特表 2024-528037 生分解性薬物溶出性ステント

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-26

(54)【発明の名称】生分解性薬物溶出性ステント

(51)【国際特許分類】

   A61F 2/89 20130101AFI20240719BHJP

   A61L 31/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61L 31/08 20060101ALI20240719BHJP

   A61L 31/16 20060101ALI20240719BHJP

   A61L 31/02 20060101ALI20240719BHJP

   A61L 31/06 20060101ALI20240719BHJP

【ＦＩ】

A61F2/89

A61L31/00

A61L31/08

A61L31/16

A61L31/02

A61L31/06

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024505227

(86)(22)【出願日】2022-07-05

(85)【翻訳文提出日】2024-03-14

(86)【国際出願番号】 CN2022103971

(87)【国際公開番号】W WO2023005626

(87)【国際公開日】2023-02-02

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/108897

(32)【優先日】2021-07-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524035944

【氏名又は名称】スジョウ ロンチュアンジアヘ メディカル テクノロジー カンパニー， リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】チェン， シャオ－リャン

【テーマコード（参考）】

4C081

4C267

【Ｆターム（参考）】

4C081AC09

4C081BB06

4C081CA17

4C081CE02

4C081CG04

4C081CG05

4C081CG08

4C081DA06

4C267AA44

4C267AA55

4C267BB03

4C267BB06

4C267BB11

4C267BB26

4C267CC08

4C267GG12

4C267GG16

4C267GG22

4C267GG23

4C267GG43

(57)【要約】

生分解性薬物溶出性ステントは、第１の非生分解性端部区画と、第１の非生分解性端部区画に結合される、生分解性中間区画と、生分解性中間区画に結合される、第２の非生分解性端部区画とを備える。ステントはまた、第１および第２の端部区画を中間区画に接続する、複数のコネクタを備え、各コネクタは、中間区画の端部に結合され、そこから離れるように延在する、生分解性コネクタアームと、第１または第２の端部区画の端部に結合される、非生分解性アーム受器とを備える。コネクタアームは、端部タブを有し、アーム受器は、端部タブと結合するように構成される。端部区画は、薬物溶出性であり、ステントがそれにわたって圧着される、拡張可能バルーンからの拡張力に応答して、中間区画のものより高速率で拡張するように構成される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ステントであって、
第１の薬物溶出非生分解性端部区画と、
前記第１の非生分解性端部区画の端部に結合される、第１の端部と、第２の端部とを有する、生分解性中間区画と、
前記生分解性中間区画の第２の端部に結合される、端部を有する、第２の薬物溶出非生分解性端部区画と、
前記第１および第２の端部区画を前記中間区画に接続する、複数のコネクタと
を備え、
各コネクタは、
前記中間区画の前記第１または第２の端部に結合され、そこから離れるように延在する、生分解性コネクタアームであって、前記生分解性コネクタアームは、端部タブを有する、生分解性コネクタアームと、
前記第１または第２の端部区画の端部に結合され、前記生分解性コネクタアームの前記端部タブと結合するように構成される、非生分解性アーム受器と
を備える、ステント。

【請求項2】

前記複数のコネクタは、前記第１の端部区画の端部と前記中間区画の前記第１の端部との間の第１の接続区画と、前記第２の端部区画の端部と前記中間区画の前記第２の端部との間の第２の接続区画とを画定する、請求項１に記載のステント。

【請求項3】

前記第１および第２の接続区画の一方または両方は、０．５～１ｍｍの長さを有する、請求項２に記載のステント。

【請求項4】

前記コネクタアームのうちの１つ以上は、０．１～１ｍｍの長さを有する、請求項１－３のいずれか１項に記載のステント。

【請求項5】

前記非生分解性アーム受器は、前記生分解性コネクタアームの前記端部タブを受容するように成形される、ソケットを備える、請求項１－４のいずれか１項に記載のステント。

【請求項6】

前記非生分解性アーム受器は、前記生分解性コネクタアームの前記端部タブ上に掛止するように構成される、支柱を備える、請求項１－５のいずれか１項に記載のステント。

【請求項7】

前記第１および第２の端部区画は、拡張力に応答して、第１の率で拡張するように構成され、前記中間区画は、前記拡張力に応答して、第２の率で拡張するように構成され、前記第１の率は、前記第２の率より高速である、請求項１－６のいずれか１項に記載のステント。

【請求項8】

前記第１の端部区画は、第１の非生分解性支柱パターンで配列される、支柱の少なくとも１つのリングを備え、前記第２の端部区画は、第２の非生分解性支柱パターンで配列される、支柱の少なくとも１つのリングを備え、前記中間区画は、ある生分解性支柱パターンで配列される、支柱の少なくとも１つのリングを備え、前記中間区画の前記生分解性支柱パターンは、前記第１および第２の非生分解性端部区画の前記第１および第２の非生分解性支柱パターンより密度が高い、請求項１－７のいずれか１項に記載のステント。

【請求項9】

前記第１または第２の端部区画の支柱の少なくとも１つのリングは、第１の繰返を伴う、第１のジグザグまたは正弦波パターンで配列される、複数の非生分解性支柱を備え、前記中間区画の支柱の少なくとも１つのリングは、前記第１の繰返を上回る第２の繰返を伴う、第２のジグザグまたは正弦波パターンで配列される、複数の生分解性支柱を備える、請求項８に記載のステント。

【請求項10】

前記第１および第２の非生分解性端部区画は、少なくとも部分的に、療法剤でコーティングされる、請求項１－９のいずれか１項に記載のステント。

【請求項11】

前記療法剤は、ｍＴＯＲ阻害薬、ラパマイシン、パクリタキセル、またはシロリムスを備える、請求項１０に記載のステント。

【請求項12】

前記第１および第２の非生分解性端部区画は、金属から作製される、請求項１－１１のいずれか１項に記載のステント。

【請求項13】

金属は、ステンレス鋼、コバルトクロム合金、またはそれらの合金を備える、請求項１２に記載のステント。

【請求項14】

前記中間区画は、生体再吸収性金属、金属合金、またはポリマーから作製される、請求項１－１３のいずれか１項に記載のステント。

【請求項15】

前記生体再吸収性金属は、鉄、マグネシウム、亜鉛、またはそれらの合金を備える、請求項１４に記載のステント。

【請求項16】

前記生体再吸収性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）、またはポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸（ＰＬＧＡ）を備える、請求項１４に記載のステント。

【請求項17】

前記ステントは、バルーン拡張性である、請求項１－１６のいずれか１項に記載のステント。

【請求項18】

前記第１の端部区画は、第１の長さを有し、前記第２の端部区画は、第２の長さを有し、前記中間区画は、前記第１および第２の長さの一方または両方を上回る、第３の長さを有する、請求項１－１７のいずれか１項に記載のステント。

【請求項19】

前記第１の端部区画または前記第２の端部区画の長さの一方または両方は、０．５～５ｍｍである、請求項１－１８のいずれか１項に記載のステント。

【請求項20】

前記中間区画の長さは、５～２５ｍｍである、請求項１－１９のいずれか１項に記載のステント。

【請求項21】

前記第１および第２の端部区画の一方または両方は、６０～１００μｍの厚さを有する、請求項１－２０のいずれか１項に記載のステント。

【請求項22】

前記中間区画は、５０～１２０μｍの厚さを有する、請求項１－２１のいずれか１項に記載のステント。

【請求項23】

ステントであって、
第１の非生分解性端部区画と、
前記第１の非生分解性端部区画の端部に結合される、第１の端部と、第２の端部とを有する、生分解性中間区画と、
前記生分解性中間区画の前記第２の端部に結合される、端部を有する、第２の非生分解性端部区画と
を備える、ステント。

【請求項24】

前記第１および第２の端部区画を前記中間区画に接続する、複数のコネクタをさらに備え、各コネクタは、
前記生分解性中間区画の前記第１または第２の端部に結合され、そこから離れるように延在する、生分解性コネクタアームであって、前記生分解性コネクタアームは、端部タブを有する、生分解性コネクタアームと、
前記第１または第２の端部区画の端部に結合され、前記生分解性コネクタアームの前記端部タブと結合するように構成される、非生分解性アーム受器と
を備える、請求項２３に記載のステント。

【請求項25】

前記複数のコネクタは、前記第１の端部区画の端部と前記中間区画の前記第１の端部との間の第１の接続区画と、前記第２の端部区画の端部と前記中間区画の前記第２の端部との間の第２の接続区画とを画定する、請求項２４に記載のステント。

【請求項26】

前記第１および第２の接続区画の一方または両方は、０．５～１ｍｍの長さを有する、請求項２５に記載のステント。

【請求項27】

前記コネクタアームのうちの１つ以上は、０．１～１ｍｍの長さを有する、請求項２４－２６のいずれか１項に記載のステント。

【請求項28】

前記非生分解性アーム受器は、前記生分解性コネクタアームの前記端部タブを受容するように成形される、ソケットを備える、請求項２４－２７のいずれか１項に記載のステント。

【請求項29】

前記非生分解性アーム受器は、前記生分解性コネクタアームの前記端部タブ上に掛止するように構成される、支柱を備える、請求項２４－２８のいずれか１項に記載のステント。

【請求項30】

前記第１および第２の端部区画は、拡張力に応答して、第１の率で拡張するように構成され、前記中間区画は、前記拡張力に応答して、第２の率で拡張するように構成され、前記第１の率は、前記第２の率より高速である、請求項２３－２９のいずれか１項に記載のステント。

【請求項31】

前記第１の端部区画は、第１の非生分解性支柱パターンで配列される、支柱の少なくとも１つのリングを備え、前記第２の端部区画は、第２の非生分解性支柱パターンで配列される、支柱の少なくとも１つのリングを備え、前記中間区画は、ある生分解性支柱パターンで配列される、支柱の少なくとも１つのリングを備え、前記中間区画の前記生分解性支柱パターンは、前記第１および第２の非生分解性端部区画の前記第１および第２の非生分解性支柱パターンより密度が高い、請求項２３－３０のいずれか１項に記載のステント。

【請求項32】

前記第１または第２の端部区画の支柱の少なくとも１つのリングは、第１の繰返を伴う、第１のジグザグまたは正弦波パターンで配列される、複数の非生分解性支柱を備え、前記中間区画の支柱の少なくとも１つのリングは、前記第１の繰返を上回る第２の繰返を伴う、第２のジグザグまたは正弦波パターンで配列される、複数の生分解性支柱を備える、請求項３１に記載のステント。

【請求項33】

前記第１および第２の非生分解性端部区画は、薬物溶出性である、請求項２３－３２のいずれか１項に記載のステント。

【請求項34】

前記第１および第２の非生分解性端部区画は、少なくとも部分的に、療法剤でコーティングされる、請求項３３に記載のステント。

【請求項35】

前記療法剤は、ｍＴＯＲ阻害薬、ラパマイシン、パクリタキセル、またはシロリムスを備える、請求項３４に記載のステント。

【請求項36】

前記第１および第２の非生分解性端部区画は、金属から作製される、請求項２３－３５のいずれか１項に記載のステント。

【請求項37】

金属は、ステンレス鋼、コバルトクロム合金、またはそれらの合金を備える、請求項３６に記載のステント。

【請求項38】

前記中間区画は、生体再吸収性金属、金属合金、またはポリマーから作製される、請求項２３－３７のいずれか１項に記載のステント。

【請求項39】

前記生体再吸収性金属は、鉄、マグネシウム、亜鉛、またはそれらの合金を備える、請求項３８に記載のステント。

【請求項40】

前記生体再吸収性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）、またはポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸（ＰＬＧＡ）を備える、請求項３８に記載のステント。

【請求項41】

前記ステントは、バルーン拡張性である、請求項２３－４０のいずれか１項に記載のステント。

【請求項42】

前記第１の端部区画は、第１の長さを有し、前記第２の端部区画は、第２の長さを有し、前記中間区画は、前記第１および第２の長さの一方または両方を上回る、第３の長さを有する、請求項２３－４１のいずれか１項に記載のステント。

【請求項43】

前記第１の端部区画または前記第２の端部区画の長さの一方または両方は、０．５～５ｍｍである、請求項２３－４２のいずれか１項に記載のステント。

【請求項44】

前記中間区画の長さは、５～２５ｍｍである、請求項２３－４３のいずれか１項に記載のステント。

【請求項45】

前記第１および第２の端部区画の一方または両方は、６０～１００μｍの厚さを有する、請求項２３－４５のいずれか１項に記載のステント。

【請求項46】

前記中間区画は、５０～１２０μｍの厚さを有する、請求項２３－４６のいずれか１項に記載のステント。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（相互参照）
本ＰＣＴ出願は、参照することによって本明細書に組み込まれる、２０２１年７月２８日に出願された、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１０８８９７号の優先権を主張する。

【0002】

本開示は、医療デバイス、システム、および方法、特に、ステントおよび血管足場に関する。

【背景技術】

【0003】

（背景）
医学分野では、ステントは、解剖学的脈管の管腔または通路開放を保つための導管の中に挿入される、金属またはプラスチック管であって、ステント留置術は、ステントの設置である。拡張可能冠動脈、血管、および胆管ステントから、腎臓と膀胱との間の尿の流動を可能にするために使用される、単純プラスチックステントまで、異なる目的のために使用される、多種多様なステントが、存在する。

【0004】

最も一般に使用されるステントは、冠動脈および血管ステントである。冠動脈ステントは、冠動脈血管形成術の間に設置される。冠動脈ステントのための最も一般的使用は、冠動脈内であって、その中に、露出金属ステント、薬物溶出性ステント、生体吸収性ステント、二重療法ステント（薬物およびバイオエンジニアリングされたステントの両方の組み合わせ）、または、可能性として、被覆されたステントが、挿入される。血管ステントは、進行した末梢および脳血管疾患のための一般的治療である。血管ステントを用いて治療される、一般的部位は、頸動脈、腸骨動脈、および大腿部動脈を含む。

【0005】

薬物溶出性ステントおよび生体再吸収性ステントは、近年、より広範な使用および技術的進歩が認められている。薬物溶出性ステント（ＤＥＳ）は、薬物をゆっくりと放出し、細胞増殖を遮断する、狭窄された罹患末梢または冠動脈の中に設置される、末梢または冠動脈ステント（すなわち、足場）である。薬物の放出は、再狭窄と呼ばれるプロセスである、血餅（すなわち、血栓）とともに、そうでなければ、ステント留置された動脈を遮断する、線維症を防止する。ステントは、通常、介入心臓専門医または介入放射線科医によって、血管形成術手技の間、末梢または冠動脈内に設置される。多くの場合、生体再吸収性足場、生分解性ステント、または自然溶解性ステントとも呼ばれる、生体再吸収性ステントは、ステントと同一目的を果たすが、身体内で溶解する、または吸収され得る、材料から製造される。

【0006】

薬物溶出性ステントは、多くの利点を有し、ある場合には、主な有害心臓事象のより低い率を有する、露出金属ステントより優れていることが証明されているが、それらは、全く短所がないわけではない。少なくともある場合では、金属は、薬物放出後も、血管内に恒久的に残され、血栓症を引き起こし、少なくともある場合では、長期間の抗血小板薬療法を余儀なくし得、これは、患者にとって出血のリスクを増加させる。少なくともある場合では、患者が、将来的に、ステント留置された部位において、外科手術的バイパス手術を必要とする場合、ステントは、任意のブリッジ血管の縫合を妨害し得る。さらに、少なくともある場合では、重金属残留物が、徐放性膜内に見出され得、これは、患者に有害であり得る。

【0007】

生体再吸収性ステントまたは血管足場は、それらが、経時的に、例えば、典型的には、３年かけて分解され得、これが、将来的バイパス外科手術を可能にし、血栓症および重金属残留物のリスクを低減させるという点で、薬物溶出性ステントおよび露出金属ステントに優る利点を有することができる。しかしながら、生体再吸収性ステントは、他の分野において、不利点を被り得る。少なくともある場合では、生分解のプロセスでは、ステントの端部は、圧潰を受けやすく、ステントの１つ以上の端部が脈管管腔内に懸架された状態につながり、したがって、血栓形成のリスクを増加させ得る。少なくともある場合では、生体再吸収性ステントは、厚すぎて、そのようなステントが、びまん性病変または長さのある病変のために必要とされ得る、重複または入れ子にされた様式で埋め込まれることを可能にしない、生分解性材料から作製される。さらに、少なくともある場合では、生体再吸収性ステントは、そのようなステントのより比較的に大きい壁厚に起因して、そのようなステントが相互に重複または入れ子にされることができないため、２つのステントが要求される、分岐部病変には適用不可能である。

【0008】

少なくともこれらの理由から、ステント、特に、薬物溶出性ステントおよび生体再吸収性ステントに対する改良が、所望される。

【0009】

以下の参考文献、すなわち、第ＵＳ２０１７０１８１８７２Ａ１号、第ＵＳ２００７０２８８０８４Ａ１号、第ＵＳ１０９３２９２８Ｂ２号、第ＵＳ９９０７６４４Ｂ２号、第ＵＳ９３２６８７０Ｂ２号、第ＵＳ８８１４９２７Ｂ２号、第ＵＳ８６０３１５４Ｂ２号、第ＵＳ７７８９９０６Ｂ２号、および第ＷＯ２０１９１３８４１６Ａ１号が、関連し得る。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】米国特許出願公開第２０１７／０１８１８７２号明細書

【特許文献2】米国特許出願公開第２００７／０２８８０８４号明細書

【特許文献3】米国特許第１０，９３２，９２８号明細書

【特許文献4】米国特許第９，９０７，６４４号明細書

【特許文献5】米国特許第９，３２６，８７０号明細書

【特許文献6】米国特許第８，８１４，９２７号明細書

【特許文献7】米国特許第８，６０３，１５４号明細書

【特許文献8】米国特許第７，７８９，９０６号明細書

【特許文献9】国際公開第２０１９／１３８４１６号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0011】

（要約）
本開示は、上記に説明される薬物溶出性ステントおよび生体再吸収性ステントの短所のうちの少なくともいくつかに対処する、生分解性薬物溶出性ステントを提供する。例示的ステントは、第１の非生分解性端部区画と、第１の非生分解性端部区画の端部に結合される、第１の端部を有する、生分解性中間区画と、生分解性中間区画の第２の端部に結合される、端部を有する、第２の非生分解性端部区画とを備えてもよい。端部区画は、薬物溶出性かつ非生分解性であってもよい。非生分解性端部区画を提供することによって、複数のそのようなステントは、重複または入れ子にされ、そのようなステントを分岐部病変のために適用可能にし得る。ステントの中間区画は、経時的に分解し、非生分解性端部区画を定位置に残し得る。再狭窄が、生分解された中間区画があった場所等で生じる場合、より短いステントが、その場所に埋め込まれてもよい。

【0012】

例示的ステントはまた、第１および第２の端部区画を中間区画に接続する、複数のコネクタを備えてもよい。各コネクタは、生分解性中間区画の第１または第２の端部に結合され、そこから離れるように延在する、生分解性コネクタアームと、第１または第２の端部区画の端部に結合される、非生分解性アーム受器とを備えてもよい。生分解性コネクタアームは、端部タブを有してもよい。アーム受器は、本端部タブと結合するように構成されてもよい。コネクタは、ほぞ継ぎ接合を非生分解性端部区画と生分解性中間区画との間に提供してもよく、これは、その材料が分解するにつれて、生分解性端部区画の側方端部が圧潰しないように防止し得る。

【0013】

第１および第２の端部区画は、拡張力に応答して、第１の率で拡張するように構成されてもよい。中間区画は、拡張力に応答して、第２の率で拡張するように構成されてもよい。第１の率は、第２の率より高速であってもよい。第１の端部区画は、第１の非生分解性支柱パターンで配列される、支柱の少なくとも１つのリングを備えてもよい。第２の端部区画は、第２の非生分解性支柱パターンで配列される、支柱の少なくとも１つのリングを備えてもよい。中間区画は、ある生分解性支柱パターンで配列される、支柱の少なくとも１つのリングを備えてもよい。中間区画の生分解性支柱パターンは、第１および第２の非生分解性端部区画の第１および第２の非生分解性支柱パターンより密度が高くてもよく、これは、それによって、端部および中間区画の差動拡張応答を引き起こし得る。典型的には、ステントがそれにわたって圧着される、バルーンまたは他の拡張可能部材（マレコット等）の拡張による、ステントの拡張の間、非生分解性端部区画は、典型的には、最初に拡張し、これは、生分解性中間区画の安定化を促進することができる。そのような安定化は、生分解性中間区画およびそこに結合されるコネクタ部品の任意の変位を防止し、かつコネクタのほぞ継ぎ構造への任意の損傷を防止することができる。

【0014】

さらに、非生分解性端部区画は、典型的には、蛍光透視法または他の医療撮像に高度に可視である、金属または他の材料から作製される。これらの区画は、したがって、ステントの正確な送達および位置付けを促進することができる。

【0015】

本開示の付加的側面および利点は、本開示の例証的実施形態のみが、示され、説明される、以下の詳細な説明から、当業者に容易に明白となるであろう。認識されるであろうように、本開示は、他の異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、全て本開示から逸脱することなく、種々の明白である点において修正が可能である。故に、図面および説明は、性質上、制限的ではなく、例証的と見なされるものである。

【0016】

（参照による組み込み）
本明細書に言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個々に参照することによって組み込まれることが示される場合と同程度に、参照することによって本明細書に組み込まれる。参照することによって組み込まれる刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含有される開示と矛盾する範囲について、本明細書は、いかなるそのような矛盾する資料にも取って代わる、および／または優先されることが意図される。

【図面の簡単な説明】

【0017】

本発明の新規の特徴は、添付の請求項に詳細に記載される。本発明の特徴および利点のより深い理解が、本発明の原理が利用される、例証的実施形態を記載する、以下の詳細な説明と、付随の図面（また、本明細書では、図（「Ｆｉｇｕｒｅ」および「ＦＩＧ．」）とを参照することによって取得されるであろう。

【0018】

【図1】図１は、本明細書の実施形態による、例示的ステントの側面図を示す。

【0019】

【図2】図２は、本明細書の実施形態による、別の例示的ステントの側面図を示す。

【0020】

【図3A】図３Ａは、実施形態による、本明細書に説明されるステントの端部および中間区画のためのコネクタの例証の拡大された側面図を示す。

【0021】

【図3B】図３Ｂは、図３Ａのコネクタの実施形態の断面図を示す。

【0022】

【図3C】図３Ｃは、図３Ａのコネクタの実施形態の断面図を示す。

【0023】

【図3D】図３Ｄは、図１のステントのコネクタの拡大された側面図を示す。

【0024】

【図3E】図３Ｅは、図２のステントのコネクタの拡大された側面図を示す。

【0025】

【図4】図４は、実施形態による、本明細書に説明されるステントのためのステント区画パターンの例証を示す。

【0026】

【図5-1】図５Ａ－５Ｆは、本明細書の実施形態による、例示的ステントの拡張を示す。

【図5-2】図５Ａ－５Ｆは、本明細書の実施形態による、例示的ステントの拡張を示す。

【図5-3】図５Ａ－５Ｆは、本明細書の実施形態による、例示的ステントの拡張を示す。

【0027】

【図6A】図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、および６Ｄは、それぞれ、展開直後、１ヶ月経過観察（図６Ａ－６Ｃ）、および３ヶ月経過観察（図６Ｄ）時における、露出金属ステント（図６Ａ）、薬物溶出性ステント（図６Ｂ）、および本明細書の実施形態によるハイブリッドステント（図６Ｃ－６Ｄ）を伴う、血管の光コヒーレンス断層撮影（ＯＣＴ）画像を示す。

【図6B】図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、および６Ｄは、それぞれ、展開直後、１ヶ月経過観察（図６Ａ－６Ｃ）、および３ヶ月経過観察（図６Ｄ）時における、露出金属ステント（図６Ａ）、薬物溶出性ステント（図６Ｂ）、および本明細書の実施形態によるハイブリッドステント（図６Ｃ－６Ｄ）を伴う、血管の光コヒーレンス断層撮影（ＯＣＴ）画像を示す。

【図6C】図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、および６Ｄは、それぞれ、展開直後、１ヶ月経過観察（図６Ａ－６Ｃ）、および３ヶ月経過観察（図６Ｄ）時における、露出金属ステント（図６Ａ）、薬物溶出性ステント（図６Ｂ）、および本明細書の実施形態によるハイブリッドステント（図６Ｃ－６Ｄ）を伴う、血管の光コヒーレンス断層撮影（ＯＣＴ）画像を示す。

【図6D】図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、および６Ｄは、それぞれ、展開直後、１ヶ月経過観察（図６Ａ－６Ｃ）、および３ヶ月経過観察（図６Ｄ）時における、露出金属ステント（図６Ａ）、薬物溶出性ステント（図６Ｂ）、および本明細書の実施形態によるハイブリッドステント（図６Ｃ－６Ｄ）を伴う、血管の光コヒーレンス断層撮影（ＯＣＴ）画像を示す。

【発明を実施するための形態】

【0028】

（詳細な説明）
本発明の種々の実施形態が、本明細書に図示および説明されているが、そのような実施形態は、実施例としてのみ提供されることが、当業者に明白となるであろう。多数の変形例、変更、および代用が、本発明から逸脱することなく、当業者に想起され得る。本明細書に説明される本発明の実施形態の種々の代替が、採用されてもよいことを理解されたい。

【0029】

用語「少なくとも～」、「～を上回る」、または「～を上回るまたはそれに等しい」が、一連の２つ以上の数値における最初の数値に先行するときは常に、用語「少なくとも」、「～を上回る」、または「～を上回るまたはそれに等しい」は、その一連の数値における数値のそれぞれに適用される。例えば、「１、２、または３を上回るまたはそれに等しい」は、「１を上回るまたはそれに等しい」、「２を上回るまたはそれに等しい」、または「３を上回るまたはそれに等しい」と同等である。

【0030】

用語「～以下」、「～未満」、または「～未満またはそれに等しい」が、一連の２つ以上の数値における最初の数値に先行するときは常に、用語「～以下」、「～未満」、または「～未満またはそれに等しい」は、その一連の数値における数値のそれぞれに適用される。例えば、「３、２、または１未満またはそれに等しい」は、「３未満またはそれに等しい」、「２未満またはそれに等しい」、または「１未満またはそれに等しい」と同等である。

【0031】

本明細書の本発明のある実施形態は、数値範囲を想定する。範囲が存在するとき、範囲は、範囲の端点を含む。加えて、範囲内の全ての部分範囲および値が、明示的に書き出されているかのように存在する。用語「約」または「おおよそ」は、特定の値に関する許容可能な誤差範囲内を意味し得、これは、部分的に、値が測定または判定される方法、例えば、測定システムの限界に依存するであろう。例えば、「約」は、当技術分野の慣習に従って、１以内、または１を上回る標準偏差を意味し得る。代替として、「約」は、所与の値の最大２０％、最大１０％、最大５％、または最大１％の範囲を意味し得る。特定の値が本願および請求項に説明される場合、別様に記載されない限り、特定の値に関する許容可能な誤差範囲内を意味する用語「約」が、仮定され得る。

【0032】

少なくとも図１および図２に示されるように、本明細書の実施形態による、例示的ステント１００は、第１の非生分解性端部区画１１０と、第１の非生分解性端部区画１１０の端部に結合される、第１の端部と、第２の端部とを有する、生分解性中間区画１３０と、生分解性中間区画の第２の端部１３０に結合される、端部を有する、第２の非生分解性端部区画１２０とを備えてもよい。

【0033】

第１の端部区画１１０および第２の端部区画１２０は、例えば、ステント１００がそれにわたって圧着される、バルーン５００または他の拡張可能部材（マレコット等）から、拡張力に応答して、第１の率で拡張するように構成されてもよい。中間区画１３０は、同一拡張力に応答して、第２の率で拡張するように構成されてもよく、第１の率は、第２の率より高速であってもよい。ステントの拡張の間、非生分解性端部区画１１０、１２０は、典型的には、最初に拡張し、これは、生分解性中間区画１３０の安定化を促進することができる。そのような安定化は、生分解性中間区画１３０およびコネクタ１４０の任意の変位を防止し、かつコネクタ１４０への任意の損傷を防止することができる。

【0034】

第１の端部区画１１０は、第１の非生分解性支柱パターンで配列される、支柱の少なくとも１つのリング１１５を備える。第２の端部区画１２０は、第２の非生分解性支柱パターンで配列される、支柱の少なくとも１つのリング１２５を備えてもよい。中間区画１３０は、生分解性支柱パターンで配列される、支柱の少なくとも１つのリング１３５を備えてもよい。中間区画の生分解性支柱パターンは、第１および第２の非生分解性端部区画の第１および第２の非生分解性支柱パターンより密度が高くてもよい。本増加された密度は、中間区画１３０の少なくとも部分的に増加された堅度と、第１の端部区画１１０および第２の端部区画１４０より低速の同一拡張力に応答したその拡張とに寄与し得る。

【0035】

図１および図２に示されるように、例えば、第１の端部区画リング１１５、第２の端部区画リング１２５、および中間区画リング１３５は、ジグザグまたは正弦波パターンで配列されてもよい。これらのパターンの繰返は、中間区画１３０に関して、第１の端部区画１１０および第２の端部区画１２０に関するものより大きくてもよい。ジグザグおよび正弦波支柱パターンが、図１および２に示されるが、他の支柱パターンもまた、検討される。図４に示されるように、例えば、端部および／または中間区画のリングの支柱は、いくつか挙げると、長方形パターン４０５、菱形パターン４１０、五角形パターン４１５、六角形パターン４２０、八角形パターン４３０、三角形パターン４３５、長円形パターン４４０、または星形形状のパターン（５芒星、６芒星４５０、７芒星４４５、またはそれを上回るもの、例えば、１４芒星４５５等）、またはそれらの組み合わせを有してもよい。

【0036】

図１－２、ならびに図３Ａ－３Ｅに戻って参照すると、ステント１００はさらに、第１および第２の端部区画１１０、１２０を中間区画１３０に接続する、複数のコネクタ１４０を備えてもよい。各コネクタ１４０は、生分解性中間区画１３０の第１または第２の端部に結合され、そこから離れるように延在する、生分解性コネクタアーム１４２と、端部タブ１４６を有する、生分解性コネクタアーム１４２と、第１または第２の端部区画１１０、１２０の端部に結合され、生分解性コネクタアーム１４２の端部タブ１４６と結合するように構成される、非生分解性アーム受器１４４とを備えてもよい。コネクタアーム１４２のうちの１つ以上は、０．１～１ｍｍの長さを有してもよい。

【0037】

複数のコネクタ１４０は、第１の端部区画１１０の端部と中間区画１３０の第１の端部との間の第１の接続区画と、第２の端部区画１２０の端部と中間区画１３０の第２の端部との間の第２の接続区画とを画定してもよい。そのような接続区画は、端部区画１１０、１２０の隣接するリング１１５、１２５と中間区画１３０のリング１３５との間のステント１００の縦方向面積として画定されてもよい。第１および第２の接続区画の一方または両方は、０．５～１ｍｍの長さを有してもよい。

【0038】

いくつかの実施形態では、図１に示され、さらに図３Ｄに拡大されるように、非生分解性アーム受器１４４は、生分解性コネクタアーム１４２の端部タブ１４６を受容するように成形される、ソケット１４８を備えてもよい。いくつかの実施形態では、端部タブ１４６は、それを通して縫合糸またはテザー１４９もしくは他の構造が、図１および図３Ｄに示されるように、通過し、端部タブ１４６を非生分解性アーム受器１４４にさらに固着させ得る、開口１４７を有してもよい。

【0039】

いくつかの実施形態では、図２に示され、さらに図３Ｅに拡大されるように、非生分解性アーム受器１４４は、生分解性コネクタアーム１４２の端部タブ１４６上に掛止するように構成される、支柱１４４ｓを備える。いくつかの実施形態では、端部タブ１４６は、それを通して支柱１４４ｓが、図１および図３Ｄに示されるように、ループし、端部タブ１４６を固着させる、開口１４７を有してもよい。支柱１４４ｓは、非生分解性タブ１４５と一体型であってもよく、これは、少なくとも部分的に、開口１４７内に嵌合するように成形されてもよい。

【0040】

コネクタ１４０は、ほぞ継ぎ接合を非生分解性端部区画１１０、１２０と生分解性中間区画１５０との間に提供してもよく、これは、その材料が分解するにつれて、生分解性端部区画１５０の側方端部が圧潰しないように防止し得る。図３Ａ－３Ｃは、側面図（図３Ａ）および側面図に直交する断面図（図３Ｂ、３Ｃ）において、例示的コネクタ１４０の概略図を示す。図３Ａに示されるように、コネクタアーム１４２の端部タブ１４６は、受器１４４のソケット１４８内に嵌合するように定寸される、長円形形状を有してもよい。端部タブ１４４およびソケット１４８の相補的形状は、端部区画１１０、１２０が、ステント１００の展開および拡張の間、ならびに中間区画１３０が少なくとも部分的に分解し得る、またはステント１００がそれが中に埋め込まれる脈管の移動を被り得るときの、その埋込の過程の間等、特に、ステント１００の縦方向（すなわち、ステント１１０の縦軸と平行）において、中間区画１３０と結合解除しないように防止することに役立ち得る。端部タブ１４４およびソケット１４８のための長円形相補的形状が、示されるが、楕円形、円形、多角形、三角形、長方形、五角形、六角形、または同等物を含む、他の形状が、代わりに、使用されてもよい。いくつかの実施形態では、受器１４４の厚さは、コネクタアーム１４２および端部タブ１４６のものを上回り、増加された厚さは、ソケット１４８が、図３Ｂに示されるように、支持基部１４８ｓを有することを可能にすることができ、これは、端部区画１１０、１２０が、ステント１００の展開および拡張の間、ならびに中間区画１３０が少なくとも部分的に分解し得る、またはステント１００がそれが中に埋め込まれる脈管の移動を被り得るときの、その埋込の過程の間等、特に、ステント１００の半径方向（すなわち、ステント１１０の縦軸に対して横方向）において、中間区画と結合解除しないように防止することに役立ち得る。いくつかの実施形態では、受器１４４の厚さは、コネクタアーム１４２および端部タブ１４６のものと実質的に同一であって、支持基部１４８ｓは、図３Ｃに示されるように、提供されない。

【0041】

コネクタアーム１４２は、コネクタ受器１４４が、端部区画１１０または１２０の縦方向端部から延在し、および／またはそれに結合された状態で、中間区画１３０の縦方向端部から延在し、および／またはそれに結合されるように上記に説明されるが、コネクタアーム１４２およびコネクタ受器１４４は、代替として、または組み合わせて、逆転されてもよい。すなわち、コネクタアーム１４２は、端部区画１１０または１２０の縦方向端部から延在し、および／またはそれに結合されてもよく、コネクタ受器１４４ｓは、中間区画１３０の縦方向端部から延在し、および／またはそれに結合されてもよい。

【0042】

ステント１００に戻って参照すると、第１および第２の非生分解性端部区画１１０、１２０は、薬物溶出性であってもよい。例えば、第１および第２の非生分解性端部区画１１０、１２０は、少なくとも部分的に、いくつか挙げると、ｍＴＯＲ阻害薬、ラパマイシン、パクリタキセル、シロリムス、またはそれらの組み合わせ等の療法剤でコーティングされてもよい。非生分解性端部区画１１０、１２０を提供することによって、複数のハイブリッドステント１００が、重複または入れ子にされ、そのようなステント１００を分岐部病変のために適用可能にし得る。中間区画１３０は、経時的に分解し、非生分解性端部区画１１０、１２０を定位置に残してもよい。再狭窄が、生分解された中間区画１３０があった場所等で生じる場合、より短いステントが、その場所に埋め込まれてもよい。

【0043】

第１および第２の非生分解性端部区画１１０、１２０は、ステンレス鋼、コバルトクロム、またはそれらの合金等の金属から作製されてもよい。蛍光透視法または他の医療撮像に高度に可視の金属または他の材料から作製されることによって、端部区画１１０、１２０は、ステント１００の正確な送達および位置付けを促進することができる。

【0044】

中間区画１３０は、生体再吸収性金属の場合、鉄、マグネシウム、亜鉛、またはそれらの合金、または生体再吸収性ポリマーの場合、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）、またはポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸（ＰＬＧＡ）等の生体再吸収性金属、金属合金、またはポリマーから作製されてもよい。

【0045】

第１の端部区画１１０は、第１の長さを有してもよく、第２の端部区画１２０は、第２の長さを有してもよく、中間区画１３０は、第１および第２の長さの一方または両方を上回る、第３の長さを有してもよい。第１の端部区画または第２の端部区画１１０、１２０の長さの一方または両方は、０．５～５ｍｍであってもよい。中間区画１３０の長さは、５～２５ｍｍであってもよい。第１および第２の端部区画１１０、１２０の一方または両方は、６０～１００μｍの厚さを有してもよい。中間区画は、５０～１２０μｍの厚さ、例えば、８０μｍを有してもよい。

【0046】

図５Ａ－５Ｆは、ステント１００が展開および拡張され得る様子を示す。図５Ａに示されるように、ステント１００は、圧潰または非展開構成において、膨張可能バルーン５００または他の拡張可能部材（マレコット等）にわたって圧着されてもよい。図５Ｂに示されるように、バルーン５００が、膨張され始めるにつれて、端部区画１１０、１２０は、拡張し始め得る一方、中間区画１３０は、圧潰されたままである。図５Ｃに示されるように、バルーン５００がさらに、膨張されるにつれて、端部区画１１０、１２０はさらに、拡張し、それらとともに、端部区画１１０、１２０と同一範囲までではないが、中間区画１３０の端部部分１３０ｅを拡張させてもよい一方、中間区画１３０の中心部分１３０ｃは、圧潰されたままである。図５Ｄに示されるように、バルーン５００がさらに、膨張されるにつれて、端部区画１１０、１２０はさらに、拡張し、それとともに、中心部分１３０ｃは、端部部分１３０ｅほど拡張されないが、中間区画１３０の端部部分１３０ｅおよび中心部分の両方を拡張させてもよい。図５Ｅに示されるように、バルーン５００がさらに、膨張されるにつれて、端部区画１１０、１２０および中間区画１３０は、ここで、略同一直径まで拡張されてもよい。図５Ｆに示されるように、バルーン５００がさらに、その最大径まで膨張されるにつれて、ステント１００は、ここで、端部区画１１０、１２０および中間区画１３０を含め、その完全範囲、すなわち、その完全拡張または展開構成まで拡張されてもよい。

【0047】

上記のステップは、実施形態による、生分解性薬物溶出性ステントを展開する方法を示すが、当業者は、本明細書に説明される教示に基づいて、多くの変形例を認識するであろう。ステップは、異なる順序において完了されてもよい。ステップは、追加または削除されてもよい。ステップのうちのいくつかは、サブステップを含んでもよい。ステップの多くは、有益または有利である回数だけ繰り返されてもよい。

【0048】

（実験研究）
ブタベースの動物研究が、裸金属ステント（ＢＭＳ）、薬物溶出性ステント（ＤＭＳ）、および本明細書の実施形態によるハイブリッドステント（試験ステント）を比較するために行われた。

【0049】

図６Ａは、ＢＭＳがその中に展開されている、左回旋枝（ＬＣＸ）および左前下行枝（ＬＡＤ）の光コヒーレンス断層撮影（ＯＣＴ）画像を示す。画像は、ステント展開直後および１ヶ月経過観察時に撮影された。画像は、ステントの遠位縁、本体、および近位縁において撮影された。ステント支柱は、白色矢印として観察されることができる。ＬＣＸに関して、ＢＭＳは、縁解離または血栓形成を伴わずに、ステント留置術直後（ステント留置術後）、良好に密着された（表１を参照して下記に説明されるＱＣＡ（定量的比較分析）からの所見に類似する）。１ヶ月経過観察では、両方の縁（近位および遠位）が、軽度の増殖を有するが、ステント本体は、深刻な内膜増殖を有する（個別の画像上にマークされる２つの円形内に示されるように）。ＬＡＤに関して、ＬＣＸと同様に、手技後合併症は、存在しなかった。１ヶ月経過観察では、近位または遠位縁のいずれかにおける増殖は、ＬＣＸにおけるものほど深刻ではなかった。しかしながら、ステント本体における増殖（個別の画像上にマークされる２つの円形内に示されるように）は、ＬＣＸにおけるものより有意に深刻であった。

【0050】

図６Ｂは、ＤＥＳがその中に展開されている、左回旋枝（ＬＣＸ）および左前下行枝（ＬＡＤ）の光コヒーレンス断層撮影（ＯＣＴ）画像を示す。画像は、ステント展開直後および１ヶ月経過観察時に撮影された。画像は、ステントの遠位縁、本体、および近位縁において撮影された。ステント支柱は、白色矢印として観察されることができる。ＬＣＸに関して、ＤＥＳは、縁解離または血栓形成を伴わずに、ステント留置術直後（ステント留置術後）、良好に密着された（表１を参照して下記に説明されるＱＣＡ（定量的比較分析）からの所見に類似する）。１ヶ月経過観察では、両方の縁（近位および遠位）が、軽度の増殖を有するが、ステント本体は、深刻な内膜増殖を有する（個別の画像上にマークされる２つの円形内に示されるように）。ＬＡＤに関して、ＬＣＸと同様に、手技後合併症は、存在しなかった。１ヶ月経過観察では、遠位縁における増殖は、ＬＣＸにおけるものほど深刻ではなかった。しかしながら、ステント本体における増殖（個別の画像上にマークされる２つの円形内に示されるように）は、ＬＣＸにおけるものより有意に深刻であった。

【0051】

図６Ｃは、本明細書の実施形態によるハイブリッドステントがその中に展開されている、左回旋枝（ＬＣＸ）および左前下行枝（ＬＡＤ）の光コヒーレンス断層撮影（ＯＣＴ）画像を示す（表１を参照して下記に説明されるＱＣＡからの所見に類似する）。画像は、ステント展開直後および１ヶ月経過観察時に撮影された。画像は、ステントの遠位縁、（遠位非生分解性部分と生分解性部分との間の）遠位リンク、本体、（生分解性部分と近位非生分解性部分との間の）近位リンク、および近位縁において撮影された。ステント支柱は、白色矢印として観察されることができる。ＬＣＸに関して、試験ステントは、縁解離または血栓形成を伴わずに、ステント留置術直後（ステント留置術後）、良好に密着された（ＱＣＡからの所見と同一である）。１ヶ月経過観察では、縁、リンク区画、およびステント本体における増殖は、ＬＣＸおよびＬＡＤに見出されるものに類似した。ＬＡＤに関して、ＬＣＸと同様に、手技後合併症は、存在しなかった。１ヶ月経過観察では、ステントを通した（遠位縁から、遠位リンク、本体、近位リンク、近位縁までの）増殖は、ＢＭＳおよびＤＥＳ群におけるほど深刻ではなかった。

【0052】

下記の表１は、１ヶ月経過観察時の定量的冠動脈分析を示す。試験ハイブリッドステントは、ＢＭＳおよびＤＥＳと比較して、殆どステント内再狭窄と関連付けられない。１３匹のブタが、本実験において研究され、そのうち３匹が露出金属ステント（ＢＭＳ）に、３匹が薬物溶出性ステント（ＤＥＳ）に、７匹が試験ステント群に当てられた。左回旋枝（ＬＣＸ）および左前下行枝（ＬＡＤ）の両方が、各ブタ内で、同一ステントを使用してステント留置された。２群間のＬＣＸまたはＬＡＤのいずれかにおいて、ステント長およびステント直径に有意な差異はなかった。１ヶ月経過観察時、試験ハイブリッドステントは、ＱＣＡ分析に従って、ＢＭＳ（２４．５％）およびＤＥＳ（３１．０％、ｐ＝０．０２９）と比較して、殆どステント内再狭窄と関連付けられない（平均値＝９．８％）。

【表1】

【0053】

下記の表２は、１ヶ月経過観察時におけるＯＣＴ測定値の分析を示す。試験ハイブリッドステントは、ＯＣＴ測定値に従って、ＢＭＳおよびＤＥＳと比較して、大管腔面積を有する傾向にある。ＯＣＴ測定値は、ステント留置術手技から１ヶ月後、１３匹のブタ（それぞれ、３匹がＢＭＳまたはＤＥＳ群、７匹が試験ステント群）で行われた。ＯＣＴによってＬＣＸにおいて測定された最小ステント面積（ＭＳＡ）は、３群間で同等であった。試験ハイブリッドステント群内のＬＡＤにおけるＭＳＡは、ＢＭＳにおける３．５９±１．１６ｍｍ^２およびＤＥＳ群における３．３９±０．２７ｍｍ^２より有意に大きい（ｐ＝０．０２７）。

【表2】

【0054】

下記の表３は、３ヶ月経過観察時におけるＯＣＴ測定値の分析を示す。図６Ｄは、ステント留置直後および３ヶ月経過観察時における、本明細書の実施形態によるハイブリッドステントがその中に展開されている、ＯＣＴ画像自体、すなわち、左回旋枝（ＬＣＸ）および左前下行枝（ＬＡＤ）の画像を示す。画像は、ステントの遠位縁、（遠位非生分解性部分と生分解性部分との間の）遠位リンク、本体、（生分解性部分と近位非生分解性部分との間の）近位リンク、および近位縁において撮影された。図６Ｄの画像および表６Ｄによって示されるように、大最小管腔面積が、３ヶ月経過観察周期を通して維持されており、ＬＣＸおよびＬＡＤの両方において、ＯＣＴ測定値からより低い晩期管腔損失を伴っている。

【表3】

【0055】

本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され、説明されているが、そのような実施形態は、実施例としてのみ提供されることが、当業者に明白となるであろう。本発明が、本明細書内で提供される具体的実施例によって限定されることを意図していない。本発明は、前述の明細書を参照して説明されているが、本明細書の実施形態の説明および例証は、限定的意味において解釈されることを意味していない。多数の変形例、変更、および代用が、ここで、本発明から逸脱することなく、当業者に想起されるであろう。さらに、本発明の全ての側面が、様々な条件および変数に依存する、本明細書に記載される、具体的描写、構成、または相対的割合に限定されないことを理解されたい。本明細書に説明される本発明の実施形態の種々の代替が、本発明を実践する際に採用され得ることを理解されたい。したがって、本発明がまた、任意のそのような代替、修正、変形例、または均等物を網羅するものとすることが想定される。以下の請求項が、本発明の範囲を定義し、これらの請求項の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物が、それによって網羅されることを意図している。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図3E】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図5E】

【図5F】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【国際調査報告】