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特表2024-528036ＳＡＲＭ１阻害剤としての置換ピリジン誘導体
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-26
(54)【発明の名称】ＳＡＲＭ１阻害剤としての置換ピリジン誘導体
(51)【国際特許分類】
   C07D 401/06 20060101AFI20240719BHJP
   C07D 417/14 20060101ALI20240719BHJP
   C07D 417/06 20060101ALI20240719BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20240719BHJP
   A61P 25/28 20060101ALI20240719BHJP
   A61P 25/00 20060101ALI20240719BHJP
   A61K 31/4439 20060101ALI20240719BHJP
【ＦＩ】
C07D401/06 CSP
C07D417/14
C07D417/06
A61P43/00 111
A61P25/28
A61P25/00
A61K31/4439
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024505223
(86)(22)【出願日】2022-07-27
(85)【翻訳文提出日】2024-03-26
(86)【国際出願番号】 US2022038577
(87)【国際公開番号】W WO2023009663
(87)【国際公開日】2023-02-02
(31)【優先権主張番号】63/226,557
(32)【優先日】2021-07-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/305,103
(32)【優先日】2022-01-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/368,034
(32)【優先日】2022-07-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524035830
【氏名又は名称】ヌラ バイオ，インク．
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】コルリ，ラオ
(72)【発明者】
【氏名】テグリー，クリストファー マイケル
(72)【発明者】
【氏名】ヂゥー，リウシェン
(72)【発明者】
【氏名】ブラウン，ショーン ポメロイ
(72)【発明者】
【氏名】タスカー，アンドリュー スチュワート
(72)【発明者】
【氏名】グライス，シェリル エー．
(72)【発明者】
【氏名】レイノルズ，チャールズ ハワード
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC17
4C086BC38
4C086BC60
4C086BC82
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA10
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA13
4C086MA16
4C086MA17
4C086MA22
4C086MA23
4C086MA28
4C086MA31
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA43
4C086MA52
4C086MA56
4C086MA58
4C086MA59
4C086MA60
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZC02
(57)【要約】
【解決手段】
本開示は、ピリジン誘導体、その組成物、ならびにＳＡＲＭ１活性の阻害および／または神経障害の処置もしくは予防に有用な関連方法に関する。ＳＡＲＭ１活性化は、損傷した軸索においてＮＡＤ+レベルの急速な低下を引き起こし得、これは、次に、変性を経験し得る。特定の実施形態では、化合物は、ＮＡＤ+の減少または枯渇（例えば、ＳＡＲＭ１ ＮＡＤアーゼの阻害）から生じる軸索変性を含む、軸索変性を阻害する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＩＩａの化合物
【化1】
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｑは、－Ｃｙ、－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙ、－ＣＦ３、またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、ここで、Ｒ５は、炭素原子に結合しており、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、
Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１、２、３、４、または５個のＲＣｙ置換基によって任意選択で置換され、
あるいは、２つの隣接するＲＣｙ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される、１、２、または３個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒｅは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣＮから選択され、
ｎは、０、１、または２であり、ならびに
ｍは、１または２である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ２がＨである、請求項１または請求項２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ４がＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ４ａがＨである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
各Ｒ５がＨである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方がＨである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
Ｒ６およびＲ７が両方ともＨである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＨである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｒ６がＮＲｃＲｄであり、Ｒ７がＨである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
Ｒ６がＮＨ２であり、Ｒ７がＨである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
Ｑが、－ＣＦ３またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
Ｑが－ＣＦ３である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
Ｑが、－Ｃｙまたは－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
Ｑが－Ｃｙである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
Ｃｙが、Ｃ６－１０アリールおよび５～６員ヘテロアリールから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲＣｙ置換基によって任意選択で置換される、請求項１～１２、１５、および１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項18】
Ｃｙが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、または４個のＲＣｙ置換基によって任意選択で置換される５～６員ヘテロアリールから選択される、請求項１～１２、１５、および１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項19】
Ｃｙが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個または２個のＲＣｙ置換基によって任意選択で置換される５員ヘテロアリールから選択される、請求項１～１２、１５、および１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項20】
Ｃｙが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個または２個のＲＣｙ置換基によって任意選択で置換されるチアゾイルである、請求項１～１２、１５、および１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項21】
Ｃｙが、非置換チアゾイルである、請求項１～１２、１５、および１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項22】
Ｃｙが
【化2】
である、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項23】
各ＲＣｙ置換基が、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、請求項１～１２および１５～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項24】
ｎが０である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項25】
ｍが１である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項26】
ｍが２である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項27】
式ＩＶの化合物
【化3】
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｚ３は、ＳまたはＮ（Ｒ４）であり、
Ｑは、－Ｃｙ、－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙ、－ＣＦ３、またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３であり、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、ここで、Ｒ５は、炭素原子に結合しており、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、
Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲＣｙ置換基によって任意選択で置換され、
あるいは、２つの隣接するＲＣｙ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒｅは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣＮから選択され、ならびに、
ｎは、０、１、または２である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項28】
Ｘが－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項29】
Ｘが－Ｃ（Ｏ）－である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項30】
式ＩＶａ
【化4】
を有する、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項31】
Ｒ４がＨである、請求項３０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項32】
式ＩＶｂ
【化5】
を有する、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項33】
Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項34】
Ｒ２がＨである、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項35】
Ｒ４ａがＨである、請求項２７～３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項36】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される、請求項２７～３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項37】
Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方がＨである、請求項２７～３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項38】
Ｒ６およびＲ７が両方ともＨである、請求項２７～３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項39】
Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＨである、請求項２７～３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項40】
ｎが０である、請求項２７～３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項41】
ｎが１である、請求項２７～３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項42】
４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
４－（（２－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトニトリル、
３－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンニトリル、
ｒａｃ－４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン、
（Ｒ）－４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン、
（Ｓ）－４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン、
５－（（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）チアゾール、
４－（（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）ピリジン、
２－（ピリジン－４－イルメチル）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール、
４－（ピリジン－４－イルメチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール、
ｒａｃ－４－（１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）エチル）ピリジン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン、
（Ｅ／Ｚ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オンオキシム、
４－（（５－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｅ／Ｚ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－オンオキシム、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｓ）－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール、
（Ｒ）－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール、
（５－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール、
３，５－ジクロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン、
１－（４－（（３－クロロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｓ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｓ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｒ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｒ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
３－メチル－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（チアゾール－５－イル）エタン－１－オール、ならびに、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（チアゾール－５－イル）エタン－１－オール
から選択される化合物、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項43】
３－クロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
２－クロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
２－フルオロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
（Ｓ）－（５－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール、
（Ｒ）－（５－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール、
（Ｒ）－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－２－イル）メタノール、
（Ｓ）－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール、
（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール、
（Ｓ）－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン、
（Ｒ）－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
ピリジン－２－イル（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール、
３－フルオロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール、ならびに、
１，１，１－トリフルオロ－２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール
から選択される化合物、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項44】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
【請求項45】
ＳＡＲＭ１を阻害する方法であって、前記方法が、前記ＳＡＲＭ１を請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む、方法。
【請求項46】
前記接触させる工程がインビトロで行われる、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
前記接触させる工程がインビボで行われる、請求項４５に記載の方法。
【請求項48】
軸索変性の阻害を必要とする患者における軸索変性を阻害する方法であって、前記方法が、前記患者に、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、阻害量で投与する工程を含む、方法。
【請求項49】
前記軸索変性が、前記軸索におけるＮＡＤ+の異常な減少または枯渇によって引き起こされる、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
神経障害の処置または予防を必要とする患者における神経障害を処置または予防する方法であって、前記方法は、前記患者に、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与する工程を含む、方法。
【請求項51】
前記神経障害が神経変性疾患である、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
前記患者に、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、さらなる薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、治療有効量で投与する工程を含む、請求項５０または請求項５１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０２１年７月２８日に出願された米国仮出願第６３／２２６，５５７号、２０２２年１月３１日に出願された米国仮出願第６３／３０５，１０３号、および２０２２年７月８日に出願された米国仮出願第６３／３６８，０３４号の優先権を主張するものであり、これらの文献のそれぞれは、参照によりその全体が援用される。
【0002】
本開示は、ＳＡＲＭ１活性の阻害および／または神経障害の処置もしくは予防に有用な化合物および組成物、ならびに関連する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
老化は、神経変性疾患の発症の主要な危険因子を構成する。軸索変性は、末梢神経障害および外傷性脳損傷を含む、多くの神経変性および神経障害における重要な病理学的事象である（Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１６，８９，４４９－６０）。軸索変性は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症にも関与しており、変性は、症状の発症および広範なニューロン喪失に先行する（Ｋｕｒｏｗｓｋａ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓ．，２０１６，６，７０３－０７）。これらの神経学的疾病（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）は、固有の原因疾患（ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｅｔｉｏｌｏｇｙ）を有するが、疾病の初期段階における軸索変性の阻害は、機能的シナプスの喪失を予防し、ニューロンの結合性を維持することによって、それらの進行を遅延または防止し得る（Ｅｓｓｕｍａｎ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１７ Ｍａｒ ２２，９３（６），１３３４－４３）。
【0004】
損傷後の軸索変性は、近位細胞体（ｐｒｏｘｉｍａｌ ｃｅｌｌ ｂｏｄｙ）に向かって（逆行性変性と呼ばれる）と、遠位軸索終末に向かって（ワーラー変性または順行性変性と呼ばれる）との両方で生じる（Ｋａｎａｍｏｒｉ Ａ． ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１２ Ｊｕｌ；１８１（１）：６２－７３）。損傷部位の遠位にある軸索のその部分で起こるワーラー変性は、軸索損傷後に末梢神経系（ＰＮＳ）および中枢神経系（ＣＮＳ）の両方で起こる。ワーラー変性は、通常、病変の２４～３６時間以内に始まる。変性前、軸索の遠位部は電気的に興奮し続ける傾向があるが、損傷後、軸索骨格は崩壊し、軸索膜は分裂する。
【0005】
細胞体の死および軸索変性のプロセスは、独立した事象である。前述のとおり、軸索変性が神経変性疾患における臨床症状に先行し、細胞体喪失の前に起こることを示す証拠が存在する。したがって、軸索変性は、病理学的プロセスにおける初期の事象を構成し、神経細胞死の前に神経変性を処置するための潜在的な治療標的を提供する（Ｓａｌｖａｄｏｓ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１７，１１，４５１）。
【0006】
以上の観点から、軸索変性の予防による神経変性疾患などの神経障害の処置のための新しいモダリティが必要とされている。
【発明の概要】
【0007】
本発明は、式Ｉの化合物
【0008】
【化1】
またはその薬学的に許容される塩などのＳＡＲＭ１の阻害剤に関し、構成部材（ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ ｍｅｍｂｅｒ）は本明細書で定義される。
【0009】
一態様では、式ＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に記載され、
【0010】
【化2】
式中、
Ｑは、－Ｃｙ、－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙ、－ＣＦ３、またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、Ｒ５は、炭素原子に結合しており、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、
Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換され、
あるいは、２つの隣接するＲｃｙ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、任意選択で、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基によって置換され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、上記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒｅは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣＮから選択され、
ｎは、０、１、または２であり、ならびに
ｍは、１または２である。
【0011】
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ４ａはＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ６およびＲ７は両方ともＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ６はＮＲｃＲｄであり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｑは、－ＣＦ３またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｑは、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｑは、－Ｃｙまたは－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｑは－Ｃｙである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｃｙは、Ｃ６－１０アリールおよび５～６員ヘテロアリールから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｃｙは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、または４個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される５～６員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｃｙは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個または２個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される５員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｃｙは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個または２個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換されるチアゾイルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｃｙは、非置換チアゾイルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｃｙは
【0012】
【化3】
である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、各Ｒｃｙ置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、ｎは２である。
【0013】
別の態様では、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に記載され、
【0014】
【化4】
式中、
Ｚ３は、ＳまたはＮ（Ｒ４）であり、
Ｑは、－Ｃｙ、－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙ、－ＣＦ３、またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３であり、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、Ｒ５は、炭素原子に結合し、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、
Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換され、
あるいは、２つの隣接するＲｃｙ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意選択で置換され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、上記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される、１、２、または３個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒｅは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣＮから選択され、ならびに
ｎは、０、１、または２である。
【0015】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であり、Ｘは－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であり、Ｘは－Ｃ（Ｏ）－である。
【0016】
別の態様では、式ＩＶａの化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に記載される。
【0017】
【化5】
【0018】
いくつかの実施形態では、式ＩＶａの化合物であり、Ｒ４はＨである。
【0019】
別の態様では、式ＩＶｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に記載されている。
【0020】
【化6】
【0021】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの化合物であり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの化合物であり、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの化合物であり、Ｒ４ａはＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの化合物であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの化合物であり、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも一方はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの化合物であり、Ｒ６およびＲ７は両方ともＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの化合物であり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの化合物であり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの化合物であり、ｎは１である。
【0022】
別の態様では、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に記載され、
【0023】
【化7】
式中、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣから選択され、環Ｅは、５員芳香環であり、
Ｑは、－ＣＮ、－Ｃ１－４アルキル－ＣＮ、－Ｃｙ、－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙ、－ＣＦ３、またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３であり、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、Ｒ５は、炭素原子に結合し、
Ｚ２が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ３は存在せず、
Ｚ３が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４は存在せず、
Ｚ１が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４ａは存在せず、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、
Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換され、
あるいは、２つの隣接するＲｃｙ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、上記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される、１、２、または３個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒｅは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣＮから選択され、
ｎは、０、１、または２であり、ならびに
ｍは、１または２であり、
ここで、化合物は、
【0024】
【化8】
以外のものである。
【0025】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｘは－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｘは－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｘは－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－である。
【0026】
別の態様では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に記載され、
【0027】
【化9】
式中、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣから選択され、環Ｅは、５員芳香環であり、
Ｑは、－ＣＮ、－Ｃ１－４アルキル－ＣＮ、－Ｃｙ、－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙ、－ＣＦ３、またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、Ｒ５は、炭素原子に結合し、
Ｚ２が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ３は存在せず、
Ｚ３が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４は存在せず、
Ｚ１が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４ａは存在せず、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換され、
あるいは、２つの隣接するＲｃｙ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、上記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される、１、２、または３個の置換基を用いて任意選択で置換され、
各Ｒｅは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣＮから選択され、
ｎは、０、１、または２であり、ならびに
ｍは、１または２であり、
ここで、化合物は、
【0028】
【化10】
以外のものである。
【0029】
いくつかの実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの構造を有する化合物である。
【0030】
【化11】
【0031】
いくつかの実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、式ＩＩａの構造を有する化合物である。
【0032】
【化12】
【0033】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｒ４ａはＨである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方はＨである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｒ６およびＲ７は両方ともＨである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｒ６は－ＯＲａであり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｒ６は－ＯＲａであり、ＲａはＣ１－４アルキルであり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｒ６は－ＯＣＨ３であり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｒ６はＮＲｃＲｄであり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｑは、－ＣＮまたは－Ｃ１－４アルキル－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｑは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｑは－ＣＦ３またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｑは－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｑは、－Ｃｙまたは－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｑは－Ｃｙである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｃｙは、Ｃ６－１０アリールおよび５～６員ヘテロアリールから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｃｙは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１個、２個、３個、または４個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される５～６員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｃｙは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個または２個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される５員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｃｙは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１個または２個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換されるチアゾイルから選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、Ｃｙはチアゾイルである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、各Ｒｃｙ置換基は、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物であり、ｍは２である。
【0034】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【0035】
別の態様では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、および本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
【0036】
本発明はさらに、ＳＡＲＭ１を阻害する方法に関し、該方法は、ＳＡＲＭ１を本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む。
【0037】
別の態様は、ＳＡＲＭ１を阻害する方法であって、該方法は、ＳＡＲＭ１を本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、ＳＡＲＭ１を阻害する方法であって、該方法は、ＳＡＲＭ１を本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させる工程を含み、接触はインビトロで行われる。いくつかの実施形態では、ＳＡＲＭ１を阻害する方法であって、該方法は、ＳＡＲＭ１を本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させる工程を含み、接触はインビボで行われる。
【0038】
本発明はさらに、軸索変性の阻害を必要とする患者において軸索変性を阻害する方法に関し、該方法は、患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、阻害量で投与する工程を含む。
【0039】
別の態様では、軸索変性の阻害を必要とする患者において軸索変性を阻害する方法であって、該方法は、患者に、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、阻害量で投与する工程を含む方法。いくつかの実施形態では、軸索変性の阻害を必要とする患者において軸索変性を阻害する方法であって、該方法は、患者に、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、阻害量で投与する工程を含み、軸索変性は、軸索におけるＮＡＤ＋の異常な減少または枯渇によって引き起こされる。
【0040】
本発明はさらに、神経障害の処置または予防を必要とする患者において神経障害を処置または予防する方法に関し、該方法は、患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与する工程を含む。
【0041】
別の態様は、神経障害の処置または予防を必要とする患者において神経障害を処置または予防する方法であって、該方法は、患者に、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与する工程を含む方法。いくつかの実施形態では、神経障害の処置または予防を必要とする患者において神経障害を処置または予防する方法であって、該方法は、患者に、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与する工程を含み、神経障害は、神経変性疾患である。
【0042】
本発明はさらに、神経障害の処置または予防を必要とする患者において神経障害を処置または予防する方法であって、該方法は、患者に、本発明に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、さらなる薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、治療有効量で投与する工程を含む。
【0043】
いくつかの実施形態では、神経障害の処置または予防を必要とする患者において神経障害を処置または予防する方法であって、該方法は、患者に、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、さらなる薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、治療有効量で投与する工程を含む、方法を提供する。
【0044】
本発明はさらに、神経障害の処置または予防を必要とする患者の神経障害の処置または予防における、本発明に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【0045】
本発明はさらに、神経障害の処置または予防を必要とする患者の神経障害を処置または予防するための薬剤の調製において使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【発明の詳細な説明】
【0046】
プログラムされた細胞死経路（例えば、アポトーシス）と同様に、損傷または疾患に反応した軸索変性は、損傷軸索セグメントの破壊を引き起こす局所シグナル伝達カスケードを刺激する（Ｓｕｍｍｅｒｓ Ｄ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ＵＳＡ，２０１６ Ｏｃｔ １１，１１３（４１）：Ｅ６２７１－Ｅ６２８０）。損傷の後に、軸索骨格は崩壊し、軸索膜は分裂する。軸索変性に続き、ミエリン鞘は分解され、マクロファージによる浸潤が続き、マクロファージは、シュワン細胞と共に、変性から生じる細胞残屑を除去する（Ｃｏｌｅｍａｎ Ｍ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ＵＳＡ，１９９８ Ａｕｇ，９５（１７）：９９８５－９０）。
【0047】
ＳＡＲＭ１（滅菌αおよびＴＩＲモチーフ含有１）タンパク質（ＮＰ＿０５５８９２）は、軸索変性に関与する７２４アミノ酸タンパク質である。これはまた、感染性障害および炎症性障害にも関与している。ＦＬＪ３６２９６、ＫＩＡＡ０５２４、ＭｙＤ８８－５、ＳＡＭドメイン含有タンパク質２、およびＳＡＭＤ２としても知られるＳＡＲＭ１タンパク質は、ｉ）ミトコンドリア局在化シグナル、ｉｉ）アルマジロ／ＨＥＡＴモチーフからなる自己阻害性Ｎ末端領域、ｉｉｉ）多量体化に関与する２つの滅菌アルファモチーフ、およびｉｖ）酵素活性を有するＣ末端Ｔｏｌｌ／インターロイキン－１受容体の４つのドメインを含む（Ｅｓｓｕｍａｎ Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ ２０１７ Ｍａｒ，９３（６）：１３３４－４３．ｅ５）。
【0048】
ＳＡＲＭ１タンパク質は、ワーラー変性経路において重要な役割を果たす。ＳＡＲＭ１の活性化は、損傷した軸索の遠位部分におけるＮＡＤ＋レベルの急速な低下（ｃｏｌｌａｐｓｅ）を誘発し、次いでこれは変性を受ける（Ｇｅｒｄｔｓ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１５ Ａｐｒ．３４８（６２３３）：４５３－５７）。ＳＡＲＭ１のＴｏｌｌ／インターロイキン受容体（ＴＩＲ）ドメインの二量体化の促進は、ＮＡＤ＋損失および軸索変性を促進するのに充分であることが示されている。
【0049】
ＳＡＲＭ１の活性は、ＮＭＫＮＡＴ酵素がＮＡＤ＋のＳＡＲＭ１媒介性枯渇（ＳＡＲＭ１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）を妨げることが見出されているので、生存因子ＮＭＮＡＴ２の保護的性質に少なくとも部分的に関与している。ＭＡＰキナーゼ経路を含む他の変性促進シグナル伝達経路（ｐｒｏ－ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ）は、ＳＡＲＭ１活性化に関係付けられている。ＭＡＰＫシグナル伝達は、ＳＡＲＭ１活性化を促進するＮＭＮＡＴ２の喪失を促進することが示されている（例えば、Ｙａｎｇ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０１５ Ｊａｎ １６０（１－２）：１６１－７６を参照されたい）。
【0050】
ＳＡＲＭ１は、自然免疫反応に関与する。これは、ストレスおよび他の刺激に反応して神経細胞死を促進する。ＳＡＲＭ１は、損傷後の軸索変性の活性化において極めて重要な役割を果たすＴＬＲ３依存性遺伝子およびＴＬＲ４依存性遺伝子の誘導を阻害することによって、ＴＩＣＡＭ１／ＴＲＩＦ依存性Ｔｏｌｌ様受容体シグナル伝達の負の調節因子として作用する。さらに、ＳＡＲＭ１は、ＭＹＤ８８依存性経路または非ＴＬＲシグナル伝達に影響を及ぼすことなく、ＴＩＣＡＭ１／ＴＲＩＦ依存性転写因子活性化および遺伝子誘導を特異的に遮断する。これはまた、ＮＦ－κ－ＢおよびＩＲＦ活性化の負の調節因子でもある。
（例えば、Ｓｕｍｍｅｒｓ，Ｄ．Ｗ．Ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１４ Ｊｕｌ ９，３４（２８）：９３３８－５０を参照のこと）。
【0051】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ１の阻害剤を提供する。ＳＡＲＭ１活性化は、損傷した軸索においてＮＡＤ＋レベルの急速な低下を引き起こし得、これは、次に、変性を経験する。特定の実施形態では、化合物は、ＮＡＤ＋の減少または枯渇（例えば、ＳＡＲＭ１ ＮＡＤアーゼの阻害）から生じる軸索変性を含む軸索変性を阻害する。
【0052】
本明細書にさらに記載されるのは、活性部位ＳＡＲＭ１ ＮＡＤヒドロラーゼ阻害剤である。いくつかの態様では、本明細書に記載される阻害剤は、触媒ポケットにおいて作用するが、基質結合と直接競合しない。いくつかの態様では、阻害剤は、ＮＡＤ加水分解反応を日和見的に遮断し（ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｔｅｒｃｅｐｔｉｎｇ）、かつ反応生成物アデノシンジホスフェートリボース（ＡＤＰＲ）との共有結合性コンジュゲーションを受けることによって機能する非競合的プロ阻害剤である。いくつかの実施形態では、得られた小分子－ＡＤＰＲアダクトは、インビボで軸索保護のようなノックアウトを付与し、翻訳可能なバイオマーカー神経フィラメント光のレベルを低下させ、機能的保護を付与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるのは、ＳＡＲＭ１だけでなく、年齢に関連した低下および疾患に関係付けられる、関連ＮＡＤヒドロラーゼのより広範なパネルに関する意味を有する薬理学的阻害の様式である。
【0053】
化合物
その薬学的に許容される塩、活性代謝産物、および薬学的に許容される溶媒和物を含む、本明細書に記載の化合物は、ＳＡＲＭ１の阻害剤である。
【0054】
本発明は、式Ｉの化合物
【0055】
【化13】
またはその薬学的に許容される塩などの、ＳＡＲＭ１の阻害剤に関し、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣから選択され、環Ｅは、５員芳香環であり、
Ｑは、－ＣＮ、－Ｃ１－４アルキル－ＣＮ、－Ｃｙ、－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙ、－ＣＦ３、またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、Ｒ５は、炭素原子に結合し、
Ｚ２が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ３は存在せず、
Ｚ３が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４は存在せず、
Ｚ１が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４ａは存在せず、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換され、
あるいは、２つの隣接するＲｃｙ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、上記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基よって任意選択で置換され、
各Ｒｅは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣＮから選択され、
ｎは、０、１、または２であり、ならびに
ｍは、１または２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0056】
【化14】
以外のものである。
【0057】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する。
【0058】
【化15】
【0059】
いくつかの実施形態では、環Ｅは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラン、およびチオフェンから選択される５員芳香環である。いくつかの実施形態では、環Ｅは、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、およびチアゾールから選択される５員芳香環である。
【0060】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【0061】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【0062】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
【0063】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはＨである。
【0064】
いくつかの実施形態では、各Ｒ５はＨである。
【0065】
いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は両方ともＨである。
【0066】
いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＮ、－Ｃ１－４アルキル－ＣＮ、－ＣＦ３、またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＮまたは－Ｃ１－４アルキル－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｑは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＦ３またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｑは－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｑは、－Ｃｙまたは－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙである。いくつかの実施形態では、Ｑは－Ｃｙである。
【0067】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、Ｃ６－１０アリールおよび５～６員ヘテロアリールから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される。
【0068】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１、２、３、または４個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される５～６員ヘテロアリールから選択される。
【0069】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１個または２個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される５員のヘテロアリールから選択される。
【0070】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１個または２個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換されるチアゾイルから選択される。
【0071】
いくつかの実施形態では、Ｃｙはチアゾイルである。
【0072】
いくつかの実施形態では、各Ｒｃｙ置換基は、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される。
【0073】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。
【0074】
いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。
【0075】
いくつかの実施形態では、この化合物は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄまたはＩＩＩｅの化合物である。
【0076】
【化16】





【0077】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩であるＳＡＲＭ１阻害剤が本明細書に記載され、
【0078】
【化17】
式中、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣから選択され、環Ｅは、５員芳香環であり、
Ｑは、－ＣＮ、－Ｃ１－４アルキル－ＣＮ、－Ｃｙ、－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙ、－ＣＦ３、またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３であり、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、Ｒ５は、炭素原子に結合し、
Ｚ２が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ３は存在せず、
Ｚ３が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４は存在せず、
Ｚ１が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４ａは存在せず、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、
Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換され、
あるいは、２つの隣接するＲｃｙ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、上記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒｅは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣＮから選択され、
ｎは、０、１、または２であり、ならびに
ｍは、１または２であり、
ここで、化合物は、
【0079】
【化18】
以外のものである。
【0080】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｘは－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｘは－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｘは－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－であり、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｘは－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－であり、ｍは２である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、少なくとも１つのＲ６およびＲ７は、Ｈである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ６およびＲ７は、両方ともＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ６は－ＯＲａであり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ６は－ＯＲａであり、ＲａはＣ１－４アルキルであり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ６は－ＯＣＨ３であり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ６はＮＲｃＲｄであり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ６はＮＨ２であり、Ｒ７はＨである。
【0081】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｘは－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｘは－Ｃ（Ｏ）－であり、ｍは１である。
【0082】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｘは－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｘは－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－であり、ｍは１である。
【0083】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｑは、－ＣＮまたは－Ｃ１－４アルキル－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｑは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｑは－Ｃ１－４アルキル－ＣＮである。
【0084】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｑは、－ＣＦ３またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｑは－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ＱはＣ１－４アルキル－ＣＦ３である。
【0085】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｑは、－Ｃｙまたは－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｑは－Ｃｙである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｑは－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙである。
【0086】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｑは－Ｃｙであり、Ｃｙは、Ｃ６－１０アリールおよび５～６員ヘテロアリールから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｑは－Ｃｙであり、Ｃｙは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される５～６員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｑは－Ｃｙであり、Ｃｙは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１または２個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される５員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｑは－Ｃｙであり、Ｃｙは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個または２個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換されるチアゾイルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｑは－Ｃｙであり、Ｃｙは、１または２個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換されたチアゾイルであり、各Ｒｃｙ置換基は、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される。
【0087】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｑは－Ｃｙであり、Ｃｙは非置換チアゾイルである。
【0088】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、ｎは２である。
【0089】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であり、Ｒ２はメチルである。
【0090】
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、
【0091】
【化19】
式中、
Ｑは、－Ｃｙ、－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙ、－ＣＦ３、またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、Ｒ５は、炭素原子に結合し、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、
Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換され、
あるいは、２つの隣接するＲｃｙ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、上記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒｅは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣＮから選択され、
ｎは、０、１、または２であり、ならびに
ｍは、１または２である。
【0092】
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ４は、ＨおよびＣ１－４アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ４はＣ１－４アルキルである。
【0093】
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ４ａは、ＨおよびＣ１－４アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ４ａはＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ４ａはＣ１－４アルキルである。
【0094】
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、ｍは２である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、少なくとも１つのＲ６およびＲ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ６およびＲ７は、両方ともＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ６は－ＯＲａであり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ６は－ＯＲａであり、ＲａはＣ１－４アルキルであり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ６は－ＯＣＨ３であり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ６はＮＲｃＲｄであり、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ６はＮＨ２であり、Ｒ７はＨである。
【0095】
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｑは、－ＣＦ３またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｑは－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、ＱはＣ１－４アルキル－ＣＦ３である。
【0096】
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｑは、－Ｃｙまたは－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｑは－Ｃｙである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｑは－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙである。
【0097】
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｑは－Ｃｙであり、Ｃｙは、Ｃ６－１０アリールおよび５～６員ヘテロアリールから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｑは－Ｃｙであり、Ｃｙは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、または４個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される５～６員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｑは－Ｃｙであり、Ｃｙは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１または２個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される５員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｑは－Ｃｙであり、Ｃｙは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個または２個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換されるチアゾイルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｑは－Ｃｙであり、Ｃｙは、１または２個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換されたチアゾイルであり、各Ｒｃｙ置換基は、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される。
【0098】
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｑは－Ｃｙであり、Ｃｙは非置換チアゾイルである。
【0099】
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、ｎは２である。
【0100】
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物であり、Ｒ２はメチルである。
【0101】
いくつかの実施形態では、
４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
４－（（２－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトニトリル、
３－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンニトリル、
ｒａｃ－４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン、
（Ｒ）－４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン、
（Ｓ）－４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン、
５－（（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）チアゾール、
４－（（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）ピリジン、
２－（ピリジン－４－イルメチル）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール、
４－（ピリジン－４－イルメチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール、
ｒａｃ－４－（１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）エチル）ピリジン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン、
（Ｅ／Ｚ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オンオキシム、
４－（（５－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｅ／Ｚ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－オンオキシム、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｓ）－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール、
（Ｒ）－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール、
（５－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール、
３，５－ジクロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン、
１－（４－（（３－クロロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｓ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｓ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｒ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｒ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
３－メチル－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（チアゾール－５－イル）エタン－１－オール、ならびに
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（チアゾール－５－イル）エタン－１－オール
から選択される化合物、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【0102】
いくつかの実施形態では、
３－クロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
２－クロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
２－フルオロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
（Ｓ）－（５－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール、
（Ｒ）－（５－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール、
（Ｒ）－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－２－イル）メタノール、
（Ｓ）－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール、
（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール、
（Ｓ）－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン、
（Ｒ）－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
ピリジン－２－イル（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール、
３－フルオロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール、ならびに
１，１，１－トリフルオロ－２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール
から選択される化合物、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【0103】
さらなる実施形態
実施形態１．式ＩＩの化合物
【0104】
【化20】

またはその薬学的に許容される塩であって、
式中
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣから選択され、環Ｅは、５員芳香環であり、
Ｑは、－ＣＮ、－Ｃ１－４アルキル－ＣＮ、－Ｃｙ、－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙ、－ＣＦ３、またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３であり、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、Ｒ５は、炭素原子に結合し、
Ｚ２が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ３は存在せず、
Ｚ３が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４は存在せず、
Ｚ１が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４ａは存在せず、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、
Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換され、
あるいは、２つの隣接するＲｃｙ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、上記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒｅは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣＮから選択され、
ｎは、０、１、または２であり、ならびに
ｍは、１または２であり、
ここで、化合物は、
【0105】
【化21】
以外のものである。
実施形態２．Ｘが－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３．Ｘが－Ｃ（Ｏ）－である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４．式Ｉの化合物
【0106】
【化22】
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣから選択され、環Ｅは、５員芳香環であり、
Ｑは、－ＣＮ、－Ｃ１－４アルキル－ＣＮ、－Ｃｙ、－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙ、－ＣＦ３、またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、、Ｒ５は、炭素原子に結合しており、
Ｚ２が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ３は存在せず、
Ｚ３が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４は存在せず、
Ｚ１が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４ａは存在せず、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換され、
あるいは、２つの隣接するＲｃｙ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、上記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される、１、２、または３個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒｅは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣＮから選択され、
ｎは、０、１、または２であり、ならびに
ｍは、１または２であり、
ここで、化合物は、
【0107】
【化23】
以外のものである。
実施形態５．式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、もしくはＩＩｅを有する実施形態１または実施形態４に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩。
【0108】
【化24】

実施形態６．式ＩＩａを有する、実施形態５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【0109】
【化25】
実施形態７．Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態８．Ｒ２がＨである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態９．Ｒ３がＨである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１０．Ｒ４がＨである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１１．Ｒ４ａがＨである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１２．各Ｒ５がＨである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１３．Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、ＨおよびＯＨから選択される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１４．Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方がＨである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１５．Ｒ６およびＲ７が両方ともＨである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１６．Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＨである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１７．Ｒ６がＮＲｃＲｄであり、Ｒ７がＨである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１８．Ｒ６がＮＨ２であり、Ｒ７がＨである、実施形態１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１９．Ｑが、－ＣＮまたは－Ｃ１－４アルキル－ＣＮである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２０．Ｑが－ＣＮである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２１．Ｑが、－ＣＦ３またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２２．Ｑが－ＣＦ３である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２３．Ｑが、－Ｃｙまたは－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２４．Ｑが－Ｃｙである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２５．Ｃｙが、Ｃ６－１０アリールおよび５～６員ヘテロアリールから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される、実施形態１～１８、２３、および２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２６．Ｃｙが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、または４個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換されている５～６員ヘテロアリールから選択される、実施形態１～１８、２３、および２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２７．Ｃｙが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個または２個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換される５員ヘテロアリールから選択される、実施形態１～１８、２３、および２４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２８．Ｃｙが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１個または２個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換されるチアゾイルである、実施形態１～１８、２３、および２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２９．Ｃｙが、非置換チアゾイルである、実施形態１～１８、２３、および２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３０．各Ｒｃｙ置換基が、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、実施形態１～１８および２３～２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３１．ｎが０である、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３２．ｍが１である、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３３．ｍが２である、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３４．
４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
４－（（２－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトニトリル、
３－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンニトリル、
ｒａｃ－４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン、
（Ｒ）－４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン、
（Ｓ）－４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン、
５－（（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）チアゾール、
２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノール、
４－（（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）ピリジン、
２－（ピリジン－４－イルメチル）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール、
４－（ピリジン－４－イルメチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール、
ｒａｃ－４－（１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）エチル）ピリジン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（１２ａ）、
２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン塩酸塩、
（Ｅ／Ｚ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オンオキシム、
４－（（５－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタンアミン、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタンアミン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｅ／Ｚ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－オンオキシム、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル） チアゾール－２－イル）エタン－１－アミン、
（Ｓ）－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール、
（Ｒ）－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール、
（５－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール、
３，５－ジクロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン、
１－（４－（（３－クロロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール、
（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｓ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
３－メチル－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン、
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（チアゾール－５－イル）エタン－１－オール、ならびに
（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（チアゾール－５－イル）エタン－１－オール、
から選択される、実施形態１に記載の化合物、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態３５．少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物または式Ｉの化合物
【0110】
【化26】
または薬学的に許容されるその塩と、を含む医薬組成物であって、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣから選択され、環Ｅは、５員芳香環であり、
Ｑは、－ＣＮ、－Ｃ１－４アルキル－ＣＮ、－Ｃｙ、－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙ、－ＣＦ３、またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、Ｒ５は、炭素原子に結合し、
Ｚ２が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ３は存在せず、
Ｚ３が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４は存在せず、
Ｚ１が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４ａは存在せず、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される、１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換され、
あるいは、２つの隣接するＲｃｙ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、上記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒｅは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣＮから選択され、
ｎは、０、１、または２であり、ならびに
ｍは、１または２である、
医薬組成物。
実施形態３６．少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
実施形態３７．ＳＡＲＭ１を阻害する方法であって、該方法が、ＳＡＲＭ１を、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物または式Ｉの化合物
【0111】
【化27】
またはその薬学的に許容される塩に接触させる工程を含み、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣから選択され、環Ｅは、５員芳香環であり、
Ｑは、－ＣＮ、－Ｃ１－４アルキル－ＣＮ、－Ｃｙ、－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙ、－ＣＦ３、またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、Ｒ５は、炭素原子に結合し、
Ｚ２が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ３は存在せず、
Ｚ３が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４は存在せず、
Ｚ１が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４ａは存在せず、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換され、
あるいは、２つの隣接するＲｃｙ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、上記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒｅは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣＮから選択され、
ｎは、０、１、または２であり、ならびに
ｍは、１または２である、
方法。
実施形態３８．ＳＡＲＭ１を阻害する方法であって、該方法は、ＳＡＲＭ１を、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させる工程を含む、方法。
実施形態３９．接触させる工程がインビトロで行われる、実施形態３７または実施形態３８に記載の方法。
実施形態４０．接触させる工程がインビボで行われる、実施形態３７または実施形態３８に記載の方法。
実施形態４１．軸索変性の阻害を必要とする患者における軸索変性を阻害する方法であって、該方法は、患者に、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物または式Ｉの化合物
【0112】
【化28】

またはその薬学的に許容される塩を、阻害量で投与する工程を含み、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣから選択され、環Ｅは、５員芳香環であり、
Ｑは、－ＣＮ、－Ｃ１－４アルキル－ＣＮ、－Ｃｙ、－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙ、－ＣＦ３、またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、Ｒ５は、炭素原子に結合し、
Ｚ２が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ３は存在せず、
Ｚ３が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４は存在せず、
Ｚ１が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４ａは存在せず、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換され、
あるいは、２つの隣接するＲｃｙ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、上記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒｅは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣＮから選択され、
ｎは、０、１、または２であり、ならびに
ｍは、１または２である、
方法。
実施形態４２．軸索変性の阻害を必要とする患者において軸索変性を阻害する方法であって、該方法は、患者に、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、阻害量で投与する工程を含む、方法。
実施形態４３．軸索変性が、軸索におけるＮＡＤ＋の異常な減少または枯渇によって引き起こされる、実施形態４１または実施形態４２に記載の方法
実施形態４４．神経障害の処置または予防を必要とする患者において神経障害を処置または予防する方法であって、該方法は、患者に、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物または式Ｉの化合物
【0113】
【化29】
またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与する工程を含み、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣから選択され、環Ｅは、５員芳香環であり、
Ｑは、－ＣＮ、－Ｃ１－４アルキル－ＣＮ、－Ｃｙ、－Ｃ１－４アルキル－Ｃｙ、－ＣＦ３、またはＣ１－４アルキル－ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１－４アルキルから選択され、Ｒ５は、炭素原子に結合し、
Ｚ２が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ３は存在せず、
Ｚ３が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４は存在せず、
Ｚ１が－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ＝である場合、Ｒ４ａは存在せず、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、およびＣ１－４アルキルから選択され、
Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｃｙ置換基によって任意選択で置換され、
あるいは、２つの隣接するＲｃｙ置換基は、それらが結合している原子と一緒に、縮合フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれが、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルから選択され、上記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意選択で置換され、
各Ｒｅは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣＮから選択され、
ｎは、０、１、または２であり、ならびに
ｍは、１または２である、方法。
実施形態４５．神経障害の処置または予防を必要とする患者において神経障害を処置または予防する方法であって、該方法は、患者に、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与する工程を含む、方法。
実施形態４６．神経障害が神経変性疾患である、実施形態４４または実施形態４５に記載の方法。
実施形態４７．患者に、実施形態１～３５のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を、さらなる薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、治療有効量で投与する工程を含む、実施形態４４～４６のいずれか１つに記載の方法。
【0114】
明確にするために別個の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴も、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明される本発明の様々な特徴も、別々に、または任意の適切な部分的組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）で提供され得る。
【0115】
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示される。本発明は、そのような群および範囲のメンバーのありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを個々に開示することを具体的に意図する。
【0116】
本明細書の様々な箇所において、様々なアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル環が記載される。別段の定めがない限り、これらの環は、原子価によって許容される任意の環員（ｒｉｎｇ ｍｅｍｂｅｒｓ）において分子の残りに結合され得る。例えば、「ピリジニル」、「ピリジル」、または「ピリジン環」という用語は、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル環またはピリジン－４－イル環を指し得る。
【0117】
本明細書の様々な箇所において、二価（ｄｉ－ｖａｌｅｎｔ）または連結基が存在し得る。各連結基は、いずれかの方向に連結すると理解される。つまり、連結基が－Ａ－Ｂ－と記載される場合、別段の指定がない限り、連結基は方向性が限定されず、－Ｂ－Ａ－でもあり得ることが理解される。例えば、連結基がＣ（＝Ｏ）－Ｏ－と記述される場合、それは、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－も意味する。
【0118】
「ｎ」が整数である場合、「ｎ員（ｎ－ｍｅｍｂｅｒｅｄ）」という用語は、典型的には、環形成原子(ｒｉｎｇ－ｆｏｒｍｉｎｇ ａｔｏｍｓ)の数が「ｎ」である部分における環形成原子の数を記載する。例えば、ピペリジニルは６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレンは１０員シクロアルキル基の例である。
【0119】
可変（ｖａｒｉａｂｌｅ）が複数回出現する本発明の化合物について、各可変は、可変を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有する構造が記載される場合、２つのＲ基は、Ｒについて定義された基から独立して選択される異なる部分を表すことができる。
【0120】
本明細書で使用される場合、「任意選択で置換された（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という語句は、非置換または置換を意味する。
【0121】
本明細書で使用される場合、「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、水素原子が非水素基によって置換されることを意味する。所与の原子における置換は、原子価によって限定されることを理解されたい。いくつかの実施形態では、オキソ（＝Ｏ）で置換された原子は、オキソ置換基で置換された２個の水素原子を有する。
【0122】
本明細書で使用される場合、「Ｃｉ－ｊ」という用語は、ｉおよびｊが整数である場合、化学基と組み合わせて使用され、化学基中の炭素原子の数の範囲を指定し、ｉ－ｊは範囲を定義する。例えば、Ｃ１－６アルキルは、１，２，３，４，５，または６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【0123】
本明細書で使用される場合、「アルキル（ａｌｋｙｌ）」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、直鎖または分岐鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～７個、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチル－１－ブチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピル、ｎ－ヘプチルなどの化学基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、アルキル基はメチルである。
【0124】
本明細書で使用される場合、「ハロ（ｈａｌｏ）」または「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。いくつかの実施形態では、ハロは、ＦまたはＣｌである。
【0125】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、同じか、異なり得る、ハロゲン原子置換基（ｈａｌｏｇｅｎ ａｔｏｍ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ）の全原子価まで有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はフルオロ原子である。
いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個または１～４個の炭素原子を有する。
ハロアルキル基の例には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが含まれる。
【0126】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式－Ｏ－アルキルの基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個または１～４個の炭素原子を有する。
【0127】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ（ｈａｌｏａｌｋｏｘｙ）」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式－Ｏ－（ハロアルキル）の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個または１～４個の炭素原子を有する。
ハロアルコキシ基の一例は－ＯＣＦ３である。
【0128】
本明細書で使用される場合、「アミノ（ａｍｉｎｏ）」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、ＮＨ２を指す。
【0129】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、環化アルキル基および環化アルケニル基を含む非芳香族環式炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環、架橋環、またはスピロ環を有する）環系を含むことができる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香環（例えば、アリールまたはヘテロアリール環）を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキセン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体、またはシクロペンタンまたはシクロヘキサンのピリド誘導体も含まれる。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソによって任意選択で置換され得る。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンを含む。「シクロアルキル」という用語はまた、ブリッジヘッドシクロアルキル基（例えば、アドマンタン－１－イルなどの、少なくとも１つのブリッジヘッド炭素を含有する非芳香族環状炭化水素部分）およびスピロシクロアルキル基（例えば、スピロ［２．５］オクタンなどの、単一の炭素原子で縮合した少なくとも２つの環を含有する非芳香族炭化水素部分）を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～１０個の環員、または３～７個の環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３－７単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、インダニルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【0130】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、窒素、硫黄、酸素およびリンから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する環構造の一部として１つ以上のアルケニレンまたはアルキニレン基を任意選択で含有し得る、非芳香族環または環系を指す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環、架橋環またはスピロ環を有する）環系を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式基または二環式基である。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロシクロアルキル環、例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリンなどに縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香族環（例えば、アリール環またはヘテロアリール環）を有する部分も含まれる。ヘテロシクロアルキル基はまた、ブリッジヘッドヘテロシクロアルキル基（例えば、アザアダマンタン－１－イルなどの、少なくとも１つのブリッジヘッド原子を含有するヘテロシクロアルキル部分、）およびスピロヘテロシクロアルキル基（例えば、［１，４－ジオキサ－８－アザ－スピロ［４．５］デカン－Ｎ－イル］などの、単一の原子において縮合した少なくとも２つの環を含有するヘテロシクロアルキル部分）を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３～１０個の環形成原子、４～１０個の環形成原子、または約３～８個の環形成原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、２～２０個の炭素原子、２～１５個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、または約２～８個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１～５個のヘテロ原子、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、または１～２個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環中の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、Ｎ－オキシド、もしくはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成し得るか、または窒素原子は四級化され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ２－７単環式ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、モルホリン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン、アゼチジン環、またはテトラヒドロフラン環である。
【0131】
本明細書で使用される場合、「アリール（ａｒｙｌ）」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチルなどの単環式または多環式（例えば、縮合環系）芳香族炭化水素部分を指すが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１０個の炭素原子または６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、単環式基または二環式基である。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルである。
【0132】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール(ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ)」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式（例えば、縮合環系）芳香族炭化水素部分を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式基または二環式基である。
【0133】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１４員ヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１０員ヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５～６員ヘテロアリール基である。
ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラアゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ピロリル、アゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイソキサゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］チアゾリルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の環中の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル基、Ｎ－オキシド基、もしくはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成することができるか、または窒素原子は、環の芳香族性が保存される限り、四級化することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、３～１０個の炭素原子、３～８個の炭素原子、３～５個の炭素原子、１～５個の炭素原子、または５～１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、３～１４個、４～１２個、４～８個、９～１０個、または５～６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１～４個、１～３個、または１～２個のヘテロ原子を有する。
【0134】
本明細書に記載される化合物は、不斉（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ）（例えば、１つ以上の立体中心（ｓｔｅｒｅｏｃｅｎｔｅｒ）を有する）であり得る。別段の指示がない限り、エナンチオマーおよびジアステレオマーなど、全ての立体異性体が意図される。不斉置換炭素原子（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）を含有する本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離し得る。光学不活性な出発物質（ｏｐｔｉｃａｌｌｙ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｓｔａｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌｓ)から光学活性な形態を調製する方法は、ラセミ混合物の分割、または立体選択的合成（ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）などによって、当該技術分野において公知である。オレフィンの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合などもまた、本明細書に記載される化合物中に存在し得、そのような安定な異性体は全て、本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離され得る。
【0135】
本発明の化合物はまた、互変異性形態（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ）を含む。互変異性形態は、単結合と隣接する二重結合とのスワップ、ならびに付随するプロトンの移動（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ｉｍｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｏｔｏｎ）から生じる。互変異性形態には、プロトトロピー互変異性体が含まれ、これは、同じ実験式および全電荷を有する異性体プロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態の例には、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、およびプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占め得る環状形態、例えば、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールが含まれる。
【0136】
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物に生じる、原子の全ての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体には、トリチウムおよび重水素が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。
【0137】
「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、別段の定めがない限り、示される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことを意味する。「化合物」という用語はまた、それが作製された方法によって限定されない。したがって、本発明の化合物は、合成プロセスまたは生物学的プロセス（酵素変換または代謝などによる）またはそれらの組み合わせによって作製された分子を含む。
【0138】
すべての化合物、およびその薬学的に許容される塩は、水および溶媒などの他の物質（例えば、水和物および溶媒和物の形態）とともに見出すことができるか、または単離し得る。
【0139】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離された（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ）」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物に富む組成物を含むことができる。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、もしくはその塩を含有する組成物を含み得る。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は、当該技術分野において日常的に行われる。
【0140】
「薬学的に許容される(ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ)」という語句は、本明細書では、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、妥当な利益／リスク比に相応して、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために使用される。
【0141】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体を指し、親化合物が、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が含まれるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の非毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、または２つの混合物中で反応させることによって調製することができる。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８５，ｐ．１４１８ ａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、これらの文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。
【0142】
使用方法
本発明の化合物は、ＳＡＲＭ１の活性を阻害することができる。例えば、本発明の化合物は、阻害量の本発明の化合物を細胞、個体、または患者に投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞または個体または患者においてＳＡＲＭ１の活性または機能を阻害するために使用することができる。本明細書で使用される場合、「細胞において（ｉｎ ａ ｃｅｌｌ）」という用語は、細胞膜の内部および細胞膜の表面の両方を含む。
【0143】
本発明の化合物は、ＳＡＲＭ１阻害剤として、細胞におけるＮＡＤ+のレベルを増加させ得る。したがって、本発明はさらに、試料または患者におけるＮＡＤ+のレベルを増加させる方法に関し、該方法は、試料を本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させる工程または患者に投与する工程を含み、ここで、ＮＡＤ+の増加したレベルは、接触させる工程または投与する工程の前のＮＡＤ+のレベルに対するものである。
【0144】
本発明の化合物は、ＳＡＲＭ１阻害剤として、軸索変性を阻害することができる。したがって、本発明はさらに、試料または患者における軸索変性を阻害する方法に関し、該方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を阻害する量で、試料に接触させるか、または患者に投与する工程を含む。
【0145】
本発明の化合物は、ＳＡＲＭ１の異常な発現または活性に関連する様々な疾患の処置および予防に有用である。例えば、本発明の化合物は、神経障害の処置および予防に有用である。「神経障害（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」という用語は、一般に、中枢神経系または末梢神経系を含む神経系に影響を与える障害を指す。「神経障害（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」という用語はまた、神経系に対するネクサスを有する眼適応症（ｏｃｕｌａｒ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）を含む。
【0146】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の投与によって処置可能または予防可能な神経障害には、神経変性疾患が含まれる。神経変性疾患は、中枢神経系への損傷によって特徴付けられ、多くの場合、シナプス的に相互接続される（ｓｙｎａｐｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｔｅｒｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）ニューロンの特定の集団の進行性機能不全、変性、および死によって同定することができる。神経変性疾患の例には、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、プリオン病、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、脊髄小脳失調症（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ａｔａｘｉａ）（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ｓｐｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ）（ＳＭＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＡＬＳ）、およびてんかんが含まれる。
【0147】
本発明の方法によって処置可能または予防可能な神経障害の例には、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、化学療法誘発性末梢神経障害（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（代表的な化学療法剤には、ビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ－ａｌｋａｌｏｉｄ）、タキソール、およびプラチンが含まれる）、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＭＳ）、外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ）（ＴＢＩ）、脊髄損傷、脳卒中、パーキンソン病、緑内障、ハンチントン病、アルツハイマー病、サルコット・マリー・トゥース病（Ｃｈａｒｃｏｔ－Ｍａｒｉｅ－Ｔｏｏｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＭＴ）、網膜色素変性症（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）（ＲＰ）、加齢黄斑変性症（ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）（ＡＭＤ）、小径線維ニューロパチー（ｓｍａｌｌ ｆｉｂｅｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、末梢神経障害（例えば、ウイルス性ニューロパチー）、脊髄小脳失調症、嚢胞性線維症、家族性アミロイドポリニューロパチー、海綿状脳症、球脊髄性筋萎縮症、遺伝性歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、副腎白質ジストロフィー、副腎骨髄ニューロパチー、アレキサンダー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、バッセン・コーンツヴァイク症候群（Ｂａｓｓｅｎ－Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ベル麻痺（Ｂｅｌｌ’ｓ ｐａｌｓｙ）、進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａ ｎｕｃｌｅａ ｐａｌｓｙ）（ＰＳＰ）、橋中心髄鞘崩壊症、群発性頭痛、先天性髄鞘形成不全（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｙｐｏｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ）、大脳皮質基底核変性症（ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、クロイツフェルト－ヤコブ病、てんかん、認知症（例えば、前頭側頭型認知症およびレビー小体型認知症）、脱髄障害（例えば、虚血性脱髄（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ））、脳脊髄炎、フリードライヒ運動失調症、ゴーシェ病、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｎｄ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（ＨＳＡＮ）、ハーラー症候群、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、片頭痛および緊張型頭痛、軽度認知障害、運動脊髄神経疾患（ｍｏｔｏｒ ｓｐｉｎｏｎｅｕｒｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、視神経脊髄炎、ニーマン・ピック病、視神経炎、ペリツェウス・メルツバッハ病、末梢神経障害、脳室周囲性白質軟化症（ｐｅｒｉｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｌｅｕｋｏｍａｌａｃｉａ）、ヘルペス後神経痛、プリオン病、進行性核上麻痺、進行性多病巣性白質脳症、テイ・サックス病、胸椎椎間板ヘルニア、横断性脊髄炎、三叉神経痛、ワーラー変性、小脳変性症、キアリ奇形、ジストニア、脳炎（例えば、小児ウイルス性脳炎およびラクロスウイルス性脳炎）、びっくり病（ｈｙｐｅｒｅｋｐｌｅｘｉａ）、多巣性運動ニューロパチー、筋ジストロフィー、重症筋無力症、ミオパシー、神経線維腫症、神経性セロイドリポフスチン症、ニューロパチー（例えば、末梢性ニューロパチー）、情動調節障害（ｐｓｅｕｄｏｂｕｌｂａｒ ａｆｆｅｃｔ）、レストレスレッグス症候群、二分脊椎、脊髄空洞症、胸郭出口症候群、ならびに横断性脊髄炎が含まれる。
【0148】
他の実施形態では、本発明の化合物の投与によって処置可能または予防可能な神経障害は、ニューロパチーである。本明細書で使用する場合、「ニューロパチー（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）」という用語は、神経系の疾患状態を広く指し、これには、多発性ニューロパチー、 ニューロパチー、運動失調症、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、 家族性アミロイドニューロパチー、 糖尿病性ニューロパチー（糖尿病による末梢ニューロパチー）、 末梢ニューロパチー（例えば、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）であり、ビンカアルカロイド、ボルテゾミブ、イキサベピロン、サリドマイドおよびその類似体、タキサン系薬剤、プラチナ系薬剤によって引き起こされるＣＩＰＮが含まれる）、および脳神経障害（例えば、聴神経障害および視神経障害）が含まれる。この用語はまた、遺伝性障害（例えば、ＮＭＮＡＴ２遺伝子突然変異障害）に関連する他のニューロパチーを含む。
【0149】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物の投与によって処置可能または予防可能な神経障害は、眼神経障害（例えば、視神経障害）である。「視神経症（ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）」という用語は、多数の原因による視神経への損傷を指す。視神経障害の種類には、虚血性視神経症（例えば、前部虚血性視神経症および後部虚血性視神経症）、視神経炎（例えば、慢性再発性炎症性視神経症（ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（ＣＲＩＯＮ）、単離視神経炎（ｓｉｎｇｌｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｉｔｉｓ）（ＳＩＯＮ）、および再発性単離視神経炎（ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｉｔｉｓ））、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、外傷性視神経症、ミトコンドリア性視神経症（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、および遺伝性視神経症（例えば、レーベル遺伝性視神経障害（Ｌｅｂｅｒ’ｓ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（ＬＨＯＮ）、遺伝性圧脆弱性神経症（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｗｉｔｈ ｌｉａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｐａｌｓｙ）（ＨＮＰＰ）、および優性視神経萎縮）が含まれる。
【0150】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物の投与によって処置可能または予防可能な神経障害は、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＭＳ）、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、緑内障、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、または脳卒中である。
【0151】
本明細書で使用される場合、「細胞（ｃｅｌｌ）」という用語は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボでの細胞を指すことを意味する。いくつかの実施形態では、エクスビボ細胞は、哺乳動物などの生物から切除された組織試料の一部であり得る。いくつかの実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養物中の細胞であり得る。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、哺乳動物などの生物において生細胞である。
【0152】
本明細書で使用される場合、「接触させる（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において、示された部分を接合させる（ｂｒｉｎｇｉｎｇ ｔｏｇｅｔｈｅｒ）ことを指す。例えば、ＳＡＲＭ１を本発明の化合物と「接触させる」こと、または細胞を本発明の化合物と「接触させる」ことは、ＳＡＲＭ１を有するヒトなどの個体または患者に、本発明の化合物を投与すること、ならびに、例えば、ＳＡＲＭ１を含有する細胞または精製調製物（ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を含有する試料に、本発明の化合物を導入することを含む。
【0153】
本明細書で使用される場合、「個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」または「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」という用語は、互換的に使用され、哺乳動物、特にヒトを指す。個体または患者は、処置を必要とし得る。
【0154】
本明細書で使用される場合、「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という語句は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医が求めている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
【0155】
本明細書で使用される場合、語句「阻害量（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｍｏｕｎｔ）」は、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて測定可能なＳＡＲＭ１阻害または軸索変性を誘発する活性化合物または医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）の量を指す。
【0156】
本明細書中で使用される場合、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、１）疾患の病態または症状を経験しているか、もしくは示している個体における疾患を阻害する（すなわち、病態および／または症状のさらなる発症を抑止する）ことを指すか、または２）疾患の病態または症状を経験しているか、もしくは示している個体において疾患を改善する（すなわち、病態および／または症状を好転させる）。
【0157】
本明細書で使用される場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、疾患にかかり得るが、疾患の病態または症状をまだ経験していないかもしくは示していない個体における疾患を予防することを指す。いくつかの実施形態では、本発明は、患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することによって、患者における疾患を予防する方法に関する。
【0158】
併用療法
１つ以上のさらなる薬学的に活性な薬剤または処置方法は、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。薬剤は、単回剤形（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）で化合物と組み合わせることができるか、または薬剤は、別々の剤形として同時にもしくは連続して投与することができる。さらなる薬剤の例には、アカンプロサート、アゴメラチン、アルモトリプタン、アマンタジン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アポモルヒネ、アリピプラゾール、アセナピン、アトモキセチン、バクロフェン、Ａ型ボツリヌス毒素、ブロモクリプチン、頬側ミダゾラム（ｂｕｃｃａｌ ｍｉｄａｚｏｌａｍ）、ブプレノルフィン、ブスピロン、カベルゴリン、カルバマゼピン、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、シタロプラム、クロバザム、クロメチアゾール、クロミペラミン、クロナゼパム、クロザピン、デンザピン、コベネルドパ、コカレドパ、ダントロレン、デキストロアンフェタミン、ジアゼピン、ジバルプロエクスナトリウム、ドネペジル、ドキセピン、デュロキセチン、エレトリプタン、エンタカポン、エピネフリン、エスシタロプラム、エスリカルバゼピン、エトスルキミド、フィンゴリモド、フルオキセチン、フルペンチキソール、フルペンチキソール、フルフェナジン持続性注射剤（モデケート）、フルボキサミン（ファブリン）、フロバトリプタン、ガバペンチン、ガランタミン、ハロペリドール、イミプラミン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、レボメプロマジン、リスデキサムフェタミン、リチウム、ロフェプラミン、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ルラシドン、メラトニン、メマンチン、メチルフェニデート、ミアンセリン、ミルタザピン、モクロベミド、モダフィニル、ナラトリプタン、ネオスチグミン、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オルリスタット、オルフェナドリン、オキサゼパム、オクスカルバゼピン、パリペリドン、パリペリドン、パロキセチン、ペランパネル、ペルゴリド、ペリシアジン、フェノバルビタール、フェニトイン、ピラセタム、ピゾチフェン、プラミペキソール、プレガバリン、プリミドン、プロクロルペラジン、プロサイクリジン、ピリドスチグミン、クエチアピン、ラサギリン、レボキセチン、リスペリドン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロピニロール、ロチゴチン、ルフィナミド、セレギリン、セルトラリン、オキシベートナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、スルピリド、スマトリプタン、テマゼパム、テトラベナジン、チアガビン、チザニジン、トルカポン、トピラマート、トラゾドン、トリヘキシフェニジル、トリミプラミン、バルプロ酸セミナトリウム、ベンラファキシン、ビガバトリン、ボルチオキセチン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾニサミド、ゾピクロン、ズクロペンチキソールが含まれる。
【0159】
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬学的に活性な薬剤は、神経保護剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、神経保護剤は、デュアルロイシン－ジッパーキナーゼ（ｄｕａｌ ｌｅｕｃｉｎｅ－ｚｉｐｐｅｒ ｋｉｎａｓｅ）（ＤＬＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、神経保護剤はニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）（ＮＡＭＰＴ）阻害剤である。
【0160】
いくつかの実施形態では、１つ以上のさらなる薬学的に活性な薬剤は、ＮＡＤ+またはＮＡＤ+前駆体であり得る。ＮＡＤ+前駆体には、例えば、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチン酸リボシド（ＮａＲ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、トリプトファン、ビタミンＢ３、およびニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮＡＡＤ）が含まれる。
【0161】
医薬製剤および剤形
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体との組み合わせを指す。
【0162】
これらの組成物は、医薬分野において周知の方法で調製することができ、局所的処置または全身的処置が所望されるかどうか、かつ処置される領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。医薬組成物は、活性化合物を、薬学的に使用することができる調製物に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物に適切な賦形剤に関するさらなる詳細は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出され得、そのような開示について、参照により本明細書に援用される。
【0163】
投与は、経口、局所（眼ならびに鼻腔内、膣、および直腸送達を含む、粘膜へのものを含む）、肺（例えば、噴霧器によるものを含む、粉末またはエアロゾルの吸入または吹送によるもの、気管内、鼻腔内、表皮、および経皮）、眼（例えば、点眼薬、または硝子体内、結膜下、テノン下、もしくは球後注射）、あるいは非経口によるものであり得る。
【0164】
本発明はまた、活性成分として、上記発明の化合物の１つ以上を、１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。本発明の組成物の作製では、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態でのこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する固形、半固形、または液体材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固形として、または液体媒体において）、軟膏剤、軟質、および硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射液剤、および滅菌包装散剤の形態であり得る。
【0165】
組成物は、単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）で製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅｓ）として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を、適切な医薬賦形剤と共に含有する。
【0166】
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得、通常、薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、処置される疾病、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に従って医師によって決定されることが理解されるであろう。
【0167】
錠剤などの固形組成物を調製するため、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）混合物を含有する固形予備製剤組成物（ｓｏｌｉｄ ｐｒｅ－ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成する。これらの予備製剤組成物を均質として言及する場合、活性成分は、典型的には、組成物が、錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの同等に有効な単位剤形に容易に細分され得るように、組成物全体に均等に分散される。次いで、この固形予備製剤は、上記の種類の単位剤形に細分される。
【0168】
本発明の錠剤または丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するようにコーティングするかまたは他の方法で配合（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与成分（ｉｎｎｅｒ ｄｏｓａｇｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）および外側投与成分（ｏｕｔｅｒ ｄｏｓａｇｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を含むことができ、後者は前者を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は、腸溶性層（ｅｎｔｅｒｉｃ ｌａｙｅｒ）によって分離することができ、該腸溶性層は、胃における崩壊に抵抗し、内部成分を無傷で十二指腸に通過させるか、または放出を遅延させるのに役立つ。様々な材料が、このような腸溶性層またはコーティングに使用され得、このような材料には、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
【0169】
本発明の化合物および組成物を経口または注射による投与のために組み込むことができる液体形態には、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性懸濁液または油性懸濁液、ならびに綿実油、ゴマ油、ヤシ油、またはピーナッツ油などの食用油を含む風味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および類似の医薬ビヒクルが含まれる。
【0170】
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固形組成物は、上記のような適切な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接呼吸され得るか、または噴霧デバイスは、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅ）に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口投与または経鼻投与することができる。
【0171】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の様式に応じて変動するであろう。治療の適用では、組成物は、疾患およびその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に停止させるのに充分な量で、疾患に既に罹患している患者に投与することができる。有効用量は、処置される疾患状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、および全身状態などの因子に応じた担当臨床医の判断次第である。
【0172】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができ、または滅菌濾過することができる。水溶液は、そのまま使用するためにパッケージング、または凍結乾燥することができ、該凍結乾燥調製物は、投与前に滅菌水性担体（ｓｔｅｒｉｌｅ ａｑｕｅｏｕｓ ｃａｒｒｉｅｒ）と混合される。
【0173】
本発明の化合物の治療投与量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に従って変動し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含むいくつかの因子に応じて変動し得る。投与量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の製剤、およびその投与経路などの変数に依存する可能性が高い。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系に由来する用量反応曲線（ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅｓ）から外挿することができる。
【0174】
本発明は、具体的な実施例によって詳細に説明する。以下の実施例は、例示を目的として提供され、決して本発明を限定することを意図するものではない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正することができる様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に提供されるアッセイの１つ以上によると、ＳＡＲＭ１の阻害剤であることが見出された。
【実施例】
【0175】
一般的な実験
空気または水分に敏感な全ての反応は、窒素雰囲気下で火炎乾燥ガラス器具（ｆｌａｍｅ－ｄｒｉｅｄ ｇｌａｓｓｗａｒｅ）で行った。市販の試薬はすべて、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ）、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．（ＳＣＲｃ）、およびＡｌｆａ Ａｃｅｒなどの供給業者から購入し、別段の記載がない限り精製せずに使用した。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ ４００またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ ５００分光計で記録した。試料は、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、アセトニトリル（ＣＤ３ＣＮ）、またはメタノール（ＣＤ３ＯＤ）に溶解した。化学シフト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｈｉｆｔ）は、百万分率（ｐｐｍ）で記録し、重クロロホルム（δ ７．２６ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ－ｄ６（δ ２．５０ｐｐｍ）、ＣＤ３ＣＮ（δ １．９４ｐｐｍ）、またはＣＤ３ＯＤ（δ ３．３１ｐｐｍ）の中心線（centerline）を基準とする。データは、以下、化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｔ＝クインテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード）のように記録した。結合定数（Ｊ値）は、ヘルツ（Ｈｚ）で与えられる。低分解能ＥＳＩ質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ／６１００ＳＱシステムまたはＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＨＰＬＣ／６１２５ＳＱシステムのいずれかで記録した。ＬＣＭＳ測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ／６１００ＳＱシステムで記録した。

略語のリスト：
ａｑ 水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ Ｂｏｃ－無水物、またはジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート
ＣＤＩ １，１’－カルボニル－ジイミダゾール
ｄ 日数
Ｄ ２Ｈ（重水素）
ＤＡＢＣＯ １，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＰ Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、または３－オキソ－１λ５，２－ベンゾヨードキソール－１，１，１（３Ｈ）－トリイルトリアセタート
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＨＰ ３，４－ジヒドロピラン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアザイド
ＥＤＣ・ＨＣｌ Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ－ＭＳ エレクトロスプレーイオン化－質量分析
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｅｑｕｉｖ 当量
ＦＡ ギ酸の添加
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ リチウムアルミニウムヒドリド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＳ 質量分析
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
Ｍ モル（ｍｏｌａｒ）
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍｏｌ モル（ｍｏｌｅ）
Ｍｓ メタンスルホニル
ＭＷ マイクロウェーブ
Ｎ ノルマル
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ－クロロスクシンイミド
Ｏｔｆ トリフルオロメタンスルホネート
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｈ フェニル
ＰＴＳＡ ｐ－トルエンスルホン酸
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ 保持時間
ｒｔ 室温
ｓａｔ 飽和
ＳＥＭ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＰＨ ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド溶液（Ｌｕｐｅｒｏｘ（登録商標）、ＴＢＨ７０Ｘ）
ｔ－ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｔｏｌ トルエン
ＴｏｓＭＩＣ ｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド
ｗｔ％ 重量パーセント
ｖ／ｖ％ 容量パーセント濃度
ｗ／ｖ％ 質量対容量パーセント
ＸＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
【0176】
実施例１． ４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン
【0177】
【化30】
工程１． エチル ３－（（（１－アミノ－３，３，３－トリフルオロプロピリデン）アミノ）オキシ）アクリレート。
添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のナトリウム金属（８４３ｍｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．５５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液をゆっくりと添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を０℃に冷却し、３，３，３－トリフルオロプロピオニトリル（４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた油状物をＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（３．７２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のプロピオル酸エチル（３．６ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応物を８０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物としてエチル ３－（（（１－アミノ－３，３，３－トリフルオロプロピリデン）アミノ）オキシ）アクリレート（７．１ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0178】
工程２． エチル ２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート。
エチル ３－（（（１－アミノ－３，３，３－トリフルオロプロピリデン）アミノ）オキシ）アクリレート（５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＰＨ２Ｏ（６０ｍＬ）を１８０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応物を冷却し、そして粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１．８ｇ）を黄色油状物として得た。この化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0179】
工程３． （２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール。
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル ２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＴＨＦ（１１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＬＡＨを添加した。得られた混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール（５６０ｍｇ）を黄色固形物として得た。この化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0180】
工程４． ２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボアルデヒド。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノール（５６０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＭＮＯ２（２．６４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製の２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボアルデヒド（４９８ｍｇ）を黄色固形物として得た。この化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0181】
工程５． ｔｅｒｔ－ブチル ４－ホルミル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート。
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボアルデヒド（１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－ホルミル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（７１６ｍｇ、４６％）を褐色油状物として得た。
ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７９［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
【0182】
工程６． ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－ヨードピリジン（８３９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＥｔＭｇＢｒ（４．１０ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－ホルミル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（７１６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、得られた混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（２．８７ｇ）を褐色油状物として得た。この化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0183】
工程７． ４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の粗製ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（２．８７ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）およびＺｎ（５．２２ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間、１３０℃に加熱した。得られた混合物を濾過し、沈殿物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。この残渣に飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加し、有機物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（３０８ｍｇ、３１％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ１２．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0184】
実施例２． ４－（（２－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
【0185】
【化31】
工程１． １－ブロモ－３－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－オン臭化水素酸塩。
１－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－オン（２５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３０％）（２５０ｍＬ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、１５℃で臭素（２９．６ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすいだ。これは、減圧下の濃縮により、１－ブロモ－３－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－オン臭化水素酸塩（４９．８ｇ）が淡黄色固形物として得られた。この化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１４、２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0186】
工程２． ２－オキソ－３－（ピリジン－４－イル）プロピル－４，４，４－トリフルオロブタノエート。
１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中の４，４，４－トリフルオロブタン酸（３．３２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（８．８９ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌した。この混合物に、１－ブロモ－３－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－オン（５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－オキソ－３－（ピリジン－４－イル）プロピル ４，４，４－トリフルオロブタノエート（２ｇ）を淡黄色固形物として得た。この化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0187】
工程３． ４－（（２－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
１，２－ジメチルベンゼン（４ｍＬ）中の２－オキソ－３－（ピリジン－４－イル）プロピル－４，４，４－トリフルオロブタノエート（０．２ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．５６ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波管中１６０℃で１０分間撹拌した（合計２ｇの２－オキソ－３－（ピリジン－４－イル）プロピル－４，４，４－トリフルオロブタノエートに対する、ｘ１０回の反応）。
合わせた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（（２－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（７９．２ｍｇ、４．３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ １１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６１－８．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３３－７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．８９－２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７４－２．５５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0188】
実施例３． ２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトニトリル。
【0189】
【化32】
工程１． ４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール。
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（１０ｇ、０．０５２ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（２．４７ｇ、０．０６２ｍｏｌ、６０％）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてＳＥＭ－Ｃｌ（１０．３ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（９．５８ｇ、５７％）を褐色液体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0190】
工程２． ピリジン－４－イル（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（８．５２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（２４．３ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、イソニコチンアルデヒド（３．３８ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ピリジン－４－イル（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（１０．４ｇ）を褐色液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0191】
工程３． ４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中のピリジン－４－イル（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（１０．４ｇ、０．０３４ｍｏｌ）およびＺｎ（２２．２ｇ、０．３４ｍｏｌ）の溶液を１３０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）ですすいだ。次いで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の溶液に加え、有機物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムによって精製して、４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（５．５０ｇ）を褐色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0192】
工程４． ４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド。
－７０℃の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（２．２２ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（９．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を－７０℃で２時間撹拌し、続いてＤＭＦ（０．８４１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（１．０５ｇ，４３％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0193】
工程５． ２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトニトリル。
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（２５０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（２３１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１３４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。このとき、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトニトリル（３００ｍｇ）を褐色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0194】
工程６． ２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトニトリル。
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１０ｍＬ、ｖ／ｖ＝２：１）中の２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトニトリル（３００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の溶液に加え、有機物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を分取－ＨＰＬＣで精製して、２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトニトリル（３７ｍｇ，２４％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ１１．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0195】
実施例４．３－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンニトリル
【0196】
【化33】
工程１．（Ｅ）－３－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリロニトリル。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチル（シアノメチル）ホスホナート（１６７ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、次いでｔ－ＢｕＯＫ（１０６ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（実施例３、工程４、２５０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）－３－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリロニトリル（１５０ｍｇ、４７％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0197】
工程２． ３－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンニトリル。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリロニトリル（１５０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ、１０％ｗｔ／ｗｔ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、粗製の３－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンニトリル（１２６ｍｇ）を褐色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0198】
工程３． ３－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンニトリル。
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１０ｍＬ、ｖ／ｖ＝２：１）中の３－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンニトリル（１２６ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の溶液に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンニトリル（５３ｍｇ、５７％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、２．９４－２．７９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0199】
実施例５、５ａ、および５ｂ． （ｒａｃ）－４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン、（Ｓ）－４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン、および（Ｒ）－４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン。
【0200】
【化34】
工程１． ｔｅｒｔ－ブチル ４－イソニコチノイル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（６３５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、実施例１、工程７）、ＭｎＯ２（１．５５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－イソニコチノイル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（３５５ｍｇ）を褐色油状物として得た。この化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５６［Ｍ+Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
【0201】
工程２． ｔｅｒｔ－ブチル ４－（１－ヒドロキシ－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－イソニコチノイル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（３５５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（２ｍＬ、２ｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）をこの混合物に滴下し、室温に加温し、１６時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル ４－（１－ヒドロキシ－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ）を褐色油状物として得た。この化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0202】
工程３． （ｒａｃ）－４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン。
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の粗製のｔｅｒｔ－ブチル ４－（１－ヒドロキシ－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＺｎ（７３５ｍｇ、１１．３ｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１６時間加熱した。混合物を濾過し、沈殿物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。この残渣に飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加し、有機物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン（９５ｍｇ、３７％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４、ｐｐｍ）δ ８．４２（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0203】
工程４．（Ｓ）－４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン、および（Ｒ）－４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン。
４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン（１５０ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣによって分離して、初期溶出異性体（ｅａｒｌｙ ｅｌｕｔｉｎｇ ｉｓｏｍｅｒ）４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン（実施例５ａ、５０．５ｍｇ）および後期溶出異性体（ｌａｔｅ ｅｌｕｔｉｎｇ ｉｓｏｍｅｒ）４－（１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン（実施例５ｂ、４４．１ｍｇ）を白色固形物として得た。
【0204】
ピーク１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ １２．０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0205】
ピーク２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １１．９６（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．０２－４．０３５（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0206】
絶対立体化学（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を任意に割り当てた。
【0207】
実施例６． ５－（（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）チアゾール
【0208】
【化35】
工程１． （４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール。
窒素雰囲気下で－７０℃に冷却した無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（実施例３、工程３、７００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．４２ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を滴下した。得られた反応物を－７０℃で１時間撹拌し、チアゾール－５－カルボアルデヒド（８１２ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけてゆっくりと添加した。次いで、反応物を室温まで加温し、３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール（１．０２ｇ）を褐色油状物として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0209】
工程２． ５－（（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）チアゾール。
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール（１．０２ｇ、粗製物、２．５３ｍｍｏｌ）およびＺｎ（１．６５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の溶液に添加し、有機物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１ｖ／ｖ、３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５－（（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）チアゾール（５１ｍｇ、８％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0210】
実施例７および７ａ．（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、および（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
【0211】
【化36】
工程１． ２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノール。
４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（実施例３、工程４、１５．５ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１５５ｍＬ）の混合物に、ＴＭＳＣＦ３（８．３ｇ、５８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、ＣｓＦを添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、その濾液を減圧下でエバポレートし、そして得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノールをオフホワイトの固形物として得た（１５ｇ、７９％）。
【0212】
工程２． （ｒａｃ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］エタノール。
ＴＦＡ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノール（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、赤色油状物を得た。粗物質（２３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ｒａｃ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］エタノール（１１３ｍｇ、５７％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．１９（ｄ，Ｊ＝４０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－４．９４（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0213】
工程３． （Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、および（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。
（ｒａｃ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］エタノール（１ｇ）を分取ＳＦＣによって精製した。
ピーク１を白色固形物（３９５ｍｇ、２９％）として単離し、ピーク２を白色固形物（３９１ｍｇ、２９％）として単離した。
ピーク１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．２５（ｓ，１Ｈ），８．５１－８．３４（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．２５－５．０１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ １２．２４（ｓ，１Ｈ），８．４８－８．４２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．１８－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0214】
絶対立体化学を任意に割り当てた。
【0215】
実施例８． ４－（（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）ピリジン
【0216】
【化37】
工程１． ２－（ピリジン－４－イル）アセトヒドラジド。
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のメチル－２－（ピリジン－４－イル）アセタート（２０６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１０２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２－（ピリジン－４－イル）アセトヒドラジド（１２０ｍｇ，５８％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0217】
工程２．エチル－３，３，３－トリフルオロプロパンイミデート。
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃のＥｔＯＨ中の３，３，３－トリフルオロプロパンニトリル（４０４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加し、それを室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、エチル－３，３，３－トリフルオロプロパンイミデートを白色固形物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0218】
工程３． ４－（（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）ピリジン。
エチル－３，３，３－トリフルオロプロパンイミデート（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）中の２－（ピリジン－４－イル）アセトヒドラジド（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、それを室温で１０分間および５０℃で２０分間撹拌した。次いで、それを１０５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４－（（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）ピリジン（２．４ｍｇ、４％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＣＮ－ｄ３、ｐｐｍ）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0219】
実施例９． ２－（ピリジン－４－イルメチル）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール
【0220】
【化38】
工程１． エチル ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－チアゾール－２－カルボキシレート。
バイアルに、１－クロロ－４，４，４－トリフルオロブタン－２－オン（１．８１ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を注いだ。次いで、エチルカルバモチオイルホルメート（５７．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、エチル ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール－２－カルボキシレートを無色の固形物（４３ｍｇ）として得、化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0221】
工程２． （４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－チアゾール－２－イル）メタノール。
バイアルに、エチル ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾール－２－カルボキシレート（１０．４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を注いだ。水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール－２－イル）メタノールを淡黄色固形物として得（２００ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0222】
工程３． ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－チアゾール－２－カルボアルデヒド。
バイアルに（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾール－２－イル）メタノール（１０．４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、１，１－ビス（アセチルオキシ）－３－オキソ－３Ｈ－１λ５，２－ベンズヨーダオキソール－１－イルアセテート（６１７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。１２時間後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の４－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール－２－カルボアルデヒドを淡黄色の油状物（８２ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【0223】
工程４． ピリジン－４－イル（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－チアゾール－２－イル）メタノール。
バイアルに４－ヨードピリジン（１．５１ｍＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）を注ぎ、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミド（０．１２ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を３０秒間かけて滴下した。４－（２，２，２－トリフルオロエチル－チアゾール－２－カルボアルデヒド（工程３からの粗製物、５９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を室温に加温し、撹拌した。反応混合物を３０分後に水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を順相クロマトグラフィーによって精製して、ピリジン－４－イル（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－チアゾール－２－イル）メタノール（２２ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ ８．６８－８．４４（ｍ，２Ｈ）、７．５１－７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0224】
工程５． ２－（ピリジン－４－イルメチル）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール。
バイアルに、（ピリジン－４－イル）（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾール－４－イル）メタノール（１．４２ｍＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）を注ぎ、酢酸（１．４ｍＬ）に溶解した。次いで、亜鉛（５２．４ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に加熱した。別の亜鉛（５２．４ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を１８時間後に添加した。２時間後、別の亜鉛（５２．４ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃でさらに２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）の水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この反応混合物を濃縮し、そして順相クロマトグラフィーにより精製して、２－（ピリジン－４－イルメチル）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾールを透明黄色油状物（１２ｍｇ、５６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ ８．６０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0225】
実施例１０． ４－（ピリジン－４－イルメチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール
【0226】
【化39】
工程１． （２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール－４－イル）メタノール。
オーブン乾燥バイアル（ｏｖｅｎ ｄｒｉｅｄ ｖｉａｌ）に２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（４３５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を注ぎ、アルゴン下でＴＨＦ（４．７ｍＬ）に懸濁させた。次いで、ボランジメチルスルフィド（５８６μＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。これを室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ溶液をゆっくり添加してクエンチした。バブリングが終わった後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィーにより精製して、ピリジン－４－イル（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール－４－イル）メタノール（２０９ｍｇ、５１％）を透明黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0227】
工程２． ２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール－４－カルボアルデヒド。
バイアルに（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾール－４－イル）メタノール（２０２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を注ぎ、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴン下で急速に撹拌し、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７３９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール－４－カルボアルデヒド（１１３ｍｇ、５６％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0228】
工程３． ピリジン－４－イル（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール－４－イル）メタノール。
フラスコに４－ヨードピリジン（１．２８ｍＬ、２５６μｍｏｌ）を注ぎ、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミド（０．１３３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を３０秒かけて滴下した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール－４－カルボアルデヒドをゆっくりと添加し、それを室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ピリジン－４－イル（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール－４－イル）メタノール（５４ｍｇ、５９％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ８．６８－８．４４（ｍ，２Ｈ）、７．５１－７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0229】
工程４． ４－（ピリジン－４－イルメチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール。
バイアルに（ピリジン－４－イル）（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾール－４－イル）メタノール（３９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および酢酸（１．４ｍＬ）を注いだ。次いで、亜鉛（９３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に１８時間加熱した。追加の亜鉛（９３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液で中和した。ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を、ｐＨ紙を用いて約ｐＨ７までチェックした。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－（ピリジン－４－イルメチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チアゾール（１８ｍｇ、４９％）を透明黄色油状物としてもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ８．７２－８．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0230】
実施例１１． （ｒａｃ）－４－（１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）エチル）ピリジン
【0231】
【化40】
工程１． １－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）エタン－１－オン。
１－（１Ｈ－ピロール－２－イル）エタン－１－オン（１００ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、亜鉛トリフルオロエタンスルフィネート（４６１ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ－ブチル－ヒドロペルオキシド（３８９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、７０％ ａｑ）を添加した。反応混合物を４ｍＬの反応バイアル中で６０℃に加熱した。２時間後、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）エタン－１－オン（５４ｍｇ）を白色固形物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0232】
工程２． ｔｅｒｔ－ブチル ２－アセチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート。
１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）エタン－１－オン（５４ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、６０％ＮａＨ（２５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を添加した。
３０分後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（９３ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、この反応物を水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。
有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－アセチル－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（３７ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２３６［Ｍ－ｔＢｕ］+。
【0233】
工程３． １－メチル－１－（ピリジン－４－イル）－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ，３Ｈ－ピロール［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン。
窒素雰囲気下の５ｍＬ丸底フラスコに、４－ヨード－ピリジン（６．３５ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を添加した。
溶液を０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミド（０．４２３ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を３０秒間かけて滴下した。反応物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－アセチル－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温になるまで加温した。１時間後、反応物を水の添加によりクエンチし、固形物ＮＨ４Ｃｌを添加して、水層を飽和させた。水層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色油状物として、１－メチル－１－（ピリジン－４－イル）－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ、３Ｈ－ピロール［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン（２３．７ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0234】
工程４． （ｒａｃ）－４－（１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）エチル）ピリジン。
１－メチル－１－（ピリジン－４－イル）－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ、３Ｈ－ピロール［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン（２３．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および酢酸（１ｍＬ）の溶液に亜鉛粉末（５７．３ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４ｍＬの反応バイアル中、１２５℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、（ｒａｃ）－４－（１－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）エチル）ピリジン（２２ｍｇ、９９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ ８．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．１１－６．０８（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0235】
実施例１２． ２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン塩酸塩
【0236】
【化41】
工程１． ２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン。
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノール（実施例７、工程１、３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＰ（３９４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を室温でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オンを黒色油状物（２９０ｍｇ、９７％）として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0237】
工程２． ２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン塩酸塩。
２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン（２９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．９ｍＬ）、およびＴＦＡ（２．９ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、次いで室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、粗生成物を黄色固形物として得た（１０５ｍｇ）。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって再度精製した。合わせた生成物画分（ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔ ｆｒａｃｔｉｏｎｓ）（５００ｍＬ）を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮して産出し、分取ＨＰＬＣにより精製してＮＨ４Ｃｌ塩を除去して、２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン塩酸塩を黄色固形物として得た（３１ｍｇ，１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ８．７５－８．５８（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0238】
実施例１３． （Ｅ／Ｚ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オンオキシム
【0239】
【化42】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン ２，２，２－トリフルオロアセテート（実施例１２、１１０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４１ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化した。粗生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ／Ｚ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オンオキシム（１６ｍｇ、１４％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ１２．７２（ｓ，２Ｈ）、８．４９－８．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0240】
実施例１４． ４－（（５－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン
【0241】
【化43】
工程１． ４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（実施例７、工程１、１．２ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．９７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を、２５℃の２０ｍＬバイアル中で合わせた。得られた混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、０～１０℃の飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（０．５６ｇ）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0242】
工程２． ４－（（５－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（５２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２７４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応物を０～５℃の飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物（３００ｍｇ）を得た。粗物質を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（（５－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（１５０ｍｇ）を褐色固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５０／４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0243】
工程３． ４－（（５－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４－（（５－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で１分間バブリングした。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで０～５℃の冷却水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物４－（（５－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（１００ｍｇ、褐色油状物）を、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0244】
工程４． ４－（（５－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（（５－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、約８１％純度）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、４５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色油状物（８０ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（（５－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（１２ｍｇ、２２％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ １１．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４９～８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２１～７．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９２～３．７０（ｄ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０～１．９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0245】
実施例１５および１５ａ． （Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミンおよび（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン
【0246】
【化44】
工程１． （ｒａｃ）－４－（（２－（１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
ＤＭＦ（８．５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）中のＳＯＣｌ２（３ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した。（ｒａｃ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（実施例７、工程２、３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、次いで室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（ｒａｃ）－４－（［２－（１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル）ピリジン（３００ｍｇ）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0247】
工程２． （ｒａｃ）－ ２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（ｒａｃ）－４－（［２－（１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル）ピリジン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で４－メトキシ－ベンゼンメタンアミン（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して褐色固形物を得た。その粗製生成物（５００ｍｇ）を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（ｒａｃ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン（２００ｍｇ，４９％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0248】
工程３． （ｒａｃ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（ｒａｃ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン（１８０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で添加し、一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、黄色固形物を得た。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ｒａｃ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン（８０ｍｇ、６５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0249】
工程４． （Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミンおよび（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン。
（ｒａｃ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン（１００ｍｇ）を分取ＳＦＣによって精製した。ピーク１を白色固形物（２２ｍｇ、２８％）として単離し、ピーク２を白色固形物（１７ｍｇ、２１％）として単離した。
ピーク１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ ８．４８－８．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．５５－４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．４８－８．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．５２－４．４６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0250】
絶対立体化学を任意に割り当てた。
【0251】
実施例１６および１６ａ．（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミンおよび（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン
【0252】
【化45】
工程１．（ｒａｃ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン。
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の撹拌溶液４－（（２－（１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン（実施例１５、工程１、３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、０℃でＣＨ３ＮＨ２（１ｍＬ、ＥｔＯＨ中３０％）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン（６０ｍｇ、２０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0253】
工程２． （Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、および（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン。
ラセミ混合物（６０ｍｇ）を分取ＳＦＣによって精製した。ピーク１を黄色の半固形物（２３ｍｇ、３８％）として単離し、ピーク２を黄色の半固形物（２１ｍｇ、３５％）として単離した。
【0254】
ピーク１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．４９－８．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0255】
ピーク２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ８．４９－８．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0256】
絶対立体化学を任意に割り当てた。
【0257】
実施例１７および１７ａ．（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、および（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン
【0258】
【化46】
【0259】
工程１． （ｒａｃ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン。
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の４－（（２－（１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン（実施例１５、工程１、３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でジメチルアミン（ＥｔＯＨ中３０％、１ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色油状物として（ｒａｃ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン（１００ｍｇ、３２．３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0260】
工程２． （Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン、および（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン。
（ｒａｃ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン（１００ｍｇ）を分取ＳＦＣによって精製した。ピーク１を黄色油状物（２８ｍｇ、２８％）として単離し、ピーク２を黄色油状物（２２ｍｇ、２２％）として単離した。
【0261】
ピーク１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．４８－８．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２６－７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0262】
ピーク２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １１．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，０Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0263】
絶対立体化学を任意に割り当てた。
【0264】
実施例１８．（Ｅ／Ｚ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－オンオキシム
【0265】
【化47】
【0266】
工程１． エチル ４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－カルボキシレート。
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－オン臭化水素酸塩（１３．７ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、およびエチル ２－アミノ－２－チオキソアセタート（６．８ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル ４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－カルボキシレートを黄色油状物として得た（７．０ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0267】
工程２． （４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）メタノール。
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル ４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－カルボキシレート（７．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で４時間、ＮａＢＨ４（５．４ｇ、１４１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物を減圧下で濃縮して、（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）メタノールを黄色油状物（６．０ｇ）として得た。この化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0268】
工程３． ４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－カルボアルデヒド。
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）メタノール（６．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で２時間、ＤＭＰ（１０．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃の飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－カルボアルデヒド（６．０ｇ）を褐色油状物として得た。この化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0269】
工程４． ２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－オール。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－（ピリジン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－２－カルボアルデヒド（６．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液をＴＭＳＣＦ３（２．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌した。次いで、ＣｓＦ（２．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－オール（１．８ｇ、４４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0270】
工程５． ２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－オン。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－オール（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＰ（８５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を０℃の飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－オン（４００ｍｇ、８０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0271】
工程６． （Ｅ／Ｚ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－オンオキシム。
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－オン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２０４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、黄色固形物を得た。固形物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で粉砕し、濾別して黄色固形物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｅ／Ｚ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－オンオキシム（３１ｍｇ、７％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ ８．４７（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0272】
実施例１９および１９ａ． （Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－アミン、および（Ｒ）－２、２、２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－アミン
【0273】
【化48】
工程１． ２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－アミン。
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（Ｅ／Ｚ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－オンオキシム（実施例１８、工程６、４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を６Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で、室温で２分間処理し、続いてＰｄ／Ｃ（１６０ｍｇ、４０ｗｔ％）を室温で少しずつ添加し、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色固形物を得た。粗物質（１８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－アミンを白色固形物として得た（１００ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0274】
工程２． （Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－アミン、および（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－アミン。
２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－アミンのラセミ混合物（１００ｍｇ）を分取ＳＦＣによって精製した。ピーク１を白色固形物（２３ｍｇ、６％）として単離し、ピーク２を白色固形物（２３ｍｇ、６％）として単離した。
【0275】
ピーク１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．４５－８．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２４－７．３（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0276】
ピーク２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．４２－８．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２－７．３３（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0277】
絶対立体化学を任意に割り当てた。
【0278】
実施例２０および２０ａ． （Ｓ）－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール、および（Ｒ）－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール
【0279】
【化49】
【0280】
工程１． （ｒａｃ）－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）の５－ブロモチアゾール（３１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃で３０分間、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、０℃で４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（実施例３、工程４、５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応物を０℃の水／氷（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して、黄色油状物として（ｒａｃ）－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノールを得た（２００ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0281】
工程２． （ｒａｃ）－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール。
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で、一晩ＴＦＡ（８．０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いで、０℃のエタン－１，２－ジアミン（０．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、黄色固形物を得た。残渣を第１に逆相クロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として（ｒａｃ）－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール（１８０ｍｇ、６０％）を得た。粗生成物を第２に分取ＨＰＬＣにより精製して、（ｒａｃ）－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール（１００ｍｇ、７４％）を白色固形物として得た。
【0282】
工程３． （Ｓ）－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール、および（Ｒ）－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール。
（ｒａｃ）－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール（１００ｍｇ）を分取ＳＦＣによって精製した。
ピーク１を白色固形物（２９ｍｇ、２２％）として単離し、ピーク２を白色固形物（２９ｍｇ、２１％）として単離した。
【0283】
ピーク１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．３６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0284】
ピーク２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．００（ｄ，Ｊ＝６２．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３１－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ）６．６３－６．５０（ｍ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
絶対立体化学を任意に割り当てた。
【0285】
実施例２１．（ｒａｃ）－（５－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール
【0286】
【化50】
工程１． （５－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール。
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３－チアゾール（４３０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．９２ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を窒素雰囲気下、０℃で１０分間かけて滴下した。反応混合物を１０分間撹拌し、１ｍＬのＴＨＦ中の（ｒａｃ）－４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（実施例２５、工程４、４３５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を反応系に滴下した。得られた混合物を１時間撹拌した。この物質を別の５０ｍｇバッチと合わせ、得られた混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、有機物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール（４２３ｍｇ、６３％）を明褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0287】
工程２． （ｒａｃ）－（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（５－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール（３７３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。この混合物を別の５０．０ｍｇバッチと合わせ、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８～９に塩基性化し、有機物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（ｒａｃ）－（５－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール（１０１ｍｇ、３４％）を淡黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．３２－８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0288】
実施例２２． ３，５－ジクロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン
【0289】
【化51】
工程１． （３，５－ジクロロピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール。
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ（イソプロピル）マグネシウム（２２．２ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、－１５℃で１０分間かけて滴下し、３０分間撹拌した。得られた混合物に、３，５－ジクロロイソニコチンアルデヒド（３．９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、さらに３０分間撹拌した。混合物を別の５００ｍｇバッチと合わせ、得られた混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、淡黄色油状物を得た。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（６．４０ｇ，８５％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0290】
工程２． ３，５－ジクロロ－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（５．８０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５８ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、室温、亜鉛（１２．１ｇ、１８６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、別の５００ｍｇバッチと合わせた。沈殿した固形物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×３０ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８～９に塩基性化し、有機物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３，５－ジクロロ－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（４．９８ｇ、８０％）を淡黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝３５７，３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0291】
工程３． ４－（（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド。
テトラヒドロフラン（７８ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（３．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、－７８℃でＬＤＡ（１６．３ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）で処理した。得られた混合物をさらに５分間撹拌し、ＤＭＦ（１．５９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をさらに０．５時間撹拌した。この混合物を別の５００ｍｇバッチと合わせ、得られた混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（２．９ｇ，５４％）を明黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0292】
工程４．１－（４－（（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール。
テトラヒドロフラン（４８ｍＬ）中の４－（（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（２．４０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１．３２ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃に冷却し、ＣｓＦ（１．４２ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。この混合物を別の５００ｍｇバッチと合わせ、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（２．９ｇ，８５％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0293】
工程５． ３，５－ジクロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の１－（４－（（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（２．４０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（１．６６ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．４３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、およびヨウ素（０．８０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。この混合物を別の５００ｍｇバッチと合わせ、得られた混合物を０℃の飽和Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）水溶液の添加によりクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、３，５－ジクロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（２．４０ｇ、８５％）を明黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0294】
工程６． ３，５－ジクロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン。
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃のトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で滴下処理した。反応物を室温に加温し、１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７～８に塩基性化し、その上で生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を濾過によって収集し、水（２×４ｍＬ）ですすぎ、３，５－ジクロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン（６３ｍｇ、１７％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １１．９９（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ－６３．６３，－６３．６６，－６３．７１；ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0295】
実施例２３ （ｒａｃ）－１－（４－（（３－クロロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール
【0296】
【化52】
工程１． （３－クロロピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（実施例３、工程１、１０ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で２０分間かけてイソプロピルマグネシウムブロミド（３７ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下した。得られた混合物を０．５時間撹拌し、３－クロロイソニコチンアルデヒド（５．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了すると、それを０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、淡黄色油状物を得た。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３－クロロピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（２．５ｇ、２４％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0297】
工程２． ３－クロロ－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
酢酸（１３ｍＬ）中の（３－クロロピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（３ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応が完了すると、沈殿した固形物を濾過し、固形物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）ですすいだ。別の２００ｍｇバッチをこの混合物と合わせ、濾液を減圧下で濃縮した。この残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油状物を得た。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－クロロ－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（１．１ｇ、７８％）を明黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0298】
工程３． ４－（（３－クロロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド。
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の３－クロロ－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（１．４９ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を－７８℃で滴下し、５分間撹拌した。上記混合物にＤＭＦ（１８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、３０分間撹拌した。次いで、反応物を、０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、淡黄色油状物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（（３－クロロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（１４３ｍｇ，３２％）を明黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0299】
工程４． １－（４－（（３－クロロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール。
テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）中の４－（（３－クロロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（１２０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、２５℃でトリフルオロメチルトリメチルシラン（７２．７ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、ＣｓＦ（７７．７ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。得られた混合物を別の２０．０ｍｇバッチと合わせ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（（３－クロロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（１２４ｍｇ、７４％）を明黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0300】
工程５． １－（４－（（３－クロロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール。
ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の１－（４－（（３－クロロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（８０．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を０℃で滴下した。反応物を室温に加温し、１２時間撹拌した。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７～８に塩基性化し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（４－（（３－クロロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（１４ｍｇ、２５％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．２４（ｄ，Ｊ＝５０．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５－６．５９（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝３９．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0301】
実施例２４、２４ａ、２４ｂ、２４ｃ． （Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｓ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｒ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｒ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、および（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｓ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
【0302】
【化53】
工程１． １－（ピリジン－４－イル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－オール。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（５．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で１Ｍ ｉ－ＰｒＭｇＢｒ（１６．９ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、１－（ピリジン－４－イル）エタン－１－オン（２．０５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、有機物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、１－（ピリジン－４－イル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－オール（３．７ｇ、７５％）を明黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0303】
工程２． ４－（１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン。
ＡｃＯＨ（３７ｍＬ）中の１－（ピリジン－４－イル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－オール（３．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＺｎ（９．０９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。
粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、４－（１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン（３ｇ、８１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0304】
工程３． ４－（１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－（１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピリジン（２．６ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２．５Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（１０．２ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、－７８℃で滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１．２５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を混合物に滴下し、反応物を室温に加温した。得られた混合物を５時間撹拌した。次いで、反応混合物を０～５℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）に注いだ。有機物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、４－（１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（１．２ｇ、４１％）を明黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0305】
工程４． ２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（１．１０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＦ３（０．７１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、５～１０℃のＣｓＦ（０．７６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温に加温し、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、有機物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0306】
工程５． ２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（１．２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、５～１０℃のＴＦＡ（１２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＮａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ１０に塩基性化した。有機物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（０．５０ｇ、２工程で５１％）を黄色固形物として得た。
ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0307】
工程６．（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｓ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｒ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｒ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、および（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（Ｓ）－１－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。
ｒａｃ－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノール（３５０ｍｇ）を分取ＳＦＣにより分離して、ピーク１（５７ｍｇ、１６．３％、ｄｅ＝１００％）を白色固形物として、他の３つの立体異性体の混合物であるピーク２（１５０ｍｇ）を白色固形物として得た。ピーク２を分取－ＳＦＣによりさらに精製して、ピーク３（１５．３ｍｇ、１０％、ｄｅ＝９８．６％）を白色固形物として、２つの立体異性体が残っている混合物であるピーク４（５０ｍｇ）を白色固形物として得た。ピーク４を分取ＳＦＣによりさらに精製して、ピーク５（１１．２ｍｇ、２２％、ｄｅ＝９９．８％）を白色固形物として、ピーク６（８．８ｍｇ、１８％）を白色固形物として得た。
ピーク１．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．１２（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、５．１６－５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ピーク３．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５－６．６５（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク５．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．２５－１２．０３（ｍ，１Ｈ）、８．５１－８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１０－６．７０（ｍ，２Ｈ）、５．１７－５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１７－３．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．４６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク６．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．２５－１２．００（ｍ，１Ｈ）、８．５１－８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１２－６．６６（ｍ，２Ｈ）、５．１６－５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．２０－３．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．４０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0308】
絶対立体化学を任意に割り当てた。
【0309】
実施例２５． ３－メチル－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン
【0310】
【化54】
【0311】
工程１． ３－メチルイソニコチンアルデヒド。
ジオキサン（９４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．５ｍＬ）中の３－クロロピリジン－４－カルボアルデヒド（７．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）およびトリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（２４．８ｇ、９８．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中５０％）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．７ｇ、９８．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、１００℃で０．５時間撹拌した後、沈殿した固形物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、淡黄色の油として３－メチルイソニコチンアルデヒド（４．２ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0312】
工程２． （３－メチルピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール。
ＴＨＦ（１０７ｍＬ）中の４－ヨード－１－（［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール（１０．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃で２０分間、イソプロピルマグネシウムブロミド溶液（３９．６ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）で処理した。得られた混合物を０℃でさらに０．５時間撹拌した。上記混合物に、３－メチルイソニコチンアルデヒド（３．６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）により０℃でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過により回収し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）ですすいだ。合わせた有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（３－メチルピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（６．６ｇ、７０％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0313】
工程３． ３－メチル－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
酢酸（７０ｍＬ）中の（３－メチルピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（６．９５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜鉛（１７．１ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって収集し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×３０ｍＬ）ですすいだ。得られた有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３－メチル－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（４．７ｇ、７１％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0314】
工程４． ４－（（３－エチルピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド。
ＴＨＦ（９４ｍＬ）中の３－メチル－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（４．７０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２３．２ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を－７８℃で滴下した。得られた混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。上記混合物にジメチルホルムアミド（２．２６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで－７８℃で０．５時間撹拌した。反応物を、０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。沈殿した固形物を、漏斗を用いてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（３．４５ｇ、６７％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0315】
工程５． ２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（３．１５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温でトリフルオロメチルトリメチルシラン（２．０３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、０℃でフッ化セシウム（２．１７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（３．２６ｇ、７８％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0316】
工程６． ３－メチル－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
テトラヒドロフラン（３４ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（２．０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、トリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．４１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、およびヨウ素（０．７６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。
反応物を０℃の飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。沈殿した固形物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、３－メチル－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（１．４６ｇ、６３％）を明黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0317】
工程７。 ３－メチル－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の３－メチル－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＴＦＡ（２．５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。完了したら、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７～８に塩基性化し、有機物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、３－メチル－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（１９０ｍｇ、５７％）をオフホワイトの固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １１．９８（ｄ，Ｊ＝３０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．５７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝４４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑｄ，Ｊ＝１１．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0318】
実施例２６および２６ａ． （Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（チアゾール－５－イル）エタン－１－オールおよび（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（チアゾール－５－イル）エタン－１－オール
【0319】
【化55】
【0320】
工程１． ２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（チアゾール－５－イル）エタン－１－オール。
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－２－イル］－１－（１，３－チアゾール－５－イル）エタノール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－［４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－１（１，３－チアゾール－５－イル）エタノール（５０ｍｇ、６９％）を黄色固形物として得た。
【0321】
工程２． （Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（チアゾール－５－イル）エタン－１－オール、および（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（チアゾール－５－イル）エタン－１－オール。ラセミ混合物（５０ｍｇ）を分取ＳＦＣによって分離した。ピーク１を白色固形物（４．６ｍｇ、９％）として収集し、ピーク２を白色固形物（７．４ｍｇ、１４％）として収集した。
ピーク１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．４１（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５－８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．４０（ｄ，Ｊ＝６６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0322】
絶対立体化学を任意に割り当て、回転異性体を観察した。
【0323】
実施例２７． ３－クロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン
【0324】
【化56】
工程１． ３－クロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、実施例２２、工程５）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、２５℃、亜鉛（１．７８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、固形物を濾過により除去し、濾過ケーキをＡｃＯＨ（２×５ｍＬ）ですすいだ。得られた混合物に亜鉛（１．７８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を８０℃でさらに１２時間撹拌した。この操作をさらに２回繰り返した（濾過し、亜鉛を添加する）。固形物を濾過により除去し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×３０ｍＬ）ですすいだ。得られた有機溶液を減圧下で濃縮して、淡褐色油状物を得た。粗製生成物（２．２ｇ）を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0325】
工程２． ３－クロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の３－クロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（２．２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＴＦＡ（１１ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８～９に塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過により除去し、濾過ケーキを漏斗においてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）ですすいだ。得られた有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３－クロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（１２０ｍｇ、２工程で１９％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９－８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝４３．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0326】
実施例２８． ２－クロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン
【0327】
【化57】
工程１． ４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール。
ＤＭＦ（２００ｍＬ）の４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（２０ｇ、１０３．１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、０℃で１時間、ＮａＨ（６０％、３ｇ、１２４ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＳＥＭ－Ｃｌ（２０．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応物を０℃で水／氷（６００ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール（２５ｇ、７５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0328】
工程２． （２－メトキシピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール－４－イル）メタノール。
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール（１０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ブロモ（プロパン－２－イル）マグネシウム（３３．７ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ、１Ｍ）で窒素雰囲気下、－１０℃で１時間処理し、続いて－１０℃で２－メトキシピリジン－４－カルボアルデヒド（３．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。反応物を室温でＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１０ｇ）の添加によりクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）ですすいだ。酢酸エチル洗浄液を回収し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２－メトキシピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール－４－イル）メタノール（５ｇ、５３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0329】
工程３． （２－メトキシピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール－４－イル）メチルアセタート。
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の（２－メトキシピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール－４－イル）メタノール（４．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（２．７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（１．４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下、室温で１時間処理した。得られた混合物を３０ｍＬの水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２－メトキシピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール－４－イル）メチルアセタート（４．８ｇ、９５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0330】
工程４． ２－メトキシ－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
ＭｅＯＨ（９５ｍＬ）中の（２－メトキシピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール－４－イル）メチルアセタート（４．８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２．４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－メトキシ－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（３．５ｇ、８６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0331】
工程５．４－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－２－カルボアルデヒド。
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２２－メトキシ－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、－７８℃で２時間、ｎ－ＢｕＬｉ（７．５ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）で処理し、続いて－７８℃でＤＭＦ（１．４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を水／氷（２０ｍＬ）の添加により－２０℃でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－２－カルボアルデヒド（２．２ｇ、６７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0332】
工程６． ２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－２－イル）エタノール。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－２－カルボアルデヒド（２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃で５分間、ＴＭＳＣＦ３（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）で処理し、続いて０℃でＣｓＦ（１．１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－２－イル）エタノール（２．１ｇ、８７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0333】
工程７： ２－メトキシ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－４－イル］メチル）ピリジン。
ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－２－イル）エタノール（１．９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、イミダゾール（０．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｉ２（０．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下、６５℃で一晩処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－メトキシ－４－（（２－（２、２、２－トリフルオロエチル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－４－イル］メチル）ピリジン（１．２ｇ、６６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0334】
工程８． ２－クロロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
ＰＯＣｌ３（６ｍＬ）中の２－メトキシ－４－（（２－（２、２、２－トリフルオロエチル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－４－イル］メチル）ピリジン（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）でｐＨ７に塩基性化した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を白色固形物として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、２－クロロ－４－（（２－（２、２、２－トリフルオロエチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル）ピリジン（７５ｍｇ、３６％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0335】
実施例２９． ２－フルオロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン
【0336】
【化58】
工程１． ４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール。
ＤＭＦ（２００ｍＬ）の４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＨ（６０％、３ｇ、１２４ｍｍｏｌ）で窒素雰囲気下、０℃で１時間処理し、続いてＳＥＭ－Ｃｌ（２０．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応物を０℃で水／氷（６００ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール（２５ｇ、７５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0337】
工程２： （２－フルオロピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－４－イル）メタノール
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール（５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、－１０℃で１時間、ｉ－ＰｒＭｇＢｒ（１８．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ、１Ｍ）で処理し、続いて－１０℃で２－フルオロピリジン－４－カルボアルデヒド（１．９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（５ｇ）固形物の添加により室温でクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを漏斗において、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２－フルオロピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－４－イル）メタノール（３．５ｇ、７０％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0338】
工程３． （２－フルオロピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－４－イル）メチルアセタート。
ＤＣＭ（６６ｍＬ）中の（２－フルオロピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－４－イル）メタノール（３．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２－フルオロピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル） エトキシ］メチル）イミダゾール－４－イル）メチルアセタート（３．５ｇ、８５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0339】
工程４． ２－フルオロ－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－４－イル）メチル］ピリジン。
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の（２－フルオロピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－４－イル）メチルアセタート（３．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－フルオロ－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－４－イル）メチル］ピリジン（２．７ｇ、９７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0340】
工程５． ４－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－２－カルボアルデヒド。
ＴＨＦ（５４ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－４－イル）メチル］ピリジン（２．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、－７８℃で２時間、ｎ－ＢｕＬｉ（７ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）で処理し、続いて－７８℃でＤＭＦ（１．３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、－７８℃で３０分間撹拌した。反応物を水／氷（１０ｍＬ）の添加により－２０℃でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－２－カルボアルデヒド（１．５ｇ、５１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0341】
工程６． ２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－２－イル）エタノール。
ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の４－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－２－カルボアルデヒド（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃で５分間、ＴＭＳＣＦ３（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて０℃でＣｓＦ（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－２－イル）エタノール（１．４ｇ、８３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0342】
工程７． ２－フルオロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－２－イル）エタノール（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、イミダゾール（６７．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＩ２（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下、６５℃で一晩処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液、１０ｍＬ）を室温で添加することによって反応をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－フルオロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－４－イル］メチル）ピリジン（３００ｍｇ、７８％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0343】
工程８． ２－フルオロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
ＤＣＭ（４．８ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－４－イル］メチル）ピリジン（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温、一晩ＣＦ３ＣＯＯＨ（４．８ｍＬ）で処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。反応物を室温でエチレンジアミン（１ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗物質を白色固形物として得た。粗物質を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、２－フルオロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（１４６ｍｇ、９２％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0344】
実施例３０および３０ａ．（Ｓ）－（５－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール、および（Ｒ）－（５－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール
【0345】
【化59】
ｒａｃ－（５－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－５－イル）メタノール（９６．６ｍｇ、実施例２１）を分取キラル－ＨＰＬＣによって分離して、淡黄色固形物としてピーク１（２２．３ｍｇ、２３％）および淡黄色固形物としてピーク２（２４．３ｍｇ、２５％）を得た。
【0346】
ピーク１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １１．９５（ｄ，Ｊ＝５７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４－８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１－６．４４（ｍ，２Ｈ）、６．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝４２．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １１．９８（ｄ，Ｊ＝５９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．４８（ｍ，２Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝４１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
絶対立体化学を任意に割り当てた。
【0347】
実施例３１および３１ａ．（Ｒ）－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－２－イル）メタノール、および（Ｓ）－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－２－イル）メタノール
【0348】
【化60】
工程１．（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－２－イル］（１，３－チアゾール－２－イル）メタノール。
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２－ブロモチアゾール（２４８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ）（１．１６ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記混合物に、４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、実施例３、工程４）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。粗製生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－２－イル）メタノール（２００ｍｇ、３９％）を黄色固形物として得た。
ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0349】
工程２． （５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－２－イル）メタノール。
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）中の（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－２－イル）メタノール（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－２－イル）メタノール（８０ｍｇ、５９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0350】
工程３． （Ｒ）－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－２－イル）メタノール、および（Ｓ）－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－２－イル）メタノール。
ｒａｃ－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（チアゾール－２－イル）メタノール混合物（８０ｍｇ）を分取ＳＦＣにより精製して、ピーク１（１４．４ｍｇ、１８％）を白色固形物として、ピーク２（１６．７ｍｇ、２１％）を白色固形物として得た。
ピーク１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １１．９３（ｓ，１Ｈ）、８．５３－８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．８０－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９４－６．６０（ｍ，２Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １１．９（ｄ，Ｊ＝６５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０－７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４－６．４４（ｍ，２Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝４１．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
絶対立体化学を任意に割り当てた。
【0351】
実施例３２および３２ａ． （Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール、および（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール
【0352】
【化61】
工程１． １，１，１－トリフルオロ－２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール。
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、実施例１２、工程１）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃でブロモ（メチル）マグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。反応物を０℃で水／氷（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、１，１，１－トリフルオロ－２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール（５００ｍｇ、８０％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0353】
工程２． １，１，１－トリフルオロ－２－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール。
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロ－２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＴＦＡ（２．５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、黄色固形物を得た。粗生成物（３００ｍｇ）を２ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、１ｍＬのエチレンジアミンでクエンチした。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１，１，１－トリフルオロ－２－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール（６５ｍｇ、１９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0354】
工程３． （Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール、および（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール。
ｒａｃ－１，１，１－トリフルオロ－２－（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール（６５ｍｇ）をＳＦＣにより精製して、ピーク１（６ｍｇ、９．２％）を白色固形物として、ピーク２（７．９ｍｇ、１２％）を白色固形物として得た。
ピーク１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．４７－８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
絶対立体化学を任意に割り当てた。
【0355】
実施例３３および３３ａ． （Ｓ）－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン、および（Ｒ）－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン
【0356】
【化62】
工程１． ２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（実施例３、工程３による、１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＦ３（０．７４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＣｓＦ（０．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を冷却した水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１．４０ｇ）をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0357】
工程２． ４－（（２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン。
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、ＮａＨ（０．２１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、６０重量％）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。上記混合物に、ＣＨ３Ｉ（０．７４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却した水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。その粗製生成物（０．８ｇ）を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0358】
工程３． ４－（（２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン。
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の４－（（２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン（０．８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、１０℃で４Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。水相を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ約１０に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－（（２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン（０．２ｇ、３工程で２９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0359】
工程４． （Ｓ）－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン、および（Ｒ）－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン。
ｒａｃ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン（１００ｍｇ）を分取ＳＦＣにより精製して、ピーク１（３３ｍｇ、３３％、ｅｅ＝１００％）を白色固形物として、ピーク２（３２ｍｇ、３２％、ｅｅ＝１００％）を白色固形物として得た。
ピーク１．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．５０－１２．１５（ｍ，１Ｈ）、８．５２－８．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０２－６．６８（ｍ，１Ｈ）、５．１１－４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９８－３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク２．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．５０－１２．１５（ｍ，１Ｈ）、８．５２－８．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０２－６．６８（ｍ，１Ｈ）、５．１１－４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９８－３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．３７－３．３３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
絶対立体化学を任意に割り当てた。
【0360】
実施例３４および３４ａ．（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、および（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。
【0361】
【化63】
工程１． ２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例２９、工程６）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＣＦ３ＣＯＯＨ（４ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温でエチレンジアミン（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（８０ｍｇ、５９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0362】
工程２． （Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、および（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。
ｒａｃ－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（８０ｍｇ）を分取ＳＦＣにより精製して、ピーク１（２１．５ｍｇ、１６％）を白色固形物として、ピーク２（１３．１ｍｇ、１０％）を白色固形物として得た。
ピーク１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．２３（ｄ，Ｊ＝４９．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
絶対立体化学を任意に割り当てた。
【0363】
実施例３５． （ｒａｃ）－ピリジン－２－イル（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール
【0364】
【化64】
工程１． ピリジン－２－イル（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、実施例３、工程３）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－６０℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．１ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、－６０℃で１時間撹拌した。次いで、２－ホルミルピリジン（４６２．５ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を－６０℃で滴下し、得られた混合物を窒素雰囲気下、－６０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を－６０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、ピリジン－２－イル（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（３５２ｍｇ、４８％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0365】
工程２． ピリジン－２－イル（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール。
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のピリジン－２－イル（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（３５２ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴下した。
得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。
得られた混合物を減圧下で濃縮した。
残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９～１０に塩基性化した。
得られた混合物をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。
有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。
固形物を濾過により除去し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×２０ｍＬ）ですすいだ。
得られた有機溶液を減圧下で濃縮した。
残渣を分取－ＨＰＬＣにより精製して、ピリジン－２－イル（５－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（３．１ｍｇ，１．４％）をオフホワイトの固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １１．８３（ｄ，Ｊ＝７０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．７Ｈｚ，３Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６－７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝９２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝５０．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0366】
実施例３６． ３－フルオロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン
【0367】
【化65】
工程１． ３－フルオロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（５－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－２－イル）エタノール（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、実施例３８、工程５）の溶液を、メチル－イミダゾール（９８．５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（６０７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、およびＩ２（２４１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下、２５℃で５時間処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。反応物を室温でＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３－フルオロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（２３０ｍｇ、５７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0368】
工程２． ３－フルオロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＴＦＡ（２．３ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９～１０に塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過により除去し、濾過ケーキを漏斗において、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）ですすいだ。得られた有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取－ＨＰＬＣにより精製して、３－フルオロ－４－（（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（９４．４ｍｇ、６５％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0369】
実施例３７および３７ａ．（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、および（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
【0370】
【化66】
工程１． （ｒａｃ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）イミダゾール－２－イル）エタノール（２５０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、実施例２５、工程５）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、黄色油状物を得た。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノール（１５０ｍｇ、８９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0371】
工程２． （Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、および（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。
（ｒａｃ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノール（１００ｍｇ）を分取ＳＦＣによって分離して、ピーク１（３２ｍｇ、粗製）を黄色固形物として、ピーク２（２７ｍｇ、粗製）を黄色固形物として得た。
ピーク１の粗生成物（３２ｍｇ）を逆相フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な異性体（２７ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
ピーク２の粗生成物（２７ｍｇ）を逆相フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な異性体（１９．５ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
ピーク１．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．３３－８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，０Ｈ）、５．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、２．５３－２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。
ピーク２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．２３－１２．１０（ｄ，１Ｈ）、８．３５－８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１２－７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８５－６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．１７－５．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，１Ｈ）、２．２９－２．２３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
絶対立体化学を任意に割り当てた。
【0372】
実施例３８および３８ａ．（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、および（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
【0373】
【化67】
工程１． （３－フルオロピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール（５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、－１５℃で１時間、ｉ－ＰｒＭｇＢｒ（１８．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ、１Ｍ）で処理し、続いて－１５℃で３－フルオロピリジン－４－カルボアルデヒド（２．３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、－１５℃で１時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（５ｇ）固形物の添加により室温でクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３－フルオロピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（３．９ｇ，７７％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0374】
工程２． （３－フルオロピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチルアセタート。
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（３－フルオロピリジン－４－イル）（３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール－４－イル）メタノール（３．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（１．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３－フルオロピリジン－４－イル）（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチルアセタート（４ｇ、８７％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0375】
工程３． ３－フルオロ－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン。
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（３－フルオロピリジン－４－イル）（３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール－４－イル）メチルアセタート（４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（０．４ｇ、１０重量％）の混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３－フルオロ－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（１．９ｇ、５６％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0376】
工程４． ４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール－４－イル）メチル）ピリジン（２．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、－４０～－３０℃で２時間、ｎ－ＢｕＬｉ（８．２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）で処理し、続いて－４０～－３０℃でＤＭＦ（４．７ｇ、６４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、－４０～－３０℃で４時間撹拌した。反応物を水／氷（１０ｍＬ）の添加により－６０℃でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド（１．１ｇ、５０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0377】
工程５． ２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。
ＤＣＭ（２２ｍＬ）中の４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール－２－カルボアルデヒド（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、－１０℃、５分間、ＴＭＳＣＦ３（０．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、続いて－１０℃でＣｓＦ（０．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、－１０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（６０２ｍｇ、４２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0378】
工程６． ２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。
２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イミダゾール－２－イル）エタノール（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、室温で３時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９～１０に塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（５×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過により除去し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノール（１０７ｍｇ、７５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0379】
工程７． （Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールおよび（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。
２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノール（１００ｍｇ）を分取ＳＦＣによって分離して、ピーク１（２７ｍｇ）を白色固形物として、ピーク２（２３ｍｇ）を白色固形物として得た。
ピーク１．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．２３（ｄ，Ｊ＝５８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８－８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．９，６．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４－６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝４２．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク２．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １２．２３（ｄ，Ｊ＝５８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９－８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．９，６．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０－５．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
絶対立体化学を任意に割り当てた。
【0380】
実施例３９． １，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール
【0381】
【化68】
工程１． １，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール。
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（トリフェニルメチル）イミダゾール－２－イル）エタノン（実施例１２によると、５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、－１０℃、５分間ＴＭＳＣＦ３（２１４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて－１０℃でＣｓＦ（１５．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、－１０℃で３時間撹拌した。反応物を室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取－ＨＰＬＣにより精製して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール（２２８ｍｇ、４０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0382】
工程２． １，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール。
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（トリフェニルメチル）イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール（２２８．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＴＦＡ（２．５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９～１０に塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過により除去し、濾過ケーキを漏斗において、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）ですすいだ。得られた有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取－ＨＰＬＣにより精製して、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール（１３．８ｍｇ、１１％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ －７４．５３１７，－７６．２６８５，－７６．４１８７，－７６．６６３６．ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0383】
実施例４０． （ｒａｃ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール
【0384】
【化69】
工程１． ピリジン－４－イル（２－（２－（トリフルオロメチル）オキシラン－２－イル）－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノン。
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（０．３ｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でトリメチルスルホキソニウムヨージド（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１－（トリフェニルメチル）イミダゾール－２－イル）エタノン（実施例１２、工程２によると、１ｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温でさらに１６時間撹拌した。反応物を室温で、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取－ＨＰＬＣにより精製して、４－（２－（２－（トリフルオロメチル）オキシラン－２－イル）－１－（トリフェニルメチル）イミダゾール－４－カルボニル）ピリジン（３３０ｍｇ、３１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0385】
工程２． （ｒａｃ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール。
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（２．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の４－（２－（２－（トリフルオロメチル）オキシラン－２－イル）－１－（トリフェニルメチル）イミダゾール－４－カルボニル）ピリジン（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応物を室温で水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を白色固形物として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（ｒａｃ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（４－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール（１８ｍｇ、２３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．５８－８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0386】
実施例Ａ
生物学的アッセイ
５０μＭの化合物（ＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯの最終濃度は１％ｖ／ｖである）、４０ｎＭのヒトＳＡＲＭ１（５０－７２４）、０．３ｍＭのＮＭＮ、２０μＭのＮＡＤ、１ｍＭのＴＣＥＰ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭのＫＣｌ、および１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する２０μＬの用量で各反応を行った。反応物を室温で６０分間インキュベートし、２０μＬの０．４％ギ酸でクエンチした。試料を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のＳｙｎｅｒｇｉ ２．５μＭ Ｆｕｓｉｏｎ－ＲＰ １００Å（１００×３．０ｍｍ）ＬＣカラムを用いたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩで行った。各試料の総実行時間は４分であった。実行は、４０ｍＭ酢酸アンモニウムｐＨ６．０中の１．５％メタノールを用いた定組成であった。試料を５５℃で０．８ｍＬ／分の流速で流した。ＮＡＤおよびＮＡＭのピーク面積を、ＯｐｅｎＬＡＢ ＣＤＳ（Ｃｈｅｍ Ｓｔａｔｉｏｎ ｅｄｉｔｉｏｎ）ソフトウェアを使用して決定した。用量反応のために、化合物をＤＭＳＯ中で連続的に１：３に希釈し、１％ＤＭＳＯ中で１００μＭの最終化合物濃度で開始して反応物に添加した。
【0387】
上記のアッセイによるＩＣ５０データを表１に示す（ＩＣ５０＜１μＭ（＊＊＊）、１μＭ≦ＩＣ５０＜１０μＭ（＊＊）、１０μＭ≦ＩＣ５０≦１００μＭ（＊））。
†絶対立体化学を任意に割り当てた。
【0388】
【表1-1】
【0389】
【表1-2】
【0390】
本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な改変は、前述の説明から当業者には明らかであろう。そのような改変もまた、添付の特許請求の範囲内に収まることが意図される。本出願において引用される全ての特許、特許出願、および刊行物を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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