特表 2024-528081 癌の治療における放射免疫療法及びＣＤ４７遮断薬の組み合わせ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-26

(54)【発明の名称】癌の治療における放射免疫療法及びＣＤ４７遮断薬の組み合わせ

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20240719BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 31/712 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 51/00 20060101ALI20240719BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P35/00

A61P43/00 121

A61P35/02

A61P15/00

A61P13/08

A61P17/00

A61P7/00

A61K39/395 U

A61K31/712

A61P37/04

A61K48/00

A61K51/00 100

A61K39/395 T

A61K39/395 N

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024505372

(86)(22)【出願日】2022-04-20

(85)【翻訳文提出日】2024-03-25

(86)【国際出願番号】 US2022025655

(87)【国際公開番号】W WO2023009189

(87)【国際公開日】2023-02-02

(31)【優先権主張番号】63/226,699

(32)【優先日】2021-07-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/250,725

(32)【優先日】2021-09-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】PCT/US2021/056259

(32)【優先日】2021-10-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】17/702,648

(32)【優先日】2022-03-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517405552

【氏名又は名称】アクティニウム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100123766

【弁理士】

【氏名又は名称】松田 七重

(72)【発明者】

【氏名】ラディック デール エル

(72)【発明者】

【氏名】セス サンデシュ

(72)【発明者】

【氏名】ダイアモンド ポール

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA12

4C084AA13

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZA51

4C084ZA81

4C084ZA89

4C084ZB09

4C084ZB26

4C084ZC75

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB31

4C085CC23

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZA51

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZB09

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

(57)【要約】

提供されるのは、放射標識ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、又はＴＲＯＰ２標的薬などの放射線治療薬、及びＳＩＲＰα－ＩｇＧ Ｆｃ融合タンパク質又はＣＤ４７もしくはＳＩＲＰαに対するモノクローナル抗体などのＣＤ４７チェックポイント阻害剤の組み合わせ使用を含む、哺乳類対象の癌及び前癌性増殖性障害を治療する組成物及び方法である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

哺乳類対象の癌又は前癌性増殖性障害を治療する方法であって、
前記癌又は前癌性増殖性障害を有する哺乳類対象に有効量の１種又は複数の治療的放射標識癌標的薬を投与すること；及び
前記哺乳類対象に有効量の１種又は複数のＣＤ４７遮断薬を投与することを含み、
前記１種又は複数のＣＤ４７遮断薬は、抗ＣＤ４７抗体、抗ＳＩＲＰα抗体、ＳＩＲＰα Ｆｃ融合タンパク質、ＣＤ４７アンチセンスホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、及び１－ブロモアセチル－３，３ ジニトロアゼチジンの１種又は複数又は薬学的に許容可能なこれらの塩を含む、方法。

【請求項2】

前記１種又は複数の放射標識癌標的薬の少なくとも１種は、α粒子放出放射性核種で標識される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記１種又は複数の放射標識癌標的薬の少なくとも１種は、β粒子放出放射性核種で標識される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記１種又は複数の放射標識癌標的薬は、ＣＤ３３に対するモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメント、ＤＲ５に対するモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメント、５Ｔ４に対するモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメント、ＨＥＲ２に対するモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメント、又はＨＥＲ３に対するモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメント、ＴＲＯＰ２に対するモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメント、及びＭＵＣ１に対するモノクローナル抗体その抗原結合フラグメント、の１種又は複数を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記１種又は複数の放射標識癌標的薬は、²²⁵Ａｃ標識抗体及び非放射標識抗体の組成物を含み、前記組成物は、０．１～２．０μＣｉ／ｋｇの前記対象の体重の放射線量及び０．１～５．０ｍｇ／ｋｇの前記対象の体重のタンパク質投与量を含み、及び／又は
前記ＣＤ４７遮断薬は、０．０５～５．０ｍｇ／ｋｇの前記対象の体重の総投与量で投与される、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記モノクローナル抗体は、抗ＣＤ３３抗体であり、前記癌又は前癌性増殖性障害は、固形腫瘍、骨肉腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は骨髄増殖性新生物である、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

モノクローナル抗体は、抗５Ｔ４抗体であり、前記癌又は前癌性増殖性障害は、結腸直腸癌、胃癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、腎癌、又はこれらの任意の組み合わせである、請求項４に記載の方法。

【請求項8】

前記モノクローナル抗体は、抗ＤＲ５抗体であり、前記癌又は前癌性増殖性障害は、乳癌、三種陰性乳癌、卵巣癌、又は前立腺癌である、請求項４に記載の方法。

【請求項9】

前記モノクローナル抗体は、抗ＨＥＲ３抗体であり、前記癌又は前癌性増殖性障害は、膵臓癌、肺癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、又は卵巣癌である、請求項４に記載の方法。

【請求項10】

前記モノクローナル抗体は、抗ＨＥＲ２抗体であり、前記癌又は前癌性増殖性障害は、ＨＥＲ２発現癌細胞を含む、請求項４に記載の方法。

【請求項11】

前記癌又は前癌性増殖性障害は、乳癌又は卵巣癌である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記モノクローナル抗体は、抗ＴＲＯＰ２抗体であり、前記癌又は前癌性増殖性障害は、ＴＲＯＰ２発現癌細胞を含む、請求項４に記載の方法。

【請求項13】

前記癌又は前癌性増殖性障害は、膵臓癌、肺癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、又は卵巣癌である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記１種又は複数の放射標識癌標的薬は、放射標識ＰＳＭＡ標的薬を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記癌又は前癌性増殖性障害は、前立腺癌である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記癌又は前癌性増殖性障害は、固形癌又は血液悪性腫瘍である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記１種又は複数のＣＤ４７遮断薬は、前記１種又は複数の治療的放射標識癌標的薬とは分離した別々の分子である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

哺乳類対象の固形腫瘍癌又は血液悪性腫瘍の治療のための、ＣＤ４７遮断薬と併せた治療的放射標識癌標的薬の使用。

【請求項19】

前記治療的放射標識癌標的薬は、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２；ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ＨＥＲ３、ＴＲＯＰ２、メソテリン、ＴＳＨＲ、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４５、ＣＤ１７１、ＣＤ１３８、ＣＳ－１、ＣＬＬ－１、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、Ｔｎ Ａｇ、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ソマトスタチン受容体、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＴＲ２）、ソマトスタチン受容体５（ＳＳＴＲ５）、ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）、ＮＫＧ２Ｄリガンド（例えば、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＲＡＥＴ１Ｅ／ＵＬＢＰ４、ＲＡＥＴ１Ｇ／ＵＬＢＰ５、ＲＡＥＴ１Ｈ／ＵＬＢＰ２、ＲＡＥＴ１／ＵＬＢＰ１、ＲＡＥＴ１Ｌ／ＵＬＢＰ６、及びＲＡＥＴ１Ｎ／ＵＬＢＰ３）、ＬＹＰＤ３（Ｃ４．４Ａ）、ネクチン４、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）、ＣＵＢ－ドメイン含有タンパク質１（ＣＤＣＰ１）、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、テネイシン、テネイシン－Ｃ、ＣＥＡＣＡＭ５、カドヘリン－３、ＣＣＫ２Ｒ、ニューロテンシン受容体１型（ＮＴＳＲ１）、ヒトカリクレイン２（ｈＫ２）、ノルエピネフィリントランスポーター、インテグリンアルファ－Ｖ－ベータ－６、ＣＤ３７、ＣＤ６６、ＣＸＣＲ４、フィブロネクチンエクストラドメインＢ（ＥＢＤ）、ＬＡＴ－１、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）、Ｂ７－Ｈ３（別名ＣＤ２７６）、ジシアロガングリオシドＧＤ２抗原（ＧＤ２）、カルレティキュリン、ホスファチジルセリン、ＧＲＰ７８（ＢｉＰ）、ＴＡＧ７２、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ－１３Ｒａ２、インターロイキン－１１受容体ａ（ＩＬ－１１Ｒａ）、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ＬｅｗｉｓＹ、ＣＤ２４、血小板由来増殖因子受容体－ベータ（ＰＤＧＦＲβ）、ＳＳＥＡ－４、ＣＤ２０、葉酸受容体α（ＦＲａ）、ＭＵＣｌ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＮＣＡＭ、プロスターゼ（Ｐｒｏｓｔａｓｅ）、ＰＡＰ、ＥＬＦ２Ｍ、エフリンＢ２、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｇｐ１００、ｂｃｒ－ａｂｌ、チロシナーゼ、ＥｐｈＡ２、ＦフコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ－アセチル－ＧＤ２、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ １７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ－ＢＲ－１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－１ａ、ＭＡＧＥ－Ａ１、レグマイン、ＨＰＶ Ｅ６，Ｅ７、ＭＡＧＥ Ａ１、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ ２、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、Ｆｏｓ関連抗原１、プロステイン、サバイビン及びテロメラーゼ、ＰＣＴＡ－ｌ／ガレクチン８、ＫＲＡＳ、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴｌ、Ｒａｓ変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ－ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢｌ、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ－２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ－ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ－４、ＳＳＸ２、ＲＡＧＥ－１、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５、ＧＰＡ７、及びＩＧＬＬ１、から選択される癌関連抗原を標的とする、請求項１８に記載の使用。

【請求項20】

前記治療的放射標識癌標的薬は、α粒子放出放射性核種で標識される、請求項１８又は１９に記載の使用。

【請求項21】

前記治療的放射標識癌標的薬は、β粒子放出放射性核種で標識される、請求項１８又は１９に記載の使用。

【請求項22】

前記治療的放射標識癌標的薬及び前記ＣＤ４７遮断薬は、分離した別々の分子である、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の使用。

【請求項23】

前記哺乳類対象はヒトである、請求項１８～２２のいずれか１項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、次の特許出願のそれぞれに対する優先権を主張する：２０２１年９月３０日に出願の米国特許仮出願第６３／２５０，７２５号及び２０２１年７月２８日に出願の同第６３／２２６，６９９号に対する優先権を主張する、２０２１年１０月２１日に出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０５６２５９号に対する優先権を主張する２０２２年３月２３日に出願の米国特許出願第１７／７０２，６４８号。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子申請された配列表を含み、この配列表は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０２２年４月２０日に作成され、ＡＴＮＭ－００１ＰＣＴ２＿ＳＬ＿ＳＴ２５．ｔｘｔと命名された、２６２，５９６バイトのサイズである。
発明の分野
本請求発明は、放射線治療の分野に関する。

【背景技術】

【0002】

ＣＤ４７は、正常及び悪性の両組織表面に広範に発現しているインテグリン会合膜貫通型タンパク質である。マクロファージ及び樹状細胞などの貪食細胞上に見出されるＣＤ４７のその同族受容体パートナー、シグナル受容体タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）への結合は、貪食作用の抑制をもたらす。従って、ＣＤ４７は、「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ」シグナルを貪食細胞に与える。

【0003】

ＣＤ４７は、インテグリンを発現していなくても、赤血球を含む実質的に全ての正常細胞上で発現している。この経路は、免疫系が高齢細胞、死細胞、又は瀕死細胞を効率的に及び選択的に除去し、正常細胞だけ残すことができる自然の過程として進化した。この目的を達成するために、ＣＤ４７は、腫瘍細胞の貪食及び排除を避けるための免疫回避の手段として、多くのタイプの腫瘍の表面上に過剰に発現される場合が多い。治療のための遮断抗体によるＳＩＲＰαのＣＤ４７結合の抑制は、貪食作用を可能にする。

【0004】

しかし、ＣＤ４７によるｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅシグナルの抑制は、マクロファージ貪食作用を誘発するには不十分である。正常な生理的状態下では、細胞恒常性は、促進性－及び抗－食細胞シグナルのバランシングにより部分的に調節される。ＣＤ４７遮断時に貪食される標的細胞の場合、その細胞はまた、表面発現したカルレティキュリン及びホスファチジルセリンにより誘発される強力な促進性食細胞シグナル、十分な「ｅａｔ ｍｅ」シグナル、を提示しなければならない。これは、死細胞、又は瀕死細部を貪食し、除去するための工程である。重要なことは、腫瘍細胞貪食のためのＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用の遮断は、多くのタイプの癌の治療における新たに出現した治療戦略であることである。しかし、抗ＣＤ４７遮断抗体療法による治療などの単剤療法に対する臨床応答は、控えめな程度のものであった。
本発明により必要とされ、提供されるのは、１種又は複数の放射標識癌標的薬及び１種又は複数のＣＤ４７遮断薬の投与を含む、癌及び前癌性増殖性障害などの増殖性障害の治療のための新規治療手法である。

【発明の概要】

【0005】

本開示発明は、放射標識癌関連抗原標的薬などの少なくとも１種の放射線治療薬、及びＣＤ４７遮断薬を含む組み合わせの投与が、促進性－及び抗－食細胞シグナルのバランスを癌細胞の貪食作用の側に傾かせるという発見に基づいている。より詳細には、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＴＲＯＰ２又は本明細書で開示のいずれかなどの癌関連抗原に対する放射標識標的薬などの放射免疫療法薬、及びＣＤ４７又はＳＩＲＰαに対する遮断モノクローナル抗体などのＣＤ４７遮断薬の組み合わせは、固形腫瘍癌又は造血器悪性腫瘍を含む癌患者の臨床転帰を改良し得る。

【0006】

従って、本発明は、癌又は前癌性増殖性障害（ｏｒｄｅｒ）などの増殖性障害の対象を治療するための組成物及び方法を提供する。組成物は通常、放射線治療薬及びＣＤ４７遮断薬を含む。例示的放射線治療薬には、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、又はＴＲＯＰ２に特異的に結合する放射標識抗体、ペプチド、又は低分子などのＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、又はＴＲＯＰ２に対する放射標識標的薬が挙げられる。例示的ＣＤ３３標的薬には、モノクローナル抗ＣＤ３３抗体のリンツズマブ、ゲムツズマブ、又はバダスツキシマブ、例えば、²²⁵Ａｃ－リンツズマブのいずれか１種又は複数が挙げられる。例示的ＤＲ５標的薬には、モノクローナル抗ＤＲ５抗体のマパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、ティガツズマブ、ドロジツマブ、及びＬＢＹ－１３５のいずれか１種又は複数が挙げられる。例示的５Ｔ４標的薬には、モノクローナル抗５Ｔ４抗体のＭＥＤ１０６４１、ＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７、Ｔｂ５３５、Ｈ６－ＤＭ５、及びＺＶ０５０８のいずれか１種又は複数が挙げられる。例示的ＨＥＲ３標的薬は、パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＧＳＫ２８４９３３０、又はＡＶ－２０３により認識されるＨＥＲ３のエピトープに結合し得る。例示的ＴＲＯＰ２標的薬には、モノクローナル抗体のサシツズマブ及びダトポタマブ、並びに前記抗体のいずれかにより認識されるＴＲＯＰ２の同じエピトープを認識する抗体が挙げられる。例示的ＣＤ４７遮断薬には、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＡＬＸ１４８、ＴＴＩ－６２１、又はＴＴＩ－６２２、並びにＭＢＴ－００１などの核酸ベース調節物質及びＲＲｘ－００１などの低分子調節物質などのＳＩＲＰαへのＣＤ４７の結合を遮断できる薬剤が挙げられる。

【0007】

特定の態様では、放射線治療薬には、０．１～１０μＣｉ／ｋｇの対象の体重の放射線量及び１０ｍｇ／ｋｇの対象の体重未満のタンパク質投与量で投与されるＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、又はＴＲＯＰ２に対するアクチニウム標識モノクローナル抗体が挙げられる。ＣＤ４７遮断薬には、例えば、ＳＩＲＰαへのＣＤ４７の結合を妨げるモノクローナル抗体が挙げられる。例えば、ＣＤ４７遮断薬には、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＡＫ１１７、ＩＭＣ－００２、ＩＢＩ－１８８、ＩＢＩ－３２２、ＢＩ ７６６０６３、ＺＬ－１２０１、ＡＸＬ１４８、ＲＲｘ－００１、アゼルニジピン、ＥＳ００４、ＳＲＦ２３１、ＳＨＲ－１６０３、ＴＪＣ４、ＴＴＩ－６２１、又はＴＴＩ－６２２が挙げられる。ＣＤ４７遮断薬の例示的有効量には、０．０５～５ｍｇ／ｋｇの患者の体重などの０．０５～５０ｍｇ／ｋｇ、又は薬物使用もしくは薬剤の臨床試験のために認可された投与量が挙げられる。ＲＲｘ－００１の例示的投与量には、５～８０ｍｇ／ｍ²又はそれらの中の整数値間の任意の部分範囲、例えば、１０～５０ｍｇ／ｍ²、１０～３０ｍｇ／ｍ²、又は１０～２０ｍｇ／ｍ²、又は前記範囲の任意の全整数値±５％が挙げられる。

【0008】

特定の態様では、癌は、固形腫瘍又は骨髄性悪性腫瘍などの血液癌であり得る。例示的骨髄性悪性腫瘍には、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は骨髄増殖性新生物が挙げられる。特定の態様では、癌は、骨髄芽球細胞又は悪性形質細胞などのＣＤ３３陽性細胞に関連し得る。
さらなる特徴、利点、及び本発明の態様は、次の詳細説明、存在する場合には図面、及び特許請求の範囲の考察により示され、又は明らかになり得る。また、前述の発明の概要と以下の詳細な説明の両方は例示的なものであり、請求された本発明の範囲を限定することなく追加の説明を提供することが意図されていることを理解されたい。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】ＳＫ－ＯＶ３ヒト卵巣癌細胞株を用いた、ＮＧＳマウス異種移植片モデルにおける、ビークル（対照）、マグロリマブ単独、²²⁵Ａｃ－トラスツズマブ単独、及びマグロリマブと²²⁵Ａｃ－トラスツズマブの組み合わせの腫瘍増殖に対する効果の比較を示すグラフである。

【図2】ＳＫ－ＯＶ３ヒト卵巣癌細胞株を用いた、ＮＧＳマウス異種移植片モデルにおける、ビークル（対照）、マグロリマブ単独、¹⁷⁷Ｌｕ－トラスツズマブ単独、及びマグロリマブと¹⁷⁷Ｌｕ－トラスツズマブの組み合わせの腫瘍増殖に対する効果の比較を示すグラフである。

【図3】非放射標識抗ヒトＨＥＲ３ ＩｇＧモノクローナル抗体ＡＴ－０２単独（「ＨＥＲ３ ｍＡｂ」）、抗ヒトＣＤ４７抗体単独（１０μｇ／ｍＬ；クローンＢ６．Ｈ１２；ＢｉｏＸＣｅｌｌカタログ番号ＢＥ００１９－１；「ＣＤ４７ ｍＡｂ」）、²²⁵Ａｃ－標識ＡＴ－０２抗ＨＥＲ３ ｍＡｂ単独（１００ｎＣｉ／ｍＬ；²²⁵ＡＣ－ＨＥＲ３ ｍＡｂ）、及び抗ＣＤ４７ ｍＡｂ（１０μｇ／ｍＬ）と²²⁵Ａｃ標識ＡＴ－０２抗ＨＥＲ３ ｍＡｂ（１００ｎＣｉ／ｍＬ）の組み合わせの、ＢｘＰＣ３ヒト膵臓癌細胞株（腺癌）細胞のヒトマクロファージによる貪食作用に対する比較効果を示すグラフである。図に示すように、いずれかの個別の薬剤に比べて、組み合わせは、ＢｘＰＣ３細胞の貪食作用を顕著に高めた。

【図4A】 ²²⁵Ａｃ－標識リンツズマブは、ヒト白血病細胞株中の細胞表面カルレティキュリンの増大を誘導することを示すグラフである。

【図4B】 ²²⁵Ａｃ－標識リンツズマブは、ヒト白血病細胞株中の細胞表面カルレティキュリンの増大を誘導することを示すグラフである。

【図5】 ²²⁵Ａｃ－標識リンツズマブと、抗ＣＤ４７抗体の組み合わせ治療が、いずれかの薬剤単独に比べて、３種のヒト白血病細胞株の貪食作用を高めることを示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0010】

一態様では、本開示発明は、有効量の放射線治療薬及び有効量のＣＤ４７遮断薬を投与することにより、血液悪性腫瘍又は固形癌などの増殖性疾患又は障害を治療する方法を提供する。
特定の態様では、放射線治療薬は、限定されないが、哺乳類、例えば、ヒト型のＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２；ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ＨＥＲ３、ＴＲＯＰ２、メソテリン、ＴＳＨＲ、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４５、ＣＤ１７１、ＣＤ１３８、ＣＳ－１、ＣＬＬ－１、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、Ｔｎ Ａｇ、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ソマトスタチン受容体、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＴＲ２）、ソマトスタチン受容体５（ＳＳＴＲ５）、ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）、ＮＫＧ２Ｄリガンド（例えば、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＲＡＥＴ１Ｅ／ＵＬＢＰ４、ＲＡＥＴ１Ｇ／ＵＬＢＰ５、ＲＡＥＴ１Ｈ／ＵＬＢＰ２、ＲＡＥＴ１／ＵＬＢＰ１、ＲＡＥＴ１Ｌ／ＵＬＢＰ６、及びＲＡＥＴ１Ｎ／ＵＬＢＰ３）、ＬＹＰＤ３（Ｃ４．４Ａ）、ネクチン４、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）、ＣＵＢ－ドメイン含有タンパク質１（ＣＤＣＰ１）、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、テネイシン、テネイシン－Ｃ、ＣＥＡＣＡＭ５、カドヘリン－３、ＣＣＫ２Ｒ、ニューロテンシン受容体１型（ＮＴＳＲ１）、ヒトカリクレイン２（ｈＫ２）、ノルエピネフィリントランスポーター、インテグリンアルファ－Ｖ－ベータ－６、ＣＤ３７、ＣＤ６６、ＣＸＣＲ４、フィブロネクチンエクストラドメインＢ（ＥＢＤ）、ＬＡＴ－１、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）、Ｂ７－Ｈ３（別名ＣＤ２７６）、ジシアロガングリオシドＧＤ２抗原（ＧＤ２）、カルレティキュリン、ホスファチジルセリン、ＧＲＰ７８（ＢｉＰ）、ＴＡＧ７２、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ－１３Ｒａ２、インターロイキン－１１受容体ａ（ＩＬ－１１Ｒａ）、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ＬｅｗｉｓＹ、ＣＤ２４、血小板由来増殖因子受容体－ベータ（ＰＤＧＦＲβ）、ＳＳＥＡ－４、ＣＤ２０、葉酸受容体α（ＦＲａ）、ＭＵＣｌ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＮＣＡＭ、プロスターゼ（Ｐｒｏｓｔａｓｅ）、ＰＡＰ、ＥＬＦ２Ｍ、エフリンＢ２、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｇｐ１００、ｂｃｒ－ａｂｌ、チロシナーゼ、ＥｐｈＡ２、ＦフコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ－アセチル－ＧＤ２、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ １７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ－ＢＲ－１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－１ａ、ＭＡＧＥ－Ａ１、レグマイン、ＨＰＶ Ｅ６，Ｅ７、ＭＡＧＥ Ａ１、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ ２、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、Ｆｏｓ関連抗原１、プロステイン、サバイビン及びテロメラーゼ、ＰＣＴＡ－ｌ／ガレクチン８、ＫＲＡＳ、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴｌ、Ｒａｓ変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ－ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢｌ、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ－２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ－ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ－４、ＳＳＸ２、ＲＡＧＥ－１、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５、ＧＰＡ７、及びＩＧＬＬ１、などの１種又は複数の癌関連抗原に特異的に結合する、放射標識モノクローナル抗体、モノクローナル抗体の放射標識抗原結合フラグメント、放射標識抗体ミメティック、放射標識ペプチド又は放射標識低分子などの放射標識標的薬であり得る。
特定の態様では、ＣＤ４７遮断薬は、ＣＤ４７に対する抗体などのＣＤ４７ブロッキング部分を含み得る。
各治療レジメンは、特定の投与スケジュールに従って投与し得、方法は、それぞれの放射線治療薬及びＣＤ４７遮断薬の投与を順次に、又は同時に可能にする。

【0011】

定義と略語
この記述及び添付の特許請求の範囲を通して、特に断りのない限り、単数形の使用は複数形を、及び複数形の使用は単数形を包含する。例えば、本明細書で言及は「１種の（ａｎ）」抗体、「１種の（ａ）」放射性核種、及び「ｔｈｅ」標的薬に対しなされるが、１種又は複数のいずれかのこれらの成分及び／又は本明細書で記載のいずれか他の成分も使用し得る。

【0012】

本記述及び特許請求の範囲で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語の形、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という語及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という語の形は、言及されることを超える要素を含むことを制限するものではない。更に、本開示全体を通して、それらの種々の態様又は要素が「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の用語で記載されているが、「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語で記載された対応する態様又は要素も同様に開示される。例えば、本発明の特定の態様は、放射標識標的薬を投与することを「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」方法という用語で記載されてきたが、代わりに放射標識標的を投与すること「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」と記載する対応する方法もまた、前記態様の範囲内にあり、本開示によって開示される。

【0013】

例えば温度、時間、量、及び濃度の記述において、数値の表示又は値に関連して使用される場合、用語「約」は、範囲の記述を含め、±１０％の変動、及びそのより大きな変動の範囲内で、数値の表示又は値の±５％又は±１％の変動を示す。

【0014】

本明細書で使用される場合、「投与する」は、抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂフラグメント、アプタマー、ペプチド、又は低分子などの標的薬に関して、抗体送達に適した任意の既知の方法を介して対象の身体にその薬剤を送達することを意味する。特定の投与様式としては、静脈内、経皮、皮下、腹腔内、髄腔内、及び腫瘍内投与などが挙げられるが、これらに限定されない。抗体の例示的な投与方法は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１６／１８７５１４号に十分に記載されているとおりである。例えば、特定の態様では、標的薬は、患者特異的治療組成物として投与することが可能で、これは、単回投与容器に入れて、その総量は、１回の治療セッションで患者に投与し得る。組成物は、モノクローナル抗体又は抗体フラグメントと、薬学的に許容される担体とを含み、モノクローナル抗体のエフェクター分子（例えば、放射性核種）の用量及びモノクローナル抗体の総タンパク質量は、少なくとも１人の患者特異的パラメーターに依存し得る。患者特異的パラメーターには、患者の体重、患者の年齢、患者の身長、患者の性別、患者の病状、患者の病歴などが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0015】

更に、放射標識抗体又は放射標識抗原結合抗体フラグメントなどの放射性標識標的薬を含む組成物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体又は薬学的に許容される賦形剤を含み得る。このような担体は、当業者に周知である。例えば、注射可能な薬物送達システムには、溶液、懸濁液、ゲル、マイクロスフェア及びポリマー注射剤が含まれ、溶解度変更剤（例えば、エタノール、プロピレングリコール及びスクロース）及びポリマー（例えば、ポリカプリラクトン及びＰＬＧＡ）などの賦形剤を含めることができる。例示的な製剤は、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１７／１５５９３７号に十分に記載されている。例えば、特定の態様では、製剤は、アスコルビン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＨＳＡの水溶性塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される賦形剤を０．５％～５．０％（質量／体積）含み得る。特定の製剤は、０．５～５％のアスコルビン酸；０．５～４％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；及び５０ｍＭのＰＢＳ緩衝液、ｐＨ７中のモノクローナル抗体を含み得る。

【0016】

本明細書で使用される場合、用語「抗体」には、限定されないが、（ａ）２つの重鎖と２つの軽鎖を含み、抗原を認識する免疫グロブリン分子；（ｂ）ポリクローナル及びモノクローナル免疫グロブリン分子；（ｃ）Ｆａｂ、ｄｉ－Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、ディアボディ、ミニボディ、及びナノボディ（ｓｄＡｂ）などの一価及び二価のフラグメント又はそのバージョン；（ｄ）完全合成抗体、ＩｇＧ－Ｆｃ－サイレント、キメラなどの天然起源及び非天然起源抗体；及び（ｅ）これらの二重特異性形態、を含む。免疫グロブリン分子は、限定されないが、ＩｇＡ、分泌性ＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＭを含む、よく知られたクラスのいずれかから誘導し得る。ＩｇＧサブクラスもまた、当業者によく知られており、限定されないが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４が挙げられる。各鎖のアミノ末端は、抗原認識に主に関与する約１００～１１０個又はそれを越えるアミノ酸の「可変領域」を規定する。可変軽鎖（ＶＬ）と可変重鎖（ＶＨ）という用語は、それぞれ軽鎖と重鎖のこれらの領域を意味する。抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体又は非ヒト抗体であり得る。本開示発明の特定の態様が「抗体」に言及又はそれを記述する場合、明示的に別記されていない限り、本明細書で開示の全長抗体又はこれらのフラグメントのいずれかを指すものと想定される。
「ヒト化」抗体は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン以外の一部、大部分又は全部のアミノ酸がヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置換されている抗体を意味する。ヒト化型の抗体の一実施形態では、ＣＤＲドメイン以外の一部、ほとんど又は全てのアミノ酸がヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸で置換されているが、一方、１つ又は複数のＣＤＲ領域の一部、ほとんど又は全てのアミノ酸は未変化である。アミノ酸の少ない付加、欠失、挿入、置換又は修飾は、それらが特定の抗原に結合する抗体の能力を抑止しない限り、許容可能である。「ヒト化」抗体は、元の抗体のものに類似の抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」は、可変領域が１つの種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体、例えば、可変領域がマウス抗体由来で、定常領域がヒト抗体由来である抗体を意味する。

【0017】

「相補性決定領域」、又は「ＣＤＲ」は、ネイティブ免疫グロブリン結合部位の可変領域の結合親和性と特異性を一緒に規定するアミノ酸配列を意味する。抗体の軽鎖及び重鎖のそれぞれに３つのＣＤＲが存在する。
「フレームワーク領域」、又は「ＦＲ」は、ＣＤＲの間に挟まれたアミノ酸配列を意味し、通常は保存されており、ＣＤＲ間の足場として機能する。
「定常領域」は、抗体クラスで一貫している抗体分子の部分を指し、軽鎖と重鎖のタイプによって定義される。例えば、軽鎖定数領域はκ鎖型又はλ鎖型であり、重鎖定数領域は５つの鎖アイソタイプ：α、δ、ε、γ又はμの内の１つであり得る。この定常領域は通常、抗体により示されるエフェクター機能を付与できる。重鎖の種々のサブクラス（例えば、重鎖のＩｇＧサブクラス）は、主に、異なるエフェクター機能に関与する。

【0018】

本明細書で使用される場合、「免疫反応性」は、特異的抗原を認識及びそれに結合する免疫グロブリンの能力の尺度を意味する。「特異的結合」又は「特異的に結合する」又は「結合する」は、他の抗原に対するより大きな親和性での抗原又は抗原内のエピトープへの抗体結合を意味する。典型的には、抗体は抗原又は抗原内のエピトープに約１ｘ１０^-8Ｍ以下、例えば約１ｘ１０^-9Ｍ以下、約１ｘ１０^-10Ｍ以下、約１ｘ１０^-11Ｍ以下、又は約１ｘ１０^-12Ｍ以下の平衡解離定数（Ｋ_D）で結合し、典型的にはＫ_Dは非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に結合する際のＫ_Dよりも少なくとも１００倍小さい。解離定数は標準的な方法を用いて測定し得る。しかし、抗原又は抗原内のエピトープに特異的に結合する抗体は、他の関連抗原、例えばヒトやサルなどの他の種（ホモログ）の同じ抗原、例えばマカカ・ファシキュラー（カニクイザル、ｃｙｎｏ）、パン・トログロディテス（チンパンジー、ｃｈｉｍｐ）又はカリスリクス・ジャッカス（コモンマーモセット、ｍａｒｍｏｓｅｔ）に対して交差反応性を有する場合がある。

【0019】

本明細書で使用される場合、「ＣＤ３３標的薬」という用語は、例えば、ＣＤ３３の任意の利用可能なエピトープに結合する抗体、抗体フラグメント、抗体ミメティック、ペプチド、Ｆａｂフラグメント、アプタマー、又は低分子を含む。特定の態様では、抗ＣＤ３３標的薬は、ＣＤ３３に対するヒト化抗体、例えば、リンツズマブ（ＨｕＭ１９５）、ゲムツズマブ、又はバダスツキシマブである。特定の態様では、抗ＣＤ３３標的薬は、モノクローナル抗体「リンツズマブ」又は「ＨｕＭ１９５」により認識されエピトープに結合する。ＨｕＭ１９５は既知であり、その製造方法も知られている。

【0020】

本明細書で使用される場合、「ＤＲ５標的薬」という用語は、例えば、ＤＲ５の任意の利用可能なエピトープに結合する抗体、抗体フラグメント、抗体ミメティック、ペプチド、Ｆａｂフラグメント、アプタマー、又は低分子を含む。特定の態様では、抗ＤＲ５抗体は、ＤＲ５に対するヒト又はヒト化抗体である。特定の態様では、抗ＤＲ５抗体は、マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、ティガツズマブ、ドロジツマブ、及びＬＢＹ－１３５のいずれかにより認識されるＤＲ５のエピトープに結合する。特定の態様では、抗ＤＲ５抗体は、マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、ティガツズマブ、ドロジツマブ、及び／又はＬＢＹ－１３５から選択される。

【表1】

【0021】

本明細書で使用される場合、「５Ｔ４標的薬」という用語は、例えば、５Ｔ４の任意の利用可能なエピトープに結合する抗体、抗体フラグメント、抗体ミメティック、ペプチド、Ｆａｂフラグメント、アプタマー、又は低分子を含む。例えば、５Ｔ４標的薬は、モノクローナル抗体であり得る。抗５Ｔ４抗体配列の原記述は、Ｈｏｌｅ＆Ｓｔｅｒｎ（Ｈｏｌｅ＆Ｓｔｅｒｎ（１９８８）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５７，２３９－２４６）により提供された。前臨床試験などで本開示発明に従って５Ｔ４標的薬として使用するための抗体は、Ｈｏｌｅ＆Ｓｔｅｒｎにより提供された配列を用いて産生し得る。特定の態様では、５Ｔ４標的薬は、５Ｔ４に対するヒト化抗体、例えば、米国特許第７，０７４，９０９号明細書及び同第８，０４４，１７８号明細書に記載されている。５Ｔ４に対する例示的抗体には、少なくとも、Ｈａｒｐｅｒ（Ｈａｒｐｅｒ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．１６，１５７６－１５８７）で報告され、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａにより開発されたＭＥＤ１０６４１；Ａｐｔｅｖｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅにより開発されたＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７；Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ／Ｃｈｉｏｍｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅにより開発されたＴｂ５３５；Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｚｈｏｎｇｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発されたＨ６－ＤＭ５；及びＺｏｖａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓにより開発されたＺＶ０５０８が挙げられる。本開示発明の種々の態様で、抗５Ｔ４部分が５Ｔ４標的薬として使用され得る、更なる抗体及び抗体－薬物コンジュゲートを開示する表１も参照されたい。

【0022】

本明細書で使用される場合、「抗ＨＥＲ２抗体」は、限定されないが、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）の任意の利用可能なエピトープに結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）などの抗体である。特定の態様では、用いられる抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブ又はトラスツズマブにより認識されるＨＥＲ２のエピトープに結合する別の抗体、及び／又は用いられる抗体は、ペルツズマブ又はペルツズマブにより認識されるＨＥＲ２のエピトープに結合する別の抗体であり得る。特定の態様では、抗ＨＥＲ２抗体はまた、ＨＥＲ３／ＨＥＲ２の任意の利用可能なエピトープに対する二重特異性抗体、例えば、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＭＭ－１１１及びＭＭ－１４１／イスティラツマブ、Ｍｅｒｕｓ ＮＶによるＭＣＬＡ－１２８、及びＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるＭＥＨＤ７９４５Ａ／デュリゴツマブなどの多重特異性抗体であってもよい。
ＤｒｕｇＢａｎｋ Ｏｎｌｉｎｅによるトラスツズマブの軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列は：軽鎖（配列番号１０２）及び重鎖（配列番号１０３）である。
出願者らは、トラスツズマブをｐ－ＳＣＮ－ＤＯＴＡとうまくコンジュゲート化させ、²²⁵Ａｃ又は¹⁷⁷Ｌｕで組成物を放射標識した。
ＤｒｕｇＢａｎｋ Ｏｎｌｉｎｅにより報告されたペルツズマブの軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列は：軽鎖（配列番号１０４）及び重鎖（配列番号１０５）である。
ＨＥＲ２を発現している癌、例えば、乳癌、進行型／転移性ＨＥＲ２陽性乳癌、胃癌、胃食道連結部（ＧＥＪ）癌及び本明細書で開示のいずれかの癌を治療するために、本発明の種々の態様で使用又は実施し得る更に他の放射標識ＨＥＲ２標的薬には、²¹²Ｐｂ－ＴＣＭＣ－トラスツズマブ（Ｏｒａｎｏ Ｍｅｄ）及び¹³¹Ｉ－ＣＡＭ－Ｈ２（¹³¹ヨウ素コンジュゲート化抗ＨＥＲ２ ｓｄＡｂ ２Ｒｓ１５ｄ；Ｐｒｅｃｉｒｉｘ ＮＶ）が挙げられる。

【0023】

本明細書で使用される場合、「抗ＨＥＲ３抗体」は、限定されないが、ＨＥＲ３の任意の利用可能なエピトープに結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）などの抗体である。特定の態様では、抗ＨＥＲ３抗体は、次の抗体の１種であり得るか、又は次の抗体の１種により認識されるＨＥＲ３のエピトープに結合し得る：パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＡＶ－２０３（別名ＣＡＮ０１７；Ａｖｅｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）又はＧＳＫ２８４９３３０。特定の態様では、抗ＨＥＲ３抗体は、パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＵＳ－１４０２、ＡＶ－２０３、ＣＤＸ－３３７９、又はＧＳＫ２８４９３３０の１種又は複数から選択される。特定の態様では、抗ＨＥＲ３抗体は、ＨＥＲ３／ＨＥＲ２の任意の利用可能なエピトープに対する二重特異性抗体、例えば、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＭＭ－１１１及びＭＭ－１４１／イスティラツマブ、Ｍｅｒｕｓ ＮＶによるＭＣＬＡ－１２８、及びＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるＭＥＨＤ７９４５Ａ／デュリゴツマブなどの多重特異性抗体であってもよい。例えば、抗体は、例えば、ＣＡＮ０１７（重鎖配列番号１１９及び軽鎖配列番号１２０）、０４Ｄ０１（重鎖配列番号１２１及び軽鎖配列番号１２２）、０９Ｄ０３（重鎖配列番号１２３及び軽鎖配列番号１２４）、１１Ｇ０１（重鎖配列番号１２５及び軽鎖配列番号１２６）、１２Ａ０７（重鎖配列番号１２７及び軽鎖配列番号１２８）、１８Ｈ０２（重鎖配列番号１２９及び軽鎖配列番号１３０）及び２２Ａ０２（重鎖配列番号１３１及び軽鎖配列番号１３２）などの米国特許出願公開第２０２１００２５００６号明細書で開示の抗ＨＥＲ３抗体の１種、配列番号１３３の重鎖及び配列番号１３４の軽鎖を有するＩｇＧ、いずれかの前記抗体の１、２又は３つの重鎖ＣＤＲを含む重鎖を有する、及び／又は前記抗体の１、２又は３つの軽鎖ＣＤＲを有する軽鎖を有するＩｇＧ、又はいずれかの前記抗体により認識されるＨＥＲ３のエピトープに結合する抗体などのＨＥＲ３結合抗体であってよい。

【0024】

「エピトープ」は、抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂフラグメント、アプタマー、又は低分子などの標的薬により認識、及び結合できる標的分子部位（例えば、抗原の少なくとも一部）を指す。タンパク質抗原の場合、これは、標的薬により結合されるタンパク質の領域（即ち、アミノ酸、及び特に、それらの側鎖）を指す。重なり合うエピトープは、少なくとも１個～５個の共通アミノ酸残基を含む。抗体のエピトープを特定する方法は、当業者に既知であり、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｅｄ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅ（１９８８）に記載のものを含む。

【0025】

本明細書で使用される場合、「増殖性障害」及び「癌」という用語は、同じ意味で用いられ、限定されないが、固形癌（例えば、腫瘍）を含み得る。「固形癌」には、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚性又は眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児腫瘍、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、アスベストにより誘導されるものを含む環境により誘導される癌が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の態様では、固形癌は、タモキシフェン感受性乳癌、タモキシフェン耐性乳癌又は三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）などの乳癌、胃癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、黒色腫などの皮膚癌、胃癌、精巣癌、食道癌、細気管支肺胞癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）などの前立腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸部類表皮癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）又は胆管細胞癌腫などの肝臓癌、膵臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）又は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）などの肺癌、腎臓癌、頭頸部扁平上皮癌などの頭頸部癌、癌腫、肉腫、又はこれらの組み合わせであり得る。
本明細書で使用される場合、「癌」は、限定されないが、血液悪性腫瘍も含む。「血液疾患（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）」又は「血液異常（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、少なくとも血液癌を意味すると見なされ得る。このような癌は、骨髄又は免疫系の他の細胞などの血液形成組織を起源に持つ。血液疾患又は血液異常には、限定されないが、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性混合型白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、毛様細胞性白血病及び大顆粒リンパ球性白血病）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（真性多血症、本態性血小板増加症、原発性骨髄線維症及び慢性骨髄性白血病）、リンパ腫、多発性骨髄腫、ＭＧＵＳ及び類似の障害、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、及び他のＢ細胞悪性腫瘍が挙げられる。

【0026】

特定の態様では、放射線治療薬には、放射性同位元素で標識した標的薬が含まれ得る。本明細書で使用される場合、「放射性同位元素」及び「放射性核種」は、同じ意味で用いられ、α放出同位体、β放出同位体、及び／又はγ放出同位体であり得る。放射性同位元素の例には、次記：¹³¹Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹²³Ｉ、⁹⁰Ｙ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁵³Ｓｍ、³²Ｐ、²²⁵Ａｃ、²¹³Ｂｉ、²¹³Ｐｏ、²¹¹Ａｔ、²¹²Ｂｉ、²¹³Ｂｉ、²²³Ｒａ、²²⁷Ｔｈ、¹⁴⁹Ｔｂ、¹³⁷Ｃｓ、²¹²Ｐｂ及び¹⁰³Ｐｄが挙げられる。抗体又は抗体フラグメントなどのタンパク質を取り付ける（即ち、抗体を放射性同位元素で「標識する」）方法は良く知られている。標識する具体的方法は、例えば、米国特許第９，６０３，９５４号明細書、国際公開特許第ＷＯ２０１７／１５５９３７号明細書及び２０２０年１１月３０日に出願された、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒａｄｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」と題する米国特許仮出願第６３／１１９，０９３号明細書に記載されている。これら両方の文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
例えば、特定の態様では、放射線治療標的薬は、（ａ）抗体又はペプチドなどの標的薬を、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡなどのキレート剤と、緩衝液中でコンジュゲート化させ、（ｂ）キレート剤コンジュゲート化標的薬を、２２５－アクチニウム又は「²²⁵Ａｃ」などの放射性核種を用いて、緩衝液中で標識し、（ｃ）クエンチングキレート（例えば、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ））の添加により反応をクエンチし、及び（ｄ）放射標識キレート化剤コンジュゲート化標的薬を、例えば、濾過により精製する、ことにより標識し得る。例示的キレート化剤には、放射性核種などの金属イオンを封鎖する能力に加えて、抗体などの生物学的担体／標的薬に共有結合する能力の二重機能を有する化合物が挙げられる。

【0027】

使用し得る例示的キレート化剤には、限定されないが、Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸（ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’－四酢酸（ＤＯＴＡ）；ｐ－イソチオシアナトベンジル－１，４，７，１０－テトラ－アザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸（ｐ－ＳＣＮ－Ｂｚ－ＤＯＴＡ）；１，４，７，１０－テトラ－アザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”－トリ酢酸（ＤＯ３Ａ）；１，４，７，１０－テトラ－アザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（２－プロピオン酸）（ＤＯＴＭＡ）；３，６，９－トリアザ－１２－オキサ－３，６，９－トリカルボキシメチレン－１０－カルボキシ－１３－フェニル－トリデカン酸（「Ｂ－１９０３６」）；１，４，７－トリアザシクロノナン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”－三酢酸（ＮＯＴＡ）；１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”－四酢酸（ＴＥＴＡ）；トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）；トランス－１，２－ジアミノヘキサン四酢酸（ＣＹＤＴＡ）；１，４，７，１０－テトラ－アザシクロドデカン－１－（２－ヒドロキシプロピル）－４，７，１０－三酢酸（ＨＰ－ＤＯ３Ａ）；トランス－シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）；トランス（１，２）－シクロヘキサンジエチレントリアミン五酢酸（ＣＤＴＰＡ）；１－オキサ－４，７，１０－トリアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”－三酢酸（ＯＴＴＡ）；１，４，７，１０－テトラ－アザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス｛３－（４－カルボキシル）－ブタン酸｝；１，４，７，１０－テトラ－アザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（酢酸－メチルアミド）；１，４，７，１０－テトラ－アザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（メチレンホスホン酸）；及びこれらの誘導体、が挙げられる。

【0028】

特定の態様では、放射線治療標的薬は、²²⁵Ａｃ標識される場合、有効量は、５０μＣｉ／ｋｇ、４０μＣｉ／ｋｇ、３０μＣｉ／ｋｇ、２０μＣｉ／ｋｇ、１０μＣｉ／ｋｇ、５μＣｉ／ｋｇ、４μＣｉ／ｋｇ、３μＣｉ／ｋｇ、２μＣｉ／ｋｇ、１μＣｉ／ｋｇ、あるいは０．５μＣｉ／ｋｇ未満である。特定の態様では、有効量は、少なくとも、０．０５μＣｉ／ｋｇ、又は０．１μＣｉ／ｋｇ、０．２μＣｉ／ｋｇ、０．３μＣｉ／ｋｇ、０．４μＣｉ／ｋｇ、０．５μＣｉ／ｋｇ、１μＣｉ／ｋｇ、２μＣｉ／ｋｇ、３μＣｉ／ｋｇ、４μＣｉ／ｋｇ、５μＣｉ／ｋｇ、６μＣｉ／ｋｇ、７μＣｉ／ｋｇ、８μＣｉ／ｋｇ、９μＣｉ／ｋｇ、１０μＣｉ／ｋｇ、１２μＣｉ／ｋｇ、１４μＣｉ／ｋｇ、１５μＣｉ／ｋｇ、１６μＣｉ／ｋｇ、１８μＣｉ／ｋｇ、２０μＣｉ／ｋｇ、３０μＣｉ／ｋｇ、又は４０μＣｉ／ｋｇである。特定の態様では、²²⁵Ａｃ標識標的薬は、少なくとも０．１μＣｉ／ｋｇ～５μＣｉ／ｋｇ以下、又は少なくとも５μＣｉ／ｋｇ～２０μＣｉ／ｋｇ以下などの本明細書で記載の上限値及び下限値の任意の組み合わせを含む線量で投与され得る。

【0029】

特定の態様では、放射線治療標的薬は、²²⁵Ａｃ標識され、有効量は、２ｍＣｉ未満であり得る（即ち、²²⁵Ａｃは体重に基づかない線量で対象に投与される）。特定の態様では、有効量は、１ｍＣｉ未満、例えば、０．９ｍＣｉ、０．８ｍＣｉ、０．７ｍＣｉ、０．６ｍＣｉ、０．５ｍＣｉ、０．４ｍＣｉ、０．３ｍＣｉ、０．２ｍＣｉ、０．１ｍＣｉ、９０μＣｉ、８０μＣｉ、７０μＣｉ、６０μＣｉ、５０μＣｉ、４０μＣｉ、３０μＣｉ、２０μＣｉ、１０μＣｉ、又は５μＣｉであり得る。有効量は、少なくとも２μＣｉ、例えば、少なくとも、５μＣｉ、１０μＣｉ、２０μＣｉ、３０μＣｉ、４０μＣｉ、５０μＣｉ、６０μＣｉ、７０μＣｉ、８０μＣｉ、９０μＣｉ、１００μＣｉ、２００μＣｉ、３００μＣｉ、４００μＣｉ、５００μＣｉ、６００μＣｉ、７００μＣｉ、８００μＣｉ、９００μＣｉ、１ｍＣｉ、１．１ｍＣｉ、１．２ｍＣｉ、１．３ｍＣｉ、１．４ｍＣｉ、又は１．５ｍＣｉであり得る。特定の態様では、²²⁵Ａｃ標識ＣＤ３３標的薬は、少なくとも２μＣｉ～１ｍＣｉ以下、又は少なくとも２μＣｉ～２５０μＣｉ以下、又は７５μＣｉ～４００μＣｉ以下、などの本明細書で記載の上限値及び下限値の任意の組み合わせを含む線量で投与され得る。
特定の態様では、²²⁵Ａｃ標識放射線治療標的薬は、１２Ｇｙ未満、又は８Ｇｙ未満、又は６Ｇｙ未満、又は４Ｇｙ未満、又は２Ｇｙ未満、例えば、２Ｇｙ～８Ｇｙの線量を対象に、例えば、主に標的化固形腫瘍に、送達する単回投与を含む。

【0030】

特定の態様では、放射線治療標的薬は、¹⁷⁷Ｌｕで放射標識（「¹⁷⁷Ｌｕ標識」）され、有効量は、例えば、１ｍＣｉ／ｋｇ未満であり得る（即ち、対象に投与される¹⁷⁷Ｌｕ標識標的薬の量は、対象体重のキログラム当り、１０００ｍＣｉ未満の放射線量を送達する）。特定の態様では、有効量は、少なくとも、９００μＣｉ／ｋｇ、８００μＣｉ／ｋｇ、７００μＣｉ／ｋｇ、６００μＣｉ／ｋｇ、５００μＣｉ／ｋｇ、４００μＣｉ／ｋｇ、３００μＣｉ／ｋｇ、２００μＣｉ／ｋｇ、１５０μＣｉ／ｋｇ、１００μＣｉ／ｋｇ、８０μＣｉ／ｋｇ、６０μＣｉ／ｋｇ、５０μＣｉ／ｋｇ、４０μＣｉ／ｋｇ、３０μＣｉ／ｋｇ、２０μＣｉ／ｋｇ、１０μＣｉ／ｋｇ、５μＣｉ／ｋｇ、又は１μＣｉ／ｋｇ未満である。特定の態様では、有効量は、少なくとも、１μＣｉ／ｋｇ、２．５μＣｉ／ｋｇ、５μＣｉ／ｋｇ、１０μＣｉ／ｋｇ、２０μＣｉ／ｋｇ、３０μＣｉ／ｋｇ、４０μＣｉ／ｋｇ、５０μＣｉ／ｋｇ、６０μＣｉ／ｋｇ、７０μＣｉ／ｋｇ、８０μＣｉ／ｋｇ、９０μＣｉ／ｋｇ、１００μＣｉ／ｋｇ、１５０μＣｉ／ｋｇ、２００μＣｉ／ｋｇ、２５０μＣｉ／ｋｇ、３００μＣｉ／ｋｇ、３５０μＣｉ／ｋｇ、４００μＣｉ／ｋｇ又は４５０μＣｉ／ｋｇである。特定の態様では、¹⁷⁷Ｌｕ標識標的薬は、少なくとも５ｍＣｉ／ｋｇ～５０μＣｉ／ｋｇ以下、又は少なくとも５０ｍＣｉ／ｋｇ～５００μＣｉ／ｋｇ以下などの本明細書で記載の上限値及び下限値の任意の組み合わせを含む線量で投与され得る。

【0031】

特定の態様では、放射線治療標的薬は、¹⁷⁷Ｌｕ標識され、有効量は、４５ｍＣｉ未満、例えば、４０ｍＣｉ、３０ｍＣｉ、２０ｍＣｉ、１０ｍＣｉ、５ｍＣｉ、３．０ｍＣｉ、２．０ｍＣｉ、１．０ｍＣｉ、８００μＣｉ、６００μＣｉ、４００μＣｉ、２００μＣｉ、１００μＣｉ、又は５０μＣｉ未満である。特定の態様では、有効量は、少なくとも１０μＣｉ、例えば、少なくとも２５μＣｉ、５０μＣｉ、１００μＣｉ、２００μＣｉ、３００μＣｉ、４００μＣｉ、５００μＣｉ、６００μＣｉ、７００μＣｉ、８００μＣｉ、９００μＣｉ、１ｍＣｉ、２ｍＣｉ、３ｍＣｉ、４ｍＣｉ、５ｍＣｉ、１０ｍＣｉ、１５ｍＣｉ、２０ｍＣｉ、２５ｍＣｉ、３０ｍＣｉであり得る。特定の態様では、¹⁷⁷Ｌｕ標識標的薬は、少なくとも１０ｍＣｉ～３０ｍＣｉ以下、又は少なくとも１００μＣｉ～３ｍＣｉ以下、又は３ｍＣｉ～３０ｍＣｉ以下などの本明細書で記載の上限値及び下限値の任意の組み合わせを含む線量で投与され得る。

【0032】

特定の態様では、放射線治療標的薬は、¹³¹Ｉで放射標識（「¹³¹Ｉ標識」）され、有効量は、例えば、１２００ｍＣｉ未満であり得る（即ち、対象に投与される¹³¹Ｉの線量は、体重に基づかない投与量で、１２００ｍＣｉ未満の全身放射線量が送達される）。特定の態様では、有効量は、１１００ｍＣｉ未満、１０００ｍＣｉ未満、９００ｍＣｉ未満、８００ｍＣｉ未満、７００ｍＣｉ未満、６００ｍＣｉ未満、５００ｍＣｉ未満、４００ｍＣｉ未満、３００ｍＣｉ未満、２００ｍＣｉ未満、１５０ｍＣｉ未満、又は１００ｍＣｉ未満であり得る。特定の態様では、有効量は、２００ｍＣｉ未満、例えば、１９０ｍＣｉ、１８０ｍＣｉ、１７０ｍＣｉ、１６０ｍＣｉ、１５０ｍＣｉ、１４０ｍＣｉ、１３０ｍＣｉ、１２０ｍＣｉ、１１０ｍＣｉ、１００ｍＣｉ、９０ｍＣｉ、８０ｍＣｉ、７０ｍＣｉ、６０ｍＣｉ、又は５０ｍＣｉ未満であり得る。特定の態様では、有効量は、少なくとも１ｍＣｉ、例えば、少なくとも、２ｍＣｉ、３ｍＣｉ、４ｍＣｉ、５ｍＣｉ、６ｍＣｉ、７ｍＣｉ、８ｍＣｉ、９ｍＣｉ、１０ｍＣｉ、２０ｍＣｉ、３０ｍＣｉ、４０ｍＣｉ、５０ｍＣｉ、６０ｍＣｉ、７０ｍＣｉ、８０ｍＣｉ、９０ｍＣｉ、１００ｍＣｉ、１１０ｍＣｉ、１２０ｍＣｉ、１３０ｍＣｉ、１４０ｍＣｉ、１５０ｍＣｉ、１６０ｍＣｉ、１７０ｍＣｉ、１８０ｍＣｉ、１９０ｍＣｉ、２００ｍＣｉ、２５０ｍＣｉ、３００ｍＣｉ、３５０ｍＣｉ、４００ｍＣｉ、４５０ｍＣｉ、５００ｍＣｉであり得る。特定の態様では、¹³¹Ｉ標識標的薬は、少なくとも１ｍＣｉ～１００ｍＣｉ以下、又は少なくとも１０ｍＣｉ～２００ｍＣｉ以下などの本明細書で記載の上限値及び下限値の任意の組み合わせを含む線量で投与され得る。
選択放射性核種は本明細書で詳細に開示されてきたが、本明細書でのこれらの開示のいずれかは、本開示発明の一部である標的薬を標識すること（即ち、放射線治療又は放射免疫療法）が意図されている。

【0033】

本開示発明の特定の態様では、対象に投与される大部分の放射線治療標的薬（抗体、抗体フラグメント、ペプチド、低分子、など）は通常、非標識標的薬からなり、少数が、標識された標的薬である。標識／非標識標的薬の比率は、既知の方法を使用して調節できる。特定の態様では、放射線治療（例えば、放射免疫療法）は、標識画分及び非標識画分を含み、標識：非標識の比率は、約０．０１：１０～１：１、例えば、０．１：１０～１：１の標識：非標識であり得る。更に、放射線治療薬は、特定の患者に合わせた単回投与組成物として提供され得、組成物中の標識及び非標識標的薬の量は、国際公開第２０１６／１８７５１４号明細書に詳細に記載されているような、少なくとも患者の体重、年齢、性別、診断、及び／又は病状又は健康状態に依存し得る。

【0034】

本発明の放射線治療薬の標的薬の標識画分及び非標識画分の組み合わせは、組成物を特定の患者にあわせることを可能にする。例えば、放射線治療が放射免疫療法である場合（即ち、標的薬は抗体である）、放射線量及び抗体のタンパク質投与量のそれぞれは、少なくとも１つの特定のパラメーターに基づいて、その患者に個別化し得る。従って、各バイアルの組成物は、特定の患者用に作製し得、バイアルの全含量は、単回投与でその患者に送達される。治療レジメンが複数回投与を必要とする場合、各投与量は、患者に「単回投与」（即ち、一度に投与されるバイアルの全含量）として投与されるバイアルに入れて患者特異的投与量として処方し得る。それに続く投与量は、類似の方法で処方し得、それにより、レジメン中の各投与量は、単回投与容器に入れて患者特異的投与量を提供する。開示組成物の利点の１つは、医療関係者による廃棄又は処理が必要になるはずの、使い残り照射がないこと、例えば、患者のための投与を得るための希釈の必要がない、又は他の操作の必要がないことである。単回投与容器で準備される場合、容器は、患者への注入のために、注入チューブセット中に並べて配置するのみでよい。更に、体積は、医療過誤の可能性を大きく低減する（即ち、不正確な投与量の送達を低減する；理由は、組成物の全体積が１回の注入で投与される予定であるためである）ように、標準化できる。

【0035】

特定の態様では、放射線治療標的薬が抗体の場合、それは、最大１００ｍｇ、例えば、最大６０ｍｇ、などの５ｍｇ～４５ｍｇの総タンパク質の量、又は０．０１ｍｇ／ｋｇ患者の体重～１６．０ｍｇ／ｋｇ患者の体重、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ患者の体重～１０．０ｍｇ／ｋｇ、又は０．０５ｍｇ／ｋｇ患者の体重～５．０ｍｇ／ｋｇ、又は０．０１ｍｇ／ｋｇ患者の体重～１．０ｍｇ／ｋｇ、又は０．０１ｍｇ／ｋｇ患者の体重～０．６ｍｇ／ｋｇ患者の体重、又は０．０１ｍｇ／ｋｇ患者の体重、０．０１５ｍｇ／ｋｇ患者の体重、０．０２ｍｇ／ｋｇ患者の体重、又は０．０４ｍｇ／ｋｇ患者の体重、又は０．０６ｍｇ／ｋｇ患者の体重の総タンパク質の量で提供されてもよい。
特定の態様では、放射免疫療法における抗体の有効量は、１０ｍｇ／ｍ²未満、例えば、約６ｍｇ／ｍ²、又は３ｍｇ／ｍ²、あるいは２ｍｇ／ｍ²の総タンパク質の量を含み得る。

【0036】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ウサギ、ブタ、ラット及びマウスなどの哺乳類を含む。対象がヒトの場合、対象は任意の年齢であってよい。例えば、対象は、６０歳以上、又は６５歳以上、又は７０歳以上、又は７５歳以上、又は８０歳以上、又は８５歳以上、又は９０歳以上であってよい。あるいは、対象は、５０歳以下、又は４５歳以下、又は４０歳以下、又は３５歳以下、又は３０歳以下、又は２５歳以下、又は２０歳以下であってよい。癌に罹患している対象の場合、対象は、例えば、新規に診断されても、又は再発であっても、及び／又は難治性であっても、又は寛解期であってもよい。

【0037】

本明細書で使用される場合、癌に罹患した対象を「治療する」ことは、限定されないが、（ｉ）癌の進行を遅らせる、停止させる、又は逆転させること、（ｉｉ）癌の症状の進行を遅らせる、停止させる、又は逆転させること、（ｉｉｉ）癌の再発の可能性を低減させること、及び／又は（ｉｖ）癌の症状が再発する可能性を低減させることが含まれるものとする。特定の好ましい態様では、癌に罹患した対象を治療することは、（ｉ）癌の進行を、理想的には癌を消失させるところまで逆転させること、及び／又は（ｉｉ）癌の症状の進行を、理想的には症状を消失させるところまで逆転させること、及び／又は（ｉｉｉ）再発の可能性を低減又は消失させること（すなわち、強化療法（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）、理想的には残存する癌細胞の破壊をもたらす）を意味する。本開示で、癌に関連する標的抗原が開示される場合、本発明は、血液学的であるか固形であるかを問わず、前記標的抗原を発現又は過剰発現する癌を治療するための方法を提供し、該方法は、癌の治療を必要とするヒト患者などの哺乳類対象に、前記標的抗原に結合する放射標識標的薬を、対象への１種又は複数のＣＤ４７遮断剤の投与と組み合わせて、又は併用して投与することを含むことを理解されたい。

【0038】

「治療有効量」又は「有効量」は、必要な服用量で、必要な期間に、目的の治療結果を達成するために効果的な量を意味する。治療有効量は、病態、年齢、性別、及び個体の体重、ならびに個体の所望の反応を誘発する治療薬又は治療薬の組み合わせの能力などの因子に応じて変わってもよい。効果的治療薬又は治療薬の組み合わせの例示的指標には、例えば、患者の満足な状態の改善、腫瘍負荷量の低減、腫瘍の増殖の阻止又は遅延化、及び／又は癌細胞の身体中の他の部位への転移の非存在が挙げられる。特定の態様では、「治療有効量」又は「有効量」は、一緒に使用される場合、又は別々に使用される場合に、特定の血液細胞（例えば、ＣＤ３３発現細胞）、又はＤＲ５発現細胞、又は５Ｔ４発現細胞、ＨＥＲ２もしくはＨＥＲ３発現細胞、又はＴＲＯＰ２発現細胞の減少などの、がん細胞の全体的な数を枯渇させるか、又はその数を低減させ得る、又は腫瘍の増殖を阻害し得る、治療薬、すなわち放射線治療薬又はＣＤ４７遮断薬の量を意味する。

【0039】

「増殖を阻害する」は、治療薬又は治療薬の組み合わせと接触させた場合に、治療薬又は治療薬の組み合わせがない場合の同じ細胞又は組織の増殖の減少又は遅延と比較して、インビトロ又はインビボでの悪性細胞又は組織（例えば、腫瘍）の増殖の測定可能な減少又は遅延を意味する。インビトロ又はインビボでの悪性細胞又は組織の増殖の阻害は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％であり得る。

【0040】

本出願を通して、種々の特許、特許出願及び他の刊行物が引用されている。これらの特許、特許出願、及び他の刊行物の開示は、参照によりこれらの全体が本出願に組み込まれる。
別に定めのない限り、又は提示された文脈から明らかでない限り、本明細書で使われる技術及び科学的用語は、本開示発明が属する当業者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているのと類似又は同等の方法及び材料を本明細書で記載の実施又は試験で使用し得るが、好適な方法及び材料を以下に記載する。

【0041】

本発明の態様
本開示は、放射線治療薬及びＣＤ４７遮断薬の投与により、癌のヒト患者などの哺乳類対象を治療するための方法に関する。放射線治療薬は、癌関連抗原を認識する放射標識抗体などの放射標識癌標的薬を含み、ＣＤ４７遮断薬は、抗ＣＤ４７遮断抗体又は親和性薬剤又は抗ＳＩＲＰα遮断抗体、又はＣＤ４７－ＳＩＲＰα軸活性を他の理由で下方制御する薬剤などのＳＩＲＰαへのＣＤ４７の結合を妨げる薬剤を含み得る。
ＣＤ４７（最初はインテグリン結合タンパク質（ＩＡＰ）と命名されていた）は、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーの細胞表面タンパク質であり、これは、身体中の実質的に全ての細胞により、大量にグリコシル化及び発現されている。通常、ＲＢＣ（これはインテグリンを欠く）以外のほとんどの細胞型上のインテグリンａｖｂ３と結合して、自己の指標である「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅシグナル」をマクロファージ／貪食細胞に与えている。すなわち、細胞表面ＣＤ４７は、マクロファージ、ＳＩＲＰα上のその受容体と相互作用し、正常な、健康細胞の貪食作用を抑制する。ＣＤ４７は、循環造血幹細胞及び白血病細胞上で発現上昇され、貪食作用を回避する。ＣＤ４７はまた、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、及び膀胱癌を含むいくつかのヒト癌上で、自然免疫系による貪食作用を回避する手段として高発現されている（Ｅｌａｄｌ，ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１３：９６）。

【0042】

固形腫瘍及び造血器悪性腫瘍の両方の癌の治療のために開発されている３０種ものＣＤ４７遮断薬が存在する。ＣＤ４７－ＳＩＲＰα軸を遮断する方策には、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに結合する、あるいは影響を与える生物製剤が挙げられ、多くが現在臨床試験中である。例には、マグロリマブ、レムゾパリマブ、及びＡＯ－１７６が挙げられる。これらの分子は、ＣＤ４７とＳＩＲＰαの間の結合を遮断するが、それらは、Ｆｃ機能を含む、又は除去するように改変され、例えば、ＩｇＧ１対ＩｇＧ２又はＩｇＧ４、それにより、これらの分子の機構的特性は異なり得る。例えば、特定のＣＤ４７遮断抗体はまた、赤血球上に発現したＣＤ４７に結合し、結果として、臨床での、関連有害事象は貧血である。

【0043】

抗腫瘍応答は、前臨床試験で、抗ＣＤ４７抗体ＡＯ－１７６などに対して観察されたが、しかし、ヒト臨床試験では、単剤抗ＣＤ４７又は抗ＳＩＲＰαに対する全体応答は、わずかであった。これはおそらく、効率的腫瘍細胞貪食作用を可能にするためのｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ遮断に加えて、促進性食細胞応答、例えば、ｅａｔ ｍｅシグナルの発現上昇の必要性に起因すると思われる。正常な生理的状態下では、細胞恒常性は、促進性－及び抗－食細胞シグナルのバランシングにより部分的に調節される。ＣＤ４７遮断時に貪食される標的細胞の場合、その細胞はまた、表面発現したカルレティキュリン及びホスファチジルセリンにより誘発される強力な促進性食細胞シグナル、十分な「ｅａｔ ｍｅ」シグナル、を提示しなければならない。従って、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα軸を標的にする薬物は、顕著な臨床応答を可能にする治療薬の組み合わせを必要とする可能性が高いと思われる。
本開示発明は、細胞恒常性のバランスを、癌及び造血器悪性腫瘍に関与する特定の細胞型などに対して、促進性食細胞シグナルの方に傾かせる組成物及び方法に直接関連する。この目的を達成するために、本開示発明は、「ｅａｔ ｍｅ」シグナルを高める放射線治療薬を組み合わせた、「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ」シグナルを中断する、あるいは、下方制御する、ＣＤ４７のＳＩＲＰα（食細胞上の）との相互作用の遮断薬に関する。
一例として抗ＣＤ４７抗体マグロリマブは、最近、高リスクの以前に未治療の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者において、大きな臨床応答を示した。ｅａｔ ｍｅシグナルの発現上昇の要求は、これらの応答を可能にするために不可欠であると思われる。照射は、自然及び適応免疫応答の両方を誘導するその能力に起因して、ＣＤ４７経路を遮断する薬剤に対する理想的併用療法である（ｄｅ ｌａ Ｃｒｕｚ－Ｍｅｒｉｎｏ，ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ ５，ａｒｔｉｃｌｅ １０２；Ｖｅｒｍｅｅｒ，ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，１３３：１２０）。

【0044】

放射線生物学的応答は、異なる細胞株の活性化を生じさせ、適応免疫応答の「スイッチオン」を生成する。放射線生物学的モデルは、照射後のＤＮＡ損傷は、腫瘍細胞の直接的損傷の結果として、又はフリーラジカルの誘導に起因して間接的に、異なるタイプの生物学的応答を誘導することを考慮する。照射後、ほとんどの細胞は、限られた時間生存し、この時間の間に、それらは、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、及び細胞表面受容体の発現を制御する特異的遺伝子の過剰発現を誘導する分子シグナル（損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ））を生成し、自然及び適応免疫系両方の炎症応答を活性化する。

【0045】

照射は、ＩＲを介して細胞に、及び標的体外照射を介してヒト患者に送達された。この照射は、損傷癌細胞からの癌特異的ペプチド放出を高め、樹状細胞による抗原取り込み及び提示を促進し、ＣＤ４７を減らしてカルレティキュリンを増やし、及び腫瘍細胞上のＭＨＣ－Ｉ発現を上方制御して、Ｔ細胞による癌細胞認識を高めることが明らかになった。更に、放射線誘導ＤＮＡ損傷は、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路を起動してＩＦＮ遺伝子転写を活性化する。
しかし、この方式は、血液学的、又は血液癌の患者にとって、選択肢ではない。理由は、これらの疾患は、散在性であり、体外ビーム照射による全身照射は、正常組織及び臓器を照射に曝露し、顕著な毒性の危険にさらすことによると思われるからである。それと反対に、抗体放射コンジュゲート（ＡＲＣ）による標的化照射、又は選択的腫瘍抗原あるいは選択的標的化癌細胞に向けた他の放射線治療薬は、照射効力の腫瘍細胞への標的薬による効率的送達を可能にする。このような組み合わせは、ほとんどの正常細胞に対する顕著な影響なしに、標的細胞中のインビボ腫瘍除去をもたらす。
本開示発明の例示的放射線治療薬は、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及び／又はＴＲＯＰ２に対する抗体放射コンジュゲート（ＡＲＣ）を含む。例示的ＡＲＣには、強力なα粒子放出放射性同位元素アクチニウム２２５（²²⁵Ａｃ）で標識された抗ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及び／又はＴＲＯＰ２抗体のいずれかが挙げられる。例えば、放射線治療薬が、ＣＤ３３に対するアクチニウム２２５標識モノクローナル抗体、例えば、²²⁵Ａｃリンツズマブを含む場合、照射は、ＣＤ３３陽性細胞に直接送達され、ＡＭＬ、ＭＤＳ、及び多発性骨髄腫などのヘム悪性腫瘍に対する治療薬として使用される。照射を腫瘍細胞に直接送達することにより、ＡＲＣは、患者、特に、散在性疾患の患者への投与に安全な方式で、体外照射療法の強力な放射線生物学的効果をもたらす潜在能力を有する。その結果、腫瘍細胞の本発明のＡＲＣへの曝露は、カルレティキュリンなどの「ｅａｔ ｍｅ」シグナルを上方制御し、癌細胞の表面上のＣＤ４７を下方制御する。
従って、ＡＲＣとＣＤ４７－ＳＩＲＰα遮断薬の組み合わせ使用は、本発明の目的であり、標的化放射性核種弾頭の放射免疫生物学的効果の結果として、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα遮断薬に対する促進性食細胞応答を高める。

【0046】

更に、標的化ＡＲＣ照射それ自体は、直接抗腫瘍効果を付与でき、並びに、適応免疫応答を更に刺激するので、これらの２つのタイプの薬剤の組み合わせは、治療結果及び応答の持続力の両方を改善する相乗的治療薬を提供する。例えば、²²⁵Ａｃリンツズマブは、再発性／難治性ＡＭＬのヒト試験で臨床的活性及び忍容性の証拠を示し、標準治療法との初期組み合わせ試験で有望な応答を示した。いくつかの抗ＣＤ４７遮断薬が、ＡＭＬ及びＭＤＳなどの骨髄疾患で、単剤として、及び化学療法及び標的療法と組み合わせて、現在試験中である。骨髄疾患で、²²⁵ＡｃリンツズマブとＣＤ４７遮断薬との組み合わせは、これらの疾患における、強力で、可能性として耐容性良好な治療戦略を提供する。この手法はまた、固形腫瘍及び他の血液癌を含む他の腫瘍型にも拡張できる。

【0047】

ＣＤ３３標的化放射線治療薬
ＣＤ３３の過剰発現は、ＡＭＬ、ＣＭＬ、及びＭＤＳを含む造血器悪性腫瘍中でよく見つけられる。ＡＭＬでは、８５～９０％の患者は、ＣＤ３３を発現し、これは、ゲムツズマブ－オゾガマイシン（マイロターグ（商標））などの標的療法薬の開発につながった。ＭＤＳ患者の約９６％は、それらの骨髄芽球上にＣＤ３３を発現している（Ｓａｎｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｌｅｕｋｅｍｉａ ＆ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，ｖｏｌ．５７（８）：１９６５－１９６８）。別の研究では、ＭＤＳ患者は、骨髄細胞当り、対照試料の約２倍多くのＣＤ３３分子を示した（Ｊｉｌａｎｉ，ｅｔ ａｌ．（２００）Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ ｖｏｌ．１１８：５６０－５６６）。ＣＤ３３抗原はＣＭＬの実質的に全ての症例で発現している。更に、６０歳より高齢の患者は、予後不良を示し、ＡＭＬの場合、４年無病生存期間が１０％～１５％に過ぎない。このＡＭＬ患者の高再発率及び高齢患者の予後不良は、ＣＤ３３⁺細胞を選択的に標的化する新規治療薬に対する差し迫った必要性を明確に示している。
従って、本明細書で開示される方法は、ＣＤ４７遮断薬と組み合わせた、ＣＤ３３に対する放射免疫療法薬の投与を含み得る。このような方法は、固形癌及び／又は血液疾患又は障害（例えば、血液癌）などの増殖性障害を治療するために使用し得る、及び／又はＣＤ３３を発現している細胞の成長及び／又は増殖を抑制するために使用し得る、及び／又はＣＤ３３を発現又は過剰発現している細胞を伴う疾患又は障害を治療するために使用する。更に、方法は、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は前述のいずれかの再発性／難治性（再発性及び／又は難治性）型である血液疾患又は障害を治療するために使用し得る。

【0048】

放射標識ＣＤ３３標的薬はまた、固形腫瘍中で見つかる、又は白血病及びリンパ腫などの血液癌中で、このような障害の治療中に、免疫サプレッサーとして機能するＣＤ３３発現骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）を枯渇させるために使用し得る。従って、本発明の一態様では、１種又は複数の放射標識抗ＣＤ３３モノクローナル抗体などの放射標識ＣＤ３３標的薬、又は²²⁵Ａｃリンツズマブなどの²²⁵Ａｃ標識抗ＣＤ３３抗体などの放射標識ＣＤ３３結合抗体フラグメントは、血液癌又は増殖性障害又はＭＤＳＣにより浸潤されている又はＭＤＳＣによる浸潤に晒されている固形腫瘍などの固形腫瘍の治療を必要としている、ヒト対象などの哺乳類対象に、１種又は複数のＣＤ４７遮断薬の対象への投与と組み合わせて又はその投与と同時に投与され得る。放射標的及び使用に好適なＣＤ３３標的薬には、例えば、リンツズマブ、ゲムツズマブ、バダスツキシマブ、前述のモノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを有する抗体、及び前述のモノクローナル抗体のいずれかのＣＤ３３結合フラグメントが挙げられる。固形腫瘍は、例えば、肉腫、骨肉腫、線維肉腫、膵臓癌、乳癌、タモキシフェン耐性乳癌、ＴＮＢＣ、肝細胞癌、黒色腫、肺癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ルイス肺癌、固形エールリッヒ癌、子宮内膜癌、神経膠腫、神経膠芽腫、中皮腫、癌腫、結腸癌、結腸直腸癌腫、口腔癌、腎臓癌、卵巣癌、又は本明細書で開示の固形腫瘍癌であり得る。
ＣＤ３３は、６７ｋｄのＩ型膜貫通型受容体糖タンパク質で、シアル酸依存性細胞接着分子として機能し得る。ＣＤ３３は、長いＮ末端細胞外ドメイン、ヘリカル膜貫通ドメイン、及び短いＣ末端細胞質ドメインを有する。ＣＤ３３は、初期骨髄前駆細胞骨髄白血病性（例えば、急性骨髄性白血病）細胞上で発現されるが、幹細胞上では発現されない。ＣＤ３３タンパク質のアミノ酸残基１～２５９は、細胞外ドメインであり、アミノ酸２６０～２８２は、ヘリカル膜貫通ドメインであり、及びアミノ酸２８３～３６４は、細胞質ドメイン（細胞内）である。ＣＤ３３の細胞外ドメイン中には、少なくとも３つの既知の一塩基多型（「ＳＮＰ」）（即ち、Ｗ２２Ｒ、Ｒ６９Ｇ、Ｓ１２８Ｎ）が存在する。

【0049】

リンツズマブ（ＨｕＭ１９５）、ゲムツズマブ、及びバダスツキシマブなどのＣＤ３３に対する抗体は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む造血器悪性腫瘍及び形質細胞障害を治療するそれらの有効性が臨床で評価されてきており、現在も評価中である。各抗体は、ＣＤ３３の細胞外の領域の異なる部分に結合し、それぞれ、異なる臨床応答（例えば、抗腫瘍効果）を示すことが明らかになってきた。ゲムツズマブは、ＰｆｉｚｅｒからＡＤＣマイロターグ（商標）として入手可能であり、及びバダスツキシマブは、Ｓｅａｔｔｌｅ ＧｅｎｅｔｉｃｓからＡＤＣバダスツキシマブタリリンとして入手可能である。
生きているヒト白血病性骨髄芽球で免役したマウス由来の非コンジュゲートＭ１９５を用いた試験は、飽和又は過飽和線量で投与した場合、ヒト患者の周辺芽球数の一過性減少を示した。ヒト化抗体ＨｕＭ１９５は、Ｍ１９５の相補性決定領域をヒトＩｇＧ１フレームワーク及び主鎖に移植することにより、構築された。ＨｕＭ１９５は、Ｍ１９５より８倍高い結合力が明らかになり、更に、Ｍ１９５とは異なり、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を示した。依然として、限られた研究は、微小残存病変を有する患者で使用すると、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）でいくつかの活性の方向を示すが、ＨｕＭ１９５は、ＡＭＬ中の単剤として、例えば、４週の期間を通して、ＣＤ３３結合部位を完全に遮断する過飽和線量であっても、極めてわずかな活性を有するのみであり、低腫瘍負荷量の患者に限定される完全又は部分寛解の数少ない達成があった。極めて高い線量のリンツズマブが５週にわたり毎週投与され、及びその後、臨床的有用性がある患者のために隔週投与が実施された小規模試験により示唆されるように、過飽和線量が繰り返して投与される場合には、有効性は、おそらく増大するであろう。

【0050】

これらの現在利用可能な抗ＣＤ３３抗体は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、及びそれらの非標識状態でのアポトーシスによりＣＤ３３陽性細胞を除去するが、現在開示の発明は、放射標識を含むこのような抗体（ＡＲＣ）の使用を提供する。従って、標的細胞に対する放射線生物学的効果を誘導するのに必要な濃度は、本明細書で開示のように、遙かに低い。従って、先行技術の方法の非標識抗体の高濃度に関連するマイナスの副作用は、低減又は除去される。
更に、抗ＣＤ３３抗体が、アクチニウム２２５などのα放出放射性核種で放射標識される場合、放射線生物学的効果は、高度に標的化される。²²⁵Ａｃ負荷量は、高エネルギーのアルファ粒子を腫瘍部位又はＣＤ３３発現細胞に直接送達し、腫瘍細胞内に負荷量を大きく蓄積させる必要なしに、致死的な二本鎖ＤＮＡ切断を生じさせ、標的抗原発現量の低い腫瘍にも治療効果をもたらす。その短い経路長のために、高エネルギーアルファ粒子の放出の範囲はわずか数個の細胞直径の厚さだけであり、それによって近くの正常組織への損傷を抑制する。リンツズマブサテトラキセタンＡｃ２２５の製造は、例えば、米国特許第９，６０３，９５４号明細書で報告されている。

【0051】

ＤＲ５標的化放射線治療薬
ヒトは、２つの機能的死受容体（ＤＲ４及びＤＲ５）を発現し、これらは、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体１及び２（ＴＲＡＩＬ－Ｒ１及び－Ｒ２）としても知られ、免疫系にウィルス感染又は形質転換細胞の存在を知らせる免疫監視機序の一部として細胞表面上で発現上昇する。死受容体と結合するリガンドであるＴＲＡＩＬは、Ｔ細胞及びＮＫ細胞などの免疫細胞に発現しており、ＤＲ４又はＤＲ５と結合時に、ＴＲＡＩＬは死受容体を三量体化し、ｐ５３から独立しているアポトーシスカスケードを誘導する（Ｎａｏｕｍ，ｅｔ ｅｌ．（２０１７）Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｖ．１１，３３２）。ＤＲ４及びＤＲ５は、いくつかの正常組織中で低レベルで発現しているのを見つけることができる（Ｓｐｉｅｒｉｎｇｓ，ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．，５２，８２１－３１）と同時に、それらは、腎臓、肺、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、頸部、及び乳癌を含む多くの腫瘍組織の表面上で発現上昇している。
死受容体が有望な治療標的として特定された後で、多くのＤＲ４及びＤＲ５標的化抗体及び組換えＴＲＡＩＬ（ｒＴＲＡＩＬ）タンパク質が開発され、その中には、マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、ティガツズマブ、ドロジツマブ、及びＬＢＹ－１３５が含まれる。ティガツズマブは、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）患者による第２相臨床試験で評価され、原発性及び転移性腫瘍試料の両方でＤＲ５の発現が確認され、ＤＲ５がこの癌型及び転移性疾患における治療介入を方向付けるのに好適な標的であることが示された（Ｆｏｒｅｒｏ－Ｔｏｒｒｅｓ，ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２１，２７２２－９）。
乳癌などの固形腫瘍標的化治療レジメンでは、照射は、通常、外科的切除後の原発腫瘍の部位の治療にのみ使用され、転移に対して対症療法的に用いられるのみである。照射の原発性及び転移腫瘍の両方への標的化送達を達成し、正常組織を照射毒性から免れさせるための追加の又は代わりの手法は、腫瘍関連抗原ＤＲ５を標的とする本明細書で開示の放射線治療薬の使用によるものである。
従って、使用し得る放射線治療薬は、少なくとも、ＤＲ５を標的とする抗体、ペプチド、及び／又は低分子を含む。例示的放射線療法には、ＤＲ５標的化ＡＲＣ、例えば、ＤＲ５に対する放射標識モノクローナル抗体（例えば、²²⁵Ａｃ－ＤＲ５）を含む。ＤＲ５に対する例示的抗体には、少なくとも、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏによるティガツズマブ（ＣＤ－１００８）、Ａｍｇｅｎによるコナツムマブ（ＡＭＧ６５５）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによるマパツムマブ、Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓ（Ｓｈｉｒｌｅｙ，ＮＹ，ＵＳＡ）によるレクサツムマブ（ＥＴＲ２－ＳＴ０１としても知られる）、ＬＢＹ－１３５、及びＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるドロジツマブが挙げられる。マウスでの試験は、代用マウス抗体ＴＲＡ－８又はＭＤ５－１を使用し得る。

【0052】

５Ｔ４標的化放射線治療薬
５Ｔ４としても知られる、栄養膜糖タンパク質（ＴＢＰＧ）は、癌胎児性抗原として分類される糖タンパク質であり、それは、胎児発生段階中の細胞上に発現するが、成人組織では、腫瘍上以外には発現しない（Ｓｏｕｔｈａｌｌ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６１，８９－９５）。５Ｔ４は、肺、乳房、頭頸部、結腸直腸、膀胱、卵巣、膵臓、及び多くの他のものを含む多くの異なる腫瘍型にわたり広範に発現される（Ｓｔｅｒｎ，Ｐ．Ｌ．＆ Ｈａｒｒｏｐ，Ｒ．（２０１７）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．６６，４１５－４２６）。５Ｔ４を放射標識標的薬で標的化するために好ましい特性には、その高い内部移行率、腫瘍周辺部上の発現、及び癌幹細胞上の発現が挙げられる。
５Ｔ４発現により、抗体、ワクチン、及び細胞性治療法を含む、腫瘍に対する治療薬を開発するいくつかの試みがなされてきた。非標識５Ｔ４標的化抗体は、効果的な治療薬ではないが（Ｂｏｇｈａｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．３２，２２１－２３４）、毒素を有する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）などの武装抗体が開発され、前臨床で試験された。唯一、Ｐｆｉｚｅｒにより開発されたオーリスタチンベースＡＤＣが臨床試験され、客観的応答は報告されず、オーリスタチンコンジュゲートに関連する毒性が観察された（Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｇ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ３５，３１５－３２３）。
従って、本開示発明の放射線治療薬は、少なくとも、５Ｔ４を標的とする抗体、ペプチド、及び／又は低分子を含む。例示的放射線療法には、５Ｔ４標的化ＡＲＣ、例えば、５Ｔ４に対する放射標識モノクローナル抗体（例えば、²²⁵Ａｃ－５Ｔ４）を含む。５Ｔ４に対する例示的抗体には、少なくとも、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａにより開発されたＭＥＤ１０６４１；Ａｐｔｅｖｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅにより開発されたＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７；Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ／Ｃｈｉｏｍｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅにより開発されたＴｂ５３５；Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｚｈｏｎｇｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発されたＨ６－ＤＭ５；及びＺｏｖａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓにより開発されたＺＶ０５０８が挙げられる。

【0053】

ＨＥＲ３標的化放射線治療薬
ヒト上皮成長因子受容体３（ＥｒｂＢ３、ＨＥＲ３としても知られる）は、受容体タンパク質チロシンキナーゼの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）サブファミリーに属する受容体タンパク質チロシンキナーゼである。膜貫通型受容体ＨＥＲ３は、その中にダイマー化ドメインを有する細胞外リガンド結合ドメイン、細胞内タンパク質チロシンキナーゼ様ドメイン及びＣ末端リン酸化ドメインからなる。他のＨＥＲファミリーメンバーと異なり、ＨＥＲ３のキナーゼドメインは、極めて低い固有のキナーゼ活性を示す。
リガンドニューレグリン１又はニューレグリン２は、ＨＥＲ３の細胞外ドメインに結合し、ＨＥＲ２などの他のダイマー化パートナーと共にダイマー化を促進することにより、受容体媒介シグナル伝達経路を活性化する。ヘテロダイマー化は、ＨＥＲ３の細胞内ドメインの活性化及びトランスリン酸化をもたらし、シグナル多様化のためだけでなく、シグナル増幅のための手段でもある。加えて、ＨＥＲ３ヘテロダイマー化は、活性化リガンドの非存在下で行なうことができ、これは、一般に、リガンド非依存性ＨＥＲ３活性化と呼ばれる。例えば、遺伝子増幅の結果としてＨＥＲ２が高レベルで発現される場合（例えば、乳房、肺、卵巣又は胃癌で）、自然発生的ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ダイマーが形成され得る。この状況では、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３は、最も活性なＥｒｂＢシグナル伝達ダイマーと考えられ、高度に形質転換性である。
増大したＨＥＲ３は、乳房、肺、胃腸及び膵臓癌などのいくつかのタイプの癌で見つけられてきた。興味深いことに、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３の発現と、非侵襲的から侵襲的ステージへの進行との相関が示された（Ａｌｉｍａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０：１８１３－１８２１；ＤｅＦａｚｉｏ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃａｎｃｅｒ ８７：４８７－４９８）。
従って、本開示発明の放射線治療薬は、少なくとも、ＨＥＲ３を標的とする抗体、ペプチド、及び／又は低分子を含む。例示的放射線療法には、ＨＥＲ３標的化ＡＲＣ、例えば、ＨＥＲ３に対する放射標識モノクローナル抗体（例えば、²²⁵Ａｃ－ＨＥＲ３）を含む。ＨＥＲ３に対する例示的抗体には、モノクローナル抗体パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＵＳ－１４０２、ＡＶ－２０３、ＣＤＸ－３３７９、及びＧＳＫ２８４９３３０、二重特異性抗体ＭＭ－１１１、ＭＭ－１４１／イスティラツマブ、ＭＣＬＡ－１２８、及びＭＥＨＤ７９４５Ａ／デュリゴツマブ、及び本明細書で開示の他の抗ＨＥＲ３抗体が挙げられる。
例示的抗ＨＥＲ３抗体（本明細書では「ＨＥＲ３抗体」とも呼ばれる）、例えば、放射性標識され、本開示発明の様々な態様で実施され、及び／又は使用され得る抗ヒトＨＥＲ３抗体は、限定されないが、抗体、及び非限定例のＩｇＧなどの、非限定例の免疫グロブリンなどの抗体を含み、これらは、（ｉ）ＨＥＲ３抗体又は重鎖の重鎖可変領域を含む、（ｉｉ）ＨＥＲ３抗体又は重鎖又は列挙したものの重鎖ＣＤＲ（例えば、Ｋａｂａｔの定義による）の１、２又は３を含む、（ｉｉｉ）ＨＥＲ３抗体又は軽鎖の軽鎖可変領域を含む、及び／又は（ｉｖ）ＨＥＲ３抗体又は軽鎖又は列挙したものの軽鎖ＣＤＲ（例えば、Ｋａｂａｔの定義による）の１、２又は３を含む。Ｎ末端リーダー配列を含むＨＥＲ３抗体重鎖又はＨＥＲ３抗体軽鎖が開示されている場合、本発明の様々な態様における実施及び使用のために、リーダー配列を欠く対応する重鎖及び対応する軽鎖も開示されることが意図されていることも理解されるべきである。

【0054】

放射標識して、本開示発明で実施及び／又は使用し得る例示的ＨＥＲ３抗体は、例えば、配列番号９又は１１で示されるアミノ酸配列を有する重鎖及び／又は配列番号１０又は１２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含むＨＥＲ３に対するマウスモノクローナル抗体、又は前記配列の１種又は複数由来のヒト化抗体などの抗体を含み得る。放射標識して、本開示発明で実施及び／又は使用し得る例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号１３で示される配列を有するＮ末端領域を有する重鎖及び／又は配列番号１４で示される配列を有するＮ末端領域を有する軽鎖を含み得る。同様に本発明の種々の態様で実施又は使用し得るＨＥＲ３抗体は、例えば、配列番号７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び／又は配列番号８で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；及び／又は配列番号１～３でそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の１つ又は複数を含む重鎖、及び／又は配列番号４～６でそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤ２及びＣＤＲ３の１つ又は複数を有する軽鎖を含み得る。本発明のいずれかの態様で実施及び／又は使用されるＨＥＲ３抗体は、例えば、上述の軽鎖配列及び／又は重鎖配列のいずれかの組み合わせを含み得る。

【0055】

例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号１５を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１６を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１７を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、及び／又は配列番号１８を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２０を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号２１を含む免疫グロブリン重鎖可変領域及び／又は配列番号２２を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号２３の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号２４の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を含む。
例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号２５を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２７を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、及び／又は配列番号２８を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号３１を含む免疫グロブリン重鎖可変領域及び／又は配列番号３２を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号３３の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号３４の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を含む。
例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号３５を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３６を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３７を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、及び／又は配列番号３８を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３９を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４０を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号４１を含む免疫グロブリン重鎖可変領域及び／又は配列番号４２を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号４３の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び配列番号４４の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を含む。
例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号４５を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４６を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４７を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、及び／又は配列番号４８を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４９を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号５０を含む免疫グロブリン重鎖可変領域及び／又は配列番号５１を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号５２の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号５３の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を含む。
例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号５４を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５６を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、及び／又は配列番号２８を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号５７を含む免疫グロブリン重鎖可変領域及び／又は配列番号５８を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号５９の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号６０の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を含む。
例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号６１を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６３を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、及び／又は配列番号６４を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６５を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６６を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号６７を含む免疫グロブリン重鎖可変領域及び／又は配列番号６８を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号６９の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び配列番号７０の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を含む。
例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号７１を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７２を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６６を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、及び／又は配列番号２８を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３０を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号７３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域及び／又は配列番号７４を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号７５の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号７６の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を含む。
例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号７７の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号７８の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列を含む。
例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号８６、８７、８８、８９、９０又は９１を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域及び／又は配列番号７９、８０、８１、８２、８３、８４又は８５を含む重鎖可変領域を含む。
例示的ＨＥＲ３抗体は、配列番号９２、９４、９５、９８又は９９を含む免疫グロブリン重鎖配列及び／又は配列番号９３、９６、９７、１００又は１０１を含む免疫グロブリン軽鎖配列を含む。
例示的ＨＥＲ３抗体はまた、Ｉｓｕ Ａｂｘｉｓ Ｃｏによるバレセタマブ（Ｂａｒｅｃｅｔａｍａｂ）（ＩＳＵ１０４）及び米国特許第１０，４１３，６０７号明細書で開示のＨＥＲ３抗体のいずれかを含む。
例示的ＨＥＲ３抗体はまた、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｔｅ．によるＨＭＢＤ－００１（１０Ｄ１Ｆ）及び国際公開第ＷＯ２０１９１８５１６４号明細書、及び同第ＷＯ２０１９１８５８７８号明細書、米国特許第１０，６６２，２４１号明細書；及び米国特許出願公開第２０１９０３００６２４号明細書、同第２０２１００２４６５１号明細書、及び同第２０２００３０８２７５号明細書で開示のＨＥＲ３抗体のいずれかを含む。
例示的ＨＥＲ３抗体はまた、Ｍｅｒｕｓ Ｎ．Ｖ．によるＨＥＲ２／ＨＥＲ３二重特異性抗体ＭＣＬＡ－１２８（即ち、ゼノクツズマブ）；及び米国特許出願公開第２０２１０２０６８７５号明細書、同第２０２１０１５５６９８号明細書、同第２０２００１０２３９３号明細書、同第２０１７００５８０３５号明細書、及び同第２０１７００３７１４５号明細書で開示の単一特異性又は多重特異性に関わらず、ＨＥＲ３抗体のいずれかを含む。
例示的ＨＥＲ３抗体はまた、ＨＥＲ３抗体パトリツマブ（Ｕ３－１２８７）、報告されたパトリツマブの鎖である重鎖配列配列番号１０６及び／又は軽鎖配列配列番号７を含む抗体、及び米国特許第９，２４９，２３０号明細書及び同第７，７０５，１３０号明細書並びに国際公開第ＷＯ２００７０７７０２８号明細書で開示されたＨＥＲ３抗体のいずれかを含む。
例示的ＨＥＲ３抗体はまた、ＨＥＲ３抗体ＭＭ－１２１、及び米国特許第７，８４６，４４０号明細書及び国際公開第ＷＯ２００８１００６２４号明細書で開示されたＨＥＲ３抗体のいずれかを含む。例示的ＨＥＲ３抗体はまた、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ３二重特異性抗体ＤＬ１、及び単一特異性又は多重特異性に関わらず、米国特許第９，３２７，０３５号明細書及び同第８，５９７，６５２号明細書、米国特許出願公開第２０１４０１９３４１４号明細書、並びに国際公開第ＷＯ２０１０１０８１２７号明細書で開示されたＨＥＲ３抗体のいずれかを含む。
例示的ＨＥＲ３抗体はまた、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３二重特異性抗体ＭＭ－１１１、及び単一特異性又は多重特異性に関わらず、米国特許出願公開第２０１３０１８３３１１号明細書及び同第２００９０２４６２０６号明細書、並びに国際公開第ＷＯ２００６０９１２０９号明細書及び同第ＷＯ２００５１１７９７３号明細書で開示のＨＥＲ３抗体のいずれかを含む。

【0056】

特定の態様では、ＨＥＲ３標的薬には、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏによるパトリツマブにより認識されるＨＥＲ３のエピトープに結合する抗ＨＥＲ３抗体、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるセリバンツマブ（ＭＭ－１２１）、Ｒｏｃｈｅによるルムレツズマブ、Ｎｏｖａｒｔｉｓによるエルゲムツマブ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＧＳＫ２８４９３３０、Ｃｅｌｌｄｅｘ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのＣＤＸ－３３７９、ＭｅｄｉＰｈａｒｍａによるＥＶ２０及びＭＰ－ＲＭ－１、Ｉｓｕ Ａｂｘｉｓ Ｃｏ．によるバレセタマブ（ＩＳＵ１０４）、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｔｅ．によるＨＭＢＤ－００１（１０Ｄ１Ｆ）、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＲＥＧＮ１４００、及び／又はＡＶＥＯ ＯｎｃｏｌｏｇｙによるＡＶ－２０３が挙げられる。特定の態様では、抗ＨＥＲ３抗体は、パトリツマブ、セリバンツマブ又はセリバンツマブに対し報告された重鎖配列配列番号１０８及び／又は軽鎖配列配列番号１０９を含む抗体、ルムレツズマブ又はルムレツズマブに対し報告された重鎖配列配列番号１１０及び／又は軽鎖配列配列番号１１１を含む抗体、エルゲムツマブ又はエルゲムツマブに対し報告された重鎖配列配列番号１１２及び／又は軽鎖配列配列番号１１３を含む抗体、ＡＶ－２０３、ＣＤＸ－３３７９、ＧＳＫ２８４９３３０、ＥＶ２０、ＭＰ－ＲＭ－１、ＩＳＵ１０４、ＨＭＢＤ－００１（１０Ｄ１Ｆ）、及びＲＥＧＮ１４００、の１種又は複数から選択される。例示的治療適応症と共に例示的抗体が表２に記載される。

【表2】

【0057】

ヒトＨＥＲ３、ヒトＨＥＲ２、及びヒトＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）の配列及び構造は、全て既知である。ヒトＨＥＲ３前駆体タンパク質（受容体チロシンプロテインキナーゼｅｒｂＢ－３アイソフォーム１前駆物質 ＮＣＢＩ基準配列：ＮＰ＿００１９７３．２）の配列は、本明細書では、配列番号１１５として提供される。当業者は、本発明の態様種々の本発明の態様における使用のために、与えられた既知の標的タンパク質アミノ酸配列、様々な種類の好適な抗体及びヒトＨＥＲ３などのＨＥＲ３の細胞外ドメインに特異的な抗体ミメティックは、当該技術分野で十分に確立されている免疫化及び／又はパニング及び／又は抗体設計技術を用いて製造し得ることを容易に理解するであろう。
本発明の種々の実施形態で使用するために放射標識されるＨＥＲ３標的薬には、例えば、米国特許出願公開第２０２００１２１８１４号明細書に記載のもののいずれかなどの、ＤＯＴＡ含有ＨＥＲ３結合ペプチドなどのキレート化剤含有ＨＥＲ３結合ペプチドなどのＨＥＲ３結合ペプチドを挙げ得る。

【0058】

ＴＲＯＰ２標的化放射線治療薬
Ｔｒｏｐ２及び上皮糖タンパク質－１抗原（ＥＧＰ－１）としても知られる、腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質２は、癌腫で過剰発現しているヒトＴＡＣＳＴＤ２遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＴＲＯＰ２の過剰発現は、ヒト固形腫瘍患者の不十分な生存に関連している。ＴＲＯＰ２標的薬で標的化され、本発明による放射標識ＴＲＯＰ２標的薬で治療される癌には、限定されないが、癌腫、扁平細胞癌、腺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、結腸直腸癌、胃腺癌、食道癌、肝細胞癌、卵巣上皮癌、乳癌、転移性乳癌、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、膵管腺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、膀胱腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮癌、濾胞性甲状腺癌、多形神経膠芽腫が挙げられる。
増殖性障害の治療で、放射標識し、１種又は複数のＣＤ４７遮断薬と共に使用され得る例示的ＴＲＯＰ２標的薬には、モノクローナル抗体サシツズマブ及びダトポタマブ、前記抗体の重鎖及び軽鎖の片方又は両方を有する抗体、及び前記抗体の重鎖ＣＤＲ及び軽鎖ＣＤＲの片方又は両方を有する抗体、又は上述の抗体のいずれかのＴＲＯＰ２結合フラグメントが挙げられる。サシツズマブバイオ後続品は、ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（ａｎ Ａｂｃａｍ ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）からカタログ番号Ａ２１７５として商業的に入手可能である。ダトポタマブバイオ後続品は、ＰｒｏｔｅｏＧｅｎｉｘ（Ｓｃｈｉｌｔｉｇｈｅｉｍ，Ｆｒａｎｃｅ）からカタログ番号ＰＸ－ＴＡ１６５３として商業的に入手可能である。
増殖性障害の治療で、放射標識し、１種又は複数のＣＤ４７遮断薬と共に使用され得る例示的ＴＲＯＰ２標的薬には、重鎖配列番号１３５及び／又は軽鎖配列番号１４０（サシツズマブの重鎖及び軽鎖として報告されている）を有するモノクローナル抗体、又は前記鎖の重鎖可変領域（配列番号１３６）又は軽鎖可変領域（配列番号１４１）の片方又は両方を含む抗体、又は前記重鎖の重鎖ＣＤＲの１、２、又は３（ＣＤＲ Ｈ１～３：それぞれ、配列番号：１３７～１３９）及び／又は前記軽鎖の軽鎖ＣＤＲの１、２、又は３（ＣＤＲ Ｌ１～３：それぞれ、配列番号１４２～１４４）を含む抗体、及び米国特許第７，２３８，７８５号明細書（ｈＲＳ７）、同第９，４９２，５６６号明細書、同第１０，１９５，５１７号明細書、又は同第１１，１１６，８４６号明細書で開示の抗ヒトＴＲＯＰ抗体、又は前記抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の片方又は両方を含む抗体、又は前記抗体のいずれかの重鎖ＣＤＲの１、２、又は３を含む重鎖及び／又は前記抗体のいずれかの軽鎖ＣＤＲの１、２、又は３を含む軽鎖を含む抗体のいずれか、が挙げられる。
増殖性障害の治療で、放射標識し、１種又は複数のＣＤ４７遮断薬と共に使用され得る更なる例示的ＴＲＯＰ２標的薬には、モノクローナル抗体重鎖配列番号１４５及び／又は軽鎖配列番号１５０（ダトポタマブの重鎖及び軽鎖と報告されている）、又は前記重鎖（配列番号１４６）の可変領域及び前記軽鎖（配列番号１５１）の可変領域の片方又は両方を含む抗体、又は前記重鎖の重鎖ＣＤＲの１、２、又は３（ＣＤＲ １～３：それぞれ、配列番号：１４７～１４９）及び／又は前記軽鎖の軽鎖ＣＤＲの１、２、又は３（ＣＤＲ Ｈ１～３：それぞれ、配列番号１５２～１５４）を含む抗体、及び国際公開第ＷＯ２０１５０９８０９９号明細書又は米国特許出願公開第２０２１０２３８３０３号明細書で開示の抗ヒトＴＲＯＰ抗体、又は前記抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の片方又は両方を含む抗体、又は前記抗体のいずれかの重鎖ＣＤＲの１、２、又は３を含む重鎖及び／又は前記抗体のいずれかの軽鎖ＣＤＲの１、２、又は３を含む軽鎖を含む抗体のいずれか、が挙げられる。

【0059】

ＭＵＣ１標的化放射線治療薬
ＭＵＣ１発現癌などの増殖性障害の治療のために、放射標識され、本明細書で開示のもののいずれかなどの１種又は複数のＣＤ４７遮断薬と組み合わせて、又は共に使用され得る例示的ＭＵＣ１標的薬には、ｈＴＡＢ００４（ＯｎｃｏＴＡｂ，Ｉｎｃ．）及び米国特許出願公開第２０２０００６１２１６号明細書及び米国特許第８，５１８，４０５号明細書；同第９，０９０，６９８号明細書；同第９，２１７，０３８号明細書；同第９，５４６，２１７号明細書；同第１０，０１７，５８０号明細書；同第１０，５０７，２５１号明細書；同第１０，５１７，９６６号明細書；同第１０，９１９，９７３号明細書；同第１１，１３６，４１０号明細書；及び同第１１，１６１，９１１号明細書のいずれかで開示の抗ＭＵＣ１抗体のいずれかが挙げられる。本発明による１種又は複数のＣＤ４７遮断薬と組み合わせて、又はそれと共に使用され得る例示的放射標識ＭＵＣ１標的薬は、⁹⁰Ｙ ＩＭＭＵ－１０７（ｈＰＡＭ４－Ｃｉｄｅ；Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．；Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、又はその¹⁷⁷Ｌｕもしくは²²⁵Ａｃ代替標識バージョンである。放射標識ＭＵＣ１標的薬は、膵臓癌、局所進行性又は転移性膵臓癌及び転移性の乳癌、タモキシフェン耐性乳癌、ＨＥＲ２陰性乳癌、及び三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）などの乳癌などのＭＵＣ１過剰発現固形腫瘍などのＭＵＣ１過剰発現癌の治療に使用し得る。

【0060】

ＬＹＰＤ３（Ｃ４．４Ａ）標的化放射線治療薬
本発明による１種又は複数のＣＤ４７遮断薬と組み合わせて又は共に使用するために放射性標識され得る例示的なＬＹＰＤ３（Ｃ４．４Ａ）標的薬には、例えば、オーリスタチンベースの抗Ｃ４．４Ａ（ＬＹＰＤ３）ＡＤＣであるＢＡＹ１１２９９８０（別名ルパツマブアマドチン（Ｌｕｐａｒｔｕｍａｂ ａｍａｄｏｔｉｎ）；Ｂａｙｅｒ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）又はその抗体成分ルパツマブ、ＩｇＧ１ ｍＡｂ ＧＴ－００２（Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、及び米国公開公報に開示されているものが挙げられる。４Ａ（ＬＹＰＤ３）ＡＤＣ又はその抗体成分であるルパツマブ、ＩｇＧ１ ｍＡｂ ＧＴ－００２（Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、及び米国特許出願公開第２０２１０３０９７１１号明細書、同第２０２１０２３８２９２号明細書、同第２０２１０１６４９８５号明細書、同第２０１８００３１５６６号明細書、同第２０１７０１５８７７５号明細書、又は同第２０１５００３０６１８号明細書、同第２０１２０３２１６１９号明細書、カナダ国特許出願公開第ＣＡ３１２４３３２Ａ１号明細書、台湾特許出願公開第ＴＷ２０２２０２５２１Ａ号、又は国際公開第ＷＯ２０２１２６０２０８号明細書、同第ＷＯ２００７０４４７５６号明細書、同第ＷＯ２０２２０４２６９０号明細書、又は同第ＷＯ２０２０１３８４８９号明細書で開示のもののいずれかが挙げられる。このような使用は、例えば、哺乳類のＬＹＰＤ３発現血液学的又は固形腫瘍癌、例えば、癌腫、原発性及び転移性移行上皮癌（ＴＣＣ）、腺癌、肺癌、肺腺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、乳癌、内分泌療法耐性乳癌（例えば、タモキシフェン耐性乳癌）、ＨＥＲ２陽性乳癌、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、食道癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、皮膚癌、黒色腫、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のためであり得る。

【0061】

本開示では、ＣＤ３３、５Ｔ４、ＤＲ５、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＴＲＯＰ２に対する、又は任意の標的に対する特異的抗体、特異的抗体重鎖及び特異的抗体軽鎖が開示される場合は必ず、本発明の実施形態に対して、又は種々の態様での使用のために開示されることが意図されているのは、抗体、例えば、非限定例としての免疫グロブリン、例えば、非限定例としてのＩｇＧであり、これらは、（ｉ）開示される抗体又は重鎖の重鎖可変領域を含む、（ｉｉ）開示される抗体又は重鎖の重鎖ＣＤＲの１、２又は３（例えば、Ｋａｂａｔの定義による）を含む、（ｉｉｉ）開示される抗体又は軽鎖の軽鎖可変領域を含む、及び／又は（ｉｖ）開示される抗体又は軽鎖の軽鎖ＣＤＲの１、２又は３（例えば、Ｋａｂａｔ定義による）を含む。本開示では、Ｎ末端リーダー配列を含む抗体重鎖又は抗体軽鎖が開示される場合は必ず、本発明の種々の態様における実施形態及び使用のために開示されることが同様に意図されるのは、リーダー配列を欠く対応する重鎖及び対応する軽鎖である。

【0062】

ＰＳＭＡ標的化放射線治療薬
本発明の一態様では、１種又は複数のＣＤ４７遮断薬と組み合わせて又はそれと共に使用される放射標識標的薬は、例えば、¹⁷⁷Ｌｕ又は²²⁵Ａｃで標識したＪ５９１などの放射標識抗ＰＳＭＡモノクローナル抗体又は、例えば、¹⁷⁷Ｌｕ又は²²⁵Ａｃで標識したロソパタマブ（Ｒｏｓｏｐａｔａｍａｂ）などの放射標識ＰＳＭＡ標的薬、又は、例えば、¹⁷⁷Ｌｕ又は²²⁵Ａｃで標識したＰＳＭＡ－６１７、例えば、¹⁷⁷Ｌｕ又は²²⁵Ａｃで標識したＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ、例えば、¹⁷⁷Ｌｕで標識したＦｒｈＰＳＭＡ－７、６４／６７Ｃｕ－ＳＡＲ－ｂｉｓＰＳＭＡ（Ｃｌａｒｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、例えば、²²⁵Ａｃで標識したＣＯＮＶ ０１－α（Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、¹⁷⁷Ｌｕ－ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ－β＋²²⁵Ａｃ－ＣＯＮＶ０１－αの組み合わせ（Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、¹³¹Ｉ－１０９５（Ｌａｎｔｈｅｕｓ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ／Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、¹³¹Ｉ ＰＳＭＡ－ＰＫ－Ｒｘ（Ｎｏｒｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．；Ｂａｙｅｒ）、又は例えば、¹⁷⁷Ｌｕで標識したＰＳＭＡ－Ｒ２、例えば、¹⁷⁷Ｌｕで標識したＣＴＴ１４０３（Ｃａｎｃｅｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＬＬＣ）、ＰＮＴ２００２／Ｌｕ－１７７－ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ（Ｐｏｉｎｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｃ．）、ＰＮＴ２００２／Ｌｕ－１７７－ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ＋²²⁵Ａｃ－Ｊ５９１、ＴＬＸ５９１（¹⁷⁷Ｌｕ－ロソパタマブ；Ｔｅｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．）、ＴＬＸ－５９１－ＣＨＯ（Ｔｅｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．）、及び¹⁷⁷Ｌｕ－ＥＢ－ＰＳＭＡ－６１７（Ｓｉｎｏｔａｕ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）などの放射標識ＰＳＭＡ結合低分子であり得る。このような薬剤は、本発明による１種又は複数のＣＤ４７と組み合わせて又はそれと共に、例えば、転移性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、及び／又はホルモン療法耐性前立腺癌（抗アンドロゲン剤療法耐性前立腺癌）などの前立腺癌の治療に使用し得る。ＤＯＴＡ又はＤＯＴＡ誘導体をキレート化剤として含むいずれかの薬剤は、代わりに、ＤＯＴＡによりキレート化できる²²⁵Ａｃ、¹⁷⁷Ｌｕ及び⁹⁰Ｙなどのいずれかの治療効果のある放射性核種で標識し得る。

【0063】

他の放射標識癌標的薬
１種又は複数のＣＤ４７遮断薬と組み合わせて、又はそれと共に使用される放射標識癌標的薬はまた、例えば、いずれかの次の放射標識標的薬であり得る：
放射標識ＦＡＰ標的薬、例えば、本明細書で開示の固形腫瘍又はいずれかの癌を治療するための¹⁷⁷Ｌｕ－ＦＡＰ－２２８６（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）；
放射標識ＣＣＫ２Ｒ標的薬、例えば、進行型切除不能な肺外小細胞癌、転移性甲状腺癌などの甲状腺癌、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するためのＤＥＢＩＯ １１２４／¹⁷⁷Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＰＰ－Ｆ１１Ｎ（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＳＡ）；
放射標識ＣＤＨ３（カドヘリン－３、Ｐ－カドヘリン）標的薬、例えば、上皮卵巣腹膜癌又は卵管癌、ＴＮＢＣ、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、胆管細胞癌腫、膵臓、結腸直腸癌、又は本明細書で開示のいずれかの癌などの固形腫瘍を治療するための⁹⁰Ｙ標識ＦＦ－２１１０１（ＦｕｊｉＦｉｌｍ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ／ＦｕｊｉＦｉｌｍ Ｔｏｙａｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）；
放射標識ＩＧＦ－Ｒ１標的薬、例えば、ＩＧＦ－Ｒ１を発現している固形腫瘍、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するための²²⁵Ａｃ ＦＰＩ－１４３４（Ｆｕｓｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；
放射標識ＣＥＡＣＡＭ５標的薬、例えば、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、ＨＥＲ陰性乳癌などの乳癌、及び甲状腺髄様癌などの甲状腺癌、又は本明細書で開示のいずれかの癌などの固形腫瘍を治療するための⁹⁰Ｙ－ｈＭＮ１４及び⁹⁰Ｙ ＴＦ２（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．；Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）；
放射標識ＣＤ２２標的薬、例えば、ＣＤ２２陽性急性リンパ芽球性白血病などの造血器悪性腫瘍、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ステージＩＩＩ／ＩＶ ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するためのＩＭＭＵ－１０２（⁹⁰Ｙ－エプラツズマブ）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．；Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）；
放射標識ＳＳＴＲ２標的薬、例えば、神経内分泌腫瘍、小細胞肺癌、乳癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌などの転移性前立腺癌などの前立腺癌、神経内分泌腫瘍、胃腸膵管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、並びに、これらの局所進行又は転移型、又は本明細書で開示のいずれかの癌などの固形腫瘍などのＳＳＴＲ２発現癌の治療のための、ルタテラ（商標）（ルテチウムル－Ｌｕ１７７ドータテート；１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ０－Ｔｙｒ３－オクトレオテート；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ルタテラ（商標）（ルテチウム Ｌｕ１７７ドータテート）＋⁹⁰Ｙ－ドータテートの組み合わせ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、¹⁷⁷Ｌｕ－ＯＰＳ２０１（Ｉｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）組み合わせ¹⁷⁷ＬＵ－ＯＰＳ２０１／¹⁷⁷Ｌｕ－ＩＰＮ０１０７２（Ｉｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＥＢＴＡＴＥ（¹⁷⁷Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＥＢ－ＴＡＴＥ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＯＲＭ２１１０（ＡｌｐｈａＭｅｄｉｘ（商標）；Ｏｒａｎｏ Ｍｅｄ）、及び、例えば、¹⁷⁷Ｌｕで標識したＰＮＴ２００３（Ｐｏｉｎｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｃ．）；
放射標識ＳＳＴＲ２及びＳＳＴＲ５標的薬、例えば、神経内分泌腫瘍、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するためのＳｏｌｕｃｉｎ（商標）（¹⁷⁷Ｌｕ－エドトレオチド；Ｉｓｏｔｏｐｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｎ Ｍｕｎｃｈｅｎ ＡＧ（ＩＴＭ））；
放射標識ニューロテンシン受容体１型（ＮＴＳＲ１）標的薬、例えば、膵管腺癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頸部の扁平細胞癌、骨癌、進行癌、再発性疾患、転移腫瘍、などのＮＴＳＲ１発現固形腫瘍又は本明細書で開示のいずれかの癌を利用するための¹⁷⁷Ｌｕ－ＩＰＮ０１０８７／¹⁷⁷Ｌｕ－３ＢＰ－２２７（Ｉｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；
放射標識ヒトカリクレイン２（ｈＫ２）標的薬、例えば、その局所進行又は転移性前立腺癌などの前立腺癌、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するための、例えば、²²⁵Ａｃで標識したＪＮＪ－６９０８６４２０（Ｊａｎｓｓｅｎ／Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ＮＶ）；
放射標識ＮＥＴ（ノルエピネフィリントランスポーターを介して）標的薬、例えば、再発性／難治性神経芽腫などの神経芽腫、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するための¹³¹Ｉ－ＭＩＢＧ（Ｊｕｂｉｌａｎｔ Ｒａｄｉｏｈａｒｍａ）；
放射標識神経エピネフリントランスポーター標的薬、例えば、神経膠腫、傍神経膠腫、悪性褐色細胞腫／傍神経節腫、及び悪性再発性／難治性褐色細胞腫／傍神経節腫、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するためのＡｚｅｄｒａ（商標）（イオベングアン ¹³¹Ｉ；Ｌａｎｔｈｅｕｓ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ／Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；
放射標識インテグリンαＶβ６標的薬、例えば、膵臓癌などの固形腫瘍、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するための、¹⁷⁷Ｌｕ、²²⁵Ａｃ又は⁹⁰Ｙで標識したＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ、αＶβ６結合ペプチド（ＡＢＰ；Ｌｕｍｉｎａｎｃｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）；
放射標識ＣＤ３７標的薬、例えば、濾胞性リンパ腫又は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の再発性及び／又は難治性型などのリンパ腫などの造血器悪性腫瘍、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するためのベタルチン（商標）（¹⁷⁷Ｌｕ－リロトマブサテトラキセタン；Ｎｏｒｄｉｃ Ｎａｎｏｖｅｃｔｏｒ ＡＳＡ）；
放射標識ＧＲＰＲ標的薬、例えば、ＧＲＰＲ発現癌、例えば、進行型前立腺癌、局所進行性前立腺癌、転移性前立腺癌、及び去勢抵抗性前立腺癌などの前立腺癌、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するための¹⁷⁷Ｌｕ－ＮｅｏＢ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及び²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭ－ＧＲＰＲ１（Ｏｒａｎｏ Ｍｅｄ）；
放射標識ＣＸＣＲ４標的薬、例えば、再発性及び／又は難治性型を含むリンパ増殖性又は骨髄性悪性腫瘍、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するための¹⁷⁷Ｌｕ、⁹⁰Ｙ又は²²⁵Ａｃで標識したＰｅｎｔｉｘａＴｈｅｒ（商標）（ＰｅｎｔｉｘａＰｈａｒｍ ＧｍｂＨ）；
放射標識テネイシン－Ｃ標的薬、例えば、本明細書で開示のいずれかのものなどの固形腫瘍又は造血器悪性腫瘍を治療するための¹³¹Ｉ－Ｆ１６ＳＩＰ（Ｐｈｉｌｏｇｅｎ Ｓ．ｐ．Ａ．）；
放射標識フィブロネクチンエクストラドメインＢ（ＥＢＤ）標的薬、例えば、固形腫瘍脳転移及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの固形腫瘍、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するための¹³¹Ｉ－Ｌ１９ＳＩＰ（Ｐｈｉｌｏｇｅｎ Ｓ．ｐ．Ａ．））；
放射標識ＬＡＴ－１標的薬、例えば、再発性神経膠芽腫などの神経膠芽腫、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するための４－¹³¹Ｉｏｄｏ－Ｌ－フェニルアラニン（Ｔｅｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．）；
放射標識炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）標的薬、例えば、ｃｃＲＣＣなどの腎細胞癌、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するための、例えば、¹⁷⁷Ｌｕ（ＴＬＸ２５０など；Ｔｅｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．）、²²⁵Ａｃ又は⁹⁰Ｙで標識したＤＯＴＡコンジュゲート化ジレンツキシマブ（Ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）（ｃＧ２５０）などの放射標識ジレンツキシマブ（ｃＧ２５０）；
放射標識ＣＤ６６標的薬、例えば、小児型及び成人型を含む本明細書で開示のいずれかのものなどの白血病、骨髄腫及びリンパ腫、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するための⁹⁰Ｙ－ベシレソマブ（⁹⁰Ｙ－抗ＣＤ６６－ＭＴＲ；Ｔｅｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．）；
放射標識Ｂ７－Ｈ３標的薬、例えば、体外照射療法による前治療のある非進行性びまん性橋膠腫などの非進行性びまん性橋膠腫などの神経膠腫、脳腫瘍、中枢神経系腫瘍、神経芽腫、肉腫、固形腫瘍からの軟髄膜転移、及び小児型及び成人型を含む髄芽腫、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するための¹³¹Ｉ－８Ｈ９（１３１Ｉ－オンバータマブ（ｏｍｂｕｒｔａｍａｂ）；Ｙ－ｍＡｂｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）及び¹⁷⁷Ｌｕ－オンバータマブ（Ｙ－ｍＡｂｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）などの放射標識オンバータマブ；
放射標識ＮＫＧ２Ｄリガンド標的薬、例えば、１種又は複数のＮＫＧ２Ｄリガンドを発現している固形腫瘍又は造血器悪性腫瘍、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するための－放射標識組換え型のヒトＮＫＧ２Ｄ Ｆｃキメラタンパク質、例えば、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｅ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ＵＳＡ）によるカタログ番号１２９９－ＮＫで、これは、ヒト ＮＫＧ２ＤのＰｈｅ７８－Ｖａｌ２１６（受入番号＃Ｐ２６７１８）又は配列番号１５５±（Ｈｉｓ）₆などのアミノ末端ヒスチジンタグを含む放射標識組換え型のヒトＮＫＧ２Ｄ Ｆｃキメラタンパク質、又はＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＲＡＥＴ１Ｅ／ＵＬＢＰ４、ＲＡＥＴ１Ｇ／ＵＬＢＰ５、ＲＡＥＴ１Ｈ／ＵＬＢＰ２、ＲＡＥＴ１／ＵＬＢＰ１、ＲＡＥＴ１Ｌ／ＵＬＢＰ６、又はＲＡＥＴ１Ｎ／ＵＬＢＰ３などのＮＫＧ２Ｄリガンドに対する放射標識抗体又はその抗原結合フラグメント抗体又はその抗原結合フラグメント；
放射標識ＧＤ２標的薬、例えば、ＳＣＬＣ、黒色腫、肉腫、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するためのＧＤ２－ＳＡＤＡ：¹⁷⁷Ｌｕ－ＤＯＴＡ（Ｙ－ｍＡｂｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）；
放射標識葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）標的薬、例えば、卵巣癌、肺癌、ＮＳＣＬＣ、乳癌、ＴＮＢＣ、脳癌、神経膠芽腫、結腸直腸癌などの固形癌、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するための放射標識ミルベツキシマブ又はファーレツズマブなどの放射標識抗ＦＯＬＲ１抗体；
放射標識ネクチン－４標的薬、例えば、尿路上皮癌、膀胱癌、乳癌、ＴＮＢＣ、肺癌、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌などの固形腫瘍、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するための放射標識エンホルツマブ又は放射標識型のいずれかの抗ネクチン－４抗体などの放射標識抗ネクチン－４抗体、又は米国特許出願公開第２０２１０１３０４５９、同第２０２００２３１６７０号明細書、米国特許第１０，６７５，３５７号明細書又は国際公開第ＷＯ２０２２０５１５９１号明細書で開示の標的薬；
放射性標識ＣＵＢドメイン含有タンパク質１（ＣＤＣＰ１）標的薬、例えば、乳癌、ＴＮＢＣ、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、ＨＣＣ、膵臓癌、皮膚癌、黒色腫などの固形癌、又は急性骨髄性白血病などの血液悪性腫瘍、又は本明細書に開示された癌のいずれかを治療するための、放射標識型のＣＤＣＰ１標的薬のいずれかなどの放射標識モノクローナル抗体及び米国特許出願公開第２０２１０１７９７２９号明細書、同第２０２００１８１２８１号明細書、同第２００９０１９６８７３号明細書、米国特許第８，８８３，１５９号明細書、同第９，３４６，８８６号明細書、又は国際公開第ＷＯ２０２１０８７５７５号明細書で開示の抗体；
放射標識グリピカン－３（ＧＰＣ３）標的薬、例えば、肝細胞癌、卵巣明細胞癌、黒色腫、ＮＳＣＬＣ、肺の扁平細胞癌、肝芽腫、腎芽細胞腫（ウイルムス腫瘍）、卵黄嚢腫瘍、胃癌、結腸直腸癌腫、頭頸部癌、及び乳癌などのＧＰＣ３発現癌を治療するための、放射標識ヒト化ＩｇＧ１ ｍＡｂ ＧＣ３３（別名コドリツズマブ；Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓからカタログ番号ＴＡＢ－Ｈ１４として市販されている）で、例えば、２２５Ａｃ－Ｍａｃｒｏｐａ－ＧＣ３３（Ｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｐｉｃａｎ－３－Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ａｌｐｈａ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．２０２０ Ｄｅｃ ２２；２６（１）：４．）又は放射標識型の抗ＧＰＣ３抗体、又は米国特許第１０，１１８，９５９号明細書、同第１０，０９３，７４６号明細書、同第１０，７５２，６９７号明細書、同第９，９３２，４０６号明細書、同第９，２１７，０３３号明細書、同第８，２６３，０７７号明細書、同第７，８７１，６１３号明細書、同第７，８６７，７３４号明細書、米国特許出願公開第２０１９００４６６５９号明細書、同第２０１８０２４３４５１号明細書、同第２０１７０３６９５６１号明細書、又は同第２０１５０３１５２７８号明細書で開示の他の標的薬；
放射標識ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）標的薬、例えば、本明細書で開示のいずれかのものなどの固形癌又は造血器悪性腫瘍を治療するための、ＭＮＰＲ－１０１－ＰＴＣＡ－Ａｃ２２５（Ｍｏｎｏｐａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｅｔｔｅ，ＩＬ，ＵＳＡ）などの放射標識ＭＮＰＲ－１０１（ｈｕＡＴＮ－６５８などの放射標識モノクローナル抗体又は放射標識型の抗ｕＰＡＲ抗体のいずれか、又は米国特許第９，０２９，５０９号明細書、米国特許出願公開第２００８０１９９４７６号明細書、同第２００４０２０４３４８号明細書又は国際公開第ＷＯ２０２１２５７５５２号明細書で開示の標的薬；及び／又は
放射標識ＬｅｗｉｓＹ抗原（ＬｅＹ）標的薬、例えば、肺扁平上皮癌、肺腺癌、卵巣癌、又は結腸直腸腺癌などの固形腫瘍、又は本明細書で開示のいずれかの癌を治療するための、放射標識型の３Ｓ１９３１及び／又は放射標識型のＨｕ３Ｓ１９３３などのそのヒト化バージョン又は放射標識型のモノクローナル抗体Ｂ３４、ＢＲ５５－２、ＢＲ５５／ＢＲ９６、及びＩＧＮ １３３のいずれかなどの放射標識抗ＬｅＹモノクローナル抗体、又は前述の抗体のいずれかの抗原結合フラグメント。

【0064】

本発明のさらなる実施形態では、ヒトなどの哺乳類における本明細書で開示のいずれかなどの癌又は増殖性障害の治療のために、１種又は複数のＣＤ４７遮断薬と組み合わせて又は共に使用される放射標識標的薬は、リン脂質ベース癌標的薬を含む。特定の実施形態では、リン脂質ベース癌標的薬には、例えば、限定されないが、²²⁵Ａｃ、¹⁷⁷Ｌｕ、または⁹⁰Ｙなどの放射性核種でキレート化された、

【化1】

（別名ＮＭ６００）または薬学的に許容可能なその塩などの、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０２００２９１０４９号明細書で開示の放射性リン脂質金属キレートのいずれかが含まれる。

【0065】

特定の態様では、１種又は複数のＣＤ４７遮断薬と共に使用される脂質ベース放射標識標的薬には、例えば、限定されないが、

【化2】

即ち、１８－（ｐ－ヨードフェニル）オクタデシルホスホコリン（式中、ヨウ素は、¹³¹Ｉ（別名ＮＭ４０４ Ｉ－１３１、及びＣＬＲ １３１）である）、又は薬学的に許容可能なその塩、などの米国特許出願公開第２０１４００３０１８７号明細書又は米国特許第６，４１７，３８４号明細書で開示の放射標識リン脂質化合物のいずれかが含まれる。特定の態様では、１種又は複数のＣＤ４７遮断薬と共に使用されるリン脂質ベース放射標識標的薬には、米国特許第９，４８０，７５４号明細書で開示のリン脂質薬物コンジュゲート化合物のいずれかが含まれる。

【0066】

多重特異性標的化態様
本明細書で開示の例示的放射線治療薬が、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、又はＴＲＯＰ２などの単一の抗原に対する抗体放射コンジュゲート（ＡＲＣ）を含む場合には、多重特異性抗体も、本発明の範囲内に入る。従って、特定の態様では、放射線治療薬は、抗原（ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＴＲＯＰ２又は本明細書で開示の癌関連抗原標的のいずれか）の第１のエピトープ及び同じ抗原の第２のエピトープを認識する、又は第１の抗原のエピトープ及び、例えば、本明細書で開示の癌関連抗原のいずれかから選択される１種又は複数の異なる抗原のエピトープを認識する多重特異性抗体などの、多重特異性標的薬を含み得る。従って、一態様では、ＡＲＣは、第１の抗原（例えば、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＴＲＯＰ２又は本明細書で開示の癌関連抗原標的のいずれか）のエピトープに特異的に結合する少なくとも第１の標的認識成分及び本明細書で開示の癌関連抗原のいずれかなどの第１の抗原以外の抗原のエピトープに特異的に結合する第２の標的認識成分を含む、二重特異性抗体などの多特異性抗体を含み得る。

【0067】

本発明はまた、少なくとも２種の別々の放射標識標的薬を含むか、又は利用する本明細書で開示のもののいずれかなどの増殖性障害の治療のための組成物及び方法を提供し、２種の標的薬は、異なる癌関連抗原及び／又は異なる癌／腫瘍標的化機序に対する特異性を有し、これらの標的薬は、例えば、本明細書で開示のいずれかであってよく、及び／又は本明細書で開示のいずれかの標的に対するものであってよい。

【0068】

本発明の種々の態様では、放射標識標的薬（ＡＲＣなど）が特異性を有する癌関連抗原は、例えば、下記の１種又は複数を含み得る：ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２；ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ＨＥＲ３、ＴＲＯＰ２、メソテリン、ＴＳＨＲ、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４５、ＣＤ１７１、ＣＤ１３８、ＣＳ－１、ＣＬＬ－１、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、Ｔｎ Ａｇ、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ソマトスタチン受容体、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＴＲ２）、ソマトスタチン受容体５（ＳＳＴＲ５）、ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）、ＮＫＧ２Ｄリガンド（例えば、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＲＡＥＴ１Ｅ／ＵＬＢＰ４、ＲＡＥＴ１Ｇ／ＵＬＢＰ５、ＲＡＥＴ１Ｈ／ＵＬＢＰ２、ＲＡＥＴ１／ＵＬＢＰ１、ＲＡＥＴ１Ｌ／ＵＬＢＰ６、及びＲＡＥＴ１Ｎ／ＵＬＢＰ３）、ＬＹＰＤ３（Ｃ４．４Ａ）、ネクチン４、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）、ＣＵＢ－ドメイン含有タンパク質１（ＣＤＣＰ１）、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、テネイシン、テネイシン－Ｃ、ＣＥＡＣＡＭ５、カドヘリン－３、ＣＣＫ２Ｒ、ニューロテンシン受容体１型（ＮＴＳＲ１）、ヒトカリクレイン２（ｈＫ２）、ノルエピネフィリントランスポーター、インテグリンアルファ－Ｖ－ベータ－６、ＣＤ３７、ＣＤ６６、ＣＸＣＲ４、フィブロネクチンエクストラドメインＢ（ＥＢＤ）、ＬＡＴ－１、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）、Ｂ７－Ｈ３（別名ＣＤ２７６）、ジシアロガングリオシドＧＤ２抗原（ＧＤ２）、カルレティキュリン、ホスファチジルセリン、ＧＲＰ７８（ＢｉＰ）、ＴＡＧ７２、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ－１３Ｒａ２、インターロイキン－１１受容体ａ（ＩＬ－１１Ｒａ）、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ＬｅｗｉｓＹ、ＣＤ２４、血小板由来増殖因子受容体－ベータ（ＰＤＧＦＲβ）、ＳＳＥＡ－４、ＣＤ２０、葉酸受容体α（ＦＲａ）、ＭＵＣｌ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＮＣＡＭ、プロスターゼ（Ｐｒｏｓｔａｓｅ）、ＰＡＰ、ＥＬＦ２Ｍ、エフリンＢ２、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｇｐ１００、ｂｃｒ－ａｂｌ、チロシナーゼ、ＥｐｈＡ２、ＦフコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ－アセチル－ＧＤ２、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ １７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ－ＢＲ－１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－１ａ、ＭＡＧＥ－Ａ１、レグマイン、ＨＰＶ Ｅ６，Ｅ７、ＭＡＧＥ Ａ１、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ ２、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、Ｆｏｓ関連抗原１、プロステイン、サバイビン及びテロメラーゼ、ＰＣＴＡ－ｌ／ガレクチン８、ＫＲＡＳ、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴｌ、Ｒａｓ変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ－ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢｌ、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ－２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ－ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ－４、ＳＳＸ２、ＲＡＧＥ－１、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５、ＧＰＡ７、及びＩＧＬＬ１。

【0069】

第１の標的認識成分は、例えば、第１の完全長重鎖及び第１の完全長軽鎖、第１のＦａｂフラグメント、又は第１の単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）の１つを含み得る。第１の標的認識成分は、例えば、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ３に対する本明細書でリストしたモノクローナル抗体のいずれかから誘導され得る。第２の標的認識成分は、例えば、第２の完全長重鎖及び第２の完全長軽鎖、第２のＦａｂフラグメント、又は第２の単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）の１つを含み得る。更に、第２の標的認識成分は、上記でリストした追加の異なる抗原のいずれかから誘導され得る。
あるいは、本開示発明は、少なくとも１種の第１の抗原（すなわち、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２又はＨＥＲ３）に対する第１のＡＲＣの投与、及び第２のＡＲＣの投与を含む方法を意図しており、第２のＡＲＣは、第１の抗原の異なるエピトープに対するものであるか、又は上記で提示されるリストから選択される抗原などの異なる抗原のエピトープに対するものであるか、又は第１のＡＲＣにより標的化されないＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ３に対する別の抗原に対するものである。
特定の態様では、本明細書で開示のＡＲＣのいずれかなどの有効量の放射線治療薬は、最大耐量（ＭＴＤ）を含む。

【0070】

特定の態様では、２種以上のＡＲＣ又は他の癌標的化放射線治療薬を投与する場合、薬剤は同時に投与し得る。従って、本発明の特定の態様では、薬剤は、例えば、単一組成物として提供され得る。あるいは、２種の放射線療法は、順次投与され得る。従って、第１のＡＲＣ又は他の癌標的化放射線治療薬は、第２のＡＲＣ又は他の癌標的化放射線治療薬の前に、第２のＡＲＣ又は他の癌標的化放射線治療薬の後で、又は第２のＡＲＣ又は他の癌標的化放射線治療薬の前と後の両方で、投与され得る。更に、第２のＡＲＣ又は他の癌標的化放射線治療薬は、第１のＡＲＣ又は他の癌標的化放射線治療薬の前に、第１のＡＲＣ又は他の癌標的化放射線治療薬の後で、又は第１のＡＲＣ又は他の癌標的化放射線治療薬の前と後の両方で、投与され得る。
特定の態様では、ＡＲＣ又は他の癌標的化放射線治療薬は、治療期間全体にわたり、７、１０、１２、１４、２０、２４、２８、３５、及び４２日毎に１回からなる群より選択される投与スケジュールに従って、投与され得、治療期間は少なくとも２回の投与を含む。
特定の態様では、ＡＲＣ又は他の癌標的化放射線治療薬は、治療期間の１及び５、６、７、８、９、又は１０日目などに、又は治療期間の１及び８日目に、２回の投与を含む投与スケジュールに従って投与し得る。

【0071】

本発明のＡＲＣの投与は、他の治療薬に加えて、局所又は全身的治療が望まれるかどうか、及び治療される領域に応じて、いくつかの方法で提供できる。投与は、気管内、鼻腔内、表皮及び経皮、経口又は非経口であり得る。非経口的投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉注射又は注入；又は頭蓋内、例えば、髄腔内又は脳室内投与が挙げられる。いくつかの実施形態では、標的薬及び／又は他の治療薬を含む徐放製剤を投与し得る。種々の薬剤は、単回治療又は必要に応じ、癌の１種又は複数の症状を低減又は回復させる、又は別の目的の効果を達成する継続時間にわたり続けられる一連の治療として投与し得る。
投与量は、例えば、素性、大きさ、対象の状態に応じて、更に、組成物が投与される、及び望ましい効果となる経路に応じて変わってもよい。治療薬の適切な投与量は、調節される発現又は活性に対する効力に依存する。治療薬は、最初は、相対的に低い添加量で動物（例えば、ヒト）に投与され、投与量は、その後、適切な応答が得られるまで増大される。
いずれかのＡＲＣなどの本明細書で開示の放射線治療薬は、１種又は複数の追加の治療薬と共に、同時に又は順次に投与し得る。更に、２種以上の追加の治療薬が含まれる場合、追加の治療薬は互いに、及び／又は放射線治療薬と共に投与し得る。

【0072】

癌標的薬の放射標的
放射線治療薬は、キレート化剤分子のコンジュゲート化、及び放射性同位元素のキレート化を介して、α放射源（例えば、²²⁵Ａｃ）などの放射性同位元素で標識し得る。特定の態様では、二官能性キレート化分子とコンジュゲート化するために利用できるように、ユニークなコンジュゲート化部位、グルタミン（即ち、Ｇｌｎ－２９５、Ｑ２９５）を明らかにするために、放射線治療薬は、重鎖ＣＨ２ドメイン中のアスパラギン－２９７（Ａｓｎ－２９７、Ｎ２９７；Ｋａｂａｔナンバリング）の位置などの定常領域中で脱グリコシル化される抗体であり得る。

【0073】

特定の態様では、放射線治療薬は、還元剤の使用によるなどで還元されたジスルフィド結合を有し得る抗体であり得、これは、二官能性キレート化分子でキレート化させるために、その後、デヒドロアラニンに変換され得る。
特定の態様では、放射線治療薬は、還元剤を用いてジスルフィド結合が還元された抗体であり、これは、その後、二官能性キレート化分子を用いてアリール架橋を介してコンジュゲート化される。例えば、特定の態様では、３，５－ビス（ブロモメチル）ベンゼンなどのリンカー分子を用いて、抗体に対し遊離スルフヒドリル基を架橋させ得る。
特定の態様では、放射線治療薬は、その後、部位特異的標識に使用できるシステインで置換される確かな特定の既存のアミノ酸を有し得る抗体であり得る。
特定の態様では、放射線治療薬は、好適な二官能性キレート化剤の部位特異的コンジュゲート化により放射標識され得る。使用し得る例示的キレート化分子には、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ、ＮＨ₂－ＤＯＴＡ、ＮＨ₂－（ＣＨ₂）_1-20－ＤＯＴＡ、ＮＨ₂－（ＰＥＧ）_1-20－ＤＯＴＡ、ＨＳ－ＤＯＴＡ、ＨＳ－（ＣＨ₂）_1-20－ＤＯＴＡ、ＨＳ－（ＰＥＧ）_1-20－ＤＯＴＡ、ジブロモ－Ｓ－（ＣＨ₂）_1-20－ＤＯＴＡ、ジブロモ－Ｓ－（ＰＥＧ）_1-20－ＤＯＴＡ、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＰ、ＮＨ₂－ＤＯＴＰ、ＮＨ₂－（ＣＨ₂）_1-20－ＤＯＴＰ、ＮＨ₂－（ＰＥＧ）_1-20－ＤＯＴＰ、ＨＳ－ＤＯＴＰ、ＨＳ－（ＣＨ₂）_1-20－ＤＯＴＰ、ＨＳ－（ＰＥＧ）_1-20－ＤＯＴＰ、ジブロモ－Ｓ－（ＣＨ₂）_1-20－ＤＯＴＰ、及びジブロモ－Ｓ－（ＰＥＧ）_1-20－ＤＯＴＰが挙げられる。
キレート化分子は、例えば、リンカー分子を介して標的薬に結合され得る。例示的リンカー分子には：
－ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₄）ＮＨ₂又は－ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₄）ＮＨ－Ｘ－Ｙ、
が挙げられ、Ｘは、
－Ｒ₂－ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＣＨ₂ＣＨ₂－、
－Ｒ₂－ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ２ＣＨ₂Ｏ）_nＣＨ₂ＣＨ₂－、
－Ｒ₂－（ＣＨ₂）_nＣＨ₂－、
－Ｒ₂－ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_nＣＨ₂－、
－Ｒ₂－ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ₃）ＣＨ₂－（Ｒ₃は－ＯＨ又は短鎖ペプチド（１－２０アミノ酸））、
－Ｒ₂－ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｏ－、又は
－Ｒ₂－ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＣＨ₂ＣＣ（Ｏ）Ｏ－、（式中、ｎは１～２０である）であり、及び
Ｒ₂は、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｓ）ＮＨ－であり、及び
Ｙは、－ＮＨ₂又は－ＳＲ₄－である（式中、Ｒ₄は、－Ｈ又は－ＣＨ₂－３，５－ビス（ブロモメチル）ベンゼンである）。

【0074】

標的薬、例えば、タンパク質標的薬、例えば、抗体及び抗原結合抗体フラグメント及びペプチド標的薬は、放射性核種のキレート化を介した標的薬の放射標的のために、例えば、キレート化剤とコンジュゲート化され得る。このようなリジンを含むタンパク質又はペプチド標的薬は、例えば、好都合にも、二官能性薬剤Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸、別名「ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ」（カタログ番号Ｂ２０５；Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｌａｎｏ，ＴＸ，ＵＳＡ）を用いて、ＤＯＴＡキレート化部分にコンジュゲート化され得る。ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡは、米国特許第４，９２３，９８５号明細書に完全に記載されている多段有機合成により合成され得る。ＤＯＴＡ部分による放射性核種のキレート化は、抗体のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡとの化学的コンジュゲート化の前に、及び／又は前記コンジュゲート化の後で、実施され得る。
キレート化剤コンジュゲート化標的薬の例示的放射性核種による標識方法は、実施例１に記載されている。

【0075】

ＣＤ４７遮断薬
本明細書で使用される場合、「ＣＤ４７遮断薬」という用語は、ＣＤ４７（例えば、標的細胞上の）のＳＩＲＰα（例えば、食細胞上の）への結合を減らす任意の薬剤を意味する。好適な抗ＣＤ４７試薬の非限定例には、限定されないが、ＳＩＲＰαポリペプチド、抗ＳＩＲＰα抗体、可溶性ＣＤ４７ポリペプチド、及び抗ＣＤ４７抗体又は抗体フラグメントを含むＳＩＲＰα試薬が挙げられる。特定の態様では、好適な抗ＣＤ４７薬剤（例えば、抗ＣＤ４７抗体、ＳＩＲＰα試薬、など）は、ＣＤ４７に特異的に結合し、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を低減する。本発明の方法で使用するための薬剤は、薬剤の非存在下での貪食作用と比較して、少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１４０％、少なくとも１６０％、少なくとも１８０％、又は少なくとも２００％）貪食作用を上方制御する。同様に、ＳＩＲＰαのチロシンリン酸化レベルのインビトロアッセイは、候補薬剤非存在下で観察されるリン酸化と比較して、少なくとも５％（例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は１００％）のリン酸化の減少を示す。

【0076】

特定の態様では、ＳＩＲＰα試薬は、認識できる親和性でＣＤ４７に結合するのに十分であるＳＩＲＰαの部分を含み得、これは通常、シグナル配列と膜貫通ドメインとの間、又はこれらのフラグメントの間にある。好適なＳＩＲＰα試薬は、天然タンパク質ＳＩＲＰαとＣＤ４７との間の相互作用を低減する（例えば、阻止する、妨げる、など）。例えば、ＣＤ４７遮断薬は、米国特許第９，９６９，７８９号明細書で開示のもののいずれかであり得、限定されないが、ＴＴＩ－６２１及びＴＴＩ－６２２などのそこで開示のＳＩＲＰα－ＩｇＧ Ｆｃ融合タンパク質を含む。
特定の態様では、抗ＣＤ４７薬は、ＣＤ４７に特異的に結合する抗体（即ち、抗ＣＤ４７抗体）を含み、ある細胞（例えば、感染又は悪性細胞）上のＣＤ４７と、別の細胞（例えば、食細胞）上のＳＩＲＰαとの間の相互作用を低減する。好適な抗体の非限定例には、クローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６、及びＣ３（例えば、国際公開第２０１１／１４３６２４号明細書に記載のもの）が挙げられる。好適な抗ＣＤ４７抗体には、このような抗体の完全ヒト、ヒト化又はキメラバージョンが含まれる。
それらの低い抗原性に起因してヒトでのインビボ適用に特に有用な例示的ヒト又はヒト化抗体には、少なくともＣＤ４７に対するモノクローナル抗体、例えば、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、Ｇｉｌｅａｄからマグロリマブとして入手できるヒト化モノクローナル抗体（Ｓｉｋｉｃ，ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３７：９４６）；Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａから入手できるレムゾパリマブおよびＴＪＣ４；Ａｒｃｈ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＩｎｃからのＡＯ－１７６；Ａｋｅｓｏｂｉｏ Ａｕｓｔｒａｌｉａ ＰｔｙからのＡＫ１１７；Ｉｎｎｏｖｅｎｔ ＢｉｏｌｏｇｉｃｓからのＩＭＣ－００２；Ｚｉａ ＬａｂからのＺＬ－１２０１；Ｊｉａｎｇｓｕ ＨｅｎｇＲｕｉ Ｍｅｄｉｎｃｉｎｅ Ｃｏ．からのＳＨＲ－１６０３；及びＳｕｒｆａｃｅ ＯｎｃｏｌｏｇｙからのＳＲＦ２３１が挙げられる。二重特異性モノクローナル抗体としては、Ｉｎｎｏｖｅｎｔ ＢｉｏｌｏｇｉｃｓからのＣＤ４７及びＰＤ－Ｌ１の両方を標的化するＩＢＩ－３２２も入手できる。
ＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用を遮断することにより、腫瘍貪食作用の誘発に加えて、ＡＯ－１７６は、正常細胞（結合が無視できる、特にＲＢＣ）とは異なり、腫瘍細胞に選択的に結合することが明らかになり、正常細胞とは異なり、腫瘍を直接死滅させる。

【0077】

ＳＩＲＰαに対する抗体はまた、ＣＤ４７遮断薬としても使用可能である。限定されないが、本発明の態様のいずれかで使用又は実施し得る抗ＳＩＲＰα抗体（本明細書では、ＳＩＲＰα抗体とも呼ばれる）は、限定されないが、以下の抗ＳＩＲＰα抗体、以下の抗ＳＩＲＰα抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の片方又は両方を含む抗体、以下の抗ＳＩＲＰα抗体のいずれかの重鎖及び軽鎖ＣＤＲの片方又は両方を含む抗体、及び前記抗ＳＩＲＰα抗体のいずれかの抗原結合フラグメントを含む：
（１）ＡＤＵ－１８０５（Ｓａｉｒｏｐａ Ｂ．Ｖ．；Ａｄｕｒｏ）及び国際公開第ＷＯ２０１８１９０７１９号明細書又は米国特許第１０，８５１，１６４号明細書で開示のＳＩＲＰα抗体のいずれか；
（２）ＡＬ００８（Ａｌｅｃｔｏｒ ＬＬＣ）及び国際公開第ＷＯ２０１８１０７０５８号明細書、米国特許出願公開第２０１９０２７５１５０号明細書、又は同第２０２１０１７９７２８号明細書で開示のＳＩＲＰα抗体のいずれか；
（３）ＡＬ００８（Ａｐｅｘｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．）及び国際公開第ＷＯ２０２１１７４１２７号明細書、米国特許仮出願第６３／１０８，５４７号明細書で開示のＳＩＲＰα抗体のいずれか；
（４）ＳＩＲＰ－１及びＳＩＲＰ－２（Ａｒｃｈ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）及び国際公開第ＷＯ２０２１２２２７４６号明細書、米国特許仮出願第６３／１０７，２００号明細書又は米国特許出願公開第２０２００２９７８４２号明細書で開示のＳＩＲＰα抗体のいずれか；
（５）ＯＳＥ－１７２（別名ＢＩ ７６５０６３；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）及び国際公開第ＷＯ２０１７１７８６５３号明細書又は米国特許出願公開第２０１９０１２７４７７号明細書で開示のＳＩＲＰα抗体のいずれか；
（６）ＣＣ－９５２５１（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｃｅｌｇｅｎｅ）及び国際公開第ＷＯ２０２００６８７５２号明細書又は米国特許出願公開第２０２００１０２３８７号明細書で開示のＳＩＲＰα抗体のいずれか；
（７）ＥＳ００４（Ｅｌｐｉｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）及び国際公開第ＷＯ２０２１０３２０７８号明細書又は米国特許出願公開第２０２１０３４７９０８号明細書で開示のＳＩＲＰα抗体のいずれか；
（８）ＦＳＩ－１８９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．；Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ）及び国際公開第ＷＯ２０１９０２３３４７号明細書、米国特許第１０，９６１，３１８号明細書又は米国特許出願公開第２０２１０１７１６５４号明細書で開示のＳＩＲＰα抗体のいずれか；
（９）ＢＹＯＮ４２２８（Ｂｙｏｎｄｉｓ Ｂ．Ｖ．；Ｓｙｎｔｈｏｎ）及び国際公開第ＷＯ２０１８２１０７９３号明細書又は同第ＷＯ２０１８２１０７９５号明細書、又は米国特許出願公開第２０２１００７０８７４号明細書で開示のＳＩＲＰα抗体のいずれか；
（１０）国際公開第ＷＯ２０１８０５７６６９号明細書、米国特許第１１，２４２，４０４号明細書又は米国特許出願公開第２０２２０００２４３４号（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．、現在のＡＬＸ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．）明細書で開示のＳＩＲＰα抗体のいずれか；
（１１）国際公開第ＷＯ２０１５１３８６００号明細書、米国特許第１０，７８１，２５６号明細書又は同第１０，０８１，６８０号（Ｌｅｌａｎｄ Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｊｕｎｉｏｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）明細書で開示のＳＩＲＰα抗体のいずれか；
（１２）ＢＲ１０５（Ｂｉｏｒａｙ Ｐｈａｒｍａ）；又は
（１３）ＢＳＩ－０５０（Ｂｉｏｓｉｏｎ，Ｉｎｃ．）。

【0078】

採用し得る他のＣＤ４７遮断薬は、米国特許第９，９６９，７８９号明細書で開示のもののいずれかを含み、限定されないが、これらには、ＳＩＲＰα－ＩｇＧ Ｆｃ融合タンパク質ＴＴＩ－６２１及びＴＴＩ－６２２（Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）が含まれ、これらの両方は、腫瘍細胞上のＣＤ４７に選択的に結合し、同時に、活性化Ｆｃ受容体にも結合する。例えば、アミノ酸配列配列番号１１６、配列番号１１７、又は配列番号１１８を含むＳＩＲＰα－ＩｇＧ Ｆｃ融合タンパク質を使用し得る。使用し得る更に他のＳＩＲＰα Ｆｃドメイン融合体タンパク質は、Ａｌｘ ＯｎｃｏｌｏｇｙからのＡＬＸ１４８又は国際公開第ＷＯ２０１７０２７４２２号明細書又は米国特許第１０，６９６，７３０号明細書で開示のいずれかを含む。
ＣＤ４７遮断薬は、代わりに又は追加して、ＭＢＴ－００１（ＰＭＯ、モルホリノ、配列：５’－ＣＧＴＣＡＣＡＧＧＣＡＧＧＡＣＣＣＡＣＴＧＣＣＣＡ－３’）［配列番号１１４］などのＣＤ４７の翻訳を阻止するホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー、又は米国特許第８，５５７，７８８号明細書、同第８，２３６，３１３号明細書、同第１０，３７０，４３９号明細書及び国際公開第ＷＯ２００８０６０７８５号明細書で開示のＰＭＯオリゴマーＣＤ４７阻害剤のいずれかなどのＣＤ４７及び／又はＳＩＲＰαの発現を調節する薬剤を含む。

【0079】

ＥｐｉｃｅｎｔＲｘからのＲＲｘ－００１（１－ブロモアセチル－３，３ ジニトロアゼチジン）及びアゼルニジピン（ＣＡＳ番号１２３５２４－５２－７）又は薬学的に許容可能なこれらの塩などのＣＤ４７－ＳＩＲＰα軸の低分子阻害剤も使用し得る。
使用し得る種々のＣＤ４７遮断薬は、Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，（２０２０），Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｖｏｌ １１，ａｒｔｉｃｌｅ １８、の表１、及び下表３で見つけられる。

【表3】

【0080】

抗ＣＤ４７抗体又は他のタンパク質ＣＤ４７阻害剤の治療有効量は、約４０μｇ／ｍｌ以上（約５０ｕｇ／ｍｌ以上、約６０ｕｇ／ｍｌ以上、約７５ｕｇ／ｍｌ以上、約１００ｕｇ／ｍｌ以上、約１２５ｕｇ／ｍｌ以上、又は約１５０ｕｇ／ｍｌ以上）のタンパク質の持続的血清レベルにつながる投与量であり得る。抗ＣＤ４７抗体又はＳＩＲＰα融合タンパク質又は低分子などのＣＤ４７遮断薬の治療有効量又は投与量は、例えば、０．０５～１０ｍｇ／ｋｇ（薬剤質量／対象体重）、例えば、少なくとも、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ；又は１０ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ以下の量、又はこれらの上限値及び下限値の任意の組み合わせの量を含む。本明細書で開示のものなどの低分子ＣＤ４７遮断薬はまた、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１，０００ｍｇ／ｋｇ及び任意の部分範囲又はその中のｍｇ／ｋｇの値、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、又は０．０５ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、又は０．５ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇ、又は０．５ｍｇ／ｋｇ～１５０ｍｇ／ｋｇ、又は１．０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇを含む。

【0081】

特定の態様では、抗ＣＤ４７薬は、ＳＩＲＰαに特異的に結合する可溶性ＣＤ４７ポリペプチドであり、ある細胞（例えば、感染細胞）上のＣＤ４７と、別の細胞（例えば、食細胞）上のＳＩＲＰαとの間の相互作用を低減する。好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、ＳＩＲＰαを通るシグナル伝達を活性化又は刺激することなく、ＳＩＲＰαに結合できる。理由は、ＳＩＲＰαの活性化は、貪食作用を抑制するはずであるためである。その代わりに、好適な可溶性ポリペプチドは、非感染細胞に比べて、感染細胞の選択的貪食作用を促進する。正常な非標的細胞（正常細胞）に比べて、より高いレベルのＣＤ４７を発現するこれらの細胞（例えば、感染細胞）は、選択的に貪食される。従って、貪食作用を抑制するシグナル伝達応答の十分な活性化／刺激がなければ、適切な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドはＳＩＲＰαに特異的に結合する。場合によっては、好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、融合タンパク質であり得る（例えば、米国特許出願公開第２０１００２３９５７９号明細書に記載のように）。

【0082】

追加の薬剤
放射線治療薬及びＣＤ４７遮断薬の投与を含む本発明の方法は、１種又は複数の追加の治療薬の投与を更に含む。特定の態様では、追加の薬剤は、治療される疾患又は状態に関連し得る。このような投与は、同時、別々又は順次の放射線治療薬及びＣＤ４７遮断薬の投与であってよい。同時投与の場合は、薬剤は、必要に応じて、１つの組成物として、又は、別々の組成物として、投与し得る。
例示的追加の治療薬には、少なくとも化学療法剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、又はこれらの組み合わせが挙げられる。更に、１種又は複数のさらなる治療薬には、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、レナリドマイド、プレドニゾン、カルムスチン、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、及びサリドマイドなどの抗骨髄腫薬が挙げられる。
本発明の特定の態様では、方法は、放射線治療薬及び／又はＣＤ４７遮断薬の投与の後に、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）などのサイトカインの投与を更に含み得る。ＧＣＳＦは、例えば、放射標識ＣＤ３３標的薬の投与の７、８、９、１０、又は１１日後に投与され得る。

【0083】

化学療法剤としては、限定されないが、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン及びクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、及びセムスチン（メチル－ＣＣＮＵ）などのニトロソウレア；テモダール（商標）（テモゾルアミド）、トリエチレンメラミン （ＴＥＭ）、トリエチレン、チオホスホルアミド（チオテパ）、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルトレタミン）などのエチレンイミン／メチルメラミン；ブスルファンなどのアルキルスルホン酸；ダカルバジン（ＤＴＩＣ）などのトリアジンを含むアルキル化剤、を含む抗新生物薬；メトトレキサート及びトリメトレキサートなどの葉酸類似体、５－フルオロウラシル（５ＦＵ）、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５－アザシチジン、２，２－ジフルオロデオキシシチジンなどのピリミジン類似体、６－メルカプトプリン、６－チオグアムン、アザチオプリン、Ｔ－デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、エリトロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビン、及び２－クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２－ＣｄＡ）などのプリン類似体、を含む代謝拮抗薬；パクリタキセルなどの抗有糸分裂性薬含む天然産物；ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン、及びビノレルビンを含むビンカアルカロイド、タキソテール、エストラムスチン、及びリン酸エストラムスチン；エトポシド及びテニポシドなどのポドフィロトキシン；アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシンＣ、及びアクチノマイシンなどの抗生物質；Ｌ－アスパラギナーゼなどの酵素；インターフェロン－α、ＩＬ－２、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦなどの生物学的応答調節物質；オキサリプラチン、シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金配位化合物、ミトキサントロンなどのアントラセンジオン、ヒドロキシ尿素などの置換ウレア、Ｎ－メチルヒドラジン（ＭＩＨ）及びプロカルバジンを含むメチルヒドラジン誘導体、ミトタン（ｏ、ｐ－ＤＤＤ）及びアミノグルテチミドなどの副腎皮質抑制剤；プレドニゾン及び等価物、デキサメタゾン及びアミノグルテチミドなどの副腎皮質ステロイドアンタゴニストを含むホルモン及びアンタゴニスト；ジェムザール（商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、酢酸メドロキシプロゲステロン及び酢酸メゲストロールなどのプロゲスチン；ジエチルスチルベストロール及びエチニルエストラジオール等価物などのエストロゲン；タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤；テストステロンプロピオン酸塩及びフルオキシメステロン／等価物を含むアンドロゲン；フルタミド、ゴナドトロピン－放出ホルモン類似体及びロイプロリドなどの抗アンドロゲン；及びフルタミドなどの非ステロイド性抗アンドロゲンが挙げられる。限定されないが、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、脱メチル化剤（例えば、ビダーザ（登録商標）及び転写抑制（ＡＴＲＡ）治療薬の放出を含むエピジェネティックな機序標的化療法も同様に、本発明の抗体と組み合わせることができる。

【0084】

特定の態様では、化学療法剤は、タキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標）、修飾パクリタキセル（例えば、アブラキサン及びオパキシオ（登録商標））、ドキソルビシン、スニチニブ（スーテント（登録商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））、及び他の多標的キナーゼ阻害剤、オキサリプラチン、シスプラチン及びカルボプラチン、エトポシド、ゲムシタビン、及びビンブラスチンからなる群から選択され得る。一実施形態では、化学療法剤は、タキサン（例えば、タキソール（パクリタキセル）、ドセタキセル（タキソテール）、修飾パクリタキセル（例えば、アブラキサン及びオパキシオ）など）からなる群から選択される。

【0085】

本開示発明の態様では、化学療法剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン、イリノテカン、又はオキサリプラチンから選択される。特定の態様では、化学療法剤は、５－フルオロウラシル、ロイコボリン及びイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）である。他の態様では、化学療法剤は、５－フルオロウラシル及びオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）である。
本開示発明の態様では、化学療法剤は、乳癌の治療のためのタキサン（例えば、ドセタキセル又はパクリタキセル）又は修飾パクリタキセル（例えば、アブラキサン又はオパキシオ）、ドキソルビシン、カペシタビン及び／又はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；卵巣がんの治療のためのカルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ドキソルビシン（又は修飾ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（登録商標）又はＤｏｘｉｌ（登録商標）））、又はトポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））を用いた療法；腎臓癌の治療のための多種キナーゼ阻害剤、ＭＫＩ（スーテント、ネクサバール、ＡＭＧ７０６）及び／又はドキソルビシンを用いた療法、扁平細胞癌の治療のためのオキサリプラチン、シスプラチン及び／又は照射を用いた療法、肺癌の治療のためのタキソール及び／又はカルボプラチンを用いた療法から選択される。

【0086】

治療薬は、当分野で既知のいずれかの標準投与レジメンに従って投与され得る。例えば、治療薬は、１～５００ｍｇ／ｍ²の範囲の濃度（量は、患者表面積（ｍ²）の関数として計算される）で投与され得る。例えば、化学療法剤パクリタキセルの例示的投与量は、１５ｍｇ／ｍ²～２７５ｍｇ／ｍ²を含んでよく、ドセタキセルの例示的投与量は、６０ｍｇ／ｍ²～１００ｍｇ／ｍ²を含んでよく、エポシロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）の例示的投与量は、１０ｍｇ／ｍ²～２０ｍｇ／ｍ²を含んでよく、及びカリチアマイシンの例示的投与量は、１ｍｇ／ｍ²～１０ｍｇ／ｍ²を含んでよい。例示的投与量は、本明細書で記載されるが、これらは、参考のために提供されるに過ぎず、本開示発明の薬物の投与範囲を限定することを意図するものではない。

【0087】

例示的抗炎症剤は、ステロイド性薬物及びＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）から選択され得る。他の抗炎症剤は、アスピリン及び他のサリチル酸塩、Ｃｏｘ－２阻害剤（ロフェコキシブ及びセレコキシブなど）、ＮＳＡＩＤ（イブプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、ジクロフェナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、ジフルニサル、ナブメトン、エトドラク、オキサプロジン及びインドメタシンなど）、抗ＩＬ６Ｒ抗体、抗ＩＬ８抗体、抗ＩＬ１５抗体、抗ＩＬ１５Ｒ抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えば、エファリズマブ）、抗α４／β１インテグリン（ＶＬＡ４）抗体（例えば、ナタリズマブ）、炎症性疾患の治療のためのＣＴＬＡ４－１ｇ抗体、プレドニゾロン、プレドニゾン、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジンなどの疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、ピリミジン合成阻害薬（レフルノミドなど）、ＩＬ－１受容体遮断薬（アナキンラなど）、ＴＮＦ－α遮断薬（エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブなど）、及び類似の薬剤から選択され得る。

【0088】

例示的な免疫抑制剤及び／又は免疫調節剤には、シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾンなどのコルチコステロイド、メトトレキサート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア薬、ブレキナール、レフルノミド、ミゾリビン、１５－デオキシスパガリン（ｄｅｏｘｙｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ）、６－メルカプトプリン、シクロホスファミド、ラパマイシン、タクロリムス（ＦＫ－５０６）、ＯＫＴ３、抗胸腺細胞グロブリン、チモペンチン、チモシン－α、及び類似の薬剤が挙げられる。

【0089】

本開示発明の特定の態様では、追加の治療薬は、抗骨髄腫薬を含み得る。例示的な抗骨髄腫薬には、デキサメタゾン、メルファラン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、プレドニゾン、カルムスチン、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、及びサリドマイドが挙げられ、これらのいくつかは化学療法剤、抗炎症剤、又は免疫抑制剤として上記で示されている。
本開示発明の特定の態様では、追加の治療薬には、治療期間の１日目に開始して３００～６００ｍｇ／日の用量で経口投与され、ＣＤ３３標的薬の投与後少なくとも７日間継続されるアロプリノールが含まれ得る。予防的抗生物質及び抗真菌治療薬は、５００／ｕｌ未満の好中球絶対数の患者のために導入され得る。鎮痛剤及び抗ヒスタミン剤はまた、注入関連反応を減らすために注入により、ＣＤ３３標的薬の投与の前に導入され得る。
追加の治療薬は、当分野で既知のいずれかの標準投与レジメンに従って投与され得る。例えば、治療薬は、１～５００ｍｇ／ｍ²の範囲の濃度（量は、患者表面積（ｍ²）の関数として計算される）で投与され得る。例えば、パクリタキセルの例示的投与量は、１５ｍｇ／ｍ²～２７５ｍｇ／ｍ²を含んでよく、ドセタキセルの例示的投与量は、６０ｍｇ／ｍ²～１００ｍｇ／ｍ²を含んでよく、エポシロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）の例示的投与量は、１０ｍｇ／ｍ²～２０ｍｇ／ｍ²を含んでよく、及びカリチアマイシンの例示的投与量は、１ｍｇ／ｍ²～１０ｍｇ／ｍ²を含んでよい。例示的投与量は、本明細書で記載されるが、これらは、参考のために提供されるに過ぎず、本開示発明の薬物の投与範囲を限定することを意図するものではない。

【0090】

限定されないが、次の本発明の態様も同様に、本開示により提供される：
態様１：ヒトなどの哺乳類対象の癌の治療のための治療組成物であって、例えば、本明細書で開示のもののいずれかなどの予め選択された癌関連抗原を標的とする放射標識抗原標的薬などの放射標識癌標的薬などの放射線治療薬、例えば、本明細書で開示のもののいずれかなどの予め選択された癌関連抗原を標的とする放射標識抗体；及びＣＤ４７遮断薬を含む、組成物。
態様２：放射線治療薬は、放射標識抗ＣＤ３３、抗ＤＲ５、抗５Ｔ４、抗ＨＥＲ２、抗ＨＥＲ３、又は抗ＴＲＯＰ２モノクローナル抗体などの放射標識ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、又はＴＲＯＰ２標的薬、又は前述のモノクローナル抗体のいずれかの放射標識抗原結合フラグメントを含む、態様１に記載の組成物。
態様３：放射線治療薬は、¹³¹Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹²³Ｉ、⁹⁰Ｙ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁵³Ｓｍ、³²Ｐ、²²⁵Ａｃ、²¹³Ｂｉ、²¹³Ｐｏ、²¹¹Ａｔ、²¹²Ｂｉ、²¹³Ｂｉ、²²³Ｒａ、²²⁷Ｔｈ、¹⁴⁹Ｔｂ、¹³⁷Ｃｓ、²¹²Ｐｂ及び¹⁰³Ｐｄ、又はこれらの組み合わせから選択される放射標識を含む、態様１又は２に記載の組成物。
態様４：放射線治療薬は、放射標識リンツズマブ、ゲムツズマブ、バダスツキシマブ、又はこれらの組み合わせ、例えば、アクチニウム－２２５又はルテチウム－１７７標識リンツズマブ、ゲムツズマブ、バダスツキシマブ、又はこれらの組み合わせから選択されるＣＤ３３標的薬を含む、態様１～３のいずれか１つに記載の組成物。
態様５：放射線治療薬は、放射標識マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、ティガツズマブ、ドロジツマブ、ＬＢＹ－１３５、又はこれらの組み合わせ、例えば、アクチニウム－２２５又はルテチウム－１７７で標識された上述の標的薬のいずれか又はこれらの任意の組み合わせから選択される放射標識ＤＲ５標的薬を含む、態様１～４のいずれか１つに記載の組成物。
態様６：放射線治療薬は、放射標識ＭＥＤ１０６４１、ＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７、Ｔｂ５３５、Ｈ６－ＤＭ５、ＺＶ０５０８、又はこれらの組み合わせ、例えば、アクチニウム－２２５又はルテチウム－１７７で標識された上述の標的薬のいずれか又はこれらの任意の組み合わせから選択される放射標識５Ｔ４標的薬を含む、態様１～５のいずれか１つに記載の組成物。
態様７：放射線治療薬は、放射標識パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＡＶ－２０３、ＧＳＫ２８４９３３０又はこれらの組み合わせ、例えば、アクチニウム－２２５又はルテチウム－１７７で標識された上述の標的薬のいずれか又はこれらの任意の組み合わせから選択される放射標識ＨＥＲ３標的薬を含む、態様１～６のいずれか１つに記載の組成物。
態様８：アクチニウム－２２５標識放射線治療薬の有効量は、０．１～１０μＣｉ／ｋｇの対象の体重の放射線量及び１０ｍｇ／ｋｇの対象の体重未満のタンパク質投与量を含む、態様１～７のいずれか１つに記載の組成物。
態様９：アクチニウム－２２５標識放射線治療薬の有効量は、０．１～２μＣｉ／ｋｇの対象の体重の放射線量及び５ｍｇ／ｋｇの対象の体重未満のタンパク質投与量を含む、態様１～８のいずれか１つに記載の組成物。
態様１０：ＣＤ４７遮断薬は、ＳＩＲＰαへのＣＤ４７の結合を妨げるモノクローナル抗体を含む、態様１～９のいずれか１つに記載の組成物。
態様１１：ＣＤ４７遮断薬は、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＡＬＸ１４８、ＲＲｘ－００１、アゼルニジピン、本明細書で開示のいずれかのＣＤ４７遮断薬、又はこれらの任意の組み合わせを含む、態様１～１０のいずれか１つに記載の組成物。
態様１２：ＣＤ４７遮断薬の有効量は、０．０５～５ｍｇ／ｋｇ（薬剤質量／体重）である、態様１～１１のいずれか１つに記載の組成物。
態様１３：放射線治療薬は、０．１～２μＣｉ／ｋｇの対象の体重及び５ｍｇ／ｋｇの対象の体重未満のタンパク質投与量を有する²²⁵Ａｃリンツズマブを含む、態様１～１２のいずれか１つに記載の組成物。
態様１４：癌は固形腫瘍癌である、態様１～１３のいずれか１つに記載の組成物。
態様１５：癌は血液癌である、態様１～１４のいずれか１つに記載の組成物。
態様１６：血液癌は骨髄性悪性腫瘍である、態様１５に記載の組成物。
態様１７：血液癌は、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は骨髄増殖性新生物を含む、態様１５に記載の組成物。
態様１８：血液癌は、再発性／難治性急性骨髄性白血病である、態様１４～１７のいずれか１つに記載の組成物。
態様１９：癌は、ＣＤ３３陽性、ＤＲ５陽性、５Ｔ４陽性、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及び／又はＴＲＯＰ２陽性癌である、態様１～１８のいずれか１つに記載の組成物。
態様２０：ＣＤ３３陽性癌は、ＣＤ３３を発現している細胞を含み、ＣＤ３３発現細胞は、骨髄芽球細胞又は悪性形質細胞を含む、態様１９に記載の組成物。
態様２１：少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む、態様１～２０のいずれか１つに記載の組成物。
態様２２：ヒトなどの哺乳類対象の癌を治療する方法であって、態様１～２１のいずれか１つに記載の組成物を投与することを含む方法。
態様２３：ヒトなどの哺乳類対象の癌の治療方法であって、（ｉ）本明細書で開示のもののいずれかなどの放射標識癌標的薬、例えば、本明細書で開示のもののいずれかなどの予め選択された癌関連抗原を標的とする放射標識抗原標的薬、例えば、本明細書で開示のもののいずれかなどの予め選択された癌関連抗原を標的とする放射標識抗体；及び（ｉｉ）ＣＤ４７遮断薬を投与することを含む、方法。
態様２４：放射線治療薬は、放射標識型の下記を含む、態様２２又は２３に記載の方法：抗ＣＤ３３モノクローナル抗体又はそのＣＤ３３結合フラグメント、及び癌は、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び骨髄増殖性新生物、又は本明細書で開示のもののいずれかなどの固形腫瘍癌の１種又は複数から選択される血液疾患又は障害である；又は
抗５Ｔ４モノクローナル抗体又はその５Ｔ４結合フラグメント、及び癌は、結腸直腸癌、胃癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、腎癌、又はこれらの任意の組み合わせである；又は
抗ＤＲ５モノクローナル抗体又はそのＤＲ５結合フラグメント、及び癌は、乳癌、三種陰性乳癌、卵巣癌、又は前立腺癌である；
抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体又はそのＨＥＲ２結合フラグメント、及び癌は、膵臓癌、肺癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、又は卵巣癌である；
抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体又はそのＨＥＲ３結合フラグメント、及び癌は、膵臓癌、肺癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、又は卵巣癌である；又は
抗抗ＴＲＯＰ２モノクローナル抗体又はそのＴＲＯＰ２結合フラグメント、及び癌は、膵臓癌、肺癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、又は卵巣癌である。
態様２５：放射線治療薬は、放射標識ＣＤ３３、ＤＲ５、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、又は抗ＴＲＯＰ２標的薬、例えば、放射標識抗ＣＤ３３、抗ＤＲ５、抗５Ｔ４、抗ＨＥＲ２、抗ＨＥＲ３、又は抗ＴＲＯＰ２モノクローナル抗体である、態様２２又は２３に記載の方法。
態様２６：放射線治療薬は、¹³¹Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹²³Ｉ、⁹⁰Ｙ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁵³Ｓｍ、³²Ｐ、²²⁵Ａｃ、²¹³Ｂｉ、²¹³Ｐｏ、²¹¹Ａｔ、²¹²Ｂｉ、²¹³Ｂｉ、²²³Ｒａ、²²⁷Ｔｈ、¹⁴⁹Ｔｂ、¹³⁷Ｃｓ、²¹²Ｐｂ又は¹⁰³Ｐｄ、又はこれらの組み合わせから選択される放射標識を含む、態様２２～２５のいずれか１つに記載の方法。
態様２７：放射線治療薬は、放射標識リンツズマブ、ゲムツズマブ、バダスツキシマブ、又はこれらの組み合わせ、例えば、アクチニウム－２２５又はルテチウム－１７７標識リンツズマブ、ゲムツズマブ、バダスツキシマブ、又はこれらの組み合わせから選択されるＣＤ３３標的薬を含む、態様２２～２６のいずれか１つに記載の方法。
態様２８：放射線治療薬は、放射標識マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、ティガツズマブ、ドロジツマブ、ＬＢＹ－１３５、又はこれらの組み合わせ、例えば、アクチニウム－２２５又はルテチウム－１７７で標識された上述の標的薬のいずれか又はこれらの任意の組み合わせから選択される放射標識ＤＲ５標的薬を含む、態様２２～２７のいずれか１つに記載の方法。
態様２９：放射線治療薬は、放射標識ＭＥＤ１０６４１、ＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７、Ｔｂ５３５、Ｈ６－ＤＭ５、ＺＶ０５０８、又はこれらの組み合わせ、例えば、アクチニウム－２２５又はルテチウム－１７７で標識された上述の標的薬のいずれか又はこれらの任意の組み合わせから選択される放射標識５Ｔ４標的薬を含む、態様２２～２８のいずれか１つに記載の方法。
態様３０：放射線治療薬は、放射標識パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＡＶ－２０３、ＧＳＫ２８４９３３０又はこれらの組み合わせ、例えば、アクチニウム－２２５又はルテチウム－１７７で標識された上述の標的薬のいずれか又はこれらの任意の組み合わせから選択される放射標識ＨＥＲ３標的薬を含む、態様２２～２９のいずれか１つに記載の方法。
態様３１：アクチニウム－２２５標識放射線治療薬の有効量は、０．１～１０μＣｉ／ｋｇの対象の体重の放射線量及び１０ｍｇ／ｋｇの対象の体重未満のタンパク質投与量を含む、態様２２～２９のいずれか１つに記載の方法。
態様３２：アクチニウム－２２５標識放射線治療薬の有効量は、０．１～２μＣｉ／ｋｇの対象の体重の放射線量及び５ｍｇ／ｋｇの対象の体重未満のタンパク質投与量を含む、態様３１に記載の方法。
態様３３：ＣＤ４７遮断薬は、ＳＩＲＰαへのＣＤ４７の結合を妨げるモノクローナル抗体を含む、態様２２～３０のいずれか１つに記載の方法。
態様３４：ＣＤ４７遮断薬は、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＡＬＸ－１４８、ＲＲｘ－００１、アゼルニジピン、本明細書で開示のいずれかのＣＤ４７遮断薬、又はこれらの任意の組み合わせを含む、態様２２～３０のいずれか１つに記載の方法。
態様３５：ＣＤ４７遮断薬の有効量は、０．０５～５ｍｇ／ｋｇ（薬剤質量／体重）である、態様２２～３４のいずれか１つに記載の方法。
態様３６：放射線治療薬は、０．１～２μＣｉ／ｋｇの対象の体重及び５ｍｇ／ｋｇの対象の体重未満のタンパク質投与量を有する²²⁵Ａｃリンツズマブを含む、態様２２～３５のいずれか１つに記載の方法。
態様３７：癌は固形腫瘍癌である、態様２２～３６のいずれか１つに記載の方法。
態様３８：癌は血液癌である、態様２２～３７のいずれか１つに記載の方法。
態様３９：血液癌は骨髄性悪性腫瘍である、態様３８に記載の方法。
態様４０：血液癌は、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は骨髄増殖性新生物を含む、態様３８に記載の方法。
態様４１：血液癌は、再発性／難治性急性骨髄性白血病である、態様３８～４０のいずれか１つに記載の組成物。
態様４２：癌は、ＣＤ３３陽性、ＤＲ５陽性、５Ｔ４陽性、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及び／又はＴＲＯＰ２陽性癌である、態様２２～４１のいずれか１つに記載の組成物。
態様４３：癌は、ＣＤ３３陽性骨髄芽球細胞及びＣＤ３３陽性悪性形質細胞の片方又は両方を含むＣＤ３３陽性癌を含む態様４２に記載の組成物。
態様４４：ヒト患者などの哺乳類対象で、本明細書で開示のもののいずれかなどの血液悪性腫瘍又は固形癌などの癌又は前癌性増殖性障害の治療のための薬物の調製における、本明細書で開示のもののいずれかなどの癌関連抗原を標的とする、あるいは、癌細胞を標的とする放射標識剤などの治療効果のある放射標識癌標的化標的薬の、本明細書で開示のもののいずれかなどのＣＤ４７遮断薬と組み合わせた使用。
態様４５：ヒト患者などの哺乳類対象で、本明細書で開示のもののいずれかなどの血液悪性腫瘍又は固形癌などの癌又は前癌性増殖性障害の治療のための薬物の調製における、本明細書で開示のもののいずれかなどの癌関連抗原を標的とする、あるいは、癌細胞を標的とする治療効果のある放射標識癌標的薬と組み合わせた、本明細書で開示のもののいずれかなどのＣＤ４７遮断薬（ｂｌｏｃｋａｄｅ）／遮断薬（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の使用。
態様４６：ヒト患者などの哺乳類対象で、本明細書で開示のもののいずれかなどの、血液悪性腫瘍又は固形癌などの癌又は前癌性増殖性障害の治療のための、本明細書で開示のもののいずれかなどの癌関連抗原を標的とする、あるいは、癌細胞を標的とする治療効果のある放射標識癌標的薬の、本明細書で開示のもののいずれかなどのＣＤ４７遮断薬と組み合わせた、使用。
態様４７：放射標識標的薬は、化学的にキレート化剤にコンジュゲート化された標的薬を含み、キレート化剤は、本明細書で開示のもののいずれかなどの放射性核種をキレート化する、態様１～４６のいずれかに記載の態様。
態様４８：キレート化剤は、ＤＯＴＡ又はＤＯＴＡ誘導体を含む、態様４７に記載の態様。
態様４９：放射性核種は、¹⁷⁷Ｌｕ、²²⁵Ａｃ、¹³¹Ｉ、又は⁹⁰Ｙである、態様１～４８のいずれかに記載の態様。

【0091】

一変形例では、本発明の実施形態種々の態様及び本発明の実施形態は、ＣＡＲ－Ｔ療法などの操作された細胞療法などの細胞療法の一部ではなく、ＣＡＲ－Ｔ療法などの遺伝子操作された細胞療法などの細胞療法と組み合わせて、又はそれと共に使用されない。従って、一変形例では、本発明の治療方法は、ＣＡＲ－Ｔ療法などの遺伝子操作された細胞療法などの細胞療法を含まない。

【0092】

本発明の実施形態種々の態様及び本発明の実施形態の一変形例では、抗ＣＤ４７ ｍＡｂ又は抗ＳＩＲＰα ｍＡｂ又はＳＩＲＰα－Ｆｃ融合タンパク質などのＣＤ４７遮断薬は、放射標識されない。本発明の実施形態種々の態様及び本発明の実施形態の別の変形例では、ＣＤ４７遮断薬及び放射標識標的薬又は放射線治療薬は、分離した、別々の分子であり、即ち、同じ分子の一部ではない。
好都合にも、ＣＤ４７遮断薬は、標的癌細胞（又は標的前癌性障害細胞）に対する併用治療の致死性を実質的に減らすことなしに、放射標識薬（及びいずれかの外部照射及び／又は密封小線源治療）により送達される放射線量に対する哺乳類対象の全体忍容性及び生存力を増大させ、それにより、ＣＤ４７遮断薬なしで用いられる場合に比べ、より高い、より多くの有効な放射線量、及び／又はより高頻度の投与、及び／又はより長い治療コースを採用可能にする。

【実施例】

【0093】

実施例１：放射標識標的薬の作製
抗体又は他のタンパク質又はペプチドなどの標的薬は、例えば、米国特許第１０，４２０，８５１号明細書、同第９，６０３，９５４号明細書、国際公開第２０１７／１５５９３７号明細書及び２０１９年１２月９日に出願の、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒａｄｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」と題する、米国特許仮出願第６３／０４２，６５１号明細書のいずれかで記載の方法に従って、¹³¹Ｉ又は²²⁵Ａｃなどの放射性核種で標識し得る。

【0094】

放射標識：抗体は、上記で示した特許出願に記載のリンカーのいずれかなどのリンカーにコンジュゲート化し得る。例示的リンカーは、少なくともドデカン四酢酸（ＤＯＴＡ）を含み、コンジュゲート化反応の目標は、３：１～５：１のＤＯＴＡ－抗体比率を達成することである。その後、¹⁷⁷Ｌｕ、⁹⁰Ｙ、又は²²⁵Ａｃなどの放射性核種によるキレート化が実施され、得られた抗ＣＤ３３抗体などの放射標識抗体の効率及び純度は、ＨＰＬＣ及びｉＴＬＣで測定し得る。
²²⁵Ａｃの例示的標識反応は以下の通りである：１５μｌの０．１５ＭのＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液、ｐＨ＝６．５及び２μｌ（１０μｇ）のＤＯＴＡ－抗ＣＤ３３（５ｍｇ／ｍｌ）を含む反応物をエッペンドルフ反応チューブ中で混合し、０．０５ＭのＨＣｌ中の４μＬの²²⁵Ａｃ（１０μＣｉ）を続けて加え得る。チューブの内容物をピペットチップで混合し、反応混合物を３７℃で９０分間、１００ｒｐｍで震盪を加えながらインキュベートし得る。インキュベーション時間の終わりに、３μＬの１ｍＭのＤＴＰＡ溶液を反応混合物に加え、室温で２０分間インキュベートし、未反応の²²⁵Ａｃを²²⁵Ａｃ－ＤＴＰＡ複合体中に結合させ得る。１０ｃｍシリカゲルストリップ及び１０ｍＭのＥＤＴＡ／生理食塩水移動相を有するインスタント薄層クロマトグラフィーを使って、遊離²²⁵Ａｃ（²²⁵Ａｃ－ＤＴＰＡ）から²²⁵Ａｃ標識抗ＣＤ３３（²²⁵Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗ＣＤ３３）を分離することにより、²²⁵Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗ＣＤ３３の放射化学純度を測定し得る。この系では、放射標識抗体は、適用の時点でそのまま留まり、²²⁵Ａｃ－ＤＴＰＡは、溶媒先端と共に移動する。ストリップを半分に切断し、波高分析器を備えたガンマカウンターで、²²⁵Ａｃ用のチャンネル７２～１１０を使用してカウントし、その娘核種を除外し得る。

【0095】

精製：²²⁵Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗体などの例示的放射標識標的薬は、１％ＨＳＡでプレブロックしたＰＤ１０カラムで、又は５０ｋＤａ ＭＷ分画分子量を有するＶｉｖａｓｐｉｎ遠心濃縮機を用いて、２ｘ１．５ｍｌの洗浄、３分／スピンで、精製し得る。精製後の²²⁵Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗体のＨＰＬＣ分析は、フロースルーＷａｔｅｒｓ ＵＶ及びＢｉｏｓｃａｎ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステムを使い、ＰＢＳ ｐＨ＝７．４及び１ｍｌ／分の流速で溶出するＴＳＫ３０００ＳＷ ＸＬカラムを用いて実施し得る。

【0096】

実施例２：ＣＤ３３ ＡＲＣの特異性及び安定性
アクチニウム－２２５（²²⁵Ａｃ）でコンジュゲート化したリンツズマブの、ＣＤ３３を発現する特定の細胞型に対する細胞傷害性を試験した。例えば、ＨＬ６０（白血病細胞）の懸濁液を種々の線量の放射標識リンツズマブ（リンツズマブ－Ａｃ²²⁵）と共にインキュベートし、細胞の５０％が死滅する線量（ＬＤ₅₀）は、１ｍＬの細胞懸濁液当り８ｐＣｉであることが解った。
非ヒト霊長類及びヒト凍結組織由来の末梢血及び骨髄細胞と放射標識リンツズマブの反応性にアクセスする試験では、放射標識リンツズマブは、単核球のみとの反応性を示し、特異性を示した。更に、抗体上の放射標識の安定性を測定する試験では、１０匹の正常マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋからの８週齢Ｂａｌｂ／ｃメスマウス）の尾部に３００ｎＣｉ放射標識リンツズマブ（０．１２ｍｌ中の）を注射した。５日間の期間にわたり採取された血清試料は、アクチニウム－２２５がリンツズマブに結合したまま残ったことを示し、インビボでの抗体上の放射標識の安定性を実証した。

【0097】

放射標識リンツズマブの単回注射の最大耐量（ＭＴＤ）は、３μＣｉ／ｋｇの患者体重と測定された。分割線量（例えば、４～７日間隔で投与された２回の同等線量）として、ＭＴＤは、投与当り２μＣｉ／ｋｇ又は合計投与で４μＣｉ／ｋｇと測定された。このデータは、再発性／難治性ＡＭＬの患者への注射により測定された：２１人の患者に、漸増線量の放射標識リンツズマブ－０．５μＣｉ／ｋｇ～４μＣｉ／ｋｇを注射した。ＭＴＤの測定は、各投与レベルで観察された有害作用の重症度に基づいた。抗白血病効果には、１９人の評価可能患者中の１３人の末梢血芽球の消失が含まれた。治療後４週で評価された１８人の患者中の１２人は、骨髄芽球が減少し、その内、９人は、５０％以上の減少であった。３人の患者は、１μＣｉ／ｋｇ、３μＣｉ／ｋｇ、及び４μＣｉ／ｋｇで治療され、それぞれ、治療後、５％以下の芽球を有した。

【0098】

実施例３：ヒト最大耐容量及びＣＤ３３ ＡＲＣの有効性
分割線量のリンツズマブ－Ａｃ²²⁵に続く、各サイクルでの顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）による生命維持の最大耐量（ＭＴＤ）は、約４２日の投与サイクルを用いて測定され得る。１日目のリンツズマブ－Ａｃ²²⁵の分割線量の投与で、サイクルは開始され、続けて、９日目のＧＣＳＦの投与及び好中球絶対数（ＡＮＣ）が１，０００より大きくなるまで（これは５～１０日以内に起こることが予測される）適切な投与指示書に従ってＧＣＳＦ投与を継続する。１４、２１、２８、３５及び４２日目に、末梢血のパラプロテイン量を評価し得る。骨髄吸引物採取を実施し、４２日目に形質細胞浸潤を評価する。４２日目に応答が部分応答又はそれより良好であるが、完全寛解未満であり、患者がそれ以外は適格のままである場合には、患者は、第１サイクルの１日目の６０日後になると直ぐに、同じ投与レベルで、新しいサイクルで再投与される。用量制限毒性のない場合は、サイクルは、患者が４μＣｉ／ｋｇのリンツズマブ－Ａｃ²²⁵の累積線量を受けるまで、上述したアルゴリズムを用いて継続される。

【0099】

実施例４：５Ｔ４標的薬のための同系マウスモデル
同系マウスモデルを用いて、抗体が正常組織上で発現した５Ｔ４とも反応できる場合のモデル中の５Ｔ４標的化を調査し得る。このようなモデルは、このタンパク質を放射性同位元素弾頭による標的化により生じ得る何らかの毒性を観察するための機会を提供する。
Ｗｏｏｄｓ（Ｗｏｏｄｓ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３６６，３５３－３６５）は、マウス５Ｔ４に反応性である抗体（９Ａ７）の発見を報告し、マウス腫瘍株の５Ｔ４発現を選別するために使用した（表４参照；Ｗｏｏｄｓ、２００２から引用）。５Ｔ４発現に対し陽性であると報告された細胞株の内で、ＥＭＴ６乳腺腺癌細胞株は、高レベルの５Ｔ４発現を有し、実験を行うために、市販品入手源からの購入に容易に利用可能である。更に、この細胞株は、照射に影響を受けやすいと報告されている。Ｂ３Ｆ１（Ｓｏｕｔｈｇａｔｅ，Ｔ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．（２０１０）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ５，ｅ９９８２）を含む、特定のマウス５Ｔ４反応性抗体は、入手可能である。この抗体は、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ、及びウェスタンブロットアッセイの５Ｔ４に強力な結合を示し、前臨床概念実証試験での標的薬として好適する。従って、Ｂ３Ｆ１抗マウス５Ｔ４抗体は、５Ｔ４発現腫瘍細胞株ＥＭＴ６を標的にする放射標的のために利用される。

【0100】

実験計画：例示的実験計画には、５Ｔ４抗体Ｂ３Ｆ１のキレート化剤ＤＯＴＡとのコンジュゲート化、それに続く、¹¹¹Ｉｎ又は²²⁵Ａｃによる放射標的を含む。放射標識抗体の比活性、標識効率、及び安定性は、実施例１及び２で示したように測定できる。

【表4】

【0101】

インビトロ細胞殺傷アッセイは、²²⁵Ａｃ放射標識Ｂ３Ｆ１抗体で実施し得る。ＥＭＴ６細胞を５Ｔ４発現細胞の陽性対照として使用し、²²⁵Ａｃ標識ＤＯＴＡ－Ｂ３Ｆ１及び非標識ＤＯＴＡ－Ｂ３Ｆ１の希釈系列に１時間曝露する。細胞生存率は、本明細書で前述のＸＴＴアッセイを用いて測定できる。必要に応じ、ＬＬ／２細胞などの５Ｔ４を発現しない細胞株を陰性対照として使用できる（表４参照、出展－Ｗｏｏｄｓ，２００２）。
表４は、各細胞株の１０５個の細胞を９Ａ７で染色した、マウス細胞株のパネルに対する９Ａ７抗体の蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）分析を示す。最後の列は、細胞株のパネルに対する９Ａ７の相対的反応性を示し、乳房細胞株ＥＭＴ６は高度に反応性であり、肺癌細胞株ＬＬ／２は非反応性である。

【0102】

体内分布実験：正常組織に対する任意の抗体の結合を評価し、臓器に吸収された照射線量を計算するために、¹¹¹Ｉｎ標識Ｂ３Ｆ１抗体を、無腫瘍ＢＡＬＢ／ｃマウスで実施した体内分布実験の第１のラウンドで使用できる。体内分布実験の第２のラウンドは、ＥＭＴ６腫瘍担持ＢＡＬＢ／ｃマウスを用いて抗体の５Ｔ４発現腫瘍に対する抗体の特異的標的化を評価するために実施して、腫瘍及び他の臓器に吸収された照射線量を計算できる。
体内分布実験後、担腫瘍マウスは、漸増単回投与の²²⁵Ａｃ－ＤＯＴＡ－Ｂ３Ｆ１で治療し、抗体の最大耐量（ＭＴＤ）を確定できる。線量の範囲は、５０ｎＣｉ～４００ｎＣｉであってよい。抗体の忍容性は、体重、行動、血液化学／血球数の測定により決定できる。

【0103】

実施例５：５Ｔ４標的薬のための異種移植片マウスモデル
異種移植片マウスモデルを利用して、治療標的薬がヒト由来癌細胞に効果を有するかどうかを判断し得る。しかし、標的薬がマウス標的と交差反応しないと、それは、主として、単に異種移植片細胞に対する薬剤の細胞死滅能力についての情報を提供するだけであり、オンターゲットであるがオフ腫瘍効果に関する情報を提供しない可能性がある。
多数の抗ヒト５Ｔ４治療薬が５Ｔ４発現癌に対して開発されてきており、それらのいくつかは、表１にまとめている。抗５Ｔ４抗体配列の最初の記述は、Ｈｏｌｅ＆Ｓｔｅｒｎにより提供された（Ｈｏｌｅ，１９８８）。前臨床試験などで本開示発明に従って５Ｔ４標的薬として使用するための抗体は、Ｈｏｌｅ＆Ｓｔｅｒｎにより提供された配列を用いて産生し得る。あるいは、使用し得る他の５Ｔ４抗体には、以下の抗体又は以下の抗体部分が含まれ得る：Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（ＭＥＤ１０６４１）、Ａｐｔｅｖｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（ＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７）、Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ／Ｃｈｉｏｍｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｔｂ５３５）、Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｚｈｏｎｇｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｈ６－ＤＭ５）、及びＺｏｖａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ＺＶ０５０８）。二重特異性の、又は抗体薬物コンジュゲートとして入手可能な追加の抗体は、表１にリストされ、追加の５Ｔ４標的薬、即ち、５Ｔ４特異的結合部分が提供されている。

【0104】

Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ抗体は、改変システインを含み、これは、ＤＯＴＡの部位特異的コンジュゲート化及びそれに続く、それぞれ、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒａｄｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」と題する、２０１９年１２月９日に出願の米国特許仮出願第６２／９４５，３８３号明細書及び２０２０年１１月３０日に出願の同第６３／１１９，０９３号明細書に記載のものなどの放射性同位元素とのキレート化のために使用できる。これらの仮出願特許は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0105】

腫瘍線量
体内分布試験は、正常組織正常組織分布及びＤＲ５標的化ＡＲＣの用量測定法プロファイルを確立するために、及び放射標識ＭＤ５－１抗体の腫瘍への選択的取り込みを確認するために、４Ｔ１腫瘍を有するマウスで実施され得る。²²⁵Ａｃの代用物として¹¹¹Ｉｎを、２つの同位体の類似の放射化学特性の理由で、及び²²⁵Ａｃでは起こらない¹¹¹Ｉｎからのγ放射の理由で再度使用して、¹¹¹Ｉｎ放射標識薬剤のインビボ検出の増大した感度及び信頼性を試験する。５群の４匹のメスマウス（６～８週齢）にそれぞれ、¹¹¹Ｉｎ標識ＭＤ５－１を注射し、１つの群のマウスを次の時点のそれぞれで安楽死させる：２、２４、４８、９６，及び１６８時間。その後、臓器（肝臓、肺、腎臓、脾臓、脳、胃、筋肉、及び腫瘍）を採取して、γカウントを測定し得る。これらの測定値は、用量測定法計算に使用され、腫瘍に送達された線量を含む、各臓器に吸収された照射線量が決定される。

【0106】

実施例７：²²⁵Ａｃ－ＭＤ５－１のＭＴＤ及び単剤活性の測定
確立された皮下４Ｔ１腫瘍（約１５０～２００ｍｍ³）を有する群当り６匹のマウスを含む６群に、非標識ＭＤ５－１（５００ｎｇ）又は用量漸増の²²⁵Ａｃ－ＭＤ５－１（５０、１００、２００、４００、５００ナノキュリー（ｎＣｉ）、５００ｎｇの総抗体）を注射し、最大耐量（ＭＴＤ）を特定し、これは、全ての治療マウスの２０％超の質量減少なしに、生存を可能にする最高投与活性と定義される。体重及び腫瘍測定値を、Ｉｎｖｉｃｒｏ施設への動物の到着時に開始して、週２回、６週の試験期間にわたり採取し得る。血液生化学検査（アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリフォスファターゼ、総ビリルビン量、血中尿素窒素、カルシウム、リン、総タンパク質、アルブミン、グロブリン、アルブミン／グロブリン比率、アミラーゼ、グルコース、総コレステロール、リパーゼ）及び全血球数（ＣＢＣ）を、試験中に、ベースライン、３週目、及び終末時点で、動物で評価する。人道的安楽死基準には、体重の２０％超の減少、又は腹水による体重の１０％超の増加が含まれる。疼痛又は苦悩のいずれの徴候も考慮され得る。
動物健康測定及び観察は、ＭＴＤを決定するために使用できる。腫瘍体積及び生存に対する観察は、記録され、²²⁵Ａｃ－ＭＤ５－１のＭＴＤを決定するために毒性／忍容性プロファイルが考慮される。この実験段階の間に、予備的抗腫瘍効果は腫瘍測定により決定でき、及び生存は、以前に報告されたように（Ｄｅｍａｒｉａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１，７２８－３４）、肺転移の代用として使用できる。

【0107】

実施例８：ヒト固形腫瘍癌モデルにおけるＨＥＲ２標的化ＡＲＣ及びＣＤ４７遮断抗体の組み合わせ
これらの試験は、ＨＥＲ２特異的標的化ＡＲＣ及びＣＤ４７遮断抗体の組み合わせのヒトＨＥＲ２発現卵巣癌細胞株ＳＫ－ＯＶ３に対する効果を調査した。
抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブをｐ－ＳＣＮ－ＤＯＴＡとコンジュゲート化させ、²²⁵Ａｃ又は¹⁷⁷Ｌｕで放射標識した。両方の放射性コンジュゲートの生物活性をヒト組換え型のＨＥＲ２及び受容体陽性腫瘍細胞株を用いて評価した。放射性コンジュゲートの細胞毒性効果及びカルレティキュリン（ＣＲＴ）を上方制御する能力を、ＳＫ－ＯＶ３細胞に対し、それぞれＸＴＴアッセイ及びフローサイトメトリーを用いて評価した。抗ＨＥＲ２ ＡＲＣ及びＣＤ４７抗体の組み合わせの効果をインビトロで評価するために、フローサイトメトリーマクロファージ貪食作用アッセイを開発した。

【0108】

結果
トラスツズマブＡＲＣは、天然の抗体に対し類似の結合特性を有し、特異的細胞障害性を示した。重要なのは、ＨＥＲ２発現細胞におけるＡＲＣ媒介ＣＲＴ発現上昇が示されたことである。更に、ＨＥＲ２標的化ＡＲＣ及びＣＤ４７遮断抗体の組み合わせは、各薬剤単独での貪食作用に対する効果に比べて、試験した最大量未満の放射線量でインビトロマクロファージ媒介腫瘍細胞貪食作用を高めた。
これらの知見は、ＣＲＴのＡＲＣ媒介発現上昇は、促進性食細胞シグナル及び抗ＣＤ４７作用モードを増強し、それにより抗腫瘍活性を高めることを示唆する。
ＣＤ４７遮断薬と組み合わせたＡＲＣ治療の腫瘍増殖に対する効果を調査する腫瘍異種移植片試験も実施した。
図１は、ＳＫ－ＯＶ３ヒト卵巣癌細胞株を用いた、ＮＧＳマウス異種移植片モデルでの、ビークルのみ（対照）、マグロリマブ単独（１０ｍｇ／ｋｇ）、²²⁵Ａｃ－トラスツズマブ単独（０．０２５μＣｉ／動物）、及びマグロリマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）と²²⁵Ａｃ－トラスツズマブ（０．０２５μＣｉ／動物）の組み合わせの腫瘍増殖に対する効果比較を示すグラフである。各コホートは、８匹の動物からなる。
図２は、ＳＫ－ＯＶ３ヒト卵巣癌細胞株を用いた、ＮＧＳマウス異種移植片モデルでの、ビークルのみ（対照）、マグロリマブ単独（１０ｍｇ／ｋｇ）、¹¹⁷Ｌｕ－トラスツズマブ単独（２５μＣｉ／動物）、及びマグロリマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）と¹¹⁷Ｌｕ－トラスツズマブ（２５μＣｉ／動物）の組み合わせの腫瘍増殖に対する効果比較を示すグラフである。各コホートは、８匹の動物からなる。

【0109】

実施例９：ＡＭＬモデルにおけるＣＤ３３標的化ＡＲＣ及びＣＤ４７遮断抗体の組み合わせ
これらの試験は、²²⁵Ａｃ又はルテチウム－１７７（¹⁷⁷Ｌｕ）で武装した抗ＣＤ３３ ＡＲＣ及びＣＤ４７遮断抗体の組み合わせの効果をインビトロヒトＡＭＬモデル細胞株Ｕ９３７及びＨＬ－６０を用いて調査した。
抗ＣＤ３３抗体リンツズマブをｐ－ＳＣＮ－ＤＯＴＡとコンジュゲート化させ、²²⁵Ａｃ又は¹⁷⁷Ｌｕで放射標識した。両方の放射性コンジュゲートの生物活性をヒト組換え型のＣＤ３３及び受容体陽性細胞株Ｕ９３７及びＨＬ－６０を用いて調査した。放射性コンジュゲートの細胞毒性効果及びカルレティキュリン（ＣＲＴ）を上方制御する能力を、ＣＤ３３発現細胞株で、それぞれＸＴＴアッセイ及びフローサイトメトリーを用いて評価した。抗ＣＤ３３ ＡＲＣ及びＣＤ４７抗体の治療薬組み合わせをインビトロで評価するために、フローサイトメトリーマクロファージ貪食作用アッセイを使用した。

【0110】

結果
抗ＣＤ３３ ＡＲＣは、天然の抗体と類似の結合特性を有し、特異的細胞障害性を示す。両方のＣＤ３３発現ＡＭＬ細胞における細胞表面ＣＲＴのＡＲＣ媒介発現上昇が示された。更に、ＣＤ３３標的化ＡＲＣ及びＣＤ４７遮断抗体のインビトロ組み合わせは、各薬剤単独での貪食作用に対する効果に比べて、試験した最大量未満の放射線量で、両方のＡＭＬ細胞株に対するマクロファージ媒介腫瘍細胞貪食作用を高めた。
図４Ａ及び４Ｂは、²²⁵Ａｃ－標識リンツズマブは、対照未治療細胞に比べて、異なる時点で、ヒト白血病細胞株中の細胞表面カルレティキュリンの増大を誘導することを示す。１００ｎＣｉ／ｍＬ又は２００ｎＣｉ／ｍＬの²²⁵Ａｃ標識リンツズマブ及び未治療対照細胞で治療したＡＭＬ細胞（図４ＡのＭＶ－４－１１及びＨＬ－６０並びに図４ＢのＵ９３７）の細胞表面カルレティキュリン（ＣＲＴ）レベルを７２時間で（図４Ａ）又は９６時間で（図４Ｂ）フローサイトメトリーにより検出した。統計解析は、２元配置分散分析を使って行った（＊ｐ＜０．０５）。
図５Ａ、５Ｂ、及び５Ｃは、²²⁵Ａｃ標識リンツズマブ及び抗ＣＤ４７抗体、Ｂ６．Ｈ１２（ＢｉｏＸＣｅｌｌ，Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ，ＵＳＡ）の併用療法が３種のヒト白血病細胞株の貪食作用を高めることを示す。標的細胞（図５ＡのＭＶ－４－１１、図５ＢのＵ９３７、及び図５ＣのＨＬ－６０）を²²⁵Ａｃ標識リンツズマブで９６時間にわたり治療した。細胞をＤｉＤで標識し、抗ＣＤ４７ ｍＡｂ（１μｇ／ｍｌ）の存在下で、ＤｉＯで標識したヒトマクロファージと２時間共培養した貪食作用の割合をフローサイトメトリーにより測定した（マクロファージＤｉＯ＋／ＤｉＤ＋）。統計解析は、１元配置分散分析を使って行った（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１及び＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。図５Ａ～５Ｃのそれぞれにおいて、バー１は非特異的ＩｇＧ対照の結果を示し、バー２は抗ＣＤ４７ ｍＡｂのみの結果示し、バー３は１００ｎＣｉ²²⁵Ａｃ標識リンツズマブのみの結果を示し、及びバー４は抗ＣＤ４７ ｍＡｂ及び１００ｎＣｉ²²⁵Ａｃ標識リンツズマブの組み合わせの結果を示す。
これらの知見は、ＣＤ３３ ＡＲＣ標的化照射がＣＲＴの発現上昇を誘導し、それにより、抗ＣＤ４７遮断抗体と組み合わせて、促進性食細胞の自然免疫応答を強化する新規相乗的機序を裏付ける。

【0111】

実施例１０：ヒトＢｘＰＣ３膵臓細胞の貪食作用に対するＨＥＲ３標的化ＡＲＣ及びＣＤ４７遮断抗体の組み合わせの効果
図３は、非放射標識抗ヒトＨＥＲ３ ＩｇＧモノクローナル抗体ＡＴ－０２単独（「ＨＥＲ３ ｍＡｂ」）、抗ヒトＣＤ４７抗体単独（１０μｇ／ｍＬ；クローンＢ６．Ｈ１２；ＢｉｏＸＣｅｌｌカタログ番号ＢＥ００１９－１；「ＣＤ４７ ｍＡｂ」）、²²⁵Ａｃ－標識ＡＴ－０２抗ＨＥＲ３ ｍＡｂ単独（１００ｎＣｉ／ｍＬ；「²²⁵ＡＣ－ＨＥＲ３ ｍＡｂ」）、及び抗ＣＤ４７ ｍＡｂ（１０μｇ／ｍＬ）と²²⁵Ａｃ標識ＡＴ－０２抗ＨＥＲ３ ｍＡｂ（１００ｎＣｉ／ｍＬ）の組み合わせの、ＢｘＰＣ３ヒト膵臓癌細胞株（腺癌）細胞のヒトマクロファージによる貪食作用に対する比較効果を示すグラフである。図に示すように、いずれかの個別の薬剤に比べて、組み合わせは、ＢｘＰＣ３細胞の貪食作用を顕著に高めた。

【0112】

種々の特定の態様及び実施形態が本明細書で例示され、記載されてきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく種々の変更を行うことができることは理解されよう。更に、本発明の１つの態様又は実施形態と併せて記載される特徴は、組み合わせて明示的に例示されなくても、本発明の他の態様及び実施形態と併せて使用し得る。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【配列表】

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【国際調査報告】