特表 2024-528237 獣医学的ウイルス性疾患の治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-26

(54)【発明の名称】獣医学的ウイルス性疾患の治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/7072 20060101AFI20240719BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20240719BHJP

【ＦＩ】

A61K31/7072

A61P31/16

A61P31/12

A61K48/00

A61P31/14

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024506795

(86)(22)【出願日】2022-08-05

(85)【翻訳文提出日】2024-03-29

(86)【国際出願番号】 EP2022072074

(87)【国際公開番号】W WO2023012329

(87)【国際公開日】2023-02-09

(31)【優先権主張番号】21190172.3

(32)【優先日】2021-08-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】22185716.2

(32)【優先日】2022-07-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】510000976

【氏名又は名称】インターベット インターナショナル ベー． フェー．

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100216839

【弁理士】

【氏名又は名称】大石 敏幸

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】マレー，エドワード

(72)【発明者】

【氏名】ワラス，ラルフ

(72)【発明者】

【氏名】ウルリッヒ，ヨアヒム

(72)【発明者】

【氏名】ナガラジ，バサヴァ・ハンガラプラ

(72)【発明者】

【氏名】ホイスマン，ウィレム

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA13

4C084MA52

4C084MA63

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZB211

4C084ZB212

4C084ZB331

4C084ZB332

4C084ZC611

4C084ZC612

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA17

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZB33

4C086ZC61

(57)【要約】

動物におけるウイルス性疾患を予防または治療する方法であって、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジン（ＮＨＣ）またはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含み、ウイルス性疾患が、ブタ生殖呼吸器症候群（ＰＲＲＳ）、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）、ウマインフルエンザ、イヌジステンパー、イヌ呼吸器疾患、ネコ感染性腹膜炎、ネコウイルス性鼻気管炎またはネコ免疫不全である、方法。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

動物におけるウイルス性疾患を予防または治療する方法であって、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含み、
そしてここで、前記ウイルス性疾患が、ブタインフルエンザウイルス、ブタロタウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）またはネコカリシウイルスによって引き起こされる、方法。

【請求項2】

前記投与が、経口、局所、または注射経路、好ましくは経口によるものである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記動物がブタであり、前記疾患がブタインフルエンザウイルスまたはブタロタウイルスによって引き起こされる、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記動物がネコであり、前記疾患がネコ感染性腹膜炎ウイルスまたはネコカリシウイルスによって引き起こされる、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記医薬組成物が、単回投与または複数回投与される複数回投与で投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

動物におけるウイルス性疾患を予防または治療する方法であって、β－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を前記動物に投与することを含み、
そしてここで、前記ウイルス性疾患が前記動物におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に起因し、前記動物がブタ、ウシ、ウマ、イヌ、またはネコである、方法。

【請求項7】

動物におけるウイルス性疾患の予防または治療に使用するための、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、
ここで、前記動物がブタまたはネコであり、前記動物が、ブタインフルエンザウイルス、ブタロタウイルス、ウイルスネコ感染性腹膜炎ウイルスまたはネコカリシウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患に罹患しているかまたはかかりやすい、医薬組成物。

【請求項8】

動物において抗ウイルス応答を誘導するための、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、
ここで、前記動物がブタまたはネコであり、前記動物がウイルス性疾患に罹患しているかまたはかかりやすく、前記ウイルス性疾患が、ブタインフルエンザウイルス、ブタロタウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルスまたはネコカリシウイルスによって引き起こされる、医薬組成物。

【請求項9】

前記抗ウイルス応答が、前記動物におけるウイルスの量が実質的に同じままである、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記抗ウイルス応答が、前記動物におけるウイルスの量が減少することである、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記抗ウイルス応答が、前記動物におけるウイルスの量が実質的に排除されることである、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項12】

ウイルス感染症を治療する方法であって、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含み、
ここで、前記ウイルス感染が、ブタロタウイルス、ブタインフルエンザウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）またはネコカリシウイルスからなる群から選択される、方法。

【請求項13】

抗ウイルス性予防を提供する方法であって、抗ウイルス性ヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含み、
ここで、前記ウイルス感染が、ブタロタウイルス、ブタインフルエンザウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）またはネコカリシウイルスからなる群から選択される、方法。

【請求項14】

動物におけるウイルス性疾患を予防または治療する方法であって、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を前記動物に投与することを含み、
そしてここで、前記ウイルス性疾患がコロナウイルスによって引き起こされる、方法。

【請求項15】

前記動物がネコまたはブタである、請求項１４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、動物におけるウイルス感染症およびウイルス疾患の治療または予防に使用するための抗ウイルスヌクレオシド化合物および医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

獣医学で使用するための抗ウイルス薬の開発は、選択性が高く副作用が少ない特定のウイルス標的を同定する必要性によって制約されてきた。その結果、獣医学的使用のための抗ウイルス薬はほとんど開発されていない。Ｄａｌ Ｐｏｚｚｏ＆Ｔｈｉｒｙ，Ｒｅｖ．ｓｃｉ．ｔｅｃｈ．Ｏｆｆ．ｉｎｔ．Ｅｐｉｚ．，２０１４，３３（３），７９１－８０１参照。

【0003】

ブタ繁殖呼吸障害症候群（ＰＲＲＳ）は、２つの重複する臨床症状、繁殖動物における生殖機能障害または機能不全、および任意の年齢のブタにおける呼吸器疾患を特徴とするウイルス性疾患である。ＰＲＲＳは、米国の豚生産に影響を及ぼす最も経済的に重要な疾患である。ＰＲＲＳに対する具体的な治療はない。広域抗生物質は、二次感染症の制御に有用であり得る。抗炎症性製品（例えば、アスピリン）は、一般に、急性疾患中に投与される。他の有用な技術には、子豚の早期離乳および単離、様々なＰＲＲＳワクチン接種プロトコル、定期的な血清学的モニタリング、試験（ＥＬＩＳＡ、ＰＣＲおよびＩＦＡ）、ならびに感染率が１０％未満でバイオセキュリティが改善した群における持続性担体の除去が含まれる。（２０２１年４月２２日にアクセスしたＳｗｉｎｅ Ｍａｎｕａｌ，Ｉｏｗａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｗｉｎｅ Ｍａｎｕａｌ，ｈｔｔｐｓ：／／ｖｅｔｍｅｄ．ｉａｓｔａｔｅ．ｅｄｕ／ｖｄｐａｍ／ＦＳＶＤ／ｓｗｉｎｅ／ｉｎｄｅｘ－ｄｉｓｅａｓｅｓ／ｐｏｒｃｉｎｅ－ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ参照）。

【0004】

「輸送熱」としても知られているウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）は、北米の肉牛産業に影響を及ぼす最も一般的で費用のかかる疾患である。最も広い意味で、ＢＲＤは、上気道または下気道の任意の疾患を指す。ウシのＢＲＤは、一般に、最近離乳したか、または最近肥育舎に到着した子ウシに肺炎を引き起こす肺の感染症に関連する（これがしばしば輸送熱と呼ばれる理由である）。ＢＲＤまたは輸送熱は、肥育場への到着の最初の週以内に最も流行するが、給餌期間の後半に発生する可能性があり、牧草地の子牛にも見られる。疾患を引き起こすのに必要な感染因子または病原体は、ウイルス、細菌および寄生虫として広く分類することができる。ＢＲＤを引き起こすことが知られているウイルスは、ウシヘルペスウイルス（ＩＢＲ）；ウシパラインフルエンザウイルス（ＰＩ－３）；ウシ呼吸器合胞体ウイルス（ＢＲＳＶ）；ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤ）およびウシコロナウイルス（ＢＣＶ）である。（２０１９年１０月２日改定、２０２１年４月２２日アクセスした「Ｂｏｖｉｎｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｂｅｅｆ Ｃａｔｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｅｅｆｒｅｓｅａｒｃｈ．ｃａ／ｒｅｓｅａｒｃｈ－ｔｏｐｉｃ．ｃｆｍ／ｂｏｖｉｎｅ－ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ－ｄｉｓｅａｓｅ－３８参照）。米国特許出願公開第２０１７／０２６０１４７号は、ウシコロナウイルスに対する活性を示すグアニジン誘導体化合物を開示している（実施例４３および４４参照）。β－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジン（ＮＨＣ）は、細胞変性ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）ＲＮＡの産生を用量依存的様式で５．４μＭの９０％有効濃度（ＥＣ_９０）で阻害し、この観察はウイルス収量アッセイ（ＥＣ_９０＝２μＭ）によって確認された（Ｓｔｕｙｖｅｒら、ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ ＡＧＥＮＴＳ ＡＮＤ ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ，Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．１，Ｊａｎ．２００３，ｐ．２４４－２５４参照）。

【0005】

ウマインフルエンザは、ほぼ世界的な分布を有するウマの一般的な、高度に伝染性の呼吸器疾患である。ウマにおけるＥＩＶ感染症の最も一般的な臨床徴候は、発熱、嗜眠、食欲不振、鼻汁および乾性咳である。死亡率は、一般に、ＥＩＶ発生中は低い。死亡は、既存の健康状態が悪い仔馬またはウマ科の動物の間で最も一般的である。ＥＩＶ感染症のリスクはウマ科の動物に限定されない；イヌ、ネコおよびヒトもかかりやすい。この疾患は、ワクチン接種がウイルス排出を防止しないため、ワクチン接種によって制御することが困難であることが分かっている。（Ｓａｃｋら ＥＩＤ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．２５（６）Ｊｕｎｅ２０１９参照）。

【0006】

イヌジステンパーは、パラミクソウイルスによって引き起こされる感染性の高いウイルス性疾患である。これは世界中のイヌに見られるが、フェレット、ラクーン、スカンク、グレーフォックス、および他の多くの動物にも影響を及ぼす可能性がある。イヌジステンパーは、胃腸、呼吸器、皮膚、免疫および中枢神経系に影響を及ぼす。イヌジステンパーに対する治療法はない。ワクチン接種は、成犬および子犬の犬ジステンパーを予防するために推奨される。（２０２１年２月１０日に改定、２０２１年４月２３日にアクセスしたＡ．Ｆｌｏｗｅｒｓ「Ｃａｎｉｎｅ Ｄｉｓｔｅｍｐｅｒ」，ｈｔｔｐｓ：／／ｐｅｔｓ．ｗｅｂｍｄ．ｃｏｍ／ｄｏｇｓ／ｃａｎｉｎｅ－ｄｉｓｔｅｍｐｅｒ＃１参照）。

【0007】

イヌ感染性呼吸器疾患複合体（ＣＩＲＤＣ）は、いくつかの異なる細菌性病原体およびウイルス性病原体によって引き起こされ得る疾患の症候群を指す。歴史的に、ＣＩＲＤＣに関連する最も一般的な病原体は、イヌパラインフルエンザウイルス（ＣＰＩＶ）、イヌアデノウイルス２型（ＣＡＶ－２）、および気管支敗血症菌であった。イヌヘルペスウイルス－１（ＣＨＶ－１）およびイヌインフルエンザウイルス（ＣＩＶ）を含む新規病原体の発生が報告されている。ＣＩＲＤＣの徴候を有するイヌの治療は、典型的には支持療法を含む。ワクチンは、多くの一般的なＣＩＲＤＣ病原体に利用可能であり、曝露のリスクがあるイヌに推奨されている。しかしながら、利用可能なワクチンは殺菌免疫を伝えず、ウイルス性ＣＩＲＤＣ病原体に利用可能な特定の治療法はない。（Ｋ．Ｒｅａｇａｎ＆Ｊ．Ｓｙｋｅｓ，Ｖｅｔ Ｃｌｉｎ Ｓｍａｌｌ Ａｎｉｍ．５０（２０２０）４０５－４１８参照）。

【0008】

ネコ感染性腹膜炎（ＦＩＰ）は、野生および家畜のネコに影響を及ぼすネココロナウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患である。ネココロナウイルスは非常に一般的であり、通常、軽度の下痢を除いて重大な問題を引き起こさない。しかし、ネココロナウイルスがコロナウイルスの特定の株に変化すると、ＦＩＰが発生し得る。感染したネコの約１０％では、ウイルスが増殖して変異し、ネコ感染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）として知られる感染症が生じ、ネコの身体全体に広がる。それは、腹部、腎臓、または脳の周囲の組織において極端な炎症反応を引き起こす可能性がある。ＦＩＰは伝染性ではないと考えられているが、非常に深刻な疾患である。ネコがＦＩＰを得ると、進行性であり、ほぼ常に致命的である。ＦＩＰは、長い間、治療不可能な疾患と考えられてきた。最近まで、ＦＩＰの治療を助けるために抗ウイルス薬が導入されることはなかった。これらの薬物はまだ食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されておらず、それらの長期有効性は依然として不明である。ＦＩＰワクチンは入手可能であるが、有効であることは証明されておらず、米国ネコ医師ネコワクチン学会懇談会によって推奨されていない。（２０２１年２月１２日に改定、２０２１年４月２３日にアクセスしたｈｔｔｐｓ：／／ｐｅｔｓ．ｗｅｂｍｄ．ｃｏｍ／ｃａｔｓ／ｃａｔ－ｆｉｐ－ｆｅｌｉｎｅ－ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ－ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ＃１参照）。ヌクレオシド類似体ＧＳ－４４１５２４は、組織培養および実験的ネコ感染症研究においてネコ感染性腹膜炎（ＦＩＰ）ウイルスを強力に阻害することが見出されている。（Ｍｕｒｐｈｙら，Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ２１９（２０１８）２２６－２３３参照）。

【0009】

ネコウイルス鼻気管炎（ＦＶＲ）は、ネコヘルペスウイルス１（ＦｅＨＶ－１）によって引き起こされるネコの一般的な世界的な呼吸器疾患である。この疾患は、二次性細菌性肺炎またはネコカリシウイルスとの同時感染にネコを罹りやすくする肺防御機構の障害を引き起こす。ウイルスはまた、神経節に潜伏したままであり得る。ＦＶＲから回復したネコの大部分はキャリアになり、自発的にまたはストレス後にＦｅＨＶ－１を排出する。かかりやすい動物、特に母体免疫の低い子猫は、病気のネコまたは担体ネコにさらされた後に感染する。鼻、結膜、咽頭、および程度は低いが気管上皮におけるＦｅＨＶ－１の複製は、細胞の変性および剥離を引き起こす。（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｌｏｐｅｚ，Ｓｈａｎｎｏｎ Ａ．Ｍａｒｔｉｎｓｏｎ，Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｉｎｃ．Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊａｍｅｓ Ｆ．Ｚａｃｈａｒｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｃｈａｐｔｅｒ９，ｐｐ４７１－５６０，２０１７参照）。

【0010】

国際公開第２０１２／１５２３１７号は、ネコウイルス疾患の治療におけるプリンおよびピリミジンの誘導体の使用を開示している。ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）およびネコ白血病（ＦｅＬＶ）感染症は、８％超がＦＩＶに感染し、１４％がＦｅＬＶに感染したイエネコ（Ｆｅｌｉｓ ｃａｔ ｕｓ）で一般的である（国際公開第２０１２／１５２３１７号の表１を参照）。２００２年から２０１７年まで、ＦＩＶワクチン接種が米国およびカナダで利用可能であった。しかし、このワクチンは、限定的な保護を提供し、ワクチン部位肉腫のリスクを高め、ＦＩＶ抗体試験で偽陽性をもたらしたため、それ以来中止されている（２０１９年６月２１日公開、２０２０年７月９日更新、２０２１年４月２２日アクセスされたｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｅｔｍｄ．ｃｏｍ／ｃａｔ／ｃａｒｅ／ｗｈａｔ－ｆｉｖ－ａｎｄ－ｗｈｙ－ｆｉｖ－ｖａｃｃｉｎｅ－ｎｏ－ｌｏｎｇｅｒ－ａｖａｉｌａｂｌｅのＮ．Ｓｔｉｌｗｅｌｌによる「Ｗｈａｔ ｉｓ ＦＩＶ ａｎｄ Ｗｈｙ ｉｓ ｔｈｅ ＦＩＶ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｎｏ Ｌｏｎｇｅｒ Ａｖａｉｌａｂｌｅ」参照）。

【0011】

米国特許出願公開第２０１５／００１８４２７号は、ヒトまたは動物におけるパルボウイルス感染症の治療または予防のためのアマンタジンファミリーの化合物の使用を実証している。

【0012】

β－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジン（ＮＨＣ、１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（ヒドロキシアミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）は、抗ペスチウイルス活性および抗ヘパシウイルス活性を有することが分かった。Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００３，４７（１）：２４４－５４．β－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジン

【化1】

【0013】

誘導体およびその製造方法は、ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ２０１６／１０６０５０号として公開されたＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６６１４４号、および米国特許出願公開番号ＵＳ２０１９／００２２１１６号として公開された米国特許出願第１５／５３７，０８７号、および米国特許出願公開番号ＵＳ２０２１－００６００５０Ａ１号として公開された米国特許出願第１６／９２１，３５９号に示されている。ＮＨＣは互変異性化することが知られており、（Ｚ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（ヒドロキシイミノ）－３，４－ジヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンとしても知られている。

【化2】

【0014】

国際公開第２０１６／１０６０５０号は、Ｎ４－ヒドロキシシチジン誘導体、組成物、ならびにウイルス感染症の治療および予防におけるそれらの使用を開示している。

【0015】

国際公開第２０１９／１１３４６２号は、Ｅａｓｔｅｒｎ、Ｗｅｓｔｅｒｎ、およびＶｅｎｅｚｕｅｌａｎ Ｅｑｕｉｎｅ Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ（それぞれＥＥＥ、ＷＥＥおよびＶＥＥ）、チクングニア熱（ＣＨＩＫ）、エボラ、インフルエンザ、ＲＳＶ、およびジカウイルス感染症などのウイルス感染症の治療または予防に使用するための特定のＮ４－ヒドロキシシチジン誘導体および医薬組成物を提案している。

【0016】

β－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジン（ＮＨＣ）およびその誘導体を調製するための方法は、ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ２０１９／１７３６０２号として公開されたＰＣＴ国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２１１６８号、および米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０－０２７６２１９Ａ１号として公開された米国特許出願第１６／７５５，７７９号に開示されている。

【0017】

動物におけるブタ繁殖呼吸障害症候群（ＰＲＲＳ）、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）、ウマインフルエンザ、イヌジステンパー、イヌ呼吸器疾患、ネコ感染性腹膜炎、ネコウイルス鼻気管炎またはネコ免疫不全を治療または予防するために利用可能な抗ウイルス療法は限られているか、または存在しない。家畜生産者およびペットの所有者の間で、そのような治療が必要とされている。引用された参考文献のいずれも、これらの疾患の治療または予防におけるＮ４－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩の使用を開示していない。

【0018】

アデノシンヌクレオシド類似体ＧＳ－４４１５２４は、臨床的に診断された神経性ネコ感染性腹膜炎（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ら，Ｊ Ｖｅｔ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．２０２０ Ｊｕｌ；３４（４）：１５８７－１５９３．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｖｉｍ．１５７８０．Ｅｐｕｂ ２０２０ ５月２２日、ＰＭＩＤ：３２４４１８２６参照）を有するネコの抗ウイルス治療として使用されている。

【0019】

天然に存在するネコ感染性腹膜炎を有するネコの治療のためのヌクレオシド類似体ＧＳ－４４１５２４の有効性および安全性を調査した。（Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、Ｊ Ｆｅｌｉｎｅ Ｍｅｄ Ｓｕｒｇ．２０１９ Ａｐｒ．；２１（４）：２７１－２８１．ｄｏｉ：１０．１１７７／１０９８６１２Ｘ１９８２５７０１．Ｅｐｕｂ２０１９ Ｆｅｂ １３．ＰＭＩＤ：３０７５５０６８；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ６４３５９２１参照。

【0020】

ヌクレオシド類似体ＧＳ－４４１５２４は、組織培養および実験的ネコ感染症研究においてネコ感染性腹膜炎（ＦＩＰ）ウイルスを強力に阻害することが見出されている。Ｍｕｒｐｈｙら、Ｖｅｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１８；Ｊｕｎ；２１９：２２６－２３３．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｖｅｔｍｉｃ．２０１８．０４．０２６．Ｅｐｕｂ２０１８ Ａｐｒ２２．ＰＭＩＤ：２９７７８２００；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ７１１７４３４参照。

【0021】

ＧＳ－４４１５２４を含有する経口多成分薬物によるネコ感染性腹膜炎を有するネコの治療が実証されている。Ｋｒｅｎｔｚ Ｄ、Ｚｅｎｇｅｒ Ｋ、Ａｌｂｅｒｅｒ Ｍ、Ｆｅｌｔｅｎ Ｓ、Ｂｅｒｇｍａｎｎ Ｍ、Ｄｏｒｓｃｈ Ｒ、Ｍａｔｉａｓｅｋ Ｋ、Ｋｏｌｂｅｒｇ Ｌ、Ｈｏｆｍａｎｎ－Ｌｅｈｍａｎｎ Ｒ、Ｍｅｌｉ ＭＬ、Ｓｐｉｒｉ ＡＭ、Ｈｏｒａｋ Ｊ、Ｗｅｂｅｒ Ｓ、Ｈｏｌｉｃｋｉ ＣＭ、Ｇｒｏｓｃｈｕｐ ＭＨ、Ｚａｂｌｏｔｓｋｉ Ｙ、Ｌｅｓｃｒｉｎｉｅｒ Ｅ、Ｋｏｌｅｔｚｋｏ Ｂ、ｖｏｎ Ｂｏｔｈ Ｕ、Ｈａｒｔｍａｎｎ Ｋ．Ｃｕｒｉｎｇ Ｃａｔｓ ｗｉｔｈ Ｆｅｌｉｎｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ ｗｉｔｈ Ｏｒａｌ Ｍｕｌｔｉ－Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ＧＳ－４４１５２４．Ｖｉｒｕｓｅｓ．２０２１年１１月５日；１３（１１）：２２２８．ｄｏｉ：１０．３３９０／ｖ１３１１２２２８．ＰＭＩＤ：３４８３５０３４；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ８６２１５６６。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0022】

【特許文献1】米国特許出願公開第２０１７／０２６０１４７号

【特許文献2】国際公開第２０１２／１５２３１７号

【特許文献3】米国特許出願公開第２０１５／００１８４２７号

【特許文献4】ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ２０１６／１０６０５０号

【特許文献5】米国特許出願公開番号ＵＳ２０１９／００２２１１６号

【特許文献6】米国特許出願公開番号ＵＳ２０２１－００６００５０Ａ１号

【特許文献7】国際公開第２０１６／１０６０５０号

【特許文献8】国際公開第２０１９／１１３４６２号

【特許文献9】ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ２０１９／１７３６０２号

【特許文献10】米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０－０２７６２１９Ａ１号

【非特許文献】

【0023】

【非特許文献1】Ｄａｌ Ｐｏｚｚｏ＆Ｔｈｉｒｙ，Ｒｅｖ．ｓｃｉ．ｔｅｃｈ．Ｏｆｆ．ｉｎｔ．Ｅｐｉｚ．，２０１４，３３（３），７９１－８０１

【非特許文献2】Ｓｗｉｎｅ Ｍａｎｕａｌ，Ｉｏｗａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｗｉｎｅ Ｍａｎｕａｌ，ｈｔｔｐｓ：／／ｖｅｔｍｅｄ．ｉａｓｔａｔｅ．ｅｄｕ／ｖｄｐａｍ／ＦＳＶＤ／ｓｗｉｎｅ／ｉｎｄｅｘ－ｄｉｓｅａｓｅｓ／ｐｏｒｃｉｎｅ－ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ

【非特許文献3】「Ｂｏｖｉｎｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｂｅｅｆ Ｃａｔｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｅｅｆｒｅｓｅａｒｃｈ．ｃａ／ｒｅｓｅａｒｃｈ－ｔｏｐｉｃ．ｃｆｍ／ｂｏｖｉｎｅ－ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ－ｄｉｓｅａｓｅ－３８

【非特許文献4】Ｓｔｕｙｖｅｒら、ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ ＡＧＥＮＴＳ ＡＮＤ ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ，Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．１，Ｊａｎ．２００３，ｐ．２４４－２５４

【非特許文献5】Ｓａｃｋら ＥＩＤ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．２５（６）Ｊｕｎｅ２０１９

【非特許文献6】Ａ．Ｆｌｏｗｅｒｓ「Ｃａｎｉｎｅ Ｄｉｓｔｅｍｐｅｒ」，ｈｔｔｐｓ：／／ｐｅｔｓ．ｗｅｂｍｄ．ｃｏｍ／ｄｏｇｓ／ｃａｎｉｎｅ－ｄｉｓｔｅｍｐｅｒ＃１

【非特許文献7】Ｋ．Ｒｅａｇａｎ＆Ｊ．Ｓｙｋｅｓ，Ｖｅｔ Ｃｌｉｎ Ｓｍａｌｌ Ａｎｉｍ．５０（２０２０）４０５－４１８

【非特許文献8】ｈｔｔｐｓ：／／ｐｅｔｓ．ｗｅｂｍｄ．ｃｏｍ／ｃａｔｓ／ｃａｔ－ｆｉｐ－ｆｅｌｉｎｅ－ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ－ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ＃１

【非特許文献9】Ｍｕｒｐｈｙら，Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ２１９（２０１８）２２６－２３３

【非特許文献10】Ａｌｆｏｎｓｏ Ｌｏｐｅｚ，Ｓｈａｎｎｏｎ Ａ．Ｍａｒｔｉｎｓｏｎ，Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｉｎｃ．Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊａｍｅｓ Ｆ．Ｚａｃｈａｒｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｃｈａｐｔｅｒ９，ｐｐ４７１－５６０，２０１７

【非特許文献11】ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｅｔｍｄ．ｃｏｍ／ｃａｔ／ｃａｒｅ／ｗｈａｔ－ｆｉｖ－ａｎｄ－ｗｈｙ－ｆｉｖ－ｖａｃｃｉｎｅ－ｎｏ－ｌｏｎｇｅｒ－ａｖａｉｌａｂｌｅのＮ．Ｓｔｉｌｗｅｌｌによる「Ｗｈａｔ ｉｓ ＦＩＶ ａｎｄ Ｗｈｙ ｉｓ ｔｈｅ ＦＩＶ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｎｏ Ｌｏｎｇｅｒ Ａｖａｉｌａｂｌｅ」

【非特許文献12】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００３，４７（１）：２４４－５４

【非特許文献13】Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎら，Ｊ Ｖｅｔ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．２０２０ Ｊｕｌ；３４（４）：１５８７－１５９３．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｖｉｍ．１５７８０．Ｅｐｕｂ ２０２０ ５月２２日、ＰＭＩＤ：３２４４１８２６

【非特許文献14】Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、Ｊ Ｆｅｌｉｎｅ Ｍｅｄ Ｓｕｒｇ．２０１９ Ａｐｒ．；２１（４）：２７１－２８１．ｄｏｉ：１０．１１７７／１０９８６１２Ｘ１９８２５７０１．Ｅｐｕｂ２０１９ Ｆｅｂ １３．ＰＭＩＤ：３０７５５０６８；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ６４３５９２１

【非特許文献15】Ｍｕｒｐｈｙら、Ｖｅｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１８；Ｊｕｎ；２１９：２２６－２３３．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｖｅｔｍｉｃ．２０１８．０４．０２６．Ｅｐｕｂ２０１８ Ａｐｒ２２．ＰＭＩＤ：２９７７８２００；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ７１１７４３４

【非特許文献16】Ｋｒｅｎｔｚ Ｄ、Ｚｅｎｇｅｒ Ｋ、Ａｌｂｅｒｅｒ Ｍ、Ｆｅｌｔｅｎ Ｓ、Ｂｅｒｇｍａｎｎ Ｍ、Ｄｏｒｓｃｈ Ｒ、Ｍａｔｉａｓｅｋ Ｋ、Ｋｏｌｂｅｒｇ Ｌ、Ｈｏｆｍａｎｎ－Ｌｅｈｍａｎｎ Ｒ、Ｍｅｌｉ ＭＬ、Ｓｐｉｒｉ ＡＭ、Ｈｏｒａｋ Ｊ、Ｗｅｂｅｒ Ｓ、Ｈｏｌｉｃｋｉ ＣＭ、Ｇｒｏｓｃｈｕｐ ＭＨ、Ｚａｂｌｏｔｓｋｉ Ｙ、Ｌｅｓｃｒｉｎｉｅｒ Ｅ、Ｋｏｌｅｔｚｋｏ Ｂ、ｖｏｎ Ｂｏｔｈ Ｕ、Ｈａｒｔｍａｎｎ Ｋ．Ｃｕｒｉｎｇ Ｃａｔｓ ｗｉｔｈ Ｆｅｌｉｎｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ ｗｉｔｈ Ｏｒａｌ Ｍｕｌｔｉ－Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ＧＳ－４４１５２４．Ｖｉｒｕｓｅｓ．２０２１年１１月５日；１３（１１）：２２２８．ｄｏｉ：１０．３３９０／ｖ１３１１２２２８．ＰＭＩＤ：３４８３５０３４；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ８６２１５６６

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0024】

動物におけるウイルス性疾患を予防または治療する方法であって、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジン（ＮＨＣ）またはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含み、ここで、ウイルス性疾患が、ブタ生殖呼吸器症候群（ＰＲＲＳ）、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）、ウマインフルエンザ、イヌジステンパー、イヌ呼吸器疾患、ネコ感染性腹膜炎、ネコウイルス性鼻気管炎またはネコ免疫不全である、方法。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】ＦＩＰＶ感染ネコ腎臓細胞に対するＮＨＣの抗ウイルス用量応答曲線である。ＮＨＣは、用量依存的にウイルス誘導性細胞変性効果（ＣＰＥ）に対して保護的である。

【図2】ネコカリシウイルスに対するＮＨＣ活性を示す。

【図3A】ブタロタウイルス株Ｇ５Ｐ７およびＧ９Ｐ７に対するＮＨＣの抗ウイルス活性を示す。

【図3B】ブタロタウイルス株Ｇ５Ｐ７およびＧ９Ｐ７に対するＮＨＣの抗ウイルス活性を示す。

【図4A】ブタインフルエンザＡウイルスＨ３Ｎ２およびＨ１Ｎ１ｐｄｍに対するＮＨＣの抗ウイルス活性を示す。

【図4B】ブタインフルエンザＡウイルスＨ３Ｎ２およびＨ１Ｎ１ｐｄｍに対するＮＨＣの抗ウイルス活性を示す。

【発明を実施するための形態】

【0026】

動物におけるウイルス感染症は、動物の健康産業に大きな経済的影響を与える。これらの感染症は、伝統的に、ワクチン接種、試験および処分によって管理および予防が成功している。現在、動物におけるウイルス感染症は、抗ウイルス性小分子薬物によって標的化されていない。

【0027】

動物の健康における抗ウイルス薬の使用にはいくつかの課題がある。動物におけるウイルス感染症の治療または予防は、費用対効果が高い。これは、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ、家禽および水産養殖）において特に当てはまる。多くの管轄区域では、感染動物の処分は、いくつかのウイルス性疾患（例えば、口蹄疫）の法的要件である。利便性は、動物健康抗ウイルス薬の別の課題である。例えば、多くの種では、ワンショット用量が前提条件であり得る。さらに、抗ウイルス薬による治療は、動物に対するワクチン接種戦略を妨げてはならない。食用動物の場合、抗ウイルス薬は、食用組織中の最小残留レベル（ＭＲＬ）を確立するために投与できなければならない。最後に、抗ウイルス薬は、標的動物に対して清浄な毒性プロファイルを有し、薬物を投与するヒトに対して安全でなければならない。

【0028】

さらに別の課題は、必要とされる有効性レベルである。抗ウイルス薬はウイルス排除または治癒が可能でなければならないか？ウイルス負荷を単純に維持する必要があるか、またはウイルス性疾患を治療または予防するためにウイルス負荷を減少させる必要があるか？ある動物から別の動物への疾患の伝染を防ぐために、ウイルス排出を低減または排除すべきか？

【0029】

合成ヌクレオシド誘導体Ｎ４－ヒドロキシシチジンならびにそのプロドラッグおよび塩は、ウイルスＲＮＡ複製中に複製エラーを導入することによってそれらの抗ウイルス作用を発揮すると考えられている。上記のように、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むコロナウイルスに対する活性も実証されている。推定される作用機序（ＭＯＡ）は、複製エラー率がウイルス集団を維持するために許容されるエラー閾値よりも大きい「エラーカタストロフィ」によるものである。

【0030】

合成ヌクレオシド誘導体Ｎ４－ヒドロキシシチジンならびにプロドラッグおよびその塩は、ウイルス性疾患を引き起こすウイルス感染症を治療または予防するのに有効な抗ウイルス薬であり、ウイルス性疾患は、ブタ生殖器呼吸器症候群（ＰＲＲＳ）、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）、ウマインフルエンザ、イヌジステンパー、イヌ呼吸器疾患、ネコ感染性腹膜炎、ネコウイルス性鼻気管炎、またはネコ免疫不全であると考えられる。

【0031】

合成ヌクレオシド誘導体Ｎ４－ヒドロキシシチジンならびにプロドラッグおよびそれらの塩は、ウイルス性疾患を引き起こすウイルス感染症を治療または予防するのに有効な抗ウイルス薬であり、ウイルス性疾患は、ブタ繁殖呼吸障害症候群（ＰＲＲＳ）、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）、イヌジステンパー、イヌ呼吸器疾患、ネコ感染性腹膜炎、ネコウイルス鼻気管炎またはネコ免疫不全であることも考えられる。

【0032】

さらに、合成ヌクレオシド誘導体Ｎ４－ヒドロキシシチジンならびにそのプロドラッグおよび塩は、動物におけるウイルス感染症のウイルス負荷を安定化または減少させるのに有効な抗ウイルス薬であり、ウイルス感染症は、ブタ繁殖呼吸障害症候群ウイルス（ＰＲＲＳ－１／ＰＲＲＳ－２）、ウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）、ウシコロナウイルス（ＢＣＶ）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（ＢＲＳＶ）、ウシロタウイルス、ウシパラインフルエンザウイルス３、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ウマインフルエンザウイルス、イヌジステンパーウイルス、イヌインフルエンザウイルス（ＣＩＶ）、コロナウイルス科（ＦＩＰＶ）、ネコカリシウイルス、またはネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）に由来すると考えられる。

【0033】

本明細書に記載の方法または使用はまた、上記の動物健康抗ウイルス療法の課題の１つまたは複数に対処する。具体的には、動物に投与した場合の合成ヌクレオシド誘導体Ｎ４－ヒドロキシシチジンならびにそのプロドラッグおよび塩は、動物におけるウイルス負荷を維持または低減し、動物からのウイルス排出を低減または排除する。

【0034】

これにより、ウイルスの拡散が抑制され、未治療の接触動物への伝染が阻止される。

【0035】

定義
特定の技術用語および科学用語を以下に具体的に定義する。本明細書の他の箇所で具体的に定義されない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語および科学用語は、本開示が関連する当業者によって一般的に理解される意味を有する。

【0036】

添付の特許請求の範囲を含めて本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの単語の単数形は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、それらの対応する複数の言及を含む。

【0037】

化合物の「投与」および／または「投与する」という用語は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および前述の組成物を対象に提供することを含むと理解されるべきである。

【0038】

本明細書で使用される場合、「少なくとも１つの」の事項または「１つ以上の」の事項という用語はそれぞれ、リストから選択された単一の事項、ならびにリストから選択された２つ以上の事項の混合を含む。

【0039】

「薬学的に許容される担体」という用語は、治療薬の送達のための製剤での使用に適した任意の不活性物質を指す。担体は、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤または希釈剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤、抗菌剤、抗真菌剤など）、甘味料、吸収遅延剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などであり得る。適切な薬学的に許容される担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、デキストロース、植物油（オリーブ油など）、生理食塩水、緩衝液、緩衝生理食塩水、および等張剤、例えば糖、ポリアルコール、ソルビトール、および塩化ナトリウムが挙げられる。

【0040】

動物は、ウシ（例えば、雌牛）、ブタ（例えば、豚）、羊科の動物（例えば、ヒツジ）、カプラ（例えば、ヤギ）、馬科の動物（例えば、ウマ）、イヌ科の動物（例えば、飼育犬）、猫科の動物（例えば、飼いネコ）、ウサギ科の動物（ウサギ）、齧歯動物（例えば、ラットまたはマウス）、Ｐｒｏｃｙｏｎ ｌｏｔｏｒ（例えば、アライグマ）からなる群から選択される１つ以上であり得る。

【0041】

本明細書で使用される場合、「治療」および「治療すること」という用語は、本明細書に記載の疾患または障害の進行の減速、中断、停止、制御、または終了があり得るすべてのプロセスを指す。これらの用語は、必ずしもすべての疾患または障害症状の完全な排除を示すものではない。

【0042】

本明細書で使用される場合、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」および「抗ウイルス予防（ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」という用語は、疾患を予防することを意図したすべてのプロセスを指す。予防は、ウイルス感染症への曝露前またはウイルス感染症への潜在的曝露後に起こり得る。

【0043】

本方法で使用される治療剤および組成物は、任意の適切な経腸投与経路または非経口投与経路を介して投与することができる。「経腸経路」投与という用語は、消化管の任意の部分を介した投与を指す。経腸経路の例としては、経口、粘膜、口腔および直腸経路、または胃内経路が挙げられる。「非経口経路」の投与は、経腸経路以外の投与経路を指す。

【0044】

投与は、経口、局所、または注射経路によるものであり得る。

【0045】

薬剤の投与に関して本明細書で使用される「同時投与（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、個々の薬剤が同時に対象内に存在するような薬剤の投与を指す。（同じまたは代替の経路を介した）薬剤の同時投与（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に加えて、同時投与は、異なる時間での（同じまたは代替の経路を介した）薬剤の投与を含み得る。

【0046】

本明細書および特許請求の範囲を通して使用される「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などの変形は、指定された投与計画、方法、または組成物の基本的または新規な特性を実質的に変化させない、任意の列挙された要素または要素群の包含、および列挙された要素と同様または異なる性質の他の要素の任意の包含を示す。

【0047】

実施形態が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という文言で本明細書に記載されている場合は常に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で記載されている他の類似の実施形態も提供されることが理解される。

【0048】

そうではないと明示的に述べられていない限り、本明細書に引用されるすべての範囲は包括的であり、すなわち、範囲は、範囲の上限および下限の値、ならびにその間のすべての値を含む。すべての範囲はまた、含まれるすべての部分範囲を含むことが意図されているが、必ずしも明示的に記載されているわけではない。一例として、本明細書に記載の温度範囲、パーセンテージ、等価物の範囲などは、範囲の上限および下限、ならびにそれらの間の連続体における任意の値を含む。

【0049】

本明細書で提供される数値、および「約」という用語の使用は、±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、および±１０％の変動ならびにそれらの数値等価物を含み得る。

【0050】

数値的に定義されたパラメータ（例えば、抗ウイルスヌクレオシドの用量、または本明細書に記載の併用療法による治療時間の長さ）を修正するために使用される場合の「約」とは、パラメータが、そのパラメータについて記載された数値を１０％ほど下回って、または上回って変化し得ることを意味し、適切な場合、記載されたパラメータは、最も近い整数に四捨五入されてもよい。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇ～５．５ｍｇ／ｋｇの間で変動し得る。さらに、本明細書で使用される「または」という用語は、適切な場合には組み合わせることができる代替物を示す。すなわち、「または」という用語は、それぞれ別々に列挙された選択肢およびそれらの組み合わせを含む。

【0051】

本明細書で使用される場合、「抗ウイルスヌクレオシド」は、抗ウイルス活性を示す任意のヌクレオシド化合物を意味する。

【0052】

本明細書で使用されるウイルス負荷は、生物、典型的には血流中のウイルスの量の測定値を意味し、通常はウイルス粒子／ミリリットルで表される。

【0053】

ウイルス排出とは、宿主細胞感染中の成功した生殖後のウイルス子孫の排除および放出を指す。

【0054】

滅菌免疫は、免疫系が、ウイルスを含む病原体が動物内で複製するのを止めることができることを意味する。

【0055】

本明細書で使用されるプロドラッグは、体内で代謝されて薬物を生成することができる生物学的に不活性な化合物を意味する。本発明のプロドラッグは、処方者に適した任意の形態を有することができ、例えば、エステル、より具体的にはアルキルエステルは、非限定的な一般的なプロドラッグ形態である。抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣのプロドラッグの例は、Ｎ－ヒドロキシシチジン５’－（２－メチルプロパノエート）（化合物Ａ）：

【化3】

および｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［４－（ヒドロキシイミノ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－ｙｌ］オキソラン－２－イル｝メチル２－メチルプロパノアート）：

【化4】

としても知られているウリジン４－オキシム５’－（２－メチルプロパノエート）（化合物Ｂ）が挙げられる。

【0056】

塩
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。当業者は、本発明の化合物が塩を形成し得る例を認識するであろう。そのような化合物の例は、可能な塩を参照して本明細書に記載されている。そのような参照は、例示のみのためのものである。

【0057】

薬学的に許容され得る塩を、患者を治療するための化合物と共に使用することができる。しかしながら、非薬学的塩は、中間化合物の調製に有用であり得る。

【0058】

「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物と同様の有効性を有し、生物学的にまたは他の点で望ましくない（例えば、そのレシピエントにとって毒性でも他の点でも有害でもない）ものではない塩（双性イオンなどの内部塩を含む）を指す。したがって、本発明の一実施形態は、化合物の薬学的に許容される塩の使用を提供する。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基で形成される塩基性塩のいずれかを示す。本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法によって、例えば、本発明の化合物を、塩が沈殿する媒体中または水性媒体中などの媒体中で当量などの量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成され得る。

【0059】

塩基性医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に一般に適していると考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１－１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１－２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）よって論じられている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0060】

本開示は、本明細書で定義されるウイルス性疾患を治療する方法であって、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩を含む治療を、それを必要とする動物に投与することを含む方法に関する。本開示は、ウイルス性疾患を治療する方法であって、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩を含む治療を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。ここで、ウイルス性疾患が、ブタ生殖器呼吸器症候群（ＰＲＲＳ）、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）、ウマインフルエンザ、イヌジステンパー、イヌ呼吸器疾患、ネコ感染性腹膜炎、ネコウイルス鼻気管炎またはネコ免疫不全からなる群から選択される。

【0061】

新生仔ブタ（ｐｉｇｌｅｔｓ）における下痢発生の主要な原因因子としてのブタロタウイルスＢ。ロタウイルス（ＲＶ）は、若齢動物における急性ウイルス性胃腸炎の主な原因であると考えられている。Ｍｉｙａｂｅら，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，（２０２０）１０：２２００２，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９８－０２０－７８７９７－ｙ。

【0062】

ブタ（Ｐｏｒｃｉｎｅ）またはブタ（ｓｗｉｎｅ）インフルエンザは、ブタ（ｐｉｇｓ）においてインフルエンザの発生を定期的に引き起こすＡ型インフルエンザウイルスによって引き起こされるブタの呼吸器疾患である。近年、米国の豚に流行している主要な豚インフルエンザウイルスは、豚トリプルリアソータント（ｔｒ）Ｈ１Ｎ１インフルエンザウイルス、ｔｒＨ３Ｎ２ウイルスおよびｔｒＨ１Ｎ２ウイルスである。Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＮＣＩＲＤ）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｆｌｕ／ｓｗｉｎｅｆｌｕ／ｋｅｙｆａｃｔｓ＿ｐｉｇｓ．ｈｔｍ（最終確認ページ：２０１４年８月１９日）。

【0063】

そのようなウイルス性疾患の治療は、治療された動物における臨床徴候の減少および重篤な疾患の徴候を示す動物における死亡率の減少をもたらす。別の実施形態では、治療は臨床症状からの回復を促進する。

【0064】

本開示は、抗ウイルス性予防を提供する方法であって、抗ウイルス性ヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。ここで、ウイルス性疾患が、ブタ生殖器呼吸器症候群（ＰＲＲＳ）、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）、ウマインフルエンザ、イヌジステンパー、イヌ呼吸器疾患、ネコ感染性腹膜炎、ネコウイルス鼻気管炎またはネコ免疫不全からなる群から選択される。抗ウイルス予防法は、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩がウイルス複製のピークであるがウイルス排出の開始前に投与される場合に特に有用である。

【0065】

さらに、本開示は、ウイルス感染症を治療する方法であって、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩を含む治療を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。ウイルス感染症が、ブタ繁殖呼吸障害症候群ウイルス（ＰＲＲＳ－１／ＰＲＲＳ－２）、ウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）、ウシコロナウイルス（ＢＣＶ）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（ＢＲＳＶ）、ウシロタウイルス、ウシパラインフルエンザウイルス３、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ウマインフルエンザウイルス、イヌジステンパーウイルス、イヌインフルエンザウイルス（ＣＩＶ）、コロナウイルス科（ＦＩＰＶ）、ネコカリシウイルス、またはネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）からなる群から選択される。

【0066】

さらに、本開示は、抗ウイルス性予防を提供する方法であって、抗ウイルス性ヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。ここで、ウイルス感染症が、ブタ繁殖呼吸障害症候群ウイルス（ＰＲＲＳ－１／ＰＲＲＳ－２）、ウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）、ウシコロナウイルス（ＢＣＶ）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（ＢＲＳＶ）、ウシロタウイルス、ウシパラインフルエンザウイルス３、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ウマインフルエンザウイルス、イヌジステンパーウイルス、イヌインフルエンザウイルス（ＣＩＶ）、コロナウイルス科（ＦＩＰＶ）、ネコカリシウイルス、またはネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）からなる群から選択される。

【0067】

治療および予防として提供される製品は、組成物中に抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩を含む組成物を含み得る。治療はまた、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤を含み得る。１つ以上のさらなる活性剤は、抗ウイルスヌクレオシドと共に投与されてもよく（同時投与）、または異なる投薬形態で抗ウイルスヌクレオシドとは別に投与されてもよい。すなわち、さらなる活性剤は、抗ウイルスヌクレオシドと共に単一の投薬形態で投与されてもよく、またはさらなる活性剤は、抗ウイルスヌクレオシドを含有する投薬形態とは別個の投薬形態で投与されてもよい。本明細書に開示される治療は、限定されないが、特定の疾患または状態（例えば、ウイルス感染症）の予防、治療、制御、改善、またはリスクの低減に使用される抗ウイルス剤を含む１つまたは複数の他の活性剤と組み合わせて使用され得る。一実施形態では、本明細書に開示される抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、本明細書に開示される抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩が有用である特定の疾患または状態の予防、治療、制御改善、またはリスクの低減に使用するための１つ以上の他の抗ウイルス剤と組み合わせられる。そのような他の活性剤は、本開示の化合物と同時または逐次的に、経路によって、そのために一般的に使用される量で投与され得る。本明細書に開示される治療が１つ以上の他の活性剤と同時に使用される場合、抗ウイルスヌクレオシドは、１つ以上の他の活性剤と同時に、または１つ以上の他の活性剤の前もしくは後に投与され得る。抗ウイルスヌクレオシドは、別々に、同じもしくは異なる投与経路によって、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与することができる。

【0068】

抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩の投与量は様々であり得、各薬剤の治療有効用量に依存する。一般に、それぞれの治療有効用量が使用される。少なくとも１つの抗ウイルスヌクレオシドおよび他の活性剤を含む組み合わせは、一般に、治療有効用量の各活性剤を含む。そのような組み合わせでは、本明細書に開示される抗ウイルス性ヌクレオシドおよび他の活性剤は、別々にまたは組み合わせて投与され得る。さらに、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時、または投与後であってもよい。一実施形態では、本開示は、治療における同時、別個または逐次使用のための組み合わせ調製物として、抗ウイルスヌクレオシドおよび少なくとも１つの他の活性剤を提供する。一実施形態では、治療はウイルス性疾患の治療であり、ウイルス性疾患は、ブタ生殖器呼吸器症候群（ＰＲＲＳ）、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）、ウマインフルエンザ、イヌジステンパー、イヌ呼吸器疾患、ネコ感染性腹膜炎、ネコウイルス鼻気管炎またはネコ免疫不全からなる群から選択される。一実施形態では、治療は、ウイルス感染症への曝露前または曝露後のいずれかの、潜在的な感染症などの抗ウイルス予防であり、ウイルス感染症は、ブタ生殖呼吸器症候群（ＰＲＲＳ）、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）、ウマインフルエンザ、イヌジステンパー、イヌ呼吸器疾患、ネコ感染性腹膜炎、ネコウイルス性鼻気管炎またはネコ免疫不全からなる群から選択される。別の実施形態では、治療はウイルス性疾患の治療であり、ウイルスは、ブタ繁殖呼吸障害症候群ウイルス（ＰＲＲＳ－１／ＰＲＲＳ－２）、ウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）、ウシコロナウイルス（ＢＣＶ）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（ＢＲＳＶ）、ウシロタウイルス、ウシパラインフルエンザウイルス３、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ウマインフルエンザウイルス、イヌジステンパーウイルス、イヌインフルエンザウイルス（ＣＩＶ）、コロナウイルス科（ＦＩＰＶ）、ネコカリシウイルス、またはネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）からなる群から選択される。

【0069】

さらなる活性剤は、抗ウイルス化合物、抗原、アジュバント、抗癌剤、ＣＴＬＡ－４アゴニスト、ＬＡＧ－３アゴニスト、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、脂質、リポソーム、ペプチド、細胞毒性薬、化学療法剤、免疫調節細胞株、チェックポイント阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、平滑化阻害剤、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗物質、レチノイド、ステロイド、および限定されないが、抗ウイルスワクチンを含む免疫調節剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤であり得る。上記のさらなる活性剤および以下に列挙されるものの説明は、重複していてもよいことが理解されよう。治療の組み合わせは最適化の対象であることも理解され、抗ウイルスヌクレオシドおよび１つ以上のさらなる活性剤の使用に対する最良の組み合わせは、個々の動物の必要性に基づいて決定されることが理解される。

【0070】

本明細書に開示される治療と組み合わせて使用され得るワクチン療法には、不活化ワクチン、生弱毒化ワクチン、組換えワクチン、複製欠損ウイルスベクターワクチン、ｍＲＮＡベースのワクチン、ＤＮＡワクチン、ナノ粒子ワクチン、非複製ウイルスベクター、自己複製ＲＮＡワクチン、自己増幅ＲＮＡワクチン、タンパク質サブユニットワクチン、Ｉｉ－ＫｅｙペプチドＣＯＶＩＤ－１９ワクチン、ｇｐ９６ベースのワクチン、鼻腔内ワクチン、およびｍＲＮＡ脂質ナノ粒子（ｍＲＮＡ１０ ＬＮＰ）ワクチンが含まれるが、これらに限定されない。

【0071】

本開示はさらに、ウイルス性疾患を治療する方法であって、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩を含む治療を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。ここで、抗ウイルスヌクレオシドは、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間または１０日間など、１～１０日間１日１回投与される。特定の実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、３日間、４日間、または５日間などの３～５日間１日１回投与される。

【0072】

本開示はさらに、ウイルス性疾患を治療する方法であって、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩を含む治療を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。抗ウイルスヌクレオシドは、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間または１０日間など、１～１０日間１日２回投与される。特定の実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドは、３日間、４日間または５日間など、３～５日間１日２回投与される。

【0073】

本明細書に開示される治療方法の実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグまたはその塩は、約１００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約４００ｍｇ～約８００ｍｇなど、約５０ｍｇ～約１６００ｍｇの量の単回用量として１日１回投与される。そのような実施形態の態様では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１４００ｍｇ、または約１６００ｍｇの量の単回用量として１日１回投与される。そのような実施形態の態様では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、約２００ｍｇの量の単回用量として１日１回投与される。そのような実施形態の態様では、抗ウイルスヌクレオシドは、約３００ｍｇの量の単回用量として１日１回投与される。そのような実施形態の態様では、抗ウイルスヌクレオシドは、約４００ｍｇの量の単回用量として１日１回投与される。そのような実施形態の態様では、抗ウイルスヌクレオシドは、約５００ｍｇの量の単回用量として１日１回投与される。そのような実施形態の態様では、抗ウイルスヌクレオシドは、約６００ｍｇの量の単回用量として１日１回投与される。そのような実施形態の態様では、抗ウイルスヌクレオシドは、約７００ｍｇの量の単回用量として１日１回投与される。そのような実施形態の態様では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、約８００ｍｇの量の単回用量として１日１回投与される。

【0074】

本明細書に開示される治療方法の実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグまたはその塩は、約１００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約４００ｍｇ～約８００ｍｇなど、約５０ｍｇ～約１６００ｍｇの量の個々の用量として１日２回投与される。そのような実施形態の態様では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１４００ｍｇ、または約１６００ｍｇの量の個々の用量として、１日２回投与される。そのような実施形態の態様では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、約２００ｍｇの量の個々の用量として１日２回投与される。そのような実施形態の態様では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、約３００ｍｇの量の個々の用量として１日２回投与される。そのような実施形態の態様では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、約４００ｍｇの量の個々の用量として１日２回投与される。そのような実施形態の態様では、抗ウイルスヌクレオシドは、約５００ｍｇの量の単回用量として１日２回投与される。そのような実施形態の態様では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、約６００ｍｇの量の個々の用量として１日２回投与される。そのような実施形態の態様では、抗ウイルスヌクレオシドは、約７００ｍｇの量の単回用量として１日２回投与される。そのような実施形態の態様では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、約８００ｍｇの量の個々の用量として１日２回投与される。

【0075】

本明細書に開示される治療方法の実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグまたはその塩は、約１ｍｇ／ｋｇ動物体重～約５００ｍｇ／ｋｇ動物体重、または約１０ｍｇ／ｋｇ動物体重～約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重、または約１ｍｇ／ｋｇ動物体重～約１０ｍｇ／ｋｇ動物体重、または約１０ｍｇ／ｋｇ動物体重～約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重、または約２０ｍｇ／ｋｇ動物体重～約４０ｍｇ／ｋｇ動物体重、または約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重～約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重、または約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重～約５００ｍｇ／ｋｇ動物体重の量の用量で投与される。

【0076】

本開示はさらに、抗ウイルス予防を提供する方法であって、抗ウイルス性ヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩を含む治療を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。ここで、抗ウイルスヌクレオシドは、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、２９日間、３０日間、３１日間、３２日間、３３日間、３４日間、３５日間、３６日間、３７日間、３８日間、３９日間、４０日間、４１日間または４２日間など、１～４２日間１日１回投与される。特定の実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、または２１日間など、１～２１日間１日１回投与される。特定の実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、または１４日間など、３～１４日間１日１回投与される。

【0077】

本開示はさらに、抗ウイルス予防を提供する方法であって、抗ウイルス性ヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩を含む治療を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。ここで、抗ウイルスヌクレオシドは、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、２９日間、３０日間、３１日間、３２日間、３３日間、３４日間、３５日間、３６日間、３７日間、３８日間、３９日間、４０日間、４１日間または４２日間など、１～４２日間１日２回投与される。特定の実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、または２１日間など、１～２１日間１日２回投与される。特定の実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、または１４日間など、３～１４日間１日２回投与される。

【0078】

一実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は経口投与される。一実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、経口ピルまたは錠剤の形態で投与される。一実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、液体の形態で投与される。一実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、動物の飼料中に投与される。一実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、動物の飲料水中に投与される。一実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は局所投与される。一実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、口腔組織に投与される。一実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、鼻腔スプレーの形態で投与される。一実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、注射によって投与される。一実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、インプラントの形態で投与される。一実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、動物の眼に投与される。一実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、動物の耳に投与される。

【0079】

一実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、一部の感染動物および一部の非感染動物を含む動物の群または集合のすべての動物に投与される。一実施形態では、抗ウイルスヌクレオシドＮＨＣまたはプロドラッグもしくはその塩は、ウイルスに曝露されたかまたは潜在的に曝露されたが、ウイルス性疾患の症状はまだ発症していない動物に投与される。

【0080】

本発明の一実施形態は、動物におけるウイルス性疾患を予防または治療する方法であって、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含み、ウイルス性疾患が、ブタ生殖呼吸器症候群（ＰＲＲＳ）、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）、ウマインフルエンザ、イヌジステンパー、イヌ呼吸器疾患、ネコ感染性腹膜炎、ネコウイルス性鼻気管炎またはネコ免疫不全である方法である。

【0081】

別の実施形態では、投与は、経口、局所、または注射によるものである。

【0082】

別の実施形態では、動物はブタであり、疾患はブタ繁殖呼吸障害症候群（ＰＲＲＳ）である。別の実施形態では、動物はウシ科動物であり、疾患はウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）である。別の実施形態では、動物はウマであり、疾患はウマインフルエンザである。別の実施形態では、動物はイヌであり、疾患はイヌジステンパーまたはイヌ呼吸器疾患である。別の実施形態では、動物はネコであり、疾患はネコ感染性腹膜炎、ネコウイルス鼻気管炎またはネコ免疫不全症である。

【0083】

別の実施形態では、医薬組成物は、単回用量で、または複数回投与される複数回用量で投与される。

【0084】

代替実施形態は、動物におけるウイルス性疾患を予防または治療する方法であって、β－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含み、ウイルス性疾患が動物におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に起因し、動物がブタ、ウシ、ウマ、イヌまたはネコである方法である。

【0085】

別の実施形態では、動物への医薬組成物の投与は、動物のワクチン接種戦略を妨害しない。

【0086】

代替的な実施形態は、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および動物において抗ウイルス応答を誘導するための薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、動物が、ブタ、ウシ、ウマ、イヌまたはネコであり、動物がウイルス性疾患に罹患しているかまたはウイルス性疾患にかかりやすく、ウイルス性疾患が、ブタ繁殖呼吸障害症候群（ＰＲＲＳ）、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）、ウマインフルエンザ、イヌジステンパー、イヌ呼吸器疾患、ネコ感染性腹膜炎、ネコウイルス性鼻気管炎またはネコ免疫不全症である、医薬組成物である。

【0087】

別の実施形態では、動物はブタであり、疾患はブタ繁殖呼吸障害症候群（ＰＲＲＳ）である。別の実施形態では、動物はウシ科動物であり、疾患はウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）である。別の実施形態では、動物はウマであり、疾患はウマインフルエンザである。別の実施形態では、動物はイヌであり、疾患はイヌジステンパーまたはイヌ呼吸器疾患である。別の実施形態では、動物はネコであり、疾患はネコ感染性腹膜炎、ネコウイルス鼻気管炎またはネコ免疫不全症である。

【0088】

別の実施形態では、抗ウイルス応答は、動物中のウイルスの量が実質的に同じままであることである。

【0089】

別の実施形態では、抗ウイルス応答は、動物のウイルス負荷が減少することである。

【0090】

別の実施形態では、抗ウイルス応答は、動物のウイルス負荷が実質的に排除されることである。

【0091】

別の実施形態では、投与は経口である。

【0092】

別の実施形態では、経口投与は、錠剤または液体の形態である。

【0093】

別の実施形態では、経口投与は動物の飲料水中で行われる。

【0094】

別の実施形態では、経口投与は動物の飼料中で行われる。

【0095】

別の実施形態では、投与は局所的である。

【0096】

別の実施形態では、投与は注射によるものである。

【0097】

代替の実施形態は、ウイルス感染症を治療する方法であり、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含む。ここで、ウイルス感染が、ブタ繁殖呼吸障害症候群ウイルス（ＰＲＲＳ－１／ＰＲＲＳ－２）、ウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）、ウシコロナウイルス（ＢＣＶ）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（ＢＲＳＶ）、ウシロタウイルス、ウシパラインフルエンザウイルス３、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ウマインフルエンザウイルス、イヌジステンパーウイルス、イヌインフルエンザウイルス（ＣＩＶ）、コロナウイルス科（ＦＩＰＶ）、ネコカリシウイルス、またはネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）からなる群から選択される。

【0098】

代替の実施形態は、ウイルス感染症を治療する方法であり、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含む。ここで、ウイルス感染症は、ブタ繁殖呼吸障害症候群ウイルス（ＰＲＲＳ－１／ＰＲＲＳ－２）、ウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）、ウシコロナウイルス（ＢＣＶ）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（ＢＲＳＶ）、ウシロタウイルス、ウシパラインフルエンザウイルス３、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ウシインフルエンザウイルス、イヌジステンパーウイルス、コロナウイルス科（ＦＩＰＶ）、ネコカリシウイルス、またはネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）からなる群から選択される。

【0099】

別の実施形態では、ウイルス感染症は、ブタ繁殖呼吸障害症候群ウイルス（ＰＲＲＳ－１／ＰＲＲＳ－２）である。別の実施形態では、ウイルス感染症は、ウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）である。別の実施形態では、ウイルス感染症はウシコロナウイルス（ＢＣＶ）である。別の実施形態では、ウイルス感染症は、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（ＢＲＳＶ）である。別の実施形態では、ウイルス感染症は、ウシロタウイルスである。別の実施形態では、ウイルス感染症はウシパラインフルエンザウイルス３である。別の実施形態では、ウイルス感染症は、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）である。別の実施形態では、ウイルス感染症は、ウマインフルエンザウイルスである。別の実施形態では、ウイルス感染症はイヌジステンパーウイルスである。別の実施形態では、ウイルス感染症は、イヌインフルエンザウイルス（ＣＩＶ）である。別の実施形態では、ウイルス感染症は、コロナウイルス科（ＦＩＰＶ）である。別の実施形態では、ウイルス感染症はネコカリシウイルスである。別の実施形態では、ウイルス感染症はネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）である。

【0100】

代替の実施形態は、抗ウイルス予防を提供する方法であり、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含む。ここで、ウイルス感染症が、ブタ繁殖呼吸障害症候群ウイルス（ＰＲＲＳ－１／ＰＲＲＳ－２）、ウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）、ウシコロナウイルス（ＢＣＶ）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（ＢＲＳＶ）、ウシロタウイルス、ウシパラインフルエンザウイルス３、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ウマインフルエンザウイルス、イヌジステンパーウイルス、イヌインフルエンザウイルス（ＣＩＶ）、コロナウイルス科（ＦＩＰＶ）、ネコカリシウイルス、またはネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）からなる群から選択される。

【0101】

別の実施形態は、抗ウイルス予防を提供する方法であって、抗ウイルス性ヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含む方法である。ここで、ウイルス感染症は、呼吸器系または上気道を介して伝播される。別の実施形態では、ウイルス感染症は、空気を介して伝播される感染症である。さらに別の実施形態では、ウイルス性疾患は消化管を介して伝達される。

【0102】

別の実施形態では、ウイルス感染症は、ブタ繁殖呼吸障害症候群ウイルス（ＰＲＲＳ－１／ＰＲＲＳ－２）である。別の実施形態では、ウイルス感染症は、ウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）である。別の実施形態では、ウイルス感染症はウシコロナウイルス（ＢＣＶ）である。別の実施形態では、ウイルス感染症は、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（ＢＲＳＶ）である。別の実施形態では、ウイルス感染症は、ウシロタウイルスである。別の実施形態では、ウイルス感染症はウシパラインフルエンザウイルス３である。別の実施形態では、ウイルス感染症は、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）である。別の実施形態では、ウイルス感染症は、ウマインフルエンザウイルスである。別の実施形態では、ウイルス感染症はイヌジステンパーウイルスである。別の実施形態では、ウイルス感染症は、イヌインフルエンザウイルス（ＣＩＶ）である。別の実施形態では、ウイルス感染症は、コロナウイルス科（ＦＩＰＶ）である。別の実施形態では、ウイルス感染症はネコカリシウイルスである。別の実施形態では、ウイルス感染症はネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）である。

【0103】

本発明の実施形態は、動物におけるウイルス性疾患を予防または治療する方法であって、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含み、ウイルス性疾患が動物におけるＲＮＡウイルス感染症に起因する方法である。

【0104】

別の実施形態では、動物は、ブタ、ウシ、ウマ、イヌまたはネコである。

【0105】

別の実施形態では、動物はブタであり、疾患はブタ繁殖呼吸障害症候群（ＰＲＲＳ）である。

【0106】

別の実施形態では、動物はウシ科動物であり、疾患はウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）である。

【0107】

別の実施形態では、動物はウマであり、疾患はウマインフルエンザである。

【0108】

別の実施形態では、動物はイヌであり、疾患はイヌジステンパーまたはイヌ呼吸器疾患である。

【0109】

別の実施形態では、動物はネコであり、疾患はネコ感染性腹膜炎、ネコウイルス鼻気管炎またはネコ免疫不全症である。

【0110】

別の実施形態では、ＲＮＡウイルスは一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）ウイルスである。

【0111】

別の実施形態では、ＲＮＡウイルスは二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）ウイルスである。

【0112】

別の実施形態では、ＲＮＡウイルスはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。

【0113】

別の実施形態では、プラス鎖ＲＮＡウイルスは、アルテリウイルス科、アストロウイルス科、カリシウイルス科、コロナウイルス科、フラビウイルス科、ヘペウイルス科、ノダウイルス科、ピコルナウイルス科、トロウイルス科またはトガウイルス科である。

【0114】

別の実施形態では、ＲＮＡウイルスは、マイナス鎖ＲＮＡウイルスである。

【0115】

別の実施形態では、ＲＮＡウイルスは、アンビセンスＲＮＡウイルスである。

【0116】

別の実施形態では、マイナス鎖ＲＮＡウイルスは、アレナウイルス科、ボルナウイルス科、ブニウイルス科、フィロウイルス科、ナイマウイルス科、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ニューモウイルス科、またはラブドウイルス科である。

【0117】

本発明の一実施形態は、動物におけるウイルス性疾患を予防または治療する方法であって、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含み、ウイルス性疾患が、ブタインフルエンザウイルス、ブタロタウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）またはネコカリシウイルスによって引き起こされる、方法。

【0118】

別の実施形態では、投与は、経口、局所または注射経路、好ましくは経口によるものである。

【0119】

好ましい実施形態では、動物はブタであり、疾患はブタインフルエンザウイルスまたはブタロタウイルスによって引き起こされる。

【0120】

好ましい実施形態では、動物はブタであり、疾患はブタインフルエンザウイルスによって引き起こされる。

【0121】

好ましい実施形態では、動物はブタであり、疾患はブタロタウイルスによって引き起こされる。

【0122】

好ましい実施形態では、動物はネコであり、疾患はネコ感染性腹膜炎ウイルスまたはネコカリシウイルスによって引き起こされる。

【0123】

好ましい実施形態では、動物はネコであり、疾患はネコ感染性腹膜炎ウイルスによって引き起こされる。

【0124】

好ましい実施形態では、動物はネコであり、疾患はネコカリシウイルスによって引き起こされる。

【0125】

別の実施形態では、医薬組成物は、単回用量で、または複数回投与される複数回用量で投与される。

【0126】

本発明の別の実施形態は、動物におけるウイルス性疾患を予防または治療する方法であって、β－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含み、ウイルス性疾患が動物におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に起因し、動物がブタ、ウシ、ウマ、イヌまたはネコである方法である。

【0127】

本発明の別の実施形態は、動物におけるウイルス性疾患の予防または治療に使用するための、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、動物がブタまたはネコであり、動物が、ブタインフルエンザウイルス、ブタロタウイルス、ウイルスネコ感染性腹膜炎ウイルス、またはネコカリシウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患に罹患しているか、またはウイルス性疾患にかかりやすい医薬組成物である。

【0128】

本発明の別の実施形態は、動物において抗ウイルス応答を誘導するための、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、動物がブタまたはネコであり、動物がウイルス性疾患に罹患しているか、またはウイルス性疾患にかかりやすく、ウイルス性疾患が、ブタインフルエンザウイルス、ブタロタウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルスまたはネコカリシウイルスによって引き起こされる、医薬組成物である。

【0129】

別の実施形態では、抗ウイルス応答は、動物中のウイルスの量が実質的に同じままであることである。

【0130】

別の実施形態では、抗ウイルス応答は、動物におけるウイルスの量が減少することである。

【0131】

別の実施形態では、抗ウイルス応答は、動物におけるウイルス量が実質的に排除されることである。

【0132】

本発明の別の実施形態は、ウイルス感染症を治療する方法であって、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含む方法である。ここで、ウイルス感染症が、ブタロタウイルス、ブタインフルエンザウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）またはネコカリシウイルスからなる群から選択される。

【0133】

本発明の別の実施形態は、抗ウイルス性予防を提供する方法であって、抗ウイルス性ヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含む方法である。ここで、ウイルス感染が、ブタロタウイルス、ブタインフルエンザウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）またはネコカリシウイルスからなる群から選択される。

【0134】

本発明の別の実施形態は、動物におけるウイルス性疾患を予防または治療する方法であって、抗ウイルスヌクレオシドβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンまたはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与することを含み、ウイルス性疾患がコロナウイルスによって引き起こされる方法である。

【0135】

別の実施形態では、動物はネコ（Ｆｅｌｉｎｅ）またはブタ（Ｐｏｒｃｉｎｅ）である。

【0136】

ブタ（Ｐｏｒｃｉｎｅ）とは、ブタ（ｐｉｇ）またはブタ（ｓｗｉｎｅ）と関係があることを意味する。

【0137】

ネコ（Ｆｅｌｉｎｅ）とは、ネコ（ｃａｔ）またはネコ科の他のメンバーと関係があることを意味する。

【0138】

本開示のさらなる実施形態は、上記の医薬組成物、組み合わせ、使用および方法を含み、そのような組み合わせが実施形態の説明と一致する限り、各実施形態を１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。上記で提供された実施形態は、実施形態の組み合わせから生じるような実施形態を含めて、すべての実施形態を含むとさらに理解されたい。

【0139】

［実施例］
［実施例１］
クランデル－リーズネコ腎臓（ＣｒＦＫ）細胞におけるネコ感染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）のＣＰＥ抗ウイルスアッセイ
クランデル－リーズネコ腎臓（ＣＲＦＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ－９４）細胞を、２％ＦＢＳ、ＧｌｕｔａＭａｘ、Ｄ－グルコース、ピルビン酸Ｎａ、非必須アミノ酸およびペンシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ培地で培養した。トリプシン処理によるウイルス感染について細胞を回収した。５０ｍｌのＣＲＦＫ細胞（１．５×１０^５細胞／ｍｌ）をネコ感染性腹膜炎（ＦＩＰＶ）株７９－１１４６に感染させた。感染の条件を、感染の４日後のＣＰＥアッセイウィンドウについて最適化した。ＦＩＰＶ感染ＣＲＦＫ細胞を、最終濃度１０μＭから０．０００５０８μＭまで連続１／３希釈でＮＨＣ化合物と混合した。その後、各希釈物を９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ３９０３または３９０４）に１００μｌ／ウェルで反復してプレーティングした。細胞を、加湿インキュベーター中、３７°Ｃ、５％ＣＯ_２で９６時間インキュベートした。細胞変性効果（ＣＰＥ）を、Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００ ＰＲＯプレートリーダーにおいてＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造者のプロトコルに従って使用して決定した。ＦＩＶＰ複製を５０％減少させるＮＨＣの有効濃度（ＥＣ_５０）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８を使用して４パラメータ非線形回帰モデルにおいて計算した。

【0140】

この試験の結果は、ＣＲＦＫ細胞においてＦＩＰウイルスを効果的に阻害するＮＨＣの濃度を示す。以下の図１および表１を参照されたい。

【表1】

【0141】

ＭＫ－０６０８は、インビトロでのＨＣＶ複製の強力かつ経口的に生物学的に利用可能な阻害剤である（Ｃａｒｒｏｌｌら，ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ ＡＧＥＮＴＳ ＡＮＤ ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ，Ｍａｒ．２００９，ｐ．９２６－９３４）。

【0142】

ＧＣ－３７６は、様々な形態の後天性ネコ感染性腹膜炎を治療することが知られている３Ｃ様プロテアーゼ阻害剤である（Ｐｅｄｅｒｓｅｎら Ｊ．ｏｆ Ｆｅｌｉｎｅ Ｍｅｄ Ｓｕｒｇ．２０１８ Ａｐｒ；２０（４）：３７８－３９２）。

【0143】

レムデシビルは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）類似体のプロドラッグであり、様々なＲＮＡウイルスに対して潜在的な抗ウイルス活性を有する。ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｏｍｐｏｕｎｄ／Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒから２０２１年７月２１日から検索されたＡＰＡ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（２０２１）．ＰｕｂＣｈｅｍ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｕｍｍａｒｙ ｆｏｒ ＣＩＤ１２１３０４０１６，Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ．Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ。

【0144】

ＮＨＣはβ－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジンであり、上に記載されている。

【0145】

［実施例２］
ネコカリシウイルス（ＦＣＶ）に対するＮＨＣのＣｒＦＫ細胞ベースの抗ウイルス活性
５％ＦＣＳおよび０．１５％ＮａＨＣＯ_３を２×１０^５細胞／ｍｌの密度で補充した１００μｌ／ウェルのＭ６Ｂ８培地中の９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号６５５０９０）で増殖させたクランデル－リーズネコ腎臓（ＣｒＦＫ）細胞の単層を、ネコカリシウイルス（ＦＣＶ）野生株２５５に感染多重度０．０１および０．００１で感染させた。ＮＨＣを１／３連続希釈で感染細胞に添加して、１０μＭ～０．０００５０８μＭの試験濃度範囲を得て、培養物を３７°Ｃおよび５％ＣＯ_２で最大４８時間インキュベートした。ウイルス複製の程度を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ７５７１）を使用して、室温に３０分間平衡化した培養プレートに試薬１：１（ｖ／ｖ）を添加することによって、ＦＣＶ誘導性細胞変性効果（ＣＰＥ）の程度を決定することによって評価した。プレートを室温で１０分間インキュベートし、続いてＢｉｏｔｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ５で発光を読み取った。ＦＣＶ複製を５０％減少させたＮＨＣの有効濃度（ＥＣ_５０）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８を使用して４パラメータ非線形回帰モデルにおいて計算した。ネコカリシウイルスに対するＮＨＣのＥＤ_５０は３．８μＭである（図２）。

【0146】

［実施例３］
β－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジン（ＮＨＣ）の抗ブタロタウイルス活性
ブタロタウイルスに対するＮＨＣの抗ロタウイルス活性を、細胞培養に基づくアッセイで試験した。ＭＡ－１０４（アカゲザル腎臓組織）細胞を培養し、標準的な手順に従って回収した。収集したＭＡ－１０４細胞懸濁液を、９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＣＥＬＬＳＴＡＲ（登録商標）ブラック、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）Ｍ０５６２）に、５％ＦＢＳを含む２００μｌ／ウェルのＭ６Ｂ８培地中に３×１０^４細胞／ｍＬの密度で播種した。４日間の培養後、単層を洗浄し、血清型Ｇ５Ｐ７（ＡＴＣＣ、ＶＲ－８９２）またはＧ９Ｐ７株（ＭＡＨ Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ、米国）の１００μｌ／ウェルの３６３０ＴＣＩＤ_５０／ｍＬブタロタウイルスＡ株を添加することによって、細胞をロタウイルスＡに感染させた。感染の１時間後、ＮＨＣを１／３連続希釈で添加して、２７０μＭ～１２３ｎＭの試験濃度範囲を得て、細胞を３７°Ｃ、５％ＣＯ_２下で３日間培養した。ＮＨＣによるロタウイルスＡ株の複製阻害を、マウス抗ロタウイルスＡ株特異的モノクローナル抗体（Ｉｎｇｅｎａｓａ、＃１ＪＦ１０）を使用して定量し、その後、免疫蛍光アッセイにおいてＦＩＴＣ蛍光色素共役ヤギ抗マウス抗体（Ｎｏｒｄｉｃ）およびＤＡＰＩ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）核染色を使用して定量した。Ｃｙｔａｔｉｏｎ５細胞イメージングマルチモードリーダーおよびＧｅｎ５ソフトウェアバージョン３．１０（Ａｇｉｌｅｎｔ ＢｉｏＴｅｋ）を使用して、４８５ｎｍ励起および５２８ｎｍ発光での相対蛍光単位（ＲＦＵ）として免疫蛍光の程度を定量した。ロタウイルス複製を５０％減少させるＮＨＣの阻害濃度（ＩＣ_５０）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８を使用した４パラメータ非線形回帰モデルによって計算した。結果は、ＮＨＣがブタロタウイルス株Ｇ５Ｐ７およびＧ９Ｐ７の複製を阻害することができることを実証している。ブタロタウイルスの複製が半減するＮＨＣの有効濃度（ＥＣ_５０）は、Ｇ５Ｐ７株について２．６μＭであり（図３ａ）、Ｇ９Ｐ７株については１．９μＭである（図３ｂ）。

【0147】

［実施例４］
β－Ｄ－Ｎ（４）－ヒドロキシシチジン（ＮＨＣ）の抗ブタインフルエンザウイルスＡ活性
ブタインフルエンザウイルスに対するＮＨＣの抗ウイルス活性を細胞培養に基づくアッセイで試験した。ＭＤＣＫ（Ｍａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙイヌ腎臓）細胞懸濁液を、６×１０^４細胞／ｍＬの密度で、５％ＦＢＳを含む２００μｌ／ウェルＤＭＥＭ培地中の９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＣＥＬＬＳＴＡＲ（登録商標）ブラック、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）Ｍ０５６２）に播種した。培養３日後、単層を洗浄し、１００μｌ／ウェルの５０００ＴＣＩＤ_５０／ｍＬの株Ａ／ブタ／ＭＮ／Ａ０１４８３１７０／２０１４（Ｈ１Ｎ１ｐｄｍ）または２５００ＴＣＩＤ_５０／ｍＬの株Ａ／ブタ／ベルギー／１１３／２０１３（Ｈ３Ｎ２）を添加し、ブタインフルエンザウイルス（ＳＩＶ）を感染させた。感染の１時間後、ＮＨＣを１／３連続希釈で添加して、２７０μＭ～１２３ｎＭの試験濃度範囲を得て、細胞を３７°Ｃ、５％ＣＯ_２下で１日間培養した。ＮＨＣによるＳＩＶ株の複製阻害を、マウス抗ＳＩＶウイルス特異的モノクローナル抗体（ＭＳＤ ＡＨ、＃ＨＢ－６５）、引き続いてＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８蛍光色素共役ヤギ抗マウス抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＤＡＰＩ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）核染色を用いて免疫蛍光アッセイで定量した。Ｃｙｔａｔｉｏｎ５細胞イメージングマルチモードリーダーおよびＧｅｎ５ソフトウェアバージョン３．１０（Ａｇｉｌｅｎｔ ＢｉｏＴｅｋ）を使用して、４８８ｎｍ励起および５２５ｎｍ発光での相対蛍光単位（ＲＦＵ）として免疫蛍光の程度を画像化しおよび定量した。ＳＩＶ複製を５０％減少させるＮＨＣの有効濃度（ＥＣ_５０）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８を使用して４パラメータ非線形回帰モデルにおいて計算した。ブタインフルエンザウイルスの複製が半減するＮＨＣの有効濃度（ＥＣ_５０）は、Ｈ３Ｎ２株については１．３μＭであり（図４ａ）、Ｈ１Ｎ１ｐｄｍ株については５．２μＭである（図４ｂ）。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【国際調査報告】