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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-26
(54)【発明の名称】異常な細胞成長を処置するための組み合わせ治療
(51)【国際特許分類】
A61K 45/06 20060101AFI20240719BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240719BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240719BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240719BHJP
【ＦＩ】
A61K45/06
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K31/506
A61K39/395 U
A61K31/496
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024505230
(86)(22)【出願日】2022-07-27
(85)【翻訳文提出日】2024-03-08
(86)【国際出願番号】 US2022038434
(87)【国際公開番号】W WO2023009572
(87)【国際公開日】2023-02-02
(31)【優先権主張番号】63/203,555
(32)【優先日】2021-07-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】513000780
【氏名又は名称】ベラステム・インコーポレーテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｖｅｒａｓｔｅｍ，Ｉｎｃ．
(71)【出願人】
【識別番号】524035977
【氏名又は名称】フランシス クリック インスティテュート
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】コマ， シルビア
(72)【発明者】
【氏名】パクター， ジョナサン エー．
(72)【発明者】
【氏名】スタグリク， ブライアン エム．
(72)【発明者】
【氏名】ダウンウォード， ジュリアン
(72)【発明者】
【氏名】モリナ アルカス， ミリアム
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA24
4C084MA02
4C084NA05
4C084ZB26
4C084ZC75
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE03
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086CB05
4C086GA02
4C086GA08
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA55
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、異常な細胞成長（例えば、がん）を処置するための、方法、組成物および抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、および必要に応じてＦＡＫ阻害剤と組み合わせた、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤の経口投与形態に関する。本明細書で開示される方法は、いくつかの実施形態において、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤（例えば、化合物１またはその薬学的に受容可能な塩）、有効量の抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与し、それによって上記被験体を処置することによって、がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置することを包含する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、前記方法は、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤、有効量の抗ＰＤ－１抗体、および有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を前記被験体に投与し、それによって、前記被験体を処置することを包含する方法。
【請求項2】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、式（Ｉ）：【化21】
【請求項3】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に少なくとも１回投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に２回投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、サイクルとして投与され、ここで前記サイクルは、前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間に２回、３週間にわたって投与すること、および次いで、前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間にわたって投与しないことを包含する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項6】
前記サイクルは、少なくとも１回反復される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ／投与で投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約２．４ｍｇ／投与で投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約３．２ｍｇ／投与で投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約４ｍｇ／投与で投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、経口投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記抗ＰＤ－１抗体は、バルスチリマブ、ブディガリマブ、カドニリマブ、カムレリズマブ、セミプリマブ、セトレリマブ、ドスタルリマブ、エクサベンリマブ、ゲプタノリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ペンプリマブ、ピディリズマブ、ピミバリマブ、プロルゴリマブ、プコテンリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、セルプルリマブ、セルプルリマブ、シンチリマブ、スパルタリズマブ、スリツズマブ、テボテリマブ、テリパリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、トリパリマブ、およびジムベレリマブからなる群より選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
前記抗ＰＤ－１抗体は、少なくとも１週間に１回投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記抗ＰＤ－１抗体は、２週間ごとに投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
前記抗ＰＤ－１抗体は、３週間ごとに投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
前記抗ＰＤ－１抗体は、４週間ごとに投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
前記抗ＰＤ－１抗体は、６週間ごとに投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
前記抗ＰＤ－１抗体は、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ／投与で投与される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記抗ＰＤ－１抗体は、非経口投与される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－３２４８、ＬＹ３４９９４４６、ソトラシブ、アダグラシブ、ＡＰＧ－１８４２、ＡＳＴ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、ＡＺ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、Ｄ－１５５３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１０００、ＪＡＢ－２１８２２、ＪＤＱ４４３、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＬＹ３５３７８９２、ＭＲＴＸ１２５７、ＲＭＣ－６２９１、ＳＦ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、Ｘ－Ｃｈｅｍ ＫＲＡＳ、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＹＬ－１５２９３、ＧＦＨ９２５、ＧＨ３５、ＢＰＩ－４２１２８６、Ｄ３Ｓ－００１、ＺＧ１９０１８、ＨＳ－１０３７０、およびＥＢ１６０、またはこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－３２４８、ソトラシブ、アダグラシブ、ＡＰＧ－１８４２、Ｄ－１５５３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＪＤＱ４４３、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＬＹ３５３７９８２、ＭＲＴＸ１２５７、ＲＭＣ－６２９１、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＹＬ－１５２９３、ＧＦＨ９２５、ＧＨ３５、ＢＰＩ－４２１２８６、Ｄ３Ｓ－００１、ＺＧ１９０１８、ＨＳ－１０３７０、もしくはＥＢ１６０、またはこれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－３２４８、ソトラシブ、アダグラシブ、ＧＤＣ－６０３６、ＪＤＱ４４３、ＬＹ３５３７９８２、もしくはＭＲＴＸ１２５７、またはこれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ／投与で投与される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、毎日１回投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、毎日２回投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、経口投与される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、前記方法は、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤、有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を前記被験体に投与し、それによって前記被験体を処置することを包含する方法。
【請求項30】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、式（Ｉ）：【化22】
【請求項31】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、少なくとも１週間に１回投与される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項32】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に２回投与される、請求項２９～３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、サイクルとして投与され、ここで前記サイクルは、前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間に２回、３週間にわたって投与すること、および次いで、前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間にわたって投与しないことを包含する、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項34】
前記サイクルは、少なくとも１回反復される、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ／投与で投与される、請求項２９～３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約２．４ｍｇ／投与で投与される、請求項２９～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約３．２ｍｇ／投与で投与される、請求項２９～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項38】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約４ｍｇ／投与で投与される、請求項２９～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項39】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、経口投与される、請求項２９～３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項40】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、ビントラフスプアルファ、アベルマブ、コシベリマブ、デュルバルマブ、エンバフォリマブ、ラゼルチニブ、ロダポリマブ、パクミリマブ、ソカゾリマブ、およびスゲマリマブからなる群より選択される、請求項２９～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、非経口投与される、請求項２９～４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項42】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、少なくとも１週間に１回投与される、請求項２９～４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項43】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２週間ごとに投与される、請求項２９～４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項44】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３週間ごとに投与される、請求項２９～４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項45】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４週間ごとに投与される、請求項２９～４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項46】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ／投与で投与される、請求項２９～４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項47】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－３２４８、ＬＹ３４９９４４６、ソトラシブ、アダグラシブ、ＡＰＧ－１８４２、ＡＳＴ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、ＡＺ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、Ｄ－１５５３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１０００、ＪＡＢ－２１８２２、ＪＤＱ４４３、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＬＹ３５３７８９２、ＭＲＴＸ１２５７、ＲＭＣ－６２９１、ＳＦ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、Ｘ－Ｃｈｅｍ ＫＲＡＳ、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＹＬ－１５２９３、ＧＦＨ９２５、ＧＨ３５、ＢＰＩ－４２１２８６、Ｄ３Ｓ－００１、ＺＧ１９０１８、ＨＳ－１０３７０、およびＥＢ１６０、またはこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項２９～４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項48】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－３２４８、ソトラシブ、アダグラシブ、ＡＰＧ－１８４２、Ｄ－１５５３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＪＤＱ４４３、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＬＹ３５３７９８２、ＭＲＴＸ１２５７、ＲＭＣ－６２９１、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＹＬ－１５２９３、ＧＦＨ９２５、ＧＨ３５、ＢＰＩ－４２１２８６、Ｄ３Ｓ－００１、ＺＧ１９０１８、ＨＳ－１０３７０、もしくはＥＢ１６０、またはこれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項２９～４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項49】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－３２４８、ソトラシブ、アダグラシブ、ＧＤＣ－６０３６、ＪＤＱ４４３、ＬＹ３５３７９８２、もしくはＭＲＴＸ１２５７、またはこれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項２９～４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項50】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２９～４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項51】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２９～４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項52】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ／投与で投与される、請求項２９～５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項53】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、毎日１回投与される、請求項２９～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項54】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、毎日２回投与される、請求項２９～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項55】
前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、経口投与される、請求項２９～５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項56】
前記方法は、前記被験体に有効量のＦＡＫ阻害剤を投与することをさらに包含する、請求項１～５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項57】
前記ＦＡＫ阻害剤は、デファクチニブまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
前記ＦＡＫ阻害剤は、毎日２回投与される、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項59】
前記ＦＡＫ阻害剤は、毎日１回投与される、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項60】
前記ＦＡＫ阻害剤は、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ／投与で投与される、請求項５６～５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項61】
前記ＦＡＫ阻害剤は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ／投与で投与される、請求項５６～６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項62】
前記ＦＡＫ阻害剤は、約２００ｍｇ／投与で投与される、請求項５６～６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項63】
前記ＦＡＫ阻害剤は、約４００ｍｇ／投与で投与される、請求項５６～６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項64】
前記ＦＡＫ阻害剤は、経口投与される、請求項５６～６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項65】
前記ＦＡＫ阻害剤は、サイクルとして投与され、ここで前記サイクルは、前記ＦＡＫ阻害剤を３週間にわたって投与すること、および次いで、前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間にわたって投与しないことを包含する、請求項５６～６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項66】
がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、前記方法は、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤、有効量の抗ＰＤ－１抗体、および有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、および有効量のＦＡＫ阻害剤を前記被験体に投与し、それによって前記被験体を処置することを包含する方法。
【請求項67】
がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、前記方法は、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤、有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、および有効量のＦＡＫ阻害剤を前記被験体に投与し前記被験体に投与し、それによって前記被験体を処置することを包含する方法。
【請求項68】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、式（Ｉ）：【化23】
【請求項69】
前記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、式（Ｉ）：【化24】
【請求項70】
前記がんは、ＲＡＳ変異を有するとして特徴づけられるがんである、請求項１～６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項71】
前記ＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ変異である、請求項７０に記載の方法。
【請求項72】
前記ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異である、請求項７１に記載の方法。
【請求項73】
前記がんは、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ぶどう膜黒色腫、卵巣がん、子宮類内膜癌、膀胱尿路上皮癌、乳房浸潤性小葉癌、子宮頚部扁平上皮癌、皮膚黒色腫、子宮頚管内腺癌、肝細胞癌、膵臓腺癌、二相型胸膜中皮腫、腎明細胞癌、腎明細胞癌、胃腺癌、管状胃腺癌、子宮癌肉腫、または子宮悪性ミュラー管混合腫瘍である、請求項１～７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項74】
前記がんは、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、または卵巣がんである、請求項１～７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項75】
前記肺がんは、非小細胞肺がんである、請求項７３または７４に記載の方法。
【請求項76】
前記卵巣がんは、低悪性度漿液性卵巣がんである、請求項７３または７４に記載の方法。
【請求項77】
前記がんは、結腸直腸がんである、請求項７３または７４に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の参照
本出願は、２０２１年７月２７日出願の米国仮特許出願第６３／２０３，５５５号（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）の優先権および利益を主張する。
本出願は、２０２１年７月２７日出願の米国仮特許出願第６３／２０３，５５５号（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）の優先権および利益を主張する。
【背景技術】
【0002】
背景
ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の構成要素は、異常な細胞成長、例えば、がんの処置のための機会を提示する。例えば、ＲＡＳおよびＲＡＦは、ヒトがんにおいて頻繁に変異する。これらの変異体は、構成的に活性なＭＡＰＫキナーゼカスケードを生じ、腫瘍細胞増殖、分化、生存、および移動をもたらす。ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路のある特定の構成要素（例えば、ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＭＥＫおよびＥＲＫ）の選択的阻害剤は、異常な細胞成長の処置において、特に、がんにおいて、ヒトにおいて有用である。
ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の構成要素は、異常な細胞成長、例えば、がんの処置のための機会を提示する。例えば、ＲＡＳおよびＲＡＦは、ヒトがんにおいて頻繁に変異する。これらの変異体は、構成的に活性なＭＡＰＫキナーゼカスケードを生じ、腫瘍細胞増殖、分化、生存、および移動をもたらす。ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路のある特定の構成要素（例えば、ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＭＥＫおよびＥＲＫ）の選択的阻害剤は、異常な細胞成長の処置において、特に、がんにおいて、ヒトにおいて有用である。
【0003】
Ｋｉｒｓｔｅｎ Ｒａｔ Ｓａｒｃｏｍａ ２ Ｖｉｒａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈｏｍｏｌｏｇ（ＫＲＡＳ）は、小さなＧＴＰａｓｅであり、発癌遺伝子のＲａｓファミリーのメンバーである。ＫＲＡＳは、不活性（ＧＤＰ結合）状態と活性（ＧＴＰ結合）状態との間を循環する分子スイッチとして働いて、複数のチロシンキナーゼから受容した上流の細胞シグナルを下流のエフェクターへと伝達し、細胞増殖を含む広く種々のプロセスを調節する（例えば、Ａｌａｍｇｅｅｒら，（２０１３） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍｃｏｌ． １３：３９４－４０１を参照のこと）。ＫＲＡＳ遺伝子変異は、がん、例えば、膵臓がん、肺腺癌、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、胆嚢がん、甲状腺がん、および胆管がんにおいて一般的である（Ｋｏｄａｚら， ＥＪＭＯ ２０１７）。
【0004】
免疫チェックポイントとは、二次的組織損傷を最小化するために、自己寛容の維持を助け、末梢組織における生理学的免疫応答の継続時間および振幅をモジュレートする多くの阻害性経路に言及する。腫瘍は、免疫耐性の機序として、特に、腫瘍抗原に特異的なＴ細胞に対してある特定の免疫チェックポイント経路を組み入れる。例えば、ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ １レセプター（ＰＤ－１）を標的とするかまたはこれに対して向けられるチェックポイント遮断抗体、例えば、阻害性レセプターの開発は、異常な細胞成長の処置を促進し得る。ＰＤ－１は、負の調節因子として機能し得、免疫応答をモジュレートするにあたって非冗長的な役割を有し得る。それらは、腫瘍特異的Ｔ細胞上で発現され、活性化の低下（compromised activation）およびエフェクター機能（例えば、増殖、サイトカイン分泌、および腫瘍細胞溶解）の抑制をもたらし得る。ＰＤ－１は、例えば、末梢組織において、例えば、そのリガンド（すなわち、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）との相互作用を介して、Ｔ細胞活性をモジュレートすることに関与する。免疫チェックポイント経路の遮断薬は、抗腫瘍免疫を増強し得、異常な細胞成長を処置する機会を提供し得、がんに罹患している被験体のためにより有効な処置を提供し得る。
【0005】
異常な細胞成長と関連する疾患および障害（例えば、がん）の重症度および広がりに起因して、有効な治療手段および処置のための方法が必要である。本明細書で記載される化合物、化合物組み合わせ、組成物、および方法は、この目的に向いている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
要旨
本開示は、部分的に、異常な細胞成長（例えば、がん）を処置することを必要とする被験体において異常な細胞成長（例えば、がん）を処置する方法を提供する。本明細書で開示される方法は、いくつかの実施形態において、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤（例えば、化合物１またはその薬学的に受容可能な塩）、有効量の抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与し、それによって上記被験体を処置することによって、がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置することを包含する。本明細書で開示される方法は、いくつかの実施形態において、有効量のＦＡＫ阻害剤（例えば、デファクチニブまたはその薬学的に受容可能な塩）を上記被験体に投与することをさらに包含する。
本開示は、部分的に、異常な細胞成長（例えば、がん）を処置することを必要とする被験体において異常な細胞成長（例えば、がん）を処置する方法を提供する。本明細書で開示される方法は、いくつかの実施形態において、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤（例えば、化合物１またはその薬学的に受容可能な塩）、有効量の抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与し、それによって上記被験体を処置することによって、がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置することを包含する。本明細書で開示される方法は、いくつかの実施形態において、有効量のＦＡＫ阻害剤（例えば、デファクチニブまたはその薬学的に受容可能な塩）を上記被験体に投与することをさらに包含する。
【0007】
一局面において、がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、上記方法は、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤（例えば、化合物１またはその薬学的に受容可能な塩）、有効量の抗ＰＤ－１抗体、および有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を上記被験体に投与し、それによって上記被験体を処置することを包含する方法が本明細書で提供される。
【0008】
別の局面において、がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、上記方法は、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤（例えば、化合物１またはその薬学的に受容可能な塩）、有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を上記被験体に投与し、それによって上記被験体を処置することを包含する方法が本明細書で提供される。
【0009】
別の局面において、がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、上記方法は、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤（例えば、化合物１またはその薬学的に受容可能な塩）、有効量の抗ＰＤ－１抗体、有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、および有効量のＦＡＫ阻害剤を上記被験体に投与し、それによって上記被験体を処置することを包含する方法が本明細書で提供される。
【0010】
別の局面において、がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、上記方法は、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤（例えば、化合物１またはその薬学的に受容可能な塩）、有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、および有効量のＦＡＫ阻害剤を上記被験体に投与し、それによって上記被験体を処置することを包含する方法が本明細書で提供される。
【0011】
いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、化合物１またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、化合物１である。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、化合物１の薬学的に受容可能な塩（例えば、化合物１のカリウム塩、すなわち、ＶＳ－６７６６）である。
【0012】
いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、少なくとも１週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に２回投与される。
【0013】
いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、サイクルとして投与され、ここで上記サイクルは、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を３週間にわたって投与すること、および次いで、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間にわたって投与しないことを包含する。いくつかの実施形態において、上記サイクルは、少なくとも１回反復される。
【0014】
いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、サイクルとして投与され、ここで上記サイクルは、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間に２回、３週間にわたって投与すること、および次いで、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間にわたって投与しないことを包含する。いくつかの実施形態において、上記サイクルは、少なくとも１回反復される。
【0015】
いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約０．８ｍｇ～約５ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約２．４ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約３．２ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約４ｍｇ／投与で投与される。
【0016】
いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、以下からなる群より選択される：バルスチリマブ、ブディガリマブ、カドニリマブ、カムレリズマブ、セミプリマブ、セトレリマブ、ドスタルリマブ、エクサベンリマブ、ゲプタノリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ペンプリマブ、ピディリズマブ、ピミバリマブ、プロルゴリマブ、プコテンリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、セルプルリマブ、セルプルリマブ、シンチリマブ、スパルタリズマブ、スリツズマブ、テボテリマブ、テリパリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、トリパリマブ、ジムベレリマブ、ＡＫ－１１２（Ａｋｅｓｏ Ｉｎｃ）、ＡＫ－１２３（Ａｋｅｓｏ Ｉｎｃ）、ＡＬＰＮ－２０２（Ａｌｐｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、ＡＭＧ－４０４（Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＰ－２２４（ＭｅｄＩｍｕｎｎｅ）、ＡＭＰ－５１４（ＭｅｄＩｍｕｎｎｅ）、ＡＳＫＧ－９１５（ＡｓｋＧｅｎｅ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＴ－１６２０１（ＡＩＭＭ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＢＶ）、ＡＶＩ－１０２（ＡｂＶｉｓｉｏｎ Ｉｎｃ）、ＡＺＤ－７７８９（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ＢＡＴ－１３０８（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ）、ＢＣＤ－２１７（Ｂｉｏｃａｄ）、ＢＨ－２９５０（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＢＳＩ－０５０Ｋ０１（Ｂｉｏｓｉｏｎ Ｉｎｃ）、ＣＢ－２０１（Ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｌｔｄ）、ＣＢ－２１３（Ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｌｔｄ）、ＣＢＴ－１０３（Ｃｅｌｌｅｃｔｉｖｅ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｙ Ｉｎｃ）、ＣＢＴ－１０７（Ｃｅｌｌｅｃｔｉｖｅ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｙ Ｉｎｃ）、ＣＳ－１００３（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＹＴＯ－１０１（Ｃｙｔｏｃｏｍ Ｉｎｃ）、ＤＢ－００４（ＤｏｔＢｉｏ Ｐｔｅ Ｌｔｄ）、ＥＸ－１０５（Ｅｘｃｅｌｍａｂ Ｉｎｃ）、ＥＸ－１０８（Ｅｘｃｅｌｍａｂ Ｉｎｃ）、Ｆ－５２０（Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ｔｉｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＧＮＲ－０５１（Ｇｅｎｅｒｉｕｍ）、ＧＲ－１４０５（Ｇｅｎｒｉｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＨＡＢ－２１（Ｓｕｚｈｏｕ Ｓｔａｉｎｗｅｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ）、ＨＸ－００９（Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ Ｈａｎｘｂｉｏ Ｐｔｙ Ｌｔｄ）、ＩＢＩ－３１９（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＩＢＩ－３２１（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＩＫＴ－２０２（Ｉｃｅｌｌ Ｋｅａｌｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＬＬＣ）、ＩＭＵ－２０１（Ｉｍｕｇｅｎｅ Ｌｔｄ）、ＪＳ－２０１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＫＤ－０５０（Ｋａｄｍｏｎ）、ＫＪ－１０１（ＫｉｓｏＪｉ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ）、ＫＬＳ－３０２１（Ｋｏｌｏｎ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ）、ＬＢＬ－００６（Ｌｅａｄｓ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｉｎｃ）、ＬＢＬ－０２４（Ｌｅａｄｓ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｉｎｃ）、ＬＤ－０１（Ｌｅｉｄｏｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ ＬＬＣ）、ＬＮＬ－００５（Ｌ＆Ｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＬＱ－００５（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｎｏｖａｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＬＱ－００８（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｎｏｖａｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＬＺＭ－００９（Ｌｉｖｚｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ）、ＭＥＤＩ－５７５２（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ＭＤ－４０２（ＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＧｍｂＨ），ｍｇＤ－０１９（ＭａｃｏＧｅｎｉｃｓ）、ＯＴ－２（ＯｎｃｏＴｒａｐ Ｉｎｃ）、ＯＳＥ－２７９（ＯＳＥ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＥ－０１０５（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｙｕｎｙｉ Ｈｅａｌｔｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＰＦ－０７２０９９６０（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）、ＰＨ－７６２（Ｐｈｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）、ＰＳＢ－２０５（Ｑｉｌｕ Ｐｕｇｅｔ Ｓｏｕｎｄ）、ＱＬ－１６０４（Ｑｉｌｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ）、ＲＥＧＮ－ＰＤ－１／ＸＸ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＲＧ－６１３９（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＲＯ７２１６６６１（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＲＯ７２８４７５５（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＳＡＵＧ－１（Ｊｕｖｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ＵＫ Ｌｔｄ）、ＳＡＵＧ－２（Ｊｕｖｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ＵＫ Ｌｔｄ）、ＳＣＴＩ－１０Ａ（Ｓｉｎｏｃｅｌｌｔｅｃｈ）、ＳＧ－００１（ＣＳＰＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）、ＳＨＲ－１７０１（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＳＩＢ－００３（ＳｙｓｔＩｍｍｕｎｅ）、ＳＬ－２７９１３７（Ｓｈａｔｔｕｃｋ Ｌａｂｓ）、ＳＯＴ－２０１（Ｓｏｔｉｏ）、ＳＳＩ－３６１（Ｌｙｖｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ）、ＳＴＩＡ－１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＳＴＭ－４１８（Ｓｔｃｕｂｅ Ｉｎｃ）、Ｓｙｍ－０２１（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ Ａ／Ｓ）、Ｔ－３０１１（Ｉｍｍｖｉｒａ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＴＳＲ－０７５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐｌｃ）、ＴＹ１０１（Ｔａｙｕ Ｈｕａｘｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｔｗｉｓｔ－ＰＤ－１（Ｔｗｉｓｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＸｍＡｂ－ＴＧＦβＲ２（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ－ＹＹＣＤ２８（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２３１０４（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＹＢＬ－００６（Ｙ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＹＢＬ－０１９（Ｙ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、およびｍＤＸ－４００（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、ＡＭＰ－２２４、およびＡＭＰ－５１４からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、バルスチリマブ、ブディガリマブ、カドニリマブ、カムレリズマブ、セミプリマブ、セトレリマブ、ドスタルリマブ、エクサベンリマブ、ゲプタノリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ペンプリマブ、ピディリズマブ、ピミバリマブ、プロルゴリマブ、プコテンリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、セルプルリマブ、セルプルリマブ、シンチリマブ、スパルタリズマブ、スリツズマブ、テボテリマブ、テリパリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、トリパリマブ、およびジムベレリマブからなる群より選択される。
【0017】
いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下からなる群より選択される：アテゾリズマブ、ビントラフスプアルファ、アベルマブ、コシベリマブ、デュルバルマブ、エンバフォリマブ、ラゼルチニブ、ロダポリマブ、パクミリマブ、ソカゾリマブ、スゲマリマブ、ＡＢＬ－５０１（ＡＢＬ Ｂｉｏ）、ＡＢＭ－１０１（Ａｂｅｏｍｅ Ｃｏｒｐ）、ＡＢＰ－１６０（Ａｂｐｒｏ Ｃｏｒｐ）、ＡＢＭ－１０１（Ａｂｅｏｍｅ Ｃｏｒｐ）、ＡＢＳＫ－０４３（Ａｂｂｉｓｋｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＣＥ－１７０８（Ａｃｅｐｏｄｉａ）、ＡＤＧ－１０４（Ａｄａｇｅｎｅ Ｓｕｚｈｏｕ Ｌｔｄ）、ＡＰ－５０５（ＡＰ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、ＡＰＬ－５０２（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ、Ｉｎｃ）、ＡＰＬ－８０１（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＡＳＣ－６１（Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＳＣ－６３（Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＴＧ－１０１（Ａｎｔｅｎｇｅｎｅ Ｃｏｒｐ Ｌｔｄ）、ＡＶＡ－００４（Ａｖａｃｔａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＶＡ－０２１（Ａｖａｃｔａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＶＡ－０２７（Ａｖａｃｔａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ）、ＡＶＡ－０４０（Ａｖａｃｔａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＵＮＰ１２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ）、Ｂ－１９６１（ＡＰ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、ＢＡＴ－７１０４（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒａ）、ＢＢＩ－８０１（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ）、ＢＨ－３０１２（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＢＨ－３１２０（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＢＭＳ－９８６１８９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＸ－１０１（Ｏｎｗａｒｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＳＡ）、ＢＮＴ－３１１（ＢｉｏＮＴｅｃｈ）、ＢＰＩ－９２２０（Ｂｅｔａ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ＢＰＩ－９３２０（Ｂｅｔａ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ Ｉｎｃ）、ＣＣＸ－５５９（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ Ｉｎｃ）、ＣＤＲ－１（ＣＤＲ－Ｌｉｆｅ Ｉｎｃ）、ＫＪ－ＣＤＸ－５２７（Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＫ－３０１（コシベリマブ）、ＣＳ－１７９３８（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＣＴＸ－８３７１（Ｃｏｍｐａｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＣＹＴＣＤＲ－２（ＣｙｔＩｍｍｕｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、ＤＢ－００２（ＤｏｔＢｉｏ Ｐｔｅ Ｌｔｄ）、ＤＢ－００３（ＤｏｔＢｉｏ Ｐｔｅ Ｌｔｄ）、ＤＦ－００２（Ｓｕｚｈｏｕ Ｄｉｎｇｆｕ Ｔａｒｇｅｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＤＰＤＬ－１Ｅ（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｙｃｈａｒｍ Ｉｎｃ）、ＤＲ－３０２０７（Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｄｏｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｃｏｒｐ）、ＤＳＰ－１０５（ＫＡＨＲ ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ）、ＤＳＰ－５０２（ＫＡＨＲ ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ）、ＥＩ－０１１（Ｅｌｉｘｉｒｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＥＩ－０１４（Ｅｌｉｘｉｒｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＥＭＢ－０８（ＥｐｉｍＡｂ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＥＮＮ－１０１（Ｅｎｎｏｖａｂｉｏ）、ＥＮＮ－１０２（Ｅｎｎｏｖａｂｉｏ）、ＥＰＩＭ－００１（Ｅｌｐｉｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）、ＦＡＺ－０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＦＳ－１１８（Ｆ－ｓｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＧＢ－２６２（Ｇｅｎｏｒ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＧＢ－７００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＧｅｎｅＣｈｅｍ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＧＲ－１４０５（Ｇｅｎｒｉｘ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＧＳ－１９（Ｇｅｎｓｕｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ＧＳ－４２２４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｇｅｎｓｃｉ－０４７（ＧｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＨＢ－００２５（Ｈｕａｂｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＨＢ－００２８（Ｈｕａｂｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＨＢ－００３６（Ｈｕａｂｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＨＢＭ－７０１５（Ｈａｒｂｏｕｒ ＢｉｏＭｅｄ（Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ） Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＨＬＸ－２０（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＨＳ－６３６（Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｈｉｓｕｎ）、ＩＢＩ－３１８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ－３２２（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ－３２３（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ－３２７（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＩＧＭ－７３５４（ＩＧＭ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、ＩＫＴ－２０１（Ｉｃｅｌｌ Ｋｅａｌｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＬＬＣ）、ＩＭＣ－２１０１（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＬＬＣ）、ＩＭＣ－２１０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＬＬＣ）、ＩＭＧＳ－００２（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｉｎｃ）、ＩＭＭ－２５０５（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＩＭＭ－２５１０（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＩＭＭ－２５２０（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＩＭＭＨ－０１０（Ｔｉａｎｊｉｎ Ｃｈａｓｅ Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＩＮＣＢ－８６５５０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＩＮＢＲＸ－１０５（Ｅｌｐｉｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｌｔｄ）、ＩＯ－１０３（ＩＯ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＪＢＩ－４２６（Ｊｕｂｉｌａｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＪＮＢ－８０９（ＪＮ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＬＬＣ）、ＪＮＢ－８１３（ＪＮ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＬＬＣ）、ＪＳ－００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＫＤ－０３３（Ｋａｄｍｏｎ）、ＫＬＡ－１６７（Ｓｉｃｈｕａｎ Ｋｅｌｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＫＮ－０４６（Ａｌｐｈａｍａｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ＫＮ－０５２（Ａｌｐｈａｍａｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ＫＹ－１０４３（Ｋｙｍａｂ Ｌｔｄ）、ＬＰ－００２（Ｌｅｐｕ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＬＰ－００８（Ｌｅｐｕ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＬＱ－００２（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｎｏｖａｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＬＱ－００４（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｎｏｖａｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＬＶＧＮ－１６７３（Ｌｙｖｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ）、ＬＹ－３４３４１７２（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ）、ＬＹＮ－１０２（ＬｙｎｋＣｅｌｌ Ｉｎｃ）、Ｍａｘ－１０１８１（Ｍａｘｉｎｏｖｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＭＣＬＡ－１４５（Ｍｅｒｕｓ ＮＶ）、ＭＥＤＩ－７５２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｌｃ）、ＭＳＢ－２３１１（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、ＮＤ－０２１（Ｎｕｍａｂ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＦ－０７２５７８７６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＨ－７９０（Ｐｈｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）、ＰＭ－１００３（Ｂｉｏｔｈｅｕｓ Ｉｎｃ）、ＰＭ－８００１（Ｂｉｏｔｈｅｕｓ Ｉｎｃ）、ＰＭＣ－１２２（ＰｈａｒｍＡｂｃｉｎｅ Ｉｎｃ）、ＰＲＳ－３４４（Ｐｉｅｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、Ｑ－１８０２（ＱｕｒｅＢｉｏ）、ＱＬ－３０１（ＱＬＳＦ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＱＬＳ３１９０１（Ｑｉｌｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＲＣ９８（ＲｅｍｅＧｅｎ）、ＳＨＲ－１３１６（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＳＨＲ－１７０１（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＳＩＭ－２３６（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｓｉｍｃｅｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＳＩＭ－２３７（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｓｉｍｃｅｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ），ＳＬ－２７９２５２（Ｓｈａｔｔｕｃｋ Ｌａｂｓ Ｉｎｃ）、ＳＬ－２７９２５８（Ｓｈａｔｔｕｃｋ Ｌａｂｓ Ｉｎｃ）、ＳＬＳＰ－０３（Ｓａｌｓｐｅｒａ ＬＬＣ）、ＳＮＡ－０２（Ｏｎｅｎｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＳＰＸ－３０１（Ｓｐａｒｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＳＴＩＡ－１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＳＴＩＡ－１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＳＴＴ－０１（Ｓｔｃｕｂｅ Ｉｎｃ）、ＴＩ－１００７（Ｔｉｍｍｕｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＴＪＬ－１Ｃ４（Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＪＬ－１Ｄ５（Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＪＬ－１Ｈ３（Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＪＬ－１Ｉ７（Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＪＬ－１４Ｂ（Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＳ１９０５（Ｌｕｙｅ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ）、ＴＳＴ－００５（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｌｔｄ）、ＴＳＴ－００６（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｌｔｄ）、ＴＴＸｓｉＰＤＬ－１（Ｔｒａｎｓｃｏｄｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＴＸＢ－４ＢＣ３（Ｏｓｓｉａｎｉｘ Ｉｎｃ）、ＶＳ－１６１（Ｖｉｒｏｇｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＶＸＭ－１０（Ｖａｘｉｍｍ ＡＧ）、ＷＰ－１０６６（Ｍｏｌｅｃｕｌｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｙ－１１１（Ｗｕｈａｎ ＹＺＹ）、ＹＢＬ－００７（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＹＢＬ－００８（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＹＢＬ－００９（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＹＢＬ－０１３（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＹＢＬ－０１６（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）、およびＹＢＬ－０２０（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、ビントラフスプアルファ、アベルマブ、コシベリマブ、デュルバルマブ、エンバフォリマブ、ラゼルチニブ、ロダポリマブ、パクミリマブ、ソカゾリマブ、およびスゲマリマブからなる群より選択される。
【0018】
いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、以下からなる群より選択される：ＡＲＳ－８５３（Ａｒａｘｅｓ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＲＳ－１６２０（Ａｒａｘｅｓ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＲＳ－３２４８（Ａｒａｘｅｓ Ｐｈａｒｍａ）、ＬＹ３４９９４４６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＡＭＧ－５１０（ソトラシブ）、ＭＲＴＸ８４９（アダグラシブ）、ＡＰＧ－１８４２ （Ａｓｃｅｎｔａｇｅ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＳＴ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（Ａｌｌｉｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＺ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｄ－１５５３（ＩｎｖｅｎｔｉｓＢｉｏ）、ＧＤＣ－６０３６（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＪＡＢ－２１０００（Ｊａｃｏｂｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＪＡＢ－２１８２２（Ｊａｃｏｂｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＪＤＱ４４３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＪＮＪ－７４６９９１５７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＬＹ３５３７９８２（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＭＲＴＸ１２５７（Ｍｉｒａｔｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＲＭＣ－６２９１（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）、ＳＦ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（Ｓａｎｏｆｉ）、Ｘ－Ｃｈｅｍ ＫＲＡＳ（Ｘ－Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＩ １８２３９１１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ－１０８４（Ｍｅｒｃｋ）、ＹＬ－１５２９３（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＹｉｎｇＬｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＧＦＨ９２５（ＧｅｎＦｌｅｅｔ）、ＧＨ３５（Ｇｅｎｈｏｕｓｅ Ｂｉｏ）、ＢＰＩ－４２１２８６（Ｂｅｔｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．）、Ｄ３Ｓ－００１（Ｄ３ Ｂｕｉ）、ＺＧ１９０１８（Ｚｅｊｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＳ－１０３７０（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈａｎｓｏｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、Ｇ１２Ｃ阻害剤（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）、およびＥＢ１６０（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｅｕｒｅｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、またはこれらの薬学的に受容可能な塩。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－３２４８、ソトラシブ、アダグラシブ、ＡＰＧ－１８４２、Ｄ－１５５３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＪＤＱ４４３、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＬＹ３５３７９８２、ＭＲＴＸ１２５７、ＲＭＣ－６２９１、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ－１０８４ ＹＬ－１５２９３、ＧＦＨ９２５、ＧＨ３５、ＢＰＩ－４２１２８６、Ｄ３Ｓ－００１、ＺＧ１９０１８、ＨＳ－１０３７０、もしくはＥＢ１６０、またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－３２４８、ソトラシブ、アダグラシブ、ＧＤＣ－６０３６、ＪＤＱ４４３、ＬＹ３５３７９８２、もしくはＭＲＴＸ１２５７、またはこれらの薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブまたはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブまたはその薬学的に受容可能な塩である。
【0019】
いくつかの実施形態において、上記がんは、ＲＡＳ変異を有するとして特徴づけられるがんである。いくつかの実施形態において、上記がんは、ＫＲＡＳ変異を有するとして特徴づけられるがんである。いくつかの実施形態において、上記がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するとして特徴づけられるがんである。
【0020】
いくつかの実施形態において、上記がんは、肺がん、結腸直腸がん、ぶどう膜黒色腫、卵巣がん、子宮類内膜癌、膀胱尿路上皮癌、乳房浸潤性小葉癌、子宮頚部扁平上皮癌、皮膚黒色腫、子宮頚管内腺癌、肝細胞癌、膵臓腺癌、二相型胸膜中皮腫、腎明細胞癌、腎明細胞癌、胃腺癌、管状胃腺癌、子宮癌肉腫、または子宮悪性ミュラー管混合腫瘍である。
【0021】
他の目的および利点は、後に続く詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲を考慮することから当業者に明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【発明を実施するための形態】
【0023】
詳細な説明
本開示は、いくつかの実施形態において、異常な細胞成長（例えば、がん）を処置することを必要とする被験体において異常な細胞成長（例えば、がん）を処置するために有用な方法および化合物の組み合わせを提供する。
本開示は、いくつかの実施形態において、異常な細胞成長（例えば、がん）を処置することを必要とする被験体において異常な細胞成長（例えば、がん）を処置するために有用な方法および化合物の組み合わせを提供する。
【0024】
定義
「約（ａｂｏｕｔ）」および「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」とは、測定の性質および精度を考慮して、測定される量に関する受容可能な誤差の程度を概して意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所定の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、代表的には１０％以内、およびより代表的には５％以内である。
「約（ａｂｏｕｔ）」および「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」とは、測定の性質および精度を考慮して、測定される量に関する受容可能な誤差の程度を概して意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所定の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、代表的には１０％以内、およびより代表的には５％以内である。
【0025】
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触した状態での使用に適切であり、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合っているそれらの塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩をＪ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７） ６６：１-１９の中で詳細に記載している。本開示の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から得られるものを含む。薬学的に受容可能な、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）と、もしくは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）と形成されるか、または当該分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられる：アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンホレート、カンファースルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロヨージド、２－ヒドロキシ－エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２－ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３－フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タートレート、チオシアネート、ｐ－トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレレート塩など。適切な塩基から得られる薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１-４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート、およびアリールスルホネートのような対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム、4級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【0026】
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、これが一緒に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性キャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本明細書で記載される組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質、
例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
【0027】
本明細書で使用される場合、投与が企図される「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）もしくは成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人（senior adult）））ならびに／または非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、齧歯類、ネコおよび／もしくはイヌのような哺乳動物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記被験体はヒトである。いくつかの実施形態において、上記被験体は非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書で交換可能に使用される。
【0028】
疾患、障害、および状態は、本明細書で交換可能に使用される。
【0029】
本明細書で使用される場合、および別段特定されなければ、用語「処置する」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置」は、被験体が特定された疾患、障害もしくは状態に罹患している間に行い、その疾患、障害もしくは状態の重症度を低減するか、またはその疾患、障害もしくは状態の進行を阻止するかもしくは遅らせる行為（「治療的処置」とも）を企図する。
【0030】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を引き出すために十分な量をいう。当業者によって理解されるように、本開示の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されている疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康、および状態のような要因に応じて変動し得る。
【0031】
本明細書で使用される場合、および別段特定されなければ、化合物の「治療上有効な量」は、疾患、障害もしくは状態の処置において治療上の利益を提供するか、あるいはその疾患、障害もしくは状態と関連する１もしくはこれより多くの症状を遅らせるかまたは最小化するために十分な量である。化合物の治療上有効な量は、単独で、または他の治療との組み合わせにおいて、その疾患、障害もしくは状態の処置において治療上の利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療上有効な量」は、治療全体を改善する、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を低減または回避する、あるいは別の治療剤の治療上の有効性を増強する量を包含し得る。
【0032】
本明細書で使用される場合、「予防的処置」とは、被験体が特定の疾患、障害もしくは状態に罹患し始める前に行う行為を企図する。
【0033】
本明細書で使用される場合、および別段特定されなければ、化合物の「予防上有効な量」は、疾患、障害もしくは状態を防止する、またはその疾患、障害もしくは状態と関連する１もしくはこれより多くの症状を防止する、あるいはその再発を防止するために十分な量である。化合物の予防上有効な量は、単独で、または他の薬剤との組み合わせにおいて、その疾患、障害もしくは状態の防止において予防的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防上有効な量」は、予防全体を改善する、または別の予防的薬剤の予防上の有効性を増強する量を包含し得る。
【0034】
用語「経口投与形態（ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」とは、本明細書で使用される場合、被験体に薬剤を投与するために使用される組成物または媒体に言及する。代表的には、経口投与形態は、口を介して投与されるが、「経口投与形態」は、被験体に投与され、消化管（例えば、口、食道、胃、小腸、大腸および結腸が挙げられる）の膜（例えば、粘膜）を横断して吸収される任意の物質を網羅することが意図される。例えば、「経口投与形態」は、胃へと栄養チューブを経て投与される液剤を網羅する。
【0035】
「サイクル（ｃｙｃｌｅ）」とは、薬物の投与のサイクルの文脈において本明細書で使用される場合、薬物が投与される期間に言及し、かつその薬物を被験体に投与しない休止期間をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、１サイクルは４週間である。
【0036】
「ＲＡＳ変異」は、ＲＡＳ遺伝子における変異である。例えば、「ＫＲＡＳ変異」は、Ｋｒａｓタンパク質のアクティブなＧＴＰ結合状態を優先することによって、活性の増加および／または構成的な活性と関連する異常なＫｒａｓタンパク質機能を生じる、ＫＲＡＳ遺伝子の変異（すなわち、核酸変異）またはＫｒａｓタンパク質の変異（すなわち、アミノ酸変異）である。上記変異は、ＧＴＰ結合および構成的に活性なＫｒａｓタンパク質を優先する保存された部位にあってもよい。場合によっては、上記変異は、ＫＲＡＳ遺伝子のコドン１２、１３、および１６のうちの１またはこれより多くにある。例えば、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ遺伝子のコドン１２にあってもよく、例えば、コドン１２における単一の点置換変異（すなわち、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｘ変異）として存在してもよい（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異は、単一のヌクレオチド変化（ｃ．３５Ｇ＞Ｔ）から生じ、位置１２のグリシン（Ｇ）の、バリン（Ｖ）によるアミノ酸置換を生じる）。
【0037】
処置方法
本明細書で提供される組み合わせ、例えば、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ならびにＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、ならびに必要に応じてＦＡＫ阻害剤の組み合わせは、同等の期間および／または投与量で投与される単剤療法のみと比較した場合に、有意な抗腫瘍効果を提供する。本明細書で提供される組み合わせは、被験体の全生存期間を改善する、単剤療法に対して耐性を発生させるリスクを低減する、および単剤療法の長期投与と比較して、有害な副作用を低減または防止するための機会を提供する。従って、本明細書で記載される化合物の組み合わせ（例えば、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤、有効量の抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ならびに有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、ならびに必要に応じて有効量のＦＡＫ阻害剤）ならびにその医薬組成物は、異常な細胞成長（例えば、がん）を処置する方法において有用である。
本明細書で提供される組み合わせ、例えば、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ならびにＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、ならびに必要に応じてＦＡＫ阻害剤の組み合わせは、同等の期間および／または投与量で投与される単剤療法のみと比較した場合に、有意な抗腫瘍効果を提供する。本明細書で提供される組み合わせは、被験体の全生存期間を改善する、単剤療法に対して耐性を発生させるリスクを低減する、および単剤療法の長期投与と比較して、有害な副作用を低減または防止するための機会を提供する。従って、本明細書で記載される化合物の組み合わせ（例えば、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤、有効量の抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ならびに有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、ならびに必要に応じて有効量のＦＡＫ阻害剤）ならびにその医薬組成物は、異常な細胞成長（例えば、がん）を処置する方法において有用である。
【0038】
一局面において、がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、上記方法は、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤、有効量の抗ＰＤ－１抗体、および有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を上記被験体に投与し、それによって上記被験体を処置することを包含する方法が、本明細書で提供される。
【0039】
別の局面において、がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、上記方法は、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤、有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を上記被験体に投与し、それによって上記被験体を処置することを包含する方法が、本明細書で提供される。
【0040】
別の局面において、がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、上記方法は、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤、有効量の抗ＰＤ－１抗体、有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、およびＦＡＫ阻害剤を上記被験体に投与し、それによって上記被験体を処置することを包含する方法が、本明細書で提供される。
【0041】
別の局面において、がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、上記方法は、有効量のＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤、有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、およびＦＡＫ阻害剤を上記被験体に投与し、それによって上記被験体を処置することを包含する方法が、本明細書で提供される。
【0042】
ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤
本明細書で記載される例示的なＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、ＶＳ－６７６６（ＣＫＩ２７、ＣＨ５１２６７６６、またはＲＯ５１２６７６６ともいわれる）である。
本明細書で記載される例示的なＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、ＶＳ－６７６６（ＣＫＩ２７、ＣＨ５１２６７６６、またはＲＯ５１２６７６６ともいわれる）である。
【0043】
いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、式（Ｉ）：
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【化1】
【0044】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
であり、これは、本明細書中で化合物１またはＶＳ－６７６６遊離形態ともいわれる。
【化2】
【0045】
いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、式（Ｉ）の化合物のカリウム塩であり、これは、ＶＳ－６７６６ともいわれる。いくつかの実施形態において、ＶＳ－６７６６は、以下の構造：
を有する。
【化3】
【0046】
式（Ｉ）の化合物の他の薬学的に受容可能な塩は、本明細書中で企図される。
【0047】
いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、少なくとも１週間に１回（例えば、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、または１週間に６回）投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に２回投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に３回投与される。
【0048】
いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、投与ごとに、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約４ｍｇ、約０．１ｍｇ～約３ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約４０ｍｇ、約１ｍｇ～約６０ｍｇ、約１ｍｇ～約８０ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、または約８０ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、投与ごとに、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、投与ごとに、約０．８ｍｇ～約１０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、投与ごとに、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇまたは１００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、投与ごとに、約０．８ｍｇ～約１０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、投与ごとに、約０．８ｍｇ～約５ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、投与ごとに、約１ｍｇ～約４ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、投与ごとに、約１ｍｇ～約３ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、投与ごとに、約２ｍｇ～約５ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、投与ごとに、約２ｍｇ～約４ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、投与ごとに、約２ｍｇ～約３ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、投与ごとに、約４ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、投与ごとに、約３．２ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、投与ごとに、約２．４ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、経口投与される。
【0049】
いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を３週間にわたって投与すること、および次いで、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間にわたって投与しないことを包含するサイクルとして投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に２回投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に３回投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約４ｍｇまたは約３．２ｍｇまたは約２．４ｍｇ）／投与で投与される。
【0050】
いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間に２回、約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ／投与（例えば、約４ｍｇまたは約３．２ｍｇまたは約２．４ｍｇ／投与）の用量で３週間にわたって投与すること、および次いで上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間にわたって投与しないことを包含するサイクルとして投与される。いくつかの実施形態において、上記サイクルは、少なくとも１回反復される。
【0051】
いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間に３回、約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ／投与（例えば、約４ｍｇまたは約３．２ｍｇまたは約２．４ｍｇ／投与）の用量で３週間にわたって投与すること、および次いで上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間にわたって投与しないことを包含するサイクルとして投与される。いくつかの実施形態において、上記サイクルは、少なくとも１回反復される。
【0052】
代替の実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、連続して（すなわち、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を投与しない１週間がなしに）投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に２回投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、１週間に３回投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、投与ごとに、約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ／投与（例えば、約４ｍｇまたは約３．２ｍｇまたは約２．４ｍｇ／投与）の用量で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、少なくとも４週間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、４週間にわたって投与される。
【0053】
いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ／投与（例えば、約４ｍｇまたは約３．２ｍｇまたは約２．４ｍｇ／投与）の用量で１週間に２回、上記被験体に投与され、次いで、周期的に（上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を３週間にわたって投与すること、および次いで、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間にわたって投与しないことを包含するサイクルとして）投与され、ここで上記サイクルは、少なくとも１回反復される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、サイクルとして投与される場合、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間に２回、約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ／投与（例えば、約４ｍｇまたは約３．２ｍｇまたは約２．４ｍｇ／投与）の用量で３週間にわたって投与すること、および次いで、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間にわたって投与しないことを包含する。
【0054】
いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ／投与（例えば、約４ｍｇまたは約３．２ｍｇまたは約２．４ｍｇ／投与）の用量で１週間に３回、上記被験体に投与され、次いで、周期的に（上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を３週間にわたって投与すること、および次いで、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間にわたって投与しないことを包含するサイクルとして）投与され、ここで上記サイクルは、少なくとも１回反復される。いくつかの実施形態において、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤は、サイクルとして投与される場合、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間に３回、約０．８ｍｇ～約１０ｍｇ／投与（例えば、約４ｍｇまたは約３．２ｍｇまたは約２．４ｍｇ／投与）の用量で３週間にわたって投与すること、および次いで、上記ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤を１週間にわたって投与しないことを包含する。
【0055】
抗ＰＤ－１抗体／抗ＰＤ－Ｌ１抗体
抗体治療剤は、免疫系によって生成され、細胞の表面にある標的抗原に結合する抗体タンパク質である。抗体は、代表的には、免疫グロブリン遺伝子またはそのフラグメントによってコードされる。通常の生理学的状態では、抗体は、病原体と戦うために免疫系によって使用される。各抗体は、１または数個のタンパク質に特異的であり、がん抗原に結合するものが、例えば、がんの処置のために使用される。抗体は、抗原またはエピトープを特異的に結合し得る（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， 第３版， Ｗ．ｅ．， Ｐａｕｌ，ら， Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎ．Ｙ．（１９９３））。特異的結合は、タンパク質および他の生物の不均一な集団の存在下ですら、その対応する抗原またはエピトープに起こる。抗体の特異的結合は、その抗体がその標的抗原またはエピトープに、無関係の抗原に結合するより実質的に大きい親和性で結合することを示す。親和性における相対的差異はしばしば、少なくとも２５％大きい、より頻繁には少なくとも５０％大きい、最も頻繁には少なくとも１００％大きい。その相対的差異は、例えば、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍であり得る。
抗体治療剤は、免疫系によって生成され、細胞の表面にある標的抗原に結合する抗体タンパク質である。抗体は、代表的には、免疫グロブリン遺伝子またはそのフラグメントによってコードされる。通常の生理学的状態では、抗体は、病原体と戦うために免疫系によって使用される。各抗体は、１または数個のタンパク質に特異的であり、がん抗原に結合するものが、例えば、がんの処置のために使用される。抗体は、抗原またはエピトープを特異的に結合し得る（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， 第３版， Ｗ．ｅ．， Ｐａｕｌ，ら， Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎ．Ｙ．（１９９３））。特異的結合は、タンパク質および他の生物の不均一な集団の存在下ですら、その対応する抗原またはエピトープに起こる。抗体の特異的結合は、その抗体がその標的抗原またはエピトープに、無関係の抗原に結合するより実質的に大きい親和性で結合することを示す。親和性における相対的差異はしばしば、少なくとも２５％大きい、より頻繁には少なくとも５０％大きい、最も頻繁には少なくとも１００％大きい。その相対的差異は、例えば、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍であり得る。
【0056】
抗体の例示的タイプとしては、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、１本鎖、抗体結合フラグメント、およびダイアボディが挙げられるが、これらに限定されない。いったんがん抗原に結合すると、抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を誘導し得、補体系を活性化し得、そのリガンドとのレセプター相互作用を防止し得るか、または化学療法もしくは放射線（その全てが細胞死をもたらし得る）のペイロードを送達し得る。
【0057】
いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、以下からなる群より選択される：バルスチリマブ、ブディガリマブ、カドニリマブ、カムレリズマブ、セミプリマブ、セトレリマブ、ドスタルリマブ、エクサベンリマブ、ゲプタノリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ペンプリマブ、ピディリズマブ、ピミバリマブ、プロルゴリマブ、プコテンリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、セルプルリマブ、セルプルリマブ、シンチリマブ、スパルタリズマブ、スリツズマブ、テボテリマブ、テリパリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、トリパリマブ、ジムベレリマブ、ＡＫ－１１２（Ａｋｅｓｏ Ｉｎｃ）、ＡＫ－１２３（Ａｋｅｓｏ Ｉｎｃ）、ＡＬＰＮ－２０２（Ａｌｐｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、ＡＭＧ－４０４（Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＰ－２２４（ＭｅｄＩｍｕｎｎｅ）、ＡＭＰ－５１４（ＭｅｄＩｍｕｎｎｅ）、ＡＳＫＧ－９１５（ＡｓｋＧｅｎｅ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＴ－１６２０１（ＡＩＭＭ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＢＶ）、ＡＶＩ－１０２（ＡｂＶｉｓｉｏｎ Ｉｎｃ）、ＡＺＤ－７７８９（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ＢＡＴ－１３０８（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ）、ＢＣＤ－２１７（Ｂｉｏｃａｄ）、ＢＨ－２９５０（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＢＳＩ－０５０Ｋ０１（Ｂｉｏｓｉｏｎ Ｉｎｃ）、ＣＢ－２０１（Ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｌｔｄ）、ＣＢ－２１３（Ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｌｔｄ）、ＣＢＴ－１０３（Ｃｅｌｌｅｃｔｉｖｅ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｙ Ｉｎｃ）、ＣＢＴ－１０７（Ｃｅｌｌｅｃｔｉｖｅ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｙ Ｉｎｃ）、ＣＳ－１００３（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＹＴＯ－１０１（Ｃｙｔｏｃｏｍ Ｉｎｃ）、ＤＢ－００４（ＤｏｔＢｉｏ Ｐｔｅ Ｌｔｄ）、ＥＸ－１０５（Ｅｘｃｅｌｍａｂ Ｉｎｃ）、ＥＸ－１０８（Ｅｘｃｅｌｍａｂ Ｉｎｃ）、Ｆ－５２０（Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ｔｉｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＧＮＲ－０５１（Ｇｅｎｅｒｉｕｍ）、ＧＲ－１４０５（Ｇｅｎｒｉｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＨＡＢ－２１（Ｓｕｚｈｏｕ Ｓｔａｉｎｗｅｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ）、ＨＸ－００９（Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ Ｈａｎｘｂｉｏ Ｐｔｙ Ｌｔｄ）、ＩＢＩ－３１９（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＩＢＩ－３２１（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＩＫＴ－２０２（Ｉｃｅｌｌ Ｋｅａｌｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＬＬＣ）、ＩＭＵ－２０１（Ｉｍｕｇｅｎｅ Ｌｔｄ）、ＪＳ－２０１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＫＤ－０５０（Ｋａｄｍｏｎ）、ＫＪ－１０１（ＫｉｓｏＪｉ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ）、ＫＬＳ－３０２１（Ｋｏｌｏｎ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ）、ＬＢＬ－００６（Ｌｅａｄｓ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｉｎｃ）、ＬＢＬ－０２４（Ｌｅａｄｓ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｉｎｃ）、ＬＤ－０１（Ｌｅｉｄｏｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ ＬＬＣ）、ＬＮＬ－００５（Ｌ＆Ｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＬＱ－００５（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｎｏｖａｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＬＱ－００８（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｎｏｖａｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＬＺＭ－００９（Ｌｉｖｚｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ）、ＭＥＤＩ－５７５２（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ＭＤ－４０２（ＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＧｍｂＨ），ｍｇＤ－０１９（ＭａｃｏＧｅｎｉｃｓ）、ＯＴ－２（ＯｎｃｏＴｒａｐ Ｉｎｃ）、ＯＳＥ－２７９（ＯＳＥ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＥ－０１０５（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｙｕｎｙｉ Ｈｅａｌｔｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＰＦ－０７２０９９６０（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）、ＰＨ－７６２（Ｐｈｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）、ＰＳＢ－２０５（Ｑｉｌｕ Ｐｕｇｅｔ Ｓｏｕｎｄ）、ＱＬ－１６０４（Ｑｉｌｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ）、ＲＥＧＮ－ＰＤ－１／ＸＸ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＲＧ－６１３９（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＲＯ７２１６６６１（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＲＯ７２８４７５５（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＳＡＵＧ－１（Ｊｕｖｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ＵＫ Ｌｔｄ）、ＳＡＵＧ－２（Ｊｕｖｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ＵＫ Ｌｔｄ）、ＳＣＴＩ－１０Ａ（Ｓｉｎｏｃｅｌｌｔｅｃｈ）、ＳＧ－００１（ＣＳＰＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）、ＳＨＲ－１７０１（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＳＩＢ－００３（ＳｙｓｔＩｍｍｕｎｅ）、ＳＬ－２７９１３７（Ｓｈａｔｔｕｃｋ Ｌａｂｓ）、ＳＯＴ－２０１（Ｓｏｔｉｏ）、ＳＳＩ－３６１（Ｌｙｖｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ）、ＳＴＩＡ－１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＳＴＭ－４１８（Ｓｔｃｕｂｅ Ｉｎｃ）、Ｓｙｍ－０２１（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ Ａ／Ｓ）、Ｔ－３０１１（Ｉｍｍｖｉｒａ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＴＳＲ－０７５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐｌｃ）、ＴＹ１０１（Ｔａｙｕ Ｈｕａｘｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｔｗｉｓｔ－ＰＤ－１（Ｔｗｉｓｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＸｍＡｂ－ＴＧＦβＲ２（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ－ＹＹＣＤ２８（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２３１０４（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＹＢＬ－００６（Ｙ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＹＢＬ－０１９（Ｙ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、およびｍＤＸ－４００（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、ＡＭＰ－２２４、およびＡＭＰ－５１４からなる群より選択される。。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、以下からなる群より選択される：バルスチリマブ、ブディガリマブ、カドニリマブ、カムレリズマブ、セミプリマブ、セトレリマブ、ドスタルリマブ、エクサベンリマブ、ゲプタノリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ペンプリマブ、ピディリズマブ、ピミバリマブ、プロルゴリマブ、プコテンリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、セルプルリマブ、セルプルリマブ、シンチリマブ、スパルタリズマブ、スリツズマブ、テボテリマブ、テリパリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、トリパリマブ、およびジムベレリマブ。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0058】
いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、少なくとも１週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、１週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、１週間に２回投与される。他の実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、２週間ごとに投与される。他の実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、３週間ごとに投与される。他の実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、４週間ごとに投与される。他の実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、５週間ごとに投与される。他の実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、６週間ごとに投与される。
【0059】
いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、投与ごとに、約１０ｍｇ～約５０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３０００ ｇ、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ，（例えば、約２００ｍｇ、２４０ｍｇ、または約４８０ｍｇ）で投与される。
【0060】
いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、非経口投与される（例えば、静脈内注入）。
【0061】
いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下からなる群より選択される：アテゾリズマブ、ビントラフスプアルファ、アベルマブ、コシベリマブ、デュルバルマブ、エンバフォリマブ、ラゼルチニブ、ロダポリマブ、パクミリマブ、ソカゾリマブ、スゲマリマブ、ＡＢＬ－５０１（ＡＢＬ Ｂｉｏ）、ＡＢＭ－１０１（Ａｂｅｏｍｅ Ｃｏｒｐ）、ＡＢＰ－１６０（Ａｂｐｒｏ Ｃｏｒｐ）、ＡＢＭ－１０１（Ａｂｅｏｍｅ Ｃｏｒｐ）、ＡＢＳＫ－０４３（Ａｂｂｉｓｋｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＣＥ－１７０８（Ａｃｅｐｏｄｉａ）、ＡＤＧ－１０４（Ａｄａｇｅｎｅ Ｓｕｚｈｏｕ Ｌｔｄ）、ＡＰ－５０５（ＡＰ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、ＡＰＬ－５０２（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ、Ｉｎｃ）、ＡＰＬ－８０１（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＡＳＣ－６１（Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＳＣ－６３（Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＴＧ－１０１（Ａｎｔｅｎｇｅｎｅ Ｃｏｒｐ Ｌｔｄ）、ＡＶＡ－００４（Ａｖａｃｔａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＶＡ－０２１（Ａｖａｃｔａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＶＡ－０２７（Ａｖａｃｔａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ）、ＡＶＡ－０４０（Ａｖａｃｔａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＵＮＰ１２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ）、Ｂ－１９６１（ＡＰ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、ＢＡＴ－７１０４（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒａ）、ＢＢＩ－８０１（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ）、ＢＨ－３０１２（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＢＨ－３１２０（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＢＭＳ－９８６１８９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＸ－１０１（Ｏｎｗａｒｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＳＡ）、ＢＮＴ－３１１（ＢｉｏＮＴｅｃｈ）、ＢＰＩ－９２２０（Ｂｅｔａ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ＢＰＩ－９３２０（Ｂｅｔａ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ Ｉｎｃ）、ＣＣＸ－５５９（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ Ｉｎｃ）、ＣＤＲ－１（ＣＤＲ－Ｌｉｆｅ Ｉｎｃ）、ＫＪ－ＣＤＸ－５２７（Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＫ－３０１（コシベリマブ）、ＣＳ－１７９３８（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＣＴＸ－８３７１（Ｃｏｍｐａｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＣＹＴＣＤＲ－２（ＣｙｔＩｍｍｕｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、ＤＢ－００２（ＤｏｔＢｉｏ Ｐｔｅ Ｌｔｄ）、ＤＢ－００３（ＤｏｔＢｉｏ Ｐｔｅ Ｌｔｄ）、ＤＦ－００２（Ｓｕｚｈｏｕ Ｄｉｎｇｆｕ Ｔａｒｇｅｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＤＰＤＬ－１Ｅ（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｙｃｈａｒｍ Ｉｎｃ）、ＤＲ－３０２０７（Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｄｏｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｃｏｒｐ）、ＤＳＰ－１０５（ＫＡＨＲ ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ）、ＤＳＰ－５０２（ＫＡＨＲ ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ）、ＥＩ－０１１（Ｅｌｉｘｉｒｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＥＩ－０１４（Ｅｌｉｘｉｒｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＥＭＢ－０８（ＥｐｉｍＡｂ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＥＮＮ－１０１（Ｅｎｎｏｖａｂｉｏ）、ＥＮＮ－１０２（Ｅｎｎｏｖａｂｉｏ）、ＥＰＩＭ－００１（Ｅｌｐｉｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）、ＦＡＺ－０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＦＳ－１１８（Ｆ－ｓｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＧＢ－２６２（Ｇｅｎｏｒ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＧＢ－７００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＧｅｎｅＣｈｅｍ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＧＲ－１４０５（Ｇｅｎｒｉｘ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＧＳ－１９（Ｇｅｎｓｕｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ＧＳ－４２２４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｇｅｎｓｃｉ－０４７（ＧｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＨＢ－００２５（Ｈｕａｂｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＨＢ－００２８（Ｈｕａｂｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＨＢ－００３６（Ｈｕａｂｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＨＢＭ－７０１５（Ｈａｒｂｏｕｒ ＢｉｏＭｅｄ（Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ） Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＨＬＸ－２０（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＨＳ－６３６（Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｈｉｓｕｎ）、ＩＢＩ－３１８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ－３２２（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ－３２３（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ－３２７（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＩＧＭ－７３５４（ＩＧＭ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、ＩＫＴ－２０１（Ｉｃｅｌｌ Ｋｅａｌｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＬＬＣ）、ＩＭＣ－２１０１（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＬＬＣ）、ＩＭＣ－２１０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＬＬＣ）、ＩＭＧＳ－００２（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｉｎｃ）、ＩＭＭ－２５０５（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＩＭＭ－２５１０（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＩＭＭ－２５２０（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＩＭＭＨ－０１０（Ｔｉａｎｊｉｎ Ｃｈａｓｅ Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＩＮＣＢ－８６５５０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＩＮＢＲＸ－１０５（Ｅｌｐｉｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｌｔｄ）、ＩＯ－１０３（ＩＯ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＪＢＩ－４２６（Ｊｕｂｉｌａｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＪＮＢ－８０９（ＪＮ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＬＬＣ）、ＪＮＢ－８１３（ＪＮ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＬＬＣ）、ＪＳ－００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＫＤ－０３３（Ｋａｄｍｏｎ）、ＫＬＡ－１６７（Ｓｉｃｈｕａｎ Ｋｅｌｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＫＮ－０４６（Ａｌｐｈａｍａｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ＫＮ－０５２（Ａｌｐｈａｍａｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ＫＹ－１０４３（Ｋｙｍａｂ Ｌｔｄ）、ＬＰ－００２（Ｌｅｐｕ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＬＰ－００８（Ｌｅｐｕ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＬＱ－００２（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｎｏｖａｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＬＱ－００４（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｎｏｖａｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＬＶＧＮ－１６７３（Ｌｙｖｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ）、ＬＹ－３４３４１７２（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ）、ＬＹＮ－１０２（ＬｙｎｋＣｅｌｌ Ｉｎｃ）、Ｍａｘ－１０１８１（Ｍａｘｉｎｏｖｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＭＣＬＡ－１４５（Ｍｅｒｕｓ ＮＶ）、ＭＥＤＩ－７５２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｌｃ）、ＭＳＢ－２３１１（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、ＮＤ－０２１（Ｎｕｍａｂ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＦ－０７２５７８７６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＨ－７９０（Ｐｈｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）、ＰＭ－１００３（Ｂｉｏｔｈｅｕｓ Ｉｎｃ）、ＰＭ－８００１（Ｂｉｏｔｈｅｕｓ Ｉｎｃ）、ＰＭＣ－１２２（ＰｈａｒｍＡｂｃｉｎｅ Ｉｎｃ）、ＰＲＳ－３４４（Ｐｉｅｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、Ｑ－１８０２（ＱｕｒｅＢｉｏ）、ＱＬ－３０１（ＱＬＳＦ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＱＬＳ３１９０１（Ｑｉｌｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＲＣ９８（ＲｅｍｅＧｅｎ）、ＳＨＲ－１３１６（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＳＨＲ－１７０１（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＳＩＭ－２３６（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｓｉｍｃｅｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＳＩＭ－２３７（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｓｉｍｃｅｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ），ＳＬ－２７９２５２（Ｓｈａｔｔｕｃｋ Ｌａｂｓ Ｉｎｃ）、ＳＬ－２７９２５８（Ｓｈａｔｔｕｃｋ Ｌａｂｓ Ｉｎｃ）、ＳＬＳＰ－０３（Ｓａｌｓｐｅｒａ ＬＬＣ）、ＳＮＡ－０２（Ｏｎｅｎｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＳＰＸ－３０１（Ｓｐａｒｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＳＴＩＡ－１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＳＴＩＡ－１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＳＴＴ－０１（Ｓｔｃｕｂｅ Ｉｎｃ）、ＴＩ－１００７（Ｔｉｍｍｕｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＴＪＬ－１Ｃ４（Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＪＬ－１Ｄ５（Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＪＬ－１Ｈ３（Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＪＬ－１Ｉ７（Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＪＬ－１４Ｂ（Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＳ１９０５（Ｌｕｙｅ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ）、ＴＳＴ－００５（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｌｔｄ）、ＴＳＴ－００６（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｌｔｄ）、ＴＴＸｓｉＰＤＬ－１（Ｔｒａｎｓｃｏｄｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＴＸＢ－４ＢＣ３（Ｏｓｓｉａｎｉｘ Ｉｎｃ）、ＶＳ－１６１（Ｖｉｒｏｇｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＶＸＭ－１０（Ｖａｘｉｍｍ ＡＧ）、ＷＰ－１０６６（Ｍｏｌｅｃｕｌｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｙ－１１１（Ｗｕｈａｎ ＹＺＹ）、ＹＢＬ－００７（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＹＢＬ－００８（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＹＢＬ－００９（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＹＢＬ－０１３（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＹＢＬ－０１６（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）、およびＹＢＬ－０２０（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ）。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、ビントラフスプアルファ、アベルマブ、コシベリマブ、デュルバルマブ、エンバフォリマブ、ラゼルチニブ、ロダポリマブ、パクミリマブ、ソカゾリマブ、およびスゲマリマブからなる群より選択される。
【0062】
いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、少なくとも１週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１週間に２回投与される。他の実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２週間ごとに投与される。他の実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３週間ごとに投与される。他の実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４週間ごとに投与される。他の実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、５週間ごとに投与される。他の実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、６週間ごとに投与される。
【0063】
いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、投与ごとに、約１０ｍｇ～約５０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３０００ ｇ、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１５００ｍｇで投与される。例えば、いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、投与ごとに、約４００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約１２００ｍｇで投与される。
【0064】
いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、非経口投与される（例えば、静脈内注入）。
【0065】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法は、投与することを必要とする被験体に、抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１二重特異的抗体を投与することを企図する（例えば、ここで上記二重特異的抗体は、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１の両方を標的とする）。例示的な抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１二重特異的抗体としては、ＣＴＸ－８３７１、ＬＹ ３４３４１７２、およびＩＢＩ３１８が挙げられるが、これらに限定されない。
【0066】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法は、投与することを必要とする被験体に、有効量の抗ＰＤ－１抗体および有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを企図する。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体と同時に投与される。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体より前に投与される。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１抗体は、上記抗ＰＤ－Ｌ１抗体に引き続いて投与される。
【0067】
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤
例示的なＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
以下の構造：
を有するＭＲＴＸ８４９（アダグラシブ）；
以下の構造：
を有するＡＭＧ－５１０（ソトラシブ）；
以下の構造：
を有するＡＲＳ－１６２０；
以下の構造：
を有するＡＲＳ－８５３；
以下の構造：
を有するＧＤＣ－６０３６；
以下の構造：
を有するＡＲＳ－３２４８；
以下の構造：
を有するＪＤＱ４４３；
以下の構造：
を有するＬＹ３５３７９８２；
以下の構造：
を有するＭＲＴＸ１２５７；
ＬＹ３４９９４４６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）； ＡＰＧ－１８４２（Ａｓｃｅｎｔａｇｅ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＳＴ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（Ａｌｌｉｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＺ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｄ－１５５３（ＩｎｖｅｎｔｉｓＢｉｏ）、ＪＡＢ－２１０００（Ｊａｃｏｂｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＪＡＢ－２１８２２（Ｊａｃｏｂｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＪＮＪ－７４６９９１５７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＲＭＣ－６２９１（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）、ＳＦ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（Ｓａｎｏｆｉ）、Ｘ－Ｃｈｅｍ ＫＲＡＳ（Ｘ－Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＩ １８２３９１１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ－１０８４（Ｍｅｒｃｋ）、ＹＬ－１５２９３（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＹｉｎｇＬｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＧＦＨ９２５（ＧｅｎＦｌｅｅｔ）、ＧＨ３５（Ｇｅｎｈｏｕｓｅ Ｂｉｏ）、ＢＰＩ－４２１２８６（Ｂｅｔｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．）、Ｄ３Ｓ－００１（Ｄ３ Ｂｉｏ）、ＺＧ１９０１８（Ｚｅｊｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＳ－１０３７０（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈａｎｓｏｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、Ｇ１２Ｃ阻害剤（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）、およびＥＢ１６０（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｅｕｒｅｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、またはこれらの薬学的に受容可能な塩。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－３２４８、ソトラシブ、アダグラシブ、ＡＰＧ－１８４２、Ｄ－１５５３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＪＤＱ４４３、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＬＹ３５３７９８２、ＭＲＴＸ１２５７、ＲＭＣ－６２９１、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＹＬ－１５２９３、ＧＦＨ９２５、ＧＨ３５、ＢＰＩ－４２１２８６、Ｄ３Ｓ－００１、ＺＧ１９０１８、ＨＳ－１０３７０、もしくはＥＢ１６０、またはこれらの薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－３２４８、ソトラシブ、アダグラシブ、ＧＤＣ－６０３６、ＪＤＱ４４３、ＬＹ３５３７９８２、もしくはＭＲＴＸ１２５７、またはこれらの薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブまたはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブまたはその薬学的に受容可能な塩である。
例示的なＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
以下の構造：
【化4】
以下の構造：
【化5】
以下の構造：
【化6】
以下の構造：
【化7】
以下の構造：
【化8】
以下の構造：
【化9】
以下の構造：
【化10】
以下の構造：
【化11】
以下の構造：
【化12】
ＬＹ３４９９４４６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）； ＡＰＧ－１８４２（Ａｓｃｅｎｔａｇｅ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＳＴ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（Ａｌｌｉｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＺ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｄ－１５５３（ＩｎｖｅｎｔｉｓＢｉｏ）、ＪＡＢ－２１０００（Ｊａｃｏｂｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＪＡＢ－２１８２２（Ｊａｃｏｂｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＪＮＪ－７４６９９１５７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＲＭＣ－６２９１（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）、ＳＦ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（Ｓａｎｏｆｉ）、Ｘ－Ｃｈｅｍ ＫＲＡＳ（Ｘ－Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＩ １８２３９１１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ－１０８４（Ｍｅｒｃｋ）、ＹＬ－１５２９３（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＹｉｎｇＬｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＧＦＨ９２５（ＧｅｎＦｌｅｅｔ）、ＧＨ３５（Ｇｅｎｈｏｕｓｅ Ｂｉｏ）、ＢＰＩ－４２１２８６（Ｂｅｔｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．）、Ｄ３Ｓ－００１（Ｄ３ Ｂｉｏ）、ＺＧ１９０１８（Ｚｅｊｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＳ－１０３７０（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈａｎｓｏｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、Ｇ１２Ｃ阻害剤（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）、およびＥＢ１６０（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｅｕｒｅｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、またはこれらの薬学的に受容可能な塩。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－３２４８、ソトラシブ、アダグラシブ、ＡＰＧ－１８４２、Ｄ－１５５３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＪＤＱ４４３、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＬＹ３５３７９８２、ＭＲＴＸ１２５７、ＲＭＣ－６２９１、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＹＬ－１５２９３、ＧＦＨ９２５、ＧＨ３５、ＢＰＩ－４２１２８６、Ｄ３Ｓ－００１、ＺＧ１９０１８、ＨＳ－１０３７０、もしくはＥＢ１６０、またはこれらの薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－３２４８、ソトラシブ、アダグラシブ、ＧＤＣ－６０３６、ＪＤＱ４４３、ＬＹ３５３７９８２、もしくはＭＲＴＸ１２５７、またはこれらの薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブまたはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブまたはその薬学的に受容可能な塩である。
【0068】
いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、少なくとも毎日１回投与される。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、毎日１回投与される。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、毎日２回投与される。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、経口投与される。
【0069】
いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、投与ごとに、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約２０００ｍｇ、８００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、約１００ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、約２００ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、約３００ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、約４００ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、約５００ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、約６００ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、約７００ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、約８００ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、約９００ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、約１０００ｍｇ／投与で投与される。
【0070】
ＦＡＫ阻害剤
ＦＡＫプロテインチロシンキナーゼの強力な阻害剤は、哺乳動物において、特にヒトにおいて抗増殖剤（例えば、抗がん）、抗腫瘍（例えば、固形腫瘍に対して有効）、抗血管新生（例えば、血管の増殖を停止または防止する）としての治療的使用に適合され得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法は、本明細書で記載されるＦＡＫ阻害剤を被験体に投与することをさらに企図する。上記ＦＡＫ阻害剤は、非血液悪性腫瘍、種々のヒト過剰増殖障害（例えば、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝癌、肉腫、膠芽腫、頭頚部の悪性および良性の腫瘍）、ならびに他の過形成状態（例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）および前立腺の良性過形成（例えば、ＢＰＨ）））の防止および処置において、ならびに中皮腫のような障害の防止および処置において有用である。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される化合物、例えば、ＦＡＫ阻害剤は、プロテインチロシンキナーゼ２（ＰＹＫ２）を阻害する。
ＦＡＫプロテインチロシンキナーゼの強力な阻害剤は、哺乳動物において、特にヒトにおいて抗増殖剤（例えば、抗がん）、抗腫瘍（例えば、固形腫瘍に対して有効）、抗血管新生（例えば、血管の増殖を停止または防止する）としての治療的使用に適合され得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法は、本明細書で記載されるＦＡＫ阻害剤を被験体に投与することをさらに企図する。上記ＦＡＫ阻害剤は、非血液悪性腫瘍、種々のヒト過剰増殖障害（例えば、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝癌、肉腫、膠芽腫、頭頚部の悪性および良性の腫瘍）、ならびに他の過形成状態（例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）および前立腺の良性過形成（例えば、ＢＰＨ）））の防止および処置において、ならびに中皮腫のような障害の防止および処置において有用である。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される化合物、例えば、ＦＡＫ阻害剤は、プロテインチロシンキナーゼ２（ＰＹＫ２）を阻害する。
【0071】
例示的なＦＡＫ阻害剤としては、以下の構造：
を有するデファクチニブまたはその薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これに限定されない。デファクチニブは、ＶＳ－６０６３（例えば、ＶＳ－６０６３遊離塩基）またはＰＦ－０４５５４８７８としても公知である。ＶＳ－６０６３および関連化合物はまた、例えば、米国特許第７，９２８，１０９号（その内容は、本明細書で参考として援用される）に開示される。いくつかの実施形態において、ＶＳ－６０６３は、薬学的に受容可能な塩（例えば、ＶＳ－６０６３塩酸塩）を形成し得る。
【化13】
【0072】
いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、以下の構造：
を有するＶＳ－４７１８またはその薬学的に受容可能な塩である。
【化14】
【0073】
いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、以下の構造：
を有するTAE226またはその薬学的に受容可能な塩である。
【化15】
【0074】
いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、以下の構造：
を有するGSK2256098またはその薬学的に受容可能な塩である。
【化16】
【0075】
いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、以下の構造：
を有するPF-03814735またはその薬学的に受容可能な塩である。
【化17】
【0076】
いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、以下の構造：
を有するBI-4464またはその薬学的に受容可能な塩である。
【化18】
【0077】
いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、以下の構造：
を有するBI-853520またはその薬学的に受容可能な塩である。
【化19】
【0078】
いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、以下の構造：
を有するAPG-2449またはその薬学的に受容可能な塩である。
【化20】
【0079】
いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、デファクチニブ、ＴＡＥ２２６、ＢＩ－８５３５２０、ＧＳＫ２２５６０９８、ＰＦ－０３８１４７３５、ＢＩ－４４６４、ＶＳ－４７１８、およびＡＰＧ－２４４９、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。例えば、いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、デファクチニブまたはその薬学的に受容可能な塩である。
【0080】
いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、少なくとも毎日１回投与される。例えば、いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、毎日２回投与される。いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、毎日１回投与される。
【0081】
いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、投与ごとに、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約４００ｍｇ～約６００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、約１００ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、約２００ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、約３００ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、約４００ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、約５００ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、約６００ｍｇ／投与で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、経口投与される。
【0082】
いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、上記ＦＡＫ阻害剤を３週間にわたって投与すること、および次いで、ＦＡＫ阻害剤を１週間にわたって投与しないことを包含するサイクルとして投与される。いくつかの実施形態において、上記サイクルは、少なくとも１回反復される。
【0083】
代替の実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、連続して（すなわち、上記ＦＡＫ阻害剤を投与しない１週間がなしに）投与される。いくつかの実施形態において、上記ＦＡＫ阻害剤は、少なくとも４週間にわたって投与される。
【0084】
疾患および障害
異常な細胞成長
異常な細胞成長とは、本明細書で使用される場合、および別段示されなければ、正常の調節機序（例えば、接触阻害の喪失）とは独立している細胞成長に言及する。これは、以下の異常な増殖を含む：（１）例えば、変異したチロシンキナーゼの発現またはレセプターチロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）例えば、異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性のおよび悪性の細胞；（３）例えば、レセプターチロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（４）例えば、異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍（any tumors mat proliferate）；ならびに（５）例えば、異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞。異常な細胞成長は、上皮細胞における細胞成長（例えば、癌、腺癌）：間葉細胞における細胞成長（例えば、肉腫（例えば、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫））；造血細胞における細胞成長（例えば、リンパ腫、白血病、骨髄異形成（例えば、前がん性））；または他の細胞における細胞成長（例えば、黒色腫、中皮腫、および未知の起源の他の腫瘍）に言及し得る。
異常な細胞成長
異常な細胞成長とは、本明細書で使用される場合、および別段示されなければ、正常の調節機序（例えば、接触阻害の喪失）とは独立している細胞成長に言及する。これは、以下の異常な増殖を含む：（１）例えば、変異したチロシンキナーゼの発現またはレセプターチロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）例えば、異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性のおよび悪性の細胞；（３）例えば、レセプターチロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（４）例えば、異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍（any tumors mat proliferate）；ならびに（５）例えば、異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞。異常な細胞成長は、上皮細胞における細胞成長（例えば、癌、腺癌）：間葉細胞における細胞成長（例えば、肉腫（例えば、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫））；造血細胞における細胞成長（例えば、リンパ腫、白血病、骨髄異形成（例えば、前がん性））；または他の細胞における細胞成長（例えば、黒色腫、中皮腫、および未知の起源の他の腫瘍）に言及し得る。
【0085】
新生物障害
異常な細胞成長は、新生物障害に言及し得る。「新生物障害」は、自律的成長または複製の能力を有する細胞によって特徴づけられる疾患もしくは障害、例えば、増殖性の細胞成長によって特徴づけられる異常な状況もしくは状態である。異常な細胞成長または分裂の結果としての組織の異常な塊、または「新生物」は、良性、前がん性（上皮内癌）または悪性（がん）であり得る。
異常な細胞成長は、新生物障害に言及し得る。「新生物障害」は、自律的成長または複製の能力を有する細胞によって特徴づけられる疾患もしくは障害、例えば、増殖性の細胞成長によって特徴づけられる異常な状況もしくは状態である。異常な細胞成長または分裂の結果としての組織の異常な塊、または「新生物」は、良性、前がん性（上皮内癌）または悪性（がん）であり得る。
【0086】
例示的な新生物障害としては、癌、肉腫、転移性障害（例えば、前立腺、結腸、肺、乳房および肝臓起源から生じる腫瘍）、造血性新生物障害、例えば、白血病、転移性腫瘍が挙げられる。上記化合物での処置は、上記新生物障害の少なくとも１つの症状を改善する（例えば、細胞増殖の低減、腫瘍塊の縮小など）ために有効な量においてである。
【0087】
がん
本開示の方法は、がん（例えば、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、およびこれらの転移したものが挙げられる）の防止および処置において有用である。本開示の方法はまた、非固形がんを処置するにあたって有用である。例示的な固形腫瘍としては、種々の器官系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺癌、および癌）（例えば、肺、乳房、リンパ管、消化管（例えば、結腸）、および泌尿生殖器系（例えば、腎臓、尿路上皮、または精巣の腫瘍）、咽頭、前立腺、および卵巣のもの）が挙げられる。例示的な腺癌としては、結腸直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、非小細胞肺癌、膵臓がん（例えば、転移性膵臓腺癌）および小腸のがんが挙げられる。
本開示の方法は、がん（例えば、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、およびこれらの転移したものが挙げられる）の防止および処置において有用である。本開示の方法はまた、非固形がんを処置するにあたって有用である。例示的な固形腫瘍としては、種々の器官系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺癌、および癌）（例えば、肺、乳房、リンパ管、消化管（例えば、結腸）、および泌尿生殖器系（例えば、腎臓、尿路上皮、または精巣の腫瘍）、咽頭、前立腺、および卵巣のもの）が挙げられる。例示的な腺癌としては、結腸直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、非小細胞肺癌、膵臓がん（例えば、転移性膵臓腺癌）および小腸のがんが挙げられる。
【0088】
上記がんとしては、中皮腫；神経線維腫症；例えば、神経線維腫症２型、神経線維腫症１型；腎がん；肺がん、非小細胞肺がん；肝臓がん；甲状腺がん；卵巣がん；乳がん；神経系腫瘍；神経鞘腫；髄膜腫；神経鞘腫症；聴神経腫；腺様嚢胞癌；上衣腫；上衣系腫瘍、あるいは減少したｍｅｒｌｉｎ発現および／もしくは変異、ならびに／またはＮＦ－２遺伝子の欠失および／もしくはプロモーター過剰メチル化を示す任意の他の腫瘍が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、上記がんは、腎がんである。
【0089】
上記がんとしては、がん幹細胞、がん関連間葉細胞、または腫瘍開始がん細胞を含むとして特徴づけられるがんが挙げられ得る。上記がんとしては、がん幹細胞、がん関連間葉細胞、または腫瘍開始がん細胞で富化されているとして特徴づけられるがんが挙げられ得る（例えば、上皮間葉転換を受けた細胞で富化された腫瘍、または転移性腫瘍）。
【0090】
上記がんは、原発性腫瘍、すなわち、腫瘍成長開始の解剖学的部位に位置するものであり得る。上記がんはまた、転移性、すなわち、少なくとも、腫瘍成長開始の解剖学的部位以外の第２の解剖学的部位に出現するものであり得る。上記がんは、再発性のがん、すなわち、処置後に、および上記がんが検出不能であった期間後に復帰するがんであり得る。上記再発性のがんは、解剖学的に元の腫瘍に対して局所に、例えば、解剖学的に元の腫瘍の近位に：元の腫瘍に対して局部に、例えば、元の腫瘍の近位に位置するリンパ節に；または元の腫瘍に対して遠位に、例えば、解剖学的に元の腫瘍から遠隔の局部に位置し得る。
【0091】
上記がんはまた、例えば、上皮がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、結腸直腸がん（例えば、転移性結腸直腸がん、例えば、転移性ＫＲＡＳ変異がん）、前立腺がん、頭頚部がん、黒色腫（例えば、ＮＲＡＳ変異の局所的に進行したまたは転移性の悪性皮膚黒色腫）、急性骨髄性白血病、および膠芽腫が挙げられ得るが、これらに限定されない。例示的な乳がんとしては、トリプルネガティブ乳がん、基底様乳がん、ｃｌａｕｄｉｎ－ｌｏｗ型乳がん、侵襲性、炎症性、転移性、および治療に抵抗性の進行性のＨＥＲ－２陽性またはＥＲ陽性がんが挙げられる。
【0092】
いくつかの実施形態において、上記がんとしては、ＲＡＳ変異を有するとして特徴づけられるがんが挙げられる。上記がんとしてはまた、ＫＲＡＳ変異を有するとして特徴づけられるがんが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、上記ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異である。
【0093】
上記がんとしてはまた、肺がん、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、膵臓がん、ぶどう膜黒色腫、卵巣がん、子宮類内膜癌、膀胱尿路上皮癌、乳房浸潤性小葉癌、子宮頚部扁平上皮癌、皮膚黒色腫、子宮頚管内腺癌、肝細胞癌、膵臓腺癌、二相型胸膜中皮腫、腎明細胞癌、腎明細胞癌、胃腺癌、管状胃腺癌、子宮癌肉腫、または子宮悪性ミュラー管混合腫瘍が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、上記がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、または卵巣がんである。
【0094】
いくつかの実施形態において、上記がんは、切除不能または転移性の黒色腫、リンパ節がかかわる黒色腫または完全な切除を受けた転移性疾患、白金ベースの化学療法中におよびその後に進行した転移性非小細胞肺がん、白金ベースの化学療法および少なくとも１つの他の系統の治療後に進行した転移性小細胞肺がん、以前に抗血管新生治療を受けたことがある進行性の腎細胞癌、進行性腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、白金ベースの療法中にもしくはその後に疾患が進行した頭頚部の再発性もしくは転移性の扁平上皮癌、局所的に進行したもしくは転移性の尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）の転移性結腸直腸がん、または肝細胞癌である。
【0095】
いくつかの実施形態において、上記がんは、黒色腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮がん、古典的ホジキンリンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性がん、胃がん、食道がん、子宮頚がん、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、または子宮内膜癌である。
【0096】
他のがんとしては、ぶどう膜黒色腫、脳がん、腹部がん、食道がん、消化管がん、神経膠腫、肝臓がん、舌がん、神経芽腫、骨肉腫、卵巣がん、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、多発性骨髄腫、皮膚がん、リンパ腫、血液および骨髄のがん（例えば、進行性の血液悪性腫瘍、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（例えば、原発性または二次性）、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、血液悪性腫瘍、進行性骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、再発性または難治性の多発性骨髄腫、進行性骨髄増殖性障害）、網膜がん、膀胱がん、子宮頚部がん、腎臓がん、子宮内膜がん、髄膜腫、リンパ腫、皮膚がん、子宮がん、肺がん、非小細胞肺がん、鼻咽頭癌、神経芽腫、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、扁平上皮癌、精巣がん、甲状腺がん、中皮腫、脳がん、外陰部がん、肉腫、腸がん、口腔がん、内分泌がん、唾液腺がん、精母細胞性セミノーマ、散発性甲状腺髄様がん、非増殖性精巣細胞がん、悪性マスト細胞に関連するがん、非ホジキンリンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【0097】
いくつかの実施形態において、上記腫瘍は、固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、上記固形腫瘍は、局所的に進行したかまたは転移性であり、いくつかの実施形態において（hi some embodiments）、上記固形腫瘍は、標準治療後に難治性（例えば、抵抗性）である。
【0098】
本明細書で記載される方法は、上記障害、および／またはその関連症状を低減、改善もしくは全体的に排除して、上記障害が悪化しないようにし得るか、進行速度を遅らせ得るか、または上記障害がいったん最初に排除されたら、上記障害の再発率を最小限にし得る（すなわち、再発を回避し得る）。適切な用量および治療レジメンは、使用される特定の化合物、組み合わせ、および／または医薬組成物、ならびに上記化合物、組み合わせ、および／または医薬組成物の送達様式に応じて変動する。いくつかの実施形態において、上記方法は、統計的に有意な様式において、本明細書で記載される組み合わせで処置された被験体の生存期間の平均の長さを増加させ、無増悪生存期間の平均の長さを増加させ、および／または再発率を低減する。
【0099】
いくつかの実施形態において、上記がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＫＲＡＳ変異型ＮＳＣＬＣ； 転移性がん）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん（例えば、切除不能低悪性度卵巣がん、進行したかまたは転移性の卵巣がん）、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん（例えば、エストロゲンレセプター、プロゲステロンレセプター、およびＨｅｒ２／ｎｅｕに関する遺伝子を発現しない乳がん））、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、上皮小体がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性または急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫、例えば、手術で切除可能な悪性胸膜中皮腫）または前述がんのうちの１もしくはこれより多くのものの組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記がんは、転移性である。いくつかの実施形態において、上記異常な細胞成長は、局所的に再発する（例えば、上記被験体は、局所的に再発する疾患、例えば、がんを有する）。
【0100】
さらなる治療
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法および組成物は、さらなる治療（例えば、がん処置）と一緒に投与される。１つの実施形態において、１またはこれより多くの化合物または医薬組成物の混合物は、本明細書で記載される組み合わせとともに、投与することを必要とする被験体に投与され得る。さらに別の実施形態において、１またはこれより多くの化合物または組成物（例えば、医薬組成物）は、種々の疾患（例えば、がん、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固、炎症、潮紅、肥満症、加齢、ストレスなどが挙げられる）の処置または回避のために、本明細書で記載される組み合わせとともに投与され得る。種々の実施形態において、本明細書で記載される化合物または医薬組成物を含む組み合わせ治療は、（１）１またはこれより多くの化合物を、本明細書で記載される組み合わせと組み合わせて含む医薬組成物；および（２）本明細書で記載される１またはこれより多くの化合物または医薬組成物と本明細書で記載される組み合わせとの共投与であって、ここで本明細書で記載される化合物または医薬組成物は、同じ組成物中に製剤化されていない共投与に言及し得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組み合わせは、さらなる処置（例えば、さらなるがん処置）とともに投与され得る。いくつかの実施形態において、上記さらなる処置（例えば、さらなるがん処置）は、同時に（例えば、同じ時に）、同じもしくは別個の組成物中で、または逐次に投与され得る。逐次投与とは、１つの処置を、さらなる（例えば、第２の）処置（例えば、化合物または治療）の投与の前に（例えば、直前に、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分；１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間もしくはより長い時間；４日、５日、６日、７日、８日、９日もしくはより長い日数；１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間もしくはより長い週数より前に）投与することに言及する。第１のおよび第２の化合物または治療の投与の順序はまた、逆にされ得る。
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法および組成物は、さらなる治療（例えば、がん処置）と一緒に投与される。１つの実施形態において、１またはこれより多くの化合物または医薬組成物の混合物は、本明細書で記載される組み合わせとともに、投与することを必要とする被験体に投与され得る。さらに別の実施形態において、１またはこれより多くの化合物または組成物（例えば、医薬組成物）は、種々の疾患（例えば、がん、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固、炎症、潮紅、肥満症、加齢、ストレスなどが挙げられる）の処置または回避のために、本明細書で記載される組み合わせとともに投与され得る。種々の実施形態において、本明細書で記載される化合物または医薬組成物を含む組み合わせ治療は、（１）１またはこれより多くの化合物を、本明細書で記載される組み合わせと組み合わせて含む医薬組成物；および（２）本明細書で記載される１またはこれより多くの化合物または医薬組成物と本明細書で記載される組み合わせとの共投与であって、ここで本明細書で記載される化合物または医薬組成物は、同じ組成物中に製剤化されていない共投与に言及し得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組み合わせは、さらなる処置（例えば、さらなるがん処置）とともに投与され得る。いくつかの実施形態において、上記さらなる処置（例えば、さらなるがん処置）は、同時に（例えば、同じ時に）、同じもしくは別個の組成物中で、または逐次に投与され得る。逐次投与とは、１つの処置を、さらなる（例えば、第２の）処置（例えば、化合物または治療）の投与の前に（例えば、直前に、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分；１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間もしくはより長い時間；４日、５日、６日、７日、８日、９日もしくはより長い日数；１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間もしくはより長い週数より前に）投与することに言及する。第１のおよび第２の化合物または治療の投与の順序はまた、逆にされ得る。
【0101】
例示的ながん処置としては、例えば、化学療法、標的化治療（例えば、抗体治療、免疫治療、およびホルモン治療）が挙げられる。これらの処置の各々の例は、以下に提供される。
【0102】
化学療法
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組み合わせは、化学療法とともに投与される。化学療法は、がん細胞を破壊し得る薬物でのがんの処置である。「化学療法」は通常、標的化治療とは対照的に、概して迅速に分裂する細胞に影響を及ぼす細胞傷害性薬物に言及する。化学療法薬物は、種々の可能な方法において、例えば、ＤＮＡの複製または新たに形成される染色体の分離に伴って、細胞分裂に干渉する。化学療法の大部分の形態は、全ての迅速に分裂する細胞を標的とし、がん細胞に対して特異的ではないが、ある程度の特異性は、多くのがん細胞がＤＮＡ損傷を修復できないが、正常細胞は概して可能であることから生じ得る。
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組み合わせは、化学療法とともに投与される。化学療法は、がん細胞を破壊し得る薬物でのがんの処置である。「化学療法」は通常、標的化治療とは対照的に、概して迅速に分裂する細胞に影響を及ぼす細胞傷害性薬物に言及する。化学療法薬物は、種々の可能な方法において、例えば、ＤＮＡの複製または新たに形成される染色体の分離に伴って、細胞分裂に干渉する。化学療法の大部分の形態は、全ての迅速に分裂する細胞を標的とし、がん細胞に対して特異的ではないが、ある程度の特異性は、多くのがん細胞がＤＮＡ損傷を修復できないが、正常細胞は概して可能であることから生じ得る。
【0103】
がん治療において使用される化学治療剤の例としては、例えば、代謝拮抗物質（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）およびアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、アルキルスルホネート、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞傷害性薬剤、トポイソメラーゼ阻害剤など）が挙げられる。例示的な薬剤としては、以下が挙げられる：アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン（Ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｎ）、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化二ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン（ｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン（Ｃａｍｐｔｏｔｎｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラール、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エドグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、ギリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、ドキソルビシンリポソーム、ダウノルビシンリポソーム、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトブリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパラガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピキサントロン（Ｐｉｘａｎｌｒｏｎｅ）、プリカマイシン、ポリフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック(Ｓｉｔｉｍａｇｅｎｅ ｃｅｒａｄｅｎｏｖｅｃ)、ストラタプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン（Ｔａｌａｐｏｒｆｍ）、テガフール－ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、ティピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書で記載される他の細胞成長抑制薬剤または細胞傷害性薬剤。
【0104】
いくらかの薬物は、単独よりいっしょの方がよりよく機能することから、２またはこれより多くの薬物がしばしば、同時にまたは逐次に与えられる。しばしば、２またはこれより多くの化学療法剤は、組み合わせ化学療法として使用される。いくつかの実施形態において、上記化学療法剤（組み合わせ化学療法を含む）は、本明細書で記載される組み合わせと組み合わせて使用され得る。
【0105】
標的化治療
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組み合わせは、標的化治療とともに投与される。標的化治療は、がん細胞の無秩序なタンパク質に特異的な薬剤の使用を構成する。低分子標的化治療薬物は、概して、がん細胞内の変異した、過剰発現された、または別の点で重要なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ（ｄｅｓａｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｏｌｏｔｉｎｉｂ）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブ）、ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、アルボシジブおよびセリシクリブ）である。モノクローナル抗体治療は、治療剤ががん細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である別のストラテジーである。例としては、乳がんにおいて代表的には使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体 トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ならびに種々のＢ細胞悪性腫瘍において代表的には使用される抗ＣＤ２０抗体 リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ（Ｃｔｕｘｉｍａｂ）、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記標的化治療は、本明細書で記載される組み合わせと組み合わせて使用され得る、
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組み合わせは、標的化治療とともに投与される。標的化治療は、がん細胞の無秩序なタンパク質に特異的な薬剤の使用を構成する。低分子標的化治療薬物は、概して、がん細胞内の変異した、過剰発現された、または別の点で重要なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ（ｄｅｓａｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｏｌｏｔｉｎｉｂ）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブ）、ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、アルボシジブおよびセリシクリブ）である。モノクローナル抗体治療は、治療剤ががん細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である別のストラテジーである。例としては、乳がんにおいて代表的には使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体 トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ならびに種々のＢ細胞悪性腫瘍において代表的には使用される抗ＣＤ２０抗体 リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ（Ｃｔｕｘｉｍａｂ）、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記標的化治療は、本明細書で記載される組み合わせと組み合わせて使用され得る、
【0106】
標的化治療はまた、細胞表面レセプターまたは腫瘍周辺の影響を及ぼされた細胞外マトリクスに結合する「ホーミングデバイス」として低分子ペプチドを含み得る。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤｓ）に結合される放射性核種は、核種が細胞の近位で崩壊する（decay s）場合に、がん細胞を最終的に殺滅する。このような治療の例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
【0107】
免疫治療
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組み合わせは、免疫治療とともに投与される。がん免疫治療は、患者自身の免疫系を誘導して腫瘍と戦うように設計された多様な治療ストラテジーのセットに言及する。
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組み合わせは、免疫治療とともに投与される。がん免疫治療は、患者自身の免疫系を誘導して腫瘍と戦うように設計された多様な治療ストラテジーのセットに言及する。
【0108】
腫瘍に対する免疫応答を生成するための現代の方法としては、表在性膀胱がんのための小胞内ＢＣＧ免疫治療、ならびに腎細胞癌および黒色腫を有する被験体において免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよび他のサイトカインの使用が挙げられる。同種異系造血幹細胞移植は、免疫治療の一形態と考えられ得る。なぜならドナーの免疫細胞はしばしば、移植片対腫瘍効果において腫瘍を攻撃するからである。いくつかの実施形態において、上記免疫治療剤は、本明細書で記載されるとおりの組み合わせと組み合わせて使用され得る。
【0109】
ホルモン治療
いくつかの実施形態において、記載される組み合わせは、ホルモン治療とともに投与される。いくらかのがんの成長は、ある特定のホルモンを提供するかまたは遮断することによって阻害され得る。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例としては、乳がんおよび前立腺がんのある特定のタイプが挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断はしばしば、重要なさらなる処置である。ある特定のがんでは、ホルモンアゴニスト（例えば、プロゲストーゲン）の投与は、治療上有益であり得る。いくつかの実施形態において、上記ホルモン治療剤は、本明細書で記載される組み合わせと組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態において、記載される組み合わせは、ホルモン治療とともに投与される。いくらかのがんの成長は、ある特定のホルモンを提供するかまたは遮断することによって阻害され得る。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例としては、乳がんおよび前立腺がんのある特定のタイプが挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断はしばしば、重要なさらなる処置である。ある特定のがんでは、ホルモンアゴニスト（例えば、プロゲストーゲン）の投与は、治療上有益であり得る。いくつかの実施形態において、上記ホルモン治療剤は、本明細書で記載される組み合わせと組み合わせて使用され得る。
【0110】
放射線治療
本明細書で記載される組み合わせは、指向性エネルギーもしくは粒子、または放射性同位体処置（例えば、放射線治療（radiation therapy）、例えば、放射線治療（radiation oncology））と組み合わせて、増殖性疾患（例えば、がん、例えば、がん幹細胞と関連するがん）の処置のために使用され得る。本明細書で記載される組み合わせは、指向性エネルギーもしくは粒子、または放射性同位体処置とともに、同時にまたは逐次に、被験体に投与され得る。例えば、本明細書で記載される組み合わせは、指向性エネルギーもしくは粒子、または放射性同位体処置、あるいはこれらの組み合わせの前、その間、またはその後に投与され得る。指向性エネルギーもしくは粒子治療は、全身照射、局所的身体照射、またはポイント照射を含み得る。指向性エネルギーもしくは粒子は、加速器、シンクロトロン、核反応、真空管、レーザーから、または放射性同位体から発生し得る。上記治療は、外部ビーム放射線治療、遠隔放射線治療、近接照射治療法、密封線源放射線治療、全身放射性同位体治療、または非密封線源放射線治療を含み得る。上記治療は、放射性同位体、例えば、放射活性ヨウ素、コバルト、セシウム、カリウム、臭素、フッ素、炭素の摂取、またはそれらの近位への配置を含み得る。外部ビーム照射は、指向性α粒子、電子（例えば、β粒子）、陽子、中性子、陽電子、または光子（例えば、ラジオ波、ミリ波、マイクロ波、赤外線、可視光線、紫外線、Ｘ線、またはγ線光子）への曝露を含み得る。照射は、処置を必要とする被験体の任意の部分に向けられ得る。
本明細書で記載される組み合わせは、指向性エネルギーもしくは粒子、または放射性同位体処置（例えば、放射線治療（radiation therapy）、例えば、放射線治療（radiation oncology））と組み合わせて、増殖性疾患（例えば、がん、例えば、がん幹細胞と関連するがん）の処置のために使用され得る。本明細書で記載される組み合わせは、指向性エネルギーもしくは粒子、または放射性同位体処置とともに、同時にまたは逐次に、被験体に投与され得る。例えば、本明細書で記載される組み合わせは、指向性エネルギーもしくは粒子、または放射性同位体処置、あるいはこれらの組み合わせの前、その間、またはその後に投与され得る。指向性エネルギーもしくは粒子治療は、全身照射、局所的身体照射、またはポイント照射を含み得る。指向性エネルギーもしくは粒子は、加速器、シンクロトロン、核反応、真空管、レーザーから、または放射性同位体から発生し得る。上記治療は、外部ビーム放射線治療、遠隔放射線治療、近接照射治療法、密封線源放射線治療、全身放射性同位体治療、または非密封線源放射線治療を含み得る。上記治療は、放射性同位体、例えば、放射活性ヨウ素、コバルト、セシウム、カリウム、臭素、フッ素、炭素の摂取、またはそれらの近位への配置を含み得る。外部ビーム照射は、指向性α粒子、電子（例えば、β粒子）、陽子、中性子、陽電子、または光子（例えば、ラジオ波、ミリ波、マイクロ波、赤外線、可視光線、紫外線、Ｘ線、またはγ線光子）への曝露を含み得る。照射は、処置を必要とする被験体の任意の部分に向けられ得る。
【0111】
手術
本明細書で記載される組み合わせは、増殖性疾患、例えば、がん、例えば、がん幹細胞と関連するがんの処置のために、手術、例えば、外科的診査、介入、生検と組み合わせて使用され得る。本明細書で記載される組み合わせは、手術とともに同時にまたは逐次に被験体に投与され得る。例えば、本明細書で記載される組み合わせは、手術の前（術前）に、手術中に、もしくは手術の後（術後）に、またはこれらの組み合わせで投与され得る。手術は、１またはこれより多くの細胞がさらなる分析のために収集される生検であり得る。生検は、例えば、外科用メス、針、カテーテル、内視鏡、スパチュラ、または鋏で達成され得る。生検は、切除生検、切開生検、コア生検、または針生検、例えば、針吸引生検であり得る。手術は、がん性であると疑われたかまたはがん性であると特定された局所組織の除去を含み得る。例えば、その手順は、がん性の病変、塊、ポリープ、または母斑の除去を含み得る。その手順は、より多量の組織（例えば、乳房、骨、皮膚、脂肪、または筋）の除去を含み得る。その手順は、器官もしくは結節（例えば、肺、咽喉、舌、膀胱、子宮頚部、卵巣、精巣、リンパ節、肝臓、膵臓、脳、眼、腎臓、胆嚢、胃、結腸、直腸、または腸）の一部または全体の除去を含み得る。１つの実施形態において、上記がんは、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんであり、手術は、乳房切除術または乳腺腫瘤摘出術である。
本明細書で記載される組み合わせは、増殖性疾患、例えば、がん、例えば、がん幹細胞と関連するがんの処置のために、手術、例えば、外科的診査、介入、生検と組み合わせて使用され得る。本明細書で記載される組み合わせは、手術とともに同時にまたは逐次に被験体に投与され得る。例えば、本明細書で記載される組み合わせは、手術の前（術前）に、手術中に、もしくは手術の後（術後）に、またはこれらの組み合わせで投与され得る。手術は、１またはこれより多くの細胞がさらなる分析のために収集される生検であり得る。生検は、例えば、外科用メス、針、カテーテル、内視鏡、スパチュラ、または鋏で達成され得る。生検は、切除生検、切開生検、コア生検、または針生検、例えば、針吸引生検であり得る。手術は、がん性であると疑われたかまたはがん性であると特定された局所組織の除去を含み得る。例えば、その手順は、がん性の病変、塊、ポリープ、または母斑の除去を含み得る。その手順は、より多量の組織（例えば、乳房、骨、皮膚、脂肪、または筋）の除去を含み得る。その手順は、器官もしくは結節（例えば、肺、咽喉、舌、膀胱、子宮頚部、卵巣、精巣、リンパ節、肝臓、膵臓、脳、眼、腎臓、胆嚢、胃、結腸、直腸、または腸）の一部または全体の除去を含み得る。１つの実施形態において、上記がんは、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんであり、手術は、乳房切除術または乳腺腫瘤摘出術である。
【0112】
抗炎症剤
本明細書で記載される組み合わせは、抗炎症剤とともに投与され得る。抗炎症剤としては、以下が挙げられ得るが、これらに限定されない：非ステロイド系抗炎症剤（例えば、サリチレート（アスピリン（アセチルサリチル酸））、ジフルニサル、サルサレート）、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン）、エノール酸（Ｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）（オキシカム）誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム（Ｌｏｍｏｘｉｃａｍ）、イソキシカム）、フェナム酸誘導体（フェナメート）（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸）、選択的ＣＯＸ－２阻害剤（コキシブ）（セレコキシブ（Ｃｅｉｅｃｏｘｉｂ））、スルホンアミド（Ｓｕｌｐｈｏｎａｎｉｌｉｄｅ）（ニメスリド）、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）。
本明細書で記載される組み合わせは、抗炎症剤とともに投与され得る。抗炎症剤としては、以下が挙げられ得るが、これらに限定されない：非ステロイド系抗炎症剤（例えば、サリチレート（アスピリン（アセチルサリチル酸））、ジフルニサル、サルサレート）、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン）、エノール酸（Ｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）（オキシカム）誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム（Ｌｏｍｏｘｉｃａｍ）、イソキシカム）、フェナム酸誘導体（フェナメート）（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸）、選択的ＣＯＸ－２阻害剤（コキシブ）（セレコキシブ（Ｃｅｉｅｃｏｘｉｂ））、スルホンアミド（Ｓｕｌｐｈｏｎａｎｉｌｉｄｅ）（ニメスリド）、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）。
【0113】
鎮痛剤
鎮痛薬としては、以下が挙げられ得るが、これらに限定されない：オピエート（例えば、モルフィン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロモルフィン、ペチジン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファキシン）、パラセタモール（ｐａｒａｃｅｔｏｍａｌ））および非ステロイド系抗炎症剤（例えば、サリチレート（アスピリン（アセチルサリチル酸））、ジフルニサル、サルサレート）、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン）、エノール酸（オキシカム）誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム）、フェナム酸誘導体（フェナメート）（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸）、選択的ＣＯＸ－２阻害剤（コキシブ）（セレコキシブ）、スルホンアミド（ニメスリド）。
鎮痛薬としては、以下が挙げられ得るが、これらに限定されない：オピエート（例えば、モルフィン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロモルフィン、ペチジン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファキシン）、パラセタモール（ｐａｒａｃｅｔｏｍａｌ））および非ステロイド系抗炎症剤（例えば、サリチレート（アスピリン（アセチルサリチル酸））、ジフルニサル、サルサレート）、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン）、エノール酸（オキシカム）誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム）、フェナム酸誘導体（フェナメート）（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸）、選択的ＣＯＸ－２阻害剤（コキシブ）（セレコキシブ）、スルホンアミド（ニメスリド）。
【0114】
制吐剤
本明細書で記載される組み合わせは、制吐剤とともに投与され得る。制吐剤としては、以下が挙げられ得るが、これらに限定されない：５－ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（ドラセトロン（アンゼメット）、グラニセトロン（カイトリル、サンキューソ）、オンダンセトロン（ゾフラン）、トロピセトロン（ナボバン）、パロノセトロン（アロキシ）、ミルタザピン（レメロン））、ドパミンアンタゴニスト（ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミド（レグラン）、アリザプリド、プロクロルペラジン（コンパジン、ステムジン（Ｓｔｅｍｚｉｎｅ）、ブッカステム（Ｂｕｃｃａｓｔｅｍ）、ステメチル、フェノチル（Ｐｈｅｎｏｔｉｌ））、ＮＫｌレセプターアンタゴニスト（アプレピタント（イメンド）、抗ヒスタミン薬（シクリジン、ジフェンヒドラミン（ベナドリル）、ジメンヒドリナート（グラボル、ドラマミン）、メクロジン（Ｍｅｃｌｏｚｉｎｅ）（ボニン、アンティバート（Ａｎｔｉｖｅｒｔ））、プロメタジン（ペンタジン、フェネルガン、プロマコット（Ｐｒｏｍａｃｏｔ））、ヒドロキシジン）、ベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅ）（ロラゼパム、ミダゾラム）、抗コリン作動薬（ヒヨスチン（ｈｙｏｓｃｉｎｅ））、ステロイド（デキサメタゾン）。
本明細書で記載される組み合わせは、制吐剤とともに投与され得る。制吐剤としては、以下が挙げられ得るが、これらに限定されない：５－ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（ドラセトロン（アンゼメット）、グラニセトロン（カイトリル、サンキューソ）、オンダンセトロン（ゾフラン）、トロピセトロン（ナボバン）、パロノセトロン（アロキシ）、ミルタザピン（レメロン））、ドパミンアンタゴニスト（ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミド（レグラン）、アリザプリド、プロクロルペラジン（コンパジン、ステムジン（Ｓｔｅｍｚｉｎｅ）、ブッカステム（Ｂｕｃｃａｓｔｅｍ）、ステメチル、フェノチル（Ｐｈｅｎｏｔｉｌ））、ＮＫｌレセプターアンタゴニスト（アプレピタント（イメンド）、抗ヒスタミン薬（シクリジン、ジフェンヒドラミン（ベナドリル）、ジメンヒドリナート（グラボル、ドラマミン）、メクロジン（Ｍｅｃｌｏｚｉｎｅ）（ボニン、アンティバート（Ａｎｔｉｖｅｒｔ））、プロメタジン（ペンタジン、フェネルガン、プロマコット（Ｐｒｏｍａｃｏｔ））、ヒドロキシジン）、ベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅ）（ロラゼパム、ミダゾラム）、抗コリン作動薬（ヒヨスチン（ｈｙｏｓｃｉｎｅ））、ステロイド（デキサメタゾン）。
【0115】
組み合わせ
語句「と組み合わせて」および用語「共投与」、「共投与すること（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「同時提供すること（ｃｏ－ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ）」とは、本明細書で記載される化合物または本明細書で記載される治療の投与の文脈において本明細書で使用される場合、２またはこれより多くの異なる化合物または治療が、疾患または障害（例えば、本明細書で記載されるとおりの疾患または障害、例えば、がん）に被験体が罹患している経過中に、上記被験体に送達されることを意味する。例えば、２またはこれより多くの異なる化合物または治療が、上記疾患または障害（例えば、本明細書で記載されるとおりの疾患または障害、例えば、がん）と被験体が診断された後であって、かつ上記疾患または障害が治癒または排除されるか、あるいは処置が他の理由から中止される前に、上記被験体に送達される。
語句「と組み合わせて」および用語「共投与」、「共投与すること（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「同時提供すること（ｃｏ－ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ）」とは、本明細書で記載される化合物または本明細書で記載される治療の投与の文脈において本明細書で使用される場合、２またはこれより多くの異なる化合物または治療が、疾患または障害（例えば、本明細書で記載されるとおりの疾患または障害、例えば、がん）に被験体が罹患している経過中に、上記被験体に送達されることを意味する。例えば、２またはこれより多くの異なる化合物または治療が、上記疾患または障害（例えば、本明細書で記載されるとおりの疾患または障害、例えば、がん）と被験体が診断された後であって、かつ上記疾患または障害が治癒または排除されるか、あるいは処置が他の理由から中止される前に、上記被験体に送達される。
【0116】
いくつかの実施形態において、１つの化合物または治療の送達は、その第２のまたは第３のまたは第４の化合物または治療の送達が始まるときになお行われており、その結果、投与に関して重複が存在する。これは時折、「同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）」または「同時送達（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」と本明細書で言及される。他の実施形態において、１つの化合物または治療の送達は、他の化合物または治療の送達が開始する前に終了する。いずれかの場合のいくつかの実施形態において、上記処置（例えば、化合物、組成物、または治療の投与）は、組み合わされた投与に起因してより有効である。例えば、第２の化合物もしくは治療および／または第３の化合物もしくは治療および／または第４の化合物もしくは治療は、より有効であり、例えば、同等の効果が、より少ない第２の化合物もしくは治療で認められるか、あるいは第２の化合物もしくは治療および／または第３の化合物もしくは治療および／または第４の化合物もしくは治療は、その第２の化合物もしくは治療および／または第３の化合物もしくは治療および／または第４の化合物もしくは治療がその第１の化合物もしくは治療の非存在下で投与された場合に認められるものより大きな程度まで症状を低減するか、あるいは類似の状況が、その第１の化合物もしくは治療で認められる。いくつかの実施形態において、送達は、症状、または障害に関連する他のパラメーターの低減が、一方の化合物もしくは治療が他方の非存在下で送達された場合に観察されるものより大きいように行われる。その２つまたは３つまたは４つの化合物または治療の効果は、部分的に相加的、全体的に相加的、または相加的であるより大きい（例えば、相乗効果的）可能性がある。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される組み合わせの効果は、相乗効果的である。上記送達は、送達される第１の化合物もしくは治療が、第２のおよび／もしくは第３のおよび／もしくは第４の化合物もしくは治療が送達される場合になお検出可能であるように行われ得る。
【0117】
いくつかの実施形態において、第１の化合物もしくは治療および第２の化合物もしくは治療および第３の化合物もしくは治療および必要に応じて第４の化合物もしくは治療は、同時に（例えば、同じ時に）、同じもしくは別個の組成物中で、または逐次に投与され得る。逐次投与とは、１つの化合物もしくは治療を、さらなる、例えば、第２の化合物もしくは治療および／または第３の化合物もしくは治療および／または第４の化合物もしくは治療の投与の前に（例えば、直前に、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分；１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間もしくはより長い時間；４日、５日、６日、７日、８日、９日もしくはより長い日数；１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間もしくはより長い週数より前に）投与することに言及する。第１のおよび第２のおよび第３の化合物または治療、ならびに必要に応じて第４の化合物もしくは治療の投与の順序はまた、逆にすることができるか、あるいは上記化合物／治療の任意の一連の組み合わせで用意することができる。
【0118】
本明細書で記載される組み合わせは、異常な細胞成長、例えば、がんのための第１選択（すなわち、それは、上記がんを処置することが意図された別の薬物を以前に投与されなかった患者において使用され得る）；上記がんのための第２選択の処置（すなわち、それは、上記がんを処置することが意図された別の薬物を以前に投与されたことがある、使用することを必要とする被験体において使用される）；上記がんのための第３のまたは第４の処置（すなわち、それは、上記がんを処置することが意図された２つまたは３つの他の薬物を以前に投与されたことがある被験体において使用される）の処置であり得る。
【0119】
投与および投与量
本開示の組み合わせは、経口的に、非経口的に、外用で、直腸に、または埋め込んだレザバを介して、好ましくは、経口投与もしくは注射による投与によって、投与され得る。いくらかの場合には、組成物（例えば、医薬組成物）のｐＨは、上記組成物の安定性または有効性を増強するために、薬学的に受容可能な酸、塩基またはバッファーで調節され得る。
本開示の組み合わせは、経口的に、非経口的に、外用で、直腸に、または埋め込んだレザバを介して、好ましくは、経口投与もしくは注射による投与によって、投与され得る。いくらかの場合には、組成物（例えば、医薬組成物）のｐＨは、上記組成物の安定性または有効性を増強するために、薬学的に受容可能な酸、塩基またはバッファーで調節され得る。
【0120】
いくつかの実施形態において、上記被験体は、経口的に組成物（例えば、医薬組成物）を投与される。いくつかの実施形態において、上記組成物（例えば、医薬組成物）は、任意の経口的に受容可能な投与形態（液－ゲル錠剤（ｌｉｑｕｉ－ｇｅｌ ｔａｂｌｅｔ）もしくはカプセル剤、シロップ剤、乳剤および水性懸濁剤が挙げられるが、これらに限定されない）において経口投与される。液－ゲルは、適切な粘稠性を達成するために必要とされる場合、ゼラチン、可塑剤、および／または乳白剤を含み得、使用が承認された腸溶性コーティング（例えば、シェラック）でコーティングされ得る。さらなる濃化剤（例えば、ガム、例えば、キサンタンガム）、デンプン（例えば、コーンスターチ）、またはグルテンは、経口投与量として使用される場合に、組成物（例えば、医薬組成物）の所望の稠度を達成するために添加され得る。所望される場合、ある特定の甘味剤および／または矯味矯臭剤および／または着色剤が、添加され得る。
【0121】
いくつかの実施形態において、上記被験体は、経口投与に適した形態（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、液剤、および懸濁剤）において上記組成物（例えば、医薬組成物）を投与される。上記組成物（例えば、医薬組成物）は、正確な投与量の単回投与に適した単位投与形態にあり得る。医薬組成物は、本明細書で記載されるとおりの化合物に加えて、薬学的に受容可能なキャリアを含み得、必要に応じて１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、安定化剤、希釈剤、結合剤、および滑沢剤のような）をさらに含み得る。さらに、上記錠剤は、他の医学的または薬学的作用物質、キャリア、およびまたはアジュバントを含み得る。例示的な医薬組成物は、圧縮錠剤（例えば、直接圧縮錠剤）を含む。
【0122】
活性成分または治療成分（例えば、本明細書で記載されるとおりの化合物）を含む錠剤がまた、提供される。上記活性成分または治療成分に加えて、錠剤は、多くの不活性物質（例えば、キャリア）を含み得る。薬学的に受容可能なキャリアは、無菌液体、例えば、水および油（石油、動物、植物または合成起源のもの、例えばラッカセイ油、ゴマ油などが挙げられる）であり得る。塩類溶液および水性デキストロースはまた、液体キャリア（ｌｉｑｕｉｄ ｅａｒｎｅｒｓ）として使用され得る。本開示に従う使用のための経口投与形態は、従って、従来の様式において、賦形剤および補助物質を含む１またはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリアを使用して製剤化され得る。上記賦形剤および補助物質は、上記活性成分を医薬として使用され得る調製物へと処理することを容易にする。賦形剤は、材料が圧縮されるために良好な粉末流動および圧縮特性を付与し得る。賦形剤の例は、例えば、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第５版）， Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ Ｒｏｗｅ， Ｐａｕｌ Ｊ． Ｓｈｅｓｋｅｙ， ａｎｄ Ｓｉａｎ Ｃ． Ｏｗｅｎ編； Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ： Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ．に記載される。
【0123】
経口投与のために、上記活性成分、例えば、本明細書で記載されるとおりの化合物は、上記活性成分と当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアとを合わせることによって容易に製剤化され得る。このようなキャリアは、本開示の活性成分が錠剤、丸剤、カプセル剤、リキッド、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、散剤もしくは粒剤、水もしくは非水性媒体中の懸濁剤もしくは液剤などとして、被験体による経口摂取のために製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、固体賦形剤を使用して作製され得、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、所望であれば、適切な補助物質を添加した後に、粒状の混合物を処理して、例えば、錠剤を得ることができる。適切な賦形剤（例えば、希釈剤、結合剤または崩壊剤）は、望ましいものであり得る。
【0124】
投与量は、使用される投与形態および利用される投与経路に応じて変動する。正確な製剤、投与経路および投与量は、患者の状態に鑑みて、個々の医師によって選択され得る（例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」におけるＦｉｎｇｌら， １９７５， を参照のこと）。上記に記載されるものより低いまたは高い用量が必要とされてもよい。任意の特定の被験体に関する具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬物組み合わせ、上記疾患、状態もしくは症状の重症度および経過、上記疾患、状態もしくは症状に対する被験体の傾向、ならびに処置する医師の判断を含む種々の要因に依存する。治療のコースは、本明細書で記載されるとおりの化合物の１またはこれより多くの別個の投与を含み得る。治療のコースは、本明細書で記載されるとおりの化合物の１またはこれより多くのサイクルを含み得る。
【0125】
いくつかの実施形態において、サイクルとは、薬物の投与のサイクルの文脈において本明細書で使用される場合、薬物が患者に投与される期間に言及する。例えば、薬物が２１日間のサイクルにわたって投与される場合、その周期的投与（例えば、毎日または毎日２回）は、２１日間にわたって与えられる。薬物は、１サイクルより多くの間に投与され得る。残りの期間は、サイクル間に挿入され得る。残りのサイクルは、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、もしくは１週間、２週間、３週間、４週間、またはより長い週数の長さであり得る。
【0126】
経口投与形態は、所望される場合、活性成分を含む１またはこれより多くの単位投与形態を含み得るパックまたはディスペンサーデバイス（例えば、ＦＤＡ承認のキット）において提示され得る。上記パックは、例えば、金属箔またはプラスチック箔（例えば、ブリスターパック）を含み得る。上記パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための指示が付随し得る。上記パックまたはディスペンサーにはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって定められた形式において容器と関連付けられた通知が付随し得る。この通知は、組成物の形式またはヒトもしくは獣医学的投与についての上記機関による承認を反映する。このような通知は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認された表示または承認されたプロダクトインサートのものであり得る。
【実施例】
【0127】
実施例
実施例１．
腫瘍マウス試験
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃがん（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ肺がん）の移植可能なマウスモデルを使用して、インビボ実験を行った。ＫＰＡＲ１．３Ｇ１２Ｃ細胞を、ＫｒａｓＧ１２Ｄ／ＷＴ； Ｔｒｐ５３ｆｌ／ｆｌ， Ｒｏｓａ２６ＡＰＯＢＥＣ３Ｂｉ／ＷＴ； Ｒａｇ１ＫＯ／ＫＯ肺腫瘍から獲得し、ＫＲＡＳＧ１２Ｃを発現するようにプライム編集した。これらの細胞は、免疫治療に対して応答性である免疫炎症性腫瘍を形成する（Ｂｏｕｍｅｌｈａら， ｂｉｏＲｘｉｖ）。簡潔には、腫瘍を、ＫＰＡＲ１．３Ｇ１２Ｃ細胞の尾静脈注射によって、肺に正所性に形成した。マウスを、４群：ビヒクル、ＶＳ－６７６６（０．３ｍｇ／ｋｇ 経口投与、１回／日）、ＭＲＴＸ８４９（５０ｍｇ／ｋｇ 経口投与、１回／日）、およびＶＳ－６７６６＋ＭＲＴＸ８４９にソートした。処置の５日後に、マウスを安楽死させ、正所性のＫＰＡＲ１．３Ｇ１２Ｃ肺腫瘍を収集した。
実施例１．
腫瘍マウス試験
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃがん（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ肺がん）の移植可能なマウスモデルを使用して、インビボ実験を行った。ＫＰＡＲ１．３Ｇ１２Ｃ細胞を、ＫｒａｓＧ１２Ｄ／ＷＴ； Ｔｒｐ５３ｆｌ／ｆｌ， Ｒｏｓａ２６ＡＰＯＢＥＣ３Ｂｉ／ＷＴ； Ｒａｇ１ＫＯ／ＫＯ肺腫瘍から獲得し、ＫＲＡＳＧ１２Ｃを発現するようにプライム編集した。これらの細胞は、免疫治療に対して応答性である免疫炎症性腫瘍を形成する（Ｂｏｕｍｅｌｈａら， ｂｉｏＲｘｉｖ）。簡潔には、腫瘍を、ＫＰＡＲ１．３Ｇ１２Ｃ細胞の尾静脈注射によって、肺に正所性に形成した。マウスを、４群：ビヒクル、ＶＳ－６７６６（０．３ｍｇ／ｋｇ 経口投与、１回／日）、ＭＲＴＸ８４９（５０ｍｇ／ｋｇ 経口投与、１回／日）、およびＶＳ－６７６６＋ＭＲＴＸ８４９にソートした。処置の５日後に、マウスを安楽死させ、正所性のＫＰＡＲ１．３Ｇ１２Ｃ肺腫瘍を収集した。
【0128】
ｑＰＣＲ分析
ＲＮＡを抽出し、Ｈｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎキットを使用してｃＤＮＡに変換した。腫瘍微小環境に対する効果を決定するために、ＴａｑＭａｎ ｑＰＣＲを、Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＣＤ８、ＦＯＸＰ３、グランザイムＡ、グランザイムＢおよびβ２－ミクログロブリンプローブを使用して実行した。各ＰＣＲ反応を、三連のウェルで実行した。発現レベルを、標的遺伝子ＣＴと正規化遺伝子ＣＴとの間の差異（ΔＣＴ）として計算した。
ＲＮＡを抽出し、Ｈｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎキットを使用してｃＤＮＡに変換した。腫瘍微小環境に対する効果を決定するために、ＴａｑＭａｎ ｑＰＣＲを、Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＣＤ８、ＦＯＸＰ３、グランザイムＡ、グランザイムＢおよびβ２－ミクログロブリンプローブを使用して実行した。各ＰＣＲ反応を、三連のウェルで実行した。発現レベルを、標的遺伝子ＣＴと正規化遺伝子ＣＴとの間の差異（ΔＣＴ）として計算した。
【0129】
図１において、正所性のＫＰＡＲ１．３Ｇ１２Ｃ肺腫瘍を有するマウスを、ビヒクル、ＶＳ－６７６６（０．３ｍｇ／ｋｇ）、ＭＲＴＸ８４９（５０ｍｇ／ｋｇ）、およびＶＳ－６７６６＋ＭＲＴＸ８４９で５日間処置した。腫瘍を収集し、ｍＲＮＡレベルを、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３、グランザイムＡ、グランザイムＢおよびβ２－ミクログロブリンプローブに対する特異的プライマーを使用するｑＰＣＲによって分析した。
【0130】
図１は、ＶＳ－６７６６およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の組み合わせが、免疫微少環境を抗ＰＤ－１抗体との組み合わせのためにより有利にすることを示す。企図された抗ＰＤ－１抗体は、本明細書で開示される（例えば、段落［００５７］を参照のこと）。抗ＰＤ－Ｌ１抗体との組み合わせもまた、企図される。
【0131】
実施例２．
腫瘍マウス試験
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体腫瘍マウスモデル（例えば、ＣＴ２６ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体結腸直腸モデル）を使用する。腫瘍チャレンジを、腫瘍細胞懸濁物をマウスに皮下接種することによって開始する。腫瘍サイズ（ｍｍ３）を測定する。腫瘍がいったん平均容積５０～８０ｍｍ３に達したら、マウスを８群：ビヒクル；ＶＳ－６７６６；Ｇ１２Ｃ阻害剤（Ｇ１２Ｃｉ）；抗ＰＤ－１；ＶＳ－６７６６＋Ｇ１２Ｃｉ；ＶＳ－６７６６＋抗ＰＤ－１；Ｇ１２Ｃｉ＋抗ＰＤ－１；ＶＳ－６７６６＋Ｇ１２Ｃｉ＋抗ＰＤ－１へとソートする。腫瘍および体重をその試験の継続期間にわたって測定する。動物を、運動性、飼料および水の消費（観察のみ）、および体重増加／減少、眼／毛艶消しならびに任意の他の異常な影響などの正常な行動に対する腫瘍成長および処置の任意の影響に関してチェックする。
腫瘍マウス試験
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体腫瘍マウスモデル（例えば、ＣＴ２６ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体結腸直腸モデル）を使用する。腫瘍チャレンジを、腫瘍細胞懸濁物をマウスに皮下接種することによって開始する。腫瘍サイズ（ｍｍ３）を測定する。腫瘍がいったん平均容積５０～８０ｍｍ３に達したら、マウスを８群：ビヒクル；ＶＳ－６７６６；Ｇ１２Ｃ阻害剤（Ｇ１２Ｃｉ）；抗ＰＤ－１；ＶＳ－６７６６＋Ｇ１２Ｃｉ；ＶＳ－６７６６＋抗ＰＤ－１；Ｇ１２Ｃｉ＋抗ＰＤ－１；ＶＳ－６７６６＋Ｇ１２Ｃｉ＋抗ＰＤ－１へとソートする。腫瘍および体重をその試験の継続期間にわたって測定する。動物を、運動性、飼料および水の消費（観察のみ）、および体重増加／減少、眼／毛艶消しならびに任意の他の異常な影響などの正常な行動に対する腫瘍成長および処置の任意の影響に関してチェックする。
【0132】
均等物および範囲
特許請求の範囲において、冠詞「ａ（１つの、ある）」、「ａｎ（１つの、ある）」、および「ｔｈｅ（上記、その、この）」は、反対のことが示されていないかまたは文脈から別段明らかでない限り、１または１より大きいを意味し得る。群の１またはこれより多くのメンバー間で「または（ｏｒ）」を含む特許請求の範囲または説明は、反対のことが示されていないかまたは文脈から別段明らかでない限り、上記群メンバーのうちの１、１より多くのものまたは全てが、所定の生成物またはプロセスの中に存在する、その中で使用されるまたは他の点で関連する場合に満たされると考えられる。本開示は、上記群のうちの正確に１つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスの中に存在する、その中で使用されるまたは他の点で関連する実施形態を含む。本開示は、上記群メンバーのうちの１より多くのものまたは全てが、所定の生成物またはプロセスの中に存在する、その中で使用されるまたは他の点で関連する実施形態を含む。
特許請求の範囲において、冠詞「ａ（１つの、ある）」、「ａｎ（１つの、ある）」、および「ｔｈｅ（上記、その、この）」は、反対のことが示されていないかまたは文脈から別段明らかでない限り、１または１より大きいを意味し得る。群の１またはこれより多くのメンバー間で「または（ｏｒ）」を含む特許請求の範囲または説明は、反対のことが示されていないかまたは文脈から別段明らかでない限り、上記群メンバーのうちの１、１より多くのものまたは全てが、所定の生成物またはプロセスの中に存在する、その中で使用されるまたは他の点で関連する場合に満たされると考えられる。本開示は、上記群のうちの正確に１つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスの中に存在する、その中で使用されるまたは他の点で関連する実施形態を含む。本開示は、上記群メンバーのうちの１より多くのものまたは全てが、所定の生成物またはプロセスの中に存在する、その中で使用されるまたは他の点で関連する実施形態を含む。
【0133】
さらに、本開示は、列挙された請求項のうちの１またはこれより多くのものからの１またはこれより多くの限定、要素、文節、および記述用語が、別の請求項に導入される全てのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項の中に見出される１またはこれより多くの限定を含むように改変され得る。要素が例えば、マーカッシュグループ形式においてリストとして示される場合、上記要素の各下位グループがまた開示され、任意の要素（複数可）が上記グループから除去され得る。概して、本開示、または本開示の局面が、特定の要素および／または特徴を比較するときに言及される場合、本開示のいくつかの実施形態および本開示の局面が、このような要素および／または特徴からなるまたはから本質的になることは理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、これらの言葉で本明細書中に具体的に示されてはいない。用語「含むこと、包含すること（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含むこと、含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、制限がないことが意図され、さらなる要素またはステップの包含を許容することがまた、注記される。範囲が示される場合、端点は含まれる。さらに、別段示されなければまたは別段文脈および当業者の理解から明らかにならなければ、範囲として表される値は、文脈が別段明らかに規定しなければ、本開示の異なる実施形態において、その述べられる範囲内の任意の具体的な値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１／１０まで想定し得る。
【0134】
本出願は、種々の発行された特許、公開された特許出願、学術論文、および他の刊行物に言及し、これらの全ては、本明細書に参考として援用される。援用された参考文献のうちのいずれかと本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が優先するものとする。さらに、先行技術の範囲内に入る本開示の任意の特定の実施形態は、請求項のうちの任意の１またはこれより多くのものから明示的に排除され得る。このような実施形態は当業者に公知であると見做されることから、それらは、その排除が本明細書で明示的に示されないとしても、排除され得る。本開示の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在が関連していようがいまいが、任意の請求項から、何らかの理由で排除され得る。
【0135】
当業者は、慣用的な実験のみを使用して、本明細書に記載される具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識するかまたは確認し得る。本明細書に記載される本実施形態の範囲は、上記の詳細な説明に限定されることが意図されるのではなく、むしろ、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、この説明に対する種々の変更および改変が、以下の特許請求の範囲に定義されるように、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく行われ得ることを理解する。
【図1】
【国際調査報告】