特表 2024-528125 ５－ヒドロキシトリプトファン胃内滞留性剤形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-26

(54)【発明の名称】５－ヒドロキシトリプトファン胃内滞留性剤形

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/405 20060101AFI20240719BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240719BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20240719BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240719BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20240719BHJP

【ＦＩ】

A61K31/405

A61K31/198

A61K9/20

A61K47/38

A61K47/34

A61K47/14

A61K47/12

A61K47/10

A61K47/22

A61K47/02

A61P9/10

A61P25/28

A61P25/18

A61P25/00

A61P25/20

A61P25/16

A61P25/24

A61P25/06

A61P3/04

A61P21/00

A61P25/08

A61P25/22

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024505541

(86)(22)【出願日】2022-07-29

(85)【翻訳文提出日】2024-03-26

(86)【国際出願番号】 US2022038914

(87)【国際公開番号】W WO2023009841

(87)【国際公開日】2023-02-02

(31)【優先権主張番号】63/227,915

(32)【優先日】2021-07-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524038576

【氏名又は名称】エヴェクシア セラピューティクス， インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】ジェイコブセン， ジェイコブ ペイド ラムゼー

(72)【発明者】

【氏名】バーナー， ブレット

(72)【発明者】

【氏名】リン， ウー

(72)【発明者】

【氏名】テイ， チン シュー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA94

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4C206ZA36

4C206ZA40

4C206ZA70

4C206ZA94

(57)【要約】

有効成分としての５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）と低用量カルビドパとを含む胃内滞留性徐放性剤形が記載されている。例えば、該剤形は、膨潤層と改質された放出層とを含む２層錠剤として提供されることができ、５－ＨＴＰおよびカルビドパはいずれも改質された放出層に含まれる。該剤形は、５－ＨＴＰおよびカルビドパの本質的に並行した放出を提供し、例えば、約５時間～約１２時間で５－ＨＴＰおよびカルビドパの８０％を放出する。
【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

錠剤を含む胃内滞留性剤形であって、前記錠剤は、２つの層：
（ａ）１つまたは複数の親水性ポリマーを含む膨潤層であって、前記１つまたは複数の親水性ポリマーのそれぞれは胃液の存在下で膨潤可能である、膨潤層と；
（ｂ）改質された放出層であって、改質された放出層は５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）とカルビドパとを含む、改質された放出層と
を備え、
溶解試験において５－ＨＴＰの８０重量％が前記剤形から放出される期間が、カルビドパの８０重量％の放出期間から約２時間以内である、胃内滞留性剤形。

【請求項2】

溶解試験において５－ＨＴＰおよびカルビドパの一方または両方の８０重量％が前記剤形から放出される期間が約５時間～約１２時間である、請求項１に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項3】

改質された放出層が、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、中粘度ＨＰＭＣ、高粘度ＨＰＭＣ、低分子量（ＭＷ）ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、中ＭＷ ＰＥＯ、高ＭＷ ＰＥＯおよび高粘度ヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される１つまたは複数の親水性ポリマーを含む、請求項１または請求項２に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項4】

改質された放出層が、改質された放出層の総重量を基準として、約１４％（ｗ／ｗ）～約３７％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の親水性ポリマーを含む、請求項３に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項5】

改質された放出層が、改質された放出層の総重量を基準として、約５％（ｗ／ｗ）の中ＭＷ ＰＥＯまたは高ＭＷ ＰＥＯ、および約１３％（ｗ／ｗ）～約３２％（ｗ／ｗ）の低粘度ＨＭＰＣ、中粘度ＨＰＭＣ、または中粘度ＨＰＭＣと高粘度ＨＰＭＣの混合物を含む、請求項３または請求項４に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項6】

改質された放出層が、改質された放出層の総重量を基準として、
（ｉ）約５０％（ｗ／ｗ）の５－ＨＴＰ；
（ｉｉ）約０．０６２５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）のカルビドパ；または
（ｉｉｉ）約５０％（ｗ／ｗ）の５－ＨＴＰおよび約０．０６２５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）のカルビドパ
を含む、請求項１から５のいずれかに記載の胃内滞留性剤形。

【請求項7】

改質された放出層が、改質された放出層の総重量を基準として、約５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の延性充填剤をさらに含み、任意で、延性充填剤は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を含むか、または微結晶性セルロース（ＭＣＣ）からなる、請求項１から６のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項8】

改質された放出層が、改質された放出層の総重量を基準として、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）の潤滑剤をさらに含み、任意で、潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項9】

改質された放出層が、改質された放出層の総重量を基準として、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤をさらに含み、任意で、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、トコフェロールアセテート、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項10】

膨潤層が、高ＭＷ ＰＥＯおよび高粘度ＨＰＭＣを含み、任意で、膨潤層が、約１：１の高ＭＷ ＰＥＯ：高粘度ＨＰＭＣの重量比を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項11】

膨潤層が、膨潤層の総重量を基準として、最大約５％（ｗ／ｗ）の潤滑剤をさらに含み、任意で、潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を含むかまたはフマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）からなる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項12】

膨潤層および改質された放出層が概ね同じ重量を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項13】

錠剤の総重量が約５００ミリグラム（ｍｇ）～約２０００ｍｇであり、任意で、錠剤の総重量が約１０００ｍｇである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項14】

錠剤が、約２５０ｍｇの５－ＨＴＰおよび約０．３１２５ｍｇ～約２５ｍｇのカルビドパを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項15】

改質された放出層が、改質された放出層の総重量を基準として、約５０％（ｗ／ｗ）の５－ＨＴＰと；約０．０６％（ｗ／ｗ）～約５．４％（ｗ／ｗ）のカルビドパと；約５．７％（ｗ／ｗ）～約２５．１％（ｗ／ｗ）のＭＣＣと、約５％（ｗ／ｗ）の中または高ＭＷ ＰＥＯと；約７％（ｗ／ｗ）～約１８％（ｗ／ｗ）の中粘度ＨＰＭＣと；約０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）の高粘度ＨＰＭＣと；約０．２％（ｗ／ｗ）のＢＨＴと、約０．１％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカと；約１．５％（ｗ／ｗ）のＳＳＦとを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項16】

改質された放出層が、改質された放出層の総重量を基準として、約５０％（ｗ／ｗ）の５－ＨＴＰと；約０．０６％（ｗ／ｗ）～約５．４％（ｗ／ｗ）のカルビドパと；約１９．８％（ｗ／ｗ）～約２５．１％（ｗ／ｗ）のＭＣＣと、約５％（ｗ／ｗ）の中または高ＭＷ ＰＥＯと；約１８％（ｗ／ｗ）の中粘度ＨＰＭＣと；約０．２％（ｗ／ｗ）のＢＨＴと、約０．１％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカと；約１．５％（ｗ／ｗ）のＳＳＦとを含む、請求項１５に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項17】

膨潤層が、水溶液中で、膨潤層の乾燥体積の少なくとも約１５０％まで膨潤する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項18】

錠剤が、ヒトへの経口投与後約５時間胃内に留まる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項19】

改質された放出層が、光から保護されて１５℃～約２５℃で保存された場合に少なくとも７０日間安定した状態を保つ、請求項１から１８のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項20】

改質された放出層および膨潤層が、円板を使用したＵＳＰ＜７０１＞に従った崩壊試験の間、少なくとも８時間互いに付着した状態を保つ、請求項１から１９のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項21】

改質された放出層が、ＵＳＰ＜９０５＞に従った含量均一性試験において、約１５以下の判定値（ＡＶ）および約３以下の相対標準偏差（ＲＳＤ）を有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項22】

哺乳動物対象、任意でヒトへの１日１回または２回の錠剤の投与が、天然５－ＨＴＰの即時放出剤形と比較して平均で約４時間遅れる、５－ＨＴＰの最大血漿濃度（Ｔ_Ｍａｘ）を達成するための時間を提供する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項23】

哺乳動物対象、任意でヒトへの１日１回または２回の錠剤の投与が、同じ重量の５－ＨＴＰを含む即時放出天然５－ＨＴＰ剤形と比較して約１倍～約１０倍の５－ＨＴＰ血漿曝露を提供し、前記即時放出天然５－ＨＴＰ剤形はカルビドパを含まない、請求項１から２２のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項24】

哺乳動物対象、任意でヒトへの１日１回または２回の錠剤の投与が、約２５ナノグラム／ミリリットル（ｎｇ／ｍｌ）以上の定常状態平均５－ＨＴＰ血漿レベルを提供し、任意で定常状態平均５－ＨＴＰ血漿レベルが約５０ｎｇ／ｍｌ以上であり、任意で定常状態平均５－ＨＴＰ血漿レベルが約１００ｎｇ／ｍｌ以上であり、任意で定常状態平均５－ＨＴＰ血漿レベルが１００ｎｇ／ｍｌ～５００ｎｇ／ｍｌである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項25】

哺乳動物対象、任意でヒトへの１日１回または２回の錠剤の投与が、約２５ｎｇ／ｍｌ以下、任意で約２０ｎｇ／ｍｌ以下、さらに任意で約１０ｎｇ／ｍｌ以下の定常状態平均カルビドパ血漿レベルを提供する、請求項１から２４のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項26】

哺乳動物対象、任意でヒトへの１日１回または２回の錠剤の投与が、約２５ｎｇ／ｍｌ以下、任意で約２０ｎｇ／ｍｌ以下、さらに任意で約１０ｎｇ／ｍｌ以下の定常状態平均最大カルビドパ血漿レベル（Ｃ_Ｍａｘ）を提供する、請求項１から２５のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項27】

哺乳動物対象、任意でヒトへの１日１回または２回の錠剤の投与が、天然５－ＨＴＰが即時放出形態で投与される場合の５－ＨＴＰ半減期と比較して増加した５－ＨＴＰ半減期を提供し、任意で、天然５－ＨＴＰが即時放出形態で投与される場合の５－ＨＴＰ半減期と比較して、５－ＨＴＰ半減期が約１０％～約２００％増加する、請求項１から２６のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【請求項28】

カルビドパと微結晶性セルロースの総合計重量が一定に保たれた場合に、０．３１２５ｍｇ～２５ｍｇのカルビドパ含有量の範囲にわたって、５－ＨＴＰに対して同じ放出速度および／またはカルビドパに対して同じ放出速度を提供するように剤形が構成されている、請求項１から２７のいずれか一項に記載の胃内滞留性剤形。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年７月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／２２７，９１５号の優先権および恩典を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0002】

本開示の主題は、５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）のための胃内滞留性徐放性剤形および前記剤形を使用して身体の障害を処置する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

本明細書における明らかに以前に公開された文書の一覧または論述は、その文書が先行技術の一部であるか、または共通の一般知識であるという承認として必ずしも解釈されるべきではない。

【0004】

５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）は、哺乳動物の体内でのセロトニンの天然の律速前駆体である（Ｊａｃｏｂｓｅｎら、２０１６ｂ）。セロトニンは、脳および腸を含む身体の多くの組織に存在するシグナル伝達分子である。哺乳動物の身体への外因性５－ＨＴＰの経口投与は、５－ＨＴＰの血漿レベルおよびセロトニンの脳レベルを増加させることができる（Ｊａｃｏｂｓｅｎら、２０１６ｂ）。ヒトでは、５－ＨＴＰは、疾患の中でもとりわけ、うつ病（ｖａｎ Ｐｒａａｇ、１９８２）、不安症（Ｋａｈｎ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｎｂｅｒｇ、１９８５）、ミオクローヌス（Ｍａｇｎｕｓｓｅｎら、１９７７）、線維筋痛症（Ｃａｒｕｓｏら、１９９０）、片頭痛（Ｓａｎｔｕｃｃｉら、１９８６）、頭痛（Ｂｏｎｏら、１９８４）、肥満（Ｃａｎｇｉａｎｏら、１９９２）、パーキンソン病うつ病（Ｍｅｌｏｎｉら、２０２０ａ）、パーキンソン病におけるＬ－ＤＯＰＡジスキネジア（Ｍｅｌｏｎｉら、２０２０ｂ）、睡眠障害（Ｂｉｒｄｓａｌｌ、１９９８）、ある種の小児発達障害（Ｒａｍａｅｋｅｒｓら、２００１）および失調性障害（Ｔｒｏｕｉｌｌａｓら、１９８８）を処置するために実験的に使用されてきた。

【0005】

５－ＨＴＰ薬物はまた、セロトニン作動促進薬（ｐｒｏ－ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃｓ）に対して応答性であることが知られている適応症において治療上の関連性を有し得、その非限定的な例としては、社会不安、パニック障害、全般不安症、強迫性障害（ＯＣＤ）、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状および激越、脳卒中の回復、月経前不快気分、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、インターフェロン処置後のうつ病、摂食障害、肥満、過敏性腸症候群－便秘、特発性便秘ならびに他の便秘障害が挙げられる。さらに、５－ＨＴＰ薬物は、病因が低い脳セロトニンに関連する適応症において治療上の関連性を有し得、その非限定的な例としては、衝動制御障害、攻撃性、自殺念慮、境界性人格障害、自閉症、フェニルケトン尿症およびテトラヒドロビオプテリン欠乏症が挙げられる。

【0006】

しかしながら、即時放出剤形における天然５－ＨＴＰは（以下、「天然５－ＨＴＰ即時放出」という、すなわち、５－ＨＴＰバイオアベイラビリティを増強し得る化合物なしで即時放出用に製剤化された天然に存在する分子形態の５－ＨＴＰ）、実際の治療的使用には不十分な薬物動態を有する。例えば、天然５－ＨＴＰ即時放出は短い半減期（Ｔ_１／２約２時間；典型的には１．５時間～３時間であると報告されている（Ｇｉｊｓｍａｎら、２００２））を有し、ある程度安定した曝露を提供するために頻繁な、例えば１日３回以上の投薬を必要とする（Ｔｈｏｍｂｒｅ、２００５；ｖａｎ Ｐｒａａｇ、１９８２）。さらに、天然５－ＨＴＰ即時放出は急速な吸収を有し（Ｔ_Ｍａｘ約１時間）、急速なＣ_Ｍａｘ関連有害事象を伴う（Ｌｏｗｅら、２００６；ｖａｎ Ｐｒａａｇ、１９８２）。さらに、多くの治療シナリオでは、天然５－ＨＴＰ即時放出の低い経口バイオアベイラビリティ（例えば、ある研究では約２０％（国際公開第２０１９２４５９２５号））は、高い１日用量の使用、したがって大きな剤形または１日当たりに摂取される多くの剤形の使用につながることがあり得、治療を煩雑にするかまたは非実用的にし得る。

【0007】

動物データは、（浸透圧ミニポンプまたは食餌投与のいずれかを使用してモデル化された）徐放性５－ＨＴＰ投与が、（ｉ）持続的に上昇した５－ＨＴＰ血漿レベルを提供し得る；（ｉｉ）脳内セロトニンの合成、レベルおよび機能を増強し得る；ならびに（ｉｉｉ）通常天然５－ＨＴＰ即時放出に関連する有害事象を著しく低下させ得ることを実証する。さらに、動物データは、天然５－ＨＴＰ即時放出投与に関連する有害事象は５－ＨＴＰ血漿Ｃ_Ｍａｘに関連するだけでなく、Ｃ_Ｍａｘへの勾配の急峻さにも関連することを示唆する（Ｊａｃｏｂｓｅｎら、２０１６ａ；Ｊａｃｏｂｓｅｎら、２０１９）。

【0008】

したがって、５－ＨＴＰのための徐放性薬物技術、例えば、天然５－ＨＴＰ即時放出投与で観察されるものと比較して、５－ＨＴＰ血漿Ｔ_Ｍａｘを実質的に遅延させることができ、それ故、Ｃ_Ｍａｘへの勾配の急峻さを減少させることができる剤形および／または理想的には１日１回または２回の投薬で、治療範囲内の維持された５－ＨＴＰ血漿レベルを提供することができる剤形が必要とされている。このような技術は、例えば、適応症に応じて、脳または末梢における内因性のセロトニン合成、セロトニンレベル（細胞内および／または細胞外）、セロトニン神経伝達およびセロトニン機能を上昇させるより効果的な能力を提供することによって、中枢神経系および非中枢神経系障害にわたる幅広い治療上の関連性を有することができる。このような技術に基づく剤形は、単剤療法として、または他のセロトニン作動促進薬のための補助療法として、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤のための補助療法として使用され得る。さらに、このような剤形は、セロトニン調節薬理学を部分的にしか有さないまたは全く有さない他の治療に対する補助療法として使用され得る。

【発明の概要】

【0009】

この概要は、本開示の主題のいくつかの態様を列挙し、多くの場合、これらの態様の変形および並べ替えを列挙する。この概要は、多数の多様な態様の例示に過ぎない。所与の態様の１つまたは複数の代表的な特徴の言及も同様に例示的である。このような態様は、典型的には、言及された特徴とともにまたは言及された特徴なしに存在することができ、同様に、それらの特徴は、この概要に列挙されているか否かにかかわらず、本開示の主題の他の態様に適用され得る。過度の繰り返しを避けるために、この概要は、このような特徴の全ての可能な組み合わせを列挙または示唆しない。

【0010】

いくつかの態様において、本開示の主題は、錠剤を含む胃内滞留性剤形であって、前記錠剤は、２つの層：（ａ）１つまたは複数の親水性ポリマーを含む膨潤層であって、前記１つまたは複数の親水性ポリマーのそれぞれは胃液の存在下で膨潤可能である、膨潤層と；（ｂ）改質された放出層であって、改質された放出層は５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）とカルビドパとを含む、改質された放出層とを備え、溶解試験において５－ＨＴＰの８０重量％が剤形から放出される期間が、カルビドパの８０％重量百分率の放出期間から約２時間以内である、胃内滞留性剤形を提供する。いくつかの態様において、溶解試験において５－ＨＴＰおよびカルビドパの一方または両方の８０重量％が剤形から放出される期間は、約５時間～約１２時間である。

【0011】

いくつかの態様において、改質された放出層は、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、中粘度ＨＰＭＣ、高粘度ＨＰＭＣ、低分子量（ＭＷ）ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、中ＭＷ ＰＥＯ、高ＭＷ ＰＥＯおよび高粘度ヒドロキシエチルセルロースを含む群から選択される１つまたは複数の親水性ポリマーを含む。いくつかの態様において、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として、約１４％（ｗ／ｗ）～約３７％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の親水性ポリマーを含む。いくつかの態様において、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として、約５％（ｗ／ｗ）の中ＭＷ ＰＥＯまたは高ＭＷ ＰＥＯおよび約１３％（ｗ／ｗ）～約３２％（ｗ／ｗ）の低粘度ＨＭＰＣ、中粘度ＨＰＭＣ、または中粘度ＨＰＭＣと高粘度ＨＰＭＣとの混合物を含む。

【0012】

いくつかの態様において、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として、（ｉ）約５０％（ｗ／ｗ）の５－ＨＴＰ；（ｉｉ）約０．０６２５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）のカルビドパ；または（ｉｉｉ）約５０％（ｗ／ｗ）の５－ＨＴＰおよび約０．０６２５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）のカルビドパを含む。いくつかの態様において、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として、約５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の延性充填剤をさらに含み、任意で、延性充填剤は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を含むか、または微結晶性セルロース（ＭＣＣ）からなる。いくつかの態様において、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）の潤滑剤をさらに含み、任意で、潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびこれらの混合物を含む群から選択される。いくつかの態様において、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤をさらに含み、任意で、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、トコフェロールアセテート、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物を含む群から選択される。

【0013】

いくつかの態様において、膨潤層は、高ＭＷ ＰＥＯおよび高粘度ＨＰＭＣを含み、任意で、膨潤層は、約１：１の高ＭＷ ＰＥＯ：高粘度ＨＰＭＣの重量比を含む。いくつかの態様において、膨潤層は、膨潤層の総重量を基準として、最大約５％（ｗ／ｗ）の潤滑剤をさらに含み、任意で、潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を含むかまたはフマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）からなる。

【0014】

いくつかの態様において、膨潤層および改質された放出層は、概ね同じ重量を有する。いくつかの態様において、錠剤の総重量は約５００ミリグラム（ｍｇ）～約２０００ｍｇであり、任意で、錠剤の総重量は約１０００ｍｇである。いくつかの態様において、錠剤は、約２５０ｍｇの５－ＨＴＰおよび約０．３１２５ｍｇ～約２５ｍｇのカルビドパを含む。

【0015】

いくつかの態様において、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として、約５０％（ｗ／ｗ）の５－ＨＴＰと；約０．０６％（ｗ／ｗ）～約５．４％（ｗ／ｗ）のカルビドパと；約５．７％（ｗ／ｗ）～約２５．１％（ｗ／ｗ）のＭＣＣと、約５％（ｗ／ｗ）の中または高ＭＷ ＰＥＯと；約７％（ｗ／ｗ）～約１８％（ｗ／ｗ）の中粘度ＨＰＭＣと；約０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）の高粘度ＨＰＭＣと；約０．２％（ｗ／ｗ）のＢＨＴと、約０．１％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカと；約１．５％（ｗ／ｗ）のＳＳＦとを含む。いくつかの態様において、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として、約５０％（ｗ／ｗ）の５－ＨＴＰと；約０．０６％（ｗ／ｗ）～約５．４％（ｗ／ｗ）のカルビドパと；約１９．８％（ｗ／ｗ）～約２５．１％（ｗ／ｗ）のＭＣＣと、約５％（ｗ／ｗ）の中または高ＭＷ ＰＥＯと；約１８％（ｗ／ｗ）の中粘度ＨＰＭＣと；約０．２％（ｗ／ｗ）のＢＨＴと、約０．１％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカと；約１．５％（ｗ／ｗ）のＳＳＦとを含む。

【0016】

いくつかの態様において、膨潤層は、水溶液中で、膨潤層の乾燥体積の少なくとも約１５０％まで膨潤する。いくつかの態様において、錠剤は、ヒトへの経口投与後約５時間胃内に留まる。いくつかの態様において、改質された放出層は、光から保護されて１５℃～約２５℃で保存された場合に少なくとも７０日間安定した状態を保つ。いくつかの態様において、改質された放出層および膨潤層は、円板を使用したＵＳＰ＜７０１＞に従った崩壊試験の間、少なくとも８時間互いに付着した状態を保つ。いくつかの態様において、改質された放出層は、ＵＳＰ＜９０５＞に従った含量均一性試験において、約１５以下の判定値（ＡＶ（ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ ｖａｌｕｅ））および約３以下の相対標準偏差（ＲＳＤ）を有する。

【0017】

いくつかの態様において、哺乳動物対象、任意でヒトへの１日１回または２回の錠剤の投与は、天然５－ＨＴＰの即時放出剤形と比較して平均で約４時間遅れる、５－ＨＴＰの最大血漿濃度（Ｔ_Ｍａｘ）を達成するための時間を提供する。いくつかの態様において、哺乳動物対象、任意でヒトへの１日１回または２回の錠剤の投与は、同じ重量の５－ＨＴＰを含む即時放出天然５－ＨＴＰ剤形と比較して約１倍～約１０倍の５－ＨＴＰ血漿曝露を提供し、前記即時放出天然５－ＨＴＰ剤形はカルビドパを含まない。

【0018】

いくつかの態様において、哺乳動物対象、任意でヒトへの１日１回または２回の錠剤の投与は、約２５ナノグラム／ミリリットル（ｎｇ／ｍｌ）以上の定常状態平均５－ＨＴＰ血漿レベルを提供し、任意で定常状態平均５－ＨＴＰ血漿レベルは約５０ｎｇ／ｍｌ以上であり、任意で定常状態平均５－ＨＴＰ血漿レベルは約１００ｎｇ／ｍｌ以上であり、任意で定常状態平均５－ＨＴＰ血漿レベルは１００ｎｇ／ｍｌ～５００ｎｇ／ｍｌである。いくつかの態様において、哺乳動物対象、任意でヒトへの１日１回または２回の錠剤の投与は、約２５ｎｇ／ｍｌ以下、任意で約２０ｎｇ／ｍｌ以下、さらに任意で約１０ｎｇ／ｍｌ以下の定常状態平均カルビドパ血漿レベルを提供する。いくつかの態様において、哺乳動物対象、任意でヒトへの１日１回または２回の錠剤の投与は、約２５ｎｇ／ｍｌ以下、任意で約２０ｎｇ／ｍｌ以下、さらに任意で約１０ｎｇ／ｍｌ以下の定常状態平均最大カルビドパ血漿レベル（Ｃ_Ｍａｘ）を提供する。

【0019】

いくつかの態様において、哺乳動物対象、任意でヒトへの１日１回または２回の錠剤の投与は、天然５－ＨＴＰが即時放出形態で投与される場合の５－ＨＴＰ半減期と比較して増加した５－ＨＴＰ半減期を提供し、任意で、天然５－ＨＴＰが即時放出形態で投与される場合の５－ＨＴＰ半減期と比較して、５－ＨＴＰ半減期が約１０％～約２００％増加する。いくつかの態様において、カルビドパと微結晶性セルロースの総合計重量が一定に保たれた場合に、０．３１２５ｍｇ～２５ｍｇのカルビドパ含有量の範囲にわたって、５－ＨＴＰに対して同じ放出速度および／またはカルビドパに対して同じ放出速度を提供するように剤形が構成されている。

【0020】

したがって、本開示の主題の目的は、胃内滞留性剤形または５－ＨＴＰおよびカルビドパの改変された放出／徐放を提供することである。本明細書で上述された本開示の主題の目的は、本開示の主題によって全体的または部分的に達成され、他の目的は、本明細書で以下に最もよく記載されている添付の図面および実施例に関連して解釈された場合に、説明が進むにつれて明らかになるであろう。

【0021】

本開示が容易に理解され、実用的な効果をもたらし得るように、ここで、添付の図面を参照しながら、例示される実施例を参照する。本説明と合わせた図面は、本発明の態様をさらに例示し、様々な原理および利点を説明するのに役立つ。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】図１Ａ～１Ｄ：ｉｎ ｖｉｔｒｏでの５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤の溶解試験－「速い」錠剤対「遅い」錠剤からの５－ＨＴＰ放出。１８時間にわたる５－ＨＴＰ放出。（図１Ａ）「速い」２層錠剤、２５０ｍｇの５－ＨＴＰ、０．３１２５ｍｇのカルビドパ。（図１Ｂ）「速い」２層錠剤、２５０ｍｇの５－ＨＴＰ、２５ｍｇのカルビドパ。（図１Ｃ）「遅い」２層錠剤、２５０ｍｇの５－ＨＴＰ、０．３１２５ｍｇのカルビドパ。（図１Ｄ）遅い２層錠剤、２５０ｍｇの５－ＨＴＰ、２５ｍｇのカルビドパ。条件：ＵＳＰ ＩＩＩ（往復シリンダ）溶解槽。２５０ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌ＋０．０２％ＥＤＴＡ二ナトリウム。３７℃±０．５。

【図2】図２：ｉｎ ｖｉｔｒｏでの「速い」５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤の溶解試験－５－ＨＴＰ放出に対するカルビドパレベルの影響。条件：ＵＳＰ ＩＩＩ（往復シリンダ）溶解槽。２５０ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌ＋０．０２％ＥＤＴＡ二ナトリウム。３７℃±０．５。

【図3】図３Ａ～３Ｃ：ｉｎ ｖｉｔｒｏでの「速い」５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤の溶解試験－様々な製剤での５－ＨＴＰとカルビドパの並行放出。（図３Ａ）「速い」２層錠剤２５０ｍｇ ５－ＨＴＰ ２５ｍｇカルビドパ。（図３Ｂ）「遅い」２層錠剤２５０ｍｇ ５－ＨＴＰ ２５ｍｇカルビドパ。（図３Ｃ）「中間」２層錠剤２５０ｍｇ ５－ＨＴＰ ５ｍｇカルビドパ。条件：ＵＳＰ ＩＩＩ（往復シリンダ）溶解槽。２５０ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌ＋０．０２％ＥＤＴＡ二ナトリウム。３７℃±０．５。

【図4】図４：「速い」５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤の膨潤を示す写真画像のペア。（左の画像）ベースライン。（右側の画像）８時間の時点。円板を備えたＣｏｐｌｅｙ崩壊試験機。

【図5】図５Ａ～５Ｅ：７０日の安定性試験中の「速い」５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤の溶解試験。（図５Ａ～５Ｃ）５－ＨＴＰ放出。（図５Ｄ～５Ｅ）カルビドパ放出。カルビドパレベルが低すぎて確実に定量することができなかったので、０．６２５ｍｇのカルビドパレベルでのカルビドパ放出は評価することができなかった。条件：ＵＳＰ ＩＩＩ（往復シリンダ）溶解槽。２５０ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌ＋０．０２％ＥＤＴＡ二ナトリウム。３７℃±０．５。

【図6】図６Ａ～６Ｄ：ヒト健康志願者における５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤の薬物動態評価－５－ＨＴＰ血漿プロファイル。高脂肪、高カロリー（ＨＦ）食後の２５０ｍｇの天然５－ＨＴＰ即時放出との比較。（図６Ａ）ＨＦ食後の５－ＨＴＰ即時放出と比較した、５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤の異なるカルビドパ用量の単回投与後の血漿５－ＨＴＰプロファイル。（図６Ｂ）ＨＦ食後の５－ＨＴＰ即時放出を基準とした、ＨＦ食後と比較した中程度の脂肪、中程度のカロリー（ＭＦ）食後の２５０ｍｇの５－ＨＴＰ／１５ｍｇのカルビドパ胃内滞留性錠剤の単回投与後の血漿５－ＨＴＰプロファイル。（図６Ｃ）ノンパラメトリック重ね合わせによってモデル化された、５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤の異なるカルビドパ用量の複数回投与後の、定常状態での２４時間にわたる血漿５－ＨＴＰプロファイル；５－ＨＴＰ即時放出と比較。（図６Ｄ）ノンパラメトリック重ね合わせによってモデル化された、５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤の異なるカルビドパ用量の複数回投与後の、定常状態でのＡＵＣ_{０ｈ～１２ｈ}血漿５－ＨＴＰレベル；５－ＨＴＰ即時放出と比較。

【図7】図７Ａ～７Ｄ：ヒト健康志願者における５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤の薬物動態評価－カルビドパ血漿プロファイル。所定のカルビドパ用量レベルに対するデータが存在しないことは、定量下限を上回るデータが十分でないことを示すことに留意されたい。（図７Ａ）２５０ｍｇの５－ＨＴＰ／カルビドパ胃内滞留性錠剤の異なるカルビドパ用量の単回投与後の血漿カルビドパプロファイル。（図７Ｂ）ＨＦ食後と比較した中程度の脂肪、中程度のカロリー（ＭＦ）食後の、２５０ｍｇの５－ＨＴＰ／１５ｍｇのカルビドパ胃内滞留性錠剤の単回投与後の血漿カルビドパプロファイル。（図７Ｃ）ノンパラメトリック重ね合わせによってモデル化された、５ｍｇおよび１５ｍｇの５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤でのカルビドパレベルの複数回投与後の、定常状態での２４時間にわたる血漿カルビドパレベル。（図７Ｄ）ノンパラメトリック重ね合わせによってモデル化された、５ｍｇおよび１５ｍｇの５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤でのカルビドパ用量レベルの複数回投与後の、定常状態でのＡＵ_{Ｃ０ｈ～１２ｈ}血漿カルビドパレベル。

【図8】図８：ヒト健康志願者における５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤の胃内滞留および結腸到達時間。

【発明を実施するための形態】

【0023】

ここで、代表的な態様が示されている添付の図面および実施例を参照しながら、本開示の主題を以下でより完全に説明する。しかしながら、本開示の主題は、異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載されている態様に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの態様は、本開示が綿密かつ完全であり、態様の範囲を当業者に完全に伝えるように提供されている。

【0024】

特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本明細書に記載されている主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許およびその他の参考文献は、その全体が参照により援用される。

【0025】

Ｉ．定義
以下の用語は、当業者によって十分に理解されると考えられるが、本開示の主題の説明を容易にするために、以下の定義が記載されている。

【0026】

長年にわたる特許法の慣例に従って、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語は、特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「１つまたは複数の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」を指す。したがって、例えば、「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」または「ポリマー（ａ ｐｏｌｙｍｅｒ）」への言及は、複数のこのような薬剤またはポリマーなどを含む。

【0027】

別途指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用されるサイズ、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての事例で「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、反対の指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは、本開示の主題によって得ようとされている所望の特性に応じて変化し得る近似値である。

【0028】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、サイズ（すなわち、直径）、重量、濃度または百分率の値または量を指す場合、以下のような変動は開示された方法を実行するのに適しているので、一例では±２０％または±１０％、別の例では±５％、別の例では±１％、さらに別の例では±０．１％の、指定された量からの変動を包含することを意味する。

【0029】

本明細書で使用される場合、「および／または」という用語は、実体の列挙の文脈で使用される場合、それらの実体が単独でまたは組み合わせて存在することを指す。したがって、例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃおよび／またはＤ」という語句は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを個別的に含むが、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのあらゆる組み合わせおよび部分的な組み合わせも含む。

【0030】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義であり、包括的または非限定的であり、追加の列挙されていない要素または方法工程を排除しない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、指定された要素は必須であるが、他の要素を追加することができ、特許請求の範囲内にあるコンストラクトをなお形成することができることを意味する、請求項言語において使用される専門用語である。

【0031】

本明細書で使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という語句は、特許請求の範囲において指定されていない一切の要素、工程または成分を除外する。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」という語句が、前提部の直後ではなく、請求項の要部の節中に現れる場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」という語句はその節中に記載されている要素のみを限定し、他の要素は、請求項全体から除外されない。

【0032】

本明細書で使用される場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という語句は、指定された材料または工程に、特許請求された主題の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない材料または工程を加えたものに特許請求の範囲を限定する。

【0033】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語に関して、これら３つの用語のうちの１つが本明細書で使用される場合、本明細書に開示されたおよび特許請求された主題は、他の２つの用語のいずれかの使用を含むことができる。

【0034】

本明細書で使用される場合、「曝露」という用語は、無限大までの（ＡＵＣ_{０ｈ～無限大}）または定義された期間内の（例えば、ＡＵＣ_{０ｈ～１２ｈ}）曲線下面積として通常表される、時間に対して積分された薬物の総血液／血漿／血清／身体レベルを指す。曝露は、しばしば「レベル」と互換的に使用される。

【0035】

本明細書で使用される場合、１倍率変化（例えば、１倍増加）は、ベースライン値に付加されたベースライン値の１００％の増加を指し、ベースラインの２００％をもたらす。

【0036】

本明細書で使用される場合、「処置」という用語は、そのような処置を必要とする患者／患畜の治療的または緩和的処置、ならびに患者／患畜の予防処置および／または診断が可能な範囲で、関連する病状にかかりやすい患者／患畜の予防的処置および／または診断への言及を含む。

【0037】

「患者／患畜（ｐａｔｉｅｎｔ）」および「患者／患畜（ｐａｔｉｅｎｔｓ）」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者／患畜への言及を含む。本明細書で使用される場合、「対象」または「患者／患畜」という用語は当技術分野でよく認識されており、イヌ、ネコ、ラット、マウス、サル、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ラクダ、および最も好ましくはヒトを含む哺乳動物を指すために本明細書で互換的に使用される。いくつかの態様において、対象は、処置を必要とする対象または疾患もしくは障害を有する対象である。しかしながら、他の態様においては、対象は正常な対象であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を示さない。したがって、男性／雄もしくは女性／雌か、または特定の性別として特定されていないかを問わず、成人／成体、若年および新生児／新生仔の対象が包含されることが意図されている。

【0038】

本明細書で使用される「胃内滞留性剤形」という用語は、胃内に一定時間保持され、かなりの割合の１つの医薬品有効成分または複数の医薬品有効成分を胃酸およびその他の胃内容物中に放出し、そこから１つまたは複数の医薬品有効成分が、吸収のために幽門括約筋を介して上部腸（十二指腸、空腸、回腸）内へのバルクフロー（ｂｕｌｋ ｆｌｏｗ）によって移動することができる剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤などの経口剤形）を指す。幽門を出た後、胃内滞留性剤形は、１つまたは複数の医薬品有効成分の一部を腸内に放出することができ、そこでさらなる吸収が起こり得る。

【0039】

「即時放出」という用語は、剤形の医薬品有効成分（ＡＰＩ）含有量の少なくとも８５％が短い時間間隔内に十分な体積と溶解度の水性溶解媒体に溶解され、媒体が溶解速度を制限しないことを確保する剤形であって、当該剤形について得られる薬物動態プロファイルが、例えば、ＡＰＩが、経口ボーラスとして（および送達されたときに、経口ボーラスからのＡＰＩが沈殿しないことを条件として）、非製剤化粉末としてまたは溶液で送達された場合と比較して機能的に異ならない剤形を指す。

【0040】

「天然５－ＨＴＰ即時放出」、「即時放出天然５－ＨＴＰ」、「天然５－ＨＴＰの即時放出剤形」などの用語は、５－ＨＴＰのバイオアベイラビリティを増強する化合物を使用しない５－ＨＴＰの即時放出投与／製剤を指す。

【0041】

本明細書で使用される「定常状態」という用語は、数日間またはそれより長く反復投薬中に哺乳動物対象において測定されるか、または適切な数学モデルを使用して哺乳動物における１つの化合物または複数の化合物の単回投与から外挿される薬物動態学的定常状態を指す。化合物が同じ用量および剤形ならびに同じ経路（例えば、経口、静脈内など）および投与様式（例えば、絶食／摂食、時刻）を用いて投与されるならば、定常状態では、化合物の血漿曝露プロファイルおよび平均レベルは、異なる処置日にわたって機能的に変化しない。したがって、薬物動態学において、および本明細書で使用される場合、「定常状態」は、医薬品有効化合物の全体的な摂取がその排出とかなり動的平衡状態にある状況を指すことができる。化合物の平均血漿レベルは日々概ね同じレベルを保つが、投薬および排出に関連する日内変動が存在し得る。実際には、ほとんどの薬物について、定期的な投与が開始された後に定常状態に達するのに典型的には約４～約６半減期を要する。

【0042】

「徐放」という用語は、前記医薬品有効化合物がその即時放出形態として送達される場合と比較して、送達される医薬品有効成分の遅延したＴ_Ｍａｘ、減少したＣ_Ｍａｘおよび延長された血漿レベルの上昇を生成するなど、著しく延長された１つまたは複数の医薬品有効成分の薬物送達を指す。「徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」は同義語を有することができ、その非限定的な例には、「遅い放出（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）」、「延長された放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」、「制御された放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」または「改変された放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」が含まれる。

【0043】

「セロトニン再取り込み阻害剤」という用語は、治療投与量での投薬中に観察される血漿曝露レベルで、セロトニン輸送体を機能的に阻害する、すなわち、セロトニン輸送体を介した細胞内へのセロトニンの再取り込みをブロックすることによって身体の組織または区画における細胞外セロトニンの上昇を引き起こす任意の化合物を指す。セロトニン再取り込み阻害剤の非限定的な例としては、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ある種の三環系抗うつ薬、ビラゾドン、ボルチオキセチン、トラゾドン、ネファゾドン、メチルフェニデート、デキストロメトルファン、アンフェタミンおよびフェンフルラミンが挙げられる。

【0044】

本明細書で使用される「マトリックス」という用語は、薬学分野におけるその周知の意味、すなわち、任意で有効成分がその中に組み込まれた、膨潤または構造的支持を提供する固体材料を表す。

【0045】

ＩＩ．一般的な考察
５－ＨＴＰは上部腸において中程度のバイオアベイラビリティを有するが（例えば、１つの研究によれば、約２０％）、結腸におけるバイオアベイラビリティは低い（例えば、１つの研究によれば、約４％）（国際公開第２０１９２４５９２５号）。したがって、本開示の主題の一局面によれば、５－ＨＴＰの経口徐放性送達を達成するために、長期間にわたって５－ＨＴＰを上部腸に送達する胃内滞留性徐放性剤形が提供される。さらなる局面において、５－ＨＴＰのバイオアベイラビリティを改善する化合物、例えばカルビドパが、胃内滞留性徐放性剤形のために５－ＨＴＰとともに送達される。

【0046】

脳セロトニンの強力な薬理的増強のために、５－ＨＴＰの比較的高い血漿レベル、すなわち≧５０ｎｇ／ｍｌが必要とされるようであり［（Ｇｉｊｓｍａｎら、２００２；Ｌｏｗｅら、２００６；Ｍｅｌｔｚｅｒら、１９９７；Ｓａｒｇｅｎｔら、１９９８；Ｓｈｅｎｋｅｒら、１９８５）および（国際公開第２０１９２４５９２５号）］、以前の５－ＨＴＰ治療が典型的には頻繁な大量の５－ＨＴＰの投与を伴ったことを意味する。これは、困難をもたらすことがあり、徐放性製剤では、剤形中に放出を改質する添加物が存在するために可能な用量負荷がしばしばより制限されるので、このことがより当てはまる。ヒトにおける５－ＨＴＰの以前の探索的研究では、５－ＨＴＰのバイオアベイラビリティを高めるために末梢脱炭酸酵素阻害剤（ＰＤＩ）が共投与された（Ｔｕｒｎｅｒら、２００６）。ＰＤＩは、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＡＤ）という酵素を阻害する。ヒトの体内では、５－ＨＴＰ（天然の直接のセロトニン前駆体）およびＬ－ＤＯＰＡ（天然の直接のドーパミンおよびノルエピネフリン前駆体）はいずれもＡＡＡＤによってそれぞれセロトニンおよびドーパミンに代謝される。

【0047】

一般的なＰＤＩには、カルビドパおよびベンセラジドが含まれる。カルビドパおよびベンセラジドは、パーキンソン病を処置するためにＬ－ＤＯＰＡとともに規制上承認された医薬品において使用されている。ＰＤＩは通常、７５～１５０ｍｇ／日の飽和用量で使用され、全身性アミノ酸脱炭酸酵素活性の大部分または本質的に全てを阻害するが、脳のアミノ酸デカルボキシラーゼ活性は阻害しない。公開された医学文献において５－ＨＴＰが以前に投与された場合、ＰＤＩ（通常はカルビドパであるが、ベンセラジドであることもある）は常に１つの剤形で投与されたのに対して、５－ＨＴＰは異なる剤形で投与された。５－ＨＴＰと一緒に与えられるＰＤＩの用量は、典型的には、パーキンソン病の治療で使用されるＰＤＩ用量と同様である、すなわち、≧１００ｍｇ／日である［例えば、（Ｍａｇｎｕｓｓｅｎら、１９８２；ｖａｎ Ｐｒａａｇ、１９８２）を参照されたい。］。

【0048】

高用量のＬ－ＤＯＰＡ（≧４００ｍｇ／日）とともに与えられる場合、高用量のＰＤＩ（≧１００ｍｇ／日）でさえ、Ｌ－ＤＯＰＡのかなりの割合が末梢においてドーパミン、アドレナリンおよびノルアドレナリンに代謝されることを妨げず、それにより、ドーパミン、アドレナリンおよびノルアドレナリンの末梢性ホルモン機能および伝達物質機能が維持される（Ｅｉｓｅｎｈｏｆｅｒら、２０１４）。しかしながら、Ｌ－ＤＯＰＡで処置されていないヒトに対する高用量ＰＤＩでの長期処置は、例えば、ドーパミン、アドレナリンおよびノルアドレナリンまたは他の伝達物質系および生物学的プロセスに影響を及ぼすことによって健康リスクを伴い得るという証拠が存在する［（国際公開第２０１９１４８０８７号）に論述されている；（Ａｌｌｅｎら、２００９；Ｇａｒｆｉｎｋｅｌら、１９７７；Ｒａｕｗｓら、１９８２）も参照されたい。］。したがって、外因的に投与されるＬ－ＤＯＰＡの非存在下で、ＰＤＩがヒトまたは別の哺乳動物に慢性的に投与される場合、可能な限り低いＰＤＩ用量を使用することが望ましい場合があり得る。

【0049】

最近、ある特定の条件下で、すなわち、カルビドパが５－ＨＴＰと時間的および空間的に近接して徐放性様式を介して投与されると、カルビドパは、５－ＨＴＰのバイオアベイラビリティを増強する上で予想外に有効であることが示された（米国特許第１１，３３７，９６３号）。いかなる理論にも束縛されるものではないが、徐放性錠剤などの固体剤形を使用してヒトまたは他の哺乳動物において並行送達を達成するために、５－ＨＴＰおよびカルビドパは、同じ剤形から同様またはほぼ同様の速度で放出されると考えられる。しかしながら、５－ＨＴＰおよびカルビドパ（例えば、低用量カルビドパ）の同様またはほぼ同様の放出速度のための剤形を設計する場合、考慮すべきいくつかの要因が存在する。第１の考慮事項は、ほとんどのマトリックスからの薬物送達は相当程度拡散に依存することである。したがって、同じマトリックスからの異なる水性溶解度を有する２つの化合物の並行送達は予測不可能であり、実際に一般的には予想されない。５－ＨＴＰはやや溶けにくい（水性溶解度約１５ｍｇ／ｍｌ）のに対して、カルビドパはわずかにしか溶けない（水性溶解度約１．５ｍｇ／ｍｌ）ので、この考慮事項は、５－ＨＴＰとカルビドパの徐放による並行送達に当てはまる。低用量のカルビドパ（錠剤あたり＜１０ｍｇ、錠剤あたり＜５ｍｇ、または錠剤あたり＜１ｍｇ）を用いて中用量から高用量（錠剤あたり≧２００ｍｇ）で５－ＨＴＰの徐放性剤形を実現することに伴う第２の考慮事項は、低用量のカルビドパに対して含有量の均一性を達成することである。例えば、放出改変添加物の必要性を考慮すると、薬物送達層の総重量は、医薬品有効成分の重量の約２倍であり得る。低用量のカルビドパを製剤化する場合、多くの事例で、これはカルビドパ含有量が総薬物送達層重量の約１％ｗ／ｗ以下であることを意味する。第３の考慮事項は、５－ＨＴＰおよびカルビドパを含有する検証された／規制上承認された医薬品が現在利用できないので、５－ＨＴＰの存在下でのカルビドパの安定性およびその逆を一般に想定することができないことである。第４の考慮事項は、例えば５－ＨＴＰに対するように、大きなＡＰＩレベルを保持する固体剤形を製剤化する場合、ほぼ同様の薬物送達プロファイルを達成するために、異なる用量レベル／用量強度は異なる別個の製剤を伴い得ることである。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで２つの別個の製剤の送達プロファイルを一致させることは、困難であり、面倒であり、高価であり得、常に可能であるとは限らない。さらに、同じ医薬品のための異なる用量強度での異なる製剤は、薬物開発および薬物製造に負担をかけ得る。

【0050】

同じ剤形内の２つ以上の医薬品有効成分の製剤組成物に伴うさらなる考慮事項は、合わせて医薬品有効成分の安定性を確保するとともに、選択された添加物と一緒に安定性を確保することである。これは、いくつかの条件下、例えば溶液または懸濁液中で化学的に不安定であり得るカルビドパにとって特に問題となり得る（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ、２０１６）。

【0051】

ヒトの身体において５－ＨＴＰの様々な血漿レベルを得るために、５－ＨＴＰとカルビドパに対して別々の剤形で、５－ＨＴＰとカルビドパの異なる用量の組み合わせを使用した以前の研究が公開されている。これらの研究では、２５０ｍｇ／日～２８００ｍｇ／日の様々な用量の５－ＨＴＰとともに、カルビドパの固定された１日用量、典型的には１００ｍｇ／日～３００ｍｇ／日が使用された［例えば、（Ｍａｇｎｕｓｓｅｎら、１９８２；ｖａｎ Ｈｉｅｌｅ，１９８０；ｖａｎ Ｐｒａａｇ、１９８２）を参照されたい。］。

【0052】

上記のように、５－ＨＴＰおよびＬ－ＤＯＰＡはいずれも、体内でＡＡＡＤによって代謝される。ＰＤＩであるカルビドパは、Ｌ－ＤＯＰＡの全身性血漿曝露を増強するために臨床的に使用される。Ｌ－ＤＯＰＡおよびカルビドパの徐放性製剤は当技術分野で公知であり、典型的には２５ｍｇ以上のカルビドパおよび４：１のＬ－ＤＯＰＡ：カルビドパ比の錠剤あたり用量を使用する。例えば、ＳＩＮＥＭＥＴ（Ｒ）ＣＲ（Ｏｒｇａｎｏｎ＆Ｃｏ．，Ｊｅｒｓｅｙ Ｃｉｔｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）の商品名で販売されているＬ－ＤＯＰＡ／カルビドパ錠剤は、５０ｍｇのカルビドパと２００ｍｇのＬ－ＤＯＰＡ、または２５ｍｇのカルビドパと１００ｍｇのＬ－ＤＯＰＡのいずれかを含有する従来の（非胃内滞留性）徐放性錠剤として供給されている。ＳＩＮＥＭＥＴ（Ｒ）ＣＲの開始用量は、４００ｍｇ／１００ｍｇのＬ－ＤＯＰＡ／カルビドパの１日総開始用量とするために、１日２回、２００ｍｇ／５０ｍｇのＬ－ＤＯＰＡ／カルビドパである。同様に、４００ｍｇのＬ－ＤＯＰＡおよび１００ｍｇのカルビドパの総１日用量とするために、１日２回の投薬のために、２００ｍｇのＬ－ＤＯＰＡおよび５０ｍｇのカルビドパを含有するＬ－ＤＯＰＡ／カルビドパの胃内滞留性錠剤が記載されている（米国特許第９，１６１，９１１号）。

【0053】

ＩＩＩ．５－ＨＴＰの胃内滞留性徐放性錠剤剤形
いくつかの態様において、本開示の主題は、５－ＨＴＰおよびカルビドパ（例えば、低用量カルビドパ）のための胃内滞留性剤形を提供する。いくつかの態様において、胃内滞留性剤形は、５－ＨＴＰおよびカルビドパのための胃内滞留性徐放性剤形である。いくつかの態様において、剤形は錠剤である。

【0054】

いくつかの態様において、本開示の胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）は、当該剤形がヒトなどの哺乳動物に投与されたときにその日の多くで上昇する（すなわち、ベースラインレベルを超えて維持される）５－ＨＴＰ血漿レベルを提供するように構成される。いくつかの態様において、剤形は、哺乳動物への当該剤形の１日２回の投薬により、その日の多くで上昇した５－ＨＴＰ血漿レベルを提供するように構成される。いくつかの態様において、剤形は、哺乳動物への当該剤形の１日１回の投薬により、上昇した５－ＨＴＰ血漿レベルを提供するように構成される。いくつかの態様において、剤形は、当該剤形が哺乳動物への３またはそれより多い１日投与量のために提供される場合に、上昇した５－ＨＴＰ血漿レベルを提供するように構成される。いくつかの態様において、本開示の剤形は、その日の多くで（例えば、各２４時間の期間の少なくとも約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間または約２２時間）またはその日の全てで、ベースラインを約２５ｎｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌまたは約１００ｎｇ／ｍｌ上回って上昇する５－ＨＴＰ血漿レベルを提供するように構成される。いくつかの態様において、本開示の剤形の投与後（例えば、１日１回または２回）の５－ＨＴＰ血漿曝露は、同じ５－ＨＴＰ用量での天然５－ＨＴＰ即時放出の投与と（例えば、カルビドパを含有しない天然５－ＨＴＰの即時放出剤形と）比較して、約１倍～約１０倍（例えば、約１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または約１０倍）上昇する。

【0055】

いくつかの態様において、本開示の胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）は、天然５－ＨＴＰ即時放出の投与と比較して、（例えば、１日１回または２回の投薬で）５－ＨＴＰの最大血漿濃度を達成するのに要する時間（Ｔ_Ｍａｘ）を約１倍～約１０倍遅延させるように構成される（例えば、さらに構成される）。いくつかの態様において、Ｔ_Ｍａｘは、約１倍～約５倍遅延される。いくつかの態様において、Ｔ_Ｍａｘは約４倍遅延される。いくつかの態様において、Ｔ_Ｍａｘは、天然５－ＨＴＰ即時放出の投与と比較して約３時間～約１０時間（例えば、約３時間、約３．５時間、約４．０時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間または約１０時間）遅延される。いくつかの態様において、Ｔ_Ｍａｘは、約２時間～約６時間または約３時間～約５時間遅延される。いくつかの態様において、Ｔ_Ｍａｘは約４時間遅延される。

【0056】

いくつかの態様において、本開示の胃内滞留性剤形は、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇの総重量の錠剤（例えば、胃内滞留性徐放性２層錠剤）を含むか、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇの総重量の錠剤（例えば、胃内滞留性徐放性２層錠剤）から本質的になるか、または約５００ｍｇ～約２０００ｍｇの総重量の錠剤（例えば、胃内滞留性徐放性２層錠剤）からなる。いくつかの態様において、錠剤の総重量は、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの態様において、錠剤の総重量は、約８００ｍｇ～約１２００ｍｇである。いくつかの態様において、錠剤の総重量は、約１０００ｍｇ～約１２００ｍｇである。いくつかの態様において、錠剤の総重量は、約１０００ｍｇである。いくつかの態様において、錠剤の総重量は、約１２００ｍｇ～約１６００ｍｇである。いくつかの態様において、錠剤の総重量は、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇである。いくつかの態様において、錠剤の総重量は、約７００ｍｇ～約８５０ｍｇである。

【0057】

いくつかの態様において、錠剤は、膨潤層と改質された放出層とを含む。いくつかの態様において、錠剤は２層錠剤である。いくつかの態様において、膨潤層は、１つまたは複数の親水性ポリマー（例えば、胃液の存在下で膨潤可能な１つまたは複数の親水性ポリマー）を含む。いくつかの態様において、改質された放出層は、５－ＨＴＰおよびカルビドパ（例えば、低用量カルビドパ）を含む。いくつかの態様において、膨潤層は、５－ＨＴＰまたはカルビドパを含有しない。いくつかの態様において、改質された放出層のみが５－ＨＴＰおよびカルビドパを含有する。いくつかの態様において、改質された放出層は、５－ＨＴＰ、カルビドパ、ならびに５－ＨＴＰおよび／またはカルビドパの改質された放出を提供することができる１つまたは複数のポリマーを含む。いくつかの態様において、膨潤層は、（例えば、哺乳動物への錠剤の投与または胃液もしくは別の水性媒体への錠剤の曝露後に）錠剤が水性媒体に曝露されたときに、錠剤の全体積のうちの体積の大部分（例えば、約６０％、７０％、８０％、９０％以上）を付与する。いくつかの態様において、膨潤層および改質された放出層は、錠剤が乾燥しているときに概ね等しいサイズ（例えば、概ね等しい重量）を有する。いくつかの態様において、錠剤が乾燥しているときにこれらの層のサイズ（例えば、重量）は異なる。

【0058】

いくつかの態様において、本開示の胃内滞留性剤形は、楕円形または長方形の錠剤として提供される。いくつかの態様において、前記錠剤は、面取りされた角または丸みを帯びた角を有する。いくつかの態様において、錠剤は、膨潤前の幅の約２倍の長さである。いくつかの態様において、膨潤前に、錠剤は、長さ約１９ｍｍ、幅約９．５ｍｍ、深さ約７ｍｍである。

【0059】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）当たりの用量は、約２５０ｍｇの５－ＨＴＰである。したがって、いくつかの態様において、改質された放出層は、約２５０ｍｇの５－ＨＴＰを含む。いくつかの態様において、改質された放出層はカルビドパも含有する。いくつかの態様において、カルビドパの剤形あたりの用量は、約０．３１２５ｍｇ～約２５ｍｇである。したがって、いくつかの態様において、改質された放出層は、約０．３１２５ｍｇ～約２５ｍｇのカルビドパを含む。いくつかの態様において、カルビドパの用量は、約０．３１２５ｍｇ、約０．６２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇまたは約２５ｍｇである。

【0060】

いくつかの態様において、本開示の胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）は、改質された放出層からの５－ＨＴＰおよびカルビドパの放出が本質的に並行するように構成される。例えば、いくつかの態様においては、剤形中の５－ＨＴＰの総重量の所定の百分率が（例えば、水性媒体中での溶解試験によって測定される場合に）剤形から放出される期間（すなわち、時間の量）が、剤形中のカルビドパの総重量の対応する百分率が同じ条件下で剤形から放出される期間の約２時間以内（例えば、約２時間、約１．５時間、約１時間または約３０分以内）であるように、剤形が構成される。例えば、剤形は、５－ＨＴＰおよびカルビドパの一方の重量の８０％の放出のための期間（溶解試験では、Ｔ＝８０％、Ｔ＝８０％またはＴ８０％）（すなわち、剤形が水性媒体中に導入された後に、５－ＨＴＰまたはカルビドパの重量の８０％が剤形から放出されるのに要する時間）が他方のＴ＝８０％の約２時間以内であるように構成され得る。いくつかの態様において、５－ＨＴＰまたはカルビドパの重量の５０％の放出のための期間（溶解Ｔ＝５０％、Ｔ＝５０％またはＴ５０％）は、他方のＴ＝５０％の約２時間以内である。いくつかの態様において、５－ＨＴＰについてのＴ＝５０％およびＴ＝８０％（Ｔ＝５０％_{（５－ＨＴＰ）}およびＴ＝８０％_{（５－ＨＴＰ）}）は、それぞれ、カルビドパについてのＴ＝５０％およびＴ＝８０％（Ｔ＝５０％_{（カルビドパ）}およびＴ＝８０％_{（カルビドパ）}）の約２時間以内である。いくつかの態様において、Ｔ＝８０％およびＴ＝５０％は、適切な体積の適切な水性媒体（例えば、２５０ｍＬの０．１モル濃度（Ｍ）の塩酸（ＨＣｌ）および０．０２％エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ））中で、３７℃で米国薬局方（ＵＳＰ）Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩＩ（Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｔｉｎｇ Ｃｙｌｉｎｄｅｒ）を使用した溶解試験によって測定される。したがって、いくつかの態様において、２５０ｍＬの０．１モル濃度（Ｍ）の塩酸（ＨＣｌ）および０．０２％エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ））中で、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩＩ（Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｔｉｎｇ Ｃｙｌｉｎｄｅｒ）を使用した溶解試験によってＴ＝８０％（５－ＴＨＰ）およびＴ＝８０％（カルビドパ）が測定された場合に、５－ＨＴＰのＴ＝８０％（Ｔ＝８０％_{（５－ＨＴＰ）}）は、カルビドパのＴ＝８０％（Ｔ＝８０％_{（カルビドパ）}）より２時間以下大きいか、または２時間以下小さい。いくつかの態様において、５－ＨＴＰについての溶解Ｔ＝５０％およびＴ＝８０％は、それぞれ、カルビドパのＴ＝５０％およびＴ＝８０％の約１時間以内である。いくつかの態様において、５－ＨＴＰについての溶解Ｔ＝５０％およびＴ＝８０％は、それぞれ、カルビドパのＴ＝５０％およびＴ＝８０％の約０．５時間以内である。

【0061】

いくつかの態様において、５－ＨＴＰおよびカルビドパの一方または両方の８０重量％が剤形から放出される期間（すなわち、Ｔ＝８０％_{（５－ＨＴＰ）}、Ｔ＝８０％_{（カルビドパ）}またはＴ＝８０％_{（５－ＨＴＰ）}とＴ＝８０％_{（カルビドパ）}の両方）は、約４時間～約１５時間である。いくつかの態様において、Ｔ＝８０％_{（５－ＨＴＰ）}および／またはＴ＝８０％_{（カルビドパ）}は、約５時間～約１２時間である。いくつかの態様において、Ｔ＝８０％_{（５－ＨＴＰ）}およびＴ＝８０％_{（カルビドパ）}は、それぞれ約５時間～約１２時間（例えば、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．６時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間または約１２時間）である。

【0062】

上記のように、いくつかの態様において、胃内滞留性剤形の膨潤層は、水性媒体（例えば、胃液）中で膨潤する１つまたは複数の親水性ポリマーを含む。これに関して、分子量が増加するにつれて、親水性ポリマー中のポリマー間の絡み合いの数は増加し得る。これらの絡み合いは、物理的架橋のように作用することができ、マトリックスを形成する。水がマトリックスに浸されると、マトリックスは膨潤層乾燥体積より大きい体積のゲルを形成することができる。

【0063】

（例えば、本開示の錠剤の改質された放出層中の）ＡＰＩの改変された放出のための親水性ポリマーの使用という状況においては、浸食が、典型的には、低い水性溶解度のＡＰＩのための薬物送達に対する所望される時間より遅くなるように、高分子量はより多くのポリマーの絡み合いを引き起こし、水性媒体中でのポリマーの溶解の速度を遅くすることができる。より低分子量の親水性ポリマーについては、浸食が優越となり得、放出は急速であり得る。中間分子量の親水性ポリマーについては、浸食は、水に溶けにくいまたは水に不溶性のＡＰＩの主要な放出の機構であり得、より可溶性のＡＰＩの拡散のために十分な膨潤したゲルを提供することができる。

【0064】

ポリエチレンオキシドは、親水性ポリマーの代表的なクラスである。したがって、いくつかの態様において、本明細書で開示される胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）の膨潤層および／または改質された放出層は、ＰＯＬＹＯＸ（Ｒ）（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）の商品名で入手可能なものなどの１つまたは複数のポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）ポリマーを含む。いくつかの態様において、膨潤層は、１つまたは複数のＰＥＯポリマーを含むことができ、ＰＥＯポリマーの各々は、１つより多い場合、異なる分子量（ＭＷ）を有することができる。いくつかの態様において、膨潤層は、高ＭＷ ＰＥＯを含む。

【0065】

本明細書で使用される「高分子量ＰＥＯ」または「高ＭＷ ＰＥＯ」とは、（例えば、レオロジー測定によるなど、適切な方法によって測定された場合に）約４００万以上（例えば、約４００万～約８００万）の平均分子量を有するＰＥＯを意味する。例示的な高ＭＷ ＰＥＯとしては、約４００万の平均ＭＷを有するＰＯＬＹＯＸ（Ｒ）ＷＳＲ ３０１（ＰＥＯ ＷＳＲ ３０１とも呼ばれ得る）；約５００万の平均ＭＷを有するＰＯＬＹＯＸ（Ｒ）ＷＳＲ凝集剤（ＰＯＬＹＯＸ（Ｒ）Ｃｏａｇとも呼ばれ得る）；約７００万の平均ＭＷを有するＰＯＬＹＯＸ（Ｒ）ＷＳＲ ３０３；および約８００万の平均ＭＷを有するＰＥＯ ３０８が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「中分子量ＰＥＯ」または「中ＭＷ ＰＥＯ」とは、約９０万～約４００万の平均ＭＷを有するＰＥＯを意味する。例示的な中ＭＷ ＰＥＯとしては、約９０万の平均ＭＷを有するＰＥＯ ＷＳＲ １１０５；約１００万の平均ＭＷを有するＰＥＯ ＷＳＲ Ｎ１２Ｋ；約２００万の平均ＭＷを有するＰＥＯ ＷＳＲ Ｎ６０Ｋ；およびＰＥＯ ＷＳＲ ３０１が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、ＰＥＯ ＷＳＲ ３０１は、本明細書で使用される中および／または高ＭＷ ＰＥＯと考えることができる。本明細書で使用される例示的な「低分子量ＰＥＯ」または低「ＭＷ ＰＥＯ」としては、約１０万の平均ＭＷを有するＰＥＯ ＷＳＲ Ｎ１０および約９０万の平均ＭＷを有するＰＥＯ ＷＳＲ １１０５などの、但しこれらに限定されない約９０万以下の平均ＭＷを有するＰＥＯが挙げられる。したがって、ＰＥＯ ＷＳＲ １１０５は、本開示の主題による低および／または中ＭＷ ＰＥＯと考えることができる。

【0066】

１～３個の炭素の置換されたアルキル基を有するアルキル置換されたセルロースは、親水性ポリマーの代表的なクラスである。膨潤のための代表的なアルキル置換されたセルロースポリマーは、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）である。特定の代表的なアルキル置換されたセルロースには、ＨＰＭＣおよびＨＥＣが含まれる。ＨＰＭＣは、２０℃での２％水溶液の粘度によって特徴付けることができ、ＨＥＣ（ＮＡＴＲＯＳＯＬ（商標））は、３４００～５０００ＭＰａ－ｓの典型的なブルックフィールド粘度を有する２５℃での１％溶液の粘度によって特徴付けることができる。ＨＰＭＣの場合、「低」粘度、「中」粘度および「高」粘度範囲を定義することが便利である。「低」粘度ＨＰＭＣは、約２ＭＰａ－ｓ～５００ＭＰａ－ｓと定義される。低粘度ＨＰＭＣの例は、２．４～３．６ＭＰａ－ｓの粘度を有するＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ３ＬＶ、１００～１２０ＭＰａ－ｓの粘度を有するＫ１００ＬＶおよび７～１２ＭＰａ－ｓの粘度を有するＥ５－ＬＶである。「中」粘度ＨＰＭＣは、約５５０ＭＰａ－ｓ～約３０，０００ＭＰａ－ｓと定義される。中粘度ＨＰＭＣの特定の例は、２，６６３ＭＰａ－ｓ～４，９７０ＭＰａ－ｓの粘度を有するＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ、１３，２７５ＭＰａ－ｓ～２４，７８０ＭＰａ－ｓの粘度を有するＫ１５Ｍおよび２，６６３ＭＰａ－ｓ～４，９７０ＭＰａ－ｓの粘度を有するＥ４Ｍである。「高」粘度ＨＰＭＣは、約３０，０００ＭＰａ－ｓ～約２００，０００ＭＰａ－ｓと定義される。高粘度ＨＰＭＣの例は、７５，０００ＭＰａ－ｓ～１４０，０００ＭＰａ－ｓの粘度を有するＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１００Ｍである。

【0067】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）の膨潤層は、高粘度ＨＰＭＣを含む。様々なＨＰＭＣが、Ａｓｈｌａｎｄ Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）からのＢＥＮＥＣＥＬ（商標）およびＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）（Ｄｕｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）の商品名で入手可能である。

【0068】

高粘度ＨＰＭＣの例はＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍであり、２０℃での２％水溶液は７５，０００ＭＰａ－ｓ～１４０，０００ＭＰａ－ｓの粘度を有し、Ｋは１９．０％～２４．０％のメトキシ置換を示す。造粒および浸食性薬物放出のための結合剤として使用される中粘度ＨＰＭＣは、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍであり、２０℃での２％水溶液は、２，６６３ＭＰａ－ｓ～４，９７０ＭＰａ－ｓの粘度を有し、Ｋは、１９．０％～２４．０％のメトキシ置換を示す。ＨＰＭＣ Ｋ１００ ＬＶＣＲは、徐放のために使用される低粘度ＨＰＭＣの一例であり、２０℃での２％水溶液は８０ＭＰａ－ｓ～１２０ＭＰａ－ｓの粘度を有し、Ｋは１９．０～２４．０％のメトキシ置換を示す。いくつかの態様において、膨潤層は、１，５００ＭＰａ－ｓ～２，５００ｍＰａ－ｓの粘度を有する、Ａｓｈｌａｎｄ Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）からのＮＡＴＲＯＳＯＬ（商標）２５０ ＨＸ Ｐｈａｒｍ；３，５００ＭＰａ－ｓ～５，５００ｍＰａ－ｓの２５℃での１％水溶液の粘度を有する、Ａｓｈｌａｎｄ Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）からのＮＡＴＲＯＳＯＬ（商標）２５０ ＨＨＸ Ｐｈａｒｍ；または１％水溶液が１，１００ｃＰ～１，５００ｃＰの粘度を有する、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）からのＣＥＬＬＯＳＩＺＥ（商標）１５０００Ｈの商品名で販売されているものなどの高粘度ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含む。

【0069】

いくつかの態様において、胃内滞留性徐放性剤形（例えば、錠剤）の膨潤層は、高分子量親水性ポリマーと、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウムなどの気体発生剤とを含み、任意で、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または医薬添加物として好適な別の一般的な有機酸などの有機酸を含む。

【0070】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）の膨潤層は、概ね等しい（重量または体積）部の高ＭＷ ＰＥＯと高粘度ＨＰＭＣとを含むポリマーのブレンドから作製される。いくつかの態様において、膨潤層は、約１：１の高ＭＷ ＰＥＯ：高粘度ＨＰＭＣの重量比を含む。いくつかの態様において、膨潤層は、高ＭＷ ＰＥＯを含む。いくつかの態様において、膨潤層は、（例えば、膨潤層の総重量を基準として）最大約５０％（ｗ／ｗ）の高ＭＷ ＰＥＯおよび最大約５０％（ｗ／ｗ）の高粘度ＨＰＭＣを含む。

【0071】

いくつかの態様において、膨潤層は潤滑剤をさらに含む。いくつかの態様において、潤滑剤は、約５％、約３％、約１％または約０．５％（ｗ／ｗ）未満（すなわち、膨潤層の総重量を基準として）で存在する。いくつかの態様において、潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはこれらの混合物を含む。いくつかの態様において、潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を含むかまたはフマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）からなる。いくつかの態様において、膨潤層は、流動促進剤をさらに含む。いくつかの態様において、膨潤層は抗酸化剤をさらに含む。適切な抗酸化剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、トコフェロールアセテート、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、抗酸化剤はＢＨＴである。

【0072】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）の膨潤層は、水、胃液または別の水性媒体に浸すと、乾燥体積の約２００％以上に膨潤する。いくつかの態様において、膨潤層は、乾燥体積の約１５０％まで膨潤する。いくつかの態様において、膨潤層は、円板を使用するＵＳＰ＜７０１＞に従った崩壊試験中、約８時間以上後でもなお本質的に無傷である（例えば、実質的に崩壊していない１つの塊である）。

【0073】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）のカルビドパは、同じ改質された放出層（すなわち、２層錠剤の改質された放出層）から５－ＨＴＰとともに送達される。いくつかの態様において、膨潤層は、改質された放出層と膨潤層の間に結合剤または結合層なしで、改質された放出層に付着／接着する。いくつかの態様において、改質された放出層および膨潤層は、円板を使用したＵＳＰ＜７０１＞に従った崩壊試験の間、少なくとも８時間互いに付着した状態を保つ。いくつかの態様において、改質された放出層は、例えば、改質された層と膨潤層の間での接着性を高めるために、ＰＥＯを含む。いくつかの態様において、ＰＥＯは、改質された放出層の総重量を基準として、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）で改質された放出層中に存在する。いくつかの態様において、改質された放出層は、実質的に薬物放出期間全体を通して膨潤層に直接的にまたは間接的に付着した状態を保つ。

【0074】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）の改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として約５０％（ｗ／ｗ）の５－ＨＴＰを含む。いくつかの態様において、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として約０．０６２５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）のカルビドパを含む。いくつかの態様において、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として、約５０％（ｗ／ｗ）の５－ＨＴＰおよび約０．０６２５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）のカルビドパを含む。したがって、いくつかの態様において、例えば、剤形が約１０００ｍｇの総重量を有する２層錠剤であり、改質された放出層および膨潤層が概ね同じ重量を有する場合、錠剤（例えば、改質された放出層）は約２５０ｍｇの５－ＨＴＰを含む。いくつかの態様において、錠剤（例えば、改質された放出層）は、約０．３１２５ｍｇ～約２５ｍｇのカルビドパを含む。いくつかの態様において、錠剤（例えば、改質された放出層）は、約２５０ｍｇの５－ＨＴＰおよび約０．３１２５ｍｇ～約２５ｍｇのカルビドパを含む。

【0075】

いくつかの態様において、改質された放出層は、低粘度ＨＰＭＣ、中粘度ＨＰＭＣ、高粘度ＨＰＭＣ、低ＭＷ ＰＥＯ、中ＭＷ ＰＥＯ、高ＭＷ ＰＥＯおよび高粘度ヒドロキシエチルセルロースから選択される１つまたは複数の１つまたは複数の親水性ポリマーを含む。改質された放出層は、単一の親水性ポリマー、または低粘度ＨＰＭＣ、中粘度ＨＰＭＣ、高粘度ＨＰＭＣ、低ＭＷ ＰＥＯ、中ＭＷ ＰＥＯ、高ＭＷ ＰＥＯおよび高粘度ヒドロキシエチルセルロースの２つ、３つもしくはそれより多くの組み合わせを含むことができる。改質された放出層はまた、同じタイプの複数のポリマー（例えば、２つ以上の中粘度ＨＰＭＣ）を含むことができる。いくつかの態様において、改質された放出層は、（改質された放出層の総重量を基準として）約１４％（ｗ／ｗ）～約３７％（ｗ／ｗ）（例えば、約１４％（ｗ／ｗ）、１５％（ｗ／ｗ）、１６％（ｗ／ｗ）、１７％（ｗ／ｗ）、１８％（ｗ／ｗ）、１９％（ｗ／ｗ）、２０％（ｗ／ｗ）、２１％（ｗ／ｗ）、２２％（ｗ／ｗ）、２３％（ｗ／ｗ）、２４％（ｗ／ｗ）、２５％（ｗ／ｗ）、２６％（ｗ／ｗ）、２７％（ｗ／ｗ）、２８％（ｗ／ｗ）、２９％（ｗ／ｗ）、３０％（ｗ／ｗ）、３１％（ｗ／ｗ）、３２％（ｗ／ｗ）、３３％（ｗ／ｗ）、３４％（ｗ／ｗ）、３５％（ｗ／ｗ）、３６％（ｗ／ｗ）または約３７％（ｗ／ｗ））の１つまたは複数の親水性ポリマーを含む。例えば、いくつかの態様において、胃内滞留性錠剤製剤の改質された放出層中の５－ＨＴＰおよびカルビドパの放出速度は、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍなどの中粘度ＨＰＭＣのレベルによって制御される。いくつかの態様において、ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍなどの中粘度および高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物（すなわち、ブレンド）が放出速度を制御する。したがって、いくつかの態様において、ＨＰＭＣは、改質された放出層の総重量を基準として、約１０％～約３５％（ｗ／ｗ）で改質された放出層中に存在する。いくつかの態様において、改質された放出層は、約１５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣを含む。いくつかの態様において、改質された放出層中の中～高ＭＷ ＰＥＯが薬物の放出を制御する。したがって、いくつかの態様において、改質された放出層は、中および／または高ＭＷ ＰＥＯを含む。いくつかの態様において、改質された放出層は、約５％（ｗ／ｗ）の中ＭＷ ＰＥＯおよび／または高ＭＷ ＰＥＯと、約１３％（ｗ／ｗ）～約３２％（ｗ／ｗ）の低粘度ＨＭＰＣ、中粘度ＨＰＭＣまたは中粘度ＨＰＭＣと高粘度ＨＰＭＣとの混合物（すなわち、ブレンド）とを含む。

【0076】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）の改質された放出層は、充填剤を含む。いくつかの態様において、充填剤は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）もしくは硫酸カルシウム、セルロース、リン酸二カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロースもしくはこれらの混合物などの、但しこれらに限定されない別の延性（すなわち、非脆性）充填剤を含むか、または微結晶性セルロース（ＭＣＣ）もしくは硫酸カルシウム、セルロース、リン酸二カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロースもしくはこれらの混合物などの、但しこれらに限定されない別の延性（すなわち、非脆性）充填剤からなる。いくつかの態様において、充填剤は、薬物放出に対して中立の効果を有しながら、より大きな錠剤サイズを維持することに加えて、錠剤特性（例えば、硬度）を改善することができる。いくつかの態様において、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として、約５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）のＭＣＣ（例えば、約５％（ｗ／ｗ）、１０％（ｗ／ｗ）、１５％（ｗ／ｗ）２０％（ｗ／ｗ）、２５％（ｗ／ｗ）または約３０％（ｗ／ｗ）のＭＣＣ）を含む。いくつかの態様において、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として、約２０％（ｗ／ｗ）のＭＣＣを含む。いくつかの態様において、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として、約２５％（ｗ／ｗ）のＭＣＣを含む。

【0077】

いくつかの態様において、胃内滞留性徐放性剤形の改質された放出層は、潤滑剤をさらに含む。いくつかの態様において、潤滑剤はＳＳＦを含むか、またはＳＳＦからなる。いくつかの態様において、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）の潤滑剤（例えば、ＳＳＦ）を含む。他の例示的な潤滑剤としては、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。

【0078】

いくつかの態様において、胃内滞留性徐放性錠剤製剤の改質された放出層は、抗酸化剤をさらに含む。いくつかの態様において、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含むかまたはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）からなる。いくつかの態様において、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として、約０．０５％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）を含む。他の例示的な抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、トコフェロールアセテート、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに列挙されているその他のものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0079】

いくつかの態様において、本開示の主題は、膨潤層と改質された放出層とを備える胃内滞留性２層錠剤であって、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として、約５０％（ｗ／ｗ）の５－ＨＴＰと；約０．０６％（ｗ／ｗ）～約５．４％（ｗ／ｗ）のカルビドパと；約５．７％（ｗ／ｗ）～約２５．１％（ｗ／ｗ）のＭＣＣ、約５％（ｗ／ｗ）の中または高ＭＷ ＰＥＯと；約７％（ｗ／ｗ）～約１８％（ｗ／ｗ）の中粘度ＨＰＭＣと；約０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）の高粘度ＨＰＭＣと；約０．２％（ｗ／ｗ）のＢＨＴと、約０．１％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカと；約１．５％（ｗ／ｗ）のＳＳＦとを含む、胃内滞留性２層錠剤を提供する。いくつかの態様において、改質された放出層は、改質された放出層の総重量を基準として、約５０％（ｗ／ｗ）の５－ＨＴＰと；約０．０６％（ｗ／ｗ）～約５．４％（ｗ／ｗ）のカルビドパと；約１９．８％（ｗ／ｗ）～約２５．１％（ｗ／ｗ）のＭＣＣと、約５％（ｗ／ｗ）の中または高ＭＷ ＰＥＯと；約１８％（ｗ／ｗ）の中粘度ＨＰＭＣと；約０．２％（ｗ／ｗ）のＢＨＴと、約０．１％（ｗ／ｗ）のコロイド状シリカと；約１．５％（ｗ／ｗ）のＳＳＦとを含む。いくつかの態様において、膨潤層は、膨潤層の総重量を基準として、約４９．５５（ｗ／ｗ）の高ＭＷ ＰＥＯと、約４９．５％（ｗ／ｗ）の高粘度ＨＰＭＣと、約１％（ｗ／ｗ）の潤滑剤（例えば、ＳＳＦ）とを含む。いくつかの態様において、改質された放出層および膨潤層の重量は概ね同じである。いくつかの態様において、錠剤の重量は、約８００ｍｇ～約１２００ｍｇである。いくつかの態様において、テーブル（ｔａｂｌｅ）の重量は約１０００ｍｇである。したがって、いくつかの態様において、膨潤層および改質された放出層のそれぞれの重量は、約５００ｍｇである。

【0080】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）は、嚥下を増進するためにコーティングされる。いくつかの態様において、コーティングは、錠剤の膨潤および薬物送達に対して機能的影響を有さないか、または最小限の機能的影響を有する。いくつかの態様において、コーティングは色を付加する。いくつかの態様において、コーティングは、味を隠す。

【0081】

胃内滞留性錠剤の錠剤硬度は、いくつかの態様において、約２２キロポンド（Ｋｐ）～約２８Ｋｐである。いくつかの態様において、錠剤硬度は、約２４Ｋｐ～約２６Ｋｐである。いくつかの態様において、錠剤硬度は約２５Ｋｐである。

【0082】

米国薬局方（「ＵＳＰ」）＜９０５＞（“Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｕｎｉｔｓ”（「投薬単位の均一性」）（２０１１））およびＵＳＰ＜７０１＞（“Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ”（「崩壊」）（２０１６）に記載されている方法を含む、崩壊および含有量の均一性を決定するための方法は、当技術分野で公知であり、これらの各々はあらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。

【0083】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）中の５－ＨＴＰおよびカルビドパの含有量の均一性は、ＵＳＰ＜９０５＞（“Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｕｎｉｔｓ”、２０１１）の要件を満たす。いくつかの態様において、改質された放出層は、含量均一性試験において約１５以下の判定値（ＡＶ、ＵＳＰ＜９０５＞に従って計算される）を有する。いくつかの態様において、改質された放出層は、含量均一性試験において約３％以下の相対標準偏差（ＲＳＤ）を有する。いくつかの態様において、改質された放出層は、含量均一性試験において、約１５以下のＡＶおよび約３％以下のＲＳＤを有する。いくつかの態様において、改質された放出層は、１５℃～約２５℃で、光から保護されて保存された場合に少なくとも７０日間安定した状態（例えば、物理的および／または化学的に安定した状態）を保つ。いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）は、１５℃～約２５℃で、光から保護されて保存された場合に、少なくとも７０日間、物理的におよび化学的に安定な状態を保つ。

【0084】

胃内滞留性剤形が胃内に留まる時間は個体によって異なり得るが、いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）は、（例えば、摂食状態にある、すなわち、剤形が食事と同時にまたは食事後約１５分以内にヒトに経口投与されたときの）胃内で膨潤し、シンチグラフィによって評価された場合に、対象の群にわたって平均して約４時間～約６時間胃内に保持される。いくつかの態様において、剤形は約５時間胃内に保持される。

【0085】

いくつかの態様において、胃内滞留性徐放性錠剤製剤からの５－ＨＴＰの送達速度は、カルビドパのレベルによって影響を受けない。例えば、改質された放出層中のカルビドパの用量は、カルビドパと延性充填剤の総合計重量が一定のままであるように延性充填剤（例えば、ＭＣＣ）のレベルを調整することによって、５’－ＨＴＰの放出速度に影響を及ぼすことなく（例えば、約０．３１２５ｍｇから約２５ｍｇまで）調整することができる。例えば、より高いカルビドパ含有量では、改質された放出層はより少ない延性充填剤を含むことができるのに対して、より低いカルビドパ含有量では、改質された放出層はより多くの延性充填剤を含むことができる。別の表現をすれば、剤形は、カルビドパ含有量に基づいて延性充填剤の量を逆に調整することによって、異なるカルビドパ含有量値のある範囲にわたって同じ５－ＴＨＰ放出速度を維持するように構成される。いくつかの態様において、カルビドパと微結晶性セルロースの総合計重量が一定に保たれた場合に、０．３１２５ｍｇ～２５ｍｇのカルビドパ含有量の範囲にわたって、５－ＨＴＰに対して同じ放出速度および／またはカルビドパに対して同じ放出速度を提供するように剤形が構成されている。したがって、いくつかの態様において、カルビドパおよび／または５－ＨＴＰのＴ＝８０％は、剤形が０．３１２５ｍｇのカルビドパもしくは２５ｍｇのカルビドパまたはそれらの間の任意の値を含有するかどうかにかかわらず、同じ値である。

【0086】

いくつかの態様において、治療シナリオの要求に適合する様々な血漿５－ＨＴＰレベルを得るために、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）あたりの５－ＨＴＰ用量は固定される一方、錠剤あたりのカルビドパ用量は変動する。いくつかの態様において、５－ＨＴＰ用量は錠剤あたり約２５０ｍｇに固定される一方、カルビドパ用量は約０．３１２５ｍｇ～約２５ｍｇで変動する。いくつかの態様において、５－ＨＴＰの固定用量は２５０ｍｇ未満であり、いくつかの態様において、５－ＨＴＰの固定用量は２５０ｍｇより高い。いくつかの態様において、固定された錠剤あたりの５－ＨＴＰ用量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇである一方、錠剤あたりのカルビドパ用量は変動する。

【0087】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）あたりのカルビドパ用量は、同じ用量の天然５－ＨＴＰ即時放出形態から生じる血漿曝露と比較して、所与の固定用量の５－ＨＴＰからの５－ＨＴＰ血漿曝露を約１倍～約１０倍増強する。いくつかの態様において、カルビドパ用量は、同じ用量の天然５－ＨＴＰ即時放出形態から生じる血漿曝露と比較して、所与の固定用量の５－ＨＴＰからの５－ＨＴＰ血漿曝露を約０．５倍～約３倍増強する。いくつかの態様において、カルビドパ用量は、その天然５－ＨＴＰ即時放出形態で投与された同じ用量の５－ＨＴＰから生じる血漿曝露と比較して、所与の固定用量の５－ＨＴＰからの５－ＨＴＰ血漿曝露を約３倍～約１０倍増強する。

【0088】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）において固定された５－ＨＴＰ用量とともに使用されるカルビドパの用量範囲は、その天然５－ＨＴＰ即時放出形態で投与された同じ用量の５－ＨＴＰから生じる血漿曝露と比較して、５－ＨＴＰ血漿曝露を約１倍～約１０倍増強するのに対して、カルビドパ血漿レベルは、約５ｎｇ／ｍｌ以下の定常状態で平均Ｃ_Ｍａｘ値に達する。いくつかの態様において、固定された５－ＨＴＰ用量とともに使用されるカルビドパの用量範囲は、５－ＨＴＰ血漿曝露を約１倍～約１０倍増強するのに対して、カルビドパ血漿レベルは、約５ｎｇ／ｍｌ以下の定常状態で平均に達する。いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）において固定された５－ＨＴＰ用量とともに使用されるカルビドパの用量範囲は、その天然５－ＨＴＰ即時放出形態で投与された同じ用量の５－ＨＴＰから生じる血漿曝露と比較して、５－ＨＴＰ血漿曝露を約１倍～約１０倍増強するのに対して、カルビドパ血漿レベルは、約１０ｎｇ／ｍｌ以下の定常状態で平均Ｃ_Ｍａｘ値に達する。いくつかの態様において、固定された５－ＨＴＰ用量とともに使用されるカルビドパの用量範囲は、その天然５－ＨＴＰ即時放出形態で投与された同じ用量の５－ＨＴＰから生じる血漿曝露と比較して、５－ＨＴＰ血漿曝露を約１倍～約１０倍増強するのに対して、カルビドパ血漿レベルは、約１０ｎｇ／ｍｌ以下の定常状態で平均に達する。

【0089】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）において固定された５－ＨＴＰ用量とともに使用されるカルビドパの用量範囲は、その天然５－ＨＴＰ即時放出形態で投与された同じ用量の５－ＨＴＰから生じる血漿曝露と比較して、５－ＨＴＰ血漿曝露を約１倍～約１０倍増強するのに対して、カルビドパ血漿レベルは、約１５ｎｇ／ｍｌ以下の定常状態で平均Ｃ_Ｍａｘ値に達する。いくつかの態様において、固定された５－ＨＴＰ用量とともに使用されるカルビドパの用量範囲は、その天然５－ＨＴＰ即時放出形態で投与された同じ用量の５－ＨＴＰから生じる血漿曝露と比較して、５－ＨＴＰ血漿曝露を約１倍～約１０倍増強するのに対して、カルビドパ血漿レベルは、約１５ｎｇ／ｍｌ以下の定常状態で平均に達する。

【0090】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）において固定された５－ＨＴＰ用量とともに使用されるカルビドパの用量範囲は、その天然５－ＨＴＰ即時放出形態で投与された同じ用量の５－ＨＴＰから生じる血漿曝露と比較して、５－ＨＴＰ血漿曝露を約１倍～約１０倍増強するのに対して、カルビドパ血漿レベルは、約２０ｎｇ／ｍｌ以下の定常状態で平均Ｃ_Ｍａｘ値に達する。いくつかの態様において、固定された５－ＨＴＰ用量とともに使用されるカルビドパの用量範囲は、その天然５－ＨＴＰ即時放出形態で投与された同じ用量の５－ＨＴＰから生じる血漿曝露と比較して、５－ＨＴＰ血漿曝露を約１倍～約１０倍増強するのに対して、カルビドパ血漿レベルは、約２０ｎｇ／ｍｌ以下の定常状態で平均に達する。

【0091】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）において固定された５－ＨＴＰ用量とともに使用されるカルビドパの用量範囲は、その天然５－ＨＴＰ即時放出形態で投与された同じ用量の５－ＨＴＰから生じる血漿曝露と比較して、５－ＨＴＰ血漿曝露を約１倍～約１０倍増強するのに対して、カルビドパ血漿レベルは、約２０ｎｇ／ｍｌ以下の定常状態で平均Ｃ_Ｍａｘ値に達する。いくつかの態様において、固定された５－ＨＴＰ用量とともに使用されるカルビドパの用量範囲は、その天然５－ＨＴＰ即時放出形態で投与された同じ用量の５－ＨＴＰから生じる血漿曝露と比較して、５－ＨＴＰ血漿曝露を約１倍～約１０倍増強するのに対して、カルビドパ血漿レベルは、約２５ｎｇ／ｍｌ以下の定常状態で平均に達する。

【0092】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）によって生成される５－ＨＴＰ血漿曝露は、その天然即時放出形態の５－ＨＴＰと比較して、５－ＨＴＰおよびカルビドパを含有する改質された放出層中のより高いカルビドパ用量に応じて増加する。本明細書のいくつかの態様において、カルビドパ用量の増加と５－ＨＴＰ血漿曝露の増加との間の関係は非線形である。本明細書のいくつかの態様において、カルビドパ用量の増加と５－ＨＴＰ血漿曝露の増加との間の関係は、より低いカルビドパ用量では線形であり、より高いカルビドパ用量では非線形である。

【0093】

いくつかの態様において、カルビドパ用量の１倍の増加は、５－ＨＴＰ曝露の１倍より小さい増加をもたらす。いくつかの態様において、カルビドパ用量の１倍の増加は、より低いカルビドパ用量で５－ＨＴＰ曝露の約１倍の増加、より高いカルビドパ用量で５－ＨＴＰ曝露の１倍より小さい増加をもたらす。いくつかの態様において、カルビドパ用量の倍数増加は、５－ＨＴＰ曝露のより小さい倍数増加をもたらす。

【0094】

（例えば、任意で摂食状態の、ヒトなどの哺乳動物に１日１回または２回投与されたときに）胃内滞留性剤形によって生成される５－ＨＴＰ血漿レベルは、５－ＨＴＰとカルビドパ用量の組み合わせに応じて、定常状態で、平均で約２５ｎｇ／ｍｌ～約１０００ｎｇ／ｍｌであり得る。いくつかの態様において、１日２回の投薬で、定常状態で、平均５－ＨＴＰ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍｌを上回る。いくつかの態様において、１日２回の投薬で、定常状態で、平均５－ＨＴＰ血漿レベルは約５０ｎｇ／ｍｌを上回る。いくつかの態様において、定常状態で、平均５－ＨＴＰ血漿レベルは約１００ｎｇ／ｍｌを上回る。いくつかの態様において、定常状態での平均５－ＨＴＰ血漿レベルは約１５０ｎｇ／ｍｌを上回る。いくつかの態様において、定常状態平均５－ＨＴＰ血漿レベルは約２００ｎｇ／ｍｌを上回る。いくつかの態様において、定常状態平均５－ＨＴＰ血漿レベルは約２５０ｎｇ／ｍｌを上回る。いくつかの態様において、定常状態平均５－ＨＴＰ血漿レベルは約３００ｎｇ／ｍｌを上回る。いくつかの態様において、定常状態平均５－ＨＴＰ血漿レベルは約３５０ｎｇ／ｍｌを上回る。いくつかの態様において、定常状態平均５－ＨＴＰ血漿レベルは約４００ｎｇ／ｍｌを上回る。

【0095】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）によって生成される平均５－ＨＴＰ血漿Ｔ_Ｍａｘは、（例えば、任意で摂食状態の、ヒトへの１日１回または２回投与に基づいて）その天然即時放出形態で投与された５－ＨＴＰと比較して約１倍～約７倍遅延する。いくつかの態様において、平均５－ＨＴＰ血漿Ｔ_Ｍａｘは、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間または約８時間で生じる。いくつかの態様において、哺乳動物対象、任意でヒトへの１日１回または２回の剤形（例えば、錠剤）の投与は、５－ＨＴＰの即時放出剤形と比較して平均で約４時間遅れる、５－ＨＴＰの最大血漿濃度（Ｔ_Ｍａｘ）を達成するための時間を提供する。

【0096】

胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）によって生成される平均カルビドパ血漿レベルは、定常状態で約２５ｎｇ／ｍｌ未満であり得る。いくつかの態様において、平均カルビドパ血漿レベルは、約２０ｎｇ／ｍｌ未満、約１５ｎｇ／ｍｌ未満、約１０ｎｇ／ｍｌ未満、約５ｎｇ／ｍｌ未満、約２．５ｎｇ／ｍｌ未満または約１ｎｇ／ｍｌ未満であり得る。胃内滞留性剤形によって生成される平均カルビドパＣ_Ｍａｘ血漿レベルは、定常状態で約２５ｎｇ／ｍｌ未満であり得る。いくつかの態様において、本開示の主題によって生成される平均Ｃ_Ｍａｘ血漿レベルは、定常状態で、約２０ｎｇ／ｍｌ未満、約１５ｎｇ／ｍｌ未満、約１０ｎｇ／ｍｌ未満、約５ｎｇ／ｍｌ未満、約２．５ｎｇ／ｍｌ未満または約１ｎｇ／ｍｌ未満であり得る。

【0097】

本開示の主題の胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）は、いくつかの態様において、５－ＨＴＰがその天然即時放出形態で所与の用量で投与される場合と比較して、終末相半減期（Ｔ_１／２）を増加させることができる。いくつかの態様において、哺乳動物対象、任意でヒトに１日１回または２回剤形（例えば、錠剤）を投与することは、５－ＨＴＰが即時放出形態で投与される場合の５－ＨＴＰ半減期と比較して増加した５－ＨＴＰ半減期を提供する。いくつかの態様において、５－ＨＴＰ半減期は、５－ＨＴＰが即時放出形態で投与される場合の５－ＨＴＰ半減期と比較して約１０％～約２００％増加する。いくつかの態様において、Ｔ_１／２は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％延長される。いくつかの態様において、Ｔ_１／２は、約１００％～約２００％延長される。いくつかの態様において、Ｔ_１／２は、約３．２時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間または約６時間である。

【0098】

したがって、本開示の胃内滞留性剤形は、経口投与することができ、常にまたはほとんどの時間、継続的にベースラインを超えて血漿５－ＨＴＰレベルを増加させることによって治療的に作用することができる。いくつかの態様において、５－ＨＴＰ血漿レベルは、経時的なレベルの変動ができる限り最小限で継続的に増加する。いかなる理論にも束縛されるものではないが、５－ＨＴＰは血液脳関門を横切るので、増加した血漿５－ＨＴＰは、脳のセロトニンの（ｉ）合成、（ｉｉ）レベルおよび（ｉｉｉ）神経伝達を増加させることができると考えられる。より具体的には、細胞外セロトニンのレベルの増加は、セロトニン受容体の増加した刺激を引き起こすことができると考えられる。この受容体刺激の総体が増加したセロトニン神経伝達を引き起こすことができる。本明細書で上記されているように、広範なヒト障害において、５－ＨＴＰ剤形を使用したセロトニン神経伝達の増大の治療的関連性について裏付けが存在する。

【0099】

したがって、いくつかの態様において、本開示の主題は、それを必要とする対象における治療的使用のための開示された胃内滞留性剤形の使用を提供する。いくつかの態様において、対象はヒトである。胃内滞留性徐放性錠剤製剤は、１日１回または２回投与され得る。投与は、１日の任意の時刻に行うことができる。いくつかの態様において、投与は、それぞれ、朝食および夕食とともにまたは朝食および夕食後に（例えば、朝食および夕食後の約１５分以内に）、朝および夕方に行われる。いくつかの態様において、１日２回の投薬における投与間の間隔は約１２時間であるが、間隔はより長くまたはより短くすることができる。いくつかの態様において、胃内滞留性剤形は、食事中または食事後に必要とする対象に投与される。いくつかの態様において、１日２回の投与は、朝および夕方の食事の間または後に行われる。いくつかの態様において、１日２回の投与は、その日の２つの最高カロリー含有量または最高脂肪含有量の食事、例えば朝食および夕食、昼食および夕食、または朝食および昼食の後に行われる。

【0100】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）は、例えば、その日の最高カロリー含有量を有する食事中もしくは食事後および／または最高脂肪含有量を有する食事中もしくは食事後に１日１回投与される。

【0101】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）は、１日１回、２回または３回投与される。いくつかの態様において、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）は、１日３回より多く投与される。

【0102】

いくつかの態様において、本開示の胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）は、１つまたは複数の他の薬物とともに治療的に使用される。

【0103】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形は、セロトニン再取り込み阻害剤単独による治療が不十分な治療的緩和をもたらす場合に、セロトニン再取り込み阻害剤に対する補助療法として使用される。５－ＨＴＰは、哺乳動物の脳において細胞外セロトニンを上昇させる上でセロトニン再取り込み阻害剤と相乗作用することが知られている（Ｊａｃｏｂｓｅｎら、２０１６ａ）。すなわち、いくつかの状況下では、５－ＨＴＰとセロトニン再取り込み阻害剤の併用投与の結果としての脳細胞外セロトニンの増加は、個別的に投与された５－ＨＴＰとセロトニン再取り込み阻害剤との結果としての脳細胞外セロトニンの増加の合計よりも大きい。それにより、本開示の胃内滞留性剤形は、セロトニン再取り込み阻害剤療法の薬理的効果を著しく増強させるために使用することができる。

【0104】

いくつかの態様において、本開示の胃中滞留性剤形の投与の結果として生じる有効な治療的血漿５－ＨＴＰレベルは、胃内滞留性剤形が単剤療法として使用される場合と比較すると、セロトニン再取り込み阻害剤療法に対する補助療法として使用される場合より低い。さらなる態様では、本開示の胃内滞留性剤形との併用療法中に、より低用量のセロトニン再取り込み阻害剤を使用して治療有効性を達成することができる。いくつかの態様において、併用療法の忍容性を高めるために、本開示の胃内滞留性剤形の投与とセロトニン再取り込み阻害剤の投与との間には間隔が存在する。便利な様式は、セロトニン再取り込み阻害剤を所定の食事の前に投与し、胃内滞留性剤形を所定の食事の後に投与することである。異なる態様において、前記間隔は、０．５時間、１時間、２時間、３時間もしくは４時間であり、またはそれより長い。

【0105】

一部の障害は、高い継続的な５－ＨＴＰ血漿曝露を必要とすることがあり得、この場合、胃内滞留性剤形（例えば、錠剤）の投与当たり１単位より多くが必要となり得る。いくつかの態様において、２つ、３つ、４つまたはそれより多くの剤形（例えば、錠剤）を１日１回、２回、３回またはそれより多くの投与にわたって投与することができる。

【0106】

いくつかの態様において、本開示の胃内滞留性剤形を必要とする対象における本開示の胃内滞留性剤形の安全性および／または忍容性を最適化するために、用量設定漸増スキームを使用して、数日、数週または数ヶ月にわたって５－ＨＴＰ血漿レベルを徐々に上昇させることができる。いくつかの態様において、用量設定漸増は、より低いレベルのカルビドパ、例えば０．３１２５ｍｇを含む錠剤を投与して処置を開始することによって達成され、第１の間隔後に、より高いカルビドパレベル、例えば０．６２５ｍｇを含む錠剤が第２の間隔のために投与される。この用量設定漸増手法は、増加するレベルのカルビドパを有する錠剤を使用して、第３、第４、第５などの間隔で延長することができる。間隔の長さは、必要に応じて、１～数日または１～数週間とすることができる。いくつかの態様において、用量設定漸増は、例えば対象の安全性、忍容性および臨床応答を最適化するために、患者／患畜に対して個別化される。いくつかの例では、用量設定漸増は、第１の間隔については１日１錠のみを投与し、その後、第２の間隔およびその後の間隔については１日２回以上の投与を含む。同様に、用量設定漸減は、カルビドパ用量強度が低下する錠剤を１、２、３もしくは数回の間隔にわたって投与することによって、および／または投与される１日の錠剤の数を減らすことによって、用量設定漸減を必要とする対象において達成することができる。用量設定漸減は、セロトニン作動性促進薬を含む多くの医薬品について、中断症状を最小限に抑えることができる（Ｈａｄｄａｄ、１９９８）。

【0107】

いくつかの態様において、胃内滞留性剤形は、特定の障害を処置するために使用され、その非限定的な例としては、社会不安、パニック障害、全般不安症、強迫性障害（ＯＣＤ）、神経障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状および激越、脳卒中の回復、月経前不快気分、心的外傷後ストレス障害、産後うつ病、インターフェロン処置後のうつ病、摂食障害、肥満、過敏性腸症候群－便秘、特発性便秘ならびに他の便秘障害が挙げられる。さらに、いくつかの態様において、胃内滞留性剤形は、病因が低脳セロトニンに関連する適応症を処置するために使用され、その非限定的な例としては、衝動制御障害、攻撃性、自殺念慮、境界性人格障害、自閉症、フェニルケトン尿症およびテトラヒドロビオプテリン欠乏症が挙げられる。

【実施例】

【0108】

以下の実施例は、本開示の主題の代表的な態様を実施するために当業者に指針を提供するために含まれている。本開示および当技術分野における技術の一般的な水準に照らして、当業者は、以下の実施例が例示のみを意図していること、ならびに本開示の主題の範囲から逸脱することなく多数の変更、修正および改変を使用することができることを理解することができる。

【0109】

実施例１
５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤の製造
５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤技術の４つの組成物を製剤化し、２層錠剤として製造した。以下の表１を参照されたい。錠剤重量は合計約１０００ｍｇであった。乾燥錠剤の形状は、楕円形、長さ１８．９ｍｍ、幅９．６ｍｍ、深さ７ｍｍであり、面取りされた縁を有した。膨潤層および改質された放出層の重量はいずれも約５００ｍｇであった。

【0110】

錠剤は、膨潤層および改変された放出層のための別々のブレンドから製造され、各層は、錠剤金型ダイ内で他方に続いて充填および圧縮されて、２層錠剤を得た。各添加物をふるいにかけ、適切なブレンド（膨潤または改変された放出）に添加した。

【0111】

改変された放出層ブレンドでは、５－ＨＴＰおよびカルビドパ成分を充填剤に添加し、乾式リンスを行った。事前に、ＵＳＰ＜９０５＞の要件を満たすブレンド中のカルビドパ含有量の均一性を得るために、カルビドパを少量の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）と混合して第１の「プレブレンド」を作製した。必要であれば、すなわち低レベルのカルビドパで、第１のプレブレンドを追加量のＭＣＣと混合し、第２のプレブレンドを作製した。このプロセスを任意で数回繰り返し、いくつかの中間プレブレンドを作製して、カルビドパ含有量の均一性を達成した。最終的なＭＣＣ／カルビドパプレブレンドを、５－ＨＴＰおよびフマル酸ステアリルナトリウムを除く残りの改質された放出層添加物と混合した。この混合物を６００μｍのふるいに通してふるいにかけ、その後、フマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合した。これが最終的な改質された放出層ブレンドであった。

【0112】

膨潤層ブレンドでは、全ての添加物をスクリーニングし、混合した。これが最終的な膨潤層ブレンドであった。

【0113】

錠剤を製造するために、手動の打錠機（Ｎａｔｏｌｉ ＮＰ－ＲＤ１０Ａ（Ｎａｔｏｌｉ、Ｓａｉｎｔ Ｃｈａｒｌｅｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）を使用した。まず、改質された放出ブレンドをダイの中に充填し、圧縮した。次に、膨潤ブレンドをダイの中に充填し、改質された放出層の上に圧縮して、２層錠剤を得た。錠剤硬度は約２５ｋｐ（２２～２８ｋｐ）であった

【0114】

これらの錠剤は手動のプロセスによって調製されたが、自動化された２層プレス、例えばＭａｎｅｓｔｙ ＢＢ３Ｂ ２層打錠機（Ｍａｎｅｓｔｙ、Ｋｎｏｗｓｌｅｙ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）で同じプロセスを完全に自動化することができる。造粒プロセスおよび流動促進剤の添加は、自動化プロセスで使用するための粉体の流れを改善することができ、機械部品への粘着を避けるために潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｅｄ）が添加され得る。さらに、これらの錠剤は直接圧縮によって製造されたが、強固な錠剤の製造を可能にし、および／または含有量の均一性を改善するために、ならびに製造の規模を拡大するために、錠剤の製造は、高剪断造粒、流動床造粒またはローラー圧縮に容易に適合される。膨潤層および改質された放出層の組成を以下の表１に示す。５－ＨＴＰレベルを錠剤あたり２５０ｍｇで一定に保った。カルビドパ含有量は、カルビドパ原体の水和のレベルに対して調整された。（カルビドパ原体の水和に対して調整された）錠剤あたりのカルビドパのレベルは、０．３１２５ｍｇ～２５ｍｇの範囲であった。カルビドパ含有量の均一性の結果を以下の表２に示す。

【0115】

２層錠剤中で膨潤層と組み合わされた場合の改質された放出層からの５－ＨＴＰの放出速度は、ＵＳＰ ＩＩＩ装置（８５０－ＤＳ溶解サンプリングステーション（オートサンプラー）を含むＡｇｉｌｅｎｔ ＢＩＯ－ＤＩＳ往復シリンダ装置３／７システム）を使用した溶解試験下で、Ｔ８０％約８時間（ｈ）（「速い」、図１Ａ～１Ｂ参照）からＴ８０％約１１時間（「遅い」）（図１Ｃ～１Ｄ参照）まで変動した。Ｔ８０％は、化合物（５－ＨＴＰまたはカルビドパ）の８０％が剤形から放出された時間である。改質された放出層中のＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ ＣＲおよびＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ ＤＣのレベルを変化させ、５００ｍｇの改質された放出層重量を維持するようにＭＣＣレベルを調整することによって、放出速度を制御した。表１を参照されたい。カルビドパレベルの増加または減少は、５００ｍｇの改質された放出層重量を維持するために、それぞれＭＣＣレベルを減少または増加させることによって埋め合わせた。表１を参照されたい。カルビドパのレベルは５－ＨＴＰ放出速度に影響を及ぼさなかった。図２を参照されたい。５－ＨＴＰおよびカルビドパ放出速度は、全体的な放出速度（「速い」、「遅い」または「中間」）およびカルビドパレベルに関係なく、類似しており、並行していた。図３Ａ～３Ｃを参照されたい。以下の実施例３の表６も参照されたい。２層錠剤の全ての組成の繰り返しで、５－ＨＴＰおよびカルビドパのＴ＝８０％の差は２時間未満であった。

【0116】

崩壊試験（ＵＳＰ＜７０１＞（“Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ”（２０１９）に準拠する円板を備えたＣｏｐｌｅｙ ＤＴＧ ２０００崩壊試験機）の間、膨潤層は概ね無傷の状態を保ち（すなわち、一体で、顕著な浸食なし）、改質された放出層は（侵食によりサイズが減少するが）少なくとも８時間膨潤層に付着したままであった。図４を参照されたい。

【0117】

実施例２
５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤の短期安定性。
５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ（「速い」）胃内滞留性組成物の２層錠剤の３つの異なるカルビドパ含有量を短期安定性（Ｔ＝０、Ｔ＝７日、Ｔ＝３５日およびＴ＝７０日）について試験した。改質された放出層については、表３～５に定義されている全ての合否判定基準を満たすものを「安定」と定義した。３つの２層錠剤は、２５０ｍｇの５－ＨＴＰ／０．６２５ｍｇのカルビドパ、２５０ｍｇの５－ＨＴＰ／５ｍｇのカルビドパおよび２５０ｍｇの５－ＨＴＰ／２５ｍｇのカルビドパを含んでいた。膨潤層添加物が５－ＨＴＰおよびカルビドパに対するアッセイおよび関連物質に干渉したので、アッセイおよび関連物質を単一の改変された放出単層上で決定した。５－ＨＴＰおよびカルビドパに対するアッセイは、３つ全ての錠剤について、全ての安定性時点で公称の９０．０～１１０．０％以内であった。５－ＨＴＰおよびカルビドパの関連物質は、３つ全ての錠剤について、全ての安定性時点で合否判定基準内に留まった。外観は、全ての２層錠剤について、白色ないしオフホワイトの２層錠剤として変化しないままであった。以下の表３～５を参照されたい。ＵＳＰ ＩＩＩ装置を使用して、３つの２層錠剤からの５－ＨＴＰおよびカルビドパの溶解プロファイルを試験した。図５Ａ～５Ｅを参照されたい。７０日での３つの２層錠剤全てについての５－ＨＴＰの溶解プロファイルは、Ｔ＝０でのプロファイルと区別できなかった。図５Ａ～５Ｃおよび表３～５を参照されたい。２５０ｍｇの５－ＨＴＰ／５ｍｇのカルビドパおよび２５０ｍｇの５－ＨＴＰ／２５ｍｇの２層錠剤についてのカルビドパの溶解プロファイルは、Ｔ＝０でのプロファイルと区別できなかった（２５０ｍｇの５－ＨＴＰ／０．６２５ｍｇのカルビドパ２層からのカルビドパレベルは低すぎて、確実に定量することができなかった）。図５Ｄおよび５Ｅを参照されたい。

【0118】

実施例３
他の５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤の製造
実施例１において提示された５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤技術の範囲をさらに広げるために、異なる膨潤層および改質された放出層の２層錠剤の一連の３３組成物を調製し、実施例１に記載されている溶解試験によって特徴付けた。以下の表６を参照されたい。列挙されていない添加物は、表１に列挙されたものと同一である。Ｔ＝８０％放出が試験された３３の組成物のうち２９において、５－ＨＴＰのＴ＝８０％とカルビドパのＴ＝８０％の差は２時間未満であり、５－ＨＴＰとカルビドパの本質的に並行した放出を実証した。

【0119】

製剤は、製剤２０１１４０－０８２シリーズまで、合計１２００ｍｇの錠剤重量（膨潤層６００ｍｇ、改質された放出層６００ｍｇ）で、３００ｍｇの５－ＨＴＰ、２５ｍｇのカルビドパで調製した。それより後は、２５０ｍｇの５－ＨＴＰおよび２．５ｍｇのカルビドパを用いて、錠剤重量を１２００ｍｇから１０００ｍｇ（膨潤層５００ｍｇ、改質された放出層５００ｍｇ）に低下させた。

【0120】

実施例４
添加物適合性
２つのＡＰＩのみまたは１つもしくは２つの添加物の存在下のいずれかで、一緒に混合された５－ＨＴＰおよびカルビドパの安定性を調べるために、添加物適合性研究を行った。添加物ありまたはなしで、一緒にブレンドされた５－ＨＴＰ（３００ｍｇ）およびカルビドパ（２５ｍｇ）の少量のアリコートを使用して、安定性（アッセイおよび不純物のレベル）を試験した。以下の表７を参照されたい。ＡＰＩ／添加物比は、表１における５－ＨＴＰおよびカルビドパの胃内滞留性錠剤のおよその組成に基づいた。Ｔ＝０、４０℃で７日および１ヶ月の保存では、ＡＰＩ／添加物の組み合わせのいずれについても不純物のレベルの著しい増加は存在しなかった。以下の表８を参照されたい。カルビドパの最大百分率増加（最も多い単一の不純物）は、Ｔ＝０、７日および１ヶ月でそれぞれ０．４４％、０．５５％および０．８６％であった。５－ＨＴＰの最大百分率増加は、Ｔ＝０、７日および１ヶ月でそれぞれ０．２７％、０．４８％および０．４９％であった。

【0121】

実施例５
ヒト健康志願者における５－ＨＴＰ／低用量カルビドパ胃内滞留性錠剤の評価
５期間の非盲検薬物動態研究において、「速い」５－ＨＴＰ（２５０ｍｇ）／低用量カルビドパ（０．６２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１５ｍｇ）胃内滞留性錠剤を、合計１６人の健康な対象のコホートからの対象に経口投与した。表９を参照されたい。対象の平均年齢は約５０歳（３３歳～６０歳）であった。全て白色人種であり、男性１１人、女性５人であった。平均体重は約８０ｋｇであり、肥満度指数（ＢＭＩ）は全て３２．０ｋｇ／ｍ^２未満であった。対象は、研究の間、診療所に入院した。錠剤の膨潤層を１ＭＢｑ以下の^１１１Ｉｎで放射性標識して、胃腸管内の錠剤の並行したシンチグラフィ位置を可能にした。朝食の８０％以上の摂取後、錠剤は朝に、投与あたり１錠投与された。２１０ｍＬの水、続いて３０ｍＬの水の中に４ＭＢｑ以下のテクネチウム－９９ｍ－ジエチレントリアミン五酢酸（９９ｍＴｃ－ＤＴＰＡ）を含有する放射性標識された飲料（放射性造影剤）とともに錠剤を投与した。錠剤投与後３６時間にわたって、所定の時点で、５－ＨＴＰおよびカルビドパ血漿分析のための血液試料を採取した。

【0122】

最初の４つの期間では、錠剤は、カルビドパの増加する用量の順序で、標準化されたＦＤＡ高脂肪、高カロリー食（ＦＤＡ、２０２２年）後に投与された。最も高いカルビドパ用量の錠剤、５－ＨＴＰ（２５０ｍｇ）／カルビドパ１５ｍｇの投与を期間５で繰り返したが、ＦＤＡ中脂肪、中カロリー食を用いて、「速い」胃内滞留性錠剤の５－ＨＴＰおよびカルビドパ薬物動態に対する別の食事タイプの影響を評価した。以下の表９を参照されたい。血漿中の５－ＨＴＰおよびカルビドパを液体クロマトグラフィー質量分析によって分析した。錠剤５－ＨＴＰプロファイルに関しては、「速い」胃内滞留性錠剤からの錠剤薬物動態５－ＨＴＰデータを、「速い」胃内滞留性錠剤に対するのと同様の実験条件下で、同じ診療所内で、同様に設計された研究において、標準化されたＦＤＡの高脂肪、高カロリー食の後に２５０ｍｇの天然５－ＨＴＰ即時放出を投与された、同じ地理的領域から募集された１２人の健康志願者の別個のコホートからの血漿５－ＨＴＰデータと比較した。

【0123】

血漿薬物動態パラメータは、標準的なＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ法を使用して推定した。データは、幾何平均±ＳＥＭとして示されている。高脂肪食後の単回錠剤投与後の５－ＨＴＰ血漿プロファイルを図６Ａに示す。ＦＤＡ中脂肪、中カロリー食後と比較したＦＤＡ高脂肪、高カロリー食後の「速い」５－ＨＴＰ（２５０ｍｇ）／低用量カルビドパ（１５ｍｇ）錠剤の単回錠剤投与後の５－ＨＴＰ血漿プロファイルを図６Ｂに示す。ノンパラメトリック重ね合わせを使用して、期間１～４からのデータをフィッティングし、シミュレートして（高脂肪、高カロリー食後の）１日２回の投薬での薬物動態学的定常状態に外挿した。図６Ｃを参照されたい。ノンパラメトリック重ね合わせを用いて外挿された１日２回投薬での定常状態での対応するＡＵＣ_{１～１２ｈ}を図６Ｄに示す。以下の表１０は、（ｉ）天然５－ＨＴＰ即時放出、（ｉｉ）「速い」５－ＨＴＰ（２５０ｍｇ）／低用量カルビドパ（０．６２５ｍｇ）胃内滞留性錠剤、（ｉｉｉ）「速い」５－ＨＴＰ（２５０ｍｇ）／低用量カルビドパ（２．５ｍｇ）胃内滞留性錠剤、（ｉｖ）「速い」５－ＨＴＰ（２５０ｍｇ）／低用量カルビドパ（５ｍｇ）胃内滞留性錠剤および（ｖ）「速い」５－ＨＴＰ（２５０ｍｇ）／低用量カルビドパ（１５ｍｇ）胃内滞留性錠剤という５つの胃内滞留性錠剤処置後の重要な５－ＨＴＰ薬物動態パラメータを要約している。

【0124】

カルビドパの血漿薬物動態データを図７Ａ～７Ｄに示す。カルビドパ血漿は、０．６２５ｍｇカルビドパ用量強度の全ての時点で、および２．５ｍｇカルビドパ用量強度のほとんどの時点で定量下限（１ｎｇ／ｍｌ）を下回っていた。５ｍｇおよび１５ｍｇカルビドパ用量強度についてのみ、可能なノンパラメトリック重ね合わせを使用して定常状態に外挿した。以下の表１１は、（ｉ）「速い」５－ＨＴＰ（２５０ｍｇ）／低用量カルビドパ（２．５ｍｇ）胃内滞留性錠剤、（ｉｉ）「速い」５－ＨＴＰ（２５０ｍｇ）／低用量カルビドパ（５ｍｇ）胃内滞留性錠剤、および（ｉｉｉ）「速い」５－ＨＴＰ（２５０ｍｇ）／低用量カルビドパ（１５ｍｇ）胃内滞留性錠剤、および（ｉｖ）「速い」５－ＨＴＰ（２５０ｍｇ）／低用量カルビドパ（１５ｍｇ）胃内滞留性錠剤後の重要なカルビドパ薬物動態パラメータを要約しており、後者は中程度の脂肪食後である。定量限界を下回るカルビドパ濃度は表に要約されていない。約５時間のＴ_ｍａｘは、全ての用量群で同様であった。

【0125】

膨潤層のシンチグラフィおよび１１１Ｉｎ放射線標識を使用して、胃内容排出時間および結腸到達までの時間を、胃内滞留性錠剤の投与後の対象の定期的なシンチグラフィイメージングによって推定した。図８を参照されたい。平均して、錠剤は胃の中に約５時間胃内保持され、結腸到達は約９時間であった。中脂肪、中カロリー食後の「速い」５－ＨＴＰ（２５０ｍｇ）／低用量カルビドパ（１５ｍｇ）の単回投与は、高脂肪高カロリー食後に測定されたものよりもわずかに速く生じる放射性標識錠剤の胃腸通過をもたらした。５つ全ての投与期間にわたって比較した場合、平均胃内容排出時間（４．４時間）および結腸到達（６．３時間）時間は、高脂肪高カロリー食後より中脂肪中カロリー食後の方が約１～２時間速かった。

【0126】

参考文献
全ての特許、特許出願およびそれらの公開物、科学雑誌論文ならびにデータベース登録事項を含むがこれらに限定されない本明細書に列挙された全ての参考文献は、それらが本明細書において使用される方法論、技術および／または組成物を補足し、説明し、それらの背景を提供し、または教示する限度まで、その全体が参照により本明細書に援用される。
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【0127】

本開示の主題の様々な詳細は、本開示の主題の範囲から逸脱することなく変更され得ることが理解されよう。さらに、前述の説明は例示のみを目的としており、限定を目的とするものではない。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図5E】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【図8】

【国際調査報告】