特表 2024-528702 ブタコラーゲン組成物及びそれを使用する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-30

(54)【発明の名称】ブタコラーゲン組成物及びそれを使用する方法

(51)【国際特許分類】

   A61L 27/24 20060101AFI20240723BHJP

   A61L 27/36 20060101ALI20240723BHJP

   A61L 27/50 20060101ALI20240723BHJP

   A61K 38/39 20060101ALI20240723BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20240723BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240723BHJP

   A61K 31/14 20060101ALI20240723BHJP

   A61K 31/155 20060101ALI20240723BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20240723BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240723BHJP

   A61K 41/00 20200101ALI20240723BHJP

   A61K 31/716 20060101ALI20240723BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20240723BHJP

【ＦＩ】

A61L27/24

A61L27/36 130

A61L27/50

A61K38/39

A61P17/02

A61K45/00

A61K31/14

A61K31/155

A61K47/44

A61P43/00 121

A61K41/00

A61K31/716

A61K47/36

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024503875

(86)(22)【出願日】2022-07-20

(85)【翻訳文提出日】2024-02-05

(86)【国際出願番号】 US2022073957

(87)【国際公開番号】W WO2023004359

(87)【国際公開日】2023-01-26

(31)【優先権主張番号】63/224,209

(32)【優先日】2021-07-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】524027640

【氏名又は名称】オーガノジェネシス インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001379

【氏名又は名称】弁理士法人大島特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ビルボ、パトリック

(72)【発明者】

【氏名】ファリア、キャサリン

(72)【発明者】

【氏名】モウリー、ボニー キャスリーン

(72)【発明者】

【氏名】ラウト、ヴィヴェック

【テーマコード（参考）】

4C076

4C081

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA31

4C076AA71

4C076BB31

4C076CC18

4C076EE30

4C076EE51

4C076EE55

4C076FF70

4C076GG01

4C081AA12

4C081AA14

4C081AB19

4C081CD12

4C081CD35

4C081CE02

4C081DA02

4C081DA11

4C081DB03

4C081DC03

4C084AA02

4C084AA11

4C084AA19

4C084CA21

4C084DA40

4C084MA43

4C084MA63

4C084NA14

4C084ZA89

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA20

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4C086MA02

4C086MA04

4C086MA43

4C086MA56

4C086MA63

4C086NA14

4C086ZA89

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA41

4C206HA31

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206MA05

4C206MA63

4C206MA76

4C206MA83

4C206MA90

4C206NA14

4C206ZA89

4C206ZC75

(57)【要約】

本開示は、創傷管理に関する組成物及び方法を提供する。組成物は、微粒子化された細胞外マトリックスと、場合によっては１つ以上の抗菌剤と、を含む。いくつかの実施形態では、細胞外マトリックスは、ブタ精製コラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）及びポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）で構成される。組成物は、粉末として製剤化され、粉末として創傷に適用され得るか、又は水和され、ペースト若しくはスラリーとして創傷に適用され得る。
【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

直径が１０００マイクロメートル（μｍ）以下の平均粒径を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む、微粒子化されたコラーゲン組成物であって、
前記組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超のブタコラーゲンを含む、組成物。

【請求項2】

前記ＣＷＭが、天然ブタＩ型コラーゲンを含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記天然ブタＩ型コラーゲンが、細胞及び細胞残滓を含まない、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

前記ＣＷＭが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定される、４５℃以上の変性温度を有する、請求項２に記載の組成物。

【請求項5】

前記組成物が、０．７重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

前記組成物が、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカンを含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

前記組成物が、ミリリットル当たり０．１ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）未満のＤＮＡを含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項8】

前記組成物が、ガンマ線照射される、請求項１に記載の組成物。

【請求項9】

前記ＣＷＭが、架橋される、請求項１に記載の組成物。

【請求項10】

前記粒子が、薄片である、請求項１に記載の組成物。

【請求項11】

前記組成物が、抗菌剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項12】

前記抗菌剤が、四級アンモニウム化合物、ビスビグアニド、及びポリマー性ビグアニドからなる群から選択されるカチオン性抗菌剤である、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記カチオン性抗菌剤が、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、クロルヘキシジン、ポリヘキサニドビグアニド（ポリヘキサニド、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリヘキサメチレングアニド、ポリ（イミノイミドカルボニル－イミノイミドカルボニルイミノヘキサメチレン）、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）、ポリアミノプロピルビグアニド）、及びそれらの塩又は組み合わせからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

前記粒子が、ポリアミノプロピルビグアニドコーティングを更に含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項15】

前記ポリアミノプロピルビグアニドコーティングが、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）を含む、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

前記ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）が、０．０５重量％（ｗ／ｗ）未満、０．００１重量％（ｗ／ｗ）～０．０４５重量％（ｗ／ｗ）、及び０．０１重量％（ｗ／ｗ）～０．０２重量％（ｗ／ｗ）からなる群から選択される濃度で存在する、請求項１５に記載の組成物。

【請求項17】

前記粒子が、湿潤粒子であり、前記組成物が、滅菌溶液を更に含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項18】

前記滅菌溶液が、滅菌生理食塩水である、請求項１７に記載の組成物。

【請求項19】

前記組成物が、１００ミリグラム（ｍｇ）当たり２５未満の内毒素単位（ＥＵ）を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項20】

前記組成物が、ワセリン又は油系担体を更に含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項21】

創傷の管理を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、
前記創傷の破片及び壊死組織を清浄化することと、
微粒子化されたコラーゲン組成物を前記創傷の全領域に適用することと、を含み、
前記組成物は、直径が１０００マイクロメートル（μｍ）以下の平均粒径を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含み、前記組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超のブタコラーゲンを含む、方法。

【請求項22】

前記創傷の縁部が、生存可能な組織を含有することを確実にするように、前記創傷を壊死組織除去することを更に含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記組成物を、滅菌生理食塩水、又は羊水、血液、骨髄穿刺液、若しくは血小板が豊富な血漿から選択される生体液で水和させて、ペーストを形成することを更に含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

前記創傷のタイプ及び段階に適切な１つ以上の二次ドレッシング材を前記創傷に適用することを更に含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項25】

前記微粒子化されたコラーゲン組成物は、前記創傷が治癒するまで、毎週前記創傷に適用される、請求項２１に記載の方法。

【請求項26】

前記創傷が、中間層創傷、全層創傷、圧迫性潰瘍、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、慢性血管性潰瘍、トンネル状創傷、ポケット状創傷、手術による創傷、創傷離開、外傷性創傷、ＩＩ度熱傷、及び排液性創傷からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。

【請求項27】

前記手術による創傷が、ドナー部位創傷、移植片創傷、Ｍｏｈｓ手術後創傷、レーザー手術後創傷、足部創傷、又は創傷離開である、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記外傷性創傷が、擦過傷、裂傷、又は皮膚裂傷から選択される、請求項２６に記載の方法。

【請求項29】

前記ＣＷＭが、天然ブタＩ型コラーゲンを含み、前記天然ブタＩ型コラーゲンが、細胞及び細胞残滓を含まない、請求項２１に記載の方法。

【請求項30】

前記組成物が、０．７重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカン、及びマイクロリットル当たり０．１ナノグラム（ｎｇ／μＬ）未満のＤＮＡを含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項31】

前記組成物が、ガンマ線照射される、請求項２１に記載の方法。

【請求項32】

創傷管理のための医薬品の製造における使用のための微粒子化されたコラーゲン組成物であって、
前記組成物は、直径が１０００マイクロメートル（μｍ）以下の平均粒径を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含み、
前記組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超の天然ブタＩ型コラーゲン、０．７重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカン、及びミリリットル当たり０．１ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）未満のＤＮＡを含み、
前記天然ブタＩ型コラーゲンが、細胞及び細胞残滓を含まず、前記創傷が、中間層創傷、全層創傷、圧迫性潰瘍、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、慢性血管性潰瘍、トンネル状創傷、ポケット状創傷、手術による創傷、創傷離開、外傷性創傷、ＩＩ度熱傷、及び排液性創傷からなる群から選択される、組成物。

【請求項33】

前記組成物が、ガンマ線照射される、請求項３２に記載の使用のための組成物。

【請求項34】

直径が１０～１２００マイクロメートル（μｍ）の粒径、５５～９５％の多孔性、及び０．４～１．４グラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）の密度を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む、微粒子化されたコラーゲン組成物であって、
前記組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超のブタコラーゲンを含み、前記組成物が、ガンマ線照射される、組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年７月２１日出願の米国仮特許出願第６３／２２４，２０９号に対する優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、創傷管理における使用のための微粒子化されたブタコラーゲン組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

創傷は、医師及び獣医師の両方に共通の臨床的課題を提示する。広義には、創傷は、急性傷害（例えば、外傷、熱傷、手術による創傷、放射線傷害）及び慢性的なプロセス（例えば、潰瘍、糖尿病性潰瘍、静脈鬱血性潰瘍、圧迫性潰瘍、膿瘍）、並びに不規則な形状の創傷及びトンネル状創傷で構成される。

【0004】

細胞外マトリックス（ＥＣＭ）由来製品は、創傷管理を支援するために広く使用されており、創傷管理モダリティとして十分に耐容性があることが広く知られている。細胞外マトリックスは、動物又はヒトのいずれかに由来し得、細胞成分を含み得るか、又は脱細胞化され得る。現在、創傷修復及び治癒を支援するために、なかでも、胎盤に基づくマトリックス、ブタ腸コラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）、ブタ膀胱マトリックスからなるＥＣＭが臨床的に利用されている。コラーゲンは、細胞外マトリックスの重要なタンパク質であり、構造的及び機能的に、結合組織の治癒においてある役割を果たすことが知られている。

【0005】

不規則な形状の創傷及びトンネル状創傷は、標準的な利用可能な（ほとんどの場合、シートで供給される）創傷管理モダリティを用いて管理することが困難である。ＥＣＭを微粒子化してＥＣＭ粉末を形成することは、固有の臨床的利点をもたらし、粉末が適用されて、製品と創傷床との直接接触を確実にすることを可能にする。加えて、粉末は、水和させることができ、ペースト又はスラリーの形態で送達することができる。

【0006】

細菌コロニー形成及びバイオフィルムは、創傷の慢性化の主な要因であることが知られている。実施形態のうちの１つ以上では、創傷床内に存在する微生物、細菌負荷、又はバイオフィルムに対処するために、ＥＣＭ粉末は、ＥＣＭの利益及び抗菌剤の両方を送達する抗菌成分を含むように設計されている。

【発明の概要】

【0007】

本開示は、直径が１０００マイクロメートル（μｍ）以下の平均粒径を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む、微粒子化されたコラーゲン組成物であって、組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超のブタコラーゲンを含む、組成物を提供する。

【0008】

本開示は、創傷の管理を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、創傷の破片及び壊死組織を清浄化することと、微粒子化されたコラーゲン組成物を創傷の全領域に適用することと、を含み、組成物は、直径が１０００マイクロメートル（μｍ）以下の平均粒径を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含み、組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超のブタコラーゲンを含む、方法を提供し、かつ含む。

【0009】

本開示は、創傷管理のための医薬品の製造における使用のための微粒子化されたコラーゲン組成物であって、組成物は、直径が１０００マイクロメートル（μｍ）以下の平均粒径を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含み、組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超の天然ブタＩ型コラーゲン、０．７重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカン、及びミリリットル当たり０．１ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）未満のＤＮＡを含み、天然ブタＩ型コラーゲンが、細胞及び細胞残滓を含まず、創傷が、中間層創傷（ｐａｒｔｉａｌ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｗｏｕｎｄ）、全層創傷（ｆｕｌｌ－ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｗｏｕｎｄ）、圧迫性潰瘍、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、慢性血管性潰瘍、トンネル状創傷、ポケット状創傷（ｕｎｄｅｒｍｉｎｅｄ ｗｏｕｎｄ）、手術による創傷、創傷離開、外傷性創傷、ＩＩ度熱傷、及び排液性創傷からなる群から選択される、組成物を提供し、かつ含む。

【0010】

本開示は、直径が１０～１２００マイクロメートル（μｍ）の粒径、５５～９５％の多孔性、及び０．４～１．４グラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）の密度を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む、微粒子化されたコラーゲン組成物であって、組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超のブタコラーゲンを含む、組成物を提供し、かつ含む。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1A】実施例６による一実施形態に従って調製された微粒子化されたコラーゲン組成物の粒径分布のプロットである。湿潤試料Ａの粒径分布のプロットである。

【図1B】実施例６による一実施形態に従って調製された微粒子化されたコラーゲン組成物の粒径分布のプロットである。乾燥試料Ａの粒径分布のプロットである。

【図1C】実施例６による一実施形態に従って調製された微粒子化されたコラーゲン組成物の粒径分布のプロットである。乾燥試料Ｂの粒径分布のプロットである。

【発明を実施するための形態】

【0012】

Ａ．組成物及び方法

【0013】

本開示は、直径１０～１２００×１０^－６メートル（マイクロメートル、ミクロン、又はμｍ）の粒径、５５～９５％の多孔性、及び０．４～１．４グラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）の密度を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の微粒子化された粒子を含む、組成物を提供し、かつ含む。態様では、ＣＷＭは、ブタコラーゲンを含む。態様では、ブタコラーゲンは、細胞及び細胞残滓を含まない。更なる態様では、ＣＷＭは、ブタＩ型コラーゲンを含む。態様では、ＣＷＭは、天然ブタＩ型コラーゲンを含む。

【0014】

本開示によるＣＷＭの微粒子化された粒子は、レーザー光散乱粒径分析（ＬＬＳＰＳＡ）を使用して決定して、直径１０～１２００μｍのサイズを有する粒子を含む。本開示は、２００～３００μｍの平均サイズを有するＣＷＭの微粒子化された粒子を更に提供する。ある特定の態様では、微粒子化された粒子は、ＬＬＳＰＳＡによって決定される、１０００μｍ超の直径を有する粒子を０．５％未満含む。本開示の態様では、粒子は、薄片を含む。

【0015】

本開示の態様では、ＣＷＭの微粒子化された粒子は、腸コラーゲン層（ＩＣＬ）から調製される。一態様では、粒子は、微粒子化の前に、ＩＣＬの１つ以上の層を含むＣＷＭから調製される。一態様では、ＣＷＭは、２つの層を含むＩＣＬのシートから調製される。一態様では、ＣＷＭは、３つの層を含むＩＣＬのシートから調製される。一態様では、ＣＷＭは、４つの層を含むＩＣＬのシートから調製される。一態様では、ＣＷＭは、５つの層を含むＩＣＬのシートから調製される。一態様では、ＩＣＬの１つ以上の層は、微粒子化の前に架橋される。一態様では、ＣＷＭは、ＰＵＲＡＰＬＹ（登録商標）、ＰＵＲＡＰＬＹ ＡＭ（登録商標）、ＰＵＲＡＰＬＹ ＭＺ（登録商標）、又はＰＵＲＡＰＬＹ ＡＭ－ＸＴ（登録商標）を含む。

【0016】

本開示は、主に、天然ブタＩ型コラーゲンで構成される組成物を提供し、かつ含む。態様では、組成物は、９０重量％（ｗ／ｗ）超の天然ブタＩ型コラーゲンを含む。態様では、組成物は、９５重量％（ｗ／ｗ）超の天然ブタＩ型コラーゲンを含む。

【0017】

本開示は、低レベルの脂質を有する組成物を提供し、かつ含む。本開示の態様では、組成物は、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質を含む。本開示の態様では、組成物は、０．９重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質を含む。本開示の態様では、組成物は、０．重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質を含む。本開示の態様では、組成物は、０．７重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質を含む。本開示の態様では、組成物は、０．６重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質を含む。本開示の態様では、組成物は、０．５重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質を含む。本開示の態様では、組成物は、０．５重量％（ｗ／ｗ）～１．０重量％（ｗ／ｗ）の脂質を含む。本開示の態様では、組成物は、０．６重量％（ｗ／ｗ）～０．８重量％（ｗ／ｗ）の脂質を含む。本開示の態様では、組成物は、約０．７重量％（ｗ／ｗ）の脂質を含む。

【0018】

本開示は、低レベル又は検出不可能なレベルのグリコサミノグリカンを有する組成物を提供し、かつ含む。本開示の態様では、組成物は、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカンを含む。本開示の態様では、組成物は、０．８重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカンを含む。本開示の態様では、組成物は、０．６重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカンを含む。本開示の態様では、組成物は、０．４重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカンを含む。本開示の態様では、組成物は、０．２重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカンを含む。本開示の態様では、組成物は、約１．０重量％（ｗ／ｗ）のグリコサミノグリカンを含む。本開示の態様では、組成物中のグリコサミノグリカンのレベルは、検出不可能である。

【0019】

本開示は、低レベル又は検出不可能なレベルのＤＮＡを有する組成物を提供し、かつ含む。本開示の態様では、組成物は、ミリリットル当たり０．５ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）未満のＤＮＡを含む。本開示の態様では、組成物は、ミリリットル当たり０．２５ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）未満のＤＮＡを含む。本開示の態様では、組成物は、ミリリットル当たり０．１ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）未満のＤＮＡを含む。本開示の態様では、組成物は、ミリリットル当たり約０．１ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）のＤＮＡを含む。本開示の態様では、組成物中のＤＮＡのレベルは、検出不可能である。

【0020】

本開示はまた、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、クロルヘキシジン、ポリヘキサニドビグアニド（ポリヘキサニド、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリヘキサメチレングアニド、ポリ（イミノイミドカルボニル－イミノイミドカルボニルイミノヘキサメチレン）、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）、ポリアミノプロピルビグアニド）、及びそれらの塩又は組み合わせからなる群から選択される抗菌剤を更に含む、ＣＷＭの微粒子化された粒子を提供し、かつ含む。一態様では、抗菌剤は、四級アンモニウム化合物、ビスビグアニド、又はポリマー性ビグアニドである、カチオン性抗菌剤である。一態様では、抗菌剤は、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）コーティングである。態様では、ＰＨＭＢの濃度は、０．０５重量％（ｗ／ｗ）未満である。態様では、ＰＨＭＢの濃度は、０．００１重量％（ｗ／ｗ）～０．０４５重量％（ｗ／ｗ）である。態様では、ＰＨＭＢの濃度は、０．０１重量％（ｗ／ｗ）～０．０２重量％（ｗ／ｗ）である。

【0021】

本開示による態様では、抗菌剤は、ＩＣＬのシートの表面に適用される。態様では、ＩＣＬのシートは、抗菌剤を含むか又は含まない１つ以上の層を含む。本明細書に提供されるように、抗菌剤は、ＩＣＬの表面に適用され、微粒子化の前に乾燥される。

【0022】

本開示は、滅菌された（例えば、病原体が不活性化された）組成物を提供し、かつ含む。滅菌プロセスは、組成物内の微生物を不活性化する。態様では、組成物は、照射によって滅菌される。更なる態様では、組成物は、ガンマ線照射によって滅菌される。他の更なる態様では、組成物は、Ｘ線照射によって滅菌される。

【0023】

本開示は、直径１０～１２００×１０^－６メートル（マイクロメートル、ミクロン、又はμｍ）の粒径、５５～９５％の多孔性、及び０．４～１．４グラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）の密度を有するＣＷＭの微粒子化された粒子を含み、０．００１重量％（ｗ／ｗ）～０．０４５重量％（ｗ／ｗ）の濃度でポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）を更に含む、組成物を提供し、かつ含む。ある特定の態様では、ＰＨＭＢの濃度は、０．０１重量％（ｗ／ｗ）～０．０２重量％（ｗ／ｗ）である。態様では、ＣＷＭは、ブタコラーゲンを含む。更なる態様では、ＣＷＭは、ブタＩ型コラーゲンを含む。態様では、ＣＷＭは、天然ブタＩ型コラーゲンを含む。

【0024】

本開示は、直径が１０００マイクロメートル（μｍ）以下の平均粒子を有するＣＷＭの微粒子化された粒子を含む、組成物であって、組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超の天然ブタＩ型コラーゲン、０．７重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカン、及びミリリットル当たり０．１ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）未満のＤＮＡを含む、組成物を提供し、かつ含む。更なる態様では、天然ブタＩ型コラーゲンは、細胞及び細胞残滓を含まない。

【0025】

本開示はまた、直径が１０００マイクロメートル（μｍ）以下の平均粒子を有するＣＷＭの微粒子化された粒子を含む、ガンマ線照射された組成物であって、組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超の天然ブタＩ型コラーゲン、０．７重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカン、及びミリリットル当たり０．１ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）未満のＤＮＡを含む、組成物を提供し、かつ含む。更なる態様では、天然ブタＩ型コラーゲンは、細胞及び細胞残滓を含まない。

【0026】

また、本開示に含まれかつ提供されるのは、直径１０～１２００×１０^－６メートル（マイクロメートル、ミクロン、又はμｍ）の粒径、５５～９５％の多孔性、及び０．４～１．４グラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）の密度を有するＣＷＭの微粒子化された粒子を含む、ペーストである。態様では、ペーストは、水性ペーストである。他の態様では、ペーストは、非水性ペーストである。

【0027】

態様では、本開示のペーストは、水系ペーストである。本明細書に提供されるように、水系ペーストは、等張性ペースト（例えば、約０．１５Ｍの塩当量）である。一態様では、ペーストは、１０ｍＭのＰＯ４^３－、１３７ｍＭのＮａＣｌ、及び２．７ｍＭのＫＣｌを含む、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を使用して調製される。本明細書に提供されるように、ペーストは、少なくとも平方メートル当たり１．５ニュートン秒（Ｎ・ｓ／ｍ^２）又はパスカル秒（Ｐ・ｓ）の粘度を有する。態様では、粘度は、少なくとも１０Ｐ・ｓである。他の態様では、ペーストは、１０～１０００Ｐ・ｓである。本明細書に提供されるように、ペーストは、使用時点にＣＷＭの乾燥粉末から調製され得る。

【0028】

態様では、本開示のペーストは、血液に由来する。本明細書に提供されるように、ペーストを形成するために使用される血液は、全血、又は血小板が豊富な血漿であり得る。

【0029】

本開示は、等張生理食塩水溶液中に懸濁された、直径１０～１２００×１０^－６メートル（マイクロメートル、ミクロン、又はμｍ）の粒径、５５～９５％の多孔性、及び０．４～１．４グラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）の密度を有するＣＷＭの微粒子化された粒子を含む、止血ペーストを提供し、かつ含む。本明細書に提供されるように、本開示の止血ペーストは、使用時点にＣＷＭの乾燥粉末から調製され得る。

【0030】

また、含まれ、かつ提供されるのは、医療機器のためのＵＳＰ細菌内毒素試験の方法を使用して決定して、細菌内毒素を含まない、調製物である。本明細書に提供されるように、直径１０～１２００×１０^－６メートル（マイクロメートル、ミクロン、又はμｍ）の粒径、５５～９５％の多孔性、及び０．４～１．４グラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）の密度を有するＣＷＭの微粒子化された粒子は、微粒子化された粒子１００ミリグラム当たり２５未満の内毒素単位（ＥＵ）を有する。また、含まれ、かつ提供されるのは、１００ミリグラム当たり１０未満の内毒素単位（ＥＵ）を有するＣＷＭの微粒子化された粒子である。他の態様では、ＣＷＭの微粒子化された粒子は、１００ミリグラム当たり５未満の内毒素単位（ＥＵ）を有する。更なる態様では、微粒子化された粒子は、１００ミリグラム当たり検出不可能なレベルの内毒素を有する。

【0031】

本開示は、対象の創傷の管理を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、創傷の破片及び壊死組織を清浄化することと、直径１０～１２００×１０^－６メートル（マイクロメートル、ミクロン、又はμｍ）の粒径、５５～９５％の多孔性、及び０．４～１．４グラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）の密度を有するＣＷＭの粒子を含む、微粒子化されたコラーゲン組成物を創傷の全領域に適用することと、を含む、方法を提供し、かつ含む。態様では、創傷を管理する方法は、創傷縁部が、生存可能な組織を含有することを確実にするように、創傷を壊死組織除去（ｄｅｂｒｉｄｉｎｇ）することを更に含む。態様では、ＣＷＭは、ブタコラーゲンを含む。更なる態様では、ＣＷＭは、ブタＩ型コラーゲンを含む。態様では、ＣＷＭは、天然ブタＩ型コラーゲンを含む。態様では、ＣＷＭ粒子は、薄片である。

【0032】

また、創傷の管理を必要とする対象においてそれを行うための方法において含まれ、かつ提供されるのは、当業者に既知の方法に従って、湿潤な創傷環境を維持するために、適切な非接着性の二次ドレッシング材を適用することである。最適な二次ドレッシング材は、創傷の位置、サイズ、深さ、及び使用者の好みによって、並びに医師及び他の熟練した開業医に既知である慣行に従って決定される。必要に応じて、湿潤な清潔な創傷領域を維持するために、二次ドレッシング材を交換する。二次ドレッシング材交換の頻度は、生成される滲出液の量及び使用されるドレッシング材のタイプに応じるであろう。

【0033】

本開示の態様では、治癒が生じると、ＣＷＭの粒子を含む微粒子化されたコラーゲン組成物の一部は、徐々に剥がれる場合があり、ドレッシング材交換中に除去されてもよいが、強制的に除去されない。態様では、微粒子化されたＣＷＭは、ゲルを形成することができ、このゲルは、穏やかな灌流ですすぎ落とされ、本開示による追加の微粒子化されたＣＷＭによって置き換えられて、治癒中の創傷の連続的かつ完全な被覆を確実にすることができる。本明細書に提供されるように、方法は、創傷を少なくとも毎週評価し、微粒子化されたＣＷＭを再適用して、創傷の完全な被覆を確実にすることを更に含む。

【0034】

本明細書に提供されるように、それを必要とする対象は、創傷を有するヒト又は動物のいずれかである。態様では、必要とする対象は、ヒトである。

【0035】

態様では、創傷の管理を必要とする対象においてそれを行うための方法は、中間層創傷、全層創傷、圧迫性潰瘍、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、慢性血管性潰瘍、トンネル状創傷、ポケット状創傷、手術による創傷、外傷性創傷、ＩＩ度熱傷、及び排液性創傷からなる群から選択される創傷を有する対象を含む。

【0036】

態様では、創傷の管理を必要とする対象においてそれを行うための方法は、ドナー部位創傷、移植片創傷、Ｍｏｈｓ手術後創傷、レーザー手術後創傷、又は足病的創傷、又は創傷離開からなる群から選択される手術による創傷を有する対象を含む。他の態様では、創傷は、擦過傷、裂傷、又は皮膚裂傷から選択される。

【0037】

態様では、創傷の管理を必要とする対象においてそれを行うための方法は、直径１０～１２００×１０^－６メートル（マイクロメートル、ミクロン、又はμｍ）の粒径、５５～９５％の多孔性、及び０．４～１．４グラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）の密度を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む、架橋された微粒子化されたコラーゲン組成物を創傷の全領域に適用することを含む。態様では、ＣＷＭ粒子は、薄片である。

【0038】

態様では、創傷の管理を必要とする対象においてそれを行うための方法は、直径１０～１２００×１０^－６メートル（マイクロメートル、ミクロン、又はμｍ）の粒径、５５～９５％の多孔性、及び０．４～１．４グラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）の密度を有するＣＷＭの粒子を含む、微粒子化されたコラーゲン組成物を創傷の全領域に適用することを含み、ＣＷＭの粒子が、抗菌剤を更に含む。一態様では、抗菌剤は、カチオン性抗菌剤である。別の態様では、抗菌剤は、四級アンモニウム化合物、ビスビグアニド、又はポリマー性ビグアニドである。他の態様では、抗菌剤は、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、クロルヘキシジン、ポリヘキサニドビグアニド（ポリヘキサニド、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリヘキサメチレングアニド、ポリ（イミノイミドカルボニル－イミノイミドカルボニルイミノヘキサメチレン）、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）、ポリアミノプロピルビグアニド）、及びそれらの塩又は組み合わせからなる群から選択されるカチオン性抗菌剤である。ある特定の態様では、ＣＷＭ粒子は、架橋されたＣＷＭから調製される。

【0039】

態様では、創傷の管理を必要とする対象においてそれを行うための方法は、直径１０～１２００×１０^－６メートル（マイクロメートル、ミクロン、又はμｍ）の粒径、５５～９５％の多孔性、及び０．４～１．４グラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）の密度を有するＣＷＭの粒子を含む、微粒子化されたコラーゲン組成物を創傷の全領域に適用することを含み、ＣＷＭの粒子が、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）を更に含む。一態様では、ＰＨＭＢは、乾燥された粒子の０．０５重量％（ｗ／ｗ）未満の濃度で存在する。別の態様では、方法は、０．００１重量％（ｗ／ｗ）～０．０４５重量％（ｗ／ｗ）の濃度で存在するＰＨＭＢを提供する。更なる態様では、方法は、０．０１重量％（ｗ／ｗ）～０．０２重量％（ｗ／ｗ）の濃度で存在するＰＨＭＢを提供する。方法は、１００ミリグラムの乾燥粉末当たり２５未満の内毒素単位（ＥＵ）を有するコラーゲン創傷マトリックスの粒子を更に提供する。

【0040】

本開示は、中間層創傷、全層創傷、圧迫性潰瘍、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、慢性血管性潰瘍、トンネル状創傷、ポケット状創傷、手術による創傷、創傷離開、外傷性創傷、ＩＩ度熱傷、及び排液性創傷からなる群から選択される創傷の管理のための医薬品の製造における使用のための、直径１０～１２００μｍの粒径、５５～９５％の多孔性、及び０．４～１．４グラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）の密度を有するＣＷＭの粒子を含む、微粒子化されたコラーゲン組成物を含む、組成物の使用を提供し、かつ含む。態様では、手術による創傷は、ドナー部位創傷、移植片創傷、Ｍｏｈｓ手術後創傷、レーザー手術後創傷、足部創傷、又は創傷離開である。ある特定の態様では、外傷性創傷は、擦過傷、裂傷、又は皮膚裂傷から選択される。

【0041】

Ｂ．定義

【0042】

「及び／又は」という用語は、２つ以上の項目の列挙で使用される場合、列挙された項目のうちのいずれか１つが、それ自体で、又は列挙された項目のうちのいずれか１つ以上と組み合わせて使用され得ることを意味する。例えば、「Ａ及び／又はＢ」という表現は、Ａ及びＢのいずれか又は両方、すなわち、Ａ単独、Ｂ単独、又はＡ及びＢの組み合わせを意味することを意図している。「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」という表現は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、Ａ及びＢの組み合わせ、Ａ及びＣの組み合わせ、Ｂ及びＣの組み合わせ、又はＡ、Ｂ、及びＣの組み合わせを意味することを意図している。

【0043】

本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数及び単数形の用語は、例えば、内容によって別段に明確に示されない限り、複数の参照を含む。

【0044】

値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値、及びその記載された範囲内の任意の他の記載された値又は介在値が、本開示に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、より小さい範囲に独立して含まれてもよく、記載された範囲内の任意の具体的に除外された限界に従って、これらも本開示に包含される。記述された範囲が、上限及び下限の一方又は両方を含む場合、それらの含まれた上限及び下限の一方又は両方を除外する範囲もまた、本開示に含まれる。「含む」という語句が使用されるときはいつでも、「から本質的になる」及び「からなる」などの変形も企図される。

【0045】

本明細書で別段に定義されない限り、用語は、関連技術分野の当業者による従来の使用に従って理解されるものである。用語が単数形で記載される場合、本発明者らはまた、その用語の複数形によって説明される本開示の態様も企図する。参照によって組み込まれる参考文献で使用される用語及び定義に矛盾がある場合、本出願で使用される用語は、本明細書で与えられる定義を有するものとする。使用される他の技術用語は、当技術分野特定の様々な辞書、例えば、"Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅｒｉｔａｇｅ（登録商標）Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ"（Ｅｄｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅｒｉｔａｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ，２０１１，Ｈｏｕｇｈｔｏｎ Ｍｉｆｆｌｉｎ Ｈａｒｃｏｕｒｔ，Ｂｏｓｔｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、又は"ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ"（６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）によって例示されているような、それらが使用される技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。

【0046】

本明細書で使用される場合、「マトリックス」という用語は、真核生物の細胞の間の物質又は組織を指し、「細胞外マトリックス」又は「ＥＣＭ」という用語は、細胞の間及び細胞周囲に構造的かつ生化学的支持を提供し、身体全体を通じる組織及び臓器の足場として機能する細胞外巨大分子及び鉱物の構造を指す。細胞外マトリックスの主な成分は、マトリックスを組織し強化するコラーゲン繊維、並びにマトリックスに弾性及び反発力を提供するエラスチン繊維である。細胞外マトリックスは、間質マトリックス（すなわち、細胞内空間に存在するマトリックス）及び基底膜（すなわち、様々な上皮細胞が存在するシート様堆積物）を含む。細胞外マトリックスは、物理的支持を提供し、組織タイプを隔離し、細胞間コミュニケーションを調節し、細胞の動的挙動を調節するなどの、広範な機能を果たす。細胞外マトリックスはまた、放出時に、細胞機能の急速かつ局所的な成長因子媒介性活性化を可能にする、細胞成長因子を隔離又は保管することが可能である。細胞外マトリックスの形成は、成長、創傷治癒、及び線維形成のようなプロセスに不可欠であり、細胞外マトリックスは、（１）免疫系が炎症及び瘢痕組織による傷害に応答することを防止すること、並びに（２）傷害部位における周囲の細胞による瘢痕組織形成ではなく、損傷を受けた組織の修復を促進することによって、傷害を受けた組織の再成長及び治癒を引き起こすことが見出されている。

【0047】

本明細書で使用される場合、「創傷マトリックス」という用語は、創傷又は傷害部位に適用される細胞外マトリックスを指す。本明細書で使用される場合、「コラーゲン創傷マトリックス」又は「ＣＷＭ」という用語は、その主な成分としてコラーゲンを含む、創傷マトリックスを指す。

【0048】

本明細書で使用される場合、「創傷管理」は、創傷が治癒するための適切な環境を提供することによって、患者の治癒能力を受動的に支援することを指す。

【0049】

本明細書で使用される場合、「微粒子化」は、固体材料の粒子の平均サイズを非常に微細な粒子まで低減することを指す。微粒子化のためのプロセスとしては、粉砕、研削、叩きつけ、及び粉砕が挙げられる。

【0050】

本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、中性複合体を形成するための化合物と対イオンとの組み合わせを指す。本明細書における使用に適した好適な塩及び薬学的に許容される塩に関する考察については、それらの各々はそれらの全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ，"Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１－１９（１９９７）、及び"Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ"，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｇ．Ｖｅｒｍｕｔｈ，ＩＵＰＡＣ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ（２００２）を参照されたい。

【0051】

本明細書で使用される場合、「多孔性」という用語は、材料又は組成物内の空隙（「空の」）空間の量を指す。多孔性は、総体積に対する空隙体積の割合として、又はパーセンテージとして表すことができる。多孔性は、窒素吸着、サーモポロメトリー、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、原子間力顕微鏡法、共焦点レーザー走査型顕微鏡法、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）、Ｘ線コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、及びテラヘルツ時間領域分光法（ＴＨｚ－ＴＤＳ）を含む、多様な技術によって測定することができる。

【0052】

本明細書で使用される場合、物質の「密度」は、単位体積当たりのその質量である。密度は、ｄ＝Ｍ／Ｖによって計算され、式中、ｄが、密度であり、Ｍが、質量であり、Ｖが、体積である。

【0053】

本明細書で使用される場合、「止血ドレッシング材」は、止血を促進し、血液の凝固時間を短縮する、創傷に適用するための物質である。止血ドレッシング材のタイプとしては、包帯、乾燥粉末、及びペーストが挙げられる。

【0054】

本開示について一般的に記載してきたが、本開示は、以下の実施例の参照を通じてより容易に理解され、実施例は、図によって提供されており、別段に特定されない限り、本開示を限定することを意図しない。

【0055】

本明細書で引用される各定期刊行物、特許、及び他の文書、又は参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0056】

Ｃ．実施形態

【0057】

実施形態１．直径が１０～１２００マイクロメートル（μｍ）の粒径範囲、５５～９５％の多孔性、及び０．４～１．４グラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）の密度を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む、微粒子化されたコラーゲン組成物。

【0058】

実施形態２．ＣＷＭが、ブタＩ型コラーゲンを含む、実施形態１に記載の組成物。

【0059】

実施形態３．ＣＷＭが、天然ブタＩ型コラーゲンを含む、実施形態２に記載の組成物。

【0060】

実施形態４．天然ブタＩ型コラーゲンが、細胞及び細胞残滓を含まない、実施形態３に記載の組成物。

【0061】

実施形態５．天然ブタＩ型コラーゲンを含むＣＷＭが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定される、４５℃以上の変性温度を有する、実施形態３又は実施形態４に記載の組成物。

【0062】

実施形態６．組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超の天然ブタＩ型コラーゲンを含む、実施形態３～５のいずれか１つに記載の組成物。

【0063】

実施形態７．ＣＷＭが、架橋される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の組成物。

【0064】

実施形態８．粒子が、薄片である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の組成物。

【0065】

実施形態９．組成物が、ガンマ線照射される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の組成物。

【0066】

実施形態１０．組成物が、０．７重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質を含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の組成物。

【0067】

実施形態１１．組成物が、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカンを含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の組成物。

【0068】

実施形態１２．組成物が、マイクロリットル当たり０．１ナノグラム（ｎｇ／μＬ）未満のＤＮＡを含む、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の組成物。

【0069】

実施形態１３．組成物が、抗菌剤を更に含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の組成物。

【0070】

実施形態１４．抗菌剤が、四級アンモニウム化合物、ビスビグアニド、及びポリマー性ビグアニドからなる群から選択されるカチオン性抗菌剤である、実施形態１３に記載の組成物。

【0071】

実施形態１５．カチオン性抗菌剤が、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、クロルヘキシジン、ポリヘキサニドビグアニド（ポリヘキサニド、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリヘキサメチレングアニド、ポリ（イミノイミドカルボニル－イミノイミドカルボニルイミノヘキサメチレン）、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）、ポリアミノプロピルビグアニド）、及びそれらの塩又は組み合わせからなる群から選択される、実施形態１４に記載の組成物。

【0072】

実施形態１６．粒子が、ポリアミノプロピルビグアニドコーティングを更に含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の組成物。

【0073】

実施形態１７．ポリアミノプロピルビグアニドコーティングが、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）を含む、実施形態１６に記載の組成物。

【0074】

実施形態１８．ＰＨＭＢが、微粒子化の前に添加される、実施形態１７に記載の組成物。

【0075】

実施形態１９．ＰＨＭＢが、乾燥粒子の０．０５重量％（ｗ／ｗ）未満の濃度で存在する、実施形態１７又は実施形態１８に記載の組成物。

【0076】

実施形態２０．ＰＨＭＢが、０．００１重量％（ｗ／ｗ）～０．０４５重量％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、実施形態１９に記載の組成物。

【0077】

実施形態２１．ＰＨＭＢが、０．０１重量％（ｗ／ｗ）～０．０２重量％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、実施形態２０に記載の組成物。

【0078】

実施形態２２．粒子の０．５％未満は、直径が１０００μｍ超である、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の組成物。

【0079】

実施形態２３．粒子が、湿潤粒子であり、組成物が、滅菌溶液を更に含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の組成物。

【0080】

実施形態２４．滅菌溶液が、滅菌生理食塩水である、実施形態２３に記載の組成物。

【0081】

実施形態２５．湿潤粒子が、止血ペーストとして調製される、実施形態２３又は実施形態２４に記載の組成物。

【0082】

実施形態２６．組成物が、１００ミリグラム（ｍｇ）当たり２５未満の内毒素単位（ＥＵ）を含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の組成物。

【0083】

実施形態２７．組成物が、ワセリン又は油系担体を更に含む、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の組成物。

【0084】

実施形態２８．直径が１０００マイクロメートル（μｍ）以下の平均粒径を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む、微粒子化されたコラーゲン組成物であって、組成物が、ブタコラーゲンを含む、組成物。

【0085】

実施形態２９．組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超のブタコラーゲンを含む、実施形態２８に記載の組成物。

【0086】

実施形態３０．ＣＷＭが、ブタＩ型コラーゲンを含む、実施形態２８又は実施形態２９に記載の組成物。

【0087】

実施形態３１．ＣＷＭが、天然ブタＩ型コラーゲンを含む、実施形態３０に記載の組成物。

【0088】

実施形態３２．天然ブタＩ型コラーゲンが、細胞及び細胞残滓を含まない、実施形態３１に記載の組成物。

【0089】

実施形態３３．天然ブタＩ型コラーゲンを含むＣＷＭが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定される、４５℃以上の変性温度を有する、実施形態３１又は実施形態３２に記載の組成物。

【0090】

実施形態３４．組成物が、０．７重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質を含む、実施形態２８～３３のいずれか１つに記載の組成物。

【0091】

実施形態３５．組成物が、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカンを含む、実施形態２８～３４のいずれか１つに記載の組成物。

【0092】

実施形態３６．組成物が、ミリリットル当たり０．１ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）未満のＤＮＡを含む、実施形態２８～３５のいずれか１つに記載の組成物。

【0093】

実施形態３７．組成物が、ガンマ線照射される、実施形態２８～３６のいずれか１つに記載の組成物。

【0094】

実施形態３８．ＣＷＭが、架橋される、実施形態２８～３７のいずれか１つに記載の組成物。

【0095】

実施形態３９．粒子が、薄片である、実施形態２８～３８のいずれか１つに記載の組成物。

【0096】

実施形態４０．組成物が、抗菌剤を更に含む、実施形態２８～３９のいずれか１つに記載の組成物。

【0097】

実施形態４１．抗菌剤が、四級アンモニウム化合物、ビスビグアニド、及びポリマー性ビグアニドからなる群から選択されるカチオン性抗菌剤である、実施形態４０に記載の組成物。

【0098】

実施形態４２．カチオン性抗菌剤が、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、クロルヘキシジン、ポリヘキサニドビグアニド（ポリヘキサニド、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリヘキサメチレングアニド、ポリ（イミノイミドカルボニル－イミノイミドカルボニルイミノヘキサメチレン）、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）、ポリアミノプロピルビグアニド）、及びそれらの塩又は組み合わせからなる群から選択される、実施形態４１に記載の組成物。

【0099】

実施形態４３．粒子が、ポリアミノプロピルビグアニドコーティングを更に含む、実施形態２８～４２のいずれか１つに記載の組成物。

【0100】

実施形態４４．ポリアミノプロピルビグアニドコーティングが、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）を含む、実施形態４３に記載の組成物。

【0101】

実施形態４５．ＰＨＭＢが、微粒子化の前に添加される、実施形態４４に記載の組成物。

【0102】

実施形態４６．ＰＨＭＢが、乾燥粒子の０．０５重量％（ｗ／ｗ）未満の濃度で存在する、実施形態４４又は実施形態４５に記載の組成物。

【0103】

実施形態４７．ＰＨＭＢが、０．００１重量％（ｗ／ｗ）～０．０４５重量％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、実施形態４６に記載の組成物。

【0104】

実施形態４８．ＰＨＭＢが、０．０１重量％（ｗ／ｗ）～０．０２重量％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、実施形態４７に記載の組成物。

【0105】

実施形態４９．粒子が、湿潤粒子であり、組成物が、滅菌溶液を更に含む、実施形態２８～４８のいずれか１つに記載の組成物。

【0106】

実施形態５０．滅菌溶液が、滅菌生理食塩水である、実施形態４９に記載の組成物。

【0107】

実施形態５１．湿潤粒子が、止血ペーストとして調製される、実施形態４９又は実施形態５０に記載の組成物。

【0108】

実施形態５２．組成物が、１００ミリグラム（ｍｇ）当たり２５未満の内毒素単位（ＥＵ）を含む、実施形態２８～５１のいずれか１つに記載の組成物。

【0109】

実施形態５３．組成物が、ワセリン又は油系担体を更に含む、実施形態２８～５２のいずれか１つに記載の組成物。

【0110】

実施形態５４．対象の創傷の管理を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、創傷の破片及び壊死組織を清浄化することと、直径が１０～１２００マイクロメートル（μｍ）の粒径範囲、５５～９５％の多孔性、及び０．４～１．４グラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）の密度を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む、微粒子化されたコラーゲン組成物を創傷の全領域に適用することと、を含む、方法。

【0111】

実施形態５５．創傷の縁部が、生存可能な組織を含有することを確実にするように、創傷を壊死組織除去することを更に含む、実施形態５４に記載の方法。

【0112】

実施形態５６．組成物を、滅菌生理食塩水、又は羊水、血液、骨髄穿刺液、若しくは血小板が豊富な血漿から選択される生体液で水和させて、ペーストを形成することを更に含む、実施形態５４又は実施形態５５に記載の方法。

【0113】

実施形態５７．創傷のタイプ及び段階に適切な１つ以上の二次ドレッシング材を創傷に適用することを更に含む、実施形態５４～５６のいずれか１つに記載の方法。

【0114】

実施形態５８．微粒子化されたコラーゲン組成物は、創傷が治癒するまで、毎週創傷に適用される、実施形態５４～５７のいずれか１つに記載の方法。

【0115】

実施形態５９．創傷が、中間層創傷、全層創傷、圧迫性潰瘍、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、慢性血管性潰瘍、トンネル状創傷、ポケット状創傷、手術による創傷、創傷離開、外傷性創傷、ＩＩ度熱傷、及び排液性創傷からなる群から選択される、実施形態５４～５８のいずれか１つに記載の方法。

【0116】

実施形態６０．手術による創傷が、ドナー部位創傷、移植片創傷、Ｍｏｈｓ手術後創傷、レーザー手術後創傷、足部創傷、又は創傷離開である、実施形態５９に記載の方法。

【0117】

実施形態６１．外傷性創傷が、擦過傷、裂傷、又は皮膚裂傷から選択される、実施形態５９に記載の方法。

【0118】

実施形態６３．ＣＷＭが、ブタＩ型コラーゲンを含む、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法。

【0119】

実施形態６４．ＣＷＭが、天然ブタＩ型コラーゲンを含む、実施形態６３に記載の方法。

【0120】

実施形態６５．天然ブタＩ型コラーゲンを含むＣＷＭが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定される、４５℃以上の変性温度を有する、実施形態６４に記載の方法。

【0121】

実施形態６６．組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超の天然ブタＩ型コラーゲンを含む、実施形態６３～６５のいずれか１つに記載の方法。

【0122】

実施形態６７．ＣＷＭが、架橋される、実施形態５４～６６のいずれか１つに記載の方法。

【0123】

実施形態６８．ＣＷＭ粒子が、薄片である、実施形態５４～６７のいずれか１つに記載の方法。

【0124】

実施形態６９．組成物が、ガンマ線照射を受けている、実施形態５４～６８のいずれか１つに記載の方法。

【0125】

実施形態７０．組成物が、０．７重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質を含む、実施形態５４～６９のいずれか１つに記載の方法。

【0126】

実施形態７１．組成物が、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカンを含む、実施形態５４～７０のいずれか１つに記載の方法。

【0127】

実施形態７２．組成物が、マイクロリットル当たり０．１ナノグラム（ｎｇ／μＬ）未満のＤＮＡを含む、実施形態５４～７１のいずれか１つに記載の方法。

【0128】

実施形態７３．組成物が、抗菌剤を更に含む、実施形態５４～７２のいずれか１つに記載の方法。

【0129】

実施形態７４．抗菌剤が、四級アンモニウム化合物、ビスビグアニド、又はポリマー性ビグアニドからなる群から選択されるカチオン性抗菌剤である、実施形態７３に記載の方法。

【0130】

実施形態７５．カチオン性抗菌剤が、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、クロルヘキシジン、ポリヘキサニドビグアニド（ポリヘキサニド、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリヘキサメチレングアニド、ポリ（イミノイミドカルボニル－イミノイミドカルボニルイミノヘキサメチレン）、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）、ポリアミノプロピルビグアニド）、及びそれらの塩又は組み合わせからなる群から選択される、実施形態７４に記載の方法。

【0131】

実施形態７６．粒子が、ポリアミノプロピルビグアニドコーティングを更に含む、実施形態５４～７５のいずれか１つに記載の方法。

【0132】

実施形態７７．ポリアミノプロピルビグアニドコーティングが、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）を含む、実施形態７６に記載の方法。

【0133】

実施形態７８．ＰＨＭＢが、乾燥粒子の０．０５重量％（ｗ／ｗ）未満の濃度で存在する、実施形態７６又は実施形態７７に記載の方法。

【0134】

実施形態７９．ＰＨＭＢが、０．００１重量％（ｗ／ｗ）～０．０４５重量％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、実施形態７８に記載の方法。

【0135】

実施形態８０．ＰＨＭＢが、０．０１重量％（ｗ／ｗ）～０．０２重量％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、実施形態７９に記載の方法。

【0136】

実施形態８１．粒子の０．５％未満は、直径が１０００μｍ超である、実施形態５４～８０のいずれか１つに記載の方法。

【0137】

実施形態８２．組成物が、１００ミリグラム（ｍｇ）当たり２５未満の内毒素単位（ＥＵ）を含む、実施形態５４～８１のいずれか１つに記載の方法。

【0138】

実施形態８３．創傷の管理を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、創傷の破片及び壊死組織を清浄化することと、微粒子化されたコラーゲン組成物を創傷の全領域に適用することと、を含み、組成物は、直径が１０００マイクロメートル（μｍ）以下の平均粒径を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含み、組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超のブタコラーゲンを含む、方法。

【0139】

実施形態８４．創傷の縁部が、生存可能な組織を含有することを確実にするように、創傷を壊死組織除去することを更に含む、実施形態８３に記載の方法。

【0140】

実施形態８５．組成物を、滅菌生理食塩水、又は羊水、血液、骨髄穿刺液、若しくは血小板が豊富な血漿から選択される生体液で水和させて、ペーストを形成することを更に含む、実施形態８３又は実施形態８４に記載の方法。

【0141】

実施形態８６．創傷のタイプ及び段階に適切な１つ以上の二次ドレッシング材を創傷に適用することを更に含む、実施形態８３～８５のいずれか１つに記載の方法。

【0142】

実施形態８７．微粒子化されたコラーゲン組成物は、創傷が治癒するまで、毎週創傷に適用される、実施形態８３～８６のいずれか１つに記載の方法。

【0143】

実施形態８８．創傷が、中間層創傷、全層創傷、圧迫性潰瘍、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、慢性血管性潰瘍、トンネル状創傷、ポケット状創傷、手術による創傷、創傷離開、外傷性創傷、ＩＩ度熱傷、及び排液性創傷からなる群から選択される、実施形態８３～８７のいずれか１つに記載の方法。

【0144】

実施形態８９．手術による創傷が、ドナー部位創傷、移植片創傷、Ｍｏｈｓ手術後創傷、レーザー手術後創傷、足部創傷、又は創傷離開である、実施形態８８に記載の方法。

【0145】

実施形態９０．外傷性創傷が、擦過傷、裂傷、又は皮膚裂傷から選択される、実施形態８８に記載の方法。

【0146】

実施形態９１．ＣＷＭが、ブタＩ型コラーゲンを含む、実施形態８３～８９のいずれか１つに記載の方法。

【0147】

実施形態９２．ＣＷＭが、天然ブタＩ型コラーゲンを含む、実施形態９１に記載の方法。

【0148】

実施形態９３．天然ブタＩ型コラーゲンが、細胞及び細胞残滓を含まない、実施形態９２に記載の方法。

【0149】

実施形態９４．天然ブタＩ型コラーゲンを含むＣＷＭが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定される、４５℃以上の変性温度を有する、実施形態９２又は実施形態９３に記載の方法。

【0150】

実施形態９５．組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超の天然ブタＩ型コラーゲンを含む、実施形態９２～９４のいずれか１つに記載の方法。

【0151】

実施形態９６．ＣＷＭが、架橋される、実施形態８３～９５のいずれか１つに記載の方法。

【0152】

実施形態９７．ＣＷＭ粒子が、薄片である、実施形態８３～９６のいずれか１つに記載の方法。

【0153】

実施形態９８．組成物が、ガンマ線照射を受けている、実施形態８３～９７のいずれか１つに記載の方法。

【0154】

実施形態９９．組成物が、０．７重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質を含む、実施形態８３～９８のいずれか１つに記載の方法。

【0155】

実施形態１００．組成物が、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカンを含む、実施形態８３～９９のいずれか１つに記載の方法。

【0156】

実施形態１０１．組成物が、マイクロリットル当たり０．１ナノグラム（ｎｇ／μＬ）未満のＤＮＡを含む、実施形態８３～１００のいずれか１つに記載の方法。

【0157】

実施形態１０２．組成物が、抗菌剤を更に含む、実施形態９３～１０１のいずれか１つに記載の方法。

【0158】

実施形態１０３．抗菌剤が、四級アンモニウム化合物、ビスビグアニド、又はポリマー性ビグアニドからなる群から選択されるカチオン性抗菌剤である、実施形態１０２に記載の方法。

【0159】

実施形態１０４．カチオン性抗菌剤が、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、クロルヘキシジン、ポリヘキサニドビグアニド（ポリヘキサニド、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリヘキサメチレングアニド、ポリ（イミノイミドカルボニル－イミノイミドカルボニルイミノヘキサメチレン）、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）、ポリアミノプロピルビグアニド）、及びそれらの塩又は組み合わせからなる群から選択される、実施形態１０３に記載の方法。

【0160】

実施形態１０５．粒子が、ポリアミノプロピルビグアニドコーティングを更に含む、実施形態８３～１０４のいずれか１つに記載の方法。

【0161】

実施形態１０６．ポリアミノプロピルビグアニドコーティングが、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）を含む、実施形態１０５に記載の方法。

【0162】

実施形態１０７．ＰＨＭＢが、乾燥粒子の０．０５重量％（ｗ／ｗ）未満の濃度で存在する、実施形態１０６に記載の方法。

【0163】

実施形態１０８．ＰＨＭＢが、０．００１重量％（ｗ／ｗ）～０．０４５重量％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、実施形態１０７に記載の方法。

【0164】

実施形態１０９．ＰＨＭＢが、０．０１重量％（ｗ／ｗ）～０．０２重量％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、実施形態１０８に記載の方法。

【0165】

実施形態１１０．組成物が、１００ミリグラム（ｍｇ）当たり２５未満の内毒素単位（ＥＵ）を含む、実施形態８３～１０９のいずれか１つに記載の方法。

【0166】

実施形態１１１．中間層創傷、全層創傷、圧迫性潰瘍、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、慢性血管性潰瘍、トンネル状創傷、ポケット状創傷、手術による創傷、創傷離開、外傷性創傷、ＩＩ度熱傷、及び排液性創傷からなる群から選択される創傷の管理のための医薬品の製造における使用のための、直径が１０～１２００マイクロメートル（μｍ）の粒径、５５～９５％の多孔性、及び０．４～１．４グラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）の密度を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む、微粒子化されたコラーゲン組成物。

【0167】

実施形態１１２．手術による創傷が、ドナー部位創傷、移植片創傷、Ｍｏｈｓ手術後創傷、レーザー手術後創傷、足部創傷、又は創傷離開である、実施形態１１１に記載の使用のための組成物。

【0168】

実施形態１１３．外傷性創傷が、擦過傷、裂傷、又は皮膚裂傷から選択される、実施形態１１１に記載の使用のための組成物。

【0169】

実施形態１１４．中間層創傷、全層創傷、圧迫性潰瘍、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、慢性血管性潰瘍、トンネル状創傷、ポケット状創傷、手術による創傷、創傷離開、外傷性創傷、ＩＩ度熱傷、及び排液性創傷からなる群から選択される創傷の管理のための医薬品の製造における使用のための、直径が１０００マイクロメートル（μｍ）以下の平均粒径を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む、微粒子化されたコラーゲン組成物であって、組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超の天然ブタＩ型コラーゲン、０．７重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカン、及びミリリットル当たり０．１ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）未満のＤＮＡを含む、組成物。

【0170】

実施形態１１５．天然ブタＩ型コラーゲンが、細胞及び細胞残滓を含まない、実施形態１１４に記載の使用のための組成物。

【0171】

実施形態１１６．手術による創傷が、ドナー部位創傷、移植片創傷、Ｍｏｈｓ手術後創傷、レーザー手術後創傷、足部創傷、又は創傷離開である、実施形態１１４又は実施形態１１５に記載の使用のための組成物。

【0172】

実施形態１１７．外傷性創傷が、擦過傷、裂傷、又は皮膚裂傷から選択される、実施形態１１４又は実施形態１１５に記載の使用のための組成物。

【0173】

実施形態１１８．コラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む微粒子化されたコラーゲン組成物を生成する方法であって、ブタの小腸から腸コラーゲン層（ＩＣＬ）を生成することと、ＩＣＬを化学的に清浄化して、化学的に清浄化されたＩＣＬを生成することと、化学的に清浄化されたＩＣＬを乾燥させて、乾燥させた化学的に清浄化されたＩＣＬを生成することと、乾燥させた化学的に清浄化されたＩＣＬを粉砕して、直径が１０～１２００ミクロン（μｍ）の粒径範囲、５５～９５％の多孔性、及び０．４～１．４グラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）の密度を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む微粒子化されたコラーゲン組成物を生成することと、を含む、方法。

【0174】

実施形態１１９．組成物をガンマ線で照射することを更に含む、実施形態１１８に記載の方法。

【0175】

実施形態１２０．ＩＣＬを生成することが、小腸を腸シートへと整えることと、腸シートから内側粘膜層及び外側粘膜層を機械的に除去して、腸コラーゲン層（ＩＣＬ）を形成することと、を含む、実施形態１１８又は実施形態１１９に記載の方法。

【0176】

実施形態１２１．化学的に清浄化することが、腸コラーゲン層（ＩＣＬ）を１１～１２のｐＨでインキュベートし、続いて、０～１のｐＨでインキュベートし、続いて、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中７～７．４のｐＨでインキュベートすることを含む、実施形態１１８～１２０のいずれか１つに記載の方法。

【0177】

実施形態１２２．組成物を１つ以上の単回使用パッケージへと包装することを更に含む、実施形態１１８～１２１のいずれか１つに記載の方法。

【0178】

実施形態１２３．１つ以上の単回使用パッケージの各々が、１００ミリグラム（ｍｇ）、５００ｍｇ、又は１０００ｍｇの組成物を収容する、実施形態１２２に記載の方法。

【0179】

実施形態１２４．使用前最大８ヶ月の間、１つ以上の単回使用パッケージを保管することを更に含む、実施形態１２２又は実施形態１２３に記載の方法。

【0180】

実施形態１２５．コラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む微粒子化されたコラーゲン組成物を生成する方法であって、ブタの小腸から腸コラーゲン層（ＩＣＬ）を生成することと、ＩＣＬを化学的に清浄化して、化学的に清浄化されたＩＣＬを生成することと、化学的に清浄化されたＩＣＬを乾燥させて、乾燥させた化学的に清浄化されたＩＣＬを生成することと、乾燥させた化学的に清浄化されたＩＣＬを粉砕して、直径が１０００マイクロメートル（μｍ）以下の平均粒径を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む微粒子化されたコラーゲン組成物を生成することと、を含み、組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超のブタコラーゲン、０．７重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカン、及びミリリットル当たり０．１ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）未満のＤＮＡを含む、方法。

【0181】

実施形態１２６．ブタコラーゲンが、細胞及び細胞残滓を含まない天然ブタＩ型コラーゲンである、実施形態１２５に記載の方法。

【0182】

実施形態１２７．組成物をガンマ線で照射することを更に含む、実施形態１２５又は実施形態１２６に記載の方法。

【0183】

実施形態１２８．ＩＣＬを生成することが、小腸を腸シートへと整えることと、腸シートから内側粘膜層及び外側粘膜層を機械的に除去して、腸コラーゲン層（ＩＣＬ）を形成することと、を含む、実施形態１２５～１２７のいずれか１つに記載の方法。

【0184】

実施形態１２９．化学的に清浄化することが、腸コラーゲン層（ＩＣＬ）を１１～１２のｐＨでインキュベートし、続いて、０～１のｐＨでインキュベートし、続いて、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中７～７．４のｐＨでインキュベートすることを含む、実施形態１２５～１２８のいずれか１つに記載の方法。

【0185】

実施形態１３０．組成物を１つ以上の単回使用パッケージへと包装することを更に含む、実施形態１２５～１２９のいずれか１つに記載の方法。

【0186】

実施形態１３１．１つ以上の単回使用パッケージの各々が、１００ミリグラム（ｍｇ）、５００ｍｇ、又は１０００ｍｇの組成物を収容する、実施形態１３０に記載の方法。

【0187】

実施形態１３２．使用前最大８ヶ月の間、１つ以上の単回使用パッケージを保管することを更に含む、実施形態１３０又は実施形態１３１に記載の方法。

【0188】

実施形態１３３．直径が１０００マイクロメートル（μｍ）以下の平均粒径を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む、微粒子化されたコラーゲン組成物であって、組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超の天然ブタＩ型コラーゲン、０．７重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカン、及びミリリットル当たり０．１ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）未満のＤＮＡを含み、天然ブタＩ型コラーゲンが、細胞及び細胞残滓を含まない、組成物。

【0189】

実施形態１３４．組成物が、ガンマ線照射される、実施形態１３３に記載の組成物。

【0190】

実施形態１３５．直径が１０００マイクロメートル（μｍ）以下の平均粒径を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む、微粒子化されたコラーゲン組成物であって、組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超の天然ブタＩ型コラーゲン、０．７重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカン、及びミリリットル当たり０．１ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）未満のＤＮＡを含み、天然ブタＩ型コラーゲンが、細胞及び細胞残滓を含まず、粒子が、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）を含むポリアミノプロピルビグアニドコーティングを更に含む、組成物。

【0191】

実施形態１３６．組成物が、ガンマ線照射される、実施形態１３５に記載の組成物。

【0192】

実施形態１３７．中間層創傷、全層創傷、圧迫性潰瘍、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、慢性血管性潰瘍、トンネル状創傷、ポケット状創傷、手術による創傷、創傷離開、外傷性創傷、ＩＩ度熱傷、及び排液性創傷からなる群から選択される創傷の管理のための医薬品の製造における使用のための、直径が１０００マイクロメートル（μｍ）以下の平均粒径を有するコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粒子を含む、微粒子化されたコラーゲン組成物であって、組成物が、９５重量％（ｗ／ｗ）超の天然ブタＩ型コラーゲン、０．７重量％（ｗ／ｗ）未満の脂質、１．０重量％（ｗ／ｗ）未満のグリコサミノグリカン、及びミリリットル当たり０．１ナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）未満のＤＮＡを含み、天然ブタＩ型コラーゲンが、細胞及び細胞残滓を含まず、粒子が、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）を含むポリアミノプロピルビグアニドコーティングを更に含む、組成物。

【0193】

実施形態１３８．組成物が、ガンマ線照射される、実施形態１３７の使用のための組成物。

【実施例】

【0194】

実施例１：腸コラーゲン層（ＩＣＬ）の調製

【0195】

ブタ腸コラーゲンは、本質的には、米国特許第５，９９３，８４４号に記載されるように調製する。簡単に述べると、ブタの小腸を収穫し、対向するローラ間で原料を機械的に絞り、水を使用して洗浄することによって、被膜粘膜下層（ｔｕｎｉｃａ ｓｕｂｍｕｃｏｓａ）を薄層化し分離するように、シートへと整え、機械的に剥ぎ取り、清浄化する。小腸の被膜粘膜下層は、周囲の組織よりも比較的硬く、固く、ローラによって、より柔らかい成分を粘膜下層から絞る。腸を下向きに縦方向に内腔まで切断し、次いで１５ｃｍの切片へと切断する。材料を秤量し、腸管材料に対して約１００：１ｖ／ｖの溶液の比で容器に置く。

【0196】

次いで、最大１．５ｍの腸／１Ｌの比の１リットルのフィルタ滅菌した１００ｍＭのエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）／１０ｍＭの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液で、生じた腸材料を処理し、約２００ｒｐｍで約１８時間の間、振盪器テーブル上に置く。振盪後、ＥＤＴＡ／ＮａＯＨ溶液を各容器から除去する。およそ１リットルのフィルタ滅菌した１Ｍの塩酸（ＨＣｌ）／１Ｍの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）溶液を各容器に添加し、次いで、約２００ｒｐｍで約６～８時間の間、振盪器テーブル上に置く。振盪後、ＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液を各容器から除去し、およそ１リットルの０．２２ｍｍフィルタ滅菌した１Ｍの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）／１０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の溶液で置き換える。容器を、２００ｒｐｍでおよそ１８時間の間、振盪器テーブル上に置く。振盪後、ＮａＣｌ／ＰＢＳ溶液を各容器から除去し、およそ１リットルのフィルタ滅菌した１０ｍＭのＰＢＳで置き換える。次いで、容器を、２００ｒｐｍで約２時間の間、振盪器テーブル上に置く。振盪後、リン酸緩衝食塩水を各容器から除去し、およそ１リットルの０．２２ｍｍフィルタ滅菌した水で置き換える。容器を、２００ｒｐｍで約１時間の間、振盪器テーブル上に置く。振盪後、次いで水を各容器から除去し、生じた腸コラーゲン層（ＩＣＬ）を乾燥させる。処理した試料は、細胞及び細胞破片を含まない。ＩＣＬは、新鮮なまま使用しても、又は後で使用するために冷凍してもよい。

【0197】

実施例２：腸コラーゲン層（ＩＣＬ）の化学的清浄化

【0198】

米国特許第６，８９３，６５３号に記載されるように、生じたコラーゲンマトリックスが、その構造的組織、完全性、及び生体再構築特性を保持するように、膨張及び崩壊の量を制御しながら、アルカリ剤、キレート剤、酸、及び塩による処理によって、実施例１に記載されるように調製されたＩＣＬを化学的に清浄化して、組織マトリックスから非コラーゲン成分を除去する。簡単に述べると、ＩＣＬは、新鮮なまま使用するか、又は５５℃未満の温度で解凍し、縦方向に切断して使用し、精製水ＵＳＰ中に置く。全ての溶液は、使用前にフィルタ滅菌する（０．２μｍフィルタ）。

【0199】

切断したＩＣＬを、清浄化溶液（１００ｍＭのＥＤＴＡ／１０ｍＭのＮａＯＨ）中に１６～２０時間の間置く。清浄化したＩＣＬを、第２の清浄化溶液（１ＭのＨＣｌ／１ＭのＮａＣｌ）に移し、６～８時間の間撹拌し、次いで、１ＭのＮａＣｌ／１×ＰＢＳですすぎ、１６～２０時間の間撹拌する。１×ＰＢＳ中での２回目のすすぎを、撹拌しながら２～８時間の間実施し、続いて撹拌しながら２～８時間の間、精製水で最後のすすぎを実施する。洗浄及び処理した試料は、０．０１６μｇ／ｍｇ以下のＤＮＡを含む。機械的及び化学的に清浄化したＩＣＬは、新鮮なまま使用しても、又は後で使用するために冷凍してもよい。

【0200】

実施例３：粉砕に対する湿度の影響

【0201】

ブタコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）の粉砕に対する保管湿度の影響は、粉砕前に少なくとも２時間の間、表１に示されるように実験群ごとの湿度条件下で粉砕していないＣＷＭ中間体を保管することによって決定する。乾燥させた試料を、新鮮な乾燥剤と共に乾燥チャンバ内に置き、密封する。高湿度試料を、所望の湿度パーセント及び室温に設定したインキュベータ内に置く。試料を２５Ｈｚで５分間粉砕し、１５ｍＬの円錐形チューブへと１０００μｍ未満でふるい落とす。外観の変化について、試料を観察する。

【0202】

【表1】

【0203】

結果は、６５％超の湿度が、ＣＷＭの粉砕性を低減し、色に影響を与え、ふるい分け中に材料の凝集及び損失をもたらすことを示している。

【0204】

実施例４：ＩＣＬの乾燥及び粉砕に対するＩＣＬ形状の影響

【0205】

粒径、静電気、及び再現性に対する、腸コラーゲン層（ＩＣＬ）を乾燥させることの影響を調査する。実施例１に記載されるように、層化したＩＣＬを調製する。３つの異なる形態のＩＣＬを評価し、ＰＨＭＢ（例えば、ＰｕｒａＰｌｙ（登録商標）ＡＭ）を含有する層化された架橋されたＩＣＬと以下のように比較する：１．対照層化、切断、ＩＣＬ；２．層化ＩＣＬ、折り畳んだが切断せず；３．細長いＩＣＬ（非層化、ヌードル形状）、及び４．成形したＩＣＬ（粉砕カップ内で形成、ナゲット）。細長いＩＣＬは、ＩＣＬを乾燥トレイ上に伸ばすが、広げないことによって調製する。粉砕カップの形状のＩＣＬ（ナゲット）は、ＩＣＬを粉砕カップ内に置き、形状を変化させずに乾燥トレイに移すことによって作製する。成形後、空気流を用いる乾燥キャビネット内で、ＩＣＬを２４時間の間乾燥させる。乾燥させたＩＣＬを取り出し、粉砕前に保管する。

【0206】

室温の２５Ｈｚで５分間の間Ｒｅｉｃｈ Ｂａｌｌ Ｍｉｌｌ ＭＭ４００を使用して、乾燥させたＩＣＬを粉砕する。対照ＩＣＬを、粉砕カップ程度の大きさの細片へと切断し、粉砕カップの約３分の１又は約１グラムの材料を充填する。折り畳んだＩＣＬは、切断せずに、粉砕カップに収まるように折り畳む。１つのＩＣＬは、単一の粉砕カップに収まる。ハサミでおよそ２ｃｍの長さの細片へとヌードルを切断し、カップ当たり約０．５～２本のヌードルを粉砕カップに置く。個々のナゲットを、単一の粉砕カップに置く。全ての試料は、１０００μｍ未満の孔径を有するステンレス鋼ふるいに通して、より大きい粒子を除去し、粉砕後に１０００μｍ未満の粒子を収集する。次いで、試料をバイアルに充填する。

【0207】

対照ＩＣＬは、予想通りに粉末を生じ、１３２９．６８ｍｇの粉末が得られるが、しかしながら、生じた粉末は、高い静電荷を受けるので、作業が困難になる。

【0208】

折り畳んだＩＣＬは、正しく粉砕されず、顕著な量のふるいを通過することが可能ではない材料が残る。ヌードルは、良好に粉砕され、ふるいを通過するオフホワイトの粉末を生じる。粉末は、対照粉末よりもふわふわしているように思われる。１つの粉砕カップ内で粉砕した２つのヌードルは、１２６２．４５ｍｇの粉末を生じ、１つのカップ内で粉砕した１つのヌードルは、７３７．５７ｍｇの粉末を生じる。４つのナゲットのうちの１つは、適切に粉砕されず、灰色の粉末を生じ、顕著な量のふるいを通過しない材料が残る。残りの３つのナゲットは、良好に粉砕され、オフホワイトの粉末を生じる。

【0209】

乾燥させたＩＣＬヌードルは、満足のいく粉末を生じ、手間を低減し、微粒子化プロセスの効率を増加させる。乾燥させたＩＣＬナゲットは、許容可能な粉末を一貫して生じず、微粒子化されたＩＣＬを生成するには、乾燥させたＩＣＬヌードルに比べてあまり理想的ではない。

【0210】

実施例５：試料充填の影響

【0211】

キャニスターへのＣＷＭの充填は、微粒子化された粉末の収率に影響を及ぼす。キャニスター充填の影響を、表２に示される３つの条件下で評価する。

【0212】

【表2】

【0213】

乾燥させたＩＣＬストリップを、およそ２ｃｍのサイズまで切断し、秤量し、実験群に従ってキャニスター内に充填する。試料を２５Ｈｚで５分間の間粉砕し、次いで、１０００μｍ未満のカットオフで秤量ボートへとふるい落とす。微粒子化された粉末の重量を記録する。ふるいを通過しなかった粒子もまた、秤量ボートに置き、秤量した。

【0214】

【表3】

【0215】

適度に充填された状態は、最も高いパーセンテージの製品へと微粒子化された試料を生じるが、大量に充填された状態は、最も多い量のふるいに残った粉末を生じる。

【0216】

実施例６：微粒子化された調製物の粒径特徴評価

【0217】

微粒子化された乾燥させたＩＣＬを上記のように調製し、次いで、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｓ３５００トリ－レーザーシステムを使用して、レーザー光散乱粒径分析によって粒径を評価する。試験間での遅延を伴わない３回の実験の平均の結果を、以下に提供する。流量は、５５％であり、湿潤試料を試験する前に３回の脱気サイクルを実施する。乾燥試料を、ｔｕｒｂｏｔｒａｃ ｆｅｅｄｅｒシステムを使用して分析する。

【0218】

粒度特徴及び多孔性について、１グラムの各試料から始め、バルク粉末を評価する。試料Ａでは、微粒子化された試料を直接試験する。試料Ｂでは、バルク粉末を７００～８００μｍのふるいに通した。各試料について、以下の値を収集する：ＭＶ＝平均体積平均直径、ＭＮ＝平均数平均直径、ＭＡ＝平均面積平均直径、ＣＳ＝想定される球形幾何学に基づいて計算した表面積、ＳＤ＝標準偏差、Ｍｚ＝グラフ平均粒径、σι＝包括的なグラフによる標準偏差（Ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ Ｇｒａｐｈｉｃ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）、Ｓｋｉ＝包括的なグラフによる歪度、及びＫｇ＝分布の尖度（ピーク度）。

【0219】

湿潤分析のために、およそ０．６２５ｍｌの十分に混合された試料を、０．２５ｍｌの２％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００界面活性剤で湿潤させる。６０ｍｌの脱イオン水を添加し、試料採取するために１ｍｌのアリコートを除去しながら、オーバーヘッド撹拌バーによって溶液を撹拌する。

【0220】

走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して、粒子を更に特徴評価すると、プロセス全体を通じて、天然コラーゲン（ｃｏｌｌａｇｅｎ）構造を保持する個々のコラーゲン繊維を有する平らな薄片を含むことが観察される。

【0221】

【表4】

【0222】

【表5】

【0223】

【表6】

【0224】

【表7】

【0225】

実施例７：微粒子化された調製物の多孔性特徴評価

【0226】

水銀圧入／押出を使用して、上記の試料Ａの微粒子の多孔性を調べる。水銀圧入／押出は、水銀（非湿潤性液体）を厳密に制御された圧力下で多孔質構造に強制的に入れることに基づいており、９００μｍ～３ｎｍの細孔を測定することができる。この方法では、ほとんどの物質に対して非湿潤性である水銀を、外部圧力を加えることによって、試料中の空隙に強制的に入れる。空隙を充填するために必要な圧力は、細孔のサイズに反比例する。水銀圧入／押出によって、総細孔体積、総細孔面積、中央細孔直径、かさ密度、骨格密度、及び多孔性パーセントの計算が可能になる。結果を表８に提示する。

【0227】

【表8】

【0228】

実施例８：コラーゲンペーストの調製

【0229】

米国特許第４，８９１，３５９号に記載されるように、実施例４に記載の微粒子化されたブタコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）を使用するコラーゲンペーストを調製する。コラーゲンペーストは、不規則な形状又はトンネル状創傷を管理するのに有用であり、並びに止血剤として有用である。

【0230】

２つのペーストの一貫性：薄いペーストの場合には高い液体のパーセンテージ、生地のようなペーストの場合には低い液体のパーセンテージで、調製する。加えて、２つの異なるメッシュサイズの微粒子化されたブタコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）を使用して、表９に提供されるようにリン酸緩衝生理食塩水を使用して、ペーストを作製する。

【0231】

【表9】

【0232】

１グラムの粉砕された微粒子化されたＣＷＭを、実施例６に提供されているように調製し、表１０に提供されているようにＰＢＳを添加する。試料を、１分未満で均質な一貫性まで混合する。

【0233】

【表10】

【0234】

条件１は、粉末よりも多く液体を有し、皮膚に粘着しない、非常に薄いペーストを生じる。条件２は、成形することができ、皮膚に粘着しない、濃く生地のようなペーストを生じる。条件３のペーストは、条件１のペーストよりも濃いが、依然として薄く、皮膚に粘着しない。条件４は、簡単に成形することができる、非常に濃い生地のようなペーストを生じる。条件４のペーストは、皮膚に粘着する。

【0235】

実施例１０：微粒子化されたブタコラーゲン創傷マトリックス粉末デバイス

【0236】

実施例４に記載の微粒子化されたブタコラーゲン創傷マトリックス（ＣＷＭ）は、創傷の管理を目的とした滅菌単回使用粉末デバイスとして提供する。それは、乾燥した、吸収性の、白色からオフホワイト／淡黄色の粉末であり、１０００μｍ以下の粒径分布を有する。微粒子化された粉末デバイスは、０．７％未満の脂質、及び検出不可能なレベルのグリコサミノグリカン（１．０％）、及びＤＮＡ（０．１ｎｇ／μｌ）と共に、主に、その天然形態の精製されたブタＩ型コラーゲン（＞９５％）からなり、ブタ腸コラーゲンは、細胞及び細胞残滓を含まない。微粒子化された粉末デバイスは、以下のサイズ：１００ｍｇ、５００ｍｇ、及び１０００ｍｇで提供する。

【0237】

微粒子化された粉末デバイスは、識別された創傷のための湿潤な創傷環境を作成及び維持するのに役立つ。デバイスは、乾燥粉末として適用され、次いで、滲出液を吸収することによって水和される。代替的に、微粒子化された粉末デバイスは、滅菌生理食塩水などの適切な滅菌溶液を適用する前に、水和させてもよい。デバイスの微粒子化された形態は、コラーゲンマトリックスが流体を吸収及び保持し、吸収される流体の量に応じてペースト又はゲルを形成しながら、トンネル状創傷を含む不均一又は不規則な形状の創傷に適合することを可能にする。デバイスと滲出液との間、又はデバイスと滅菌溶液との間の混合比は、管理される創傷のタイプに適切な創傷管理環境を提供するように調整することができる。デバイスは、（混合物のｐＨの観点から測定して）水和される流体の酸性／アルカリ性のレベルに影響を与えない。これらの特色は、湿潤な創傷環境を維持することを目的とする効果を達成することを容易にする。

【0238】

微粒子化された粉末デバイスの重要なパラメータを、表１１に提供する。

【0239】

【表11】

【0240】

実施例１１：微粒子化されたブタコラーゲン創傷マトリックス粉末デバイスの調製

【0241】

実施例１０の微粒子化されたブタＣＷＭ粉末デバイスは、以下のように調製する。健康とみなされているおよそ４５０ｌｂ以上の大型ブタの小腸からのブタ腸組織を、組織を収集することができる動物の健康状態及び年齢を指定する定義された手順に従って取得する。小腸から手動で腸間膜脂肪及び膜を除去する。次いで、小腸を熱水（４０～４９℃［１０５～１２０°Ｆ］）中ですすぎ、一連のローラに通して機械的に処理して、内側粘膜層及び外側筋肉層を除去し、コラーゲン性粘膜下層を残す。機械的に清浄化した粘膜下層を、その後の処理まで冷凍する。

【0242】

機械的に清浄化した粘膜下層を、４５～５５℃（１１３～１３１°Ｆ）の温度で１５～４５分間の間解凍する。次いで、粘膜下層の管をリンパタグの間で長手方向に切り開いて、シートを生じる。次いで、２つの別々の化学的清浄化ステップを使用して、組織を更に精製する。化学的清浄化プロセスは、またウイルスを不活性化しながら、細胞、細胞残滓、脂質、ＤＮＡ、グリコサミノグリカン、及び上皮基底膜成分を除去する。プロセスは、精製されたコラーゲンシートを生じる。

【0243】

化学的清浄化プロセスは、以下からなる：（１）最大１．５ｍ／１Ｌの比で１１～１２のｐＨの撹拌した１０ｍＭの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）中１００ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）中で１６～２０時間の間インキュベートすること、（２）最大１．５ｍ／１Ｌの比でｐＨ０～１の撹拌した１Ｍの塩酸ナトリウム（ＮａＣｌ）中１Ｍの塩酸塩（ＨＣｌ）中で６～８時間の間インキュベートすること、（３）ｐＨ７～７．４の１０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中１ＭのＮａＣｌ中で１６～２０時間の間インキュベートすること、（４）ｐＨ７～７．４の１０ｍＭのＰＢＳ単独中で２～８時間インキュベートすることと、（５）注射用水のＵＳＰ基準を満たすか、又はそれを超える滅菌水中で各々２～８時間の間２回連続してすすぎを実施すること。化学的に清浄化した腸コラーゲン材料を、密封したバッグ内でその後の処理まで－２０℃で冷凍する。

【0244】

更なる処理を、制御されたクリーンルーム環境で実施する。化学的に清浄化した腸コラーゲンを、４５～５５℃（１１３～１３１°Ｆ）の温度で１０～２０分間解凍する。コラーゲンシートを平らにし、余分な材料について検査し、周囲湿度で乾燥させる。乾燥させたコラーゲンは、微粒子化されたブタＣＷＭ粉末デバイスの基礎生体材料として機能する。微粒子化されたブタＣＷＭ粉末デバイスを生成するために、乾燥させたコラーゲンを粉砕し、包装し、ガンマ線照射で滅菌する。

【0245】

実施例１２：微粒子化されたブタコラーゲン創傷マトリックス粉末デバイスのウイルス不活性化検証

【0246】

上の実施例１１に記載の化学的清浄化ステップのうちの２つ、（１）ＮａＯＨ／ＥＤＴＡアルカリキレート溶液（ｐＨ１１～１２）インキュベーションステップ、及び（２）ＨＣｌ／ＮａＣｌ酸性塩溶液（ｐＨ０～１）インキュベーションステップを、４つの関連するモデルウイルスに対するウイルス不活性化について試験する。４つのモデルウイルスは、原料ブタ材料に基づいて選択し、幅広い物理化学的特性、ＤＮＡに基づくエンベロープウイルス及び非エンベロープウイルス、並びにＲＮＡに基づくエンベロープウイルス及び非エンベロープウイルスを表す。試験したウイルスは、仮性狂犬病ウイルス（ＰＲＶ）、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、レオウイルス－３（Ｒｅｏ－３）、及びブタパルボウイルス（ＰＰＶ）である。

【0247】

表１２に示されるように、２つの化学的清浄化ステップの累積ウイルス不活性化は、４つ全てのモデルウイルスについて１０^６超のクリアランスを提供する。このデータは、化学的清浄化手順が、多種多様なウイルス剤の不活性化の潜在性を維持する、堅牢かつ効果的なプロセスであることを示している。

【0248】

【表12】

【0249】

実施例１３：微粒子化されたブタコラーゲン創傷マトリックス粉末デバイスを使用した創傷の管理

【0250】

実施例１０の微粒子化されたブタＣＷＭ粉末デバイスは、創傷の管理のための単回使用デバイスとして使用される。微粒子化されたブタＣＷＭ粉末デバイスを、発生から創傷の期間中毎週適用し、以下の５つのステップに従って、無菌技術を使用して取り扱う。

【0251】

第１に、標準的な方法を使用して、創傷が破片及び壊死組織を含まないことを確実にするように創傷領域を準備する。必要に応じて、創傷縁部が生存可能な組織を含有することを確実にするように、創傷を外科的に壊死組織除去する。

【0252】

第２に、所望の創傷領域の上にデバイスをそっと適用し、単一デバイスが被覆することができるよりも創傷が大きい場合、複数のデバイスを適用する。代替的に、乾燥粉末を適用することが創傷の位置及び／又は形状によって困難である場合、微粒子化されたブタＣＷＭ粉末を滅菌溶液で水和させて、デバイスの適用に役立つようにペーストを形成する。製品を適切なサイズの滅菌容器に移し、所望の一貫性が得られるまで滅菌溶液をゆっくりと添加することによって、水和を実施する。次いで、水和されたデバイスを創傷床に直接適用する。

【0253】

第３に、創傷管理を受ける創傷に、非接着性ドレッシング材を適用する。

【0254】

第４に、創傷のタイプ及び段階に適した二次ドレッシング材を、非接着性ドレッシング材の上に適用する。非接着性二次ドレッシング材は、湿潤な創傷環境を維持し、創傷の位置、サイズ、深さ、及び患者の好みに基づいて選択する。必要に応じて、湿潤な清潔な創傷領域を維持するために、二次ドレッシング材を交換する。二次ドレッシング材交換の頻度は、生成される滲出液の体積及び使用される二次ドレッシング材のタイプに応じる。

【0255】

第５に、創傷治癒を評価するために、創傷を毎週再評価する。必要に応じて、追加の微粒子化されたブタＣＷＭ粉末デバイスを毎週創傷に適用する。また、適用されるデバイスが、治癒プロセス中の任意の時点で創傷をもはや被覆していない場合、その時点で、少なくとも１つの追加の微粒子化されたブタＣＷＭ粉末デバイスを創傷に適用する。創傷治癒が進行するにつれて、適用されるデバイスの一部が、徐々に剥がれる場合があり、必要な場合、ドレッシング材交換中に薄片を穏やかに除去する。代替的に、創傷治癒が進行するにつれて、適用されたデバイスは、キャラメル色のゲルへと変化し得、必要な場合、ゲルを、穏やかな灌流によってすすぎ落とす。

【0256】

上記の５段階の手順に従って、微粒子化されたブタＣＷＭ粉末デバイスを毎週適用することによって、全創傷の９５％超について、完全又はほぼ完全な創傷治癒を達成することを試験する。創傷は、以下のタイプ：中間層及び全層創傷、圧迫性潰瘍、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、慢性血管性潰瘍、トンネル状／ポケット状創傷、手術による創傷（例えば、ドナー部位／移植片、Ｍｏｈｓ手術後創傷、レーザー手術後創傷、足病創傷、及び創傷離開）、外傷性創傷（例えば、擦過傷、裂傷、及び皮膚裂傷）、中間層熱傷、及び排液性創傷のものである。創傷管理を受ける創傷の視覚的な皮膚検査によって、創傷治癒を評価し、必要な場合、微粒子化されたブタＣＷＭ粉末デバイスを再適用する前に、毎週実施する。創傷治癒は、（ａ）止血、（ｂ）炎症、（ｃ）増殖、及び（ｄ）再構築の４つの段階に分けられ、管理される創傷は、再構築段階が完了したことを視覚的評価が示すと、完全に治癒されたと決定する。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【国際調査報告】