知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ イーチャン・ヒューマンウェル・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドの特許一覧
特表2024-528151デクスメデトミジン経皮組成物、経皮貼付剤及びその調製方法、適用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-26
(54)【発明の名称】デクスメデトミジン経皮組成物、経皮貼付剤及びその調製方法、適用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4174 20060101AFI20240719BHJP
A61K 9/70 20060101ALI20240719BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240719BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240719BHJP
A61K 47/08 20060101ALI20240719BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20240719BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240719BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4174
A61K9/70 401
A61K47/10
A61K47/32
A61K47/08
A61P25/20
A61K47/34
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024506196
(86)(22)【出願日】2022-08-22
(85)【翻訳文提出日】2024-01-31
(86)【国際出願番号】 CN2022113953
(87)【国際公開番号】W WO2023025095
(87)【国際公開日】2023-03-02
(31)【優先権主張番号】202110969146.7
(32)【優先日】2021-08-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521122212
【氏名又は名称】イーチャン・ヒューマンウェル・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＹＩＣＨＡＮＧ ＨＵＭＡＮＷＥＬＬ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ペン
(72)【発明者】
【氏名】リ，ケー
(72)【発明者】
【氏名】ウー，ヨウビン
(72)【発明者】
【氏名】リン，ザイヤ
(72)【発明者】
【氏名】ユアン，ジン
(72)【発明者】
【氏名】ルブ，ジンリアン
(72)【発明者】
【氏名】ティアン，ルアンユアン
(72)【発明者】
【氏名】リ，リー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA72
4C076BB31
4C076CC01
4C076DD38
4C076DD40
4C076EE04
4C076EE07
4C076EE10
4C076EE27
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC38
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA32
4C086MA63
4C086NA10
4C086NA12
4C086ZA05
(57)【要約】
【課題】本発明は、安定性が優れ、皮膚刺激性がなく、人体への付着の安全性が有意に高く、２～５日の徐放効果を達成できるデクスメデトミジン経皮組成物、経皮貼付剤及びその調製方法、適用を課題とする。
【解決手段】本願はデクスメデトミジン経皮組成物、経皮貼付剤及びその調製方法、適用を開示する。該組成物はデクスメデトミジン、プロピレングリコール、金属キレート系架橋剤を含み、又は、デクスメデトミジン、プロピレングリコール、金属キレート系架橋剤及び感圧接着剤を含む。また、本願はデクスメデトミジン経皮組成物にプロピレングリコールを溶解補助剤として添加することにより、不純物の生成を減少し、原材料・補助材料の適合性を高めることができ、金属キレート系架橋剤と感圧接着剤を同時に採用して本製品の骨格構造を共同に構成することにより、接着性能を有意に向上させ、患者への付着感がより優れている。
【選択図】図３
【解決手段】本願はデクスメデトミジン経皮組成物、経皮貼付剤及びその調製方法、適用を開示する。該組成物はデクスメデトミジン、プロピレングリコール、金属キレート系架橋剤を含み、又は、デクスメデトミジン、プロピレングリコール、金属キレート系架橋剤及び感圧接着剤を含む。また、本願はデクスメデトミジン経皮組成物にプロピレングリコールを溶解補助剤として添加することにより、不純物の生成を減少し、原材料・補助材料の適合性を高めることができ、金属キレート系架橋剤と感圧接着剤を同時に採用して本製品の骨格構造を共同に構成することにより、接着性能を有意に向上させ、患者への付着感がより優れている。
【選択図】図３
【特許請求の範囲】
【請求項1】
デクスメデトミジン、プロピレングリコール、金属キレート系架橋剤及び感圧接着剤を含む、デクスメデトミジン経皮組成物。
【請求項2】
重量部で、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．３０～３．００部であり、プロピレングリコールが０．４０～８．００部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～１．２５部であり、感圧接着剤が５０．００～９９．００部であり、前記プロピレングリコールと前記デクスメデトミジンとの質量比は（４：３）～（８：３）である、請求項１に記載のデクスメデトミジン経皮組成物。
【請求項3】
前記組成物においてプロピレングリコールとデクスメデトミジンとの質量比は（５：３）～（７：３）であり、又は、前記組成物においてプロピレングリコールとデクスメデトミジンとの質量比は５：３である、請求項２に記載のデクスメデトミジン経皮組成物。
【請求項4】
前記感圧接着剤と前記金属キレート系架橋剤との質量比は（７０：１）～（３１０：１）である、請求項２又は３に記載のデクスメデトミジン経皮組成物。
【請求項5】
前記感圧接着剤と前記金属キレート系架橋剤との質量比は（７０：１）～（１６０：１）、（１６０：１）～（２２０：１）又は（２２０：１）～（３１０：１）であり、或いは、（１６０：１）～（２２０：１）、（１６０：１）～（２１０：１）、（１６０：１）～（２００：１）又は（１９０：１）～（２２０：１）であり、或いは、１６０：１、１７０：１、１８０：１、１９０：１、２００：１、２１０：１又は２２０：１である、請求項４に記載のデクスメデトミジン経皮組成物。
【請求項6】
前記金属キレート系架橋剤はアルミニウムアセチルアセトナート、ジルコニウムアセチルアセトナート、チタンアセチルアセトナート及びポリチタン酸ブチルのうちの１種又は複数種から選ばれる、請求項１～５のいずれか１項に記載のデクスメデトミジン経皮組成物。
【請求項7】
前記感圧接着剤はアクリル酸エステル感圧接着剤、ポリイソブチレン感圧接着剤、シリコーン感圧接着剤、スチレン－イソプレン－スチレンホットメルト感圧接着剤、ビニルアセテート共重合体のうちの１種又は複数種から選ばれる、請求項１～６のいずれか１項に記載のデクスメデトミジン経皮組成物。
【請求項8】
バッキング層、接着層及び付着防止離型膜層を順次に含み、前記接着層は請求項１～７のいずれか１項に記載のデクスメデトミジン経皮組成物から形成される、デクスメデトミジン経皮貼付剤。
【請求項9】
前記接着層の厚さは２５μｍ～１００μｍである、請求項８に記載のデクスメデトミジン経皮貼付剤。
【請求項10】
請求項８又は９に記載のデクスメデトミジン経皮貼付剤の調製方法であって、金属キレート系架橋剤を溶媒に溶解し、金属キレート系架橋剤溶液を得ることと、
感圧接着剤と前記金属キレート系架橋剤溶液を混合し、ブランクマトリックス溶液を得ることと、
デクスメデトミジン、プロピレングリコール及び溶媒を混合し、デクスメデトミジン溶液を得ることと、
前記デクスメデトミジン溶液と前記ブランクマトリックス溶液を混合し、攪拌し、静置し、薬物含有マトリックス溶液を得ることと、
薬物含有マトリックス溶液を付着防止離型膜層に塗布し、乾燥させ、接着層と付着防止離型膜層との複合層を得ることと、
バッキング層を接着層に積層することと、を含む、デクスメデトミジン経皮貼付剤の調製方法。
【請求項11】
前記溶媒は無水エタノール及びｎ－ヘプタンのうちの１種又は両方の混合物から選ばれる、請求項１０に記載の調製方法。
【請求項12】
請求項１～７のいずれか１項に記載のデクスメデトミジン経皮組成物、又は請求項８又は９に記載のデクスメデトミジン経皮貼付剤の、睡眠障害を改善する薬物製剤の調製における適用。
【請求項13】
前記睡眠障害は周術期睡眠障害、高齢者睡眠障害、トラウマ性睡眠障害のうちの１種又は複数種である、請求項１２に記載の適用。
【請求項14】
対応の需要を有する個体に請求項１～７のいずれか１項に記載のデクスメデトミジン経皮組成物、又は請求項８又は９に記載のデクスメデトミジン経皮貼付剤を投与することを含む、個体の睡眠障害を改善する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は２０２１年８月２３日に提出した、発明名称が「デクスメデトミジン経皮組成物、経皮貼付剤及びその調製方法、適用」であり、出願番号が２０２１１０９６９１４６．７である中国発明特許出願の優先権をクレームし、該中国特許出願の全部の内容は参照により本文に取り込まれる。
【0002】
本願は薬物製剤分野に関するがそれに限らず、特にデクスメデトミジン経皮組成物、経皮貼付剤及びその調製方法、適用に関する。
【背景技術】
【0003】
現在、中国と海外に発売されているデクスメデトミジンはデクスメデトミジン塩酸塩注射液のみであり、且つ専門的な医療人員の監督がなければ使用できず、臨床上に全身麻酔の手術患者の気管内挿管及び通気時の鎮静に用いられるが、デクスメデトミジンの注射後半減期は２ｈに過ぎず、薬効継続時間が短い。
【0004】
従来技術の中国特許出願番号ＣＮ２０１４８００５９７９８．５の文献にはデクスメデトミジン経皮組成物が開示され、異なるデクスメデトミジン経皮組成物の投与時間に伴って変化する平均デクスメデトミジン流量を測定したが、本発明者は該出願によるデクスメデトミジン経皮組成物の流量が劣れ、ある実施形態において経皮組成物が０．５ｕｇ／ｃｍ２＊ｈに達しない流量しか提供せず、且つ経皮拡散速度が２４ｈ目に最大に達することを発見した。
【0005】
従って、優れた経皮拡散速度を提供でき、安定に保存できるとともに、患者の自主投与に便利であり、投与回数が有意に減少し、薬物の体内での作用時間が有意に延長するデクスメデトミジン経皮組成物の研究開発は必要な課題となる。
【発明の概要】
【0006】
これに鑑みて、本願はデクスメデトミジン経皮組成物、経皮貼付剤及びその調製方法、適用を提供する。該製品は優れた経皮拡散速度を有し、安定性がよく、２～５日の徐放効果を達成できる。
【0007】
以下は、本明細書に記載されるテーマに対する概要である。本概要は本願の保護範囲を限定するためのものではない。
【0008】
第１態様では、本願はデクスメデトミジン、プロピレングリコール及び金属キレート系架橋剤を含むデクスメデトミジン経皮組成物を提供し、
選択肢として、重量部で、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．３０～３．００部であり、プロピレングリコールが０．４０～８．００部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～１．２５部であり、又は、前記プロピレングリコールと前記デクスメデトミジンとの質量比は（４：３）～（８：３）である。
選択肢として、重量部で、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．３０～３．００部であり、プロピレングリコールが０．４０～８．００部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～１．２５部であり、又は、前記プロピレングリコールと前記デクスメデトミジンとの質量比は（４：３）～（８：３）である。
【0009】
第２態様では、本願はデクスメデトミジン、プロピレングリコール、金属キレート系架橋剤及び感圧接着剤を含むデクスメデトミジン経皮組成物を提供し、
選択肢として、重量部で、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．３０～３．００部であり、プロピレングリコールが０．４０～８．００部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～１．２５部であり、感圧接着剤が５０．００～９９．００部であり、
及び／又は、前記プロピレングリコールと前記デクスメデトミジンとの質量比は（４：３）～（８：３）である。
選択肢として、重量部で、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．３０～３．００部であり、プロピレングリコールが０．４０～８．００部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～１．２５部であり、感圧接着剤が５０．００～９９．００部であり、
及び／又は、前記プロピレングリコールと前記デクスメデトミジンとの質量比は（４：３）～（８：３）である。
【0010】
第３態様では、本願はデクスメデトミジン経皮貼付剤を提供し、前記経皮貼付剤はバッキング層、接着層及び付着防止離型膜層を順次に含み、前記接着層は第１態様又は第２態様に記載のデクスメデトミジン経皮組成物から形成される。
【0011】
第４態様では、本願は第２態様に記載のデクスメデトミジン経皮組成物の調製方法を提供し、前記調製方法は、
金属キレート系架橋剤を溶媒に溶解し、金属キレート系架橋剤溶液を得ることと、
感圧接着剤と金属キレート系架橋剤溶液を混合し、ブランクマトリックス溶液を得ることと、
デクスメデトミジン、プロピレングリコール及び溶媒を混合し、デクスメデトミジン溶液を得ることと、
デクスメデトミジン溶液とブランクマトリックス溶液を混合し、攪拌し、静置し、乾燥させることと、を含む。
金属キレート系架橋剤を溶媒に溶解し、金属キレート系架橋剤溶液を得ることと、
感圧接着剤と金属キレート系架橋剤溶液を混合し、ブランクマトリックス溶液を得ることと、
デクスメデトミジン、プロピレングリコール及び溶媒を混合し、デクスメデトミジン溶液を得ることと、
デクスメデトミジン溶液とブランクマトリックス溶液を混合し、攪拌し、静置し、乾燥させることと、を含む。
【0012】
第５態様では、本願は第３態様に記載のデクスメデトミジン経皮貼付剤の調製方法を提供し、
金属キレート系架橋剤を溶媒に溶解し、金属キレート系架橋剤溶液を得ることと、
感圧接着剤と金属キレート系架橋剤溶液を混合し、ブランクマトリックス溶液を得ることと、
デクスメデトミジン、プロピレングリコール及び溶媒を混合し、デクスメデトミジン溶液を得ることと、
デクスメデトミジン溶液とブランクマトリックス溶液を混合し、攪拌し、静置し、薬物含有マトリックス溶液を得ることと、
薬物含有マトリックス溶液を付着防止離型膜層に塗布し、乾燥させ、接着層と付着防止離型膜層との複合層を得ることと、
バッキング層を接着層に積層することと、を含む。
金属キレート系架橋剤を溶媒に溶解し、金属キレート系架橋剤溶液を得ることと、
感圧接着剤と金属キレート系架橋剤溶液を混合し、ブランクマトリックス溶液を得ることと、
デクスメデトミジン、プロピレングリコール及び溶媒を混合し、デクスメデトミジン溶液を得ることと、
デクスメデトミジン溶液とブランクマトリックス溶液を混合し、攪拌し、静置し、薬物含有マトリックス溶液を得ることと、
薬物含有マトリックス溶液を付着防止離型膜層に塗布し、乾燥させ、接着層と付着防止離型膜層との複合層を得ることと、
バッキング層を接着層に積層することと、を含む。
【0013】
第６態様では、本願は上記デクスメデトミジン経皮組成物又はデクスメデトミジン経皮貼付剤の、睡眠障害を改善する薬物製剤の調製における適用を提供する。
【0014】
第７態様では、本願は対応の需要を有する個体に上記デクスメデトミジン経皮組成物又はデクスメデトミジン経皮貼付剤を投与することを含む個体の睡眠障害を改善する方法を提供する。
【0015】
第１態様では、本願はデクスメデトミジン、プロピレングリコール及び金属キレート系架橋剤を含むデクスメデトミジン経皮組成物を提供する。
【0016】
第１態様の幾つかの実施形態では、重量部で、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．３０～３．００部であり、プロピレングリコールが０．４０～８．００部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～１．２５部である。
第１態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．７２～３．００部であり、プロピレングリコールが１．２０～８．００部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～１．２５部である。
第１態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．７２～１．８０部であり、プロピレングリコールが１．２０～４．２０部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～０．８０部である。
第１態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．７２～１．４５部であり、プロピレングリコールが１．２０～４．２０部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～０．８０部である。
第１態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．７２～３．００部であり、プロピレングリコールが１．２０～８．００部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～１．２５部である。
第１態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．７２～１．８０部であり、プロピレングリコールが１．２０～４．２０部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～０．８０部である。
第１態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．７２～１．４５部であり、プロピレングリコールが１．２０～４．２０部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～０．８０部である。
【0017】
第１態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、プロピレングリコールとデクスメデトミジンとの質量比は（４：３）～（８：３）である。
第１態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、プロピレングリコールとデクスメデトミジンとの質量比は（５：３）～（７：３）である。
第１態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、プロピレングリコールとデクスメデトミジンとの質量比は５：３である。
第１態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、プロピレングリコールとデクスメデトミジンとの質量比は（５：３）～（７：３）である。
第１態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、プロピレングリコールとデクスメデトミジンとの質量比は５：３である。
【0018】
第１態様の幾つかの実施形態では、前記金属キレート系架橋剤はアルミニウムアセチルアセトナート、ジルコニウムアセチルアセトナート、チタンアセチルアセトナート及びポリチタン酸ブチルのうちの１種又は複数種から選ばれる。
第１態様の幾つかの実施形態では、前記金属キレート系架橋剤はアルミニウムアセチルアセトナート又はポリチタン酸ブチルである。
第１態様の幾つかの実施形態では、前記金属キレート系架橋剤のチタンアセチルアセトナートはチタン（オキシ）アセチルアセトナート又はチタンテトラアセチルアセトナート、或いはそれらの混合物である。
第１態様の幾つかの実施形態では、前記金属キレート系架橋剤はアルミニウムアセチルアセトナート又はポリチタン酸ブチルである。
第１態様の幾つかの実施形態では、前記金属キレート系架橋剤のチタンアセチルアセトナートはチタン（オキシ）アセチルアセトナート又はチタンテトラアセチルアセトナート、或いはそれらの混合物である。
【0019】
第２態様では、本願はデクスメデトミジン、プロピレングリコール、金属キレート系架橋剤及び感圧接着剤を含むデクスメデトミジン経皮組成物を提供する。
【0020】
第２態様の幾つかの実施形態では、重量部で、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．３０～３．００部であり、プロピレングリコールが０．４０～８．００部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～１．２５部であり、感圧接着剤が５０．００～９９．００部である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．３０～３．００部であり、プロピレングリコールが０．４０～８．００部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～１．２５部であり、感圧接着剤が５０．００～９９．００部であり、前記プロピレングリコールと前記デクスメデトミジンとの質量比は（４：３）～（８：３）である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、前記組成物はデクスメデトミジンを０．７２～３．００部、０．７２～１．８０部、０．７２～１．４５部又は１．００～１．８０部含む。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．３０～３．００部であり、プロピレングリコールが０．４０～８．００部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～１．２５部であり、感圧接着剤が５０．００～９９．００部であり、前記プロピレングリコールと前記デクスメデトミジンとの質量比は（４：３）～（８：３）である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、前記組成物はデクスメデトミジンを０．７２～３．００部、０．７２～１．８０部、０．７２～１．４５部又は１．００～１．８０部含む。
【0021】
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、感圧接着剤と金属キレート系架橋剤との質量比は（７０：１）～（３１０：１）である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．７２～３．００部であり、プロピレングリコールが１．２０～８．００部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～１．２５部であり、感圧接着剤が８７．００～９９．００部である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．７２～１．８０部であり、プロピレングリコールが１．２０～４．２０部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～０．８０部であり、感圧接着剤が９３．００～９９．００部である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．７２～１．４５部であり、プロピレングリコールが１．２０～４．２０部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～０．８０部であり、感圧接着剤が９５．００～９９．００部である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．７２～３．００部であり、プロピレングリコールが１．２０～８．００部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～１．２５部であり、感圧接着剤が８７．００～９９．００部である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．７２～１．８０部であり、プロピレングリコールが１．２０～４．２０部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～０．８０部であり、感圧接着剤が９３．００～９９．００部である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．７２～１．４５部であり、プロピレングリコールが１．２０～４．２０部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～０．８０部であり、感圧接着剤が９５．００～９９．００部である。
【0022】
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、プロピレングリコールとデクスメデトミジンとの質量比は（４：３）～（８：３）である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、プロピレングリコールとデクスメデトミジンとの質量比は（５：３）～（７：３）である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、プロピレングリコールとデクスメデトミジンとの質量比は５：３である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、プロピレングリコールとデクスメデトミジンとの質量比は（５：３）～（７：３）である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、プロピレングリコールとデクスメデトミジンとの質量比は５：３である。
【0023】
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、感圧接着剤と金属キレート系架橋剤との質量比は（７０：１）～（１６０：１）、（１６０：１）～（２２０：１）又は（２２０：１）～（３１０：１）である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、感圧接着剤と金属キレート系架橋剤との質量比は（１６０：１）～（２２０：１）、（１６０：１）～（２１０：１）、（１６０：１）～（２００：１）又は（１９０：１）～（２２０：１）である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、感圧接着剤と金属キレート系架橋剤との質量比は１６０：１、１７０：１、１８０：１、１９０：１、２００：１、２１０：１又は２２０：１である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、感圧接着剤と金属キレート系架橋剤との質量比は１９０：１である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、感圧接着剤と金属キレート系架橋剤との質量比は（１６０：１）～（２２０：１）、（１６０：１）～（２１０：１）、（１６０：１）～（２００：１）又は（１９０：１）～（２２０：１）である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、感圧接着剤と金属キレート系架橋剤との質量比は１６０：１、１７０：１、１８０：１、１９０：１、２００：１、２１０：１又は２２０：１である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物において、感圧接着剤と金属キレート系架橋剤との質量比は１９０：１である。
【0024】
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物は金属キレート系架橋剤を０．３０～０．７０部含む。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物は金属キレート系架橋剤を０．４０～０．６０部含む。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物は金属キレート系架橋剤を０．５０部含む。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物は金属キレート系架橋剤を０．４０～０．６０部含む。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記組成物は金属キレート系架橋剤を０．５０部含む。
【0025】
第２態様の幾つかの実施形態では、前記金属キレート系架橋剤はアルミニウムアセチルアセトナート、ジルコニウムアセチルアセトナート、チタンアセチルアセトナート及びポリチタン酸ブチルのうちの１種又は複数種から選ばれる。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記金属キレート系架橋剤はアルミニウムアセチルアセトナート又はポリチタン酸ブチルである。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記金属キレート系架橋剤のチタンアセチルアセトナートはチタン（オキシ）アセチルアセトナート又はチタンテトラアセチルアセトナート、或いはそれらの混合物である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記感圧接着剤はアクリル酸エステル感圧接着剤、ポリイソブチレン感圧接着剤、シリコーン感圧接着剤、スチレン－イソプレン－スチレンホットメルト感圧接着剤（ＳＩＳ型）、及びビニルアセテート共重合体のうちの１種又は複数種から選ばれる。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記アクリル酸エステル感圧接着剤はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０又はＤＵＲＯ－ＴＡＫ ３８７－２２８７である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記金属キレート系架橋剤はアルミニウムアセチルアセトナート又はポリチタン酸ブチルである。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記金属キレート系架橋剤のチタンアセチルアセトナートはチタン（オキシ）アセチルアセトナート又はチタンテトラアセチルアセトナート、或いはそれらの混合物である。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記感圧接着剤はアクリル酸エステル感圧接着剤、ポリイソブチレン感圧接着剤、シリコーン感圧接着剤、スチレン－イソプレン－スチレンホットメルト感圧接着剤（ＳＩＳ型）、及びビニルアセテート共重合体のうちの１種又は複数種から選ばれる。
第２態様の幾つかの実施形態では、前記アクリル酸エステル感圧接着剤はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０又はＤＵＲＯ－ＴＡＫ ３８７－２２８７である。
【0026】
第３態様では、本願はデクスメデトミジン経皮貼付剤を提供し、前記経皮貼付剤はバッキング層、接着層及び付着防止離型膜層を順次に含み、接着層は上記デクスメデトミジン経皮組成物から形成される。
第３態様の幾つかの実施形態では、前記接着層の厚さは２５μｍ～１００μｍである。
第３態様の幾つかの実施形態では、前記接着層の厚さは２５μｍ～１００μｍである。
【0027】
第４態様では、本願は上記デクスメデトミジン経皮組成物の調製方法を提供し、前記調製方法は、
金属キレート系架橋剤を溶媒に溶解し、金属キレート系架橋剤溶液を得ることと、
感圧接着剤と金属キレート系架橋剤溶液を混合し、ブランクマトリックス溶液を得ることと、
デクスメデトミジン、プロピレングリコール及び溶媒を混合し、デクスメデトミジン溶液を得ることと、
デクスメデトミジン溶液とブランクマトリックス溶液を混合し、攪拌し、静置し、乾燥させることと、を含む。
第４態様の幾つかの実施形態では、前記溶媒は無水エタノール及びｎ－ヘプタンのうちの１種又は両方の混合物から選ばれる。
金属キレート系架橋剤を溶媒に溶解し、金属キレート系架橋剤溶液を得ることと、
感圧接着剤と金属キレート系架橋剤溶液を混合し、ブランクマトリックス溶液を得ることと、
デクスメデトミジン、プロピレングリコール及び溶媒を混合し、デクスメデトミジン溶液を得ることと、
デクスメデトミジン溶液とブランクマトリックス溶液を混合し、攪拌し、静置し、乾燥させることと、を含む。
第４態様の幾つかの実施形態では、前記溶媒は無水エタノール及びｎ－ヘプタンのうちの１種又は両方の混合物から選ばれる。
【0028】
第５態様では、本願は上記デクスメデトミジン経皮貼付剤の調製方法を提供し、前記調製方法は、
金属キレート系架橋剤を溶媒に溶解し、金属キレート系架橋剤溶液を得ることと、
感圧接着剤と金属キレート系架橋剤溶液を混合し、ブランクマトリックス溶液を得ることと、
デクスメデトミジン、プロピレングリコール及び溶媒を混合し、デクスメデトミジン溶液を得ることと、
デクスメデトミジン溶液とブランクマトリックス溶液を混合し、攪拌し、静置し、薬物含有マトリックス溶液を得ることと、
薬物含有マトリックス溶液を付着防止離型膜層に塗布し、乾燥させ、接着層と付着防止離型膜層との複合層を得ることと、
バッキング層を接着層に積層することと、を含む。
第５態様の幾つかの実施形態では、前記溶媒は無水エタノール及びｎ－ヘプタンのうちの１種又は両方の混合物から選ばれる。
金属キレート系架橋剤を溶媒に溶解し、金属キレート系架橋剤溶液を得ることと、
感圧接着剤と金属キレート系架橋剤溶液を混合し、ブランクマトリックス溶液を得ることと、
デクスメデトミジン、プロピレングリコール及び溶媒を混合し、デクスメデトミジン溶液を得ることと、
デクスメデトミジン溶液とブランクマトリックス溶液を混合し、攪拌し、静置し、薬物含有マトリックス溶液を得ることと、
薬物含有マトリックス溶液を付着防止離型膜層に塗布し、乾燥させ、接着層と付着防止離型膜層との複合層を得ることと、
バッキング層を接着層に積層することと、を含む。
第５態様の幾つかの実施形態では、前記溶媒は無水エタノール及びｎ－ヘプタンのうちの１種又は両方の混合物から選ばれる。
【0029】
第６態様では、本願は上記デクスメデトミジン経皮組成物又はデクスメデトミジン経皮貼付剤の、睡眠障害を改善する薬物製剤の調製における適用を提供する。
第６態様の幾つかの実施形態では、前記睡眠障害は周術期睡眠障害、高齢者睡眠障害及びトラウマ性睡眠障害のうちの１種又は複数種である。
第６態様の幾つかの実施形態では、前記睡眠障害は周術期睡眠障害、高齢者睡眠障害及びトラウマ性睡眠障害のうちの１種又は複数種である。
【0030】
第７態様では、本願は対応の需要を有する個体に上記デクスメデトミジン経皮組成物又はデクスメデトミジン経皮貼付剤を投与することを含む個体の睡眠障害を改善する方法を提供する。
第７態様の幾つかの実施形態では、前記睡眠障害は周術期睡眠障害、高齢者睡眠障害及びトラウマ性睡眠障害のうちの１種又は複数種である。
第７態様の幾つかの実施形態では、前記睡眠障害は周術期睡眠障害、高齢者睡眠障害及びトラウマ性睡眠障害のうちの１種又は複数種である。
【0031】
本願は創造的にデクスメデトミジン組成物に特定含有量のプロピレングリコールを添加して、プロピレングリコールと主薬剤のデクスメデトミジンとの質量比を（４：３）～（８：３）にするとともに、金属キレート系架橋剤と感圧接着剤を共同にデクスメデトミジンの骨格構造として採用することにより、本願に記載のデクスメデトミジン経皮組成物は体外拡散率が大きく、製品品質が安定であるとともに、市販されるデクスメデトミジン塩酸塩注射液に対して、投与が便利であり、２～５日の継続放出を実現し、患者の使用後の睡眠品質を確保する。
【図面の簡単な説明】
【0032】
図面は本願の実施例の更なる理解を提供するためのものであり、明細書の一部となり、下記の具体的な実施形態とともに本願の実施例を解釈することに用いられるが、本願の実施例を制限するためのものではない。
【図1】本願によるデクスメデトミジン経皮貼付剤の調製の模式図である。
【図2】本願によるデクスメデトミジン経皮貼付剤の構造模式図であり、Ａはデクスメデトミジン経皮貼付剤の側面視であり、Ｂはデクスメデトミジン経皮貼付剤の上面図である。
【図3】本願によるデクスメデトミジン経皮貼付剤の異なる厚さの体外経皮拡散曲線図である。
【図4】本願によるデクスメデトミジン組成物が６ヶ月保存された後の結晶図であり、Ａは１０倍イメージであり、Ｂは４０倍イメージである。
【図5】本願によるデクスメデトミジン経皮組成物の睡眠改善適用のマウス自発的活動量データの折れ線グラフである。
【図6】本願によるデクスメデトミジン経皮組成物の睡眠改善適用の７２ｈラット睡眠－覚醒構造累計時間トレンドチャートであり、Ａは貼付剤投与後７２ｈ内での、ラット睡眠構造における各時間点内の各群のＷａｋｅ時間累計トレンドチャートであり、Ｂは貼付剤投与後７２ｈ内での、各時間点内の各群のＮＲＥＭ時間累計トレンドチャートであり、Ｃは貼付剤投与後７２ｈ内での、各時間点内の各群のＲＥＭ時間累計トレンドチャートであり、Ｎ＝８である。
【図7】本願の実施例４、実施例７と比較例１との単位面積経皮拡散速度比較曲線である。
【発明を実施するための形態】
【0033】
本願において、一部の用語の定義は下記の通りである。
ＮＲＥＭ ｓｌｅｅｐ：ｎｏｎ－ｒａｐｉｄ ｅｙｅ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｓｌｅｅｐ、非急速眼球運動睡眠、その特徴は大脳と眼球の活動が遅くなることであり、深い睡眠とメタボリズムの主な段階に属する。
ＲＥＭ ｓｌｅｅｐ：ｒａｐｉｄ ｅｙｅ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｓｌｅｅｐ、急速眼球運動睡眠、その特徴は大脳の活動が完全に停止していないことであり、浅い睡眠と夢を見る段階に属する。
ＮＲＥＭ ｓｌｅｅｐ：ｎｏｎ－ｒａｐｉｄ ｅｙｅ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｓｌｅｅｐ、非急速眼球運動睡眠、その特徴は大脳と眼球の活動が遅くなることであり、深い睡眠とメタボリズムの主な段階に属する。
ＲＥＭ ｓｌｅｅｐ：ｒａｐｉｄ ｅｙｅ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｓｌｅｅｐ、急速眼球運動睡眠、その特徴は大脳の活動が完全に停止していないことであり、浅い睡眠と夢を見る段階に属する。
【0034】
本願の実施形態では、本願によるデクスメデトミジン組成物は、その各成分の計算方法が下記の通りである。
【0035】
重量百分率Ｘ（％）＝Ｘ／（Ａ＋Ｂ＋Ｃ＋Ｄ＊ｄ）＊１００％
【0036】
式中、Ａはデクスメデトミジンの重量であり、Ｂはプロピレングリコールの重量であり、Ｃは金属キレート系架橋剤の重量であり、Ｄは感圧接着剤の重量であり、ｄは組成物に使用される感圧接着剤の型番に対応する固形物含有量であり、Ｘは任意にＡ、Ｂ、Ｃ又はＤ＊ｄであってもよい。
【0037】
本願の実施形態では、本願はデクスメデトミジン、プロピレングリコール、金属キレート系架橋剤及び感圧接着剤を含むデクスメデトミジン経皮組成物を提供し、前記デクスメデトミジンの含有量は０．３０～３．００部であり、前記プロピレングリコールと前記デクスメデトミジンとの含有量比率は（４：３）～（８：３）である。
【0038】
本願の１つの実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮組成物はデクスメデトミジンを０．７２～１．４５部又は１．００～１．８０部含み、好ましくは、デクスメデトミジンを０．７２～１．００部、１．００～１．４５部又は１．４５～１．８０部含む。
【0039】
本願の１つの実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮組成物はデクスメデトミジンを０．７２部、１．００部、１．４５部又は１．８０部含み、より好ましくは、デクスメデトミジンを１．００部含む。
【0040】
本願の１つの実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮組成物は、前記プロピレングリコールと前記デクスメデトミジンとの含有量比率は４：３、５：３、６：３、７：３又は８：３であり、好ましくは、プロピレングリコールとデクスメデトミジンとの含有量比率は（５：３）～（７：３）であり、より好ましくは、プロピレングリコールとデクスメデトミジンとの含有量比率は５：３である。
【0041】
本願の１つの実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮組成物はプロピレングリコールを０．４０～８．００部、１．２０～４．２０部、１．３１～２．４２部、１．４４～２．４２部、１．４４～１．６７部、１．４４～４．２０部、１．４４～８．００部、１．３１～１．６７部又は１．６７～２．４２部含み、好ましくは、プロピレングリコールを１．２０～４．２０部含む。
【0042】
本願の１つの実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮組成物はプロピレングリコールを０．４部、１．２部、１．３１部、１．４４部、１．６７部、２．４２部、４．２０部又は８．００部含み、好ましくは、プロピレングリコールを１．６７部含む。
【0043】
本願の１つの実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮組成物は、前記感圧接着剤と前記金属キレート系架橋剤との質量比は（７０：１）～（１６０：１）、（１６０：１）～（２２０：１）又は（２２０：１）～（３１０：１）であり、好ましくは、前記感圧接着剤と前記金属キレート系架橋剤との質量比は（１６０：１）～（１９０：１）又は（１９０：１）～（２２０：１）であり、より好ましくは、前記感圧接着剤と前記金属キレート系架橋剤との質量比は１９０：１である。
【0044】
本願の１つの実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮組成物は、前記金属キレート系架橋剤がアルミニウムアセチルアセトナート、ジルコニウムアセチルアセトナート、チタンアセチルアセトナート及びポリチタン酸ブチルのうちの１種又は複数種から選ばれる。
【0045】
本願の１つの実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮組成物は、前記金属キレート系架橋剤のチタンアセチルアセトナートがチタン（オキシ）アセチルアセトナート及びチタンテトラアセチルアセトナートのうちの１種又は２種から選ばれる。
【0046】
本願の１つの実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮組成物は、前記金属キレート系架橋剤の含有量範囲が０．３０～１．２５部、０．３０～０．８０部、０．３０～０．６０部、０．４５～０．６０部、０．４５～０．８０部、０．４５～１．２５部又は０．３０～０．５０部であり、好ましくは、金属キレート系架橋剤の含有量範囲が０．３０～０．８０部である。
【0047】
本願の１つの実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮組成物は、前記金属キレート系架橋剤の含有量が０．３０部、０．４５部、０．５０部、０．６０部、０．８０部又は１．２５部であり、好ましくは、金属キレート系架橋剤の含有量が０．５部である。
【0048】
本願の実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮組成物は、前記感圧接着剤がアクリル酸エステル感圧接着剤、ポリイソブチレン感圧接着剤、シリコーン感圧接着剤、スチレン－イソプレン－スチレンホットメルト感圧接着剤（ＳＩＳ型）、ビニルアセテート共重合体のうちの１種又は複数種から選ばれる。
【0049】
前記アクリル酸エステル感圧接着剤は、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ３８７－２２８７、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ３８７－２５１０、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ３８７－２５１６、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－２３５Ａ、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ３８７－２３５３、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ３８７－２８５２、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ３８７－２０５１、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ３８７－２０５２、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ３８７－２０５４、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－４２８７、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－６９０８及びＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－２６７の型番の感圧接着剤のうちの１種である。
【0050】
本願の１つの実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮組成物は、前記感圧接着剤と前記金属キレート系架橋剤との含有量比率が（７０：１）～（３１０：１）、（７０：１）～（２２０：１）、（７０：１）～（２００：１）、（１１０：１）～（３１０：１）、（１１０：１）～（２２０：１）、（１１０：１）～（２００：１）、（１５０：１）～（３１０：１）、（１５０：１）～（２２０：１）、（１５０：１）～（２００：１）、（１８０：１）～（３１０：１）、（１８０：１）～（２２０：１）又は（１８０：１）～（２００：１）である。
【0051】
本願の実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮組成物は、デクスメデトミジン０．７２～１．８０部、金属キレート系架橋剤０．３０～０．８０部、アクリル酸エステル感圧接着剤９３．００～９９．００部及びプロピレングリコールを含み、前記プロピレングリコールと前記デクスメデトミジンとの含有量比率は（４：３）～（８：３）である。
【0052】
本願の実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮組成物は、前記金属キレート系架橋剤がポリチタン酸ブチル又はアルミニウムアセチルアセトナートである。
【0053】
本願の実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮組成物は、前記アクリル酸エステル感圧接着剤はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０又はＤＵＲＯ－ＴＡＫ ３８７－２２８７である。
【0054】
本願の１つの実施形態では、本願はデクスメデトミジン経皮組成物の、経皮貼付剤の調製における適用を提供する。
【0055】
本願の１つの実施形態では、本願はデクスメデトミジン経皮組成物を含むデクスメデトミジン経皮貼付剤を提供する。
【0056】
本願の１つの実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮貼付剤は、前記デクスメデトミジン経皮組成物が該経皮貼付剤の接着層を形成する。
【0057】
本願の実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮貼付剤は、前記接着層の厚さが２５μｍ～１００μｍである。
【0058】
本願の１つの実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮貼付剤は、バッキング層、付着防止離型膜層、及びバッキング層と付着防止離型膜層との間に設置される接着層を含み、前記接着層はデクスメデトミジン０．７２～１．８０部、ポリチタン酸ブチル０．３０～０．８０部、アクリル酸エステル感圧接着剤９３．００～９９．００部、及びプロピレングリコールを含み、前記プロピレングリコールと前記デクスメデトミジンとの含有量比率は（４：３）～（８：３）であり、前記アクリル酸エステル感圧接着剤はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０又はＤＵＲＯ－ＴＡＫ ３８７－２２８７である。
【0059】
前記バッキング層の材料はアルミニウム－ポリエステル膜、ポリエステル－ポリエチレン複合膜、ポリエチレン－アルミニウム－ポリエステル／エチレン－ビニルアセテート複合膜、複数層ポリエステル膜、及びポリエステル－エチレン酢酸エチレン複合膜のうちの１種又は複数種から選ばれる。
【0060】
前記離型膜の材料はシリコン化ポリエステル薄膜、フッ素重合体塗布ポリエステル薄膜、アルミ箔－シリコーングリース複合体、シリコン化アルミ箔及びシリコンペーパーのうちの１種又は複数種から選ばれる。
【0061】
本願の実施形態では、本願によるデクスメデトミジン経皮貼付剤の調製方法は、
（ａ）金属キレート系架橋剤を溶媒に溶解し、金属キレート系架橋剤溶液を得ることと、
（ｂ）感圧接着剤と金属キレート系架橋剤溶液を混合し、ブランクマトリックス溶液を得ることと、
（ｃ）プロピレングリコール、溶媒、デクスメデトミジンを溶解した後にブランクマトリックス溶液に添加して混合し、薬物含有マトリックス溶液を得ることと、
（ｄ）薬物含有マトリックス溶液を離型膜に塗布し、乾燥させ、接着層と付着防止離型膜層との複合層を得ることと、
（ｅ）バッキング膜を接着層に積層し、デクスメデトミジン経皮貼付剤を得ることと、を含む。
前記溶媒は無水エタノール及びｎ－ヘプタンを含む。
（ａ）金属キレート系架橋剤を溶媒に溶解し、金属キレート系架橋剤溶液を得ることと、
（ｂ）感圧接着剤と金属キレート系架橋剤溶液を混合し、ブランクマトリックス溶液を得ることと、
（ｃ）プロピレングリコール、溶媒、デクスメデトミジンを溶解した後にブランクマトリックス溶液に添加して混合し、薬物含有マトリックス溶液を得ることと、
（ｄ）薬物含有マトリックス溶液を離型膜に塗布し、乾燥させ、接着層と付着防止離型膜層との複合層を得ることと、
（ｅ）バッキング膜を接着層に積層し、デクスメデトミジン経皮貼付剤を得ることと、を含む。
前記溶媒は無水エタノール及びｎ－ヘプタンを含む。
【0062】
本願の実施形態では、本願は前記デクスメデトミジン経皮組成物又はデクスメデトミジン経皮貼付剤の、睡眠障害の改善における適用を提供し、前記睡眠障害は周術期睡眠障害、高齢者睡眠障害及びトラウマ性睡眠障害を含む。
【0063】
本願の実施形態では、本願による前記デクスメデトミジン経皮組成物又はデクスメデトミジン経皮貼付剤は、２～５日の徐放を実現することができる。
【0064】
本願に使用されるプロピレングリコールは低い濃度でデクスメデトミジンに対して良好な溶解促進効果を発揮でき、デクスメデトミジンの骨格材料における溶解性を高めることができ、原料薬のデクスメデトミジンとの適合性は良好である。
【0065】
本願に使用される金属キレート系架橋剤と感圧接着剤は共同に本願の経皮組成物の骨格構造として、経皮組成物の付着性能を協働して調節するとともに、デクスメデトミジンに薬物担持マトリックスを提供する。
【0066】
本願に使用される離型膜は感圧接着剤と良好な配合関係を形成することができ、離型膜を確実に感圧接着剤の表面に付着することができ、剥離する際にも接着層から分離し易く、経皮貼付剤の調製と保存過程における各種の原材料・補助材料及び溶媒の侵食に耐えることができる。
【0067】
本願に使用されるバッキング膜は良好な柔軟性を有し、生地が丈夫で滑らかであり、適当なピール強度を有し、本願の経皮貼付剤の原材料・補助材料との間に比較的に良い適合性を有する。
【0068】
本願に使用される溶媒は無水エタノール及びｎ－ヘプタンを含み、原料薬のデクスメデトミジン及び／又は金属キレート系架橋剤の溶解に用いられ、無毒、無刺激性及び良好な原材料・補助材料との適合性の利点を有する。
【0069】
本願によるデクスメデトミジン経皮貼付剤の調製フローは図１に示され、経皮貼付剤の詳細構造は図２に示される（Ａはデクスメデトミジン経皮貼付剤の側面視であり、Ｂはデクスメデトミジン経皮貼付剤の上面図である）。
【0070】
離型膜はオーバラップ方式を採用し、パッチ周辺のパンチされた窪みとともに現在の付着防止層を構成し、コールドフローのリスクを更に減少する。
【0071】
本願によるデクスメデトミジン経皮貼付剤の使用又は投与方法は、人体の胴体又は上腕の刺激されていない及び照射されていない滑る平坦の皮膚表面に貼り付け、投与を中断する場合、経皮貼付剤を剥離すればよい。
【0072】
本願に使用される試薬又は機器はいずれも市販品である。機器：ＨＳ－３鉛直ミキサー、ＴＢ－０４Ｄ実験用精密コーティング機、ＤＧＦ３０２－ＢＮ電気加熱乾燥ボックス、ＰＬ－３００２－ＩＣ電子バランス、ＫＱ－５００ＶＤＥ超音波クリーニングマシン、ＭＤＣ－２５ＳＸデジタルマイクロメーター、ＸＭＴＤ－２０４恒温磁気撹拌装置、Ｆｒａｎｚ経皮拡散器ＴＫ－２４ＢＬ、ＧＨＰ－９１６０恒温インキュベーター、ＷＤ－Ａ薬物安定性検査装置。
【0073】
実施例１ デクスメデトミジンと溶解補助剤の適合性・安定性の研究
１、サンプルの配合
「デクスメデトミジン＋レブリン酸」、「デクスメデトミジン＋オレイン酸」、「デクスメデトミジン＋ラウロカプラム」、「デクスメデトミジン＋ミリスチン酸イソプロピル」、「デクスメデトミジン＋プロピレングリコール」の実験群を確立し、デクスメデトミジン：溶解補助剤＝１：１０の割合で実験サンプルを配合する。
１、サンプルの配合
「デクスメデトミジン＋レブリン酸」、「デクスメデトミジン＋オレイン酸」、「デクスメデトミジン＋ラウロカプラム」、「デクスメデトミジン＋ミリスチン酸イソプロピル」、「デクスメデトミジン＋プロピレングリコール」の実験群を確立し、デクスメデトミジン：溶解補助剤＝１：１０の割合で実験サンプルを配合する。
【0074】
２、原材料・補助材料の適合性実験
上記実験サンプルをそれぞれ５つのサブ群配合し、それぞれ対照群、高温群、高湿群、光照射群及び加速群であり、対応の条件は表１に示される。高温、高湿、光照射及び加速のサンプリング時間点は０日、５日及び１０日であり、本願のデクスメデトミジンと溶解補助剤との混合物の異なる条件での不純物含有量の状況を調査する。
評価標準：最大未知単一不純物（％、≦０．５％）、総不純物（％、≦２．０％）。
上記実験サンプルをそれぞれ５つのサブ群配合し、それぞれ対照群、高温群、高湿群、光照射群及び加速群であり、対応の条件は表１に示される。高温、高湿、光照射及び加速のサンプリング時間点は０日、５日及び１０日であり、本願のデクスメデトミジンと溶解補助剤との混合物の異なる条件での不純物含有量の状況を調査する。
評価標準：最大未知単一不純物（％、≦０．５％）、総不純物（％、≦２．０％）。
【0075】
【表1】
【0076】
３、実験結果
【表2】
【0077】
上記の表から分かるように、「原料薬＋レブリン酸」群は、高温条件での最大単一不純物含有量が１．９９％であり、最大総不純物含有量が５．５３％であり、光照射条件での最大単一不純物含有量が０．９４％であり、最大総不純物含有量が３．３５％であり、加速条件での最大単一不純物含有量が０．６０％であり、最大総不純物含有量が１．８５％である。上記調査条件で、「原料薬＋レブリン酸」群の不純物含有量は標準限度を超えているため、デクスメデトミジンとレブリン酸の原材料・補助材料の適合性・安定性は劣れる。
【0078】
【表3】
【0079】
上記の表から分かるように、「原料薬＋オレイン酸」群は、高温条件での最大単一不純物含有量が１．２２％であり、最大総不純物含有量が４．７６％であり、光照射条件での最大単一不純物含有量が０．６４％であり、最大総不純物含有量が２．６８％であり、加速条件での最大単一不純物含有量が０．８８％であり、最大総不純物含有量が２．１２％である。上記調査条件で、「原料薬＋オレイン酸」群の不純物含有量は標準限度を超えているため、デクスメデトミジンとオレイン酸の原材料・補助材料の適合性・安定性は劣れる。
【0080】
【表4】
【0081】
上記の表から分かるように、「原料薬＋ラウロカプラム」群は、高温条件での最大単一不純物含有量が２．２１％であり、最大総不純物含有量が４．２９％であり、光照射条件での最大単一不純物含有量が０．９６％であり、最大総不純物含有量が３．５４％であり、加速条件での最大単一不純物含有量が０．９７％であり、最大総不純物含有量が３．８６％である。上記調査条件で、「原料薬＋ラウロカプラム」群の不純物含有量は標準限度を超えているため、デクスメデトミジンとラウロカプラムの原材料・補助材料の適合性・安定性は劣れる。
【0082】
【表5】
【0083】
上記の表から分かるように、「原料薬＋ミリスチン酸イソプロピル」群は、高温条件での最大単一不純物含有量が１．０３％であり、最大総不純物含有量が３．３６％であり、光照射条件での最大単一不純物含有量が０．７２％であり、最大総不純物含有量が４．７９％であり、加速条件での最大単一不純物含有量が０．７２％であり、最大総不純物含有量が４．３２％である。上記調査条件で、「原料薬＋ミリスチン酸イソプロピル」群の不純物含有量は標準限度を超えているため、デクスメデトミジンとミリスチン酸イソプロピルの原材料・補助材料の適合性・安定性は劣れる。
【0084】
【表6】
【0085】
上記の表から分かるように、「原料薬＋プロピレングリコール」群は、全部の調査条件での最大単一不純物含有量が０．０３％であり、最大総不純物含有量が０．０５％であり、従って、デクスメデトミジンとプロピレングリコールの原材料・補助材料の適合性・安定性は非常に優れている。
【0086】
上記のように、表２～表６から分かるように、「デクスメデトミジン＋レブリン酸」、「デクスメデトミジン＋オレイン酸」、「デクスメデトミジン＋ラウロカプラム」、「デクスメデトミジン＋ミリスチン酸イソプロピル」の群は高温と光照射の条件でいずれも大量の不純物を生成し、これは上記補助材料と原料薬のデクスメデトミジンとの適合性・安定性が劣れることを示し、一方、「原料薬＋プロピレングリコール」群は全部の調査条件での最大単一不純物含有量が０．０３％であり、最大総不純物含有量が０．０５％であり、これは該補助材料と原料薬の適合性・安定性が非常に優れていることを示す。従って、プロピレングリコールを本願の経皮組成物の溶解補助剤として選択して添加することにより、後続の不純物の生成を減少することができる。
【0087】
実験例２ プロピレングリコール使用量調査
１、処方１－経皮貼付剤
デクスメデトミジン ０．０８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ２０．１２ｇ
アルミニウムアセチルアセトナート ０．０５ｇ
プロピレングリコール ０．１６ｇ
無水エタノール ３．４１ｇ
ｎ－ヘプタン １．３４ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２２８７であり、固形物含有量が５３．８％である。
１、処方１－経皮貼付剤
デクスメデトミジン ０．０８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ２０．１２ｇ
アルミニウムアセチルアセトナート ０．０５ｇ
プロピレングリコール ０．１６ｇ
無水エタノール ３．４１ｇ
ｎ－ヘプタン １．３４ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２２８７であり、固形物含有量が５３．８％である。
【0088】
前記経皮貼付剤はバッキング層、接着層及び付着防止離型膜層を含み、前記経皮貼付剤の調製方法は具体的に下記工程（１）～（９）を含む。
（１）アルミニウムアセチルアセトナート溶液の調製：アルミニウムアセチルアセトナート０．０５ｇ、無水エタノール１．０１ｇ及びｎ－ヘプタン１．３４ｇを計量して４０ｍＬバイアルに入れ、均一に混合し、使用に供する。
（２）ブランクマトリックスの配合：アクリル酸エステル感圧接着剤２０．１２ｇ及び配合されたアルミニウムアセチルアセトナート溶液を計量し、密封する。
（３）混合：ブランクマトリックスを入れたバイアルを鉛直ミキサーに置いて、回転数を２０ｒｐｍに調節し、４ｈ攪拌する。
（４）薬物含有マトリックスの配合：デクスメデトミジン０．０８ｇを計量し、プロピレングリコール０．１６ｇと無水エタノール２．２４ｇを添加し、デクスメデトミジンが完全に溶解するまで攪拌し、更に４ｈ攪拌されたブランクマトリックスに添加し、無水エタノール０．１６ｇを計量して空き瓶をブラシで洗い、薬物含有マトリックスに添加して混合し、密封する。
（５）混合：薬物含有マトリックスを入れたバイアルを鉛直ミキサーに置いて、回転数を２０ｒｐｍに調節し、６ｈ攪拌した後に停止し、一夜静置する。
（６）塗布：一夜静置した薬物含有マトリックスを離型膜Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ １０２２に塗布し、経皮貼付剤の薬物含有層の厚さが２５μｍとなるまで塗布ブレードの厚さを調節する。
（７）乾燥：乾燥オーブンに置き、温度を７０°Ｃに調節し、２０ｍｉｎ後に取り出す。
（８）被膜：バッキング膜Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７２２を薬物含有接着層に積層する。
（９）パンチング：直径Ｄが３０ｍｍである円形パッチにパンチングし、パッケージングする。
（１）アルミニウムアセチルアセトナート溶液の調製：アルミニウムアセチルアセトナート０．０５ｇ、無水エタノール１．０１ｇ及びｎ－ヘプタン１．３４ｇを計量して４０ｍＬバイアルに入れ、均一に混合し、使用に供する。
（２）ブランクマトリックスの配合：アクリル酸エステル感圧接着剤２０．１２ｇ及び配合されたアルミニウムアセチルアセトナート溶液を計量し、密封する。
（３）混合：ブランクマトリックスを入れたバイアルを鉛直ミキサーに置いて、回転数を２０ｒｐｍに調節し、４ｈ攪拌する。
（４）薬物含有マトリックスの配合：デクスメデトミジン０．０８ｇを計量し、プロピレングリコール０．１６ｇと無水エタノール２．２４ｇを添加し、デクスメデトミジンが完全に溶解するまで攪拌し、更に４ｈ攪拌されたブランクマトリックスに添加し、無水エタノール０．１６ｇを計量して空き瓶をブラシで洗い、薬物含有マトリックスに添加して混合し、密封する。
（５）混合：薬物含有マトリックスを入れたバイアルを鉛直ミキサーに置いて、回転数を２０ｒｐｍに調節し、６ｈ攪拌した後に停止し、一夜静置する。
（６）塗布：一夜静置した薬物含有マトリックスを離型膜Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ １０２２に塗布し、経皮貼付剤の薬物含有層の厚さが２５μｍとなるまで塗布ブレードの厚さを調節する。
（７）乾燥：乾燥オーブンに置き、温度を７０°Ｃに調節し、２０ｍｉｎ後に取り出す。
（８）被膜：バッキング膜Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７２２を薬物含有接着層に積層する。
（９）パンチング：直径Ｄが３０ｍｍである円形パッチにパンチングし、パッケージングする。
【0089】
全部の無水エタノールとｎ－ヘプタンはいずれも調製プロセス過程において除去され、最終製品に出現しない。
【0090】
２、実験群分け
異なる使用量のプロピレングリコールを選択して処方最適化を行ってプロピレングリコールを選別し、具体的に、プロピレングリコールとデクスメデトミジンの投与重量比は３：３、４：３、５：３、６：３、７：３、８：３、９：３であり、ブランク群を設定する（処方１にプロピレングリコールを添加しない）。
異なる使用量のプロピレングリコールを選択して処方最適化を行ってプロピレングリコールを選別し、具体的に、プロピレングリコールとデクスメデトミジンの投与重量比は３：３、４：３、５：３、６：３、７：３、８：３、９：３であり、ブランク群を設定する（処方１にプロピレングリコールを添加しない）。
【0091】
３、関連物質測定
下記８群のサンプル（ｎ＝６）に対して不純物測定を行い、関連物質不純物結果は表７に示される。
下記８群のサンプル（ｎ＝６）に対して不純物測定を行い、関連物質不純物結果は表７に示される。
【0092】
【表7】
【0093】
上記の表から分かるように、プロピレングリコールの使用量は本実施例の経皮貼付剤の関連物質に有意な影響を与えない。
【0094】
４、付着性能テスト
８群のサンプル（ｎ＝６）に対してプロピレングリコール使用量選別を行い、８群のサンプルを８人のボランティアの滑る手の甲の皮膚に貼り付け、３０ｍｉｎ後に剥離し、皮膚での接着剤残留の有無及び疼痛感の発生の有無を観察し、本願の経皮貼付剤の付着性能を調査する。
付着性能評価指標：
１：体内接着性能が弱い
２：接着辺縁痕跡がややあり、接着性能が良好
３：接着辺縁に残留がなく、接着性能が良好
４：剥離する際に疼痛し、角質化皮膚の擦り傷を含む
デクスメデトミジンの溶解性及び経皮貼付剤の付着性の実験結果は表８に示される。
８群のサンプル（ｎ＝６）に対してプロピレングリコール使用量選別を行い、８群のサンプルを８人のボランティアの滑る手の甲の皮膚に貼り付け、３０ｍｉｎ後に剥離し、皮膚での接着剤残留の有無及び疼痛感の発生の有無を観察し、本願の経皮貼付剤の付着性能を調査する。
付着性能評価指標：
１：体内接着性能が弱い
２：接着辺縁痕跡がややあり、接着性能が良好
３：接着辺縁に残留がなく、接着性能が良好
４：剥離する際に疼痛し、角質化皮膚の擦り傷を含む
デクスメデトミジンの溶解性及び経皮貼付剤の付着性の実験結果は表８に示される。
【0095】
【表8】
【0096】
上記の表から分かるように、経皮貼付剤にプロピレングリコールが含まず、及びプロピレングリコールとデクスメデトミジンの投与比が３：３である場合、サンプル付着性能が弱く、プロピレングリコールとデクスメデトミジンとの質量比が４：３以上である場合、サンプル付着性能が優れているが、投与比が８：３を超えた場合、一部のサンプルが剥離される際に疼痛を感じ、投与比範囲が（５：３）～（７：３）である場合、本実施例の経皮貼付剤の皮膚表面での付着性能がより優れ、投与比が５：３である場合、本実施例の経皮貼付剤の皮膚表面での付着性能が最適であり、全部のサンプルが剥離される際に皮膚表面に残留がなく且つ疼痛感がない。
【0097】
実験例３ 金属キレート系架橋剤使用量調査
１、処方配合
１ 処方２
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４１．３２ｇ
ポリチタン酸ブチル ０．１２ｇ
プロピレングリコール ０．３０ｇ
無水エタノール ５．７０ｇ
ｎ－ヘプタン ６．１９ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２２８７であり、固形物含有量が５３．８％である。
処方２の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７５４バッキング膜を薬物含有接着層に積層することである。
処方２のデクスメデトミジンとプロピレングリコールの使用量と含有量を変更しないように維持し、金属キレート系架橋剤-ポリチタン酸ブチルの使用量と含有量を調整することにより、それぞれ処方２’（０．０７ｇ、約０．３０部）、処方２’’（０．０９ｇ、約０．４０部）、処方２’’’（０．１４ｇ、約０．６０部）及び処方２’’’’（０．１６ｇ、約０．７０部）を得て、対応処方のアクリル酸エステル感圧接着剤を適応的に調整する（処方２’～２’’’’において、アクリル酸エステル感圧接着剤の使用量はそれぞれ４１．３３ｇ、４０．９１ｇ、４０．４９ｇ及び４１．３７ｇである）。
１、処方配合
１ 処方２
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４１．３２ｇ
ポリチタン酸ブチル ０．１２ｇ
プロピレングリコール ０．３０ｇ
無水エタノール ５．７０ｇ
ｎ－ヘプタン ６．１９ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２２８７であり、固形物含有量が５３．８％である。
処方２の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７５４バッキング膜を薬物含有接着層に積層することである。
処方２のデクスメデトミジンとプロピレングリコールの使用量と含有量を変更しないように維持し、金属キレート系架橋剤-ポリチタン酸ブチルの使用量と含有量を調整することにより、それぞれ処方２’（０．０７ｇ、約０．３０部）、処方２’’（０．０９ｇ、約０．４０部）、処方２’’’（０．１４ｇ、約０．６０部）及び処方２’’’’（０．１６ｇ、約０．７０部）を得て、対応処方のアクリル酸エステル感圧接着剤を適応的に調整する（処方２’～２’’’’において、アクリル酸エステル感圧接着剤の使用量はそれぞれ４１．３３ｇ、４０．９１ｇ、４０．４９ｇ及び４１．３７ｇである）。
【0098】
２ 処方３
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４１．３２ｇ
アルミニウムアセチルアセトナート ０．１２ｇ
プロピレングリコール ０．３０ｇ
無水エタノール ５．７０ｇ
ｎ－ヘプタン ６．１９ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２２８７であり、調製方法は処方２と同じである。
デクスメデトミジンとプロピレングリコールの使用量と含有量を変更しないように維持し、金属キレート系架橋剤の使用量と含有量を調整することにより、それぞれ処方３’（０．０７ｇ、約０．３０部）、処方３’’（０．０９ｇ、約０．４０部）、処方３’’’（０．１４ｇ、約０．６０部）及び処方３’’’’（０．１６ｇ、約０．７０部）を得て、対応処方のアクリル酸エステル感圧接着剤を適応的に調整する（処方３’～３’’’’において、アクリル酸エステル感圧接着剤の使用量はそれぞれ４１．３３ｇ、４０．９１ｇ、４０．４９ｇ及び４１．３７ｇである）。
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４１．３２ｇ
アルミニウムアセチルアセトナート ０．１２ｇ
プロピレングリコール ０．３０ｇ
無水エタノール ５．７０ｇ
ｎ－ヘプタン ６．１９ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２２８７であり、調製方法は処方２と同じである。
デクスメデトミジンとプロピレングリコールの使用量と含有量を変更しないように維持し、金属キレート系架橋剤の使用量と含有量を調整することにより、それぞれ処方３’（０．０７ｇ、約０．３０部）、処方３’’（０．０９ｇ、約０．４０部）、処方３’’’（０．１４ｇ、約０．６０部）及び処方３’’’’（０．１６ｇ、約０．７０部）を得て、対応処方のアクリル酸エステル感圧接着剤を適応的に調整する（処方３’～３’’’’において、アクリル酸エステル感圧接着剤の使用量はそれぞれ４１．３３ｇ、４０．９１ｇ、４０．４９ｇ及び４１．３７ｇである）。
【0099】
３ 処方４
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４１．３２ｇ
ジルコニウムアセチルアセトナート ０．１２ｇ
プロピレングリコール ０．３０ｇ
無水エタノール ５．７０ｇ
ｎ－ヘプタン ６．１９ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２２８７であり、調製方法は処方２と同じである。
デクスメデトミジンとプロピレングリコールの使用量と含有量を変更しないように維持し、金属キレート系架橋剤の使用量と含有量を調整することにより、それぞれ処方４’（０．０７ｇ、約０．３０部）、処方４’’（０．０９ｇ、約０．４０部）、処方４’’’（０．１４ｇ、約０．６０部）及び処方４’’’’（０．１６ｇ、約０．７０部）を得て、対応処方のアクリル酸エステル感圧接着剤を適応的に調整する（処方４’～４’’’’において、アクリル酸エステル感圧接着剤の使用量はそれぞれ４１．３３ｇ、４０．９１ｇ、４０．４９ｇ及び４１．３７ｇである）。
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４１．３２ｇ
ジルコニウムアセチルアセトナート ０．１２ｇ
プロピレングリコール ０．３０ｇ
無水エタノール ５．７０ｇ
ｎ－ヘプタン ６．１９ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２２８７であり、調製方法は処方２と同じである。
デクスメデトミジンとプロピレングリコールの使用量と含有量を変更しないように維持し、金属キレート系架橋剤の使用量と含有量を調整することにより、それぞれ処方４’（０．０７ｇ、約０．３０部）、処方４’’（０．０９ｇ、約０．４０部）、処方４’’’（０．１４ｇ、約０．６０部）及び処方４’’’’（０．１６ｇ、約０．７０部）を得て、対応処方のアクリル酸エステル感圧接着剤を適応的に調整する（処方４’～４’’’’において、アクリル酸エステル感圧接着剤の使用量はそれぞれ４１．３３ｇ、４０．９１ｇ、４０．４９ｇ及び４１．３７ｇである）。
【0100】
４ 処方５
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４１．３２ｇ
チタン（オキシ）アセチルアセトナート ０．１２ｇ
プロピレングリコール ０．３０ｇ
無水エタノール ５．７０ｇ
ｎ－ヘプタン ６．１９ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２２８７であり、調製方法は処方２と同じである。
デクスメデトミジンとプロピレングリコールの使用量と含有量を変更しないように維持し、金属キレート系架橋剤の使用量と含有量を調整することにより、それぞれ処方５’（０．０７ｇ、約０．３０部）、処方５’’（０．０９ｇ、約０．４０部）、処方５’’’（０．１４ｇ、約０．６０部）及び処方５’’’’（０．１６ｇ、約０．７０部）を得て、対応処方のアクリル酸エステル感圧接着剤を適応的に調整する（処方５’～５’’’’において、アクリル酸エステル感圧接着剤の使用量はそれぞれ４１．３３ｇ、４０．９１ｇ、４０．４９ｇ及び４１．３７ｇである）。
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４１．３２ｇ
チタン（オキシ）アセチルアセトナート ０．１２ｇ
プロピレングリコール ０．３０ｇ
無水エタノール ５．７０ｇ
ｎ－ヘプタン ６．１９ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２２８７であり、調製方法は処方２と同じである。
デクスメデトミジンとプロピレングリコールの使用量と含有量を変更しないように維持し、金属キレート系架橋剤の使用量と含有量を調整することにより、それぞれ処方５’（０．０７ｇ、約０．３０部）、処方５’’（０．０９ｇ、約０．４０部）、処方５’’’（０．１４ｇ、約０．６０部）及び処方５’’’’（０．１６ｇ、約０．７０部）を得て、対応処方のアクリル酸エステル感圧接着剤を適応的に調整する（処方５’～５’’’’において、アクリル酸エステル感圧接着剤の使用量はそれぞれ４１．３３ｇ、４０．９１ｇ、４０．４９ｇ及び４１．３７ｇである）。
【0101】
５ 処方６
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４４．８５ｇ
ポリチタン酸ブチル ０．１０ｇ
プロピレングリコール ０．３２ｇ
無水エタノール ６．６２ｇ
ｎ－ヘプタン １．９３ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、固形物含有量が４２．７％である。処方６の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７５４バッキング膜を薬物含有接着層に積層することである。
デクスメデトミジンとプロピレングリコールの使用量と含有量を変更しないように維持し、金属キレート系架橋剤の使用量と含有量を調整することにより、それぞれ処方６’（０．０６ｇ、約０．３０部）、処方６’’（０．０８ｇ、約０．４０部）、処方６’’’（０．１２ｇ、約０．６０部）及び処方６’’’’（０．１４ｇ、約０．７０部）を得て、対応処方のアクリル酸エステル感圧接着剤を適応的に調整する（処方６’～６’’’’において、アクリル酸エステル感圧接着剤の使用量はそれぞれ４５．０１ｇ、４４．９７ｇ、４４．８７ｇ及び４４．８３ｇである）。
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４４．８５ｇ
ポリチタン酸ブチル ０．１０ｇ
プロピレングリコール ０．３２ｇ
無水エタノール ６．６２ｇ
ｎ－ヘプタン １．９３ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、固形物含有量が４２．７％である。処方６の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７５４バッキング膜を薬物含有接着層に積層することである。
デクスメデトミジンとプロピレングリコールの使用量と含有量を変更しないように維持し、金属キレート系架橋剤の使用量と含有量を調整することにより、それぞれ処方６’（０．０６ｇ、約０．３０部）、処方６’’（０．０８ｇ、約０．４０部）、処方６’’’（０．１２ｇ、約０．６０部）及び処方６’’’’（０．１４ｇ、約０．７０部）を得て、対応処方のアクリル酸エステル感圧接着剤を適応的に調整する（処方６’～６’’’’において、アクリル酸エステル感圧接着剤の使用量はそれぞれ４５．０１ｇ、４４．９７ｇ、４４．８７ｇ及び４４．８３ｇである）。
【0102】
６ 処方７
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４４．８５ｇ
アルミニウムアセチルアセトナート ０．１０ｇ
プロピレングリコール ０．３２ｇ
無水エタノール ６．６２ｇ
ｎ－ヘプタン １．９３ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、調製方法は処方６と同じである。
デクスメデトミジンとプロピレングリコールの使用量と含有量を変更しないように維持し、金属キレート系架橋剤の使用量と含有量を調整することによりそれぞれ処方７’（０．０６ｇ、約０．３０部）、処方７’’（０．０８ｇ、約０．４０部）、処方７’’’（０．１２ｇ、約０．６０部）及び処方７’’’’（０．１４ｇ、約０．７０部）を取得し、対応処方のアクリル酸エステル感圧接着剤を適応的に調整する（処方７’～７’’’’において、アクリル酸エステル感圧接着剤の使用量はそれぞれ４５．０１ｇ、４４．９７ｇ、４４．８７ｇ及び４４．８３ｇである）。
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４４．８５ｇ
アルミニウムアセチルアセトナート ０．１０ｇ
プロピレングリコール ０．３２ｇ
無水エタノール ６．６２ｇ
ｎ－ヘプタン １．９３ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、調製方法は処方６と同じである。
デクスメデトミジンとプロピレングリコールの使用量と含有量を変更しないように維持し、金属キレート系架橋剤の使用量と含有量を調整することによりそれぞれ処方７’（０．０６ｇ、約０．３０部）、処方７’’（０．０８ｇ、約０．４０部）、処方７’’’（０．１２ｇ、約０．６０部）及び処方７’’’’（０．１４ｇ、約０．７０部）を取得し、対応処方のアクリル酸エステル感圧接着剤を適応的に調整する（処方７’～７’’’’において、アクリル酸エステル感圧接着剤の使用量はそれぞれ４５．０１ｇ、４４．９７ｇ、４４．８７ｇ及び４４．８３ｇである）。
【0103】
７ 処方８
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４４．８５ｇ
ジルコニウムアセチルアセトナート ０．１０ｇ
プロピレングリコール ０．３２ｇ
無水エタノール ６．６２ｇ
ｎ－ヘプタン １．９３ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７－２５１０であり、調製方法は処方６と同じである。
デクスメデトミジンとプロピレングリコールの使用量と含有量を変更しないように維持し、金属キレート系架橋剤の使用量と含有量を調整することにより、それぞれ処方８’（０．０６ｇ、約０．３０部）、処方８’’（０．０８ｇ、約０．４０部）、処方８’’’（０．１２ｇ、約０．６０部）及び処方８’’’’（０．１４ｇ、約０．７０部）を得て、対応処方のアクリル酸エステル感圧接着剤を適応的に調整する（処方８’～８’’’’において、アクリル酸エステル感圧接着剤の使用量はそれぞれ４５．０１ｇ、４４．９７ｇ、４４．８７ｇ及び４４．８３ｇである）。
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４４．８５ｇ
ジルコニウムアセチルアセトナート ０．１０ｇ
プロピレングリコール ０．３２ｇ
無水エタノール ６．６２ｇ
ｎ－ヘプタン １．９３ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７－２５１０であり、調製方法は処方６と同じである。
デクスメデトミジンとプロピレングリコールの使用量と含有量を変更しないように維持し、金属キレート系架橋剤の使用量と含有量を調整することにより、それぞれ処方８’（０．０６ｇ、約０．３０部）、処方８’’（０．０８ｇ、約０．４０部）、処方８’’’（０．１２ｇ、約０．６０部）及び処方８’’’’（０．１４ｇ、約０．７０部）を得て、対応処方のアクリル酸エステル感圧接着剤を適応的に調整する（処方８’～８’’’’において、アクリル酸エステル感圧接着剤の使用量はそれぞれ４５．０１ｇ、４４．９７ｇ、４４．８７ｇ及び４４．８３ｇである）。
【0104】
８ 処方９
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４４．８５ｇ
チタン（オキシ）アセチルアセトナート ０．１０ｇ
プロピレングリコール ０．３２ｇ
無水エタノール ６．６２ｇ
ｎ－ヘプタン １．９３ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７－２５１０であり、調製方法は処方６と同じである。
デクスメデトミジンとプロピレングリコールの使用量と含有量を変更しないように維持し、金属キレート系架橋剤の使用量と含有量を調整することにより、それぞれ処方９’（０．０６ｇ、約０．３０部）、処方９’’（０．０８ｇ、約０．４０部）、処方９’’’（０．１２ｇ、約０．６０部）及び処方９’’’’（０．１４ｇ、約０．７０部）を得て、対応処方のアクリル酸エステル感圧接着剤を適応的に調整する（処方９’～９’’’’において、アクリル酸エステル感圧接着剤の使用量はそれぞれ４５．０１ｇ、４４．９７ｇ、４４．８７ｇ及び４４．８３ｇである）。
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４４．８５ｇ
チタン（オキシ）アセチルアセトナート ０．１０ｇ
プロピレングリコール ０．３２ｇ
無水エタノール ６．６２ｇ
ｎ－ヘプタン １．９３ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７－２５１０であり、調製方法は処方６と同じである。
デクスメデトミジンとプロピレングリコールの使用量と含有量を変更しないように維持し、金属キレート系架橋剤の使用量と含有量を調整することにより、それぞれ処方９’（０．０６ｇ、約０．３０部）、処方９’’（０．０８ｇ、約０．４０部）、処方９’’’（０．１２ｇ、約０．６０部）及び処方９’’’’（０．１４ｇ、約０．７０部）を得て、対応処方のアクリル酸エステル感圧接着剤を適応的に調整する（処方９’～９’’’’において、アクリル酸エステル感圧接着剤の使用量はそれぞれ４５．０１ｇ、４４．９７ｇ、４４．８７ｇ及び４４．８３ｇである）。
【0105】
２、付着性能テスト
２０２０年版『中国薬局方』の「通則０９５２付着力測定法」により、処方２～処方９の８群のサンプル（ｎ＝３）に対して継続付着力、１８０°ピール強度のテストを行い、処方２～処方９の８群のサンプル（ｎ＝３）に対して体内接着性能評価を行い、即ち、サンプルを３０ｍｉｎ貼り付けた後に剥離し、体内付着性能を評価し、評価指標は下記の通りである。
評価指標：
１：体内接着性能が弱い
２：接着辺縁痕跡がややあり、接着性能が良好
３：接着辺縁に残留がなく、接着性能が良好
４：剥離する際に疼痛し、角質化皮膚の擦り傷を含む
上記のように操作した後の付着性能テスト結果は表９～表１６に示される。
２０２０年版『中国薬局方』の「通則０９５２付着力測定法」により、処方２～処方９の８群のサンプル（ｎ＝３）に対して継続付着力、１８０°ピール強度のテストを行い、処方２～処方９の８群のサンプル（ｎ＝３）に対して体内接着性能評価を行い、即ち、サンプルを３０ｍｉｎ貼り付けた後に剥離し、体内付着性能を評価し、評価指標は下記の通りである。
評価指標：
１：体内接着性能が弱い
２：接着辺縁痕跡がややあり、接着性能が良好
３：接着辺縁に残留がなく、接着性能が良好
４：剥離する際に疼痛し、角質化皮膚の擦り傷を含む
上記のように操作した後の付着性能テスト結果は表９～表１６に示される。
【0106】
３、実験結果
【表9】
【0107】
上記の表から分かるように、ポリチタン酸ブチルの使用量の増加に伴って、１８０°ピール強度はまず低下するが後に増加する傾向を示し、継続付着力は一定の範囲内に大幅向上の傾向を示す。ポリチタン酸ブチルの含有量が０．３０部である場合、サンプルを剥離する際に軽い疼痛感を有し、ポリチタン酸ブチルの含有量が０．７０部である場合、サンプルを剥離する際に接着辺縁痕跡がややあり、ポリチタン酸ブチルの含有量範囲が０．４０～０．６０部である場合、全部のテストサンプルの接着性能が良好であり、且つ接着辺縁痕跡がない。
【0108】
【表10】
【0109】
上記の表から分かるように、アルミニウムアセチルアセトナートの使用量の増加に伴って、１８０°ピール強度はまず低下するが後に増加する傾向を示し、継続付着力は一定の範囲内に大幅向上の傾向を示す。アルミニウムアセチルアセトナートの含有量範囲が０．３０～０．４０部である場合、サンプルを剥離する際に軽い疼痛感を有し、アルミニウムアセチルアセトナートの含有量が０．７０部である場合、サンプルを剥離する際に接着辺縁痕跡がややあり、アルミニウムアセチルアセトナートの含有量範囲が０．５０～０．６０部である場合、全部のテストサンプルの接着性能が良好であり、且つ接着辺縁痕跡がない。
【0110】
【表11】
【0111】
上記の表から分かるように、ジルコニウムアセチルアセトナートの使用量の増加に伴って、１８０°ピール強度はまず低下するが後に増加する傾向を示し、継続付着力は一定の範囲内に大幅向上の傾向を示す。ジルコニウムアセチルアセトナートの含有量範囲が０．３０～０．４０部である場合、サンプルを剥離する際に軽い疼痛感を有し、ジルコニウムアセチルアセトナートの含有量が０．７０部である場合、サンプルを剥離する際に接着辺縁痕跡がややあり、ジルコニウムアセチルアセトナートの含有量範囲が０．５０～０．６０部である場合、全部のテストサンプルの接着性能が良好であり、且つ接着辺縁痕跡がない。
【0112】
【表12】
【0113】
上記の表から分かるように、チタン（オキシ）アセチルアセトナートの使用量の増加に伴って、１８０°ピール強度はまず低下するが後に増加する傾向を示し、継続付着力は一定の範囲内に大幅向上の傾向を示す。チタン（オキシ）アセチルアセトナートの含有量範囲が０．３０～０．４０部である場合、サンプルを剥離する際に軽い疼痛感を有し、チタン（オキシ）アセチルアセトナートの含有量が０．７０部である場合、サンプルを剥離する際に接着辺縁痕跡がややあり、チタン（オキシ）アセチルアセトナートの含有量範囲が０．５０～０．６０部である場合、全部のテストサンプルの接着性能が良好であり、且つ接着辺縁痕跡がない。
【0114】
【表13】
【0115】
上記の表から分かるように、ポリチタン酸ブチルの使用量の増加に伴って、１８０°ピール強度はまず低下するが後に増加する傾向を示し、継続付着力は一定の範囲内に大幅向上の傾向を示す。ポリチタン酸ブチルの含有量が約０．３０部である場合、サンプルを剥離する際に軽い疼痛感を有し、ポリチタン酸ブチルの含有量が約０．７０部である場合、サンプルを剥離する際に接着辺縁痕跡がややあり、ポリチタン酸ブチルの含有量範囲が約０．４０～０．６０部である場合、全部のテストサンプルの接着性能が良好であり、且つ接着辺縁痕跡がない。
【0116】
【表14】
【0117】
上記の表から分かるように、アルミニウムアセチルアセトナートの使用量の増加に伴って、１８０°ピール強度はまず低下するが後に増加する傾向を示し、継続付着力は一定の範囲内に大幅向上の傾向を示す。アルミニウムアセチルアセトナートの含有量範囲が約０．３０～０．４０部である場合、サンプルを剥離する際に軽い疼痛感を有し、アルミニウムアセチルアセトナートの含有量が約０．７０部である場合、サンプルを剥離する際に接着辺縁痕跡がややあり、アルミニウムアセチルアセトナートの含有量範囲が約０．５０～０．６０部である場合、全部のテストサンプルの接着性能が良好であり、且つ接着辺縁痕跡がない。
【0118】
【表15】
【0119】
上記の表から分かるように、ジルコニウムアセチルアセトナートの使用量の増加に伴って、１８０°ピール強度はまず低下するが後に増加する傾向を示し、継続付着力は一定の範囲内に大幅向上の傾向を示す。ジルコニウムアセチルアセトナートの含有量範囲が約０．３０～０．４０部である場合、サンプルを剥離する際に軽い疼痛感を有し、ジルコニウムアセチルアセトナートの含有量が約０．７０部である場合、サンプルを剥離する際に接着辺縁痕跡がややあり、ジルコニウムアセチルアセトナートの含有量範囲が約０．５０～０．６０部である場合、全部のテストサンプルの接着性能が良好であり、且つ接着辺縁痕跡がない。
【0120】
【表16】
【0121】
上記の表から分かるように、チタン（オキシ）アセチルアセトナートの使用量の増加に伴って、１８０°ピール強度はまず低下するが後に増加する傾向を示し、継続付着力は一定の範囲内に大幅向上の傾向を示す。チタン（オキシ）アセチルアセトナートの含有量範囲が約０．３０～０．４０部である場合、サンプルを剥離する際に軽い疼痛感を有し、チタン（オキシ）アセチルアセトナートの含有量が約０．７０部である場合、サンプルを剥離する際に接着辺縁痕跡がややあり、チタン（オキシ）アセチルアセトナートの含有量範囲が約０．５０～０．６０部である場合、全部のテストサンプルの接着性能が良好であり、且つ接着辺縁痕跡がない。
【0122】
上記のように、金属キレート系架橋剤の添加により、本願のデクスメデトミジン経皮貼付剤の付着性能を改善することができる。継続付着力、１８０°ピール強度及び体内付着性能の３つのテスト統合評価から分かるように、本願の経皮貼付剤の金属キレート系架橋剤の使用量は０．３０～０．７０部であり、好ましい使用量は０．４０～０．６０部であり、より好ましい使用量は０．５０部である。
【0123】
実施例４ 処方１０
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ３２．４０ｇ
ポリチタン酸ブチル ０．０９ｇ
プロピレングリコール ０．３ｇ
無水エタノール ５．７０ｇ
ｎ－ヘプタン １．３３ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２２８７であり、固形物含有量が５３．８％である。
処方１０の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、塗布には離型膜Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７０９を採用し、積層にはバッキング膜Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７２３を採用することである。
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ３２．４０ｇ
ポリチタン酸ブチル ０．０９ｇ
プロピレングリコール ０．３ｇ
無水エタノール ５．７０ｇ
ｎ－ヘプタン １．３３ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２２８７であり、固形物含有量が５３．８％である。
処方１０の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、塗布には離型膜Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７０９を採用し、積層にはバッキング膜Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７２３を採用することである。
【0124】
実施例５ 処方１１
デクスメデトミジン ０．０９ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 １８．７１ｇ
ポリチタン酸ブチル ０．０５ｇ
プロピレングリコール ０．１５ｇ
無水エタノール ３．０４ｇ
ｎ－ヘプタン ０．９６ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、固形物含有量が４２．７％である。
処方１１の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、塗布には離型膜Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７０９を採用し、積層にはバッキング膜Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７２３を採用することである。
デクスメデトミジン ０．０９ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 １８．７１ｇ
ポリチタン酸ブチル ０．０５ｇ
プロピレングリコール ０．１５ｇ
無水エタノール ３．０４ｇ
ｎ－ヘプタン ０．９６ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、固形物含有量が４２．７％である。
処方１１の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、塗布には離型膜Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７０９を採用し、積層にはバッキング膜Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７２３を採用することである。
【0125】
実施例６ 処方１２
デクスメデトミジン ０．１４ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ３２．６６ｇ
アルミニウムアセチルアセトナート ０．０７ｇ
プロピレングリコール ０．２４ｇ
無水エタノール ７．６４ｇ
ｎ－ヘプタン ２．５０ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、固形物含有量が４２．７％である。
処方８の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、バッキング膜Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７４５を薬物含有接着層に積層することである。
デクスメデトミジン ０．１４ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ３２．６６ｇ
アルミニウムアセチルアセトナート ０．０７ｇ
プロピレングリコール ０．２４ｇ
無水エタノール ７．６４ｇ
ｎ－ヘプタン ２．５０ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、固形物含有量が４２．７％である。
処方８の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、バッキング膜Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７４５を薬物含有接着層に積層することである。
【0126】
実施例７ 処方１３
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４０．８２ｇ
ポリチタン酸ブチル ０．０９ｇ
プロピレングリコール ０．３０ｇ
無水エタノール ５．７０ｇ
ｎ－ヘプタン １．４４ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、固形物含有量が４２．７％である。
処方９の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、離型膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７０９を採用し、バッキング膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７４５を採用し、塗布の際に薬物含有層の厚さを５０μｍに調節することである。
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ４０．８２ｇ
ポリチタン酸ブチル ０．０９ｇ
プロピレングリコール ０．３０ｇ
無水エタノール ５．７０ｇ
ｎ－ヘプタン １．４４ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、固形物含有量が４２．７％である。
処方９の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、離型膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７０９を採用し、バッキング膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７４５を採用し、塗布の際に薬物含有層の厚さを５０μｍに調節することである。
【0127】
実施例８ 処方１４
デクスメデトミジン ０．０３ｇ
感圧接着剤 ２３．００ｇ
アルミニウムアセチルアセトナート ０．０３ｇ
プロピレングリコール ０．０４ｇ
無水エタノール ２．５０ｇ
ｎ－ヘプタン １．２５ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、固形物含有量が４２．７％である。
処方１０の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、離型膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７０９を採用し、バッキング膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７４５を採用し、塗布の際に薬物含有層の厚さを５０μｍに調節することである。
デクスメデトミジン ０．０３ｇ
感圧接着剤 ２３．００ｇ
アルミニウムアセチルアセトナート ０．０３ｇ
プロピレングリコール ０．０４ｇ
無水エタノール ２．５０ｇ
ｎ－ヘプタン １．２５ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、固形物含有量が４２．７％である。
処方１０の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、離型膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７０９を採用し、バッキング膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７４５を採用し、塗布の際に薬物含有層の厚さを５０μｍに調節することである。
【0128】
実施例９ 処方１５
デクスメデトミジン ０．０９ｇ
感圧接着剤 ２８．４５ｇ
ポリチタン酸ブチル ０．０４ｇ
プロピレングリコール ０．１５ｇ
無水エタノール ５．７０ｇ
ｎ－ヘプタン １．４４ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、固形物含有量が４２．７％である。
処方１１の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、離型膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７０９を採用し、バッキング膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７４５を採用し、塗布の際に薬物含有層の厚さを５０μｍに調節することである。
デクスメデトミジン ０．０９ｇ
感圧接着剤 ２８．４５ｇ
ポリチタン酸ブチル ０．０４ｇ
プロピレングリコール ０．１５ｇ
無水エタノール ５．７０ｇ
ｎ－ヘプタン １．４４ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、固形物含有量が４２．７％である。
処方１１の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、離型膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７０９を採用し、バッキング膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７４５を採用し、塗布の際に薬物含有層の厚さを５０μｍに調節することである。
【0129】
実施例１０ 処方１６
デクスメデトミジン ０．３６ｇ
感圧接着剤 ４３．５０ｇ
アルミニウムアセチルアセトナート ０．１６ｇ
プロピレングリコール ０．８４ｇ
無水エタノール ５．７０ｇ
ｎ－ヘプタン ６．８０ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、固形物含有量が４２．７％である。
処方１２の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、離型膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７０９を採用し、バッキング膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７４５を採用し、塗布の際に薬物含有層の厚さを５０μｍに調節することである。
デクスメデトミジン ０．３６ｇ
感圧接着剤 ４３．５０ｇ
アルミニウムアセチルアセトナート ０．１６ｇ
プロピレングリコール ０．８４ｇ
無水エタノール ５．７０ｇ
ｎ－ヘプタン ６．８０ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、固形物含有量が４２．７％である。
処方１２の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、離型膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７０９を採用し、バッキング膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７４５を採用し、塗布の際に薬物含有層の厚さを５０μｍに調節することである。
【0130】
実施例１１ 処方１７
デクスメデトミジン ０．７２ｇ
感圧接着剤 ４９．２０ｇ
ポリチタン酸ブチル ０．３０ｇ
プロピレングリコール １．９２ｇ
無水エタノール ５．６０ｇ
ｎ－ヘプタン ９．５０ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、固形物含有量が４２．７％である。
処方１３の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、離型膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７０９を採用し、バッキング膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７４５を採用し、塗布の際に薬物含有層の厚さを５０μｍに調節することである。
デクスメデトミジン ０．７２ｇ
感圧接着剤 ４９．２０ｇ
ポリチタン酸ブチル ０．３０ｇ
プロピレングリコール １．９２ｇ
無水エタノール ５．６０ｇ
ｎ－ヘプタン ９．５０ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ３８７－２５１０であり、固形物含有量が４２．７％である。
処方１３の調製方法は処方１と同じであり、相違点は、離型膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７０９を採用し、バッキング膜がＳｃｏｔｃｈｐａｋ ９７４５を採用し、塗布の際に薬物含有層の厚さを５０μｍに調節することである。
【0131】
実施例１１ 塗布厚さ調査
１、方法
処方１３で調製されたサンプル（Ｄ＝１４ｍｍ）を採用し、薬物含有層の厚さを２５μｍ、５０μｍ及び１００μｍに調節し、３群に分ける。
調製された経皮貼付剤から付着防止層を除去し、豚皮表面に貼り付け、指で軽く押し、豚皮と貼付剤との付着の良好性を確保する。それから、豚皮をロータが取り付けられるＦｒａｎｚ拡散セルと供給室との間に貼り付け、バッキング層を空気に接触させ、鉄クランプで確実に固定し、ピペットで９ｍＬ受け媒体を計量して受け室に入れ、磁気攪拌子を入れて恒温（３２±０．５°Ｃ）、定速（１８０ｒ／ｍｉｎ）の条件で攪拌する。予め想定した時間点でそれぞれ１ｍＬシリンジを用いてサンプルを０．８ｍＬ取って、同温度等量のブランク受け液を補充する。取り出されたサンプルに対して即時に高速液体クロマトグラフで含有量を測定する。体外経皮拡散結果は下記の表に示される。
１、方法
処方１３で調製されたサンプル（Ｄ＝１４ｍｍ）を採用し、薬物含有層の厚さを２５μｍ、５０μｍ及び１００μｍに調節し、３群に分ける。
調製された経皮貼付剤から付着防止層を除去し、豚皮表面に貼り付け、指で軽く押し、豚皮と貼付剤との付着の良好性を確保する。それから、豚皮をロータが取り付けられるＦｒａｎｚ拡散セルと供給室との間に貼り付け、バッキング層を空気に接触させ、鉄クランプで確実に固定し、ピペットで９ｍＬ受け媒体を計量して受け室に入れ、磁気攪拌子を入れて恒温（３２±０．５°Ｃ）、定速（１８０ｒ／ｍｉｎ）の条件で攪拌する。予め想定した時間点でそれぞれ１ｍＬシリンジを用いてサンプルを０．８ｍＬ取って、同温度等量のブランク受け液を補充する。取り出されたサンプルに対して即時に高速液体クロマトグラフで含有量を測定する。体外経皮拡散結果は下記の表に示される。
【0132】
２、実験結果
【表17】
【0133】
具体的に、異なる厚さの貼付剤の体外経皮拡散曲線は図３に示され、図３から分かるように、デクスメデトミジン骨格型経皮貼付剤の厚さは作用時間長さに関連し、経皮貼付剤の厚さを増加すれば経皮貼付剤の作用時間長さを延長することができる。厚さが２５μｍであるデクスメデトミジン経皮貼付剤は４８ｈの時刻で薬物放出安定期に達し、厚さが５０μｍである貼付剤は７２ｈに薬物放出安定期に達し、厚さが１００μｍである貼付剤は１２０ｈに薬物放出安定期に達するため、厚さが２５μｍ～１００μｍである本願のデクスメデトミジン貼付剤処方は２～５日の継続徐放を実現することができる。
【0134】
試験例１ 経皮貼付剤の皮膚反応テスト
評価指標
皮膚反応グレードは下記グレードを含む。
グレード４：紅斑、水脹れ及び水疱を形成する
グレード３：紅斑、水脹れがあり、水疱がない
グレード２：紅斑が貼付剤領域全体を覆い、水脹れがない
グレード１：軽い紅斑が貼付剤領域の一部を覆う
グレード０：貼付剤部位において最小であり、又は反応がない
本願の処方１～１７のサンプルをそれぞれ２部を取って、それぞれ１８匹の背部が脱毛されたラットに２４ｈ貼り付けた結果、処方１～１７の製品はいずれも皮膚刺激がなく、グレードが０であることが認められた。
評価指標
皮膚反応グレードは下記グレードを含む。
グレード４：紅斑、水脹れ及び水疱を形成する
グレード３：紅斑、水脹れがあり、水疱がない
グレード２：紅斑が貼付剤領域全体を覆い、水脹れがない
グレード１：軽い紅斑が貼付剤領域の一部を覆う
グレード０：貼付剤部位において最小であり、又は反応がない
本願の処方１～１７のサンプルをそれぞれ２部を取って、それぞれ１８匹の背部が脱毛されたラットに２４ｈ貼り付けた結果、処方１～１７の製品はいずれも皮膚刺激がなく、グレードが０であることが認められた。
【0135】
試験例２ 製剤の安定性研究
上記処方１～処方１７のサンプル（ｎ＝３）の円形パッチを用いて、ストレス試験により関連物質調査を行い、平均値を取り、各項の不純物含有量限度は下記の通りであり、調査結果は下記の通りである。
上記処方１～処方１７のサンプル（ｎ＝３）の円形パッチを用いて、ストレス試験により関連物質調査を行い、平均値を取り、各項の不純物含有量限度は下記の通りであり、調査結果は下記の通りである。
【0136】
【表18】
【0137】
上記の表から分かるように、高温条件での１０日、高温条件での３０日、及び加速条件で、本願のデクスメデトミジン経皮貼付剤の保存はいずれも安定である。
【0138】
試験例３ デクスメデトミジン結晶の研究
処方１３で調製されたサンプルを用いて、本願のデクスメデトミジン経皮貼付剤の長期結晶化状況を観察し、処方にデクスメデトミジン結晶が生成するかどうかを確認する。
サンプルを６ヶ月保存した後の結晶観察結果は図４（Ａは１０倍イメージであり、Ｂは４０倍イメージである）に示され、偏光顕微鏡により結晶状況を観察して分かるように、本願によるデクスメデトミジン経皮貼付剤は６ヶ月の長期保存において結晶を生成していない。
処方１３で調製されたサンプルを用いて、本願のデクスメデトミジン経皮貼付剤の長期結晶化状況を観察し、処方にデクスメデトミジン結晶が生成するかどうかを確認する。
サンプルを６ヶ月保存した後の結晶観察結果は図４（Ａは１０倍イメージであり、Ｂは４０倍イメージである）に示され、偏光顕微鏡により結晶状況を観察して分かるように、本願によるデクスメデトミジン経皮貼付剤は６ヶ月の長期保存において結晶を生成していない。
【0139】
試験例４ マウス自発的活動量監視
１、方法
マウスを脱毛してから２４ｈ後、マウスを運動装置に置いて適応訓練を行い、１０ｍｉｎ後に５ｍｉｎ内の活動度監視を行い、結果を０ｈ活動度と記す。表１９におけるマウス薬効学実験案により、処方１３で調製された薬物含有貼付剤を投与し、マウスを運動装置に置き、投与後のマウス活動度監視を行い、後期監視時間が届いた後に続いてマウス活動度監視を行い、監視時間点はそれぞれ１ｈ、３ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈである。
２４ｈ監視が終了した後にマウス背部の貼付剤を除去し、続いてマウス活動度を監視し、監視時間は２７ｈ、３０ｈであり、監視方法は上記と同じである。
評価指標は、５ｍｉｎ内の活動回数を記録することである。
１、方法
マウスを脱毛してから２４ｈ後、マウスを運動装置に置いて適応訓練を行い、１０ｍｉｎ後に５ｍｉｎ内の活動度監視を行い、結果を０ｈ活動度と記す。表１９におけるマウス薬効学実験案により、処方１３で調製された薬物含有貼付剤を投与し、マウスを運動装置に置き、投与後のマウス活動度監視を行い、後期監視時間が届いた後に続いてマウス活動度監視を行い、監視時間点はそれぞれ１ｈ、３ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈである。
２４ｈ監視が終了した後にマウス背部の貼付剤を除去し、続いてマウス活動度を監視し、監視時間は２７ｈ、３０ｈであり、監視方法は上記と同じである。
評価指標は、５ｍｉｎ内の活動回数を記録することである。
【0140】
【表19】
【0141】
２、実験結果
マウス自発的活動量データは図５に示され、ブランク対照と比べて、デクスメデトミジン経皮貼付剤はマウス活動量を有意に減少でき、有意な用量影響関係を示し、デクスメデトミジンが顕著な睡眠改善薬効を有することが示された。
マウス自発的活動量データは図５に示され、ブランク対照と比べて、デクスメデトミジン経皮貼付剤はマウス活動量を有意に減少でき、有意な用量影響関係を示し、デクスメデトミジンが顕著な睡眠改善薬効を有することが示された。
【0142】
試験例５ ラットの脳波と筋電監視実験
１、群分け
投与前に、実験動物の体重を計り、体重に基づいてランダム群分けを行い、具体的には下記の通りである。
１、群分け
投与前に、実験動物の体重を計り、体重に基づいてランダム群分けを行い、具体的には下記の通りである。
【0143】
【表20】
【0144】
２、方法
ＳＤラット（ＳＰＦ級、雄性）を１２ｈ明暗交代環境に置いて７日適応させる（消灯７：００、点灯１９：００）。実験当日にＺｏｌｅｔｉｌ（ｉ．ｐ．，２０ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（ｉ．ｐ．，８ｍｇ／ｋｇ）を併用して動物を麻酔し、麻酔した後、脳定位固定装置で固定し、頭部の毛を剃って消毒した後、頭部皮膚を鋏で切って、止血鉗子で４つの角を挟んで、頭蓋骨を充分に露出させ、骨膜を剥離し、乾燥した脱脂綿で表面が乾燥してきれいにするまで拭く。頭蓋骨に穴を開き、電極を埋植する。２本の筋電図電極をそれぞれ平行に頚筋内に挿入し、縫合糸で両端を固定し、末端が互いに接触することを避ける。基準電極を同様に対向側の頚筋内に挿入して固定する。それからインプラントを皮下に置き、手術傷口を縫合して消毒する。手術後にラットを丁寧に清潔なリカバリーケージ内に置き、側臥位にし、流暢な気道を確保する。単一籠で飼養し、遮断回復室に置き、１２ｈ明暗を自動的に交代し、消灯時間は７：００であり、点灯時間は１９：００である。手術後に動物を３日介護し、手術切り口にセフラジン粉末を局部的に投与して処理し、ゲンタマイシン４～８ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、メロキシカム０．１ｍｌ／匹を３日連続して皮下注射し、７～１０日回復した後に実験を行い、動物体重に基づいてランダムに群を分ける。群を分けた後、ＥＥＧ、ＥＭＧを２４ｈ連続して監視し、ベースライン信号とする。
Ｓｈａｍ群以外、各群のラットの背部と足底に対して縦長さが約２ｃｍである皮膚切り口及び筋膜切り口を開き、それから縫合する。全部の動物モデルを確立した後、各群のラットに対して動物用剃刀を用いて投与部位を清潔にして、対応薬物を投与し（貼付剤位置は背部にあり且つ皮膚に固定し、貼付剤の落ちによる投与失敗を防止する）、７２ｈ続いて記録し、該時間帯におけるラットのＥＥＧとＥＭＧ信号を監視し、手術後覚醒（Ｗａｋｅ）、浅い睡眠又は急速眼球運動睡眠（ＲＥＭ）及び深い睡眠又は非急速眼球運動睡眠（ＮＲＥＭ）の構造変化を分析する。
ＳＤラット（ＳＰＦ級、雄性）を１２ｈ明暗交代環境に置いて７日適応させる（消灯７：００、点灯１９：００）。実験当日にＺｏｌｅｔｉｌ（ｉ．ｐ．，２０ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（ｉ．ｐ．，８ｍｇ／ｋｇ）を併用して動物を麻酔し、麻酔した後、脳定位固定装置で固定し、頭部の毛を剃って消毒した後、頭部皮膚を鋏で切って、止血鉗子で４つの角を挟んで、頭蓋骨を充分に露出させ、骨膜を剥離し、乾燥した脱脂綿で表面が乾燥してきれいにするまで拭く。頭蓋骨に穴を開き、電極を埋植する。２本の筋電図電極をそれぞれ平行に頚筋内に挿入し、縫合糸で両端を固定し、末端が互いに接触することを避ける。基準電極を同様に対向側の頚筋内に挿入して固定する。それからインプラントを皮下に置き、手術傷口を縫合して消毒する。手術後にラットを丁寧に清潔なリカバリーケージ内に置き、側臥位にし、流暢な気道を確保する。単一籠で飼養し、遮断回復室に置き、１２ｈ明暗を自動的に交代し、消灯時間は７：００であり、点灯時間は１９：００である。手術後に動物を３日介護し、手術切り口にセフラジン粉末を局部的に投与して処理し、ゲンタマイシン４～８ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、メロキシカム０．１ｍｌ／匹を３日連続して皮下注射し、７～１０日回復した後に実験を行い、動物体重に基づいてランダムに群を分ける。群を分けた後、ＥＥＧ、ＥＭＧを２４ｈ連続して監視し、ベースライン信号とする。
Ｓｈａｍ群以外、各群のラットの背部と足底に対して縦長さが約２ｃｍである皮膚切り口及び筋膜切り口を開き、それから縫合する。全部の動物モデルを確立した後、各群のラットに対して動物用剃刀を用いて投与部位を清潔にして、対応薬物を投与し（貼付剤位置は背部にあり且つ皮膚に固定し、貼付剤の落ちによる投与失敗を防止する）、７２ｈ続いて記録し、該時間帯におけるラットのＥＥＧとＥＭＧ信号を監視し、手術後覚醒（Ｗａｋｅ）、浅い睡眠又は急速眼球運動睡眠（ＲＥＭ）及び深い睡眠又は非急速眼球運動睡眠（ＮＲＥＭ）の構造変化を分析する。
【0145】
３、データ分析
オリジナルデータはＤＳＩシステムＰｏｎｅｍａｈソフトウェアにより採集され、ＮｅｕｒｏＳｃｏｒｅソフトウェアにより分析される。実験データは平均値±標準誤差（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）で示され、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０ソフトウェアを用いて、Ｔｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ及びＯｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡにより統計分析を行い、Ｐ＜０．０５は有意な差を有することを示し、Ｐ＜０．０１は非常に有意な差を有することを示し、Ｐ＜０．００１は極めて有意な差を有することを示す。
オリジナルデータはＤＳＩシステムＰｏｎｅｍａｈソフトウェアにより採集され、ＮｅｕｒｏＳｃｏｒｅソフトウェアにより分析される。実験データは平均値±標準誤差（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）で示され、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０ソフトウェアを用いて、Ｔｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ及びＯｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡにより統計分析を行い、Ｐ＜０．０５は有意な差を有することを示し、Ｐ＜０．０１は非常に有意な差を有することを示し、Ｐ＜０．００１は極めて有意な差を有することを示す。
【0146】
４、実験結果
図６に示すように、Ａは貼付剤投与後７２ｈ内での、ラット睡眠構造における各時間点内の各群のＷａｋｅ時間累計トレンドチャートであり、Ｂは貼付剤投与後７２ｈ内での、各時間点内の各群のＮＲＥＭ時間累計トレンドチャートであり、Ｃは貼付剤投与後７２ｈ内での、各時間点内の各群のＲＥＭ時間累計トレンドチャートであり、Ｎ＝８である。
図６の実験データにより示されるように、通常群と比べて、デクスメデトミジン用量の増加に伴って、薬物含有群ラットの７２ｈ内の覚醒時間は徐々に低下し、低用量群と通常群の７２ｈ内の覚醒時間は有意な差を有さず、手術後モデル群と比べて、薬物含有群ラットの７２ｈ内の覚醒時間長さは有意に低下する。
通常群と比べて、デクスメデトミジン用量の増加に伴って、薬物含有群ラットの７２ｈ内の徐波睡眠時間は徐々に延長し、低用量群と通常群の７２ｈ内の徐波睡眠時間長さは有意な差を有さず、手術後モデル群と比べて、薬物含有群ラットの７２ｈ内の徐波睡眠時間は有意に延長する。
全体的に言えば、本願のデクスメデトミジン経皮貼付剤は非急速眼球運動睡眠（ＮＲＥＭ）時間を効果的に延長し、手術後ラットの急速眼球運動睡眠（ＲＥＭ）時間を低減し、睡眠品質を効果的に改善することができる。高用量での経皮貼付剤によるＳＤラットの睡眠時間長さへの影響は大きく、覚醒時間長さの割合を有意に短縮し、一定の程度で動物の正常の昼夜生活リズムに影響を与える。中高用量での経皮貼付剤は７２ｈ継続の場合にラットの手術後睡眠障害を効果的に改善し、睡眠品質を促進することができ、低用量（０．８８ｍｇ／ｋｇ）と比べて、効用時間がより長いが、低用量群は睡眠品質を有意に改善できるだけでなく、中高用量群のように昼夜生活リズムを変えることがない。低用量群は通常群の７２ｈ内の徐波睡眠総時間長さ及び覚醒総時間長さと基本的に一致する。
図６に示すように、Ａは貼付剤投与後７２ｈ内での、ラット睡眠構造における各時間点内の各群のＷａｋｅ時間累計トレンドチャートであり、Ｂは貼付剤投与後７２ｈ内での、各時間点内の各群のＮＲＥＭ時間累計トレンドチャートであり、Ｃは貼付剤投与後７２ｈ内での、各時間点内の各群のＲＥＭ時間累計トレンドチャートであり、Ｎ＝８である。
図６の実験データにより示されるように、通常群と比べて、デクスメデトミジン用量の増加に伴って、薬物含有群ラットの７２ｈ内の覚醒時間は徐々に低下し、低用量群と通常群の７２ｈ内の覚醒時間は有意な差を有さず、手術後モデル群と比べて、薬物含有群ラットの７２ｈ内の覚醒時間長さは有意に低下する。
通常群と比べて、デクスメデトミジン用量の増加に伴って、薬物含有群ラットの７２ｈ内の徐波睡眠時間は徐々に延長し、低用量群と通常群の７２ｈ内の徐波睡眠時間長さは有意な差を有さず、手術後モデル群と比べて、薬物含有群ラットの７２ｈ内の徐波睡眠時間は有意に延長する。
全体的に言えば、本願のデクスメデトミジン経皮貼付剤は非急速眼球運動睡眠（ＮＲＥＭ）時間を効果的に延長し、手術後ラットの急速眼球運動睡眠（ＲＥＭ）時間を低減し、睡眠品質を効果的に改善することができる。高用量での経皮貼付剤によるＳＤラットの睡眠時間長さへの影響は大きく、覚醒時間長さの割合を有意に短縮し、一定の程度で動物の正常の昼夜生活リズムに影響を与える。中高用量での経皮貼付剤は７２ｈ継続の場合にラットの手術後睡眠障害を効果的に改善し、睡眠品質を促進することができ、低用量（０．８８ｍｇ／ｋｇ）と比べて、効用時間がより長いが、低用量群は睡眠品質を有意に改善できるだけでなく、中高用量群のように昼夜生活リズムを変えることがない。低用量群は通常群の７２ｈ内の徐波睡眠総時間長さ及び覚醒総時間長さと基本的に一致する。
【0147】
比較例１
１、製剤処方
引用文献ＣＮ２０１４８００５９７９８．５における製剤３３に基づいて本願の比較例を調製し、具体的な処方は下記の通りである。
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
レブリン酸 ０．１１ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ３２．９２ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－２２８７であり、固形物含有量が５３．８％である。
引用文献に記載のデクスメデトミジン経皮組成物の調製方法により本願の比較例１のデクスメデトミジン経皮貼付剤を調製し、即ち、デクスメデトミジンと感圧接着剤とを有機溶媒において混合し、接着混合することにより製剤を調製する。均一な混合物を形成すると、前記溶液を剥離ライナーに注ぎ、６０℃～８０℃で１０分間～９０分間乾燥させる。それから前記単一層接着剤薄膜層をＰＥＴバッキングに押し、必要なサイズに分割して袋に入れる。本比較例において、レブリン酸を接着剤組成物に添加する。
感圧接着剤に含まれる溶媒、及び調製過程において添加された有機溶媒はいずれも乾燥過程において除去される。
１、製剤処方
引用文献ＣＮ２０１４８００５９７９８．５における製剤３３に基づいて本願の比較例を調製し、具体的な処方は下記の通りである。
デクスメデトミジン ０．１８ｇ
レブリン酸 ０．１１ｇ
アクリル酸エステル感圧接着剤 ３２．９２ｇ
前記アクリル酸エステル感圧接着剤の型番はＤｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－２２８７であり、固形物含有量が５３．８％である。
引用文献に記載のデクスメデトミジン経皮組成物の調製方法により本願の比較例１のデクスメデトミジン経皮貼付剤を調製し、即ち、デクスメデトミジンと感圧接着剤とを有機溶媒において混合し、接着混合することにより製剤を調製する。均一な混合物を形成すると、前記溶液を剥離ライナーに注ぎ、６０℃～８０℃で１０分間～９０分間乾燥させる。それから前記単一層接着剤薄膜層をＰＥＴバッキングに押し、必要なサイズに分割して袋に入れる。本比較例において、レブリン酸を接着剤組成物に添加する。
感圧接着剤に含まれる溶媒、及び調製過程において添加された有機溶媒はいずれも乾燥過程において除去される。
【0148】
２、体外経皮拡散試験
本願の実施例７、実施例４及び比較例１で調製された貼付剤をそれぞれ３枚を取って、それぞれ離型膜層を除去し、体外経皮拡散実験を行い、試験方法は実施例１２と同じである。
本願の実施例７、実施例４及び比較例１で調製された貼付剤をそれぞれ３枚を取って、それぞれ離型膜層を除去し、体外経皮拡散実験を行い、試験方法は実施例１２と同じである。
【0149】
３、実験結果
３群の経皮貼付剤の体外経皮拡散曲線は図７に示される。図７から分かるように、３群の経皮貼付剤の拡散速度の全体的な傾向は、実施例７が実施例４よりも優れ、実施例４が比較例１よりも優れたことである。実施例７で調製されたデクスメデトミジン経皮貼付剤の単位面積経皮拡散速度は１２時間目に最大に達し、１．１μｇ／ｃｍ２＊ｈであり、比較例１の約２倍であり、且つ比較例１で調製された貼付剤は２４ｈ目に最大単位面積経皮拡散速度に達する。全体的に言えば、本願で調製された経皮貼付剤の体外拡散速度は引用文献１よりも優れている。
３群の経皮貼付剤の体外経皮拡散曲線は図７に示される。図７から分かるように、３群の経皮貼付剤の拡散速度の全体的な傾向は、実施例７が実施例４よりも優れ、実施例４が比較例１よりも優れたことである。実施例７で調製されたデクスメデトミジン経皮貼付剤の単位面積経皮拡散速度は１２時間目に最大に達し、１．１μｇ／ｃｍ２＊ｈであり、比較例１の約２倍であり、且つ比較例１で調製された貼付剤は２４ｈ目に最大単位面積経皮拡散速度に達する。全体的に言えば、本願で調製された経皮貼付剤の体外拡散速度は引用文献１よりも優れている。
【0150】
以上は本願の好適な実施形態に過ぎず、当業者にとって、本願の原理を逸脱せずに、若干の改善と修飾を行うことができ、これらの改善と修飾も本願の保護範囲と見なされるべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【手続補正書】
【提出日】2024-01-31
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
デクスメデトミジン、プロピレングリコール、金属キレート系架橋剤及び感圧接着剤を含む、デクスメデトミジン経皮組成物。
【請求項2】
重量部で、前記組成物において、デクスメデトミジンが０．３０～３．００部であり、プロピレングリコールが０．４０～８．００部であり、金属キレート系架橋剤が０．３０～１．２５部であり、感圧接着剤が５０．００～９９．００部であり、前記プロピレングリコールと前記デクスメデトミジンとの質量比は（４：３）～（８：３）である、請求項１に記載のデクスメデトミジン経皮組成物。
【請求項3】
前記組成物においてプロピレングリコールとデクスメデトミジンとの質量比は（５：３）～（７：３）であり、又は、前記組成物においてプロピレングリコールとデクスメデトミジンとの質量比は５：３である、請求項２に記載のデクスメデトミジン経皮組成物。
【請求項4】
前記感圧接着剤と前記金属キレート系架橋剤との質量比は（７０：１）～（３１０：１）である、請求項２に記載のデクスメデトミジン経皮組成物。
【請求項5】
前記感圧接着剤と前記金属キレート系架橋剤との質量比は（７０：１）～（１６０：１）、（１６０：１）～（２２０：１）又は（２２０：１）～（３１０：１）であり、或いは、（１６０：１）～（２２０：１）、（１６０：１）～（２１０：１）、（１６０：１）～（２００：１）又は（１９０：１）～（２２０：１）であり、或いは、１６０：１、１７０：１、１８０：１、１９０：１、２００：１、２１０：１又は２２０：１である、請求項４に記載のデクスメデトミジン経皮組成物。
【請求項6】
前記金属キレート系架橋剤はアルミニウムアセチルアセトナート、ジルコニウムアセチルアセトナート、チタンアセチルアセトナート及びポリチタン酸ブチルのうちの１種又は複数種から選ばれる、請求項１に記載のデクスメデトミジン経皮組成物。
【請求項7】
前記感圧接着剤はアクリル酸エステル感圧接着剤、ポリイソブチレン感圧接着剤、シリコーン感圧接着剤、スチレン－イソプレン－スチレンホットメルト感圧接着剤、ビニルアセテート共重合体のうちの１種又は複数種から選ばれる、請求項１に記載のデクスメデトミジン経皮組成物。
【請求項8】
バッキング層、接着層及び付着防止離型膜層を順次に含み、前記接着層は請求項１に記載のデクスメデトミジン経皮組成物から形成される、デクスメデトミジン経皮貼付剤。
【請求項9】
前記接着層の厚さは２５μｍ～１００μｍである、請求項８に記載のデクスメデトミジン経皮貼付剤。
【請求項10】
請求項８又は９に記載のデクスメデトミジン経皮貼付剤の調製方法であって、金属キレート系架橋剤を溶媒に溶解し、金属キレート系架橋剤溶液を得ることと、
感圧接着剤と前記金属キレート系架橋剤溶液を混合し、ブランクマトリックス溶液を得ることと、
デクスメデトミジン、プロピレングリコール及び溶媒を混合し、デクスメデトミジン溶液を得ることと、
前記デクスメデトミジン溶液と前記ブランクマトリックス溶液を混合し、攪拌し、静置し、薬物含有マトリックス溶液を得ることと、
薬物含有マトリックス溶液を付着防止離型膜層に塗布し、乾燥させ、接着層と付着防止離型膜層との複合層を得ることと、
バッキング層を接着層に積層することと、を含む、デクスメデトミジン経皮貼付剤の調製方法。
【請求項11】
前記溶媒は無水エタノール及びｎ－ヘプタンのうちの１種又は両方の混合物から選ばれる、請求項１０に記載の調製方法。
【請求項12】
請求項１～７のいずれか１項に記載のデクスメデトミジン経皮組成物、又は請求項８又は９に記載のデクスメデトミジン経皮貼付剤の、睡眠障害を改善する薬物製剤の調製における適用。
【請求項13】
前記睡眠障害は周術期睡眠障害、高齢者睡眠障害、トラウマ性睡眠障害のうちの１種又は複数種である、請求項１２に記載の適用。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0085】
上記の表から分かるように、「原料薬＋プロピレングリコール」群は、全部の調査条件での最大単一不純物含有量が０．０４％であり、最大総不純物含有量が０．０５％であり、従って、デクスメデトミジンとプロピレングリコールの原材料・補助材料の適合性・安定性は非常に優れている。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0086】
上記のように、表２～表６から分かるように、「デクスメデトミジン＋レブリン酸」、「デクスメデトミジン＋オレイン酸」、「デクスメデトミジン＋ラウロカプラム」、「デクスメデトミジン＋ミリスチン酸イソプロピル」の群は高温と光照射の条件でいずれも大量の不純物を生成し、これは上記補助材料と原料薬のデクスメデトミジンとの適合性・安定性が劣れることを示し、一方、「原料薬＋プロピレングリコール」群は全部の調査条件での最大単一不純物含有量が０．０４％であり、最大総不純物含有量が０．０５％であり、これは該補助材料と原料薬の適合性・安定性が非常に優れていることを示す。従って、プロピレングリコールを本願の経皮組成物の溶解補助剤として選択して添加することにより、後続の不純物の生成を減少することができる。
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0136】
【表18】
【手続補正5】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0149】
３、実験結果
３群の経皮貼付剤の体外経皮拡散曲線は図７に示される。図７から分かるように、３群の経皮貼付剤の拡散速度の全体的な傾向は、実施例７が実施例４よりも優れ、実施例４が比較例１よりも優れたことである。実施例７で調製されたデクスメデトミジン経皮貼付剤の単位面積経皮拡散速度は１２時間目に最大に達し、１．１μｇ／ｃｍ２＊ｈであり、比較例１の約２倍であり、且つ比較例１で調製された貼付剤は２４ｈ目に最大単位面積経皮拡散速度に達する。全体的に言えば、本願で調製された経皮貼付剤の体外拡散速度は比較例１よりも優れている。
３群の経皮貼付剤の体外経皮拡散曲線は図７に示される。図７から分かるように、３群の経皮貼付剤の拡散速度の全体的な傾向は、実施例７が実施例４よりも優れ、実施例４が比較例１よりも優れたことである。実施例７で調製されたデクスメデトミジン経皮貼付剤の単位面積経皮拡散速度は１２時間目に最大に達し、１．１μｇ／ｃｍ２＊ｈであり、比較例１の約２倍であり、且つ比較例１で調製された貼付剤は２４ｈ目に最大単位面積経皮拡散速度に達する。全体的に言えば、本願で調製された経皮貼付剤の体外拡散速度は比較例１よりも優れている。
【国際調査報告】