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▶ ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-26
(54)【発明の名称】ハンチントン病を処置するためのヘテロアリール化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20240719BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20240719BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20240719BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
C07D487/04 CSP
A61P25/14
A61K31/5025
C07D519/00 311
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024505314
(86)(22)【出願日】2022-07-29
(85)【翻訳文提出日】2024-03-26
(86)【国際出願番号】 US2022038870
(87)【国際公開番号】W WO2023009816
(87)【国際公開日】2023-02-02
(31)【優先権主張番号】63/203,761
(32)【優先日】2021-07-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】507166346
【氏名又は名称】ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(72)【発明者】
【氏名】バブ スレシュ
(72)【発明者】
【氏名】アラム ラウフル
(72)【発明者】
【氏名】バタチャリア アヌラダ
(72)【発明者】
【氏名】チェン グアンミン
(72)【発明者】
【氏名】イーストウッド マシュー エス
(72)【発明者】
【氏名】ホセイニ セイエドモルテザ
(72)【発明者】
【氏名】ジャン ヤオ
(72)【発明者】
【氏名】カープ ギャリー ミッチェル
(72)【発明者】
【氏名】ムン ヨン－チュン
(72)【発明者】
【氏名】ナラシムハン ジャナ
(72)【発明者】
【氏名】レン ホンユ
(72)【発明者】
【氏名】シドレンコ ナディヤ
(72)【発明者】
【氏名】ウォル マシュー ジー
(72)【発明者】
【氏名】ジャン ナンジン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
(57)【要約】
本明細書は、ハンチントン病を処置又は寛解するための化合物、その形態及び医薬組成物、並びにそのような化合物、その形態又は組成物を使用する方法に関する。特に、本明細書は、式（Ｉ）の化合物、その形態及び医薬組成物、並びにハンチントン病を処置又は寛解するためのそのような化合物、その形態又は組成物の使用方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（Ｉ）の化合物：【化1】
又はその形態であって、式中：
ＲAは下記式：
【化2】
であり、
式中、ｐ及びｑはそれぞれ独立して０又は１であり；
Ｘ1はＣＨ、Ｃ‐ハロゲン、及びＮから成る群より選択され；
Ｘ2はＣＨ及びＣ‐ハロゲンから成る群より選択され；
Ｒ1は水素、ヒドロキシル、及びＣ1‐4アルキルから成る群より選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、アミノ、Ｃ1‐4アルキル‐アミノ、（Ｃ1‐4アルキル）2‐アミノ、Ｃ1‐4アルコキシ、及びハロ‐Ｃ1‐4アルコキシから成る群より選択され；又は
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０個又は１個のヘテロ原子環員を組み込んだ飽和３～６員環を形成し；又は
Ｒ2及びＲ4は、それらが結合している原子と一緒に、飽和５～１０員環系を形成し；又は
Ｒ2及びＲ7は、それらが結合している原子と一緒に、飽和５～１０員環系を形成し；又は
Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０個又は１個のヘテロ原子環員を組み込んだ飽和３～６員環を形成し；
ＲA1及びＲA2はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ14アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、ハロ‐Ｃ1‐4アルコキシ、Ｃ1‐4アルコキシ‐Ｃ1‐4アルキル、アミノ、Ｃ1‐4アルキルアミノ、（Ｃ1‐4アルキル）2‐アミノ、アミノ‐Ｃ1‐4アルキル、及びヒドロキシ‐Ｃ1‐4アルキルから成る群より選択され；
ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、重水素‐Ｃ1‐4アルコキシ、及びハロ‐Ｃ1‐4アルコキシから成る群より選択され；
ここで、化合物の形態は、その塩、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体の形態から成る群より選択される
化合物又はその形態。
【請求項2】
前記化合物は下記式（Ｉａ）：【化3】
の構造を有する
請求項１に記載の化合物又はその形態。
【請求項3】
前記化合物は下記式（Ｉｂ）：【化4】
の構造を有する
請求項１に記載の化合物又はその形態。
【請求項4】
ＲAは以下から成る群：【化5】
より選択される
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその形態。
【請求項5】
ＲAは以下から成る群：【化6】
より選択される
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその形態。
【請求項6】
ＲAは下記式：【化7】
である
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその形態。
【請求項7】
ＲAは以下から成る群：【化8】
より選択される
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその形態。
【請求項8】
前記化合物の形態は塩である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項9】
前記化合物の形態は、塩酸塩、二塩酸塩、ギ酸塩、二ギ酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩から成る群より選択される塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項10】
以下から成る群：【表1】
前記化合物の形態はその塩、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体の形態から成る群より選択される、化合物。
【請求項11】
以下から成る群：【表2】
前記化合物の形態はそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体の形態から成る群より選択される、化合物。
【請求項12】
ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象においてＨＤを処置又は寛解するための方法であって、有効量の請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項13】
前記化合物の有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象においてＨＤを処置又は寛解するための請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、有効量の前記化合物を前記対象に投与することを含む、前記化合物の使用。
【請求項15】
前記化合物の有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１４に記載の使用。
【請求項16】
ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象においてＨＤを処置又は寛解するための医薬を製造する際の、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、前記処置又は寛解は、有効量の前記医薬を前記対象に投与することを含む、前記化合物の使用。
【請求項17】
前記医薬中の前記化合物の有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１６に記載の使用。
【請求項18】
ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象においてＨＤを処置又は寛解するために、医薬組成物中で１種以上の医薬として許容できる賦形剤と混和する請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、前記処置又は寛解は、有効量の前記医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記化合物の使用。
【請求項19】
前記医薬組成物中の前記化合物の有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１８に記載の使用。
【請求項20】
有効量の請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物及び医薬として許容できる賦形剤を含む、ＨＤの処置又は寛解に使用するための医薬組成物。
【請求項21】
有効量の請求項１０又は１１に記載の化合物及び医薬として許容できる賦形剤を含む、ＨＤの処置又は寛解に使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年７月３０日出願の米国仮出願第６３／２０３，７６１号の利益を主張する国際出願であり、その全体は参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０２１年７月３０日出願の米国仮出願第６３／２０３，７６１号の利益を主張する国際出願であり、その全体は参照により本明細書に援用される。
【0002】
本明細書の態様は、ハンチントン病を処置又は寛解するために有用な化合物、その形態、及び医薬組成物、並びにそのような化合物、その形態又は組成物の使用方法に関する。詳細には、本明細書の別の態様は、ハンチントン病を処置又は寛解するための、置換二環式ヘテロアリール化合物、その形態及び医薬組成物、並びにそのような化合物、その形態又は組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【0003】
ハンチントン病（ＨＤ）は、不随意運動、認知障害、及び精神機能低下を特徴とする症状を有する、脳の進行性常染色体優性神経変性障害である。死亡は、典型的には、肺炎又は冠動脈疾患によって引き起こされ、通常、症状が発症してから１３～１５年後に発生する。ＨＤの有病率は、西欧系集団１００，０００人に３～７人である。北米では、３０，０００人がＨＤを有すると見積もられたが、更に２００，０００人が、罹患した親から疾患を遺伝する危険性がある。疾患は、「変異」ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子における連続したトリヌクレオチドＣＡＧ反復の伸張によって引き起こされ、これにより、「ＣＡＧ反復」配列としても公知のポリ‐グルタミン（ポリＱ）ストレッチの伸張がみられるＨＴＴ（Ｈｔｔタンパク質）が生成される。現在の小分子療法には、疾患の根本原因を標的としたものはなく、ＨＤを処置又は寛解するために使用できる薬物に対する高い必要性は、応えられていないままである。結果として、ＨＤを処置又は寛解するための小分子化合物を特定し、提供する必要性は依然ある。
本明細書で言及されている他の文書は全て、参照により、本明細書に完全に明記されているように本出願に組み込まれる。
本明細書で言及されている他の文書は全て、参照により、本明細書に完全に明記されているように本出願に組み込まれる。
【発明の概要】
【0004】
本明細書の態様は、下記式（Ｉ）の化合物：
又はその形態に関し、式中、ＲA、ＲA1、ＲA2、Ｘ1、Ｘ2、ＲB1、及びＲB2は、本明細書中で定義した通りである。
本明細書の態様はまた、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象において、ＨＤを処置又は寛解するために、式（Ｉ）の化合物、その形態又は組成物を使用する方法に関し、その方法は、有効量の化合物、その形態又は組成物を対象に投与することを含む。
本明細書の態様は更に、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象における、ＨＤを処置又は寛解するための式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用に関し、その使用は、有効量の化合物又はその形態を対象に投与することを含む。
本明細書の態様は更に、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象において、ＨＤを処置又は寛解することに有用な医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用に関し、その使用は、有効量の医薬を対象に投与することを含む。
本明細書の態様は更に、ＨＤを処置又は寛解すること必要とする対象において、ＨＤを処置又は寛解することに有用な式（Ｉ）の化合物又はその形態の、他の薬剤と併用する使用に関し、その使用は、ＨＤを処置又は寛解するための有効量の併用生成物を対象に投与することを含む。
【化1】
又はその形態に関し、式中、ＲA、ＲA1、ＲA2、Ｘ1、Ｘ2、ＲB1、及びＲB2は、本明細書中で定義した通りである。
本明細書の態様はまた、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象において、ＨＤを処置又は寛解するために、式（Ｉ）の化合物、その形態又は組成物を使用する方法に関し、その方法は、有効量の化合物、その形態又は組成物を対象に投与することを含む。
本明細書の態様は更に、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象における、ＨＤを処置又は寛解するための式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用に関し、その使用は、有効量の化合物又はその形態を対象に投与することを含む。
本明細書の態様は更に、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象において、ＨＤを処置又は寛解することに有用な医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用に関し、その使用は、有効量の医薬を対象に投与することを含む。
本明細書の態様は更に、ＨＤを処置又は寛解すること必要とする対象において、ＨＤを処置又は寛解することに有用な式（Ｉ）の化合物又はその形態の、他の薬剤と併用する使用に関し、その使用は、ＨＤを処置又は寛解するための有効量の併用生成物を対象に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【0005】
本明細書の態様は下記式（Ｉ）の化合物：
又はその形態に関し、式中：
ＲAは下記式：
であり、
式中、ｐ及びｑはそれぞれ独立して０又は１であり；
Ｘ1はＣＨ、Ｃ‐ハロゲン、及びＮから成る群より選択され；
Ｘ2はＣ‐ハロゲン及びＣＦから成る群より選択され；
Ｒ1は水素、ヒドロキシル、及びＣ1‐4アルキルから成る群より選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、アミノ、Ｃ1‐4アルキル‐アミノ、（Ｃ1‐4アルキル）2‐アミノ、Ｃ1‐4アルコキシ、及びハロ‐Ｃ1‐4アルコキシから成る群より選択され；又は
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０個又は１個のヘテロ原子環員を組み込んだ飽和３～６員環を形成し；又は
Ｒ2及びＲ4は、それらが結合している原子と一緒に、飽和５～１０員環系を形成し；又は
Ｒ2及びＲ7は、それらが結合している原子と一緒に、飽和５～１０員環系を形成し；又は
Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０個又は１個のヘテロ原子環員を組み込んだ飽和３～６員環を形成し；
ＲA1及びＲA2はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、ハロ‐Ｃ1‐4アルコキシ、Ｃ1‐4アルコキシ‐Ｃ1‐4アルキル、アミノ、Ｃ1‐4アルキル‐アミノ、（Ｃ1‐4アルキル）2‐アミノ、アミノ‐Ｃ1‐4アルキル、及びヒドロキシ‐Ｃ1‐4アルキルから成る群より選択され；並びに
ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、重水素‐Ｃ1‐4アルコキシ、及びハロ‐Ｃ1‐4アルコキシから成る群より選択され；
ここで、化合物の形態は、その塩、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体の形態から成る群より選択される。
【化2】
又はその形態に関し、式中：
ＲAは下記式：
【化3】
であり、
式中、ｐ及びｑはそれぞれ独立して０又は１であり；
Ｘ1はＣＨ、Ｃ‐ハロゲン、及びＮから成る群より選択され；
Ｘ2はＣ‐ハロゲン及びＣＦから成る群より選択され；
Ｒ1は水素、ヒドロキシル、及びＣ1‐4アルキルから成る群より選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、アミノ、Ｃ1‐4アルキル‐アミノ、（Ｃ1‐4アルキル）2‐アミノ、Ｃ1‐4アルコキシ、及びハロ‐Ｃ1‐4アルコキシから成る群より選択され；又は
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０個又は１個のヘテロ原子環員を組み込んだ飽和３～６員環を形成し；又は
Ｒ2及びＲ4は、それらが結合している原子と一緒に、飽和５～１０員環系を形成し；又は
Ｒ2及びＲ7は、それらが結合している原子と一緒に、飽和５～１０員環系を形成し；又は
Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０個又は１個のヘテロ原子環員を組み込んだ飽和３～６員環を形成し；
ＲA1及びＲA2はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、ハロ‐Ｃ1‐4アルコキシ、Ｃ1‐4アルコキシ‐Ｃ1‐4アルキル、アミノ、Ｃ1‐4アルキル‐アミノ、（Ｃ1‐4アルキル）2‐アミノ、アミノ‐Ｃ1‐4アルキル、及びヒドロキシ‐Ｃ1‐4アルキルから成る群より選択され；並びに
ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、重水素‐Ｃ1‐4アルコキシ、及びハロ‐Ｃ1‐4アルコキシから成る群より選択され；
ここで、化合物の形態は、その塩、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体の形態から成る群より選択される。
【0006】
明細書の態様
本明細書の一態様は下記式（Ｉ）の化合物：
又はその形態に関し、式中：
ＲAは下記式：
であり、
式中、ｐ及びｑはそれぞれ独立して０又は１であり；
Ｘ1はＣＨ、Ｃ‐ハロゲン、及びＮから成る群より選択され；
Ｘ2はＣＨ及びＣ‐ハロゲンから成る群より選択され；
Ｒ1は水素、ヒドロキシル、及びＣ1‐4アルキルから成る群より選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、アミノ、Ｃ1‐4アルキル‐アミノ、（Ｃ1‐4アルキル）2‐アミノ、Ｃ1‐4アルコキシ、及びハロ‐Ｃ1‐4アルコキシから成る群より選択され；又は
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０個又は１個のヘテロ原子環員を組み込んだ飽和３～６員環を形成し；又は
Ｒ2及びＲ4は、それらが結合している原子と一緒に、飽和５～１０員環系を形成し；又は
Ｒ2及びＲ7は、それらが結合している原子と一緒に、飽和５～１０員環系を形成し；又は
Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０個又は１個のヘテロ原子環員を組み込んだ飽和３～６員環を形成し；
ＲA1及びＲA2はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ14アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、ハロ‐Ｃ1‐4アルコキシ、Ｃ1‐4アルコキシ‐Ｃ1‐4アルキル、アミノ、Ｃ1‐4アルキルアミノ、（Ｃ1‐4アルキル）2アミノ、アミノ‐Ｃ1‐4アルキル、及びヒドロキシ‐Ｃ1‐4アルキルから成る群より選択され；並びに
ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、重水素‐Ｃ1‐4アルコキシ、及びハロ‐Ｃ1‐4アルコキシから成る群より選択され；
ここで、前記化合物の形態は、その塩、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体の形態から成る群より選択される。
本明細書の一態様は下記式（Ｉ）の化合物：
【化4】
ＲAは下記式：
【化5】
であり、
式中、ｐ及びｑはそれぞれ独立して０又は１であり；
Ｘ1はＣＨ、Ｃ‐ハロゲン、及びＮから成る群より選択され；
Ｘ2はＣＨ及びＣ‐ハロゲンから成る群より選択され；
Ｒ1は水素、ヒドロキシル、及びＣ1‐4アルキルから成る群より選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、アミノ、Ｃ1‐4アルキル‐アミノ、（Ｃ1‐4アルキル）2‐アミノ、Ｃ1‐4アルコキシ、及びハロ‐Ｃ1‐4アルコキシから成る群より選択され；又は
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０個又は１個のヘテロ原子環員を組み込んだ飽和３～６員環を形成し；又は
Ｒ2及びＲ4は、それらが結合している原子と一緒に、飽和５～１０員環系を形成し；又は
Ｒ2及びＲ7は、それらが結合している原子と一緒に、飽和５～１０員環系を形成し；又は
Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０個又は１個のヘテロ原子環員を組み込んだ飽和３～６員環を形成し；
ＲA1及びＲA2はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ14アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、ハロ‐Ｃ1‐4アルコキシ、Ｃ1‐4アルコキシ‐Ｃ1‐4アルキル、アミノ、Ｃ1‐4アルキルアミノ、（Ｃ1‐4アルキル）2アミノ、アミノ‐Ｃ1‐4アルキル、及びヒドロキシ‐Ｃ1‐4アルキルから成る群より選択され；並びに
ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、重水素‐Ｃ1‐4アルコキシ、及びハロ‐Ｃ1‐4アルコキシから成る群より選択され；
ここで、前記化合物の形態は、その塩、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体の形態から成る群より選択される。
【0007】
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
であり、
式中、ｐ及びｑはそれぞれ独立して０又は１である。
【化6】
であり、
式中、ｐ及びｑはそれぞれ独立して０又は１である。
【0008】
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
であり、
式中、ｐは及びｑは０である。
【化7】
であり、
式中、ｐは及びｑは０である。
【0009】
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
であり、
式中、ｐは０であり、ｑは１である。
【化8】
であり、
式中、ｐは０であり、ｑは１である。
【0010】
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
であり、
式中、ｐは１であり、ｑは０である。
【化9】
であり、
式中、ｐは１であり、ｑは０である。
【0011】
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
であり、
式中、ｐ及びｑは１である。
【化10】
であり、
式中、ｐ及びｑは１である。
【0012】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは以下から成る群：
及びこれらの任意の立体異性体より選択される。
【化11】
及びこれらの任意の立体異性体より選択される。
【0013】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
及びその任意の立体異性体である。
【化12】
及びその任意の立体異性体である。
【0014】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
及びその任意の立体異性体である。
【化13】
及びその任意の立体異性体である。
【0015】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
及びその任意の立体異性体である。
【化14】
及びその任意の立体異性体である。
【0016】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
及びその任意の立体異性体である。
【化15】
及びその任意の立体異性体である。
【0017】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
及びその任意の立体異性体である。
【化16】
及びその任意の立体異性体である。
【0018】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
及びその任意の立体異性体である。
【化17】
及びその任意の立体異性体である。
【0019】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA‐２は下記式：
又はこれらの任意の更なる立体異性体を含む。
【化18】
又はこれらの任意の更なる立体異性体を含む。
【0020】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
である。
【化19】
である。
【0021】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
である。
【化20】
である。
【0022】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
である。
【化21】
である。
【0023】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
である。
【化22】
である。
【0024】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
である。
【化23】
である。
【0025】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
である。
【化24】
である。
【0026】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA‐２‐ｃは下記式：
である。
【化25】
である。
【0027】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA‐２‐ｄは下記式：
である。
【化26】
である。
【0028】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA‐５は下記式：
又はこれらの任意の更なる立体異性体を含む。
【化27】
又はこれらの任意の更なる立体異性体を含む。
【0029】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
である。
【化28】
である。
【0030】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
である。
【化29】
である。
【0031】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA‐７は下記式：
又はこれらの任意の更なる立体異性体を含む。
【化30】
又はこれらの任意の更なる立体異性体を含む。
【0032】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
である。
【化31】
である。
【0033】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
である。
【化32】
である。
【0034】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA‐７は下記式：
である。
【化33】
である。
【0035】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA‐７‐ｂは下記式：
である。
【化34】
である。
【0036】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA‐８は下記式：
又はこれらの任意の更なる立体異性体を含む。
【化35】
又はこれらの任意の更なる立体異性体を含む。
【0037】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA‐１０は下記式：
又はこれらの任意の更なる立体異性体を含む。
【化36】
又はこれらの任意の更なる立体異性体を含む。
【0038】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
である。
【化37】
である。
【0039】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
である。
【化38】
である。
【0040】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA‐１１は下記式：
又はこれらの任意の更なる立体異性体を含む。
【化39】
又はこれらの任意の更なる立体異性体を含む。
【0041】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
である。
【化40】
である。
【0042】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲAは下記式：
である。
【化41】
である。
【0043】
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ1はＣＨ、Ｃ‐ハロゲン、及びＮから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ1はＣＨである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ1はＣ‐ハロゲンであり、式中、ハロゲンはブロモ、クロロ、フルオロ、及びヨードから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ1はＣ‐Ｆである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ1はＮである。
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ2はＣＨ及びＣ‐ハロゲンから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ2はＣＨである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ2はＣ‐ハロゲンであり、式中、ハロゲンはブロモ、クロロ、フルオロ、及びヨードから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ2はＣＦである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ1はＣＨである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ1はＣ‐ハロゲンであり、式中、ハロゲンはブロモ、クロロ、フルオロ、及びヨードから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ1はＣ‐Ｆである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ1はＮである。
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ2はＣＨ及びＣ‐ハロゲンから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ2はＣＨである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ2はＣ‐ハロゲンであり、式中、ハロゲンはブロモ、クロロ、フルオロ、及びヨードから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘ2はＣＦである。
【0044】
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は水素、ヒドロキシル、及びＣ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は水素及びＣ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は水素である。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1はヒドロキシルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1はＣ1‐4アルキルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ‐ブチルから成る群より選択されるＣ1‐4アルキルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1はメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は水素及びＣ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は水素である。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1はヒドロキシルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1はＣ1‐4アルキルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ‐ブチルから成る群より選択されるＣ1‐4アルキルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1はメチルである。
【0045】
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、アミノ、Ｃ1‐4アルキル‐アミノ、（Ｃ1‐4アルキル）2‐アミノ、Ｃ1‐4アルコキシ、及びハロ‐Ｃ1‐4アルコキシから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、及びＣ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立して水素である。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ‐ブチルから成る群より選択されるＣ1‐4アルキルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立してメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、及びＣ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立して水素である。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ‐ブチルから成る群より選択されるＣ1‐4アルキルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立してメチルである。
【0046】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ‐ブチルから成る群より選択されるＣ1‐4アルキルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2はメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ3はメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2及びＲ3はそれぞれメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ‐ブチルから成る群より選択されるＣ1‐4アルキルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4はメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ5はメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2はメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ3はメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2及びＲ3はそれぞれメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ‐ブチルから成る群より選択されるＣ1‐4アルキルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4はメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ5はメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれメチルである。
【0047】
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、及びヨードから成る群より選択されるハロゲンである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立してフルオロである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、及びヨードから成る群より選択されるハロゲンである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立してフルオロである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ7はフルオロである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ8はフルオロである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ10はフルオロである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ11はフルオロである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立してフルオロである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、及びヨードから成る群より選択されるハロゲンである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、及びＲ11はそれぞれ独立してフルオロである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ7はフルオロである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ8はフルオロである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ10はフルオロである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ11はフルオロである。
【0048】
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０個又は１個のヘテロ原子環員を組み込んだ飽和３～６員環を形成する。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2及びＲ3はシクロプロパン環を形成する。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2及びＲ3はシクロブタン環を形成する。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2及びＲ3はシクロペンタン環を形成する。
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2及びＲ4は、それらが結合している原子と一緒に、飽和５～１０員環系を形成する。
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2及びＲ7は、それらが結合している原子と一緒に、飽和５～１０員環系を形成する。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2及びＲ3はシクロプロパン環を形成する。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2及びＲ3はシクロブタン環を形成する。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2及びＲ3はシクロペンタン環を形成する。
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2及びＲ4は、それらが結合している原子と一緒に、飽和５～１０員環系を形成する。
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2及びＲ7は、それらが結合している原子と一緒に、飽和５～１０員環系を形成する。
【0049】
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０個又は１個のヘテロ原子環員を組み込んだ飽和３～６員環を形成する。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4及びＲ5はシクロプロパン環を形成する。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4及びＲ5はシクロブタン環を形成する。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4及びＲ5はシクロペンタン環を形成する。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4及びＲ5はシクロプロパン環を形成する。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4及びＲ5はシクロブタン環を形成する。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4及びＲ5はシクロペンタン環を形成する。
【0050】
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA1及びＲA2はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、ハロ‐Ｃ1‐4アルコキシ、Ｃ1‐4アルコキシ‐Ｃ1‐4アルキル、アミノ、Ｃ1‐4アルキル‐アミノ、（Ｃ1‐4アルキル）2‐アミノ、アミノ‐Ｃ1‐4アルキル、及びヒドロキシ‐Ｃ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA1及びＲA2はそれぞれ独立して、水素及びＣ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA1及びＲA2はそれぞれ独立して水素である。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA1及びＲA2はそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ‐ブチルから成る群より選択されるＣ1‐4アルキルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA1及びＲA2はそれぞれ独立してメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA1は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、ハロ‐Ｃ1‐4アルコキシ、Ｃ1‐4アルコキシ‐Ｃ1‐4アルキル、アミノ、Ｃ1‐4アルキル‐アミノ、（Ｃ1‐4アルキル）2‐アミノ、アミノ‐Ｃ1‐4アルキル、及びヒドロキシ‐Ｃ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、式中、ＲA1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、及びハロ‐Ｃ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA1は水素である。
別の態様式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA2は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、ハロ‐Ｃ1‐4アルコキシ、Ｃ1‐4アルコキシ‐Ｃ1‐4アルキル、アミノ、Ｃ1‐4アルキル‐アミノ、（Ｃ1‐4アルキル）2‐アミノ、アミノ‐Ｃ1‐4アルキル、及びヒドロキシ‐Ｃ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA2は水素及びＣ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA2は水素である。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ‐ブチルから成る群より選択されるＣ1‐4アルキルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA2はメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA1及びＲA2はそれぞれ独立して、水素及びＣ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA1及びＲA2はそれぞれ独立して水素である。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA1及びＲA2はそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ‐ブチルから成る群より選択されるＣ1‐4アルキルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA1及びＲA2はそれぞれ独立してメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA1は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、ハロ‐Ｃ1‐4アルコキシ、Ｃ1‐4アルコキシ‐Ｃ1‐4アルキル、アミノ、Ｃ1‐4アルキル‐アミノ、（Ｃ1‐4アルキル）2‐アミノ、アミノ‐Ｃ1‐4アルキル、及びヒドロキシ‐Ｃ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、式中、ＲA1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、及びハロ‐Ｃ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA1は水素である。
別の態様式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA2は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、ハロ‐Ｃ1‐4アルコキシ、Ｃ1‐4アルコキシ‐Ｃ1‐4アルキル、アミノ、Ｃ1‐4アルキル‐アミノ、（Ｃ1‐4アルキル）2‐アミノ、アミノ‐Ｃ1‐4アルキル、及びヒドロキシ‐Ｃ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA2は水素及びＣ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA2は水素である。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ‐ブチルから成る群より選択されるＣ1‐4アルキルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲA2はメチルである。
【0051】
一態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1‐4アルキル、重水素‐Ｃ1‐4アルキル、ハロ‐Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、重水素‐Ｃ1‐4アルコキシ、及びハロ‐Ｃ1‐4アルコキシから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、及びＣ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立して、水素である。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1は水素である。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB2は水素である。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立してＣ1‐4アルキルであり、式中、Ｃ1‐4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ‐ブチルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立してメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1はメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB2はメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立してハロゲンであり、式中、ハロゲンはブロモ、クロロ、フルオロ、及びヨードから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立してクロロである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1はクロロである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、及びＣ1‐4アルキルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立して、水素である。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1は水素である。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB2は水素である。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立してＣ1‐4アルキルであり、式中、Ｃ1‐4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ‐ブチルから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立してメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1はメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB2はメチルである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立してハロゲンであり、式中、ハロゲンはブロモ、クロロ、フルオロ、及びヨードから成る群より選択される。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1及びＲB2はそれぞれ独立してクロロである。
別の態様は式（Ｉ）の化合物を含み、式中、ＲB1はクロロである。
【0052】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、下記式（Ｉａ）の化合物である。
【化42】
【0053】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、下記式（Ｉｂ）の化合物である。
【化43】
【0054】
式（Ｉ）の化合物又はその形態の態様は以下から成る群より選択される化合物を含み、式中、「#」は前記化合物が鏡像異性体のラセミ混合物であることを示し：
式中、前記化合物の形態はその塩、水和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体の形態から成る群より選択される。
【化44】
式中、前記化合物の形態はその塩、水和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体の形態から成る群より選択される。
【0055】
式（Ｉ）の化合物又はその形態（式中、化合物番号（＃＾）の態様は塩形態が単離されたことを示す）の一態様は、以下から成る群より選択される化合物を含み：
式中、前記化合物の形態はその塩、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体の形態から成る群より選択される。
【表1】
【0056】
式（Ｉ）の化合物又はその形態の別の態様は、以下から成る群より選択される化合物塩であり：
式中、前記化合物塩の形態はそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体の形態から成る群より選択される。
【表2】
【0057】
本明細書の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象において、ＨＤを処置又は寛解するために、式（Ｉ）の化合物又はその形態を使用する方法を含み、その方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することを含む。
本明細書の別の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象において、ＨＤを処置又は寛解するために、式（Ｉ）の化合物塩又はその形態を使用する方法を含み、その方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩又はその形態を対象に投与することを含む。
本明細書の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象における、ＨＤを処置又は寛解するための式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用を含み、その使用は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することを含む。
本明細書の別の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象における、ＨＤを処置又は寛解するための式（Ｉ）の化合物塩又はその形態の使用を含み、その使用は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩又はその形態を対象に投与することを含む。
本明細書の別の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象において、ＨＤを処置又は寛解するために、式（Ｉ）の化合物塩又はその形態を使用する方法を含み、その方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩又はその形態を対象に投与することを含む。
本明細書の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象における、ＨＤを処置又は寛解するための式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用を含み、その使用は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することを含む。
本明細書の別の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象における、ＨＤを処置又は寛解するための式（Ｉ）の化合物塩又はその形態の使用を含み、その使用は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩又はその形態を対象に投与することを含む。
【0058】
化学的定義
上記で、また、本明細書の説明全体で使用される化学用語は、特に別途定義されていない限り、以下で指し示されている意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で使用されている、「Ｃ1‐4アルキル」という用語は、一般に、直鎖又は分岐鎖配置に１～４個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メチル、エチル、ｎ‐プロピル（プロピル又はプロパニルとも呼ばれる）、イソプロピル、ｎ‐ブチル（ブチル又はブタニルとも呼ばれる）、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルなどを含むが、それらに限定されない。特定の態様では、Ｃ1‐4アルキルはＣ1‐4アルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1‐4アルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で任意に置換されている。
上記で、また、本明細書の説明全体で使用される化学用語は、特に別途定義されていない限り、以下で指し示されている意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で使用されている、「Ｃ1‐4アルキル」という用語は、一般に、直鎖又は分岐鎖配置に１～４個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メチル、エチル、ｎ‐プロピル（プロピル又はプロパニルとも呼ばれる）、イソプロピル、ｎ‐ブチル（ブチル又はブタニルとも呼ばれる）、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルなどを含むが、それらに限定されない。特定の態様では、Ｃ1‐4アルキルはＣ1‐4アルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1‐4アルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で任意に置換されている。
【0059】
本明細書で使用されている、「Ｃ2‐4アルケニル」という用語は、一般に、直鎖又は分岐鎖配置に２～４個の炭素原子、及びそこに１つ以上の炭素‐炭素二重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エテニル（ビニルとも呼ばれる）、アリル、プロペニル、及びブテニルを含むが、それらに限定されない。特定の態様では、Ｃ2‐4アルケニルは、Ｃ2‐3アルケニル及びＣ2‐4アルケニルを含むが、それらに限定されない。Ｃ2‐4アルケニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で任意に置換されている。
本明細書で使用されている、「Ｃ2‐4アルキニル」という用語は、一般に、直鎖又は分岐鎖配置に２～４個の炭素原子、及びそこに１つ以上の炭素‐炭素三重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エチニル、プロピニル、及びブチニルを含むが、それらに限定されない。特定の態様では、Ｃ2‐4アルキニルは、Ｃ2‐3アルキニル及びＣ2‐4アルキニルを含むが、それらに限定されない。Ｃ2‐4アルキニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で任意に置換されている。
本明細書で使用されている、「Ｃ2‐4アルキニル」という用語は、一般に、直鎖又は分岐鎖配置に２～４個の炭素原子、及びそこに１つ以上の炭素‐炭素三重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エチニル、プロピニル、及びブチニルを含むが、それらに限定されない。特定の態様では、Ｃ2‐4アルキニルは、Ｃ2‐3アルキニル及びＣ2‐4アルキニルを含むが、それらに限定されない。Ｃ2‐4アルキニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で任意に置換されている。
【0060】
本明細書で使用されている、「Ｃ1‐4アルコキシ」という用語は、一般に、式：‐Ｏ‐Ｃ1‐4アルキルの直鎖又は分岐鎖配置に１～４個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシなどを含むが、それらに限定されない。特定の態様では、Ｃ1‐4アルコキシはＣ1‐4アルコキシなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1‐4アルコキシラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で任意に置換されている。
本明細書で使用されている、「Ｃ3‐10シクロアルキル」という用語は、一般に、飽和又は部分的不飽和単環式、二環式、又は多環式炭化水素ラジカルを指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、１Ｈ‐インダニル、インデニル、テトラヒドロ‐ナフタレニルなどを含むが、それらに限定されない。特定の態様では、Ｃ3‐10シクロアルキルはC3‐8シクロアルキル、Ｃ5‐8シクロアルキル、Ｃ3‐10シクロアルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ3‐10シクロアルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で任意に置換されている。
本明細書で使用されている、「Ｃ3‐10シクロアルキル」という用語は、一般に、飽和又は部分的不飽和単環式、二環式、又は多環式炭化水素ラジカルを指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、１Ｈ‐インダニル、インデニル、テトラヒドロ‐ナフタレニルなどを含むが、それらに限定されない。特定の態様では、Ｃ3‐10シクロアルキルはC3‐8シクロアルキル、Ｃ5‐8シクロアルキル、Ｃ3‐10シクロアルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ3‐10シクロアルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で任意に置換されている。
【0061】
本明細書で使用されている、「アリール」という用語は、一般に、単環式、二環式又は多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、それらに限定されない。アリールラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で任意に置換されている。
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール」という用語は、一般に、１個又は複数の炭素原子環員が、構造的安定性により可能であれば、１個又は複数のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子で置き換えられている単環式、二環式又は多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、１，３‐チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、１，３‐ベンゾチアゾリル、１，３‐ベンゾオキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３‐ジアジニル、１，２‐ジアジニル、１，２‐ジアゾリル、１，４‐ジアザナフタレニル、アクリジニル、フロ［３，２‐ｂ］ピリジニル、フロ［３，２‐ｃ］ピリジニル、フロ［２，３‐ｃ］ピリジニル、６Ｈ‐チエノ［２，３‐ｂ］ピロリル、チエノ［３，２‐ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジニル、１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジニル、１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジニル、１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２‐ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２‐ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５‐ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジニル、３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２‐ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２‐ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１‐ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１‐ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５‐ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］ピリジニルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、炭素又は窒素原子環員上で、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で任意に置換されている。
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール」という用語は、一般に、１個又は複数の炭素原子環員が、構造的安定性により可能であれば、１個又は複数のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子で置き換えられている単環式、二環式又は多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、１，３‐チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、１，３‐ベンゾチアゾリル、１，３‐ベンゾオキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３‐ジアジニル、１，２‐ジアジニル、１，２‐ジアゾリル、１，４‐ジアザナフタレニル、アクリジニル、フロ［３，２‐ｂ］ピリジニル、フロ［３，２‐ｃ］ピリジニル、フロ［２，３‐ｃ］ピリジニル、６Ｈ‐チエノ［２，３‐ｂ］ピロリル、チエノ［３，２‐ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジニル、１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジニル、１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジニル、１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２‐ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２‐ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５‐ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジニル、３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２‐ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２‐ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１‐ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１‐ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５‐ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］ピリジニルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、炭素又は窒素原子環員上で、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で任意に置換されている。
【0062】
特定の態様では、ヘテロアリールラジカルの命名法は、例えば非限定的な例では異なる場合があり、フラニルは、フリルとも呼ばれ、チエニルはチオフェニルとも呼ばれ、ピリジニルはピリジルとも呼ばれ、ベンゾチエニルはベンゾチオフェニルとも呼ばれ、１，３‐ベンゾオキサゾリル（１，３‐ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）は、１，３‐ベンゾオキサゾリル（１，３‐ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）とも呼ばれる場合がある。
特定の他の態様では、ヘテロアリールラジカルに関する用語は、例えば、ピロリルという用語が、２Ｈ‐ピロリル、３Ｈ‐ピロリルなども含む場合があり、ピラゾリルという用語が、１Ｈ－ピラゾリルなども含む場合があり、イミダゾリルという用語が、１Ｈ‐イミダゾリルなども含む場合があり、トリアゾリルという用語が、１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾリルなども含み得、オキサジアゾリルという用語が、１，２，４‐オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリルなども含む場合があり、テトラゾリルという用語が、１Ｈ‐テトラゾリル、２Ｈ‐テトラゾリルなども含む場合があり、インドリルという用語が、１Ｈ‐インドリルなども含む場合があり、インダゾリルという用語が、１Ｈ‐インダゾリル、２Ｈ－インダゾリルなども含む場合があり、ベンゾイミダゾリルという用語が、１Ｈ‐ベンゾイミダゾリルも含む場合があり、プリニルという用語が、９Ｈ‐プリニルなども含み得る非限定的な例では、他の位置異性体も含む場合がある。
特定の他の態様では、ヘテロアリールラジカルに関する用語は、例えば、ピロリルという用語が、２Ｈ‐ピロリル、３Ｈ‐ピロリルなども含む場合があり、ピラゾリルという用語が、１Ｈ－ピラゾリルなども含む場合があり、イミダゾリルという用語が、１Ｈ‐イミダゾリルなども含む場合があり、トリアゾリルという用語が、１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾリルなども含み得、オキサジアゾリルという用語が、１，２，４‐オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリルなども含む場合があり、テトラゾリルという用語が、１Ｈ‐テトラゾリル、２Ｈ‐テトラゾリルなども含む場合があり、インドリルという用語が、１Ｈ‐インドリルなども含む場合があり、インダゾリルという用語が、１Ｈ‐インダゾリル、２Ｈ－インダゾリルなども含む場合があり、ベンゾイミダゾリルという用語が、１Ｈ‐ベンゾイミダゾリルも含む場合があり、プリニルという用語が、９Ｈ‐プリニルなども含み得る非限定的な例では、他の位置異性体も含む場合がある。
【0063】
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル」という用語は、一般に、１個又は複数の炭素原子環員が、構造的安定性により可能であれば、ヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子で置き換えられている、飽和又は部分的不飽和単環式、二環式又は多環式炭素原子環構造ラジカルを指し、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラニル、チオピラニル、１，３‐ジオキサニル、１，２，５，６‐テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６‐テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４‐ジアゼパニル、１，３‐ベンゾジオキソリル、１，４‐ベンゾジオキサニル、２，３－ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４‐ｂ］ピロール‐（１Ｈ）‐イル、（３ａＳ，６ａＳ）‐ヘキサヒドロピロロ［３，４‐ｂ］ピロール‐（１Ｈ）‐イル、（３ａＲ，６ａＲ）‐ヘキサヒドロピロロ［３，４‐ｂ］ピロール‐（１Ｈ）‐イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４‐ｂ］ピロール‐（２Ｈ）‐イル、（３ａＳ，６ａＳ）‐ヘキサヒドロピロロ［３，４‐ｂ］ピロール‐（２Ｈ）‐イル、（３ａＲ，６ａＲ）‐ヘキサヒドロピロロ［３，４‐ｂ］ピロール‐（２Ｈ）‐イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐（１Ｈ）‐イル、（３ａＲ，６ａＳ）‐ヘキサヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐（１Ｈ）‐イル、（３ａＲ，６ａＲ）‐ヘキサヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐（１Ｈ）‐イル、オクタヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ‐６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）‐オクタヒドロ‐６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）‐オクタヒドロ‐６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２‐ａ］ピラジン‐（１Ｈ）‐イル、（７Ｒ，８ａＳ）‐ヘキサヒドロピロロ［１，２‐ａ］ピラジン‐（１Ｈ）‐イル、（８ａＳ）‐ヘキサヒドロピロロ［１，２‐ａ］ピラジン‐（１Ｈ）‐イル、（８ａＲ）‐ヘキサヒドロピロロ［１，２‐ａ］ピラジン‐（１Ｈ）‐イル、（８ａＳ）‐オクタヒドロピロロ［１，２‐ａ］ピラジン‐（１Ｈ）‐イル、（８ａＲ）‐オクタヒドロピロロ［１，２‐ａ］ピラジン‐（１Ｈ）‐イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２‐ａ］ピラジン‐（２Ｈ）‐オン、オクタヒドロ‐２Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジニル、３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８‐アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタ‐２‐エニル、（１Ｒ，５Ｓ）‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタ‐２‐エニル、９‐アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）‐９‐アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５‐ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）‐２，５‐ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５‐ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８‐ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）‐３，８‐ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４‐ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７‐ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８‐ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７‐ジアザスピロ［４．４］ノニル、６，９‐ジアザスピロ［４．５］デシルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリルラジカルは、炭素又は窒素原子環員上で、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で任意に置換されている。
【0064】
特定の態様では、ヘテロシクリルラジカルの命名法は、例えば１，３‐ベンゾジオキソリルが、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルとも呼ばれる場合があり、２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシニルが、２，３‐ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルとも呼ばれ得る非限定的な例では、異なることがある。
本明細書で使用されている、「重水素‐Ｃ1‐4アルキル」という用語は、式：‐Ｃ1‐4アルキル‐重水素のラジカルを指し、利用できる価数により可能であれば、Ｃ1‐4アルキルは１個以上の重水素原子と部分的に又は完全に置換されている。
本明細書で使用されている、「Ｃ1‐4アルコキシ‐Ｃ1‐4アルキル」という用語は、式：‐Ｃ1‐4アルキル‐Ｏ‐Ｃ1‐4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1‐4アルキル‐アミノ」という用語は、式：‐ＮＨ‐Ｃ1‐4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「重水素‐Ｃ1‐4アルキル」という用語は、式：‐Ｃ1‐4アルキル‐重水素のラジカルを指し、利用できる価数により可能であれば、Ｃ1‐4アルキルは１個以上の重水素原子と部分的に又は完全に置換されている。
本明細書で使用されている、「Ｃ1‐4アルコキシ‐Ｃ1‐4アルキル」という用語は、式：‐Ｃ1‐4アルキル‐Ｏ‐Ｃ1‐4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1‐4アルキル‐アミノ」という用語は、式：‐ＮＨ‐Ｃ1‐4アルキルのラジカルを指す。
【0065】
本明細書で使用されている、「（Ｃ1‐4アルキル）2‐アミノ」という用語は、式：‐Ｎ（Ｃ1‐4アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1‐4アルキル‐チオ」という用語は、式：‐Ｓ‐Ｃ1‐4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アミノ‐Ｃ1‐4アルキル」という用語は、式：‐Ｃ1‐4アルキル‐ＮＨ2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1‐4アルキル‐チオ」という用語は、式：‐Ｓ‐Ｃ1‐4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アミノ‐Ｃ1‐4アルキル」という用語は、式：‐Ｃ1‐4アルキル‐ＮＨ2のラジカルを指す。
【0066】
本明細書で使用されている、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含むハロゲン原子ラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ハロ‐Ｃ1‐4アルコキシ」という用語は、式：‐Ｏ‐Ｃ1‐4アルキル－ハロのラジカルを指し、Ｃ1‐4アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個以上のハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されている。
本明細書で使用されている、「ハロ‐Ｃ1‐4アルコキシ」という用語は、式：‐Ｏ‐Ｃ1‐4アルキル－ハロのラジカルを指し、Ｃ1‐4アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個以上のハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されている。
【0067】
本明細書で使用されている、「ハロ‐Ｃ1‐4アルキル」という用語は、式：‐Ｃ1‐4アルキル‐ハロのラジカルを指し、Ｃ1‐4アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個以上のハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されている。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ」という用語は、式：‐ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ」という用語は、式：‐ＯＨのラジカルを指す。
【0068】
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ‐Ｃ1‐4アルキル」という用語は、式：‐Ｃ1‐4アルキル‐ＯＨのラジカルを指し、Ｃ1‐4アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１つ以上のヒドロキシラジカルで部分的に又は完全に置換されている。
本明細書で使用されている、「置換基」という用語は、指定された原子上の１つ以上の水素に置き換わる、指定された原子位置で置換されるコア分子の原子上における位置可変基を意味するが、但し、指定された原子の通常の価数を超えず、置換により安定な化合物が生じることを条件とする。置換基及び／又は可変基の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。当業者は、本明細書に記載されている又は示されているように、価数が満たされていないように思われる任意の炭素並びにヘテロ原子が、記載されている又は示されている価数を満たすのに十分な数の水素原子（複数可）を有すると推定されることに留意すべきである。ある例では、付着点として二重結合を有する１つ以上の置換基（例えば「オキソ」又は「＝Ｏ」）は、本明細書では置換基内に記載され得るか、示され得るか、又は列挙され得、構造では、式（Ｉ）のコア構造への付着点として単結合しか示されないことがある。当業者であれば、単結合しか示されていなくても、そのような置換基に対しては二重結合が意図されていることを理解するであろう。
本明細書で使用されている、「置換基」という用語は、指定された原子上の１つ以上の水素に置き換わる、指定された原子位置で置換されるコア分子の原子上における位置可変基を意味するが、但し、指定された原子の通常の価数を超えず、置換により安定な化合物が生じることを条件とする。置換基及び／又は可変基の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。当業者は、本明細書に記載されている又は示されているように、価数が満たされていないように思われる任意の炭素並びにヘテロ原子が、記載されている又は示されている価数を満たすのに十分な数の水素原子（複数可）を有すると推定されることに留意すべきである。ある例では、付着点として二重結合を有する１つ以上の置換基（例えば「オキソ」又は「＝Ｏ」）は、本明細書では置換基内に記載され得るか、示され得るか、又は列挙され得、構造では、式（Ｉ）のコア構造への付着点として単結合しか示されないことがある。当業者であれば、単結合しか示されていなくても、そのような置換基に対しては二重結合が意図されていることを理解するであろう。
【0069】
本明細書で示されている化学用語の定義に関して、本明細書で使用されている「など」という用語は、当業者が予想できる化学構造における変形が、異性体（鎖、分岐又は位置構造異性体を含む）、環系の水和（単環式、二環式又は多環式環構造の飽和又は部分的不飽和を含む）、及び利用できる価数により可能であれば、安定な化合物を生じる他の変形全てを含むが、それらに限定されないことを意味する。
本説明の目的に関して、式（Ｉ）の化合物又はその形態の１つ以上の置換可変基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｖａｒｉａｂｌｅｓ）が、式（Ｉ）の化合物に組み込まれている官能基を包含する場合、開示されている化合物内の任意の場所に現れる各官能基は、独立して選択され得、必要に応じて独立して、及び／又は任意に置換され得る。
本説明の目的に関して、式（Ｉ）の化合物又はその形態の１つ以上の置換可変基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｖａｒｉａｂｌｅｓ）が、式（Ｉ）の化合物に組み込まれている官能基を包含する場合、開示されている化合物内の任意の場所に現れる各官能基は、独立して選択され得、必要に応じて独立して、及び／又は任意に置換され得る。
【0070】
本明細書で使用されている、「独立して選択される」又は「それぞれ選択される」という用語は、式（Ｉ）の構造上で１回超発生し得る置換基リスト中の官能可変基を指し、それぞれの出現における置換パターンは、任意の他の発生におけるパターンとは無関係である。更に、本明細書に記載されている化合物に対する、任意の式又は構造上の一般的な置換可変基の使用は、特定の属内に含まれる種の置換基を用いた一般的な置換基の置き換えを含み、例えば、アリールは、フェニル又はナフタレニルなどで置き換えられ得、生じた化合物は、本明細書に記載されている化合物の範囲内に含まれることになると理解される。
本明細書で使用されている、「の各例」又は「存在する場合、各例では」という用語は、例えば、「．．．Ｃ3‐14シクロアルキル、Ｃ3‐14シクロアルキル‐Ｃ1‐4アルキル、アリール、アリール‐Ｃ1‐4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール‐Ｃ1‐4アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル‐Ｃ1‐4アルキル」という語句に先行して使用される場合、それぞれが単体で、又は置換基として存在すればＣ3‐14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル環系を指すよう意図されている。
本明細書で使用されている、「置換されていてもよい」という用語は、特定の置換可変基、基、ラジカル又は部分を用いた任意の置換を意味する。
本明細書で使用されている、「の各例」又は「存在する場合、各例では」という用語は、例えば、「．．．Ｃ3‐14シクロアルキル、Ｃ3‐14シクロアルキル‐Ｃ1‐4アルキル、アリール、アリール‐Ｃ1‐4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール‐Ｃ1‐4アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル‐Ｃ1‐4アルキル」という語句に先行して使用される場合、それぞれが単体で、又は置換基として存在すればＣ3‐14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル環系を指すよう意図されている。
本明細書で使用されている、「置換されていてもよい」という用語は、特定の置換可変基、基、ラジカル又は部分を用いた任意の置換を意味する。
【0071】
化合物形態
本明細書で使用されている、「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体の形態から成る群より選択される形態を有する式（Ｉ）の化合物を意味する。
本明細書に記載されている特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、又は塩である。
本明細書に記載されている特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その塩である。
本明細書で使用されている、「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及び互変異性体の形態から成る群より選択される形態を有する式（Ｉ）の化合物を意味する。
本明細書に記載されている特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、又は塩である。
本明細書に記載されている特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その塩である。
【0072】
本明細書に記載されている特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体である。
本明細書に記載されている特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書に記載されている特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その同位体置換体である。
本明細書に記載されている特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、医薬として許容できる形態である。
本明細書に記載されている特定の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態は、使用するために単離されている。
本明細書に記載されている特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書に記載されている特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その同位体置換体である。
本明細書に記載されている特定の態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、医薬として許容できる形態である。
本明細書に記載されている特定の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態は、使用するために単離されている。
【0073】
本明細書で使用されている、「単離されている」という用語は、単離もしくは精製プロセス又は本明細書に記載されている、もしくは当業者に周知のプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）に従って、本明細書に記載されている、又は当業者に周知の標準的な分析技術により特徴付けられるのに十分な純度で、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、又は天然供給源から、あるいはそれらの組み合わせから、単離及び／又は精製された後における、式（Ｉ）の化合物又はその形態の物理的状態を意味する。
本明細書で使用されている、「保護されている」という用語は、式（Ｉ）の化合物又はその形態における官能基が、化合物に反応が施された場合、保護部位における望ましくない副反応を除外するように修飾されている形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者により、並びに標準的なテキストブック、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどを参照することにより認識されるであろう。そのような官能基は、ヒドロキシ、フェノール、アミノ及びカルボン酸を含む。ヒドロキシ又はフェノールに好適な保護基は、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチル、メトキシメタノールなどを含む。アミノ、アミジノ及びグアニジノに好適な保護基は、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。カルボン酸に好適な保護基は、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルを含む。ある例では、保護基は、ポリマー樹脂、例えばＷａｎｇ樹脂又は塩化２－クロロトリチル樹脂でもあり得る。保護基は、当業者に周知であり、本明細書に記載されている標準的技術に従って、加えても除去してもよい。また、当業者にも理解されるように、本明細書に記載される化合物のこのような保護された誘導体は、それ自体で薬理学的活性を有さない可能性もあるが、対象に投与された後に体内で代謝されて、薬理学的に活性な本明細書に記載の化合物を形成する可能性がある。
本明細書で使用されている、「保護されている」という用語は、式（Ｉ）の化合物又はその形態における官能基が、化合物に反応が施された場合、保護部位における望ましくない副反応を除外するように修飾されている形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者により、並びに標準的なテキストブック、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどを参照することにより認識されるであろう。そのような官能基は、ヒドロキシ、フェノール、アミノ及びカルボン酸を含む。ヒドロキシ又はフェノールに好適な保護基は、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチル、メトキシメタノールなどを含む。アミノ、アミジノ及びグアニジノに好適な保護基は、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。カルボン酸に好適な保護基は、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルを含む。ある例では、保護基は、ポリマー樹脂、例えばＷａｎｇ樹脂又は塩化２－クロロトリチル樹脂でもあり得る。保護基は、当業者に周知であり、本明細書に記載されている標準的技術に従って、加えても除去してもよい。また、当業者にも理解されるように、本明細書に記載される化合物のこのような保護された誘導体は、それ自体で薬理学的活性を有さない可能性もあるが、対象に投与された後に体内で代謝されて、薬理学的に活性な本明細書に記載の化合物を形成する可能性がある。
【0074】
本明細書に記載されている１つ以上の化合物は、非溶媒和形態、並びに、医薬として許容できる溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在し得、本明細書の記載は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を含むよう意図されている。
本明細書で使用されている「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載されている化合物と、１つ以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合に関与する。ある例では、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することが可能である。本明細書で使用されている、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で使用されている「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
本明細書で使用されている「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載されている化合物と、１つ以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合に関与する。ある例では、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することが可能である。本明細書で使用されている、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で使用されている「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
【0075】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書の範囲内に含まれるよう意図されている塩を形成し得る。本明細書の式（Ｉ）の化合物又はその形態への言及は、別段指示がない限り、その塩の形態への言及を含むと理解される。本明細書で用いられる「塩（複数可）」という用語は、無機酸及び／又は有機酸で形成された酸性塩、並びに無機塩基及び／又は有機塩基で形成された塩基性塩を表す。更に、式（Ｉ）の化合物又はその形態が、塩基部分、例えば、以下に限らないがアミン部分、及び酸性部分、例えば、以下に限定されないがカルボン酸の両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用されている「塩（複数可）」という用語内に含まれ得る。
本明細書で使用されている、「医薬として許容できる塩（複数可）」という用語は、哺乳動物における使用に関して、安全かつ有効な（即ち、非毒性、生理学的に許容できる）、また、生物学的活性を所有する本明細書に記載されている化合物の塩を意味するが、他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその形態を、媒体中、例えば塩が沈殿している媒体中又は水性媒体中の、一定量、例えば当量の酸又は塩基と反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。
本明細書で使用されている、「医薬として許容できる塩（複数可）」という用語は、哺乳動物における使用に関して、安全かつ有効な（即ち、非毒性、生理学的に許容できる）、また、生物学的活性を所有する本明細書に記載されている化合物の塩を意味するが、他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその形態を、媒体中、例えば塩が沈殿している媒体中又は水性媒体中の、一定量、例えば当量の酸又は塩基と反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。
【0076】
医薬として許容できる塩は、本明細書に記載されている化合物に存在する、酸性又は塩基性基の１種又は複数の塩を含む。酸付加塩の詳細な態様は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、塩化物、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、グルタミン酸塩、ヨウ化物、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、トリフルオロ酢酸塩などを含み、それらに限定されない。酸付加塩の特定の詳細な態様は、塩化物、臭化物、又は二塩化物を含む。
更に、塩基性医薬化合物からの医薬として有用な塩の形成に好適であると一般的に考えられている酸については、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ‐ＶＣＨ、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１‐１９、Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３，２０１‐２１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによって、またＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイト上）において論じられている。これらの開示は、それらを参照することにより本明細書に組み込まれる。
更に、塩基性医薬化合物からの医薬として有用な塩の形成に好適であると一般的に考えられている酸については、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ‐ＶＣＨ、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１‐１９、Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３，２０１‐２１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによって、またＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイト上）において論じられている。これらの開示は、それらを参照することにより本明細書に組み込まれる。
【0077】
好適な塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩を含むが、それらに限定されない。
そのような酸性塩及び塩基性塩のいずれも、本明細書に記載されている医薬として許容できる塩の範囲内に含まれるよう意図されている。更に、このような酸性塩及び塩基性塩は全て、本明細書の目的に関して、対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。
そのような酸性塩及び塩基性塩のいずれも、本明細書に記載されている医薬として許容できる塩の範囲内に含まれるよう意図されている。更に、このような酸性塩及び塩基性塩は全て、本明細書の目的に関して、対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。
【0078】
式（Ｉ）の化合物及びその形態は、更に互変異性形態で存在し得る。そのような互変異性形態は全て、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物又はその形態の範囲内に含まれると想定され、かつ意図されている。
式（Ｉ）の化合物又はその形態は、不斉又はキラル中心を含有し得るので、異なる立体異性形態として存在し得る。本明細書は、式（Ｉ）の化合物の立体異性形態全て、並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物を含むよう意図されている。
式（Ｉ）の化合物又はその形態は、不斉又はキラル中心を含有し得るので、異なる立体異性形態として存在し得る。本明細書は、式（Ｉ）の化合物の立体異性形態全て、並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物を含むよう意図されている。
【0079】
本明細書に記載されている化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得、それ自体が、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）として、又は実質的に純粋な鏡像異性体及びジアステレオ異性体として存在し得る。化合物は、実質的に純粋な（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体としても存在し得る（キラル中心が１つ存在する場合）。詳細な一態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｓ）異性体であり、実質的に（Ｓ）異性体のみを含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。別の詳細な態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｒ）異性体であり、実質的に（Ｒ）異性体のみを含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が認識するように、１つ超のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載されている化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法勧告により定義されている（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）異性体としても存在し得る。
本明細書で使用されている「キラル」という用語は、同一でない４個の置換基に結合された炭素原子を指す。本明細書で使用されている立体化学的な定義及び慣例は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，編，ＭｃＧｒａｗ‐Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ‐Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。光学活性化合物を説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を表すように使用される。考慮されるキラル中心に付着した置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って順位付けされる（Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１）。
本明細書で使用されている「キラル」という用語は、同一でない４個の置換基に結合された炭素原子を指す。本明細書で使用されている立体化学的な定義及び慣例は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，編，ＭｃＧｒａｗ‐Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ‐Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。光学活性化合物を説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を表すように使用される。考慮されるキラル中心に付着した置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って順位付けされる（Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１）。
【0080】
本明細書で使用されている、「実質的に純粋」という用語は、単一の異性体が９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、又は１００％に等しい量で、実質的に単一の異性体から成る化合物を指す。
本明細書の一態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、又は１００％に等しい量で存在する、実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体形態である。
本明細書の一態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、又は１００％に等しい量で存在する、実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体形態である。
【0081】
本明細書の一態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、又は１００％に等しい量で存在する、実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体形態である。
本明細書で使用されている「ラセミ化合物」は、「鏡像異性的に純粋」ではない任意の等軸形態の混合物であり、例えば、以下に限定されないが、約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０、又は約８０／２０の比の混合物を含む。
更に、本明細書では、幾何学的及び位置異性体を全て包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその形態が、二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス－及びトランス－形態の両方、並びに混合物は、本明細書の範囲内に包含される。ジアステレオ異性体混合物は、当業者に周知である方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により、それらの物理化学的な差に基づいて、それらの個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラム又は当業者に公知の他のクロマトグラフィー方法を使用することによって分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸クロリドなどのキラル助剤）との反応、ジアステレオ異性体の分離、及び個々のジアステレオ異性体の対応する純粋な鏡像異性体への変換（例えば、加水分解）による、鏡像異性体混合物のジアステレオ異性体混合物への変換によっても分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のうちのいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本明細書の一部として考慮される。
本明細書で使用されている「ラセミ化合物」は、「鏡像異性的に純粋」ではない任意の等軸形態の混合物であり、例えば、以下に限定されないが、約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０、又は約８０／２０の比の混合物を含む。
更に、本明細書では、幾何学的及び位置異性体を全て包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその形態が、二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス－及びトランス－形態の両方、並びに混合物は、本明細書の範囲内に包含される。ジアステレオ異性体混合物は、当業者に周知である方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により、それらの物理化学的な差に基づいて、それらの個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラム又は当業者に公知の他のクロマトグラフィー方法を使用することによって分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸クロリドなどのキラル助剤）との反応、ジアステレオ異性体の分離、及び個々のジアステレオ異性体の対応する純粋な鏡像異性体への変換（例えば、加水分解）による、鏡像異性体混合物のジアステレオ異性体混合物への変換によっても分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のうちのいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本明細書の一部として考慮される。
【0082】
「塩」、「溶媒和物」などという用語の使用は、本化合物の塩、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、又は互変異性体に等しく適用されるよう意図している。
「同位体置換体」という用語は、本明細書に記載のものと同一である本明細書に記載の同位体濃縮化合物を指すが、１個以上の原子は、原子質量、又は原子質量とは異なる質量数、又は通常自然界で見出される質量数を有する原子で置換される。本明細書に記載の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、35Ｃｌ、及び36Ｃｌが挙げられ、各々はまた、本明細書の範囲内にある。
「同位体置換体」という用語は、本明細書に記載のものと同一である本明細書に記載の同位体濃縮化合物を指すが、１個以上の原子は、原子質量、又は原子質量とは異なる質量数、又は通常自然界で見出される質量数を有する原子で置換される。本明細書に記載の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、35Ｃｌ、及び36Ｃｌが挙げられ、各々はまた、本明細書の範囲内にある。
【0083】
化合物の使用
本明細書の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象において、ＨＤを処置又は寛解するために、式（Ｉ）の化合物又はその形態を使用する方法に関し、その方法は有効量の化合物又はその形態を対象に投与することを含む。
本明細書の別の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象における、ＨＤを処置又は寛解するための式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用に関する。
本明細書の別の態様は、ＨＤに対して活性のある式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用に関する。
本明細書の一態様は、付加的又は相乗的活性を提供することによって、ＨＤを処置又は寛解するために組み合わせた製品の開発を可能にするための、式（Ｉ）の化合物又はその形態の併用療法における使用に関する。
本明細書の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象において、ＨＤを処置又は寛解するために、式（Ｉ）の化合物又はその形態を使用する方法に関し、その方法は有効量の化合物又はその形態を対象に投与することを含む。
本明細書の別の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象における、ＨＤを処置又は寛解するための式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用に関する。
本明細書の別の態様は、ＨＤに対して活性のある式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用に関する。
本明細書の一態様は、付加的又は相乗的活性を提供することによって、ＨＤを処置又は寛解するために組み合わせた製品の開発を可能にするための、式（Ｉ）の化合物又はその形態の併用療法における使用に関する。
【0084】
単剤療法での使用に加えて、本化合物は、現在の標準的な薬剤との併用療法に有用であり、１種以上の既知の薬剤との付加的又は相乗的活性を有する。
本明細書に記載の化合物と１種以上の既知の薬物とを併用した併用療法は、ＨＤが既知の薬剤に応答性があるか否かに関わらず、ＨＤを処置するために使用してもよい。
本明細書の特定の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象における、ＨＤを処置又は寛解するための式（Ｉ）の化合物又はその形態の併用療法における使用を含み、その使用は有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態、及び有効量の１種以上の薬剤（複数可）を投与することを含む。
本明細書のある特定の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象における、ＨＤを処置又は寛解するための式（Ｉ）の化合物又はその形態の併用療法における使用を含み、その使用は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態と有効量の１種以上の薬剤（複数可）を投与することを含む。
本明細書に記載の化合物と１種以上の既知の薬物とを併用した併用療法は、ＨＤが既知の薬剤に応答性があるか否かに関わらず、ＨＤを処置するために使用してもよい。
本明細書の特定の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象における、ＨＤを処置又は寛解するための式（Ｉ）の化合物又はその形態の併用療法における使用を含み、その使用は有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態、及び有効量の１種以上の薬剤（複数可）を投与することを含む。
本明細書のある特定の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象における、ＨＤを処置又は寛解するための式（Ｉ）の化合物又はその形態の併用療法における使用を含み、その使用は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態と有効量の１種以上の薬剤（複数可）を投与することを含む。
【0085】
本明細書で提供される使用又は方法の特定の態様では、１つ以上の追加の作用剤と組み合わせて使用される式（Ｉ）の化合物又はその形態は、対象もしくは患者に投与すること、又は細胞を追加の作用剤（複数可）と接触させることの前に、それと同時に、又はその後に、対象に投与することができるか、又は対象もしくは患者の細胞（複数可）と接触させることができる。式（Ｉ）の化合物（複数可）又はその形態、及び追加の作用剤（複数可）は、単一の組成物又は異なる組成物で対象に投与することができるか、又は細胞と接触させることができる。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物（複数可）又はその形態は、ＨＴＴ発現を阻害する（例えば、ウイルス送達ベクターを使用する）遺伝子処置、又は別の小分子ＨＴＴ阻害剤の投与と組み合わせて使用される。別の特定の態様では、式（Ｉ）の化合物（複数可）又はその形態は、分化した非変異体ＨＴＴ幹細胞を使用する細胞の置き換えと組み合わせて使用される。別の特定の態様では、式（Ｉ）の化合物（複数可）又はその形態は、分化したＨＴＴ幹細胞を使用する細胞の置き換えと組み合わせて使用される。
一態様では、緩和ケアを含むケア療法の支持的標準と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用が本明細書で提供される。
一態様では、緩和ケアを含むケア療法の支持的標準と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用が本明細書で提供される。
【0086】
本明細書の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含むキット及び説明書を準備し、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象において、ＨＤを処置又は寛解するために、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態と有効量の１種以上の薬剤（複数可）とを併用療法にて投与する際の、式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用を含む。
従って、本明細書は、ＨＤを処置又は寛解するための式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用に関する。本明細書の使用に従って、ＨＤを選択的に処置又は寛解する際に有用な化合物を同定し、ＨＤを処置又は寛解するためのこれらの化合物の使用を提供している。
本明細書の使用の別の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象における、ＨＤを処置又は寛解するための式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用に関し、その使用は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することを含む。
本明細書の使用の別の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象において、ＨＤを処置又は寛解するために、式（Ｉ）の化合物又はその形態を使用する方法に関し、その方法は、有効量の化合物を対象に投与することを含む。
従って、本明細書は、ＨＤを処置又は寛解するための式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用に関する。本明細書の使用に従って、ＨＤを選択的に処置又は寛解する際に有用な化合物を同定し、ＨＤを処置又は寛解するためのこれらの化合物の使用を提供している。
本明細書の使用の別の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象における、ＨＤを処置又は寛解するための式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用に関し、その使用は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することを含む。
本明細書の使用の別の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象において、ＨＤを処置又は寛解するために、式（Ｉ）の化合物又はその形態を使用する方法に関し、その方法は、有効量の化合物を対象に投与することを含む。
【0087】
本明細書の使用の別の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象においてＨＤを処置又は寛解するために、式（Ｉ）の化合物又はその形態を使用する方法に関し、その方法は、有効量の化合物を対象に投与することを含む。
本明細書の使用の別の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象においてＨＤを処置又は寛解するために医薬を製造する際の、式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用に関し、その使用は、有効量の医薬を対象に投与することを含む。
本明細書の使用の別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含むキット及び説明書を準備し、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象においてＨＤを処置又は寛解するために前記化合物を投与する際の、式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用に関する。
本明細書の使用の別の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象においてＨＤを処置又は寛解するために医薬を製造する際の、式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用に関し、その使用は、有効量の医薬を対象に投与することを含む。
本明細書の使用の別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含むキット及び説明書を準備し、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象においてＨＤを処置又は寛解するために前記化合物を投与する際の、式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用に関する。
【0088】
一観点では、そのような態様の各々で、対象は未処置である。別の観点では、そのような態様の各々で、対象は未処置ではない。
本明細書で使用されている、「処置する」という用語は：（ｉ）疾患、障害、及び／もしくは病状にかかりやすい素因を有し得るが、まだ疾患、障害、及び／もしくは病状を有すると診断されていない対象において、疾患、障害、又は病状が発生しないようにすること；（ｉｉ）疾患、障害、又は病状を阻害すること、即ちそれらの進展を停止すること；並びに／又は（ｉｉｉ）疾患、障害、もしくは病状を緩和すること、即ち疾患、障害、及び／もしくは病状を緩解させることに関する。
本明細書で使用されている、「処置する」という用語は：（ｉ）疾患、障害、及び／もしくは病状にかかりやすい素因を有し得るが、まだ疾患、障害、及び／もしくは病状を有すると診断されていない対象において、疾患、障害、又は病状が発生しないようにすること；（ｉｉ）疾患、障害、又は病状を阻害すること、即ちそれらの進展を停止すること；並びに／又は（ｉｉｉ）疾患、障害、もしくは病状を緩和すること、即ち疾患、障害、及び／もしくは病状を緩解させることに関する。
【0089】
本明細書で使用されている、「対象」という用語は、感覚及び随意運動の力を有し、酸素及び有機食物を必要とする動物又はある生体を指す。非限定的な例は、ヒト、霊長類、ウマ科、ブタ科、ウシ科、ハツカネズミ属、クマネズミ属、イヌ科、及びネコ科種のメンバーを含む。ある特定の態様では、対象は、哺乳動物又は温血脊椎動物である。他の態様では、対象は、ヒトである。本明細書で使用されている、「患者」という用語は、「対象」及び「ヒト」と互換的に使用され得る。
本明細書で使用されている、「有効量」又は「処置有効量」という用語は、本明細書に記載されているＨＤの処置又は寛解に有効な標的血漿中濃度を達成し、その結果望ましい処置、寛解、阻害又は防止効果を必要とする対象においてそれを生じる、式（Ｉ）の化合物、又はその形態、組成物もしくは医薬の量を意味する。一態様では、有効量は、対象又は患者、より具体的にはヒトにおけるＨＤの処置に必要とされる量であり得る。
本明細書で使用されている、「有効量」又は「処置有効量」という用語は、本明細書に記載されているＨＤの処置又は寛解に有効な標的血漿中濃度を達成し、その結果望ましい処置、寛解、阻害又は防止効果を必要とする対象においてそれを生じる、式（Ｉ）の化合物、又はその形態、組成物もしくは医薬の量を意味する。一態様では、有効量は、対象又は患者、より具体的にはヒトにおけるＨＤの処置に必要とされる量であり得る。
【0090】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態に関して観察された濃度と生物学的効果の関係は、およそ０．００１μｇ／ｍＬ～およそ５０μｇ／ｍＬ、およそ０．０１μｇ／ｍＬ～およそ２０μｇ／ｍＬ、およそ０．０５μｇ／ｍＬ～およそ１０μｇ／ｍＬ、又はおよそ０．１μｇ／ｍＬ～およそ５μｇ／ｍＬに及ぶ標的血漿中濃度を指し示す。そのような血漿中濃度を達成するために、本明細書に記載の化合物は、例えば、限定しないが、０．１ｎｇ～１０，０００ｍｇで変動する用量で投与され得る。
一態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、対象又は患者に固有の要因に基づいて投与され得、体重ベースで投与される用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になり得る。
一態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、対象又は患者に固有の要因に基づいて投与され得、体重ベースで投与される用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になり得る。
【0091】
所定の対象に対する有効量は、対象に関連した要因を踏まえ、臨床家又は当業者の技術及び判断の範囲内である日常的実験により判定され得る。用法用量は、十分なレベルの活性剤（複数可）を提供するために、又は望ましい効果を維持するために調整され得る。考慮され得る要因は、遺伝子スクリーニング、疾患状態の重症度、疾患進展のステータス、対象の全般的健康、民族性、年齢、体重、性別、食事、投与の時刻及び回数、薬物の組み合わせ（複数可）、反応感受性、他の処置法の経験、及び処置に対する耐性／反応を含む。
有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、１日に１回（およそ２４時間に１回、即ち、「ｑ．ｄ．」）、２回（およそ１２時間に１回、即ち、「ｂ．ｉ．ｄ．」又は「ｑ．１２ｈ」）、３回（およそ８時間に１回、即ち、「ｔ．ｉ．ｄ．」又は「ｑ．８ｈ」）又は４回（およそ６時間に１回、即ち、「ｑ．ｄ．ｓ．」、「ｑ．ｉ．ｄ．」又は「ｑ．６ｈ」）、経口的に投与され得る。
有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、１日に１回（およそ２４時間に１回、即ち、「ｑ．ｄ．」）、２回（およそ１２時間に１回、即ち、「ｂ．ｉ．ｄ．」又は「ｑ．１２ｈ」）、３回（およそ８時間に１回、即ち、「ｔ．ｉ．ｄ．」又は「ｑ．８ｈ」）又は４回（およそ６時間に１回、即ち、「ｑ．ｄ．ｓ．」、「ｑ．ｉ．ｄ．」又は「ｑ．６ｈ」）、経口的に投与され得る。
【0092】
特定の態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、約４０～約２００ｋｇの範囲の体重を有する患者又は対象（用量は、この範囲を超える、又は下回る患者又は対象、特に４０ｋｇに達しない小児に調整できる）に対し、単回、分割、又は連続投与でも投与され得る。典型的な成人対象は、約７０ｋｇの範囲の体重の中央値を有すると予想される。長時間作用医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、２、３又は４日間おき、１週おきに１回、又は２週おきに１回投与され得る。
本明細書に記載される化合物及び組成物は、当該技術分野で公知の任意の薬物送達経路を介して対象に投与され得る。非限定的な例としては、経口、眼、直腸、頬、局所、鼻、舌下、経皮、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラス及び注入）、脳内、並びに肺内投与経路が挙げられる。
本明細書に記載される化合物及び組成物は、当該技術分野で公知の任意の薬物送達経路を介して対象に投与され得る。非限定的な例としては、経口、眼、直腸、頬、局所、鼻、舌下、経皮、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラス及び注入）、脳内、並びに肺内投与経路が挙げられる。
【0093】
別の態様では、投与される用量は、本明細書に記載されている剤形に基づいて調整され得、約０．０２、０．０２５、０．０３、０．０５、０．０６、０．０７５、０．０８、０．０９、０．１０、０．２０、０．２５、０．３０、０．５０、０．６０、０．７５、０．８０、０．９０、１．０、１．１０、１．２０、１．２５、１．５０、１．７５、２．０、３．０、５．０、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００又は４０００ｍｇ／日で送達するように製剤化される。
ある化合物では、有効量は、最初に、細胞培養アッセイ又は関連性がある動物モデル、例えばマウス、モルモット、チンパンジー、マーモセット又はタマリン動物モデルで評価され得る。関連性がある動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を判定するためにも使用され得る。そのような情報は、次いで、ヒトにおける有用な用量及び投与経路を判定するために使用され得る。処置効能及び毒性は、細胞培養又は実験動物における標準的な医薬手順、例えば、ＥＤ50（集団の５０％において処置的に有効な用量）及びＬＤ50（集団の５０％において致死的な用量）により判定され得る。処置効果と毒性効果との間の用量比が処置指数であり、比ＬＤ50／ＥＤ50として表現することができる。特定の態様では、有効量は、高い処置指数が達成されるようなものである。更なる詳細な態様では、投与量は、毒性がほとんどないか、又は毒性がないＥＤ50を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、用いられる剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
ある化合物では、有効量は、最初に、細胞培養アッセイ又は関連性がある動物モデル、例えばマウス、モルモット、チンパンジー、マーモセット又はタマリン動物モデルで評価され得る。関連性がある動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を判定するためにも使用され得る。そのような情報は、次いで、ヒトにおける有用な用量及び投与経路を判定するために使用され得る。処置効能及び毒性は、細胞培養又は実験動物における標準的な医薬手順、例えば、ＥＤ50（集団の５０％において処置的に有効な用量）及びＬＤ50（集団の５０％において致死的な用量）により判定され得る。処置効果と毒性効果との間の用量比が処置指数であり、比ＬＤ50／ＥＤ50として表現することができる。特定の態様では、有効量は、高い処置指数が達成されるようなものである。更なる詳細な態様では、投与量は、毒性がほとんどないか、又は毒性がないＥＤ50を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、用いられる剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
【0094】
一態様では、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む、ＨＴＴ（ハンチンチンタンパク質）の量の調節方法が本明細書で提供される。特定の態様では、ヒト細胞を、ＨＴＴの発現を調節する式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む、ＨＴＴの量の調節方法が本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）の化合物又はその形態と、インビトロ又はインビボで、例えば、非ヒト動物又はヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、又はヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、又はＨＤを有するヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、ＨＴＴ発現及び／又は機能の喪失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、又はＨＤを有するヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
特定の態様では、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異体ＨＴＴの阻害の向上方法が、本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）の化合物又はその形態と、インビトロ又はインビボで、例えば、非ヒト動物又はヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、又はヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、又はＨＤを有するヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、野生型の「通常」ＨＴＴ発現及び／又は機能の喪失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、又はＨＤを有するヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
特定の態様では、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異体ＨＴＴの阻害の向上方法が、本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）の化合物又はその形態と、インビトロ又はインビボで、例えば、非ヒト動物又はヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、又はヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、又はＨＤを有するヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、野生型の「通常」ＨＴＴ発現及び／又は機能の喪失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、又はＨＤを有するヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
【0095】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態を、ＨＤに対する非ヒト動物モデルに投与することを含む、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異体ＨＴＴの阻害の調節方法が、本明細書で提供される。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態を、ＨＤに対する非ヒト動物モデルに投与することを含む、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異体ＨＴＴの阻害の調節方法が、本明細書で提供される。特定の態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
別の態様では、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む、変異体ＨＴＴの量の減少方法が、本明細書で提供される。特定の態様では、ヒト細胞を、Ｈｔｔ遺伝子からの変異体ＨＴＴ（ハンチンチンｍＲＮＡ）の転写を阻害する式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、変異体ＨＴＴの量の減少方法が、本明細書で提供される。別の特定の態様では、ヒト細胞を、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異体ＨＴＴの発現を阻害する式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、ＨＴＴの量の減少方法が、本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）の化合物又はその形態と、インビトロ又はインビボで、例えば、非ヒト動物又はヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、又はヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、又はＨＤを有するヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、ＨＴＴ発現及び／又は機能の喪失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、又はＨＤを有するヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
別の態様では、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む、変異体ＨＴＴの量の減少方法が、本明細書で提供される。特定の態様では、ヒト細胞を、Ｈｔｔ遺伝子からの変異体ＨＴＴ（ハンチンチンｍＲＮＡ）の転写を阻害する式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、変異体ＨＴＴの量の減少方法が、本明細書で提供される。別の特定の態様では、ヒト細胞を、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異体ＨＴＴの発現を阻害する式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、ＨＴＴの量の減少方法が、本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）の化合物又はその形態と、インビトロ又はインビボで、例えば、非ヒト動物又はヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、又はヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、又はＨＤを有するヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、ＨＴＴ発現及び／又は機能の喪失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、又はＨＤを有するヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
【0096】
特定の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態で（単体で、又は追加の作用剤と組み合わせて）ＨＤを処置又は寛解することは、処置効果及び／又は有益な効果を有する。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態で（単体で又は追加の薬剤と組み合わせて）ＨＤを処置すると、以下の効果のうちの１つ、２つ、又はそれ以上がもたらされる：（ｉ）ＨＤの重症度を低減もしくは寛解する、（ｉｉ）ＨＤの発症を遅延させる、（ｉｉｉ）ＨＤの進展を阻害する、（ｉｖ）対象の入院期間を低減する、（ｖ）対象の入院期間を低減する、（ｖｉ）対象の生存を増加させる、（ｖｉｉ）対象のクオリティオブライフを寛解する、（ｖｉｉｉ）ＨＤに関連する症状の数を低減する、（ｉｘ）ＨＤに関連する症状（複数可）の重症度を低減もしくは寛解する、（ｘ）ＨＤに関連する症状の持続時間を低減する、（ｘｉ）ＨＤに関連する症状の再発を防止する、（ｘｉｉ）ＨＤの症状の発現もしくは発症を阻害する、及び／又は（ｘｉｉｉ）ＨＤに関連する症状の進展を阻害する。
【0097】
代謝産物
本明細書に記載されている化合物のインビボでの代謝産物の使用も、本明細書の範囲内に含まれる。そのような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから、主に酵素的プロセスにより生じ得る。従って、本説明は、本明細書に記載されている化合物を、哺乳動物の組織又は哺乳動物と、その代謝産物を得るのに十分な期間にわたって接触させることを含むプロセスにより生成された化合物の使用を含む。
本明細書に記載されている化合物のインビボでの代謝産物の使用も、本明細書の範囲内に含まれる。そのような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから、主に酵素的プロセスにより生じ得る。従って、本説明は、本明細書に記載されている化合物を、哺乳動物の組織又は哺乳動物と、その代謝産物を得るのに十分な期間にわたって接触させることを含むプロセスにより生成された化合物の使用を含む。
【0098】
医薬組成物
本明細書の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象における、ＨＤを処置又は寛解するための、医薬組成物中での式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用を含み、その使用は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を、医薬として許容できる１種以上の賦形剤（複数可）と混和して投与することを含む。
本明細書の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその形態の医薬組成物を含むキット及び説明書を準備し、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象においてＨＤを処置又は寛解するために前記化合物を投与する際の、式（Ｉ）の化合物又はその形態の医薬組成物の使用を含む。
。
本明細書で使用されている「組成物」という用語は、規定の原料を規定の量で含む生成物、並びに、直接的又は間接的に、規定の原料の規定の量での組み合わせから生じる任意の生成物を意味する。
医薬組成物は、約ｐＨ３～約ｐＨ１１に及ぶ生理学的に適合可能なｐＨを達成するように製剤化され得る。特定の態様では、医薬組成物は、約ｐＨ３～約ｐＨ７のｐＨを達成するように製剤化される。別の態様では、医薬組成物は、約ｐＨ５～約ｐＨ８のｐＨを達成するように製剤化される。
本明細書の態様は、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象における、ＨＤを処置又は寛解するための、医薬組成物中での式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用を含み、その使用は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を、医薬として許容できる１種以上の賦形剤（複数可）と混和して投与することを含む。
本明細書の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその形態の医薬組成物を含むキット及び説明書を準備し、ＨＤを処置又は寛解することを必要とする対象においてＨＤを処置又は寛解するために前記化合物を投与する際の、式（Ｉ）の化合物又はその形態の医薬組成物の使用を含む。
。
本明細書で使用されている「組成物」という用語は、規定の原料を規定の量で含む生成物、並びに、直接的又は間接的に、規定の原料の規定の量での組み合わせから生じる任意の生成物を意味する。
医薬組成物は、約ｐＨ３～約ｐＨ１１に及ぶ生理学的に適合可能なｐＨを達成するように製剤化され得る。特定の態様では、医薬組成物は、約ｐＨ３～約ｐＨ７のｐＨを達成するように製剤化される。別の態様では、医薬組成物は、約ｐＨ５～約ｐＨ８のｐＨを達成するように製剤化される。
【0099】
「医薬として許容できる賦形剤」という用語は、医薬品、例えば本明細書に記載されている化合物を投与するための賦形剤を指す。この用語は、過度の毒性なしで投与され得る任意の医薬賦形剤を指す。医薬として許容できる賦形剤は、投与される特定の組成物により、並びに、特定の投与様式及び／又は剤形により、ある程度決定することができる。医薬として許容できる賦形剤の非限定的な例としては、担体、溶媒、安定剤、アジュバント、希釈剤などが挙げられる。従って、本明細書に記載される本発明の化合物には、医薬組成物の多種多様な好適な製剤が存在する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照されたい）。
好適な賦形剤は、ゆっくり代謝される大きい高分子、例えばタンパク質、ポリサッカリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸コポリマー、及び不活性抗体を含む担体分子であり得る。他の例示的な賦形剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤；ＥＤＴＡなどのキレート剤；デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣとしても公知）、ステアリン酸などの炭水化物；油、水、生理食塩水、グリセロール及びエタノールなどの液体；湿潤剤又は乳化剤；ｐＨ緩衝物質などを含む。リポソームも、医薬として許容できる賦形剤の定義内に含まれる。
好適な賦形剤は、ゆっくり代謝される大きい高分子、例えばタンパク質、ポリサッカリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸コポリマー、及び不活性抗体を含む担体分子であり得る。他の例示的な賦形剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤；ＥＤＴＡなどのキレート剤；デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣとしても公知）、ステアリン酸などの炭水化物；油、水、生理食塩水、グリセロール及びエタノールなどの液体；湿潤剤又は乳化剤；ｐＨ緩衝物質などを含む。リポソームも、医薬として許容できる賦形剤の定義内に含まれる。
【0100】
本明細書に記載されている医薬組成物は、本明細書に記載されている使用目的に適している任意の形態で製剤化され得る。経口投与に好適な製剤は、固体、液体溶液、エマルション及び懸濁液を含むが、肺投与に好適な吸入用製剤は、液体及び粉末を含む。代替製剤は、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤、及び投与前に生理学的に適合可能な溶媒で再調製できる凍結乾燥固体を含む。
経口使用が意図されている場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液剤、非水性液剤、分散性散剤又は粒剤（微細化粒子又はナノ粒子を含む）、エマルション剤、ハード又はソフトカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤が調製され得る。経口使用が意図されている組成物は、当該技術分野に公知の、医薬組成物を製造する任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、嗜好される調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の作用剤を含有し得る。
経口使用が意図されている場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液剤、非水性液剤、分散性散剤又は粒剤（微細化粒子又はナノ粒子を含む）、エマルション剤、ハード又はソフトカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤が調製され得る。経口使用が意図されている組成物は、当該技術分野に公知の、医薬組成物を製造する任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、嗜好される調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の作用剤を含有し得る。
【0101】
錠剤とともに使用するのに適している、医薬として許容できる賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例としてセルロース、炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム、崩壊剤、例としてクロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプン又はアルギン酸、結合剤、例えばポビドン、デンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又は滑石を含む。錠剤は、コーティングしなくてもよく、マイクロカプセル化を含む公知の技法によりコーティングして、胃腸管における崩壊及び吸着を遅延させ、それにより、更に長期間にわたり作用を持続させてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料は、単体で、又はワックスとともに用いられ得る。
経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えばセルロース、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセル剤として、又は、活性成分が、非水性又は油性媒体、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセル剤としても提示され得る。
経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えばセルロース、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセル剤として、又は、活性成分が、非水性又は油性媒体、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセル剤としても提示され得る。
【0102】
他の態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を、懸濁液剤の製造に適している１種以上の医薬として許容できる賦形剤（複数可）と混和して含む懸濁液剤として製剤化され得る。更に他の態様では、本明細書に記載されている医薬組成物は、１種以上の賦形剤（複数可）を添加することにより懸濁液剤の調製に適している分散性散剤及び粒剤として製剤化され得る。
懸濁液剤に関連した使用に適している賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガム、分散剤又は湿潤剤、例えば天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、並びに増粘剤、例えばカルボマー、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含む。懸濁液剤は、酢酸、メチル及び／又はｎ－プロピルｐ－ヒドロキシ－ベンゾエートなどの１つ以上の防腐剤；１つ以上の着色剤；１つ以上の香味剤；並びにスクロース又はサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含有し得る。
懸濁液剤に関連した使用に適している賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガム、分散剤又は湿潤剤、例えば天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、並びに増粘剤、例えばカルボマー、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含む。懸濁液剤は、酢酸、メチル及び／又はｎ－プロピルｐ－ヒドロキシ－ベンゾエートなどの１つ以上の防腐剤；１つ以上の着色剤；１つ以上の香味剤；並びにスクロース又はサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含有し得る。
【0103】
本明細書に記載されている医薬組成物は、水中油エマルションの形態でもあり得る。油相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、アカシアガム及びトラガカントガムなどの天然に存在するガム；ダイズレシチン、脂肪酸に由来するエステル又は部分エステルなどの天然に存在するリン脂質；ソルビタンモノオレエートなどのヘキシトール無水物；並びにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物を含む。エマルションは、甘味剤及び香味剤も含有し得る。シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール又はスクロースなどの甘味剤と製剤化され得る。そのような製剤は、鎮痛剤、防腐剤、香味剤又は着色剤も含有し得る。
更に、本明細書に記載されている医薬組成物は、滅菌の注射可能な調製物、例えば滅菌の注射可能な水性エマルション剤又は油性懸濁液剤の形態であり得る。そのようなエマルション剤又は懸濁液剤は、上で言及されている好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌の注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中における、滅菌の注射可能な液剤又は懸濁液剤、例えば１，２－プロパンジオール中の溶液でもあり得る。減菌の注射可能な調製物はまた、凍結乾燥された粉末として調製することもできる。許容できるビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液が用いられ得る。加えて、減菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として用いることができる。この目的のために、合成モノ－又はジ－グリセリドを含む任意の無菌固定油を用いることができる。更に、注射物質の調製において、オレイン酸などの脂肪酸を同じく使用することができる。
更に、本明細書に記載されている医薬組成物は、滅菌の注射可能な調製物、例えば滅菌の注射可能な水性エマルション剤又は油性懸濁液剤の形態であり得る。そのようなエマルション剤又は懸濁液剤は、上で言及されている好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌の注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中における、滅菌の注射可能な液剤又は懸濁液剤、例えば１，２－プロパンジオール中の溶液でもあり得る。減菌の注射可能な調製物はまた、凍結乾燥された粉末として調製することもできる。許容できるビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液が用いられ得る。加えて、減菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として用いることができる。この目的のために、合成モノ－又はジ－グリセリドを含む任意の無菌固定油を用いることができる。更に、注射物質の調製において、オレイン酸などの脂肪酸を同じく使用することができる。
【0104】
本明細書に記載されている化合物は、水中に実質的に不溶性であり得、大半の医薬として許容できるプロトン性溶媒及び植物油中で難溶性であり得るが、一般的に、中鎖脂肪酸（例えば、カプリル酸及びカプリン酸）又はトリグリセリド中で、また中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステル中で可溶性である。従って、例えばエステル化、グリコシル化、ＰＥＧ化などにより、化合物を送達により適しているようにする（例えば、溶解度、生物活性、嗜好性の向上、副作用の低下など）、化学もしくは生化学部分の置換又は付加により修飾されている化合物が本明細書で想定される。
特定の態様では、本明細書に記載されている化合物は、低溶解度化合物に適している脂質ベース組成物として経口投与用に製剤化される。脂質ベース製剤は、一般的に、そのような化合物の経口バイオアベイラビリティを向上させることができる。従って、本明細書に記載されている医薬組成物は、中鎖脂肪酸又はそのプロピレングリコールエステル（例えば、カプリル及びカプリン脂肪酸などの食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル）、並びにポリソルベート２０もしくは８０などの医薬として許容できる界面活性剤（それぞれＴｗｅｅｎ（登録商標）２０又はＴｗｅｅｎ（登録商標）８０とも呼ばれる）又はポリオキシル４０水素化ヒマシ油から選択される少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤とともに、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み得る。
特定の態様では、本明細書に記載されている化合物は、低溶解度化合物に適している脂質ベース組成物として経口投与用に製剤化される。脂質ベース製剤は、一般的に、そのような化合物の経口バイオアベイラビリティを向上させることができる。従って、本明細書に記載されている医薬組成物は、中鎖脂肪酸又はそのプロピレングリコールエステル（例えば、カプリル及びカプリン脂肪酸などの食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル）、並びにポリソルベート２０もしくは８０などの医薬として許容できる界面活性剤（それぞれＴｗｅｅｎ（登録商標）２０又はＴｗｅｅｎ（登録商標）８０とも呼ばれる）又はポリオキシル４０水素化ヒマシ油から選択される少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤とともに、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み得る。
【0105】
他の態様では、低溶解性化合物のバイオアベイラビリティは、当業者に公知の技法を使用してナノ粒子又はナノ懸濁液を調製することを含む、粒子サイズ最適化技法を使用して増強され得る。かかる調製物中に存在する化合物形態としては、非晶質、部分的非晶質、部分的結晶又は結晶形態が挙げられる。
代替態様では、医薬組成物は、１つ以上の水溶解度向上剤（複数可）、例えばシクロデキストリンを更に含み得る。シクロデキストリンの非限定的な例は、α－、β－及びγ－シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グリコシル、マルトシル及びマルトトリオシル誘導体、並びにヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）を含む。特定の態様では、医薬組成物は、約０．１％～約２０％、約１％～約１５％、又は約２．５％～約１０％の範囲でＨＰＢＣを更に含む。用いられる溶解度向上剤の量は、組成物中の化合物の量に依存し得る。
代替態様では、医薬組成物は、１つ以上の水溶解度向上剤（複数可）、例えばシクロデキストリンを更に含み得る。シクロデキストリンの非限定的な例は、α－、β－及びγ－シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グリコシル、マルトシル及びマルトトリオシル誘導体、並びにヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）を含む。特定の態様では、医薬組成物は、約０．１％～約２０％、約１％～約１５％、又は約２．５％～約１０％の範囲でＨＰＢＣを更に含む。用いられる溶解度向上剤の量は、組成物中の化合物の量に依存し得る。
【0106】
化合物の調製
一般的合成方法
本明細書で開示されているように、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物又はその形態を調製するための一般的方法は、周知の標準的な合成方法論によって利用できる。出発物質の多くは、市販されているか、又は入手できない場合、当業者に公知の技法を使用して、以下に記載される経路を使用して調製することができる。本明細書に提供される合成スキームは、複数の反応ステップを含み、各反応ステップは、単独で成立することを意図し、任意の先行又は後続のステップ（複数可）を伴って、又は伴わずに実行することができる。言い換えれば、単離に関して、本明細書で示されている合成スキームの個々の反応ステップの各々が想定される。
一般的合成方法
本明細書で開示されているように、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物又はその形態を調製するための一般的方法は、周知の標準的な合成方法論によって利用できる。出発物質の多くは、市販されているか、又は入手できない場合、当業者に公知の技法を使用して、以下に記載される経路を使用して調製することができる。本明細書に提供される合成スキームは、複数の反応ステップを含み、各反応ステップは、単独で成立することを意図し、任意の先行又は後続のステップ（複数可）を伴って、又は伴わずに実行することができる。言い換えれば、単離に関して、本明細書で示されている合成スキームの個々の反応ステップの各々が想定される。
【0107】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に記載される通りに調製され得る。
スキーム１
化合物Ａ１（式中、Ｗ1、Ｗ2、及びＷ3は独立してブロモ、クロロなどである）は、好適な溶媒（１，４‐ジオキサンなど）中、触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2など）及び塩基（水性Ｋ2ＣＯ3など）の存在下、ピナコールボロン酸エステル（又はボロン酸）Ａ２との鈴木カップリングにより化合物Ａ３に変換さる。化合物Ａ３は、好適な溶媒（アセトニトリルなど）中、塩基（Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、第一級アミン（ＲAＮＨ2）と共に加熱することにより、化合物Ａ４に変換される。化合物Ａ４は、好適な溶媒（トルエンなど）中、好適な酸化剤（二酸化マンガンなど）で処理することにより、化合物Ａ５に変換される。化合物Ａ５は、好適な溶媒（１，４‐ジオキサンなど）中、触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2など）及び塩基（水性Ｋ2ＣＯ3など）の存在下、結合パートナーＡ６（式中、Ｙはボロン酸又はボロン酸エステルであり、Ｐは好適な保護基である）との鈴木カップリングにより化合物Ａ７に変換される。あるいは、化合物Ａ５は、好適な溶媒（１，４‐ジオキサンなど）中、触媒（Ｐｄ2（ｄｂａ）3など）、配位子（Ｘ‐Ｐｈｏｓなど）、及び塩基（ＣｓＦなど）の存在下、結合パートナーＡ６（式中、Ｙはスタナンである）とのスティルカップリングにより化合物Ａ７に変換される。あるいは、化合物Ａ５は、好適な溶媒（ＴＨＦなど）中、触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4など）の存在下、結合パートナーＡ６（式中、Ｙはハロゲン化亜鉛である）との根岸カップリングにより化合物Ａ７に変換される。化合物Ａ７は、好適な溶媒（ジオキサンなど）中、保護基の除去に適切な条件（ＭＯＭ保護基の場合、ジオキサン中のＨＣｌなど）で処理すると、化合物Ａ８に変換される。
スキーム１
【化45】
【0108】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に記載されるように調製され得る。
スキーム２
化合物Ａ４は、好適な溶媒（１，４‐ジオキサンなど）中、触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2など）及び塩基（水性Ｋ2ＣＯ3など）の存在下、結合パートナーＡ６（式中、Ｙはボロン酸又はボロン酸エステルである）との鈴木カップリングにより化合物Ａ９に変換される。あるいは、化合物Ａ４は、好適な溶媒（１，４‐ジオキサンなど）中、触媒（Ｐｄ2（ｄｂａ）3など）、配位子（Ｘ‐Ｐｈｏｓなど）、及び塩基（ＣｓＦなど）の存在下、結合パートナーＡ６（式中、Ｙはスタナンである）とのスティルカップリングにより化合物Ａ９に変換される。あるいは、化合物Ａ４は、好適な溶媒（ＴＨＦなど）中、触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4など）の存在下、結合パートナーＡ６（式中、Ｙはハロゲン化亜鉛、Ｐは好適な保護基である）との根岸カップリングにより化合物Ａ９に変換される。化合物Ａ９は、好適な溶媒（トルエンなど）中、好適な酸化剤（二酸化マンガンなど）で処理することにより、化合物Ａ７に変換される。化合物Ａ７は、好適な溶媒（ジオキサンなど）中、保護基の除去に適した条件（ＭＯＭ保護基の場合、ジオキサン中のＨＣｌなど）で処理すると、化合物Ａ８に変換される。
スキーム２
【化46】
【0109】
特定の合成例
より詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な例は、本明細書に記載されている化合物の範囲をより詳しく例証するべく設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されない。当業者が確認できる範囲内の現在公知であり得る、又は後に開発され得る、本明細書に記載されている化合物のそのような変化は、本明細書に記載されている化合物の範囲内にあると考えられ、以下に請求されている。これらの例は、ある化合物の調製を例証する。当業者は、当業者により説明されるように、これらの例に記載されている技法が、合成の実践において正しく機能し、従ってその実践に好ましい様式を構成する技法を表すことを理解するであろう。しかしながら、当業者は、本開示を踏まえ、開示されている具体的な方法において多くの変化を施すことができ、本明細書の趣旨及び範囲から逸脱することなく、同様の又は類似した結果を更に得られると認識するものであると、認識されるべきである。
具体化されている化合物の以下の例以外では、そうではないと指し示されていない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される原料の量、反応条件、実験データなどを表現する全ての数は、「約」という用語により修飾されると理解される。従って、そのような数は全て、反応により、又は様々な実験条件の結果として得ることが求められる、望ましい性質に応じて変化し得る近似値を表す。従って、実験再現性の予想される範囲内で、生じたデータに関して「約」という用語は、データの範囲を指すが、但し、平均からの標準偏差に従って変化し得ることを条件とする。同様に、得られた実験結果について、生じたデータは、有効数字の損失なしで、当データに対する切り上げ又は切り下げを一貫して行ってよい。最低限でも、特許請求の範囲の範囲に対する等価物の原則の適用を限定するように企図せず、各数字パラメータは、当業者により使用される有効桁数及び切り上げ技法を踏まえて、解釈されるべきである。
本明細書の広い範囲を明記する数字の範囲及びパラメータ設定は近似値であるが、以下に明記されている例に明記されている数値は、できるだけ正確に報告されている。しかしながら、いずれの数値も、それぞれの試験測定で見出される標準偏差から必ず生じる一定の誤差を本質的に含有する。
より詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な例は、本明細書に記載されている化合物の範囲をより詳しく例証するべく設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されない。当業者が確認できる範囲内の現在公知であり得る、又は後に開発され得る、本明細書に記載されている化合物のそのような変化は、本明細書に記載されている化合物の範囲内にあると考えられ、以下に請求されている。これらの例は、ある化合物の調製を例証する。当業者は、当業者により説明されるように、これらの例に記載されている技法が、合成の実践において正しく機能し、従ってその実践に好ましい様式を構成する技法を表すことを理解するであろう。しかしながら、当業者は、本開示を踏まえ、開示されている具体的な方法において多くの変化を施すことができ、本明細書の趣旨及び範囲から逸脱することなく、同様の又は類似した結果を更に得られると認識するものであると、認識されるべきである。
具体化されている化合物の以下の例以外では、そうではないと指し示されていない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される原料の量、反応条件、実験データなどを表現する全ての数は、「約」という用語により修飾されると理解される。従って、そのような数は全て、反応により、又は様々な実験条件の結果として得ることが求められる、望ましい性質に応じて変化し得る近似値を表す。従って、実験再現性の予想される範囲内で、生じたデータに関して「約」という用語は、データの範囲を指すが、但し、平均からの標準偏差に従って変化し得ることを条件とする。同様に、得られた実験結果について、生じたデータは、有効数字の損失なしで、当データに対する切り上げ又は切り下げを一貫して行ってよい。最低限でも、特許請求の範囲の範囲に対する等価物の原則の適用を限定するように企図せず、各数字パラメータは、当業者により使用される有効桁数及び切り上げ技法を踏まえて、解釈されるべきである。
本明細書の広い範囲を明記する数字の範囲及びパラメータ設定は近似値であるが、以下に明記されている例に明記されている数値は、できるだけ正確に報告されている。しかしながら、いずれの数値も、それぞれの試験測定で見出される標準偏差から必ず生じる一定の誤差を本質的に含有する。
【0110】
化合物例
上で使用されているように、また、本明細書を通じて、以下の略語は、別段指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
上で使用されているように、また、本明細書を通じて、以下の略語は、別段指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【表3】
【0111】
出発物質の調製
１‐（３‐（メトキシメトキシ）‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾールの調製
ステップ１． ＤＣＭ１００ｍＬ中の１‐ブロモ‐４‐ヨード‐２‐メトキシ‐ベンゼン（１００ｇ、３１９ミリモル）溶液に、ＢＢｒ3（ＤＣＭ中１Ｍ、６００ｍＬ、６００ミリモル）を添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した後、砕氷上に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、２‐ブロモ‐５‐ヨード‐フェノール（９０ｇ、収率９４．２％）を得た。
１‐（３‐（メトキシメトキシ）‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾールの調製
【化47】
【0112】
ステップ２． ＴＨＦ４００ｍＬ中の０℃のＮａＨ（鉱油中６０％、２５ｇ、６２５ミリモル）溶液に、２‐ブロモ‐５‐ヨード‐フェノール（９２ｇ、３０８ミリモル）を含む１００ｍＬのＴＨＦを滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＭＯＭＢｒ（４６ｇ、３６８ミリモル）を添加した。混合物を０℃で更に５～１０分間撹拌した後、５％クエン酸でクエンチし、濃縮した。残渣を５００ｍＬのＤＣＭと混合し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、１‐ブロモ‐４‐ヨード‐２‐（メトキシメトキシ）ベンゼン（１１０ｇ、収率１００％）を得た。
【0113】
ステップ３． ＤＭＦ５００ｍＬ中の１‐ブロモ‐４‐ヨード‐２‐（メトキシメトキシ）ベンゼン（１１０ｇ、３２１ミリモル）の溶液に、１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール（３５ｇ、５０７ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（２１０ｇ、６４５ミリモル）、ＣｕＩ（６．５ｇ、３４ミリモル）、及び鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（３４ｇ、９６ミリモル）を添加した。混合物を９０℃で６時間撹拌した後、ｒｔまで冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、１‐（４‐ブロモ‐３‐（メトキシメトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール（２５ｇ、収率２７．４％）を得た。
【0114】
ステップ４． １，４‐ジオキサン２５０ｍＬ中の１‐（４‐ブロモ‐３‐（メトキシメトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール（２５ｇ、８８ミリモル）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（３８ｇ、１５０ミリモル）、ＫＯＡｃ（１７．５ｇ、１７８ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６．５ｇ、８．９ミリモル）を添加した。反応物をＡｒ雰囲気下、１００℃で２０時間撹拌した後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１．５：１）により精製し、１‐（３‐（メトキシメトキシ）‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール（２０ｇ、６８．６％）を得た。
【0115】
１‐［３‐フルオロ‐５‐メトキシ‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］トリアゾールの調製
ステップ１． トルエン（１０ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐クロロ‐１‐フルオロ‐３‐メトキシ‐ベンゼン（１．０ｇ、４．２ミリモル）、ジフェニルメタンイミン（１．０５ｇ、５．７９ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３９ｇ、０．４２ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（０．４ｇ、０．８４ミリモル）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（０．８ｇ、８．２ミリモル）を、窒素保護下、２５℃で添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、Ｎ‐（４‐クロロ‐３‐フルオロ‐５‐メトキシ‐フェニル）‐１，１‐ジフェニル‐メタンイミン（８００ｍｇ、２．３５ミリモル、収率５６．３％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【化48】
【0116】
ステップ２． テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ‐（４‐クロロ‐３‐フルオロ‐５‐メトキシ‐フェニル）‐１，１‐ジフェニル‐メタンイミン（７００ｍｇ、２．０６ミリモル）の溶液に、２モル／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、Ｎａ2ＣＯ3を添加し、ｐＨを９に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、４‐クロロ‐３‐フルオロ‐５‐メトキシ‐アニリン（３００ｍｇ、収率８２．９％）を淡黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【0117】
ステップ３． メタノール（５ｍＬ）中の４‐メチルベンゼンスルホンヒドラジド（２８４ｍｇ、１．４９ミリモル）及び２，２‐ジメトキシアセトアルデヒド（２５９ｍｇ、１．４９ミリモル、Ｈ2Ｏ中６０質量％）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、４‐クロロ‐３‐フルオロ‐５‐メトキシ‐アニリン（２５０ｍｇ、１．４２ミリモル）及び酢酸（８９ｍｇ、１．４２ミリモル）を順次添加した。混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物１‐（４‐クロロ‐３‐フルオロ‐５‐メトキシ‐フェニル）トリアゾール（２００ｍｇ、収率６１．７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【0118】
ステップ４． １，４‐ジオキサン（３ｍＬ）中の１‐（４‐クロロ‐３‐フルオロ‐５‐メトキシ‐フェニル）トリアゾール（１２０ｍｇ、０．５２ミリモル）、酢酸カリウム（１０３ｍｇ、１．０４ミリモル）、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン（２００ｍｇ、０．７８ミリモル）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４８ｍｇ、０．０５２ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（２９ｍｇ、０．１０４ミリモル）の溶液を、Ｎ2雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、溶媒を真空下で除去した。粗残渣を３０％～３５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いてシリカゲル上で精製し、１‐［３‐フルオロ‐５‐メトキシ‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］トリアゾール（８０ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【0119】
１‐［２‐フルオロ‐５‐（メトキシメトキシ）‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］トリアゾールの調製
ステップ１． テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェノール（１ｇ、４．４ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６０質量％）を含む鉱油（２３０ｍｇ、５．７ミリモル）を０℃未満で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した後、ブロモメチルメチルエーテル（１．１ｇ、８．８ミリモル）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、１‐ブロモ‐４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（メトキシメトキシ）ベンゼン（８００ｍｇ、収率６６．９％）を無色油として得た。
【化49】
【0120】
ステップ２． トルエン（１０ｍＬ）中の１‐ブロモ‐４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（メトキシメトキシ）ベンゼン（１ｇ、３．７ミリモル）、ジフェニルメタンイミン（１．０５ｇ、５．７９ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３９ｇ、０．３７ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（０．４ｇ、０．７６ミリモル）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（０．８ｇ、８．２ミリモル）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ‐［４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（メトキシメトキシ）フェニル］‐１，１‐ジフェニル‐メタンイミン（０．６ｇ、２ミリモル、収率４０％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【0121】
ステップ３． テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ‐［４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（メトキシメトキシ）フェニル］‐１，１‐ジフェニル‐メタンイミン（６００ｍｇ、１．６ミリモル）の溶液に塩酸（２モル／Ｌ、２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応完了後、Ｎａ2ＣＯ3を添加し、ｐＨを９に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（メトキシメトキシ）アニリン（０．３ｇ、収率９０％）を淡黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【0122】
ステップ４． メタノール（５ｍＬ）中の、４‐メチルベンゼンスルホンヒドラジド（１９４ｍｇ、０．５ミリモル）及び２，２‐ジメトキシアセトアルデヒドを含むＨ2Ｏ（１７７ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液をｒｔで１時間撹拌した。４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（メトキシメトキシ）アニリン（１００ｍｇ、０．４８ミリモル）及び酢酸（６１ｍｇ、０．５ミリモル）を順次添加した。混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物２‐クロロ‐４‐フルオロ‐５‐（トリアゾール‐１‐イル）フェノール（８０ｍｇ、収率７７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【0123】
ステップ５． テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２‐クロロ‐４‐フルオロ‐５‐（トリアゾール‐１‐イル）フェノール（８０ｍｇ、０．３７ミリモル）の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム（６０質量％）（３６ｍｇ、０．４５ミリモル）を０℃で添加した。混合物をｒｔで０．５時間攪拌した。ブロモメチルメチルエーテル（１１２ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加し、反応物をｒｔで２時間撹拌した。反応完了後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発乾固した。粗残渣を１５％ＰＥ／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上で精製し、１‐［４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（メトキシメトキシ）フェニル］トリアゾール（９０ｍｇ、収率９３％）を淡黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【0124】
ステップ６． １，４‐ジオキサン（３ｍＬ）中の１‐［４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐（メトキシメトキシ）フェニル］トリアゾール（８０ｍｇ、０．３１ミリモル）、酢酸カリウム（６０ｍｇ、０．６２ミリモル）、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１１８ｍｇ、０．４５ミリモル）、及び［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（２４ｍｇ、０．０３ミリモル）の溶液を、Ｎ2雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を真空中で蒸発させた。粗残渣を３０％～３５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いてシリカゲル上で精製し、１‐［２‐フルオロ‐５‐（メトキシメトキシ）‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］トリアゾール（９０ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【0125】
１‐（３‐（メトキシメトキシ）‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾールの調製
ステップ１． メタノール（５．０ｍＬ）中の４‐メチルベンゼンスルホノヒドラジド（５００ｍｇ、２．７ミリモル）の溶液に、１，１‐ジメトキシプロパン‐２‐オン（３５０ｍｇ、２．９ミリモル）を添加した。反応物をｒｔで１０分撹拌した。この物質は次のステップで直接使用した。
【化50】
【0126】
ステップ２． ステップ１から得た混合物に４‐ブロモ‐３‐メトキシ‐アニリン（５８６ｍｇ、２．９ミリモル）及びＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．２ミリモル）を添加した。反応混合物を１０分掛けて１４０℃まで加熱した後、ｒｔまで冷却し、ｒｔで１６時間攪拌した。混合物をブラインとＤＣＭとの間で分画し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０～１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１‐（４‐ブロモ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐４‐メチル‐トリアゾール（６１０ｍｇ、収率８６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム‐ｄ）δ：７．７４‐７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６６‐７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４２‐７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０４‐７．１５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．
【0127】
ステップ３． ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の１‐（４‐ブロモ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐４‐メチル‐トリアゾール（６１０ｍｇ、２．２７ミリモル）の溶液を－７８℃まで冷却した。三臭化ホウ素（４．５ｍＬ、４．５ミリモル、ＤＣＭ中１．０Ｍ）を滴下添加した。反応物をゆっくりとｒｔまで温め、ｒｔで１６時間撹拌した。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3のａｑ．を滴下添加することにより反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０～３０％ＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２‐ブロモ‐５‐（４‐メチルトリアゾール‐１‐イル）フェノール（３０５ｍｇ、収率５２．７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【0128】
ステップ４． ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の２‐ブロモ‐５‐（４‐メチルトリアゾール‐１‐イル）フェノール（３０５ｍｇ、１．２０ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．８０ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、クロロ（メトキシ）メタン（０．１２ｍＬ、１．４４ミリモル）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した後、ブラインとＥｔＯＡｃとの間で分画した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０～１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１‐［４‐ブロモ‐３‐（メトキシメトキシ）フェニル］‐４‐メチル‐トリアゾール（３２５ｍｇ、収率９０．８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２９９．８ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム‐ｄ）δ：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７‐７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７‐７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２３‐７．２８（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
【0129】
ステップ５． 乾燥したスクリューキャップバイアルに：１‐［４‐ブロモ‐３‐（メトキシメトキシ）フェニル］‐４‐メチル‐トリアゾール（３２５ｍｇ、１．１ミリモル）、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン（４１４ｍｇ，１．６３ミリモル）、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１０ミリモル）、及び酢酸カリウム（３０１ｍｇ、２．１８ミリモル）を添加した。混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃で５時間加熱した。反応物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分画した。合わせた有機層（ｌａｕｅｒｓ）を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０～１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１‐［３‐（メトキシメトキシ）‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］‐４‐メチル‐トリアゾール（２７５ｍｇ、収率７３．０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム‐ｄ）δ：７．７９‐７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７０‐７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４２‐７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３０‐７．３７（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．
【0130】
４‐クロロ‐１‐（３‐メトキシ‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾールの調製
ステップ１． 乾燥したスクリューキャップバイアルに：４‐アジド‐１‐ブロモ‐２‐メトキシ‐ベンゼン（１．０ｇ、４．４ミリモル）、ヨウ化第一銅（８２ｍｇ、０．４３ミリモル）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．２ミリモル）、及びＡＣＮ（３．０ｍＬ）を添加した。バイアルをＡｒでパージし、エチニル（トリメチル）シラン（１．３ｇ、１３．１ミリモル）を添加した。得られた混合物をｒｔで３日間撹拌した。完了時、反応物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分画した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０～１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、［１‐（４‐ブロモ‐３‐メトキシ‐フェニル）トリアゾール‐４‐イル］‐トリメチル‐シラン（１．３ｇ、収率９１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３２８ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【化51】
【0131】
ステップ２． ＡＣＮ（６．０ｍＬ）中の［１‐（４‐ブロモ‐３‐メトキシ‐フェニル）トリアゾール‐４‐イル］‐トリメチル‐シラン（８００ｍｇ、２．４５ミリモル）の溶液に、ＣｓＦ（５４７ｍｇ、３．６ミリモル）及びＮ‐クロロスクシンイミド（１００ｍｇ、７．３５ミリモル）を添加した。混合物を９０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分画した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０～１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１‐（４‐ブロモ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐４‐クロロ‐トリアゾール（３８５ｍｇ、収率５４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２９０．１，２９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム‐ｄ）δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）．
【0132】
ステップ３． 乾燥したスクリューキャップバイアルに：１‐（４‐ブロモ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐４‐クロロ‐トリアゾール（３８５ｍｇ、１．３ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６７５ｍｇ、２．７ミリモル）、酢酸カリウム（３６７ｍｇ、２．７ミリモル）、及び［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。混合物をアルゴンで１０分間脱気し、ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃で７時間加熱した。反応物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分画した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０～１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４００ｍｇ、収率８９％）褐色がかった油として得た。生成物はＬＣ／ＭＳではイオン化していない。
【0133】
（２‐（メトキシメトキシ）‐４‐（５‐メチル‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）フェニル）ボロン酸の調製
ステップ１． ＡＣＮ（６．０ｍＬ）中の４‐アジド‐１‐ブロモ‐２‐メトキシ‐ベンゼン（３ｇ、１３．１５ミリモル）の溶液に、１，１，３，３‐テトラメチルグアニジン（２．３ｇ、１９．７ミリモル）及び１‐ジメトキシホスホリルプロパン‐２‐オン（３．３ｇ、１９．７３ミリモル）を添加した。反応物を２時間掛けて８０℃まで加熱した。反応物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分画した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を勾配ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（０～１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１‐（４‐ブロモ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐５‐メチル‐トリアゾール（１．１ｇ、収率３１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６８．１，２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム‐ｄ）δ：７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【化52】
【0134】
ステップ２． ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１‐（４‐ブロモ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐５‐メチル‐トリアゾール（１．１ｇ、４．１ミリモル）の溶液を－７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（０．７７ｍＬ，８．２ミリモル）を滴下添加した。反応物をゆっくりとｒｔまで温め、ｒｔで３時間撹拌した後、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3のａｑ．を滴下添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗２‐ブロモ‐５‐（５‐メチルトリアゾール‐１‐イル）フェノールを取得し、これを更に精製せずに次のステップで使用した。
【0135】
ステップ３． ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２‐ブロモ‐５‐（５‐メチルトリアゾール‐１‐イル）フェノール（１．０ｇ、３．９ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．９ミリモル）を添加した。混合物を－７８℃まで冷却した。クロロ（メトキシ）メタン（３７８ｍｇ、４．７ミリモル）を滴下添加した。反応物を０℃まで温め、この温度で２分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分画した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０～１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１‐［４‐ブロモ‐３‐（メトキシメトキシ）フェニル］‐５‐メチル‐トリアゾール（５５０ｍｇ、収率４７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２９８．１，３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム‐ｄ）δ：７．６５‐７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４８‐７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２７‐７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９３‐７．１０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【0136】
ステップ４． 乾燥したスクリューキャップバイアルに：１‐［４‐ブロモ‐３‐（メトキシメトキシ）フェニル］‐５‐メチル‐トリアゾール（５５０ｍｇ、１．８４ミリモル）、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン（７００ｍｇ，２．７６ミリモル）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６８ｍｇ、０．１４ミリモル）、及び酢酸カリウム（６３６ｍｇ、４．６ミリモル）を添加した。混合物をアルゴンで１０分間脱気し、ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃で５時間加熱した。反応物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分画した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０～１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、［２‐（メトキシメトキシ）‐４‐（５‐メチルトリアゾール‐１‐イル）フェニル］ボロン酸（２４０ｍｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６４ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（メタノール‐ｄ4）δ：７．５７‐７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２８‐７．３６（ｍ， １Ｈ），７．１３‐７．２４（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
【0137】
実施例１
化合物８の調製
ステップ１． ２６０ｍＬの１，４‐ジオキサン中の４‐ブロモ‐３，６‐ジクロロ‐ピリダジン（２６．０ｇ、１１４．１ミリモル）の溶液及び６５ｍＬの水に、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐ビニル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１８．５ｇ、１２０．１ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（３１．５ｇ、２２８．３ミリモル）、及び［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．２５ｇ、５．７ミリモル）を添加した。混合物をＮ2雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、３，６‐ジクロロ‐４‐ビニル‐ピリダジン（１２．５ｇ、５８．３％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １７５．１，１７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物８の調製
【化53】
【0138】
ステップ２． ２５ｍＬのアセトニトリル中の３，６‐ジクロロ‐４‐ビニル‐ピリダジン（５．０ｇ、２８．６ミリモル）、Ｎａ2ＣＯ3（３．１ｇ、２９．２ミリモル）、（３Ｓ，４Ｓ）‐３‐フルオロ‐２，２，６，６‐テトラメチル‐ピペリジン‐４‐アミン（５．５ｇ、３１．６ミリモル）の混合物を、Ｎ2雰囲気下、１２０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、３‐クロロ‐７‐［（３Ｓ，４Ｓ）‐３‐フルオロ‐２，２，６，６‐テトラメチル‐４‐ピペリジル］‐５，６‐ジヒドロピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン（６．０ｇ、６７．１％）を褐色泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１３．４，３１５．４ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【0139】
ステップ３． 密閉チューブに、３‐クロロ‐７‐［（３Ｓ，４Ｓ）‐３‐フルオロ‐２，２，６，６‐テトラメチル‐４‐ピペリジル］‐５，６‐ジヒドロピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン（６．０ｇ、１９．２ミリモル）、３００ｍＬの無水トルエン、活性ＭｎＯ2（８４ｇ、９６６．２ミリモル）、及び２．０ｇの４Å分子篩（高温で乾燥した直後）を添加した。この混合物を１３５℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却した。固形物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、３‐クロロ‐７‐［（３Ｓ，４Ｓ）‐３‐フルオロ‐２，２，６，６‐テトラメチル‐４‐ピペリジル］ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン（３．９ｇ、６５．４％）を褐色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１１．４，３１３．４ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【0140】
ステップ４． 乾燥したスクリューキャップバイアルに：３‐クロロ‐７‐（（３Ｓ，４Ｓ）‐３‐フルオロ‐２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン‐４‐イル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１６ミリモル）、１‐（３‐（メトキシメトキシ）‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール（８５ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（０．１４ｍｇ、０．０１６ミリモル）、及びＫ2ＣＯ3（６６ｍｇ、０．４８ミリモル）を添加した。混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃で５時間加熱した。反応物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分画した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、勾配（０～１０％）ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、７‐（（３Ｓ，４Ｓ）‐３‐フルオロ‐２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン‐４‐イル）‐３‐（２‐（メトキシメトキシ）‐４‐（１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐ｙｌ）フェニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン（４０ｍｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４８０．５ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ4）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８３‐７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１３．１２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４４，３．７４Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ検出なし（ＮＨ）．
【0141】
ステップ５． ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の２‐（７‐（（３Ｓ，４Ｓ）‐３‐フルオロ‐２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン‐４‐イル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐５‐（１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）フェノール（４０ｍｇ、０．０８３ミリモル）及び２滴のＭｅＯＨの溶液に、ＨＣｌ（４モル／Ｌ）を含む１，４‐ジオキサン（０．１ｍＬ、０．４ミリモル）を添加した。反応物を２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、勾配（０～３０％）ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２．５％のＮＨ4ＯＨ含有）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２‐（７‐（（３Ｓ，４Ｓ）‐３‐フルオロ‐２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン‐４‐イル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐５‐（１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）フェノール（２５ｍｇ、収率６９％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４３６．４ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ4）δ：８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．９０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝５０．９６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）；２Ｈ検出なし．
【0142】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の実施例１に記載されている手順を使用して、適切な出発物質、好適な試薬及び反応条件を置き換えることにより調製することができ、以下から選択されるような化合物を得た。
【表4】
【0143】
実施例２
化合物１４の調製
ステップ１． 乾燥ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のベンジル（７Ｓ）‐７‐（３‐ブロモピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン‐７‐イル）‐４‐アザスピロ［２．５］オクタン‐４‐カルボキシレート（２６５ｍｇ、０．６ミリモル）の撹拌溶液を－７８℃に冷却した後、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６モル／Ｌ、０．４１ｍＬ、０．６６ミリモル）の溶液を滴下添加した。反応混合物を１５分間撹拌した後、塩化トリブチルスズ（０．２０ｍＬ、０．７１ミリモル）をゆっくり添加し、混合物を更に３０分間撹拌した。冷却浴を除去し、溶液をｒｔまで温め、ｒｔで更に１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエン（３．０ｍＬ）を添加し、混合物をろ過して沈殿物を除去し、この沈殿物をトルエンで洗浄した。濾液を合わせ、更に精製することなくステップ２で使用した。
化合物１４の調製
【化54】
【0144】
ステップ２． ベンジル（Ｒ）‐７‐（３‐（トリブチルスタニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン‐７‐イル）‐４‐アザスピロ［２．５］オクタン‐４‐カルボキシレートの上記溶液に、２‐ヨード‐３‐（メトキシメトキシ）‐５‐（トリアゾール‐１‐イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．３ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2‐ＤＣＭ錯体（２５ｍｇ、０．０３ミリモル）、及びＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５８ミリモル）を添加した。反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物をｒｔまで冷却し、濃縮し、残渣を勾配ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（０～１００％ ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、ベンジル（Ｒ）‐７‐（３‐（３‐（メトキシメトキシ）‐５‐（１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）ピリジン‐２‐イル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン‐７‐イル）‐４‐アザスピロ［２．５］オクタン‐４‐カルボキシレートと、ベンジル（Ｒ）‐７‐（３‐（３‐ヒドロキシ‐５‐（１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）ピリジン‐２‐イル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン‐７‐イル）‐４‐アザスピロ［２．５］オクタン‐４‐カルボキシレート（１７０ｍｇ）との混合物を得た。これを、更に精製することなく次のステップで使用した。
【0145】
ステップ３． ステップ２で得たベンジル（Ｒ）‐７‐（３‐（３‐（メトキシメトキシ）‐５‐（１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）ピリジン‐２‐イル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン‐７‐イル）‐４‐アザスピロ［２．５］オクタン‐４‐カルボキシレートと、ベンジル（Ｒ）‐７‐（３‐（３‐ヒドロキシ‐５‐（１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）ピリジン‐２‐イル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン‐７‐イル）‐４‐アザスピロ［２．５］オクタン‐４‐カルボキシレートとの混合物をＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６ミリモル）を用いて６０℃で２時間処理した。反応物をｒｔまで冷却し、濃縮し、勾配ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（０～１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、２‐［７‐［（７Ｓ）‐４‐アザスピロ［２．５］オクタン‐７‐イル］ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル］‐５‐（トリアゾール‐１‐イル）ピリジン‐３‐オール；２，２，２‐トリフルオロ酢酸（１４ｍｇ、収率９％）を黄褐色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ4）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７６‐８．８７（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．００‐８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９６‐８．００（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０‐３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３２‐３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０‐２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４７‐２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１‐１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９３‐１．１１（ｍ，１Ｈ）；２Ｈ検出なし（ＮＨ及びＯＨ）．
【0146】
実施例３
化合物１５の調製
ステップ１． 乾燥したスクリューキャップバイアルに：３‐クロロ‐７‐（（３Ｓ，４Ｓ）‐３‐フルオロ‐２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン‐４‐イル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．１６ミリモル）、１‐（３‐（メトキシメトキシ）‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール（５６ｍｇ、０．１６ミリモル）、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１６ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（６６ｍｇ、０．４８ミリモル）を添加した。混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃で５時間加熱した。反応物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分画した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、勾配（０～１０％）ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、７‐（（３Ｓ，４Ｓ）‐３‐フルオロ‐２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン‐４‐イル）‐３‐（２‐（メトキシメトキシ）‐４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）フェニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン（５８ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４９６．５ ［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物１５の調製
【化55】
【0147】
ステップ２． 密閉チューブに、７‐（（３Ｓ，４Ｓ）‐３‐フルオロ‐２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン‐４‐イル）‐３‐（２‐（メトキシメトキシ）‐４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）フェニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン（５８ｍｇ、０．１２ミリモル）、活性ＭｎＯ2（２０４ｍｇ、２．３４ミリモル）、及び無水トルエン（１．０ｍＬ）を添加した。この混合物を９０℃で７時間撹拌した後、室温まで冷却した。固形物を濾過により除去し、濾液を濃縮し、粗７‐（（３Ｓ，４Ｓ）‐３‐フルオロ‐２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン‐４‐イル）‐３‐（２‐（メトキシメトキシ）‐４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）フェニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン（５７ｍｇ、収率９９％）を褐色固体として得た。これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ４９４．５ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【0148】
ステップ３． ＴＦＡ（１ｍＬ）中の７‐（（３Ｓ，４Ｓ）‐３‐フルオロ‐２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン‐４‐イル）‐３‐（２‐（メトキシメトキシ）‐４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）フェニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン（５７ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液を５分間掛けて７０℃まで加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、勾配ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ギ酸（０～１００％ＡＣＮ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、２‐（７‐（（３Ｓ、４Ｓ）‐３‐フルオロ‐２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン‐４‐イル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐５‐（４‐メチル‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）フェノール（２５ｍｇ、収率４８％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．５ ［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（メタノール‐ｄ4）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１‐６．０７（ｍ，１Ｈ），５．０３‐５．２４（ｍ，１Ｈ），２．７９‐２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３１‐２．４０（ｍ，１Ｈ），１．７３‐１．８６（ｍ，６Ｈ），１．５７‐１．７２（ｍ，６Ｈ）；２Ｈ検出なし（ＮＨ及びＯＨ）．
【0149】
上記の実施例３で述べた手順を用い、適切な出発物質、好適な試薬、及び反応条件を置き換えることにより、本明細書に記載した追加の化合物を調製し、以下から選択されるような化合物を得てもよい：
【表5】
【0150】
生物学的実施例
以下のインビトロ生物学的実施例は、本明細書の化合物のハンチントン病処置に対する有用性を実証する。
本明細書をより詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な生物学的実施例は、明細書の範囲をより十分に例証するように設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されるべきではない。当業者が確認できる範囲内にあるはずの現在公知であり得るか、又は後に開発され得る本明細書の同様の変形形態は、本明細書の範囲内にあると考えられ、以下で特許請求されている。
式（Ｉ）の化合物は、２０１６年１２月１１日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６６０４２号に示され、２０１５年１２月１０日に出願された米国仮出願第Ｕ．Ｓ．６２／２６５，６５２号の優先権を主張する（これらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる）Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用して試験した。
実施例１で使用される内因性ハンチンチンタンパク質アッセイは、ＥＬＩＳＡに基づくＭＳＤ電気化学発光アッセイプラットフォームを使用して開発された。
以下のインビトロ生物学的実施例は、本明細書の化合物のハンチントン病処置に対する有用性を実証する。
本明細書をより詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な生物学的実施例は、明細書の範囲をより十分に例証するように設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されるべきではない。当業者が確認できる範囲内にあるはずの現在公知であり得るか、又は後に開発され得る本明細書の同様の変形形態は、本明細書の範囲内にあると考えられ、以下で特許請求されている。
式（Ｉ）の化合物は、２０１６年１２月１１日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６６０４２号に示され、２０１５年１２月１０日に出願された米国仮出願第Ｕ．Ｓ．６２／２６５，６５２号の優先権を主張する（これらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる）Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用して試験した。
実施例１で使用される内因性ハンチンチンタンパク質アッセイは、ＥＬＩＳＡに基づくＭＳＤ電気化学発光アッセイプラットフォームを使用して開発された。
【0151】
実施例１：
内因性ハンチンチンタンパク質アッセイ
Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）９６ウェル又は３８４ウェルプレートを、ＰＢＳ中１μｇ／ｍＬ（ウェル当たり３０μＬ）の濃度で、ＭＷ１（伸張したポリグルタミン）又はＭＡＢ２１６６モノクローナル抗体（捕捉のため）で、４℃で終夜コーティングした。次いでプレートを、３００μＬの洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０）で３回洗浄し、回転振とうさせながら、室温で４～５時間ブロックし（１００μＬのブロッキング緩衝液、ＰＢＳ中５％ ＢＳＡ）、次いで洗浄緩衝液で３回洗浄した。
内因性ハンチンチンタンパク質アッセイ
Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）９６ウェル又は３８４ウェルプレートを、ＰＢＳ中１μｇ／ｍＬ（ウェル当たり３０μＬ）の濃度で、ＭＷ１（伸張したポリグルタミン）又はＭＡＢ２１６６モノクローナル抗体（捕捉のため）で、４℃で終夜コーティングした。次いでプレートを、３００μＬの洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０）で３回洗浄し、回転振とうさせながら、室温で４～５時間ブロックし（１００μＬのブロッキング緩衝液、ＰＢＳ中５％ ＢＳＡ）、次いで洗浄緩衝液で３回洗浄した。
【0152】
試料（２５μＬ）を抗体コーティングしたＭＳＤプレートに移し、４℃で終夜インキュベートした。溶解物を除去した後、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、２５μＬの＃５６５６Ｓ（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ウサギモノクローナル）二次抗体（ブロッキング緩衝液中で０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０中０．２５μｇ／ｍＬに希釈した）を各ウェルに添加し、振とうしながら室温で１時間インキュベートした。二次抗体でのインキュベーションに続いて、ウェルを洗浄緩衝液ですすぎ、その後２５μＬのヤギ抗ウサギＳＵＬＦＯ ＴＡＧ二次検出抗体（ＭＳＤ系の必要な態様）（ブロッキング緩衝液中で０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０中０．２５μｇ／ｍＬに希釈した）を各ウェルに添加し、振とうしながら室温で１時間インキュベートした。洗浄緩衝液で３回すすいだ後、１５０μＬのリード緩衝液Ｔと界面活性剤（ＭＳＤ）を空の各ウェルに添加し、プレートをＳＩ ６０００イメージャー（ＭＳＤ）で、９６又は３８４ウェルプレートに添えられた製造者の説明書に従って撮像した。試験した化合物について得られたＩＣ50値（μＭ）を表１に示す。
【0153】
表１に示すように、本明細書に記載の試験化合物は、以下のＩＣ50値を有し、１つの星印（＊）は＞３μＭ～≦９μＭのＩＣ50値を示し、２つの星印（＊＊）は＞１μＭ～≦３μＭのＩＣ50値を示し、３つの星印（＊＊＊）は＞０．５μＭ～≦１μＭのＩＣ50値を示し、４つの星印（＊＊＊＊）は＞０．１μＭ～≦０．５μＭのＩＣ50値を示し、５つの星印（＊＊＊＊＊）は≦０．１μＭのＩＣ50値を示す。
【表6】
【0154】
実施例２
比較化合物の結果：力価の向上
比較化合物は、内因性ハンチンチンタンパク質アッセイで活性を有することが見出された化合物として国際公開第２０２０／００５８７３号において報告されている。比較化合物は、式（Ｉ）に包含される本発明の化合物と比較して、様々な構造的特徴を欠いている。比較化合物を実施例１に記載のアッセイに従って試験し、その結果を表２に示す。構造的改変により、力価が多様に変化することが観察された。
３Ｈ‐［１，２，３］‐トリアゾロ［４，５‐ｃ］ピリダジンコアを有する国際公開第２０２０／００５８７３号のＣｐｄ７２と比較して、７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジンコアを有する本発明のＣｐｄ１では、力価が２２３倍へと有意に向上したことが観察された。対照的に、７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジンコアを有する国際公開第２０２０／００５８７３号のＣｐｄ２６、及び３Ｈ‐［１，２，３］‐トリアゾロ［４，５‐ｃ］ピリダジンコアを有する国際公開第２０２０／００５８７３号のＣｐｄ７では、同様の力価が観察された。
比較化合物の結果：力価の向上
比較化合物は、内因性ハンチンチンタンパク質アッセイで活性を有することが見出された化合物として国際公開第２０２０／００５８７３号において報告されている。比較化合物は、式（Ｉ）に包含される本発明の化合物と比較して、様々な構造的特徴を欠いている。比較化合物を実施例１に記載のアッセイに従って試験し、その結果を表２に示す。構造的改変により、力価が多様に変化することが観察された。
３Ｈ‐［１，２，３］‐トリアゾロ［４，５‐ｃ］ピリダジンコアを有する国際公開第２０２０／００５８７３号のＣｐｄ７２と比較して、７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジンコアを有する本発明のＣｐｄ１では、力価が２２３倍へと有意に向上したことが観察された。対照的に、７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリダジンコアを有する国際公開第２０２０／００５８７３号のＣｐｄ２６、及び３Ｈ‐［１，２，３］‐トリアゾロ［４，５‐ｃ］ピリダジンコアを有する国際公開第２０２０／００５８７３号のＣｐｄ７では、同様の力価が観察された。
【0155】
国際公開第２０２０／００５８７３号におけるＣｐｄ７とＣｐｄ７２との比較から、１Ｈ‐ピラゾール部分を１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール部分で置換することにより、力価が顕著に低下することが分かる。対照的に、本発明のＣｐｄ１と国際公開第２０２０／００５８７３号のＣｐｄ２６とでは、同じ構造改変で８倍以上の力価の向上が観察された。
【表7】
【0156】
本明細書で引用される文書が、参照により組み込まれると具体的かつ個々に指し示されているか否かにかかわらず、本明細書で言及されている全ての文書は、いずれかの、及び全ての目的に関して、各個々の参照が本明細書で完全に明記されているのと同じように、参照により本出願に組み込まれる。
特許請求の範囲の主題についてここで十分に説明されているように、それが、本明細書に記載されている主題又は詳細な態様の範囲に影響を与えることなく、幅広い等価物の範囲内で行われ得ることは、当業者により理解される。添付の特許請求の範囲は、そのような等価物全てを含むよう解釈されることが意図される。
特許請求の範囲の主題についてここで十分に説明されているように、それが、本明細書に記載されている主題又は詳細な態様の範囲に影響を与えることなく、幅広い等価物の範囲内で行われ得ることは、当業者により理解される。添付の特許請求の範囲は、そのような等価物全てを含むよう解釈されることが意図される。
【国際調査報告】