知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
特表2024-528149置換されたイソインドリン－１，３－ジオン類ＰＤＥ４阻害剤及びその薬物応用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-26
(54)【発明の名称】置換されたイソインドリン－１，３－ジオン類ＰＤＥ４阻害剤及びその薬物応用
(51)【国際特許分類】
C07D 209/48 20060101AFI20240719BHJP
C07D 209/49 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/4035 20060101ALI20240719BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240719BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20240719BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240719BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240719BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240719BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20240719BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240719BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240719BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20240719BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20240719BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20240719BHJP
【ＦＩ】
C07D209/48 CSP
C07D209/49
A61K31/4035
A61P43/00 111
A61P11/06
A61P29/00
A61P11/00
A61P1/00
A61P17/06
A61P17/00
A61P19/02
A61P25/24
A61P37/08
A61P29/00 101
A61P31/12
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024506180
(86)(22)【出願日】2022-04-24
(85)【翻訳文提出日】2024-01-30
(86)【国際出願番号】 CN2022088776
(87)【国際公開番号】W WO2023015944
(87)【国際公開日】2023-02-16
(31)【優先権主張番号】202110932229.9
(32)【優先日】2021-08-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524040926
【氏名又は名称】蘇州璞正医薬有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＳＵＺＨＯＵ ＩＮＴＲＡＧＲＡＮＤ ＰＨＡＲＭＡ ＣＯ．， ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ３０１， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ａ７， Ｎｏ．２１８， Ｘｉｎｇｈｕ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｓｕｚｈｏｕ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ， Ｓｕｚｈｏｕ， Ｊｉａｎｇｓｕ ２１５０００ （ＣＮ）
(74)【代理人】
【識別番号】110001139
【氏名又は名称】ＳＫ弁理士法人
(74)【代理人】
【識別番号】100130328
【弁理士】
【氏名又は名称】奥野 彰彦
(74)【代理人】
【識別番号】100130672
【弁理士】
【氏名又は名称】伊藤 寛之
(72)【発明者】
【氏名】朱加望
(72)【発明者】
【氏名】姚瑶
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC13
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA12
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB11
4C086ZB13
4C086ZB15
4C086ZB33
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、式Ｉで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、及びそれを含む薬物組成物、その調製方法、及びその医薬応用に関するものである。前記式Ｉの構造は下記のとおりである。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。
Ｒａは、それぞれ、独立に重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲｂに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基、３－１２複素環基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、５－１４員ヘテロアリール基から選択されたものであり、
Ｒ'は、それぞれ、独立に非置換又は任意に１つや２つ以上のＲｂに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基、３－１２複素環基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、５－１４員ヘテロアリール基から選択されたものであり、
Ｒｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）及びＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基、３－１２複素環基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、５－１４員ヘテロアリール基から選択されたものであり、
ｍは１、２、又は３であり、ｎは、０又は１であり、
Ｒ１は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ１ａに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、
Ｒ２は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ２ａに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、
或いは、Ｒ１はＲ２とともに環状を形成してもよく、
Ｒ３は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ３ａに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、
Ｒ４は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ４ａに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、
Ｒ１ａは、それぞれ、独立に重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ１ｂに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基から選択されたものであり、
Ｒ２ａは、それぞれ、独立に重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ２ｂに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基から選択されたものであり、
Ｒ３ａは、それぞれ、独立に重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ３ｂに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基から選択されたものであり、
Ｒ４ａは、それぞれ、独立に重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ４ｂに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基から選択されたものであり、
Ｒ１ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）及びＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基から選択されたものであり、
Ｒ２ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）及びＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基から選択されたものであり、
Ｒ３ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）及びＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基から選択されたものであり、
Ｒ４ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）及びＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基から選択されたものである。
【請求項2】
前記の式Ｉで表される化合物は、更に下記の式ＩＩから選択されたものであり、
【請求項3】
前記式Ｉで表される化合物は、更に下記の式ＩＩＩから選択されたものであるり、
【請求項4】
前記式Ｉで表される化合物は、更に下記の式ＩＶから選択されたものであり、
【請求項5】
請求項１ないし4に記載の式Ｉで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を含み、好ましくは、治療有効量の前記式Ｉで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む、薬物組成物。
【請求項6】
請求項１ないし4に記載の式Ｉで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩又は前記薬物組成物の、ホスホジエステラーゼ４を阻害するための薬物の調製における応用；好ましくは、前記ＰＤＥ４を阻害するための薬物の、ＰＤＥ４を阻害することによって改善された病気は、喘息、炎症（例えば、再灌流による炎症）、慢性または急性閉塞性肺疾患、慢性または急性肺炎、腸炎、回腸末端炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、掌蹠膿疱症、乾癬性関節炎、ベーチェット病（Ｂｅｃｈｅｔ′ｓ）又は大腸炎を含むが、それらに限定されない。
【請求項7】
請求項１ないし4に記載の前記の式Ｉで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩又は前記薬物組成物の、細胞内ｃＡＭＰレベルを調整して疾病を治療するための薬物の調製における応用。
【請求項8】
請求項１ないし4に記載の式Ｉで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩又は前記薬物組成物の、ＴＮＦ－α又はＮＦ－κＢの生成を阻害するための薬物の調製における応用。
【請求項9】
請求項１ないし4に記載の式Ｉで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩又は前記薬物組成物の、うつ病、喘息、炎症（例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、掌蹠膿疱症、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、炎症性皮膚疾患、再灌流による炎症）、慢性または急性閉塞性肺疾患、慢性または急性肺炎、ウイルスによる肺疾患、腸炎、回腸末端炎、ベーチェット病又は大腸炎から選択された疾病と病気を治療するための薬物の調製における応用。
【請求項10】
有効量の請求項１ないし4に記載の化合物、又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、多形体、塩、溶媒合物、水和物又は気体包接化合物を細胞に接触させることを含む、細胞内ｃＡＭＰレベルの制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬分野に属し、具体的には、置換されたイソインドリン－１，３－ジオン類ＰＤＥ４阻害剤、調製方法及び薬物応用に関するものである。
【背景技術】
【0002】
サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は、セカンドメッセンジャーとして生物学的プロセスにおいてかなり重要な影響と作用を果たしているものである。検討したところ、喘息、肺阻塞性病気、炎症などの疾病において、サイクリックＡＭＰの不在または不活性化は、これらの疾病の一因となる役割を果たしており（ＬｏｗｅとＣｈｅｎｇ、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、１７（９） 期：第７９９－８０７頁、１９９２年）、炎症性白血球におけるサイクリックＡＭＰのレベルの上昇は、ＴＮＦ－αおよびＮＦ－κＢなどの炎症性メディエーターの放出を阻害し、同時にサイクリックＡＭＰレベルの上昇は、気道の平滑筋の弛緩効果に繋がる。
【0003】
しかし、サイクリックＡＭＰ不活性化の主な生物学的メカニズムは、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ファミリーによってサイクリックＡＭＰ（ＢｅａｖｏとＲｅｉｔｓｎｙｄｅｒ・Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ．，・１１期：第１５０－１５５頁、１９９０年）のレベルが破壊されることである。ＰＤＥメンバーには１１のファミリー酵素が知られており、ＰＤＥ４（ＰＤＥ ＩＶ）阻害型は、サイクリックＡＭＰの上昇と炎症メディエーターの放出に有意な効果を有している（Ｖｅｒｇｈｅｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７２（３）期：第１３１３－１３２０頁、１９９５年）。そこで、ＰＤＥ４の有機化合物を選択的に阻害することは、気道の炎症を抑制し、気道平滑筋の弛緩を促進し、皮膚の炎症を治療する可能性がある。
【0004】
ホスホジエステラーゼ４の阻害は、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）を含む特定のサイトカインの活性またはその産生を阻害できる。腫瘍壊死因子－αは、主に単核ファージ細胞が免疫刺激に応答する際に放出されるサイトカインである。ＴＮＦ－αは、分化、動員、増殖及びタンパク質分解などのほとんどの細胞プロセスを促進できる。低レベルでは、ＴＮＦ－αは感染性病原体、腫瘍、および組織損傷を防止する保護効果があるが、ＴＮＦ－αは多くの疾病で誘発および悪化する役割を果たしている。哺乳類またはヒトにＴＮＦ－αを投与すると、炎症、発熱、心血管への作用、出血、および急性感染やショック時に見られるものと同様の急性反応を引き起こしたり悪化させたりする。
【0005】
関節炎、類関節炎病気（例えば骨関節炎和関節リウマチ）、腸炎（例えば回腸末端炎和潰瘍性大腸炎）、敗血症、乾癬（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、アトピー性皮膚炎（Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ， ＡＤ）、接触性皮膚炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性肺炎、急性呼吸窮迫症候群（Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＡＲＤＳ）、尋常性白斑（Ｖｉｔｉｌｉｇｏ）、結節性痒疹（Ｐｒｕｒｉｇｏ Ｎｏｄｕｌａｒｉｓ）、外陰痛（Ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、線維性病変、悪液質、自己免疫疾患、強直性脊椎炎（Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、骨粗鬆症、回腸末端炎、潰瘍性大腸炎、腸炎、多発性硬化（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， ＭＳ）、慢性円板状エリテマトーデス（Ｄｉｓｃｏｉｄ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、全身性エリテマトーデス、放射線障害、酸素含有量の高い肺胞損傷（Ｔｒａｃｅｙら、１９８７年、Ｎａｔｕｒｅ、３３０期：第６６２－６６４頁和Ｈｉｎｓｈａｗら、１９９０年、Ｃｉｒｃ． Ｓｈｏｃｋ、３０期：第２７９－２９２頁（内毒素性休克）；Ｍｉｌｌａｒら、１９８９年、Ｌａｎｃｅｔ、２期：第７１２－７１４頁和Ｆｅｒｒａｉ－Ｂａｌｉｖｉｅｒａら、１９８９年、Ａｒｃｈ． Ｓｕｒｇ．、１２４期：第１４００－１４０５頁（成人の呼吸窮迫症候群）；Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、１９８６ 年、Ｎａｔｕｒｅ、３１９期：第５１６－５１８頁；Ｐｉｇｎｅｔら、１９９０年、Ｎａｔｕｒｅ、３４４期：第２４５－２４７頁、Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅら、１９８９年、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、１３期：第３２９－３３９頁和Ｂａｕｇｈｍａｎら、１９９０年、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、１１５期：第３６－４２頁（慢性肺炎）；Ｅｌｌｉｏｔら、１９９５年、Ｉｎｔ．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ．， １７期：第１４１－１４５頁（関節リウマチ）；ＶｏｎＤｕｌｌｅｍｅｎら、１９９５ 年、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１０９期：第１２９－１３５頁（回腸末端炎））などの炎症性疾患は普遍な難治性疾患であり、腫瘍壊死因子－αは、これらの炎症反応に重要な役割を果たしている。腫瘍壊死因子－αの阻害は、炎症性疾患の動物モデルおいて慢性および急性炎症反応の阻害に有効であることが示されている。
【0006】
多くの低分子阻害剤は、腫瘍壊死因子－αに関与する炎症性疾患を治療できることが知られている（Ｌｏｗｅのｒｅｖｉｅｗ、１９９８年、Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ、８期：第１３０９－１３３２頁）。このような分子は、米国特許ＵＳ６０２０３５８、ＵＳ６９６２９４０、及びＷＯ０１３４６０６Ａ１， ＷＯ００２５７７７、ＷＯ２０１２０８３１５３、ＷＯ２０１８１５７７７９Ａ１、ＷＯ０１３４６０４、ＷＯ２０１２０８３１５３号に記載されている置換されたフェニルエチルスルホン類化合物である。特許ＵＳ２００３１８７０５２では、アプレミラストが開示されていり、対応中国特許は、ＣＮ１６５２７７２、ＣＮ１９６５８２３、ＣＮ１０１６８３３３４、ＣＮ０３８１１０９３．８である。
【0007】
先行技術におけるイソインドリン－１，３－ジオン類のＰＤＥ４阻害剤は、生物活性が比較的一般であり、有効性が高くないため、良好な有効性と新規構造を備えたイソインドリン－１，３－ジオン類のＰＤＥ４阻害剤を提供する必要がある。
【発明の概要】
【0008】
先行技術に存在している課題の解決及び効果の向上のために、本発明は、式Ｉで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0009】
式中、各Ｒは、独立に、Ｈ，重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲａに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基、Ｒ'ＳＯ２ＮＨ－、Ｒ'ＳＯ２ＮＨ－Ｃ１－Ｃ１６アルキル基－、Ｒ'ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ１６アルキル基－、Ｒ' ＳＯ２－、３－１２複素環基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、５－１４員ヘテロアリール基である；或いは、独立に、異なる位置における２つのＲの間に環を形成してもよい。
【0010】
Ｒａは、それぞれ、独立に重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲｂに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基、３－１２複素環基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、５－１４員ヘテロアリール基から選択されたものであり、
【0011】
Ｒ'は、それぞれ、独立に非置換又は任意に１つや２つ以上のＲｂに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基、３－１２複素環基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、５－１４員ヘテロアリール基から選択されたものであり、
【0012】
Ｒｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）及びＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基、３－１２複素環基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、５－１４員ヘテロアリール基から選択されたものであり、
【0013】
ｍは１、２、又は３であり、ｎは、０又は１であり、
【0014】
Ｒ１は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ１ａに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、
【0015】
Ｒ２は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ２ａに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、
【0016】
或いは、Ｒ１はＲ２とともに環状を形成してもよく、
【0017】
Ｒ３は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ３ａに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、
【0018】
Ｒ４は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ４ａに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、
【0019】
Ｒ１ａは、それぞれ、独立に重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ１ｂに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基から選択されたものであり、
【0020】
Ｒ２ａは、それぞれ、独立に重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ２ｂに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基から選択されたものであり、
【0021】
Ｒ３ａは、それぞれ、独立に重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ３ｂに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基から選択されたものであり、
【0022】
Ｒ４ａは、それぞれ、独立に重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ４ｂに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基から選択されたものであり、
【0023】
Ｒ１ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）及びＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基から選択されたものであり、
【0024】
Ｒ２ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）及びＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基から選択されたものであり、
【0025】
Ｒ３ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）及びＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基から選択されたものであり、
【0026】
Ｒ４ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）及びＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基から選択されたものである、
【0027】
本発明のいくつかの実施態様により、Ｒ１及びＲ２は、５、６、７員の環状を形成してもよい。
【0028】
本発明のいくつかの実施態様により、前記Ｒは、独立に、５、６、又は７の置換基であってもよい。
【0029】
本発明のいくつかの実施態様により、前記Ｃ１－Ｃ１６炭化水素基は、Ｃ１－Ｃ１６アルキル基、Ｃ２－Ｃ１６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１６アルキニル基である。
【0030】
本発明のいくつかの実施態様により、前記Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択された１つや２つ以上のヘテロ原子を有しているアルキル基であり、具体的に、前記Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基は、Ｃ１－Ｃ１６アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ８－アルキル基ＯＣ１－Ｃ８アルキル基－、Ｃ１－Ｃ８－アルキル基－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキル基－ＮＨ－、Ｃ１－Ｃ１６アルキルチオ基－、Ｃ１－Ｃ８－アルキル基－Ｓ－Ｃ１－Ｃ８アルキル基－、Ｃ１－Ｃ８－アルキル基－Ｓ－Ｃ１－Ｃ８アルキル基－ＮＨ－、Ｃ１－Ｃ１６アルキル基－ＮＨ－、Ｃ１－Ｃ８－アルキル基－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ８アルキル基－、ＮＨ２－Ｃ１－Ｃ１６アルキル基－、－Ｃ１－Ｃ８－アルキル基－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ８アルキル基－ＮＨ２から選択されたものであり、前記Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基の炭素数は、Ｃ１－Ｃ１２であることが更に好ましく、Ｃ５－８であることがより好ましい。
【0031】
本発明のいくつかの実施態様により、２つのＲは、繋がれる炭素原子とともにＣ５－６員シクロアルキル基を形成している。
【0032】
本発明のいくつかの実施態様により、Ｒは、５、６、又は７の置換基であり、独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲａに置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１２ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基であってもよい。
【0033】
本発明の好ましい実施態様により、Ｒは、５、６、又は７の置換基であり、独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲａに置換されたＣ５－Ｃ８アルキル基、Ｃ５－Ｃ８アルケニル基、Ｃ５－Ｃ８アルキニル基、Ｃ５－Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、３－６複素環基、Ｃ６アリール基、５－６員ヘテロアリール基であってもよい。
【0034】
本発明のいくつかの実施態様により、Ｒａは、それぞれ、独立に重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲｂに置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１２ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１２複素環基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、５－１０員ヘテロアリール基から選択されたものである。
【0035】
本発明の好ましい実施態様により、Ｒａは、それぞれ、独立に重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲｂに置換されたＣ５－Ｃ８アルキル基、Ｃ５－Ｃ８アルケニル基、Ｃ５－Ｃ８アルキニル基、Ｃ５－Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、３－６複素環基、Ｃ６アリール基、５－６員ヘテロアリール基から選択されたものである。
【0036】
本発明のいくつかの実施態様により、Ｒ'は、独立に、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲｂに置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１２ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１２複素環基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、５－１０員ヘテロアリール基から選択されたものである。
【0037】
本発明の好ましい実施態様により、Ｒ'は、独立に、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲｂに置換されたＣ５－Ｃ８アルキル基、Ｃ５－Ｃ８アルケニル基、Ｃ５－Ｃ８アルキニル基、Ｃ５－Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、３－６複素環基、Ｃ６アリール基、５－６員ヘテロアリール基から選択されたものである。
【0038】
本発明のいくつかの実施態様により、Ｒｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）及びＣ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１２ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１２複素環基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、５－１０員ヘテロアリール基から選択されたものである。
【0039】
本発明の好ましい実施態様により、Ｒｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）及びＣ５－Ｃ８アルキル基、Ｃ５－Ｃ８アルケニル基、Ｃ５－Ｃ８アルキニル基、Ｃ５－Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、３－６複素環基、Ｃ６アリール基、５－６員ヘテロアリール基から選択されたものである。
【0040】
本発明のいくつかの実施態様により、
【0041】
Ｒ１は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ１ａに置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１２ヘテロアルキル基 、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基である；Ｒ１ａは、それぞれ、独立に、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ１ｂに置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１２ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基から選択されたものである；Ｒ１ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）から選択されたものであり、
【0042】
好ましくは、Ｒ１は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ１ａに置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基 、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基である；Ｒ１ａは、それぞれ、独立に、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ１ｂに置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択されたものである；Ｒ１ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）から選択されたものであり、
【0043】
より好ましくは、Ｒ１は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ１ａに置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ２－Ｃ３アルケニル基、Ｃ２－Ｃ３アルキニル基、Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル基 、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基である；Ｒ１ａは、それぞれ、独立に、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ１ｂに置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ２－Ｃ３アルケニル基、Ｃ２－Ｃ３アルキニル基、Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択されたものである；Ｒ１ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）から選択されたものであり、
【0044】
Ｒ２は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ２ａに置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１２ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基である；Ｒ２ａは、それぞれ、独立に、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ２ｂに置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１２ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基から選択されたものである；Ｒ２ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）から選択されたものであり、
【0045】
好ましくは、Ｒ２は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ２ａに置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基である；Ｒ２ａは、それぞれ、独立に、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ２ｂに置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基である；Ｒ２ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）から選択されたものであり、
【0046】
より好ましくは、Ｒ２は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ２ａに置換されたＣ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ２－Ｃ５アルケニル基、Ｃ２－Ｃ５アルキニル基、Ｃ１－Ｃ５ヘテロアルキル基 、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基である；Ｒ２ａは、それぞれ、独立に、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ２ｂに置換されたＣ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ２－Ｃ５アルケニル基、Ｃ２－Ｃ５アルキニル基、Ｃ１－Ｃ５ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択されたものである；Ｒ２ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）から選択されたものであり、
【0047】
Ｒ３は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ３ａに置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１２ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基である；Ｒ３ａは、それぞれ、独立に、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ３ｂに置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１２ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基から選択されたものである；Ｒ３ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）から選択されたものであり、
【0048】
好ましくは、Ｒ３は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ３ａに置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基である；Ｒ３ａは、それぞれ、独立に、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ３ｂに置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択されたものである；Ｒ３ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）から選択されたものであり、
【0049】
より好ましくは、Ｒ３は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ３ａに置換されたＣ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ２－Ｃ５アルケニル基、Ｃ２－Ｃ５アルキニル基、Ｃ１－Ｃ５ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基である；Ｒ３ａは、それぞれ、独立に、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ３ｂに置換されたＣ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ２－Ｃ５アルケニル基、Ｃ２－Ｃ５アルキニル基、Ｃ１－Ｃ５ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択されたものである；Ｒ３ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）から選択されたものであり、
【0050】
Ｒ４は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ４ａに置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１２ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基である；Ｒ４ａは、それぞれ、独立に、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ４ｂに置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１２ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基から選択されたものである；Ｒ４ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）から選択されたものであり、
【0051】
好ましくは、Ｒ４は、非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ４ａに置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基である；Ｒ４ａは、それぞれ、独立に、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ４ｂに置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択されたものである；Ｒ４ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）から選択されたものである。
【0052】
本発明の実施態様により、前記式Ｉで表される化合物は、更に下記の式ＩＩから選択されたものである。
【0053】
式中、前記Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍは、前記と同様に定義されるものである。
【0054】
本発明の実施態様により、前記式Ｉで表される化合物は、更に下記の式ＩＩＩから選択されたものである。
【0055】
式中、前記Ｒ、 Ｒ４、ｍは、前記と同様に定義されるものである。
【0056】
本発明の実施態様により、前記の式Ｉは、更に下記の式ＩＶから選択されたものである。
【0057】
式中、Ｒ、ｍ、Ｒ４は、前記と同様に定義されるものである。
【0058】
本発明の実施態様により、前記式Ｉ（包括式ＩＩ－ＩＩＩ）で表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩において、式Ｉで表される化合物の例示・非限定的な具体例は下記のとおりである。
、
【0059】
本発明は、更に、前記の式Ｉで表される化合物（包括式ＩＩ－ＩＩＩ）及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の調製方法を提供するが、下記に述べられる方法に限定されない。すべての原材料は、一般式の規則に合致する標的分子の特性に応じて、これらのルートのプロトコル、有機化学の分野の当業者に周知される方法によって、調製または直接購入されたものである。以下の方法を、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者が認識された関連する変更の方法に組み合わせることで本願の化合物を調製することができる。当業者は、特定の標的構造に応じて、任意で以下の方案のうちの１つ又は１つ以上を組み合わせることで、または、１つ又は１つ以上の方案内の任意のステップを組み合わせることで、合成方案を得ることを知っている。
【0060】
本発明の式Ｉで表される化合物の調製方法は、適合な条件下で、置換された安息香酸原料としてのＩ－１（Ｒ'はハロゲン、アルカン、カルボキシ基、シアノ基、アミン基又はニトロ基であり、ｔは１－５の間の整数である）を、合成を経て無水物Ｉ－２に転換し、更にアミン中間体Ｉ－３と反応して置換イソインドリン－１，３－ジオンＩ－４を生成し、適合な条件下で、保護基の付け、保護基の脱離を行い、置換、縮合して、還元的アミノ化または加水分解ステップによって、式Ｉで表される化合物を得る、ことを含む。具体的には、下記の更なる方案によって合成することができる。
【0061】
（比如ＷＯ２０１６１６９５３３）によって、本発明における化合物の調製は、下記の通用ステップにおける１つ以上のステップを含んでも良い。更に、中間体であるスルホニルエタンアミンＩ－３（１１）の合成経路は下記のとおりである。
【0062】
原料である置換された安息香酸エステル１に、パラフェノール基保護を経て、化合物２になり、メタエーテル化して化合物３になり、パラフェノール基の脱保護を経て、化合物４が得られた。類似なエーテル化パラ置換にて、化合物５になり、エステル還元によってアルコール６になり、酸化して、中間体であるアルデヒド７に酸化された。更に反応して、成功にメチルスルホニルスチレン８になり、更なるアルキル基化によりアルキルスルホニルスチレン９が得られ、アミン反応によって製品１０を与え、ベンゾンのキラル分割又は分離の方法によって（Ｓ）－１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエタンアミン１１が得られた。
【0063】
また、原料であるベンゼンシアン１２から、中間体１３によってベンゾン１４中間体に転化してもよく、アルコール１５に還元し、脱水によりメチルスルホニルスチレン８も得られるので、上記のようにさらに化学変換することにより、キラルな１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエタンアミン１１が得られた。
【0064】
ジヒドロキシ置換されたベンゾフェノン２４をパラアアルキル化して化合物１７が得られ、さらにアルキル化を行ってジアルコキシベンゾフェノン１８が生成され、臭素化反応を行ってブロモベンゾフェノン１９が得られ、チオエーテル化して中間体２０が得られ、化合物２１、２２、２３により、２つの経路で中間体１１を合成した。
【0065】
ここで、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、前述式Ｉに定義されるものであり、Ｘは、ハロゲンから選択されたものである。
【0066】
当分野の既存技術により、対応するキラル化合物をそのラセミ化合物から単離することができる。例としては、キラル塩の形成、キラリティー、及び高速液体クロマトグラフィー"ＨＰＬＣ"の使用、およびキラル塩の形成および結晶化が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ、Ｊ．ら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎ， Ｓ． Ｈ．等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３３期：２７２５頁（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．Ｌ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、ニューヨーク、１９６２年）和Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．Ｈ．， Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編集、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ大学出版社、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ， ＩＮ， １９７２年）をご参照。
【0067】
具体的な例として、（Ｓ）－２－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－１－（アルキルスルホニル）－エート－２－イルアミン１１のキラルアミノ基酸塩は、限定するものではないが、アミノ酸のＬ異性体またはアシル化アミノ酸のＬ異性体から形成される塩を含む。
【0068】
本発明の実施態様により、本発明の化合物は、以下の合成経路を選択して合成されてもよい（ＷＯ２０１８１５７７７９Ａ１をご参照）。
【0069】
合成経路１：
【0070】
ハロゲン化Ｏ－メチル安息香酸２４を硝化反応して化合物２５を生成し、酸化反応を行って置換されたフタル酸２６が得られ、酸無水物反応を行ってハロゲン化４－ニトロ安息香酸無水物２７が得られ、さらに酢酸中で１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエタンアミン１１と反応させて、ハロゲン化（Ｓ）－２－［１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン２８が得られ、さらにニトロに還元されて、中間体２９が得られ、化合物３０にアシル化され、Ｓｕｚｕｋｉ反応又はＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応によって鎖状炭化水素に置換された（Ｓ）－２－［１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－アミドイソインドリン－１，３－ジオンＩＩが得られた。
【0071】
ここで、前記Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍは、前述式Ｉに定義されるものであり、Ｘは、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）から選択されたものである。
【0072】
合成経路２：
【0073】
ハロゲン化－３－ニトロ安息香酸無水物２７をニトロ基還元中間体３１になって、４－アシル化安息香酸無水物３２になって、更に酢酸中で１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエタンアミン１１と反応させてハロゲン化（Ｓ）－２－［１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－アミドイソインドリン－１，３－ジオン３０が得られ、更にＳｕｚｕｋｉ反応又はＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応によって鎖状炭化水素に置換された（Ｓ）－２－［１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－アミドイソインドリン－１，３－ジオンＩＩが得られた。
【0074】
ここで、前記Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍは、前述式Ｉに定義されるものであり、Ｘは、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）から選択されたものである。
【0075】
合成経路３：
【0076】
ハロゲン化４－ニトロ基安息香酸無水物３３を更に酢酸中で１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエタンアミン１１と反応させてハロゲン化（Ｓ）－２－［１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン３４が得られ、ニトロを還元させて中間体（Ｓ）－２－［１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－アミノイソインドリン－１，３－ジオン３５が得られ、アシル化させて（Ｓ）－２－［１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－アミドイソインドリン－１，３－ジオンＩＩが得られた。
【0077】
ここで、前記Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍは、前述式Ｉに定義されるものである。
【0078】
合成経路４：
【0079】
炭化水素化－４－アミノ基安息香酸無水物３６をアシル化させて中間体３７が得られ、更に酢酸中で１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキル基スルホニルエタンアミン１１と反応させて鎖状炭化水素に置換された（Ｓ）－２－［１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－アミドイソインドリン－１，３－ジオンＩＩが得られた。
【0080】
其中、前記Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍは、前述式ＩＩに定義されるものである。
【0081】
合成経路５：
【0082】
４－ニトロ安息香酸無水物２７をアンモニア化反応させて３８が得られ、アルコール３９とＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させて中間体２８も得られ、Ｓｕｚｕｋｉ反応又はＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応した後中間体３４が得られ、さらに還元させてアミノ基３５が得られ、アシル化反応させて鎖状炭化水素に置換された（Ｓ）－２－［１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－アミドイソインドリン－１，３－ジオンＩＩが得られた。
【0083】
其中、前記Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍは、前述式ＩＩに定義されるものである。
【0084】
合成経路６：
【0085】
ハロゲン化（Ｓ）－２－［１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－アミノイソインドリン－１，３－ジオン３５を臭素化反応させて３９が得られ、ｃｙａｎｉｄａｔｉｏｎ反応させてシアノ基化合物４０が得られ、還元させて４－アミノメチル置換基中間体４１が得られ、アシル化反応させて鎖状炭化水素に置換された（Ｓ）－２－［１－（３－アルコキシ－４－アルコキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－（アミドメチル）イソインドリン－１，３－ジオンが得られた。
【0086】
ここで、前記Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍは、前述式Ｉに定義されるものである。
【0087】
本発明は、さらに、本発明に記載の式Ｉで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を含む薬物組成物を提供する。
【0088】
いくつかの実施形態では、本発明に記載の薬物組成物は、治療有効量の本発明に記載の式Ｉで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩和薬学的に許容される担体を含む。
【0089】
前記薬物組成物における担体は、"許容される"ものであり、組成物の活性成分と相溶（好ましくは、活性成分を安定）可能になり、治療される被験者に有害ではない。１つ以上の可溶化剤を、活性化合物の送達のための薬物賦形剤として用いることができる。
【0090】
本発明は、さらに、前記式Ｉで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩又は前記薬物組成物の、ホスホジエステラーゼ４を阻害するための薬物の調製における応用を提供する。
【0091】
本発明は、さらに、前記式Ｉで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩又は前記薬物組成物の、細胞内ｃＡＭＰレベルを調整して疾病を治療するための薬物の調製における応用を提供する。
【0092】
本発明は、さらに、前記式Ｉで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩又は前記薬物組成物の、ＴＮＦ－α又はＮＦ－κＢの生成を阻害するための薬物の調製における応用を提供する。
【0093】
本発明の実施態様により、前記ＰＤＥ４を阻害するための薬物の、ＰＤＥ４を阻害することによって改善された病気は、皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、掌蹠膿疱症、喘息、炎症（例えば、再灌流による炎症）、慢性または急性閉塞性肺疾患、慢性または急性肺炎、Ｃｏｖｉｄ－１９等のウイルスによる肺疾患、腸炎、回腸末端炎、乾癬、乾癬性関節炎、ベーチェット病（Ｂｅｃｈｅｔ′ｓ）又は大腸炎を含むが、それらに限定されない。
【0094】
本発明の特別な方法では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される多形体、プロドラッグ、塩、溶媒合物、水和物又は気体包接化合物は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて投与される。
【0095】
本発明の単位剤形は、経口投与、粘膜（例えば、鼻腔、舌下、膣、頬側または直腸）、非経口（例：皮下、静脈内、１回限りの高用量注射、筋肉内、または動脈）または経皮的、ならびに局所または吸入型の局所投与に適している。剤形には、錠剤、丸剤、カプセル状の錠剤、徐放性剤形、軟弾性ゼラチンカプセル、平面カプセル、トローチ（ｔｒｏｃｈｅｓ）などのカプセル剤、分散剤、坐剤、軟膏剤、ペースト剤（泥被覆剤）、泥膏剤、散剤、ペースト、クリーム剤、ペースト状剤、溶液剤、パッチ、エアゾール（例えば、点鼻薬または吸入器）、ゲル剤、乾燥粉末吸入剤、懸濁液（例えば、水性または非水性懸濁液、水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン）、溶液剤、エリキシル剤などの患者への経口投与や粘膜投与に適した液体剤、および患者への非経口投与に適した液体剤形を提供するために再構成できる無菌固体剤形（例えば、結晶性または非晶質固体）を含むが、それらに限定されない。本発明は、同一ではない特定の剤形の種々の態様を含むが、これは当業者にとって自明である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、Ｍａｃｋ出版、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９０年）をご参照。
【0096】
用語の説明：
【0097】
特に説明しない限り、本願明細書及び請求の範囲に記載の基、及び例としての定義、示例性の定義、好ましい定義、表に記載の定義、実施例における具体的な化合物の定義等の用語定義は、互いに任意で組み合わせたり、結合したりすることができる。このような組み合わせた後や結合した後の基の定義及び化合物構造は、本願明細書に記載の範囲内にあるべきである。
【0098】
用語"ハロゲン"とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを指す。換言すれば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩは、本明細書において"ハロゲン"ということがある。
【0099】
本文において、前記の任意で置換基に置換された場合には、非置換及び１つ以上の置換基に置換された場合があり、例えば"任意で１つ、又は２つ以上のＲに置換された"とは、Ｒに置換されないこと（非置換）又は１つ、又は２つ以上のＲに置換されたことを指す。
【0100】
"炭化水素基"という用語は、飽和又は不飽和、直鎖又は分枝鎖の鎖状又は環状炭化水素基を含み、前記炭化水素基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等から選択されてものであってもよく、前記炭化水素基（アルキル基、アルケニル基、アルキニル基）の炭素原子数は、１－１６であることが好ましく、さらに好ましい範囲は、１－１２、１－８、５－８、１－５、１－３等であり、具体的に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－メチルビニル、１－ブテニル、１－エチルビニル、１－メチル－２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－メチル－１－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、１－ペンテニル、１－ヘキセニル、アセチレニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、１－ヘキシニエチルクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを挙げるが、それらに限定されない。その他の用語における炭化水素基（アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含む）部分も、当該定義に合致する。
【0101】
"ヘテロアルキル基"という用語自体または別の用語との組み合わせは、特定数の炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子からなる、安定な直鎖や分枝鎖のアルキル基原子団又はその組成物を示す。炭素原子の数は、１－１６であってもよく、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６である。前記ヘテロアルキル基は、任意で１つ又は２つ以上のＮ、Ｏ、Ｓから選択されたヘテロ原子（又は任意でヘテロ原子を任意のＣ－Ｃ結合とＣ－Ｈ結合を持つアルキル基に挿入すると解釈される）を有してもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の内側の任意の場所に位置してもよく、または当該アルキル基が分子の残りの部分に結合する場所に付着されてもよい。その例として、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３を挙げるが、それらに限定されない。最大で２つのヘテロ原子が連続的であり得る、例えば－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３。
【0102】
"シクロアルキル基"という用語は、"Ｃ３－１２シクロアルキル基"が挙げられるが、好ましくはＣ３－８シクロアルキル基、さらに好ましくはＣ３－６シクロアルキル基である３－１２つの炭素原子を有する、飽和又は不飽和の１价単環または二環を意味すると理解されるべきである。例えばＣ３－８シクロアルキル基は、３、４、５、６、７又は８つの炭素原子を有する飽和又は不飽和の１价単環または二環を意味すると理解されるべきである。前記Ｃ３－１２シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルなどの単環式炭化水素基、またはテトラヒドロナフタレンまたはデカヒドロナフタレンなどの二環式炭化水素基であってもよい。
【0103】
"３－１２員複素環基"という用語は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１～５つのヘテロ原子を持つ、総環数が３－１２（例えば、原子数が３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２）の非芳族環状基を含む飽和１价単環、二環式炭化水素環または橋かけシクロアルカンを意味すると理解されるべきであり、例えば"３－１０員複素環基"である。"３－１０員複素環基"という用語は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１－５つ、好ましくは１－３つのヘテロ原子、例えば独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３つのヘテロ原子を持つ、飽和１价単環、二環式炭化水素環または橋かけシクロアルカンを意味すると理解されるべきである。前記複素環基は、前記炭素原子における任意の１つに結合し、又は窒素原子（存在する場合）は、分子の残りの部分に結合し得る。特に、前記複素環基としては、例えばアザシクロブタン基、オキサシクロブタン基などの４員環、テトラヒドロフラニル基、ジオキサシクロペンテニル基、ピロリジル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリン基などの５員環、又はトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基、ジチアルキル基、チオモルホリン基、ピペラジニル基、もしくはトリチアルキル基などの６員環、またはジアザシクロヘプチル基などの７員環を挙げるが、それらに限定されない。任意で、前記複素環基は、ベンゼン環に縮合したものであってもよい。前記複素環基は、双環であってもよく、例えばヘキサヒドロシクロペンタノ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル環などの５，５員環、又は、例えばヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル環などの５，６員双環が挙げられる。窒素原子含有の環は、部分的に不飽和であってもよく、すなわち、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール基、４Ｈ－［１，３，４］チアジリン基、４，５－ジヒドロオキサゾール基、または４Ｈ－［１，４］チアジド基などの１つ以上の二重結合を含むものがあり、それに限定されないが、ジヒドロイソキノリン基などのベンゼン環に縮合したものであってもよい。本発明によれば、前記複素環基は、非芳香族であってもよい。前記３－１２員複素環基が他の基と結合して本発明の化合物を形成する場合、３－１２員複素環基上の炭素原子を他の基と結合させることができ、３－１２員複素環基の環上の複素環式原子を他の基と結合させることもできる。例えば３－１２員複素環基がピペラジン基から選択されたものであれば、ピペラジン基上の窒素原子を他の基に結合させることができる。又は３－１２員複素環基がピペリジニル基から選択されたものであれば、ピペリジニル基の環上の窒素原子をそのパラポジション上の炭素原子に結合させることができる。
【0104】
"Ｃ６－１４アリール基"という用語は、例えば炭素数６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４の一価芳香性又は部分芳香性の単環、双環又は三環炭化水素環、特にフェニル基又はビフェニル基などの炭素数６の環（"Ｃ６アリール基"）、又はインダン基又はインダニル基などの炭素数９の環（"Ｃ９アリール基"）、又はテトラヒドロナフタレン基、ジヒドロナフタレ基又はナフタレン基などの炭素数１０の環（"Ｃ１０アリール基"）、又はフルオレニル基などの炭素数１３の環（"Ｃ１３アリール基"）、又はアントラセン基などの炭素数１４の環（"Ｃ１４アリール基"）、等の炭素数６～１４の１価芳香性又は部分芳香性の単環、双環又は三環炭化水素環を意味すると理解されるべきである。前記Ｃ６－２０アリール基が置換されたものである場合に、それは一置換または多置換であり得る。また、その置換部位には制限がなく、例えば、オルト置換、パラ置換、またはメタ置換であり得る。
【0105】
"５－１４員ヘテロアリール基"、又は"５－１４員ヘテロアリール基になる"という用語は、５～１４個の環原子を有し、独立にＮ、ＯおよびＳから選択された１～５つのヘテロ原子を含む、芳香族または部分芳香族のような１価単環、二環式または三環式の芳香環系と理解されるべきである。例えば、独立にＮ、ＯおよびＳから選択された１－５、好ましくは１－３つのヘテロ原子を含む、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４つの環原子、特に５又は６又は９又は１０つの炭素原子を有することができ、さらに、いずれの場合も、ベンゼン環に縮合したものである。特に、ヘテロアリール基は、チオフェニル基、フラニル基、ピロール基、オキサゾール基、チアゾール基、イミダゾール基、ピラゾール基、イソオキサゾール基、イソチアゾール基、オキサジアゾール基、トリアゾール基、チオ－４Ｈ－ピラゾール基等及びそれらのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラン基、ベンゾチオフェン基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾイソオキサゾール基、ベンゾミダゾール基、ベンゾトリアゾール基、イナゾリル基、インドール基、イソインドリル基等；又は、ピリジル基、ピリダジン基、ピリミジニル基、ピラジン基、トリアジン基等及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリン基、キナゾリン基、イソキノリノ基等、又はアカシン基、インジド基、プリン基等及びそれらのベンゾ誘導体、又はオキソリノ基、フタラジン基、キナゾリン基、キノキサリン基、ナフチリジン基、プテリジン基、カルバゾール基、アクリジニル基、フェノラジン基、フェノチアジン基、フェノキサジン基等が挙げられる。前記５－１４員ヘテロアリール基が他の基と結合して本発明の化合物を形成する場合、５－１４員ヘテロアリール基の環上の炭素原子を他の基と結合させることができ、５－１４員ヘテロアリール基の環上のヘテロ原子を他の基と結合させることができる。前記５－１４員ヘテロアリール基が置換されたものである場合に、それは一置換または多置換であり得る。また、その置換部位には制限がなく、例えば、ヘテロアリール基の環上の炭素原子に結合された水素が置換されてもよく、又はヘテロアリール基の環上のヘテロ原子に結合された水素が置換されてもよい。
【0106】
特に説明しない限り、複素環基、ヘテロアリール基又はヘテロアリレン基は、それらの位置異性体など、それらの可能な異性体形態のすべてを含む。そこで、いくつかの例示的な非限定的な例について、ピリジン－２－イル、ピリジレン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジレン－３－イル、ピリジン－４－イル及びピリジレン－４－イル；チオフェン－２－イル、チオフェニルン－２－イル、チオフェン－３－イル及びチオフェニル－３－イルなどのチオフェン基又はチオフェニル基；ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イルなどの１－、２－、３－、４－、５－、６－、７－、８－、９－、１０－、１１－、１２－位等（存在する場合）などにおけるそれらの位置の１つや２つ以上の位置に置換したもの又はその他の基に結合したものがある。
【0107】
"有効量"又は者"治療有効量"という用語は、意図された用途（以下に定義される疾患の治療を含むが、これらに限定されない）を達成するのに十分である本発明に記載の化合物の量を指す。治療有効量は、意図された適用（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）、または治療される被験者、および、治療される疾患状態、例えば被験者の体重と年齢、病態の重症度、および投与様式などの因子により変化し得るが、これらは当業者によって容易に決定され得る。具体的な用量は、選択される特定の化合物、根拠される投与方案、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される薬物の組織、およびそれを運ぶ物理的送達システムなどの因子によって変化し得る。
【0108】
"溶媒和物"という用語は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位作用によって錯体を形成する本発明の化合物の形態である。水和物は、配位作用が水と行う溶媒和物の特定形態である。本発明において、好ましい溶媒和物は、水和物である。さらに、本発明の一般式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される溶媒和物（水和物）とは、化合物Ｉと化学量論の１分子以上の水または他の溶媒とともに形成される共晶および包接錯体を指す。溶媒和物に用いられる溶媒には、水、メタノール、エタノール、エチレングリコール、および酢酸が含まれるが、これらに限定されない。
【0109】
"プロドラッグ"という用語は、"薬物前体"とも呼ばれ、化合物が体内で変換された前述の一般式または特定の化合物で示される化合物を表す。このような転化は、血液中のプロドラッグの加水分解、または血液または組織中の酵素によって親構造への転化の影響を受ける。本発明に記載のプロドラッグは、エステルであってもよく、本発明において、プロドラッグとして使用できるエステルは、フェニルエステル、脂肪族エステル、アシルオキシメチルエステル、炭酸エステル、カルバメートエステルおよびアミノ酸エステルがある。例えば、本発明における１つの化合物は、水酸基／カルボキシル基、すなわち、アシル化してプロドラッグを形成することができる化合物を含有する。プロドラッグの他の形態には、例えば親ヒドロキシル基のリン酸化によって得られるリン酸エステルが含まれる。
【発明の効果】
【0110】
本発明におけるイソインドリン－１，３－ジオン化合物は、ホスホジエステラーゼ４の突出した高い生物反応の阻害作用を有し、さらにｃＡＭＰレベルを向上させて又はＴＮＦ－α等の因子を阻害して、有効に乾癬（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、乾癬性関節炎、頭皮乾癬、ベーチェット病（Ｂｅｃｈｅｔ′ｓ）、アトピー性皮膚炎（Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ， ＡＤ）、尋常性白斑（Ｖｉｔｉｌｉｇｏ）、脂漏性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、掌蹠膿疱症、閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺炎（ＡＲＤＳ）、ウイルスによる肺疾患及び呼吸道炎症性疾患を治療するためのものである。本発明における化合物は、イソインドリン－１，３－ジオン系化合物の突出した生体酵素ＰＤＥ４の阻害活性を有し、効果がより高いという有益な効果を有する。
【発明を実施するための形態】
【0111】
以下、具体的な実施例によって、本発明の技術案をさらに詳細に説明する。以下の実施例は例示に過ぎず、本発明を説明又は解釈するものだけであり、本発明の保護範囲を限定するものと解釈されるべきではないことを理解されたい。本発明の上記内容に基づいて実現される全ての技術案は、本発明の保護しようとする範囲内に含まれる。
【0112】
特に説明しない限り、以下の実施例で用いる原料および試薬は、いずれも市販されているものであり、公知の方法により調製されるものである。
【0113】
実施例１．（Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－（γ－クロロブタミド）－５－ヘキシルイソインドリン－１，３－ジオン
【0114】
化合物１－２の合成：化合物 １－１（５ ｇ， ２３．２５ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）をバッチで０℃の発煙硝酸（１．４７ ｇ， ２３．２５ ｍｍｏｌ， １６ ｍＬ， １ ｅｑ）に添加した後、さらに０°Ｃで１時間撹拌して黄色の懸濁液を形成した。混合物を攪拌して氷水（１００ ｍＬ）に注ぎ、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（３０ ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキをグリコール酸エチル（１００ ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。黄色の固体の化合物１－２（５．３ ｇ、粗生成物）を得た。
【0115】
化合物１－３の合成：化合物１－２（５．３ ｇ， ６．７３ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）をＨ２Ｏ（６０ ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２．４２ ｇ， ６０．５３ ｍｍｏｌ， ９ ｅｑ）を添加し、８０°Ｃまで昇温し、ＫＭｎＯ４（２５．５１ ｇ， １６１．４２ ｍｍｏｌ， ２４ ｅｑ）を３時間内にバッチで添加した後、３０分間撹拌を続け、吸引濾過し、固体を熱水（３０ ｍＬ＊３）で洗浄し、水相を氷水で冷却し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル（１００ ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して黄色の固体の化合物１－３（１．９ｇ、粗生成物）を得た。
【0116】
化合物１－４の合成：化合物１－３（１．９ ｇ， ３．９３ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）をＡｃ２Ｏ（２１．８０ ｇ， ２１３．５４ ｍｍｏｌ， ２０ ｍＬ， ５４．３３ ｅｑ）に溶解し、１４０℃で１６時間攪拌し、濃縮してライトブラウンの固体の化合物１－４（１．６ｇ、粗生成物）を得た。
【0117】
化合物１－５の合成：化合物１－４ （１．６ ｇ， ３．５３ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ） と化合物１１ａ （１．５４ ｇ， ５．６５ ｍｍｏｌ， １．６ ｅｑ）をＡｃＯＨ（２０ ｍＬ）に溶解し、１２０ ｏＣで１８時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル １０／１～ １：１）により精製して、黄色の固体の化合物１－５ （１．２ ｇ、粗生成物）が得られた。
【0118】
化合物１－６の合成：化合物１－５ （１．２ ｇ， １．５０ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）、ＰｄＣｌ２ （ＰＰｈ３）２ （２１０．８３ ｍｇ， ３００．３７ μｍｏｌ， ０．２ ｅｑ）、ＣｕＩ （５７．２１ ｍｇ， ３００．３７ μｍｏｌ， ０．２ ｅｑ）、ＤＩＥＡ（５８２．３１ ｍｇ， ４．５１ ｍｍｏｌ， ７８４．７８ μＬ， ３ ｅｑ）及び１－ヘキシン （３７０．１１ ｍｇ， ４．５１ ｍｍｏｌ， ５０６．９９ μＬ， ３ ｅｑ）をＤＭＦ（１２ ｍＬ）に溶解し、反応液をＮ２雰囲気下で６０ｏＣ１８時間攪拌し、反応系に水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（２０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル （３０ ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせた後飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１ ｔｏ １：１）により精製して黄色の固体の化合物１－６ （３７６ ｍｇ， 収率４７．３６％）が得られた。
【0119】
化合物１－６の１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７． ８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄｄ， Ｊ＝４．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ，Ｊ＝１０．４， １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ，Ｊ＝４．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９７ － ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）．
【0120】
化合物１－７の合成：化合物１－６ （３７０．００ ｍｇ， ７００．００ μｍｏｌ， １ ｅｑ） をメタノール （１０ ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気下でｄ／Ｃ （１００ ｍｇ， １０％ ｐｕｒｉｔｙ）を加え、真空下で水素ガスで３回置換し、水素ガス（５０ Ｐｓｉ）雰囲気下で６０ｏＣで１６時間攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して固体を除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した後ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ （ギ酸系）により精製し、化合物１－７ （１２８ ｍｇ， 収率３６．３８％） 及び化合物１－７Ａ （２５ ｍｇ，収率７．１３％）が得られた。
【0121】
化合物１－７の１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ，Ｊ＝５．２， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ，Ｊ＝９．２， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ，Ｊ＝５．２， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５－１．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９０ － ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）．
【0122】
化合物１－７Ａの１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．４３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６ － ６．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ＝９．６， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．４４７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３－１．３５ （ｍ， ２Ｈ），０．９７ － ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）．
【0123】
実施例１の合成：
【0124】
化合物１－７ （４０ ｍｇ， ７９．５８ μｍｏｌ， １ ｅｑ）及びクロロブチリルクロリド（１１．２２ ｍｇ， ７９．５８ μｍｏｌ， ８．９１ μＬ， １ ｅｑ）をＤＣＥ （２ ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ （１０．２９ ｍｇ， ７９．５８ μｍｏｌ， １３．８６ μＬ， １ ｅｑ）を反応液中に加え、５０ ｏＣで３時間攪拌した。反応液を回転乾燥させ、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ （ギ酸系）により精製して、白色固体の実施例１ （１４．０４ ｍｇ， 収率２９．０６％）が得られた。
【0125】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝７．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄｄ， Ｊ＝４．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ＝４．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ － ２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ０．９２ － ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）．
【0126】
ＬＣＭＳ： ６０７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0127】
実施例２． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－（γ－クロロブタミド）－５－ヘキセン（－１）イル－イソインドリン－１，３－ジオン
【0128】
化合物１－７Ａ （２０．００ ｍｇ， ３９．９５ μｍｏｌ， １ ｅｑ）及びクロロブチリルクロリド （６．２０ ｍｇ， ４３．９５ μｍｏｌ， ４．９２ μＬ， １．１ ｅｑ）ＤＣＥ （２ ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ （５．１６ ｍｇ， ３９．９５ μｍｏｌ， ６．９６ μＬ， １ ｅｑ）を反応液中に加え、５０ ｏＣで１６時間攪拌した。反応液を回転乾燥させ、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ （ギ酸系）により精製して、白色固体の実施例２ （５．１３ ｍｇ， 収率２１．２２％）が得られた。
【0129】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ － ６．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｄｄ， Ｊ＝４．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１０．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ － ３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５０ － １．４３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）．
【0130】
ＬＣＭＳ： ６０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0131】
実施例３． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－シクロプロパミド－５－オクチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0132】
化合物３－２の合成：化合物 ３－１である５－ブロモ－２－メチル－３－ニトロ安息香酸（２０ ｇ， ７６．９１ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ．）をＨ２Ｏ （２０ ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ （９．２３ ｇ， ２３０．７３ ｍｍｏｌ， ３ ｅｑ）を加え、８０ ｏＣに昇温し、３時間かけてバッチでＫＭｎＯ４ （９７．２４ ｇ， ６１５．２９ ｍｍｏｌ， ８ ｅｑ．）を添加し、添加後、８０ ｏＣで３０ ｍｉｎ攪拌し、吸引濾過し、濾過ケーキを熱水（３００ ｍＬ＊３）で洗浄した。水相を氷水で冷却し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝１に調整し、ＥｔＯＡｃ（４００ ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して黄色固体の化合物３－２ （５ ｇ， 収率２２．４２％）が得られた。
【0133】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ＝ １３．９８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
【0134】
化合物３－３の合成：化合物３－２ （５ ｇ， １７．２４ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ．）をＡｃ２Ｏ （２０ ｍＬ）に溶解し、１４０ｏＣで１６時間攪拌した。反応液を回転乾燥させて得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル １００／０ ｔｏ １／１）により精製して黄色の固体の化合物３－３ （４．５ ｇ、粗生成物）が得られた。
【0135】
化合物３－４の合成：化合物３－３ （４ ｇ， １４．７１ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ） 及び化合物１１ａ （４．０２ ｇ， １４．７１ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ．） をＡｃＯＨ （８０ ｍＬ）に溶解し、１２０ ｏＣで１６時間攪拌した。反応液を回転乾燥させて得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル １００／０ ～ １／１）により精製して黄色の固体の化合物３－４ （２．９ ｇ、収率３７．４０％ ）が得られた。
【0136】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ＝ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ） ， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１３ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ） ， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１４ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0137】
化合物３－５の合成：化合物３－４ （４００．００ ｍｇ， ７５８．５２ μｍｏｌ， １ ｅｑ） ， ＰｄＣｌ２ （ＰＰｈ３）２ （１０６．４８ ｍｇ， １５１．７０ μｍｏｌ， ０．２ ｅｑ）， ＣｕＩ （２８．８９ ｍｇ， １５１．７０ μｍｏｌ， ０．２ ｅｑ）， ＤＩＥＡ （２９４．０９ ｍｇ， ２．２８ ｍｍｏｌ， ３９６．３５ μＬ， ３ ｅｑ） 及び１－オクチン（４１７．９３ ｍｇ， ３．７９ ｍｍｏｌ， ５ ｅｑ）をＤＭＦ（４ ｍＬ）に溶解し、反応液をＮ２雰囲気下で６０ｏＣ１６時間、反応系に水（１０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ ｍＬ＊３）で抽出、有機相を合わせた後飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル１００：１ ～１： １）により精製して黄色の固体の化合物３－５ （１３０ ｍｇ， 収率３０．７９％）。
【0138】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ ）δ ＝ ７．１３ － ７．０７ （ｍ， ３Ｈ） ， ６．８５ － ６．８０ （ｍ， ２Ｈ） ， ５．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ） ， ４．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ） ， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．６３ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ） ， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３２ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ） ， ０．８８ － ０．８７ （ｍ， ４Ｈ）．
【0139】
化合物３－６の合成：化合物 ３－５（１３０ ｍｇ， ２３３．５５ μｍｏｌ， １ ｅｑ） をＥｔＯＡｃ （１５ ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１４０ ｍｇ， １０％）を加え、真空下で水素ガスで３回置換し、水素ガス（５０ Ｐｓｉ）雰囲気下で６０ ｏＣで１６時間攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して固体を除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を回転乾燥させて黄色の固体の化合物３－６ （１００ ｍｇ， 収率８０．６８％）が得られた。
【0140】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ＝７．１４ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ） ， ７．００ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ） ， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ６．６２ （ｓ， １Ｈ） ， ５．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．３０ （ｓ， １Ｈ） ， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ） ， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ） ， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ２．０５ － １．９８ （ｍ， １Ｈ） ， １．５７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ） ， ０．８９ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）．
【0141】
実施例 ３ の合成：
【0142】
化合物３－６ （１０ ｍｇ， １８．８４ μｍｏｌ， １ ｅｑ）及びシクロプロパンカルボン酸クロリド（９．８５ ｍｇ， ９４．２２ μｍｏｌ， ８．５６ μＬ， ５ ｅｑ．）をＤＣＥ（１ ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ （１９．４８ ｍｇ， １５０．７５ μｍｏｌ， ２６．２６ μＬ， ８ ｅｑ）を反応液中に加え、９０ ｏＣで２時間攪拌した。反応液を回転乾燥させ、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ （ギ酸系）により精製して、白色固体の実施例 ３ （８．２ ｍｇ， 収率７２．６８％ ）が得られた。
【0143】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ＝ ９．６０ （ｓ， １Ｈ） ， ８．５８ （ｓ， １Ｈ） ， ７．３０ （ｓ， １Ｈ） ， ７．１２ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ） ， ６．８６ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ） ， ５．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．６９ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ） ， １．６７ － １．５８ （ｍ， ３Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １０Ｈ） ， １．１２ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ０．９７ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ） ， ０．８９ － ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）
【0144】
ＬＣＭＳ： ５９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0145】
実施例４． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－アセトアミドメチル－７－ペンチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0146】
合成経路６によって実施例４を合成した。
【0147】
ＬＣＭＳ： ５４５．１ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0148】
実施例５． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－（γ－クロロブタミド）－７－ペンチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0149】
化合物５－２の合成：化合物５－１ （２１．１９ ｇ， １０９．７５ ｍｍｏｌ， １ｅｑ）及び化合物１１ａ （３０ ｇ， １０９．７５ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ） をＨＯＡｃ （５００ ｍＬ）に溶解し、１２０ ｏＣで１６時間攪拌した。反応液を回転乾燥させて得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル １００／０ ～ １：１）により精製して黄色の固体の化合物５－２ （４３．３ ｇ， 収率８９．９８％）が得られた。
【0150】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．１３ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ），４．５８ （ｄｄ， Ｊ＝１０．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ＝４．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0151】
化合物５－３の合成：化合物５－２ （５０．００ ｇ， １１１．１５ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）をＥｔＯＡｃ （４００ ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気下でＰｄ／Ｃ（９ ｇ， １０％）を加え、真空下で水素ガスで３回置換し、水素ガス（５０ Ｐｓｉ）雰囲気下で６０ ｏＣで１２時間攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して固体を除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を回転乾燥させて黄色の固体の化合物５－３ （４ ｇ、収率８５．７３％）が得られた。
【0152】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．３７ （ｄｄ， Ｊ＝７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ － １．４２ （ｍ， ３Ｈ）．
【0153】
化合物５－４の合成：化合物５－３ （４７．４ ｇ， １１３．２７ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）を酢酸エチル（５００ ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（２０．１６ ｇ， １１３．２７ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）を加え、２５ｏＣ で１６時間攪拌し、反応液を回転乾燥させて得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル １００／０ ～ １：１）により精製して黄色の固体の化合物５－４ （２６．５２ ｇ， 収率４２．０７％）が得られた。
【0154】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄｄ， Ｊ＝４．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ＝１０．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0155】
化合物５－５の合成：化合物５－４（１３．９８ ｇ， ２８．１１ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．４７ ｇ， ８４．３３ ｍｍｏｌ， ３ ｅｑ）、ペンチルボロン酸（６．５２ ｇ， ５６．２２ ｍｍｏｌ， ２ ｅｑ）をジオキサン（１５０ ｍＬ）及び水（３０ ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ （４．１１ ｇ， ５．６２ ｍｍｏｌ， ０．２ ｅｑ）を加え、６０ ｏＣで窒素ガス雰囲気下で１８時間攪拌し、反応液を濃縮し、水（５０ ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせた後飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １００／０ ～ １：１）により精製して黄色の固体の化合物５－５ （４．７８ ｇ， 収率３４．８０％）が得られた。
【0156】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．１８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ＝９．６， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ － １．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９４ － ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）
【0157】
実施例 ５の合成
【0158】
化合物５－５ （４．０４ ｇ， ８．２７ ｍｍｏｌ， １ｅｑ）及びクロロブチリルクロリド（２．３３ ｇ， １６．５４ ｍｍｏｌ， １．８５ ｍＬ， ２ｅｑ）をＤＣＥ （８０ ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ （４．２７ ｇ， ３３．０７ ｍｍｏｌ， ５．７６ ｍＬ， ４ｅｑ）を加え、９０ ｏＣで３時間攪拌した。反応液を回転乾燥させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ ｍＬ）水溶液及びＤＣＭ（２０ ｍＬ）を加え、ジクロロメタン （３＊２０ ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １／０ ～ １：１）により精製して黄色の固体の実施例５ （４．１２ ｇ， ｅｅ値９６．７％、収率８４．０１％）が得られた。
【0159】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ＝１０．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ － １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）．
【0160】
ＬＣＭＳ： ５９３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0161】
実施例６． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－シクロプロパミド－７－ペンチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0162】
化合物６－２の合成：
【0163】
化合物５－４ （２００ ｍｇ， ４０２．１２ μｍｏｌ， １ ｅｑ） ， ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ （５６．４５ ｍｇ， ８０．４２ μｍｏｌ， ０．２ ｅｑ）， ＣｕＩ （１５．３２ ｍｇ， ８０．４２ μｍｏｌ， ０．２ ｅｑ）， ＤＩＥＡ （１５５．９１ ｍｇ， １．２１ ｍｍｏｌ， ２１０．１２ μＬ， ３ ｅｑ） 及び１－ペンチン （２７３．９１ ｍｇ， ４．０２ ｍｍｏｌ， ３９４．６９ μＬ， １０ ｅｑ）をＤＭＦ（２ ｍＬ）に溶解し、反応液をＮ２雰囲気下で６０ ｏＣで１６時間攪拌し、反応系に水（５ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせた後飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， 石油エーテル：酢酸エチル １／０ ～ １：１）により精製して黄色の固体の化合物６－２ （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メチルスルホニルエチル］－ ４－アミノ基－６－［ペンチ－１－ニル］イソインドリン－１，３－ジオン（９８ ｍｇ、収率５０．２９％）が得られた。
【0164】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ＝ ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１５ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ） ， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１４ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ） ， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．８４ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ） ， ２．８１ － ２．７７ （ｍ， ３Ｈ） ， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．６７ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ．
【0165】
化合物６－３の合成：
【0166】
化合物６－２（９８ ｍｇ， ２０２．２４ μｍｏｌ， １ ｅｑ） をＥｔＯＡｃ （１０ ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１００ ｍｇ， １０％）を加え真空下で水素ガスで３回置換し、水素ガス（５０ Ｐｓｉ）雰囲気下で６０ ｏＣで１６時間攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して固体を除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を回転乾燥させて黄色の固体の化合物６－３ （６０ ｍｇ、収率６０．７２％）が得られた。
【0167】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ＝ ７．２０ － ７．１０ （ｍ， ３Ｈ） ， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．２Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ） ， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８５ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ） ， ３．８４ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ） ， ２．９３ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ） ， １．６２ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３５ － １．２８ （ｍ， ４Ｈ） ， ０．９１ － ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）．
【0168】
実施例６の合成：
【0169】
化合物６－３（１２．５ ｍｇ， ２５．５８ μｍｏｌ， １ ｅｑ．）及びシクロプロパンカルボン酸クロリド（１３．３７ ｍｇ， １２７．９２ μｍｏｌ， １１．６３ μＬ， ５ ｅｑ）をＤＣＥ（１ ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（２６．４５ ｍｇ， ２０４．６７ μｍｏｌ， ３５．６５ μＬ， ８ ｅｑ）を加えて、９０ ｏＣで２時間攪拌した。反応液を回転乾燥させ、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ （ギ酸系）により精製して白色固体の実施例 ６ （５ ｍｇ， 収率３５．１１％）が得られた。
【0170】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ＝ ９．７６ （ｓ， １Ｈ） ， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１４ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ） ， ６．８８ － ６．８１ （ｍ， １Ｈ） ， ５．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ３．０１ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ） ， １．６７ － １．５８ （ｍ， ３Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３７ － １．２７ （ｍ， ４Ｈ） ， １．１５ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ） ， ０．９６ － ０．８４ （ｍ， ５Ｈ）．
【0171】
ＬＣＭＳ： ５５７．１ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0172】
実施例７． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－アセトアミド－７－ペンテ（－１）ニルーイソインドリン－１，３－ジオン
【0173】
実施例７の合成：
【0174】
化合物６－２（１８０ ｍｇ， ３７１．４７ μｍｏｌ， １．０ ｅｑ．）をＡｃ２Ｏ （１ ｍＬ）に溶解し、反応液を３時間攪拌し、反応液を回転乾燥させ、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ （ギ酸系）により精製して、白色固体の実施例７ （１１９ ｍｇ， 収率６０．８％ ）が得られた。
【0175】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－δ６）δ ＝ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９（ｄ， Ｊ ＝ ６．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0176】
ＬＣＭＳ ：５２７．２ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0177】
実施例８． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－デカンナミド－７－ペンテ（－１）ニル－イソインドリン－１，３－ジオン
【0178】
合成経路３による合成
【0179】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ＝ ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２－４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０－１．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３－１．１７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９４－０．７５ （ｍ， ３Ｈ）．
【0180】
ＬＣＭＳ： ５７３．６ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0181】
実施例 ９． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－アセトアミド－７－ペンチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0182】
合成経路３による合成
【0183】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－δ６）δ＝ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ，１０．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７（ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８－１．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0184】
ＬＣＭＳ： ５３１．２ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0185】
実施例 １０． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－ブチルアミド－７－ペンチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0186】
合成経路３による合成
【0187】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．５４ （ｓ， １Ｈ） ， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１５ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ） ， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ３．０３ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．７８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．２， １４．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．６２ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３７ － １．２８ （ｍ， ４Ｈ） ， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， ０．９４ － ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）．
【0188】
ＬＣＭＳ： ５５９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0189】
実施例１１． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－イソバレルアミド－７－ブチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0190】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．５２ （ｓ， １Ｈ） ， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１４ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ） ， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ３．０３ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．３４ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．２８ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ） ， １．６４ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３７ － １．２９ （ｍ， ４Ｈ） ， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ） ， ０．９２ － ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）．
【0191】
ＬＣＭＳ： ５７３．１ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0192】
実施例１２． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－ヘキサミド－７－ブチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0193】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ， ８．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１９ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ） ， ６．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．８５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５８ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ） ， ４．１８ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ２．９８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．４４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．７５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ， １．６０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ， １．４７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ８Ｈ） ， ０．９５ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）．
【0194】
ＬＣＭＳ： ５８７．１ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0195】
実施例 １３． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－プロピオンアミド－７－ペンチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0196】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝ ９．５６ （ｓ， １Ｈ） ， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１５ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ） ， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１５ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ３．０２ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．６３ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３３ － １．２５ （ｍ， ７Ｈ） ， ０．８９ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）．
【0197】
ＬＣＭＳ： ５４５．１ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0198】
実施例１４． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－アセトアミド－７－トリデシルイソインドリン－１，３－ジオン
【0199】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝ ９．５３ （ｓ， １Ｈ） ， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１５ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ） ， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ） ， １．６３ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３３ － １．１８ （ｍ， ２０Ｈ） ， ０．９１ － ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）．
【0200】
ＬＣＭＳ： ６４３．３ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0201】
実施例１５． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－シクロプロパミド－７－トリデシルイソインドリン－１，３－ジオン
【0202】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝ ９．７６ （ｓ， １Ｈ） ， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１５ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ） ， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ２．９７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ） ， １．６８ － １．５７ （ｍ， ３Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３６ － １．２３ （ｍ， ２０Ｈ） ， １．１３ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ） ， ０．９２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ０．８８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0203】
ＬＣＭＳ： ６６９．２ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0204】
実施例１６． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－ブチルアミド－７－ノニルイソインドリン－１，３－ジオン
【0205】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝ ９．５５ （ｓ， １Ｈ） ， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１４ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ） ， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．７９ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．６４ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３２ － １．１８ （ｍ， １２Ｈ） ， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ） ， ０．８９ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）．
【0206】
ＬＣＭＳ： ６１５．２ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0207】
実施例１７． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－シクロプロパミド－７－ノニルイソインドリン－１，３－ジオン
【0208】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．７６ （ｓ， １Ｈ） ， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１５ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ） ， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ３．０３ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ） ， １．６７ － １．５７ （ｍ， ３Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３３ － １．２３ （ｍ， １２Ｈ） ， １．１４ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ） ， ０．９５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ） ， ０．８９ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）．
【0209】
ＬＣＭＳ： ６１３．１ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0210】
実施例１８． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－プロピオンアミド－７－ノニルイソインドリン－１，３－ジオン
【0211】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝ ９．５６ （ｓ， １Ｈ） ， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１４ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ） ， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．６１ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３４ － １．２１ （ｍ， １５Ｈ） ， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）
【0212】
ＬＣＭＳ： ６０１．２ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0213】
実施例１９． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－プロピオンアミド－７－トリデシルイソインドリン－１，３－ジオン
【0214】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝ ９．５６ （ｓ， １Ｈ） ， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１６ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ） ， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．６２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．４９ － １．４３ （ｍ， ３Ｈ） ， １．３７ － １．２３ （ｍ， ２３Ｈ） ， ０．９０ － ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）
【0215】
ＬＣＭＳ： ６５７．３ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0216】
実施例２０． （Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－（γ－クロロブタミド）－７－ヘキシルイソインドリン－１，３－ジオン
【0217】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝ ９．５８ （ｓ， １Ｈ） ， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ６．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．８６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ２．９９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．６６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ２．２２ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．６４ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３４ － １．２５ （ｍ， ６Ｈ） ， ０．９０ － ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）
【0218】
ＬＣＭＳ： ６０７．１ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0219】
実施例２１．（Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－（γ－クロロブタミド）－７－ヘプチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0220】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝ ９．５８ （ｓ， １Ｈ） ， ８．６３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ， ６．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．８６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １４．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ３．６６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．０７ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．６５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ２．２２ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．４７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３４ － １．２３ （ｍ， ８Ｈ） ， ０．８７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0221】
ＬＣＭＳ： ６２１．１ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0222】
実施例２２．（Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－（γ－クロロブタミド）－７－オクチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0223】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．５８ （ｓ， １Ｈ） ， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ６．８８ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ） ， ５．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．０３ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ２．２２ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．６４ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３５ － １．２３ （ｍ， １０Ｈ） ， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0224】
ＬＣＭＳ： ６３５．１ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0225】
実施例２３．（Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－プロピオンアミド－６－ヘキシルイソインドリン－１，３－ジオン
【0226】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｑ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ＝９．６， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ＝４．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ － １．２５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９０ － ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）．
【0227】
ＬＣＭＳ： ５５９ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0228】
実施例２４．（Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－（γ－クロロブタミド）－７－ペンチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0229】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．６３ （ｓ， １Ｈ） ， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１５ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ） ， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ３．０３ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， １．６４ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３７ － １．２９ （ｍ， ４Ｈ） ， ０．９３ － ０．８５ （ｍ， ３Ｈ） ．
【0230】
ＬＣＭＳ： ５７９ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0231】
実施例２５．（Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－（クロロアセトアミド）－７－ペンチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0232】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ １０．５７ （ｓ， １Ｈ） ， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１７ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ） ， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ） ， ４．１６ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ３．０４ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ） ， １．６３ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３６ － １．３１ （ｍ， ４Ｈ） ， ０．９１ － ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）
【0233】
ＬＣＭＳ： ５８７ （［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
【0234】
実施例２６．（Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－クロロアセトアミド－７－ブチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0235】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ＝９．６， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
【0236】
ＬＣＭＳ： ５５１ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0237】
実施例２７．（Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－（γ－クロロブタミド）－７－ブチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0238】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄｄ， Ｊ＝４．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ － １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0239】
ＬＣＭＳ： ５７９ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0240】
実施例２８．（Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－フルオロアセトアミド－７－ペンチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0241】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ＝ １０．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄｄ， Ｊ＝４．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ＝４．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ＝６．８， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ － １．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３ － ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）．
【0242】
ＬＣＭＳ： ５７１ （［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
【0243】
実施例２９．（Ｓ）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－アルキルスルホニルエチル］－４－アクリルアミド－７－ペンチルイソインドリン－１，３－ジオン
【0244】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．７３ （ｓ， １Ｈ） ， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．１１ （ｑｄ， Ｊ ＝ ２．０， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ６．５０ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ） ， ６．３６ － ６．２７ （ｍ， １Ｈ） ， ５．９０ － ５．８３ （ｍ， ２Ｈ） ， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ， ３．０３ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ） ， １．６６ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ） ， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ， １．３８ － １．３１ （ｍ， ４Ｈ） ， ０．９２ － ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）
【0245】
ＬＣＭＳ： ５４３ （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0246】
実施例 ３０：
【0247】
化合物３０－２の合成：
【0248】
化合物５－５ （２００ ｍｇ， ０．４０９ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）ＤＣＭ（７ ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ （１５８ ｍｇ， １．２２８ ｍｍｏｌ， ３．０ ｅｑ）及び化合物３０－１（１１１．７７ ｍｇ， ０．８１８ ｍｍｏｌ， ２．０ ｅｑ）に加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を水で急冷し、水（１０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０＊２ ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， 石油エーテル：酢酸エチル １／０ ～ １：１）により精製して化合物３０－２ （１５０ ｍｇ， 収率６２．５％）が得られた。
【0249】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．７， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ － １．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0250】
実例３０の合成：
【0251】
化合物３０－２ （１５０ ｍｇ， ０．２５５ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ） をＴＨＦ（５ ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ （２．５ ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水（２０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせた後飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して得られた粗生成物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２， ジクロロメタン：メタノール＝ １０：１）により精製して実例３０ （４３．８６ ｍｇ， 収率３１．４９ ％）が得られた。
【0252】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．０， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ － １．２３ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0253】
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ） ＋： ５４７．
【0254】
実施例 ３１：
【0255】
化合物３１－２の合成：
【0256】
化合物３１－１（１．０ ｇ， １１．１ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）をＤＣＭ（１５ ｍＬ）に溶解し、０ ｏＣで（ＣＯＣｌ）２（１．８ ｇ， １４．４ ｍｍｏｌ， １．３ ｅｑ）を加え、続いて触媒量のＤＭＦ （０．１ ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を、そのまま次のステップに使用した。
【0257】
実例３１の合成：
【0258】
化合物５－５ （１００ ｍｇ， ０．２０ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）をＤＣＭ（５ ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ （４００ ｍｇ， ３．０５ ｍｍｏｌ， ５．０ ｅｑ） 及び 化合物３１－２（１．０ ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水（１０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせた後飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して得られた粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ （ギ酸系） により精製して実例３１ （１５．２８ ｍｇ， 収率１０％）が得られた。
【0259】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），７．４５ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１４－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），５．８８ （ｑ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ），４．５２－４．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１３－４．１２（ｍ， ２ Ｈ），４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ），３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ），２．８２ （ｓ， ３ Ｈ），１．４８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ４Ｈ），１．３５－１．３２ （ｍ， ５Ｈ），１．２６（ｓ， １Ｈ）， ０．９２－０．８７ （ｍ， ３Ｈ）．
【0260】
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋：５６１．
【0261】
実例 ３２
【0262】
化合物３２－１の合成：
【0263】
化合物５－４ （２ ｇ， ４．１２ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を無水酢酸（９ ｍＬ）に加え、１１０ °Ｃで２時間攪拌した。反応液を濃縮して残存物を得、残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル／酢酸エチル（２０ ｍＬ／１０ ｍＬ）でパルプ化し、濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで濾過ケーキを洗ぎ、化合物３２－１（１．８ ｇ， ３．３４ ｍｍｏｌ， 収率８０．９９％）が得られた。
【0264】
化合物３２－３の合成：
【0265】
化合物３２－２ （８．０５ ｇ， ６９．３０ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）をＴＨＦ（１００ ｍＬ）に溶解し、０ｏＣでＬｉＡｌＤ４（３．２ ｇ， ４１．９８ ｍｍｏｌ， １．１ ｅｑ）を加え、徐々に室温まで昇温し、５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（４ ｍＬ）で急冷して濃縮し固体を０ｏＣで酢酸エチル（１００ ｍＬ）に懸濁し、少量の冷水（８０ ｍＬ）を加え、溶液のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで１に調整し、酢酸エチル（６０ ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して化合物３２－３ （５．１３ ｇ， ５６．８９ ｍｍｏｌ， 収率８２．１１％）が得られた。
【0266】
化合物３２－４の合成：
【0267】
ＨＢｒ （１４．６２ ｇ， ４０％ ｐｕｒｉｔｙ， ７２．２６ ｍｍｏｌ， １．２７ ｅｑ）をＨ２ＳＯ４（３．６４ ｍＬ）に溶解し、化合物３２－３ （５．１３ ｇ， ５６．８９ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）を加え、１２０ ｏＣ下で２時間攪拌した。反応液を水（５００ ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（１００ ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせた後飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して化合物３２－４ （１．７９ ｇ， １１．６９ ｍｍｏｌ， 収率２０．５６％）が得られた。
【0268】
化合物３２－５の合成：
【0269】
Ｂ２Ｐｉｎ２ （３．１９９ ｇ， １２．６４ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ）、ＣｕＩ （１６０ ｍｇ ， ０．８４ ｍｍｏｌ， ０．１ ｅｑ）、ＬｉＯｔＢｕ （１．３４９ ｇ， １６．８６ ｍｍｏｌ， ２ ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解し、化合物３２－４ （１．２９ ｇ， ８．４２ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）を加え、窒素ガス雰囲気で室温、１６時間攪拌した。反応液を濾過し、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素， ヘキサン ： 酢酸エチル＝ １００： １：５０１）により精製して化合物３２－５ （１．２８ ｇ， ６．３９ ｍｍｏｌ、収率７５．９６％ ）が得られた。
【0270】
化合物３２－６の合成：
【0271】
化合物３２－５ （４００ ｍｇ， １．９９ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶解し、ＫＨＦ２ （４．５ ｍＬ， １９．９９ ｍｍｏｌ， ４．５ Ｍ ，１０ ｅｑ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた粗生成物をホットアセトン（１０ ｍＬ）で生成物を溶解して濾過し、合わせた濾液を４ ｍＬに濃縮し、エチルエーテル（１０ ｍＬ）を加え、沈殿した白色固体を濾過し、濾過ケーキを乾燥して化合物３２－６（２６０ ｍｇ， １．４４ ｍｍｏｌ， 収率７２．３６％）が得られた。
【0272】
化合物３２－７の合成：
【0273】
化合物３２－６ （２６０ ｍｇ， １．４４ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）をアセトニトリル／水（２ ｍＬ／１ ｍＬ）に溶解し、トリメトキシクロロシラン（４６８ ｍｇ， ４．３１ ｍｍｏｌ， ３ ｅｑ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせた後飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して化合物３２－７（３０ ｍｇ， ０．２５ ｍｍｏｌ， 収率１７．６６％）が得られた。
【0274】
実例３２の合成：
【0275】
化合物３２－７ （３０ ｍｇ， ０．２５ ｍｍｏｌ， ２ ｅｑ）をジオキサン（０．５ ｍＬ）に溶解し、化合物３２－１ （６８．５ ｍｇ， ０．１２７ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（５２．６ ｍｇ， ０．３８１ ｍｍｏｌ， ３ ｅｑ） 及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．６ ｍｇ， ６．３５ μｍｏｌ， ０．０５ ｅｑ）を加え、窒素ガス雰囲気下で１００ ｏＣ、４時間撹拌した。反応液に水（１０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせた後飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して得られた粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ （ギ酸系）により精製して実例３２（２４．８７ ｍｇ， ０．０４７ ｍｍｏｌ， 収率３６．８１％）が得られた。
【0276】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｑ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， ３Ｈ）， １．３６ － １．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， ３Ｈ）．
【0277】
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋：５３３．３
【0278】
実例３３ ：
【0279】
化合物３３－２の合成：化合物３３－１ （１ ｇ， ５．８８ ｍｍｏｌ， １ｅｑ）をＨ２ＳＯ４ （３．７５ ｍＬ）に溶解し、ＨＮＯ３ （１．４８ ｇ， ２３．５１ ｍｍｏｌ， １．０６ ｍＬ， ４ｅｑ）を添加した。反応液を１００ｏＣで３時間攪拌した。反応液をゆっくりと氷水（５０ｍＬ）に投入し 酢酸エチル（５０ ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせた後飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３３－２ （９７０ ｍｇ， ４．０８ ｍｍｏｌ， 収率６９．３７％）が得られた。
【0280】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２５８．９ （Ｍ＋１＋４６）＋
【0281】
化合物３３－３の合成：化合物３３－２ （９７０ ｍｇ， ４．５３ ｍｍｏｌ， １ｅｑ）を無水酢酸（１５ ｍＬ）に溶解し、１２０ °Ｃで２時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた粗生成物である化合物３３－３ （８８８ ｍｇ， ４．５３ ｍｍｏｌ， 収率９９．９６％）をそのまま次のステップに使用した。
【0282】
化合物３３－４の合成：化合物１１ａ（１．３６ ｇ， ４．９８ ｍｍｏｌ， １．１ｅｑ） 及び化合物３３－３（８８８ ｍｇ， ４．５３ ｍｍｏｌ， １ｅｑ）をＡｃＯＨ（１５ ｍＬ）に溶解し、１２０ ｏＣで１６時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル １０／１～ ４：１）により精製して、化合物３３－４ （６８０ ｍｇ， １．５１ ｍｍｏｌ， 収率３３．２７％）が得られた。
【0283】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４５１．５ （Ｍ＋１）＋ ：
【0284】
化合物３３－５の合成：化合物３３－４ （５８０ ｍｇ， １．２８ ｍｍｏｌ， １ｅｑ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、水素ガス雰囲気下でＰｄ／Ｃ （１００ ｍｇ， ７．７１ ｍｍｏｌ， 純度１０％）を加え、水素ガス（１５ ｐｓｉ）雰囲気下で５０ ｏＣ、３時間攪拌した。反応液を濾過し、濃縮して、化合物３３－５ （５２０ ｍｇ， １．２３ ｍｍｏｌ， 収率９６．０３％）が得られた。
【0285】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４５１．５ （Ｍ＋１）＋
【0286】
化合物３３－６の合成：化合物３３－５ （５２０ ｍｇ， １．２３ ｍｍｏｌ， １ｅｑ）を酢酸エチル（１０ ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（２１９．５９ ｍｇ， １．２３ ｍｍｏｌ， １ｅｑ）を加え、２５ ｏＣ で４時間攪拌し、水（３０ ｍＬ）及び酢酸エチル（３＊３０ ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １００／０ ～ １：１）により精製して、化合物３３－６ （５３４ ｍｇ， １．０７ ｍｍｏｌ， 収率８６．６７％）が得られた。
【0287】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９９．６ （Ｍ＋１）＋
【0288】
化合物３３－７の合成：化合物３３－６（５３４ ｍｇ， １．０７ ｍｍｏｌ， １ｅｑ）を無水酢酸（１９０．３３ ｍｇ， １．８６ ｍｍｏｌ， １７４．６１ ｕＬ， １．７４ｅｑ）に溶解し、反応液を１２０ｏＣで３時間攪拌し、反応液を濃縮して、粗生成物である化合物３３－７ （４５０ ｍｇ， ８３１．１７ ｕｍｏｌ， 収率７７．７３％ ）が得られた。
【0289】
化合物３３－８の合成：化合物３３－７ （１００ ｍｇ， １８４．７０ ｕｍｏｌ， １ｅｑ） ， ＣｕＩ （７．０４ ｍｇ， ３６．９４ ｕｍｏｌ， ０．２ｅｑ）， Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ （２５．９３ ｍｇ， ３６．９４ ｕｍｏｌ， ０．２ｅｑ）， ＤＩＥＡ （７１．６１ ｍｇ， ５５４．１１ ｕｍｏｌ， ９６．５２ ｕＬ， ３ｅｑ）及び１－ペンチン （１２５．８１ ｍｇ， １．８５ ｍｍｏｌ， １８１．２９ ｕＬ， １０ｅｑ） をＤＭＦ（４ ｍＬ）に溶解し、反応液をＮ２雰囲気下で６０ ｏＣ、１６時間攪拌し、反応系に水（５ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせた後飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， 石油エーテル：酢酸エチル １／０ ～ １：１）により精製して、化合物３３－８（７５ ｍｇ， １４１．８８ ｕｍｏｌ， 収率７６．８２％）が得られた。
【0290】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５２９．４ （Ｍ＋１）＋
【0291】
実例 ３３の合成：化合物３３－８（７５ ｍｇ， １４１．８８ ｕｍｏｌ， １ｅｑ） をＥｔＯＡｃ （５ ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気下でＰｄ／Ｃ （１６０ ｍｇ， １４１．８８ ｕｍｏｌ， １０％ ｐｕｒｉｔｙ）を加え、真空下で水素ガスで３回置換し、水素ガス（１５ Ｐｓｉ）雰囲気下で５０ ｏＣ、１６時間攪拌した。反応液を珪藻土で濾過して固体を除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を回転乾燥させて得られた粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸系）により精製して実例３３（１９ ｍｇ， ３５．６７ ｕｍｏｌ， 収率２５．１４％）が得られた。
【0292】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２２ － １．３６ （ｍ， ７ Ｈ）， １．４４ － １．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０８ － ４．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２８ － ４．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８９ － ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １ Ｈ） ９．６８ （ｓ， １ Ｈ）．
【0293】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３３．１ （Ｍ＋１）＋
【0294】
実例 ５５
【0295】
化合物５５－２の合成：化合物３２－１（５ ｇ， ９．２７ ｍｍｏｌ） をジオキサン（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ （９００ ｍｇ， １．２３ ｍｍｏｌ） と５５－１Ａ （３．１８ ｇ， ２３．８ ｍｍｏｌ） とリン酸カリウム（６．８９ ｇ， ３２．４ ｍｍｏｌ） を窒素ガス雰囲気下で反応液に加え、窒素ガスで置換し、窒素ガス雰囲気下で、９５°Ｃ、１６ｈ攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ＊２）で抽出し、飽和食塩水（２００ ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより分離精製して黄色の固体の化合物５５－２（４．２ ｇ， ７．７７ ｍｍｏｌ， 収率８３．８％）が得られた。
【0296】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４７８．０ （Ｍ＋１）＋ ：
【0297】
化合物５５－３の合成：化合物５５－２ （４．２ ｇ， ８．６３ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ） をアセトン （４００ ｍＬ）、 ジクロロメタン （１５０ ｍＬ）及び 水 （１５０ ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＯＳＯ４ （１．２６ ｇ， ３．４２ ｍｍｏｌ， ０．４ ｅｑ）を反応液に加え、０°Ｃで５ｍｉｎ攪拌し、ＮａＩＯ４（７．３９ ｇ， ３４．６ ｍｍｏｌ， １．９２ ｍＬ， ４ ｅｑ）を反応液に加え、２０°Ｃで６ｈ攪拌した。水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３００ ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより分離精製して黄色の固体の化合物５５－３（３．５ ｇ， ６．４５ ｍｍｏｌ， 収率７４．７％）が得られた。
【0298】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４８９．３ （Ｍ＋１）＋ ： １．３４ ｍｉｎ．
【0299】
実例５５の合成：化合物５５－３ （３．５ ｇ， ７．１６ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、反応液を－７８°Ｃまで冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ （１．６ Ｍ， １３．５ ｍＬ， ３ ｅｑ）を滴下し、－７８°Ｃに保温して１ｈ攪拌し、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２００ ｍＬ）で希釈し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ （ＦＡ）により分離精製して一対のジアステレオ異性体化合物である実例５５（２８９．８０．７４ｍｇ， ０．５３ｍｍｏｌ、収率７．４％ ）が得られた。実例５５をキラル分割して、実例５５ Ａ（１０７．１ ｍｇ、純度９９％）及び実例５５Ｂ（１１７．５ｍｇ、純度９９％）が得られた。
【0300】
実例５５の１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．７９ － ０．８４ （ｍ， ３ Ｈ）， １．１９ － １．３２ （ｍ， ４ Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６９ － １．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．７０ － １．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４１ － ４．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．７７ － ５．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７６ － ６．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９ （ｓ， ７ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．４８ （ｓ， １ Ｈ）．
【0301】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６９．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋
【0302】
実例 ５６の合成：
【0303】
実例５６の合成：化合物５５ （６０ ｍｇ， ０．１１ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＭＰ（１２０ ｍｇ， ０．２８ ｍｍｏｌ， ２．６ ｅｑ）を加え、室温で１ｈ攪拌し、反応液にＤＣＭ （３０ ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液 （３ ｍＬ） 及び飽和 ＮＨ４Ｃｌ （３ ｍＬ）で希釈し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ （ＦＡ）により分離精製して化合物実例５６ （４３．１ ｍｇ， ０．０８ ｍｍｏｌ， 収率７２．１％）が得られた。
【0304】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２７ － １．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５７ － １．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ － ２．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７８ － ２．８８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ４．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ － ７．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．６６ （ｓ， １ Ｈ）．
【0305】
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【0306】
実施例３４－５４
【0307】
実施例９、５５又は５６を参照して以下の化合物実施例５７－８２を合成した
【0308】
化合物の生物活性の実施例
【0309】
１． ｃＬｏｇＰ値の計算：
【0310】
化合物ｃＬｏｇＰは、化合物の親油性を評価する方法の１つである。ｃＬｏｇＰ数値が高いということは、化合物の親油性が強く、化合物が（化合物濃度の拡散原理により）体の脂質層を受動的に通過する可能性が高いことを示している。化合物ＣＬｏｇＰ値は、以下の表に示すとおりである：
【0311】
注：本発明に関与する実施例０は全て対照薬物アプレミラストを表す。
【0312】
２ＰＤＥ４Ｄ３酵素の阻害測定：
【0313】
材料と機器：
【0314】
測定条件：
【0315】
試薬準備：
【0316】
ＦＡＭ 基質：ＰＤＥテスト緩衝液で２０ μＭのＦＡＭ 基質のストック溶液を２００ｎＭに希釈した。１２．５ μＬの希釈した基質を各ウェルに添加した。
【0317】
化合物：まず、測定する化合物をＤＭＳＯで溶解して１０ｍＭのストック溶液になった。５μＬの化合物ストック溶液を４５μＬ ＤＭＳＯに加え、１ｍＭ希釈液を調製した。さらに、５μＬの１ｍＭ希釈液を４５μＬの ＰＤＥ テスト緩衝液に加え、勾配希釈の開始点を調製した。次に、５μＬの前回の濃度の溶液を１５μＬのＰＤＥ テスト緩衝液に加えるように、９回勾配希釈し、１０つの濃度の化合物の作業溶液を調製した。２．５μＬ／ｗｅｌｌで化合物のウェルに加えた。
【0318】
ＰＤＥ４Ｄ３：０．０５４μＬの ＰＤＥ４Ｄ３ リコンビナーゼストック溶液を１５００μＬのＰＤＥ 緩衝液に加え、１０μＬ／ｗｅｌｌで全部の化合物のウェル及び陽性対照に加えた。ｓｕｂｓｔｒａｔｅ対照ウェルに１０μＬのＰＤＥ テスト緩衝液を加えた。
【0319】
結合液：３７５０μＬの結合緩衝液Ａ及び ３７５０μＬの結合緩衝液Ｂを取り、均一に混ませた。次に、１５０μＬの接着剤を加え、均一に混ませた。再度、７．５μＬのＴｂ ドナーを加え、均一に混ませた。５０μＬ／ｗｅｌｌで全部のウェルに加えた。
【0320】
データ処理：
FRET＝（S５２０－（S５２０×S４９０／S４９０））×１０００／S４９０
Ｓ５２０ ＝ サンプル５２０ ｎｍ 読み取り値
Ｓ４９０ ＝サンプル４９０ ｎｍ 読み取り値
Ｔｂ５２０ ＝ Ｔｂ ｏｎｌｙ ５２０ ｎｍ 読み取り値
Ｔｂ４９０ ＝ Ｔｂ ｏｎｌｙ ４９０ ｎｍ読み取り値
％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ＝（FRETP－FRETS）／（FRETP－FRETSub）×１００％
ＦＲＥＴＳ＝ サンプルＦＲＥＴ
ＦＲＥＴＰ ＝ｐｏｓｉｔｉｖｅ対照ＦＲＥＴ
ＦＲＥＴＳｕｂ ＝ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ対照ＦＲＥＴ．
FRET＝（S５２０－（S５２０×S４９０／S４９０））×１０００／S４９０
Ｓ５２０ ＝ サンプル５２０ ｎｍ 読み取り値
Ｓ４９０ ＝サンプル４９０ ｎｍ 読み取り値
Ｔｂ５２０ ＝ Ｔｂ ｏｎｌｙ ５２０ ｎｍ 読み取り値
Ｔｂ４９０ ＝ Ｔｂ ｏｎｌｙ ４９０ ｎｍ読み取り値
％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ＝（FRETP－FRETS）／（FRETP－FRETSub）×１００％
ＦＲＥＴＳ＝ サンプルＦＲＥＴ
ＦＲＥＴＰ ＝ｐｏｓｉｔｉｖｅ対照ＦＲＥＴ
ＦＲＥＴＳｕｂ ＝ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ対照ＦＲＥＴ．
【0321】
３． ＰＤＥ４Ａ１酵素の阻害測定：
【0322】
材料と機器：
【0323】
測定条件：
【0324】
試薬準備：
【0325】
ＦＡＭ 基質：２５μＬのＦＡＭ 基質ストック溶液を２５００μＬのＰＤＥ テスト緩衝液に加えた。２５ μＬの希釈した基質を各ウェルに添加した。
【0326】
化合物：まず、測定する化合物をＤＭＳＯで溶解して１０ｍＭのストック溶液になった。５μＬの化合物ストック溶液を４５μＬ ＤＭＳＯに加え、１ｍＭ希釈液を調製した。さらに、５μＬの１ｍＭ希釈液を４５μＬの ＰＤＥ テスト緩衝液に加え、勾配希釈の開始点を調製した。次に、５μＬの前回の濃度の溶液を１５μＬのＰＤＥ テスト緩衝液に加えるように、９回勾配希釈し、１０つの濃度の化合物の作業溶液を調製した。５μＬ／ｗｅｌｌで化合物ウェルに加えた。
【0327】
ＰＤＥ４Ａ１：まず、ＰＤＥ４Ａ１ストック溶液を１００倍で４．９ｎｇ／ μＬ濃度に希釈し、その後、１．８ μＬの希釈液を２２００μＬのＰＤＥ テスト緩衝液に加え、２０μＬ／ｗｅｌｌで全部の化合物ウェル及び陽性対照ウェルに加えた。基質対照ウェルに２０μＬのＰＤＥ テスト緩衝液を加えた。
【0328】
結合液：９５μＬの結合緩衝液を９．５ｍＬの接着剤希釈液に加え、均一に混ませた。１００μＬ／ｗｅｌｌで全部のウェルに加えた。
【0329】
データ処理：
Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ＝（ＦＰP－ＦＰS）／（ＦＰP－ＦＰSub）×１００％
ＦＰＳ ＝ サンプルＦＰ
ＦＰＰ ＝ｐｏｓｉｔｉｖｅ対照ＦＰ
ＦＰＳｕｂ＝ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ対照ＦＰ．
Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ＝（ＦＰP－ＦＰS）／（ＦＰP－ＦＰSub）×１００％
ＦＰＳ ＝ サンプルＦＰ
ＦＰＰ ＝ｐｏｓｉｔｉｖｅ対照ＦＰ
ＦＰＳｕｂ＝ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ対照ＦＰ．
【0330】
４． ＰＤＥ４Ｂ２酵素の阻害測定：
【0331】
材料と機器：
【0332】
測定条件：
【0333】
試薬準備：
【0334】
ＦＡＭ 基質：２５μＬのＦＡＭ ｓｕｂｓｔｒａｔｅストック溶液を２５００μＬのＰＤＥ テスト緩衝液に加えた。２５ μＬの希釈した基質を各ウェルに添加した。
【0335】
化合物：まず、測定する化合物をＤＭＳＯで溶解して１０ｍＭのストック溶液になった。５μＬの化合物ストック溶液を４５μＬ ＤＭＳＯに加え、１ｍＭ希釈液を調製した。さらに、５μＬの１ｍＭ希釈液を４５μＬの ＰＤＥ テスト緩衝液に加え、勾配希釈の開始点を調製した。次に、５μＬの前回の濃度の溶液を１５μＬのＰＤＥ テスト緩衝液に加えるように、９回勾配希釈し、１０つの濃度の化合物の作業溶液を調製した。５μＬ／ｗｅｌｌで化合物ウェルに加えた。
【0336】
ＰＤＥ４Ｂ２：まず，ＰＤＥ４Ｂ２ストック溶液を１００倍で５．２ｎｇ／ μＬ濃度に希釈し、その後、３．２ μＬの希釈液を２２００μＬのＰＤＥ テスト緩衝液に加え、２０μＬ／ｗｅｌｌで全部の化合物ウェル及びｐｏｓｉｔｉｖｅ対照ウェルに加えた。ｓｕｂｓｔｒａｔｅ対照ウェルに２０μＬのＰＤＥ テスト緩衝液を加えた。
【0337】
結合液：９５μＬの接着剤を９．５ｍＬの接着剤希釈液に加え、均一に混ませた。１００μＬ／ｗｅｌｌで全部のウェルに加えた。
【0338】
データ処理：
％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ＝（ＦＰP－ＦＰS）／（ＦＰP－ＦＰＳｕｂ）×１００％
ＦＰＳ＝ サンプルＦＰ
ＦＰＰ ＝ｐｏｓｉｔｉｖｅ対照ＦＰ
ＦＰＳｕｂ ＝ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ対照ＦＰ．
％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ＝（ＦＰP－ＦＰS）／（ＦＰP－ＦＰＳｕｂ）×１００％
ＦＰＳ＝ サンプルＦＰ
ＦＰＰ ＝ｐｏｓｉｔｉｖｅ対照ＦＰ
ＦＰＳｕｂ ＝ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ対照ＦＰ．
【0339】
５． ＰＤＥ４Ｃ１酵素の阻害測定：
【0340】
材料と機器：
【0341】
測定条件：
【0342】
試薬準備：
【0343】
ＦＡＭ 基質：１２．５μＬ ＦＡＭ ｓｕｂｓｔｒａｔｅストック溶液を１２５０μＬのＰＤＥ テスト緩衝液に加えた。１２．５ μＬの希釈した基質を各ウェルに添加した。
【0344】
化合物：まず、測定する化合物をＤＭＳＯで溶解して１０ｍＭのストック溶液になった。５μＬの化合物ストック溶液を４５μＬ ＤＭＳＯに加え、１ｍＭ希釈液を調製した。さらに、５μＬの１ｍＭ希釈液を４５μＬの ＰＤＥ テスト緩衝液に加え、勾配希釈の開始点を調製した。次に、５μＬの前回の濃度の溶液を１５μＬのＰＤＥ テスト緩衝液に加えるように、９回勾配希釈し、１０つの濃度の化合物の作業溶液を調製した。２．５μＬ／ｗｅｌｌで化合物のウェルに加えた。
【0345】
ＰＤＥ４Ｃ１：まず、ＰＤＥ４Ｃ１ストック溶液を１００倍で３．２ｎｇ／ μＬ濃度に希釈し、その後、１３．７５ μＬの希釈液を１１００μＬのＰＤＥ テスト緩衝液に加え、１０μＬ／ｗｅｌｌで全部の化合物ウェル及びｐｏｓｉｔｉｖｅ対照ウェルに加えた。ｓｕｂｓｔｒａｔｅ対照ウェルに１０μＬのＰＤＥ ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒを加えた。
【0346】
結合液：５０μＬの接着剤を５ｍＬの接着剤希釈液に加え、均一に混ませた。５０μＬ／ｗｅｌｌで全部のウェルに加えた。
【0347】
データ処理：
％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ＝（ＦＰＰ－ＦＰＳ）／（ＦＰＰ－ＦＰＳｕｂ）×１００％
ＦＰＳ＝ サンプルＦＰ
ＦＰＰ ＝ｐｏｓｉｔｉｖｅ対照ＦＰ
ＦＰＳｕｂ ＝ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ対照ＦＰ．
％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ＝（ＦＰＰ－ＦＰＳ）／（ＦＰＰ－ＦＰＳｕｂ）×１００％
ＦＰＳ＝ サンプルＦＰ
ＦＰＰ ＝ｐｏｓｉｔｉｖｅ対照ＦＰ
ＦＰＳｕｂ ＝ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ対照ＦＰ．
【0348】
６． 実験結果は、本発明の実施例化合物がＰＤＥ４に対して阻害效果を有することを示しており、代表的な化合物の例は以下の通りである：
【0349】
ＰＤＥ４Ｄ３のＩＣ５０ 表：
【0350】
上記の生物活性は、Ａ＋＜５ｎＭ；Ａが５－１０ ｎＭ； Ｂが１０－５０ｎＭ；Ｃが５０－２００ ｎＭ；Ｄが２００ ｎＭより大きいである。本発明の実施態様を説明したが、本発明は、上記の実施態様に限定されない。本発明の精神および原則の範囲内でなされた変更、同等の置換、改良などは、本発明の保護範囲に含まれるものとする。
【0351】
注：本発明に関与する実施例０は全て対照薬物アプレミラストを表す。
【0352】
ＰＤＥ４Ａ１のＩＣ５０ 表：
【0353】
上記の生物活性は、Ａ＜１００ｎＭ、Ｂが１００－２００ ｎＭ、である。本発明の実施態様を説明したが、本発明は、上記の実施態様に限定されない。本発明の精神および原則の範囲内でなされた変更、同等の置換、改良などは、本発明の保護範囲に含まれるものとする。
【0354】
注：本発明に関与する実施例０は全て対照薬物アプレミラストを表す。
【0355】
ＰＤＥ４Ｂ２のＩＣ５０ 表：
【0356】
上記の生物活性は、Ａ＜１００ｎＭ、Ｂが１００－２００ ｎＭである。 本発明の実施態様を説明したが、本発明は、上記の実施態様に限定されない。本発明の精神および原則の範囲内でなされた変更、同等の置換、改良などは、本発明の保護範囲に含まれるものとする。
【0357】
注：本発明に関与する実施例０は全て対照薬物アプレミラストを表す。
【0358】
ＰＤＥ４Ｃ１のＩＣ５０ 表：
【0359】
上記の生物活性は、Ａ＜２００ｎＭ、Ｂが２００－５００ ｎＭである。本発明の実施態様を説明したが、本発明は、上記の実施態様に限定されない。本発明の精神および原則の範囲内でなされた変更、同等の置換、改良などは、本発明の保護範囲に含まれるものとする。
【0360】
注：本発明に関与する実施例０は全て対照薬物アプレミラストを表す。
【0361】
７． ＰＤＥ１、２、３、５、７、１０及び１１酵素の選択的阻害活性の測定
【0362】
ＰＤＥ４に対する化合物の選択特異性は、化合物の単一濃度を測定することによって評価した。例えば、ＰＤＥ１ａ酵素、ＰＤＥ１ｃ酵素、ＰＤＥ２ａ酵素、ＰＤＥ３ａ酵素、ＰＤＥ３ｂ酵素、ＰＤＥ５ａ１酵素、ＰＤＥ７ａ酵素、ＰＤＥ７ｂ酵素、ＰＤＥ１０ａ１酵素及びＰＤＥ１１ａ４酵素にテストを行った。異なる化合物の、それぞれ１０μＭ及び１μＭの濃度で、ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２Ａ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ５Ａ１、ＰＤＥ７Ａ 、 ＰＤＥ１０Ａ１酵素活性に対する選択的阻害作用を下記の表に示す：
ＰＤＥ１Ｃの阻害率（％）
ＰＤＥ２Ａの阻害率（％）
ＰＤＥ３Ｂの阻害率（％）
ＰＤＥ５Ａ１の阻害率（％）
ＰＤＥ７Ａの阻害率（％）
ＰＤＥ１０Ａ１の阻害率（％）
ＰＤＥ１Ｃの阻害率（％）
【0363】
注：本発明に関与する実施例０は全て対照薬物アプレミラストを表す。
【0364】
８． 炎症因子ＴＮＦ－α、ＩＬ－２、ＩＮＦ－γの阻害測定
【0365】
ヒト末梢血単核細胞におけるＬＰＳ／ＳＥＢ－のＴＮＦ－α、ＩＬ－２、ＩＮＦ－γに対する誘導の測定：
【0366】
１． 購入したＰＢＭＣ凍結細胞を３７°Ｃで融解した後、ＲＭＰＩ１６４０培地に移し、３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートした。
【0367】
２． 翌日、２×１０５ ｃｅｌｌｓ／ウェルでプレーティングし、各ウェル１００μＬで行った。
【0368】
３． テストする化合物を３倍段階希釈した。薬物最終濃度は、３０００， １０００， ３３３．３３， １１１．１１， ３７．０４， １２．３５， ４．１２， １．３７， ０．４６ ｎＭである。
【0369】
４． ＬＰＳを各ウェルに添加し、最終濃度１０ｎｇ／ｍｌで刺激した。
【0370】
５． ７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートした。
【0371】
６． ３日目に細胞培養上清を採取し、ＭＳＤ法を用いて細胞因子測定を行った。
【0372】
実験結果は、本発明の実施例化合物がＴＮＦ－α、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ等の炎症因子を阻害する效果を有することを示している。代表的な化合物の例は以下の通りである：
【0373】
本発明の化合物は、炎症関連因子の発現を阻害する活性を有意に向上させる。
【0374】
注：本発明に関与する実施例０は全て対照薬物アプレミラストを表す。
【0375】
以上、本発明の実施態様を説明した。しかしながら、本発明は、上記の実施態様に限定されない。本発明の精神および原則の範囲内でなされた変更、同等の置換、改良などは、本発明の保護範囲に含まれるものとする。特に、本発明の化合物の光学鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、及びびその混合物、すべて本願の保護の範囲内である。
【手続補正書】
【提出日】2024-01-30
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＶＩで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ４ａは、それぞれ、独立に重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、及び非置換又は任意に１つや２つ以上のＲ４ｂに置換されたＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基から選択されたものであり、
Ｒ４ｂは、重水素、ハロゲン、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基及びＣ１－Ｃ１６炭化水素基、Ｃ１－Ｃ１６ヘテロアルキル基から選択されたものであり、
前記炭化水素基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基。
【請求項2】
請求項１に記載の式ＶＩで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む、薬物組成物。
【請求項3】
ＰＤＥ４を阻害するための薬物であって、ＰＤＥ４を阻害することによって改善された病気は、喘息、炎症、慢性または急性閉塞性肺疾患、慢性または急性肺炎、腸炎、回腸末端炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、掌蹠膿疱症、乾癬性関節炎、ベーチェット病又は大腸炎を含むが、それらに限定されず、請求項１に記載の式ＶＩで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を含む、薬物。
【請求項4】
請求項１に記載の前記の式ＶＩで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を含む、細胞内ｃＡＭＰレベルを調整するための薬物。
【請求項5】
請求項１に記載の式ＶＩで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を含む、ＴＮＦ－α又はＮＦ－κＢの生成を阻害するための薬物。
【請求項6】
請求項１に記載の式ＶＩで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を含む、うつ病、喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、掌蹠膿疱症、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、炎症性皮膚疾患又は再灌流による炎症を含む炎症、慢性または急性閉塞性肺疾患、慢性または急性肺炎、ウイルスによる肺疾患、腸炎、回腸末端炎、ベーチェット病又は大腸炎の治療薬。
【請求項7】
有効量の請求項１に記載の式ＶＩで表される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、多形体、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を細胞に接触させることを含む、細胞内ｃＡＭＰレベルの制御方法。
【国際調査報告】