特表 2024-528072 イミダゾール有機化合物及び炎症性腸疾患に対するその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-26

(54)【発明の名称】イミダゾール有機化合物及び炎症性腸疾患に対するその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 519/00 20060101AFI20240719BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240719BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240719BHJP

【ＦＩ】

C07D519/00 301

C07D519/00 CSP

A61K31/519

C07D487/04 144

A61K31/5377

A61K31/541

A61P1/00

A61P29/00

A61P1/04

A61P43/00 105

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024505332

(86)(22)【出願日】2022-07-29

(85)【翻訳文提出日】2024-03-12

(86)【国際出願番号】 GB2022052010

(87)【国際公開番号】W WO2023007185

(87)【国際公開日】2023-02-02

(31)【優先権主張番号】2111001.0

(32)【優先日】2021-07-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517318193

【氏名又は名称】ベネボレンタイ ケンブリッジ リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(72)【発明者】

【氏名】ジョシュア アーモンド－シン

(72)【発明者】

【氏名】リー ペイシェント

(72)【発明者】

【氏名】エドワード アイ．バルモンド

(72)【発明者】

【氏名】ニコラ ロバス

(72)【発明者】

【氏名】モニカ ポリドーロ ベリッチ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA66

4C086ZB11

4C086ZC01

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグに関する。

本発明はまた、その化合物の調製のための方法、その化合物を含む医薬組成物、並びに炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）に関連する疾患又は病態を治療する際のその化合物の使用に関する。
【選択図】 なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化1】

又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグであって、式中
環Ａが、アリール及び５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択され、それぞれが任意選択で、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^３、－ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換され；
環Ｂが、任意選択で、ハロ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^７、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、及び－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）Ｒ^７から選択される１つ又は複数の置換基で置換される、４～７員単環式炭素環若しくは複素環、又は６～１０員二環式炭素環若しくは複素環であり、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換され；
環Ｃが、任意選択で１つ又は複数のＲ^２で置換される、５若しくは６員炭素環、５若しくは６員複素環又は５若しくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ^１が、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルからなる群より選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
各Ｒ^２が独立して、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、アリール、及び４～６員複素環からなる群より選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
Ｒ^３が、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ、－ＯＨ、及び－ＮＲ^１５Ｒ^１６から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；且つ
Ｒ^４～Ｒ^１６がそれぞれ独立して、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換される、又は基Ｒ^４とＲ^５、Ｒ^８とＲ^９、Ｒ^１０とＲ^１１、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、任意選択で、ハロ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換される５若しくは６員複素環を形成する
化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグ。

【請求項2】

式（ＩＡ）の化合物

【化2】

又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグであって、式中
Ｘが、Ｎ又はＣＲ^１８であり；
Ｙが、Ｎ又はＣＲ^１８であり、好ましくはＸとＹのうち一方がＮであり、他方がＣＲ^１８であり；
環Ａが、アリール及び５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択され、それぞれが任意選択で、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^３、－ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換され；
環Ｂが、任意選択で、ハロ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^７、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、及び－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）Ｒ^７から選択される１つ又は複数の置換基で置換される、４～７員単環式炭素環若しくは複素環、又は６～１０員二環式炭素環若しくは複素環であり、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換され；
Ｒ^１が、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルからなる群より選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
Ｒ^３が、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ、－ＯＨ、及び－ＮＲ^１５Ｒ^１６から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
Ｒ^１７が、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、アリール、及び４～６員複素環からなる群より選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
各Ｒ^１８が独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、アリール、及び４～６員複素環からなる群より選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、好ましくは各Ｒ^１８がＨ又はハロであり、より好ましくは各Ｒ^１８がＨであり；且つ
Ｒ^４～Ｒ^１６がそれぞれ独立して、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換される、又は基Ｒ^４とＲ^５、Ｒ^８とＲ^９、Ｒ^１０とＲ^１１、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、任意選択で、ハロ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換される５若しくは６員複素環を形成する
請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

環Ｂが、
（ｉ）任意選択で、ハロ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^７、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、及び－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）Ｒ^７から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換される、６～１０員二環式複素環、好ましくは７～１０員二環式複素環であり、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ若しくは複数のハロで置換される；又は
（ｉｉ）ハロ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^７、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、及び－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）Ｒ^７から選択される少なくとも１つの置換基で置換される、４～７員単環式複素環であり、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ若しくは複数のハロで置換される
請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

環Ｂが、
（ｉ）任意選択で、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）Ｒ^７から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換される７～１０員二環式複素環であり、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ若しくは複数のハロで置換される；又は
（ｉｉ）ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）Ｒ^７から選択される少なくとも１つの置換基で置換される４～７員単環式複素環であり、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ若しくは複数のハロで置換される
請求項２又は請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

環Ａが、アリール及び５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択され、それぞれが任意選択で、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、及び－ＯＲ^３から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換され；
Ｒ^３が、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ及び－ＮＲ^１５Ｒ^１６から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
Ｒ^１７が、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、及び４～６員複素環からなる群より選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
各Ｒ^１８が独立して、Ｈ、ハロ、及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルからなる群より選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロから選択される１つ又は複数の置換基で置換され、好ましくは各Ｒ^１８がＨ又はハロであり、より好ましくは各Ｒ^１８がＨであり；且つ
Ｒ^７、Ｒ^１５、及びＲ^１６がそれぞれ独立して、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロから選択される１つ又は複数の置換基で置換される
請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

環Ａが、アリール及びピリジルから選択される群から選択され、任意選択で１つ又は複数のハロ及び－ＯＲ^３で置換され、Ｒ^３が（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル－ＮＭｅ_２であり、
好ましくは環Ａが、

【化3】

から選択される、請求項２～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

環Ｂが、

【化4】

からなる群よりから選択され、
それぞれが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換される
請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

環Ｃが、任意選択で１つ又は複数のＲ^２で置換される５又は６員複素環であり、好ましくは環Ｃが、任意選択で１つ又は複数Ｒ^２で置換される６員複素環である、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

式（ＩＢ）の化合物

【化5】

又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグであって、式中
環Ａが、アリール及び５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択され、それぞれが任意選択で、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^３、－ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換され；
環Ｂが、任意選択で、ハロ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^７、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、及び－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）Ｒ^７から選択される１つ又は複数の置換基で置換される、４～７員単環式炭素環若しくは複素環、又は６～１０員二環式炭素環若しくは複素環であり、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換され；
Ｒ^１が、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルからなる群より選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
Ｒ^３が、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ、－ＯＨ、及び－ＮＲ^１５Ｒ^１６から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；且つ
Ｒ^１９が、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、アリール、及び４～６員複素環からなる群より選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
各Ｒ^２０が独立して、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、アリール、及び４～６員複素環からなる群より選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
Ｒ^４～Ｒ^１６がそれぞれ独立して、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換される、又は基Ｒ^４とＲ^５、Ｒ^８とＲ^９、Ｒ^１０とＲ^１１、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、任意選択で、ハロ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換される５若しくは６員複素環を形成し；且つ
ｎが、０、１、２、３、４、５、又は６である
請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１９が、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、及び４～６員複素環からなる群より選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロから選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
各Ｒ^２０が独立して、ハロ、及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルからなる群より選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロから選択される１つ又は複数の置換基で置換され；且つ
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、好ましくはｎが、０、１、又は２、最も好ましくはｎが０である
請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１９が、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、及び

【化6】

からなる群より選択される、請求項９又は請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

環Ａが、アリール及び６員ヘテロアリールからなる群より選択され、それぞれが任意選択で、ハロから選択される１つ又は複数の置換基で置換される、好ましくは環Ａがアリール又はピリジル、より好ましくはアリール、又は２－ピリジル、最も好ましくはアリールである、請求項８～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

環Ｂが、任意選択で、ハロ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^７、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、及び－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）Ｒ^７から選択される１つ又は複数の置換基で置換される、４～７員単環式炭素環又は複素環、好ましくは４～７員単環式複素環であり、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換される
請求項８～１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

環Ｂが、任意選択で、ハロ、及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択される１つ又は複数（ｏｎｅ ｏｆ ｍｏｒｅ）の置換基で置換される、６員複素環であり、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換される、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

環Ｂが、任意選択で、ハロ、及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換される、モルホリン、好ましくは、

【化7】

であり、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換され、最も好ましくは、環Ｂが、

【化8】

からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^１が、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルからなる群より選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロから選択される１つ又は複数の置換基で置換され、好ましくはＲ^１が、Ｈ、Ｍｅ又は－ＣＦ_３である、請求項８～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

・６－［９－メチル－２－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］プリン－６－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン；
・６－［９－メチル－２－［２－［１－メチル－４－（３－ピリジル）イミダゾール－２－イル］エチニル］プリン－６－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン；
・６－［１－メチル－６－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン；
・６－［９－メチル－２－［２－［４－フェニル－１－（テトラヒドロピラン－４－イルメチル）イミダゾール－２－イル］エチニル］プリン－６－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン；
・６－［９－メチル－２－［２－［１－（２－モルホリノエチル）－４－フェニル－イミダゾール－２－イル］エチニル］プリン－６－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン；
・６－［６－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン；
・６－［９－メチル－２－［２－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル］プリン－６－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン；
・６－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－６－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン；
・（３ａＳ，６ａＲ）－５－［１－メチル－６－［２－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール；
・２－［３－［２－［２－［４－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］エチニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン；
・４－［２－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン；
・（３Ｒ）－３－メチル－４－［２－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン；
・（３Ｓ）－３－メチル－４－［２－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン；
・４－［２－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］－７－（オキセタン－３－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン；
・４－［７－（シクロプロピルメチル）－２－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン；
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（１－（シクロプロピルメチル）－６－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール；
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（１－エチル－６－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール；
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（１－イソプロピル－６－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール；
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール；
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（９－メチル－２－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール；
・（Ｒ）－３－メチル－４－（９－メチル－２－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）モルホリン；
・（Ｓ）－３－メチル－４－（９－メチル－２－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）モルホリン；
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（１－メチル－６－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール；
・１－イミノ－４－（１－メチル－６－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１ｌ６－チオモルホリン－１－オキシド；
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（１－イソプロピル－６－（（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール；
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（１－（シクロプロピルメチル）－６－（（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール；
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（１－（オキセタン－３－イル）－６－（（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＳ）－５－（９－メチル－２－（（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール；
・（Ｒ）－３－メチル－４－（９－メチル－２－（（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）モルホリン；
・（Ｓ）－３－メチル－４－（９－メチル－２－（（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）モルホリン；
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（９－メチル－２－（（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール；
・（Ｒ）－３－メチル－４－（９－メチル－２－（（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）モルホリン；及び
・（Ｓ）－３－メチル－４－（９－メチル－２－（（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）モルホリン
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグ
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項18】

請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物及び１つ又は複数の賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項19】

医薬品として使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

症性腸疾患の予防及び／又は治療に使用するための、好ましくは前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項21】

対象に請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、疾患又は病態の予防及び／又は治療のための方法であって、前記疾患又は病態がＰＤＥ１０Ａ阻害の影響を受けやすい方法。

【請求項22】

前記疾患又は病態が炎症性腸疾患であり、好ましくは前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病である、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物の、医薬品の製造のための使用。

【請求項24】

前記医薬品が炎症性腸疾患の予防及び／又は治療のためのものであり、好ましくは前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病である、請求項２３に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグに関する。本発明はまた、その化合物の調製のための方法、その化合物を含む医薬組成物、並びに炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）に関連する疾患又は病態を治療する際のその化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

炎症性腸疾患は、消化管に影響を及ぼす慢性の制御不能な炎症を特徴とし、体重減少や、腹痛、再発性下痢、出血などの複数の症状を引き起こす。ＩＢＤの有病率は、欧州では約１０００人に１人であり、より高い有病率及び発生率が欧米（ｗｅｓｔｅｒｎｉｚｅｄ）先進国で見られる（Ｌｏｆｔｕｓ ＥＶ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ： Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ， ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ， ａｎｄ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ． １２６（６）：１５０４－１７２００ （２００４））。発症のピークは１０～３０代である。

【0003】

潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と総称される慢性の免疫介在性疾患である。ＣＤとＵＣはともに、腸管粘膜の免疫応答の調節不全及び異常を特徴とする。ＣＤもＵＣも治療の目標は、炎症負荷を除去又はコントロールすることによって、症状のコントロールや臨床的寛解を達成すること及び疾患の進行を予防することである（Ｒｕｂｉｎ， Ｄ． Ｔ．， Ａｎａｎｔｈａｋｒｉｓｈｎａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ： Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ． Ａｍ． Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． １１４， ３８４－４１３ （２０１９））。

【0004】

ＵＣとＣＤは多くの病理学的機序を共有している。抗原提示細胞、Ｔｈ１、Ｔｈ２、制御性Ｔ細胞及びＴｈ１７Ｔ細胞は、ＵＣとＣＤの両方で活性化され、その結果、複数の炎症性サイトカイン及びケモカインの発現が上方制御されている（Ｓａｒｔｏｒ， Ｒ． Ｂ． Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ： ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ． Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｇａｓｔｒ． ３， ３９０－４０７ （２００６））。出願人（ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｎｔ）が患者の生体外結腸生検で測定したサイトカインである、ＩＬ－６（Ｍｕｄｔｅｒ， Ｊ． ＆ Ｎｅｕｒａｔｈ， Ｍ． Ｆ． Ｉｌ－６ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ： Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ． Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ １３， １０１６－１０２３ （２００７））、ＩＬ－８（Ｄａｉｇ， Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ８ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｌｏｎ ｍｕｃｏｓａ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｇｕｔ ３８， ２１６ （１９９６））、及びＴＮＦ－α（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ， Ｍ．， Ｐｏｈｉｎ， Ｍ． ＆ Ｐｏｗｒｉｅ， Ｆ． Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ５０， ９９２－１００６ （２０１９））を含めて、疾患の病理において重要な役割を果たす多くの共通の経路及び両疾患で上方制御されているサイトカインがある（Ｒａｍｏｓ， Ｇ． Ｐ． ＆ Ｐａｐａｄａｋｉｓ， Ｋ． Ａ． Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ Ｐｒｏｃ ９４， １５５－１６５ （２０１９））。ＵＣとＣＤの両方に共通するこれらの疾患機序を考慮すると、ＵＣに有効な治療法がＣＤにも有効であろうことは充分に理解され、且つ強力な理論的根拠によって裏付けられており、例えば、中和モノクローナル抗体によるＴＮＦαの遮断は、活動性のＣＤとＵＣ両方を治療することが臨床的に示されている（Ｊａｒｎｅｒｏｔ， Ｇ． ｅｔ ａｌ． Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ａｓ Ｒｅｓｃｕｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｓｅｖｅｒｅ ｔｏ Ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ Ｓｅｖｅｒｅ Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ： Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １２８， １８０５－１８１１ （２００５）； Ｔａｒｇａｎ， Ｓ． Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ａ Ｓｈｏｒｔ－Ｔｅｒｍ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃＡ２ ｔｏ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ α ｆｏｒ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３３７， １０２９－１０３６ （１９９７））。

【0005】

また、遺伝学的研究において、ＵＣ及びＣＤは疾患の病理に関与する多数の遺伝子を共有しており、各疾患に特異的な遺伝子は少数であることが示されている（Ｗａｔｅｒｍａｎ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ａｎｄ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｇｅｎｅｔｉｃ ｌｏｃｉ ｉｎ ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ： Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ １７， １９３６－１９４２ （２０１１））。ＣＤとＵＣの複合ゲノムワイド解析により、ゲノムワイド有意性閾値を満たす１６３遺伝子座のうち１１０が両方の疾患と関連し、それらうちの５０遺伝子座はＣＤとＵＣで区別できない効果量を有し、残りの大部分は２つの疾患で同様の方向性をもつことが示された（Ｊｏｓｔｉｎｓ， Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｈｏｓｔ－ｍｉｃｒｏｂｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｈａｖｅ ｓｈａｐｅｄ ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎａｔｕｒｅ ４９１， １１９－１２４ （２０１２））。遺伝的リスクがこのような程度で共有されていることは、一方の疾患に関与するほぼすべての生物学的機序が他方の疾患において何らかの役割を有し、したがってＵＣに対する有効な治療はＣＤに対する治療的利益を有することを示唆している。

【0006】

現在のところＵＣにもＣＤにも治療法がない。治療戦略には、生活習慣への介入並びに内科的及び外科的治療が含まれる。薬理学的な管理としては、コルチコステロイド、免疫抑制薬及び抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α生物製剤（Ｂａｕｍｇａｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ： ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ａｎｄ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ａｎｄ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｌａｎｃｅｔ． ３６９（９５７３）， １６４１－５７， （２００７））が挙げられる。

【0007】

したがって、炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎及びクローン病に対する治療法が依然として早急に必要である。

【0008】

本発明の目的は、様々な炎症性腸疾患の病態において使用しうる治療法を提供することである。そのような治療法が潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患の治療に使用できれば、有益と思われる。

【発明の概要】

【0009】

本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物

【化1】

又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグであって、
環Ａが、アリール及び５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択され、それぞれが任意選択で、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^３、－ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換され；
環Ｂが、任意選択で、ハロ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^７、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、及び－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）Ｒ^７から選択される１つ又は複数の置換基で置換される、４～７員単環式炭素環若しくは複素環、又は６～１０員二環式炭素環若しくは複素環であり、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換され；
環Ｃが、任意選択で１つ又は複数のＲ^２で置換される、５若しくは６員炭素環、５若しくは６員複素環又は５若しくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ^１が、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルからなる群より選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
各Ｒ^２が独立して、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、アリール、及び４～６員複素環からなる群より選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
Ｒ^３が、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、前記（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ、－ＯＨ、及び－ＮＲ^１５Ｒ^１６から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；且つ
Ｒ^４～Ｒ^１６がそれぞれ独立して、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換される、又は基Ｒ^４とＲ^５、Ｒ^８とＲ^９、Ｒ^１０とＲ^１１、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、任意選択で、ハロ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換される５若しくは６員複素環を形成しうる
化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグ
が提供される。

【0010】

式（Ｉ）及びその任意の副式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａ）の化合物は、「本発明の化合物」、又は「化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」である。

【0011】

本発明の第２の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0012】

本発明の化合物は、下に述べる理由により、ＩＢＤ、特に潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病の予防又は治療に適したレベルでＰＤＥ１０Ａを阻害しうる。

【0013】

低分子阻害剤によるＰＤＥ１０Ａの選択的阻害が、ＩＢＤ患者の結腸試料中の炎症性サイトカインレベルを低下させることが、驚くべきことに有利に見いだされ、したがってその選択的阻害は、炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎やクローン病に対する予想外の有望な治療である。

【0014】

環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状ヌクレオチドセカンドメッセンジャーである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を触媒する酵素ファミリーである。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内レベルは、（それぞれアデニル酸シクラーゼ及びグアニル酸シクラーゼによる）それ自体の合成の速度と、ホスホジエステラーゼによる加水分解の両方によって調節されている。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰのセカンドメッセンジャーシグナルの持続時間及び強さを調節することによって、ＰＤＥはシグナル伝達において重要な調節的役割を担っている。

【0015】

ＰＤＥには１１種類のサブタイプ（ＰＤＥ１～ＰＤＥ１１）があり、それぞれが、固有の基質特異性、動態、アロステリック制御因子、組織発現プロファイル、薬理学的感受性をもつＰＤＥをコードしている。ＰＤＥ１０ＡはｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方を加水分解することができる。ＰＤＥ１０Ａは０．０５μＭのＫ_ｍでｃＡＭＰを加水分解し、３μＭのＫ_ｍでｃＧＭＰを加水分解する。ＰＤＥ１０ＡはｃＡＭＰに対するＫ_ｍは低いが、ｃＧＭＰ／ｃＡＭＰのＶ_ｍａｘ比は４．７であり、ｃＧＭＰに対する特異的活性が高いことを示している。これらを総合して、ＰＤＥ１０ＡはｃＡＭＰ阻害型のｃＧＭＰホスホジエステラーゼであることが示唆される。

【0016】

正常組織では、ＰＤＥ１０Ａは限定された発現パターンを有する。高いＰＤＥ１０Ａ ＲＮＡレベルは、脳の線条体（尾状核及び被蓋核）並びに精巣でのみ検出される（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ Ｋ， Ｋｏｔｅｒａ Ｊ， Ｍｉｃｈｉｂａｔａ Ｈ， Ｙｕａｓａ Ｋ， Ｔａｋｅｂａｙａｓｈｉ Ｓ， Ｏｋｕｍｕｒａ Ｋ， Ｏｍｏｒｉ Ｋ． Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｔｈａｔ ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｓ ｂｏｔｈ ｃＡＭＰ ａｎｄ ｃＧＭＰ （ＰＤＥ１０Ａ）． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２７４， １８４３８－１８４４５ （１９９９））。今日まで、ＰＤＥ１０Ａの阻害剤は、統合失調症及びパーキンソン病を含む神経病態に対して主に研究されてきた（Ｇｅｅｒｔｓ Ｈ， Ｓｐｉｒｏｓ Ａ， Ｒｏｂｅｒｔｓ Ｐ． Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ １０ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｏｒ ＣＮＳ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ． １７（６）， ５５３－５６０ （２０１７））。ＰＤＥ１０Ａは炎症に対してはあまり研究されてきていない。文献の検索により、１つの論文（Ｇａｒｃｉａ ＡＭ ｅｔ ａｌ． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＤＥ１０Ａ ＧＡＦ Ｄｏｍａｉｎ ｗｉｔｈ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ： Ａ Ｗａｙ ｆｏｒ Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ａｎｔｉ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔｓ． Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．， １４７２， ２２（９）， ２０１７）が見つかり、そこには、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤によるＲａｗ２６４．７マクロファージ細胞株からのＬＰＳ誘発亜硝酸塩放出の阻害、すなわちヒト初代細胞ではなく形質転換マウス細胞株における阻害が記載されている。著者らは、その効果は、ＰＤＥ１０ＡのｃＧＭＰ活性よりもむしろ、ｃＡＭＰ加水分解活性に起因するものとみている。

【0017】

本発明の発明者は、驚くべきことに、ＩＢＤ患者から採取した結腸生検において、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が、ＩＢＤの特徴である炎症性サイトカインのレベルを低下させることができるのを発見し、したがって、それらの疾患の治療に向けた新たな治療機会であることを示した。

【0018】

炎症性腸疾患としては、潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病を挙げることができる。潰瘍性大腸炎に対するいずれの治療法もクローン病の治療に適している可能性が高く、その逆もまた同様であることはよく理解されている。このことは、下記実施例における本発明の化合物で示されている。

【0019】

本発明は、炎症性腸疾患の予防及び／又は治療に使用するためのＰＤＥ１０Ａ阻害剤でありうる化合物を提供する。好適には、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎及び（ａｎｄ／ｏｒ）クローン病から選択される。このことは本発明の第３の態様である。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】図１は、正常組織におけるＰＤＥ１０ＡのＲＮＡ発現を示すプロットを含む。プロットは、ＧＴＥｘデータに基づく健康な（ｈｅａｌｔｈｙ）試料中のＰＤＥ１０Ａ及びＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ）のベースライン遺伝子発現を表し、ｘ軸は組織を、ｙ軸はｌｏｇ_２変換した発現を表す。

【図2】図２は、ＰＤＥ１０Ａ及びＧＵＣＹ２ＣのＲＮＡ発現差解析を示すボルケーノプロットを含む。ボルケーノプロットは、選択した比較に関する遺伝子発現差解析を示し、ｘ軸は対数倍率変化（ＦＣ）を表し、ｙ軸はｌｏｇ_１０変換調整ｐ値（ＦＤＲ）を表す。水平点線はＦＤＲ＝０．０５閾値であり、点線より上の値は有意とみなさる。中心軸の右側の値は発現上昇を示し、中心軸の左側の値は発現低下を示す。解析に使用されたＯｍｉｃＳｏｆｔ発現差データセットは次の通りであった：結腸粘膜－ＯｍｉｃＳｏｆｔプロジェクト名：ＧＳＥ１４５８０、ＧＳＥ１６８７９、ＧＳＥ３６８０７、ＧＳＥ５９０７１、ＧＳＥ６５１１４、ＧＳＥ７３６６１；結腸－ＯｍｉｃＳｏｆｔプロジェクト名：ＧＳＥ１０１９１、ＧＳＥ１０６１６、ＧＳＥ６７３１、ＧＳＥ９６８６。

【図3】図３は、ＩＬ－８に応答した、単離ヒト好中球活性化に対するＰＤＥ１０Ａ阻害剤ＰＦ－０２５４５９２０の効果を示すグラフである。

【図4】図４は、ＰＦ－０２５４５９２０及びＴＡＫ－０６３が、ＵＣ患者（ＵＳドナー１）の結腸生検試料の生体外培養における炎症性サイトカインＩＬ－６及びＩＬ－８の放出を阻害することを示すグラフを含む。（Ａ）ＩＬ－６レベルに対するＰＤＥ１０Ａ阻害剤の効果、（Ｂ）ＩＬ－８レベルに対するＰＤＥ１０Ａ阻害剤の効果、（ｎ＝２；平均値±ＳＤ）、ここでＰｒｅｄ＝プレドニゾロン、Ｔｏｆａ＝トファシチニブである。

【図5】図５は、ＰＦ－０２５４５９２０及びＴＡＫ－０６３が、ＵＣ患者（ＵＣドナー２）の結腸生検試料の生体外培養における炎症性サイトカインＩＬ－６及びＩＬ－８の放出を阻害することを示すグラフを含む。（Ａ）ＩＬ－６レベルに対するＰＤＥ１０Ａ阻害剤の効果、（Ｂ）ＩＬ－８レベルに対するＰＤＥ１０Ａ阻害剤の効果、（ｎ＝２；平均値±ＳＤ）、ここでＰｒｅｄ＝プレドニゾロン、Ｔｏｆａ＝トファシチニブである。

【図6】図６～９は、生体外潰瘍性大腸炎結腸組織（ＵＣドナー３）からの炎症性サイトカイン放出に対する、参考例Ａ（図６Ａ）、参考例Ｂ（図６Ｂ）、参考例Ｃ（図７Ａ）、参考例Ｄ（図７Ｂ）、参考例Ｅ（図８Ａ）、参考例Ｆ（図８Ｂ）、及び参考例Ｇ（図９）の化合物の効果を示すグラフを含む。

【図7】図６～９は、生体外潰瘍性大腸炎結腸組織（ＵＣドナー３）からの炎症性サイトカイン放出に対する、参考例Ａ（図６Ａ）、参考例Ｂ（図６Ｂ）、参考例Ｃ（図７Ａ）、参考例Ｄ（図７Ｂ）、参考例Ｅ（図８Ａ）、参考例Ｆ（図８Ｂ）、及び参考例Ｇ（図９）の化合物の効果を示すグラフを含む。

【図8】図６～９は、生体外潰瘍性大腸炎結腸組織（ＵＣドナー３）からの炎症性サイトカイン放出に対する、参考例Ａ（図６Ａ）、参考例Ｂ（図６Ｂ）、参考例Ｃ（図７Ａ）、参考例Ｄ（図７Ｂ）、参考例Ｅ（図８Ａ）、参考例Ｆ（図８Ｂ）、及び参考例Ｇ（図９）の化合物の効果を示すグラフを含む。

【図9】図６～９は、生体外潰瘍性大腸炎結腸組織（ＵＣドナー３）からの炎症性サイトカイン放出に対する、参考例Ａ（図６Ａ）、参考例Ｂ（図６Ｂ）、参考例Ｃ（図７Ａ）、参考例Ｄ（図７Ｂ）、参考例Ｅ（図８Ａ）、参考例Ｆ（図８Ｂ）、及び参考例Ｇ（図９）の化合物の効果を示すグラフを含む。

【図10】図１０は、治療抵抗性ＵＣ患者の外科的切除から得られた炎症を起こした結腸組織の生体外培養において、ＰＦ－０２５４５９２０（１μＭ）が炎症性サイトカインＴＮＦαの放出を阻害することを示すグラフを含む。（Ａ）ＵＣドナー４、（Ｂ）ＵＣドナー５（ｎ＝５；平均値±ＳＤ；＊ｐ＜０．０５）。

【図11】図１１は、ＰＦ－２５４５９２０が、炎症を起こしたＣＤ結腸組織の生体外培養において、炎症性サイトカインＩＬ－６及びＩＬ－８の自然放出を阻害することを示す。グラフ（Ａ）ＣＤドナー１、グラフ（Ｂ）ＣＤドナー２（ｎ＝２；平均値±ＳＤ）。

【発明を実施するための形態】

【0021】

出願人は、ある特定の化合物が、ＰＤＥ１０Ａ阻害の影響を受けやすい疾患又は病態を予防及び／又は治療するために使用できることを見出した。本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物

【化2】

又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグであって、式中
環Ａが、アリール及び５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択され、それぞれが任意選択で、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^３、－ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換され；
環Ｂが、任意選択で、ハロ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^７、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、及び－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）Ｒ^７から選択される１つ又は複数の置換基で置換される、４～７員単環式炭素環若しくは複素環、又は６～１０員二環式炭素環若しくは複素環、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換され；
環Ｃが、任意選択で１つ又は複数のＲ^２で置換される、５若しくは６員炭素環、５若しくは６員複素環又は５若しくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ^１が、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルからなる群より選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
各Ｒ^２が独立して、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、アリール、及び４～６員複素環からなる群より選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
Ｒ^３が、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ、－ＯＨ、及び－ＮＲ^１５Ｒ^１６から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；且つ
Ｒ^４～Ｒ^１６がそれぞれ独立して、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロから選択される１つ又は複数の置換基で置換される、又は基Ｒ^４とＲ^５、Ｒ^８とＲ^９、Ｒ^１０とＲ^１１、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、任意選択で、ハロ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換される５若しくは６員複素環を形成する
化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグ
が提供される。

【0022】

本明細書で使用される場合、「任意選択で置換された」とは、言及されている基が、１つ又は複数の位置、すなわち、１、２、３、４、５、６つ又はそれより多い位置で、その後に列挙されるものなどの置換基の任意の１つ又は任意の組み合わせによって非置換又は置換されうることを意味する。

【0023】

本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）基、クロロ（Ｃｌ）基、ブロモ（Ｂｒ）基及びヨード（Ｉ）基を意味する。別段の記載がない限り、ハロはどの場合もフルオロであることが好ましい。

【0024】

「（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル」という用語は、１、２、３、又は４の炭素原子を有する完全に飽和した分岐、非分岐又は環状炭化水素部分を意味する。（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルが挙げられるが、それらに限定されない。

【0025】

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、ベンゼン（Ｃ_６Ｈ_６）のモノラジカルを意味する。これはフェニルとも呼ばれうることが理解されるであろう。

【0026】

「オキソ」という用語は＝Ｏを意味する。オキソ基は二価であり、したがって、置換基として使用されたとき、１つの炭素原子上の２つの水素原子を置換することが理解されるであろう。

【0027】

本明細書全体を通して、且つそれに続く特許請求の範囲において、文脈が別段の要求をしない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載の物（ｉｎｔｅｇｅｒ）若しくはステップ又は物若しくはステップのグループを含むことを意味するが、他のいかなる物若しくはステップ又は物若しくはステップのグループを除外することを意味しないと理解されるべきである。

【0028】

本明細書で使用される場合、「５又は６員ヘテロアリール」は、５又は６つの環原子を含む芳香族環系であり、そのうちの少なくとも１つはヘテロ原子である。本明細書に別段の記載がない限り、５又は６員ヘテロアリールの例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。

【0029】

「４～７員単環式炭素環」という用語は、それぞれが炭素原子である４～７個の環原子を含む飽和単環系である。例としては、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、及びシクロヘプタンが挙げられる。同様に、「５又は６員炭素環」という用語は、それぞれが炭素原子である５又は６個の環原子を含む飽和単環系である。例としては、シクロペンタン及びシクロヘキサンが挙げられる。

【0030】

「４又は６員複素環」という用語は、少なくとも１つがヘテロ原子である４～６個の環原子を含む飽和単環系である。例としては、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チアン、ジチアン、モルホリン及びチオモルホリンが挙げられる。「５又は６員複素環」という用語は、少なくとも１つがヘテロ原子である５～６個の環原子を含有するこのサブセットである。

【0031】

「５又は６員ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つがヘテロ原子である５又は６個の環原子からなる芳香族単環である。例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンが挙げられる。

【0032】

「６～１０員二環式炭素環又は複素環」という用語は、炭素環の場合にはそれぞれ炭素原子であり、複素環の場合には少なくとも１つがヘテロ原子である６～１０個の原子を含む飽和環系である。環系は縮合した２つの環（すなわち、２つの原子が２つの環に共通して共有されている）を含有する、又は環系は１つの原子が２つの環に共通して共有されているスピロ基である。

【0033】

特に言及されない限り、スピロ基である６～１０員二環式炭素環の例としては、

【化3】

が挙げられる。

【0034】

特に言及されない限り、縮合基である６～１０員二環式炭素環の例としては、

【化4】

が挙げられる。

【0035】

特に言及されない限り、スピロ基である６～１０員二環式複素環の例としては、

【化5】

が挙げられる。

【0036】

特に言及されない限り、縮合基である６～１０員二環式複素環の例としては、

【化6】

が挙げられる。

【0037】

環Ｃ
上述のように、環Ｃは、５若しくは６員炭素環、５若しくは６員複素環又は５若しくは６員ヘテロアリール基でありうる。それらの基のそれぞれは、任意選択で１つ又は複数のＲ^２で置換されうる。これは、環Ｃと隣接するピリミジンが縮合した完全芳香族二環系を形成する、又は一方の環（ピリミジン）が芳香族で他方が飽和であるただし、不飽和である２つの共通の架橋炭素は除く）縮合二環系を形成することを意味する。

【0038】

式（Ｉ）のピリミジン／環Ｃ二環（ｂｉｃｙｃｌｅ）の選択肢としては、任意選択で置換されたピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンから選択される５又は６員ヘテロアリール基に縮合したピリミジンが挙げられる。

【0039】

式（Ｉ）のピリミジン／環Ｃ二環の選択肢としては、任意選択で置換されたピロリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、オキサチオラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チアン、ジチアン、モルホリン、及びチオモルホリンから選択される５又は６員複素環基に縮合したピリミジンが挙げられ、５又は６員炭素環の２つの架橋炭素は不飽和である。

【0040】

式（Ｉ）のピリミジン／環Ｃ二環の選択肢としては、任意選択で置換されたシクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される５又は６員炭素環基に縮合したピリミジンが挙げられる、５又は６員炭素環の２つの架橋炭素は不飽和である。

【0041】

環Ｃ及び縮合ピリミジンの非限定的な例を以下に示す。その互変異性体は、それぞれ上記のように置換されうる。

【化7-1】

【化7-2】

【0042】

上記の二環式環系のリストには、該当するが、明示的には言及されていない場合、環Ｃのけるヘテロ原子の位置異性体、及び互変異性体が包含される。

【0043】

環Ｃは、５若しくは６員ヘテロアリール又は５若しくは６員複素環であることが好ましい。すなわち、環Ｃが少なくとも１つのヘテロ原子を含有することが好ましい。

【0044】

本発明の化合物における基の定義は、後述のように、環Ｃの構造によって異なりうる。下記いずれかの基が定義されていない場合、その定義は上記のものから適用される。

【0045】

１．任意選択で置換される５又は６員ヘテロアリールである環Ｃ
本発明の第１の態様の特定の特徴は、環Ｃが上記のものなど５又は６員ヘテロアリールであることである。この場合、環Ｃは５員ヘテロアリールであることが好ましい。特に好ましい５員ヘテロアリール環Ｃ基は、ピロール、ピラゾール、イミダゾール及びトリアゾールであり、すなわち、環Ｃのヘテロ原子又は複数のヘテロ原子が窒素であることが好ましい。縮合ピリミジンと組み合わせた、それらの特に好ましい５員ヘテロアリール環Ｃ基の例としては、

【化8】

（それぞれは、任意選択で１つ又は複数のＲ^２で置換されうる）が挙げられるが、これらに限定されない。これには、いずれの場合も、ＮＨ基のＨの置換が含まれる。

【0046】

環Ｃの５員ヘテロアリールは、少なくとも２つのヘテロ原子、すなわち少なくとも２つの窒素原子を含むことが好ましい。これは、環Ｃがピラゾール、イミダゾール、又はトリアゾールであることを意味する。

【0047】

上記に鑑みて、環Ｃとして５又は６員ヘテロアリールを含む本発明の化合物は、式（ＩＡ）の化合物

【化9】

又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグであって、式中
Ｘが、Ｎ又はＣＲ^１８であり；
Ｙが、Ｎ又はＣＲ^１８であり；
環Ａが、アリール及び５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択され、それぞれが任意選択で、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^３、－ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換され；
環Ｂが、任意選択で、ハロ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^７、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、及び－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）Ｒ^７から選択される１つ又は複数の置換基で置換される、４～７員単環式炭素環若しくは複素環、又は６～１０員二環式炭素環若しくは複素環であり、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換され；
Ｒ^１が、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルからなる群より選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
Ｒ^３が、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ、－ＯＨ、及び－ＮＲ^１５Ｒ^１６から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
Ｒ^１７が、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、アリール、及び４～６員複素環からなる群より選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
各Ｒ^１８が独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、アリール、及び４～６員複素環からなる群より選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；且つ
Ｒ^４～Ｒ^１６がそれぞれ独立して、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換される、又は基Ｒ^４とＲ^５、Ｒ^８とＲ^９、Ｒ^１０とＲ^１１、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、任意選択で、ハロ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換される５若しくは６員複素環を形成する
化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグ
であることが好ましい。

【0048】

本発明のこの態様の特定の特徴は、ＸとＹのうち一方がＮであり、他方がＣＲ^１８である式（ＩＡ）の化合物である。これは環Ｃがピラゾール又はイミダゾールであることを意味する。これら２つの基は環Ｃにとって特に好ましく、式（ＩＡ’）の化合物及び式（ＩＡ’’）の化合物の一部である。

【化10】

【0049】

式（ＩＡ）、（ＩＡ’）及び（ＩＡ’’）の各Ｒ^１８は、Ｈ、ハロ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルからなる群より独立して選択でき、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルは任意選択で、ハロから選択される１つ又は複数の置換基で置換される。各Ｒ^１８はＨ又はハロであることが好ましく、各Ｒ^１８はＨであることがより好ましい。

【0050】

上述のように、本発明の化合物が式（ＩＡ）の化合物である場合、環Ａは、アリール及び５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択でき、それぞれが任意選択で、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^３、－ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルは任意選択で、１つ又は複数のハロで置換される。環Ａは、アリール及び５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択され、それぞれは任意選択で、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、及び－ＯＲ^３から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルは任意選択で、１つ又は複数のハロで置換されることが好ましい。この場合、Ｒ^３は、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルは任意選択で、ハロ及び－ＮＲ^１５Ｒ^１６から選択される１つ又は複数の置換基で置換される。特に好ましい環Ａ基は、任意選択で１つ又は複数のハロ及び－ＯＲ^３で置換されるアリール及びピリジルであり、Ｒ^３は（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル－ＮＭｅ_２である。最も好ましい環Ａ基は、

【化11】

である。

【0051】

上記の環Ａの定義は、式（ＩＡ’）及び（ＩＡ’’）に同様に適用される。

【0052】

本発明の化合物が式（ＩＡ）の化合物である場合、環Ｂは単環式基又は二環式基であることができる。

【0053】

二環である場合、任意選択で、ハロ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^７、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、及び－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）Ｒ^７から選択される１つ又は複数の置換基で置換される６～１０員二環式複素環であることができ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルは任意選択で、１つ又は複数のハロで置換される。この場合、環Ｂは、好ましくは、任意選択で置換された７～１０員二環式複素環であることが好ましい。

【0054】

あるいは、単環（ｍｏｎｏｃｙｃｌｅ）である場合、環Ｂは、ハロ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^７、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、及び－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）Ｒ^７から選択される置換基の少なくとも１つで置換された４～７員単環式複素環であることができ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換される。

【0055】

本発明の化合物が式（ＩＡ）の化合物である場合、好ましい環Ｂ基は、

【化12】

であり、それぞれは任意選択で、１つ又は複数のハロで置換される。

【0056】

上記の環Ｂの定義は、式（ＩＡ’）及び（ＩＡ’’）に同様に適用される。

【0057】

本発明の化合物が、式（ＩＡ）、又は式（ＩＡ’）若しくは（ＩＡ’’）の化合物である場合、Ｒ^７、Ｒ^１５、及びＲ^１６はそれぞれ独立して、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルは任意選択で、ハロから選択される１つ又は複数の置換基で置換されることが好ましい。

【0058】

本発明の化合物が式（ＩＡ）の化合物である場合、Ｒ^１７は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、及び４～６員複素環からなる群より選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルは任意選択で、ハロ及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換されることが好ましい。Ｒ^１７のこの定義は、式（ＩＡ’）及び（ＩＡ’’）に同様に適用される。

【0059】

環Ｃは、任意選択で置換された５又は６員ヘテロアリールである場合、上記の未定義の基には式（Ｉ）の化合物からその定義が引き継がれる。

【0060】

２．任意選択で置換された５若しくは６員炭素環、又は任意選択で置換された５若しくは６員複素環である環Ｃ
任意選択で置換されたヘテロアリールである環Ｃの代替として、任意選択で置換された５若しくは６員炭素環、又は任意選択で置換された５若しくは６員複素環でありうる。炭素環及び複素環は通常、飽和しているが、本発明の場合では、上述のように、ピリミジンと環Ｃに共通する２つの炭素原子は不飽和である。

【0061】

環Ｃは５又は６員複素環であることが好ましい。複素環は任意選択で、式（Ｉ）に定義されている１つ又は複数のＲ^２で置換することができる。より好ましくは、環Ｃは、任意選択で１つ又は複数のＲ^２で置換される６員複素環である。環Ｃの想定される選択肢のうち、それがピペリジンであることが好ましい（ピリミジンと環Ｃに共通する２つの炭素原子は不飽和である）。特に重要な位置異性体を式（ＩＢ）の化合物に示す。

【化13】

【0062】

したがって、好ましい特徴は、化合物が、式（ＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグであって、式中
環Ａが、アリール及び５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択され、それぞれが任意選択で、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^３、－ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換され；
環Ｂが、任意選択で、ハロ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^７、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、及び－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）Ｒ^７から選択される１つ又は複数の置換基で置換される、４～７員単環式炭素環若しくは複素環、又は６～１０員二環式炭素環若しくは複素環であり、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、１つ又は複数のハロで置換され；
Ｒ^１が、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルからなる群より選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
Ｒ^３が、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ、－ＯＨ、及び－ＮＲ^１５Ｒ^１６から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；且つ
Ｒ^１９が、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、アリール、及び４～６員複素環からなる群より選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
各Ｒ^２０が独立して、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、アリール、及び４～６員複素環からなる群より選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロ及び４～６員複素環から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
Ｒ^４～Ｒ^１６がそれぞれ独立して、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択され、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルが任意選択で、ハロから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換される、又は基Ｒ^４とＲ^５、Ｒ^８とＲ^９、Ｒ^１０とＲ^１１、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、任意選択で、ハロ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換される５若しくは６員複素環を形成し；且つ
ｎが、０、１、２、３、４、５、又は６である
化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグ
であることである。

【0063】

式（ＩＢ）の化合物では、Ｒ^１９は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、及び４～６員複素環からなる群より選択でき、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルは任意選択で、ハロから選択される１つ又は複数の置換基で置換される。Ｒ^１９は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、又は

【化14】

であることが好ましい。

【0064】

式（ＩＢ）の化合物では、各Ｒ^２０は独立して、ハロ、及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルからなる群より選択でき、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルは任意選択で、ハロから選択される１つ又は複数の置換基で置換される。

【0065】

式（ＩＢ）の化合物では、ｎは、０、１、２、３、又は４であることが好ましい。より好ましくは、ｎは、０、１、又は２である。最も好ましくは、ｎは０である。

【0066】

環Ｃが、５又は６員炭素環又は複素環である（但し複素環が好ましい）場合、環Ａは、アリール及び６員ヘテロアリールからなる群より選択でき、それぞれは任意選択で、ハロから選択される１つ又は複数の置換基で置換される。環Ａは、アリール又はピリジルであることが好ましい。環Ｃがピリジルある場合、好ましくは２－ピリジルである。しかし、環Ａの最も好ましい基はアリールである。

【0067】

環Ｃが、５又は６員炭素環又は複素環である（但し複素環が好ましい）場合、環Ｂは、ハロ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、－ＯＲ^７、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、
任意選択で、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、及び－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^７）Ｒ^７から選択される１つ又は複数の置換基で置換される４～７員単環式炭素環又は複素環であることができ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルは任意選択で、１つ又は複数のハロで置換される。環Ｂは、任意選択で置換された４～７員単環式複素環であることが好ましい。特に、環Ｂは、任意選択で、ハロ、及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択される１つ又は複数（ｏｎｅ ｏｆ ｍｏｒｅ）の置換基で置換された６員複素環であることができ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルは任意選択で、１つ又は複数のハロで置換される。この場合、環Ｂは、モルホリン、好ましくは

【化15】

の構造をもつものであることができる。

【0068】

モルホリンは任意選択で、ハロ、及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換でき、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルは任意選択で、１つ又は複数のハロで置換される。環Ｂの特定の例は、

【化16】

である。

【0069】

環Ｃが、５又は６員炭素環又は複素環である（但し複素環が好ましい）場合、Ｒ^１は、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルからなる群より選択でき、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルは任意選択で、ハロから選択される１つ又は複数の置換基で置換される。Ｒ^１は、Ｈ、Ｍｅ又は－ＣＦ_３であることが好ましい。

【0070】

環Ｃが、任意選択で置換された５若しくは６員炭素環、又は式（ＩＢ）の化合物など任意選択で置換された５若しくは６員複素環である場合、上記の未定義の基はいずれも、式（Ｉ）の化合物からその定義が引き継がれる。

【0071】

上記のすべてに鑑みて、本発明において特に有用な式（Ｉ）の具体的な化合物は、
・６－［９－メチル－２－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］プリン－６－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
・６－［９－メチル－２－［２－［１－メチル－４－（３－ピリジル）イミダゾール－２－イル］エチニル］プリン－６－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
・６－［１－メチル－６－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
・６－［９－メチル－２－［２－［４－フェニル－１－（テトラヒドロピラン－４－イルメチル）イミダゾール－２－イル］エチニル］プリン－６－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
・６－［９－メチル－２－［２－［１－（２－モルホリノエチル）－４－フェニル－イミダゾール－２－イル］エチニル］プリン－６－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
・６－［６－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
・６－［９－メチル－２－［２－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル］プリン－６－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
・６－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－６－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
・（３ａＳ，６ａＲ）－５－［１－メチル－６－［２－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール
・２－［３－［２－［２－［４－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］エチニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン
・４－［２－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン
・（３Ｒ）－３－メチル－４－［２－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン
・（３Ｓ）－３－メチル－４－［２－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン
・４－［２－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］－７－（オキセタン－３－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン
・４－［７－（シクロプロピルメチル）－２－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（１－（シクロプロピルメチル）－６－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（１－エチル－６－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（１－イソプロピル－６－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（９－メチル－２－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール
・（Ｒ）－３－メチル－４－（９－メチル－２－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）モルホリン
・（Ｓ）－３－メチル－４－（９－メチル－２－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）モルホリン
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（１－メチル－６－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール
・１－イミノ－４－（１－メチル－６－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１ｌ６－チオモルホリン－１－オキシド
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（１－イソプロピル－６－（（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（１－（シクロプロピルメチル）－６－（（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（１－（オキセタン－３－イル）－６－（（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール
（３ａＲ，６ａＳ）－５－（９－メチル－２－（（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール
・（Ｒ）－３－メチル－４－（９－メチル－２－（（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）モルホリン
・（Ｓ）－３－メチル－４－（９－メチル－２－（（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）モルホリン
・（３ａＲ，６ａＳ）－５－（９－メチル－２－（（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール
・（Ｒ）－３－メチル－４－（９－メチル－２－（（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）モルホリン及び
・（Ｓ）－３－メチル－４－（９－メチル－２－（（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）モルホリン
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグ
である。

【0072】

さらなる定義
本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩として存在することができる。「薬学的に許容される塩」とは、非毒性で、生物学的に許容可能であり、又は通常であれば対象への投与に生物学的に適している、前述の式の１つによって表される化合物の遊離酸又は塩基の塩を意味することを意図する。そのような薬学的に許容される塩は当業者に公知である。

【0073】

薬学的に許容される好適な塩の例は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激性、又はアレルギー反応なしに対象の組織との接触に適しているものである。本発明の化合物は、充分に酸性の基、充分に塩基性の基、又は双方の官能基を有し、それに応じて多数の無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成することができる。

【0074】

薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンフルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデレート酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフト酸塩、ナプシレート塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びトリフルオロメチルスルホン酸塩と形成することができる。

【0075】

塩の由来となりうる無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び同種のものが挙げられる。

【0076】

塩の由来となりうる有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、スルホサリチル酸、及び同種のものが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は無機塩基及び有機塩基で形成することができる。

【0077】

塩の由来となりうる無機塩基としては、例えばアンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来し、特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩に由来する。

【0078】

塩の由来となりうる有機塩基としては、例えば第一級、第二級及び第三級アミン、天然由来置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、並びに同種のものが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリン酸塩、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。

【0079】

薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、モノ水素－リン酸塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリレート、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、サブベレート酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸エステル、フタル酸エステル、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルアセテート、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデレートが特に挙げられる。

【0080】

さらに、本明細書に示されるいずれの式も、その形態が明示的に記載されない場合でも、本発明の化合物の水和物及び溶媒和物並びにそれらの混合物も意味することを意図する。本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、溶媒和物として得られることがある。溶媒和物は、溶液中で又は固体若しくは結晶形態として、本発明の化合物と１つ又は複数の溶媒との相互作用又は錯体生成から形成されるものを包含する。溶媒は水であることがあり、その場合、溶媒和物は水和物である。さらに、本発明の化合物の特定の結晶形態又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、共結晶として得ることができる。本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、結晶形態で得ることができる。

【0081】

本発明の化合物は、いくつかの多形形態のうちの１つで、結晶形態の混合物として、多形形態として、又は非晶質形態として得ることができる。本発明の化合物は、溶液中で１つ又は複数の結晶形態間及び／又は多形形態間で変換しうる。

【0082】

水素結合の供与体及び／又は受容体として作用できる基を含有する本発明の化合物は、適切な共結晶形成体と共結晶を形成する能力を有しうる。これらの共結晶は、既知の共結晶形成手順によって本発明の化合物から調製することができる。そのような手順には、粉砕、加熱、共昇華、共融、又は結晶化条件下での本発明の溶液化合物と共結晶形成物との接触、及びそれによって形成された共結晶の単離が含まれる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含む共結晶を提供する。

【0083】

本明細書に示されるいずれの式も、構造式によって描かれる構造、及び特定の変形又は形態を有する化合物を表すことを意図する。特に、本明細書に示されるいずれの式の化合物も、不斉中心を有し、したがって異なる鏡像異性体形態で存在しうる。一般式の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は、その式の範囲内とみなされる。したがって、本明細書に示されるいずれの式も、ラセミ体、１つ又は複数の鏡像異性体形態、１つ又は複数のジアステレオマー形態、１つ又は複数のアトロプ異性体形態、及びそれらの混合物を表すことを意味する。さらに、特定の構造は幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在することができる。

【0084】

本発明のクレームされる化合物の範囲内に含まれるのは、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体形態であり、それには複数の種類の異性体を示す化合物、及びそれらの１つ又は複数の混合物が含まれる。また、対イオンが光学的に活性である酸付加塩又は塩基付加塩、例えばＤ－乳酸塩若しくはＬ－リジン、又はラセミ体、例えばＤＬ－酒石酸塩又はＤＬ－アルギニンも含まれる。

【0085】

本発明の化合物が、例えばケト基若しくはグアニジン基又は芳香族部分を含有する場合、互変異性体異性（「互変異性」）が起こりうる。結果として１つの化合物が複数のタイプの異性体を呈する可能性があることになる。本発明の化合物によって示される潜在的な互変異性の種類の例としては、次のものが挙げられる；アミド＜＝＞ヒドロキシルイミン及びケト＜＝＞エノール互変異性。

【化17】

【0086】

シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶化によって分離することができる。

【0087】

個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術には、好適で光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（若しくは塩若しくは他の誘導体のラセミ体）の分離が含まれる。

【0088】

本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、不斉固定相を含み、且つ０～５０％、典型的には２～２０％のエタノールを含有する炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を含む樹脂上で、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶出物の濃縮により、濃縮混合物が得られる。

【0089】

立体異性体の混合物は、当業者に公知の従来の技術によって分離することができる。

【0090】

本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列及び配置において異なる化合物を意味する。また本明細書で使用される場合、「光学異性体」又は「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物に対して存在しうる種々の立体異性体配置のいずれかを意味し、幾何異性体を包含する。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合しうることが理解される。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ体を包含する。「鏡像異性体」は一対の立体異性体で、互いの重ね合わせが不可能な鏡像である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は必要に応じラセミ混合物を指すために用いられる。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグ順位則に従って明らかにされる。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学はＲ又はＳのいずれかで示されうる。絶対配置が不明な分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じ（＋）又は（－）と示すことができる。本明細書に記載の化合物の特定のものは、１つ又は複数の非対称中心又は軸を含有し、したがって、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）－又は（Ｓ）－と定義されうる鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じることができる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間混合物を含め、そのような可能性のある異性体をすべて包含することを意図する。光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製する、又は従来の技術を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ又はＺ配置でありうる。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はシス又はトランス配置を有しうる。

【0091】

また、すべての互変異性体形態も包含されることを意図する。互変異性体は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体の１つである。互変異性体の例としては、特許請求の範囲で画定されている化合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば炭素又は同種のもの）は、ラセミ体又は鏡像異性体に富む、例えば（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－配置で存在しうる。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和結合をもつ原子の置換基は、可能な場合、シス－（Ｚ）－又はトランス－（Ｅ）－の形態で存在しうる。

【0092】

したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、考えられる異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物、例えば実質的に純粋な幾何（シス若しくはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（鏡像体）、ラセミ体又はそれらの混合物のうちの１つの形態でありうる。

【0093】

得られた異性体の混合物はいずれも、成分の物理化学的違いに基づき、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶析によって、純粋又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。

【0094】

得られた最終生成物又は中間体のラセミ体はいずれも、公知の方法、例えば光学活性な酸又は塩基で得られたジアステレオマー塩を分離し、光学活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割することができる。特に、塩基性部分はしたがって、光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸で形成された塩の分別晶析によって、本発明の化合物をその光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ生成物はまた、キラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などのキラルクロマトグラフィーで分割することもできる。

【0095】

本発明の化合物は医薬組成物での使用が意図されるので、それらの化合物はそれぞれ、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より好適には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は重量に基づいた重量による（％ ａｒｅ ｏｎ ａ ｗｅｉｇｈｔ ｆｏｒ ｗｅｉｇｈｔ ｂａｓｉｓ））で提供されるのが好ましいことが容易に理解されるであろう。化合物の不純調製物は、医薬組成物に用いられるさらに純粋な形態を調製するために使用されうる；化合物の低純度調製物は、本発明の化合物の少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、好ましくは１０～５９％を含有すべきである。

【0096】

塩基性基と酸性基の両方が同じ分子内に存在する場合、本発明の化合物は分子内塩、例えば双性イオン分子を形成することもある。

【0097】

本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ及びそのような薬学的に許容されるプロドラッグを用いる治療方法に関する。

【0098】

「プロドラッグ」という用語は、対象への投与後、溶媒分解又は酵素的切断などの化学的又は生理学的プロセスを介して、又は生理学的条件下において、指定の化合物を生体内で生じるその化合物の前駆体を意味する（例えば、生理学的ｐＨに供されるプロドラッグは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の化合物に変換される）。

【0099】

「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、非毒性であり、生物学的に忍容性がありで、通常は対象への投与に生物学的に適しているプロドラッグである。

【0100】

プロドラッグは、加水分解、代謝及び同種のものなど、生体内の生理作用を通して、対象へのプロドラッグの投与後に本発明の化合物に変わる活性のある又は不活性な化合物である。本発明の化合物はそれ自体が活性な場合もあり、且つ／又は生体内で活性化合物に変換するプロドラッグとして作用する場合もある。プロドラッグの作製及び使用に関与する適合性及び技術は、当業者に周知である。プロドラッグは概念的に、生体前駆体プロドラッグと担体プロドラッグという２つの非排他的なカテゴリーに分けることができる。一般に、生体前駆体プロドラッグは、不活性である、又は対応する活性薬物化合物と比較して活性が低い化合物であり、１つ又は複数の保護基を含有し、代謝又は溶媒溶解によって活性形態に変換される。その活性薬物形態と、いずれの放出された代謝産物はともに、許容できる程度に低い毒性を有するべきである。担体プロドラッグは、例えば作用の部位（複数可）への取り込み及び／又は局所的な送達を向上させる輸送部分を含む薬物化合物である。

【0101】

そのような担体プロドラッグにとって望ましくは、薬物部分と輸送部分との間の結合は共有結合であり、プロドラッグは不活性である、又は薬物化合物よりも活性が低く、且つどの放出輸送部分も無毒であると認められる。輸送部分が取り込みを増強することを意図するプロドラッグの場合、典型的には輸送部分の放出は迅速であるべきである。別の場合には、徐放性をもたらす部分、例えば特定のポリマー又はシクロデキストリンなどの他の部分を利用することが望ましい。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性のうちの１つ又は複数をより良くするために使用することができる：親油性の増加、薬理学的効果の持続期間の延長、部位特異性の増大、毒性及び有害反応の減少、及び／又は薬物製剤の改善（例えば安定性、水溶性、望ましくない官能的又は生理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、（ａ）親油性カルボン酸（例えば少なくとも１つの親油性部分を有するカルボン酸）による水酸基のエステル化、又は（ｂ）親油性アルコール（例えば脂肪族アルコールなど少なくとも１つの親油性部分を有するアルコール）によるカルボン酸基のエステル化によって増加させることができる。

【0102】

例示的なプロドラッグは、例えば、アルコール又はフェノールのチオール及びＯ－アシル誘導体の遊離カルボン酸及びＳ－アシル誘導体のエステルであり、ここでアシルは、本明細書で定義される意味を有する。好適なプロドラッグは多くの場合、生理学的条件下での溶媒分解によって親カルボン酸に変換可能な、薬学的に許容されるエステル誘導体であり、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、ω（アミノ、モノ又はジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）－低級アルキルエステル、α－（低級アルカンノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル又はジ低級アルキルアミノカルボニル）－低級アルキルエステル、例えば当該技術分野において従来から用いられているピバロイルオキシメチルエステル及び同種のものである。くわえて、アミンはアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、生体内でエステラーゼによって切断され、遊離薬物及びホルムアルデヒドを放出する。さらに、イミダゾール、イミド、インドール及び同種のものなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ－アシルオキシメチル基でマスクされている。ヒドロキシ基はエステル及びエーテルとしてマスクされている。

【0103】

本発明の化合物は、Ｎ－オキシドでもあり得る。Ｎ－オキシド、又は「アミンオキシド」は、Ｎ－Ｏ配位共有結合を含有する化合物であることが理解されるであろう。Ｎ－オキシド基の例として、以下の官能基が挙げられる。

【化18】

【0104】

本明細書に示されるいずれの式も、化合物の非標識形態も同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つ又は複数の原子が、選ばれた原子質量又は質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に示される式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素の同位体として、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７０、^１８０、^１８Ｆなどが挙げられる。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは^１４Ｃによる）、反応速度論研究（例えば^２Ｈ又は^３Ｈによる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくはイメージング技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）、又は対象の放射線治療において有用である。^１１Ｃや、^１８Ｆ、^１５Ｏ、^１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体の占有率を調べるためのＰＥＴ研究に有用でありうる。特に、^１８Ｆ又は^１１Ｃ標識化合物は、特にＰＥＴ研究に好まれうる。さらに、重水素（^２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、代謝安定性の向上、例えば生体内での半減期の増加又は求められる投与量の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらしうる。本発明の放射性同位体を組み込んだ特定の同位体標識化合物は、薬物及び／又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち^３Ｈ及び炭素－１４、すなわち^１４Ｃは、その取り込みが容易で検出手段がすぐに使用できるという点で、この目的に特に有用である。

【0105】

本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって、下記のスキーム又は例及び調製に開示の手順を実施することによって調製することができる。

【0106】

さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち^２Ｈ又はＤ）による置換は、代謝安定性の向上、例えば生体内の半減期の増加又は投与量の必要量の減少、あるいは治療指数の改善に起因する特定の治療上の利点をもたらしうる。この文脈における重水素は、本発明の化合物の置換基と見なされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と表記される場合、そのような化合物の同位体濃縮係数は、各指定重水素原子に対し少なくとも３５００（各指定重水素原子における５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）である。

【0107】

本発明において薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体的に置換されうるもの、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６－アセトン、ｄ_６－ＤＭＳＯが含まれる。

【0108】

化学構造と関連する化学名が一致しない場合は、その逆が真であることが容易に理解されない限り、化学構造が優先される。

【0109】

本発明の化合物は、ＰＤＥ１０Ａ阻害の影響を受けやすい疾患又は病態の予防及び／又は治療に使用される可能性があるので、本発明の第３の態様では、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。よく知られているように、医薬組成物は他の任意の成分に加え、１つ又は複数の賦形剤を含みうる。賦形剤は、薬学的に許容される賦形剤であることが好ましい。

【0110】

本発明の化合物は、単独で又は１つ若しくは複数の追加の有効成分と組み合わせて使用して、医薬組成物を製剤化することができる。本発明の医薬組成物は（ａ）有効量の少なくとも１つの本発明の化合物；及び（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含みうる。

【0111】

「薬学的に許容される賦形剤」とは、無毒で、生物学的に許容され、通常は対象への投与に生物学的に適している物質、例えば薬理学的組成物に添加される、又は薬剤の投与を容易にするためにビヒクル、担体、若しくは希釈剤として別の方法で使用され、それらと適合する物質を意味する。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及びデンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。

【0112】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に公知であろう、いずれの溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香料、染料及び同種のもの及びそれらの組み合わせを包含する。任意の従来の担体が有効成分と非相容でない限りは、治療組成物又は医薬組成物においてその使用が企図される。

【0113】

本発明による医薬組成物は、容易に入手可能な成分を用いて従来のやり法で製剤化することができる。したがって、有効成分を、任意に他の活性物質、１つ又は複数の従来の担体、希釈剤及び／又は賦形剤とともに組み込んで、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、小袋、カシェット、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体又は液体媒体中）、軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射液、無菌包装粉末、及び同種のものなど従来のガレノス製剤を製造することができる。

【0114】

本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び直腸投与などの特定の投与経路に沿って製剤化することができる。さらに本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末若しくは坐剤を含むがそれに限定されない）又は液体形態（溶液、懸濁液若しくはエマルジョンを含むがそれに限定されない）で構成することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作に供することができる、且つ／又は従来の不活性希釈剤、潤滑剤、若しくは緩衝剤、並びに防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝剤などの補助薬を含有することができる。

【0115】

医薬組成物が、錠剤又はゼラチンカプセルである場合、以下の活性成分（本発明の化合物）を一緒に含むことができる。
ａ）希釈剤、例えば乳糖、ポリラクトン、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／若しくはグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩及び／若しくはポリエチレングリコール；錠剤ではさらに
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／若しくはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、若しくは発泡性混合物；並びに／又は
ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料。

【0116】

錠剤は、当該技術分野において公知の方法に従って、フィルムコーティング又は腸溶性コーティングを施してもよい。

【0117】

経口投与に適した組成物は、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒剤、エマルジョン、硬質若しくは軟カプセル、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のために当該技術分野において公知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練された嗜好性の高い調製物を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１つ又は複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した薬学的に許容される無毒の賦形剤と混合して有効成分を含有しうる。それらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒及び崩壊剤、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤はコーティングされていない、又は消化管での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより、より長い時間持続的な作用をもたらすように公知の技術によってコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、又は有効成分が水若しくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提示することができる。

【0118】

ある種の注射用組成物は、等張水溶液又は懸濁液であり、坐剤は脂肪エマルジョン又は懸濁液から有利に調製される。前記の組成物は、滅菌される、且つ／又は、保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／若しくは緩衝剤などの補助剤を含有することができる。さらに、他の治療上価値のある物質を含有することができる。前記組成物は、それぞれ従来の混合、造粒又はコーティング方法に従って調製され、約０．１～７５％、又は約１～５０％の活性成分を含有する。

【0119】

本発明の化合物は局所的に投与することができる。皮膚又は粘膜（例えば皮膚及び眼）への、経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）又は経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）局所適用に適した組成物には、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、マイクロエマルジョン、散布粉末、被覆材、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、繊維、包帯又は例えばエアゾール若しくは同種のものなどによる送達用スプレー製剤が含まれる。そのような局所送達系は、特に皮膚適用、例えばアトピー性皮膚炎の治療に適することになる。したがって、それらは当該技術分野において周知の化粧品を含む局所製剤に使用するのに特に適している。そのようなものは、可溶化剤、安定剤、張度改良剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、緩衝剤及び防腐剤を含みうる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤が組み込まれることもある。

【0120】

経皮適用に適した組成物は、好適な担体をもつ本発明の化合物の有効量を含む。経皮送達に適した担体は、宿主の皮膚を通過するのを補助するように吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮吸収型デバイスは、包帯の形態であり、裏打ち部材、任意選択で担体とともに化合物を含有するリザーバー、任意選択で長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚の化合物（ｄｅｌｉｖｅｒ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｓｋｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｏｓｔ）を送達する速度制御バリア、及びデバイスを皮膚に固定する手段を含む。

【0121】

本明細書で使用される場合、局所適用はまた、吸入又は鼻腔内投与に関しうる。それらは好適な推進剤の使用の有無にかかわらず、乾燥粉末（単独で、混合物として、例えば乳糖との乾燥混合物、又はリン脂質との混合成分粒子として）の形態で、乾燥粉末吸入器から、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器若しくはネブライザーからのエアゾールスプレー体裁（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）で簡便に送達することができる。

【0122】

本発明の実施に際して用いられる本発明の薬剤の投与量は、例えば治療される特定の病態、所望の効果及び投与方法によって当然異なることになる。一般には、吸入による投与に適した１日あたりの投与量は０．０００１～３０ｍｇ／ｋｇ程度、典型的には一患者あたり０．０１～１０ｍｇであり、一方で、経口投与に適した１日あたりの投与量は０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ程度である。

【0123】

水は特定の化合物の分解を助長する可能性があるので、本発明はさらに、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物及び剤形を提供する。

【0124】

本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を用い調製することができる。無水医薬組成物は、その無水物性が維持されるように調製及び保存することができる。したがって、無水組成物は、適切なフォーミュラリーキットに含めることができるような、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装される。好適な包装の例としては、密封された箔、プラスチック、単位用量容器（薬瓶など）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、それらに限定されない。

【0125】

本発明はさらに、有効成分としての本発明の化合物が分解することになる速度を下げる１つ又は複数の薬剤を含む医薬組成物及び製剤を提供する。本明細書において「安定剤」と呼ばれるそのような薬剤としては、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤などの酸化防止剤が挙げられるが、それに限定されない。

【0126】

本発明の化合物は、１つ又は複数の他の治療剤と同時に、又はその前又は後に投与することができる。本発明の化合物は、別々に、同じ若しくは異なる投与経路によって、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中に一緒に投与することができる。

【0127】

本発明は、治療における同時、別個又は逐次使用のための複合製剤として、化合物及び少なくとも１つの他の治療剤を含む製品を含む。治療は、ＰＤＥ１０Ａが介在する病態又は障害の治療でありうる。複合製剤として提供される製品には、本発明の化合物及び他の治療剤（複数可）を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、又は本発明の薬剤と他の治療剤とを別々の形態、例えばキットの形態で含む組成物が含まれる。

【0128】

治療及び方法
本発明の化合物は、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患を予防及び／又は治療することができる。理論に縛られることを望むものではないが、本発明の化合物のＰＤＥ１０Ａを阻害する能力により、治療が達成できると考えられる。

【0129】

本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害について「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、１つの実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの進行を遅らせる、又は阻止する、又は抑えること）を意味する。「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語はまた、患者によって識別できないものを含む少なくとも１つの身体的パラメータを緩和又は改善することを意味する。治療は、生理的治療（例えば識別可能な症状の安定化）、身体的治療（例えば身体的パラメータの安定化）、又はその両方でありうる。さらに、「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、疾患又は障害の発症又は進行を防ぐこと又は遅らせることも意味する。

【0130】

病態又は障害の「予防」は、病態又は障害の１つ又は複数の症状の出現又は程度によって評価して、前記病態又は障害の発症を遅らせる若しくは防ぐこと、又はその重症度を軽減することを意味する。

【0131】

本発明の第４の態様は、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。

【0132】

本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬品としての使用のためのものである。

【0133】

したがって、本発明の第４の態様の１つの特徴は、医薬品の製造のための本発明の化合物の使用である。医薬品は、潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病などの炎症性腸疾患の予防及び／又は治療（好ましくは治療）のためのものでありうる。

【0134】

本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病などの炎症性腸疾患の予防及び／又は治療（好ましくは治療）における使用のためのものでありうる。

【0135】

また、本明細書には、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む疾患又は病態の予防及び／又は治療のための方法であって、その疾患又は病態はＰＤＥ１０Ａ阻害の影響を受けやすい方法も記載されている。ＰＤＥ１０Ａ阻害の影響を受けやすい疾患又は病態は、潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病などの炎症性腸疾患でありうる。

【0136】

別の方法は、対象に本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、炎症性腸疾患の予防及び／又は治療のためのものである。

【0137】

前述の方法は、好ましくは、炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病である方法である。

【0138】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は動物を意味する。典型的には、動物は哺乳類である。対象はまた、例えば霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥類及び同種のものを意味する。対象は霊長類であることが好ましく、ヒトであることが最も好ましい。

【0139】

本発明の化合物、及び関連する医薬組成物は、予防及び／又は治療に使用されうるが、いかなる場合でも、それらは治療用であることが好ましい。したがって、本方法は治療を必要とする対象に関連しうる。本明細書で使用される場合、対象が、治療から生物学的、医学的又は生活の質において利益を得る場合、そのような対象はそのような治療を「必要としている」。

【0140】

本発明の化合物及び関連する医薬組成物は、治療有効量で対象に与えられるべきである。本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的若しくは医学的反応、例えば酵素若しくはタンパク質活性の低下若しくは阻害を誘発する、病態を緩和する、疾患の進行を減速させる若しくは遅らせる、又は疾患を予防する、本発明の化合物の量を意味する。１つの非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与されたときに、ＰＤＥ１０Ａが介在する病態又は障害を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防及び／又は改善するのに有効である本発明の化合物の量を意味する。別の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞、又は組織、又は非細胞生体材料、又は培地に投与されたときに、ＰＤＥ１０Ａ活性を少なくとも部分的に阻害するのに有効である本発明の化合物の量を意味する。

【0141】

本発明の化合物の調製
上記の式の化合物は、従来の方法によって、又はそれと同様に調製することができる。本発明の例による中間体及び化合物の調製は、特に以下のスキームによって明らかにすることができる。本明細書のスキーム中の構造における変数の定義は、本明細書に示されている式における対応する位置の変数の定義と同じである。

【0142】

【化19】

スキーム１において、Ｘ及びＹはＣＨ又はＮから選択され、少なくとも１つのＣＲ^１８及び１つのＮが存在する。環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^１７及びＲ^１８は上の定義の通りである。

【0143】

一般式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物は、標準的な手法によって容易に調製することができる。例えば、４－フェニル－３－Ｈ－イミダゾール（１－１）は、適切なハロゲン化アルキルによるアルキル化を介して一般式（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。さらに、一般式（Ｉａ）の化合物は、好適なハロゲン化イミダゾールを用いた鈴木・宮浦カップリングを介して（Ｉｂ）に変換することができる。一般式（Ｉｂ）の化合物はヨウ素と反応させて、一般式（Ｉｃ）の化合物を得ることができる。一般式（Ｉｃ）の化合物は薗頭カップリング条件下で中間体（Ｉｇ）又は（Ｉｉ）と反応させて、任意選択のＢｏｃ又はＳＥＭ脱保護後に一般式（Ｉｄ）又は（ＩＡ）の化合物を得ることができる。一般式（Ｉｄ）の化合物は、ＴＦＡ媒介Ｂｏｃ脱保護、及び好適なハロゲン化アルキルによる任意選択のアルキル化又は好適なケトンによる還元アミノ化を介して、一般式（ＩＢ）の化合物に変換することができる。

【0144】

【化20】

スキーム２において、Ｘ及びＹはＣＲ^１８又はＮから選択され、少なくとも１つのＣＨ及び１つのＮが存在する。環Ｂ、Ｒ^１７、及びＲ^１８は上の定義の通りである。

【0145】

一般式（１ｇ）の化合物は、標準的な手法によって容易に調製することができる。中間体（２－１）はメチル化されて中間体（２－２）を生じることができ、その後ザンドマイヤー反応を介して中間体（２－３）に変換することができる。中間体（２－３）又は一般式（Ｉｅ）の化合物は、求核芳香族置換及び任意選択のアルキル化を介して一般式（Ｉｆ）の化合物に変換することができる。一般式（Ｉｆ）の化合物は、トリメチルシリルアセチレンを用いた薗頭カップリング、それに続く炭酸カリウムを用いた脱保護を介して一般式（Ｉｇ）の化合物に変換することができる。

【0146】

【化21】

スキーム２において、環Ｂは上の定義の通りである。

【0147】

一般式（１ｉ））の化合物は、標準的な手法によって容易に調製することができる。中間体（３－１）は、求核芳香族を介して一般式（Ｉｈ）の化合物に変換することができる。一般式（Ｉｈ）の化合物は、トリメチルシリルアセチレンを用いた薗頭カップリング、それに続く炭酸カリウムを用いた脱保護を介して一般式（Ｉｇ）の化合物に変換することができる。

【実施例1】

【0148】

上記の式（ＩＡ）及び（ＩＢ）を含めた式（Ｉ）の化合物は、従来の方法によって、又はそれと同様に調製することができる。本発明の例による中間体の調製は、特に以下のスキームによって明らかにすることができる。本明細書のスキーム中の構造における変数の定義は、本明細書に示されている式における対応する位置の変数の定義と同じである。

【0149】

以下の略語が使用されている：
ａｑ 水溶液
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ＋ エレクトロスプレーイオン化
ｈ 時間（複数可）
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ 分（複数可）
ＰＥ 石油エーテル
Ｒｔ 保持時間
ｓａｔ 飽和
ＳＥＭ トリメチルシリルエトキシメチル
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシラン
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ＸａｎｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２ クロロ［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）

【0150】

実施例及び中間体化合物
実験方法
反応は、特に指定のない限り室温で行った。分取クロマトグラフィーは、Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｆｌａｓｈ ＩＩシリカカラムを装備したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを用いて行った。逆相カラムクロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｃ１８カラムを備えたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを用いて行った。逆相ＨＰＬＣは、ＡＣＥ－５ＡＱ、１００×２１．２ｍｍ、５μｍカラムを装備したＵＶ検出器付きＧｉｌｓｏｎシステム又はＵＶ及び質量検出器付きＡＣＣＱＰｒｅｐシステムのいずれかで行った。化合物の分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムを用いたＵＰＬＣで行った（下に方法を列挙）。ＬＣＭＳ分析は、Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラムを用いたＰＤＡ：ＳＰＤ－Ｍ４０及びＭＳ：ＬＣＭＳ－２０２０検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０システムを使用して行った。調製した化合物はＩＵＰＡＣ命名法を用いて命名した。

【0151】

ＵＰＬＣ法
方法Ａ（５分、５～１００）
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、４０℃、０．８ｍＬ／分、水（＋０．１％ギ酸）中５％ＭｅＣＮ（＋０．１％ギ酸）、０．７分間、３．０分かけて５～１００％、０．３分間保持、再平衡化１．０分、２５４ ｎｍ
方法Ｂ（５分、５～１００）
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、４０℃、０．８ｍＬ／分、水（＋０．１％ＴＦＡ）中５％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）で１．０分、３．０分かけて５～１００％、０．２分間保持、再平衡化０．８分。２００～３００ｎｍ
方法Ｃ（３分、５～５０）
ＨＡＬＯ Ｃ１８、２．０μｍ、３．０×５０ｍｍ、４０℃、１．５ｍＬ／分、水（＋０．１％ギ酸）中５％ＭｅＣＮ（＋０．１％ギ酸）、３．０分かけて５～５０％、２５４ｎｍ
方法Ｄ（３分、１０～７０）
Ｔｉｔａｎ Ｃ１８、１．９μｍ、３．０×５０ｍｍ、４０℃、１．５ｍＬ／分、水（＋０．０４％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）中１０％ＭｅＣＮ、３．０分かけて１０～７０％、２５４ｎｍ
方法Ｅ（３分、１０～９５）
Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８、２．６μｍ、３．０×５０ｍｍ、４０℃、１．２ｍＬ／分、水（５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中１０％ＭｅＣＮ、３．０分かけて１０～７０％、２５４ｎｍ
方法Ｆ（１０分、５～１００）
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ、４０℃、０．５ｍＬ／分、水（＋０．１％ＴＦＡ）中５％ＭｅＣＮ（＋０．０８５％ＴＦＡ）で１．０分、８．０分かけて５～１００％、０．２分間保持、再平衡化０．８分、２００～３００ｎｍ
方法Ｇ（３分、５～５０）
ＨＡＬＯ Ｃ１８、２．０μｍ、３．０×５０ｍｍ、４０℃、１．５ｍＬ／分、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５％ＭｅＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）、３．０分かけて５～９５％、２５４ｎｍ

【0152】

実験手順
中間体１

【化22】

１－メチル－４－フェニル－イミダゾール
Ｎ_２の雰囲気下、ＮａＨ（鉱物油中６０％、３．３３ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）を、０でＤＭＦ（７０ｍＬ）中の４－フェニル－３Ｈ－イミダゾール（１０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を３０分間攪拌した後、温度を０℃に維持しながら、ＣＨ_３Ｉ（５．２ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。結果として生じた混合物を、冷却することなくさらに１時間間攪拌した。次いで水（１００ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（７．８０ｇ、７１．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１５９．０［ＭＨ］^＋

【0153】

実施例２～５は、イミダゾールのアルキル化によって中間体１と同様に調製した；下の表１を参照。
表１：水素化ナトリウムを用いたイミダゾールのアルキル化

【化23】

【表1】

【0154】

中間体６

【化24】

３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ピリジン
Ｎ_２の雰囲気下、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（４．０ｍＬ）中の３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２．００ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、４－ヨード－１－メチルイミダゾール（２．２８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．８１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に４時間熱した。反応物を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（５９０ｍｇ、３８．０％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１６０．２［ＭＨ］^＋

【0155】

中間体７及び４８は、鈴木・宮浦カップリングを介して中間体６と同様に調製した：下の表２を参照。
表２：イミダゾールをもたらす鈴木・宮浦カップリング

【化25】

【表2】

【0156】

中間体８

【化26】

Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［３－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］フェノキシ］エタンアミン
Ｎ_２の雰囲気下、（２－ブロモエチル）ジメチルアミン臭化水素酸塩（２．６９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体７（２．８ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６．２８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。結果として生じた混合物を１００℃で１６時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（５７０ｍｇ、１６．０％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６２．２［ＭＨ］^＋

【0157】

中間体９

【化27】

２－ヨード－１－メチル－４－フェニル－イミダゾール
Ｎ_２の雰囲気下、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、２９．６ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）を、－７８℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）中の中間体１（７．８ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の溶液に１０分かけて滴下した。溶液を－７８℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩ_２（１３．８ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。結果として生じた混合物を０℃に温め、さらに１時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（７．７０ｇ、５５．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．０［ＭＨ］^＋

【0158】

実施例１０～１４及び４９は、イミダゾールのヨウ素化によって中間体９と同様に調製した；下の表３を参照。
表３：ｎ－ブチルリチウム及びヨウ素を使用したイミダゾールのヨウ素化

【化28】

【表3】

【0159】

中間体１５

【化29】

６－クロロ－９－メチル－プリン－２－アミン
Ｎ_２の雰囲気下、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－アミン（１５．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３Ｉ（３．６７ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１６．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１６時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（３．４ｇ、２４．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１８４．０［ＭＨ］^＋

【0160】

中間体５０

【化30】

４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン
Ｎ_２の雰囲気下、メチルヒドラジン硫酸塩（３．７５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（５．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０．９ｍＬ、７８．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として生じた混合物を５０℃で１時間攪拌した後、真空中で濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（３．８２ｇ、７９．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１８４．１［ＭＨ］^＋

【0161】

中間体５１は、環化を介したピラゾール形成によって中間体５０と同様に調製した；下の表１２を参照。
表１２：環化を介したピラゾール形成

【化31】

【表4】

【0162】

中間体１６

【化32】

６－クロロ－２－ヨード－９－メチル－プリンｅ
Ｎ_２の雰囲気下、亜硝酸イソアミル（７．４７ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の中間体１５（３．４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（３．５３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、及びＣＨ_２Ｉ_２（７．４７ｍＬ、９２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応物を８０℃に２時間熱した。次いで反応物を真空中で濃縮し、結果として生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（３．２ｇ、５８．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２９５．１［ＭＨ］^＋

【0163】

中間体５２は、ザンドマイヤー反応を介したピリミジンのヨウ素化によって、中間体１６と同様に調製した；下の表１３を参照。
表１３：ザンドマイヤー反応を介したピリミジンのヨウ素化

【化33】

【表5】

【0164】

中間体１７

【化34】

６－（６－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の、４，６－ジクロロ－１－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１．４７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７．７６ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間攪拌した後、真空中で濃縮した。結果として生じた残渣をＰＥ（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（１．９２ｇ、４８．８％）を黄色固体として得た。その材料をさらに精製することなく次の反応に引き継いだ。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２６６．１［ＭＨ］^＋

【0165】

実施例１８～２３及び５３～５５は、ハロゲン化ピリミジンのＳｎＡｒによって中間体１７と同様に調製した；下の表４を参照。
表４：ハロゲン化ピリミジンのＳｎＡｒ

【化35】

【表6-1】

【表6-2】

【0166】

中間体２４

【化36】

６－（６－クロロ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
Ｎ_２の雰囲気下、ＮａＨ（鉱物油中６０％、２３９ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）及び４－ブロモオキサン（７８４ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を順次、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１９（１．００ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで反応物を１００℃に５時間熱した後、水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（４００ｍｇ、３０．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３６．２［ＭＨ］^＋

【0167】

中間体２５

【化37】

６ｔｅｒｔ－ブチル３－［［６－クロロ－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート
３－（ヨードメチル）アゼチジン（１．１７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体１９（１．００ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．５９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。次いで反応物を８０℃に２時間熱した後、水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（６６０ｍｇ、５１．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２１．２［ＭＨ］^＋

【0168】

中間体５６及び５７は、Ｃｓ_２ＣＯ_３を用いたピラゾロピリミジンのアルキル化によって中間体２５と同様に調製した；下の表１４を参照。
表１４：Ｃｓ_２ＣＯ_３を用いたピラゾロピリミジンのアルキル化

【化38】

【表7】

【0169】

中間体２６

【化39】

トリメチル－［２－［１－メチル－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］エチニル］シラン
Ｎ_２の雰囲気下、ＴＥＡ（９９６μＬ、７．１５ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（８４８μＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を順次、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の中間体１７（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９０．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（５８３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に１０分かけて滴下した。結果として生じた混合物を１時間攪拌した後、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（６２５ｍｇ、８４．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３２８．３［ＭＨ］^＋

【0170】

実施例２７～３３及び５８～６３は、トリメチルシリルアセチレンを用いた薗頭カップリングを介して中間体１７と同様に調製した；下の表５を参照。
表５：ＴＭＳ－アルキンをもたらす薗頭カップリング

【化40】

【表8-1】

【表8-2】

【表8-3】

【0171】

中間体３４

【化41】

６－（６－エチニル－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）及びＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の中間体２６（６２５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（５５１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間攪拌した後、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（３８０ｍｇ、７８．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５６．１［ＭＨ］^＋

【0172】

実施例３５～４０及び６４～６９は、アルキニルＴＭＳ基の除去によって、中間体３４と同様に調製した；下の表６を参照。
表６：アルキニルＴＭＳ脱保護

【化42】

【表9-1】

【表9-2】

【0173】

中間体４１

【化43】

トリメチル－［２－［［２－［２－［９－メチル－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プリン－２－イル］エチニル］－４－フェニル－イミダゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン
Ｎ_２の雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍＬ中の、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２７．５ｍｇ、３９．０μｍｏｌ）及び中間体３５（７８．４ｍｇ、１９６μｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０（５０．０ｍｇ、１９６μｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２８ｍｇ、３９２μｍｏｌ）及びＣｕＩ（１４．９ｍｇ、７８μｍｏｌ）の懸濁液に、１０分かけて滴下した。結果として生じた混合物を２時間攪拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（４５．０ｍｇ、４３．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５２７．６［Ｍ］^＋

【0174】

中間体４２及び実施例１～４は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２を用いた薗頭カップリングを介して、中間体４１と同様に調製した；下の表７を参照（表は２つの部分に分かれている）。
表７：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２を用いた薗頭カップリング

【化44】

【表10】

表７続き － 化合物の例

【表11】

【0175】

中間体４３

【化45】

ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］－４－モルフォリノ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
Ｎ_２の雰囲気下、ＤＭＦ（２．５ｍＬ中の、中間体９（４５５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）及びＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の中間体３８（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．０ｍｇ、２６μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（７４．０ｍｇ、７９μｍｏｌ）、及びキサントホス（４５．８ｍｇ、７９μｍｏｌ）の溶液に滴下した。結果として生じた混合物を８０℃で２時間攪拌した後、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（２０２ｍｇ、７６．６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５０１．２５［ＭＨ］^＋

【0176】

実施例４４～４７及び７０～７６並びに実施例６及び１６～１９は、ＸａｎｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２を用いた薗頭カップリングに介して、中間体４３と同様に調製した；下の表８を参照（表は２つの部分に分かれている）。
表８：ＸａｎｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２を用いた薗頭カップリング

【化46】

【表12-1】

【表12-2】

表８続き － 化合物の例

【表13】

【0177】

実施例２０

【化47】

（３ａＲ，６ａＳ）－５－（９－メチル－２－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の中間体７０（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７６μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間攪拌した後、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３による緩衝）で精製して、標題化合物（１９．９ｍｇ、２６．８％）を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ１．３９分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋／ＱＴｏＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_７Ｏの理論値４２６．２０４２；実測値４２６．２０４８

【0178】

実施例７７～８２及び実施例２１～２４は、ハロゲン化ピリミジンの後期ＳｎＡｒによって実施例２０と同様に調製した；下の表１５を参照。
表１５：ハロゲン化ピリミジン後期ＳｎＡｒ
スキーム

【表14】

表１５続き － 化合物の例

【表15】

【0179】

実施例７

【化48】

６－［９－メチル－２－［２－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチニル］プリン－６－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
ＴＢＡＦ（５．００ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の中間体４１（４５ｍｇ、８５μｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を１６時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加えることによって、反応物をクエンチし、ＤＣＭ（５×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３による緩衝）で精製して、標題化合物（８．３ｍｇ、２４．５％）を白色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ１．８１分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋／ＱＴｏＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_７Ｏの理論値３９８．１７２９；実測値３９８．１７２７

【0180】

実施例８

【化49】

６－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－６－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の中間体４２（８０．０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を１時間攪拌した後、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３による緩衝）で精製して、標題化合物（４０．６ｍｇ、５９．９％）を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ０．９９分。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６７．３［ＭＨ］^＋

【0181】

実施例９～１３及び２５～３３は、ＴＦＡ媒介脱保護によって、実施例８と同様に調製した；下の表９を参照。
表９：ＴＦＡによるＳＥＭ又はＢｏｃの脱保護

【化50】

【表16-1】

【表16-2】

【表16-3】

【0182】

実施例１４

【化51】

４－［２－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］－７－（オキセタン－３－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の実施例１１（１２０ｍｇ、３００μｍｏｌ）及び３－オキセタンｏｎｅ（１７６μＬ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で３０時間攪拌した後、室温にまで冷やした。冷却してすぐに、ＮａＢＨ_３ＣＮ（９４．２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応物を１６時間攪拌した。反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨによる緩衝）で精製して、標題化合物（２６．４ｍｇ、１９．０％）を褐色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ１．５７分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋／ＱＴｏＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ_２の理論値４５７．２３５２；実測値４５７．２３４８

【0183】

実施例１５

【化52】

４－［７－（シクロプロピルメチル）－２－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン
Ｎ_２の雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例１１（１４０ｍｇ、３５０μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１４４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及び（ヨードメチル）シクロプロパン（１９１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、℃で１時間攪拌した。次いで反応物を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３による緩衝）で精製して、標題化合物（２８．７ｍｇ、１７．８％）を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ１．６８分。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５５．３［ＭＨ］^＋

【0184】

生化学的ヒトＰＤＥ１０Ａ活性アッセイ － ＰＤＥ１０Ａ２リン酸センサーアッセイ
最終濃度５０μＭから始まる半対数希釈した化合物液を、Ｅｃｈｏ Ａｃｏｕｓｔｉｃディスペンサーを用いて、ＤＭＳＯ及び阻害コントロールと一緒に黒色３８４ウェルプレートに分注した。ヒトＰＤＥ１０Ａ２とＣＤ７３をともに、それぞれ最終濃度０．２５ｎＭと１ｎＭのトリスベースアッセイバッファーで希釈し、化合物と室温で１５分間インキュベートした後、基質であるｃＧＭＰ及びリン酸センサーをそれぞれ最終濃度３μＭ及び０．９μＭのトリスベースアッセイバッファーで希釈したものを加えた。ＢＭＧ ＣＬＡＲＩＯＳｔａｒプレートリーダーでＥｘ４３０ｎｍ／Ｅｍ４５０ｎｍの光学フィルターを用いて蛍光強度を測定する前に、プレートを室温でさらに３５分間インキュベートした。データは４パラメータフィットを用いて分析した。

【0185】

細胞ベースのヒトＰＤＥ１０Ａ活性アッセイ － ＨＥＫ２９３ ｒｈＰＤＥ１０Ａ２細胞株におけるｃＡＭＰ ＨＴＲＦアッセイ
Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサーを用い、ＤＭＳＯ及び阻害対照とともに、最終濃度１０μＭから始まる半対数希釈した化合物液を白色３８４ウェルプレートに分注した。組換えヒトＰＤＥ１０Ａ２を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞を、２５００細胞／ウェル、体積５μＬ／ウェルで化合物に播いた。プレートを室温で６０分間インキュベートした。内因性ｃＡＭＰを誘導するために、最終アッセイ濃度１０μＭのフォルスコリン５μＬ／ウェルをプレートに加えた。プレートを室温でさらに４５分間インキュベートした。ｃＡＭＰ ＨＴＲＦ検出試薬を加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。ＦＲＥＴシグナルは、ＨＴＲＦ光学フィルター（３３７／６２０／６６５）を用いてＢＭＧ ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダーで測定した。データは４パラメータフィットを用いて分析した。
表１０：本発明の化合物のＰＤＥ１０阻害データ

【表17-1】

【表17-2】

【0186】

上表のデータは、本発明の化合物、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）の化合物は強力なＰＤＥ１０Ａ阻害剤であり、したがって、潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病などの炎症性腸疾患の治療に使用するのに適している可能性があることを示す。

【0187】

生体内におけるＣＮＳ浸透性の測定
３００～３５０ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（チャールス・リバー、英国）を１２時間の明暗サイクルの下、餌と水を自由に摂取できるようにしてｎ＝３で群飼いした。投与２日前に動物を吸入イソフルランで麻酔し、右頸静脈を露出させて外科的にカニューレ処置した。次いで、回復のために単独で動物を収容し、残りの手順を通して飼育した。投与当日、動物の体重を測定し、尾に印をつけ、静脈留置カニューレから１ｍｇ／ｋｇの化合物を３～５ｍＬ／ｋｇの量で静脈内投与した。動物は投与後１０～３０分でペントバルビタールの静脈内投与によって殺処分した。死後血液を心臓穿刺で採取し、Ｋ２ ＥＤＴＡ血液チューブに氷上で短時間保存した後、１４，０００ｇで４℃、４分間回転させた。血漿を９６ウェルプレートに取り出し、ドライアイスの上に置き、－８０℃で保存した。脳を素早く解剖し、ドライアイス上に置き、－８０℃で保存した。

【0188】

雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに試験化合物を投与（静脈内）後、ある時点で動物を犠牲にする。心全採血（ｃａｒｄｉａｃ ｅｘｓａｎｇｕｉｎａｔｉｏｎ）後の全血から遠心血液分画によって血漿を単離し、全脳を分離する。試料を氷上で保存し、－８０℃でバイオアナリシスラボの保存庫に移す。血漿及び脳試料のバイオアナリシスを下記詳細のように行う。

【0189】

血漿バイオアナリシス
典型的には、１．００ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯストックを用いて、１．００～６，０００ｎｇ／ｍＬの範囲で試験化合物の検量線標準物質を調製した。検量線は、９６ウェルプレートに２５～１５０，０００ｐｇの範囲で分析物の既知質量をプリント（ｐｒｉｎｔｉｎｇ）して調製した。各ウェルに２５μＬの対照雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ Ｒａｔ血漿を加えて、検量線範囲にわたって適切な濃度の検量線用標準物質を調製した。実験試料を室温にまで解凍し、２５μＬのアリコートを９６ウェル沈殿プレートに検量線と並べて加えた。タンパク質沈殿を用いて試料を抽出した（内部標準物質として２５ｎｇ／ｍＬのトルブタミドを含むＭｅＣＮ ４００μＬを用い、室温で少なくとも５分間撹拌）。タンパク質の沈殿物を、４０００ｒｐｍで４℃にて５分間遠心分離することによって、抽出した試験化合物から分離した。希釈剤である１：１ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏを用いて、得られた上清を１：２の比で希釈した。

【0190】

ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ６５００ ＱＴｒａｐ又はＷａｔｅｒｓ ＴＱ－Ｓ質量分析計のいずれかで、試験化合物に特異的なあらかじめ最適化した分析ＭＲＭ（多重反応モニタリング）法を用いて試料をＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。

【0191】

適切な回帰と重み付けを用いて、試料セットの前後に注入した、検量線の２回反復に対する試料の分析後に、単離試料中の試験化合物の濃度を決定した。予想される試験物質濃度値の±１５％（ＬＬｏＱでは±２０％）以内の検量標準物質のみを検量線に含め、検量線の限界から外れた試料は、定量限界未満又は定量限界超（ＬＬｏＱ／ＡＬｏＱ）とみなした。

【0192】

脳バイオアナリシス
典型的には、１．００ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯストックを用いて、３．００～１８，０００ｎｇ／ｍＬの範囲で試験化合物の検量線標準物質を調製した。検量線は、９６ウェルプレートに２５～１５０，０００ｐｇの範囲で分析物の既知質量をプリントして調製した。各ウェルに２５μＬの量の対照雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ Ｒａｔ脳ホモジネート（８．３３ｍｇの脳組織を含む）を加えて、検量線範囲にわたって適切な濃度の検量線用標準物質を調製した。

【0193】

対照及び実験の脳ホモジネートを調製するために、脳を室温で解凍し、秤量し、脳１グラムあたり２ｍＬの割合で希釈液（５０：５０ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）を加えた。脳のホモジナイズは、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ ＥｖｏｌｕｔｉｏｎとＣＫＭｉｘ５０ ７ｍＬ混合セラミックビーズホモジネーションチューブを用いたビーズビーターホモジネーションで行った。

【0194】

２５μＬの実験試料のアリコートを、タンパク質沈殿（内部標準物質として２５ｎｇ／ｍＬのトルブタミドを含有する４００μＬのＭｅＣＮとともに、室温で少なくとも５分間撹拌）を用いて検量線に沿って抽出した。タンパク質の沈殿物を、４０００ｒｐｍで４℃にて５分間遠心分離することによって、抽出した試験化合物から分離した。希釈剤である１：１ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏを用いて、得られた上清を１：２の比で希釈した。

【0195】

ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ６５００ ＱＴｒａｐ又はＷａｔｅｒｓ ＴＱ－Ｓ質量分析計のいずれかで、試験化合物に特異的なあらかじめ最適化した分析ＭＲＭ（多重反応モニタリング）法を用いて試料をＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。

【0196】

適切な回帰と重み付けを用いて、試料セットの前後に注入した、検量線の２回反復に対する試料の分析後に、単離試料中の試験化合物の濃度を決定した。予想される試験濃度値の±１５％（ＬＬｏＱでは±２０％）以内の検量用試料のみが検量線に含まれ、検量線の限界から外れた試料は、定量の限界より下又は定量の限界を超える（ＬＬｏＱ／ＡＬｏＱ）とみなした。

【0197】

脳／血漿比及び遊離脳濃度の測定
各時点の脳内濃度を血漿中濃度で割ることによって全ＣＮＳ浸透率を算出した。これらの比を平均して平均脳／血漿比（Ｂｒ：Ｐｌ）を算出した（どの時点のものを用いたかを明確に記載した）。

【0198】

遊離薬物仮説は、結合していない化合物のみが相互作用し、薬理効果を引き起こすことができると述べている。したがって、化合物は高い遊離脳濃度を有することが望ましい。各マトリックス中の遊離濃度を計算するために、決定された濃度に、迅速な平衡透析を用いた血漿タンパク質結合及び脳組織結合試験によって求めた遊離％値を掛ける。次いで、それらの値をモル濃度に変換し、各時点におけるナノモル遊離濃度を得る。

【0199】

Ｋｐｕｕを、血漿中で結合していない遊離薬物に対する脳内で結合していない遊離薬物画分の比として算出した。
表１１：本発明の化合物の脳から血漿への分配（Ｋｐｕｕ）

【表18】

【0200】

潰瘍性大腸炎治療に使用するためのＰＤＥ１０Ａ阻害剤の評価
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）におけるＰＤＥ１０Ａの役割を詳しく調べるために、Ｇｅｎｏｔｙｐｅ－Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＧＴＥｘ）データベースを使用して、正常組織及び疾患組織におけるＰＤＥ１０ＡのＲＮＡ発現を調べた。それと並行して、グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（ＧＵＣＹ２Ｃ）の発現レベルも評価した。ＧＵＣＹ２Ｃは、大腸菌の熱安定性エントロトキシンと同様に、内在性ペプチドであるグアニリン及びウログアニリンに反応してｃＧＭＰを合成する酵素である。

【0201】

以前に文献に記載されているように、正常組織ではＰＤＥ１０Ａは脳を除いて低レベルで発現している（図１に示す）。しかし、潰瘍性大腸炎患者に由来する結腸粘膜及び結腸組織では、ＰＤＥ１０Ａの発現レベルは正常対照と比較して有意に上昇していた（図２に示す）。これは、これまで文献報告されていなかった所見であり、ＩＢＤ病理におけるＰＤＥ１０Ａの未発見の役割の可能性を強調するものである。

【0202】

ＧＵＣＹ２Ｃは、正常な結腸及び小腸において高レベルで特異的に発現していることが認められ（図１に示す）、正常な腸のホメオスタシスにおけるこの酵素の役割が示唆された。ＵＣの結腸粘膜と結腸では、ＧＵＣＹ２Ｃは有意に発現低下しており（図２に示す）、この所見は以前にも文献報告されている。

【0203】

グアニル酸シクラーゼ－Ｃ及びｃＧＭＰシグナル伝達は潰瘍性大腸炎において下方制御され（Ｂｒｅｎｎａ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ－Ｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｓ ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ５０（１０）， １２４１－５２ （２０１５））、グアニル酸シクラーゼ２Ｃ、グアニリン、及びウログアニリンの発現の低下は疾患の重症度と相関する（Ｌａｎ ｅｔ ａｌ． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ－Ｃ， ｇｕａｎｙｌｉｎ， ａｎｄ ｕｒｏｇｕａｎｙｌｉｎ ｉｓ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｌｙ ｔｏ ｔｈｅ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ Ｓｃｉ Ｒｅｐ． ６， ２５０３４， （２０１６） ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ２９ Ａｐｒｉｌ ２０１６ ｄｏｉ： １０．１０３８／ｓｒｅｐ２５０３４）。これは、ｃＧＭＰシグナル伝達の低下がＵＣ病理に関与していることを示唆する。消化管におけるｃＧＭＰもまた、体液及び電解質の分泌、バリア機能、炎症、並びに増殖に関与していることが示されている（Ｗａｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ． Ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ－Ｃ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．， Ｇｕｔ． ６７（８）， １５４３－１５５２ （２０１８））。

【0204】

炎症における研究はｃＡＭＰよりも少ないが、ｃＧＭＰシグナル伝達の減少もまた、他の系において炎症を増加させることが示されている（Ａｈｌｕｗａｌｉａ ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ： ｃＧＭＰ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐ－ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． １０１（５）， １３８６－９１ （２００４）； Ｒａｐｏｓｏ ｅｔ ａｌ． Ｒｏｌｅ ｏｆ ｉＮＯＳ－ＮＯ－ｃＧＭＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ． １０４， ６０－７３ （２０１４））。

【0205】

これらを総合すると、ＵＣの結腸及び結腸粘膜では、ＰＤＥ１０ＡによるｃＧＭＰ加水分解活性が増加し、グアニル酸シクラーゼ２ＣによるｃＧＭＰ合成活性が減少することになり、結果としてｃＧＭＰレベル及びシグナル伝達が最終的に減少すると考えられる。

【0206】

炎症性腸疾患の治療に対するＰＤＥ１０Ａの阻害剤の治療可能性を、潰瘍性大腸炎患者の炎症結腸粘膜の組織試料を用いて評価した。

【0207】

ルーチンの内視鏡検査の間に採取した潰瘍性大腸炎患者の炎症結腸粘膜で、選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害の効果を調べた（以下に詳述するプロトコール１）。これらの試料は、生体外培養で疾患表現型を保持し、高いベースレベルの炎症性サイトカインを分泌し、非常に関連性の高いトランスレーショナル疾患モデルである。これらの組織試料から放出される炎症性サイトカインＩＬ－６及びＩＬ－８のレベルに対するＰＤＥ１０Ａ阻害剤の効果を測定した。ＩＬ－６とＩＬ－８はともに、潰瘍性大腸炎病理における重要な調節因子であり、それらのレベルは疾患の重症度と相関している（Ｗａｌｄｎｅｒ ＭＪ ｅｔ ａｌ． Ｍａｓｔｅｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ： ＩＬ－６ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２６（１）， ７５－９ （２０１４）； Ｂｅｒｎａｒｄｏ Ｄ ｅｔ ａｌ． ＩＬ－６ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ａ ｓｋｉｎ－ｈｏｍｉｎｇ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｔ－ｃｅｌｌｓ ｔｈｅｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｅ． Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ４２（５），１３３７－５３ （２０１２）； Ｐｅａｒｌ ＤＳ， Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｍｕｃｏｓａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ， ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｊ Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ． ７（６）， ４８１－９ （２０１３））。

【0208】

構造的に異なるＰＤＥ１０Ａ阻害剤ＰＦ－０２５４５９２０とＴＡＫ－０６３を、２名の潰瘍性大腸炎患者の結腸生検試料において、２つの陽性対照化合物であるステロイドプレドニゾロン及びヤヌスキナーゼ阻害剤のトファシチニブとともに試験した。これらの結腸生検は炎症性表現型を保持し、生体外培養で高レベルの炎症性サイトカインを分泌する。選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害は、ＤＭＳＯビヒクルと比較して、ＩＬ－６及びＩＬ－８の分泌レベルを有意に下げた（図４及び５）。この低下は、陽性対照で見られたものと同等であった。ＰＦ－０２５４５９２０は０．１μＭ及び１μＭの濃度で試験した。ＴＡＫ－０６３は１ｕＭの濃度で試験した。各阻害剤の試験投与量は、他のＰＤＥファミリーメンバーと比べて選択的にＰＤＥ１０Ａ阻害をもたらすことになる。

【0209】

ＰＤＥ１０Ａ阻害剤、参考例Ａ～Ｇ（その合成を、そのＰＤＥ１０Ａ阻害活性とともに下記に概説）を、１００ｎＭの濃度（ＰＤＥ１０Ａ阻害に対して選択的な濃度）で試験し、ビヒクル対照と比較して、ＩＬ－６及びＩＬ－８の分泌レベルを有意に下げることが見出された。本発明の化合物による選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害が、生体外のＵＣ患者由来の結腸組織における病理学的炎症性サイトカインのレベルを有意に下げる能力は、ＵＣの治療に対するＰＤＥ１０Ａ阻害剤の治療的有用性を示している。結果を図６～９に示す。

【0210】

ＰＦ－０２５４５９２０の構造を以下に示す。ＰＦ－０２５４５９２０は、ＩＣ_５０値が１．２６ｎＭと報告されている強力で且つ選択的な環状ヌクレオチドＰＤＥ１０Ａ競合阻害剤である。ＰＦ－０２５４５９２０は、ハンチントン病の治療に向けた治験で研究されている。患者は１日２回、５ｍｇ又は２０ｍｇのＰＦ－０２５４５９２０を受けた。

【化53】

【0211】

単離酵素生化学的アッセイにおいて、ＰＦ－０２５４５９２０は、ＰＤＥ１０Ａに対するＩＣ_５０が＜５ｎＭ、他のＰＤＥファミリーメンバーに対するＩＣ_５０が＞１μＭであり、高選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害剤であることが示されている（Ｇｒａｕｅｒ ＳＭ ｅｔ．ａｌ． Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ １０Ａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ， ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ， ａｎｄ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ． Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ２００９ ３３１（２）， ５７４－９０）。したがって、生体外組織アッセイにおける試験濃度０．１μＭ及び１μＭで、ＰＦ－０２５４５９２０はＰＤＥ１０Ａを選択的に阻害することになる。

【0212】

以下にＴＡＫ－０６３の構造を示す。ＴＡＫ－０６３は、統合失調症をもつ人に向けた第２相治験において検討された。ＴＡＫ－０６３は１日１回２０ｍｇで投与されたが、高投与量が忍容できない場合は１日１回１０ｍｇに減量されうる。

【化54】

【0213】

単離酵素生化学的アッセイにおいて、ＴＡＫ－０６３は、ＰＤＥ１０Ａに対するＩＣ_５０が０．３ｎＭ、他のＰＤＥファミリーメンバーに対するＩＣ_５０が＞５μＭであり、高選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害薬であることが示されている（Ｋｕｎｉｔｏｍｏ Ｊ ｅｔ．ａｌ． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ １－［２－ｆｌｕｏｒｏ－４－（１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－５－ｍｅｔｈｏｘｙ－３－（１－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－４（１Ｈ）－ｏｎｅ （ＴＡＫ－０６３）， ａ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ， ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ， ａｎｄ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ １０Ａ （ＰＤＥ１０Ａ） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ． Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ５７（２２）， ９６２７－４３ （２０１４））。したがって、ＴＡＫ－０６３は、生体外組織アッセイにおいて、試験濃度１ｕＭでＰＤＥ１０Ａを選択的に阻害することになる。

【0214】

選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害の効果を、結腸切除術の間に採取された、薬物療法治療抵抗性の潰瘍性大腸炎患者の炎症結腸粘膜でも調べた（以下に詳述するプロトコール２）。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤ＰＦ－０２５４５９２０（１μＭ）を、２名の潰瘍性大腸炎患者の結腸試料で試験した。これらの組織試料から放出された炎症性サイトカインＴＮＦαのレベルに対する選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害の効果を測定した。ＴＮＦαは、ＵＣをもつ患者の結腸粘膜において高いレベルで発現している炎症促進性メディエーターであり、ＵＣ治療に有効性を示している抗ＴＮＦα生物製剤の標的である（Ｐｕｇｌｉｅｓｅ Ｄ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉ ＴＮＦ－α ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ： ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １３（３）， ２２３－２３３ （２０１７））。選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害は、ＤＭＳＯビヒクルと比較して、ＴＮＦαの分泌レベルを有意に下げた（図１０）。

【0215】

ＵＣ患者由来の結腸粘膜における炎症性サイトカインのレベルを有意に下げる選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害の能力は、ＵＣの治療に対するＰＤＥ１０Ａ阻害剤の治療的有用性を示している。

【0216】

クローン病の治療に用いるためのＰＤＥ１０Ａ阻害薬の評価
上述のように、ＵＣの治療はＣＤの治療にも有効であるはずである。特に、ＵＣとＣＤの両方においてｃＧＭＰシグナル伝達が低減していることが示されており（Ｂｒｅｎｎａ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ－Ｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｓ ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ ５０， １２４１－１２５２ （２０１５））、その機序はＰＤＥ１０Ａと大きく関連している。

【0217】

さらに、ルーチンの内視鏡検査で採取したクローン病患者の炎症大結腸粘膜に対して、０．１ｕＭのＰＦ－２５４５９２０を用いて選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害の効果を試験した（プロトコール１）。選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害は、ＤＭＳＯビヒクルと比較して、２つの独立したＣＤ患者生検からのＩＬ－６及びＩＬ－８の分泌レベルを有意に下げた（図１１）。

【0218】

ＣＤ患者由来の結腸粘膜における炎症性サイトカインのレベルを有意に下げる選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害の能力は、ＵＣにくわえてＣＤの治療に対するＰＤＥ１０Ａ阻害剤の治療的有用性を示している。ＰＦ－２５４５９２０がＰＤＥ１０Ａの阻害によってＣＤを治療しうるように、本発明の化合物もＣＤを治療しうる。

【0219】

プロトコール１
潰瘍性大腸炎患者又はクローン病患者の炎症を起こした結腸粘膜から、ルーチンの内視鏡検査で生検組織を採取した。炎症性サイトカインバイオマーカーの解析のための生体外生検培養は、既報にように行った（Ｖｏｓｓｅｎｋａｍｐｅｒ Ａ． ｅｔ ａｌ． Ａ ＣＤ３－ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｌｔｅｒｓ ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， １４７， １７２－１８３ （２０１４））。陽性対照化合物又は特異的ＰＤＥ１０Ａ阻害剤を加えて、生検を２４時間臓器培養した。実験終了時に集めた上清をスナップ凍結し、－７０℃で保存した。サイトカインの測定では、凍結培養上清を解凍し、Ｌｕｍｉｎｅｘサイトカインアッセイキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）とＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＭＡＧＰＩＸ（登録商標）分析装置を用いて炎症性サイトカインのレベルを分析した。各治療群の生検培養上清で測定された自発的サイトカイン産生のレベルについて、平均値±ＳＤを算出した。

【0220】

プロトコール２
潰瘍性大腸炎ドナー試料を、潰瘍性大腸炎の治療的切除を受けた患者から完全な（ｆｕｌｌ）倫理的同意を得た上で入手した。組織は上部（粘膜）側を上向きにしてネットウェルフィルター上に置いた。次いで、生検組織を対照培地又は試験化合物を含有する培地中で、３７℃、高Ｏ_２雰囲気状態のインキュベーター内で培養した。ばらつきを最小限に抑えるようにするため、炎症刺激物質であるスタフィロコッカスエンテロトキシンＢ（ＳＥＢ）の存在下でも生検を培養して、サイトカインレベルの正常化を促した。培養開始から約１８時間後に培地試料を集め、プロテアーゼ阻害剤を加え、試料を－８０℃で保存した。その後、上清をＥＬＩＳＡ分析に供してサイトカインを測定した。

【0221】

ＩＬ－８好中球活性化におけるＰＤＥ１０Ａ阻害剤の評価
ＰＤＥ１０Ａ化合物ＰＦ－０２５４５９２０を、ＩＬ－８好中球活性化のインビトロアッセイで評価した。ＰＦ－０２５４５９２０は（図３に示されるように）ＩＬ－８誘導好中球活性化を投与量依存的に阻害した。好中球機能におけるＰＤＥ１０Ａの役割がこれまで報告されていなかったので、これは興味深い結果であり、さらに、炎症調節におけるＰＤＥ１０Ａの役割と、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が炎症性腸疾患の治療薬として適しているであろうことが示唆された。

【0222】

ＰＤＥ１０Ａ阻害剤（参考例）Ａ～Ｇの合成
参考中間体１

【化55】

４－ベンジルオキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－ベンズアミド
塩化オキサリル（３．７６ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（７５ｍＬ）及びＤＭＦ（４００μＬ）中の４－ベンジルオキシ安息香酸（５．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。反応物を室温にまで温め、２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に冷やし、ＴＥＡ（７．６３ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで室温にまで温め、１８時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５０ｍＬ）に分けた。水層をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（４．５３ｇ、７６．３％）を白色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ５．５３分、１００％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７２．１［ＭＨ］^＋

【0223】

参考中間体２

【化56】

１－（４－ベンジルオキシフェニル）－２－（４－ピリジル）エタノン
Ｎ_２下で、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１３．４ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を、－７８℃で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌアミン（４．７１ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応物を３０分間攪拌し、０℃に温め、３０分間攪拌した。４－メチルピリジン（３．２８ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を３０分間攪拌した。別のフラスコで、Ｎ_２下、参考中間体１（４．５３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、－７８℃に冷やした。４－メチルピリンアニオンの溶液を１時間滴下した。反応物を１時間攪拌した。ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を加え、反応物を一晩放置して室温にまで温めた。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＤＣＭ（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）に分けた。水性部分をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を飽和ＮａＨＣＯ_３（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して、標題化合物（４．８５ｇ、９３．０％）を淡黄色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ４．６７分、９７．２％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３０４．２［ＭＨ］^＋

【0224】

参考中間体３（及び副生成物）
４－［３－（４－ベンジルオキシフェニル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン及び４－［５－（４－ベンジルオキシフェニル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］ピリジン（副生成物）

【化57】

ＤＭＦＤＭＡ（２５ｍＬ）中の参考中間体２（３．８５ｇ、純度９７．２％、１２．３ｍｍｏｌ）を、２時間潅流で加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし、メチルヒドラジン（１．９５ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（１３８．３μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＤＣＭ（２５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５０ｍＬ）に分けた。水層をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（１％ＴＥＡによる緩衝）で精製して、標題化合物をそれぞれ、黄色固体（２．８４ｇ、６５．９％）及び黄色固体（６２５ｍｇ、１０．７％）として得た。ＵＰＬＣ Ｒｔ４．６７分、９７．６％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４２．２［ＭＨ］^＋。ＵＰＬＣ（方法Ｆ）４．７４分、７２．２％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４２．３［ＭＨ］^＋

【0225】

参考中間体４
４－［１－メチル－４－（４－ピリジル）ピラゾール－３－イル］フェノール

【化58】

参考中間体３（３．４８ｇ、純度９７．６％、９．９５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｈ－ｃｕｂｅ（７０×４ｍｍ、１０％Ｐｄ／Ｃ ＣａｔＣａｒｔ、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、６０℃、５０ｂａｒ）に２回通した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（２．５７ｇ、９８．９％）を白色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ２．７３分、９６．１％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５２．１［ＭＨ］^＋

【0226】

参考中間体５
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルキノリン－４－カルボキシレート

【化59】

Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．６５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２－メチルキノリン－４－カルボン酸（１．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６５．３ｍｇ、５３４μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（１．０２ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（５３９ｍｇ、４１．２％）を黄色油として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ４．３１分、９９．４％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４４．２［ＭＨ］^＋

【0227】

参考中間体６
メチル２－（ブロモメチル）キノリン－３－カルボキシレート

【化60】

アゾビスイソブチロニトリル（４４．１ｍｇ、２６９μｍｏｌ）を、ＣＣｌ_４（１３ｍＬ）中のメチル２－メチルキノリン－３－カルボキシレート（５４８ｍｇ、純度９８．８％、２．６９ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（７１８ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を還流で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、次いで順相カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（４９２ｍｇ、６０．９％）を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ５．５５分、９３．２％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８０．０［ＭＨ］^＋

【0228】

参考中間体７Ａ及び７Ｂ
参考中間体７Ａ及び７Ｂは、ＮＢＳとの適切な中間体の臭素化によって参考中間体６と同様に調製した。

【表19】

【0229】

参考中間体８
エチル２－（クロロメチル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート

【化61】

３－アミノピコリンアルデヒド（５００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（０．６６ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２７ｍＬ）に溶かし、還流下で１８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をイソヘキサン中でトリチュレートして精製して、標題化合物（７２４ｍｇ、６９．５％）を褐色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒｔ２．４６分、９８．５％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５１．０［ＭＨ］^＋

【0230】

参考中間体９
メチル２－［［４－［１－メチル－４－（４－ピリジル）ピラゾール－３－イル］フェノキシ］メチル］キノリン－３－カルボキシレート

【化62】

Ｎ_２下で、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の参考中間体４（３００ｍｇ、純度９６．１％、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、５０．５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下し、３０分間撹拌した。参考中間体６（３４５ｍｇ、純度９３．２％、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を放置して１６時間かけて室温にまで温めた。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）に分離させ、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（４３９ｍｇ、８２．５％）を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｆ）、Ｒｔ４．５２分、９７．１％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５１．２［ＭＨ］^＋

【0231】

参考中間体１０
ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［１－メチル－４－（４－ピリジル）ピラゾール－３－イル］フェノキシ］メチル］キノリン－４－カルボキシレート

【化63】

参考中間体１０は、ＮａＨを用いた参照中間体４と参照中間体７Ａのアルキル化によって参考中間体９と同様に調製した。黄色ガム。収率５００ｍｇ、９０．１％；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４９３．３［ＭＨ］^＋；ＵＰＬＣ（方法Ｆ）、Ｒｔ５．２３分、８９．５％

【0232】

参考中間体１１
２－［［４－［１－メチル－４－（４－ピリジル）ピラゾール－３－イル］フェノキシ］メチル］キノリン－３－カルボン酸

【化64】

ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１１９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）中の参考中間体９（４３９ｍｇ、純度９７．１％、９４６μｍｏｌ）の溶液に加え、２時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残りの水性部分に１Ｍ塩酸（２．８４ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過によって集め、水（２×５ｍＬ）で洗浄して、２－［［４－［１－メチル－４－（４－ピリジル）ピラゾール－３－イル］フェノキシ］メチル］キノリン－３－カルボン酸（３７０ｍｇ、８７．８％）を白色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．７８分、９８．０％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３７．１［ＭＨ］^＋

【0233】

参考中間体１２
アンモニウム２－［［４－［１－メチル－４－（４－ピリジル）ピラゾール－３－イル］フェノキシ］メチル］キノリン－４－カルボキシレート

【化65】

１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）及び塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｍ、５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、水（５．０ｍＬ）中の参考中間体１０（５００ｍｇ、９０９μｍｏｌ）に加え、反応物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、２－［［４－［１－メチル－４－（４－ピリジル）ピラゾール－３－イル］フェノキシ］メチル］キノリン－４－カルボン酸ジヒドロクロリド（５１０ｍｇ、９９．８％）を褐色固体として得た。５０ｍｇをＴＨＦ（２．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）に溶かし、ｐＨ７に中和し、次いで逆相ＨＰＬＣ（アンモニアによる緩衝）で精製して、標題化合物（１４．８ｍｇ、３．５８％）を白色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｆ）、Ｒｔ３．７７分、９９．６％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３７．１［ＭＨ］^＋

【0234】

参考中間体１３
メチル２－（ブロモメチル）キナゾリン－４－カルボキシレート

【化66】

塩化オキサリル（０．１９ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１１ｍＬ）及びＤＭＦ（１０μＬ）中の２－メチルキナゾリン－４－カルボン酸ハイドロクロライド（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応物を３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、反応物を室温にまで温め、３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をＣＣｌ_４（５．０ｍＬ）に溶かし、混合物をＮ_２で５分間スパージした。アゾビスイソブチロニトリル（１５．５ｍｇ、９．４５μｍｏｌ）及びＮＢＳ（２１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流下で２０時間加熱した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（５８．０ｍｇ、２０．０％）を白色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒｔ２．４６分、９１．５％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８１．０［ＭＨ］^＋

【0235】

参考中間体１４
メチル２－［［４－［１－メチル－４－（４－ピリジル）ピラゾール－３－イル］フェノキシ］メチル］キナゾリン－４－カルボキシレート

【化67】

ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の中間体４（５６．１ｍｇ、純度９９．２％、０．２２ｍｍｏｌ）、中間体１３（６８．０ｍｇ、純度９１．５％、０．２２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（７９．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（３５．０ｍｇ、３４．６％）を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒｔ２．２４分、９８．７％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５２．１［ＭＨ］^＋

【0236】

参考中間体１５及び１６
参考中間体１５及び１６は、Ｃｓ_２ＣＯ_３を用いた適切な臭化物／塩化物中間体による適切なフェノール中間体のアルキル化によって、中間体１４と同様に調製した。

【表20】

【0237】

参考中間体１７

【化68】

トリメチル（２－キナゾリン－２－イルエチニル）シラン
Ｎ_２の雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（２．６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を順次、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－クロロキノキサリン（１．５０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．４８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１．４０ｇ、６５．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２７．２［ＭＨ］^＋

【0238】

参考中間体１８

【化69】

２－エチニルキナゾリン
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）及びＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の参考中間体１７（６００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３６６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間攪拌した後、水（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（３６０ｍｇ、８８．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１５５．３［ＭＨ］^＋

【0239】

参考中間体１９

【化70】

１－メチル－４－フェニル－イミダゾール
Ｎ_２の雰囲気下、ＮａＨ（鉱物油中６０％、３．３３ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）を、０でＤＭＦ（７０ｍＬ）中の４－フェニル－３Ｈ－イミダゾール（１０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を３０分間攪拌した後、温度を０℃に維持しながら、ＣＨ_３Ｉ（５．２ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。結果として生じた混合物を、冷却することなくさらに１時間間攪拌した。次いで水（１００ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（７．８０ｇ、７１．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１５９．０［ＭＨ］^＋

【0240】

参考中間体２０

【化71】

２－ヨード－１－メチル－４－フェニル－イミダゾール
Ｎ_２の雰囲気下、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５、２９．６ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）を、－７８℃で１０分かけて、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の参考中間体１９（７．８ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。溶液を－７８℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩ_２（１３．８ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。結果として生じた混合物を０℃に温め、さらに１時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（７．７０ｇ、５５．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．０［ＭＨ］^＋

【0241】

参考中間体２１

【化72】

４－（６－クロロ－１，３－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルホリン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１，３－ジメチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５７８μＬ、４．１５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１４３μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を、室温で２時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（２００ｍｇ、５４．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２６８．２［ＭＨ］^＋

【0242】

参考中間体２２

【化73】

１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－カルバルデヒド
Ｎ_２の雰囲気下、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を、－４０℃で１０分かけてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の参考中間体１９（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、３０分間攪拌した後、－７８℃に冷やした。ＤＭＦ（３００μＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、その後さらに１時間攪拌した後、溶液を放置して２時間かけて室温にまで温めた。水（３０ｍＬ）を加えることによって、反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、７５．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１８７．３［ＭＨ］^＋

【0243】

参考中間体２３

【化74】

（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）メタノール
ＮａＢＨ_４（１８３ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の参考中間体２２（４５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（４４０ｍｇ、９６．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１８９．２［ＭＨ］^＋

【0244】

以下の化合物が参考例である。
参考例Ａ
アンモニウム２－［［４－［１－メチル－４－（４－ピリジル）ピラゾール－３－イル］フェノキシ］メチル］キノリン－４－カルボキシレート

【化75】

１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）及び塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｍ、５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、水（５．０ｍＬ）中の参考中間体１０（５００ｍｇ、９０９μｍｏｌ）に加え、反応物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、２－［［４－［１－メチル－４－（４－ピリジル）ピラゾール－３－イル］フェノキシ］メチル］キノリン－４－カルボン酸二塩酸塩（５１０ｍｇ、９９．８％）を褐色固体として得た。５０ｍｇをＴＨＦ（２．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）に溶かし、ｐＨ７に中和し、次いで逆相ＨＰＬＣ（アンモニアによる緩衝）で精製して、標題化合物（１４．８ｍｇ、３．５８％）を白色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｆ）、Ｒｔ３．７７分、９９．６％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３７．１［ＭＨ］^＋

【0245】

参考例Ｂ
２－［［４－［１－メチル－４－（４－ピリジル）ピラゾール－３－イル］フェノキシ］メチル］－Ｎ－メチルスルホニル－キノリン－３－カルボキサミド

【化76】

ＤＩＰＥＡ（５８．７μＬ、３３７μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の参考中間体１１（５０．０ｍｇ、純度９８．０％、１１２μｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２１．４ｍｇ、２２４μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８５．４ｍｇ、２２４μｍｏｌ）の懸濁液に加え、６．５時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）に分けた。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（１８．８ｍｇ、３２．１％）を白色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｆ）、Ｒｔ３．９６分、９８．４％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５１４．１［ＭＨ］^＋

【0246】

参考例Ｃ及びＤ
参考例Ｃ及びＤは、ＨＡＴＵを用いた適切な中間体と適切なアミンのアミドカップリングによって、参考例Ｂと同様に調製した。

【表21】

【0247】

参考例Ｅ
Ｎ－［ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニリデン］－２－［［４－［１－メチル－４－（４－ピリジル）ピラゾール－３－イル］フェノキシ］メチル］キナゾリン－４－カルボキサミド

【化77】

参考中間体１４（３５．０ｍｇ、純度９８．７％、７６．５μｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（３．８５ｍｇ、９１．８μｍｏｌ）を加え、反応物を１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かし、ＨＡＴＵ（５８．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホキシミン（１４．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６．７μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１．５時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＮＨ_３による緩衝）で精製して、標題化合物（２４．４ｍｇ、６１．８％）を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．６８分、９９．４％。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５１３．１［ＭＨ］^＋

【0248】

参考例Ｆ及びＧ
参考例Ｆ及びＧは、適切な中間体の鹸化、それに続くＨＡＴＵを用いた適切なアミンとのアミドカップリングによって、参考例Ｅと同様に調製した。

【表22】

【0249】

参考例Ｈ

【化78】

２－［２－（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）エチニル］キナゾリン
Ｎ_２の雰囲気下、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の参考中間体１８（１５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、参考中間体２０（３３２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、第２世代ＸａｎｔＰｈｏｓプレ触媒（８６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、キサントホス（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５００μＬ、３．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨによる緩衝）で精製して、標題化合物（２７．９ｍｇ、９．２１％）を褐色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ１．３９分。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３１１．１０［ＭＨ］^＋

【0250】

参考例Ｊ

【化79】

４－［１，３－ジメチル－６－［（１－メチル－４－フェニル－イミダゾール－２－イル）メトキシ］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の参考中間体２３（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、参考中間体２１（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（５２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で１６時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ_３による緩衝）で精製して、標題化合物（１０４ｍｇ、３２．３％）を白色固体として得た。ＵＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ１．５０分。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０２．１［ＭＨ］^＋

【0251】

これらの参考例は、上記ヒトＰＤＥ１０Ａ活性アッセイ及び細胞ベースのヒトＰＤＥ１０Ａ活性アッセイにおいて、以下の活性を有する。

【表23】

【0252】

上表のデータは、参考例は強力なＰＤＥ１０Ａ阻害剤であり、したがって、潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病などの炎症性腸疾患の治療に使用するのに適している可能性があることを示す。

【0253】

前述の実施形態は、特許請求の範囲によって与えられる保護の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ、本発明がどのように実行できるかについての例を説明することを意図するものである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【国際調査報告】