【0660】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0661】

ステップＣ：室温で、（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロプロピル）メタノール（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸ビス（４－ニトロフェニル）（１８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇのメチル（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロプロピル）２－（４－ニトロフェノキシ）アセテート（４１－３）を得た。

【0662】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0663】

ステップＤ：メチル（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロプロピル）２－（４－ニトロフェノキシ）アセテート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、次にヨードトリメチルシラン（０．１ｍＬ）を加え、加えた後に室温で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせた後に飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０ｍｇのメチル（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロプロピル）２－（４－ニトロフェノキシ）アセテート（４１－４）を得た。

【0664】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：３９９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0665】

ステップＥ：メチル（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロプロピル）２－（４－ニトロフェノキシ）アセテート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、次に２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１．５ｍｇの（１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）シクロプロピル）メチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。

【0666】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ４Ｈ）， ０．８８ － ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）.

【0667】

実施例４２
１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0668】

【化129】

【0669】

２－（メトキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－クロロピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例３３を参照した。

【0670】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ０．３Ｈ），１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0671】

実施例４３
１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0672】

【化130】

【0673】

２－（メトキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－クロロ－５－メチルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例３３を参照した。

【0674】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0675】

実施例４４
１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0676】

【化131】

【0677】

２－（メトキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２，５－ジクロロピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例３３を参照した。

【0678】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．３Ｈ），１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0679】

実施例４５
１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－シアノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0680】

【化132】

【0681】

２－（メトキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－クロロ－５－シアノピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例３３を参照した。

【0682】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0683】

実施例４６
１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（３－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0684】

【化133】

【0685】

２－（メトキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－クロロ－３－シアノピリジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例３３を参照した。

【0686】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0687】

実施例４７
５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）シクロペンチル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0688】

【化134】

【0689】

ステップＡ：室温及び窒素ガス保護下で、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンタン－１－オール（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、次に上記の反応溶液にトリフェニルホスフィン（１．２７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、ｐ－ニトロ安息香酸（８０７．１ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（８０１．３ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を順次に加え、加えた後に６０℃まで昇温させて２時間反応させた。反応系に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９７５．４ｍｇの中間体（１Ｒ，２Ｒ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンチル（４－ニトロフェニル）カーボネートを得た。

【0690】

上記で得られた（１Ｒ，２Ｒ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（９７５．４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１４６．４ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応系に１Ｎの塩酸を加えてｐＨ６～７に調節し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５８．４ｍｇの（１Ｒ，２Ｒ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンタン－１－オール（４７－１）を得た。

【0691】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）．

【0692】

ステップＢ～Ｅ：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンタン－１－オールの代わりに（１Ｒ，２Ｒ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンタン－１－オールを使用し、製造方法は実施例３９を参照した。

【0693】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６７ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ － ３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）.

【0694】

実施例４８
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0695】

【化135】

【0696】

ステップＡ：５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス－アセトン浴で冷却させ、ｎ－ブチリチウムのテトラヒドロフラン溶液（２．５Ｍ、９．７ｍｇ、２３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が終了した後、反応溶液を当該温度で１時間撹拌し続けた。次に（Ｓ）－２－メチルオキシラン（７００ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エチルエーテル溶液（５．３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を順次に加え、溶液をドライアイス－アセトン浴で３時間撹拌し続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を分離して合わせ、有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×１回）、飽和食塩水（８０ｍＬ×１回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．１ｇの（Ｓ）－１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール（４８－２）を得た。

【0697】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：２３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0698】

ステップＢ：２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに（Ｓ）－１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－オールを原料として使用し、製造方法は実施例３のステップＣを参照した。

【0699】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４０１．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0700】

ステップＣ：（Ｓ）－１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた。次に、ヨードトリメチルシラン（０．２ｍＬ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で３時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９００ｍｇの（Ｓ）－３－（６－オキソ）フェニル－１－トリフルオロ－２－トリフルオロ－１－トリフルオロ－６－オキシ－１－トリフルオロ－１－ピリジルカーボネート（４８－４）を得た。

【0701】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：３８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0702】

ステップＤ：室温で、（Ｓ）－３－（６－オキソ）フェニル－１－トリフルオロ－２－トリフルオロ－１－トリフルオロ－６－オキシ－１－トリフルオロ－１－ピリジルカーボネート（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。これに２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１１１ｍｇの（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。

【0703】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ － ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７４ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0704】

実施例４９
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0705】

【化136】

【0706】

ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）チアゾールを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0707】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８５．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．３３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７５ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0708】

実施例５０
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0709】

【化137】

【0710】

ステップＡ：室温で、２－クロロピリミジン－５－カルバルデヒド（３００．０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（６ｍＬ）に溶解させた。ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３８７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、反応溶液に水（２５ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３６ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８４－２）を得た。

【0711】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２３７．０ ［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］ ^＋．

【0712】

ステップＢ：室温で、化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。次に、反応溶液を０℃まで冷却させ、上記の反応溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．８５ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液に水（１５ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液をジクロロメタン（５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２２ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８４－３）を得た。

【0713】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２６４．４ ［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］ ^＋。

【0714】

ステップＣ～Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート及び２－（メトキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0715】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６２．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0716】

実施例５１
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート

【0717】

【化138】

【0718】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピロリジン－３－イルカルバメート及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0719】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0720】

実施例５２
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（（Ｒ）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート

【0721】

【化139】

【0722】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピロリジン－３－イルカルバメート及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0723】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ － ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0724】

実施例５３
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（Ｒ）－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート

【0725】

【化140】

【0726】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0727】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６１ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．５４ － ３．３７ （ｍ， ２．４Ｈ）， ３．２４ － ３．１８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．１１ － ３．０６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．７３ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）.

【0728】

実施例５４
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート

【0729】

【化141】

【0730】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0731】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0732】

実施例５５
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート

【0733】

【化142】

【0734】

ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0735】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0736】

実施例５６
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）シクロペンチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0737】

【化143】

【0738】

ステップＡ～Ｃ：１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－オールの代わりに（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンタン－１－オールを原料として使用し、製造方法は実施例３３を参照した。

【0739】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．０１ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）.

【0740】

実施例５７
５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）シクロペンチル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0741】

【化144】

【0742】

ステップＡ～Ｄ：（Ｓ）－（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチルピリジン－３－イル）シクロペンタン－１－オールを原料として使用し、製造方法は実施例７のステップＢ～Ｅを参照した。

【0743】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ － ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）.

【0744】

実施例５８
５－（２－（（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）メチル）シクロペンチル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0745】

【化145】

【0746】

ステップＡ：５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、メチルシクロペンテン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８８．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を、乾燥させた１００ｍＬの一口フラスコに加え、Ｎ_２で３回置換し、次に１３０℃の油浴中で一晩加熱させて反応させた。室温まで冷却させ、珪藻土を加えてろ過し、ろ過残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を水（５０ｍＬ×３回）及び飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３６２ｍｇのメチル５－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペント－１－エン－１－カルボキシレート（５８－２）を得た。

【0747】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ － ２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）．

【0748】

ステップＢ：メチル５－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペント－１－エン－１－カルボキシレート（３３０．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びパラジウム／炭素（３３ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、次に水素ガスで３回置換し、室温で４時間反応させた。珪藻土でろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を精製せずに次のステップの反応に直接に使用した（５８－３）。

【0749】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0750】

ステップＣ：氷浴冷却下で、上記の粗生成物を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、次に水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（２．５Ｍ、０．１３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を反応系にゆっくりと加え、氷浴冷却下で０．５時間撹拌し続けて反応させた。水（１５ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、次に１Ｎの希塩酸を加えて反応系が透明になるまで調節した。酢酸エチル（１５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３７ｍｇの（２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンチル）メタノール（５８－４）を得た。

【0751】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0752】

ステップＤ～Ｇ：（Ｓ）－（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに（２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンチル）メタノールを原料として使用し、製造方法は実施例７のステップＢ～Ｅ（化合物５８）を参照した。

【0753】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５３４．４ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ － ３．７８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．１３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．０４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）.

【0754】

実施例５９
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）シクロペンチル）メチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0755】

【化146】

【0756】

（Ｓ）－（１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに（２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンチル）メタノールを原料として使用し、製造方法は実施例３のステップＣ～Ｅを参照した。

【0757】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ － １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）.

【0758】

実施例６０
５－（１－オキソ－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0759】

【化147】

【0760】

ステップＡ：５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンを原料として使用し、製造方法は実施例３のステップＡを参照した。

【0761】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：３６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0762】

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセテート（１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１６３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５２ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）をトルエン溶液（１２ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を８０℃まで加熱させて一晩撹拌した。水（８０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（６０ｍＬ×１回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アクリレート（６０－３）を得た。

【0763】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：３８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0764】

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アクリレート（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させた。次に、１０％のパラジウム炭素（湿潤ベース）（４４７ｍｇ）を上記の溶液に加えた。反応系を水素ガスで３回置換した後、室温で２時間攪拌した。反応溶液を珪藻土でろ過し、ケーキをメタノール（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパノエート（６０－４）を得た。

【0765】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0766】

ステップＤ～Ｅ：２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）酢酸エチルの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパノエートを使用し、製造方法は実施例１を参照した。

【0767】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４５０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８ － ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0768】

実施例６１
５－（３－メチル－５－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0769】

【化148】

【0770】

３－（ブロモメチル）安息香酸メチルの代わりに３－（ブロモメチル）－５－メチル安息香酸メチルを使用し、製造方法は実施例３０を参照した。

【0771】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：５２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ －３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）.

【0772】

実施例６２
１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0773】

【化149】

【0774】

２－（メトキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－クロロ－５－トリフルオロメチルピリジンを原料として使用し、製造方法は実施例３３を参照した。

【0775】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７７ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0776】

実施例６３
１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0777】

【化150】

【0778】

２－（メトキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－クロロ－５－ブロモピリミジンを原料として使用し、製造方法は実施例３３を参照した。

【0779】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0780】

実施例６４
１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0781】

【化151】

【0782】

２－（メトキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－クロロ－５－シアノピリジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例３３を参照した。

【0783】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ － ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0784】

実施例６５
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0785】

【化152】

【0786】

２－（メトキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－クロロ－５－フルオロピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0787】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．７５ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0788】

実施例６６
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（Ｓ）－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート

【0789】

【化153】

【0790】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0791】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0792】

実施例６７
１－（５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0793】

【化154】

【0794】

２－（メトキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５－ブロモ－２－メトキシ－３－メチルピリジンを原料として使用し、製造方法は実施例３３を参照した。

【0795】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．５８ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0796】

実施例６８
５－（２－フルオロ－５－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0797】

【化155】

【0798】

２－（メトキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び（ブロモメチル）－４－フルオロ安息香酸メチルを原料として使用し、製造方法は実施例３０を参照した。

【0799】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：５３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）.

【0800】

実施例６９と実施例７０
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）シクロペンチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）シクロペンチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0801】

【化156】

【0802】

化合物５６をキラルクロマトグラフィーカラムＤａｉｃｅｌ ＯＤ（２５×２５０ｍｍ、１０ｕｍ）により分離した。温度：３０℃、移動相：ＣＯ_２／０．２％ＮＨ_３ ｉｎ ＭｅＯＨ＝７５／２５、流速：１００ｇ／ｍｉｎ、圧力：１００ｂａｒ、検出波長：２１４ｎｍ。

【0803】

化合物６９：
分析条件：Ｄａｉｃｅｌ ＯＤ－３（４．６×１００ｍｍ ３ｕｍ）、温度：４０℃、移動相：ＣＯ_２／０．２％ＮＨ_３ ｉｎ ＭｅＯＨ＝８０／２０、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：２０００ｐｓｉ、保持時間：１．４３３ｍｉｎ、ｅｅ：１００％、絶対配置は不明であり、化合物７０のエナンチオマーであった。

【0804】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．０１ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．５５ （ｍ， ４Ｈ）．

【0805】

化合物７０：
分析条件：Ｄａｉｃｅｌ ＯＤ－３（４．６×１００ｍｍ ３ｕｍ）、温度：４０℃、移動相：ＣＯ_２／０．２％ＮＨ_３ ｉｎ ＭｅＯＨ＝８０／２０、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：２０００ｐｓｉ、保持時間：３．２５５ｍｉｎ、ｅｅ：１００％、絶対配置は不明であり、化合物６９のエナンチオマーであった。

【0806】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．５５ （ｍ， ４Ｈ）.

【0807】

実施例７１
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート

【0808】

【化157】

【0809】

ｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0810】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0811】

実施例７２
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0812】

【化158】

【0813】

ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0814】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４９４．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0815】

実施例７３
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0816】

【化159】

【0817】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0818】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：５１０．０ ［ Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ － ４．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）.

【0819】

実施例７４
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル７－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート

【0820】

【化160】

【0821】

ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0822】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：５２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７４ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0823】

実施例７５
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0824】

【化161】

【0825】

ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート及び（２－クロロピリミジン－５－イル）メタノールを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0826】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４４２．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0827】

実施例７６
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－シアノピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0828】

【化162】

【0829】

ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート及び５－クロロピラジン－２－カルボニトリルを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0830】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４３７．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．８４ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0831】

実施例７７
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート

【0832】

【化163】

【0833】

ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及び（２－クロロピリミジン－５－イル）メタノールを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0834】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．７２ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0835】

実施例７８
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0836】

【化164】

【0837】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0838】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５１０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ２．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７６ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0839】

実施例７９
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0840】

【化165】

【0841】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0842】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５１０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0843】

実施例８０
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0844】

【化166】

【0845】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0846】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５１０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0847】

実施例８１
（Ｓ）－１－（４－メチル－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0848】

【化167】

【0849】

ステップＡ：５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、－７８℃まで冷却させ、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０ｍｏｌ／Ｌ、２．７５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、－７８℃で０．５時間撹拌し続けた。ヨードメタン（７８１．０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、－７８℃で１時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１２ｇの５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（８１－１）を得た。

【0850】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0851】

ステップＢ～Ｅ：５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンを使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【0852】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0853】

実施例８２
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）シクロペンチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0854】

【化168】

【0855】

１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－オールの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）－２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）シクロペンタン－１－オールを原料として使用し、製造方法は実施例３９を参照した。

【0856】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ － ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）.

【0857】

実施例８３
５－（（２Ｓ）－２－（（１－オキソ－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0858】

【化169】

【0859】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－ブロモプロピオン酸メチルを原料として使用し、製造方法は実施例７を参照した。

【0860】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ － ８．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６６ － ３．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３８ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．２０ （ｍ， ３Ｈ）.

【0861】

実施例８４
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0862】

【化170】

【0863】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンを原料とし、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに２－クロロ－５－メチルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0864】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．３４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７６ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0865】

実施例８５
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0866】

【化171】

【0867】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２，５－ジクロロピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0868】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ１１．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．３８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７４ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0869】

実施例８６
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0870】

【化172】

【0871】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び中間体１Ｄを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【0872】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．３９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７５ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0873】

実施例８７
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（メチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0874】

【化173】

【0875】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びＮ－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【0876】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３６ － ８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．７８ － ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0877】

実施例８８
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0878】

【化174】

【0879】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びＮ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミドを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【0880】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ － ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．１４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0881】

実施例８９
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート

【0882】

【化175】

【0883】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－７λ^２－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｃ］ピラジンを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【0884】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４４０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0885】

実施例９０
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0886】

【化176】

【0887】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び１－シクロプロピルカルボニルピペラジンを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【0888】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４０２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．３２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７４ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７７ － ０．６８ （ｍ， ４Ｈ）.

【0889】

実施例９１
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（Ｒ）－２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0890】

【化177】

【0891】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0892】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0893】

実施例９２
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（Ｓ）－２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0894】

【化178】

【0895】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0896】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｂｒｓ， ３Ｈ）.

【0897】

実施例９３
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（Ｓ）－３－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0898】

【化179】

【0899】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0900】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．８１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ － ０．９５ （ｍ， ３Ｈ）.

【0901】

実施例９４
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（Ｒ）－３－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0902】

【化180】

【0903】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0904】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ － ０．９０ （ｍ， ３Ｈ）.

【0905】

実施例９５
３－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0906】

【化181】

【0907】

ステップＡ：室温で、５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（３－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解させた。窒素ガスで１５分間置換した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を密閉チューブ内でマイクロ波で１２０℃で１時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３５ｍｇの３－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェノール（９５－２）を得た。

【0908】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ．

【0909】

ステップＢ：室温で、３－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェノール（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸ビス（４－ニトロフェニル）（３０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず水（１０ｍＬ×３回）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９３ｍｇの３－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル（４－ニトロフェニル）カーボネート（９５－３）を得た。

【0910】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４３５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0911】

ステップＣ：３－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル（４－ニトロフェニル）カーボネート（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、次に、ヨードトリメチルシラン（０．０６ｍＬ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で３時間攪拌し、氷水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次に飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０ｍｇの４－ニトロフェニル（３－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）カーボネート（９５－４）を得た。

【0912】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４２１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．

【0913】

ステップＤ：４－ニトロフェニル（３－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）カーボネート及び中間体１Ｃを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【0914】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２５ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）.

【0915】

実施例９６
５－（３－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0916】

【化182】

【0917】

ステップＡ：（３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）ボロン酸を原料として使用し、製造方法は実施例９５－２を参照した。

【0918】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ．

【0919】

ステップＢ：室温で、メチル２－（３－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）アセテート（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させた。これに水酸化リチウム一水和物（４６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１８時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、１ｍｏｌの希塩酸でｐＨ５に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１１８ｍｇの２－（３－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）酢酸（９６－３）を得た。

【0920】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：３１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0921】

ステップＣ：２－（３－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）酢酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させた。次に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。これに２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、混合溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず水（２０ｍＬ×３回）で洗浄し、次に飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７２ｍｇの２－（３－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（９６－４）を得た。

【0922】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：５２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0923】

ステップＤ：２－（３－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンを原料として使用し、製造方法は９５－４を参照して、５２．３ｍｇの５－（３－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物９６）を得た。

【0924】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６８ － ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）.

【0925】

実施例９７
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0926】

【化183】

【0927】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【0928】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７６．１ ［Ｍ－Ｈ］^－．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９０ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．３０ － ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0929】

実施例９８
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル５－（トリフルオロメチル）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート

【0930】

【化184】

【0931】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び中間体１Ｇを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【0932】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４． ９０ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0933】

実施例９９
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0934】

【化185】

【0935】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び中間体１Ｈを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【0936】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0937】

実施例１００
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0938】

【化186】

【0939】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び中間体１Ｆを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【0940】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６８．２ ［Ｍ－Ｈ］^－．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．７５ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0941】

実施例１０１
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（メチルスルホニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0942】

【化187】

【0943】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－クロロ－５－（メチルスルホニル）ピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0944】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ － ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0945】

実施例１０２
１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）プロパン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0946】

【化188】

【0947】

ステップＡ：反応フラスコに４－ブロモ－１－メトキシイソキノリン（５００．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、アリルボロン酸ピナコールエステル（１０５．０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４５．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３５．０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）を順次に加え、窒素ガス保護下で１１０℃で４時間加熱させて反応させた。反応溶液を室温まで冷却させた後、珪藻土でろ過し、有機相を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３６８．０ｍｇの４－アリル－１－メトキシイソキノリン（１０２－２）を得た。

【0948】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２００．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0949】

ステップＢ：４－アリル－１－メトキシイソキノリン（３６８．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（３５．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン（６９５．２ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝７／１、１２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を６０℃で一晩反応させた。反応溶液を室温まで冷却させ、珪藻土でろ過し、有機相を減圧濃縮し、得られた粗生成物１－（１－メトキシイソキノリン－４－イル）プロパン－２－オン（１０２－３）を次のステップの反応に直接に使用した。

【0950】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0951】

ステップＣ：室温で、１－（１－メトキシイソキノリン－４－イル）プロパン－２－オンの粗生成物をメタノール（１２．０ｍＬ）に溶解させ、次に水素化ホウ素ナトリウム（２２６．８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１５分間撹拌した。減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３１０．０ｍｇの１－（１－メトキシイソキノリン－４－イル）プロパン－２－オール（１０２－４）を得た。

【0952】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0953】

ステップＤ～Ｆ：１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－オールの代わりに１－（１－メトキシイソキノリン－４－イル）プロパン－２－オールを使用し、製造方法は実施例３３を参照した。

【0954】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．０１ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0955】

実施例１０３
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）ピコリノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0956】

【化189】

【0957】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び中間体１Ｅを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0958】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ － ８．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．３３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７５ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0959】

実施例１０４
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0960】

【化190】

【0961】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例３を参照した。

【0962】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0963】

実施例１０５
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）４－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0964】

【化191】

【0965】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－クロロ－５－メチルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例３を参照した。

【0966】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．９２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ － ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）．

【0967】

実施例１０６
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0968】

【化192】

【0969】

２－（メトキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び中間体１Ｄを原料として使用し、製造方法は実施例３を参照した。

【0970】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ － ３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）.

【0971】

実施例１０７
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0972】

【化193】

【0973】

２－（メトキシ）－５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例３を参照した。

【0974】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９６．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）.

【0975】

実施例１０８
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（Ｓ）－２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0976】

【化194】

【0977】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例３を参照した。

【0978】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．９６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0979】

実施例１０９
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（Ｒ）－２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0980】

【化195】

【0981】

ステップＡ：５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（３０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解させた。次に、ドライアイス－アセトン浴で冷却しながら、１．６ｍｏｌのｎ－ブチリチウムのテトラヒドロフラン溶液（７３ｍＬ、１１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をドライアイス－アセトン浴で冷却しながら、１時間撹拌して反応させた後、エチレンオキシド溶液（３ｍｏｌ／Ｌのテトラヒドロフラン溶液、２６ｍＬ、７８．１ｍｍｏｌ）及び４７％の三フッ化ホウ素エチルエーテル溶液（３０ｇ、１０１．５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液をドライアイス－アセトン浴で冷却しながら３時間撹拌して反応し続けた。水（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を分離して合わせ、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×１回）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２．５ｇの２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オール（３－３）を得た。

【0982】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0983】

ステップＣ：２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解させた。次に、５５％のヨウ化水素酸水溶液（６ｍＬ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、氷水浴で冷却しながら炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、溶液をｐＨ８に調節した。混合溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、ろ過し、得られた固体を水及びエタノールでそれぞれ洗浄して、５ｇの生成物４－ニトロフェニル（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル）カーボネート（１０９－４）を得た。

【0984】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：３７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0985】

ステップＤ：４－ニトロフェニル（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル）カーボネート及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【0986】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0987】

実施例１１０
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0988】

【化196】

【0989】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【0990】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９６．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）.

【0991】

実施例１１１
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0992】

【化197】

【0993】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【0994】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９６．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）.

【0995】

実施例１１２
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（Ｒ）－３－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0996】

【化198】

【0997】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【0998】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【0999】

実施例１１３
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（Ｓ）－３－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1000】

【化199】

【1001】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1002】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【1003】

実施例１１４
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1004】

【化200】

【1005】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－クロロピリミジン－５－カルボン酸を原料として使用し、製造方法は中間体１Ｆ及び実施例４８を参照した。

【1006】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４５４．０ ［Ｍ－Ｈ］ ^－．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ － ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ６Ｈ）.

【1007】

実施例１１５
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド

【1008】

【化201】

【1009】

ステップＡ：０℃で、化合物２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オール（７８０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させた。次に、これにデス－マーチン酸化剤（１．７９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３時間攪拌した。ろ過し、ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、ろ液を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６２０ｍｇの２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（１１５－２）を得た。

【1010】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【1011】

ステップＢ：０℃で、化合物２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（６２０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。次に、氷酢酸（０．２ｍＬ）、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．１ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、混合溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２０ｍｇの２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（１１５－３）を得た。

【1012】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２３５．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【1013】

ステップＣ：室温で、２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（３２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。これに炭酸ビス（４－ニトロフェニル）（８３３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し、水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせた。混合溶液を酢酸エチル（５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６７ｍｇの４－ニトロフェニル（２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）（メチル）カルバメート（１１５－４）を得た。

【1014】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４００．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【1015】

ステップＤ：４－ニトロフェニル（２－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）（メチル）カルバメート（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．７ｍＬ）に溶解させた。次に、ヨウ化水素酸（０．１４ｍＬ）を上記の溶液に加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。氷浴下で炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、溶液をｐＨ８に調節した。混合溶液をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回洗浄し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｍｇのエチル４－ニトロフェニルメチル（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（１１５－５）を得た。

【1016】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【1017】

ステップＥ：エチル４－ニトロフェニルメチル（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート及び２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【1018】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：４７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）.

【1019】

実施例１１６
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ブタン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1020】

【化202】

【1021】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び（Ｓ）－（－）－１，２－エポキシブタンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1022】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【1023】

実施例１１７
（Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1024】

【化203】

【1025】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（オキシラン－２－イルメトキシ）シランを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1026】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９６．２０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）.

【1027】

実施例１１８
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル４－（５－シクロヘキシルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1028】

【化204】

【1029】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び中間体１Ｉを原料として使用し、製造方法は実施例１０９を参照した。

【1030】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ － ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ － １．２１ （ｍ， ５Ｈ）.

【1031】

実施例１１９
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル４－（５－シクロペンチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1032】

【化205】

【1033】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び１－シクロペンテニルボロン酸を原料として使用し、製造方法は中間体１Ｉ及び実施例１０９を参照した。

【1034】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ － ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）.

【1035】

実施例１２０
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－アセチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1036】

【化206】

【1037】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び中間体１Ｊを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【1038】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【1039】

実施例１２１
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（Ｓ）－２－エチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1040】

【化207】

【1041】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－エチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1042】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ － １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【1043】

実施例１２２
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（Ｒ）－２－エチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1044】

【化208】

【1045】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－エチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1046】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【1047】

実施例１２３
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（Ｒ）－３－エチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1048】

【化209】

【1049】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1050】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ （ｂｒｓ， ３Ｈ）.

【1051】

実施例１２４
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（Ｓ）－３－エチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1052】

【化210】

【1053】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1054】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ （ｂｒｓ， ３Ｈ）.

【1055】

実施例１２５
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル８－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート

【1056】

【化211】

【1057】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1058】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）.

【1059】

実施例１２６
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル３－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート

【1060】

【化212】

【1061】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1062】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）.

【1063】

実施例１２７
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1064】

【化213】

【1065】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1066】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ － ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）.

【1067】

実施例１２８
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1068】

【化214】

【1069】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び中間体１Ｋを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【1070】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）.

【1071】

実施例１２９
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル－２－（メトキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1072】

【化215】

【1073】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び中間体１Ｌを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【1074】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）.

【1075】

実施例１３０
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1076】

【化216】

【1077】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－クロロ－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1078】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ － ２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）.

【1079】

実施例１３１
４－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキサミド

【1080】

【化217】

【1081】

ステップＡ～Ｃ：５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1082】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｂｒｓ， ８Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【1083】

ステップＤ：室温で、２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル４－（３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを５ｍＬの無水メタノールに溶解させ、パラジウム／炭素触媒（２０％）を加えた。反応溶液を室温で５時間撹拌し、ろ過し、ケーキをメタノール（５ｍＬ×３回）で洗浄し、得られたろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、２５ｍｇの４－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１３１）を得た。

【1084】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）.

【1085】

実施例１３２
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル４－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1086】

【化218】

【1087】

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート及び３－ブロモ－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを原料として使用し、製造方法は１Ｃ－２を参照した。

【1088】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７１ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ － ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．

【1089】

ステップＢ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．２１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に溶解させた。窒素ガスで置換した後、反応溶液を密閉チューブ内で１１０℃まで加熱させて１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３２－３）を得た。

【1090】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１ － ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１（ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．

【1091】

ステップＣ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させた。次に、塩酸・１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を上記の溶液に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して、５７ｍｇの１－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン（１３２－４）を得た。

【1092】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【1093】

ステップＤ～Ｅ：５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び１－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジンを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【1094】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．３９ － ８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）.

【1095】

実施例１３３
（Ｓ）－１－（２－メチル－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1096】

【化219】

【1097】

ステップＡ：３－ブロモ－２－メトキシ－６－メチルピリジン（３．０３ｇ、１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃まで冷却させ、ｎ－ブチルリチウム（１４ｍＬ、１．６Ｎ、２２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。加えた後、－７８℃で１５分間撹拌し、次にヨード（４．５７ｇ、１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、上記の反応溶液にゆっくりと滴下し、１時間反応を続けた。反応系に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１．２４ｇの３－ヨード－２－メトキシ－６－メチルピリジン（１３３－２）を得た。

【1098】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２４９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【1099】

ステップＢ：無水窒素ガス保護下で、３－ヨード－２－メトキシ－６－メチルピリジン（２．７ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、臭化銅（２４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、次にメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（５．２１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を反応系にゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、１１０℃まで昇温させて２時間反応させた。反応系を室温まで冷却させ、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ×５）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１．４ｇの２－メトキシ－６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１３３－３）を得た。

【1100】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： １９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【1101】

ステップＣ：２－メトキシ－６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ジブロマンチン（７８６．６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を反応系に加え、室温で３時間反応させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ×５）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、４４５ｍｇの３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１３３－４）を得た。

【1102】

ステップＤ：３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応系を－７８℃まで冷却させ、ｎ－ブチルリチウム（ＴＨＦの中に１．６Ｍ、０．１３ｍＬ）をゆっくりと滴下した。滴下が終了した後、－７８℃に保温しながら１時間撹拌し、次に（Ｓ）－プロピレンオキシド（８６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エチルエーテル（２５２．１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１時間反応を続けた。反応系に水（１０ｍＬ）を加えて反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８５ｍｇの（２Ｓ）－１－（６－メトキシ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール（１３３－５）を得た。

【1103】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２５０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【1104】

ステップＥ～Ｇ：（２Ｓ）－１－（６－メトキシ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－オールを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【1105】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．６９ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【1106】

実施例１３４
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1107】

【化220】

【1108】

（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸及び２－ブロモフェノールを原料として使用し、製造方法は実施例９５を参照した。

【1109】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ），７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）.

【1110】

実施例１３５
４－メチル－３－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1111】

【化221】

【1112】

（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸及び３－ブロモ－４－メチルフェノールを原料として使用し、製造方法は実施例９５を参照した。

【1113】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１－７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）.

【1114】

実施例１３６
６’－オキソ－５’－（トリフルオロメチル）－１’，６’－ジヒドロ－［３，３’－ビピリジン］－５－イル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1115】

【化222】

【1116】

（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸及び５－ブロモピリジン－３－オールを原料として使用し、製造方法は実施例９５を参照した。

【1117】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５１５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．８０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．７７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）.

【1118】

実施例１３７
６’－オキソ－５’－（トリフルオロメチル）－１’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－４－イル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1119】

【化223】

【1120】

（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸及び２－ブロモピリジン－４－オールを原料として使用し、製造方法は実施例９５を参照した。

【1121】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５１５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．７４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）.

【1122】

実施例１３８
３－メチル－５－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1123】

【化224】

【1124】

（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸及び３－ブロモ－５－メチルフェノールを原料として使用し、製造方法は実施例９５を参照した。

【1125】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．６４ （ｂｒｓ，１Ｈ）， ８．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）.

【1126】

実施例１３９
４－フルオロ－３－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1127】

【化225】

【1128】

（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸及び３－ブロモ－４－フルオロフェノールを原料として使用し、製造方法は実施例９５を参照した。

【1129】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）.

【1130】

実施例１４０
３－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル（Ｒ）－２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1131】

【化226】

【1132】

（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は実施例９５を参照した。

【1133】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５２８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ）.

【1134】

実施例１４１
３－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1135】

【化227】

【1136】

（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は実施例９５を参照した。

【1137】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５４３．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１２ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２２（ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）.

【1138】

実施例１４２
３－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1139】

【化228】

【1140】

（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は実施例９５を参照した。

【1141】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５４３．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ － ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）.

【1142】

実施例１４３
３－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1143】

【化229】

【1144】

（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は実施例９５を参照した。

【1145】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５４３．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１７ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．７１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．５０ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３． ５４ － ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）.

【1146】

実施例１４４
２－（６－オキシ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1147】

【化230】

【1148】

（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸及び６－クロロニコチノニトリルを原料として使用し、製造方法は実施例４８を参照した。

【1149】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ － ３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）.

【1150】

実施例１４５
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1151】

【化231】

【1152】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1153】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９３．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ － ３．９９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）.

【1154】

実施例１４６
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1155】

【化232】

【1156】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1157】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２９．３， １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ － ０．９５ （ｍ， ６Ｈ）.

【1158】

実施例１４７
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1159】

【化233】

【1160】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1161】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ － １．００ （ｍ， ６Ｈ）.

【1162】

実施例１４８
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1163】

【化234】

【1164】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1165】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）.

【1166】

実施例１４９
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1167】

【化235】

【1168】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1169】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９３．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）.

【1170】

実施例１５０
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1171】

【化236】

【1172】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1173】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９３．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ － ４．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）.

【1174】

実施例１５１
２－（６－オキシ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート

【1175】

【化237】

【1176】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジン及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1177】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８９ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）.

【1178】

実施例１５２
２－（６－オキシ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル４－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1179】

【化238】

【1180】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及び２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1181】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４３８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ － ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ － ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．５５ （ｍ， ２Ｈ）.

【1182】

実施例１５３
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1183】

【化239】

【1184】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1185】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ － ４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ － ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）.

【1186】

実施例１５４
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1187】

【化240】

【1188】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1189】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【1190】

実施例１５５
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1191】

【化241】

【1192】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1193】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０８．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．３４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．３１ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．７８ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， １．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １．５Ｈ）.

【1194】

実施例１５６
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1195】

【化242】

【1196】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1197】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）.

【1198】

実施例１５７
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1199】

【化243】

【1200】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1201】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【1202】

実施例１５８
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1203】

【化244】

【1204】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1205】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）.

【1206】

実施例１５９
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1207】

【化245】

【1208】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1209】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）.

【1210】

実施例１６０
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1211】

【化246】

【1212】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1213】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０８．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．６０ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．５４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．０３ － ４．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４６ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １．５Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【1214】

実施例１６１
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1215】

【化247】

【1216】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1217】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ － １．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【1218】

実施例１６２
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1219】

【化248】

【1220】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1221】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ － ０．９４ （ｍ， ６Ｈ）.

【1222】

実施例１６３
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1223】

【化249】

【1224】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－メチルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1225】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）.

【1226】

実施例１６４
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1227】

【化250】

【1228】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－メチルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1229】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４４０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．９６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）.

【1230】

実施例１６５
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1231】

【化251】

【1232】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－メチルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1233】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ （ｂｒｓ， ６Ｈ）.

【1234】

実施例１６６
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1235】

【化252】

【1236】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－メチルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1237】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ － １．９６ （ｍ， ６Ｈ）.

【1238】

実施例１６７
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1239】

【化253】

【1240】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－メチルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1241】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４４０．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【1242】

実施例１６８
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1243】

【化254】

【1244】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－メチルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1245】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ － ０．９４ （ｍ， ６Ｈ）.

【1246】

実施例１６９
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1247】

【化255】

【1248】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－メチルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1249】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【1250】

実施例１７０
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1251】

【化256】

【1252】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－メチルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1253】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４５４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ － ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １．５Ｈ）.

【1254】

実施例１７１
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1255】

【化257】

【1256】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－メチルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1257】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ － ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）.

【1258】

実施例１７２
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1259】

【化258】

【1260】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－メチルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1261】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）.

【1262】

実施例１７３
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート

【1263】

【化259】

【1264】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1265】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ － ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）.

【1266】

実施例１７４
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート

【1267】

【化260】

【1268】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1269】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ － ０．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９０ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）.

【1270】

実施例１７５
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（２Ｒ，６Ｒ）－４－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート

【1271】

【化261】

【1272】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1273】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８９ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）.

【1274】

実施例１７６
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル４－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1275】

【化262】

【1276】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1277】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ － ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ － ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）.

【1278】

実施例１７７
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（２Ｓ，６Ｓ）－４－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート

【1279】

【化263】

【1280】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1281】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ － ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ － ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）.

【1282】

実施例１７８
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（２Ｓ，５Ｒ）－４－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート

【1283】

【化264】

【1284】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1285】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．８１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．５８ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．５３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．００ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ － ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６９ － ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）.

【1286】

実施例１７９
（Ｓ）－１－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル（２Ｒ，５Ｒ）－４－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート

【1287】

【化265】

【1288】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例４８を参照した。

【1289】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ － １．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９５ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ － ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）.

【1290】

実施例１８０
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｒ，５Ｒ）－４－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート

【1291】

【化266】

【1292】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1293】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６６．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ － ４ ．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８－ １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３ － ０．５６ （ｍ， ２Ｈ）.

【1294】

実施例１８１
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（３Ｓ，５Ｒ）－４－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート

【1295】

【化267】

【1296】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1297】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６６．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．２６ － ４．１６ （ｍ ２Ｈ）， ３．９４ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８８ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）.

【1298】

実施例１８２
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｓ，６Ｓ）－４－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート

【1299】

【化268】

【1300】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1301】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ － ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）.

【1302】

実施例１８３
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｓ，５Ｒ）－４－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート

【1303】

【化269】

【1304】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1305】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ － ０．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．５５ （ｍ， ２Ｈ）.

【1306】

実施例１８４
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート

【1307】

【化270】

【1308】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1309】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ － ０．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９０ － ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）.

【1310】

実施例１８５
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｒ，６Ｒ）－４－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート

【1311】

【化271】

【1312】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1313】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８９ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）.

【1314】

実施例１８６
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート

【1315】

【化272】

【1316】

５－ブロモ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び２－クロロ－５－メチルピリミジンを原料として使用し、製造方法は中間体１Ｃ及び実施例１０９を参照した。

【1317】

ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ － ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【1318】

生物学的試験の評価：
一、ＰＡＲＰ１のｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素学実験
本実験では、ＰＡＲＰ１の酵素活性に対する試験化合物の阻害効果を検出し、試験化合物を勾配希釈し、複製ウェルで試験した。
１．ヒストンでコーティングされた３８４ウェルプレートを準備した。
２５μｌのヒストン溶液を各ウェルに加え、４℃で一晩培養した。

【1319】

２．ＰＢＳＴ緩衝液、ブロッキング緩衝液、及び検出緩衝液を準備した。

【1320】

３．ヒストンでコーティングされた３８４ウェルプレートをＰＢＳＴ緩衝液で３回洗浄した。常温条件下で、５０μｌのブロッキング緩衝液で１時間ブロックした。ＰＢＳＴ緩衝液でプレートを３回洗浄した。

【1321】

４．化合物の準備：
９６ウェルソースプレートに１０００×の化合物を準備した。１μｌの化合物をソースプレートから９６ウェル中間プレートに移した。振とうし、１０００ｒｐｍの速度で１分間遠心分離した。
５μｌのＤＭＳＯ溶液を各ウェルに移した。

【1322】

５．酵素反応：
ＰＡＲＰ１＆ＤＮＡの混合物を２５℃で１０分間培養した。
１０μｌのＰＡＲＰ１＆ＤＮＡ（最小限の対照が必要）を加え、化合物と室温で１０分間培養し、次に１０μＬのＤＮＡを陰性対照ウェルに加えた。
１０μｌの２．５×ＮＡＤ＋を各ウェルに加え、２５℃で６０分間培養した。ＰＢＳＴ緩衝液でプレートを３回洗浄した。

【1323】

６．検出：
２０μｌの抗ポリ／モノＡＤＰリボースウサギモノクローナル抗体（ａｎｔｉ－Ｐｏｌｙ／Ｍｏｎｏ－ＡＤＰ Ｒｉｂｏｓｅ Ｒａｂｂｉｔ ｍＡｂ、ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、品番：７０７４Ｐ２）を加えた。
常温で１．５時間培養し、ＰＢＳＴ緩衝液でプレートを３回洗浄した。
１：２０００の比率で希釈した抗ウサギＩｇＧ ＨＲＰ結合抗体（ａｎｔｉ－ｒａｂｂｉｔ ＩｇＧ、ＨＲＰ－ｌｉｎｋｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）２０μｌを加えた。
常温で１時間培養し、ＰＢＳＴ緩衝液でプレートを３回洗浄した。

【1324】

７．２５μｌのＦｅｍｔｏ－ＥＣＬ基質ＡとＦｅｍｔｏ－ＥＣＬ基質Ｂ（１：１）混合物を加えた。

【1325】

８．直ちにＥｎｖｉｓｉｏｎ機器で化学発光検出を実行した。

【1326】

９．データ処理
式（１）を使用して、Ｅｘｃｅｌでデータをフィッティングし、阻害値を得た。
式（１）：ｉｎｈ％＝（Ｍａｘ－Ｓｉｇｎａｌ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００
式（２）を使用して、ＸＬ－Ｆｉｔでデータをフィッティングし、ＩＣ_５０値を得た。
式（２）：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ＩＣ５０／Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）
Ｙは阻害率であり、Ｘは化合物濃度である。

【1327】

二、ＰＡＲＰ２、３、５Ａ、５Ｂ、７、１２、１５のｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素学実験
本実験では、ＰＡＲＰ２、３、５Ａ、５Ｂ、７、１２、１５の酵素活性に対する試験化合物の阻害効果を検出し、試験化合物を勾配希釈し、複製ウェルで試験した。

【1328】

１．ヒストンでコーティングされた３８４ウェルプレートを準備し、２５μｌのヒストン溶液を各ウェルに加え、４℃で一晩培養した。

【1329】

２．ＰＢＳＴ緩衝液、ブロッキング緩衝液、検出緩衝液を準備した。

【1330】

３．ヒストンでコーティングされた３８４ウェルプレートをＰＢＳＴ緩衝液で３回洗浄した。常温条件下で、５０μｌのブロッキング緩衝液で１時間ブロックした。ＰＢＳＴ緩衝液でプレートを３回洗浄した。

【1331】

４．化合物の準備：
９６ウェルソースプレートに２０００×の化合物を準備した。ソースプレートから５０ｎｌの化合物を９６ウェル中間プレートに移し、各ウェルに３９．９５μｌの検出緩衝液を補充した。均一に振とうし、１０００ｒｐｍの速度で１分間遠心分離した。
５μｌの化合物ＤＭＳＯ溶液を各ウェルに移した。

【1332】

５．酵素反応：
酵素混合物を２５℃で１０分間培養した。
１０μｌの酵素混合物を加え、化合物と室温で１０分間培養した。
１０μｌの検出緩衝液を検出プレートの陰性対照ウェルに加えた。
１０μｌの２．５×Ｂｉｏｔｉｎ－ＮＡＤ＋を各ウェルに加え、２５℃で６０分間培養した。
ＰＢＳＴ緩衝液でプレートを３回洗浄した。

【1333】

６．検出：
２５μｌのＳｔｒｅ－ＨＲＰを加えた。
常温条件下で１時間培養し、ＰＢＳ緩衝液でプレートを３回洗浄した。
２５μｌのＱｕａｎｔａＲｅｄ Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｍｉｘを加えた。１０分間培養した。
２．５ｕｌのＱｕａｎｔａＲｅｄ Ｓｔｏｐ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを加えてペルオキシダーゼ反応を停止させ、プレートを１０～３０秒間振とうした。

【1334】

７．Ｐａｒａｄｉｇｍを使用してプレートを直ちに読み取り、Ｅｘ５５０／Ｅｍ６２０の読み取り値を検出した。

【1335】

８．データ処理
式（１）を使用して、Ｅｘｃｅｌでデータをフィッティングし、阻害値を得た。
式（１）：ｉｎｈ％＝（Ｍａｘ－Ｓｉｇｎａｌ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００
式（２）を使用して、ＸＬ－Ｆｉｔでデータをフィッティングし、ＩＣ_５０値を得た。
式（２）：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ＩＣ５０／Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）
Ｙは阻害率であり、Ｘは化合物濃度である。

【1336】

結果は表１に示された通りである。結論：本発明の代表的な化合物は、ＰＡＲＰ７酵素活性を効果的に阻害することができ、いくつかの化合物は、ＰＡＲＰ１、２、３、５Ａ、５Ｂ、１２、１５に対して良好な選択性を有している。

【1337】

表１：ＰＡＲＰ７酵素阻害の結果

【表1A】

【表1B】

【表1C】

【表1D】

【表1E】

【1338】

結論：本発明の代表的な化合物は、ＰＡＲＰ７酵素活性を効果的に阻害することができる。

【1339】

三、マウス及びラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態の測定
１．実験の目的：
オスＣ５７ＢＬ／６マウス又はＳＤオスラットを試験動物として使用し、本発明の化合物の単回静脈内注射及び経口投与後の生体内血漿における薬物動態学的挙動を研究することである。

【1340】

２．試験プロトコール：
２．１試験動物
健康な成体Ｃ５７ＢＬ／６マウス又はＳＤラット（３匹／群）、オスであり、供給者はＳｈａｎｇｈａｉ Ｊｉｈｕｉ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．及びＶｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．であった。

【1341】

２．２投与
静脈内注射群及び経口投与群はいずれも３匹のマウス又はラットであり、静脈内注射投与量は１ｍｇ／ｋｇであり、投与体積は５ｍＬ／ｋｇであり、経口投与量は５ｍｇ／ｋｇであり、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。投与溶媒は５％ＤＭＳＯ／５％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５／９０％Ｓａｌｉｎｅであった。

【1342】

２．３実験装置
遠心分離機はＥｐｐｅｎｄｏｒｆ社から購入され、ピペットはＥｐｐｅｎｄｏｒｆ社から購入された。

【1343】

２．４試料の収集
動物に投与した後、０．０８３３（ＩＶ）、０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間後にそれぞれ０．０２ｍＬの静脈血を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２チューブに入れ、４℃、４６００ｒｍｐで５分間遠心分離して血漿を分離し、－８０℃で保存した。

【1344】

２．５試料の処理
１）１０μＬの血漿試料に２００μＬのアセトニトリルを加えて沈殿させ、ボルテックスして混合した後、１５分間遠心分離した。
２）処理後の上清を取り、水で希釈した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで試験化合物の濃度を分析した。

【1345】

２．６生物分析
液相条件：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－３０ＡＤ
質量分析条件：ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ５５００
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８
移動相：Ａ：５ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液（０．０５％のギ酸含有）、Ｂ：アセトニトリル（０．１％のギ酸含有）、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ。

【1346】

溶出勾配：

【表1F】

３．実験結果と分析
薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ８．０を使用して計算された。マウス又はラットにおける薬物の静脈内注射及び経口投与の薬物動態パラメータは、下記の表２及び表３に示された通りである。

【1347】

表２ 本発明の代表的な化合物が静脈内注射されたマウス又はラットにおける薬物動態パラメータ

【表2】

【1348】

表３ 本発明の代表的な化合物が経口投与されたマウス又はラットにおける薬物動態パラメータ

【表3】

【1349】

結論：同じ用量において、静脈内注射及び経口投与後のマウス及びラットの血漿における本発明の代表的な化合物の曝露量は、対照化合物ＲＢＮ－２３９７よりも有意に高かった。

【1350】

対照化合物ＲＢＮ－２３９７の構造は下記の通りである。

【1351】

【化273】

【手続補正書】

【提出日】2024-02-05

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（ただし、
環Ａは、

【化2】

から選択され、
Ｔは、ＣＨ又はＮから選択され、
環Ｂは、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、
環Ｄは、４～１０員ヘテロシクリルであり、前記４～１０員ヘテロシクリルは、任意選択でＲ_ｙから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｚは、Ｈ、Ｃｙ^２、－ＮＨ－Ｃｙ^２、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキルアシル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２から選択され、ここで、Ｃｙ^２は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃｙ^２基は、それぞれ任意選択でＲ_ｚから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｒ_ｘ及びＲ_ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_３－７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ_１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
Ｒ_ｙは水素、Ｃ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは、任意選択でＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ_３により置換され、
Ｌｉｎｋは、環Ａと環Ｄとを連結する基であり、
ｐは、０、１、２の整数から選択される。）

【請求項2】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化3】

（ただし、
環Ａは、

【化4】

の基から選択され、
Ｔは、ＣＨ又はＮから選択され、
環Ｂは、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、
環Ｄは、４～１０員ヘテロシクリルであり、前記４～１０員ヘテロシクリルは、任意選択でＲ_ｘから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｚは、Ｈ、Ｃｙ^２、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２から選択され、ここで、Ｃｙ^２は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃｙ^２基は、それぞれ任意選択でＲ_ｘから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｒ_ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２から選択され、
Ｌｉｎｋは、環Ａと環Ｄとを連結する基であり、
ｐは、０、１、２の整数から選択される。）

【請求項3】

Ｒ_ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキルから選択される、又は
Ｒ _ｚ は、水素、ハロゲン、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨ _２ 、Ｃ _３－７ シクロアルキル、ヒドロキシＣ _１－６ アルキル－、Ｃ _１－６ アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ _１－６ アルキル－Ｓ（Ｏ） _２ －、及びＣ _１－６ アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択される、
請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ_ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＮＨ_２、－ＣＨＦ_２、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＮ、

【化5】

から選択される、又は
Ｒ _ｚ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ _３ 、ＣＦ _３ 、ＮＨ _２ 、－ＣＨＦ _２ 、Ｃ _２ Ｈ _５ 、ＣＮ、

【化6】

から選択される、又は
Ｒ _ｙ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ _３ 、ＣＦ _３ 、－ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ ＯＨ、－ＣＨ _２ ＣＮ、及び－ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ から選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｚは、Ｃｙ^２、－ＮＨ－Ｃｙ^２、Ｃ_３－７シクロアルキルアシルから選択され、ここで、Ｃｙ^２は、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃｙ^２基は、それぞれ任意選択でＲ_ｚから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、又は、
Ｒ _ｘ は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ _３ 、及びＣＦ _３ から選択され、又は
Ｒ _ｙ は、Ｈ、ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ ＯＨ、－ＣＨ _２ ＣＮ、及び－ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ から選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｚは、

【化7】

及び

から選択され、又は
環Ｄは、

【化1】

から選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

【化9】

から選択される、又は

【化1】

から選択される、又は

【化1】

から選択され、構造中の「＊」の付された炭素原子はキラル炭素原子を表す、
請求項６に記載の（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｚは、更に

【化11】

から選択される、又は
環Ｄは、更に

【化1】

から選択され、構造中の「＊」の付された炭素原子はキラル炭素原子を表す、
請求項６に記載の（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

式（Ａ－１）は下記の基から選択される、

【化15】

又は、
式（Ａ－２）は下記の基から選択される、

【化1】

又は
式（Ａ－３）は

【化1】

から選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

式（Ａ－２）は下記の基から選択される、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化17】

【請求項11】

Ｌｉｎｋ基は、下記の式（ＬＡ）の基を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化19】

（ただし、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル、ヒドロキシＣ_１－３アルキルから選択されるか、或いはＲ_１及びＲ_２は、これらが位置する場所の炭素原子と３～６員炭素環を形成するか、或いはＲ_１及びＲ_２は一緒にオキソ基を形成し、
Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル、ヒドロキシＣ_１－３アルキルから選択されるか、或いはＲ_３及びＲ_４は一緒にオキソを形成し、
Ｙ_１及びＹ_２は、ＮＨ、－Ｎ（ＣＨ_３）－、Ｏ、－ＣＨ_２ＮＨ－、－ＣＨ_２Ｏ－、Ｃｙ^１又は単結合から選択され、
Ｃｙ^１は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、前記基は、それぞれ任意選択でＲ_ｘから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｙ_３は、ＮＨ、Ｏ又は単結合から選択され、
ｍは、０、１、２の整数から選択され、
ｎは、０、１、２、３の整数から選択され、
ｒは、０、１の整数から選択される。）

【請求項12】

Ｌｉｎｋ基は、下記の式（ＬＡ）の基を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化20】

（ただし、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキルから選択されるか、或いはＲ_１及びＲ_２は、これらが位置する場所の炭素原子と３～６員炭素環を形成するか、或いはＲ_１及びＲ_２は一緒にオキソ基を形成し、
Ｒ_３及びＲ_４は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキルから選択されるか、或いはＲ_３及びＲ_４は一緒にオキソを形成し、
Ｙ_１及びＹ_２は、Ｙ_１ａ、－ＣＨ_２Ｙ_１ａ－、Ｃｙ^１又は単結合から選択され、
前記Ｙ_１ａは、ＮＨ、Ｏから選択され、
Ｃｙ^１は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、前記基は、それぞれ任意選択でＲ_ｘから独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
ｍは、０、１、２の整数から選択され、
ｎは、０、１、２、３の整数から選択され、
ｒは、０、１の整数から選択される。）

【請求項13】

Ｃｙ^１は、

【化21】

から選択される、
請求項１１又は１２に記載の（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

式（ＬＡ）は下記の構造を有する、請求項１１又は１２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化22】

【請求項15】

式（ＬＡ）は下記の構造を有する、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化23】

【請求項16】

式（ＬＡ）は下記の構造を有し、構造中の「＊」の付された炭素原子はキラル炭素原子を表す、

【化24】

又は、
式（ＬＡ）は下記構造を有し、構造中の「＊」の付された炭素原子はキラル炭素原子を表す、

【化1】

請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）又は（Ｉ－４）の構造を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化26】

【請求項18】

下記の条件のうちの一つ又は複数を満たす、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
（１）環Ｂにおける前記Ｃ_６－１０アリールは、フェニル又はナフチルであり、好ましくはフェニルである；
（２）環Ｂにおける前記５～１０員ヘテロアリールは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールであり、好ましくは、炭素原子と、１又は２個のＮシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールである；
（３）環Ｂにおける前記４～１０員ヘテロシクリルは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む、５員又は６員の単環式の飽和又は不飽和環状基であり、好ましくは、炭素原子と、１又は２個のＮシクロヘテロ原子とを含む、５員又は６員の単環式の飽和又は不飽和環状基である；
（４）環Ｄにおける前記４～１０員ヘテロシクリルは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む、４、５、６員の単環式、又は８若しくは９員の二環式の飽和又は不飽和環状基であり、好ましくは、炭素原子と、１又は２個のＮシクロヘテロ原子とを含む、４、５、６員の単環式、又は８若しくは９員の二環式の飽和又は不飽和環状基である；
（５）Ｃｙ^２における前記Ｃ_６－１０アリールは、フェニル又はナフチルであり、好ましくはフェニルである；
（６）Ｃｙ^２における前記５～１０員ヘテロアリールは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールであり、好ましくは、炭素原子と、独立してＮ及びＳから選択される１又は２個のシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールである；
（７）Ｒ_ｘ及びＲ_ｚにおける前記ハロゲンは、独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である；
（８）Ｒ_ｘ及びＲ_ｚにおいて、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ_１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－におけるＣ_１－６アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルである；
（９）Ｒ_ｘ及びＲ_ｚにおける前記Ｃ_３－７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである；
（１０）Ｒ_ｙにおける前記Ｃ_１－６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、好ましくはメチル又はエチルである。

【請求項19】

下記の条件のうちの一つ又は複数を満たす、請求項１１又は１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
（１）Ｃｙ^１における前記Ｃ_６－１０アリールは、フェニル又はナフチルであり、好ましくはフェニルである；
（２）Ｃｙ^１における前記Ｃ_３－７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、好ましくはシクロペンチルである；
（３）Ｃｙ^１における前記５～１０員ヘテロアリールは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールであり、好ましくは、炭素原子と、１個のＮシクロヘテロ原子とを含む６員ヘテロアリールである；
（４）Ｃｙ^１における前記４～１０員ヘテロシクリルは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む、５、６員の単環式の飽和又は不飽和環状基であり、好ましくは、炭素原子と、１又は２個のＮシクロヘテロ原子とを含む、５、６員の単環式の飽和環状基である。

【請求項20】

化合物は下記の式から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

【化37】

【化38】

【化39】

【化40】

【化41】

【化42】

【化43】

【請求項21】

有効成分としての請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項22】

請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項２１に記載の医薬組成物を含む、ＰＡＲＰ７阻害剤。

【請求項23】

がんを治療するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項２１に記載の医薬組成物を含む医薬。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２６９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0269】

ステップＡ：５－ブロモ－２－クロロピリミジン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃ－ピペラジン（１．０６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）をＮ－メチルモルホリン（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．２ｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液を水に注ぎ、十分に撹拌した後、析出した白色固体をろ過し、水で洗浄した後、乾燥させて、１．７ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４６５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0465】

実施例１８
（Ｒ）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４７０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0470】

ステップＢ：（Ｒ）－２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロピオン酸（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、氷水浴下で水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌し、三フッ化ホウ素エチルエーテル（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、５０℃まで加熱させて２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、水を加えてクエンチングさせた後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３５ｍｇの（Ｒ）－１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１８－３）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【手続補正5】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４７２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0472】

ステップＣ：（Ｒ）－１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をマイクロ波で９０℃まで加熱させて３０分間撹拌した。室温まで冷却させた後、反応溶液に水を加えてクエンチングさせ、次に酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロポキシ）プロパノエート（１８－４）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【手続補正6】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４７４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0474】

ステップＤ：室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－３－（２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロポキシ）プロパノエート（５０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で３時間攪拌し続けた。減圧濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性に中和し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、５０ｍｇの（Ｒ）－３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロポキシ）プロピオン酸（１８－５）を得、次のステップの反応に直接に使用した。

【手続補正7】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４７６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0476】

ステップＥ：室温で、（Ｒ）－３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロポキシ）プロピオン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。次に、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に順次に加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し続け、希塩酸でｐＨ５～６に調節した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、６ｍｇの（Ｒ）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物１８）を得た。

【手続補正8】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４９２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0492】

実施例２０
（Ｒ）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン

【手続補正9】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４９６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0496】

実施例２１
（Ｓ）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン

【手続補正10】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０５１５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0515】

ステップＨ：３－（２－（２，５－ジオキソ－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，６－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－１（２Ｈ）－イル）エトキシ）プロピオン酸（３６ｍｇ、８８μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた。次に、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２３ｍｇ、９７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、９７μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で上記の溶液に順次に加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。反応溶液を希塩酸でｐＨ５～６に調節した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧濃縮して、８０ｍｇの１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン（２２－９）を得、粗生成物を次のステップの反応に直接に使用した。

【手続補正11】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０５１７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0517】

ステップＩ：室温で、１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン（８０ｍｇ、８８μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し続けた。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、５．５ｍｇの１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン（化合物２２）を得た。

【手続補正12】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０９６３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0963】

実施例１０５
２－（６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）エチル－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【手続補正13】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】１３５１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【1351】

【化273】

（付記）
本開示は以下の態様を含む。
項１：
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（ただし、
環Ａは、

【化2】

から選択され、
Ｔは、ＣＨ又はＮから選択され、
環Ｂは、Ｃ _６－１０ アリール、Ｃ _３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、
環Ｄは、４～１０員ヘテロシクリルであり、前記４～１０員ヘテロシクリルは、任意選択でＲ _ｙ から独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｚは、Ｈ、Ｃｙ ^２ 、－ＮＨ－Ｃｙ ^２ 、ハロゲン、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－７ シクロアルキルアシル、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ _２ から選択され、ここで、Ｃｙ ^２ は、Ｃ _６－１０ アリール、Ｃ _３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃｙ ^２ 基は、それぞれ任意選択でＲ _ｚ から独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｒ _ｘ 及びＲ _ｚ は、水素、ハロゲン、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _２－６ アルケニル、Ｃ _２－６ アルキニル、Ｃ _１－６ ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ _２ 、ＮＨ _２ 、Ｃ _３－７ シクロアルキル、ヒドロキシＣ _１－６ アルキル－、Ｃ _１－６ アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ _１－６ アルキル－Ｓ（Ｏ） _２ －、Ｃ _１－６ アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
Ｒ _ｙ は水素、Ｃ _１－６ アルキルから選択され、前記Ｃ _１－６ アルキルは、任意選択でＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ _３ により置換され、
Ｌｉｎｋは、環Ａと環Ｄとを連結する基であり、
ｐは、０、１、２の整数から選択される。）
項２：
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化3】

（ただし、
環Ａは、

【化4】

から選択され、
Ｔは、ＣＨ又はＮから選択され、
環Ｂは、Ｃ _６－１０ アリール、Ｃ _３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、
環Ｄは、４～１０員ヘテロシクリルであり、前記４～１０員ヘテロシクリルは、任意選択でＲ _ｘ から独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｚは、Ｈ、Ｃｙ ^２ 、ハロゲン、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _２－６ アルケニル、Ｃ _２－６ アルキニル、Ｃ _１－６ ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ _２ から選択され、ここで、Ｃｙ ^２ は、Ｃ _６－１０ アリール、Ｃ _３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃｙ ^２ 基は、それぞれ任意選択でＲ _ｘ から独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｒ _ｘ は、水素、ハロゲン、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _２－６ アルケニル、Ｃ _２－６ アルキニル、Ｃ _１－６ ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ _２ から選択され、
Ｌｉｎｋは、環Ａと環Ｄとを連結する基であり、
ｐは、０、１、２の整数から選択される。）
項３：
Ｒ _ｘ は、水素、ハロゲン、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ ハロアルキルから選択される、項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項４：
Ｒ _ｘ は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ _３ 及びＣＦ _３ から選択される、項３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項５：
Ｒ _ｘ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ _３ 、ＣＦ _３ 、ＮＨ _２ 、－ＣＨＦ _２ 、Ｃ _２ Ｈ _５ 、ＣＮ、

【化5】

から選択される、項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項６：
Ｒ _ｚ は、水素、ハロゲン、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨ _２ 、Ｃ _３－７ シクロアルキル、ヒドロキシＣ _１－６ アルキル－、Ｃ _１－６ アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ _１－６ アルキル－Ｓ（Ｏ） _２ －、Ｃ _１－６ アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択される、項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項７：
Ｒ _ｚ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ _３ 、ＣＦ _３ 、ＮＨ _２ 、－ＣＨＦ _２ 、Ｃ _２ Ｈ _５ 、ＣＮ、

【化6】

から選択される、項６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項８：
Ｒ _ｙ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ _３ 、ＣＦ _３ 、－ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ ＯＨ、－ＣＨ _２ ＣＮ、－ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ から選択される、項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項９：
Ｒ _ｙ は、Ｈ、ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ ＯＨ、－ＣＨ _２ ＣＮ、－ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ から選択される、項８に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１０：
Ｚは、Ｃｙ ^２ 、－ＮＨ－Ｃｙ ^２ 、Ｃ _３－７ シクロアルキルアシルから選択され、ここで、Ｃｙ ^２ は、Ｃ _６－１０ アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃｙ ^２ 基は、それぞれ任意選択でＲ _ｚ から独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
ｐは項１に記載の通りであり、
Ｒ _ｚ は、項１、６又は７に記載の通りである、項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１１：
Ｚは、

【化7】

から選択され、
或いは、Ｚは、

【化8】

から選択され、
ｐは項１に記載の通りであり、
Ｒ _ｚ は、項１、６又は７に記載の通りである、項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１２：

【化9】

から選択される、項１１に記載の（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１３：

【化10】

から選択される、項１１に記載の（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１４：
Ｚは、更に

【化11】

から選択される、項１１に記載の（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１５：
環Ｄは、

【化12】

から選択され、
ｐは項１に記載の通りであり、
Ｒ _ｙ は、項１、８又は９に記載の通りである、項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１６：

【化13】

から選択され、構造中の「＊」はキラル炭素原子を表す、項１５に記載の（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１７：
環Ｄは、更に

【化14】

から選択され、
構造中の「＊」はキラル炭素原子を表す、項１５に記載の（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１８：
式（Ａ－１）は下記の基から選択される、項１～１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化15】

項１９：
式（Ａ－２）は、

【化16】

から選択され、
ｐ及びＴは項１又は２に記載の通りであり、
Ｒ _ｘ は、項１～５のいずれか一項に記載の通りである、項１～１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項２０：
式（Ａ－２）は下記の基から選択される、項１９に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化17】

項２１：
式（Ａ－３）は、

【化18】

から選択される、項１～１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項２２：
Ｌｉｎｋ基は、下記の式（ＬＡ）の基を有する、項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化19】

（ただし、
Ｒ _１ 及びＲ _２ は、それぞれ独立してＨ、Ｃ _１－３ アルキル、ヒドロキシＣ _１－３ アルキルから選択されるか、或いはＲ _１ 及びＲ _２ は、それらを連結する炭素原子と３～６員炭素環を形成するか、或いはＲ _１ 及びＲ _２ は一緒にオキソを形成し、
Ｒ _３ 及びＲ _４ は、それぞれ独立してＨ、Ｃ _１－３ アルキル、ヒドロキシＣ _１－３ アルキルから選択されるか、或いはＲ _３ 及びＲ _４ は一緒にオキソを形成し、
Ｙ _１ 及びＹ _２ は、ＮＨ、－Ｎ（ＣＨ _３ ）－、Ｏ、－ＣＨ _２ ＮＨ－、－ＣＨ _２ Ｏ－、Ｃｙ ^１ 又は単結合から選択され、
Ｃｙ ^１ は、Ｃ _６－１０ アリール、Ｃ _３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、前記基は、それぞれ任意選択でＲ _ｘ から独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
Ｙ _３ は、ＮＨ、Ｏ又は単結合から選択され、
ｍは、０、１、２の整数から選択され、
ｎは、０、１、２、３の整数から選択され、
ｒは、０、１の整数から選択され、
ｐは項１又は２に記載の通りであり、
Ｒ _ｘ は、項１～５のいずれか一項に記載の通りである。）
項２３：
Ｌｉｎｋ基は、下記の式（ＬＡ）の基を有する、項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化20】

（ただし、
Ｒ _１ 及びＲ _２ は、それぞれ独立してＨ、Ｃ _１－３ アルキルから選択されるか、或いはＲ _１ 及びＲ _２ は、それらを連結する炭素原子と３～６員炭素環を形成するか、或いはＲ _１ 及びＲ _２ は一緒にオキソを形成し、
Ｒ _３ 及びＲ _４ は、Ｈ、Ｃ _１－３ アルキルから選択されるか、或いはＲ _３ 及びＲ _４ は一緒にオキソを形成し、
Ｙ _１ 及びＹ _２ は、Ｙ _１ａ 、－ＣＨ _２ Ｙ _１ａ －、Ｃｙ ^１ 又は単結合から選択され、
前記Ｙ _１ａ は、ＮＨ、Ｏから選択され、
Ｃｙ ^１ は、Ｃ _６－１０ アリール、Ｃ _３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクリルから選択され、前記基は、それぞれ任意選択でＲ _ｘ から独立して選択されるｐ個の置換基により置換され、
ｍは、０、１、２の整数から選択され、
ｎは、０、１、２、３の整数から選択され、
ｒは、０、１の整数から選択され、
ｐは項１又は２に記載の通りであり、
Ｒ _ｘ は、項１～５のいずれか一項に記載の通りである。）
項２４：
Ｃｙ ^１ は、

【化21】

から選択され、
ｐは項１又は２に記載の通りであり、
Ｒ _ｘ は、項１～５のいずれか一項に記載の通りである、項２２又は２３に記載の（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩。
項２５：
式（ＬＡ）は下記の構造を有する、項２２又は２３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化22】

（ただし、Ｒ _１ 、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、Ｙ _１ 、Ｙ _２ 、Ｙ _３ 、ｍ、ｎ、ｒは、項２２又は２３に記載の通りである。）
項２６：
式（ＬＡ）は下記の構造を有する、項２３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化23】

（ただし、Ｒ _１ 、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、ｍ、ｎ、ｒは項２３に記載の通りであり、
Ｙ _１ａ は項２３に記載の通りであり、
Ｃｙ ^１ は項２３又は２４に記載の通りである。）
項２７：
式（ＬＡ）は下記の構造を有し、構造中の「＊」はキラル炭素原子を表す、項２５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化24】

項２８：
式（ＬＡ）は下記の構造を有し、構造中の「＊」はキラル炭素原子を表し、ｐは項１又は２に記載の通りであり、
Ｒ _ｘ は項１～５のいずれか一項に記載の通りである、項２５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化25】

項２９：
前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）又は（Ｉ－４）の構造を有する、項１、３～２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化26】

項３０：
下記の条件のうちの一つ又は複数を満たす、項１、３～２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
（１）環Ｂにおける前記Ｃ _６－１０ アリールは、フェニル又はナフチルであり、好ましくはフェニルである；
（２）環Ｂにおける前記５～１０員ヘテロアリールは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールであり、好ましくは、炭素原子と、１又は２個のＮシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールである；
（３）環Ｂにおける前記４～１０員ヘテロシクリルは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む、５員又は６員の単環式の飽和又は不飽和環状基であり、好ましくは、炭素原子と、１又は２個のＮシクロヘテロ原子とを含む、５員又は６員の単環式の飽和又は不飽和環状基である；
（４）環Ｄにおける前記４～１０員ヘテロシクリルは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む、４、５、６員の単環式、又は８若しくは９員の二環式の飽和又は不飽和環状基であり、好ましくは、炭素原子と、１又は２個のＮシクロヘテロ原子とを含む、４、５、６員の単環式、又は８若しくは９員の二環式の飽和又は不飽和環状基である；
（５）Ｃｙ ^２ における前記Ｃ _６－１０ アリールは、フェニル又はナフチルであり、好ましくはフェニルである；
（６）Ｃｙ ^２ における前記５～１０員ヘテロアリールは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールであり、好ましくは、炭素原子と、独立してＮ及びＳから選択される１又は２個のシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールである；
（７）Ｒ _ｘ 及びＲ _ｚ における前記ハロゲンは、独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である；
（８）Ｒ _ｘ 及びＲ _ｚ において、前記Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ ハロアルキル、ヒドロキシＣ _１－６ アルキル－、Ｃ _１－６ アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ _１－６ アルキル－Ｓ（Ｏ） _２ －、Ｃ _１－６ アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－におけるＣ _１－６ アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルである；
（９）Ｒ _ｘ 及びＲ _ｚ における前記Ｃ _３－７ シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである；
（１０）Ｒ _ｙ における前記Ｃ _１－６ アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、好ましくはメチル又はエチルである。
項３１：
下記の条件のうちの一つ又は複数を満たす、項２２又は２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
（１）Ｃｙ ^１ における前記Ｃ _６－１０ アリールは、フェニル又はナフチルであり、好ましくはフェニルである；
（２）Ｃｙ ^１ における前記Ｃ _３－７ シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、好ましくはシクロペンチルである；
（３）Ｃｙ ^１ における前記５～１０員ヘテロアリールは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む５員又は６員ヘテロアリールであり、好ましくは、炭素原子と、１個のＮシクロヘテロ原子とを含む６員ヘテロアリールである；
（４）Ｃｙ ^１ における前記４～１０員ヘテロシクリルは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含む、５、６員の単環式の飽和又は不飽和環状基であり、好ましくは、炭素原子と、１又は２個のＮシクロヘテロ原子とを含む、５、６員の単環式の飽和環状基である。
項３２：
化合物は下記の式から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

【化37】

【化38】

【化39】

【化40】

【化41】

【化42】

【化43】

項３３：
がんの治療に使用される、項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項３４：
有効成分としての項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
項３５：
項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは項３４に記載の医薬組成物を含む、ＰＡＲＰ７阻害剤。
項３６：
がんの治療に使用される医薬の製造における、項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは項３４に記載の医薬組成物の使用。
項３７：
項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは項３４に記載の医薬組成物を前記ＰＡＲＰ７と接触させることを含む、ＰＡＲＰ７の活性を阻害する方法。
項３８：
治療有効量の項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、がんを治療する方法。

【国際調査報告】