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特表2024-528253ＮＡＶ １．７及び／又はＮＡＶ １．８を阻害することができるＮ－アシルヒドラゾン化合物、その調製方法、それを使用して治療するための組成物、使用、方法並びにキット
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-26
(54)【発明の名称】ＮＡＶ １．７及び／又はＮＡＶ １．８を阻害することができるＮ－アシルヒドラゾン化合物、その調製方法、それを使用して治療するための組成物、使用、方法並びにキット
(51)【国際特許分類】
C07D 213/86 20060101AFI20240719BHJP
C07D 409/12 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/381 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/341 20060101ALI20240719BHJP
C07D 307/68 20060101ALI20240719BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20240719BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/443 20060101ALI20240719BHJP
C07D 405/12 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/4418 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/4436 20060101ALI20240719BHJP
C07D 213/87 20060101ALI20240719BHJP
C07D 239/28 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20240719BHJP
C07D 333/38 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/421 20060101ALI20240719BHJP
C07D 263/34 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/4245 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/426 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/433 20060101ALI20240719BHJP
C07D 271/06 20060101ALI20240719BHJP
C07D 277/56 20060101ALI20240719BHJP
C07D 285/08 20060101ALI20240719BHJP
【ＦＩ】
C07D213/86
C07D409/12 CSP
A61K31/381
A61K31/341
C07D307/68
A61P25/04
A61P43/00 111
A61K31/5377
A61K31/443
C07D405/12
A61K31/4418
A61K31/4436
C07D213/87
C07D239/28
A61K31/505
C07D333/38
A61K31/421
C07D263/34
A61K31/4245
A61K31/426
A61K31/433
C07D271/06
C07D277/56
C07D285/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024506878
(86)(22)【出願日】2022-08-02
(85)【翻訳文提出日】2024-03-29
(86)【国際出願番号】 BR2022050304
(87)【国際公開番号】W WO2023010192
(87)【国際公開日】2023-02-09
(31)【優先権主張番号】63/228,516
(32)【優先日】2021-08-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524043961
【氏名又は名称】ユーロファーマ ラボラトリオス エス．エイ．
(71)【出願人】
【識別番号】524043972
【氏名又は名称】ウニベルシダード フェデラル ド リオ デ ジャネイロ－ユーエフアールジェイ
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100126354
【弁理士】
【氏名又は名称】藤田 尚
(72)【発明者】
【氏名】バレイロ，ガブリエラ
(72)【発明者】
【氏名】サンタナ，ダニロ ペレイラ デ
(72)【発明者】
【氏名】ガンバ，ルイス エドゥアルド レイナ
(72)【発明者】
【氏名】フラガ，カルロス アルベルト マンスール
(72)【発明者】
【氏名】バレイロ，エリエゼル ジェズス デ ラセルダ
(72)【発明者】
【氏名】リマ，リディア モレイラ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BA03
4C086BB02
4C086BC17
4C086BC19
4C086BC42
4C086BC69
4C086BC71
4C086BC73
4C086BC82
4C086BC86
4C086GA02
4C086GA04
4C086GA09
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA55
4C086MA56
4C086MA57
4C086MA59
4C086MA60
4C086MA63
4C086MA65
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA08
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、Ｎａｖ １．７及び／又はＮａｖ １．８阻害剤であるＮ－アシルヒドラゾン化合物に関する。より具体的には、本発明は、置換基Ｒ１～Ｒ４が本明細書で定義される基から独立して選択される式（Ｉ）のＮ－アシルヒドラゾン化合物、並びにその調製方法、これらの化合物の少なくとも１つを含む組成物、使用、疼痛関連病態を治療又は予防するための治療方法、及びキットに関する。本発明は、医薬化学、有機合成、並びに疼痛関連障害の治療の分野にある。
【化８５】
式（Ｉ）
【化８５】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）を含むことを特徴とする化合物【化27】
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体：
（式中、
Ａは、
【化28】
－Ｒ１は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、２－モルホリノエトキシ、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ、又はＣ１－５ハロアルキルオキシからなる群から選択され；
－Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素又は分枝若しくは直鎖Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
－Ｒ３は、水素、複素環若しくは置換複素環又はＲ６からなる群から選択され；
－Ｒ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルからなる群から選択される。
－Ｒ６は、
【化29】
－Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択される）。
【請求項2】
請求項１に記載の化合物であって、－Ｒ１が、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ブトキシ、２－モルホリノエトキシ、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロブチルオキシ又はトリフルオロメトキシからなる群から選択され；
－Ｒ２及びＲ４が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルからなる群から選択され；
－Ｒ３が、水素、チオフェン、フラン、１Ｈ－ピロール－２－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル、１－エチル－１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、２－オキサゾール、２－チアゾール、５－オキサゾール、５－チアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、３－イソオキサゾール、５－イソオキサゾール、３－イソチアゾール、５－イソチアゾール、イソオキサゾールピリジン－３－イル；ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル；２－モルホリノピリジン－３－イル、４－（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン－２－イル、又はＲ６からなる群から選択され；
－Ｒ５が、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、又はトリフルオロメチルからなる群から選択され；
－Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロキシからなる群から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項3】
請求項１又は２に記載の化合物であって、－Ｒ１が、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ブトキシ、２－モルホリノエトキシ、シクロプロポキシ；シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロブチルオキシ又はトリフルオロメトキシからなる群から選択され；
－Ｒ２及びＲ４が、独立して、水素又はメチルから選択され；
－Ｒ３が、水素、チオフェン、ピリジン－３－イル；ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル；２－モルホリノピリジン－３－イル、４－（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン－２－イル、又はＲ６からなる群から選択され；
－Ｒ５が、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ又はトリフルオロメチルからなる群から選択され；
－Ｒ７が、水素、塩素、フッ素又はメトキシから選択され；
－Ｒ８及びＲ１０が、独立して、水素又はメトキシから選択され；
－Ｒ９が水素であり；
－Ｒ１１が、水素、塩素又はフッ素からなる群から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項4】
以下からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物：（Ｅ）－５－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物１）；
（Ｅ）－５－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物２）；
（Ｅ）－５－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物３）；
（Ｅ）－５－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－モルホリノピリジン－３－イル）メチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン－２－イル）メチレン）－５－（４－エトキシフェニル）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物５）；
（Ｅ）－５－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（ピリジン－３－イルメチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物６）；
（Ｅ）－５－（４－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン－２－イル）メチレン）－５－（４－イソプロポキシフェニル）フラン－２－
カルボヒドラジド（化合物８）；
（Ｅ）－５－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物９）；
（Ｅ）－６－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物１０）；
（Ｅ）－６－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物１１）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物１２）；
（Ｅ）－６－（４－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物１３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物１４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－プロポキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物１５）；
（Ｅ）－５－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ニコチノヒドラジド（化合物１６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチノヒドラジド（化合物１７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－エトキシフェニル）ニコチノヒドラジド（化合物１８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－イソプロポキシフェニル）ニコチノヒドラジド（化合物１９）；
（Ｅ）－２－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）イソニコチノヒドラジド（化合物２０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチノヒドラジド（化合物２１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－エトキシフェニル）イソニコチノヒドラジド
（化合物２２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－イソプロポキシフェニル）イソニコチノヒドラジド（化合物２３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－イソプロポキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物２４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－メトキシフェニル）ニコチノヒドラジド
（化合物２５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－プロポキシフェニル）ニコチノヒドラジド
（化合物２６）；
（Ｅ）－５－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ニコチノヒドラジド
（化合物２７）；
（Ｅ）－５－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ニコチノヒドラジド（化合物２８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－メトキシフェニル）イソニコチノヒドラジド（化合物２９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－プロポキシフェニル）イソニコチノヒドラジド（化合物３０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物３１）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２－フルオロベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物３２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－クロロベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物３３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２，６－ジクロロベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物３４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－クロロ－６－フルオロベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピコリノヒドラジド
（化合物３５）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２－メトキシベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物３６）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－モルホリノピリジン－３－イル）メチレン）ピコリノヒドラジド（化合物３７）；
（Ｅ）－２－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）イソニコチノヒドラジド
（化合物３８）；
（Ｅ）－２－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）イソニコチノヒドラジド（化合物３９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリノヒドラジド（化合物４０）；
（Ｅ）－６－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物４１）；
（Ｅ）－４－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物４２）；
（Ｅ）－４－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物４３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－エトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物４４）；
（Ｅ）－４－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物４５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－イソプロポキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物４６）；
（Ｅ）－４－（４－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物４７）；
（Ｅ）－４－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物４８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリノヒドラジド（化合物４９）；
（Ｅ）－４－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物５０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリノヒドラジド（化合物５１）；
（Ｅ）－２－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－エトキシフェニル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－イソプロポキシフェニル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５４）；
（Ｅ）－２－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５５；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－メトキシフェニル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－プロポキシフェニル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド
（化合物５８）；
（Ｅ）－２－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５９）；
（Ｅ）－４－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－エトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－イソプロポキシフェニル）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６２）；
（Ｅ）－４－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－プロポキシフェニル）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６６）；
（Ｅ）－４－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－４－フルオロピコリノヒドラジド（化合物６８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－４－トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジド（化合物６９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－エトキシフェニル）－４－フルオロニコチノヒドラジド（化合物７０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－メトキシフェニル）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物７１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－メトキシフェニル）チオフェン－２－カルボヒドラジド（化合物７２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－メトキシフェニル）オキサゾール－５－カルボヒドラジド（化合物７３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－メトキシフェノール）オキサゾール－４－カルボヒドラジド（化合物７４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－（４－メトキシフェノール）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボヒドラジド（化合物７５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－メトキシフェニル）チアゾール－４－カルボヒドラジド（化合物７６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボヒドラジド（化合物７７）；
（Ｅ）－５－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－Ｎ－メチルフラン－２－カルボヒドラジド（化合物７８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ－メチルピコリノヒドラジド（化合物７９）。
【請求項5】
電位依存性ナトリウムチャネルＮａｖ １．７及び／又はＮａｖ １．８の選択的阻害剤であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
治療有効量の、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の１又はそれ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体と、１又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項7】
経口、舌下、経鼻、非経口、注射、筋肉下、局所、経皮、眼又は直腸組成物として製剤化されることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
神経障害性疼痛に関連する病態を治療するための医薬品を調製するためのものであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物の使用。
【請求項9】
前記病態が、末梢神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、複合性局所疼痛、ウイルス感染に関連する神経障害、腫瘍浸潤に続発する神経障害、糖尿病性神経障害、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛及び術後神経痛からなる群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項10】
神経障害性疼痛関連病態を治療、予防、緩和、抑制及び／又は制御する方法であって、有効量の、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体を投与する工程を特徴とする方法。
【請求項11】
末梢神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、複合性局所疼痛、ウイルス感染に関連する神経障害、腫瘍浸潤に続発する神経障害、糖尿病性神経障害、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛及び術後神経痛の治療又は予防のためのものであることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の投与が、経口的、舌下的、経鼻的、非経口的、注射、筋肉下的、局所的、経皮的、眼的及び直腸的を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項13】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を得るための方法であって、以下の工程を含むことを特徴とする方法：
（ａ）式ＩＩＩの中間体：
【化30】
を、式ＩＶの中間体：
【化31】
のヒドラジン分解反応から形成する工程
（ｂ）Ｒ４が水素である式Ｉの化合物：
【化32】
を、式ＩＩの中間体：
【化33】
と式ＩＩＩとの、触媒及び適切な溶媒の存在下又は非存在下での、縮合から得る工程；
（式中、
Ａは、
【化34】
－Ｒ１は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシ、２－モルホリノエトキシ、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ、又はＣ１－５ハロアルキルオキシからなる群から選択され；
－Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素又は分枝若しくは直鎖Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
－Ｒ３は、水素、複素環若しくは置換複素環又はＲ６からなる群から選択され；
－Ｒ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルからなる群から選択される。
－Ｒ６は、
【化35】
－Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択される）。
【請求項14】
無機塩基及び極性非プロトン性溶媒の存在下で、工程（ｂ）で得られた化合物の直鎖又は分枝Ｃ１－６アルキルハライドによる求核置換反応から、Ｒ４が直鎖又は分枝Ｃ１－５アルキルである式（Ｉ）の化合物を形成する工程（ｃ）をさらに含むことをさらに特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
工程（ｂ）において、前記触媒が、濃塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又はギ酸から選択され、前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール、又はそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項16】
工程（ｃ）において、前記無機塩基がＫ２ＣＯ３又はＮａＨから選択されることを特徴とする、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
請求項６に記載の医薬組成物及び適用装置を含むことを特徴とするキット。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、Ｎａｖ １．７及び／又はＮａｖ １．８阻害剤であるＮ－アシルヒドラゾン化合物、その調製方法、これらを含有する組成物、疼痛関連病態を治療又は予防するための使用、キット及び治療方法に関する。本発明は、医薬化学、有機合成、並びに疼痛関連障害の治療の分野に適用可能である。
【背景技術】
【0002】
生理的疼痛は、身体に、その完全性を危険にさらす可能性がある実際の又は潜在的な損傷を警告するために発達した重要な保護機構である。一般的に、生理的疼痛は、侵害受容性疼痛と炎症性疼痛とに分類することができる。侵害受容性疼痛は、それを発生させた刺激が排除されるまで残る高い活性化閾値を示すことを特徴とする。組織損傷に対する応答として生じる炎症性疼痛は、低い活性化閾値を特徴とし、侵害受容器を感作する炎症過程の細胞及び分子メディエーターの活性の結果である（Schaible.Langenbecks Arch.Surg.2004,389,237）。これらの侵害受容過程が有害刺激の非存在下又は非有害刺激に応答下で存続している場合、疼痛の保護的及び修復的役割はその機能性を失い、神経可塑性の不適応フレームワークを構成し、結果として慢性疼痛の病理学的状態を構成する。この分類に含まれる症候群の中で、神経障害性疼痛は、今日では高い有病率及び影響を有する（Smith.Pain.2020,161,1:S127;Cavalli.Int.J.Immunopathol.Pharmacol.2019,33:2058738419838383;Bouhassira.Rev Neurol(Paris).2019,175(1-2):16;Scholz.Nature Neurosci.,2002,5,1062;Costigan.Annu.Rev.Neurosci.,2009,32,1）。
【0003】
神経障害性疼痛は、中枢神経系及び／又は末梢神経系における一次機能不全又は損傷によって開始又は引き起こされる疼痛として、国際疼痛研究協会（International Association for the Study of Pain）（ＩＡＳＰ）によって定義されている（Dworkin.Clin.J.Pain,2002,18(6),343）。中枢神経障害性疼痛は、脊髄損傷又は中枢神経系の疾患、例えば多発性硬化症又はパーキンソン病に由来する（Ducreux.Brain,2006,129,963）。一方、末梢神経障害性疼痛は、とりわけ、外傷、代謝障害、化学的神経毒性、感染又は腫瘍浸潤によって引き起こされ得る。最も一般的な神経障害性疼痛症候群には、化学療法誘発性神経障害、複合性局所疼痛、ウイルス感染に関連する神経障害、腫瘍浸潤に続発する神経障害、糖尿病性神経障害、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛及び術後神経痛がある（Pak.Curr.Pain Headache Rep.,2018,22(2),9）。
【0004】
現在、神経障害性疼痛に関連する病態の制御のための具体的な治療法はない。しかし、第一選択の選択肢は、オピオイド鎮痛薬の使用、及びアジュバントとしての局所麻酔薬、抗痙攣薬及び抗うつ薬の使用からなる。それにもかかわらず、有害作用及び不十分な有効性は、様々な疼痛関連病態の制御におけるこれらの薬剤の使用を劇的に制限する（Kushnarev.Expert Opin.Investig.Drugs,2020,29(3),259;Emery.Expert Opin.Ther.Targets,2016,20(8),975）。
【0005】
電位依存性ナトリウムチャネル（Ｎａｖ）は、疼痛関連刺激の伝達において重要な役割を果たす。これらのチャネルは、膜の脱分極に応答して活性化され、膜を横切るナトリウムイオンの流れを制御することによってニューロン（及び他の電気的に励起可能な細胞）における活動電位の発生及び伝播を可能にする。構造的に、電位依存性ナトリウムチャネルは、αサブユニット及び２つのヘルパーβサブユニットからなるヘテロマー膜貫通タンパク質である。αサブユニットは、各々が６つの膜貫通セグメント（Ｓ１～Ｓ６）を有する４つの相同ドメイン（Ｉ～ＩＶ）に組織化される。各ドメインのＳ４セグメントは、ニューロンの細胞内及び細胞外電気環境のセンサとして作用するアルギニン残基の保存領域を特徴とする。この機構は、細胞電場の変化を特定の配座変化に変換することを可能にし、それは次に、電位依存性ナトリウムチャネルの活性化、脱活性化及び不活性化を調節する（Catterall.Nat.Chem.Biol.,2020,16,1314;Wisedchaisri.Cell.,2019,178(4),993;Clairfeuille.Science,2019,363,1302）。
【0006】
哺乳動物では、９つのαサブユニット（Ｎａｖ １．１～Ｎａｖ １．９）及び４つのβヘルパーサブユニット（β１～β４）が同定されている。αサブユニットはまた、テトロドトキシン遮断に対する感受性（ＴＴＸ）に関して分類することができ、テトロドトキシン感受性（Ｎａｖ １．１、Ｎａｖ １．２、Ｎａｖ １．３、Ｎａｖ １．４、Ｎａｖ １．６及びＮａｖ １．７）又はテトロドトキシン耐性（Ｎａｖ １．５、Ｎａｖ １．８及びＮａｖ １．９）として分類される（Lera-Ruiz.J.Med.Chem.,2015,58(18),7093;Bagal.J.Med.Chem.,2013,56(3),593）。これらのαサブユニットはそれぞれ、それらの一部が心臓及び／又は脳などの器官の適切な機能に不可欠であるように、差次的な発現及び機能プロファイルを示す。したがって、これらのチャネルの非選択的遮断は、とりわけ、片頭痛、てんかん、麻痺並びに筋肉及び心臓症候群などのいくつかの種類の有害作用に関連している（Bagal.J.Med.Chem.,2013,56(3),593;Bagal.Channels,2015,9(6),360）。
【0007】
一般に、ナトリウムチャネルは、主に中枢神経系及び末梢神経系、ニューロン及びグリアに分布している。Ｎａｖチャネル１．１、１．２及び１．３は主に脳で発現される。Ｎａｖ １．４及びＮａｖ １．５チャネルは、それぞれ主に骨格筋及び心筋に見られる。Ｎａｖ １．６チャネルは中枢神経系及び末梢神経系で発現され、Ｎａｖ １．９チャネルは後根神経節のＣ型侵害受容線維で選択的に発現される。一方、Ｎａｖ １．７及びＮａｖ １．８チャネルは主に末梢神経系に見られ、疼痛伝達過程に直接関連している（Law.Drug Discovery Today,2019,24(7),1389;Bagal.Channels(Austin),2015,9(6),360;Lera-Ruiz.J.Med.Chem.,2015,58(18),7093）。
【0008】
Ｎａｖ １．７ナトリウムチャネルは、嗅上皮、交感神経節及び後根神経節において広く発現され、主にＣ及びＡδ侵害受容線維において優勢に発現される。大量のエビデンスが、疼痛伝達過程におけるＮａｖ １．７ナトリウムチャネルの重要な役割を裏付けている。例えば、Ｎａｖ １．７ナトリウムチャネルをコードする遺伝子（ＳＣＮ９Ａ）における機能獲得関連変異は、先天性疼痛過敏症、発作性激痛症及び原発性紅痛症などの激痛症に関連する。一方、遺伝子（ＳＣＮ９Ａ）機能の喪失に関連する突然変異は、一般的に運動障害又は認知障害がない個体における疼痛に対する先天性不感覚に関連している（Vetter.Pharmacology&Therapeutics,2017,172,73;Ahuja.Science,2015,350(6267),1491;Kingwell.Nat.Rev.Drug Discov.,2019,18,321;Safina.J.Med.Chem.,2021,64,2953;Luo.J.Med.Chem.,2019,62,831;Bankar.Cell Reports,2018,24,3133）。
【0009】
Ｎａｖ １．８ナトリウムチャネルは、末梢神経系、主に（排他的ではないが）後根神経節のＣ型侵害受容線維における発現増加を示す。慢性疼痛状態におけるＮａｖ １．８発現レベルの上昇、Ｎａｖ １．８ノックアウト動物データ、及びとりわけＮａｖ １．８に特異的な脱感作オリゴデオキシヌクレオチドの鎮痛活性（Brown.Bioorg.Med.Chem.,2019,27(1),230;Payne.Br.J.Pharmacol.,2015,172(10),2654;Bagal.Med.Chem.Lett.2015,6(6)650;Kort.J.Med.Chem.2008,51,407;Zhang.Neuropharmacology,2010,59,201 and 207）を含む最近のエビデンスは、疼痛関連病態の発症及び過程におけるＮａｖ １．８ナトリウムチャネルの役割を裏付けている（Kingwell.Nat.Rev.Drug Discov.,2019,18,321;Law.Drug Discovery Today,2019,24(7),1389;Bagal.Channels(Austin),2015,9(6),360;Lera-Ruiz.J.Med.Chem.,2015,58(18),7093）。
【0010】
このようにして、電位依存性ナトリウムチャネルＮａｖ １．７及びＮａｖ １．８は、神経障害性疼痛関連機能不全の治療のための有望な治療標的と考えられている（Kornecook.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2017,362,146;Kingwell.Nat.Rev.Drug Discov.,2019,18,321;Bagal.Channels(Austin),2015,9(6),360;Lera-Ruiz.J.Med.Chem.,2015,58(18),7093;Deuis.Neuropharmacology,2017,127,87 and 108;Kushnarev.Expert Opin.Investig.Drugs,2020,29(3),259;McKerrall.Bioorganic&Medicinal Chemistry Lett.,2018,28,3141;Emery.Expert Opin.Ther.Targets,2016,20(8),975;Bagal.Bioorganic&Medicinal Chemistry Lett.,2014,24,3690）。
【0011】
多数の化合物が、Ｎａｖ １．７及び１．８ナトリウムチャネルの遮断薬として作用する能力について文献に記載されている。しかし、それらは大きな構造的多様性、すなわち共通の薬理学的グループの確立を可能にするものではないという事実を提示している。
【0012】
特許文献は、ナトリウムチャネル遮断薬として作用する化合物のいくつかの例を含む。特に、選択的ナトリウムチャネルＮａｖ １．７の遮断薬は、米国特許第１０５５００８０号明細書、米国特許第９７６５０２９号明細書及び米国特許第１００００４７５号明細書に記載されている。さらに、いくつかの文献、例えば国際公開第２０２０２６１１１４号パンフレット、国際公開第２０２００９２６６７号パンフレット、米国特許第９１６３０４２号明細書、国際公開第２０１４１２０８０８号パンフレット、国際公開第２０１４１２０８１５号パンフレット、国際公開第２０１８２１３４２６号パンフレット、国際公開第２０１９０１４３５２号パンフレット、国際公開第２０１５００６２８０号パンフレット及び米国特許第７９２８１０７号明細書には、Ｎａｖ １．８ナトリウムチャネルの選択的遮断薬が記載されている。これらの文献は、本発明の異なる構造を有する化合物を開示している。
【0013】
さらに、Ｎａｖ １．７及び１．８の二重阻害剤を記載する特許文献があり、それらには国際公開第２０１８２３５８５１号パンフレット、米国特許第８６２９１４９号明細書、日本特許第２０１７００１９９１号明細書が含まれ、それぞれピリジルアミン、オキソピペラジン誘導体及びベンゾオキサゾロンを開示している。しかしながら、これらの先行技術の文献はすべて、本発明とは異なる構造及び物理化学的特性を有する化合物を開示している。
【0014】
これに関連して、十分な薬理学的作用を有し、好ましくは軽減された有害作用を提供するＮａｖ １．７及び／又はＮａｖ １．８の阻害剤として作用することができる化合物の新しい代替物を開発することが有利である。したがって、本発明は、疼痛関連疾患の治療の代替物及び／又は補完物として新規かつ進歩性を備えたＮ－アシルヒドラゾン誘導体に関する。
【発明の概要】
【0015】
本発明は、疼痛関連病態に対するＮａｖ １．７及び／又は１．８の阻害活性を有するＮ－アシルヒドラゾン化合物を、組成物、使用、キット、治療方法及び関連する調製方法に加えて開示する。
【0016】
本発明は、式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物：
式（Ｉ）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体に関する：
（式中、
Ａは、
からなる群から選択され、
－Ｒ１は、水素、ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１－６アルコキシ、２－モルホリノエトキシ、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ、又はＣ１－５ハロアルキルオキシからなる群から選択され；
－Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素又は分枝若しくは直鎖Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
－Ｒ３は、水素、複素環若しくは置換複素環又はＲ６からなる群から選択され；
－Ｒ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルからなる群から選択される。
－Ｒ６は、
であり、
－Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択される）。
【化1】
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体に関する：
（式中、
Ａは、
【化2】
－Ｒ１は、水素、ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１－６アルコキシ、２－モルホリノエトキシ、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ、又はＣ１－５ハロアルキルオキシからなる群から選択され；
－Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素又は分枝若しくは直鎖Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
－Ｒ３は、水素、複素環若しくは置換複素環又はＲ６からなる群から選択され；
－Ｒ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルからなる群から選択される。
－Ｒ６は、
【化3】
－Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択される）。
【0017】
さらに、本発明はまた、式（Ｉ）の１又はそれ以上の（１又は複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び異性体と、１又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物に関する。
【0018】
さらに、本発明によるキットは、そのような組成物と、アンプル、シリンジなどを含み得る適用装置とを含み得る。代替的には、本発明によるキットは、１又はそれ以上の剤形（限定するものではないが、錠剤を含む）で配置された複数の式（Ｉ）の化合物を、投与説明書と一緒に含む。
【0019】
本発明はさらに、神経障害性疼痛に関連する疾患を治療、予防、緩和、抑制及び／又は制御する方法に関する。神経障害性疼痛関連病態を治療するための医薬品を調製するための、一般式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物の使用も教示される。最後に、本発明は、一般式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物を得る方法を教示する。
【発明を実施するための形態】
【0020】
本発明は、第１の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
式（Ｉ）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体を特徴とする：
（式中、
Ａは、
からなる群から選択され、
－Ｒ１は、水素、ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１－６アルコキシ、２－モルホリノエトキシ、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ、又はＣ１－５ハロアルキルオキシからなる群から選択され；
－Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素又は分枝若しくは直鎖Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
－Ｒ３は、水素、複素環若しくは置換複素環又はＲ６からなる群から選択され；
－Ｒ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルからなる群から選択される。
－Ｒ６は、
であり、
－Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択される）。
【化4】
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体を特徴とする：
（式中、
Ａは、
【化5】
－Ｒ１は、水素、ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１－６アルコキシ、２－モルホリノエトキシ、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ、又はＣ１－５ハロアルキルオキシからなる群から選択され；
－Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素又は分枝若しくは直鎖Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され；
－Ｒ３は、水素、複素環若しくは置換複素環又はＲ６からなる群から選択され；
－Ｒ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルからなる群から選択される。
－Ｒ６は、
【化6】
－Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１－６アルコキシからなる群から選択される）。
【0021】
一実施形態では、Ａは
である。別の好ましい実施形態では、Ａは
である。さらなる好ましい実施形態では、Ａは
である。別の好ましい実施形態では、Ａは
である。別の好ましい実施形態では、Ａは、
又は
から選択される。さらに好ましい実施形態では、Ａは、
又は
からなる群から選択される。
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【0022】
一実施形態では、Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ブトキシ、２－モルホリノエトキシ、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロブチルオキシ又はトリフルオロメトキシからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、クロロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ブトキシ、２－モルホリノエトキシ、シクロペンチルオキシ又はトリフルオロメトキシからなる群から選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｒ１は、クロロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又は２－モルホリノエトキシからなる群から選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｒ１は、クロロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ又はシクロペンチルオキシからなる群から選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｒ１はメトキシである。
【0023】
一実施形態では、Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素又はメチルから選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｒ２及びＲ４はそれぞれ水素である。さらに好ましい実施形態では、Ｒ４は水素又はメチルから選択される。
【0024】
一実施形態では、Ｒ３は、水素、チオフェン、フラン、１Ｈ－ピロール－２－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル、１－エチル－１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、２－オキサゾール、２－チアゾール、５－オキサゾール、５－チアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、３－イソオキサゾール、５－イソオキサゾール、３－イソチアゾール、５－イソチアゾール、イソオキサゾールピリジン－３－イル；ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル；２－モルホリノピリジン－３－イル、４－（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン－２－イル、又はＲ６からなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ３は、水素、チオフェン、ピリジン－３－イル；ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル；２－モルホリノピリジン－３－イル、４－（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン－２－イル、又はＲ６からなる群から選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、チオフェン、４－（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン－２－イル、ピリジニル、２－モルホリノピリジン－３－イル又はＲ６からなる群から選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、チオフェン、２－モルホリノピリジン－３－イル又はＲ６からなる群から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｒ３はチオフェン又はＲ６である。別の好ましい実施形態では、Ｒ３はＲ６である。
【0025】
一実施形態では、Ｒ５は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、又はトリフルオロメチルからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ５は、水素、フルオロ、又はトリフルオロメチルからなる群から選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｒ５は水素又はフルオロから選択される。
【0026】
一実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロキシからなる群から選択される。
【0027】
好ましい実施形態では、Ｒ７は、水素、塩素、フッ素又はメトキシから選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｒ７は水素である。
【0028】
好ましい実施形態では、Ｒ８及びＲ１０は、独立して、水素又はメトキシから選択される。
【0029】
好ましい実施形態では、Ｒ９は水素である。
【0030】
好ましい実施形態では、Ｒ１１は、水素、塩素又はフッ素からなる群から選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｒ１１は水素である。
【0031】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物は、以下からなる群から選択される：
（Ｅ）－５－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物１）；
（Ｅ）－５－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物２）；
（Ｅ）－５－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物３）；
（Ｅ）－５－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－モルホリノピリジン－３－イル）メチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン－２－イル）メチレン）－５－（４－エトキシフェニル）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物５）；
（Ｅ）－５－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（ピリジン－３－イルメチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物６）；
（Ｅ）－５－（４－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン－２－イル）メチレン）－５－（４－イソプロポキシフェニル）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物８）；
（Ｅ）－５－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物９）；
（Ｅ）－６－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物１０）；
（Ｅ）－６－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物１１）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物１２）；
（Ｅ）－６－（４－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物１３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物１４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－プロポキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物１５）；
（Ｅ）－５－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ニコチノヒドラジド（化合物１６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチノヒドラジド（化合物１７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－エトキシフェニル）ニコチノヒドラジド（化合物１８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－イソプロポキシフェニル）ニコチノヒドラジド（化合物１９）；
（Ｅ）－２－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）イソニコチノヒドラジド（化合物２０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチノヒドラジド（化合物２１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－エトキシフェニル）イソニコチノヒドラジド（化合物２２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－イソプロポキシフェニル）イソニコチノヒドラジド（化合物２３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－イソプロポキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物２４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－メトキシフェニル）ニコチノヒドラジド（化合物２５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－プロポキシフェニル）ニコチノヒドラジド（化合物２６）；
（Ｅ）－５－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ニコチノヒドラジド（化合物２７）；
（Ｅ）－５－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ニコチノヒドラジド（化合物２８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－メトキシフェニル）イソニコチノヒドラジド（化合物２９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－プロポキシフェニル）イソニコチノヒドラジド（化合物３０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物３１）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２－フルオロベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物３２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－クロロベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物３３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２，６－ジクロロベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物３４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－クロロ－６－フルオロベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物３５）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２－メトキシベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物３６）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－モルホリノピリジン－３－イル）メチレン）ピコリノヒドラジド（化合物３７）；
（Ｅ）－２－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）イソニコチノヒドラジド（化合物３８）；
（Ｅ）－２－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）イソニコチノヒドラジド（化合物３９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリノヒドラジド（化合物４０）；
（Ｅ）－６－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物４１）；
（Ｅ）－４－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物４２）；
（Ｅ）－４－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物４３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－エトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物４４）；
（Ｅ）－４－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物４５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－イソプロポキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物４６）；
（Ｅ）－４－（４－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物４７）；
（Ｅ）－４－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物４８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリノヒドラジド（化合物４９）；
（Ｅ）－４－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物５０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリノヒドラジド（化合物５１）；
（Ｅ）－２－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－エトキシフェニル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－イソプロポキシフェニル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５４）；
（Ｅ）－２－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－メトキシフェニル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－プロポキシフェニル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５８）；
（Ｅ）－２－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５９）；
（Ｅ）－４－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－エトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－イソプロポキシフェニル）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６２）；
（Ｅ）－４－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－プロポキシフェニル）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６６）；
（Ｅ）－４－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－４－フルオロピコリノヒドラジド（化合物６８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－４－トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジド（化合物６９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－エトキシフェニル）－４－フルオロニコチノヒドラジド（化合物７０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－メトキシフェニル）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物７１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－メトキシフェニル）チオフェン－２－カルボヒドラジド（化合物７２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－メトキシフェニル）オキサゾール－５－カルボヒドラジド（化合物７３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－メトキシフェノール）オキサゾール－４－カルボヒドラジド（化合物７４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－（４－メトキシフェノール）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボヒドラジド（化合物７５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－メトキシフェニル）チアゾール－４－カルボヒドラジド（化合物７６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボヒドラジド（化合物７７）；
（Ｅ）－５－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－Ｎ－メチルフラン－２－カルボヒドラジド（化合物７８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ－メチルピコリノヒドラジド（化合物７９）。
（Ｅ）－５－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物１）；
（Ｅ）－５－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物２）；
（Ｅ）－５－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物３）；
（Ｅ）－５－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－モルホリノピリジン－３－イル）メチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン－２－イル）メチレン）－５－（４－エトキシフェニル）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物５）；
（Ｅ）－５－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（ピリジン－３－イルメチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物６）；
（Ｅ）－５－（４－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン－２－イル）メチレン）－５－（４－イソプロポキシフェニル）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物８）；
（Ｅ）－５－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物９）；
（Ｅ）－６－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物１０）；
（Ｅ）－６－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物１１）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物１２）；
（Ｅ）－６－（４－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物１３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物１４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－プロポキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物１５）；
（Ｅ）－５－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ニコチノヒドラジド（化合物１６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチノヒドラジド（化合物１７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－エトキシフェニル）ニコチノヒドラジド（化合物１８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－イソプロポキシフェニル）ニコチノヒドラジド（化合物１９）；
（Ｅ）－２－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）イソニコチノヒドラジド（化合物２０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチノヒドラジド（化合物２１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－エトキシフェニル）イソニコチノヒドラジド（化合物２２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－イソプロポキシフェニル）イソニコチノヒドラジド（化合物２３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－イソプロポキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物２４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－メトキシフェニル）ニコチノヒドラジド（化合物２５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－プロポキシフェニル）ニコチノヒドラジド（化合物２６）；
（Ｅ）－５－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ニコチノヒドラジド（化合物２７）；
（Ｅ）－５－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ニコチノヒドラジド（化合物２８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－メトキシフェニル）イソニコチノヒドラジド（化合物２９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－プロポキシフェニル）イソニコチノヒドラジド（化合物３０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物３１）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２－フルオロベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物３２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－クロロベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物３３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２，６－ジクロロベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物３４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（２－クロロ－６－フルオロベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物３５）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（２－メトキシベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物３６）；
（Ｅ）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（（２－モルホリノピリジン－３－イル）メチレン）ピコリノヒドラジド（化合物３７）；
（Ｅ）－２－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）イソニコチノヒドラジド（化合物３８）；
（Ｅ）－２－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）イソニコチノヒドラジド（化合物３９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリノヒドラジド（化合物４０）；
（Ｅ）－６－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物４１）；
（Ｅ）－４－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物４２）；
（Ｅ）－４－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物４３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－エトキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物４４）；
（Ｅ）－４－（４－エトキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物４５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－イソプロポキシフェニル）ピコリノヒドラジド（化合物４６）；
（Ｅ）－４－（４－イソプロポキシフェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物４７）；
（Ｅ）－４－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピコリノヒドラジド（化合物４８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリノヒドラジド（化合物４９）；
（Ｅ）－４－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）ピコリノヒドラジド（化合物５０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（チオフェン－２－イルメチレン）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリノヒドラジド（化合物５１）；
（Ｅ）－２－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－エトキシフェニル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－イソプロポキシフェニル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５４）；
（Ｅ）－２－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－メトキシフェニル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－プロポキシフェニル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５８）；
（Ｅ）－２－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（化合物５９）；
（Ｅ）－４－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－エトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－イソプロポキシフェニル）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６２）；
（Ｅ）－４－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－４－（４－プロポキシフェニル）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６６）；
（Ｅ）－４－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）ピリミジン－２－カルボヒドラジド（化合物６７）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－４－フルオロピコリノヒドラジド（化合物６８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－４－トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジド（化合物６９）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－エトキシフェニル）－４－フルオロニコチノヒドラジド（化合物７０）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－メトキシフェニル）フラン－２－カルボヒドラジド（化合物７１）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－メトキシフェニル）チオフェン－２－カルボヒドラジド（化合物７２）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－メトキシフェニル）オキサゾール－５－カルボヒドラジド（化合物７３）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－メトキシフェノール）オキサゾール－４－カルボヒドラジド（化合物７４）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－（４－メトキシフェノール）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボヒドラジド（化合物７５）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－（４－メトキシフェニル）チアゾール－４－カルボヒドラジド（化合物７６）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボヒドラジド（化合物７７）；
（Ｅ）－５－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－Ｎ－メチルフラン－２－カルボヒドラジド（化合物７８）；
（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－エトキシフェニル）－Ｎ－メチルピコリノヒドラジド（化合物７９）。
【0032】
一実施形態では、式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルＮａｖ １．７及び／又はＮａｖ １．８の選択的阻害剤である。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルＮａｖ １．７及びＮａｖ １．８の二重阻害剤である。
【0033】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物は、本質的に塩基性であり得、したがって、薬学的に許容される塩は、有機酸又は無機酸の添加によって得ることができる。使用され得る有機酸の非限定的な例は、とりわけ、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、乳酸である。無機酸の中では、とりわけ、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸を挙げることができる。
【0034】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物は結晶の形態で得られてもよく、それは任意選択的に薬学的に許容される溶媒和物として提示され、溶媒は化学量論的割合で、又はそのような割合ではなく結晶格子に組み込まれ得る。さらなる実施形態では、結晶化溶媒は水であり、薬学的に許容される水和物が得られる。
【0035】
最後に、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物は、複数の異性体、限定するものではないが、幾何異性及び光学異性などの空間異性を含む異性体を示し得る。
【0036】
定義
本発明で使用される用語の明確化又は説明のために、以下の定義を提示するが、範囲はこれらに限定されるものではない。
本発明で使用される用語の明確化又は説明のために、以下の定義を提示するが、範囲はこれらに限定されるものではない。
【0037】
「直鎖又は分枝Ｃ１－６アルキル」という用語は、飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルを指し、これらに限定されない。
【0038】
「直鎖又は分枝Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、ラジカル酸素に結合したアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、イソプロキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシを指し、これらに限定されない。
【0039】
「Ｃ１－６ハロアルキルオキシ」という用語は、ハロゲンに結合したアルコキシ基を指し、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２－フルオロエトキシ、２－クロロエトキシ、２，２－ジクロロエトキシ、２，２，２－トリクロロエトキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ、３－フルオロプロキシ、３－クロロプロポキシ、３，３－ジクロロプロポキシ、３，３，３－トリクロロプロポキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、５，５，５－トリフルオロペントキシなどの基を含み、これらに限定されない。
【0040】
「Ｃ３－６シクロアルキルオキシ」という用語は、シクロプロポキシ；シクロペンチルオキシ；シクロヘキシルオキシ；シクロブチルオキシなどの基を指し、これらに限定されない。
【0041】
「複素環」又は「置換複素環」という用語は、例えば、チオフェン、フラン、１Ｈ－ピロール－２－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル、１－エチル－１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、２－オキサゾール、２－チアゾール、５－オキサゾール、５－チアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、３－イソオキサゾール、５－イソオキサゾール、３－イソチアゾール、５－イソチアゾール、イソオキサゾールピリジン－３－イル；ピリジン－４－イル、ピリジン－２－イル；２－モルホリノピリジン－３－イル、４－（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン－２－イルの基を指し、これらに限定されない。
【0042】
第２の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体と、１又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を特徴とする。
【0043】
薬学的に許容される賦形剤は、安全性について評価されており、剤形に意図的に添加される、活性な薬学的成分以外の任意の物質であると考えられる。そのような賦形剤は、目的の医薬剤形、その投与経路、有効成分との物理化学的適合性、及び有効性に対する効果に従って選択される。
【0044】
さらに、前記賦形剤は、最新技術において広く知られており、それらの機能に従って分類されており、限定するものではないが、希釈剤、結合剤、崩壊剤又は脱凝集剤、滑沢剤、懸濁剤、増粘剤、溶媒、界面活性剤、流動促進剤、固化防止剤又は流動防止剤、コーティング剤、可塑剤、甘味剤、甘味剤、等張剤、染料及び顔料、防腐剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤又は制御剤、錯化剤、キレート剤、香味剤、香味剤、粘度調整剤、乳白剤、浸透促進剤などを含む。
【0045】
医薬組成物は、限定するものではないが、経口、舌下、経鼻、非経口、注射、筋肉下、局所、経皮、眼、直腸を含む様々な経路によって投与され得る。
【0046】
第３の実施形態では、本発明は、神経障害性疼痛関連病態の治療のための医薬品を調製するための、式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体の使用を特徴とする。
【0047】
好ましい実施形態では、前記病態は、末梢神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、複合性局所疼痛、ウイルス感染に関連する神経障害、腫瘍浸潤に続発する神経障害、糖尿病性神経障害、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛及び術後神経痛からなる群から選択される。
【0048】
第４の実施形態では、本発明は、神経障害性疼痛関連病態を治療、予防、緩和、抑制及び／又は制御する方法であって、有効量の式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び異性体を投与する工程を含む方法を特徴とする。好ましい実施形態では、本方法は、末梢神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、複合性局所疼痛、ウイルス感染に関連する神経障害、腫瘍浸潤に続発する神経障害、糖尿病性神経障害、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛及び術後神経痛の治療、予防、緩和、抑制及び／又は制御のためのものである。さらに好ましい実施形態では、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の投与は、経口、舌下、経鼻、非経口、注射、筋肉下、局所、経皮、眼及び直腸を含む群から選択される。
【0049】
本発明の第５の実施形態では、以下の工程を含む式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物を得る方法が提供される：
（ａ）式ＩＩＩの中間体：
式ＩＩＩ
を、式ＩＶの中間体：
式ＩＶ
のヒドラジン分解反応から形成する工程：
（ｂ）Ｒ４が水素である式Ｉの化合物：
式Ｉ
を、式ＩＩの中間体：
式ＩＩ：
と式ＩＩＩとの、触媒及び適切な溶媒の存在下又は非存在下での、縮合から得る工程；
（式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、独立して、前述の基から選択される）。
（ａ）式ＩＩＩの中間体：
【化15】
を、式ＩＶの中間体：
【化16】
のヒドラジン分解反応から形成する工程：
（ｂ）Ｒ４が水素である式Ｉの化合物：
【化17】
を、式ＩＩの中間体：
【化18】
と式ＩＩＩとの、触媒及び適切な溶媒の存在下又は非存在下での、縮合から得る工程；
（式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、独立して、前述の基から選択される）。
【0050】
一実施形態では、本方法は、無機塩基及び極性非プロトン性溶媒の存在下で、（ｂ）で得られた化合物の直鎖又は分枝Ｃ１－６アルキルハライドによる求核置換反応から、Ｒ４が直鎖又は分枝Ｃ１－６アルキルである式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物を形成する工程（ｃ）をさらに含む。
【0051】
本方法の一実施形態では、工程（ｂ）において、前記触媒は、濃塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、又はそれらの組み合わせから選択され、前記溶媒は、ジメチルホルムアミド、アルコール、又はそれらの組み合わせから選択される。別の実施形態では、工程（ｃ）において、前記無機塩基は、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＨから選択され得る。
【0052】
本発明の式（Ｉ）の（１又は複数の）化合物は、一般的スキーム１に記載の合成経路から調製した。しかしながら、当業者は、本明細書で教示される方法から逸脱することなく、１又はそれ以上の工程の配置に対する追加の詳細化及び／又は修正が実行され得ることを容易に理解するであろう。そのような変更は、限定するものではないが、とりわけ、立体選択性、保護基を含む溶媒及び触媒の組み合わせであり得る。
【0053】
以下の一般的スキーム１では、式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの中間体の形成が、これらの中間体からの、式（Ｉ）（式中、式ＩａはＲ４が水素である化合物に対応し、式ＩｂはＲ４がＣ１－６アルキル基（スキーム中でＲで表される）である化合物に対応する）の（１又は複数の）化合物の形成に加えて記載される。
【化19】
【0054】
一般的スキーム１に例示されるように、式Ｉａの化合物は、濃塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又はギ酸を使用する酸触媒の非存在下又は存在下で、ＤＭＦ又はアルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはプロパノールなどの適切な溶媒中で、式ＩＩＩの中間体と式ＩＩの中間体との縮合反応から調製することができる。式Ｉｂの化合物（Ｒ＝Ｒ４はＣ１－６アルキル基である）は、式Ｉａの化合物から出発して、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＨなどの無機塩基及び極性非プロトン性溶媒の存在下で、対応するハロゲン化アルキルとの求核置換反応によって、追加の工程から得ることができる。次いで、式ＩＩＩの中間体は、方法ＩＶ－Ａ～ＩＶ－Ｃに従って得られた対応するエステル（式ＩＶ）からのヒドラジン分解反応によって調製することができる。式ＩＩの中間体は市販品として入手することができる。そのような方法論の詳細を以下に説明する。
式ＩＶの化合物を得る工程：
方法ＩＶ－Ａ：
中間体ＩＶ－１～ＩＶ－３３／ＩＶ－５２～ＩＶ－５９
式ＩＶの化合物を得る工程：
方法ＩＶ－Ａ：
中間体ＩＶ－１～ＩＶ－３３／ＩＶ－５２～ＩＶ－５９
【化20】
【0055】
２５ ｍＬ丸底フラスコに、１ ｍｍｏｌのメチル５－ブロモフラン－２－カルボキシレート、１．５ ｍｍｏｌの４－クロロフェニルボロン酸、及び０．０７５ ｍｍｏｌのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を添加した。５ ｍＬのトルエン及び５ ｍＬのＭｅＯＨを添加した。反応物が溶解したら、２０ ｍｍｏｌのＮａ２ＣＯ３を蒸留水中２Ｍ溶液として添加した。その後、反応混合物を、８０℃において撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。その後、得られた油を蒸留水（２５ ｍＬ）で溶解し、ＡｃＯＥｔ（３×２５ ｍＬ）で抽出した。有機相をプールし、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１００／０→６０／４０）によって精製した（表１）。
【0056】
化合物ＩＶ－１７～ＩＶ－２８については、溶媒をジオキサンに置き換え、使用した触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４であり、温度を１１０℃で１２時間維持した（表１）。
【0057】
化合物ＩＶ－２９～ＩＶ－３３については、溶媒をジオキサンに置き換え、温度を１１０℃で１２時間維持した（表１）。
表１．方法ＩＶ－Ａに従って、対応する試薬から中間体を得た。
方法ＩＶ－Ｂ：
中間体ＩＶ－３４～ＩＶ－４３：
表１．方法ＩＶ－Ａに従って、対応する試薬から中間体を得た。
【表1】
方法ＩＶ－Ｂ：
中間体ＩＶ－３４～ＩＶ－４３：
【化21】
【0058】
２５ ｍＬフラスコに、１．３ ｍｍｏｌのメチル５－（４－ヒドロキシフェニル）ニコチネート、３当量のセシウムカーボネート、及び９ ｍＬのアセトンを添加した。その後、アセトン１ ｍＬ中２当量のヨウ化メチルを添加した。反応混合物を、４０℃において撹拌し続けた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＨ２Ｏ（２５ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相をプールし、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９０／１０→７０／３０）によって行い、目的の中間体を得た（表２）。
表２．方法ＩＶ－Ｂに従って、対応する試薬から中間体を得た。
表２．方法ＩＶ－Ｂに従って、対応する試薬から中間体を得た。
【表2】
【0059】
方法ＩＶ－Ｃ：
中間体ＩＶ－４４～ＩＶ－５１（表４）の合成のためには、前駆体ＩＶ－４４ｉ～ＩＶ－５１ｉの合成が必要であり、これは、以下に記載されるように、２つの工程（ＩＶ－Ｃ－ｉ及びＩＶ－Ｃ－ｉｉ）を介して得られる。
工程ＩＶ－Ｃ－ｉ：
前駆体ＩＶ－４４ｉ～ＩＶ－５１ｉ
中間体ＩＶ－４４～ＩＶ－５１（表４）の合成のためには、前駆体ＩＶ－４４ｉ～ＩＶ－５１ｉの合成が必要であり、これは、以下に記載されるように、２つの工程（ＩＶ－Ｃ－ｉ及びＩＶ－Ｃ－ｉｉ）を介して得られる。
工程ＩＶ－Ｃ－ｉ：
前駆体ＩＶ－４４ｉ～ＩＶ－５１ｉ
【化22】
【0060】
丸底フラスコに、１２．６ ｍｍｏｌの２，４－ジブロモピリミジン、１２．８ ｍｍｏｌの２，４－ジブロモピリミジン、１．２６ ｍｍｏｌのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２、２５．２ ｍｍｏｌのＮａ２ＣＯ３、２０ ｍＬのＭｅＣＮ及び２ ｍＬのＨ２Ｏを添加した。その後、反応混合物を、８０℃において撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を蒸留水（３０ ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をプールし、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１→０／１）によって精製した（表３）。
【0061】
化合物ＩＶ－４７ｉについては、溶媒を１０：１ジオキサン／Ｈ２Ｏ混合物に置き換え、触媒としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２を使用した。
【0062】
化合物ＩＶ－４８ｉ～ＩＶ－５１ｉについては、使用した出発試薬は２，４－ジクロロピリミジンであり、溶媒は１０：１ ジオキサン／Ｈ２Ｏ混合物であった。さらに、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用し、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用した。
表３．方法ＩＶ－Ｃの工程ＩＶ－Ｃ－ｉに従って、対応する試薬から前駆体を得た。
工程ＩＶ－Ｃ－ｉｉ：
中間体ＩＶ－４４～ＩＶ－５１：
表３．方法ＩＶ－Ｃの工程ＩＶ－Ｃ－ｉに従って、対応する試薬から前駆体を得た。
【表3】
工程ＩＶ－Ｃ－ｉｉ：
中間体ＩＶ－４４～ＩＶ－５１：
【化23】
【0063】
５ ｍＬのＭｅＯＨ中７．４ ｍｍｏｌの２－ブロモ－４－（４－クロロフェニル）ピリミジンを含む丸底フラスコ中に、１４．８ ｍｍｏｌの茶及び３７１μｍｏｌのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を添加した。その後、反応混合物を脱気し、ＣＯでパージし、ＣＯ雰囲気（５０ Ｐｓｉ）下、８０℃において１２時間撹拌し続けた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物を濃縮して生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１→０／１）によって精製した（表４）。
表４．方法ＩＶ－Ｃの工程ＩＶ－Ｃ－ｉに従って、対応する試薬から前駆体を得た。
式ＩＶの化合物を得る工程：
中間体ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－５９
表４．方法ＩＶ－Ｃの工程ＩＶ－Ｃ－ｉに従って、対応する試薬から前駆体を得た。
【表4】
式ＩＶの化合物を得る工程：
中間体ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－５９
【化24】
【0064】
１５ ｍＬのエタノールに溶解した８．８ ｍｍｏｌのメチル５－（４－クロロフェニル）フラン－２－カルボキシレート（中間体ＩＶ－１）を含むフラスコに、３当量の水酸化ヒドラジンを添加した。次いで、反応媒体を５０℃に加熱した。ＣＣＦによる出発エステルの総消費量が検出されたら、溶媒を減圧下で半分の体積に濃縮し、２５ ｍＬの冷蒸留水を添加して固体を沈殿させ、これを濾過し、２５ ｍＬの冷蒸留水及び１５ ｍＬのｎ－ヘキサンで洗浄して、目的のヒドラジドを得た（表５）。
表５．式ＩＩＩの化合物を得る工程に記載された方法に従って、対応する試薬から中間体を得た。
表５．式ＩＩＩの化合物を得る工程に記載された方法に従って、対応する試薬から中間体を得た。
【表5】
【実施例】
【0065】
以下の実施例は、詳細に説明されるが、本発明の保護範囲に対するいかなる限定的な特徴も有することなく、本発明の実施形態を説明するのに役立つ。
【0066】
本発明の（１又は複数の）式（Ｉ）の化合物を、一般的スキーム１に従って、限定するものではないが、先に記載された方法論に従って得られた式ＩＩＩの中間体と、式ＩＩの市販のアルデヒドとの縮合から得た。
実施例１式（Ｉ）の化合物を得る工程：
実施例１式（Ｉ）の化合物を得る工程：
【化25】
【0067】
１０ ｍＬのエタノールに溶解した１ ｍｍｏｌの５－（４－クロロフェニル）フラン－２－カルボヒドラジド（中間体ＩＩＩ－１）を含むフラスコに、触媒量の濃ＨＣｌを添加した。続いて、２ ｍＬのエタノールに溶解した１．１ ｍｍｏｌのチオフェン－２－カルバルデヒドを添加した。反応媒体は、出発物質の総消費（ＣＣＦによって検出される）まで撹拌したままであった。減圧下で反応媒体の体積の半分に濃縮した後、混合物を氷浴中に保ちながら１０ ｍＬの氷冷蒸留水を添加した。濾過後、１５ ｍＬの氷水、及び１５ ｍＬのヘキサンで洗浄し、化合物１を得た（表６）。
表６．化合物１の形成について記載された方法に従って、対応する試薬から化合物を得た。
実施例２式Ｉｂの化合物を得る工程：
化合物７８～７９
表６．化合物１の形成について記載された方法に従って、対応する試薬から化合物を得た。
【表6】
実施例２式Ｉｂの化合物を得る工程：
化合物７８～７９
【化26】
【0068】
ＤＭＦ ５０ ｍＬに溶解した３．５７ ｍｍｏｌの（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－カルボヒドラジドを含むフラスコに、４．２８ ｍｍｏｌのＮａＨ（純度６０％）を０℃において添加した。混合物を２０℃で２時間加熱した。その後、９．８６ ｍｍｏｌのヨウ化メタンを添加した。その後、反応混合物を、２０℃において２時間撹拌させた。出発試薬の全消費後（ＣＣＦによって監視）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの溶液で希釈した。生成物を濾過し、その後精製することなく使用した。２３２ ｍｇ（収率９０％）の目的の化合物を得た（表７）。
表７．記載の方法に従って、対応する試薬から化合物を得た。
実施例３インビトロ試験
表７．記載の方法に従って、対応する試薬から化合物を得た。
【表7】
実施例３インビトロ試験
【0069】
ヒトナトリウムチャネルＮａｖ １．８及びＮａｖ １．７を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で生物学的アッセイを行った。
【0070】
ホールセル構成を使用する実験的電位固定プロトコルを、自動化されたＳｃｒｅｅｎＰａｔｃｈ（登録商標）３８４Ｐプラットフォーム（ＳＰ３８４ＰＥ、Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＪ）で確立し、結果の記録を、Ｎａｎｉｏｎ ３８４ウェルパッチクランプチップ（ＮＰＣ）（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＪ）を用いて行った。
【0071】
式（Ｉ）の化合物を、ＨＥＰＥＳ（ｍＭ）で緩衝した生理食塩水：ＮａＣｌ、１３７；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、３．８；ＭｇＣｌ２、１；ＨＥＰＥＳ、１０；グルコース、１０；ｐＨ ７．４で構成される細胞外溶液中で８つの濃度に希釈した。細胞外溶液は、（ｍＭ）でＣｓＣｌ、５０；ＣｓＦ、９０；ＭｇＣｌ２、５；ＥＧＴＡ、５；ＨＥＰＥＳ、１０；ｐＨ７．２で構成される。Ｎａｖ １．７又はＮａｖ １．８を発現する細胞の各化合物への曝露時間は少なくとも５分間であり、アッセイは室温で行った。
【0072】
Ｎａｖ １．８及びＮａｖ １．７のナトリウム電流の測定値を、以下に記載される電圧プロトコルを使用して得た：
プロトコル１：－９０ ｍＶの保持電圧を確立し、続いて２００ ｍｓの電圧位相を－１２０ ｍＶまで確立し、続いてＮａｖ １．８については１０ ｍＶの１秒間の電圧ステップ又はＮａｖ １．７については０ ｍＶの電圧ステップを行い、続いて－１００ ｍＶ、２０ ｍｓ間のステップを行い、続いてＮａｖ １．８については１０ ｍＶ、２０ ｍｓ間又はＮａｖ １．７については０ ｍＶ（ＴＰ１Ａ）のステップを行ってから、その後－９０ ｍＶの保持電圧に戻した。
プロトコル２：－１００ ｍＶの保持電圧を確立し、続いて－４０ ｍＶで８秒間の不活性化電圧ステップを行い、続いて－１００ ｍＶ、２０ ｍｓ間のステップを行い、続いてＮａｖ １．８については１０ ｍＶ、２０ ｍｓ間又はＮａｖ １．７については０ ｍＶ（ＴＰ１Ａ）のステップを行ってから、その後－１００ ｍＶの保持電圧に戻した。
プロトコル１：－９０ ｍＶの保持電圧を確立し、続いて２００ ｍｓの電圧位相を－１２０ ｍＶまで確立し、続いてＮａｖ １．８については１０ ｍＶの１秒間の電圧ステップ又はＮａｖ １．７については０ ｍＶの電圧ステップを行い、続いて－１００ ｍＶ、２０ ｍｓ間のステップを行い、続いてＮａｖ １．８については１０ ｍＶ、２０ ｍｓ間又はＮａｖ １．７については０ ｍＶ（ＴＰ１Ａ）のステップを行ってから、その後－９０ ｍＶの保持電圧に戻した。
プロトコル２：－１００ ｍＶの保持電圧を確立し、続いて－４０ ｍＶで８秒間の不活性化電圧ステップを行い、続いて－１００ ｍＶ、２０ ｍｓ間のステップを行い、続いてＮａｖ １．８については１０ ｍＶ、２０ ｍｓ間又はＮａｖ １．７については０ ｍＶ（ＴＰ１Ａ）のステップを行ってから、その後－１００ ｍＶの保持電圧に戻した。
【0073】
プロトコルを０．１ Ｈｚ（プロトコル１）又は０．０５ Ｈｚ（プロトコル２）の周波数で繰り返し、ＴＰ１Ａ位相ログにわたって電流振幅を定量化した。電流のピーク振幅の変動を、異なる化合物の各濃度における、チャネルを発現する細胞の曝露後に、以下に記載される式に従って評価した：
遮断％＝（１－（ＩＴＰ１Ａ、分子／ＩＴＰ１Ａ、基底）×１００％、
式中、ＩＴＰ１Ａ、基底及びＩＴＰ１Ａ、分子は、それぞれ、化合物への曝露前及び化合物の存在下でのナトリウム電流のＴＰ１Ａへの進入ピークを表す。
遮断％＝（１－（ＩＴＰ１Ａ、分子／ＩＴＰ１Ａ、基底）×１００％、
式中、ＩＴＰ１Ａ、基底及びＩＴＰ１Ａ、分子は、それぞれ、化合物への曝露前及び化合物の存在下でのナトリウム電流のＴＰ１Ａへの進入ピークを表す。
【0074】
細胞を化合物に曝露した後のピーク電流振幅の減少を使用して、以下の式に従って陽性対照に対するチャネルの相対遮断パーセントを計算した：
遮断’％＝１００％－（（遮断％－ＣＰ％）＊（１００％／（Ｖ％－ＣＰ％））、
式中、Ｖ％及びＣＰ％は、それぞれビヒクル（ＤＭＳＯ）及び陽性対照による電流阻害の値の平均を表す。陽性対照のナトリウム電流を１００％とみなした。
遮断’％＝（１００％／［１＋（［試験］／ＩＣ５０）Ｎ］、
式中、［試験］は評価された分子の濃度を表し、ＩＣ５０は最大阻害の半分を生じる化合物の濃度であり、Ｎはヒル係数であり、遮断’％は評価された分子の各濃度で阻害されたナトリウムチャネル電流（Ｎａｖ １．８及びＮａｖ １．７）のパーセンテージである。データは、Ｅｘｃｅｌ用のＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）を用いた非線形最小二乗回帰によって得た。
遮断’％＝１００％－（（遮断％－ＣＰ％）＊（１００％／（Ｖ％－ＣＰ％））、
式中、Ｖ％及びＣＰ％は、それぞれビヒクル（ＤＭＳＯ）及び陽性対照による電流阻害の値の平均を表す。陽性対照のナトリウム電流を１００％とみなした。
遮断’％＝（１００％／［１＋（［試験］／ＩＣ５０）Ｎ］、
式中、［試験］は評価された分子の濃度を表し、ＩＣ５０は最大阻害の半分を生じる化合物の濃度であり、Ｎはヒル係数であり、遮断’％は評価された分子の各濃度で阻害されたナトリウムチャネル電流（Ｎａｖ １．８及びＮａｖ １．７）のパーセンテージである。データは、Ｅｘｃｅｌ用のＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）を用いた非線形最小二乗回帰によって得た。
【0075】
化合物を少なくとも１つのアッセイで試験してＩＣ５０値を得た。２又はそれ以上のアッセイで試験した化合物について、結果をＩＣ５０値の平均として記載する。
表８．Ｎａｖ １．８及びＮａｖ １．７チャネルにおける１～７９から選択された化合物のＩＣ５０値、プロトコル１。
ＮＤ＝ＩＣ５０値入手不可。１０μＭの濃度において１０％未満の阻害パーセント。
表９．Ｎａｖ １．８及びＮａｖ １．７チャネルにおける１４～７７の間の選択された化合物のＩＣ５０値、プロトコル２。
表８．Ｎａｖ １．８及びＮａｖ １．７チャネルにおける１～７９から選択された化合物のＩＣ５０値、プロトコル１。
【表8】
ＮＤ＝ＩＣ５０値入手不可。１０μＭの濃度において１０％未満の阻害パーセント。
表９．Ｎａｖ １．８及びＮａｖ １．７チャネルにおける１４～７７の間の選択された化合物のＩＣ５０値、プロトコル２。
【表9】
【0076】
これらの結果から、Ｎａｖ １．７及び／又は１．８の阻害活性が証明され、その適用は、疼痛関連病態の治療における使用に加えて、式Ｉの前記化合物の１又はそれ以上を含み得る医薬組成物、キットにおいて当業者によって容易に行われる。
【0077】
特にそのような結果は、末梢神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、複合性局所疼痛、ウイルス感染に関連する神経障害、腫瘍浸潤に続発する神経障害、糖尿病性神経障害、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛及び術後神経痛などの状態を治療するための医薬品の調製に式（Ｉ）の化合物を使用することの可能性を示している。
【0078】
上記の実施形態は単なる例示であり、本発明の範囲から逸脱することなく、当業者によって様々な変更がなされ得ることを理解されたい。したがって、本発明は、本出願に記載された例示的な実施形態に限定されると考えるべきではない。
【国際調査報告】