特表 2024-528260 難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-26

(54)【発明の名称】難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/12 20060101AFI20240719BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240719BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 47/28 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 31/4422 20060101ALI20240719BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20240719BHJP

【ＦＩ】

A61K47/12

A61K47/02

A61K47/26

A61P9/12

A61K47/28

A61K31/4422

A61K9/28

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024506933

(86)(22)【出願日】2022-01-18

(85)【翻訳文提出日】2024-02-05

(86)【国際出願番号】 CN2022072568

(87)【国際公開番号】W WO2023015847

(87)【国際公開日】2023-02-16

(31)【優先権主張番号】202110906250.1

(32)【優先日】2021-08-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522069873

【氏名又は名称】ベイジン ウィ－ハンド－バイオ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＢＥＩＪＩＮＧ ＷＥＨＡＮＤ－ＢＩＯ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３０ Ｔｉａｎｆｕ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｄａｘｉｎｇ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｂａｓｅ， Ｚｈｏｎｇｇｕａｎｃｕｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ Ｂｅｉｊｉｎｇ， １０２６００， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100166729

【弁理士】

【氏名又は名称】武田 幸子

(72)【発明者】

【氏名】リュウ ユーリン

(72)【発明者】

【氏名】ワン ホンリャン

(72)【発明者】

【氏名】リュウ ジーファ

(72)【発明者】

【氏名】シェン ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】チェン ルーシャオ

(72)【発明者】

【氏名】シュー シュエチン

(72)【発明者】

【氏名】チェン ヤンクン

(72)【発明者】

【氏名】マー ルイ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA38

4C076AA44

4C076BB01

4C076CC11

4C076CC13

4C076DD23

4C076DD42

4C076DD43

4C076DD66

4C076DD70

4C076EE16

4C076EE23

4C076EE33

4C076FF31

4C076GG12

4C076GG16

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC25

4C086BC26

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA02

4C086NA12

4C086ZA42

(57)【要約】

本発明は、難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤及びその製造方法に関し、前記浸透圧ポンプ制御放出錠剤は、錠剤コアと、半透膜コーティングと、薬物放出孔とを含み、前記錠剤コアは、難溶性薬物の固体分散体と浸透促進剤とを含み、前記難溶性薬物の固体分散体は、難溶性薬物と担体とを含み、前記難溶性薬物は、ニカルジピン、ニフェジピン、フェロジピン、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択され、前記担体は、有機酸類物質から選択される。従来技術と比べて、本発明の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤は、薬物溶解度が大きく向上し、錠剤コアに大量の浸透促進剤又は他の賦形剤を使用する必要がなく、担持量が向上し、且つ錠剤コアが大き過ぎることがなく、インビボでの放出度が大きく改善され、製造プロセスが簡単であり、設備需要及びコストが低く、産業化しやすい。
【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

錠剤コアと、半透膜コーティングと、薬物放出孔とを含む難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤であって、前記錠剤コアは、難溶性薬物の固体分散体と浸透促進剤とを含み、前記難溶性薬物の固体分散体は、難溶性薬物と担体とを含み、
前記難溶性薬物は、ニカルジピン、ニフェジピン、フェロジピン、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択され、前記担体は、有機酸類物質から選択されることを特徴とする難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項2】

前記浸透促進剤は、有機酸類物質、又は、有機酸類物質と塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトースのいずれか１種又は複数種との組み合わせから選択されることを特徴とする請求項１に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項3】

前記有機酸類物質は、クエン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、コール酸、レシチン、又はデオキシコール酸から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項4】

前記有機酸類物質は、クエン酸、フマル酸、又はコハク酸から選択されることを特徴とする請求項３に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項5】

前記有機酸類物質は、クエン酸であることを特徴とする請求項３に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項6】

前記浸透促進剤は、クエン酸であることを特徴とする請求項１に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項7】

前記難溶性薬物は、ニカルジピンであることを特徴とする請求項１に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項8】

前記難溶性薬物は、α型ニカルジピン、β型ニカルジピン、又は両者の混晶であることを特徴とする請求項７に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項9】

前記固体分散体における難溶性薬物と担体との重量比は１：（０．１～１）であることを特徴とする請求項１、７～８のいずれか１項に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項10】

前記固体分散体における難溶性薬物と担体との重量比は１：（０．１～０．８）であることを特徴とする請求項９に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項11】

前記固体分散体における難溶性薬物と担体との重量比は１：（０．１５～０．６）であることを特徴とする請求項９に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項12】

前記浸透促進剤は、錠剤コア全重量の１０～７０％を占めることを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項13】

前記浸透促進剤は、錠剤コア全重量の２０～６０％を占めることを特徴とする請求項１２に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項14】

難溶性薬物と担体材料とを含む難溶性薬物の固体分散体であって、前記難溶性薬物は、ニカルジピン、ニフェジピン、フェロジピン、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択され、前記担体材料は、有機酸類物質から選択されることを特徴とする難溶性薬物の固体分散体。

【請求項15】

前記有機酸類物質は、クエン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、コール酸、レシチン、又はデオキシコール酸から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の難溶性薬物の固体分散体。

【請求項16】

前記有機酸類物質は、クエン酸、フマル酸、又はコハク酸から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の難溶性薬物の固体分散体。

【請求項17】

前記有機酸類物質は、クエン酸であることを特徴とする請求項１４に記載の難溶性薬物の固体分散体。

【請求項18】

ａ）溶剤法を用いて難溶性薬物の固体分散体を製造する工程と、
ｂ）前記固体分散体を浸透促進剤と混合し、任意に他の賦形剤を適量加える工程と、
ｃ）直接打錠或いは造粒後に錠剤コアをプレスする工程と、
ｄ）半透膜をコーティングし、レーザー又は機械によって穿孔する工程と、
を含む請求項１～１３のいずれか１項に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤の製造方法。

【請求項19】

前記溶剤法の工程は、前記薬物と担体を有機溶剤に溶解させて、泡立つまで前記有機溶剤を減圧除去し、回転蒸発し、篩にかけ、真空乾燥して、固体分散体を得ることを含み、前記有機溶剤は、エタノール、メタノール、ｔ－ブチルアルコールから選択されることを特徴とする請求項１８に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤の製造方法。

【請求項20】

前記有機溶剤は、メタノールであることを特徴とする請求項１９に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤の製造方法。

【請求項21】

前記溶剤法の工程は、前記薬物と担体を有機溶剤に溶解させて、前記有機溶剤を噴霧乾燥して除去し、真空乾燥して、固体分散体を得ることを含み、
前記有機溶剤は、エタノール、メタノール、ｔ－ブチルアルコールから選択されることを特徴とする請求項１８に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤の製造方法。

【請求項22】

前記有機溶剤は、メタノールであることを特徴とする請求項２１に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤の製造方法。

【請求項23】

前記溶剤法の工程は、前記薬物と担体を有機溶剤に溶解させて、凍結乾燥法で前記有機溶剤を除去して、固体分散体を得ることを含み、
前記有機溶剤は、ｔ－ブチルアルコールであることを特徴とする請求項１８に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬品製剤分野に関し、詳しくは、本発明は、難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

徐放・制御放出製剤は、患者の服用回数を大きく減らし、血中濃度の変動を軽減し、ピーク谷現象による不快感を現象し、毒副作用を軽減することができると同時に、患者のコンプライアンスを向上させることができる。なかでも、浸透圧ポンプ放出制御製剤は、持続的で安定的に定速で薬物を放出でき、胃腸の変動要因、例えば、蠕動、ｐＨ値、胃内容排出時間などに影響されることがなく、最も理想的な経口徐放・放出制御剤型と言われている。異なる薬物の溶解度の特徴に対して、浸透圧ポンプは、単室浸透圧ポンプ、プッシュプル浸透圧ポンプ（多室浸透圧ポンプ）、微多孔膜浸透圧ポンプなどの形に分けられ、そのうち、単室浸透圧ポンプは、水溶性薬物（５～１０％）に適用し、製造プロセスが簡単で、薬物放出速度が安定であるといった優位性を有するが、薬物溶解度への要求が比較的高いため、現在市販されている製品が極めて少ない。難溶性薬物は、一般的に、多室浸透圧ポンプと設計され、薬物含有錠剤コア及びプッシュプル層を含むことで、薬物放出動力を増加させ、例えば、初期で市販された代表的な製品「ニフェジピン浸透圧ポンプ錠」は、多室浸透圧ポンプ錠であるが、該剤型の製造プロセスが複雑で、複数回の打錠及びレーザー識別孔あけが必要となり、且つ補助剤及びプロセス設備への要求が極めて高く、産業化の難度が比較的大きい。したがって、難溶性薬物の溶解度を効果的に向上させて、単室浸透圧ポンプ投薬システムとして開発することには、重要な意義がある。

【0003】

溶解度の原因で、難溶性薬物を単室浸透圧ポンプに直接製造した場合の累積放出度が比較的低い（塩酸ニカルジピン浸透圧ポンプ放出制御錠研究、鄭チ蘭、瀋陽薬科大学、修士論文）ため、薬物の溶解度増加及び浸透促進の手段を用いることが多く、例えば、固体分散体、シクロデキストリン包接などの技術を用いて、難溶性薬物の溶解度を向上させ、更に適宜な浸透促進剤を選択して、室内浸透圧及び粘度を向上させ、難溶性薬物の単室浸透圧ポンプ製剤の開発を実現する。現在の研究では、固体分散体、シクロデキストリン包接などの溶解度増加技術は、高分子担体材料、例えば、ＰＶＰＫ３０、ＰＥＧ、ポロキサマー、シクロデキストリンなどをよく使用し、使用量は一般的に薬物の１～５倍であり、中間体に製造した後、更に浸透促進剤、充填剤などを加えて錠剤コアを打錠してからコーティングして浸透圧ポンプ錠を製造する必要がある。例えば、ある学者は、クルクミンとＰＶＰＫ３０とを、重量比１：４で、固体分散体に製造し、浸透促進剤ＮａＣｌ及び懸濁助剤ＣＭＣ－Ｎａを加えて、累積放出度が９０％超の単層浸透圧ポンプ製剤を製造した（クルクミン固体分散体単層浸透圧ポンプ放出制御錠の製造と配合最適化、厳巍、胡春霞、張智強、中成薬、２０１９、１７６８－１７７２）。また、ある学者は、包接技術を用いて、バイカレインを包接化合物に製造し、バイカレインとジメチル－β－シクロデキストリンとの重量比が１：５であり、更に浸透促進剤ＮａＣｌ及び懸濁助剤ＣＭＣ－Ｎａを加えて単層浸透圧ポンプを製造し、累積放出度が８０％以上であった（バイカレイン包接化合物単層浸透圧ポンプ錠製造プロセス研究、鄭向涛、ハオ海軍、韓茹ら、第二軍医大学学報、２０１５、５１３－５１７）。しかし、薬物溶解度を向上させるために添加した大量の機能性補助剤によって、錠剤コアの重量が大きすぎて、後続のコーティング及び市販後の服用に不利であり、そして、浸透圧ポンプ製剤における薬物の剤量は一般の製剤よりも大きく、過剰な補助剤の使用は現実的ではない。したがって、薬物溶解性を向上させると同時に、機能性補助剤の使用量を制御できることは、製剤のプロセス実施可能性にとって極めて重要である。

【0004】

初期では、一定の割合の難溶性薬物、懸濁助剤、滲透剤で単室浸透圧ポンプを直接製造して比較的優れた放出効果が得られたことが報告されたが、具体的な薬物結晶型に適用できるか不明瞭である。また、発明者は早期研究で、有機酸類物質が、一部の難溶性薬物に対して優れた溶解度増加及び浸透促進の効果を奏し、有機酸を浸透促進剤とした難溶性薬物含有錠剤コアの製造は、簡単な単層浸透圧ポンプ技術を採用し、薬物の水中での放出度が明らかに向上し、２４時間薬物放出が９０％以上に達することを見出した（特許番号：ＺＬ２００５１００６５９０６．２；塩酸ニカルジピン単層浸透圧ポンプ錠の製造及びそのインビトロ放出挙動の考察、馬鋭、王洪亮、劉玉玲など、２０１１、中国薬房、１９６７－１９６９）。しかしながら、一部の薬物又は薬物結晶型にとって、上記方法では依然として溶解度を効果的に向上できず、比較的複雑な二層浸透圧ポンプ製剤などのプロセスを用いて、プッシュ層を添加するしかなく、大量の機能性補助剤が必要となり、錠剤コアの重量が増加することで、製剤の配合及び製造プロセスの難度が増す。したがって、より適切な方法で薬物の溶解性を更に向上させる必要がある。

【発明の概要】

【0005】

上述した問題点について、本発明者は研究の過程において意外にも、有機酸類物質を担体として難溶性薬物を固体分散体とした後、その溶解度が有機酸類物質の溶液において更に向上することを見出した。また、高分子担体材料を用いる場合と比べて、有機酸類物質を担体として、担体材料の使用量を大幅に減少でき、製剤の補助剤の使用量の制御、プロセス実施可能性の向上に一層有利である。

【0006】

このことに鑑み、本発明の一局面では、錠剤コアと、半透膜コーティングと、薬物放出孔とを含む浸透圧ポンプ制御放出錠剤であって、前記錠剤コアは、難溶性薬物の固体分散体と浸透促進剤とを含み、前記難溶性薬物の固体分散体は、難溶性薬物と担体とを含み、
前記難溶性薬物は、ニカルジピン、ニフェジピン、フェロジピン、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択され、前記担体は、有機酸類物質から選択される、難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤を提供する。これによって得られる浸透圧ポンプ制御放出錠剤は溶解度が大きく向上し、錠剤コアに大量の浸透促進剤又は他の賦形剤を使用する必要がなく、担持量が向上し、且つ錠剤コアが大き過ぎることがなく、インビボでの放出度が大きく改善され、製造プロセスが簡単であり、設備需要及びコストが低く、産業化しやすい。

【0007】

本発明にかかる浸透圧ポンプ制御放出錠剤は、単層、二層、又は複数層などの複数種の浸透圧ポンプ制御放出錠剤を含む。

【0008】

本発明の一部の実施例によれば、前記浸透促進剤は、有機酸類物質、又は、有機酸類物質と塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトースのいずれか１種又は複数種との組み合わせから選択される。発明者は、実験研究を重ねて、浸透促進剤が有機酸類物質を用いると、薬物の溶解度を大きく向上させ得るが、一部の薬物の溶解度が高すぎると、可能性がある薬物の放出が早すぎて投薬効果が低下し、一部の実施例において、有機酸類物質、又は、有機酸類物質と塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトースのいずれか１種又は複数種との組み合わせを浸透促進剤として選択すると、薬物の放出速度を適切な範囲内に制御できて、制御放出の目的を達成することを見出した。

【0009】

本発明の一部の実施例によれば、前記担体における有機酸類物質は、クエン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、コール酸、レシチン、又はデオキシコール酸から選択され、好ましくは、クエン酸、フマル酸、又はコハク酸から選択され、更に好ましくは、クエン酸である。

【0010】

本発明の一部の実施例によれば、前記浸透促進剤における有機酸類物質は、クエン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、コール酸、レシチン、又はデオキシコール酸から選択され、好ましくは、クエン酸、フマル酸、又はコハク酸から選択され、更に好ましくは、クエン酸である。

【0011】

本発明の一部の実施例によれば、前記担体及び前記浸透促進剤における有機酸類物質は同種の有機酸であり、例えば、前記担体及び前記浸透促進剤における有機酸類物質はともにクエン酸であり、或いは、前記担体及び前記浸透促進剤における有機酸類物質は異種の有機酸であってもよい。

【0012】

本発明の一部の実施例によれば、本発明にかかる難溶性薬物は、塩酸ニカルジピンであり、更に好ましくは、α型ニカルジピン、β型ニカルジピン、又は両者の混晶である。

【0013】

本発明の一部の実施例によれば、前記固体分散体における難溶性薬物と担体との重量比は、１：（０．１～１）、又は１：（０．１～０．８）、又は１：（０．１～０．６）、又は１：（０．１～０．４）、又は１：（０．１～０．３）、又は１：（０．１～０．２５）、又は１：（０．１～０．２）であり、又は１：（０．１５～１）、又は１：（０．１５～０．８）、又は１：（０．１５～０．６）、又は１：（０．１５～０．４）、又は１：（０．１５～０．３）、又は１：（０．１５～０．２５）であり、又は１：（０．１９～０．６）であり、又は１：（０．１９～０．５６）であり、又は１：（０．２～０．５６）であり、又は１：（０．２～１）、又は１：（０．２～０．８）、又は１：（０．２～０．６）、又は１：（０．２～０．４）、又は１：（０．２～０．３）、又は１：（０．２～０．２５）であり、又は１：（０．２５～１）、又は１：（０．２５～０．８）、又は１：（０．２５～０．６）、又は１：（０．２５～０．４）、又は１：（０．２５～０．３）であり、又は１：（０．３～１）、又は１：（０．３～０．８）、又は１：（０．３～０．６）、又は１：（０．３～０．４）である。発明者は、実験を重ねることで、本発明において上記比較的小さい担体重量を用いれば、難溶性薬物の溶解度が大きく向上し、それによって錠剤における賦形剤の使用量を大きく減少できることを見出した。

【0014】

本発明の一部の実施例によれば、前記浸透促進剤は、有機酸類物質から選択され、好ましくは、前記有機酸類物質は、クエン酸である。本発明の一部の実施例によれば、前記浸透促進剤は、錠剤コア全重量の１０～７０％を占め、好ましくは、２０～６０％を占める。

【0015】

本発明の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤において、前記錠剤コアは、更に、充填剤、崩壊剤、希釈剤、粘着剤、又は潤滑剤などから選択される賦形剤を含んでもよい。

【0016】

本発明の一部の実施例によれば、前記半透膜コーティングは、錠剤重量の５～１２％を占め、好ましくは、５～１０％を占める。

【0017】

本発明の一部の実施例によれば、前記半透膜コーティングは、成膜材と可塑剤とで構成され、好ましくは、前記成膜材と可塑剤との重量比が９～９９：１である。

【0018】

別の局面では、本発明は、難溶性薬物と担体材料とを含む難溶性薬物の固体分散体であって、前記難溶性薬物は、ニカルジピン、ニフェジピン、フェロジピン、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択され、前記担体材料は、有機酸類物質から選択される難溶性薬物の固体分散体を提供する。

【0019】

前記有機酸類物質は、クエン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、コール酸、レシチン、又はデオキシコール酸から選択されてもよく、好ましくは、クエン酸、フマル酸、又はコハク酸から選択され、更に好ましくは、クエン酸である。

【0020】

別の局面では、本発明は、
ａ）溶剤法を用いて難溶性薬物の固体分散体を製造する工程と、
ｂ）前記固体分散体を浸透促進剤と混合し、任意に他の賦形剤を適量加える工程と、
ｃ）直接打錠或いは造粒後に錠剤コアをプレスする工程と、
ｄ）半透膜をコーティングし、レーザー又は機械によって穿孔する工程と、
を含む難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤の製造方法を提供する。

【0021】

好ましくは、前記溶剤法の工程は、前記薬物と担体を有機溶剤に溶解させて、泡立つまで前記有機溶剤を減圧除去し、回転蒸発し、篩にかけ、真空乾燥、固体分散体を得ることを含み、
好ましくは、前記有機溶剤は、エタノール、メタノール、及びｔ－ブチルアルコールから選択され、より好ましくは、メタノールである。

【0022】

任意に、前記溶剤法の工程は、前記薬物と担体を有機溶剤に溶解させて、前記有機溶剤を噴霧乾燥して除去し、真空乾燥して、固体分散体を得ることを含み、前記有機溶剤は、エタノール、メタノール、ｔ－ブチルアルコールから選択され、好ましくは、メタノールである。

【0023】

任意に、前記溶剤法の工程は、前記薬物と担体を有機溶剤に溶解させて、凍結乾燥法で前記有機溶剤を除去して、固体分散体を得ることを含み、前記有機溶剤は、ｔ－ブチルアルコールが選択される。

【0024】

本発明による浸透圧ポンプ錠剤の製造プロセスは、難溶性薬物と有機酸類物質を固体分散体とし、有機酸及び他の適宜な補助剤を加えて錠剤コアを製造し、更に加工して浸透圧ポンプ制御放出錠剤を得る。配合における難溶性薬物と有機酸類物質を固体分散体とすると同時に、有機酸を浸透促進剤として用いることで、難溶性薬物の溶解度が極めて大きく向上させ得るとともに、担体及び浸透促進剤などの補助剤の使用量を比較的低いレベルに抑え、担持量が足りない、又は錠剤コアが大き過ぎる問題を解決することができる。同時に、該製造プロセスは、簡便で実行しやすく、品質管理性に優れ、設備需要が低く、産業化しやすいといった利点を有する。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】Ｎｉｃ（塩酸ニカルジピン）薬物のＸＲＤ回折パターンであり、図１Ａはα－ＮｉｃのＸＲＤ回折パターンであり、図１Ｂはβ－ＮｉｃのＸＲＤ回折パターンである。

【図2】Ｎｉｃ／クエン酸（ｗ／ｗ１：０．３７）固体分散体のＸＲＤ回折パターンであり、図２Ａはα－Ｎｉｃ／クエン酸固体分散体のＸＲＤ回折パターンであり、図２Ｂはβ－Ｎｉｃ／クエン酸固体分散体のＸＲＤ回折パターンである。

【図3】β－Ｎｉｃ／ＰＶＰＫ３０固体分散体のＸＲＤ回折パターンであり、ａはβ－ＮｉｃのＸＲＤ回折パターンであり、ｂはＰＶＰＫ３０のＸＲＤ回折パターンであり、ｃはβ－Ｎｉｃ／ＰＶＰＫ３０（ｗ／ｗ１：１）物理的混合物のＸＲＤ回折パターンであり、ｄはβ－Ｎｉｃ／ＰＶＰＫ３０（ｗ／ｗ１：３）物理的混合物のＸＲＤ回折パターンであり、ｅはβ－Ｎｉｃ／ＰＶＰＫ３０（ｗ／ｗ１：５）物理的混合物のＸＲＤ回折パターンであり、ｆはβ－Ｎｉｃ／ＰＶＰＫ３０（ｗ／ｗ１：１）固体分散体のＸＲＤ回折パターンであり、ｇはβ－Ｎｉｃ／ＰＶＰＫ３０（ｗ／ｗ１：３）固体分散体のＸＲＤ回折パターンであり、ｈはβ－Ｎｉｃ／ＰＶＰＫ３０（ｗ／ｗ１：５）固体分散体のＸＲＤ回折パターンである。

【図4】β－Ｎｉｃ／ＰＥＧ６０００固体分散体のＸＲＤＸＲＤ回折パターンであり、ａはＮｉｃのβ型のＸＲＤ回折パターンであり、ｂはＰＥＧ６０００のＸＲＤ回折パターンであり、ｃはβ－Ｎｉｃ／ＰＥＧ６０００（ｗ／ｗ１：１）物理的混合物のＸＲＤ回折パターンであり、ｄはβ－Ｎｉｃ／ＰＥＧ６０００（ｗ／ｗ１：３）物理的混合物のＸＲＤ回折パターンであり、ｅはβ－Ｎｉｃ／ＰＥＧ６０００（ｗ／ｗ１：５）物理的混合物のＸＲＤ回折パターンであり、ｆはβ－Ｎｉｃ／ＰＥＧ６０００（ｗ／ｗ１：１）固体分散体のＸＲＤ回折パターンであり、ｇはβ－Ｎｉｃ／ＰＥＧ６０００（ｗ／ｗ１：３）固体分散体のＸＲＤ回折パターンであり、ｈはβ－Ｎｉｃ／ＰＥＧ６０００（ｗ／ｗ１：５）固体分散体のＸＲＤ回折パターンである。

【図5】β－Ｎｉｃ／ＳＤＦ６８固体分散体のＸＲＤ回折パターンであり、ａはＮｉｃのβ型のＸＲＤ回折パターンであり、ｂはＳＤＦ６８のＸＲＤ回折パターンであり、ｃはβ－Ｎｉｃ／ＳＤＦ６８（ｗ／ｗ１：１）物理的混合物のＸＲＤ回折パターンであり、ｄはβ－Ｎｉｃ／ＳＤＦ６８（ｗ／ｗ１：３）物理的混合物のＸＲＤ回折パターンであり、ｅはβ－Ｎｉｃ／ＳＤＦ６８（ｗ／ｗ１：５）物理的混合物のＸＲＤ回折パターンであり、ｆはβ－Ｎｉｃ／ＳＤＦ６８（ｗ／ｗ１：１）固体分散体のＸＲＤ回折パターンであり、ｇはβ－Ｎｉｃ／ＳＤＦ６８（ｗ／ｗ１：３）固体分散体のＸＲＤ回折パターンであり、ｈはβ－Ｎｉｃ／ＳＤＦ６８（ｗ／ｗ１：５）固体分散体のＸＲＤ回折パターンである。

【図6】本発明のＮｉｃ浸透圧ポンプ錠とペルジピン徐放性カプセルの放出曲線図である。

【図7】異なる浸透促進剤を用いたＮｉｃ固体分散体単層浸透圧ポンプ錠の放出曲線図である。

【図8】異なる浸透促進剤の組み合わせを用いたＮｉｃ固体分散体浸透圧ポンプ錠の放出曲線図である。

【図9】割合の異なるクエン酸浸透促進剤で製造されたＮｉｃ固体分散体浸透圧ポンプ錠の放出曲線図である。

【図10】異なるコーティングからなるＮｉｃ固体分散体浸透圧ポンプ錠の放出曲線図である。

【図11】異なるコーティングで重量増加させたＮｉｃ固体分散体浸透圧ポンプ錠の放出曲線図である。

【図12】本発明のＮｉｃ浸透圧ポンプ錠とペルジピン徐放性カプセルのビーグル犬インビボ血中濃度の時間経過曲線図である。

【図13】塩酸ニカルジピンを原料として及び塩酸ニカルジピン固体分散体を原料として製造された浸透圧ポンプ錠の放出曲線図。

【発明を実施するための形態】

【0026】

以下、図面及び実施例によって、本発明について更に詳しく説明する。これらの例示的な説明によって、本発明の特徴及び利点をよりはっきり・明確にする。ここで例示として説明されたいかなる実施例も、他の実施例よりも優れると解釈してはならない。

【0027】

実施例１ 塩酸ニカルジピン（Ｎｉｃ）固体分散体の製造及び固体分散体のＸＲＤ分析
固体分散体の製造
塩酸ニカルジピンをモデル薬物として、有機酸（コハク酸、フマル酸及びクエン酸を含む）を選択し、ＰＶＰＫ３０、ＰＥＧ６０００、及びプルロニック（登録商標）Ｆ６８を担体材料として、溶剤法（担体材料が有機酸及びＰＶＰＫ３０である）及び溶剤－溶解法（担体材料がＰＥＧ６０００及びプルロニック（登録商標）Ｆ６８である）を用いて固体分散体を製造した。Ｎｉｃ固体分散体の製造方法は、下記のとおりである。

【0028】

溶剤法：倍量で塩酸ニカルジピン原薬及び担体材料を秤量し、５～２０倍量のメタノールを加えて、泡立つまで有機溶剤を減圧除去し、続いて３ｈ回転蒸発し（４０℃水浴、６０ｒｐｍ）、１００メッシュの篩にかけ、４０℃で１２ｈ真空乾燥して、固体分散体を得る。

【0029】

溶剤－溶解法：薬物を秤量し、５～２０倍量のメタノールを用いて薬物を溶解させ、割合に従って担体材料を水浴で溶融させ、薬液を担体溶液に加えて、急速に撹拌し、メタノールを揮発乾燥させ、－２０℃で固化させ、常温で４８ｈ真空乾燥し、固体を乾燥・研磨して、固体分散体を得る。

【0030】

固体分散体のＸＲＤ分析
Ｎｉｃのβ又はα型、固体分散体及び対応する物理的混合物のそれぞれを適量取って、ＸＲＤ分析を行い、結晶回折ピークを観察する。測定条件：Ｃｕ－Ｋα線源、グラファイトモノクロ、測定管電圧４０ｋＶ、管電流２００ｍＡ、回折範囲３°＜２θ＜６０°、ステップ０．０２、ステップ時間０．２ｓ。

【0031】

図１及び図２の結果によれば、Ｎｉｃ（α、β型）が数多くの特徴的な結晶回折スパイクを有することは、結晶化状態であることを示しているが、担体と形成された固体分散体では、薬物の結晶回折ピークがすべて完全に消えたことは、薬物が担体と固体分散体を形成した後、Ｎｉｃ自体の結晶の特徴が抑制され、非晶質状態にあることを示唆している。

【0032】

図３の結果によれば、Ｎｉｃが数多くの特徴的な結晶回折スパイクを有することは、結晶化状態であることを示し、担体材料ＰＶＰ Ｋ３０が非晶質状態である。物理的混合物では、薬物の結晶回折ピークが見られ、且つ新しく生成されたピークがないことからすれば、両者は簡単に物理的に混合されていることが分かる。そして、薬物が担体材料ＰＶＰ Ｋ３０と異なる使用量割合で形成された固体分散体では、薬物の結晶回折ピークがすべて完全に消え、担体材料に似た特徴的なピークを示し、Ｎｉｃ自体の結晶の特徴が抑制され、非晶質状態にあることは、薬物がＰＶＰ Ｋ３０と３種の割合でいずれも固体分散体を形成できることを示唆している。

【0033】

図４の結果によれば、Ｎｉｃが数多くの特徴的な結晶回折スパイクを有することは、結晶化状態であることを示し、担体材料ＰＥＧ ６０００は結晶化状態を示している。物理的混合物では、薬物の結晶回折ピーク及び担体材料の特徴的なピークがすべて見られ、且つ新しく生成されたピークがない。そして、薬物が担体と異なる割合で形成された固体分散体では、薬物の結晶回折ピークがすべて完全に消え、担体材料に似た特徴的なピークを示していることは、薬物が担体と固体分散体を形成した後、Ｎｉｃ自体の結晶の特徴が抑制され、非晶質状態にあることを示唆している。

【0034】

図５の結果によれば、Ｎｉｃが数多くの特徴的な結晶回折スパイクを有することは、結晶化状態であることを示し、担体材料ＳＤＦ６８は結晶化状態を示している。物理的混合物では、薬物の結晶回折ピーク及び担体材料の特徴的なピークがいずれも見られ、且つ新しく生成されたピークがない。そして、薬物が担体と異なる割合で形成された固体分散体では、薬物の結晶回折ピークがすべて完全に消え、担体材料に似た特徴的なピークを示していることは、薬物が担体と固体分散体を形成した後、Ｎｉｃ自体の結晶の特徴が抑制され、非晶質状態にあることを示唆している。

【0035】

実施例２ 塩酸ニカルジピン（Ｎｉｃ）固体分散体の溶解度測定
実施例１で製造された固体分散体粉末をそれぞれ適量秤量し（薬物量２０ｍｇに相当）、１ｍＬの水又は１ｍＬの飽和クエン酸溶液に加えて、直ちに３７℃の空気発振器に入れて２ｈ振盪し、薬物溶解後、続いて等量の固体分散体粉末を加えて、２ｈ振盪する作業を、溶液に不溶性固体が現れるまで繰り返した。固体分散体の３７℃の水及び飽和クエン酸での溶解性能をそれぞれ測定した。

【0036】

【表1】

結果によれば、異なる担体で製造された塩酸ニカルジピン固体分散体の水又はクエン酸での溶解度は、明らかに薬物自体の水又はクエン酸での溶解度よりも高く、Ｎｉｃ／クエン酸固体分散体のクエン酸での溶解度は、明らかにＮｉｃ／高分子材料固体分散体のクエン酸での溶解度よりも高い。有機酸類物質を担体とした固体分散体は薬物担体比がより高い。

【0037】

実施例３ 固体分散体の製造溶剤についての考察
β－塩酸ニカルジピンをモデル薬物として、担体材料としてクエン酸を選択し、エタノール、９５％エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノールのそれぞれを溶剤として使用し、上記溶剤法に従ってＮｉｃ－クエン酸固体分散体を製造し、製造の実施可能性を考察し、ガスクロマトグラフィー法を用いて残留溶剤の含有量を測定した。結果を下記の表２に示した。

【0038】

【表2】

実施例４ 浸透圧ポンプ錠剤の製造及び放出測定
塩酸ニカルジピン（β型）及び無水クエン酸を取って、薬物担体比（ｗ／ｗ）１：０．３７で、実施例１に記載の溶剤法に従ってＮｉｃ／クエン酸固体分散体を製造し、下記の表３に記載された配合１で浸透圧ポンプ錠製剤１の製造を行った。

【0039】

【表3】

塩酸ニカルジピン（β型）及び無水クエン酸を取って、薬物担体比（ｗ／ｗ）１：０．１９で、実施例１に記載の溶剤法に従ってＮｉｃ／クエン酸固体分散体を製造し、下記の表４に記載された配合２で浸透圧ポンプ錠製剤２の製造を行った。

【0040】

【表4】

製剤１と製剤２のコーティング組成及び製造方法が同じであり、具体的には下記のとおりである。

【0041】

コーティング組成：コーティング液は、固形分含有量が８％のオパドライＣＡのアセトン－水（９０：１０）混合溶液である。

【0042】

製造方法：
（１）錠剤コアの製造
配合量の物質を秤量し、それぞれ１００メッシュの篩にかけて、均一に混合し、９５％エタノール溶液を加えて軟質材とし、３０メッシュの篩で造粒し、６０℃で１時間乾燥した後、３０メッシュの篩で整粒し、ステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合し、シングルパンチ打錠機を用いて、パンチ１０ｍｍ、硬度１０ｋｇｆで打錠して、錠剤コアを得た（塩酸ニカルジピンのラベル表示量が８０ｍｇ）。

【0043】

（２）コーティングとパンチング
コーティング液の調製：８％コーティング粉（オパドライＣＡ）、９２％溶液（１０％水、９０％アセトンを含む）を、撹拌羽根で、均一で清澄に近似するまで、４ｈ以上撹拌して、除塵した。

【0044】

コーティングのパラメータ：熱風１２００ｒｐｍ；排風２５００ｒｐｍ；コーティング温度２８℃；メインエンジン回転数１０ｒｐｍ／ｍｉｎ；流速８ｍｌ／ｍｉｎ；霧化圧力０．２ＭＰａ；スプレーガン圧力０．２ＭＰａ。

【0045】

コーティングポット法によるコーティング：コーティングによる重量増加が平均で７．５％であり、４０℃サーモタンクで１２ｈ乾燥・固体化して、レーザー孔あけ機を用いて錠剤の片側に孔径が０．６ｍｍの薬物放出孔を１個あけて、規格が８０ｍｇの塩酸ニカルジピン浸透圧ポンプ放出制御錠を得た。

【0046】

市販の塩酸ニカルジピン徐放錠（ペルジピン）を参照製剤として、インビトロ放出度試験を行い、製剤１、製剤２及び参照製剤をそれぞれ６錠取って、『中国薬局方』２０１５版の第４部の製剤通則０９３１の第一法に従って測定し、水を放出媒介として、２、４、６、８、１０、１２、２４時間のそれぞれで溶液を５ｍｌ取って、０．４５μｍの濾過膜で濾過すると同時に、同一温度で同一体積の放出媒介を追加し、継続濾液を適量取って、下記の条件で測定を行った。

【0047】

クロマトグラフィー条件：カラムＫｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相は０．０１６ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素カリウム・リン酸二水素カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．８）を水相とし、メタノールを有機相とし、水相：有機相＝２８：７２、測定波長２３６ｎｍ、カラム温度４０℃、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ、サンプル注入量２０μＬ。

【0048】

対照溶液の調製：塩酸ニカルジピン対照物を適量取って、メタノールを加えて超音波溶解し、１ｍｌあたり塩酸ニカルジピンを５０μｇ含む対照物溶液をそれぞれ製造した。

【0049】

サンプルの測定方法：サンプル溶液及び対照物溶液をそれぞれ精秤し、ＨＰＬＣに入れて測定し、ピーク面積を記録し、外部標準法で塩酸ニカルジピン含有量を算出した。

【0050】

各サンプリングポイントのサンプル含有量から、累積放出度を算出して、放出曲線を作成し、結果を図６に示した。結果によれば、製剤１及び製剤２は、いずれも２４ｈで薬物を完全に放出し、いずれも１２ｈ以内で薬物を安定して放出する。市販のＮｉｃ徐放性カプセルは、明らかに突然放出があり、且つ２４ｈの放出が５０％未満である。製剤１、製剤２は市販のＮｉｃ徐放性カプセルと比べて、インビトロ放出が完全で且つ良好な徐放性特性を示している。

【0051】

実施例５ 異なる浸透促進剤についての考察
浸透促進剤がクエン酸、ラクトース、塩化ナトリウムである場合の浸透圧ポンプ錠放出度について考察し、配合１の錠剤コアにおける微結晶セルロース及びクエン酸を、同一重量のクエン酸、ラクトース、塩化ナトリウムに替えて、他の条件が同一であり、実施例４の配合１の製造方法に従って固体分散体及び浸透圧ポンプ錠を製造し、実施例４の方法に従って異なるタイミングの浸透圧ポンプ錠の累積放出度をそれぞれ測定した。結果（図７）によれば、異なる浸透促進剤（錠剤コア全重量の６９．９８％を占める）の放出曲線の差異が顕著であり、塩化ナトリウム組は２４ｈほとんど放出せず、ラクトース組は２４ｈ累積放出度が約２０％であり、クエン酸組は２４ｈ累積放出度が８０％超であった。

【0052】

実施例６ 異なる浸透促進剤との組み合わせについての考察
クエン酸と異なる浸透促進剤との組み合わせの浸透圧ポンプ錠の放出度について考察し、配合１の錠剤コアにおける微結晶セルロースを、同一重量のマンニトール、乳酸一水和物に替えて、他の条件が同一であり、実施例４の配合１の製造方法に従って固体分散体及び浸透圧ポンプ錠を製造し、実施例４の方法に従って異なるタイミングの浸透圧ポンプ錠の累積放出度をそれぞれ測定した。結果（図８）によれば、異なる浸透促進剤との組み合わせ（錠剤コア全重量の６９．９８％を占める）の放出曲線が類似する。

【0053】

実施例７ 浸透促進剤使用量の考察
実施例４の配合１の製造方法に従って、微結晶セルロース及びクエン酸の全重量がそのまま、他の成分の重量がそのままで、浸透促進剤クエン酸の量を、錠剤コア重量の０％、１２．１％、２２％、３１．３％、４０％、６０％、６９．９８％に調整し、実施例４の方法に従って放出度を測定し、放出曲線を作成し、図９に示した。結果によれば、浸透促進剤のクエン酸の使用割合が０％である場合、製造された浸透圧ポンプ錠の０～２４ｈ累積放出度が８０％未満であり、割合が１２．１％である場合、浸透圧ポンプ錠放出度が６５％超であり、割合が２２％、３１．３％、４０％、６０％、７０％である場合、製造された浸透圧ポンプ錠の０～２４ｈ累積放出度が８０％超であった。製造過程において、クエン酸の割合が７０％である場合、製造された軟質材の粘性が比較的大きく、ウェット粒子の製造に適さないことを見出した。

【0054】

実施例８ コーティングフィルム材料における成膜材とポリエチレングリコールとの割合
無水クエン酸を担体として使用し、薬物担体重量比が１：０．１９であり、実施例１に記載の製造プロセスに従って固体分散体の製造を行い、実施例４に記載の配合１に従って錠剤コアを製造し、錠剤コアを取って下記のコーティング組成でコーティングを行った。

【0055】

コーティング組成１：酢酸セルロースとポリエチレングリコールとの重量比が９０：１０であり、９０％アセトン水溶液を用いてコーティング液を調製した。

【0056】

コーティング組成２：酢酸セルロースとポリエチレングリコールとの重量比が９５：５であり、９０％アセトン水溶液を用いてコーティング液を調製した。

【0057】

コーティング組成３：酢酸セルロースとポリエチレングリコールとの重量比が９９：１であり、９０％アセトン水溶液を用いてコーティング液を調製した。

【0058】

コーティングの重量増加が７．５％であり、異なるコーティング組成の錠剤を取って放出度考察を行い、結果（図１０）によれば、異なるコーティング組成の浸透圧ポンプ錠は２４ｈ累積放出度の結果が一致して、いずれも８０％超であった。

【0059】

実施例９ コーティング重量増加についての考察
実施例４に記載の配合１の方法に従って浸透圧ポンプ錠錠剤コアを製造した後、コーティング材料のオパドライＣＡを用いて浸透圧ポンプ錠剤コアをコーティングし、平均重量増加がそれぞれ５％、７．５％、９．５％であった。実施例４の方法に従って放出度を測定し、放出曲線を作成した。

【0060】

結果（図１１）によれば、コーティング重量増加が９．５％の浸透圧ポンプ錠は０～２４ｈ累積放出率が８０％弱であり、コーティング重量増加が５％及び７．５％の浸透圧ポンプ錠は２４ｈ累積放出率が非常に近く、いずれも８０％超であり、且つコーティング重量増加が７．５％の浸透圧ポンプ錠は０～２４ｈ以内で放出速度がより安定している。

【0061】

実施例１０ 安定性についての考察
実施例４で製造された製剤１を取って、影響要因考察及び加速試験を行い、サンプルにおける塩酸ニカルジピン含有量及び関連物質の変化のそれぞれについて考察し、加速条件の異なるタイミングのサンプリングポイントの放出度について考察した。

【0062】

影響要因試験：製剤１を取って密閉されたクリーンな容器に入れて、６０℃条件で１０日間放置し、５日目、１０日目にサンプルを取って、含有量及び関連物質を測定した。

【0063】

製剤１を取って恒湿密閉容器に入れて、２５℃、ＲＨ９０±５％条件で放置し、５日目、１０日目にサンプルを取って、含有量及び関連物質を測定した。

【0064】

製剤１を取って、置光照射箱中、于照度４５００Ｌｘ±５００Ｌｘ条件下放置、５日目、１０日目にサンプルを取って、含有量及び関連物質を測定した。

【0065】

加速試験：３ロットの製剤１を取って、密封包装し、４０℃で、乾燥条件で放置し、１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目のそれぞれにサンプルを取って、含有量、関連物質及び放出度を測定した。

【0066】

性状：目測。

【0067】

含有量及び関連物質の測定：製剤１を３錠取って、コーティングを除去し、細かく研磨し、粉末を適量取って、精秤し（約塩酸ニカルジピン２５ｍｇに相当）、５０ｍｌ茶色メスフラスコに入れて、メタノールを約３０ｍｌ加えて、１５ｍｉｎ超音波処理して均一に分散させ、室温まで放冷し、移動相を加えてメスアップし、均一になるまで振って、濾過し、継続濾液を取ってサンプル注入して、関連物質を測定した。継続濾液１ｍｌを１０ｍｌ茶色メスフラスコ精密にピペッティングしてメスアップし、均一になるまで振って、生成物を得て、そのままサンプル注入してＮｉｃ含有量を測定した。

【0068】

放出度の測定：浸透圧ポンプ錠を取って、『中国薬局方』２０１５年版の第４部の製剤通則０９３１第一法に従って、水、ｐＨ２．０溶液、ｐＨ４．０を放出媒介として、３７℃で測定し、２、４、６、８、１０、１２、２４時間のそれぞれで溶液５ｍｌを取って、０．４５μｍの微多孔性フィルターで濾過すると同時に、同一温度で同一体積の放出媒介を追加した。継続濾液を取って、高速液体クロマトグラフィー法（下記のとおり）に従って、２３６ｎｍの波長で吸収ピーク面積を測定し、外部標準法で塩酸ニカルジピン浸透圧ポンプ錠の放出度を算出した。

【0069】

クロマトグラフィー条件：カラムＫｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相は０．０１６ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素カリウム・リン酸二水素カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．８）を水相とし、メタノールを有機相とし、水相：有機相＝２８：７２、測定波長２３６ｎｍ、カラム温度４０℃、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ、サンプル注入量２０μＬ。

【0070】

対照溶液の調製：塩酸ニカルジピン対照物を適量取って、メタノールを加えて超音波溶解し、それぞれ１ｍｌあたり塩酸ニカルジピンを０．５ｍｇ含む対照物溶液を製造し、関連物質の測定に用いた。上記溶液を、１ｍｌあたり塩酸ニカルジピンを５０μｇ含む対照物溶液に希釈して、含有量及び放出度の測定に用いた。

【0071】

【表5】

結果によれば、高温、高湿及び光照射の条件で、薬物含有量及び関連物質の変化は明瞭ではなかった。

【0072】

【表6】

以上の結果によれば、３ヶ月加速すると、製剤１の薬物含有量、関連物質及び薬物放出度のいずれにも明らかな変化がなく、品質が安定していた。

【0073】

実施例１１ 薬物動態学についての考察
試験薬物
参照製剤：塩酸ニカルジピン徐放性カプセル（ｐｅｒｄｉｐｉｎｅ、ペルジピン）、４０ｍｇ／粒。

【0074】

試験製剤：塩酸ニカルジピン浸透圧ポンプ錠（ＮｉｃＴ、製剤１）、８０ｍｇ／錠。

【0075】

試験動物
７～１０ｋｇの健康なビーグル犬６匹（オスとメスが半々）を、２組に分けて、Ａ組に３匹（オス２匹メス１匹）とし、Ｂ組に３匹（オス１匹メス２匹）とした。

【0076】

投薬と採血
ビーグル犬は、３週間以内に薬物を一切与えず、投薬前に１２時間断食させ、早朝に重量を量り、コントロール血を採取した後に投薬した。

【0077】

Ａ組は、ペルジピンカプセルを１粒、Ｂ組は、ＮｉｃＴ ８０ｍｇ規格を１錠、３０ｍｌの水で飲み込ませ、投薬時に浸透圧ポンプ錠の完全性を保つよう注意した。Ａ組は、投薬後０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１０、１２、２４ｈのそれぞれで、２ｍｌ採血してヘパリンナトリウムが塗布された遠沈管に入れ、３０００ｒ／ｍｉｎで１０ｍｉｎ遠心し、血漿を分離して－７０℃で冷凍保存した。Ｂ組の投薬後の採血タイミングは、１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、２４ｈとした。洗浄期間一週間後に交叉投与した（Ａ組はＮｉｃＴ ８０ｍｇ規格を１錠、Ｂ組はペルジピンカプセルを１粒投薬）。

【0078】

血漿サンプルの前処理
血漿０．２ｍｌを１．５ｍｌの栓付遠沈管に採取し、内部標準溶液（１．２５μｇ／ｍｌ）を２０μｌ加えて、４０ｓ渦巻かせて、ｔ－ブチルメチルエーテル０．８ｍｌを加えて、４ｍｉｎ渦巻かせて均一に混合した後、１２０００ｒｐｍ×１０ｍｉｎ遠心し、有機層を別の１．５ｍｌ遠沈管に取り、２５℃で揮発乾燥するまで遠心濃縮し、１００μｌの移動相で再溶解し、渦巻かせて均一に混合した後、１２０００ｒｐｍ×１０ｍｉｎで高速遠心し、上澄み液を取ってそのままサンプル注入し、高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を用いて測定した。

【0079】

ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ測定
クロマトグラフィーの条件：カラムがＡｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）、メタノール：０．１％ギ酸溶液を移動相とし、勾配溶出、流速０．６ｍｌ／ｍｉｎ、勾配を下表に示し、Ｓｔｏｐ Ｔｉｍｅ：７ｍｉｎ、Ｐｏｓｔ Ｔｉｍｅ：６ｍｉｎ、カラム温度５０℃、サンプル注入体積：５μｌ。

【0080】

【表7】

質量分析の条件：ＥＳＩ＋イオン源を用いて、乾燥ガス流速が９Ｌ／ｍｉｎ、乾燥ガス温度が３００℃、キャピラリー電圧が５５００Ｖ。ＭＲＭ動作モードを選択して一次／二次質量分析を行った。定量、定性分析に用いられた測定イオン：Ｆ＝１４０、ＣＥ＝２０、塩酸ニカルジピン［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４８０．２→３１５．１（定量）、ｍ／ｚ ４８０．２→１４８．０（定性）；Ｆ＝８０、ＣＥ＝２０、内部標準ニモジピン［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４１９．０→３０１．１（定量）、ｍ／ｚ ４１９．０→３４３．０（定性）。

【0081】

試験結果
測定された血中濃度から時間経過曲線を作成した（図１２）。結果によれば、ペルジピンのビーグル犬インビボ血中濃度が０～２０ｎｇ／ｍｌの範囲で変動し、二峰性曲線を呈し、製剤１（８０ｍｇ規格）の血中濃度が０～１５ｎｇ／ｍｌの範囲で変動し、単峰性曲線を呈し、血中濃度が比較的安定していることから、ビーグル犬のインビボで２～１０ｈ以内に放出制御作用を有することが分かった。

【0082】

統計行列法に準じて算出された主な薬物動態学パラメータを表８に示した。

【0083】

【表8】

データによれば、市販のペルジピン徐放性カプセルと比べて、製剤１は、ビーグル犬のインビボ最高血中濃度到達時間Ｔｍａｘが（１／３ｈから７ｈ程度に）延ばされ、血中濃度が比較的安定し、平均滞留時間ＭＲＴが明らかに延長され、放出制御の特徴を有する。生物学的利用能が大きく向上した。

【0084】

比較例１ Ｎｉｃ固体分散体及びＮｉｃ原料で製造された浸透圧ポンプ錠の放出度の比較
塩酸ニカルジピン（α及びβ型）を原料として、下記の配合で浸透圧ポンプ（組１及び組２）を製造すると同時に、塩酸ニカルジピン（α及びβ型）及び無水クエン酸を取って、薬物担体比（ｗ／ｗ）１：０．３７で、実施例１に記載の方法に従って、まずＮｉｃ／クエン酸固体分散体を製造し、更に下記の配合に従って浸透圧ポンプ（組３及び組４）を製造し、実施例４の方法に従って４組のサンプルの放出度曲線を測定し、図１３に示した。

【0085】

【表9】

図１３の結果によれば、α型、β型を原料として製造された一般的な単層浸透圧ポンプ錠は、放出度がいずれも２５％未満であるのに対して、対応するクエン酸固体分散体を中間担体として製造された改良単層浸透圧ポンプ錠は、放出度が８０％に達した。

【0086】

以上、好適な実施形態を参照して本発明について説明したが、これらの実施形態は例示的なもので、説明の役割を果すものに過ぎない。これにもとづいて、本発明に対して複数の置換え及び改良を行うことができ、これらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。

【図1A】

【図1B】

【図】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【手続補正書】

【提出日】2024-02-29

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

錠剤コアと、半透膜コーティングと、薬物放出孔とを含む難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤であって、前記錠剤コアは、難溶性薬物の固体分散体と浸透促進剤とを含み、前記難溶性薬物の固体分散体は、難溶性薬物と担体とを含み、
前記難溶性薬物は、ニカルジピン、ニフェジピン、フェロジピン、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択され、前記担体は、有機酸類物質から選択されることを特徴とする難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項2】

前記浸透促進剤は、有機酸類物質、又は、有機酸類物質と塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトースのいずれか１種又は複数種との組み合わせから選択されることを特徴とする請求項１に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項3】

前記有機酸類物質は、クエン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、コール酸、又はデオキシコール酸から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項4】

前記有機酸類物質は、クエン酸、フマル酸、又はコハク酸から選択されることを特徴とする請求項３に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項5】

前記有機酸類物質は、クエン酸であることを特徴とする請求項３に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項6】

前記浸透促進剤は、クエン酸であることを特徴とする請求項１に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項7】

前記難溶性薬物は、ニカルジピン又は塩酸ニカルジピンであることを特徴とする請求項１に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項8】

前記難溶性薬物は、α型ニカルジピン、β型ニカルジピン、又は両者の混晶であることを特徴とする請求項７に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項9】

前記難溶性薬物は、α型塩酸ニカルジピン、β型塩酸ニカルジピン、又は両者の混晶であることを特徴とする請求項７に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項10】

前記固体分散体における難溶性薬物と担体との重量比は１：（０．１～１）であり、好ましくは、前記固体分散体における難溶性薬物と担体との重量比は１：（０．１～０．８）であり、好ましくは、前記固体分散体における難溶性薬物と担体との重量比は１：（０．１５～０．６）であり、好ましくは、前記浸透促進剤は、錠剤コア全重量の１０～７０％を占め、好ましくは、前記浸透促進剤は、錠剤コア全重量の２０～６０％を占めることを特徴とする請求項１、７～９のいずれか１項に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤。

【請求項11】

難溶性薬物と担体材料とを含む難溶性薬物の固体分散体であって、前記難溶性薬物は、ニカルジピン、ニフェジピン、フェロジピン、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択され、前記担体材料は、有機酸類物質から選択されることを特徴とする難溶性薬物の固体分散体。

【請求項12】

前記難溶性薬物は、ニカルジピン、又は塩酸ニカルジピンであり、好ましくは、前記難溶性薬物は、α型ニカルジピン、β型ニカルジピン、又は両者の混晶であり、好ましくは、前記難溶性薬物は、α型塩酸ニカルジピン、β型塩酸ニカルジピン、又は両者の混晶であることを特徴とする請求項１１に記載の難溶性薬物の固体分散体。

【請求項13】

前記有機酸類物質は、クエン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、コール酸、又はデオキシコール酸から選択され、好ましくは、前記有機酸類物質は、クエン酸、フマル酸、又はコハク酸から選択され、好ましくは、前記有機酸類物質は、クエン酸であり、
前記固体分散体における難溶性薬物と担体との重量比が１：（０．１～１）であってもよく、
前記固体分散体における難溶性薬物と担体との重量比が１：（０．１～０．８）であってもよく、
前記固体分散体における難溶性薬物と担体との重量比が１：（０．１５～０．６）であってもよいことを特徴とする請求項１１又は１２に記載の難溶性薬物の固体分散体。

【請求項14】

ａ）溶剤法を用いて難溶性薬物の固体分散体を製造する工程と、
ｂ）前記固体分散体を浸透促進剤と混合し、任意に他の賦形剤を適量加える工程と、
ｃ）直接打錠或いは造粒後に錠剤コアをプレスする工程と、
ｄ）半透膜をコーティングし、レーザー又は機械によって穿孔する工程と、
を含む請求項１～１０のいずれか１項に記載の難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤の製造方法であって、
好ましくは、前記溶剤法の工程は、前記薬物と担体を有機溶剤に溶解させて、泡立つまで前記有機溶剤を減圧除去し、回転蒸発し、篩にかけ、真空乾燥して、固体分散体を得ることを含み、前記有機溶剤は、エタノール、メタノール、ｔ－ブチルアルコールから選択され、好ましくは、前記有機溶剤は、メタノールであり、
好ましくは、前記溶剤法の工程は、前記薬物と担体を有機溶剤に溶解させて、前記有機溶剤を噴霧乾燥して除去し、真空乾燥して、固体分散体を得ることを含み、前記有機溶剤は、エタノール、メタノール、ｔ－ブチルアルコールから選択され、好ましくは、前記有機溶剤は、メタノールであり、
好ましくは、前記溶剤法の工程は、前記薬物と担体を有機溶剤に溶解させて、凍結乾燥法で前記有機溶剤を除去して、固体分散体を得ることを含み、前記有機溶剤は、ｔ－ブチルアルコールであることを特徴とする難溶性薬物の浸透圧ポンプ制御放出錠剤の製造方法。

【国際調査報告】