知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ レイウティス ファーマシューティカルズ エルエルピーの特許一覧
特表2024-528332肺の炎症を治療するための、吸入薬物送達のための新規オメガ３担体製剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-26
(54)【発明の名称】肺の炎症を治療するための、吸入薬物送達のための新規オメガ３担体製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/202 20060101AFI20240719BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240719BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20240719BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20240719BHJP
A61P 31/06 20060101ALI20240719BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240719BHJP
A61P 11/16 20060101ALI20240719BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240719BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/232 20060101ALI20240719BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20240719BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20240719BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/685 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/4045 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/58 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/05 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/4418 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/4035 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/46 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/4409 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/47 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/352 20060101ALI20240719BHJP
A61K 31/7036 20060101ALI20240719BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20240719BHJP
【ＦＩ】
A61K31/202
A61P11/00
A61P31/14
A61P11/06
A61P31/06
A61P35/00
A61P11/16
A61P29/00
A61P43/00 121
A61K31/232
A61K9/72
A61K9/12
A61K47/24
A61K31/685
A61K31/4045
A61K31/58
A61K31/05
A61K31/4418
A61K31/4035
A61K31/44
A61K31/46
A61K31/496
A61K31/4409
A61K31/47
A61K31/352
A61K31/7036
A61P7/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024531740
(86)(22)【出願日】2022-08-03
(85)【翻訳文提出日】2024-04-02
(86)【国際出願番号】 IB2022057208
(87)【国際公開番号】W WO2023012690
(87)【国際公開日】2023-02-09
(31)【優先権主張番号】202141035170
(32)【優先日】2021-08-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(31)【優先権主張番号】202141053853
(32)【優先日】2021-11-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524049686
【氏名又は名称】レイウティス ファーマシューティカルズ エルエルピー
【氏名又は名称原語表記】ＬＥＩＵＴＩＳ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＬＰ
【住所又は居所原語表記】Ｐｌｏｔ Ｎｏ． ２３， ＴＩＥ １ｓｔ Ｐｈａｓｅ， Ｂａｌａｎａｇａｒ， Ｈｙｄｅｒａｂａｄ， Ｉｎｄｉａ
(74)【代理人】
【識別番号】110002952
【氏名又は名称】弁理士法人鷲田国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】コチェールラコタ チャンドラシェカール
(72)【発明者】
【氏名】ブレナ ジェームズ トーマス
(72)【発明者】
【氏名】コタパッリ セシャ ドゥルガ クマール
(72)【発明者】
【氏名】バンダ ナガラジュ
(72)【発明者】
【氏名】ナララ アージュン
(72)【発明者】
【氏名】アクラ スリナス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA22
4C076AA24
4C076AA93
4C076AA95
4C076BB27
4C076CC04
4C076CC14
4C076CC15
4C076CC27
4C076CC31
4C076CC35
4C076DD23
4C076DD25
4C076DD38
4C076DD63
4C086AA01
4C086BA08
4C086BC11
4C086BC13
4C086BC17
4C086BC28
4C086BC50
4C086CB22
4C086DA12
4C086DA34
4C086EA09
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA05
4C086MA22
4C086MA23
4C086MA57
4C086NA10
4C086NA13
4C086ZA54
4C086ZA59
4C086ZA60
4C086ZB11
4C086ZB26
4C086ZB33
4C086ZB35
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206CA19
4C206DA05
4C206DB09
4C206DB43
4C206DB47
4C206DB48
4C206KA01
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA03
4C206MA04
4C206MA05
4C206MA42
4C206MA43
4C206MA77
4C206NA10
4C206NA13
4C206ZA54
4C206ZA59
4C206ZA60
4C206ZB11
4C206ZB26
4C206ZB33
4C206ZB35
4C206ZC75
(57)【要約】
肺の炎症性障害は、ＣＯＶＩＤ－１９疾患、喘息、および多数の他の障害によって誘導される。オメガ３脂肪酸（Ｏ３ＦＡ）、特にドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）またはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、抗炎症性および分解促進性を有することが知られている。肺の病状および炎症の軽減は、当技術分野で公知の製剤および噴霧装置を用いた噴霧に適したＯ３ＦＡを混合した混合物によって達成される。Ｏ３ＦＡは、エチルエステル（ＥＥ）または遊離脂肪酸（ＦＦＡ）油または非リン酸含有グリセロ脂質またはリン脂質（ＰＬ）または当技術分野で公知の任意の他の形で送達されてもよい。この混合物は、当技術分野で公知の他の吸入用の形状である吸入液滴または吸入固形物のいずれかで送達することもできる。患者は、炎症を軽減し呼吸を改善するために、治療上有効な期間吸入する。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療有効量のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、またはＤＨＡ、ＤＰＡ、ＥＰＡの任意の２種もしくは３種すべての組み合わせを含む、オメガ３脂肪酸の新規吸入製剤。
【請求項2】
前記脂肪酸が、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、またはエチルエステル（ＥＥ）、またはリン脂質（ＰＬ）、またはトリアシルグリセロール、ジアシルグリセロールおよび／またはモノアシルグリセロールを含む群から選択される非リン酸含有グリセロ脂質として存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項3】
前記製剤が、当技術分野で公知の任意の方法による噴霧または吸入に適している、請求項１に記載の製剤。
【請求項4】
前記製剤がリン脂質をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項5】
前記製剤が懸濁剤または乳剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項6】
前記製剤が、ピルフェニドン、アプレミラスト、ロフルミラスト、臭化チオトロピウム、ニンテダニブ、イソニアジド、ストレプトマイシン、モンテルカスト、テトラヒドロカンナビノールおよびこれらを含む群から選択される治療有効成分をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項7】
ＣＯＶＩＤ－１９および他の肺障害の治療用である、請求項１に記載の製剤。
【請求項8】
肺におけるＩＬ－６の病的レベルを減少させるために用いられる、請求項１に記載の製剤。
【請求項9】
肺におけるＴＮＦ－αの病的レベルを減少させるために用いられる、請求項１に記載の製剤。
【請求項10】
肺におけるＩＬ－１０の病的レベルを減少させるために用いられる、請求項１に記載の製剤。
【請求項11】
肺におけるＴＧＦ－βの病的レベルを減少させるために用いられる、請求項１に記載の製剤。
【請求項12】
細気管支炎、喘息、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、肺炎、結核、肺気腫、肺水腫、肺癌、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、石綿肺、気管支拡張症、サルコイドーシスを含む間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症およびＣＮＳ障害を含む群から選択される障害の治療に用いられる、請求項１に記載の製剤。
【請求項13】
治療有効量のメラトニンをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項14】
治療有効量のブデソニドをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項15】
治療有効量のカンナビジオールをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項16】
ＮＳＡＩＤが禁忌の患者に投与する、請求項１３、１４および１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項17】
急性肺血栓症、急性もしくは慢性の肺炎症、心臓およびその血管の炎症状態を含む群から選択される状態を予防または治療するため、または任意で速効性の気管支拡張薬と組み合わせて気管支収縮を抑制するために患者に投与する、請求項１３、１４および１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項18】
治療有効量のリン脂質を含む製剤であって、前記リン脂質が、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、またはＤＨＡ、ＤＰＡ、ＥＰＡのうち任意の２種もしくは３種すべて組のみ合わせを送達する、製剤。
【請求項19】
治療有効量のメラトニンをさらに含む、請求項１８に記載の製剤。
【請求項20】
治療有効量のブデソニドをさらに含む、請求項１８に記載の製剤。
【請求項21】
治療有効量のカンナビジオールをさらに含む、請求項１８に記載の製剤。
【請求項22】
治療有効量のグリセロ脂質を含む製剤であって、前記グリセロ脂質が、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、またはＤＨＡ、ＤＰＡ、ＥＰＡの任意の２種もしくは３種すべての組み合わせを送達する、製剤。
【請求項23】
治療有効量のメラトニンをさらに含む、請求項２２に記載の製剤。
【請求項24】
治療有効量のブデソニドをさらに含む、請求項２２に記載の製剤。
【請求項25】
治療有効量のカンナビジオールをさらに含む、請求項２２に記載の製剤。
【請求項26】
オメガ３脂肪酸の新規吸入製剤であって、治療有効量のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、またはＤＨＡ、ＤＰＡ、ＥＰＡの任意の２種もしくは３種すべての組み合わせを含み、且つ懸濁剤または乳剤である、製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、直接吸入によってＣＯＶＩＤ－１９、喘息および多数の他の障害を含む病状と関連する炎症を軽減するための、噴霧またはその他の手段による肺への医薬送達が可能な新規形態の医薬品グレードのオメガ３脂肪酸（Ｏ３ＦＡまたはＯＦＡ）、特にドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）および／またはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を提供する。
【背景技術】
【0002】
高度不飽和脂肪酸（ＨＵＦＡ）であるオメガ３（ω３またはｎ－３）、特に、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、２２：６ｎ－３）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、２２：５ｎ－３）およびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、２０：５ｎ－３）は、魚、魚油、イカ油、オキアミ油、海洋油サプリメントおよび微細藻類のような海産物中に見出される天然型の健康な脂肪である。植物由来のオメガ３は、唯一のオメガ３必須脂肪酸であるα－リノレン酸（ＡＬＡ）の形で得られる。ＡＬＡは、身体により、より長鎖のオメガ３脂肪酸であるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）およびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）に自然に変換される。植物源には、ＡＬＡを豊富に含有するチアシード、芽キャベツ、クルミ、亜麻仁、大豆油などのナッツおよび種子が含まれ、またより少ない量で含有する緑葉野菜および豆も含まれる。オメガ３は、哺乳動物組織に偏在し、細胞膜リン脂質の生物活性成分であり、タンパク質を細胞膜に固定し、エイコサノイドおよびドコサノイドなどのシグナル伝達分子の前駆体として機能する。生合成阻害または受容体介在作用によるオメガ３の変化は、依然として、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬（イブプロフェン、ナプロキセン）およびロイコトリエン受容体阻害薬（ザフィルルカスト、モンテルカスト、ジロートン）などのＯＴＣ薬および処方薬に用いられる有益な薬物標的を開発するための有力な戦略である。エイコサノイドおよびドコサノイドは、身体の心血管系、肺系、神経系、免疫系および内分泌系において広範な機能を有している。
【0003】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる世界的なＣＯＶＩＤ－１９パンデミックは、ヒトからヒトへの空気感染性（ｔｈｒｏｕｇｈ－ａｉｒ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）を含んでいる可能性のある完全な無症状から診断後数日以内の呼吸不全および死亡まで、その症状の極端な範囲のために謎の部分がある。中国の武漢で最初のＣＯＶＩＤ－１９患者が発生して以来、約２２０の国および地域が影響を受け、２０２１年７月２日の時点で、世界中で１８３，８４９，１３３人以上が陽性と診断され、３，９７９，８７２人が死亡している。「サイトカインストーム」という用語は、以前は専門誌に限られていたが、暴走する炎症の重症度のために一般紙にも登場するようになった。さらなる顕著な事象は、ＳＡＲＳおよびＭＥＲＳに類似した肺の病的症状を伴う広範な血栓症である。小動脈血管の血小板－フィブリン血栓は、凝固障害と一致する。末期には重篤な肝障害を伴う多臓器不全が認められ、血栓性微小血管症と一致する。炎症と血栓症はともに、ＨＵＦＡに由来するシグナル伝達分子、より正確には膜内に常に存在するそれらの相互混合物によって媒介される。
【0004】
（２００３）ＳＡＲＳ－ＣｏＶウイルスのスパイクタンパク質は、ＨＵＦＡ環境の一般的な炎症性／向血栓性ポテンシャル以上に、エイコサノイド合成の重要な合成酵素の１つであるシクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）を誘導する。さらに、ＣＯＸ－２の誘導は、同じくコロナウイルスであるマウス肝炎ウイルスの効率的な初期複製に必要である可能性がある。これがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に当てはまる限りにおいて、ウイルスのＣＯＸ－２誘導に対して強固なＣＯＸ－２反応を示し、それによってウイルスの急速な複製を支える個体は、向血栓性／炎症誘発性ＨＵＦＡ環境に対して特に感受性が高いと考えられる。公知の阻害薬（たとえばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））によって感染初期にＣＯＸ－２を阻害すれば、ウイルス複製を減少させることが期待される。ＣＯＸ－２選択的阻害薬は、高用量オメガ３ＨＵＦＡと同様に関節炎に有効であり、ランダム化比較試験（ＲＣＴ）のエビデンスは、「抗炎症食ポートフォリオ」を背景とする、オメガ３を豊富に含むサケの定期的な摂取が、関節リウマチの症状を軽減することを示している。トロンボキサンおよびトロンボキサンＡ２の産生を増やすようなＣＯＸ－１によるエイコサノイド環境のリバランスに起因する血栓性イベントの増強故に、大部分のＣＯＸ－２選択的阻害薬は市場から取り除かれた。重篤なＣＯＶＩＤ－１９は、本質的に向血栓性イベントであると考えられるため、ＣＯＸ－２選択的阻害薬はそれに対して有効ではなく、症状を悪化させる可能性がある。
【0005】
しかしながら、バランスのとれたＨＵＦＡ環境は、ＣＯＸ－２によって増強されたサイトカインストーム、または血栓性ストームの特徴を有する過凝固障害（ｈｙｐｅｒｃｏａｇｕｌｏｐａｔｈｙ）の回避に特に重要となり得る。遺伝性の遺伝子リスク因子は、重篤なＣＯＶＩＤ－１９などの過凝固能亢進期（ｈｙｐｅｒｃｏａｇｕｌａｂｌｅ ｐｅｒｉｏｄ）において血栓性イベントのリスクを増加させるか、またはリスク増加に対して相乗効果を有する可能性がある。
【0006】
肺の炎症の治療薬の選択肢は、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドまたはロイコトリエン受容体拮抗薬を含んでもよく、他の多くの薬、たとえば、ブデソニド、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンまたはモンテルカストを含んでもよい。しかしながら、これらの薬の多くは、さらなる健康リスクまたは身体的不快感を引き起こす可能性のある好ましくない副作用を伴う。オメガ３脂肪酸（Ｏ３ＦＡ）は天然型で食用であり、サプリメントとしても利用可能である。オメガ３脂肪酸は、ＣＯＶＩＤ－１９、喘息、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、肺炎、結核、肺気腫、肺水腫、肺癌、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、石綿肺、気管支拡張症、サルコイドーシスを含む間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症および自己免疫疾患などのいくつかのタイプの肺疾患を防ぐことが示されている。
【0007】
オメガ３脂肪酸は、常に全身投与され、主に経口投与されるが、静脈内投与はそれほど一般的ではない。経口投与される場合、オメガ３脂肪酸は主に４つの一般的な形、すなわちエチルエステル（ＥＥ）として、トリアシルグリセロール（ＴＧ）、ジアシルグリセロールおよび／またはモノアシルグリセロールを含む群から選択される非リン酸含有グリセロ脂質として、リン脂質（ＰＬ）として、ならびに非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）としても知られる遊離脂肪酸（ＦＦＡ）として提供される。食品では、ＴＡＧおよびＰＬが圧倒的に主な形態であり、ＦＦＡは少量含有される。ヒトにはＦＡ、ＥＥは少量しか存在せず、通常はエタノール（アルコール）の摂取によって内因的に合成される。ＦＡ ＥＥは、通常、天然型（主にＴＡＧ）から工業プロセスによって合成され、さらに精製される。静脈内に投与する場合、オメガ３は主にＴＡＧとして乳剤で提供されるが、乳化剤に由来する可能性もあるＰＬとしても少量含有される。ＦＡ ＥＥは、乳剤としてＩＶ投与してもよい。
【0008】
これらのいずれの形であっても、全身投与によりすべての形の急速な加水分解（「脂肪分解」）が起こり、生成した遊離ＦＦＡは、ＦＡを血流に輸送・分配するために存在する通常の生化学経路に入り、全臓器を灌流する。少量のＯ３ＦＡは捕捉され、細胞内の様々な脂質クラスに再エステル化される。血流中では、Ｏ３ＦＡはすべての組織に非標的的に迅速に取り込まれ、それによって経口用量または静脈内用量が全臓器に分配される。よって、投与した用量のごく一部が肺などの特定の組織に取り込まれる。
【0009】
病変に対するＯ３ＦＡの生物活性／有効性は、標的組織、より具体的には標的組織の標的脂質中のＯ３ＦＡ濃度に依存する。たとえば、肺の病状に対する有効性は、肺組織中のＯ３ＦＡの特定の濃度、より具体的には細胞膜およびおそらくは界面活性脂質に存在するＰＬ中の濃度に依存する。全身投与の非標的性のため、任意の特定の用量は、標的器官に直接に送達される等価用量よりも効果が少ない。より具体的には、任意の特定の用量は、肺に直接に投与される等価用量と比較して、一般的な形の１つとして全身投与される場合、肺の病状の治療には効果が低い。
【0010】
肺の脂質は、肺の界面活性脂質の高分泌が必要なため、組織の中でも特徴的である。肺の界面活性物質は、表面張力を低下させ、ガス交換のための大きな表面積を可能にすることが要求される。肺の界面活性物質は、高飽和ＰＬで構成されている。
【発明の概要】
【0011】
本発明は、肺の炎症と関連する危険因子の低減のための、吸入または噴霧の形で投与可能な新規医薬組成物を提供する。本発明はまた、炎症に関連する肺障害、たとえば、細気管支炎、喘息、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、肺炎、結核、肺気腫、肺水腫、肺癌、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、石綿肺、気管支拡張症、サルコイドーシスを含む間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、自己免疫疾患、急性肺血栓症、急性もしくは慢性の肺の炎症、心臓およびその血管の炎症状態、を治療する方法、または任意で速効性の気管支拡張薬と組み合わせて気管支収縮を抑制する方法、ＣＯＶＩＤ－１９などの急性呼吸困難と関連している状態を抑制する方法に関し、さらには炎症性ＣＮＳ障害を含む中枢神経系障害にも関する。患者は、新生児から高齢者までどの年齢であってもよい。
【0012】
本発明は、治療有効量のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、またはＤＨＡ、ＤＰＡ、ＥＰＡの任意の２種もしくは３種すべての組み合わせを含むオメガ３脂肪酸の新規医薬組成物を提供する。これらの脂肪酸は、トリアシルグリセロール（ＴＧ）、ジアシルグリセロールおよび／またはモノアシルグリセロールを含む群から選択される遊離脂肪酸（ＦＦＡ）またはエチルエステル（ＥＥ）またはリン脂質（ＰＬ）または非リン酸含有グリセロ脂質として存在する。
【0013】
医薬組成物は、薬学的に許容される担体と、Ｏ３ＦＡまたはＯ３ＦＡとメラトニンもしくはブデソニドとの組み合わせと、を含んでもよい。他の実施形態では、医薬組成物は、Ｏ３ＦＡ単独、Ｏ３ＦＡとＣＢＤ、Ｏ３ＦＡとリン脂質、Ｏ３ＦＡとグリセロ脂質、Ｏ３ＦＡと他の薬物との組み合わせを含む。有効成分を含む医薬組成物は、吸入または噴霧または吸入に適合する他の経路によって投与してもよい。本発明の組成物は、肺の炎症を治療するためにヒトまたは動物に投与することができる。本組成物は、懸濁剤または乳剤として製剤化してもよく、また食用で天然型のＯ３ＦＡを含むため安全である。
【0014】
本製剤は、治療有効量のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、またはＤＨＡ、ＤＰＡ、ＥＰＡの任意の２種もしくは３種すべての組み合わせを送達するためのリン脂質および／またはグリセロ脂質を含む。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】８日目および１５日目に観察された肺の相対重量
【図2-1】個々の動物の肺の顕微鏡画像
【図2-2】同上
【図2-3】同上
【図2-4】同上
【図2-5】同上
【図2-6】同上
【図3】８日目および１５日目に観察されたＢＡＬＦ中のＩＬ－６
【図4】８日目および１５日目に観察されたＢＡＬＦ中のＴＮＦ－α
【図5】８日目および１５日目に観察された血漿中のＩＬ－１０
【図6】８日目および１５日目に観察された血漿中のＴＧＦ－β
【発明を実施するための形態】
【0016】
大量の炎症誘発性オメガ６アラキドン酸（ＡＡ）は、抗炎症性オメガ３であるＤＨＡ、ＤＰＡ、ＥＰＡの合成と細胞膜への蓄積を抑制する。ＡＡ由来のエイコサノイドは、炎症反応から組織リモデリングに至るまでの免疫病理学的プロセスを制御する。ＡＡ由来のプロスタグランジン（ＰＧ）の合成は、ＰＬＡ２による膜内のＡＡの遊離時に起こるため、ＰＧ合成はＡＡの供給によって制限される。ＡＡの代替となるＤＨＡは、シクロオキシゲナーゼによるＰＧ合成の阻害剤であることが知られている。食用のＥＰＡおよびＡＡは、膜リン脂質への取り込みで競合するが、生合成酵素が同じであるため、それぞれのＦＡ前駆体からの生合成でも競合する。ＡＡ由来の代謝物は肺疾患における炎症を媒介するが、ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＥＰＡ由来の代謝物は、炎症および凝固を解消する。
【0017】
本発明は、吸入経路で肺の炎症を治療する簡便かつ極めて有効な方法である。製剤は、リポ多糖（ＬＰＳ）誘発急性肺炎症Ｗｉｓｔａｒラットモデルで試験した。試験には、投与時に６～８週齢の雄ラットを選択した。ラットは、層別無作為化法を用いてその体重に基づいて選択し、群分けした。無作為化後、各群ラットを６匹ずつ１１群に分けた（表１６）。
【0018】
動物およびヒトでの複数の研究によって、吸入および全身性コルチコステロイドの両方が免疫抑制を引き起こし、ＣＯＶＩＤ－１９を含む様々な呼吸器ウイルスに対する抗ウイルスＩ型インターフェロン応答の誘導を阻害することが示された。これらは、通常望ましくない副作用である。インドおよび世界の他の地域では、コルチコステロイド投与による侵襲性アスペルギルス症または命に関わる血管侵襲性顎顔面真菌感染症であるムコール症などの真菌感染症の発生率の有意な増加が、ＣＯＶＩＤ－１９を患っている多くの個体、特に糖尿病患者で報告されている。非常に強いウイルス性疾患患者では、広範な免疫抑制は得策ではない可能性がある。この新規発明は、コルチコステロイドと比べて大きな利点を有する。Ｏ３ＦＡは食用で天然型であり、抗炎症性かつ抗血栓性であり、経口および静脈内脂質乳剤の安全性および有効性は幼児および成人において確立されている。二重盲検無作為化臨床試験では、Ｏ３ＦＡが、重症のＣＯＶＩＤ－１９患者のいくつかの呼吸機能および腎機能パラメータのレベルを改善することが示された。本発明は、実質的な有害作用または副作用のないＯ３ＦＡの投与を含む。
【0019】
本発明者らは、Ｏ３ＦＡを用いる新規抗炎症製剤を見出した。ラットの実験において、ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＥＰＡの相対的な含有量が、肺の病状および炎症の有意な減少を引き起こした。発明者らはまた、Ｏ３ＦＡとメラトニンまたはブデソニド、Ｏ３ＦＡとカンナビノイド（ＣＢＤ）、Ｏ３ＦＡとリン脂質およびグリセロ脂質との組み合わせを用いたが、これらもまた炎症の軽減を示した。他の組み合わせは、Ｏ３ＦＡと、ピルフェニドン、アプレミラスト、ロフルミラスト、臭化チオトロピウム、ニンテダニブ、イソニアジド、ストレプトマイシン、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、モンテルカスト、他のさらなる有効成分との組み合わせを含む。
【0020】
本発明の医薬組成物は、急性症状を治療するために用いることもできるし、「継続療法」として用いることもできる。継続療法では、症状を抑制するために必要に応じて医薬組成物を投与することができ、各投与の用量は、症状の改善に応じて同じでも異なっていてもよい。本医薬組成物は、アラキドン酸のような炎症誘発性オメガ６脂肪酸によって引き起こされる局所炎症を正常化することができる、Ｏ３ＦＡの局所欠乏の正常化に用いることもできる。
【0021】
本発明は、喘息、嚢胞性線維症を含む慢性閉塞性肺疾患および慢性副鼻腔炎、間質性線維症、ＣＯＶＩＤ－１９などの肺の炎症性障害の治療と、細気管支炎、肺炎、結核、肺気腫、肺水腫、肺癌、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、石綿肺、気管支拡張症、サルコイドーシスを含む間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、自己免疫疾患、ＣＮＳ障害などの肺の他の障害の治療のための方法を提供する。実施形態によれば、本方法は、噴霧を吸入することによる抗炎症性および抗血栓性天然型Ｏ３ＦＡ剤の投与を含む。抗炎症剤および抗血栓剤は、単独で投与することもできるし、１つまたは複数の添加剤、たとえばメラトニン、ＣＢＤ、リン脂質とともに投与することもできる。Ｏ３ＦＡは、リン脂質のエステル化成分とすることができる。
【0022】
本発明者らは、ＬＰＳ誘発急性肺炎症を軽減するための、懸濁剤または乳剤として噴霧で送達されるＯ３ＦＡ製剤を初めて見出した。これらの製剤は、ＮＳＡＩＤが禁忌の患者に投与される。
【0023】
Ｏ３ＦＡは、肺組織への取り込みを高め、リポイド肺炎を最小限に抑えるために、主にＦＦＡの形で送達された。エチルエステル（Ｏ３ＥＥ）を用いた単剤治療群は、経口Ｏ３サプリメントの最も一般的な形態であった。過剰な脂質蓄積に関連した症状は認められず、Ｏ３ＥＥ治療はＬＰＳの影響を治療するのに最も有効であった。
【0024】
ＣＯＶＩＤ－１９のロングホーラー（ｌｏｎｇ ｈａｕｌｅｒ）とは、急性疾患から生還し、長期症状を有する人のことをいう。彼らは、線維筋痛症、疲労、睡眠障害に苦しんでいることが明らかになった。Ｏ３ＦＡは、その抗炎症作用により、関節炎と、線維筋痛症症候群（ＦＭＳ）に関連している神経因性疼痛の治療に有益であることが知られている。メラトニンは、ＣＯＶＩＤ－１９患者における不安、肺線維症の軽減、不眠症の管理に役立つ。本実施形態では、ロングホーラーのＦＭＳを解消し、患者がよりよい睡眠を得られるようにするために、Ｏ３ＦＡとメラトニンの組み合わせを投与することができる。
【0025】
オメガ３ＦＡはエンドカンナビノイドの合成の前駆体である。オメガ３ＦＡ由来のエンドカンナビノイドエポキシドは強力な抗炎症性を有する。カンナビジオールは、広範囲の抗炎症効果および免疫調節効果を発揮し、急性肺損傷時の制御不能なサイトカインストームを抑制することができる。本実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９患者における肺の炎症を解消するために、Ｏ３ＦＡとＣＢＤの２種投与（ｄｕａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を用いる。
【0026】
ＣＯＰＤは、２０１９年に３２３万人の死亡を引き起こしており、世界の主要死因の第３位である。呼気凝縮液試料中のＩＬ－６レベルの上昇は、ＣＯＰＤ患者の気道炎症に関連している。ヒトモデルおよび動物モデルの両方でのＴＮＦ－αの過剰発現は、肺気腫と肺線維症の両方に一致する病理学的変化を示した。マウスの肺の組織学とコンピュータ断層撮影画像によって、気腔の拡大、小気腔の減少、コラーゲンの増加、および胸膜隔壁の肥厚を含む変化が示された。ＣＯＰＤ患者から採取した肺試料ではＴＧＦ－βの発現増加が認められる。ＣＯＰＤ患者ではＩＬ－１０レベルが上昇している。血清ＩＬ－１βレベルの上昇は、ＣＯＰＤ患者の気道炎症と関連している。オメガ３脂肪酸の高摂取量は、ＣＯＰＤ患者の重症の増悪のリスクの低下と、健康関連の生活の質の改善と、呼吸器症状の軽減とに関連する。
【0027】
いくつかの研究で、ＮＳＣＬＣにおける重要な腫瘍促進サイトカインとしてＩＬ－６が示されている。ＩＬ－６レベルは、ＮＳＣＬＣ患者からの血清および呼気凝縮液試料中で上昇しており、腫瘍サイズと関連している。肺癌細胞の上皮間葉転換を誘発することによって、ＩＬ－６とＴＮＦ－αは、ＮＳＣＬＣの侵襲と転移を促進することができる。ＴＧＦ－βの発現の増加は、ＮＳＣＬＣにおけるリンパ節転移および腫瘍血管新生と関連していることが見出された。後期ＮＳＣＬＣ患者では、ＩＬ－１０の発現増加が腫瘍関連マクロファージに認められる。ＩＬ－１βは、ＮＳＣＬＣにおける炎症反応開始の重要なメディエーターであり、またＣＯＸ２－ＰＧＥ２経路の強力な誘導因子であり、免疫抑制をもたらす。肺癌では、悪液質が煩瑣に認められる。化学放射線療法を受けているＮＳＣＬＣ患者では、オメガ３経口補充療法により体重が維持された。血漿リン脂質のＥＰＡ濃度が高い肺癌患者は、体重の維持がより良好であった。我々のＯ３ＦＡ試験治療薬の大部分は、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＴＧＦ－β、ＩＬ－１０、ＩＬ－１βのレベルを有意に低下させた。
【0028】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【0029】
以下の実施形態を動物モデルで試験した。
シリア
ル番号 群 治療 希釈剤／製剤
１ 群１ 正常対照 生理食塩水
２ 群２ 疾患対照 生理食塩水＋ＬＰＳ
３ 群３ 試験製剤１ プラセボ乳剤
４ 群４ 試験製剤２ ＯＦＡ乳剤（５０ｍｇ／ｍＬ）
５ 群５ 試験製剤３ 生理食塩水で２５ｍｇ／ｍＬに希釈したＯＦＡ乳剤
６ 群６ 試験製剤４ ＦＯ乳剤
７ 群７ 対照製剤１ ブデソニド（０．２５ｍｇ／ｍＬ）
８ 群８ 対照製剤２ モンテルカストナトリウム（４ｍｇ／ｍＬ）
９ 群９ 対照製剤３ ＯＦＡ中のメラトニン（１ｍｇ／ｍＬ）
１０ 群１０ － モンテルカストナトリウム（４ｍｇ／ｍＬ）＋
ＯＦＡ乳剤
１１ 群１１ 試験製剤５ ＯＦＡ＋ＬＰＣ乳剤
シリア
ル番号 群 治療 希釈剤／製剤
１ 群１ 正常対照 生理食塩水
２ 群２ 疾患対照 生理食塩水＋ＬＰＳ
３ 群３ 試験製剤１ プラセボ乳剤
４ 群４ 試験製剤２ ＯＦＡ乳剤（５０ｍｇ／ｍＬ）
５ 群５ 試験製剤３ 生理食塩水で２５ｍｇ／ｍＬに希釈したＯＦＡ乳剤
６ 群６ 試験製剤４ ＦＯ乳剤
７ 群７ 対照製剤１ ブデソニド（０．２５ｍｇ／ｍＬ）
８ 群８ 対照製剤２ モンテルカストナトリウム（４ｍｇ／ｍＬ）
９ 群９ 対照製剤３ ＯＦＡ中のメラトニン（１ｍｇ／ｍＬ）
１０ 群１０ － モンテルカストナトリウム（４ｍｇ／ｍＬ）＋
ＯＦＡ乳剤
１１ 群１１ 試験製剤５ ＯＦＡ＋ＬＰＣ乳剤
【0030】
実施例１：（試験製剤１、群３）
【表1】
【0031】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。９０％のＭｉｌｌｉ－Ｑ水を製造容器に取り、これにグリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを加え、４００ｒｐｍで３分間撹拌して溶解させた。上記の溶液に、Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ ８０ Ｓを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の温度に保った水浴上で加熱溶解した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。９０％のＭｉｌｌｉ－Ｑ水を製造容器に取り、これにグリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを加え、４００ｒｐｍで３分間撹拌して溶解させた。上記の溶液に、Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ ８０ Ｓを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の温度に保った水浴上で加熱溶解した。
【0032】
乳剤の調製
高剪断均質化
得られた混合物を、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
得られた混合物を、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0033】
高圧均質化
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
【0034】
【表2】
【0035】
実施例２：（試験製剤２、群４）
【表3】
【0036】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0037】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ脂肪酸油を製造容器に取り、これにＬｉｐｏｉｄ Ｅ ８０ Ｓを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
正確に計量した量のオメガ脂肪酸油を製造容器に取り、これにＬｉｐｏｉｄ Ｅ ８０ Ｓを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
【0038】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを溶解して水相を調製した。
【0039】
乳剤の調製
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0040】
高圧均質化
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
【0041】
乳剤の物理的パラメータ、粒径分布およびゼータ電位（ＺＰ）を測定した。
【表4】
【0042】
【表5】
【0043】
実施例３：（試験製剤３、群５）、生理食塩水で５０％に希釈した試験製剤２
乳剤の物理的パラメータ、粒径分布およびゼータ電位（ＺＰ）を測定した。
乳剤の物理的パラメータ、粒径分布およびゼータ電位（ＺＰ）を測定した。
【0044】
【表6】
【0045】
実施例４：（試験製剤４、群６）
【表7】
【0046】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0047】
油相の調製
正確に計量した魚油量を製造容器に取り、これにＬｉｐｏｉｄ Ｅ ８０ Ｓを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
正確に計量した魚油量を製造容器に取り、これにＬｉｐｏｉｄ Ｅ ８０ Ｓを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
【0048】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを溶解して水相を調製した。
【0049】
乳剤の調製
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0050】
高圧均質化
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
【0051】
【表8】
【0052】
【表9】
【0053】
実施例５：（対照製剤２；群８）
【表10】
【0054】
製造方法
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を製造容器に取った。計量した量のモンテルカストナトリウムを加え、４００ｒｐｍで撹拌して溶解させた。残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を調整した。試料は、２～８℃で遮光して保存した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を製造容器に取った。計量した量のモンテルカストナトリウムを加え、４００ｒｐｍで撹拌して溶解させた。残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を調整した。試料は、２～８℃で遮光して保存した。
【0055】
【表11】
【0056】
実施例６：（対照製剤３；群９）
【表12】
【0057】
製造方法
９０％オメガ脂肪酸油を製造容器に取った。計量した量のメラトニンを加え、４００ｒｐｍで撹拌して溶解させた。残量のＯＦＡで容量を調整した。試料は、２～８℃で遮光して保存した。
９０％オメガ脂肪酸油を製造容器に取った。計量した量のメラトニンを加え、４００ｒｐｍで撹拌して溶解させた。残量のＯＦＡで容量を調整した。試料は、２～８℃で遮光して保存した。
【0058】
実施例７：（試験製剤５、群１１）
【表13】
【0059】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0060】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ脂肪酸油を製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。混合物を４０℃に冷却し、カンナビジオール（Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ）（ＬＰＣ）を加えて溶解して油相を得た。
正確に計量した量のオメガ脂肪酸油を製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。混合物を４０℃に冷却し、カンナビジオール（Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ）（ＬＰＣ）を加えて溶解して油相を得た。
【0061】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを溶解して水相を調製した。
【0062】
乳剤の調製
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0063】
高圧均質化
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
【0064】
乳剤の物理的パラメータ、粒径分布およびゼータ電位（ＺＰ）を測定した。
【表14】
【0065】
表１５：オメガ脂肪酸およびＬＰＣの物理的パラメータデータ
乳剤
乳剤
【表15】
【0066】
急性肺炎症試験
ＷｉｓｔａｒラットモデルでのＬＰＳ誘発急性肺炎症に対する試験製剤の有効性の評価。
ＷｉｓｔａｒラットモデルでのＬＰＳ誘発急性肺炎症に対する試験製剤の有効性の評価。
【0067】
合計６６匹の雄のＷｉｓｔａｒラットを用い、１群あたり動物６匹（０６匹）を含む１１群（群１（Ｇ１）～Ｇ１１）に割り付けた（群（Ｇ）の説明および治療薬を表１６に示す）。実験を行う専門家は、治療薬／対照薬について盲検化され、群番号（Ｇ１、Ｇ２など）のみを知っていた。
【0068】
各投与日に、滅菌生理食塩水を用いて２ｍｇ／ｍＬの新しいＬＰＳ溶液を調製した。群Ｇ２～群Ｇ１１の動物に１日１回２ｍｇ／ｋｇ体重の投与量でＬＰＳを腹腔内投与した。群Ｇ１の動物にはＬＰＳの投与を行わなかった。ＬＰＳは１日１回投与し、試験品または対照品は１日２回投与した。
【0069】
ＬＰＳ注入は１日１回午前中に行った。その１時間後、それぞれの群に試験品または対照品治療薬を投与した。午後に再び試験品または対照品治療薬を投与した。これを７日間または１４日間毎日続けた。
【0070】
全動物を拘束し、標準的なネブライザーを用いて試験品または対照品を吸入暴露した。動物は、全投与期間中および試験終了までの明らかな臨床徴候について観察され、試験品の投与中および投与後の局所効果も観察された。
【0071】
実験期間中、全動物で体重が増加した。試験期間中、死亡は観察されなかった。
【0072】
研究室に到着後、ラットは無治療で７日間ケージに順化させた。順化期間中、どの動物も臨床徴候を示さなかった。治療期間中、群Ｇ６（治療薬４）、群Ｇ９（治療薬７）および群Ｇ１１（治療薬９）の動物にいくつかの臨床徴候が認められた。噴霧治療後、直ちに眼への刺激および涙液分泌が認められた。これらの臨床効果は噴霧後３０分以内に鎮静化した。治療装置内で、ラットの眼はネブライザーによる試験薬／対照薬の蒸気に暴露される。
【0073】
７日間の治療が終了した後、その１日後、すなわち治療開始後８日目に、各群のラット３匹を、イソフルランを用いて麻酔し、血液を採取した。さらなる分析のために血漿を分離した。次いで動物を安楽死させ、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）および肺組織試料を採取した。肺組織試料は速やかに採取し、さらなる組織病理学的分析のプロセスのために１０％中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）中に保存した。
【0074】
１４日間の治療が終了した後、その１日後、すなわち治療開始後１５日目に、各群の残りのラット３匹を、イソフルランを用いて麻酔し、血液を採取した。さらなる分析のために血漿を分離した。次いで動物を安楽死させ、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）および肺組織試料を採取した。肺組織試料は速やかに採取し、さらなる組織病理学的分析のプロセスのために１０％中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）中に保存した。
【0075】
肺重量
結果は、ラット３匹の平均±ＳＤ／時点（８日目および１５日目）として図１に示す。一元配置分散分析およびＤｕｎｎｅｔｔの多重比較を用いて対照群（Ｇ１）の肺の相対重量を全治療群（Ｇ２～Ｇ１１）と比較した。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１。
結果は、ラット３匹の平均±ＳＤ／時点（８日目および１５日目）として図１に示す。一元配置分散分析およびＤｕｎｎｅｔｔの多重比較を用いて対照群（Ｇ１）の肺の相対重量を全治療群（Ｇ２～Ｇ１１）と比較した。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１。
【0076】
肺の組織学
１０％ＮＢＦで固定した肺組織試料について病理組織学的観察を行った。各動物について１枚のスライドを作成し、Ｈ＆Ｅ染色で染色した。すべての肉眼的病変を検査した。
１０％ＮＢＦで固定した肺組織試料について病理組織学的観察を行った。各動物について１枚のスライドを作成し、Ｈ＆Ｅ染色で染色した。すべての肉眼的病変を検査した。
【0077】
病理組織学的評価 外部所見－肉眼病理学
正常対照群（Ｇ１）、疾患対照群（Ｇ２）および治療群（Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ９、Ｇ１０、Ｇ１１）の雄動物の外部検査では、病理学的意義のある病変は認められなかった。
正常対照群（Ｇ１）、疾患対照群（Ｇ２）および治療群（Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ９、Ｇ１０、Ｇ１１）の雄動物の外部検査では、病理学的意義のある病変は認められなかった。
【0078】
内部所見－肉眼病理学
正常対照（Ｇ１）、疾患対照（Ｇ２）および治療群（Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ９、Ｇ１０、Ｇ１１）に属する雄動物の内部検査では、病理学的異常は認められなかった。
正常対照（Ｇ１）、疾患対照（Ｇ２）および治療群（Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ９、Ｇ１０、Ｇ１１）に属する雄動物の内部検査では、病理学的異常は認められなかった。
【0079】
顕微鏡所見
正常対照（Ｇ１）、疾患対照（Ｇ２）および治療群（Ｇ３～Ｇ１１）における様々な顕微鏡的変化を図２に示す。
正常対照（Ｇ１）、疾患対照（Ｇ２）および治療群（Ｇ３～Ｇ１１）における様々な顕微鏡的変化を図２に示す。
【0080】
肺には、軽微の肺胞組織球症［２／６（Ｇ２）、３／６（Ｇ３）、３／６（Ｇ４）、３／６（Ｇ５）、１／６（Ｇ６）、１／６（Ｇ７）、２／６（Ｇ９）、４／６（Ｇ１０）、２／６（Ｇ１１）］と、軽度の肺胞組織球症［３／６（Ｇ２）、１／６（Ｇ４）、１／６（Ｇ５）、１／６（Ｇ６）、３／６（Ｇ８）］と、中等度の肺胞組織球症［１／６（Ｇ２）］とが認められた。
【0081】
肺には、軽微の空胞形成が認められる肺胞中隔［２／６（Ｇ３）、１／６（Ｇ４）、２／６（Ｇ５）］と、軽度の空胞形成が認められる肺胞中隔［１／６（Ｇ６）］とが認められた。
【0082】
異なる群における肺胞組織球症の平均重症度スコアは、Ｇ１－０．０、Ｇ２－１．８３、Ｇ３－０．５０、Ｇ４－０．８３、Ｇ５－０．８３、Ｇ６－０．５０、Ｇ７－０．１７、Ｇ８－１．０、Ｇ９－０．３３、Ｇ１０－０．６７、Ｇ１１－０．３３であった。
【0083】
異なる群における空胞形成が認められる肺胞中隔の平均重症度スコアは、Ｇ１－０．０、Ｇ２－０．０、Ｇ３－０．３３、Ｇ４－０．１７、Ｇ５－０．３３、Ｇ６－０．３３、Ｇ７－０．０、Ｇ８－０．０、Ｇ９－０．０、Ｇ１０－０．０、Ｇ１１－０．０であった。
【0084】
すべての結果において、統計的有意性は以下のように表されている。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１。
【0085】
１匹のスコアが軽度であり、残りのスコアが正常であったことに基づいて、ブデソニド（Ｂ－ｒｅｆ）の動物のスコアが最も低かった。Ｏ３を含む治療薬は、Ｃｄと比較して重症度スコアが半分未満であった。
【0086】
ＥＰＬ、Ｏ３、Ｏ３－０．５およびＯ３ＥＥ群において、動物１～２匹に軽微の空胞形成が認められた。
【0087】
免疫パラメータ
採取したＢＡＬＦ試料は、全動物についてＩＬ－６、ＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αレベルを分析した。ＩＬ－１０およびＴＧＦ－βについては、血漿試料で推定した。
採取したＢＡＬＦ試料は、全動物についてＩＬ－６、ＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αレベルを分析した。ＩＬ－１０およびＴＧＦ－βについては、血漿試料で推定した。
【0088】
ＩＬ－６
ＩＬ－６レベルの結果を図３に示す。図３では、ラット３匹の平均±ＳＤ／時点（８日目および１５日目）が示されている。一元配置分散分析およびＤｕｎｎｅｔｔの多重比較を用いてＬＰＳ対照群（Ｇ２）のＩＬ－６値を全治療群（Ｇ３～Ｇ１１）と比較した。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１。
ＩＬ－６レベルの結果を図３に示す。図３では、ラット３匹の平均±ＳＤ／時点（８日目および１５日目）が示されている。一元配置分散分析およびＤｕｎｎｅｔｔの多重比較を用いてＬＰＳ対照群（Ｇ２）のＩＬ－６値を全治療群（Ｇ３～Ｇ１１）と比較した。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１。
【0089】
ＴＮＦ－α
ＴＮＦ－αレベルの結果を図４に示す。図４では、ラット３匹の平均±ＳＤ／時点（８日目および１５日目）が示されている。一元配置分散分析およびＤｕｎｎｅｔｔの多重比較を用いてＬＰＳ対照群（Ｇ２）のＴＮＦ－α値を全治療群（Ｇ３～Ｇ１１）と比較した。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１。
ＴＮＦ－αレベルの結果を図４に示す。図４では、ラット３匹の平均±ＳＤ／時点（８日目および１５日目）が示されている。一元配置分散分析およびＤｕｎｎｅｔｔの多重比較を用いてＬＰＳ対照群（Ｇ２）のＴＮＦ－α値を全治療群（Ｇ３～Ｇ１１）と比較した。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１。
【0090】
ＩＬ－１０
ＩＬ－１０レベルの結果を図５に示す。図５では、ラット３匹の平均±ＳＤ／時点（８日目および１５日目）が示されている。一元配置分散分析およびＤｕｎｎｅｔｔの多重比較を用いてＬＰＳ対照群（Ｇ２）のＩＬ－１０値を全治療群（Ｇ３～Ｇ１１）と比較した。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１。
ＩＬ－１０レベルの結果を図５に示す。図５では、ラット３匹の平均±ＳＤ／時点（８日目および１５日目）が示されている。一元配置分散分析およびＤｕｎｎｅｔｔの多重比較を用いてＬＰＳ対照群（Ｇ２）のＩＬ－１０値を全治療群（Ｇ３～Ｇ１１）と比較した。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１。
【0091】
ＴＧＦ－β
ＴＧＦ－βレベルの結果を図６に示す。図６では、ラット３匹の平均±ＳＤ／時点（８日目および１５日目）が示されている。一元配置分散分析およびＤｕｎｎｅｔｔの多重比較を用いてＬＰＳ対照群（Ｇ２）のＴＧＦ－β値を全治療群（Ｇ３～Ｇ１１）と比較した。＊ｐ＜０．０５；＊＊＊ｐ＜０．００１。
ＴＧＦ－βレベルの結果を図６に示す。図６では、ラット３匹の平均±ＳＤ／時点（８日目および１５日目）が示されている。一元配置分散分析およびＤｕｎｎｅｔｔの多重比較を用いてＬＰＳ対照群（Ｇ２）のＴＧＦ－β値を全治療群（Ｇ３～Ｇ１１）と比較した。＊ｐ＜０．０５；＊＊＊ｐ＜０．００１。
【0092】
免疫データの解釈
ＣＯＶＩＤ－１９は謎である。ＣＯＶＩＤ－１９患者では、炎症誘発性サイトカインと抗炎症性サイトカインの両方が上昇することが複数の研究で示されていることがＤｈａｒらによってレビューされた。ＩＬ－６およびＩＬ－１０によって、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度が予測されることが見出された。ＩＬ－６およびＩＬ－１０レベルの劇的な上昇は、ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるサイトカインストームの特徴である。持続的なウイルス刺激と、ＩＬ－６、ＩＬ－１０およびＴＮＦ－αレベルは、ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＴ細胞消耗の指標である。ＩＬ－６およびＴＮＦ－αレベルの上昇は、ＣＯＶＩＤ－１９重症度と死亡の有意な予測因子である。
ＣＯＶＩＤ－１９は謎である。ＣＯＶＩＤ－１９患者では、炎症誘発性サイトカインと抗炎症性サイトカインの両方が上昇することが複数の研究で示されていることがＤｈａｒらによってレビューされた。ＩＬ－６およびＩＬ－１０によって、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度が予測されることが見出された。ＩＬ－６およびＩＬ－１０レベルの劇的な上昇は、ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるサイトカインストームの特徴である。持続的なウイルス刺激と、ＩＬ－６、ＩＬ－１０およびＴＮＦ－αレベルは、ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＴ細胞消耗の指標である。ＩＬ－６およびＴＮＦ－αレベルの上昇は、ＣＯＶＩＤ－１９重症度と死亡の有意な予測因子である。
【0093】
ＣＯＶＩＤ－１９患者では、炎症誘発性ＩＬ－６レベルの上昇は、体温上昇、ＣＲＰおよびフェリチン炎症マーカーの上昇、肺の炎症、ならびに広範な肺障害と関連している。試験治療薬は、ＩＬ－６レベルを有意に減少させた（図３）。
【0094】
組織壊死因子α（ＴＮＦ－α）は、周知の炎症誘発性分子である。ＴＮＦ－αは、大部分の炎症状態で発現が上昇し、血液凝固の変化に寄与する。ＩＬ－６およびＩＬ－１０とともにＴＮＦ－αが上昇することは、過剰炎症反応（ｈｙｐｅｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の指標であり、ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるサイトカインストームの原因となる。ＣＯＶＩＤ－１９患者における過剰な量のフェリチンもまた、ＴＮＦ－αレベルの余剰を反映している。試験治療薬は、ＴＮＦ－αレベルを有意に減少させた（図４）。
【0095】
ＩＬ－１０は、多機能性（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ）サイトカインであり、大部分の組織におけるその主要な機能は、炎症反応を抑制することである。しかしながら、ＣＯＶＩＤ－１９では、ＩＬ－１０は劇的に上昇している。ＣＯＶＩＤ－１９におけるこの現象は、炎症を抑制するための負のフィードバック機構であると考えられている。ＩＬ－１０は、ウイルス感染時にＴ細胞にエネルギーをもたらすことが知られている。試験治療薬は、治療薬なしの陽性対照ＬＰＳ群と比較してＩＬ－１０レベルを有意に減少させた（図５）。
【0096】
トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）は、炎症状態において主要な役割を果たす多機能性サイトカインである。ＴＧＦ－βは、ＩＬ－６とともに、炎症を促進し、自己免疫状態を強化するヘルパーＴ１７（Ｔｈ１７）細胞の分化を促進する。さらに、ＴＧＦ－βは、ＩＬ－１０を産生するＴ細胞の分化を促進するが、このＴ細胞は、抑制機能を欠き、ひいては組織炎症を促進する。ＴＧＦ－βは、ＣＯＶＩＤ－１９患者における肺線維症を促進する。試験治療薬は、ＴＧＦ－βレベルを減少させた（図６）。
【0097】
ＩＬ－１βは、感染症、抗微生物免疫炎症および自己免疫炎症に対する宿主防御反応に非常に重要な炎症誘発性サイトカインである。ＩＬ－１βレベルは、ＣＯＶＩＤ－１９患者のサブセットにおけるサイトカインストームと関連している。ＩＬ－１βの発現レベルは、喘息患者の気管支壁で有意に増加していることが見出されている。一方で、健康なヒトボランティアにおいて、魚油治療薬はＩＬ－１β産生を減少させた。我々のＯ３ＦＡ試験治療薬Ｏ３ＥＥは、両時点でＩＬ－１βレベルを有意に減少させ、その減少はＢ－Ｒｅｆ群よりも良好であった。
【0098】
表１６：試験品および対照品による群分けおよび治療薬
無作為化後、ラットを各群ラット６匹ずつ１１群に分けた。各群の動物に、１日２回７日間（３匹／群）または１４日間（３匹／群）、噴霧によってそれぞれの治療薬を投与した。各群の噴霧の濃度および投与量を下表に示す。
無作為化後、ラットを各群ラット６匹ずつ１１群に分けた。各群の動物に、１日２回７日間（３匹／群）または１４日間（３匹／群）、噴霧によってそれぞれの治療薬を投与した。各群の噴霧の濃度および投与量を下表に示す。
【表16】
【0099】
実施例８：
【表17】
【0100】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0101】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
【0102】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールを溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールを溶解して水相を調製した。
【0103】
乳剤の調製
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0104】
高圧均質化
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
【0105】
乳剤の物理的パラメータ、粒径分布およびゼータ電位（ＺＰ）を測定した。
【表18】
【0106】
【表19】
【0107】
実施例９：
【表20】
【0108】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0109】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
【0110】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムの順に溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムの順に溶解して水相を調製した。
【0111】
乳剤の調製
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0112】
高圧均質化
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
【0113】
乳剤の物理的パラメータ、粒径分布およびゼータ電位（ＺＰ）を測定した。
【表21】
【0114】
【表22】
【0115】
実施例１０：
【表23】
【0116】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0117】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
【0118】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムの順に溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムの順に溶解して水相を調製した。
【0119】
乳剤の調製
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0120】
高圧均質化
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
【0121】
乳剤の物理的パラメータ、粒径分布およびゼータ電位（ＺＰ）を測定した。
【表24】
【0122】
【表25】
【0123】
実施例１１：
【表26】
【0124】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0125】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
【0126】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムの順に溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムの順に溶解して水相を調製した。
【0127】
乳剤の調製
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0128】
高圧均質化
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
【0129】
乳剤の物理的パラメータ、粒径分布およびゼータ電位（ＺＰ）を測定した。
【表27】
【0130】
【表28】
【0131】
実施例１２：
【表29】
【0132】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0133】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
【0134】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムの順に溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムの順に溶解して水相を調製した。
【0135】
乳剤の調製
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0136】
高圧均質化
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
【0137】
乳剤の物理的パラメータ、粒径分布およびゼータ電位（ＺＰ）を測定した。
【表30】
【0138】
【表31】
【0139】
実施例１３：
【表32】
【0140】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0141】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
【0142】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムの順に溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムの順に溶解して水相を調製した。
【0143】
乳剤の調製
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0144】
高圧均質化
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
【0145】
乳剤の物理的パラメータ、粒径分布およびゼータ電位（ＺＰ）を測定した。
【表33】
【0146】
【表34】
【0147】
実施例１４：
【表35】
【0148】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0149】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
【0150】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを溶解し、次いでピルフェニドンを分散させて水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを溶解し、次いでピルフェニドンを分散させて水相を調製した。
【0151】
乳剤の調製
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0152】
高圧均質化
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
【0153】
実施例１５：
【表36】
【0154】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0155】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでアプレミラストを溶解／分散させて油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでアプレミラストを溶解／分散させて油相を得た。
【0156】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを溶解して水相を調製した。
【0157】
乳剤の調製
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0158】
高圧均質化
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
【0159】
実施例１６：
【表37】
【0160】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0161】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでロフルミラストを溶解／分散させて油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでロフルミラストを溶解／分散させて油相を得た。
【0162】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを溶解して水相を調製した。
【0163】
乳剤の調製
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0164】
高圧均質化
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
【0165】
実施例１７：
【表38】
【0166】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0167】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。
【0168】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを溶解し、次いで臭化チオトロピウムを溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを溶解し、次いで臭化チオトロピウムを溶解して水相を調製した。
【0169】
乳剤の調製
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0170】
高圧均質化
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
【0171】
実施例１８：
【表39】
【0172】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0173】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでニンテダニブを溶解／分散させて油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでニンテダニブを溶解／分散させて油相を得た。
【0174】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを溶解して水相を調製した。
【0175】
乳剤の調製
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0176】
高圧均質化
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
得られた粗乳剤に、異なる圧力での３種のパス、すなわち１０，０００ｐｓｉでのパス１、１８，０００ｐｓｉでのパス２、および１８，０００ｐｓｉでのパス３で高圧均質化を行い、その後製品を室温まで冷却して乳剤を得た。
【0177】
実施例１９：
【表40】
【0178】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0179】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでストレプトマイシンを溶解／分散させて油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでストレプトマイシンを溶解／分散させて油相を得た。
【0180】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、薬物、炭酸水素ナトリウムを順に溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、薬物、炭酸水素ナトリウムを順に溶解して水相を調製した。
【0181】
乳剤の調製
高剪断均質化
薬物を含む油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
薬物を含む油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0182】
高圧均質化
得られた粗乳剤は、１０，０００ｐｓｉから１８，０００ｐｓｉまでの異なる圧力での第１～第３パスで高圧均質化を行い、次いで製品を室温まで冷却した。
得られた粗乳剤は、１０，０００ｐｓｉから１８，０００ｐｓｉまでの異なる圧力での第１～第３パスで高圧均質化を行い、次いで製品を室温まで冷却した。
【0183】
実施例２０：
【表41】
【0184】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0185】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。ＴＨＣを油混合物に溶解する。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解して油相を得た。ＴＨＣを油混合物に溶解する。
【0186】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムを順に溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムを順に溶解して水相を調製した。
【0187】
乳剤の調製
高剪断均質化
薬物を含む油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
高剪断均質化
薬物を含む油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗乳剤を作成した。
【0188】
高圧均質化
得られた粗乳剤は、１０，０００ｐｓｉから１８，０００ｐｓｉまでの異なる圧力での第１～第３パスで高圧均質化を行い、次いで製品を室温まで冷却した。
得られた粗乳剤は、１０，０００ｐｓｉから１８，０００ｐｓｉまでの異なる圧力での第１～第３パスで高圧均質化を行い、次いで製品を室温まで冷却した。
【0189】
実施例２１：
【表42】
【0190】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0191】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでピルフェニドンを分散／溶解して油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでピルフェニドンを分散／溶解して油相を得た。
【0192】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムを順に溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムを順に溶解して水相を調製した。
【0193】
懸濁剤の調製
高剪断均質化
薬物を含む油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗分散剤を作成した。
高剪断均質化
薬物を含む油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗分散剤を作成した。
【0194】
高圧均質化
得られた粗分散剤は、１０，０００ｐｓｉから１８，０００ｐｓｉまでの異なる圧力での第１～第３パスで高圧均質化を行い、次いで製品を室温まで冷却した。
得られた粗分散剤は、１０，０００ｐｓｉから１８，０００ｐｓｉまでの異なる圧力での第１～第３パスで高圧均質化を行い、次いで製品を室温まで冷却した。
【0195】
実施例２２：
【表43】
【0196】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0197】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでニンテダニブを分散／溶解して油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでニンテダニブを分散／溶解して油相を得た。
【0198】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムを順に溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムを順に溶解して水相を調製した。
【0199】
懸濁剤の調製
高剪断均質化
薬物を含む油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗分散剤を作成した。
高剪断均質化
薬物を含む油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗分散剤を作成した。
【0200】
高圧均質化
得られた粗分散剤は、１０，０００ｐｓｉから１８，０００ｐｓｉまでの異なる圧力での第１～第３パスで高圧均質化を行い、次いで製品を室温まで冷却した。
得られた粗分散剤は、１０，０００ｐｓｉから１８，０００ｐｓｉまでの異なる圧力での第１～第３パスで高圧均質化を行い、次いで製品を室温まで冷却した。
【0201】
実施例２３：
【表44】
【0202】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0203】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでアプレミラストを分散／溶解して油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでアプレミラストを分散／溶解して油相を得た。
【0204】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムを順に溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムを順に溶解して水相を調製した。
【0205】
懸濁剤の調製
高剪断均質化
薬物を含む油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗分散剤を作成した。
高剪断均質化
薬物を含む油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗分散剤を作成した。
【0206】
高圧均質化
得られた粗分散剤は、１０，０００ｐｓｉから１８，０００ｐｓｉまでの異なる圧力での第１～第３パスで高圧均質化を行い、次いで製品を室温まで冷却した。
得られた粗分散剤は、１０，０００ｐｓｉから１８，０００ｐｓｉまでの異なる圧力での第１～第３パスで高圧均質化を行い、次いで製品を室温まで冷却した。
【0207】
実施例２４：
【表45】
【0208】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0209】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでロフルミラストを分散／溶解して油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでロフルミラストを分散／溶解して油相を得た。
【0210】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムの順に溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムの順に溶解して水相を調製した。
【0211】
懸濁剤の調製
高剪断均質化
薬物を含む油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗分散剤を作成した。
高剪断均質化
薬物を含む油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗分散剤を作成した。
【0212】
高圧均質化
得られた粗分散剤は、１０，０００ｐｓｉから１８，０００ｐｓｉまでの異なる圧力での第１～第３パスで高圧均質化を行い、次いで製品を室温まで冷却した。
得られた粗分散剤は、１０，０００ｐｓｉから１８，０００ｐｓｉまでの異なる圧力での第１～第３パスで高圧均質化を行い、次いで製品を室温まで冷却した。
【0213】
実施例２５：
【表46】
【0214】
製造方法
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
すべての成分は、製造処方に従って計量した。
【0215】
油相の調製
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでイソニアジドを分散／溶解して油相を得た。
正確に計量した量のオメガ３酸エチルエステルを製造容器に取り、これに卵レシチンを加え、５５℃（５０℃～６０℃）の水浴上で加熱溶解した。計量した量のカンナビジオールを上記の混合物に加え、４５℃（４０℃～５０℃）の水浴上で加熱溶解し、次いでイソニアジドを分散／溶解して油相を得た。
【0216】
水相の調製
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムの順に溶解して水相を調製した。
９０％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を別の製造容器に取り、マグネチックスターラー上で温度を５５℃（５０℃～６０℃）に保ちながら４００ｒｐｍで撹拌し、グリセロール、炭酸水素ナトリウムの順に溶解して水相を調製した。
【0217】
懸濁剤の調製
高剪断均質化
薬物を含む油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗分散剤を作成した。
高剪断均質化
薬物を含む油相を水相に加え、品温を４５℃（４０℃～５０℃）に保ちながら８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズした。その後、残量のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で容量を必要なレベルに調整し、８５００ｒｐｍで１５分間ホモジナイズして粗分散剤を作成した。
【0218】
高圧均質化
得られた粗分散剤は、１０，０００ｐｓｉから１８，０００ｐｓｉまでの異なる圧力での第１～第３パスで高圧均質化を行い、次いで製品を室温まで冷却した。
得られた粗分散剤は、１０，０００ｐｓｉから１８，０００ｐｓｉまでの異なる圧力での第１～第３パスで高圧均質化を行い、次いで製品を室温まで冷却した。
【図1】
【図2-1】
【図2-2】
【図2-3】
【図2-4】
【図2-5】
【図2-6】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】