特表 2024-528173 ＧＡＢＡＡガンマ１ ＰＡＭとしての新規シクロペンタ－チエノ－ジアゼピン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-26

(54)【発明の名称】ＧＡＢＡＡガンマ１ ＰＡＭとしての新規シクロペンタ－チエノ－ジアゼピン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/14 20060101AFI20240719BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 3/02 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 29/02 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20240719BHJP

【ＦＩ】

C07D495/14 CSP

A61P25/00

A61P25/28

A61P25/18

A61P21/00

A61P25/02

A61P43/00 111

A61P25/22

A61P25/20

A61P25/24

A61P3/02

A61P15/00

A61P25/14

A61P25/16

A61P25/04

A61P29/02

A61P25/08

A61K31/551

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024506512

(86)(22)【出願日】2022-08-02

(85)【翻訳文提出日】2024-03-15

(86)【国際出願番号】 EP2022071608

(87)【国際公開番号】W WO2023012130

(87)【国際公開日】2023-02-09

(31)【優先権主張番号】21188998.5

(32)【優先日】2021-08-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】チェチェーレ，ジュゼッペ

(72)【発明者】

【氏名】ゴッビ，ルカ

(72)【発明者】

【氏名】ヘルナンデス，マリア－クレメンシア

(72)【発明者】

【氏名】コブレット，アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】オリバーレス・モラレス，アンドレス・ミゲル

(72)【発明者】

【氏名】ランツ－シュミット，ヴァレリー

(72)【発明者】

【氏名】ゾーン，ニコラ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB30

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA02

4C086ZA05

4C086ZA06

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA22

4C086ZA81

4C086ZA94

4C086ZC21

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規の複素環式化合物、及びその薬学的に許容される塩を提供し、式中、変数はここに記載されるとおりである（式（Ｉ））。

本化合物を含む医薬組成物、本化合物を製造する方法、及び医薬として化合物を使用する方法、特に、急性神経障害、慢性神経障害、及び／又は認知障害の治療又は防止のための化合物の使用方法がさらに提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化44】

又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、

【化45】

は、

【化46】

から選択され；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、アミノ－Ｃ_１－６アルキル、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクロアルキル、（３～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６から選択され；ここで、前記Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、前記５～１４員ヘテロアリール及び前記３～１４員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、及びハロ－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択され；
Ｒ^３は、クロロ及びフルオロから選択され；
Ｒ^４は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、及びシアノから選択され；
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、及びヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルから選択される、
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

【化47】

が

【化48】

である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、（３～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６から選択され；ここで、前記３～１４員ヘテロシクロアルキルが２個のオキソ置換基で置換されており；
Ｒ^５がヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^６が水素である、
請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^１がメチルである、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^２が、水素及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^２がＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^２がメチルである、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^４がハロ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^４がＣＨＦ_２である、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^１が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、（３～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６から選択され；ここで、前記３～１４員ヘテロシクロアルキルが２個のオキソ置換基で置換されており；
Ｒ^２が、水素及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ^５が、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^６が水素である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

【化49】

が

【化50】

であり；
Ｒ^１及びＲ^２がどちらもＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４がハロ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである、
請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^１及びＲ^２がどちらもメチルであり；
Ｒ^４がＣＨＦ_２である、
請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

前記式（Ｉ）の化合物が、
（１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボニトリル；
（１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボニトリル；
（１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１３－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－１３－（ジフルオロメチル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（１３Ｒ）－３－シクロプロピル－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－３－シクロプロピル－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１３－（ジフルオロメチル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－１３－（ジフルオロメチル）－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１３－（ジフルオロメチル）－７－メチル－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１３－（トリフルオロメチル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（４Ｓ，８Ｒ）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－４Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン；
（１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，１３－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７，１３－トリメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｓ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－４－カルボキサミド；
［（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－４－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，５，８－トリアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
［（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，５，８－トリアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－３－イル］メタノール；及び
［（７Ｓ，１３Ｓ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，５，８－トリアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－３－イル］メタノール
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

前記式（Ｉ）の化合物が、
（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；及び
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１３－（ジフルオロメチル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
から選択される、請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

治療活性物質としての使用のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。

【請求項18】

対象における急性神経障害、慢性神経障害、及び／又は認知障害を治療又は防止するための方法であって、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項１７に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、方法。

【請求項19】

請求項１８に記載の方法における、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項１７に記載の医薬組成物の使用。

【請求項20】

請求項１８に記載の方法における使用のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項21】

急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害の治療又は防止のための医薬の製造のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項22】

前記急性神経障害、慢性神経障害、及び／又は認知障害が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、加齢関連認知低下、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、統合失調症に関連する陰性症状及び／又は認知症状、遅発性ジスキネジア、不安、社交不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、秩序破壊的・衝動制御及び行為障害、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、神経変性状態における行動及び心理的症状（ＢＰＳ）、多発性梗塞認知症、激越、精神病、物質誘発性精神病性障害、攻撃性、摂食障害、うつ病、慢性無関心、無快感症、慢性疲労、季節性情動障害、産後うつ病、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかん、並びに疼痛から選択される、請求項１８に記載の方法、請求項１９及び２１に記載の使用、並びに請求項２０に記載の使用のための化合物、その薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。

【請求項23】

上に記載されるとおりの発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、ＧＡＢＡＡγ１受容体陽性アロステリック調節因子（ＰＡＭ）としての活性を示し、したがって、ＧＡＢＡＡγ１受容体に関連する疾患又は状態の治療又は予防に有用な新規なシクロペンタ－チエノ－ジアゼピン誘導体に関する。

【背景技術】

【0002】

主要な抑制性神経伝達物質であるγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、主に２つのクラス：（１）リガンド結合型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ_Ａ受容体と、（２）Ｇタンパク質結合型受容体ファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ_Ｂ受容体とに分かれている。膜結合型ヘテロペンタメリックタンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ_Ａ受容体複合体は、主にα、β、γのサブユニットから構成されている。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、リガンド結合した塩化物チャネルであり、ヒトの脳における抑制性神経伝達の主要な伝達物質である。

【0003】

ＧＡＢＡ_Ａ受容体のサブユニットをコードする遺伝子は１９個あり、最も一般的な化学量論では、２個のα、２個のβ、及び１個のγサブユニットがペンタマーとして集合している。ＧＡＢＡ_Ａサブユニットの組み合わせは、機能的、回路的、行動的特異性をもたらす。γ１サブユニット（ＧＡＢＡ_Ａγ１）を含有するＧＡＢＡ_Ａ受容体は、辺縁系におけるその豊富な発現と独特の生理学的及び薬理学的特性とにより、特に注目されている。ＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有受容体は、あまり豊富ではないが（脳におけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の全発現の約５～１０％）、γ２サブユニット含有受容体は、扁桃体延長部（分界条の中心核、内側核、及び床核）、外側中隔、視床下部及び淡蒼球／黒質等の重要な脳領域における豊富な脳ｍＲＮＡ及びタンパク質分布を示す。これらの構造は、動機付けされた社会的及び情動的行動を調節する皮質下辺縁回路の相互接続されたコアを形成する。異常又は疾患状態では、この回路の過剰な漸増により、不安、覚醒、攻撃性、恐怖、及び防衛が促進される一方で、採食及び社会的相互作用が阻害される。

【0004】

社会的及び感情的に関連する刺激を処理するための重要な領域である辺縁皮質領域（扁桃体延長部／視床下部領域と協調した機能的ネットワークを形成することが知られている）における活動亢進は、様々な精神障害、神経障害、神経発達障害、神経変性障害、気分障害、動機付け障害及び代謝障害の共通の特徴である。そのような疾患状態では、γ１サブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａ受容体の特徴的な解剖学的分布を考えると、ＧＡＢＡ_Ａγ１陽性アロステリック調節因子（ＰＡＭ）は、対症剤又は疾患修飾剤として有効な治療であり得る。

【0005】

複数のエビデンスから、脳内の主要な抑制性神経伝達物質系であるＧＡＢＡ作用性シグナル伝達物質系の機能不全から生じる興奮性／抑制性（Ｅ／Ｉ）神経伝達の不均衡が、さまざまなＣＮＳ障害の病因の中核にあることが示唆されている。ＣＮＳにおけるＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有受容体の分布及び機能を考慮すると、それらは重要な脳回路内の抑制レベルを回復し、その結果、これらの状態でのＥ／Ｉバランスを回復するための非常に魅力的な標的である。

【0006】

本発明の観点から特に関心のあるＣＮＳ障害は、不安及び過敏性、社会不安障害（社会恐怖症）、並びに全般性不安障害などの中核症状及び関連併存症を含む自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。ＡＳＤは、社会的相互作用及びコミュニケーションにおける障害と、反復的若しくは制限的な行動、興味、又は活動の存在という２つの中核ドメインにおける障害を特徴とする、複雑で異質な神経発達障害である（アメリカ精神医学会２０１３）。

【0007】

社会的欠損の中核症状及びＡＳＤの制限された／反復的な行動について承認された薬理学的治療は存在しないが、ＡＳＤの情動的及び生理学的な併存症の大部分については不十分な治療選択肢しか利用できない。結果として、この障害は依然として満たされていない医学的必要性の高い領域である。現在承認されているＡＳＤの関連症状に対する治療は、ＡＳＤ症状に伴う過敏性の治療に適応のある抗精神病薬（リスペリドン、アリピプラゾール）に限られている。新たに出てきたエビデンスは、脳内の主要な抑制性神経伝達物質系であるＧＡＢＡ作用系がＡＳＤの病態生理に重要な役割を果たしていることを示唆している。

【0008】

陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）と磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）を用いた遺伝学的研究と画像学的研究の両方とも、ＡＳＤにおけるＧＡＢＡ作用性シグナル伝達の変化を示唆している。ＧＡＢＡ_Ａγ１をコードする遺伝子であるＧＡＢＲＧ１は、４番染色体（マウスＣｈｒ．５）に位置し、α２、α４及びβ１ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットをコードする遺伝子とクラスターを形成している。ＧＡＢＲＧ１を破壊する染色体４ｐ１２の逆位を含む稀なＣＮＶが自閉症の兄弟姉妹（Ｈｏｒｉｋｅ ｅｔ ａｌ．，２００６）において、また同様に、ＡＤＨＤの１つの症例のＧＡＢＲＧ１喪失において認められている。４ｐ１２遺伝子クラスターにおける突然変異は、不安症、物質乱用及び摂食障害のリスク増加に関連しており、ＧＡＢＲＧ１／４ｐ１２と情動機能障害との間の関連性を提供する。ＭＲＳ研究では、ＡＳＤのＧＡＢＡレベルの変化が発見され、特に最近の研究では、ＡＳＤなどを有する子供のＧＡＢＡの減少及び体性感覚機能の変化が示されている。これらの観察と一致して、ＡＳＤ及びＴＳ患者の死後組織から抑制性介在ニューロンの数の減少が発見された。さらに、ＧＡＢＡ合成酵素であるグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）６５及び６７の減少が、自閉症を有する患者の頭頂皮質及び小脳皮質において発見された。ヒトにおける強力なエビデンスは、ＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有扁桃体延長部／視床下部領域と協調した機能的ネットワークを形成することが知られている辺縁皮質領域のＡＳＤにおける特異的機能不全を指摘している。これらの領域：皮質／外側扁桃体、島、ＰＦＣ、及び帯状は、社会的及び感情的に関連する刺激を処理するための鍵であると認識されている。行動転帰を調整するこれらの領域との特定のパートナーシップを形成する皮質下核は、空間分解能の限界のために研究が困難であることが多いが、多くのエビデンスは、ＡＳＤにおけるこれらの皮質から皮質下への接続の過剰動員を指摘している。さらに、最近の高解像度研究は、拡大した扁桃体活動／機能的結合と情動状態との間に明確な関連性を提供している。新皮質と比較して実質的な分子及び細胞の多様性を示すそのような非常に特異的な辺縁皮質下領域を標的とすることは、全体的な脳状態の広範な調節を回避しながら、ＡＳＤの影響を受ける社会的感情回路の安全かつ特異的な治療的調節のための正確なエントリポイントを作り出すことになる。非選択的ＢＺＤによるＧＡＢＡ_Ａ受容体活性の増強は、ＡＳＤのマウスモデルにおいて行動障害を改善することが示されてきたが、ＧＡＢＡ_Ａα１γ２サブタイプを媒介とした鎮静により、治療効果の限界は非常に狭いことが観察されたこれらの知見は、ＧＡＢＡ_Ａγ１受容体を介したＧＡＢＡ作用性伝達のリバランスが、非選択的ベンゾジアゼピン系薬剤の副作用なしにＡＳＤの症状を改善するという考えを支持している。

【0009】

本発明の化合物は、所与の濃度（例えばＥＣ_２０）のガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）でＧＡＢＡ作用性電流（塩化物の流入）を増加させることによってγ１含有ＧＡＢＡ_Ａ受容体の機能を選択的に増強する選択的ＧＡＢＡ_Ａγ１受容体陽性アロステリック調節因子（ＰＡＭ）である。本発明の化合物は、γ２含有サブタイプ（例えば、α１γ２、α２γ２、α３γ２及びα５γ２）と比べてγ１含有サブタイプ（α５γ１、α２γ１、α１γ１）に対して高いＰＡＭ効力及び結合選択性を有する。したがって、本発明の化合物は、γ２含有ＧＡＢＡ_Ａサブタイプに対して選択的であるとともにγ１含有サブタイプに対して低い親和性を有するアルプラゾラム、トリアゾラム、エスタゾラム、及びミダゾラム等の古典的なベンゾジアゼピン薬物から強く区別される。γ１サブタイプの脳分布に適合して、選択的ＧＡＢＡ_Ａγ１ ＰＡＭは、非選択的ＧＡＢＡ_Ａ調節因子（例えば、ベンゾジアゼピン）の副作用なしに、重要な脳領域（例えば、扁桃体延長部：分界条、外側中隔、視床下部及び淡蒼球／黒質の中心核、内側核及び床核）においてＧＡＢＡ作用性シグナル伝達を回復させることになる。

【0010】

上記のことから、本明細書に記載される選択的ＧＡＢＡ_Ａγ１ ＰＡＭ並びにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルは、単独で又は他の薬物と組み合わせて、急性神経障害、慢性神経障害、及び／又は認知障害（自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、加齢関連認知低下、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、統合失調症に関連する陰性症状及び／又は認知症状、遅発性ジスキネジア、不安、社交不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、秩序破壊的・衝動制御及び行為障害、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、神経変性状態における行動及び心理的症状（ＢＰＳ）、多発性梗塞認知症、激越、精神病、物質誘発性精神病性障害、攻撃性、摂食障害、うつ病、慢性無関心、無快感症、慢性疲労、季節性情動障害、産後うつ病、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかん及び疼痛を含む）の治療又は予防のための疾患修飾剤又は対症剤として有用である。

【発明の概要】

【0011】

第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物

【化1】

又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、変数は本明細書に記載されるとおりである。

【0012】

一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、本明細書に記載のスキーム１から８のいずれか１つに記載の方法である方法を提供する。

【0013】

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0014】

さらなる態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0015】

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物を提供する。

【0016】

さらなる態様では、本発明は、対象における急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害を治療又は予防するための方法における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0017】

定義
本発明の特定の態様、実施態様又は実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分又は基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施態様又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約、及び図面を含む）に開示された特徴の全て、及び／又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除き、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施態様の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約、及び図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組み合わせ、又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組み合わせに及ぶ。

【0018】

「アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子の、一価又は多価の、例えば、一価又は二価の、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を指す（「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」）。いくつかの実施態様では、アルキル基は、１から３個の炭素原子、例えば、１、２又は３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例としては、メチル及びエチルが挙げられる。

【0019】

「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。別途明記されない限り、アルコキシ基は、１から６個の炭素原子を含む（「Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ」）。いくつかの好ましい実施態様において、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、アルコキシ基は、１から３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。

【0020】

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」又は「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）及びクロロ（Ｃｌ）である。

【0021】

本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」という用語は、３から１０個の環炭素原子の、飽和単環式又は二環式の炭化水素基を指す（「Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル」）。いくつかの好ましい実施態様では、シクロアルキル基は、３から８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、共通した２個の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分（すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１個若しくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかである）と、スピロ環部分（すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されている）とを指す。好ましくは、シクロアルキル基は、３から６個の環炭素原子、例えば、３、４、５又は６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びスピロ［２．３］ヘキサン－５－イルが挙げられる。

【0022】

「アミノアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアミノ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アミノアルキル」は、アルキル基の１、２又は３個の水素原子がアミノ基によって置き換えられているアルキル基を指す。アミノアルキルの好ましいが非限定的な例は、アミノメチル及び１－アミノエチルである。

【0023】

「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３から１４個の環原子、好ましくは３から１０個の環原子、より好ましくは３から８個の環原子の飽和単環式又は二環式、好ましくは単環式環系を指し、前記環原子の１、２、又は３個はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、前記環原子の１から２個はＮ及びＯから選択され、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、共通した２個の環原子を有する２つの環からなるヘテロシクリル部分（すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１個若しくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかである）と、スピロ環部分（すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されている）とを指す。ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、アゼチジン－３－イル；アゼチジン－２－イル；オキセタン－３－イル；オキセタン－２－イル；ピペリジル；ピペラジニル；ピロリジニル；２－オキソピロリジン－１－イル；２－オキソピロリジン－３－イル；５－オキソピロリジン－２－イル；５－オキソピロリジン－３－イル；２－オキソ－１－ピペリジル；２－オキソ－３－ピペリジル；２－オキソ－４－ピペリジル；６－オキソ－２－ピペリジル；６－オキソ－３－ピペリジル；１－ピペリジニル；２－ピペリジニル；３－ピペリジニル；４－ピペリジニル；モルホリノ（例えば、モルホリン－２－イル又はモルホリン－３－イル）；チオモルホリノ；ピロリジニル（例えば、ピロリジン－３－イル）；３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル；２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル；２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル；及び２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロル－５－イルが挙げられる。ヘテロシクリルの好ましいが非限定的な例は、チオモルホリノである。

【0024】

「ヘテロアリール」という用語は、合計５から１４環員、好ましくは、５から１２環員、より好ましくは５から１０環員を有する、一価又は多価の、単環式又は二環式、好ましくは二環式の環系を指し、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の少なくとも１つの環は１つ又は複数のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」とは、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、独立してＯ及びＮから選択される１から２個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの非限定的な例には、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピリミジン－６－イル、インドール－１－イル、１Ｈ－インドール－２－イル、１Ｈ－インドール－３－イル、１Ｈ－インドール－４－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、１Ｈ－インドール－７－イル、１，２－ベンズオキサゾール－３－イル、１，２－ベンズオキサゾール－４－イル、１，２－ベンズオキサゾール－５－イル、１，２－ベンズオキサゾール－６－イル、１，２－ベンズオキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、１Ｈ－インダゾール－４－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－インダゾール－６－イル、１Ｈ－インダゾール－７－イル、ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、ピラジン－３－イル、ピラジン－４－イル、イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－５－イル、チアゾール－４－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１Ｈ－トリアゾール－５－イル、１Ｈ－トリアゾール－４－イル、及びトリアゾール－１－イルが含まれる。最も好ましくは、「ヘテロアリール」はピラジニルを指す。

【0025】

「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

【0026】

「オキソ」という用語は、二重結合（＝Ｏ）を介して親部分に結合している酸素原子を指す。

【0027】

「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２基を指す。

【0028】

「シアノ」という用語は、－ＣＮ（ニトリル）基を指す。

【0029】

「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基の１、２又は３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。ハロアルキルの非限定的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、２－フルオロエチル及び２，２－ジフルオロエチルである。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチルである。

【0030】

「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アルコキシアルキル」は、アルキル基の１、２又は３個の水素原子がアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。最も好ましくは、「アルコキシアルキル」は、アルキル基の１個の水素原子がアルコキシ基で置き換えられている、アルキル基を指す。アルコキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、２－メトキシエチルである。

【0031】

「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロで置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２又は３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、フルオロメトキシ（ＦＣＨ_２Ｏ－）、ジフルオロメトキシ（Ｆ_２ＣＨＯ－）、及びトリフルオロメトキシ（Ｆ_３ＣＯ－）である。

【0032】

「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の１、２又は３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（例えば２－ヒドロキシエチル）、及び３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチルである。

【0033】

「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、特に塩酸、及びギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等の有機酸と共に形成される。さらに、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導される）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導される）及びトリフルオロ酢酸塩である。

【0034】

式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体等のエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在することができる。

【0035】

Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置のものであり得る。

【0036】

「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）状態、障害又は症状を抑制すること（例えば、少なくとも１つのその臨床的症候又は無症候の疾患の発症、又は維持療法の場合の再発を停止、低減又は遅延させること）；及び／又は（２）症状を緩和すること（すなわち、状態、障害若しくは症状、又はその臨床的症候若しくは無症候のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。治療される患者に対する利益は、統計的に有意であるか、又は少なくとも患者若しくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を治療するために患者に医薬が投与される場合、転帰は必ずしも有効な治療でなくともよいことが理解されるであろう。

【0037】

本明細書で使用される場合の「予防」又は「防止」という用語は、対象において、特に、状態、障害若しくは症状に罹患しているか又は罹患しやすいが、その状態、障害若しくは症状の臨床的症候又は無症候をまだ経験していないか又は示していないヒトにおいて発症する状態、障害又は症状の臨床的症候の出現を防止又は遅延させることを含む。

【0038】

本明細書で使用される場合の「対象」という用語には、ヒト及び非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、及びブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施態様では、「対象」という用語は、ヒトを指す。

【0039】

「保護基」（ＰＧ）という用語は、多官能性化合物の反応性部位を選択的に遮断し、他の保護されていない反応性部位で選択的に化学反応を行うことができるようにする基を意味し、合成化学では従来の意味で用いられている。保護基は、適切なポイントで除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基及びベンジル（Ｂｎ）基である。さらに具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。

【0040】

略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。

【0041】

略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬに相当する。

【0042】

略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号のμｇに相当する。

【0043】

本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）

【化2】

又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、

【化3】

【化4】

から選択され；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、アミノ－Ｃ_１－６アルキル、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクロアルキル、（３～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６から選択され；ここで、前記Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、前記５～１４員ヘテロアリール及び前記３～１４員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、及びハロ－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択され；
Ｒ^３は、クロロ及びフルオロから選択され；
Ｒ^４は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、及びシアノから選択され；
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、及びヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。

【0044】

好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、

【化5】

は

【化6】

である。

【0045】

一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクロアルキル、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６から選択され；ここで、前記３～１４員ヘテロシクロアルキルは２個のオキソ置換基で置換されており；
Ｒ^５はヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^６は水素である。

【0046】

一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、（３～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６から選択され；ここで、前記３～１４員ヘテロシクロアルキルは２個のオキソ置換基で置換されており；
Ｒ^５はヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^６は水素である。

【0047】

好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ^１がハロ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0048】

特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ^１はメチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0049】

一実施態様では、本発明は、Ｒ^２が水素及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0050】

好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ^２がハロ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0051】

特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ^２はメチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0052】

好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ^４がハロ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0053】

特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ^４がＣＨＦ_２である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0054】

一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、（３～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６から選択され；ここで、前記３～１４員ヘテロシクロアルキルが２個のオキソ置換基で置換されており；
Ｒ^２は水素及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ^５はヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^６は水素である。

【0055】

好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、

【化7】

は

【化8】

であり；
Ｒ^１及びＲ^２はどちらもＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４はハロ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0056】

特に好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、

【化9】

は

【化10】

であり；
Ｒ^１及びＲ^２はどちらもメチルであり；
Ｒ^４はＣＨＦ_２である。

【0057】

一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式（Ｉ）の前記化合物は、以下から選択される：
（１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボニトリル；
（１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボニトリル；
（１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１３－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－１３－（ジフルオロメチル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（１３Ｒ）－３－シクロプロピル－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－３－シクロプロピル－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１３－（ジフルオロメチル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－１３－（ジフルオロメチル）－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１３－（ジフルオロメチル）－７－メチル－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１３－（トリフルオロメチル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（４Ｓ，８Ｒ）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－８，９－ジヒドロ－４Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン；
（１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，１３－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７，１３－トリメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｓ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－４－カルボキサミド；
［（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－４－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，５，８－トリアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；
［（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，５，８－トリアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－３－イル］メタノール；及び
［（７Ｓ，１３Ｓ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，５，８－トリアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－３－イル］メタノール。

【0058】

好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式（Ｉ）の前記化合物は、以下から選択される：
（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン；及び
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１３－（ジフルオロメチル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン。

【0059】

特に好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式（Ｉ）の前記化合物は、（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエンである。

【0060】

特に好ましい実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式（Ｉ）の前記化合物は、（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１３－（ジフルオロメチル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエンである。

【0061】

一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、特に、塩酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導される）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導される）及びトリフルオロ酢酸塩から選択される薬学的に許容される塩を提供する。よりさらに具体的な実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する（すなわち、それぞれ「遊離塩基」又は「遊離酸」として）。

【0062】

いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられる１個又は複数の原子をその中に有することにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、それぞれ、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、^３Ｈ及び炭素－１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９パーセントで濃縮することができる。

【0063】

より重い同位体、例えば重水素、すなわち^２Ｈ等による置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が長くなるか又は必要な投与量が少なくなることにより、特定の治療的利点を得ることができる。

【0064】

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、概して、当業者に公知の従来の技法により、又は前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似する方法により調製され得る。

【0065】

製造方法
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法も本発明の対象である。

【0066】

本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームで示される。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技能は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明で使用される置換基及び指数は、反対のことが示されていない限り、本明細書で前に示される意味及び特許請求の範囲に記載される意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、以下を参照されたい：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ． Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ． ２０１８）。反応は溶媒の存在下又は非存在下で行うのが都合がよい。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃から還流温度までの間の温度範囲で記載された反応を行うのが便利である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、記載の中間体及び化合物を得るために通常十分であろう。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発材料及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、又は以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献若しくは実施例に記載されている方法、又は当技術分野で公知の方法によって調製することができる。

【0067】

本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技能は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明で使用される置換基及び指数は、反対のことが示されていない限り、本明細書で前に示される意味を有する。

【0068】

より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１～８に表示されているものに限定されないが、出発原料やそれぞれの反応性に応じて、反応ステップの順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、又は以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献若しくは実施例に記載されている方法、又は当該技術分野で公知の方法によって調製することができる。

【0069】

本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、スキーム１に記載の工程によって調製され得る。

【化11】

【0070】

スキーム１によれば、式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩ）のラクタムから出発して２工程で調製され得る。Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬又はＰ_２Ｓ_５を使用したチオ化反応の後、ラクタム（ＩＩ）は対応するチオラクタム（ＩＩＩ）に変換される。Ｐｅｌｌｉｚｚａｒｉ型プロセスを介したヒドラジド（ＩＶ）とのそれらの反応により、一般式（Ｉａ）の１，２，４－トリアゾールが得られる。あるいは、１，２，４－トリアゾール（Ｉａ）は、チオラクタム（ＩＩ）とヒドラジンとの反応によってヒドラゾン（Ｖ）を形成し、続いてオルト酢酸トリアルキル又は酸塩化物で処理することによって得ることができる。

【0071】

ラクタム（ＩＩ）の合成をスキーム２に示す。

【化12】

【0072】

市販のニトリル（Ｘ）を従来のゲヴァルト反応条件下でシクロペンタノン（ＩＸ）と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の２－アミノ－チオフェンを得ることができる。注目すべきことに、ゲヴァルト反応では、Ｒ^４の置換基に応じて位置異性体の混合物が形成される（２０：１から１：１）。簡便には、必要な位置異性体は、望ましくない少量の異性体をクロマトグラフィーで除去した後に純粋に得ることができ、これは合成のどの段階でも実施することができる。

【0073】

式（ＶＩＩ）の化合物は、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）に曝露した状態での２－アミノ－チオフェン（ＶＩＩＩ）とＮ－Ｂｏｃ若しくはＮ－Ｃｂｚ保護Ｌ－アミノ酸とのアミドカップリング反応によって、又は当業者に知られている他の方法によって調製され得る。Ｎ－Ｂｏｃ又はＮ－Ｃｂｚ保護基の除去は、鉱酸（例えば、ＨＣｌ）又は有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて実行されて、式（ＶＩ）のアミンを得ることができる。Ｎ－Ｃｂｚ保護中間体（ＶＩＩ）の場合、ヨードトリメチルシランを使用して脱保護反応がより適切に達成され得る。

【0074】

酸性媒体（例えば、シリカ又は酢酸）及び熱（８０～１１０℃）によって最終的な分子内縮合反応を促進することにより、式（ＩＩ）の所望のラクタム構成要素が得られる。

【化13】

【0075】

代替的には、Ｒ^２がＨである式（ＶＩ）の化合物は、スキーム３に記載のプロセスに従って調製され得る。簡便には、２－アミノ－チオフェン（ＶＩＩＩ）は、塩化クロロアセチルで処理されて、式（ＸＩ）のアルキル塩化物を得ることができる。これらはフィンケルシュタイン反応によって対応するアルキルヨウ化物（ＸＩＩ）に変換され得る。アンモニア水による最終処理により、式（ＶＩ）のアミンが得られる。

【0076】

式（Ｉａ）の最終誘導体は、式（ＸＩＩＩ）のエステルから３工程で合成され得る（スキーム４）。この場合、エステル（ＸＩＩＩ）を、水素化ホウ素ナトリウムで還元して、対応する第一級アルコール（ＸＩＶ）にすることができる。最終誘導体（Ｉａ）は、アルコール（ＸＩＶ）のアルデヒド（ＸＶ）へのデス・マーチン酸化、続いて（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボレートへの曝露によるフッ素化反応による２工程で得られる。

【化14】

【0077】

Ｒ^４がメチルである本発明の特定の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物は、以下に記載されるプロセスによって式（ＸＩＶ）のアルコールから３工程で調製され得る（スキーム５）。アルコール（ＸＩＶ）は、塩基（例えばＥｔ_３Ｎ）の存在下でのＭｓＣｌとの反応により、対応するメシレート（ＸＶＩ）に変換され得る。ＳＮ２求核置換反応の後、メシレート（ＸＶＩ）はヨードアルカン（ＸＶＩＩ）に変換され、標準的な水素化反応によって最終誘導体（Ｉａ）に還元される。

【化15】

【0078】

本発明の特定の実施態様では、式（Ｉｂ）の位置異性体トリアゾールは、以下に記載されるプロセスによってラクタム（ＩＩ）から調製され得る（スキーム６）。Ｏ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミンを使用したラクタム（ＩＩ）の求電子的アミノ化により、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体が得られる。イミデート（ＸＩＸ）との最終的な熱環化縮合反応により、１，２，４－トリアゾール（Ｉｂ）が得られる。Ｒ^４がＣＨＦ_２である最終誘導体は、スキーム４に記載されるのと同じ反応条件を用いて調製される。

【化16】

【0079】

Ｒ^１がアミドである本発明の特定の実施態様では、スキーム７に従って式（Ｉｂ）の化合物が調製され得る。エチルエステル（ＸＸ）は、塩基性条件下（ＮａＯＨ）で式（ＸＸＩ）の対応する酸に鹸化される。最終誘導体（Ｉｂ）は、酸（ＸＸＩ）とアミンＨＮＲ^５Ｒ^６（ＸＸＩＩ）との標準的なアミドカップリング反応によって得られる。

【化17】

【0080】

本発明のさらなる実施態様では、式（Ｉｃ）のイミダゾールは、以下に記載されるように調製され得る（スキーム８）。チオラクタム（ＩＩＩ）をアンモニアと反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）のアミジンを形成する。酸触媒下でのプロパルギルアミンとの反応後、アミジン（ＸＸＩＩＩ）はメチルイミダゾール（Ｉｃ’）に変換され得る。式（Ｉｃ）の第一級アルコールへの最終的な酸化は、二酸化セレンとの反応によって達成され得る。

【化18】

【0081】

注目すべきことに、スキーム１、２、６、７及び８に記載のプロセスでは、採用される具体的な反応条件に応じて、キラル中心でのラセミ化はさまざまな程度（２～１００％）で生じる。結果として、単一の鏡像異性体（９７％を超える鏡像異性体過剰率（ｅｅ））を得るためには、式（Ｉ）の最終誘導体のキラル精製（例えば、ＨＰＬＣ又はＳＦＣによる）が必要である。

【0082】

一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法が提供され、前記方法は、上記スキーム１から８のいずれか１つに記載されているとおりである。

【0083】

さらなる態様では、本発明は、本明細書で開示される方法に従って製造された場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0084】

本発明の化合物の使用
背景のセクションで説明し、実験のセクションで例示したように、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、ＧＡＢＡＡ γ１受容体に関連する疾患又は症状の治療又は防止に有用な貴重な薬理学的特性を有する。

【0085】

一態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0086】

さらなる態様では、本発明は、対象における急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害を治療又は防止するための方法を提供し、前記方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。

【0087】

さらなる態様では、本発明は、対象における急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害を治療又は防止するための方法における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

【0088】

さらなる態様では、本発明は、対象における急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害を治療又は防止するための方法における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の医薬組成物を提供する。

【0089】

さらなる態様では、本発明は、急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害の治療又は防止のための医薬の製造のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0090】

一実施態様では、前記急性神経障害、慢性神経障害、及び／又は認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、加齢関連認知低下、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、統合失調症に関連する陰性症状及び／又は認知症状、遅発性ジスキネジア、不安、社交不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、秩序破壊的・衝動制御及び行為障害、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、神経変性状態における行動及び心理的症状（ＢＰＳ）、多発性梗塞認知症、激越、精神病、物質誘発性精神病性障害、攻撃性、摂食障害、うつ病、慢性無関心、無快感症、慢性疲労、季節性情動障害、産後うつ病、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかん、並びに疼痛から選択される。

【0091】

一実施態様では、前記急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害は、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う認知機能の低下、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、並びに脆弱Ｘ障害から選択される。

【0092】

好ましい実施態様では、前記急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症に関連する陰性症状及び／又は認知症状、並びに心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される。

【0093】

好ましい実施態様では、前記急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、レット症候群、心的外傷後ストレス障害及び脆弱Ｘ障害から選択される。

【0094】

特に好ましい実施態様では、前記急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。

【0095】

さらに特に好ましい実施態様では、前記急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害は、不安及び過敏性、社会不安障害（社会恐怖症）、及び全般性不安障害などの、中核症状及び関連併存症を対象とする自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。

【0096】

医薬組成物及び投与
一態様では、本発明は、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ又は複数の薬学的に許容される添加物とを含む医薬組成物を提供する。例示的な医薬組成物は、以下の実施例のセクションに記載される。

【0097】

さらなる態様では、本発明は、急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害の治療又は防止のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ又は複数の薬学的に許容される添加物とを含む医薬組成物に関する。

【0098】

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁液の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレー剤の形態）、又は直腸（例えば、坐剤の形態）等で、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射溶液又は注入溶液の形態）等で非経口で（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）行うこともできる。

【0099】

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの製造のための薬学的に不活性な無機又は有機添加物で処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルのための添加物として使用することができる。

【0100】

軟質ゼラチンカプセルのための適切な添加物は、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固形物及び液体ポリオール等である。

【0101】

液剤及びシロップ剤の製造のための適切な添加物は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。

【0102】

注射溶液のための適切な添加物は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。

【0103】

坐薬のための適切な添加物は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、油脂、半固体又は液体ポリオール等である。

【0104】

さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有し得る。それらはまた、さらに他の治療的に価値のある物質を含有し得る。

【0105】

投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の事例における個々の要件に適合することになる。一般に、経口投与の場合、例えば同じ量からなり得る、好ましくは１～３の個別用量に分けられた、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）の１日の投与量が適切であろう。しかしながら、示されている場合には、本明細書で与えられる上限を超えることができることは明らかである。

【実施例】

【0106】

本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。

【0107】

調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、又は当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）若しくは結晶化等によって、分離することができる。

【0108】

特に記載のない場合、全ての反応例及び中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。

【0109】

実施例１
（１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボニトリル

【化19】

ａ）エチル ２－アミノ－３－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート
３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－オキソ－プロパンニトリル（９．１２ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）が無水エタノール（１３９ｍＬ）に入った溶液に、エチル ３－オキソシクロペンタンカルボキシレート（７．２１ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（４．０２ｍｌ、４６．２ｍｍｏｌ）及び硫黄（１．４８ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した後、真空中で濃縮した。粗残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中３０～８０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１４．２ｇ、８３％）を、およそ２０％のエチル ２－アミノ－３－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－カルボキシレートを含有する黄色の油として得た。MS: 368.1 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), 370.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0110】

ｂ）エチル ２－［（２－クロロアセチル）アミノ］－３－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート
エチル ２－アミノ－３－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート（１４．１５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（１９５ｍＬ）に入った溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７．９８ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２－クロロアセチル クロリド（９．３９ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）が入ったテトラヒドロフラン（４３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水（６００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（２３．６ｇ、１００％）を、およそ３０％のエチル ２－［（２－クロロアセチル）アミノ］－３－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－カルボキシレートを含有するオレンジ色の油として得た。MS: 444.1 ([{³⁵Cl, ³⁵Cl}M+H]⁺), 446.1 ([{³⁵Cl, ³⁷Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0111】

ｃ）エチル ２－［（２－アミノアセチル）アミノ］－３－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート
エチル ２－［（２－クロロアセチル）アミノ］－３－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート（２３．６ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）がアセトン（２１０ｍＬ）に入った溶液に、ＮａＩ（６．８９ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２２時間撹拌し、その後、追加量のＮａＩ（２．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間撹拌した後、室温に冷却させた。混合物を焼結漏斗で直接フィルタにかけ、フィルターケーキをアセトン（２×４０ｍＬ）で濯いだ。濾液を真空中で濃縮して、赤色の油を得て、これをジクロロメタン（１５２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を滴下漏斗に装入し、水酸化アンモニウム水溶液（２５ｗｔ．％、１６１ｍＬ、１．０３ｍｏｌ）にゆっくりと添加した。二相混合物を（相を混合することなく）室温で５日間ゆっくりと撹拌した。相を分離した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中２０～７０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物（６．９５ｇ、４３％）を、およそ３０％のエチル ２－［（２－アミノアセチル）アミノ］－３－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－カルボキシレートを含有するオレンジ色の油として得た。MS: 425.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), 427.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0112】

ｄ）エチル １３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１０－オキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート
エチル ２－［（２－アミノアセチル）アミノ］－３－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート（４．７４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）がトルエン（２７９ｍＬ）に入った溶液に、シリカ（１３．４ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で９８時間撹拌し、その後、追加量のシリカ（５．３６ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０時間撹拌した後、室温に冷却させた。混合物を焼結漏斗で直接フィルタにかけ、フィルターケーキ（シリカ）を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で濯いだ。濾液を真空中で濃縮し、粗物質をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物（２．５７ｇ、５７％）をおよそ３０％のエチル １３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１０－オキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－５－カルボキシレートを含有する褐色の油として得た。MS: 407.2 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), 409.2 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0113】

ｅ）エチル １３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１０－チオキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート
電子レンジ用バイアルに、エチル １３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１０－オキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート（２．５７ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（１．５３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（２８．７ｍＬ）を充填した。バイアルにキャップをし、電子レンジで２０分間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた粗物質をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０～１００％ジクロロメタン、ジクロロメタン中０～１０％メタノール）で精製した。合わせた画分を真空中で蒸発させ、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０～１０％メタノール）で精製して、標題化合物（４７７ｍｇ、１８％）をおよそ１５％のエチル １３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１０－チオキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－５－カルボキシレートを含有する赤色の油として得た。MS: 423.1 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), 425.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0114】

ｆ）エチル ９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレート
電子レンジ用バイアルに、エチル １３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１０－チオキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド（１０１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及びブタン－１－オール（６．１５ｍＬ）を充填した。バイアルにキャップをし、電子レンジで１３０℃に５５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０～１０％メタノール）で精製して、標題化合物（１５５ｍｇ、３３％）をおよそ１５％のエチル ９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１４－カルボキシレートを含有する褐色の泡として得た。MS: 445.1([{³⁵Cl}M+H]⁺), 447.1 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0115】

ｇ）９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボン酸
エチル ９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）がメタノール（２．９６ｍＬ）及び（０．１４８ｍＬ）に入った溶液に、水酸化リチウム（２９．２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２２℃で３０分間撹拌し、その後真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸（０．０７０ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の添加によりｐＨを中和した。懸濁液をジクロロメタンで希釈し、相を分離した。水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（１２６ｍｇ、８７％）をおよそ１０％の９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１４－カルボン酸を含有する褐色の油として得た。MS: 417.1 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), 419.1 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0116】

ｈ）（１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキサミド
９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボン酸（１２７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）が無水ピリジン（１．２７ｍＬ）に入った溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル 重炭酸塩（１９９ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を、続いて重炭酸アンモニウム（７２．３ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２２℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン及びメタノールで希釈し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０～２０％）で、続いてキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、３０％メタノール）で精製して、標題化合物（２６ｍｇ、４１％）を淡褐色の固体として得た。MS: 416.2 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), 418.2 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0117】

ｉ）（１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボニトリル
（１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）が無水ピリジン（０．２８８ｍＬ）に入った溶液に、窒素雰囲気下で三塩化ホスホリル（１０．６ｍｇ、６．４５μＬ、６９．３μｍｏｌ）を滴下した。混合物を２２℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０～３０％メタノール）で精製して、（＋）－標題化合物（１１．３ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。MS: 398.2 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), 400.2 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.10 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.26 - 4.64 (m, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.47 - 3.28 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66 - 2.36 (m, 2H).

【0118】

実施例２
（１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボニトリル

【化20】

【0119】

ａ）エチル ２－アミノ－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート
３－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－オキソ－プロパンニトリル（７．６ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）及びエチル ３－オキソシクロペンタンカルボキシレート（５．９ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）がトルエン（１００ｍＬ）に入った混合物に、β－アラニン（０．６７ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）及び酢酸（７．５４ｍＬ、１３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の混合物を（ディーン・スターク装置を用いて）１１０℃で２時間撹拌した後、容積を１／３に濃縮した。混合物を焼結漏斗で直接フィルタにかけ、フィルターケーキをトルエン（１５０ｍＬ）で濯いだ。透明な黄色の濾液を真空中で濃縮して、エチル （Ｅ／Ｚ）－３－［１－シアノ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－エチリデン］シクロペンタンカルボキシレートを黄色の粘性のある油として得た。粗残渣（１６．３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）をエタノール（６５ｍＬ）に溶解し、その後、硫黄（１．８３ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（３．６ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の懸濁液を７０℃で３時間撹拌して、赤色の溶液を形成した。反応混合物を真空中で濃縮し、その後、得られた湿潤残渣をｔｅｒｔ－ブチル メチルエーテル（２５０ｍＬ）に懸濁させ、室温で１５分間撹拌した。混合物をシリカ（１００ｇ）でフィルタにかけ、ｔｅｒｔ－ブチル メチルエーテル（３００ｍＬ）で洗い、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物（８．３ｇ、６２％）を、およそ２５％のエチル ２－アミノ－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－カルボキシレートを含有する褐色の粘性のある油として得た。MS: 352.2 ([M-H]^-), ESI neg.

【0120】

ｂ）エチル ２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（１４．５ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）が２－メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に入った混合物に、０℃と５℃間の温度で、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１２．３ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）が入った２－メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を添加した。２時間後、混合物を室温に温め、その後、エチル ２－アミノ－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート（１１．６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）が２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に入った溶液を添加し、続いてＥｔ_３Ｎ（７．５６ｍＬ， ５６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の溶液を９０℃で６時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル メチルエーテル（７０ｍＬ）で希釈した。有機相を、クエン酸水溶液（１．０ｍ、３５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物（１１．９ｇ、７１％）を、およそ２０％のエチル ２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－カルボキシレートを含有する淡黄色の固体として得た。MS: 526.2 ([M+H+NH3]⁺, ESI pos.

【0121】

ｃ）エチル ２－［（２－アミノアセチル）アミノ］－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート
エチル ２－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート（５．０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（４５ｍＬ）に入った溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（７．６ｍＬ、９８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（４．０ｇ、１００％）をおよそ２０％のエチル ２－［（２－アミノアセチル）アミノ］－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－カルボキシレートを含有する黄色の泡として得た。MS: 409.2 ([M+H]⁺, ESI pos.

【0122】

ｄ）エチル １３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１０－オキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート
実施例１ｄの実験と同様に、エチル ２－［（２－アミノアセチル）アミノ］－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレートを、標題化合物（５８７ｍｇ、７３％）に変換した。これは、褐色の油として得られ、およそ１５％のエチル １３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１０－オキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－５－カルボキシレートを含有していた。MS: 389.3([M+H]⁺),ESI pos.

【0123】

ｅ）エチル １３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１０－チオキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート
実施例１ｅの実験と同様に、エチル １３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１０－オキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレートを標題化合物（８７０ｍｇ、９０％）に変換した。これは、赤色の泡として得られ、およそ１２％のエチル １３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１０－チオキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－５－カルボキシレートを含有していた。MS: 407.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0124】

ｆ）エチル ９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレート
実験１ｆの実験と同様に、エチル １３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１０－チオキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレートを標題化合物（１００ｍｇ、３５％）に変換した。これは、褐色の油として得られ、およそ１０％のエチル ９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１４－カルボキシレートを含有していた。MS: 429.3([M+H]⁺),ESI pos.

【0125】

ｇ）９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボン酸
実施例１ｇの実験と同様に、エチル ９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレートを標題化合物（１１５ｍｇ、１００％）に変換した。これは、褐色の油として得られ、およそ２０％の９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１４－カルボン酸を含有していた。MS: 401.2 ([M+H]⁺), ESI pos

【0126】

ｈ）（１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキサミド
実施例１ｈの実験と同様に、９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボン酸を標題化合物（９ｍｇ、１０％）に変換した。これはオレンジ色の油として得られた。MS: 400.3([M+H]⁺),ESI pos.

【0127】

ｉ）（１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボニトリル
実施例１ｉの実験と同様に、（１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキサミドを標題化合物（７ｍｇ、７８％）に変換した。これはオレンジ色の油として得られた。MS: 382.2 ([M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.48 - 7.38 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.26 - 4.66 (m, 2H), 3.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.29 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.66 - 2.38 (m, 2H).

【0128】

実施例３
（１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化21】

【0129】

ａ）［９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノール
エチル ９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）が２－メチルプロパン－２－オール（５．８ｍＬ）及びメタノール（１．２ｍｌ）に入った溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を７６℃で１時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣を水とジクロロメタンに分配し、その後、相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（４４０ｍｇ、９８％）を、およそ１０％の［９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１４－イル］メタノールを含有する淡褐色の泡として得た。MS: 387.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0130】

ｂ）９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒド
［９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノール（２１８ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（４．３６ｍＬ）に入った溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（３５９ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２２℃で２時間撹拌した後、炭酸ナトリウム水溶液（５ｗｔ．％）の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、その後、相を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液（５ｗｔ．％）及びブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０～５％メタノール）で精製して、標題化合物（１７２ｍｇ、７９％）をおよそ１０％の９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１４－カルバルデヒドを含有する褐色の油として得た。MS: 385.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0131】

ｃ）（１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
トリエチルアミントリヒドロフルオリド（６４．２ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）が無水ジクロロメタン（０．３ｍＬ）に入った溶液に、０℃と５℃の間の温度で（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボレート（６７ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒド（７５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）が無水ジクロロメタン（０．３ｍＬ）に入った溶液を添加した。混合物を０℃と５℃の間の温度で１時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液（５ｗｔ．％）の添加によってクエンチした。１５分間激しく撹拌した後、相を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０～５％メタノール）で精製し、続いてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ヘプタン／エタノール中０．１％酢酸アンモニウム、６：４）で精製して、（＋）－標題化合物（４ｍｇ、５％）を黄色の油として得た。MS: 407.2 ([M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.40 (tt, J = 6.4, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.93 - 5.58 (m, 1H), 5.45 - 4.62 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.44 - 2.12 (m, 2H).

【0132】

実施例４
（１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１３－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化22】

【0133】

ａ）［９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノール
実施例３ａの実験と同様に、エチル ９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレートを標題化合物（３００ｍｇ、９７％）に変換した。これは淡黄色の固体として得られ、さらなる特性評価をせずに、続く工程でそのまま使用した。

【0134】

ｂ）９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒド
実施例３ｂの実験と同様に、［９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノールを標題化合物（１４８ｍｇ、７４％）に変換した。これは淡黄色の固体として得られた。MS: 400.9 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), 402.9 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0135】

ｃ）（１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１３－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
実施例３ｃの実験と同様に、９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒドを（＋）－標題化合物（２１ｍｇ、３２％）に変換した。これは淡いピンク色の固体として得られた。MS: 423.2 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), 425.2 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.36 (dt, J = 5.9, 8.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 5.96 - 5.55 (m, 1H), 5.26 - 4.64 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.44 - 2.07 (m, 2H).

【0136】

実施例５
（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化23】

【0137】

ａ）エチル ２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート
（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２６４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．１５ｍＬ）に入った溶液に、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（４９３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、エチル ２－アミノ－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．７７ｍＬ）に入った溶液を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した後、回転蒸発により真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、その後、水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍ、５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。相を分離させた。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～３０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物（５３４ｍｇ、７３％）を、およそ２５％のエチル ２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－カルボキシレートを含有する黄色の固体として得た。MS: 521.4 ([M-H]^-), ESI neg.

【0138】

ｂ）エチル ２－［［（２Ｓ）－２－アミノプロパノイル］アミノ］－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート
実施例２ｃの実験と同様に、エチル ２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレートを標題化合物（５７８ｍｇ、９４％）に変換した。これは褐色の油として得られ、およそ２５％のエチル ２－［［（２Ｓ）－２－アミノプロパノイル］アミノ］－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－カルボキシレートを含有していた。MS: 423.3([M+H]⁺),ESI pos.

【0139】

ｃ）エチル （１１Ｓ）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－１０－オキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート
実施例１ｄの実験と同様に、エチル ２－［［（２Ｓ）－２－アミノプロパノイル］アミノ］－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレートを標題化合物（４６４ｍｇ、８３％）に変換した。これは褐色の油として得られ、およそ２５％のエチル （１１Ｓ）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－１０－オキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－５－カルボキシレートを含有していた。MS: 405.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0140】

ｄ）エチル （１１Ｓ）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－１０－チオキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート
実施例１ｅの実験と同様に、エチル （１１Ｓ）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－１０－オキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレートを標題化合物（１４８ｍｇ、３５％）に変換した。これは、褐色の固体として得られ、およそ２５％のエチル （１１Ｓ）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－１０－チオキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－５－カルボキシレートを含有していた。MS: 421.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0141】

ｅ）エチル （７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレート
実施例１ｆの実験と同様に、エチル １３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１０－チオキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレートを標題化合物（３４ｍｇ、２１％）に変換した。これは、褐色の固体として得られ、およそ２５％のエチル （７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１４－カルボキシレートを含有していた。MS: 443.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0142】

ｆ）［（７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノール
実施例３ａの実験と同様に、エチル （７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレートを標題化合物（２．８ｇ、７７％）に変換した。これは、黄色の固体として得られ、およそ２５％の［（７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１４－イル］メタノールを含有していた。MS: 401.1([M+H]⁺),ESI pos.

【0143】

ｇ （７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒド
実施例３ｂの実験と同様に、［（７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノールを標題化合物（４ｇ、５３％）に変換した。これは、黄色の固体として得られ、およそ２５％の（７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１４－カルバルデヒドを含有していた。MS: 399.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0144】

ｈ）（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
実施例３ｃの実験と同様に、（７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒドを（－）－標題化合物（２７１ｍｇ、２３％）に変換した。これは白色の固体として得られた。MS: 420.8 ([M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.38 (tt, J = 6.3, 8.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.82 (m, 2H), 5.96 - 5.60 (m, 1H), 4.41 (br s, 1H), 3.23 - 2.98 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.52 (br d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 4H).

【0145】

実施例６
（１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－１３－（ジフルオロメチル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化24】

【0146】

ａ）エチル （１０Ｅ／Ｚ）－１３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１０－ヒドラジニリデン－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート
エチル １３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１０－オキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート（１．３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）が２－プロパノール（４ｍＬ）に入った溶液に、ヒドラジン水和物（３０８ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、回転蒸発により真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル１０～８０％）で精製して、標題化合物（３１０ｍｇ、２１％）を暗褐色のゴムとして得た。MS: 421.2 ([M+H]⁺), 423.2 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0147】

ｂ）エチル ９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレート
エチル （１０Ｅ／Ｚ）－１３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１０－ヒドラジニリデン－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート（２９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）がピリジン（５ｍＬ）に入った混合物に、シクロプロパンカルボニルクロリド（８０．６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌し、その後１１０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、メタノール／酢酸エチル５～１５％）で精製して、標題化合物（２７０ｍｇ、４０％）を淡褐色のゴムとして得た。MS: 471.2 ([M+H]⁺), 473.2 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0148】

ｃ）［９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノール
実施例３ａの実験と同様に、エチル ９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレートを標題化合物（１６０ｍｇ、３５％）に変換した。これは淡黄色の固体として得られた。MS: 429.1 ([M+H]⁺), 431.1 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0149】

ｄ）９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒド
実施例３ｂの実験と同様に、［９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノールを標題化合物（８０ｍｇ、５６％）に変換した。これは淡黄色の固体として得られた。MS: 427.3 ([M+H]⁺), 429.3 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0150】

ｅ）（１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－１３－（ジフルオロメチル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
実施例３ｃの実験と同様に、９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒドを（＋）－標題化合物（８ｍｇ、１５％）に変換した。これは、白色の固体として得られた。MS: 449.2 ([M+H]⁺), 451.2 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 5.96 - 5.56 (m, 1H), 5.36 - 4.70 (m, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.46 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.28 - 1.25 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 2H).

【0151】

実施例７
（１３Ｒ）－３－シクロプロピル－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化25】

【0152】

ａ）エチル ３－シクロプロピル－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレート
実施例１ｆの実験と同様に、シクロプロパンカルボヒドラジドを使用してエチル １３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１０－チオキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレートを標題化合物（２００ｍｇ、１８％）に変換した。これは淡黄色の固体として得られた。MS: 455.0([M+H]⁺),ESI pos.

【0153】

ｂ）［３－シクロプロピル－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノール
実施例３ａの実験と同様に、エチル ３－シクロプロピル－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレートを標題化合物（１６５ｍｇ、９１％）に変換した。これは淡黄色の油として得られた。MS: 413.0([M+H]⁺),ESI pos.

【0154】

ｃ）３－シクロプロピル－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒド
実施例３ｂの実験と同様に、［３－シクロプロピル－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノールを標題化合物（１００ｍｇ、６１％）に変換した。これは淡黄色の固体として得られた。MS: 411.0([M+H]⁺),ESI pos.

【0155】

ｄ）（１３Ｒ）－３－シクロプロピル－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
実施例３ｃの実験と同様に、３－シクロプロピル－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒドを（＋）－標題化合物（９ｍｇ、８％）に変換した。これは淡赤色の固体として得られた。MS: 433.0 ([M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.40 (tt, J = 6.3, 8.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.95 - 5.57 (m, 1H), 5.43 - 4.65 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.43 - 2.14 (m, 2H), 2.08 (tt, J = 5.1, 8.2 Hz, 1H), 1.26 (br s, 2H), 1.19 - 1.13 (m, 2H).

【0156】

実施例８
（７Ｓ，１３Ｒ）－３－シクロプロピル－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化26】

【0157】

ａ）エチル （７Ｓ）－３－シクロプロピル－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレート
実施例１ｆの実験と同様に、シクロプロパンカルボヒドラジドを使用して、エチル １３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１０－チオキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレートを標題化合物（１．４ｇ、７０％）に変換した。これは黄色の固体として得られた。MS: 469.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0158】

ｂ）（７Ｓ）－３－シクロプロピル－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノール
実施例３ａの実験と同様に、エチル （７Ｓ）－３－シクロプロピル－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレートを標題化合物（１．１ｇ、９３％）に変換した。これは黄色の固体として得られた。MS: 427.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0159】

ｃ）（７Ｓ）－３－シクロプロピル－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒド
実施例３ｂの実験と同様に、（７Ｓ）－３－シクロプロピル－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノールを標題化合物（８７０ｍｇ、８７％）に変換した。これは褐色の固体として得られた。MS: 425.1([M+H]⁺),ESI pos.

【0160】

ｄ）（７Ｓ，１３Ｒ）－３－シクロプロピル－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
実施例３ｃの実験と同様に、（７Ｓ）－３－シクロプロピル－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒドを（－）－標題化合物（１２６ｍｇ、１４％）に変換した。これは白色の固体として得られた。MS: 447.1 ([M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.38 (tt, J = 8.44, 6.37 Hz, 1 H) 6.76 - 7.11 (m, 2 H) 5.57 - 5.96 (m, 1 H) 4.41 (br s, 1 H) 2.96 - 3.24 (m, 3 H) 2.53 (br d, J = 16.69 Hz, 1 H) 1.95 - 2.19 (m, 5 H) 1.29 - 1.42 (m, 1 H) 1.03 - 1.24 (m, 3 H).

【0161】

実施例９
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１３－（ジフルオロメチル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化27】

【0162】

ａ）エチル ２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－３－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート
実施例２ｂの実験と同様に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を使用してエチル ２－アミノ－３－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレートを標題化合物（２８．７ｇ、６５％）に変換した。これは黄色の固体として得られた。MS: 483.2 ([{³⁵Cl}M-C4H8+H]⁺), ESI pos.

【0163】

ｂ）エチル ２－［［（２Ｓ）－２－アミノプロパノイル］アミノ］－３－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート
実施例２ｃの実験と同様に、エチル ２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－３－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレートを標題化合物（２５ｇ、１００％）に変換した。これは黄色の固体として得られた。MS: 439.2 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0164】

ｃ）エチル （１１Ｓ）－１３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１１－メチル－１０－オキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート
実施例１ｄの実験と同様に、エチル ２－［［（２Ｓ）－２－アミノプロパノイル］アミノ］－３－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレートを標題化合物（８．３ｇ、２４％）に変換した。これは黄色の固体として得られた。MS: 421.2 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0165】

ｄ）エチル （１１Ｓ）－１３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１１－メチル－１０－チオキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート
実施例１ｅの実験と同様に、エチル （１１Ｓ）－１３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１１－メチル－１０－オキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレートを標題化合物（１．２ｇ、１００％）に変換した。これは赤色の泡として得られた。MS: 437.2 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0166】

ｅ）エチル （１０Ｅ／Ｚ，１１Ｓ）－１３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１０－ヒドラジニリデン－１１－メチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート
実施例６ａの実験と同様に、エチル （１１Ｓ）－１３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１１－メチル－１０－チオキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレートを標題化合物（３００ｍｇ、３１％）に変換した。これはオレンジ色の油として得られた。MS: 435.2 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0167】

ｆ）エチル （７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレート
エチル （１０Ｅ／Ｚ，１１Ｓ）－１３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１０－ヒドラジニリデン－１１－メチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート（５１０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）がトルエン（１０ｍＬ）に入った溶液に、トリメチルオルトアセテート（２８２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／メタノール３～１８％）で精製して、標題化合物（２８５ｍｇ、５３％）を黄色の油として得た。MS: 459.2 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0168】

ｇ）［（７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノール
実施例３ａの実験と同様に、エチル （７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレートを標題化合物（１８０ｍｇ、７０％）に変換した。これは黄色の固体として得られた。MS: 417.2 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0169】

ｈ）［（７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノール
実施例３ｂの実験と同様に、［（７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノールを標題化合物（１５０ｍｇ、８４％）に変換した。これは黄色の固体として得られた。MS: 415.2 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0170】

ｉ）（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１３－（ジフルオロメチル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
実施例３ｃの実験と同様に、［（７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノールを（－）－標題化合物（１２ｍｇ、７％）に変換した。これは白色の固体として得られた。MS: 437.2 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 5.98 - 5.62 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 3.05 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 3H), 2.60 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.04 (dd, J = 8.4, 15.6 Hz, 1H).

【0171】

実施例１０
（１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化28】

【0172】

ａ）エチル ９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレート
実施例１ｆの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用してエチル １３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１０－チオキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレートを標題化合物（３１０ｍｇ、４５％）に変換した、これは赤色の固体として得られた。MS: 493.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0173】

ｂ）［９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノール
実施例３ａの実験と同様に、エチル ９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレートを標題化合物（１００ｍｇ、３８％）に変換した。これは淡黄色の固体として得られた。MS: 451.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0174】

ｃ）９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒド
実施例３ｂの実験と同様に、［９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノールを標題化合物（９０ｍｇ、８６％）に変換した。これは淡黄色の固体として得られた。MS: 449.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0175】

ｄ）（１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
実施例３ｃの実験と同様に、９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒドを（＋）－標題化合物（４ｍｇ、４％）に変換した。これはオフホワイト色の固体として得られた。MS: 471.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 9.30 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.0, 8.5 Hz, 1H), 7.40 (tt, J = 6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 5.91 - 5.58 (m, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.44 - 2.18 (m, 2H).

【0176】

実施例１１
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－１３－（ジフルオロメチル）－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化29】

【0177】

ａ）エチル （７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレート
実施例６ｂの実験と同様に、エチル （１０Ｅ／Ｚ）－１３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１０－ヒドラジニリデン－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレートを標題化合物（３３０ｍｇ、７１％）に変換した。これは褐色の固体として得られた。MS: 485.2 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0178】

ｂ）［（７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノール
実施例３ａの実験と同様に、エチル （７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレートを標題化合物（２００ｍｇ、６６％）に変換した。これは、褐色のゴムとして得られ、さらなる特性評価をせずに、続く工程でそのまま使用した。

【0179】

ｃ）（７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒド
実施例３ｂの実験と同様に、［（７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノールを標題化合物（１９９ｍｇ、１００％）に変換した。これは、褐色のゴムとして得られた。MS: 441.1 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0180】

ｄ）（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－１３－（ジフルオロメチル）－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
実施例３ｃの実験と同様に、（７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－シクロプロピル－７－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒドを（－）－標題化合物（１３ｍｇ、７％）に変換した。これは白色の固体として得られた。MS: 462.8 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 5.97 - 5.61 (m, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 3.22 - 3.01 (m, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.33 - 1.30 (m, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 3H).

【0181】

実施例１２
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１３－（ジフルオロメチル）－７－メチル－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化30】

【0182】

ａ）エチル （７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－７－メチル－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレート
実施例１ｆの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用してエチル １３－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１０－チオキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレートを標題化合物（５００ｍｇ、４３％）に変換した。これは淡黄色のゴムとして得られた。MS: 523.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0183】

ｂ）［（７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－７－メチル－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノール
実施例３ａの実験と同様に、エチル （７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－７－メチル－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレートを標題化合物（３５８ｍｇ、７８％）に変換した。これは淡黄色のゴムとして得られた。MS: 481.1 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0184】

ｃ）（７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－７－メチル－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒド
実施例３ｂの実験と同様に、［（７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－７－メチル－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノールを標題化合物（３００ｍｇ、９２％）に変換した。これはオフホワイト色の固体として得られた。MS: 479.1 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0185】

ｄ）（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１３－（ジフルオロメチル）－７－メチル－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
実施例３ｃの実験と同様に、（７Ｓ）－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－７－メチル－３－ピリダジン－３－イル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒドを（－）－標題化合物（６ｍｇ、９％）に変換した。これはオフホワイト色の固体として得られた。MS: 501.2 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 9.31 - 9.25 (m, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.86 (m, 1H), 6.05 - 5.58 (m, 1H), 4.64 - 4.36 (m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H).

【0186】

実施例１３
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１３－（トリフルオロメチル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化31】

【0187】

ａ）［２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－イル］－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
実施例１ａの実験と同様に、エチル ３－オキソシクロペンタンカルボキシレートの代わりに３－（トリフルオロメチル）シクロペンタノンを使用して３－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－オキソ－プロパンニトリルを標題化合物（９９０ｍｇ、８５％）に変換した。これは、黄色の泡として得られ、およそ２０％の［２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－イル］（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを含有していた。MS: 348.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0188】

ｂ）エチル ２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレート
実施例５ａの実験と同様に、［２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－イル］－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンをＳＦＣ分離（カラム：アキラル ２－エチルピリジン、５％メタノール）で精製して、標題化合物（１．１９ｇ、８１％）を黄色のワックス状の固体として、また、その位置異性体エチル ２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－カルボキシレート（１０４ｍｇ、５％）を黄色の固体として得た。MS: それぞれ、517.4 ([M+H]⁺), ESI pos及びMS: 517.4 ([M+H]⁺), ESI pos.

【0189】

ｃ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］プロパンアミド
実施例２ｃの実験と同様に、エチル ２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－カルボキシレートを標題化合物（７９１ｍｇ、７６％）に変換した。これは黄色の固体として得られた。MS: 419.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0190】

ｄ）（１１Ｓ）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－オン
実施例１ｄの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］プロパンアミドを標題化合物（４５１ｍｇ、３６％）に変換した。これはオレンジ色の固体として得られた。MS: 401.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0191】

ｅ）（１１Ｓ）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－チオン
実施例１ｅの実験と同様に、（１１Ｓ）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－オンを標題化合物（１８１ｍｇ、６５％）に変換した。これはオレンジ色の固体として得られた。MS: 417.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0192】

ｆ）（７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１３－（トリフルオロメチル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
実施例１ｆの実験と同様に、（１１Ｓ）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－チオンを標題化合物（９１ｍｇ、４８％）に変換した。これはオレンジ色の固体として得られた。MS: 439.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0193】

ｇ）（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１３－（トリフルオロメチル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
（７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１３－（トリフルオロメチル）－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン（９１ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ－ＮＲ、６０％ヘプタン／２０％酢酸アンモニウム含有４０％エタノール）、続いてＳＦＣ（ＩＨ、２０～４０％メタノール）で精製して、（－）－標題化合物（２１ｍｇ、２４％）を無色の油として得た。MS: 439.2 ([M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.39 (tt, J = 6.3, 8.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.83 (m, 2H), 4.43 (br d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.29 (m, 1H), 3.44 - 3.09 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 4H).

【0194】

実施例１４
（１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，１３－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化32】

【0195】

ａ）［９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メチル メタンスルホネート
［９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノール（８５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（２．２ｍＬ）に入った溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（９２μｌ、６６０ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（３４μｌ、０．４４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、水を添加した。相を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液（５ｗｔ．％、１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（９１ｍｇ、８３％）を褐色の固体として得た。MS: 465.1([M+H]⁺),ESI pos.

【0196】

ｂ）９－（２，６－ジフルオロフェニル）－１３－（ｉｏｄｏメチル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
［９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メチル メタンスルホネート（９１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）がアセトン（１．９６ｍＬ）に入った溶液に、ＬｉＩ（５２４ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６４時間撹拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を添加した。相を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（１３８ｍｇ、９７％）を褐色の固体として得た。MS: 497.1([M+H]⁺),ESI pos.

【0197】

ｃ）９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，１３－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
９－（２，６－ジフルオロフェニル）－１３－（ヨードメチル）－３－メチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン（１３８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（５４μｌ、０．３８４ｍｍｏｌ）がメタノール（１．６ｍＬ）に入った溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０．４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下室温で４１時間撹拌し、その後、ダイカライトのパッドを通してフィルタにかけた。濾過ケーキをメタノールで濯ぎ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で採取し、塩酸水溶液（１．０ｍ、２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０～１０％メタノール）で精製して、標題化合物（４３ｍｇ、５５％）を褐色の固体として得た。MS: 371.1([M+H]⁺),ESI pos.

【0198】

ｄ）（１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，１３－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，１３－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン（４３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、８０％ヘプタン／２０％酢酸アンモニウム含有２０％エタノール）で精製して、（＋）－標題化合物（８ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。MS: 371.1 ([M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.37 (tt, J = 6.3, 8.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.26 - 4.55 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.53 (tdd, J = 1.7, 6.1, 15.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.09 (m, 1H), 1.89 - 1.64 (m, 1H).

【0199】

実施例１５
（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７，１３－トリメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化33】

【0200】

ａ）（２－アミノ－５－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－イル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
実施例１ａの実験と同様に、エチル ３－オキソシクロペンタンカルボキシレートの代わりに３－メチルシクロペンタノンを使用して３－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－オキソ－プロパンニトリルを標題化合物（４．８８ｇ、６０％）に変換した。これは、黄色の泡として得られ、およそ４５％の（２－アミノ－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－イル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを含有していた。MS: 294.1([M+H]⁺),ESI pos.

【0201】

ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート
実施例５ａの実験と同様に、（２－アミノ－５－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－イル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標題化合物（７．１ｇ、８７％）に変換した。これは、黄色の固体として得られ、およそ４５％のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメートを含有していた。MS: 464.5([M+H]⁺),ESI pos.

【0202】

ｃ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］プロパンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（８．１８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（１２７ｍＬ）に入った溶液に、０℃と５℃の間の温度で塩酸（１，４－ジオキサン中４．０ｍ、４４ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃と５℃の間で１０分間撹拌した後、室温に温めた。６時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを約８に調整した。相を分離した。水層をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（７．４ｇ、１１３％）をおよそ４５％の（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］プロパンアミド及びおよそ３０％の１，４－ジオキサンを含有する淡褐色の油として得た。MS: 364.4([M+H]⁺),ESI pos.

【0203】

ｄ）ベンジル Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］プロパンアミド（３．０３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（４２ｍＬ）に入った溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９７２ｍｇ、１．３２ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）及びベンジルクロロホルメート（１．１９ｇ、１．０ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、塩酸水溶液（１．０ｍ、２５ｍＬ）を添加した。相を分離し、水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０～７０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物（１．６２ｇ ５５％）をおよそ４５％のベンジル Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメートを含有する黄色の固体として得た。MS: 499.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0204】

ｅ）ベンジル Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（５Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート
ベンジル Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（１．４９ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（キラルＡＤ－Ｈ、１５％メタノール／エタノール／イソプロパノール１：１：１）で精製し、続いてＳＦＣ（ＯＺ－Ｈ、３５％メタノール）で精製して、標題化合物（２３０ｍｇ、１５％）を黄色の固体として得た。MS: 499.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0205】

ｆ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（５Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］プロパンアミド
ベンジル Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（５Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）がアセトニトリル（２．４ｍＬ）に入った溶液に、ヨードトリメチルシラン（８２μＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、その後、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４．０ｍ、２４１μＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０８μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン及びジエチルエーテルに溶解し、滴下漏斗に充填した。溶液をヘプタン（７５ｍＬ）に滴下し、得られた沈殿物を焼結漏斗に回収した。固体をジクロロメタン及びメタノールに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、標題化合物（８４ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得た。MS: 365.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0206】

ｇ）（４Ｒ，１１Ｓ）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，１１－ジメチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－オン
実施例１ｄの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（５Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］プロパンアミドを標題化合物（８０ｍｇ、８１％）に変換した。これはオレンジ色の固体として得られた。MS: 347.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0207】

ｈ）（７Ｓ，１３Ｒ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７，１３－トリメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
（４Ｒ，１１Ｓ）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，１１－ジメチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－オン（７５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）が無水テトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）に入った溶液に、－７０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０ｍ、０．３２ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７０℃で５分間撹拌し、その後、－４０℃に温めた。５分後、ジエチルクロロホスフェート（６２μＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－４０℃で５分間撹拌し、その後０℃で１時間撹拌した。この後、アセトヒドラジド（５２ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）がイソプロパノール（０．２６ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）に入った溶液を添加した。混合物を室温に温め、１時間撹拌し、その後４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＮａＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール、０～１０％）で、続いてキラルＳＦＣ（ＩＨ、１５％メタノール）で精製して、（－）－標題化合物（１７ｍｇ、３４％）を淡褐色の固体として得た。MS: 385.2 ([M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.07 - 6.77 (m, 3H), 4.62 - 4.18 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.52 (tdd, J = 1.5, 5.4, 15.7 Hz, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 7H), 1.26 (s, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 4H).

【0208】

実施例１６及び実施例１７
（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化34】

（７Ｓ，１３Ｓ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化35】

【0209】

ａ）エチル （１１Ｓ）－９－アミノ－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－１０－オキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート
エチル （１１Ｓ）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－１０－オキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート（２０ｍｇ、４３μｍｏｌ）がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．４３ｍＬ）に入った溶液に０℃と５℃の間の温度で、Ｏ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミン（１２ｍｇ、５２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１ｍｇ、６４．５μｍｏｌ）を添加した。懸濁液を０℃で３時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１０ｍｇ、５３％）を淡黄色の固体として得た。MS: 420.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0210】

ｂ）エチル （７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレート
エチル （１１Ｓ）－９－アミノ－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－１０－オキソ－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－４－カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）が無水ピリジン（３．７ｍＬ）に入った溶液に、エチルアセトイミデート塩酸塩（３２０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、２時間にわたって６０℃に加熱した。反応混合物をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール、０％～１０％）で精製して、標題化合物（６８ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。MS: 443.3([M+H]⁺),ESI pos.

【0211】

ｃ）［（７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノール
実施例３ａの実験と同様に、エチル （７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルボキシレートを標題化合物（４５０ｍｇ、６０％）に変換した。これは褐色の油として得られた。MS: 401.1([M+H]⁺),ESI pos.

【0212】

ｄ）（７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒド
実施例３ｂの実験と同様に、［（７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－イル］メタノールを標題化合物（７４ｍｇ、１８％）に変換した。これは褐色の固体として得られた。MS: 399.1 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0213】

ｅ）（７Ｓ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
実施例３ｃの実験と同様に、（７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－１３－カルバルデヒドを標題化合物（７４ｍｇ、５１％）に変換した。これは褐色の固体として得られた。MS: 421.5 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos.

【0214】

ｆ）（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
（７Ｓ，１３Ｓ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
（７Ｓ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン（７４ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（キラルＩＧ、１０％メタノール）で精製して、
（－）－（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン（１７．８ｍｇ、２４％）を黄色の油として得た。MS: 421.3 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.46 - 7.31 (m, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 1H), 7.17 - 6.72 (m, 2H), 5.75 (br t, J = 56.6 Hz, 1H), 5.73 (br t, J = 57 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.20 - 2.97 (m, 3H), 2.49 (s, 4H), 2.45 - 2.44 (m, 1H), 2.07 (d, J = 6.9 Hz, 4H).

【0215】

（－）－（７Ｓ，１３Ｓ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン（１４．４ｍｇ、１９％）を黄色の油として得た。MS: 421.3 ([{³⁵Cl}M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.41 - 7.32 (m, 1H), 6.91 (br s, 3H), 5.86 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.69 (t, J = 56.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.33 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 - 2.94 (m, 4H), 2.56 (br dd, J = 7.9, 15.7 Hz, 1H), 2.49 (s, 4H), 2.07 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.89 - 1.81 (m, 1H).

【0216】

実施例１８
（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－４－カルボキサミド

【化36】

【0217】

ａ）［２－アミノ－５－（ジフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－イル］－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
実施例１ａの実験と同様に、エチル ３－オキソシクロペンタンカルボキシレートの代わりに３－（ジフルオロメチル）シクロペンタノンを使用して３－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－オキソ－プロパンニトリルを標題化合物（２１４ｍｇ、７５％）に変換した。これは、黄色の固体として得られ、およそ１５％の［２－アミノ－６－（ジフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－イル］－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを含有していた。MS: 330.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0218】

ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－（ジフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート
実施例５ａの実験と同様に、［２－アミノ－５－（ジフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－イル］－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンをＳＦＣ（ＯＺ－Ｈ、１５％メタノール）の後に標題化合物（１０８ｍｇ、６４％）に変換した。これは黄色の固体として得られた。MS: 535.3([M+H]⁺),ESI pos.

【0219】

ｃ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－（ジフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］プロパンアミド
実施例２ｃの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－（ジフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメートを標題化合物（７８ｍｇ、６５％）に変換した。これは黄色の固体として得られた。MS: 401.3([M+H]⁺),ESI pos.

【0220】

ｄ）（１１Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－オン
実施例１ｄの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－（ジフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］プロパンアミドを標題化合物（２２１ｍｇ、定量的）に変換した。これは黄色の固体として得られた。MS: 383.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0221】

ｅ）（１１Ｓ）－９－アミノ－４－（ジフルオロメチル）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－オン
実施例１６ａの実験と同様に、（１１Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－オンを標題化合物（３８１ｍｇ、７２％）に変換した。これは淡褐色の固体として得られた。MS: 499.4([M+H]⁺),ESI pos.

【0222】

ｆ）エチル （７Ｓ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－４－カルボキシレート
（１１Ｓ）－９－アミノ－４－（ジフルオロメチル）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－オン（２４５ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）がトルエン（１．３ｍＬ）に入った溶液に、エチル ２－エトキシ－２－イミノアセテート（４４７ｍｇ、４３０μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、その後、１２０℃でさらに２時間撹拌した。この後、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２３５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルと、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液が１：１の混合物とで希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、０．１％のギ酸含有水／アセトニトリル）で精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、４８％）を紫色の固体として得た。MS: 479.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0223】

ｇ）（７Ｓ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－４－カルボン酸
エチル （７Ｓ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－４－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及びメタノール（５．９ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（４７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＨＣｌ（１．０ｍ、４ｍＬ）の添加により酸性化した。水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮して、標題化合物（１３４ｍｇ、９８％）を淡褐色の固体として得た。MS: 451.1([M+H]⁺),ESI pos.

【0224】

ｈ）（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－４－カルボキサミド
（７Ｓ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－４－カルボン酸（６７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に入った溶液に、（１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾラト－ｏ）トリ－１－ピロリジニルホスホラス ヘキサフルオロホスフェート（１１３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、２－アミノエタノール塩酸塩（４２ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｎｘ、０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル）で精製し、続いてＳＦＣ（キラルＩＨ、２０％メタノール）で精製して、（－）－標題化合物（６．５ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。MS: 494.2 ([M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.66 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 1H), 6.91 (br s, 2H), 5.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.10 - 5.46 (m, 1H), 4.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.14 (br d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.62 - 2.43 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 2.16 - 1.91 (m, 1H).

【0225】

実施例１９
［（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－４－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノン

【化37】

【0226】

実施例１８ｈの実験と同様に、（７Ｓ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，３，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－４－カルボン酸を（－）－標題化合物（１６ｍｇ、１２％）に変換した。これは白色の固体として得られた。MS: 568.1 ([M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.47 - 7.33 (m, 1H), 7.18 - 6.76 (m, 2H), 5.75 (br t, J = 56.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.48 - 4.23 (m, 5H), 3.28 - 3.11 (m, 6H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.50 (td, J = 2.5, 15.8 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

【0227】

実施例２０
（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，５，８－トリアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化38】

【0228】

ａ）４－（ジフルオロメチル）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－チオン
実施例１ｅの実験と同様に、（１１Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－オンを標題化合物（６８７ｍｇ、７３％）に変換した。これはオレンジ色の固体として得られた。MS: 399.3([M+H]⁺),ESI pos.

【0229】

ｂ）４－（ジフルオロメチル）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－イミン
４－（ジフルオロメチル）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－チオン（６８７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）がアンモニア（メタノール中７．０ｍ、７．４ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）に入った混合物をシールド管内で６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０％～５％メタノール）で精製して、標題化合物（５６８ｍｇ、８６％）を黄色の固体として得た。MS: 382.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0230】

ｃ）（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，５，８－トリアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
４－（ジフルオロメチル）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－イミン（５９２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）と、プロパルギルアミン（７６３μＬ、１１．９１ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５７ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）との混合物を、シールド管内で１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中１％メタノール）で精製し、続いてＳＦＣ（キラルＯＺ－Ｈ、１０％メタノール）で精製して、（－）－標題化合物（１８ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。MS: 420.1 ([M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.08 - 6.79 (m, 3H), 5.77 (br t, J = 57 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.22 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.22 - 2.96 (m, 3H), 2.53 (br d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06 (br d, J = 6.6 Hz, 5H).

【0231】

実施例２１及び実施例２２
［（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，５，８－トリアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－３－イル］メタノール

【化39】

［（７Ｓ，１３Ｓ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，５，８－トリアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－３－イル］メタノール

【化40】

【0232】

火炎乾燥フラスコ内で、１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，５，８－トリアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン（２００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（４．１５ｍＬ）に溶解した。二酸化セレン（４６ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、その後、ダイカライト上でフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中５０％酢酸エチル）で精製し、続いてＳＦＣ（キラル、１５％メタノール）で精製して、

【0233】

（－）－ ［（７Ｓ，１３Ｒ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，５，８－トリアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－３－イル］メタノール（２０．７ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。MS: 436.1 ([M+H]⁺), ESI pos. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.03 (s, 3H), 5.75 (br t, J = 57 Hz, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.94 - 4.61 (m, 2H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.22 - 2.94 (m, 2H), 2.66 (br s, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 3.52 - 2.27 (m, 1H), 2.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

【0234】

（－）－ ［（７Ｓ，１３Ｓ）－１３－（ジフルオロメチル）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１６－チア－２，５，８－トリアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン－３－イル］メタノール（２６．６ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。MS: 436.1 ([M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 - 6.76 (m, 2H), 5.71 (br t, J = 57 Hz, 1H), 5.30 (s, 4H), 4.96 - 4.58 (m, 2H), 4.24 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.19 - 2.94 (m, 2H), 3.34 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.50 (m, 2H), 2.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.91 (br dd, J = 5.9, 16.0 Hz, 1H).

【0235】

参照化合物ＲＥ－Ｃ
（７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン

【化41】

【0236】

ａ）（２－アミノ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－イル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
実施例１ａの実験と同様に、シクロペンタノンを標題化合物（７４４ｍｇ、６０％）に変換した。これは黄色の泡として得られた。MS: 280.1([M+H]⁺),ESI pos.

【0237】

ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート
実施例５ａの実験と同様に、（２－アミノ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－イル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標題化合物（９５５ｍｇ、９２％）に変換した。これは黄色の固体として得られた。MS: 464.4([M+H]⁺),ESI pos.

【0238】

ｃ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］プロパンアミド
実施例１５ｃの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメートを標題化合物（６１５ｍｇ、８３％）に変換した。これは褐色の固体として得られた。MS: 349.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0239】

ｄ）（１１Ｓ）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－オン
実施例１ｄの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－２－イル］プロパンアミドを標題化合物（２７６ｍｇ、４３％）に変換した。これは黄色の泡として得られた。MS: 333.2([M+H]⁺),ESI pos.

【0240】

ｅ）（１１Ｓ）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－チオン
実施例１ｅの実験と同様に、（１１Ｓ）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－オンを標題化合物（３０１ｍｇ、定量的）に変換した。これは褐色の固体として得られた。MS: 349.1([M+H]⁺),ESI pos.

【0241】

ｆ）（７Ｓ）－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１６－チア－２，４，５，８－テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，６．０１１，１５］ヘキサデカ－１（１０），３，５，８，１１（１５）－ペンタエン
実施例１ｆの実験と同様に、（１１Ｓ）－１３－（２，６－ジフルオロフェニル）－１１－メチル－７－チア－９，１２－ジアザトリシクロ［６．５．０．０２，６］トリデカ－１（８），２（６），１２－トリエン－１０－チオンを（－）－標題化合物（２１．５ｍｇ、２５％）に変換した。これは淡褐色の固体として得られた。MS: 371.3 ([M+H]⁺), ESI pos. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.35 (tt, J = 6.3, 8.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.92 (br s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.39 (br d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.46 - 2.20 (m, 3H), 2.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.90 (br d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.87 (br d, J = 14.5 Hz, 1H).

【0242】

アッセイ手順
γ１含有ＧＡＢＡ _Ａ サブタイプのための膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有受容体における化合物の親和性を、組成α５β２γ１、α２β２γ１、α１β２γ１のヒト（一過性トランスフェクト）受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｒ７９００７）からの膜への［^３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１（６７．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒｏｃｈｅ）結合についての競合によって測定した。α２サブユニット含有受容体のより良好なタンパク質発現のために、ヒトＧＡＢＡ_Ａα２サブユニットの２８アミノ酸長シグナルペプチド（Ｍｅｔ１～Ａｌａ２８）をヒトＧＡＢＡ_Ａα５サブユニットの３１アミノ酸長シグナルペプチド（Ｍｅｔ１～Ｓｅｒ３１）で置換した。

【0243】

異なるＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプを発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞から採取したペレットを、マンニトールバッファーｐＨ７．２～７．４（マンニトール０．２９Ｍ、トリエチルアミン１０ｍＭ、酢酸１０ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ、及びプロテアーゼ阻害剤（１リットルあたり２０錠のＣｏｍｐｌｅｔｅ， Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ カタログ番号０５ ０５６ ４８９ ００１））に再懸濁し、２回洗浄し、その後、同じバッファーに１：１０から１：１５希釈で再懸濁した。Ｐａｒｒ容器＃４６３７中、４３５ｐｓｉで１５分間懸濁液を撹拌することによって細胞破壊を行い、次いで懸濁液を１０００×ｇで１５分間、４℃で遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－ＨＣ；ロータＪＳ－４．２）。上清（Ｓ１）を２ｌのＳｃｈｏｔｔフラスコに移し、ペレット（Ｐ１）をマンニトールバッファーで１７５ｍｌまで再懸濁した。再懸濁したペレットを２５０ｍｌ Ｃｏｒｎｉｎｇ遠心ビーカーに移し、１５００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－ＨＣ；ロータＪＳ－４．２）。次いで、上清（Ｓ１）を２ｌのＳｃｈｏｔｔフラスコに移し、ペレットを廃棄した。上清（Ｓ１）を５００ｍｌのＢｅｃｋｍａｎポリプロピレン遠心ビーカー内、１５０００×ｇで４℃で３０分間遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－２０ ＸＰ；ロータＪＬＡ－１０．５００）。ペレット（Ｐ２）を１：１マンニトールバッファーで再懸濁し、－８０℃で凍結させた。上清（Ｓ２）を１００ｍｌのＢｅｃｋｍａｎポリプロピレン遠心チューブ内、４８０００×ｇで４℃で５０分間遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－２０ ＸＰ；ロータＪＡ－１８）。上清（Ｓ３）を廃棄し、ペレット（Ｐ３）を１：１マンニトールバッファーで再懸濁した。Ｐ２及びＰ３タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを用いるＢＩＯＲＡＤ Ｓｔａｎｄａｒｄアッセイ法を用いて決定し、ＮＡＮＯ－Ｄｒｏｐ１０００で測定した。膜懸濁液をアリコート（５００μｌ／チューブ）にし、必要になるまで－８０℃で保存した。

【0244】

膜ホモジネートを再懸濁し、ｐＨ７．４でリン酸カリウム１０ｍＭ、ＫＣｌ １００ｍＭ結合バッファー中でポリトロン化し（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００Ｅ Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ）、以前の実験で決定した最終アッセイ濃度にした。

【0245】

ラジオリガンド結合アッセイを、１００μＬの細胞膜、１．５ｎＭの濃度（α５β２γ１）又は２０～３０ｎＭの濃度（α１β２γ１、α２β２γ１）の［^３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１、及び［０．３－１００００］×１０^－９Ｍの範囲の試験化合物を含有する２００μＬ（９６ウェルプレート）の用量で行った。非特異的結合を、１０×１０^－６（α５β２γ１）及び３０×１０^－６Ｍ ＲＯ７２３９１８１で定義し、典型的には、結合全体の５％未満（α５β２γ１）及び２０％未満（α１β２γ１、α２β２γ１）を示した。アッセイを４℃で１時間にわたって平衡までインキュベートし、その後、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ １９６ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）を用いてユニフィルタ（０．３％ポリエチレンイミン中で２０～５０分間プレインキュベーションしたＧＦ／Ｃフィルタが接着された９６ウェル白色マイクロプレート）上でフィルタにかけ、冷リン酸カリウム１０ｍＭ ｐＨ７．４、ＫＣｌ １００ｍＭ結合バッファーで４回洗浄した。無水化後、液体シンチレーション計数により、フィルタに保持された放射能を検出した。Ｋ_ｉ値は、Ｅｘｃｅｌ－Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて計算し、２回の測定の平均値である。

【0246】

添付の実施例の化合物を上記のアッセイで試験し、好ましい化合物は、１００ｎＭ以下のＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有受容体（例えば、α５β２γ１、α２β２γ１、α１β２γ１）からの［^３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１の置換についてのＫ_ｉ値を有することがわかった。Ｋｉ（ｎＭ）＜５０を有する化合物が最も好ましい。ヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記のアッセイによって得られた代表的な試験結果を表１に示す。

【0247】

［ ^３ Ｈ］ＲＯ７２３９１８１、６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１－（トリトリチオメチル）－３ Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンの調製

【化42】

【0248】

ａ）５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン
２－アミノ－６－クロロ安息香酸（２５０ｇ、１．４６ｍｏｌ）が無水酢酸（１２５０ｍＬ）に入った溶液を１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌し、フィルタにかけ、真空中で乾燥させて、標題化合物（２３８ｇ、８４％）を灰色の固体として得た。¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ: 7.80 (app t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).

【0249】

ｂ）Ｎ－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンソイル）フェニル］アセトアミド
テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（１００ｇ、５１１．２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１，３－ジフルオロベンゼン（１１８．４ｇ、６１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下－７０℃でｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．３Ｍ、５００ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間以内に室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に懸濁した。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌し、フィルタにかけ、真空中で乾燥させて、標題化合物（１１３ｇ、７１％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ: 9.85 (s, 1H), 7.65-7.45 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H).

【0250】

ｃ）（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
エタノール（２５０ｍＬ）中のＮ－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミド（１１３ｇ、３６４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸水溶液（１２ｍ、２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１１００ｍＬ）及びブライン（１１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。石油エーテル（１２０ｍＬ）を粗物質に添加し、懸濁液を室温で２０分間撹拌した。固体をフィルタにかけ、乾燥させて、標題化合物（８８ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ: 7.62-7.56 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

【0251】

ｄ）（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（８８．０ｇ、３２８．８ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（２２５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２５ｍＬ）入ったに溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（６４．４ｇ、３６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）及びブライン（４×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル、１：０～２：１）で精製した。固体を石油エーテル（２００ｍＬ）に懸濁し、室温で２０分間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、固体を真空中で乾燥させて、標題化合物（９６．０ｇ、８４％）を黄色の固体として得た。MS: 345.9([{⁷⁹Br,³⁵Cl}M+H]⁺),347.8([{⁸¹Br,³⁵Cl or ⁷⁹Br,³⁷Cl }M+H]⁺),ESI pos.

【0252】

ｅ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（２５．０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）がピリジン（６２５ｍＬ）に入った溶液に、エチル ２－アミノアセテート塩酸塩（７０．５ｇ、５０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、ピリジンを除去した。残渣を酢酸エチル（２０００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１．０ｍ、３×１５００ｍＬ）、水（２０００ｍＬ）及びブライン（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１０：１から２：１）で精製して、標題化合物（１０．１ｇ、１２％）をオフホワイト色の固体として得た。MS: 385.0([{⁷⁹Br,³⁵Cl}M+H]⁺),ESI pos.

【0253】

ｆ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
マイクロ波管に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２０５ｍｇ、２２８μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７．４ｍｇ、５８．４μｍｏｌ）を充填した。脱気した１，４－ジオキサン（８．１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．７ｍｌ）を添加し、次いで、バイアルに蓋をした。懸濁液をマイクロ波中１３０℃で３０分間反応させて完全に変換した。混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ヘプタン中ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ１０％～４０％～７０％）で精製して、標題化合物（３４４ｍｇ、９２％）を淡黄色の固体として得た。MS (ESI): 321.1 ([M+H]⁺).

【0254】

ｇ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１－（トリトリチオメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
［^３Ｈ］メチルノシレート（１．８５ＧＢｑ、５０ｍＣｉ、０．６１μｍｏｌ）がＴＨＦ（２００μＬ）に入った溶液に、ＴＨＦ（２００μＬ）に溶解したＮ－デスメチル前駆体６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（０．４３ｍｇ、１．３４μｍｏｌ）及び１０当量のナトリウム ｔｅｒｔブチレート（ＴＨＦ中０．５ｍ、１３．４μｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏで処理し、蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ（Ｘ－Ｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ－１８、１０×１５０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（５％のＭｅＣＮを含有）４０：６０、４ｍｌ／分、２３０ｎｍ）で精製した。固相抽出（Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｐｌｕｓ Ｃ１８）によって純粋なトリチウム標識化合物を単離し、エタノール溶液としてカートリッジから溶出し、質量分析（ＭＳ）によって決定した場合、放射性化学純度９９％超及び特異的活性２．４９ ＴＢｑ／ｍｍｏｌ（６７．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の標的化合物１．６ＧＢｑ（４３．２ｍＣｉ）が得られた。標識化合物の同一性は、ＨＰＬＣ（非標識参照標準を同時注入することによって）及びＭＳによって確認した。
MS: m/z = 335 [M(H)+H]⁺ (16%), 337 [M(³H)+H]⁺(0%), 339 [M(³H₂)+H]⁺ (16%), 341 [M(³H₃)+H]⁺(68%).

【0255】

γ２含有ＧＡＢＡ _Ａ サブタイプのための膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ_Ａγ２サブユニット含有受容体における化合物の親和性を、組成α１β３γ２のヒト（一過性トランスフェクト）受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞への［^３Ｈ］フルマゼニル（８１．１Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒｏｃｈｅ）結合についての競合によって測定した。

【0256】

異なるＧＡＢＡ_Ａγ２受容体サブタイプを発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞から採取したペレットをマンニトールバッファーｐＨ７．２～７．４に再懸濁し、ＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有受容体を発現する細胞について上に記載したとおりに処理した。

【0257】

ラジオリガンド結合アッセイを、１００μＬの細胞膜、１ｎＭの濃度の［^３Ｈ］フルマゼニル、及び［０．１・１０^－３－１０］×１０^－６Ｍの範囲の試験化合物を含有する２００μＬ（９６ウェルプレート）の用量で行った。非特異的結合を、１０^－５Ｍのジアゼパムで定義し、典型的には、結合全体の５％未満を示した。アッセイは、４℃で１時間にわたって平衡にインキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄハーベスターを使用して濾過して氷冷洗浄バッファー（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）で洗浄することにより、ＧＦ／Ｃユニフィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ）上に採取した。無水化後、液体シンチレーション計数により、フィルタに保持された放射能を検出した。Ｋ_ｉ値は、Ｅｘｃｅｌ－Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて計算し、２回の測定の平均値である。

【0258】

添付の実施例の化合物を上記アッセイで試験し、好ましい化合物は、１００ｎＭ以上のヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα１β３γ２サブタイプからの［^３Ｈ］フルマゼニルの置換について大きなＫ_ｉ値を有することが分かった。最も好ましいのは、Ｋ_ｉ α１β３γ２（ｎＭ）＞３００の化合物である。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、γ２サブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａ受容体と比べてγ１サブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対して選択的に結合している。具体的には、本発明の化合物は、１０倍を超える「Ｋ_ｉα１β３γ２（ｎＭ）／Ｋ_ｉα２β２γ１（ｎＭ）」として定義されるγ２／γ１選択比、又は１を超える「Ｌｏｇ［Ｋ_ｉα１β３γ２（ｎＭ）／Ｋ_ｉα２β２γ１（ｎＭ）］」として定義されるＬｏｇＳｅｌを有する。ヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記のアッセイによって得られた代表的な試験結果を以下の表１に示す。

【表1】

【0259】

ＧＡＢＡ _Ａ 受容体の機能発現；
ゼノパス卵母細胞の調製
成熟段階Ｖ－ＶＩのＸｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ卵母細胞を、ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットをコードするクローン化されたｍＲＮＡの発現に使用した。ＲＮＡマイクロインジェクションの準備ができた卵母細胞を、ドイツのカストロップ・ラウセルにあるＥｃｏｃｙｔｅから購入し、改変バース培地（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ ８８、ＫＣｌ １、ＮａＨＣＯ_３ ２．４、ＨＥＰＥＳ １０、ＭｇＳＯ_４ ０．８２、ＣａＮＯ_３ ０．３３、ＣａＣｌ_２ ０．３３、ｐＨ＝７．５）で実験まで保存した。

【0260】

ゼノパス卵母細胞マイクロインジェクション
卵母細胞を、Ｒｏｂｏｉｎｊｅｃｔ自動装置（ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌＳｙｓｔｅｍｓ、ドイツ国ロイトリンゲン）を使用するマイクロインジェクションのために９６ウェルプレートに蒔いた。所望のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプのサブユニットのＲＮＡ転写物を含有する約５０ｎＬの水溶液を各卵母細胞に注射した。ＲＮＡ濃度は２０ｐｇ／μＬ／サブユニットと２００ｐｇ／μＬ／サブユニットの間の範囲であり、パイロット実験で調整して、ＧＡＢＡ_Ａ受容体ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）結合部位における参照ベンゾジアゼピンポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であるフルニトラゼパム、トリアゾラム及びミダゾラムの適切なサイズ及び最大効果のＧＡＢＡ応答を得た。卵母細胞を実験まで２０℃の改変バース培地（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ ８８、ＫＣｌ １、ＮａＨＣＯ_３ ４、ＨＥＰＥＳ １０、ＭｇＳＯ_４ ０．８２、ＣａＮＯ_３ ０．３３、ＣａＣｌ_２ ０．３３、ｐＨ＝７．５）に保った。

【0261】

電気生理学
ｍＲＮＡの微量注射後３～５日目に、Ｒｏｂｏｏｃｙｔｅ機器（ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌＳｙｓｔｅｍｓ、ドイツ国ロイトリンゲン）を使用して電気生理学的実験を行った。実験の間、卵母細胞は常に（ｍＭで）ＮａＣｌ ９０、ＫＣｌ １、ＨＥＰＥＳ ５、ＭｇＣｌ_２ １、ＣａＣｌ_２ １（ｐＨ７．４）を含む溶液でスーパーフュージョンされた。卵母細胞を、ＫＣｌ １Ｍ＋Ｋ－酢酸１．５Ｍを含有する溶液で満たすとともに－８０ ｍＶに電圧クランプした２つのガラス微小電極（抵抗：０．５～０．８ＭΩ）でインピンジした。記録は、ロボサイト二電極電圧クランプシステム（Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌｓｙｓｔｅｍ）を用いて室温で行った。１．５分ＧＡＢＡの最初の平衡化期間の後、最大電流応答（ＥＣ_２０）の約２０％を誘発する濃度で１．５分間添加した。２．５分ＧＡＢＡの別の休息間隔が再び追加された後、同様の振幅と形状の応答が誘発された。この２回目のＧＡＢＡ適用開始の０．５分後、ＧＡＢＡがまだ存在している間に、そのＫ_ｉ α２β２γ１の約３０倍に相当する濃度の試験化合物を添加した。電流トレースを、ＧＡＢＡ適用の間及びその前後に、１０Ｈｚのデジタル化速度で記録した。

【0262】

各化合物及び濃度は、少なくとも３個の卵母細胞で試験した。異なる化合物濃度に対して異なる卵母細胞を使用した。参照ＰＡＭ、フルニトラゼパム、トリアゾラム及びミダゾラムは、卵母細胞を発現するα２β２γ１ ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプにおけるＧＡＢＡ誘導電流をおよそ６０％増強した。

【0263】

データ分析
分析のために、第１及び第２のＧＡＢＡ応答のデジタル化された電流トレースを重ね合わせ、必要に応じて、等しく最大振幅に再スケーリングした。試験化合物実験の時間間隔中の２つの応答間の比率をポイントごとに計算した。得られた「比率トレース」の極値を、「ＧＡＢＡ ＥＣ_２０の％変調」（１００＊（倍増－１））として表される化合物の有効性（「倍増」）として採用した。

【0264】

結果を表２に示す。

【表2】

【0265】

参照化合物
以下に列挙するベンゾジアゼピン参照化合物（従前市販のベンゾジアゼピン）及び参照チエノジアゼピンを、ＧＡＢＡ_Ａ受容体α１β２γ１及びα２β２γ１ サブタイプ、並びにＧＡＢＡ_Ａ受容体α１β３γ２サブタイプに対するそれらの親和性について試験した。結果を表３に示す。

【化43】

【表3】

国際公開第９４／０４５３７は参照化合物ＲＥ－Ａを開示し、ＤＥ ３７２４０３１は参照化合物ＲＥ－Ｂを開示している。参照実施例ＲＥ－Ｃは、本明細書に記載の通りに調製された。

【0266】

本発明の化合物を含む医薬組成物の調製
式（Ｉ）の化合物を含む錠剤は、以下のように製造される。

【表4】

製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒にする。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕機器に通す。
４．成分５を添加し、３分間混合する；適切なプレスで圧縮する。

【0267】

【表5】

製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

【0268】

式Ｉの化合物、乳糖及びコーンスターチを、初めにミキサーで混合し、次に粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えておおよそ（ｔｈｏａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｖｅｌｙ）混合する。混合物は、機械によって適切なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填される。

【0269】

式（Ｉ）の化合物を含む注射液は、以下のように製造される。

【表6】

【国際調査報告】