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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-26
(54)【発明の名称】ビリルビンの合成方法
(51)【国際特許分類】
C07D 207/38 20060101AFI20240719BHJP
【ＦＩ】
C07D207/38
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024505392
(86)(22)【出願日】2022-08-10
(85)【翻訳文提出日】2024-01-29
(86)【国際出願番号】 KR2022011913
(87)【国際公開番号】W WO2023018215
(87)【国際公開日】2023-02-16
(31)【優先権主張番号】10-2021-0106106
(32)【優先日】2021-08-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(31)【優先権主張番号】10-2022-0099674
(32)【優先日】2022-08-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519403716
【氏名又は名称】ビリックス カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＢＩＬＩＸ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】＃１２０１，１２ｔｈ Ｆｌｏｏｒ，ＭｅｅＷａｎｇ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ．３６４，Ｇａｎｇｎａｍ－ｄａｅｒｏ Ｇａｎｇｎａｍ－ｇｕ Ｓｅｏｕｌ ０６２４１，Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001818
【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ
(72)【発明者】
【氏名】キム，ミョン・リプ
(72)【発明者】
【氏名】マ，サン・ホ
(72)【発明者】
【氏名】パク，ギ・ス
(72)【発明者】
【氏名】チョン，ヒ・グ
(72)【発明者】
【氏名】キム，ダ・ウン
(57)【要約】
本発明はビリルビンの合成方法に関し、化学式１で表される化合物を二量化するか、または化学式３で表される化合物と化学式４で表される化合物をカップリングして、化学式２で表される化合物を製造するステップを含むことにより、医薬品等として有用に活用されるビリルビン及びペグ化されたビリルビンを最初に化学的に合成した方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式１で表される化合物と下記化学式２で表される化合物をカップリングして、下記化学式３で表される化合物を製造するステップを含む、ビリルビンの合成方法。【化1】
【化2】
【化3】
【請求項2】
前記化学式３で表される化合物をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と反応させるステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。
【請求項3】
前記化学式１で表される化合物をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と反応させた後、前記化学式２で表される化合物とカップリングさせる、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。
【請求項4】
下記化学式６で表される化合物を二量化して、前記化学式１で表される化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。【化4】
【請求項5】
下記化学式８で表される化合物を環化して、前記化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。【化5】
【請求項6】
下記化学式１１で表される化合物のアセチル基を還元して、前記化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。【化6】
【請求項7】
下記化学式１２で表される化合物のヒドロキシ基を脱水して、前記化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。【化7】
【請求項8】
下記化学式１３で表される化合物を環化して、前記化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。【化8】
【請求項9】
下記化学式１４で表される化合物を酸化して、前記化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。【化9】
【請求項10】
前記化学式３で表される化合物からビリルビンを製造するステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。
【請求項11】
前記ステップは、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、２，６－ジメチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、３－メチルピペリジン、３－エチルピペリジン、１－メチル－４－（メチルアミノ）ピペリジン、４－アミノピペリジン、ピロリジン、２－ピロリジンカルボキサミド、ピロリジン－３－オール、ピペラジン、２，６－ジメチルピペラジン、１－ベンジルピペラジン、１－イソプロピルピペラジン、２－エチルピペラジン、モルホリン、４－メチルモルホリン、２，６－ジメチルモルポリン、エチルモルホリン、アゼパン、２－メチルアゼパン、４－メチルアゼパン、２，２，７，７－テトラメチルアゼパン、１，２，２－トリメチルアゼパン、１，２－ジメチルアゼパン、２，７－ジメチルアゼパン、メチルアゼパン－４－カルボキシレート、アゾカン、２－メチルアゾカン、１，２－ジメチルアゾカン、１，２，２－トリメチルアゾカン、メチルアゾカン－２－カルボキシレート、１－メチルアゾカン、および２－（２－メチルフェニル）アゾカンからなる群より選択される塩基の存在下で行われる、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。
【請求項12】
前記ステップは、水、アルコール類、エーテル類、ケトン類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコキシ類、ニトリル類およびアミド類からなる群より選択される溶媒の存在下で行われる、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。
【請求項13】
前記ステップは－２０℃～２００℃で行われる、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。
【請求項14】
前記ステップは０．５～１２０時間行われる、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。
【請求項15】
前記塩基は、前記化学式１で表される化合物の１モルを基準として２～２０モル添加される、請求項１１に記載のビリルビンの合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ビリルビンの新規な合成方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ビリルビンは胆汁の構成成分の一つであり、体内では主にヘモグロビンから作られる。ビリルビンは、ヘム（heme）から形成された黄色の最終代謝産物であり、多くの親水性基を有するにもかかわらず分子内水素結合によって極疎水性の性質を有する。
【0003】
ビリルビンは、血中濃度が高くなると黄疸の原因となり不要な物質と考えられていた。しかし、最近発表された研究では、ビリルビンの血中濃度が多少高いと、心血管疾患や癌の発症可能性が大幅に低くなることが判明した。また、様々な活性酸素の除去および炎症に関連する免疫細胞の調節などの機能を果たして細胞と組織を保護する効果が動物実験によって確認された。
【0004】
ビリルビンは工業的に有用な物質であるにもかかわらず、これまで動物から抽出して得ており、合成に成功したことがなかった。ビリルビンを動物から抽出すると、大量に得ることが難しく、生産コストも高くなる。また、動物から抽出したビリルビンは、３種の位置異性体が混合された混合物であるため、医薬品として活用するためには追加の分離精製工程を経なければならない。そこで、ビリルビンを化学的に製造できる方法の開発が緊急に求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明は、ビリルビンの合成方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
１．化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物をカップリングして、化学式３で表される化合物を製造するステップを含む、ビリルビンの合成方法。
【0007】
【化1】
【0008】
【化2】
【0009】
【化3】
【0010】
（前記の化学式１、２及び３中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数２～２０のヘテロアリール基、炭素数７～２０のアリールアルキル基、または炭素数３～２０のヘテロアリールアルキル基であり、Ｒ３は、水素、ビニル基またはアセチル基；あるいは、ヒドロキシ基、セレニドまたはスルフィドで置換されたエチル基であり、Ｒ４は、水素または窒素保護基であり、Ｒ５は、水素、トシル基またはメシル基である。）
【0011】
２．前記項目１において、化学式３で表される化合物をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と反応させるステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
【0012】
３．前記項目１において、化学式１で表される化合物をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と反応させた後、前記化学式２で表される化合物とカップリングさせる、ビリルビンの合成方法。
【0013】
４．前記項目１において、化学式６で表される化合物を二量化（dimerization）して、化学式１で表される化合物を製造するステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
【0014】
【化4】
【0015】
（式中、Ｒ１は前記化学式１のＲ１と同じであり、Ｘは炭素数８～２０のアリールアルキルエステル基、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン原子または水素である。）
【0016】
５．前記項目１において、化学式８で表される化合物を環化して、化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
【0017】
【化5】
【0018】
（式中、Ｒ４は前記化学式２のＲ４と同じである。）
【0019】
６．前記項目１において、化学式１１で表される化合物のアセチル基を還元して、化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
【0020】
【化6】
【0021】
（式中、Ｒ４は前記化学式２のＲ４と同じである。）
【0022】
７．前記項目１において、化学式１２で表される化合物のヒドロキシ基を脱水して、化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
【0023】
【化7】
【0024】
（式中、Ｒ４は前記化学式２のＲ４と同じである。）
【0025】
８．前記項目１において、化学式１３で表される化合物を環化して、化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
【0026】
【化8】
【0027】
（式中、Ｙはセレニドであり、Ｒ４は前記化学式２のＲ４と同じである。）
【0028】
９．前記項目１において、化学式１４で表される化合物を酸化して、化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
【0029】
【化9】
【0030】
（式中、Ｚはスルフィドであり、Ｒ４及びＲ５は、前記化学式２のＲ４及びＲ５と同じである。）
【0031】
１０．前記項目１において、化学式３で表される化合物からビリルビンを製造するステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
【0032】
１１．前記項目１において、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、２，６－ジメチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、３－メチルピペリジン、３－エチルピペリジン、１－メチル－４－（メチルアミノ）ピペリジン、４－アミノピペリジン、ピロリジン、２－ピロリジンカルボキサミド、ピロリジン－３－オール、ピペラジン、２，６－ジメチルピペラジン、１－ベンジルピペラジン、１－イソプロピルピペラジン、２－エチルピペラジン、モルホリン、４－メチルモルホリン、２，６－ジメチルモルホリン、エチルモルホリン、アゼパン、２－メチルアゼパン、４－メチルアゼパン、２，２，７，７－テトラメチルアゼパン、１，２，２－トリメチルアゼパン、１，２－ジメチルアゼパン、２，７－ジメチルアゼパン、メチルアゼパン－４－カルボキシレート、アゾカン、２－メチルアゾカン、１，２－ジメチルアゾカン、１，２，２－トリメチルアゾカン、メチルアゾカン－２－カルボキシレート、１－メチルアゾカン、および２－（２－メチルフェニル）アゾカンからなる群より選択される塩基の存在下で行われる、ビリルビンの合成方法。
【0033】
１２．前記項目１において、水、アルコール類、エーテル類、ケトン類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコキシ類、ニトリル類、およびアミド類からなる群より選択される溶媒の存在下で行われる、ビリルビンの合成方法。
【0034】
１３．前記項目１において、－２０℃～２００℃で行われる、ビリルビンの合成方法。
【0035】
１４．前記項目１において、０．５～１２０時間行われる、ビリルビンの合成方法。
【0036】
１５．前記項目１１において、塩基は、化学式１で表される化合物の１モルを基準として２～２０モル添加される、ビリルビンの合成方法。
【発明の効果】
【0037】
本発明のビリルビンの合成方法は、穏やかな条件下で経済的に行うことができる。
【0038】
本発明のビリルビンの合成方法は、収率が高く、大量生産に適している。
【図面の簡単な説明】
【0039】
【図2】実施例２９で製造された化合物Ｆ－３ａの２Ｄ ＮＭＲデータである（Ｆ－３ａのＨＳＱＣ）。
【図3】実施例２９で製造された化合物Ｆ－３ａの２Ｄ ＮＭＲデータである（ＣＯＳＹ）。
【図4】実施例２９で製造された化合物Ｆ－３ａの２Ｄ ＮＭＲデータである（ＨＭＢＣ）。
【図5】実施例２９で製造された化合物Ｆ－３ａの２Ｄ ＮＭＲデータである（ＮＯＥＳＹ ２Ｄ ＮＭＲデータ）。
【図6】実施例５４で製造された化合物Ｆ－３ａのＭａｓｓデータである。
【図7】実施例５９で製造された化合物Ｄ－ＥｄのＬＣＭＳデータである。
【図8】実施例６０で製造された化合物Ｆ－３ａのＬＣＭＳデータである。
【図9】実施例７６で製造された化合物Ｆ－３ａのＬＣＭＳデータである。
【図10】実施例７７で製造された化合物ＦＰ－３ａのＭａｓｓデータである。
【図11】実施例９０で製造された化合物ＦｄＰ－３ａのＨＰＬＣデータである。
【図12】実施例９３で製造された化合物ＤＦのＭａｓｓデータである。
【図13】実施例９３で製造された化合物ＤＦのＭａｓｓデータである。
【図14】実施例９３で製造された化合物ＤＦのＭａｓｓデータである。
【図15】実施例９４で製造された化合物ＦＰ－３ａのＭａｓｓデータである。
【発明を実施するための形態】
【0040】
本発明は、ビリルビンの新規な合成方法に関する。
【0041】
本明細書で用語「アルキル」は、直鎖状または分岐状の、置換または非置換の鎖状炭化水素である。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、シクロペンチル、シクロブチルメチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチルである。
【0042】
用語「シクロアルキル」は、単環式または二環式以上の、置換または非置換の環状炭化水素である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。
【0043】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｂ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）、ＳｉおよびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式以上の、置換または非置換の環状炭化水素である。例えば、テトラヒドロピラニル基、アゼチジル基、１，４－ジオキサニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロテトラゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロトリアゾリル基、ジヒドロ－アゼチジル基、メチレンジオキシベンゾイル基、テトラヒドロフラニル基、またはテトラヒドロチエニル基などである。
【0044】
用語「アリール」は、単環式または二環式以上の、置換または非置換の芳香族基である。例えば、フェニル、ビフェニル、ターフェニル、ナフチル、ビナフチル、フェニルナフチル、ナフチルフェニル、フェニルターフェニル、フルオレニル、フェニルフルオレニル、ジフェニルフルオレニル、ベンゾフルオレニル、ジベンゾフルオレニル、フェナントレニル、フェニルフェナントレニル、アントラセニル、インデニル、トリフェニレニル、ピレニル、テトラセニル、ペリレニル、クリセニル、ナフタセニル、フルオランテニル、スピロビフルオレニル、アズレニルなどである。
【0045】
「アリール」は、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル、ベンズアントリル、１－フェナントリル、２－フェナントリル、３－フェナントリル、４－フェナントリル、９－フェナントリル、ナフタセニル、ピレニル、１－クリセニル、２－クリセニル、３－クリセニル、４－クリセニル、５－クリセニル、６－クリセニル、ベンゾ［ｃ］フェナントリル、ベンゾ［ｇ］クリセニル、１－トリフェニレニル、２－トリフェニレニル、３－トリフェニレニル、４－トリフェニレニル、１－フルオレニル、２－フルオレニル、３－フルオレニル、４－フルオレニル、９－フルオレニル、ベンゾフルオレニル、ジベンゾフルオレニル、２－ビフェニルイル、３－ビフェニルイル、４－ビフェニルイル、ｏ－ターフェニル、ｍ－ターフェニル－４－イル、ｍ－ターフェニル－３－イル、ｍ－ターフェニル－２－イル、ｐ－ターフェニル－４－イル、ｐ－ターフェニル－３－イル、ｐ－ターフェニル－２－イル、ｍ－クアテルフェニル、３－フルオランテニル、４－フルオランテニル、８－フルオランテニル、９－フルオランテニル、ベンゾフルオランテニル、ｏ－トリル、ｍ－トリル、ｐ－トリル、２，３－キシリル、３，４－キシリル、２，５－キシリル、メシチル、ｏ－クメンイル、ｍ－クメンイル、ｐ－クメンイル、ｐ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、ｐ－（２－フェニルプロピル）フェニル、４’－メチルビフェニルイル、４''－ｔｅｒｔ－ブチル－ｐ－ターフェニル－４－イル、９，９－ジメチル－１－フルオレニル、９，９－ジメチル－２－フルオレニル、９，９－ジメチル－３－フルオレニル、９，９－ジメチル－４－フルオレニル、９，９－ジフェニル－１－フルオレニル、９，９－ジフェニル－２－フルオレニル、９，９－ジフェニル－３－フルオレニル、９，９－ジフェニル－４－フルオレニルなどである。
【0046】
用語「ヘテロアリール」は、Ｂ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）、ＳｉおよびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式以上の、置換または非置換の芳香族基を意味する。例えば、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、フリル、イミダゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、トリアジニルなどである。
【0047】
用語「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも１つがアリールで置換されたアルキル基を意味し、「アリール」および「アルキル」は前述の通りである。例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルヘキシル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルヘキシル、アントラセニルメチル、アントラセニルエチル、アントラセニルプロピル、アントラセニルブチル、フェナントリルメチル、フェナントリルエチル、フェナントリルプロピル、トリフェニルメチル、トリフェニルエチル、トリフェニルプロピル、ピレニルメチル、ピレニルエチル、ピレニルプロピル、フェニルアントラセンメチル、フェニルアントラセンエチル、フェニルアントラセンプロピル、ペリレニルメチル、ペリレニルエチル、ペリレニルプロピル、クリセニルメチル、クリセニルエチル、クリセニルプロピル、フルオレニルメチル、フルオレニルエチル、フルオレニルプロピルなどである。
【0048】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、置換基の少なくとも１つがヘテロアリールで置換されたアルキル基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキルは前述の通りである。例えば、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリジニルプロピル、ピリジニルブチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、ピラゾリルプロピル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、キノリニルプロピルなどである。
【0049】
用語「置換された」は、少なくとも１つの置換体、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、チオール、カルボキシル、アミド、ニトリル、スルフィド、ジスルフィド、スルフェニル、ホルミル、ホルミルオキシ、ホルミルアミノ、ホルミルアミノ、アリール、または置換されたアリールを１つまたは２つ以上含むことを意味する。
【0050】
本発明の化学式において、置換基が必要な位置（site）であるにもかかわらず、いずれの置換基も記載されていない場合は、水素置換基が省略されていることを意味する。
【0051】
本発明は、化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物をカップリングして、化学式３で表される化合物を製造するステップを含む、ビリルビンの合成方法に関する。
【0052】
【化10】
【0053】
【化11】
【0054】
【化12】
【0055】
前記の化学式１、２及び３中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して水素、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数２～２０のヘテロアリール基、炭素数７～２０のアリールアルキル基、または炭素数３～２０のヘテロアリールアルキル基である。
【0056】
Ｒ１及びＲ２の炭素数は、化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物のカップリング反応に影響しない範囲内で適宜選択することができる。
【0057】
例えば、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１０のアリール基、炭素数２～１０のヘテロアリール基、炭素数７～１０のアリールアルキル基、または炭素数３～１０のヘテロアリールアルキル基であってもよい。
【0058】
また、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、炭素数１～５のアルキル基、炭素数６～１０のアリール基、炭素数４～１０のヘテロアリール基、炭素数７～１０のアリールアルキル基、または炭素数５～１０のヘテロアリールアルキル基であってもよい。
【0059】
Ｒ３は、水素、ビニル基またはアセチル基；あるいは、ヒドロキシ基、セレニドまたはスルフィドで置換されたエチル基である。
【0060】
ここで、セレニドは、下記化学式４の構造を有する官能基であり、スルフィドは、下記化学式５の構造を有する官能基である。
【0061】
【化13】
【0062】
【化14】
【0063】
化学式４及び５中、ＲＸは、水素、あるいは置換または非置換の、直鎖状または分岐状のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、またはヘテロアリールアルキル基であってもよい。
【0064】
例えば、ＲＸは、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数５～２０のシクロアルキル基、炭素数２～２０のヘテロシクロアルキル基、炭素数５～２０のアリール基、炭素数２～２０のヘテロアリール基、炭素数６～２０のアリールアルキル基、または炭素数３～２０のヘテロアリールアルキル基である。
【0065】
例えば、ＲＸは、フェニル基またはパラトリル基（p-tolyl group）である。
【0066】
Ｒ３は、ヒドロキシ基で置換されたエチル基であってもよい。例えば、エチル基の１番炭素の位置にヒドロキシ基が置換された官能基である。
【0067】
Ｒ３は、セレニドで置換されたエチル基であってもよい。例えば、エチル基の２番炭素の位置にセレニドが置換された官能基である。
【0068】
Ｒ３は、スルフィドで置換されたエチル基であってもよい。例えば、エチル基の２番炭素の位置にスルフィドが置換された官能基である。
【0069】
Ｒ４は、水素または窒素保護基である。
【0070】
ここで、窒素保護基は、Ｒ４が結合した窒素原子を保護する役割を果たす置換基であれば、特定のものに限定されない。例えば、－ＣＯＯＲｘ（Ｒｘは上で定義した通りである。）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリチル（－ＣＰｈ３）、トシル基（ＳＯＯＰｈＣＨ３）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２－ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、およびトリクロロエチルクロロホルメート（Ｔｒｏｃ）からなる群より選択されるものであってもよい。
【0071】
Ｒ５は、水素、トシル基（
【0072】
【化15】
【0073】
、ＴｓまたはＴｏｓ）またはメシル基（
【0074】
【化16】
【0075】
、Ｍｓ）である。
【0076】
化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物をカップリングした後、化学式２のＲ４の窒素保護基が残っている場合には、この窒素保護基を除去するステップがさらに必要となり得る。
【0077】
化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物は、１：２のモル比で結合する。化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物は、反応によって１：２～１０、１：２～５、１：２～４、または１：２～３のモル比で投入することができる。
【0078】
カップリング反応は、溶媒および塩基下で行われる。
【0079】
溶媒は無機溶媒または有機溶媒である。有機溶媒は、例えば、アルコール類、エーテル類、ケトン類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコキシ類、ニトリル類またはアミド類である。これらの類に属する溶媒は、例えば表１に示す通りである。無機溶媒は、例えば水である。
【0080】
【表1】
【0081】
塩基は有機塩基または無機塩基である。塩基は、化学式２で表される化合物よりも強塩基のものを使用することが好ましい。
【0082】
有機塩基は、アミン系有機塩基を使用することが好ましい。例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、メチルプロピルアミン、エチルプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルシクロヘキシルアミン、またはトリメチルアミンなどの鎖状アミン系有機塩基であってもよく、アジリジン、アゼチジン、オキサジリジン、アゼチジン、ジアゼチジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、２－メチルピペリジン、２－エチルピペリジン、２，６－ジメチルピペリジン、Ｎ－メチルピペラジン、Ｎ－エチルピペリジン、２，６－ジメチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、３－メチルピペリジン、３－エチルピペリジン、１－メチル－４－（メチルアミノ）ピペリジン、４－アミノピペリジン、ピロリジン、２－ピロリジンカルボキサミド、ピロリジン－３－オール、ピペラジン、２，６－ジメチルピペラジン、１－ベンジルピペラジン、１－イソプロピルピペラジン、２－エチルピペラジン、Ｎ－プロピルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、４－メチルモルホリン、２，６－ジメチルモルホリン、エチルモルホリン、アゼパン、２－メチルアゼパン、４－メチルアゼパン、２，２，７，７－テトラメチルアゼパン、１，２，２－トリメチルアゼパン、１，２－ジメチルアゼパン、２，７－ジメチルアゼパン、アゾカン、１，２－ジメチルアゾカン、１，２，２－トリメチルアゾカン、メチルアゾカン－２－カルボキシレート、１－メチルアゾカン、２－（２－メチルフェニル）アゾカン、またはプロリンなどの環状アミン系有機塩基であってもよい。
【0083】
有機塩基は、好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、アゾカン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、またはプロリンである。
【0084】
無機塩基は、例えば、ＬｉＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨであってもよい。
【0085】
塩基は、化学式１で表される化合物１モルに対して、２モル～２０モル、２モル～１５モル、２モル～１０モル、４モル～２０モル、４モル～１５モル、４モル～１０モル、５モル～２０モル、５モル～１５モル、５モル～１０モル、６モル～２０モル、６モル～１５モル、または６モル～１０モル使用される。
【0086】
本発明のカップリング反応の温度は－２０℃～２００℃である。例えば、３０℃～１８０℃、３０℃～１５０℃、３０℃～１２０℃、３０℃～１００℃、４０℃～１５０℃、４０℃～１４０℃、４０℃～１２０℃、４０℃～１００℃、５０℃～１５０℃、５０℃～１２０℃、または５０℃～１００℃である。最適な反応温度は、使用される溶媒および塩基によって変わり得る。
【0087】
本発明のカップリング反応の時間は１０分～１２０時間である。例えば、１時間～７２時間、１時間～４８時間、１時間～２４時間、３時間～７２時間、３時間～４８時間、３時間～２４時間、６時間～７２時間、６時間～４８時間、または６時間～２４時間である。最適な反応時間は、使用される溶媒および塩基によって変わり得る。
【0088】
本発明のビリルビンの合成方法は、化学式３で表される化合物のＲ１及び／又はＲ２をケン化反応によって水素に変換するステップをさらに含むことができる。例えば、化学式３で表される化合物のＲ１及びＲ２がメチル基である場合、化学式３で表される化合物にＬｉＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨなどの塩基を加えてメチル基を水素で置換する。
【0089】
ケン化反応に用いる溶媒は特に限定されない。ケン化反応の溶媒としては、カップリング反応の溶媒と同じものを用いることができる。例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ－ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｔ－ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、またはイソプロピルアルコールなどであってもよい。
【0090】
ケン化反応は、当分野で公知の条件下で行うことができる。例えば、１０～１５０℃で１～７２時間、または１０～６０℃で１～４８時間行うことができる。
【0091】
本発明のビリルビンの合成方法は、化学式３で表される化合物をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と反応させるペグ化ステップをさらに含むことができる。
【0092】
本発明のビリルビンの合成方法は、化学式１で表される化合物をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とペグ化反応させた後、それからの生成物と化学式２で表される化合物をカップリングするステップを含むこともできる。
【0093】
ペグ化されたビリルビンは、水溶性が改善される。
【0094】
ポリエチレングリコールは、例えば、ｍＰＥＧｎ－ＮＨ２（メトキシポリエチレングリコール－アミン、ｎ＝５～６０）である。ｎは、メトキシポリエチレングリコール－アミンの－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－繰り返し単位の数であり、５～６０個、１０～５０個、１０～４０個、２０～４０個、１０～３０個、または２０～３０個であってもよい。
【0095】
ペグ化は、Ｏ－Ｒ１及びＯ－Ｒ２のいずれかがペグ化されるモノペグ化（mono-PEGylation）、及びこれらの全てがペグ化されるバイペグ化（bi-PEGylation）の両方を含む。
【0096】
ペグ化反応において、ポリエチレングリコールは、化学式１または化学式３で表される化合物のモル数を考慮して適切な量で添加することができる。例えば、ポリエチレングリコールは、化学式１または化学式３で表される化合物の１モルに対して０．１モル～１０モル、０．１モル～８モル、０．１モル～５モル、０．３モル～８モル、０．３モル～５モル、０．３モル～４モル、または０．３モル～３モル添加することができる。
【0097】
ペグ化反応の試薬としては、ＣＤＩ（１，１－カルボニルジイミダゾール、1,1-Carbonyldiimidazole）、ＣＭＰＩ（２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド、2-Chloro-1-methylpyridinium iodide）、ＢＥＰ（２－ブロモ－１－エチル－ピリジニウムテトラフルオロボレート、2-Bromo-1-ethyl-pyridinium tetrafluoroborate）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、1-Ethyl-3-（3-dimethylaminopropyl）carbodiimide）、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、１－［Bis（dimethylamino）methylene］-1H-1,2,3-triazolo［4,5-b］pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate、Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’-Dicyclohexylcarbodiimide）、またはＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール、Hydroxybenzotriazole）などを使用できるが、これらに限定されるものではない。
【0098】
ペグ化反応の試薬は、化学式１または化学式３で表される化合物１モルに対して、０．３～５モル、０．３～３モル、０．５～５モル、０．５～３モル、０．５～２．５モル、または０．５～２モル添加できるが、これらに限定されるものではない。
【0099】
ペグ化反応の溶媒は特に限定されない。ペグ化反応の溶媒としては、カップリング反応の溶媒と同じものを用いることができる。例えば、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、Dimethyl Sulfoxide）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド、Dimethylformamide）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド、Dimethylacetamide）、またはピリジンであってもよい。
【0100】
ペグ化反応は、塩基下で行うことができる。塩基は、前述のカップリング反応における塩基として例示した範囲内で選択され、好ましくは、ＤＩＰＥＡ（N,N-Diisopropylethylamine）またはピリジンであってもよい。
【0101】
ペグ化反応は、１０℃～１００℃で行うことができ、例えば、１０℃～８０℃、２０℃～６０℃、２０℃～５０℃、または２０℃～３０℃で行うことができる。
【0102】
ペグ化反応は、１～２４時間行うことができ、１時間～１８時間、１時間～１２時間行うことができるが、これらに限定されるものではない。
【0103】
一実施形態では、ペグ化反応は、化学式１または化学式３で表される化合物１モルに対して、ポリエチレングリコールを０．３～５モル、カップリング試薬（ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＣＭＰＩなど）を０．５～５モル添加して、２０℃～４０℃で０．５時間～２４時間行うことができる。
【0104】
本発明のビリルビンの合成方法における反応物である化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物は、次のようにして製造することができる。
【0105】
化学式１で表される化合物は、化学式６で表される化合物を二量化し、その生成物のＸを－Ｃ（＝Ｏ）Ｈで置換することによって製造できる。
【0106】
【化17】
【0107】
化学式６のＲ１は化学式１のＲ１と同じであり、Ｘは炭素数８～２０のアリールアルキルエステル基、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン原子または水素である。
【0108】
アリールアルキルエステル基は、化学式７のＲＹがアリールアルキル基である官能基である。
【0109】
【化18】
【0110】
化学式７のアリールアルキル基は、化学式１のアリールアルキル基と同じである。
【0111】
アリールアルキルエステル基の炭素数は、化学式６で表される化合物の二量化反応に影響しない範囲で適宜選択することができる。例えば、炭素数８～２０、炭素数８～１８、炭素数８～１５または炭素数８～１２であってもよい。
【0112】
生成物のＸをアルデヒド基で置換する方法は、例えば、下記（１）～（５）の通りである。
【0113】
（１）Ｘがアリールアルキルエステル基の場合には、アリールアルキルエステル基を水素化反応により－ＣＯＯＨに還元し、－ＣＯＯＨを還元または除去した後、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈを添加してＸをアルデヒド基で置換することができる。
【0114】
一実施形態では、水素化反応はＰｄ／Ｃ触媒下で行うことができる。例えば、アリールアルキルエステル基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｎ（Ｂｎ＝ベンジル）であり、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｎをＰｄ／Ｃ触媒下で水素化反応により－ＣＯＯＨに還元した後、－ＣＯＯＨを除去してアリールアルキルエステル基を－Ｃ（＝Ｏ）Ｈで置換する。
【0115】
（２）Ｘが－ＣＨ２ＯＨの場合には、Ｘを公知の方法で酸化して－Ｃ（＝Ｏ）Ｈで置換する。
【0116】
（３）Ｘが－ＣＯＯＨの場合には、－ＣＯＯＨを還元または除去した後、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈを添加してＸをアルデヒド基で置換する。
【0117】
（４）Ｘがハロゲン原子の場合には、カルボニル化反応によりハロゲン原子をアルデヒド基で置換する。カルボニル化反応は公知の方法を用いることができる。例えば、カルボニル化反応は、一酸化炭素およびパラジウムを用いて行うことができる。
【0118】
（５）Ｘが水素の場合には、アルデヒド添加反応により水素をアルデヒド基で置換する。アルデヒド添加反応は公知の方法を用いることができる。例えば、アルデヒド添加反応は、ＢｕＬｉおよびＤＭＦを用いて行うことができる。
【0119】
化学式６で表される化合物の二量化反応は、例えば臭素（Ｂｒ２）の条件下で行うことができる。二量化反応の溶媒は特に限定されない。有機溶媒は、例えば、カップリング反応の溶媒を例示する表１の溶媒を用いることができる。
【0120】
二量化反応は、１０℃～１００℃で行うことができ、例えば、１０℃～８０℃、２０℃～６０℃、２０℃～５０℃、または２０℃～３０℃で行うことができる。
【0121】
二量化反応は、１～２４時間行うことができ、１時間～１８時間、１時間～１２時間行うことができるが、これらに限定されるものではない。
【0122】
化学式２で表される化合物（Ｒ３＝水素）は、化学式８で表される化合物を環化して製造することができる。
【0123】
【化19】
【0124】
式中、Ｒ４は化学式２のＲ４と同じである。
【0125】
化学式８で表される化合物の環化反応は、グラブス触媒（Grubbs catalyst）下で行うことができる。化学式８で表される化合物を環化すると、下記化学式２で表される化合物が生成される。
【0126】
【化20】
【0127】
化学式２で表される化合物（Ｒ３＝アセチル基）は、化学式９で表される化合物と化学式１０で表される化合物を反応させて製造することができる。
【0128】
【化21】
【0129】
（式中、Ｒ４は化学式２のＲ４と同じである。）
【0130】
【化22】
【0131】
化学式２で表される化合物（Ｒ３＝ヒドロキシ基で置換されたエチル基）は、化学式１１で表される化合物のアセチル基を還元して製造することができる。
【0132】
【化23】
【0133】
（式中、Ｒ４は前記化学式２のＲ４と同じである。）
【0134】
アセチル基を還元する反応は公知の方法によって行うことができ、その条件はカップリング反応における溶媒、温度、時間などの範囲内で行うことができる。例えば、ＭｅＯＨを溶媒とし、還元反応の試薬としてＮａＢＨ４およびＣｅＣｌ３７Ｈ２Ｏを用いてアセチル基を還元するか、またはＴＨＦを溶媒とし、還元反応の試薬としてＤＩＢＡＬを用いてアセチル基を還元することができる。
【0135】
化学式２で表される化合物（Ｒ３＝ビニル基）は、化学式１２で表される化合物のヒドロキシ基を脱水して製造することができる。
【0136】
【化24】
【0137】
式中、Ｒ４は化学式２のＲ４と同じである。
【0138】
ヒドロキシ基を脱水する反応は公知の方法によって行うことができ、その条件は前述のカップリング反応における溶媒、温度、時間などの範囲内で行うことができる。例えば、ＤＣＭ（ジクロロメタン）を溶媒とし、反応試薬としてＰＯＣｌ３およびＴＥＡを用いてヒドロキシ基を脱水することができる。
【0139】
化学式２で表される化合物（Ｒ３＝セレニドで置換されたエチル基）は、化学式１３で表される化合物を環化して製造することができる。
【0140】
【化25】
【0141】
式中、Ｙはセレニドであり、Ｒ４は化学式２のＲ４と同じである。
【0142】
化学式１３で表される化合物の環化反応は、カップリング反応における溶媒、温度、時間などの範囲内で行うことができる。化学式１３で表される化合物を環化すると、下記化学式２で表される化合物が生成される。
【0143】
【化26】
【0144】
化学式１３で表される化合物は、例えば、次のようにして製造することができる。
【0145】
【化27】
【0146】
化学式２で表される化合物（Ｒ３＝スルフィドで置換されたエチル基）は、化学式１４で表される化合物を酸化して製造することができる。
【0147】
【化28】
【0148】
式中、Ｚはスルフィドであり、Ｒ４及びＲ５は化学式２のＲ４及びＲ５と同じである。
【0149】
化学式１４で表される化合物を酸化して得られる化学式２で表される化合物（Ｒ３＝スルフィドで置換されたエチル基）は次の通りである。
【0150】
【化29】
【0151】
化学式１４で表される化合物の酸化反応は、ｍＣＰＢＡの処理後にＮａＩを処理することによって行うことができる。化学式１４で表される化合物の酸化反応は、カップリング反応における溶媒、温度、時間などの範囲内で行うことができるが、これに限定されるものではない。
【0152】
化学式１４で表される化合物は、次のようにして製造することができる。
【0153】
【化30】
【0154】
本発明の化学式３で表される化合物のＲ３が水素またはアセチル基；あるいは、ヒドロキシ基、セレニドまたはスルフィドで置換されたエチル基である場合、これらの置換基をビニル基に変換するステップをさらに行わなければならない。
【0155】
（１）Ｒ３が水素の場合、ビニル基への変換は臭素化および炭素－炭素カップリング反応により行うことができる。臭素化は公知の方法で行うことができ、例えば、臭素化反応の試薬としてＢｒ２を用いることができる。
【0156】
炭素－炭素カップリング反応は、例えば、スティル（Stille）反応、鈴木反応（Suzuki-Miyaura reaction）、ヘック（Heck）反応、またはグリニャール（Grignard）反応であってもよい。
【0157】
炭素－炭素カップリング反応は、例えば、次のようにして行うことができる。
【0158】
【化31】
【0159】
炭素－炭素カップリングの反応試薬は、例えばＢＦ３Ｋ、ＳｎＲ（Ｒは、Ｃ１－Ｃ２０のアルキルである。）、Ｂｒ、Ｃｌ、ＭｇＣｌまたはＭｇＢｒであってもよいが、これらに限定されるものではない。
【0160】
スティル（Stille）反応は公知の方法で行うことができ、例えば、化学式１５で表される化合物との反応で行うことができるが、これに限定されるものではない。
【0161】
【化32】
【0162】
式中、Ｒ６～Ｒ８は、互いに独立して、炭素数１～２０、炭素数１～１５、または炭素数１～１０のアルキル基である。
【0163】
鈴木反応は、公知の方法で行うことができ、例えば、化学式１６で表される化合物との反応で行うことができるが、これに限定されるものではない。
【0164】
【化33】
【0165】
（２）Ｒ３がアセチル基の場合、ビニル基への変換は、アセチル基の還元および脱水反応により行うことができる。アセチル基の還元および脱水反応は、公知の方法で行うことができる。
【0166】
（３）Ｒ３がヒドロキシ基で置換されたエチル基である場合、ビニル基への変換は、ヒドロキシ基の脱水反応により行うことができる。ヒドロキシ基の脱水反応は、公知の方法で行うことができる。
【0167】
（４）Ｒ３がセレニドで置換されたエチル基である場合、ビニル基への変換は、セレニドの酸化反応により行うことができる。例えば、下記化学式３の化合物をＨＯＡｃおよびＨ２Ｏ２の存在下で酸化してビニル基に変換することができる。
【0168】
【化34】
【0169】
（５）Ｒ３がスルフィドで置換されたエチル基である場合、ビニル基への変換は、スルフィドの酸化反応により行うことができる。例えば、次のように、化学式３の化合物をｍＣＰＢＡとの酸化反応後、ピリジンとの脱保護反応によって行うことができる。
【0170】
【化35】
【0171】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【0172】
１．化学式１で表される化合物の製造
以下のように、本発明の化学式１で表される化合物に相当する化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｃ１及び化合物Ｃ２を製造した。
以下のように、本発明の化学式１で表される化合物に相当する化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｃ１及び化合物Ｃ２を製造した。
【0173】
〔実施例１〕化合物Ｃの製造
（１－１）化合物Ａの製造
（１－１）化合物Ａの製造
【0174】
【化36】
【0175】
化合物ＳＭ１（７５．０ｇ、２３８ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＢＭＥ（１１２５ｍＬ）の混合物に、Ｂｒ２（５３．２ｇ、３３３ｍｍｏｌ、１．４当量）とＴＢＭＥ（３７５ｍＬ）の混合物を２０℃の窒素条件下で滴下した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによって反応が完全に起こったことを確認した。溶媒を減圧条件下で除去した。その後、メタノール（５４６ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、ＴＬＣにより反応物が完全に消費されたことを確認した。混合物を２０℃まで冷却し、減圧条件下で濃縮した。混合物を２０℃においてメタノール（１００ｍＬ）で研磨した後、ろ過した生成物をメタノール（５０ｍＬ×２）で洗浄し、化合物Ａ（５９．０ｇ、９５．９ｍｍｏｌ、収率：８１％）を灰色固体として得た。
【0176】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｓ，２Ｈ），７．４１－７．２５（ｍ，１０Ｈ），５．２６（ｓ，４Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，６Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）．
【0177】
（１－２）化合物Ｂの製造
【0178】
【化37】
【0179】
前記で製造された化合物Ａ（５０．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＨＦ（６５０ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５．００ｇ、１０ｍｏｌ％）を窒素条件下で添加した。真空条件下で混合物のガスを除去し、Ｈ２で数回充填した。混合物を２０℃、Ｈ２（１５ｐｓｉ）の条件下で１６時間撹拌した。前記混合物にＮａ２ＣＯ３（８．６２ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の混合物を加え、０．５時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液に酢酸（約１０ｍＬ）を加えてｐＨ＝７となるように調整した。沈殿物をろ過および乾燥し、化合物Ｂ（３４．０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ、収率：９６％）を桃色固体として得た。
【0180】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，１０Ｈ）．
【0181】
（１－３）化合物Ｃの製造
【0182】
【化38】
【0183】
前記で製造された化合物Ｂ（２０．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でＴＦＡ（１９０ｍＬ）に添加した。混合物を０℃の窒素条件下で１時間撹拌し、トリメトキシメタン（５５．２ｇ、５２０ｍｍｏｌ、１１．３当量）を０℃で混合物に添加した。その後、混合物を０℃で１時間撹拌し、ＬＣＭＳでモニタリングした。混合物を１．７Ｌの水に加え、１０分間撹拌した。生成された沈殿物をろ過して０．３Ｌの水で洗浄した。ろ過した固体を２０℃において３０分間、エタノール（０．２Ｌ）および水酸化アンモニウム（０．４Ｌ）で研磨した。沈殿物は、黄色粉末を生成するようにろ過した後、水（０．３Ｌ）で洗浄した。生成物にメタノール（０．４Ｌ）を加えて１０分間還流した。混合物を室温に冷却した後、沈殿物をろ過し、冷メタノール（０．１Ｌ）で洗浄して、本発明の化学式１で表される化合物に相当する化合物Ｃ（１２．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、収率：６５％）を褐色固体として得た。
【0184】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１９－１０．００（ｍ，２Ｈ），９．４７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．６１－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）．
【0185】
〔実施例２〕化合物Ｄの製造
【0186】
【化39】
【0187】
メタノール（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）と、前記実施例１の化合物Ｃ（４．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ）（２．７５ｇ、６５．６ｍｍｏｌ、６．６当量）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物に１Ｍの塩酸を滴下してｐＨを２～３に調整した。その後、沈殿物をろ過し、乾燥して、本発明の化学式１で表される化合物に相当する化合物Ｄ（３．４９ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、収率：９４％）を紫色固体として得た。
【0188】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．５１（ｓ，２Ｈ），９．４８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ－ｄ６’ｓ ｓｉｇｎａｌ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）．
【0189】
Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２ＯＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５
【0190】
〔実施例３〕化合物Ｃ１の製造
【0191】
【化40】
【0192】
実施例２の化合物Ｄ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０３．５６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＯＢｔ（１０８．２８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＥＤＣＩ（１５３．６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。当該混合物に１－プロパノール（８０．２６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下し、１２時間撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）を加えた後、水（１２０ｍＬ×５）で洗浄した。混合された有機層をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でろ過および濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で研磨した後、減圧下でろ過し、本発明の化学式１で表される化合物に相当する化合物Ｃ１（２７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率：２１％）を桃色固体として得た。
【0193】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），９．４７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．５４（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ－ｄ６’ｓ ｓｉｇｎａｌ，４Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【0194】
〔実施例４〕化合物Ｃ２の製造
【0195】
【化41】
【0196】
実施例２の化合物Ｄ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６５．５６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＯＢｔ（１７３．２４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＥＤＣＩ（２５４．７８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。当該混合物にベンジルアルコール（２３１．０７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下した後、１２時間撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）を加えた後、水（１３０ｍＬ×５）で洗浄した。混合された有機層をブライン（１３０ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でろ過および濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（ｖ／ｖ＝１／１、１０ｍＬ）で研磨した後、減圧下でろ過し、本発明の化学式１で表される化合物に相当する化合物Ｃ２（１１０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率：４７％）を褐色固体として得た。
【0197】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５３（ｓ，２Ｈ），９．４５（ｓ，２Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，１０Ｈ），５．０３（ｓ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ－ｄ６’ｓ ｓｉｇｎａｌ，４Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，１０Ｈ）．
【0198】
２．化学式２で表される化合物の製造
以下のようにして、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物（実施例５～２８）を製造した。
以下のようにして、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物（実施例５～２８）を製造した。
【0199】
２．１．化合物Ｅａ－２、Ｅａ－３、Ｅａ－４及びＥａの製造
〔実施例５〕化合物Ｅａ－２の製造
（５－１）化合物Ｅａ－１の製造
〔実施例５〕化合物Ｅａ－２の製造
（５－１）化合物Ｅａ－１の製造
【0200】
【化42】
【0201】
化合物ＳＭ２（４０．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（２４１ｍＬ）混合物に、化合物ＳＭ３（３２．８ｇ、２３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この混合物を窒素条件下で１５０℃において１０分間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｅａ－１（５１．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ、収率：８５％）を褐色油状として得た。
【0202】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【0203】
（５－２）化合物Ｅａ－２の製造
【0204】
【化43】
【0205】
前記で製造された化合物Ｅａ－１（１２０ｇ、４６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６００ｍＬ）混合物に、ＤＢＵ（３４．８ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ、０．５当量）のＤＣＭ（３４．８ｍＬ）混合物を０℃で滴下し、４０分間撹拌した。ＫＨ２ＰＯ４水溶液（４８０ｍＬ）で反応を終了させ、ＤＣＭ（６００ｍＬ×２）で有機層を抽出して、水（４８０ｍＬ）とブライン（１．２Ｌ）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃で石油エーテル（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）（７２０ｍＬ）を加えた。生成された沈殿物を減圧条件下でろ過し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－２（９０ｇ、３７２ｍｍｏｌ、収率：８０％）を褐色固体として得た。
【0206】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２７（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．
【0207】
〔実施例６〕化合物Ｅａ－３の製造
【0208】
【化44】
【0209】
ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１２６ｇ、３３８ｍｍｏｌ、２．０当量）をメタノール（６００ｍＬ）に溶解して５分間撹拌した。前記混合物に前記で製造された化合物Ｅａ－２（５３．９ｇ、１６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えて５分間撹拌した。その後、前記混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１２．８ｇ、３３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を約１時間かけてゆっくりと加えた。当該混合物を窒素（Ｎ２）条件下で０℃において３時間撹拌した。混合物に１ＭのＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×５）で抽出した後、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－３（２３．０ｇ、９５．３ｍｍｏｌ、収率：５６％）を褐色油状として得た。
【0210】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７２－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【0211】
〔実施例７〕化合物Ｅａ－４の製造
【0212】
【化45】
【0213】
前記で製造された化合物Ｅａ－３（２３．０ｇ、９５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（７００ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（１１６ｇ、１．１４ｍｏｌ、１２．０当量）を加え、ＰＯＣｌ３（５８．４ｇ、３８１ｍｍｏｌ、４．０当量）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）混合物を前記混合物に０℃で１時間滴下した。混合物を窒素（Ｎ２）条件下で２０℃において３時間撹拌し、ＴＬＣでモニタリングした。前記混合物を減圧条件下で濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮して残留物を得た。前記残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－４（８．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、収率：３８％）を黄色固体として得た。
【0214】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．３１－６．２６（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．
【0215】
〔実施例８〕化合物Ｅａの製造
【0216】
【化46】
【0217】
前記で製造された化合物Ｅａ－４（４．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ）混合物に、０℃でＨＣｌ／ジオキサン（dioxane）（４Ｍ、１８ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物にＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）を加えて反応を終了させた。前記混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出し、その後、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。混合された有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過および濃縮して、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ（４．６ｇ、収率：＞９９％）を黄色固体として得た。
【0218】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
【0219】
２．２．化合物Ｅａ－３ａ及びＥａ－２ａの製造
〔実施例９〕化合物Ｅａ－３ａの製造
〔実施例９〕化合物Ｅａ－３ａの製造
【0220】
【化47】
【0221】
前記で製造された化合物Ｅａ－３（１．６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物に、０℃で４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（６．６３ｍＬ、２６．５２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、０℃で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で混合物のｐＨを７に調整した後、ＤＣＭ（１２５ｍＬ×２）で有機層を抽出し、それをブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過し、濃縮して、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－３ａ（６５０ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、収率：７０％）を褐色固体として得た。
【0222】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【0223】
〔実施例１０〕化合物Ｅａ－２ａの製造
【0224】
【化48】
【0225】
前記で製造された化合物Ｅａ－２（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１６ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（０．３２ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた後、２５℃で１時間撹拌した。混合物にＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えてｐＨを７に調整した。ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。濃縮したろ過物にＤＣＭ（３ｍＬ）を加え、２５℃で５分間撹拌した後、ヘキサン（Hexanes）（２０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。沈殿物を減圧下でろ過して、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－２ａ（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率：６０％）を黄色固体として得た。
【0226】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
【0227】
２．３．化合物Ｅａ－２ｂ、Ｅａ－３ｂ及びＥａ－４ｂの製造
〔実施例１１〕化合物Ｅａ－２ｂの製造
〔実施例１１〕化合物Ｅａ－２ｂの製造
【0228】
【化49】
【0229】
化合物ＳＭ２－ｂ（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）とＳＭ３（４５０．７０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（１５ｍＬ）混合物を１５０℃で３時間撹拌した。減圧条件下でキシレンを除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－２ｂ（３０ｍｇ、７５．１０μｍｏｌ、収率：３％）を黄色固体として得た。
【0230】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１－７．２２（ｍ，１５Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
【0231】
〔実施例１２〕化合物Ｅａ－３ｂの製造
【0232】
【化50】
【0233】
前記で製造された化合物Ｅａ－２ｂ（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）とＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（９７６．７１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）のメタノール（５ｍＬ）混合物に、ＮａＢＨ４（９９．１８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。前記混合物を０℃で４時間撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で終了させ、混合物に水（２０ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－３ｂ（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率：２０％）を黄色固体として得た。
【0234】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２－７．２１（ｍ，１５Ｈ），４．６６－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【0235】
〔実施例１３〕化合物Ｅａ－４ｂの製造
【0236】
【化51】
【0237】
前記で製造された化合物Ｅａ－３ｂ（２１４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＥＡ（０．９３ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ、１２．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物に、ＰＯＣｌ３（０．２７ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、４．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）混合物を０℃で添加し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）を加えてＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－４ｂ（３０ｍｇ、８２．１μｍｏｌ、収率：１５％）を白色固体として得た。
【0238】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２－７．２１（ｍ，１５Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）
【0239】
２．４．化合物Ｅａ－２ｃ、Ｅａ－３ｃ及びＥａ－４ｃの製造
〔実施例１４〕化合物Ｅａ－２ｃの製造
〔実施例１４〕化合物Ｅａ－２ｃの製造
【0240】
【化52】
【0241】
化合物ＳＭ２－ｃ（５９８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）とＳＭ３（６４８．２７ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（６ｍＬ）混合物を１５０℃で３０分間撹拌した。減圧条件下でキシレンを除去し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－２ｃ（４８４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、収率：５３％）を白色固体として得た。
【0242】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）
【0243】
〔実施例１５〕化合物Ｅａ－３ｃの製造
【0244】
【化53】
【0245】
前記で製造された化合物Ｅａ－２ｃ（１．１４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）とＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（４．３１ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）混合物に、０℃でＮａＢＨ４（４３７．４４ｍｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、０℃で３時間撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で終了させた。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、混合された有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－３ｃ（１２１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、収率：１０％）を黄色油状として得た。
【0246】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７３－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【0247】
〔実施例１６〕化合物Ｅａ－４ｃの製造
【0248】
【化54】
【0249】
前記で製造された化合物Ｅａ－３ｃ（１９８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＥＡ（１．６６ｍＬ、１１．９３ｍｍｏｌ、１２．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物に、ＰＯＣｌ３（０．３７ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ、４．０当量）ＤＣＭ（３ｍＬ）混合物を０℃で添加した。前記混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－４ｃ（９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率：５２％）を白色固体として得た。
【0250】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
【0251】
２．５．化合物Ｅａ－２ｄ、Ｅａ－３ｄ及びＥａ－４ｄの製造
〔実施例１７〕化合物Ｅａ－２ｄの製造
〔実施例１７〕化合物Ｅａ－２ｄの製造
【0252】
【化55】
【0253】
化合物ＳＭ２－ｄ（５．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＳＭ３（３．１３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（４０ｍＬ）混合物を窒素条件下で１５０℃において２時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－２ｄ（１．４１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、収率：２２％）を白色固体として得た。
【0254】
１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
【0255】
〔実施例１８〕化合物Ｅａ－３ｄの製造
【0256】
【化56】
【0257】
ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（２．８２ｇ，７．５７ｍｍｏｌ，２．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）混合物に、前記で製造された化合物Ｅａ－２ｄ（１．１１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ，１．０当量）とＮａＢＨ４（９９．１８ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物に１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を終了させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－３ｄ（６８１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、収率：６１％）を無色固体として得た。
【0258】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６５－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【0259】
Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ４Ｓ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．９
【0260】
〔実施例１９〕化合物Ｅａ－４ｄの製造
【0261】
【化57】
【0262】
前記で製造された化合物Ｅａ－３ｄ（６８０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（３．８５ｍＬ、２７．６３ｍｍｏｌ、１２．０当量）およびＰＯＣｌ３（０．８６ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、窒素条件下で０℃において２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えてＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出した。混合された有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－４ｄ（２７６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率：４３％）を白色固体として得た。
【0263】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．
【0264】
２．６．化合物Ｅａ－２ｅ、Ｅａ－３ｅ及びＥａ－４ｅの製造
〔実施例２０〕化合物Ｅａ－２ｅの製造
〔実施例２０〕化合物Ｅａ－２ｅの製造
【0265】
【化58】
【0266】
化合物ＳＭ２－ｅ（３６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）とＳＭ３（３２１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を１５０℃で４０分間撹拌した。反応完了後、混合物に対してシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製した。精製した残留物のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物にＤＢＵ（１３０ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を０℃で４０分間撹拌した後、Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（１００ｍＬ）で反応を終了させた。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した後、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥した有機層をろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－２ｅ（２８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率：６０％）を黄色固体として得た。
【0267】
Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ４ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４
【0268】
〔実施例２１〕化合物Ｅａ－３ｅの製造
【0269】
【化59】
【0270】
前記で製造された化合物Ｅａ－２e（１００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物に、－７８℃でＤＩＢＡＬ（６６０ｍＬ、０．６８０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、－７８℃で２時間攪拌した。混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応を終了させた後、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、混合された有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－３ｅ（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率：２１％）を黄色油状として得た。
【0271】
Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６
【0272】
〔実施例２２〕化合物Ｅａ－４ｅの製造
【0273】
【化60】
【0274】
前記で製造された化合物Ｅａ－３ｅ（２２．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（１１１μＬ、０．８ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＰＯＣｌ３（１１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で順次添加した。混合物を窒素（Ｎ２）条件下で２０℃において３時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮して残留物を得た。前記残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－４ｅ（７．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率：３４％）を白色固体として得た。
【0275】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５－７．３１（ｍ，５Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．
【0276】
２．７．化合物Ｅｂ－５及びＥｂの製造
〔実施例２３〕化合物Ｅｂ－５の製造
（２３－１）化合物Ｅｂ－２の製造
〔実施例２３〕化合物Ｅｂ－５の製造
（２３－１）化合物Ｅｂ－２の製造
【0277】
【化61】
【0278】
化合物Ｅｂ－１（３０．０ｇ、９６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解した混合物に、ＮａＢＨ４（７．２７ｇ、１９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で滴下し、窒素環境下で０℃において１時間撹拌した。前記混合物にＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したテトラヒドロフラン－２－オン（１６．６ｇ、１９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を窒素環境下で８０℃において１５時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却した後、水（２００ｍＬ）で希釈し、次いで２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調整し、ＤＣＭ（７５ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｅｂ－２（１５．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ、収率：６４％）を白色固体として得た。
【0279】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３’ｓ ｓｉｇｎａｌ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，２Ｈ）．
【0280】
（２３－２）化合物Ｅｂ－３の製造
【0281】
【化62】
【0282】
前記で製造された化合物Ｅｂ－２（１４．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（１００ｍＬ）混合物に、ＥＤＣＩ（１３．２ｇ、６９．１ｍｍｏｌ、１．２当量）および1-aminopropan-2-one hydrochloride（６．３１ｇ、５７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この混合物を窒素環境下で２５℃において３時間撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を加えた後、それをＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｅｂ－３（６．３０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、収率：３７％）を淡黄色固体として得た。
【0283】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３’ｓ ｓｉｇｎａｌ，３Ｈ），６．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，２Ｈ）．
【0284】
（２３－３）化合物Ｅｂ－４の製造
【0285】
【化63】
【0286】
前記で製造された化合物Ｅｂ－３（４．４９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．５７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＴＥＡ（１．５２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＭＡＰ（１．８４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この混合物を１５℃の窒素条件下で１５時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した後、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｅｂ－４（５．４０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、収率：９０％）を淡黄色固体として得た。
【0287】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３’ｓ ｓｉｇｎａｌ，３Ｈ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【0288】
（２３－４）化合物Ｅｂ－５の製造
【0289】
【化64】
【0290】
前記で製造された化合物Ｅｂ－４（１．４８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（７．４３ｍＬ、２．０当量、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を－５℃で添加し、窒素条件下で－５℃において２０分間撹拌した。この混合物に冷水（７０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出した。混合された有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。前記残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅａ－５（４１３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率：２９％）を無色透明油状として得た。
【0291】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３’ｓ ｓｉｇｎａｌ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．
【0292】
〔実施例２４〕化合物Ｅｂの製造
【0293】
【化65】
【0294】
前記で製造された化合物Ｅｂ－５（６９７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物にＴＦＡ（６２７ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、窒素条件下で２５℃において１時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を用いてｐＨ＝８に調整した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮して、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅｂ（５９５ｍｇ、収率：＞９９％）を橙色油状として得た。
【0295】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３’ｓ ｓｉｇｎａｌ，３Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．
【0296】
２．８．化合物Ｅｄ－１１及びＥｄの製造
〔実施例２５〕化合物Ｅｄ－１１の製造
（２５－１）化合物Ｅｄ－２の製造
〔実施例２５〕化合物Ｅｄ－１１の製造
（２５－１）化合物Ｅｄ－２の製造
【0297】
【化66】
【0298】
化合物４－メチルベンゼンチオール（３６．９ｇ、２９７ｍｍｏｌ、０．８３当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）混合物に、Ｅｄ－１（２０．１ｇ、３５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でゆっくりと加えた後、窒素条件下で２５℃において１６時間撹拌した。この混合物にＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮して、化合物Ｅｄ－２（５９．４ｇ、３３０ｍｍｏｌ、収率：９２％）を黄色油状として得た。
【0299】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【0300】
（２５－２）化合物Ｅｄ－３の製造
【0301】
【化67】
【0302】
前記で製造された化合物Ｅｄ－２（５８ｇ、３２２ｍｍｏｌ、１．０当量）とＤＢＵ（４．９０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、０．１当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）混合物に、１－ニトロエタン（２４．０ｇ、３２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合物を０℃で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。前記混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。前記残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｅｄ－３（５１．７ｇ、２０２ｍｍｏｌ、収率：６３％）を黄色油状として得た。
【0303】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【0304】
（２５－３）化合物Ｅｄ－４の製造
【0305】
【化68】
【0306】
前記で製造された化合物Ｅｄ－３（５１．７ｇ、２０２ｍｍｏｌ、１．０当量）とＨ２ＳＯ４（１９９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、０．０１当量）のクロロホルム（５００ｍＬ）混合物に、無水酢酸（acetic anhydride）（３１．０ｇ、３０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃でゆっくりと加え、２５℃で１６時間撹拌した。この混合物にＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を終了させた後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出した。混合された有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮して、化合物Ｅｄ－４（６５．５ｇ、収率：＞９９％）を褐色油状として得た。
【0307】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４５－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６６（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９９－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【0308】
（２５－４）化合物Ｅｄ－５の製造
【0309】
【化69】
【0310】
前記で製造された化合物Ｅｄ－４（３．６１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）とＤＢＵ（５．６３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＡＣＮ（５０ｍＬ）混合物に、ＴｏｓＭＩＣ（５．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、０．９当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）混合物を窒素環境下で－４０℃において滴下し、窒素環境下で２５℃において１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。前記残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｅｄ－５（３．４７ｇ、９．００ｍｍｏｌ、収率：５３％）を赤色油状として得た。
【0311】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
【0312】
（２５－５）化合物Ｅｄ－６の製造
【0313】
【化70】
【0314】
前記で製造された化合物Ｅｄ－５（１０．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（５．２７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、８５％純度、１．０当量）を５℃で滴下し、窒素環境下で５℃において１時間撹拌した。この混合物にＮａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を終了させた後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮して残留物を得た。前記残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｅｄ－６（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、収率：４８％）を白色固体として得た。
【0315】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．
【0316】
（２５－６）化合物Ｅｄ－７の製造
【0317】
【化71】
【0318】
前記で製造された化合物Ｅｄ－６（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＦＡ（５ｍＬ）のクロロホルム（４５ｍＬ）混合物を、窒素環境下で５０℃において４８時間撹拌した。混合物に水（１００ｍＬ）を加えて反応を終了させた後、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（５０×２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮して残留物を得た。前記残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｅｄ－７（１．９０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、収率：３７％）を白色固体として得た。
【0319】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．
【0320】
（２５－７）化合物Ｅｄ－８の製造
【0321】
【化72】
【0322】
前記で製造された化合物Ｅｄ－７（３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（４８ｍＬ）混合物に、ＮａＩ（２．８２ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加して１０分間撹拌した。（ＣＯＣｌ）２（０．７７ｍｌ、９．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を前記混合物に０℃で滴下した後、同じ条件下で１０分間撹拌した。混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応を終了させた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｅｄ－８（２．２１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、収率：７６％）を褐色固体として得た。
【0323】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．
【0324】
（２５－８）化合物Ｅｄ－９の製造
【0325】
【化73】
【0326】
前記で製造された化合物Ｅｄ－８（２．２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６２ｍＬ）混合物に、ＰｈＭｅ３ＮＢｒ３（２．３６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、１時間撹拌した。混合物にＮａＨＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｅｄ－９（２．６５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、収率：９９％）を褐色固体として得た。
【0327】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
【0328】
（２５－９）化合物Ｅｄ－１０の製造
【0329】
【化74】
【0330】
前記で製造された化合物Ｅｄ－９（２．５９ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．０５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌した。混合物にＮａＨＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物にＤＣＭ／ヘキサン（Hexanes）を加え、沈殿物をろ過して、化合物Ｅｄ－１０（２．９ｇ、収率：＞９９％）を白色固体として得た。
【0331】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
【0332】
（２５－１０）化合物Ｅｄ－１１の製造
【0333】
【化75】
【0334】
前記で製造された化合物Ｅｄ－１０（１．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）混合物を窒素条件下で２５℃において３０分間撹拌した。ＮａＩ（１．５６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、２５℃で１０分間撹拌した後、０℃でＫ２ＣＯ３水溶液を加えて中和し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅｄ－１１（５５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率：６６％）を濃緑色固体として得た。
【0335】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
【0336】
〔実施例２６〕化合物Ｅｄの製造
【0337】
【化76】
【0338】
前記で製造された化合物Ｅｄ－１１（０．５５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）混合物に、ＮａＢＨ４（６７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌した。混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物にＤＣＭ／ヘキサンを加え、沈殿した白色固体をろ過して、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅｄ（３０５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率：９０％）を得た。
【0339】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）．
【0340】
２．９．化合物Ｅｅ－５及びＥｅの製造
〔実施例２７〕化合物Ｅｅ－５の製造
（２７－１）化合物Ｅｅ－３の製造
〔実施例２７〕化合物Ｅｅ－５の製造
（２７－１）化合物Ｅｅ－３の製造
【0341】
【化77】
【0342】
化合物Ｅｅ－１（２０．０ｇ、２８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８１．６ｇ、５９１ｍｍｏｌ、２．１当量）を０℃で添加し、１５分間撹拌した。化合物Ｅｅ－２（２５．５ｇ、２８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、２５℃で６時間撹拌した。混合物を減圧条件下でろ過し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｅｅ－３（３５．０ｇ、２７９ｍｍｏｌ、収率：９９％）を得た。
【0343】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）．
【0344】
（２７－２）化合物Ｅｅ－４の製造
【0345】
【化78】
【0346】
前記で製造された化合物Ｅｅ－３（３６．０ｇ、２８８ｍｍｏｌ、１．０当量）とＢｏｃ２Ｏ（７５．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＡＣＮ（３００ｍＬ）混合物に、ＤＭＡＰ（３．５１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、０．１当量）のＡＣＮ（５０ｍＬ）混合物を２５℃で添加して１６時間撹拌した。減圧条件下で濃縮してＡＣＮを除去し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。これをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、混合された有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを減圧条件下でろ過および濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｅｅ－４（４６．８ｇ、２０７ｍｍｏｌ、収率：７２％）を黄色固体として得た。
【0347】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【0348】
（２７－３）化合物Ｅｅ－５の製造
【0349】
【化79】
【0350】
前記で製造された化合物Ｅｅ－４（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（５０ｍＬ）混合物に、第２世代グラブス触媒（１．３２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、０．０７当量）を加え、８０℃で１４時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮してトルエンを除去した。残留物を逆相カラムで精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅｅ－５（２．１４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、収率：４９％）を黄色固体として得た。
【0351】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
【0352】
〔実施例２８〕化合物Ｅｅの製造
【0353】
【化80】
【0354】
前記で製造された化合物Ｅｅ－５（０．４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、２５℃で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で混合物のｐＨを７に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮して、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｅｅ（０．１２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率：６１％）を白色固体として得た。
【0355】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４６（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
【0356】
３．化学式３で表される化合物の製造
本発明の化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物をカップリングして、下記のように化学式３で表される化合物（実施例２９～７６）を製造した。
本発明の化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物をカップリングして、下記のように化学式３で表される化合物（実施例２９～７６）を製造した。
【0357】
３．１．化合物Ｄと化合物Ｅａのカップリングによる化合物Ｆ－３ａの製造
実施例２の化合物Ｄと実施例８の化合物Ｅａを様々な反応条件下でカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＦ－３ａを製造した。
実施例２の化合物Ｄと実施例８の化合物Ｅａを様々な反応条件下でカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＦ－３ａを製造した。
【0358】
【化81】
【0359】
〔実施例２９〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．２９ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）とジオキサン（２０ｍＬ）の混合物に、ピペリジン（２．３５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、８．０当量）および化合物Ｅａ（１．０６ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件下で１４時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した後、残留物にＣＨＣｌ３（６００ｍＬ）を加えて０．５時間撹拌した後、０．２Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物を２０℃においてメタノール（５０ｍＬ）で研磨した。赤色固体がろ過され、それをメタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物Ｆ－３ａ（１．２０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率：６０％）を赤色固体として得た。
化合物Ｄ（１．２９ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）とジオキサン（２０ｍＬ）の混合物に、ピペリジン（２．３５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、８．０当量）および化合物Ｅａ（１．０６ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件下で１４時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した後、残留物にＣＨＣｌ３（６００ｍＬ）を加えて０．５時間撹拌した後、０．２Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物を２０℃においてメタノール（５０ｍＬ）で研磨した。赤色固体がろ過され、それをメタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物Ｆ－３ａ（１．２０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率：６０％）を赤色固体として得た。
【0360】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），９．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，４Ｈ）．
【0361】
〔実施例３０〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物にピロリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率（conversion ratio）を測定した。標準化して計算した反応転換率は９％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物にピロリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率（conversion ratio）を測定した。標準化して計算した反応転換率は９％であった。
【0362】
〔実施例３１〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物にピペラジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した後、残留物にＣＨＣｌ３（６００ｍＬ）を加えて０．５時間撹拌した後、０．２Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物を２０℃においてメタノール（５０ｍＬ）で研磨した。赤色固体がろ過され、それをメタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物Ｆ－３ａ（収率：１５％）を赤色固体として得た。
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物にピペラジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した後、残留物にＣＨＣｌ３（６００ｍＬ）を加えて０．５時間撹拌した後、０．２Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物を２０℃においてメタノール（５０ｍＬ）で研磨した。赤色固体がろ過され、それをメタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物Ｆ－３ａ（収率：１５％）を赤色固体として得た。
【0363】
〔実施例３２〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物にモルホリン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は３７％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物にモルホリン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は３７％であった。
【0364】
〔実施例３３〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、２５℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は２０％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、２５℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は２０％であった。
【0365】
〔実施例３４〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、２５℃の窒素条件下で８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１１％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、２５℃の窒素条件下で８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１１％であった。
【0366】
〔実施例３５〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件下で８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は３８％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件下で８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は３８％であった。
【0367】
〔実施例３６〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とＭｅＯＨの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、２５℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１１％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）とＭｅＯＨの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、２５℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１１％であった。
【0368】
〔実施例３７〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とＭｅＯＨの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、２５℃の窒素条件下で８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は９％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）とＭｅＯＨの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、２５℃の窒素条件下で８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は９％であった。
【0369】
〔実施例３８〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とＭｅＯＨの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、６５℃の窒素条件下で８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は７％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）とＭｅＯＨの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、６５℃の窒素条件下で８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は７％であった。
【0370】
〔実施例３９〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とＭｅＯＨの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、６６℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は４％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）とＭｅＯＨの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、６６℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は４％であった。
【0371】
〔実施例４０〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とＴＨＦの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、２５℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は２２％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）とＴＨＦの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、２５℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は２２％であった。
【0372】
〔実施例４１〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とＴＨＦの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、２５℃の窒素条件下で８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１７％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）とＴＨＦの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、２５℃の窒素条件下で８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１７％であった。
【0373】
〔実施例４２〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とＴＨＦの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、６６℃の窒素条件下で８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は５１％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）とＴＨＦの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、６６℃の窒素条件下で８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は５１％であった。
【0374】
〔実施例４３〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とＴＨＦの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、６６℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１０％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）とＴＨＦの混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、６６℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１０％であった。
【0375】
〔実施例４４〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物にアゼパン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、６０℃の窒素条件下で２２時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した後、残留物にＣＨＣｌ３（６００ｍＬ）を加えて０．５時間撹拌した後、０．２Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物を２０℃においてメタノール（５０ｍＬ）で研磨した。赤色固体がろ過され、それをメタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄し、化合物Ｆ－３ａ（収率：２５％）を赤色固体として得た。
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物にアゼパン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、６０℃の窒素条件下で２２時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した後、残留物にＣＨＣｌ３（６００ｍＬ）を加えて０．５時間撹拌した後、０．２Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物を２０℃においてメタノール（５０ｍＬ）で研磨した。赤色固体がろ過され、それをメタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄し、化合物Ｆ－３ａ（収率：２５％）を赤色固体として得た。
【0376】
〔実施例４５〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物にアゾカン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した後、残留物にＣＨＣｌ３（６００ｍＬ）を加えて０．５時間撹拌した後、０．２Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物を２０℃においてメタノール（５０ｍＬ）で研磨した。赤色固体がろ過され、それをメタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄し、化合物Ｆ－３ａ（収率：２６％）を赤色固体として得た。
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物にアゾカン（８．０当量）および化合物Ｅａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件下で１６時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去した後、残留物にＣＨＣｌ３（６００ｍＬ）を加えて０．５時間撹拌した後、０．２Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物を２０℃においてメタノール（５０ｍＬ）で研磨した。赤色固体がろ過され、それをメタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄し、化合物Ｆ－３ａ（収率：２６％）を赤色固体として得た。
【0377】
３．２．化合物Ｄと化合物Ｅａ－３ａのカップリングによる化合物Ｆ－３ａの製造
実施例２の化合物Ｄと実施例９の化合物Ｅａ－３ａを様々な反応条件下でカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＦ－３ａを製造した。
実施例２の化合物Ｄと実施例９の化合物Ｅａ－３ａを様々な反応条件下でカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＦ－３ａを製造した。
【0378】
〔実施例４６〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２ｍＬ）混合物に、ピペリジン（９０．９７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、８．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（５６．５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において１６時間撹拌した。減圧下で濃縮してＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ×２）を加えた後、０．３ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下でろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）で研磨して、化合物Ｆ－３ａ（１８．１ｍｇ、３０．９μｍｏｌ、収率：２３％）を褐色固体として得た。
化合物Ｄ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２ｍＬ）混合物に、ピペリジン（９０．９７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、８．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（５６．５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において１６時間撹拌した。減圧下で濃縮してＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ×２）を加えた後、０．３ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下でろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）で研磨して、化合物Ｆ－３ａ（１８．１ｍｇ、３０．９μｍｏｌ、収率：２３％）を褐色固体として得た。
【0379】
〔実施例４７〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）のジオキサン混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１５％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）のジオキサン混合物にピペリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１５％であった。
【0380】
〔実施例４８〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）のジオキサン混合物にピロリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１２％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）のジオキサン混合物にピロリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１２％であった。
【0381】
〔実施例４９〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）のジオキサン混合物にピロリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１１％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）のジオキサン混合物にピロリジン（８．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１１％であった。
【0382】
〔実施例５０〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）のジオキサン混合物にモルホリン（８．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において８時間撹拌した。減圧下で濃縮してＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ×２）を加えた後、０．３ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下でろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨで研磨し、化合物Ｆ－３ａ（収率：１３％）を褐色固体として得た。
化合物Ｄ（１．０当量）のジオキサン混合物にモルホリン（８．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において８時間撹拌した。減圧下で濃縮してＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ×２）を加えた後、０．３ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下でろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨで研磨し、化合物Ｆ－３ａ（収率：１３％）を褐色固体として得た。
【0383】
〔実施例５１〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）のジオキサン混合物にモルホリン（８．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において１６時間撹拌した。減圧下で濃縮してＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ×２）を加えた後、０．３ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下でろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨで研磨し、化合物Ｆ－３ａ（収率：１０％）を褐色固体として得た。
化合物Ｄ（１．０当量）のジオキサン混合物にモルホリン（８．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において１６時間撹拌した。減圧下で濃縮してＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ×２）を加えた後、０．３ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下でろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨで研磨し、化合物Ｆ－３ａ（収率：１０％）を褐色固体として得た。
【0384】
〔実施例５２〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）のジオキサン混合物にピペラジン（８．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において８時間撹拌した。減圧下で濃縮してＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ×２）を加えた後、０．３ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下でろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨで研磨し、化合物Ｆ－３ａ（収率：１８％）を褐色固体として得た。
化合物Ｄ（１．０当量）のジオキサン混合物にピペラジン（８．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において８時間撹拌した。減圧下で濃縮してＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ×２）を加えた後、０．３ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下でろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨで研磨し、化合物Ｆ－３ａ（収率：１８％）を褐色固体として得た。
【0385】
〔実施例５３〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）のジオキサン混合物にピペラジン（８．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において１６時間撹拌した。減圧下で濃縮してＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ×２）を加えた後、０．３ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下でろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨで研磨し、化合物Ｆ－３ａ（収率：１７％）を褐色固体として得た。
化合物Ｄ（１．０当量）のジオキサン混合物にピペラジン（８．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において１６時間撹拌した。減圧下で濃縮してＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ×２）を加えた後、０．３ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下でろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨで研磨し、化合物Ｆ－３ａ（収率：１７％）を褐色固体として得た。
【0386】
３．３．化合物Ｄと化合物Ｅａ－３ｃのカップリングによる化合物Ｆ－３ａの製造
実施例２の化合物Ｄと実施例１５の化合物Ｅａ－３ｃを様々な反応条件下でカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＦ－３ａを製造した。
実施例２の化合物Ｄと実施例１５の化合物Ｅａ－３ｃを様々な反応条件下でカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＦ－３ａを製造した。
【0387】
〔実施例５４〕Ｆ－３ａの製造
化合物Ｄ（３０ｍｇ、８０．１３μｍｏｌ、１．０当量）と化合物Ｅａ－３ｃ（４７．８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）のジオキサン（３ｍＬ）混合物に、ピペリジン（５４．５８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、８．０当量）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮してＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ×２）を加えた後、０．３ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でろ過して濃縮した後、ＬＣＭＳでＦ－３ａを確認した。
化合物Ｄ（３０ｍｇ、８０．１３μｍｏｌ、１．０当量）と化合物Ｅａ－３ｃ（４７．８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）のジオキサン（３ｍＬ）混合物に、ピペリジン（５４．５８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、８．０当量）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮してＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ×２）を加えた後、０．３ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でろ過して濃縮した後、ＬＣＭＳでＦ－３ａを確認した。
【0388】
Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ６ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５
【0389】
３．４．化合物Ｄと化合物Ｅａ－２ａのカップリングによる化合物Ｄ－Ｅａ－２ａの製造
実施例２の化合物Ｄと実施例１０の化合物Ｅａ－２ａをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｅａ－２ａを製造し、それから化合物Ｆ－３ａを製造した。
実施例２の化合物Ｄと実施例１０の化合物Ｅａ－２ａをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｅａ－２ａを製造し、それから化合物Ｆ－３ａを製造した。
【0390】
【化82】
【0391】
〔実施例５５〕化合物Ｄ－Ｅａ－２ａの製造
化合物Ｄ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）とアゼパン（０．１１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、６．０当量）のジオキサン（３．６ｍＬ）混合物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物に化合物Ｅａ－２ａ（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、４０℃で１６時間撹拌した。ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を加え、０．２ＭのＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ×２）で有機層を洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かして５分間撹拌した後、ヘキサン（３０ｍＬ）を滴下した。このとき、沈殿する赤色固体をろ過して化合物Ｄ－Ｅａ－２ａ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率：９４％）を得た。
化合物Ｄ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）とアゼパン（０．１１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、６．０当量）のジオキサン（３．６ｍＬ）混合物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物に化合物Ｅａ－２ａ（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、４０℃で１６時間撹拌した。ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を加え、０．２ＭのＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ×２）で有機層を洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かして５分間撹拌した後、ヘキサン（３０ｍＬ）を滴下した。このとき、沈殿する赤色固体をろ過して化合物Ｄ－Ｅａ－２ａ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率：９４％）を得た。
【0392】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），１０．８４（ｓ，２Ｈ），１０．１４（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，４Ｈ）．
【0393】
〔実施例５６〕化合物Ｄ－Ｅａ－２ａからの化合物Ｆ－３ａの製造
（５６－１）化合物Ｄ－Ｅａ－３ａの製造
（５６－１）化合物Ｄ－Ｅａ－３ａの製造
【0394】
【化83】
【0395】
前記で製造された化合物Ｄ－Ｅａ－２ａ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）混合物に、ＮａＢＨ４（２４．２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた後、２５℃で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応を終了させた後、クロロホルム（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ×５）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮して、化合物Ｄ－Ｅａ－３ａ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率：２０％）を得た。
【0396】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），１０．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），９．７７（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．６７－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），２．４３－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【0397】
（５６－２）化合物Ｆ－３ａの製造
【0398】
【化84】
【0399】
前記で製造された化合物Ｄ－Ｅａ－３ａ（１０ｍｇ、ｉｍｐｕｒｅ）のＤＣＭ（１ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１２．０当量）を加え、ＰＯＣｌ３（６．０２μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ、４．０当量）のＤＣＭ（３０μＬ）混合物を前記混合物に０℃で添加した。混合物を窒素条件下で２５℃において３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えて反応を終了させた後、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出した溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）溶液で研磨し、ろ過して、化合物Ｆ－３ａ（ビリルビン）を橙色固体として得た。
【0400】
３．５．化合物Ｄと化合物Ｅｂのカップリングによる化合物Ｄ－Ｅｂの製造
実施例２の化合物Ｄと実施例２４の化合物Ｅｂをカップリングして化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｅｂを製造し、それから化合物Ｆ－３ａを製造した。
実施例２の化合物Ｄと実施例２４の化合物Ｅｂをカップリングして化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｅｂを製造し、それから化合物Ｆ－３ａを製造した。
【0401】
【化85】
【0402】
〔実施例５７〕化合物Ｄ－Ｅｂの製造
化合物Ｄ（２６８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピペリジン（１０．０当量）のジオキサン（１５ｍＬ）混合物に、化合物Ｅｂ（５０１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物に０．１ＭのＨＣｌ水溶液（７１．６ｍＬ）を加え、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物を２０℃においてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で研磨した。生成された沈殿物をろ過により集め、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物Ｄ－Ｅｂ（４７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率：７３％）を黄色固体として得た。
化合物Ｄ（２６８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピペリジン（１０．０当量）のジオキサン（１５ｍＬ）混合物に、化合物Ｅｂ（５０１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物に０．１ＭのＨＣｌ水溶液（７１．６ｍＬ）を加え、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物を２０℃においてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で研磨した。生成された沈殿物をろ過により集め、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物Ｄ－Ｅｂ（４７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率：７３％）を黄色固体として得た。
【0403】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），１０．３６（ｓ，２Ｈ），９．８２（ｓ，２Ｈ），７．５０－７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，６Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）．
【0404】
〔実施例５８〕化合物Ｄ－Ｅｂからの化合物Ｆ－３ａの製造
前記で製造されたＤ－Ｅｂ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した混合物に、ＨＯＡｃ（２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨ２Ｏ２（５１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、残留物を２０℃においてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で軟化処理した。沈殿物をろ過して集めた後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄し、本発明の化学式３で表される化合物に相当するＦ－３ａ（ビリルビン）（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率：１５％）を赤色固体として得た。
前記で製造されたＤ－Ｅｂ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した混合物に、ＨＯＡｃ（２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨ２Ｏ２（５１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、残留物を２０℃においてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で軟化処理した。沈殿物をろ過して集めた後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄し、本発明の化学式３で表される化合物に相当するＦ－３ａ（ビリルビン）（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率：１５％）を赤色固体として得た。
【0405】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），１０．５１（ｓ，２Ｈ），９．９５（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）．
【0406】
３．６．化合物Ｄと化合物Ｅｄのカップリングによる化合物Ｄ－Ｅｄの製造
実施例２の化合物Ｄと実施例２６の化合物Ｅｄをカップリングして化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｅｄを製造し、それから化合物Ｆ－３ａを製造した。
実施例２の化合物Ｄと実施例２６の化合物Ｅｄをカップリングして化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｅｄを製造し、それから化合物Ｆ－３ａを製造した。
【0407】
【化86】
【0408】
〔実施例５９〕化合物Ｄ－Ｅｄの製造
化合物Ｄ（１６．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）とアゼパン（２９．８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、６．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）混合物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物に前記で製造された化合物Ｅｄ（２１．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。混合物に０．１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、それをＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮して化合物Ｄ－Ｅｄを得た。
化合物Ｄ（１６．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）とアゼパン（２９．８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、６．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）混合物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物に前記で製造された化合物Ｅｄ（２１．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。混合物に０．１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、それをＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮して化合物Ｄ－Ｅｄを得た。
【0409】
Ｃ４７Ｈ５２Ｎ４Ｏ６Ｓ２ ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋＝８３４
【0410】
〔実施例６０〕化合物Ｄ－Ｅｄからの化合物Ｆ－３ａの製造
前記で製造されたＤ－Ｅｄ（３０ｍｇ）のジオキサン（８ｍＬ）混合物を０℃に冷却した後、ｍ－ＣＰＢＡ（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物にＮａＨＳＯ３水溶液を加えた後、ＣＨＣｌ３で抽出し、混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で水を除去した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した後、ピリジン（３ｍＬ）を加えて２時間還流した。混合物を０．１ＭのＨＣｌとＣＨＣｌ３で層分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮してＬＣＭＳで化合物Ｆ－３ａを確認した。
前記で製造されたＤ－Ｅｄ（３０ｍｇ）のジオキサン（８ｍＬ）混合物を０℃に冷却した後、ｍ－ＣＰＢＡ（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物にＮａＨＳＯ３水溶液を加えた後、ＣＨＣｌ３で抽出し、混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で水を除去した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した後、ピリジン（３ｍＬ）を加えて２時間還流した。混合物を０．１ＭのＨＣｌとＣＨＣｌ３で層分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮してＬＣＭＳで化合物Ｆ－３ａを確認した。
【0411】
Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ６ ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋＝５８６
【0412】
３．７．化合物Ｄと化合物Ｅｅのカップリングによる化合物Ｄ－Ｅｅの製造
実施例２の化合物Ｄと実施例２８の化合物Ｅｅをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｅｅを製造した。
実施例２の化合物Ｄと実施例２８の化合物Ｅｅをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｅｅを製造した。
【0413】
【化87】
【0414】
〔実施例６１〕化合物Ｄと化合物Ｅｅのカップリングによる化合物Ｄ－Ｅｅの製造
化合物Ｄ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（９ｍＬ）混合物に、アゼパン（０．１８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、２５℃で１０分間撹拌した。化合物Ｅｅ（６４．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．５当量）を前記混合物に添加し、４０℃で１５時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を加え、０．１Ｍの塩酸水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｄ－Ｅｅ（３２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率：２２％）を緑色固体として得た。
化合物Ｄ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（９ｍＬ）混合物に、アゼパン（０．１８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、２５℃で１０分間撹拌した。化合物Ｅｅ（６４．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．５当量）を前記混合物に添加し、４０℃で１５時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を加え、０．１Ｍの塩酸水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下でろ過および濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｄ－Ｅｅ（３２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率：２２％）を緑色固体として得た。
【0415】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），１０．４０（ｓ，２Ｈ），９．７７（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）．
【0416】
３．８．化合物Ｃと化合物Ｅａのカップリングによる化合物Ｃ－Ｅａの製造
実施例１の化合物Ｃと実施例８の化合物Ｅａを様々な反応条件下でカップリングして化学式３で表される化合物に相当するＣ－Ｅａを製造し（実施例６２～６７）、それからＦ－３ａを製造した（実施例６８）。
実施例１の化合物Ｃと実施例８の化合物Ｅａを様々な反応条件下でカップリングして化学式３で表される化合物に相当するＣ－Ｅａを製造し（実施例６２～６７）、それからＦ－３ａを製造した（実施例６８）。
【0417】
【化88】
【0418】
〔実施例６２〕化合物Ｃ－Ｅａの製造
化合物Ｃ（１．０９ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）と化合物Ｅａ（１．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物に、ピペリジン（１．８４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、８．０当量）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧条件下で濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。残りの溶媒を凍結乾燥により除去し、化合物Ｃ－Ｅａ（１０ｍｇ、１６．３μｍｏｌ、収率：０．６％）を黒色固体として得た。
化合物Ｃ（１．０９ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）と化合物Ｅａ（１．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物に、ピペリジン（１．８４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、８．０当量）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧条件下で濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。残りの溶媒を凍結乾燥により除去し、化合物Ｃ－Ｅａ（１０ｍｇ、１６．３μｍｏｌ、収率：０．６％）を黒色固体として得た。
【0419】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６２（ｓ，２Ｈ），９．９６（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，６Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，４Ｈ）．
【0420】
〔実施例６３〕化合物Ｃ－Ｅａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）と化合物Ｅａ（３．０当量）のジオキサン混合物にピペラジン（８．０当量）を加え、１００℃で８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は２７％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）と化合物Ｅａ（３．０当量）のジオキサン混合物にピペラジン（８．０当量）を加え、１００℃で８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は２７％であった。
【0421】
〔実施例６４〕化合物Ｃ－Ｅａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）と化合物Ｅａ（３．０当量）のジオキサン混合物にピペラジン（８．０当量）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は２１％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）と化合物Ｅａ（３．０当量）のジオキサン混合物にピペラジン（８．０当量）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は２１％であった。
【0422】
〔実施例６５〕化合物Ｃ－Ｅａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）と化合物Ｅａ（３．０当量）のジオキサン混合物にモルホリン（８．０当量）を加え、１００℃で８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は３５％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）と化合物Ｅａ（３．０当量）のジオキサン混合物にモルホリン（８．０当量）を加え、１００℃で８時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は３５％であった。
【0423】
〔実施例６６〕化合物Ｃ－Ｅａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）と化合物Ｅａ（３．０当量）のジオキサン混合物にモルホリン（８．０当量）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は３８％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）と化合物Ｅａ（３．０当量）のジオキサン混合物にモルホリン（８．０当量）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は３８％であった。
【0424】
〔実施例６７〕化合物Ｃ－Ｅａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）と化合物Ｅａ（３．０当量）のジオキサン混合物にプロリン（８．０当量）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧条件下で濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。残りの溶媒を凍結乾燥により除去し、化合物Ｃ－Ｅａ（収率：０．９％）を黒色固体として得た。
化合物Ｃ（１．０当量）と化合物Ｅａ（３．０当量）のジオキサン混合物にプロリン（８．０当量）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧条件下で濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。残りの溶媒を凍結乾燥により除去し、化合物Ｃ－Ｅａ（収率：０．９％）を黒色固体として得た。
【0425】
〔実施例６８〕化合物Ｃ－Ｅａからの化合物Ｆ－３ａの製造
前記で製造された化合物Ｃ－Ｅａ（５０ｍｇ、８１．６０μｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０．５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、６．０当量）の水（１ｍＬ）混合物を加え、窒素条件下で６０℃において２時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）を加え、０．１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でｐＨを酸にした。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物にメタノール（１０ｍＬ）を加え、沈殿した固体を減圧下でろ過して、化合物Ｆ－３ａ（ビリルビン）（１０ｍｇ、１７．１０μｍｏｌ、収率：２１％）を橙色固体として得た。
前記で製造された化合物Ｃ－Ｅａ（５０ｍｇ、８１．６０μｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０．５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、６．０当量）の水（１ｍＬ）混合物を加え、窒素条件下で６０℃において２時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）を加え、０．１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でｐＨを酸にした。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物にメタノール（１０ｍＬ）を加え、沈殿した固体を減圧下でろ過して、化合物Ｆ－３ａ（ビリルビン）（１０ｍｇ、１７．１０μｍｏｌ、収率：２１％）を橙色固体として得た。
【0426】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，２Ｈ），９．９３（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，４Ｈ）．
【0427】
３．９．化合物Ｃと化合物Ｅａ－３ａのカップリングによる化合物Ｃ－Ｅａの製造
実施例１の化合物Ｃと実施例９の化合物Ｅａ－３ａを様々な反応条件下でカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＣ－Ｅａを製造した（実施例６９～７２）。
実施例１の化合物Ｃと実施例９の化合物Ｅａ－３ａを様々な反応条件下でカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＣ－Ｅａを製造した（実施例６９～７２）。
【0428】
【化89】
【0429】
〔実施例６９〕化合物Ｃ－Ｅａの製造
化合物Ｃ（１．３３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物に、ピペリジン（２．８１ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、３．２６ｍＬ、１０．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（１．４ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、窒素条件下で１０１℃において１６時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（３５０ｍＬ）を加え、０．１ＭのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。混合された有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により溶媒を除去し、化合物Ｃ－Ｅａ（４１５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率：２０％）を黒色固体として得た。
化合物Ｃ（１．３３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物に、ピペリジン（２．８１ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、３．２６ｍＬ、１０．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（１．４ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、窒素条件下で１０１℃において１６時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（３５０ｍＬ）を加え、０．１ＭのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。混合された有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により溶媒を除去し、化合物Ｃ－Ｅａ（４１５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率：２０％）を黒色固体として得た。
【0430】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，２Ｈ），９．８８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ Ｈ２Ｏ ｐｅａｋ ６Ｈ），２．５０（ｔ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ－ｄ６’s ｓｉｇｎａｌ，４Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）．
【0431】
〔実施例７０〕化合物Ｃ－Ｅａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）のジオキサン混合物にピロリジン（１０．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１０１℃において１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は２３％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）のジオキサン混合物にピロリジン（１０．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１０１℃において１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は２３％であった。
【0432】
〔実施例７１〕化合物Ｃ－Ｅａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）のジオキサン混合物にピペラジン（１０．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１０１℃において１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は３７％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）のジオキサン混合物にピペラジン（１０．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１０１℃において１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は３７％であった。
【0433】
〔実施例７２〕化合物Ｃ－Ｅａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）のジオキサン混合物にモルホリン（１０．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１０１℃において１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は３２％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）のジオキサン混合物にモルホリン（１０．０当量）および化合物Ｅａ－３ａ（３．０当量）を加え、窒素条件下で１０１℃において１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は３２％であった。
【0434】
３．１０．化合物Ｃ１と化合物Ｅａのカップリングによる化合物Ｃ１－Ｅａの製造
実施例３の化合物Ｃ１と実施例８の化合物Ｅａをカップリングして化学式３で表される化合物に相当するＣ１－Ｅａを製造し、それから化合物Ｆ－３ａを製造した。
実施例３の化合物Ｃ１と実施例８の化合物Ｅａをカップリングして化学式３で表される化合物に相当するＣ１－Ｅａを製造し、それから化合物Ｆ－３ａを製造した。
【0435】
【化90】
【0436】
〔実施例７３〕化合物Ｃ１－Ｅａの製造
化合物Ｃ１（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１ｍＬ）混合物に、ピペリジン（０．１４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）および化合物Ｅａ（６２．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、窒素条件下で１０１℃において１６時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）を加え、０．１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した。混合された有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物にＤＣＭ／ヘキサンを滴下して得られた固体をろ過し、化合物Ｃ１－Ｅａ（４０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率：３５％）を赤色固体として得た。
化合物Ｃ１（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１ｍＬ）混合物に、ピペリジン（０．１４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）および化合物Ｅａ（６２．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、窒素条件下で１０１℃において１６時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）を加え、０．１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した。混合された有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物にＤＣＭ／ヘキサンを滴下して得られた固体をろ過し、化合物Ｃ１－Ｅａ（４０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率：３５％）を赤色固体として得た。
【0437】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），９．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），６．０６（２Ｈ，s），５．３０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ－ｄ６’ｓ ｓｉｇｎａｌ，４Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．４０（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【0438】
〔実施例７４〕化合物Ｃ１－Ｅａからの化合物Ｆ－３ａの製造
前記で製造された化合物Ｃ１－Ｅａ（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１ｍＬ）混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８．４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、６．０当量）の水（１ｍＬ）混合物を加え、窒素条件下で６０℃において３時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）を加え、０．１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でｐＨを酸に調整した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物にＤＣＭ／ヘキサンを添加し、得られた固体を減圧下でろ過して、化合物Ｆ－３ａ（ビリルビン）（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率:３４％）を橙色固体として得た。
前記で製造された化合物Ｃ１－Ｅａ（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１ｍＬ）混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８．４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、６．０当量）の水（１ｍＬ）混合物を加え、窒素条件下で６０℃において３時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）を加え、０．１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でｐＨを酸に調整した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物にＤＣＭ／ヘキサンを添加し、得られた固体を減圧下でろ過して、化合物Ｆ－３ａ（ビリルビン）（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率:３４％）を橙色固体として得た。
【0439】
３．１１．化合物Ｃ２と化合物Ｅａのカップリングによる化合物Ｃ２－Ｅａの製造
実施例４の化合物Ｃ２と実施例８の化合物Ｅａをカップリングして化学式３で表される化合物に相当するＣ２－Ｅａを製造し、それから化合物Ｆ－３ａを製造した。
実施例４の化合物Ｃ２と実施例８の化合物Ｅａをカップリングして化学式３で表される化合物に相当するＣ２－Ｅａを製造し、それから化合物Ｆ－３ａを製造した。
【0440】
【化91】
【0441】
〔実施例７５〕化合物Ｃ２－Ｅａの製造
化合物Ｃ２（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１ｍＬ）混合物に、ピペリジン（０．１３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）および前記で製造された化合物Ｅａ（５９．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、窒素条件下で１０１℃において１６時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）を加え、０．１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した。混合された有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより固化し、化合物Ｃ２－Ｅａ（４５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率：３６％）を濃橙色固体として得た。
化合物Ｃ２（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１ｍＬ）混合物に、ピペリジン（０．１３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）および前記で製造された化合物Ｅａ（５９．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、窒素条件下で１０１℃において１６時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）を加え、０．１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した。混合された有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより固化し、化合物Ｃ２－Ｅａ（４５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率：３６％）を濃橙色固体として得た。
【0442】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），９．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３２－７．０２（ｍ，１０Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｓ，４Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ－ｄ６’ｓ ｓｉｇｎａｌ，４Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，１０Ｈ）．
【0443】
〔実施例７６〕化合物Ｃ２－Ｅａからの化合物Ｆ－３ａの製造
前記で製造された化合物Ｃ２－Ｅａ（６０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を窒素条件下で添加した。真空条件下で混合物のガスを除去し、Ｈ２で数回充填した。混合物を２５℃、Ｈ２（１５ｐｓｉ）の条件下で６時間撹拌し、ＬＣＭＳで化合物Ｆ－３ａが生成したことを確認した。
前記で製造された化合物Ｃ２－Ｅａ（６０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を窒素条件下で添加した。真空条件下で混合物のガスを除去し、Ｈ２で数回充填した。混合物を２５℃、Ｈ２（１５ｐｓｉ）の条件下で６時間撹拌し、ＬＣＭＳで化合物Ｆ－３ａが生成したことを確認した。
【0444】
Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ６ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５
【0445】
４．化学式３で表される化合物のペグ化
化学式３で表される化合物に相当するＦ－３ａを様々な反応条件下でペグ化した。
化学式３で表される化合物に相当するＦ－３ａを様々な反応条件下でペグ化した。
【0446】
〔実施例７７〕ＦＰ－３ａの製造（モノペグ化）
【0447】
【化92】
【0448】
化合物Ｆ－３ａ（４４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２２ｍＬ）混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物に、ＣＤＩ（１８３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＳＯ（８．８ｍＬ）溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（４８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．４当量）のＤＭＳＯ（４．４ｍＬ）混合物を加え、２５℃で４時間撹拌した。混合物にＮａ２ＣＯ３水溶液（２２０ｍＬ）を加え、透明な黄色溶液になるまで撹拌した。この溶液をクロロホルム（２００ｍＬ×３）で抽出し、混合された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧条件下でろ過および濃縮を行った。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、本発明の化学式３で表される化合物に相当する化合物がモノペグ化された化合物ＦＰ－３ａ（２２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率：３３％）を橙色固体として得た。
【0449】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９１（ｓ，１Ｈ），１０．５０－１０．４０（ｍ，２Ｈ），９．９２（ｓ，２Ｈ），７．６２－７．６０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．４１（ｍ，１４２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１３－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．９６－１．９３（ｍ，４Ｈ）．
【0450】
〔実施例７８〕ＦＰ－３ａの製造（モノペグ化）
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＳＯ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＣＤＩ（１．５当量）のＤＭＳＯ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＳＯ混合物を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は３０％であった。
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＳＯ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＣＤＩ（１．５当量）のＤＭＳＯ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＳＯ混合物を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は３０％であった。
【0451】
〔実施例７９〕ＦＰ－３ａの製造（モノペグ化）
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＳＯ／ＤＭＦ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＥＤＣＩ（１．５当量）のＤＭＳＯ／ＤＭＦ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＳＯ／ＤＭＦ混合物およびピリジン（３．０当量）を加え、２５℃で４．５時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は６２％であった。
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＳＯ／ＤＭＦ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＥＤＣＩ（１．５当量）のＤＭＳＯ／ＤＭＦ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＳＯ／ＤＭＦ混合物およびピリジン（３．０当量）を加え、２５℃で４．５時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は６２％であった。
【0452】
〔実施例８０〕ＦＰ－３ａの製造（モノペグ化）
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＳＯ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＨＡＴＵ（１．２当量）のＤＭＳＯ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＳＯ混合物とＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加え、２０℃で１２時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１０％であった。
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＳＯ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＨＡＴＵ（１．２当量）のＤＭＳＯ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＳＯ混合物とＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加え、２０℃で１２時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１０％であった。
【0453】
〔実施例８１〕ＦＰ－３ａの製造（モノペグ化）
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＳＯ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＣＭＰＩ（０．９当量）のＤＭＳＯ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＳＯ混合物とＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加え、２５℃で１時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は４５％であった。
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＳＯ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＣＭＰＩ（０．９当量）のＤＭＳＯ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＳＯ混合物とＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加え、２５℃で１時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は４５％であった。
【0454】
〔実施例８２〕ＦＰ－３ａの製造（モノペグ化）
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＳＯ／ＤＭＦ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＥＤＣＩ（１．５当量）のＤＭＳＯ／ＤＭＦ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＳＯ／ＤＭＦ混合物およびピリジン（３．０当量）を加え、２０℃で１２時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は５６％であった。
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＳＯ／ＤＭＦ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＥＤＣＩ（１．５当量）のＤＭＳＯ／ＤＭＦ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＳＯ／ＤＭＦ混合物およびピリジン（３．０当量）を加え、２０℃で１２時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は５６％であった。
【0455】
〔実施例８３〕ＦＰ－３ａの製造（モノペグ化）
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＦ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＣＤＩ（１．６当量）のＤＭＦ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＦ混合物を加え、２５℃で６．５時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１２％であった。
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＦ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＣＤＩ（１．６当量）のＤＭＦ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＦ混合物を加え、２５℃で６．５時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１２％であった。
【0456】
〔実施例８４〕ＦＰ－３ａの製造（モノペグ化）
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のピリジン混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＥＤＣＩ（０．８当量）のピリジン溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のピリジン混合物を加え、０℃で２時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は９％であった。
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のピリジン混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＥＤＣＩ（０．８当量）のピリジン溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のピリジン混合物を加え、０℃で２時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は９％であった。
【0457】
〔実施例８５〕ＦＰ－３ａの製造（モノペグ化）
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のピリジン混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＥＤＣＩ（１．１当量）のピリジン溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のピリジン混合物を加え、２５℃で６．５時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１８％であった。
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のピリジン混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＥＤＣＩ（１．１当量）のピリジン溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のピリジン混合物を加え、２５℃で６．５時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１８％であった。
【0458】
〔実施例８６〕ＦＰ－３ａの製造（モノペグ化）
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＦ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＥＤＣＩ（２．０当量）およびＨＯＢｔ（２．２当量）のＤＭＦ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＦ混合物およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加え、２５℃で６５時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は２０％であった。
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＦ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＥＤＣＩ（２．０当量）およびＨＯＢｔ（２．２当量）のＤＭＦ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＦ混合物およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加え、２５℃で６５時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は２０％であった。
【0459】
〔実施例８７〕ＦＰ－３ａの製造（モノペグ化）
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＦ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＤＣＣ（１．１当量）およびＨＯＢｔ（１．１当量）のＤＭＦ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＦ混合物を加え、２５℃で２４時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は２６％であった。
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＦ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＤＣＣ（１．１当量）およびＨＯＢｔ（１．１当量）のＤＭＦ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＦ混合物を加え、２５℃で２４時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は２６％であった。
【0460】
〔実施例８８〕ＦＰ－３ａの製造（モノペグ化）
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＦ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＤＣＣ（１．０当量）およびＨＯＢｔ（１．０当量）のＤＭＦ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＦ混合物およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加え、２５℃の暗膜で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１７％であった。
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＦ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＤＣＣ（１．０当量）およびＨＯＢｔ（１．０当量）のＤＭＦ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＦ混合物およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加え、２５℃の暗膜で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は１７％であった。
【0461】
〔実施例８９〕ＦＰ－３ａの製造（モノペグ化）
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＳＯ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＢＥＰ（０．９当量）のＤＭＳＯ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＳＯ混合物およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加え、２５℃で１時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は４３％であった。
化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）のＤＭＳＯ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＢＥＰ（０．９当量）のＤＭＳＯ溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＳＯ混合物およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加え、２５℃で１時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は４３％であった。
【0462】
〔実施例９０〕化合物ＦｄＰ－３ａの製造（バイペグ化）
【0463】
【化93】
【0464】
前記で製造された本発明の化学式３で表される化合物に相当する化合物Ｆ－３ａ（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（１３８．６７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（１．３８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．５当量）とＥＤＣＩ（１９６．７３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を２５℃で３０分間撹拌した。当該混合物にＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を加え、窒素条件下で２５℃において１２時間撹拌した。前記混合物にクロロホルム（４００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を加え、抽出および洗浄した。混合された有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、本発明の化学式３で表される化合物に相当する化合物がバイペグ化された化合物ＦｄＰ－３ａ（３５８．３１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、収率：２７％）を赤色固体として得た。
【0465】
〔実施例９１〕化合物ＦｄＰ－３ａの製造（バイペグ化）
前記で製造された本発明の化学式３で表される化合物に相当する化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）、ＨＯＢｔ（３．０当量）、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（２．５当量）とＥＤＣＩ（３．０当量）のＤＭＳＯ混合物を２５℃で３０分間撹拌した。当該混合物にＤＩＰＥＡ（３．０当量）のＤＭＳＯ混合物を加え、窒素条件下で２５℃において４２時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は３６％であった。
前記で製造された本発明の化学式３で表される化合物に相当する化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）、ＨＯＢｔ（３．０当量）、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（２．５当量）とＥＤＣＩ（３．０当量）のＤＭＳＯ混合物を２５℃で３０分間撹拌した。当該混合物にＤＩＰＥＡ（３．０当量）のＤＭＳＯ混合物を加え、窒素条件下で２５℃において４２時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は３６％であった。
【0466】
〔実施例９２〕化合物ＦｄＰ－３ａの製造（バイペグ化）
前記で製造された本発明の化学式３で表される化合物に相当する化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（２．５当量）とＣＤＩ（２．５当量）のＤＭＳＯ混合物を窒素条件下で２５℃において３０．５時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は３４％であった。
前記で製造された本発明の化学式３で表される化合物に相当する化合物Ｆ－３ａ（１．０当量）、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（２．５当量）とＣＤＩ（２．５当量）のＤＭＳＯ混合物を窒素条件下で２５℃において３０．５時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分光分析計（ＬＣＭＳ）で反応転換率を測定した。標準化して計算した反応転換率は３４％であった。
【0467】
５．ペグ化された化学式１の化合物と化学式２の化合物のカップリング
実施例２の化合物Ｄをペグ化した後、実施例８のＥａをカップリングして、化学式３で表される化合物がペグ化された化合物であるＦＰ－３ａを得た。
実施例２の化合物Ｄをペグ化した後、実施例８のＥａをカップリングして、化学式３で表される化合物がペグ化された化合物であるＦＰ－３ａを得た。
【0468】
〔実施例９３〕化合物Ｄのペグ化
【0469】
【化94】
【0470】
化合物Ｄ（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解し、２５℃で１５分間撹拌した。ＣＤＩ（３２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を前記混合物に滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（２．１６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を反応混合物に加え、２５℃で４時間撹拌した。クロロホルム（２５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ×２）を用いて有機層を抽出した。混合された有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物を逆相カラムにより精製して、本発明の化学式１で表される化合物に相当する化合物がモノペグ化された化合物ＤＦ（２７０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率：１０％）を淡黄色固体として得た。
【0471】
Ｃ９２Ｈ１６９Ｎ３Ｏ４１ ｍ／ｚ［Ｍ］＋＝１９７２
【0472】
〔実施例９４〕化合物ＤＦからの化合物ＦＰ－３ａの製造
【0473】
【化95】
【0474】
前記で製造された化合物Ｅａ（５１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）と化合物ＤＦ（２７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物にピペリジン（１１６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、窒素条件下で１００℃において１６時間撹拌した。前記混合物を減圧条件下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、本発明の化学式３で表される化合物に相当する化合物がモノペグ化された化合物ＦＰ－３ａ（１６ｍｇ、2 steps 収率：０．５％）を褐色固体として得た。
【0475】
Ｃ１０６Ｈ１８３Ｎ５Ｏ４１ ｍ／ｚ［Ｍ］＋＝２１８２
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【国際調査報告】