特表 2024-528917 癌を治療するための抗体－薬物コンジュゲートとのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの組み合わせ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-01

(54)【発明の名称】癌を治療するための抗体－薬物コンジュゲートとのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの組み合わせ

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/20 20060101AFI20240725BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20240725BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240725BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20240725BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240725BHJP

   C07K 14/54 20060101ALN20240725BHJP

   C07K 14/715 20060101ALN20240725BHJP

   C07K 19/00 20060101ALN20240725BHJP

【ＦＩ】

A61K38/20

A61K47/68

A61P35/00

A61P37/04

A61P43/00 121

C07K14/54 ZNA

C07K14/715

C07K19/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024505420

(86)(22)【出願日】2022-08-16

(85)【翻訳文提出日】2024-02-28

(86)【国際出願番号】 EP2022072845

(87)【国際公開番号】W WO2023017191

(87)【国際公開日】2023-02-16

(31)【優先権主張番号】21191347.0

(32)【優先日】2021-08-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513322899

【氏名又は名称】サイチューン ファーマ

(74)【代理人】

【識別番号】100106002

【弁理士】

【氏名又は名称】正林 真之

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(72)【発明者】

【氏名】キリヒ サディルコヴァ レンカ

(72)【発明者】

【氏名】メビウス ウルリッヒ

(72)【発明者】

【氏名】ベシャール ダヴィド

(72)【発明者】

【氏名】アドキンス イレーナ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076CC27

4C076EE59

4C084AA02

4C084BA44

4C084DA12

4C084MA02

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZB021

4C084ZB022

4C084ZB091

4C084ZB092

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZB272

4C084ZC751

4H045BA10

4H045BA41

4H045DA02

4H045DA50

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、患者における癌を治療することにおいて使用するためのインターロイキン－２／インターロイキン受容体βγ（ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ）アゴニストであって、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を誘導することができる細胞傷害性化合物と組み合わせて、又はＩＣＤを誘導することができるモダリティの適用と組み合わせて投与される、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストに関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者における癌を治療することにおいて使用するためのインターロイキン－２／インターロイキン－１５受容体βγ（ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ）アゴニストであって、前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、
ａ． 免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を誘導することができる細胞傷害性化合物と同時に若しくは細胞傷害性化合物に対して逐次的に投与されるか、
ｂ． ＩＣＤを誘導することができるモダリティの適用と同時に若しくは適用に対して逐次的に投与されるか、
ｃ． ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物と同時に、かつＩＣＤを誘導することができるモダリティと同時に投与されるか、
ｄ． ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物と同時に、かつＩＣＤを誘導することができるモダリティに対して逐次的に投与されるか、
ｅ． ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物に対して逐次的に、かつＩＣＤを誘導することができるモダリティと同時に投与されるか、又は
ｆ． ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物に対して逐次的に、かつＩＣＤを誘導することができるモダリティに対して逐次的に投与される
使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項2】

逐次投与の場合、前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、前記ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物の前及び／若しくは後に、又は前記ＩＣＤを誘導することができるモダリティの前及び／若しくは後に投与される請求項１に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項3】

逐次投与の場合、前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、前記ＩＣＤ可能な細胞傷害性化合物の後に、又は前記ＩＣＤを誘導することができるモダリティの後に投与される請求項１又は請求項２に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項4】

同時投与の場合、前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト及び前記ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物は、同じ医薬組成物の成分として、又は別々の医薬組成物の成分として提供される請求項１に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項5】

前記ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物は、アントラサイクリン；ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、エリブリン、アウリスタチン、及びマイタンシン又はマイタンシノイド、及びチューブリシンを含む微小管不安定化剤；ブレオマイシン；ボルテゾミブを含むプロテアソーム阻害剤；シクロホスファミド、オキサリプラチンを含む白金錯体、及びピロロ－ベンゾジアゼピンを含むアルキル化剤、カリケアマイシン誘導体及びトポイソメラーゼＩ阻害剤、並びにヌクレオシド類似体からなる群から選択される請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項6】

前記ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物は抗体に共有結合で連結され、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成する請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項7】

前記細胞傷害性化合物は、アントラサイクリン、マイタンシン若しくはマイタンシノイド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、又はカリケアマイシン誘導体であり、
好ましくは前記トポイソメラーゼＩ阻害剤はＳＮ３８ではない
請求項５又は請求項６に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項8】

前記アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン及びＰＮＵ－１５９６８２からなる群から選択されるか、
前記マイタンシン若しくはマイタンシノイドは、マイタンシン、メルタンシン／エムタンシン（ＤＭ１）、アンサマイトシン及びラブタンシン／ソラブタンシン（ＤＭ４）からなる群から選択されるか、
前記トポイソメラーゼＩ阻害剤は、トポテカン、エキサテカン若しくはエキサテカン誘導体、とりわけＤＳ－８２０１ａ若しくはＤＸ－８９５１であるか、又は
前記カリケアマイシンはカリケアマイシンγ_１ ^Ｉである
請求項５から請求項７のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項9】

前記抗体は、ＨＥＲ２に特異的に結合する抗体、好ましくはトラスツズマブ；ＨＥＲ３に結合する抗体、好ましくはパトリツマブ；ネクチン－４に結合する抗体、好ましくはエンホルツマブ；ＣＤ３３に結合する抗体、好ましくはゲムツズマブ若しくはＩＭＧＮ７７９、より好ましくはゲムツズマブ；ＣＤ３０に結合する抗体、好ましくはブレンツキシマブ；ＣＤ２２に結合する抗体、好ましくはイノツズマブ、若しくはＣＤ７９Ｂ、好ましくはポラツズマブ；ＲＯＲ－１に結合する抗体、好ましくはＮＢＥ－００２；又はＣＬＤＮ１８．２に結合する抗体、好ましくはゾルベツキシマブ若しくはそのヒト化多様体である請求項６から請求項８のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項10】

前記ＡＤＣは、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブデルクステカン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、エンホルツマブベドチン及びポラツズマブベドチン、とりわけトラスツズマブエムタンシン又はエンホルツマブベドチンである請求項６から請求項９のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項11】

前記患者は、ＨＥＲ２を発現する腫瘍に罹患しており、好ましくは、前記患者は、低～中程度のＨＥＲ２発現を有する腫瘍を有すると診断されている請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項12】

前記ＩＣＤを誘導することができるモダリティは、高静水圧（ＨＨＰ）、光線力学療法、ＵＶ照射、放射線治療、腫瘍溶解性ウイルス療法及び温熱療法から選択される請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項13】

前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）／インターロイキン－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα）複合体である請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項14】

前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストはインターロイキン１５（ＩＬ－１５）／インターロイキン－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα）複合体であり、前記複合体は、ヒトＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメイン又はその誘導体と、柔軟なリンカーと、ヒトＩＬ－１５又はその誘導体とを含む融合タンパク質であり、
好ましくは、前記ヒトＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメインは配列番号６のアミノ酸配列を含み、前記ヒトＩＬ－１５は配列番号４のアミノ酸配列を含む
請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項15】

前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）／インターロイキン－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα）複合体であり、前記複合体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む融合タンパク質である請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項16】

前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは前記ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体であり、前記複合体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む融合タンパク質であり、前記ＡＤＣは、ＨＥＲ２に特異的に結合する抗体を含み、好ましくは、前記抗体はトラスツズマブである請求項６から請求項１１のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項17】

前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、皮下（ｓ．ｃ．）投与又は腹腔内（ｉ．ｐ．）投与、好ましくはｓ．ｃ．投与される請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項18】

前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストはさらに免疫チェックポイント阻害剤と組み合わされ、好ましくは、前記チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体又は抗ＣＴＬＡ４抗体、より好ましくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＰＤ－１抗体である請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【請求項19】

前記癌は血液癌又は固形癌であり、好ましくは、腎細胞癌、肺癌（とりわけ、非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、膀胱癌（とりわけ、尿路上皮癌）、黒色腫、メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性固形腫瘍、乳癌（とりわけ、トリプルネガティブ乳癌）、中皮腫、前立腺癌、甲状腺癌、胸腺癌、子宮頸癌、胆道癌、肝細胞癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、及び肛門癌、並びにＡＬＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＡＭｏＬ、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、並びに骨髄腫からなる群から選択される請求項１から請求項１８のいずれか１項に記載の使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、癌を治療するための抗体－薬物コンジュゲートとのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの組み合わせに関する。

【背景技術】

【0002】

過去１０年は、疾患の原因となる特異的な遺伝的異常を標的とする高度に選択的な小分子の開発を通して、新しい癌治療における著しい進歩を見てきた（Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ２００５、ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ及びＳｅｔｔｌｅｍａｎ ２００９）。このアプローチは、単一の明確に定義された腫瘍溶解性駆動因子（ドライバー）による悪性腫瘍への適用において大きい成功を見てきたが、より複雑な癌設定においては抵抗性が一般に観察される（Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ ２０１２、Ｇｉｒｏｕｘ ２０１３）。伝統的な細胞毒性物質（細胞毒）は、癌を治療するための別のアプローチである。しかしながら、それらは、標的特異的アプローチとは異なり、健常細胞及び癌細胞の両方の非特異的死滅から生じる有害作用という問題を抱える。強力な細胞毒性物質の強力な細胞死滅能力を標的特異性と組み合わせる戦略は、癌治療における潜在的に新しいパラダイムを表すであろう。抗体成分が腫瘍標的抗原に対する特異性を提供し薬物が細胞傷害性を付与する、抗体－薬物－コンジュゲート（ＡＤＣ）は、そのようなアプローチである。ＡＤＣ技術の最近の進歩と合わせた、免疫毒素、免疫リポソーム及び放射性核種コンジュゲート等の抗体媒介性標的化のためのモダリティ（ｍｏｄａｌｉｔｙ）のさらなる開発は、癌治療薬の次の波を表す。

【0003】

それに対して、治療可能性又は安全性の考慮の欠如の結果、現在は４つのＡＤＣのみが癌の治療に使用されることへのＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ、米国食品医薬品局）の承認を受けており、固形腫瘍の治療に承認されているものはただ１つであるということになった。ヒト化抗体トラスツズマブを強力な抗微小管細胞毒性物質エムタンシン（マイタンシンの誘導体）（ＤＭ１）と組み合わせたＨＥＲ２標的化ＡＤＣであるトラスツズマブエムタンシン（ａｄｏ－ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）（Ｔ－ＤＭ１、Ｋａｄｃｙｌａ（カドサイラ）（登録商標））が、ＨＥＲ２陽性乳癌を有する患者の治療のために承認された（ＬｏＲｕｓｓｏ、Ｗｅｉｓｓら ２０１１、Ｖｅｒｍａ、Ｍｉｌｅｓら ２０１２）。しかしながら、Ｔ－ＤＭ１の治療効果はＨＥＲ２発現に完全に依存し、Ｄａｋｏ Ｈｅｒｃｅｐｔｅｓｔ（商標）による３＋免疫組織化学（ＩＨＣ）のレベルで陽性の腫瘍を有する患者のみ、又はＤａｋｏ ＨＥＲ２ ＦＩＳＨ ＰｈａｒｍＤｘ（商標）試験キットによるＦＩＳＨ増幅比≧２．０を有する患者のみが治療に適していることが示された。臨床開発の進行した段階にはほぼ３０のＡＤＣが存在し、それらのいくつかは既にＴ－ＤＭ１よりも高い治療可能性を示している。一方で、安全性の考慮により、開発中のこれらのＡＤＣの多くは、比較的低い効力を有する毒素に基づいており、これは、とりわけ低い～中間の標的発現を有する腫瘍において、有意に減少した抗腫瘍有効性をもたらす可能性につながる。他方で、高度に有効であると予想されるがターゲティングにもかかわらず高いオフターゲット（標的外への）毒性を有し、治療ウインドウが限定されることになる、高度に強力な毒素を負荷された（組み込まれた）いくつかのＡＤＣが開発中である。このジレンマを克服し、この有望なクラスの薬物の治療可能性を広げるために、その治療ウインドウを増大させ、かつ／又は重篤な有害事象の数及び重症度を減少させるための新規概念が必要とされる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｎ．（２００５）． Ｏｎｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｃａｎｃｅｒ － Ｌｉｎｋｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｇｅｎｅｓ：Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ， Ｐｈａｒｍａｃｏｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ， Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ， ａｎｄ ｔｈｅ ＮＣＩ－６０、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．

【非特許文献2】ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ，Ｕ．及びＪ．Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ（２００９） Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２７（３３）：５６５０－５６５９

【非特許文献3】Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｓ．Ａ．（２０１２） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８３（８）：１０４１－１０４８

【非特許文献4】Ｇｉｒｏｕｘ，Ｓ．（２０１３） Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２３（２）：３９４－４０１

【非特許文献5】ＬｏＲｕｓｓｏ，Ｐ．Ｍ．ら（２０１１） Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １７（２０）：６４３７－６４４７

【非特許文献6】Ｖｅｒｍａ，Ｓ．ら（２０１２） Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６７（１９）：１７８３－１７９１

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明者らは、驚くべきことに、新興のクラスのインターロイキン－２／インターロイキン－１５受容体βγ（ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ）アゴニストと組み合わせた、免疫原性細胞死を誘導することができる特定のクラスのＡＤＣの組み合わせが、抗腫瘍有効性の改善をもたらすことを見出した。従って、本発明は、患者における癌を治療することにおいて使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストであって、このＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、（ａ）免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を誘導することができる細胞傷害性化合物と同時に若しくは細胞傷害性化合物に対して逐次的に投与されるか、（ｂ）ＩＣＤを誘導することができるモダリティの適用と同時に若しくは適用に対して逐次的に投与されるか、（ｃ）ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物と同時に、かつＩＣＤを誘導することができるモダリティと同時に投与されるか、（ｄ）ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物と同時に、かつＩＣＤを誘導することができるモダリティに対して逐次的に投与されるか、（ｅ）ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物に対して逐次的に、かつＩＣＤを誘導することができるモダリティと同時に投与されるか、又は（ｆ）ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物に対して逐次的に、かつＩＣＤを誘導することができるモダリティに対して逐次的に投与される、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを提供する。

【0006】

免疫原性細胞死（ＩＣＤ）の概念、その誘導及び関連する治療上の利益は、様々な治療剤及び治療モダリティの開発のための論理的根拠を提供する。ＩＣＤは、カルレティキュリン（ＣＲＴ）及び熱ショックタンパク質（ＨＳＰ、例えばＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０）を含むシャペロンの初期表面露出を特徴とする死細胞抗原に対する免疫応答を刺激する（Ｋｒｏｅｍｅｒ、Ｇａｌｌｕｚｚｉら、２０１３）、定義された時間的順序で生じる特定の細胞死モダリティである。これは、樹状細胞の成熟、腫瘍抗原の取り込み及び提示、並びにＴＬＲ４を介して死につつある腫瘍細胞から樹状細胞への抗原の提示を増強するＨＭＧＢ１のような可溶性メディエータの後期放出に影響を及ぼす（Ｆｕｃｉｋｏｖａ、Ｋｒａｌｉｋｏｖａら、２０１１）。このようなシグナルは、樹状細胞によって発現される一連の受容体に作用する。ＩＣＤは、癌に対する免疫系の活性化のための顕著な経路であると考えられており、その根底にあるメカニズムの理解は、高度に効率的な抗癌治療の設計を促進し得るが、準最適レジメン（ＩＣＤを誘導することに失敗する）、癌細胞における選択的変化（ＩＣＤ中の免疫原性シグナルの放出を防止する）、又は免疫エフェクターにおける欠陥（免疫系によるＩＣＤの知覚を消失させる）はすべて、治療の失敗に寄与する可能性がある（Ｋｒｏｅｍｅｒ、Ｇａｌｌｕｚｚｉら、２０１３）。

【0007】

他方で、免疫療法、すなわち、身体自体の免疫系を利用して疾患との戦いを助ける治療は、健康な組織を無傷のままにしながら、悪性腫瘍細胞又は感染細胞を死滅させる免疫系の能力を利用することを目的とする。免疫系は悪性腫瘍を発見及び排除する固有の能力を有するが、腫瘍及び持続感染は、免疫監視を逃れるメカニズムを発達させている（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＳｃｈｌｕｎｓ、２０１７）。免疫寛容の潜在的な理由としては、自然免疫活性化の失敗、物理的障壁としての密な間質の関与、及び免疫抑制性癌遺伝子経路の寄与の可能性が挙げられる（Ｇａｊｅｗｓｋｉ、Ｗｏｏら、２０１３）。いくつかの臨床的に成功した免疫療法の１つの群は、サイトカイン治療、より具体的には、アルデスロイキン／ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．（プロメテウス・ラボラトリーズ））として市販されているインターロイキン２（ＩＬ－２）、及びＮＫ細胞を介した自然免疫応答とＣＤ８^＋Ｔ細胞を介した適応免疫応答の両方を活性化することが公知であるインターロイキン１５（ＩＬ－１５）療法（Ｓｔｅｅｌ、Ｗａｌｄｍａｎｎら、２０１２、Ｃｏｎｌｏｎ、Ｍｉｌｊｋｏｖｉｃら、２０１９）である。印象的な腫瘍退縮がＩＬ－２療法で観察されたが、応答は患者のわずかな割合に限定され、高レベルの生命を脅かす毒性さえも有する。さらに、ＩＬ－２は、Ｔ細胞の活性化誘導性細胞死の誘導及び免疫抑制制御性Ｔ細胞（Ｔ_ｒｅｇ）の増殖を介して免疫増強活性だけでなく免疫抑制活性も示した（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＳｃｈｌｕｎｓ、２０１７）。

【0008】

ＩＬ－２及びＩＬ－１５の両方が、α、β及びγサブユニットを有するヘテロ三量体受容体を介して作用するが、それらは共通のγ鎖受容体（γ_ｃ又はγ、ＣＤ１３２）及びＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβ（ＩＬ－２Ｒβ、ＣＤ１２２としても知られる）を共有し、γ鎖受容体はＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９及びＩＬ－２１とも共有する。第３のサブユニットとして、ヘテロ三量体受容体は、ＩＬ－２又はＩＬ－１５に対する特定のサブユニット、すなわち、ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）又はＩＬ－１５Ｒα（ＣＤ２１５）を含有する。下流のＩＬ－２及びＩＬ－１５ヘテロ三量体受容体は、同様の機能をもたらす細胞内シグナル伝達のためにＪＡＫ１（Ｊａｎｕｓ（ヤヌス）キナーゼ１）、ＪＡＫ３、及びＳＴＡＴ３／５（シグナル伝達性転写因子３及び５）分子を共有するが、両方のサイトカインは、Ｗａｌｄｍａｎｎ（２０１５、例えば表１参照）及びＣｏｎｌｏｎ（２０１９）において概説されるように、異なる役割も有する。従って、ＩＬ－２、ＩＬ－１５又はその誘導体の結合による異なるヘテロ三量体受容体の活性化は、免疫系の特異的調節及び潜在的な副作用を潜在的にもたらす。最近、新規化合物が、ＮＫ細胞及びＣＤ８^＋Ｔ細胞の活性化を特異的に標的とすることを目的として設計された。

【0009】

これらは、中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ、すなわち、ＮＫ細胞、ＣＤ８^＋Ｔ細胞、ＮＫＴ細胞、並びにγδＴ細胞上で発現されるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβ及びγ_ｃサブユニットからなる受容体、を標的とする化合物である。これは、ＩＬ－１５トランスプレゼンテーションによって媒介される安全かつ強力な免疫刺激にとって重要であるが、設計された化合物ＲＬＩ－１５、ＡＬＴ－８０３及びｈｅｔＩＬ－１５は、既にＩＬ－１５Ｒαサブユニット（の一部）を含有しており、それゆえ、抗原提示細胞によるαサブユニットのトランスプレゼンテーションを模倣する。ＲＬＩ－１５は、ＩＬ－１５Ｒαの共有結合したｓｕｓｈｉ（スシ）＋ドメインを含むので、中親和性ＩＬ－１５Ｒβγのみに結合する。一方で、ＲＬＩ－１５は、ＩＬ－１５ＲαにもＩＬ－２Ｒαにも結合しない。同様に、ＡＬＴ－８０３及びｈｅｔＩＬ－１５（ＮＩＺ９８５）は、それぞれＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメイン又は可溶性ＩＬ－１５Ｒαを保有し、それゆえ中親和性ＩＬ－１５Ｒβγ受容体に結合する。しかしながら、それらの非共有結合に起因して、複合体がインビボで解離し、これにより適用された複合体の解離画分が他の結合をさらに発揮する機会がある（以下を参照）。ＡＬＴ－８０３は、ＩＬ－１５への部分的な結合のみを媒介することが公知であるＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインのみを含むが、完全な結合にはｓｕｓｈｉ＋ドメインが必要とされるので（Ｗｅｉ、Ｏｒｃｈａｒｄｓｏｎら、２００１）、解離の確率はｈｅｔＩＬ－１５に対してＡＬＴ－８０３の方が高いようである。様々な形式（フォーマット）のＩＬ－１５及びＩＬ－１５Ｒαの複合体の他の例は、ＸｍＡｂ２４３０６（国際公開第２０１４／１４５８０６Ａ２号パンフレット）、Ｐ－２２３３９（米国特許第１０，２０６，９８０号明細書）、ＣＵＧ１０５（国際公開第２０１９／２４６３７９Ａ１号パンフレット）である。

【0010】

中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ受容体を標的とする別の例はＰＥＧ化（ペグ化）ＩＬ－２であり、その例であるＮＫＴＲ－２１４のその最も活性な１－ＰＥＧ－ＩＬ－２状態への加水分解は、ＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒα界面におけるＰＥＧ鎖の位置が高親和性ＩＬ－２Ｒα受容体への結合を妨害するが、中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβへの結合は妨害されないままである種を生成する（Ｃｈａｒｙｃｈ、Ｈｏｃｈら、２０１６）。さらに、ＴＨＯＲ－７０７は、中親和性ＩＬ－２Ｒβγシグナル伝達複合体への結合を保持しながら、ＩＬ２Ｒα鎖係合（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）を低下／欠失させたＩＬ－２の部位特異的単独ＰＥＧ化形態である（Ｊｏｓｅｐｈ、Ｍａら、２０１９）（国際公開第２０１９／０２８４１９Ａ１号パンフレット）。また、ＩＬ－２Ｒαの細胞外ドメインと（リンカーとβ及びγ受容体鎖との相互作用を回避するために）環状に並べ替えられたＩＬ－２を含むＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒα融合タンパク質ＡＬＫＳ４２３０は、α結合側が既にＩＬ－２Ｒα融合成分によって占められているので、βγ受容体を選択的に標的化する（Ｌｏｐｅｓ、Ｆｉｓｈｅｒら、２０２０）。ＩＬ－２／ＩＬ－２５Ｒβγに特異的なさらなるＰＥＧ化ＩＬ－２に基づく治療薬は、ＴｒａｎｓＣｏｎ ＩＬ－２である（Ｒｏｓｅｎ、Ｋｖａｒｎｈａｍｍａｒら、２０２２）（国際公開第２０１９／７１８５７０５号パンフレット及び国際公開第２０２１／７２４５１３０号パンフレット）及びＡＲＸ１０２（国際公開第２０２０／０５６０６６号パンフレット、国際公開第２０２１１８３８３２号パンフレット）。

【0011】

さらに、ＩＬ－２Ｒαサブユニットへの結合が消失したＩＬ－２変異体ＩＬ２ｖはこのクラスの化合物の一例であり（Ｋｌｅｉｎ、Ｉｎｊａら ２０１３、Ｂａｃａｃ、Ｆａｕｔｉら ２０１６）、加えて、ＮＬ－２０１は、ＩＬ－２受容体βγ_ｃヘテロ二量体（ＩＬ－２Ｒβγ_ｃ）へ結合するためにＩＬ－２を模倣するが、ＩＬ－２Ｒα又はＩＬ－１５Ｒαに対する結合部位を有さない（Ｓｉｌｖａ、Ｙｕら２０１９）。他のＩＬ－２／ＩＬ－２５Ｒβγ選択的ＩＬ－２変異タンパク質は、ＳＴＫ－０１２（Ｓｏｃｋｏｌｏｓｋｙ、Ｔｒｏｔｔａら ２０１８、Ｍｅｎｄｏｚａ、Ｅｓｃａｌａｎｔｅら ２０１９）（国際公開第２０１９／１１３２２１号パンフレット）及びＭＤＮＡ１１（Ｍｅｒｃｈａｎｔ、Ｇａｌｌｉｇａｎら、２０２２）（国際公開第２０１８／２３４８６２号パンフレット）である。

【0012】

加えて、条件的に活性化されたＩＬ－２誘導体、例えば、ＷＴＸ－１２４（Ｓｉｌｖａ ２０２２）（国際公開第２０２０／２３２３０５号パンフレット）及びＸＴＸ２０２（Ｏ’Ｎｅｉｌ、Ｇｕｚｍａｎら、２０２１、要約及びポスター）（国際公開第２０２０／０６９３９８号パンフレット）が開発されている。

【0013】

ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβ受容体を標的とする別の戦略は、ＩＬ－１５Ｒαへの結合が減少しているか又は結合を有さないＩＬ－１５変異タンパク質の使用であり（国際公開第２０１９／１６６９４６Ａ１号パンフレット）、これにより高親和性ＩＬ－１５Ｒαβγ受容体の活性化を低下させるか又は完全に回避する。同様に、ＩＬ－２／ＩＬ－１５βγ受容体への結合を保持しながらＩＬ－１５Ｒαへの結合を低減するために、ＩＬ－１５はＰＥＧ化され、その例は、ＮＫＲＴ－２５５（国際公開第２０１８／２１３３４１Ａ１号パンフレット）及びＴＨＯＲ－９２４、－９０８、－９１８（国際公開第２０１９／１６５４５３Ａ１号パンフレット）である。国際公開第２０１６／０６０９９６Ａ２号パンフレットでは、半減期延長のためのＰＥＧ化が変異ＩＬ－１５と組み合わされる。

【0014】

このクラスの化合物は、中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ受容体の標的化によって、ＩＬ－２によって誘導されるＴ_ｒｅｇ活性化等の高親和性ＩＬ－２及びＩＬ－１５受容体の標的化に関連する不安定性（ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）又は高濃度の可溶性ＩＬ－２又はＩＬ－１５によって誘導されることが可能な血管漏出症候群を回避する。これは、ＩＬ－２Ｒαβγ高親和性受容体がＣＤ４^＋Ｔ_ｒｅｇ及び血管内皮上で追加的に発現され、ＩＬ－２シスプレゼンテーション（提示）によって活性化されるという事実による。それゆえ、（同じく）高親和性ＩＬ－２Ｒαβγを標的とする化合物は、天然のＩＬ－２又は可溶性ＩＬ－１５について観察されるように（Ｃｏｎｌｏｎ、Ｍｉｌｊｋｏｖｉｃら ２０１９）、Ｔ_ｒｅｇ増殖及び血管漏出症候群（ＶＬＳ）につながる潜在性を有する。潜在的に、ＶＬＳは、脱ＰＥＧ化ＮＫＴＲ－２１４によっても引き起こされる可能性がある。しかしながら、脱ＰＥＧ化ＮＫＴ２－２１４は短い半減期を有し、臨床開発において、この副作用がそもそも役割を果たすのか又はどの程度役割を果たすのか調べられる必要がある。

【0015】

ＩＬ－１５シスプレゼンテーションによって活性化された高親和性ＩＬ－１５Ｒαβγ受容体は、Ｔ細胞白血病において構成的に発現され、炎症性ＮＫ細胞、炎症性ＣＤ８^＋Ｔ細胞及び線維芽細胞様滑膜細胞において上方制御され（Ｋｕｒｏｗｓｋａ、Ｒｕｄｎｉｃｋａら、２００２、Ｐｅｒｄｒｅａｕ、Ｍｏｒｔｉｅｒら、２０１０）、すなわち、これらの細胞もＩＬ－１５Ｒαサブユニットを発現する。そのような活性化は回避されるべきである。というのは、これらの細胞上のＩＬ－１５シスプレゼンテーションがＴ細胞白血病の発症、及び潜在的に自己免疫疾患を誘発する免疫応答の増悪に関与するためである。同様に、高親和性ＩＬ－１５Ｒαβγ受容体は血管内皮上で発現され、可溶性ＩＬ－１５もＶＬＳを誘導することができる。ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体、及び同様に上記のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ受容体を標的とする他の化合物は、少なくともＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインを既に保有し、これがヘテロ三量体ＩＬ－１５Ｒαβγ受容体への結合を立体的に妨げるので、上記の高親和性受容体に結合しないか、又はＩＬ－１５Ｒαへの結合は、変異によって低下／消失するか、若しくはＰＥＧ、アルブミン等の他の部分への融合によって立体的に妨害される。高親和性ＩＬ－１５Ｒαβγ受容体の係合（結合）を介して誘発されるこれらの副作用は、天然ＩＬ－１５によって誘発されるが、複合体の崩壊がインビボで起これば、ＡＬＴ－８０３及びｈｅｔＩＬ－１５等の非共有結合ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体によっても誘発される。

【0016】

最後に、高親和性ＩＬ－１５Ｒαは、骨髄系細胞、マクロファージ、Ｂ細胞及び好中球上で構成的に発現され（Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ、Ｍｉａｎら、２０１２）、天然のＩＬ－１５によって活性化されてもよく、同様に、複合体の崩壊がインビボで起これば、ＡＬＴ－８０３及びｈｅｔＩＬ－１５等の非共有結合ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体によって活性化されてもよい。

【0017】

同様に、上記のＩＬ－２に基づく化合物も、ＩＬ－２の生命を脅かす副作用を回避するために、変異により結合を減少／消失させることを介して（ＳＴＫ－０１２、ＭＤＮＡ１１）、可溶性ＩＬ－２Ｒαへの融合（ＡＬＫＳ４２３０）又はＰＥＧ等の他の部分への融合（ＮＫＴＲ－２１４、ＳＡＲ２４５）によってＩＬ－２Ｒαへの結合を立体的に妨げることを介して、連結されたＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ機能を標的化する。

【0018】

要約すると、ＩＬ－１５は野生型ＩＬ－２と同様の免疫増強特性を有するが、Ｔ_ｒｅｇ細胞の活性化のような免疫抑制活性を共有しないと考えられており、臨床においてＶＬＳを引き起こさないが（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＳｃｈｌｕｎｓ、２０１７）、ＩＬ－１５治療の欠点は、その短いインビボ半減期及び他の細胞型によるトランスプレゼンテーションへのその依存を含む（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＳｃｈｌｕｎｓ、２０１７）。ＩＬ－１５療法及び改善されたＩＬ－２療法は両方とも、同じ中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγを標的とし、同時にそれぞれのα鎖から脱標的化し、これにより類似の作用化合物の群であるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを形成する。

【0019】

近年、これらの知見により、操作されたＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの数が増えており（そのうちいくつかは上記されている）、そのうちのいくつかは、最近、臨床開発に入った。このＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのリストには、ＲＬＩ－１５（ＳＯＴ１０１、ＳＯ－Ｃ１０１）、ＡＬＴ－８０３（Ｎ８０３、Ａｎｋｔｉｖａ）、ｈｅｔＩＬ－１５（ＮＩＺ９８５）、ＸｍＡｂ２４３０６、Ｐ－２２３３９、ＣＵＧ１０５、ＮＫＴＲ－２１４、ＳＡＲ２４５（ＴＨＯＲ－７０７）、ネムバロイキンアルファ（Ｎｅｍｖａｌｅｕｋｉｎ ａｌｐｈａ）（ＡＬＫＳ４２３０）、ＮＬ－２０１、ＮＫＲＴ－２５５、ＴＨＯＲ－９２４、ＴｒａｎｓＣｏｎ ＩＬ－２、ＡＲＸ１０２、ＳＴＫ－０１２、ＭＤＮＡ１１、ＷＴＸ－１２４、ＸＴＸ２０２、ＮＫＲＴ－２５５及びＴＨＯＲ－９２４、－９０８、－９１８が含まれる。

【0020】

以下の実施例によって示されるように、ＡＤＣ Ｔ－ＤＭ１と組み合わせたＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストＲＬＩ－１５による免疫系の刺激は、インビボで相乗的腫瘍細胞死滅をもたらし、ＳＯＴ１０２（毒素としてＰＮＵを含む）と組み合わせたものはインビトロで相乗的腫瘍細胞死滅をもたらす。以下のメカニズムに束縛されるものではないが、Ｔ－ＤＭ１及びＰＮＵはＩＣＤを誘導し、これにより、死につつある腫瘍細胞に対して樹状細胞をプライミングし、及び／又は腫瘍細胞上のＮＫ細胞受容体を上方制御するとされている。しかしながら、これは、優れた／相乗的な腫瘍細胞死滅をもたらすために、ＲＬＩ－１５（又は別のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト）によるＮＫ細胞及びＣＤ８^＋細胞のような免疫細胞の追加の刺激を必要とした。

【0021】

定義、略語及び頭字語
「免疫グロブリン」（Ｉｇ）とも呼ばれる「抗体」は、一般に４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含み、それゆえ多量体タンパク質であるか、又はその等価なＩｇ相同体（例えば、重鎖のみを含むラクダ科動物由来抗体、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、若しくは重鎖若しくは軽鎖のいずれかに由来することができるナノボディ）を含む。用語「抗体」は、抗体ベースの結合タンパク質、それらの標的結合能力を保持する修飾された抗体形式（フォーマット）を含む。用語「抗体」は、Ｉｇ分子の必須エピトープ結合特徴を保持する完全長機能性変異体、多様体（バリアント）、又はその誘導体（マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体及び完全ヒト抗体を含むが、これらに限定されない）も含み、２種類の抗原を認識するＩｇ、二重特異性Ｉｇ、多重特異性Ｉｇ、及び二重可変ドメインＩｇを含む。Ｉｇ分子は、任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＹ）又はサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）並びにアロタイプのものであってもよい。Ｉｇ分子は、例えば、Ｆｃγ受容体若しくは新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する親和性を増強若しくは低減するために、又は他の公知の理由で変異していてもよい。

【0022】

本明細書で使用される「抗体断片」又は「抗体結合断片」は、完全長ではなく標的結合を示す抗体に由来する少なくとも１つのポリペプチド鎖を含む分子に関し、例としては、（ｉ）可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン、可変重鎖（ＶＨ）ドメイン、定常軽鎖（ＣＬ）ドメイン及び定常重鎖１（ＣＨ１）ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）_２断片（Ｆ（ａｂ’）_２断片の還元は、遊離スルフヒドリル基を有する２つのＦａｂ’断片をもたらす）；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦａｂ（Ｆａ）断片の重鎖部分；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬドメイン及びＶＨドメインからなる可変断片（Ｆｖ）フラグメント；（ｖ）単一の可変ドメインを含む、ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片；（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）；（ｖｉｉ）単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）；（ｖｉｉｉ）ＶＨ及びＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖上で発現されるが、同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用し、これによりドメインを別の鎖の相補性ドメインと強制的に対合させ、２つの抗原結合部位を作り出す二価の二重特異性抗体であるダイアボディ（二重特異性抗体）；（ｉｘ）相補性軽鎖ポリペプチドとともに一対の抗原結合領域を形成する一対のタンデムＦｖセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）を含む線状抗体；（ｘ）二重可変ドメイン免疫グロブリン；（ｘｉ）単独又はいずれかの組み合わせの、免疫グロブリン重鎖及び／若しくは軽鎖の他の非全長部分、又はその変異体、多様体、若しくは誘導体、が挙げられるが、これらに限定されない。操作された抗体多様体は、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ及びＨｕｄｓｏｎ、並びにＦｒｉｅｄｍａｎ（Ｈｏｌｌｉｇｅｒ及びＨｕｄｓｏｎ ２００５、Ｆｒｉｅｄｍａｎ及びＳｔａｈｌ ２００９）に概説されている。抗体断片は、親抗体の結合特異性の少なくともいくらか、典型的には、活性がモル基準で表現される場合、親の結合活性の少なくとも１０％を保持する。抗体の高い親和性／結合活性（アヴィディティ）を考慮すると、親の結合活性の１０％でさえ、典型的には、その作用を発揮するのに十分であり、かつ／又は結合活性のこのような低下は、より高い投与量によって容易に補償できよう。好ましくは、抗体断片は、標的に対する親抗体の結合親和性の少なくとも２０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は１００％以上、とりわけ少なくとも９０％を保持する。

【0023】

本明細書で使用される用語「修飾抗体形式」は、ポリアルキレンオキシド修飾ｓｃＦｖ、モノボディ、ダイアボディ、ラクダ科動物由来抗体、ドメイン抗体、二重特異性抗体若しくは三重特異性抗体、ＩｇＡ、又はＪ鎖及び分泌成分によって連結された２つのＩｇＧ構造、サメ抗体、新世界霊長類フレームワーク及び非新世界霊長類ＣＤＲ、ヒンジ領域が除去されたＩｇＧ４抗体、２つのさらなる結合部位がＣＨ３ドメインに操作されたＩｇＧ、Ｆｃγ受容体に対する親和性を増強又は低減するための改変されたＦｃ領域を有する抗体、ＣＨ３、ＶＬ、及びＶＨを含む二量体化構築物等を包含する。二重特異性抗体形式は、例えば、Ｇｏｄａｒら（２０１８）に概説されている。

【0024】

ＫａｂａｔナンバリングスキームＭａｒｔｉｎ及びＡｌｌｅｍｎ（２０１４年）が、開示された抗体に適用されている。

【0025】

本明細書で使用される「抗体－薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」は、薬学的活性成分（ＡＰＩ）又はペイロードが共有結合で連結されている抗体（又は抗体断片）であって、ＡＰＩが抗体によって抗体の標的に対して標的化され、主に抗体の標的を発現する細胞においてその薬学的機能を呈するようになっている、抗体（又は抗体断片）を指す。典型的には、ＡＰＩは、標的を発現する細胞を効果的に死滅させることができる細胞傷害性の薬物又は毒素である。ＡＰＩの共有結合による結合は、ＡＰＩを抗体のリジン又はシステイン残基に結合させる標準的な化学リンカーを用いて非部位特異的に、又は好ましくは、例えばＰａｎｏｗｓｋｉ、Ｂｈａｋｔａら（２０１４）に概説されている機構により部位特異的に行うことができるが、（国際公開第２０１４／１４０３１７Ａ２号パンフレットに記載されているように）ソルターゼ媒介ペプチド転移を用いることが好ましい。使用されるリンカーは、Ｊａｉｎ、Ｓｍｉｔｈら（２０１５）によって概説されるように、血漿中で安定であるが、（標的）細胞による内部移行時にＡＰＩを遊離する等、個別の特性を有することが要求され、同時に、ＡＤＣに使用される典型的に疎水性のＡＰＩの凝集を回避するために溶解度を増加させて、免疫原性がないか又は低いことが要求される。リンカーは、バイスタンダー効果を増加させるために、標的への結合時に又は微小腫瘍環境において切断可能であってもよいし、又は（標的）細胞の内部へのＡＰＩの遊離を可能な限り確実にするために非切断性（切断不可能）リンカーであってもよい。ＡＤＣの１つの重要な特徴は、共有結合で連結されたＡＰＩ（薬物）対抗体の平均比、いわゆる薬物－抗体比（ＤＡＲ）であり、典型的には、医薬品について低い変動性が好ましく、ＤＡＲ２～４（すなわち、１つの抗体に２～４つのＡＰＩが結合している）が目標とされる。

【0026】

本明細書で使用される「免疫原性細胞死」又は「ＩＣＤ」は、主にカルレティキュリン（ＣＲＴ）、熱ショックタンパク質７０及び９０、の細胞表面露出によって表されるいわゆるＤＡＭＰ（Ｄａｎｇｅｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｔｅｒｎｓ、危険関連分子パターン）の露出、ＡＴＰの分泌、並びに非ヒストンクロマチンタンパク質高移動度群ボックス１（ｈｉｇｈ－ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘ １、ＨＭＧＢ１）の放出を含む、異なる生化学的特性を示す死細胞抗原（例えば癌細胞）（「ＩＣＤマーカー」）に対する免疫応答を刺激する細胞死モダリティ（Ｋｒｏｅｍｅｒ、Ｇａｌｌｕｚｚｉら、２０１３）を指す。これらのＩＣＤのマーカーは、実施例に記載されているように、とりわけ実施例１に記載されているように容易に決定することができる。

【0027】

「免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を誘導することができる細胞傷害性化合物」又は「ＩＣＤ誘導化合物」は、一般に、インキュベーション時に、アポトーシス性の、アネキシンＶ陽性／ＤＡＰＩ陰性細胞による細胞株、とりわけ腫瘍細胞株上でのＩＣＤマーカーの発現の誘導によって、好ましくは、Ｆｕｃｉｋｏｖａら（２０１１、２０１４）によって記載されているドキソルビシン又はイダルビシンと同程度まで、インビトロで測定可能なＩＣＤを誘導する化合物又は薬剤であり、細胞傷害性化合物は、好ましくは、細胞に容易に侵入することができる約１０００ダルトン未満のサイズの小分子であり、その低分子量に起因して細胞傷害性である、すなわち細胞に対して毒性である。

【0028】

「ＩＣＤを誘導することができるモダリティ」は、一般に、腫瘍細胞株をそのようなモダリティに供すると、アポトーシス性のアネキシンＶ陽性／ＤＡＰＩ陰性細胞による細胞株、とりわけ腫瘍細胞株におけるＩＣＤマーカーの発現の誘導によって、好ましくは、Ｆｕｃｉｋｏｖａら、（Ｆｕｃｉｋｏｖａ、Ｋｒａｌｉｋｏｖａら、２０１１、２０１４）によって記載されているドキソルビシン又はイダルビシンと同程度まで、インビトロで測定可能なＩＣＤを誘導する治療モダリティである。

【0029】

「ＳＯＴ１０２」は、ＡＤＣＣ不活性化重鎖置換ＬＡＬＡ（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）を有する抗ＣＬＤＮ１８．２抗体ｈＣｌ１ａ（配列番号２０（重鎖）、配列番号２１（軽鎖））に基づく抗体－薬物－コンジュゲートであって、アントラサイクリンＰＮＵ－１５９６８２（ＰＮＵ）が非切断性リンカーＧＧＧＧＳＬＰＱＴＧＧ（配列番号２４）－エチレンジアミンによって軽鎖のＣ末端に連結された（ｈＣｌ１ａ－ＬＣ－Ｇ２－ＰＮＵ）抗体－薬物－コンジュゲートである。ＳＯＴ１０２の調製は、国際公開第２０２２／１３６６４２号パンフレットの実施例７に記載されている。配列番号２２及び配列番号２３は、上記ＬＡＬＡ変異及び上記非切断性リンカーを含む。

【0030】

疾患に関連して「治療する（こと）」は、治癒的、緩和的又は予防的処置を含む医療を患者に提供することを意味する。

【0031】

「低～中間のＨＥＲ２発現」は、外科的標本又は生検標本において０～２＋、好ましくは０～１＋のＨＥＲ２タンパク質発現スコア、すなわち、ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ（商標）のＭＤＡ－２３１～ＭＤＡ－１７５対照スライドに匹敵する発現レベルに匹敵する発現レベル、を有する、ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ（商標）によって測定されるＨＥＲ２発現を意味する。ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ（商標）は、異なるレベルのＨＥＲ２タンパク質発現を表す含まれる対照スライドと比較して、組織学的評価のために常法により処理された乳癌組織におけるＨＥＲ２タンパク質過剰発現を決定するための半定量的免疫組織化学的アッセイである：ＭＤＡ－２３１（０）、ＭＤＡ－１７５（１＋）及びＳＫ－ＢＲ－３（３＋）。ＨＥＲ２ ３＋は、高いＨＥＲ２発現を指す。

【0032】

「インターロイキン－２」、「ＩＬ－２」又は「ＩＬ２」は、ＮＣＢＩ参照配列ＡＡＢ４６８８３．１又はＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ Ｐ６０５６８（配列番号１）によって記載されるヒトサイトカインを指す。その前駆体タンパク質は１５３個のアミノ酸を有し、２０－ａａペプチドリーダーを有し、１３３－ａａ成熟タンパク質をもたらす。そのｍＲＮＡは、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ参照番号Ｓ８２６９２．１に記載されている。

【0033】

「ＩＬ－２誘導体」は、成熟ヒトＩＬ－２のアミノ酸配列（配列番号２）と少なくとも９２％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％の同一率を有するタンパク質を指す。好ましくは、ＩＬ－２誘導体は、リンパ球増殖バイオアッセイによって測定される場合に、ヒトＩＬ－２の活性の少なくとも約０．１％、好ましくは少なくとも１％、より好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２５％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも８０％を有する。インターロイキンは極めて強力な分子であるため、ヒトＩＬ－２の０．１％等の低い活性でさえも、とりわけより高く投与される場合、又は半減期の延長が活性の喪失を補償する場合、依然として十分に強力であってもよい。その活性は、Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ １^ｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２（ｈｕｍａｎ）（世界保健機関第１回インターロイキン－２（ヒト）に関する国際規格）によって確立され、２^ｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ（第２の国際規格）に置き換えられた（Ｇｅａｒｉｎｇ及びＴｈｏｒｐｅ １９８８，Ｗａｄｈｗａ、Ｂｉｒｄら、２０１３）国際単位で表される。効力とタンパク質質量との関係は以下の通りである：１８００万ＩＵ ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ＝１．１ｍｇタンパク質。上述のように、変異（置換）は、ＴＨＯＲ－７０７に関して行われたように（Ｊｏｓｅｐｈ、Ｍａら、２０１９）（国際公開第２０１９／０２８４１９Ａ１号パンフレット）半減期を延長するため、又は分子の結合特性を改変するため、例えば、ＩＬ２ｖに関して行われたように（Ｋｌｅｉｎ、Ｉｎｊａら、２０１３、Ｂａｃａｃ、Ｆａｕｔｉら、２０１６）（国際公開第２０１２／１０７４１７Ａ１号パンフレット）、Ｌ７２、Ｆ４２及び／若しくはＹ４５の変異、とりわけＦ４２Ａ、Ｆ４２Ｇ、Ｆ４２Ｓ、Ｆ４２Ｔ、Ｆ４２Ｑ、Ｆ４２Ｅ、Ｆ４２Ｎ、Ｆ４２Ｄ、Ｆ４２Ｒ、Ｆ４２Ｋ、Ｙ４５Ａ、Ｙ４５Ｇ、Ｙ４５Ｓ、Ｙ４５Ｔ、Ｙ４５Ｑ、Ｙ４５Ｅ、Ｙ４５Ｎ、Ｙ４５Ｄ、Ｙ４５Ｒ、Ｙ４５Ｋ、Ｌ７２Ｇ、Ｌ７２Ａ、Ｌ７２Ｓ、Ｌ７２Ｔ、Ｌ７２Ｑ、Ｌ７２Ｅ、Ｌ７２Ｎ、Ｌ７２Ｄ、Ｌ７２Ｒ、及びＬ７２Ｋ、好ましくは変異Ｆ４２Ａ、Ｙ４５Ａ及びＬ７２ＧによってＩＬ－２α受容体への結合を減少させるために、ＰＥＧをＩＬ－２に特異的に連結するために導入されてもよい。ＩＬ－２の様々な他の変異が記載されている：血管透過性活性の低下による毒性（Ｈｕ、Ｍｉｚｏｋａｍｉら、２００３）を低減するためのＲ３８Ｗ（米国特許出願公開第２００３／０１２４６７８号明細書）；ＮＫ細胞よりもＴ細胞に対する選択性を高めるためのＮ８８Ｒ（Ｓｈａｎａｆｅｌｔ、Ｌｉｎら、２０００）；ＮＫ細胞からの炎症誘発性サイトカインの分泌を減少させるためのＲ３８Ａ及びＦ４２Ｋ（Ｈｅａｔｏｎ、Ｊｕら、１９９３）（米国特許第５，２２９，１０９号明細書）；ＶＬＳを低減するためのＤ２０Ｔ、Ｎ８８Ｒ及びＱ１２６Ｄ（米国特許出願公開第２００７／００３６７５２号明細書）；有効性を増強するためにＣＤ２５との相互作用及びＴ_ｒｅｇ細胞の活性化を低減するためのＲ３８Ｗ及びＦ４２Ｋ（国際公開第２００８／００３４７３号パンフレット）。また、凝集を回避するためのＴ３Ａ及びＯ－グリコシル化を消失させるためのＣ１２５Ａ等のさらなる変異が導入されてもよい（Ｋｌｅｉｎ、Ｗａｌｄｈａｕｅｒら、２０１７）。他の変異又は上記のものの組み合わせは、遺伝子工学的方法によって生成されてもよく、当該技術分野において周知である。アミノ酸番号は、１３３アミノ酸の成熟ＩＬ－２配列（配列番号２）を参照している。

【0034】

「インターロイキン－１５」、「ＩＬ－１５」又は「ＩＬ１５」は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００５７６．１又はＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ Ｐ４０９３３（配列番号３）によって記載されるヒトサイトカインを指す。その前駆体タンパク質は、１６２個のアミノ酸を有し、長い４８－ａａペプチドリーダーを有し、１１４－ａａ成熟タンパク質（配列番号４）をもたらす。そのｍＲＮＡの完全なコード配列は、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ参照番号Ｕ１４４０７．１に記載されている。

【0035】

「ＩＬ－１５誘導体」又は「ＩＬ－１５の誘導体」は、成熟ヒトＩＬ－１５（１１４ａａ）のアミノ酸配列（配列番号４）と少なくとも９２％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％の同一率を有するタンパク質を指す。好ましくは、ＩＬ－１５誘導体は、ヒトＩＬ－１５の活性の少なくとも０．１％、好ましくは１％、より好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２５％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも８０％を有する。上記のＩＬ－２についてのように、インターロイキンは極めて強力な分子であり、ヒトＩＬ－１５の０．１％等の低い活性でさえも、とりわけより高く投与される場合、又は半減期の延長が活性の喪失を補償する場合、依然として十分に強力であってもよい。ＩＬ－１５についても、分子に対する様々な明確な変化を達成するための多数の変異が記載されている：ＩＬ－１５Ｒβγβγ_ｃ受容体への結合を低減するためのＤ８Ｎ、Ｄ８Ａ、Ｄ６１Ａ、Ｎ６５Ｄ、Ｎ６５Ａ、Ｑ１０８Ｒ（国際公開第２００８／１４３７９４Ａ１号パンフレット）；（ＡＬＴ－８０３中の）活性化変異としてのＮ７２Ｄ；増殖活性を低下させるためのＮ１Ｄ、Ｎ４Ｄ、Ｄ８Ｎ、Ｄ３０Ｎ、Ｄ６１Ｎ、Ｅ６４Ｑ、Ｎ６５Ｄ、及びＱ１０８Ｅ（米国特許出願公開第２０１８／０１１８８０５号明細書）；ＩＬ－１５Ｒαへの結合を減少させるためのＬ４４Ｄ、Ｅ４６Ｋ、Ｌ４７Ｄ、Ｖ４９Ｄ、Ｉ５０Ｄ、Ｌ６６Ｄ、Ｌ６６Ｅ、Ｉ６７Ｄ、及びＩ６７Ｅ（国際公開第２０１６／１４２３１４Ａ１号パンフレット）；ＩＬ－１５Ｒｂの結合を抑止するためのＮ６５Ｋ及びＬ６９Ｒ（国際公開第２０１４／２０７１７３Ａ１号パンフレット）；ＩＬ－１５の機能を阻害するためのＱ１０１Ｄ及びＱ１０８Ｄ（国際公開第２００６／０２０８４９Ａ２号パンフレット）；ＩＬ－１５Ｒβ結合を減少させるためのＳ７Ｙ、Ｓ７Ａ、Ｋ１０Ａ、Ｋ１１Ａ（Ｒｉｎｇ、Ｌｉｎら、２０１２）；ＩＬ－１５Ｒαへの結合を増加させるための、Ｌ４５、Ｓ５１、Ｌ５２のＤ、Ｅ、Ｋ又はＲによる置換、並びにＥ６４、Ｉ６８、Ｌ６９及びＮ６５のＤ、Ｅ、Ｒ又はＫによる置換（国際公開第２００５／０８５２８２Ａ１号パンフレット）；脱アミド化を低減するための、Ｎ７１のＳ、Ａ又はＮによる置換、Ｎ７２のＳ、Ａ又はＮによる置換、Ｎ７７のＱ、Ｓ、Ｋ、Ａ又はＥによる置換、及びＮ７８のＳ、Ａ又はＧによる置換（国際公開第２００９／１３５０３１Ａ１号パンフレット）；国際公開第２０１６／０６０９９６Ａ２号パンフレットは、ＩＬ－１５の特定の領域を置換に適していると定義し（段落００２０、００３５、００１２０及び００１３０を参照）、具体的には、ＰＥＧ又は他の修飾のためのアンカーを提供するための潜在的置換を特定する方法の指針を提供し（段落００２１を参照）；ＣＤ１２２に対する親和性が増加し、ＩＬ－２及びＩＬ－１５エフェクター機能を阻害するためのＣＤ１３２の動員が損なわれるＱ１０８Ｄ、及びＣＤ１２２親和性を抑止するためのＮ６５Ｋ（国際公開第２０１７／０４６２００Ａ１号パンフレット）；ＮＫ細胞及びＣＤ８Ｔ細胞の活性化に関するそれぞれのＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体の活性を徐々に低下させるためのＮ１Ｄ、Ｎ４Ｄ、Ｄ８Ｎ、Ｄ３０Ｎ、Ｄ６１Ｎ、Ｅ６４Ｑ、Ｎ６５Ｄ、及びＱ１０８Ｅ（図５１、国際公開第２０１８／０７１９１８Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１８／０７１９１９Ａ１号パンフレットを参照）。加えて、又は代わりに、当業者は、保存的アミノ酸置換を容易に行うことができる。ＩＬ－１５誘導体はさらに、当該技術分野で公知の化学修飾によって、例えばＰＥＧ化又は他の翻訳後修飾によって生成されてもよい（国際公開第２０１６／０６０９９６Ａ２号パンフレット、国際公開第２０１７／１１２５２８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００９／１３５０３１Ａ１号パンフレットを参照）。

【0036】

ＩＬ－２及びＩＬ－１５の両方の活性は、Ｈｏｒｉら（１９８７）によって記載されるように、ｋｉｔ２２５細胞の増殖の誘導によって測定することができる。好ましくは、例えば、ＣＴＬＬ－２細胞を使用するＳｏｍａｎらによって記載されるように（Ｓｏｍａｎ、Ｙａｎｇら、２００９）、ＩＬ－２又はＩＬ－１５刺激による増殖活性化を測定するために比色分析又は蛍光等の方法が使用される。ｋｉｔ２２５細胞等の細胞株の代替として、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）又はバフィーコートを使用することができる。ＩＬ－２又はＩＬ－１５の活性を測定するための好ましいバイオアッセイは、ＳＴＡＴ５－ＲＥ ＣＴＬＬ－２細胞を使用するＩＬ－２／ＩＬ－１５ Ｂｉｏａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ（プロメガ）カタログ番号ＣＳ２０１８Ｂ０３／Ｂ０７／Ｂ０５）である。

【0037】

「ＩＬ－２Ｒα」は、ヒトＩＬ－２受容体α又はＣＤ２５を指す。

【0038】

「ＩＬ－１５Ｒα」は、ＮＣＢＩ参照配列ＡＡＩ２１１４２．１又はＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ Ｑ１３２６１（配列番号５）によって記載されるヒトＩＬ－１５受容体α又はＣＤ２１５を指す。その前駆体タンパク質は、２６７個のアミノ酸を有し、３０－ａａペプチドリーダーを有し、２３１－ａａ成熟タンパク質をもたらす。そのｍＲＮＡは、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ参照番号ＨＱ４０１２８３．１に記載されている。ＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメイン（又はＩＬ－１５Ｒα_{ｓｕｓｈｉ}、配列番号６）は、ＩＬ－１５への結合に必須であるＩＬ－１５Ｒαのドメインである（Ｗｅｉ、Ｏｒｃｈａｒｄｓｏｎら、２００１）。ｓｕｓｈｉ＋断片（配列番号７）はｓｕｓｈｉドメイン、及びこのＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインの後に位置する１４個のアミノ酸として定義される、このｓｕｓｈｉドメインに対してＣ末端位置のヒンジ領域の一部を含み、すなわち、このＩＬ－１５Ｒαヒンジ領域は、上記（Ｃ４）システイン残基の後の最初のアミノ酸で始まり、（標準的な「Ｎ末端からＣ末端へ」の向きに数えて）１４番目のアミノ酸で終わる。ｓｕｓｈｉ＋断片は、ＩＬ－１５に対する完全な結合活性を再構成する（国際公開第２００７／０４６００６号パンフレット）。

【0039】

「ＩＬ－１５Ｒα誘導体」は、ヒトＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインのアミノ酸配列（配列番号６）、好ましくはヒトＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉ＋ドメインのアミノ酸配列（配列番号７）と少なくとも９２％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９８％、さらにより好ましくは少なくとも９９％の同一率を有する、そして最も好ましくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。好ましくは、ＩＬ－１５Ｒα誘導体は、Ｎ末端及びＣ末端が切断されたポリペプチドであるが、シグナルペプチド（配列番号５のアミノ酸１～３０）は欠失し、ＩＬ－１５Ｒαの膜貫通ドメイン及び細胞質内部分は欠失している（配列番号５のアミノ酸２１０～２６７）。従って、好ましいＩＬ－１５Ｒα誘導体は、少なくともｓｕｓｈｉドメイン（ａａ３３～９３）を含むが、配列番号５のアミノ酸３１～２０９である成熟ＩＬ－１５Ｒαの細胞外部分を超えて伸長しない。特定の好ましいＩＬ－１５Ｒα誘導体は、ＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメイン（配列番号６）、ＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉ＋ドメイン（配列番号７）及びＩＬ－１５Ｒαの可溶性形態（配列番号５のアミノ酸３１からアミノ酸１７２、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４若しくは２０５のいずれかまで。国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットを参照（Ｇｉｒｏｎ－Ｍｉｃｈｅｌ、Ｇｉｕｌｉａｎｉら、２００５））である。この定義によって提供される制限内で、ＩＬ－１５Ｒα誘導体は、天然に存在する変異又は導入された変異を含んでもよい。天然の多様体及び代替配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢエントリーＱ１３２６１（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｑ１３２６１）に記載されている。さらに、当業者は、依然として機能的である誘導体を生成するために、哺乳動物ＩＬ－１５Ｒαホモログ又はさらには霊長類ＩＬ－１５Ｒαホモログの間であまり保存されていないアミノ酸を容易に特定することができる。哺乳動物ＩＬ－１５Ｒαホモログのそれぞれの配列は、国際公開第２００７／０４６００６号パンフレット、１８頁及び１９頁に記載されている。追加的に又は代替的に、当業者は保存的アミノ酸置換を容易に行うことができる。

【0040】

好ましくは、ＩＬ－１５Ｒα誘導体は、例えば、（Ｗｅｉ、Ｏｒｃｈａｒｄｓｏｎら、２００１）において測定されたようにヒトＩＬ－１５に対するヒトｓｕｓｈｉドメインの結合活性の少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２５％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも８０％を有する。

【0041】

「ＩＬ－２Ｒβ」は、ヒトＩＬ－Ｒβ又はＣＤ１２２を指す。

【0042】

「ＩＬ－２Ｒγ」は、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５及びＩＬ－２１によって共有される共通のヒトサイトカイン受容体γ又はγ_ｃ又はＣＤ１３２を指す。

【0043】

ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体は、ヒトＩＬ－１５若しくはＩＬ－１５誘導体及びヒトＩＬ－１５Ｒα若しくはＩＬ－１５Ｒα誘導体を含む共有結合又は非共有結合の複合体を指す。好ましくは、この複合体は、ヒトＩＬ－１５及びＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメイン（配列番号６）、ＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉ＋ドメイン（配列番号７）又はＩＬ－１５Ｒαの可溶性形態（配列番号５のアミノ酸３１からアミノ酸１７２、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４又は２０５のいずれかまで。国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレット（Ｇｉｒｏｎ－Ｍｉｃｈｅｌ、Ｇｉｕｌｉａｎｉら、２００５）を参照）を含む。

【0044】

「ＲＬＩ－１５」は、ヒトＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉ＋断片とヒトＩＬ－１５との受容体－リンカー－インターロイキン（Ｎ末端からＣ末端；「ＲＬＩ」）融合タンパク質であるＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体を指す。好適なリンカーは、低い免疫原性で柔軟である。例は国際公開第２００７／０４６００６号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレットに記載されている。ヒトＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメイン又は断片は、配列番号６によって第１から第４の保存システインまで記載されるような配列を有し、任意選択で、Ｔ又はＩＴによってＮ末端に、ＩによってＣ末端に伸長される。ヒトＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉ＋断片は、配列番号７によって記載される配列を有し、さらにヒンジ領域の一部を含み、発揮する。

【0045】

「ＲＬＩ２」又は「ＳＯ－Ｃ１０１」又は「ＳＯＴ１０１」は、ヒトＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉ＋断片とヒトＩＬ－１５との受容体－リンカー－インターロイキン融合タンパク質であるＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体を指す。「ＲＬＩ２」又は「ＳＯ－Ｃ１０１」又は「ＳＯＴ１０１」は、配列番号９によって表される。「ＲＬＩ２」又は「ＳＯ－Ｃ１０１」又は「ＳＯＴ１０１」で使用されるリンカーは、配列番号８の配列を有する。

【0046】

「ＡＬＴ－８０３」は、Ａｌｔｏｒ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐ．（アルター・バイオサイエンス・コーポレーション）のＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体を指し、これは、最適化されたアミノ酸置換（Ｎ７２Ｄ）ヒトＩＬ－１５「スーパーゴニスト」の２分子、ヒトＩＬ－１５α受容体「ｓｕｓｈｉ」ドメインの２分子を含み、これらが、二量体ヒトＩｇＧ１ Ｆｃに融合した複合体であり、これは、安定性を付与しＩＬ－１５_Ｎ７２Ｄ：ＩＬ－１５Ｒα_{ｓｕｓｈｉ}－Ｆｃ複合体の半減期を延長する（例えば米国特許出願公開第２０１７／００８８５９７号明細書を参照）。

【0047】

「ヘテロ二量体ＩＬ－１５：ＩＬ－Ｒα」、「ｈｅｔＩＬ－１５」又は「ＮＩＺ９８５」は、ＩＬ－１５に類似するＮｏｖａｒｔｉｓ（ノバルティス）のＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体を指し、これは、ヒトＩＬ－１５及び可溶性ヒトＩＬ－１５Ｒα（ｓＩＬ－１５Ｒα）、すなわちシグナルペプチド並びに膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを伴わないＩＬ－１５Ｒαの１７０アミノ酸の、組換えにより同時発現される非共有結合複合体である、可溶性ＩＬ－１５Ｒαとの安定な分子複合体として循環する（Ｔｈａｙｓｅｎ－Ａｎｄｅｒｓｅｎ、Ｃｈｅｒｔｏｖａら、２０１６、例えば表１参照）。

【0048】

「ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト」は、ＩＬ－２Ｒα及び／又はＩＬ－１５Ｒα受容体に結合することなく／ＩＬ－２Ｒα及び／又はＩＬ－１５Ｒα受容体への結合が大幅に低下しており、これによりＴ_ｒｅｇの刺激を欠く／回避する、中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ受容体を主に標的とする分子又は複合体を指す。この文脈における「結合が大幅に低下した」とは、結合が少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、とりわけ少なくとも９０％低下したことを意味する。例は、ＩＬ－１５Ｒαの少なくともｓｕｓｈｉドメインに結合したＩＬ－１５であり、これはトランスプレゼンテーション又は細胞間相互作用に依存しないという利点、及び分子のサイズの増加に起因するより長いインビボ半減期を有するという利点を有し、この分子は、インビトロ及びインビボで天然のＩＬ－１５よりも有意に強力であることが示されている（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＳｃｈｌｕｎｓ、２０１７）。これは、上に概説したように、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒαベースの複合体以外に、ＩＬ－２／１５Ｒβ及びγ_ｃ受容体又はＩＬ－１５変異タンパク質への結合に影響を及ぼすことなく、ＩＬ－２α受容体への結合を著しく低減又は適時まで遅延させる、変異ＩＬ－２又は化学的に修飾されたＩＬ－２によって達成することができる。

【0049】

「ＮＫＴＲ－２１４」は、６つの放出可能なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖が結合したＩＬ－２からなる生物学的プロドラッグである（国際公開第２０１２／０６５０８６Ａ１号パンフレット）、ＩＬ－２に基づくＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを指す。複数のＰＥＧ鎖の存在は、不活性なプロドラッグを生成し、これは、投与の際の急速な全身性免疫活性化を妨げる。放出可能なリンカーの使用により、ＰＥＧ鎖がゆっくりと加水分解して、２つのＰＥＧ又は１つのＰＥＧによって結合された活性コンジュゲートＩＬ－２を連続的に形成することが可能になる。ＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒα界面におけるＰＥＧ鎖の位置は、高親和性ＩＬ－２Ｒαへの結合を妨害するが、低親和性ＩＬ－２Ｒβへの結合は妨害されずに残し、腫瘍における抑制よりも免疫活性化に有利に働く（Ｃｈａｒｙｃｈ、Ｈｏｃｈら、２０１６、Ｃｈａｒｙｃｈ、Ｋｈａｌｉｌｉら、２０１７）。

【0050】

ＴＨＯＲ－７０７は、中間親和性ＩＬ－２Ｒβγシグナル伝達複合体への結合を保持しながら、ＩＬ２Ｒα鎖係合を減少／欠失させたＩＬ－２の部位特異的な単独ＰＥＧ化型に基づくＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト（Ｊｏｓｅｐｈ、Ｍａら、２０１９）（国際公開第２０１９／０２８４１９Ａ１号パンフレット）を指す。

【0051】

ＡＬＫＳ４２３０は、（リンカーとβ及びγ受容体鎖との相互作用を回避するために）環状に並べ替えられたＩＬ－２であって、α結合側が既にＩＬ－２Ｒα融合成分によって占められているので、ＩＬ－２Ｒαの細胞外ドメインがβγ受容体を選択的に標的とするものを指す（Ｌｏｐｅｓ、Ｆｉｓｈｅｒら、２０２０）。

【0052】

ＮＬ－２０１は、ＩＬ－２受容体βγ_ｃヘテロ二量体（ＩＬ－２Ｒβγ_ｃ）に結合するためにＩＬ－２を模倣するがＩＬ－２Ｒα又はＩＬ－１５Ｒαに対する結合部位を有さない、コンピュータにより設計されたタンパク質であるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを指す（Ｓｉｌｖａ、Ｙｕら、２０１９）。

【0053】

ＮＫＲＴ－２５５は、ＰＥＧコンジュゲートヒトＩＬ－１５に基づくＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストであって、ＩＬ－１５Ｒαに対する結合親和性を保持し、クリアランスの減少を示し、持続的な薬力学的応答を提供するものを指す（国際公開第２０１８／２１３３４１Ａ１号パンフレット）。

【0054】

ＴＨＯＲ－９２４、－９０８、－９１８は、部位特異的ＰＥＧ化に使用される非天然アミノ酸を有しＩＬ－１５Ｒαへの結合が低下したＰＥＧコンジュゲートＩＬ－１５に基づくＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト（国際公開第２０１９／１６５４５３Ａ１号パンフレット）を指す。

【0055】

「ＩＬ２ｖ」は、配列番号１０を有するＩＬ－２Ｒαサブユニットへの結合が消失したＩＬ－２多様体である、ＩＬ－２に基づくＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを指す。ＩＬ２ｖは、例えば、抗体のＣ末端に融合された融合タンパク質において使用される。ＩＬ２ｖは、アミノ酸置換Ｆ４２Ａ、Ｙ４５Ａ及びＬ７２Ｇ（ヒト、マウス及び非ヒト霊長類間で保存されている）を介してＩＬ－２Ｒαに対する結合能力を破壊することによって、並びにアミノ酸置換Ｔ３Ａを介してＯ－グリコシル化を消失させることによって、並びにアルデスロイキンにおけるようにＣ１２５Ａ変異によって凝集を回避することによって設計された（シグナルペプチドを除くＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ Ｐ６０５６８に基づく番号付け）（Ｋｌｅｉｎ、Ｗａｌｄｈａｕｅｒら、２０１７）。ＩＬ２ｖは、その半減期を増加させるために、抗体との融合パートナーとして、例えば、非標的化ＩｇＧとの融合パートナーとして（ＩｇＧ－ＩＬ２ｖ）使用される（Ｂａｃａｃ、Ｃｏｌｏｍｂｅｔｔｉら、２０１７）。ＲＧ７８１３（又はセルグツズマブアムナロイキン（ｃｅｒｇｕｔｕｚｕｍａｂ ａｍｕｎａｌｅｕｋｉｎ）、ＲＯ－６８９５８８２、ＣＥＡ－ＩＬ２ｖ）において、ＩＬ２ｖは、ＦｃγＲ及びＣ１ｑ結合を欠くヘテロ二量体Ｆｃを有する癌胎児性抗原（ＣＥＡ）を標的とする抗体に融合される（Ｋｌｅｉｎ ２０１４、Ｂａｃａｃ、Ｆａｕｔｉら、２０１６、Ｋｌｅｉｎ、Ｗａｌｄｈａｕｅｒら、２０１７）。そして、ＲＧ７４６１（又はＲＯ６８７４２８１若しくはＦＡＰ－ＩＬ２ｖ）において、ＩＬ２ｖは、線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ）を標的とする腫瘍特異的抗体に融合される（Ｋｌｅｉｎ ２０１４）。

【0056】

「免疫チェックポイント阻害剤」又は略して「チェックポイント阻害剤」は、Ｔ細胞等のいくつかの種類の免疫系細胞及びいくつかの癌細胞によって作製される特定のタンパク質を遮断する種類の薬物を指す。これらのタンパク質は、免疫応答のチェックを助け、Ｔ細胞が癌細胞を死滅させないようにすることができる。これらのタンパク質が遮断されると、免疫系上の「ブレーキ」が解放され、Ｔ細胞は癌細胞をより良好に死滅させることができる。Ｔ細胞又は癌細胞上に見出されるチェックポイントタンパク質の例としては、例えば、Ｄａｒｖｉｎら（２０１８）によって概説されるように、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４／Ｂ７－１／Ｂ７－２（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（米国国立衛生研究所）のＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（米国国立癌研究所）の定義、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ／ｃａｎｃｅｒ－ｔｅｒｍｓ／ｄｅｆ／ｉｍｍｕｎｅ－ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒを参照）が挙げられる。このようなチェックポイント阻害剤の例は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体であるが、ＬＡＧ－３若しくはＴＩＭ－３に対する抗体、又は臨床で現在試験されているＢＴＬＡの遮断薬（Ｄｅ Ｓｏｕｓａ Ｌｉｎｈａｒｅｓ、Ｌｅｉｔｎｅｒら、２０１８）も挙げられる。さらなる有望なチェックポイント阻害剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体（Ｓｏｌｏｍｏｎ及びＧａｒｒｉｄｏ－Ｌａｇｕｎａ、２０１８）である。

【0057】

「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」は、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体又はその抗体断片を指す。例は、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、ＭＧＤ０１３（ＰＤ－１及びＬＡＧ－３に二重特異的）である。

【0058】

「抗ＰＤ－１抗体」は、ＰＤ－１に結合する抗体又はその抗体断片を指す。例は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＢＭＳ－９３６５５８、ＳＨＲ１２１０、ＩＢＩ３０８、ＰＤＲ００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＣＤ－１００、ＪＳ００１である。

【0059】

「抗ＰＤ－Ｌ２抗体」は、抗ＰＤ－Ｌ２に結合する抗体又はその抗体断片を指す。例はｓＨＩｇＭ１２である。

【0060】

「抗ＣＴＬＡ４抗体」は、ＣＴＬＡ－４に結合する抗体又はその抗体断片を指す。例は、イピリムマブ及びトレメリムマブ（チシリムマブ）である。

【0061】

「抗ＬＡＧ－３」抗体は、ＬＡＧ－３に結合する抗体又はその抗体断片を指す。抗ＬＡＧ－３抗体の例は、レラトリマブ（ＢＭＳ９８６０１６）、Ｓｙｍ０２２、ＲＥＧＮ３７６７、ＴＳＲ－０３３、ＧＳＫ２８３１７８１、ＭＧＤ０１３（ＰＤ－１及びＬＡＧ－３に二重特異的）、ＬＡＧ５２５（ＩＭＰ７０１）である。

【0062】

「抗ＴＩＭ－３抗体」は、ＴＩＭ－３に結合する抗体又はその抗体断片を指す。例はＴＳＲ－０２２及びＳｙｍ０２３である。

【0063】

「抗ＴＩＧＩＴ抗体」は、ＴＩＧＩＴに結合する抗体又はその抗体断片を指す。例は、チラゴルマブ（ｔｉｒａｇｏｌｕｍａｂ）（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８）及びエチギリマブ（ｅｔｉｇｉｌｉｍａｂ）（国際公開第２０１８／１０２５３６号パンフレット）である。

【0064】

２つのアミノ酸配列間の「同一率」、「同一性のパーセンテージ」又は「％同一性」は、それらの配列の最良のアラインメントを用いて得られる、比較される２つの配列間の同一アミノ酸のパーセンテージを意味し、このパーセンテージは純粋に統計的であり、これらの２つの配列間の差はアミノ酸配列にわたってランダムに広がる。本明細書中で使用される場合、「最良のアラインメント」又は「最適なアラインメント」は、決定された同一率（以下を参照）が最も高いアラインメントを意味する。２つのアミノ酸配列間の配列比較は、通常、最良のアラインメントに従って予めアラインメントされたこれらの配列を比較することによって実現される。この比較は、類似性の局所領域を識別及び比較するために、比較セグメント上で実現される。比較を行うための最良の配列アラインメントは、手動の方法の他に、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎ（１９８１）によって開発されたグローバル相同性アルゴリズムを使用することによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ（１９７０）によって開発されたローカル相同性アルゴリズムを使用することによって、Ｐｅａｒｓｏｎ及びＬｉｐｍａｎ（１９８８）によって開発された類似性の方法を使用することによって、そのようなアルゴリズムを使用するコンピュータソフトウェア（米国ウィスコンシン州マディソン（Ｍａｄｉｓｏｎ）、５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．（サイエンス・ドライブ ５７５）、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ（ジェネティクス・コンピュータ・グループ）のＷｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅの中のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＢＬＡＳＴ Ｐ、ＢＬＡＳＴ Ｎ、ＦＡＳＴＡ、ＴＦＡＳＴＡ）を使用することによって、ＭＵＳＣＬＥ多重アラインメントアルゴリズム（Ｅｄｇａｒ ２００４）を使用することによって、又はＣＬＵＳＴＡＬ（Ｇｏｕｊｏｎ、ＭｃＷｉｌｌｉａｍら、２０１０）を使用することによって実現することができる。最良のローカル（局所）アラインメントを得るために、好ましくはＢＬＯＳＵＭ６２マトリクスとともにＢＬＡＳＴソフトウェアを使用することができる。２つのアミノ酸配列間の同一率は、最適にアラインメントされたこれらの２つの配列を比較することによって決定され、それらのアミノ酸配列は、これらの２つの配列間の最適なアラインメントを得るために、参照配列に対する付加又は欠失を包含することができる。同一率は、これら２つの配列間の同一位置の数を決定し、この数を比較された位置の総数で除算し、得られた結果に１００を乗算してこれら２つの配列間の同一性の百分率を得ることによって計算される。

【0065】

保存的アミノ酸置換は、脂肪族アミノ酸（すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン）が別の脂肪族アミノ酸によって置換されるか、ヒドロキシル若しくは硫黄／セレン含有アミノ酸（すなわち、セリン、システイン、セレノシステイン、トレオニン、メチオニン）が別のヒドロキシル若しくは硫黄／セレン含有アミノ酸によって置換されるか、芳香族アミノ酸（すなわち、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン）が別の芳香族アミノ酸によって置換されるか、塩基性アミノ酸（すなわち、ヒスチジン、リジン、アルギニン）が別の塩基性アミノ酸によって置換されるか、又は酸性アミノ酸若しくはそのアミド（アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン）が別の酸性アミノ酸若しくはそのアミドによって置換されるアミノ酸の置換を指す。

【0066】

「組み合わせて投与される」と記載される場合、これは、典型的には、２つの薬剤が共製剤化され、同時投与されることを意味するのではなく、むしろ、１つの薬剤が、他の薬剤と組み合わせたその使用を特定するラベルを有することを意味する。そのため、例えば、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、癌又は感染性疾患の治療又は管理に使用するためのものであり、この使用は、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト及びさらなる治療剤を同時に、別々に、又は逐次的に投与すること、又はその逆を含む。しかし、本出願におけるいかなるものも、２つの組み合わされた薬剤がひとまとまり若しくはキットとして提供されること、又はさらには投薬スケジュールが合致する場合に共製剤化され、一緒に投与されることを排除すべきではない。そのため、「組み合わせて投与される」は、（ｉ）薬物が、関節注入、関節注射等で一緒に投与されること、（ｉｉ）薬物が、各薬物の所与の投与方法に従って別々であるが並行して投与されること、及び（ｉｉｉ）薬物が、別々にかつ逐次的に投与されることを含む。
この文脈における並行投与は、好ましくは、両方の治療が一緒に開始されること、例えば、治療レジメン内の各薬物の最初の投与が同じ日に投与されることを意味する。潜在的な異なる処置スケジュールを考慮すると、以降の日／週／月の間に、投与が常に同じ日に起こらなくてもよいことは明らかである。概して、並行投与は、両方の薬物が各治療サイクルの開始時に同時に体内に存在することを目的とする。
この文脈における逐次投与は、好ましくは、両方の治療が逐次的に開始される、例えば、第２の薬物が活性になる前に第１の薬物に対する身体の薬力学的応答を可能にするために、第１の薬物の最初の投与が、第２の薬物の最初の投与より少なくとも１日、好ましくは数日又は１週間早く行われることを意味する。その後、処置スケジュールは、互いに重複若しくは断続的であってもよく、又は直接続いてもよい。

【0067】

「約」は、値と共に使用される場合、その値±１０％、好ましくはその値の±５％、とりわけ±１％を意味する。

【0068】

用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が本明細書及び請求項において使用される場合、その用語は他の要素を除外しない。本発明の目的のために、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｏｆ）」の好ましい実施形態であると考えられる。以下において、群が少なくともある数の実施形態を含むと定義される場合、これは、好ましくはこれらの実施形態のみからなる群も開示すると理解されるべきである。

【0069】

単数の名詞に言及するときに不定冠詞又は定冠詞、例えば「ａ」、「ａｎ」又は「ｔｈｅ」が使用される場合、他に何かが具体的に述べられていない限り、これはその名詞の複数形を含む。

【0070】

従って、「少なくとも１種の化学療法剤」等における用語「少なくとも１つの」、「少なくとも１種の」は、１種以上の化学療法剤を意味するということを意味してもよい。用語「そ（れら）の組み合わせ」は、同じ文脈において、複数の化学療法剤を含む組み合わせを指す。

【0071】

「ｗｔ」は野生型に使用される。
ラテン語ｑｕａｑｕｅ／ｅａｃｈ、ｅｖｅｒｙ（各、毎）に由来する「ｑｘｗ」は、ｘ週毎を表し、例えばｑ２ｗは２週毎を表す。
「ｓ．ｃ．」は皮下を表す。
「ｉ．ｖ．」は静脈内を表す。
「ｉ．ｐ．」は腹腔内を表す。
「ＳｏＣ」は標準治療を表す。

【0072】

技術用語は、それらの共通の意味で使用される。特定の意味が特定の用語に伝えられる場合、用語の定義は、用語が使用される文脈において以下で与えられる。

【0073】

第１の態様では、本発明は、患者における癌を治療することにおいて使用するためのインターロイキン－２／インターロイキン－１５受容体βγ（ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ）アゴニストであって、このＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、
ａ．免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を誘導することができる細胞傷害性化合物と同時に若しくは細胞傷害性化合物に対して逐次的に投与されるか、
ｂ． ＩＣＤを誘導することができるモダリティの適用と同時に若しくは適用に対して逐次的に投与されるか、
ｃ． ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物と同時に、かつＩＣＤを誘導することができるモダリティと同時に投与されるか、
ｄ． ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物と同時に、かつＩＣＤを誘導することができるモダリティに対して逐次的に投与されるか、
ｅ． ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物に対して逐次的に、かつＩＣＤを誘導することができるモダリティと同時に投与されるか、又は
ｆ． ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物に対して逐次的に、かつＩＣＤを誘導することができるモダリティに対して逐次的に投与される
ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストに関する。

【0074】

本明細書では、主に中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ受容体を標的とするＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの抗腫瘍効果、並びにＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物及び／又はＩＣＤを誘導することができるモダリティの抗腫瘍効果を増強する併用療法が開示される。抗腫瘍効果のそのような増強は、例えば、増加した奏効率、全生存期間又は無増悪（無進行）生存期間において測定可能であるように、各単剤治療と比較して併用治療の改善された有効性をもたらしてもよく、かつ／又は単剤療法と比較して抗腫瘍効果を妨害することなく、ＩＣＤを誘導する細胞傷害性化合物／モダリティの低い用量の適用／ＩＣＤを誘導する細胞傷害性化合物／モダリティによるよりより弱い治療の適用をもたらし、これによりそれらの毒性／副作用を減少させてもよい。特許請求されるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストと組み合わせて高毒性化合物／モダリティの用量を低下させることは、そのような毒性化合物／モダリティに適格な患者集団の増加につながる可能性がある。というのは、所与の治療の初期段階の患者は、より許容できる副作用プロファイルに基づいてそのような併用治療を受け入れる可能性があり、又は医師が副作用のために毒性化合物／モダリティを使用することを以前は躊躇していた腫瘍適応症が今や、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストと組み合わせると、このような組み合わせについて治療可能になる可能性があるからである。より具体的には、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストとＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物又はＩＣＤを誘導することができるモダリティとの組み合わせは、個々の治療と比較して、併用治療の相乗的増強又は抗腫瘍活性をもたらす。

【0075】

本発明者らは、死につつある腫瘍細胞がＩＣＤマーカーＨｓｐ７０、Ｈｓｐ９０及びＣＲＴを発現している場合、並びにこの研究ではトラスツズマブエムタンシン／Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）とのインキュベーションによって誘導されるＮＫ細胞リガンドＣＤ１１２、ＣＤ１５５、ＵＬＢＰ３及びＵＬＢＰ２／５／６の発現が増大している場合、強い先天性抗腫瘍応答を備えていることの尺度としてのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト（この研究ではＳＯＴ１０１／ＳＯ－Ｃ１０１／ＲＬＩ－１５）によるヒトＰＢＭＣからのＮＫ細胞の活性化が著しく強力であることをインビトロで観察した。トラスツズマブエムタンシンは、細胞傷害性化合物メルタンシン／ＤＭ１に共有結合で連結された、腫瘍標的ＨＥＲ２に対するヒト化モノクローナル抗体トラスツズマブ／ハーセプチン（登録商標）からなる抗体－薬物コンジュゲートである。Ｋａｄｃｙｌａが活性化ＰＢＭＣとのインキュベーション前に洗い流されたという事実のため、免疫細胞とのＫａｄｃｙｌａの直接的な相互作用を排除することができ、本発明者らは、細胞集団の初期アポトーシス状態／ＩＣＤがこの効果に大きく寄与し、それゆえ、ＩＣＤを誘導することができる他の細胞傷害性化合物又はＩＣＤを誘導することができるモダリティが非常に類似した相乗効果を有するであろうと結論付ける。

【0076】

同様に、ＳＯＴ１０２、ＣＬＤＮ１８．２標的化ＡＤＣと毒素としてのアントラサイクリンＰＮＵ－１５９６８２との組み合わせは、インビトロでのＮＫ細胞ベースの細胞傷害性アッセイにおいてＳＯＴ１０１と相乗作用し、このような効果はＩＣＤの誘導によって引き起こされるか又は寄与される。毒素としてＰＮＵを有するＡＤＣは、ＩＣＤを誘導することが以前に記載されている（Ｄ’Ａｍｉｃｏ、Ｍｅｎｚｅｌら、２０１９）。毒素／化学療法だけでなく放射線療法による危険シグナルの活性化は、例えば、インビトロ及びインビボで腫瘍細胞上のＨｓｐ７０細胞表面発現の増大をもたらし、ＮＫ細胞媒介性細胞傷害性を促進することが報告された（Ｚｉｎｇｏｎｉ、Ｆｉｏｎｄａら、２０１７）。最近、ＩＣＤの特徴である外在化ＣＲＴがＮＫ細胞のＮＫｐ４６受容体の活性化リガンドとして特定され、その結合はＮＫｐ４６シグナル伝達を誘発するが、この相互作用の阻害はＮＫｐ４６媒介死滅を阻害する（Ｓａｎｔａｒａ、Ｃｒｅｓｐｏら、２０２１）。

【0077】

従って、本発明者らは、本明細書に記載されるようなＩＣＤを誘導する細胞傷害性化合物及び／又はモダリティによる腫瘍細胞のＩＣＤの誘導の間に直接的な機構的関連があり、それら細胞をＮＫ細胞の細胞傷害活性に対してより感受性にし、加えてこれは、ＮＫ細胞の強力な活性化因子である記載されるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト、例えばＳＯＴ１０１によって増強されることが可能であると結論付ける。
ＮＫ細胞活性化は、インビボ抗腫瘍有効性の予測値を有すると考えられ、実際に、同様の相乗効果が、マウス同所性乳癌モデルにおいてインビボで観察された。

【0078】

概して、ＩＣＤを誘導する細胞傷害性化合物又はモダリティとＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストとの組み合わせの観察された相乗効果は、（ｉ）細胞傷害性化合物の用量若しくはモダリティの強度を低下させて（例えば、非切除／低線量放射線療法）、組み合わせ作用に起因して少なくとも患者に対する同じ治療利益を生じつつ、細胞傷害性化合物若しくはモダリティによって誘導される副作用を減少させるために、（ｉｉ）併用治療における強いＩＣＤ誘導性免疫監視による腫瘍疾患の再発を回避するため、及び／又は（ｉｉｉ）抗体－薬物－コンジュゲートの場合には、（それぞれのＡＤＣのラベルの標的レベルと比較して）より低い標的発現を有する患者も当該併用治療から利益を得るので、患者集団を広げるために、使用されてもよい。

【0079】

１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、上記ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物の前及び／若しくは後に、又は上記ＩＣＤを誘導することができるモダリティの前及び／若しくは後に逐次的に投与される。そのような細胞傷害性化合物及びＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト又はそのような治療モダリティ及びＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの異なる投与／処置スケジュールを考慮すると、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストはそのような細胞傷害性化合物又はモダリティとまさに同時に投与されないことが非常に典型的である。

【0080】

逐次投与の場合の好ましい実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、上記ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物の後に、又は上記ＩＣＤを誘導することができるモダリティの後に投与される。そのような細胞傷害性化合物又はそのようなモダリティによるＩＣＤの誘導にはいくらかの時間がかかるので、細胞表面への変化及びＩＣＤの可溶性メディエータの放出が起こった後に、ＩＣＤを受けるそのような腫瘍細胞に対する免疫系をブーストするためにＮＫ及びＣＤ８細胞が活性化される十分な時間が提供されるように、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが後に投与されることが有益であると考えられる。好ましくは、ＩＣＤを誘導する細胞傷害性化合物又はモダリティの最後の投与／処置とＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与との間の時間差は、約６時間～約２週間、より好ましくは約１日～約７日、とりわけ約１日～約４日である。このタイミングは、細胞傷害性化合物の性質に応じて異なってもよい。遊離薬物は、比較的長いインビボ半減期、表面結合、内部移行、エンドソーム／リソソーム経路を通じた輸送、構築物分解、リソソームからの細胞傷害性ペイロードの放出、及び細胞死経路の活性化を含む必要なプロセシングに起因して、例えばＡＤＣよりも迅速にＩＣＤを誘導してもよく、タイミングは、細胞型ごとに、及び標的抗原によってさらに異なってもよい（Ｂａｕｚｏｎ、Ｄｒａｋｅら、２０１９）。

【0081】

別の実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト及び上記ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物は、同じ医薬組成物の成分として、又は別々の医薬組成物の成分として提供され、同時に投与される。患者が薬物の投与のために病院又は医師に行く努力を最小限に抑えるために、同時処置が好ましい。さらに、特定の組み合わせにおいて、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト及びこのような細胞傷害性化合物を、投与を単純にするために単一の医薬組成物として共製剤化することができることが実現可能であってもよい。

【0082】

１つの実施形態では、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物は、アントラサイクリン；ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、エリブリン、アウリスタチン（例えば、ＭＭＡＥ又はＭＭＡＦ）、マイタンシン又はマイタンシノイド及びチューブリシン（ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）を含む微小管不安定化剤；ブレオマイシン；ボルテゾミブを含むプロテアソーム阻害剤；トポテカン、エキサテカン及びＤＳ－８２０１ａ、ＤＸ－８９５１／ＤＸｄ等のエキサテカン誘導体（Ｋｉｔａｉ、Ｋａｗａｓａｋｉら ２０１７、Ｉｗａｔａ、Ｉｓｈｉｉら ２０１８、Ｈａｒａｔａｎｉ、Ｙｏｎｅｓａｋａら ２０２０）を含むトポイソメラーゼＩ阻害剤；シクロホスファミド、オキサリプラチンを含む白金錯体、及びピロロ－ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）（Ｒｉｏｓ－Ｄｏｒｉａ、Ｈａｒｐｅｒら、２０１７）を含むアルキル化剤；並びにゲムシタビン（好ましくは阻害性ダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）遮断と組み合わせたもの）を含むヌクレオシド類似体（Ｈａｙａｓｈｉ、Ｎｉｋｏｌｏｓら、２０２１）からなる群から選択される。ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物は、繰り返し概説されている（Ｐｏｌ、Ｖａｃｃｈｅｌｌｉら ２０１５、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ ２０１９、Ｚｈｏｕ、Ｗａｎｇら ２０１９）。ＤＳ－８２０１ａ等の他のトポイソメラーゼＩ阻害剤はより高い効力を有し、免疫原性細胞死をより多く誘導するので（Ｉｗａｔａ、Ｉｓｈｉｉら、２０１８）、ＳＮ３８は好ましくは除外される。

【0083】

アントラサイクリン（及び誘導体）は、白血病、リンパ腫、乳癌、胃癌、卵巣癌、膀胱癌及び肺癌を含む多くの腫瘍適応症に適用される細菌起源のクラスの細胞傷害性化合物であり、主にＤＮＡにインターカレート（介入、挿入）し、これによりＤＮＡ複製及び転写を妨害することによって、例えばトポイソメラーゼＩＩを妨害することによって作用する。このクラスのメンバーは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）及びＰＮＵ－１５９６８２（（３’－デアミノ－３”，４’－アンヒドロ－［２”（Ｓ）－メトキシ－３”（Ｒ）－オキシ－４”－モルホリニル］］）（簡潔に「ＰＮＵ」） － ネモルビシンの代謝産物（Ｑｕｉｎｔｉｅｒｉ、Ｇｅｒｏｎｉら、２００５）－ であり、ＩＣＤを誘導することが証明されている（Ｆｕｃｉｋｏｖａ、Ｋｒａｌｉｋｏｖａら、２０１１）。

【0084】

微小管不安定化剤（「ＭＤＡ」）は、ＩＣＤを誘導する別のクラスの化合物であり（Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ ２０１９）、これは、細胞の増殖、輸送、シグナル伝達及び遊走に影響を及ぼす、標的としての微小管とのそれらの作用機序により共に分類される多様なクラスの化合物である（Ｄｕｍｏｎｔｅｔ及びＪｏｒｄａｎ ２０１０）。このクラスには、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ（２０１９）、Ｄｕｄｅｋら（２０１３）、Ｄｕｍｏｎｔｅｔ及びＪｏｒｄａｎ（２０１０）並びにＧｅｒｂｅｒら（２０１６）によって概説されている、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、セビパブリン）、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル等、（Ｄｕｍｏｎｔｅｔ及びＪｏｒｄａｎ ２０１０）の表２を参照）であるが、ドセタキセルは、カルレティキュリンの誘導にもかかわらずＩＣＤに対して陰性であるとも報告されている）、エリブリン、エポチロンＡ～Ｆ、７Ａ７及びパツピロンを含むエポチロン、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）及びモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）を含むアウリスタチン、マイタンシン及びマイタンシノイド、例えば、メルタンシン／エムタンシン（ＤＭ１）、アンサマイトシン及びラブタンシン／ソラブタンシン（ＤＭ４）、チューブリシン、コルヒチン等（例えば、Ｄｕｍｏｎｔｅｔ及びＪｏｒｄａｎ（２０１０）の図１を参照）が含まれる。

【0085】

ＩＣＤを誘導するさらなる細胞傷害性化合物は、ブレオマイシン；プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ及びシコニン；アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、ミトキサントロン、オキサリプラチンを含む白金錯体、強心配糖体（Ｄｕｄｅｋ、Ｇａｒｇら ２０１３、Ｐｏｌ、Ｖａｃｃｈｅｌｌｉら ２０１５、Ｇｅｒｂｅｒ、Ｓａｐｒａら ２０１６）、及びピロロ－ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）（Ｚｈｏｕ、Ｗａｎｇら、２０１９）、好ましくはそのプロドラッグプロ－ＰＢＤ（Ｖｌａｈｏｖ、Ｑｉら、２０１７）である。プロテアソームの２０Ｓサブユニットを阻害する（ボルテゾミブのようなプロテアソーム阻害剤である）生物活性植物性化学物質であるシコニンは、癌細胞においてＩＣＤを誘導することが示されており、ＨＳＰ７０、カルレティキュリン及びＧＲＰ７８の発現の誘導、並びにＤＣの機能的成熟の誘導を特徴とする。さらに、ミクロモノスポラ・エキノスポラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａ）に由来するエンジイン抗腫瘍抗生物質のクラスであるカリケアマイシンは、免疫原性細胞死を誘導することが報告されている（Ｔａｎ、Ｌａｍら、２０１８）。カリケアマイシンγ_１ ^Ｉ（ＬＬ－Ｅ３３２８８）が最も知られたメンバーであり、さらなるカリケアマイシン誘導体が国際公開第２０１９／１１０７２５号パンフレットに記載されている。

【0086】

トポテカン及びＤＸ－８９５１／ＤＸｄも、免疫原性細胞死を誘導することが記載されている（Ｋｉｔａｉ、Ｋａｗａｓａｋｉら ２０１７、Ｉｗａｔａ、Ｉｓｈｉｉら ２０１８、Ｈａｒａｔａｎｉ、Ｙｏｎｅｓａｋａら ２０２０）。というのは、それらは、ＤＣ成熟及び活性化マーカーの発現をインビトロ及びインビボの両方で上方制御し、腫瘍内ＤＣ集団をインビボで増加させ（Ｉｗａｔａ、Ｉｓｈｉｉら、２０１８）、ＤＸｄ処置癌細胞からのＨＭＧＢ－１の放出を観察した（Ｈａｒａｔａｎｉ、Ｙｏｎｅｓａｋａら、２０２０）からである。

【0087】

アントラサイクリン（Ｍｉｎｏｔｔｉ、Ｍｅｎｎａら、２００４）、（国際公開第２０１６／１０２６７９Ａ１号パンフレット）、ＭＭＡＥ、ＤＭ１（Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ ２０１９）、ＰＢＤ（Ｒｉｏｓ－Ｄｏｒｉａ、Ｈａｒｐｅｒら ２０１７、Ｚｈｏｕ、Ｗａｎｇら ２０１９）及びチューブリシン（Ｒｉｏｓ－Ｄｏｒｉａ、Ｈａｒｐｅｒら、２０１７）を含むＩＣＤ誘導細胞傷害性化合物のいくつかは、ＡＤＣのペイロードとして非常に興味深い。従って、ＩＣＤを誘導することができるこのような細胞傷害性化合物が抗体に共有結合で連結され、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成することは本発明の好ましい実施形態である。ＡＤＣは、抗癌抗体への化学結合によって、典型的には標的細胞の表面上に発現される分子標的に細胞傷害性化合物を標的化し、これにより全身曝露及び全身毒性を低減する、急速に成長するクラスの抗癌剤である。現在、標的選択、抗体部分の設計、抗体と細胞傷害性化合物との間の共有結合リンカー、及び細胞傷害性化合物、又はこの文脈ではしばしば言われるペイロード、の選択を含む様々な設計戦略が用いられている。目下、４つのＡＤＣ製品が市販されており（ゲムツズマブオゾガマイシン／Ｍｙｌｏｔａｒｇ（マイロターグ）（登録商標）、ブレンツキシマブベドチン／Ａｄｃｅｔｒｉｓ（アドセトリス）（登録商標）、トラスツズマブエムタンシン／Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）及びイノツズマブオゾガマイシン／Ｂｅｓｐｏｎｓａ（ベスポンサ）（登録商標））、現在、６０を超えるＡＤＣが臨床的に開発されており（Ｋｈｏｎｇｏｒｚｕｌ、Ｌｉｎｇら、２０２０）、２０１９年に３つの追加の承認がなされている（トラスツズマブデルクステカン／Ｅｎｈｅｒｔｕ（エンハーツ）（登録商標）、エンホルツマブベドチン／Ｐａｄｃｅｖ（パドセブ）（登録商標）及びポラツズマブベドチン（Ｐｏｌｉｖｙ（ポライビー）（登録商標））。２０２０年にサシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ（トロデルヴィ）（登録商標））及びベランタマブマホドチン－ｂｌｍｆ（Ｂｌｅｎｒｅｐ（ブレンレップ）（登録商標））がＦＤＡによって承認され、続いて２０２１年にロンカスツキシマブテシリン－ｌｐｙｌ（Ｚｙｎｌｏｎｔａ（ジンロンタ）（登録商標））及びチソツマブベドチン－ｔｆｔｖ（Ｔｉｖｄａｋ（チブダク）（登録商標））が承認された。

【0088】

好ましい実施形態では、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物は、アントラサイクリン、マイタンシン又はマイタンシノイド、トポイソメラーゼＩ阻害剤又はカリケアマイシン誘導体である。具体的には、ペイロードとしてアントラサイクリンを有するＡＤＣ及びマイタンシン又はマイタンシノイドを有するＡＤＣは、ＩＣＤを誘導することが記載されている。Ｄ’Ａｍｉｃｏら（２０１９）は、ＰＮＵ（アントラサイクリン）に連結されたトラスツズマブ（Ｔ－ＰＮＵ）から構成されるＡＤＣが、ＣＤ８^＋Ｔ細胞依存的にトラスツズマブ及びトラスツズマブエムタンシンに対して耐性であるヒトＨＥＲ２発現同系乳癌モデルにおいてＩＣＤをもたらすことを記載しており、従って、ＡＤＣとの関連においてもＰＮＵ媒介性抗腫瘍免疫応答を確認する。さらに、Ｔ－ＰＮＵは、免疫記憶の生成を促進し、処置された動物を腫瘍再チャレンジ（再移植）から保護した。Ｂａｕｚｏｎら（２０１９）は、マイタンシン及びマイタンシンに基づくＡＤＣがインビトロでＩＣＤの３つの主要な特徴を誘導することを示し、マイタンシン、ＭＭＡＥ、チューブリシン及びＰＢＤがインビボで同様の免疫刺激活性を有するようであると結論付けている。従って、ＭＭＡＥコンジュゲート抗ＣＤ３０抗体であるブレンツキシマブベドチンは、腫瘍浸潤性ＣＤ８^＋Ｔ細胞の数を増加させ、標的抗原をほとんど又は全く発現しない患者において有効性が証明され、これは、間接的な潜在的な免疫媒介機構を示唆した（Ｂａｕｚｏｎ、Ｄｒａｋｅら、２０１９に要約されている）。

【0089】

好ましくは、上記アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン及びＰＮＵ－１５９６８２（ＰＮＵ）からなる群から選択され、上記マイタンシン又はマイタンシノイドは、マイタンシン、メルタンシン／エムタンシン（ＤＭ１）、アンサマイトシン及びラブタンシン／ソラブタンシン（ＤＭ４）から選択される。

【0090】

別の好ましい実施形態では、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物は、トポイソメラーゼＩ阻害剤、好ましくはトポテカン、エキサテカン及びエキサテカン誘導体、例えばＤＸ－８９５１／ＤＸｄである。抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブがエキサテカン誘導体ＤＸ－８９５１／ＤＸｄに結合したトラスツズマブデルクステカン（ＤＳ－８２０１ａ）と、抗ＨＥＲ３抗体パトリツマブがＤＸ－８９５１／ＤＸｄに結合したパトリツマブデルクステカン（Ｕ３－１４０２）の両方が、トポイソメラーゼＩペイロードが免疫原性細胞死を誘導することが示された承認済み／臨床段階ＡＤＣである。

【0091】

別の好ましい実施形態では、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物は、カリケアマイシン誘導体、好ましくはカリケアマイシンγ_１ ^Ｉ（ＬＬ－Ｅ３３２８８）又は国際公開第２０１９／１１０７２５号パンフレットに記載されているカリケアマイシン誘導体である。

【0092】

さらなる実施形態では、上記抗体は、ＨＥＲ２に特異的に結合する抗体、好ましくはトラスツズマブ、ＳＹＤ９８５又はＭＥＤＩ４２７６、より好ましくはトラスツズマブ；ネクチン（Ｎｅｃｔｉｎ）－４に結合する抗体、好ましくはエンホルツマブ；ＣＤ３３に結合する抗体、好ましくはゲムツズマブ又はＩＭＧＮ７７９、より好ましくはゲムツズマブ；ＣＤ３０に結合する抗体、好ましくはブレンツキシマブ；ＣＤ２２に結合する抗体、好ましくはイノツズマブ、又はＣＤ７９Ｂ、好ましくはポラツズマブである。さらなる好ましい標的／抗体は、ＴＲＯＰ２／サシツズマブ、ＦＯＬＲ１／ミルベツキシマブ、ＢＣＭＡ／ＧＳＫ２８５７９１６、ＧＰＮＭＢ／グレンバツムマブ、メソテリン／アネツマブ、ＣＥＡＣＡＭ５／ラベツズマブ又はＳＡＲ４０８７０１、ＮＣＴ０１６９５０４４及びＮＣＴ０２０２０１３５のＰＳＭＡ／抗体又はＭＥＤＩ３７２６、ＣＤ１９／コルツキシマブ（ｃｏｌｔｕｘｉｍａｂ）、ＥＧＦＲ／デパツキシズマブ、ＥＮＰＰ３／ＡＧＳ－１６Ｃ３Ｆ、ＥＦＮＡ４／ＰＦ－０６６４７２６３、ＨＥＲ３／パトリツマブ、ＣＤ３５２Ａ／ＳＧＮ－ＣＤ３５２Ａ、ＣＤ３７／ＡＧＳ６７Ｅ、ＦＬＴ３／ＡＧＳ－６２Ｐ１、ＲＯＲ－１／ＮＢＥ－００２及びクローディン（Ｃｌａｕｄｉｎ）１８．２／ゾルベツキシマブ又はそのヒト化多様体（例えば、国際公開第２０２１／１１１００３Ａ１号パンフレットに開示されている）又はヒト化抗体、とりわけ国際公開第２０２１／１３０２９１Ａ１号パンフレットの表３に開示されているｈＣｌ１ａである。

【0093】

別の好ましい実施形態では、上記ＡＤＣは、トラスツズマブエムタンシン／Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、トラスツズマブデルクステカン／Ｅｎｈｅｒｔｕ（登録商標）、ゲムツズマブオゾガマイシン／Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、イノツズマブオゾガマイシン／Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標）、ブレンツキシマブベドチン／Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、エンホルツマブベドチン／Ｐａｄｃｅｖ（登録商標）及びポラツズマブベドチン／Ｐｏｌｉｖｙ（登録商標）である。とりわけ好ましいのは、トラスツズマブエムタンシン（ａｄｏ（アド）－トラスツズマブエムタンシンとも呼ばれる）である。さらなるとりわけ好ましいのは、エンホルツマブベドチンである。さらなる好ましいＡＤＣは、サシツズマブゴビテカンである。さらなる好ましいＡＤＣは、ベランタマブマホドチン－ｂｌｍｆである。さらなる好ましいＡＤＣは、ロンカスツキシマブテシリン－ｌｐｙｌである。さらに好ましいＡＤＣは、チソツマブベドチン－ｔｆｔｖである。

【0094】

別の好ましい実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ＨＥＲ２を発現する腫瘍に罹患している患者において使用するためのものであり、好ましくは、その患者は、低～中程度のＨＥＲ２発現を有する腫瘍を有すると診断されている。本発明者らは、トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））との相乗作用を示し、このトラスツズマブエムタンシンは、ＨＥＲ２陽性腫瘍、特に、トラスツズマブ及びタキサンを別々に又は組み合わせて以前に投与されたＨＥＲ２陽性転移性乳癌を有する患者の治療のために承認されている。Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）ラベルによるＨＥＲ２陽性は、Ｄａｋｏ ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ（商標）によって３＋ＩＨＣと定義されるか、又はＤａｋｏ ＨＥＲ２ ＦＩＳＨ ＰｈａｒｍＤｘ（商標）試験キットによってＦＩＳＨ増幅比≧２．０と定義されるＨＥＲ２過剰発現、従ってＨＥＲ２の高い発現を有する乳癌を有する患者を意味する。１つの実施形態では、ＨＥＲ２患者の選択は、トラスツズマブエムタンシンのラベルに従って行われ、すなわち、患者は、例えば、ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ（商標）３＋である高ＨＥＲ２発現を有するように選択される。高いＨＥＲ２発現を有する患者におけるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストとの併用治療について、本発明者らは、Ｋａｄｃｙｌａ治療について典型的に観察された高い再発率は、同所性ｈｕＨＥＲ２／ＥＭＴ－６乳癌モデルにおいて観察されたように（実施例を参照）顕著に低下することを予想する。代替的又は追加的に、そのような併用治療のために、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストとの併用において少なくとも同じ有効性に達するが副作用が低減されるように、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）（又はＡＤＣ全般）の用量を低減してもよい。

【0095】

別の実施形態では、低～中間のＨＥＲ２発現患者も、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）とＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト、好ましくはＳＯＴ１０１との併用療法のために選択される。単剤治療と比較した治療の相乗的増強を考慮すると、本発明者らは、患者にとっての治療利益を得るのにより低い発現で十分であると推測する。

【0096】

他のＨＥＲ２過剰発現腫瘍は、好ましくはＨＥＲ２過剰発現の確認された状態を有する、卵巣癌、胃癌、肺の腺癌、子宮体癌（例えば、子宮漿液性子宮内膜癌）、唾液腺導管癌、腎臓癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌及び子宮頸癌であり、これは、それらを乳癌とともに、トラスツズマブエムタンシンと組み合わせたＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストによる治療に好ましい腫瘍適応症にする。

【0097】

別の好ましい実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ネクチン－４を発現する腫瘍に罹患している患者において使用するためのものであり、好ましくは、その患者は、ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－１（プログラム死受容体－１、ＰＤ－１）又はｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ １（プログラム死リガンド１、ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、及びネオアジュバント／アジュバント、局所進行設定又は転移設定における白金含有化学療法を以前に受けた局所進行又は転移性の尿路上皮癌を有すると診断されている。エンホルツマブベドチン（エンホルツマブベドチン－ｅｊｆｖとも呼ばれる）は、この適応症について承認されており、そのＭＭＡＥペイロードによるＩＣＤの公知の誘導を考慮すると、ＩＬ－２／ＩＬ－１５βγ受容体との相乗作用が、本発明の知見に基づいて本発明者らによって予想される。ネクチン－４は、細胞の表面に位置する接着タンパク質であり、承認につながる臨床試験で試験されたすべての患者において検出された。従って、患者層別化のための試験は必要とされない。エンホルツマブベドチンの投与は、好ましくは、そのラベルに従って追求される。他のネクチン－４陽性腫瘍は、膀胱癌全般、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、食道癌、乳癌、膵臓癌、頭頸部癌、子宮頸癌であり、これは、尿路上皮癌とともに、エンホルツマブベドチンと組み合わせたＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストによる処置に好ましい適応症となる。同様に、最近承認されたチソツマブベドチン－ｔｆｔｖは、ＭＭＡＥをペイロードとして使用しており、ここでは適応症子宮頸癌のための組織因子を標的としている。従って、チソツマブベドチン－ｔｆｔｖとＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト、好ましくはＳＯＴ１０１との組み合わせは、本発明のさらなる実施形態である。

【0098】

別の好ましい実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、ＣＬＤＮ１８．２（又はクローディン１８．２）を発現する腫瘍に罹患している患者において使用するためのものであり、好ましくは、その患者は、胃癌又は膵臓癌を有すると診断されており、例えば、国際公開第２００７／０５９９９７号パンフレット及び国際公開第２０１６／１６５７６２号パンフレットに開示される抗体ゾルベツキシマブ（ＩＭＡＢ３６２）を使用することによる。国際公開第２０１６／１６６１２２号パンフレットは、ＣＬＤＮ１８．２結合時に効率的に内部移行することができ、それゆえ、ＡＤＣ開発に適している抗ＣＬＤＮ１８．２モノクローナル抗体を開示している。ＡＤＣ開発に適した他の抗体は、例えば国際公開第２０２１／１１１００３Ａ１号パンフレットに開示されているゾルベツキシマブのヒト多様体、又は国際公開第２０２１／１３０２９１Ａ１号パンフレットの表３に開示されているヒト化抗体、とりわけｈＣｌ１ａである。ＣＬＤＮ１８．２を標的とする適切なＡＤＣは、国際公開第２０２２／１３６６４２Ａ１号パンフレットに記載されており、国際公開第２０２２／１３６６４２Ａ１号パンフレットの中の実施例７に記載されるＳＯＴ１０２を含み、とりわけ、ＳＯＴ１０２とＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト、好ましくはＳＯＴ１０１との組み合わせを本発明の別の実施形態にする。

【0099】

別の実施形態では、ＩＣＤを誘導することができるモダリティは、高静水圧（ＨＨＰ）、光線力学療法、ＵＶ照射、放射線療法、ガンマ線照射及び温熱療法から選択される。ＨＨＰは、例えば、国際公開第２０１３／００４７０８号パンフレット、国際公開第２０１５／０９７０３７号パンフレット、国際公開第２０１９／１４５４６９号パンフレット、国際公開第２０１９／１４５４７１号パンフレット、Ｆｕｃｉｋｏｖａら（２０１４年）、Ｏｂｅｉｄら（２００７年）及びＡｄｋｉｎｓら（２０１８年）によって記載されるように、高い静水圧での腫瘍細胞の処置を指す。１つの実施形態では、このようなＨＨＰモダリティは樹状細胞ワクチンであり、国際公開第２０１３／００４７０８号パンフレット及び国際公開第２０１５／０９７０３７号パンフレット（例えば、国際公開第２０１３／００４７０８号パンフレットの実施例１～４並びに国際公開第２０１５／０９７０３７号パンフレットの実施例２及び３を参照）に記載のように、全腫瘍細胞が高い静水圧（ＨＨＰ）によってＩＣＤに駆動され（導かれ）た。手短に言えば、細胞株又は患者由来の全腫瘍細胞が、２００～３００ＭＰａのＨＨＰによって１０分～２時間処置される。このような処置は、処置された腫瘍細胞においてＩＣＤを誘導し、これは、細胞表面上でのＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０及びカルレティキュリン等の免疫原性分子の発現並びに後期アポトーシスマーカーＨＭＧＢ１及びＡＴＰの放出によって特徴付けられてもよく、従って、樹状細胞（ＤＣ）によるこれらの細胞の取り込みを増加させ、複数の腫瘍抗原を提示する負荷ＤＣをもたらす。ＤＣに負荷する前に、アポトーシス腫瘍細胞が凍結保存されてもよい。ＤＣワクチンを負荷された全腫瘍細胞は、好ましくは、患者に対して同種異系であり、例えば、治療される腫瘍疾患の典型的な腫瘍抗原との発現された腫瘍抗原の重複を有する腫瘍細胞株である。自己腫瘍細胞は、患者の腫瘍抗原とより良好に適合すると思われるが、実際には、自己腫瘍生検からＤＣワクチンを製造することは非常に複雑である。従って、ＤＣは、治療される患者にとって自己の単球に由来してもよい。本明細書で使用する場合、用語「単球」は、豆形核及び顆粒の不存在を特徴とする血液中を循環する白血球を指す。単球は樹状細胞を生じることができる。単球は、当業者に公知の任意の技術によって患者の血液から単離することができ、好ましい方法は白血球除去である。白血球除去は、ＤＣワクチンの調製に使用される、治療される患者にとって自己の単球を収集することを可能にする。白血球除去は、当業者に公知の任意の技術によって実施されてもよい。

【0100】

ＩＣＤを誘導する他の治療モダリティは、当該技術分野において記載されており、好ましくはヒペリシンを用いた光線力学療法；ＵＶ放射、好ましくはＵＶＣ放射；密封小線源治療（ブラキセラピー、近接照射療法）を含む放射線療法；腫瘍溶解性ウイルス療法；及び温熱療法を含み、これらもすべてＩＣＤを誘導すると記載されており（Ｄｕｄｅｋ、Ｇａｒｇら ２０１３、Ａｄｋｉｎｓ、Ｓａｄｉｌｋｏｖａら ２０１７、Ｚｈｏｕ、Ｗａｎｇら ２０１９）、それゆえＩＣＤを誘導するのに好ましいモダリティである。簡潔に要約すると、短波長紫外線（ＵＶＣ）は、皮膚において炎症応答を誘導すると記載されており、カルレティキュリン、ＨＭＧＢ１及びＨＳＰ７０等のＩＣＤ決定因子を誘導することができる。

【0101】

同様に、放射線療法は、直接的な細胞死滅に加えて、いわゆる「遠達効果（アブスコパル効果）」、すなわち照射領域から遠くに位置する腫瘍のＴ細胞媒介性増殖遅延を誘導することができ、この効果は、カルレティキュリン、ＨＳＰ７０の露出及びＨＭＧＢ１の放出によって再び特徴付けられるＩＣＤを再現可能に誘導する放射線療法の能力によって説明される。照射された細胞からのＤＡＭＰの露出／放出は、インビボでＤＣを刺激すると考えられる（エキソビボでＩＣＤを受ける腫瘍細胞による上記のＤＣワクチン接種と同様に）。好ましくは、局所高線量放射線療法は腫瘍浸潤活性ＤＣの数を増加させることが示されているため、局所高線量放射線療法がＩＣＤを誘導するために適用される。また、より低線量の非切除又は亜切除放射線療法はマクロファージを有益なＭ１表現型に向けて再プログラミングすることも記載されているので、より低線量の非切除又は亜切除放射線療法は、特許請求される組み合わせのために利点を有してもよい。放射線療法の適切な線量及び分割（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）は、Ｇｏｌｄｅｎ及びＡｐｅｔｏｈ（２０１５）に要約されている。

【0102】

光増感剤ヒペリシンに基づく光線力学療法も、癌細胞においてＩＣＤを誘導することが示され、癌細胞におけるＩＣＤの免疫学的シグネチャー（痕跡、ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）、例えば、カルレティキュリン、ＨＳＰ７０等を誘導することによって、食作用及び成熟のレベルで再びＤＣとの高度に生産的な接点を樹立した。ナノ秒範囲の超短電気パルスによるナノパルス刺激も、腫瘍溶解性ウイルスによる処置と同様に、ＩＣＤを誘導すると記載されており、この腫瘍溶解性ウイルスは、癌細胞の腫瘍溶解性ウイルス媒介腫瘍溶解の間に、同じくＩＣＤの顕著な特徴であるカルレティキュリン表面露出、ＡＴＰ放出及びＥＲストレスを誘発する。ＩＣＤを誘導することができると記載されているさらなる具体的な処置は、近赤外光免疫療法、酸素増強光線力学療法、ナノサイズ薬物担体又は温熱療法である（Ｄｕｄｅｋ、Ｇａｒｇら ２０１３、Ａｄｋｉｎｓ、Ｓａｄｉｌｋｏｖａら ２０１７、Ｚｈｏｕ、Ｗａｎｇら ２０１９）。従って、腫瘍細胞においてＩＣＤを誘導し、これによりＤＣによって媒介される可能性が高い特異的抗免疫応答を誘発するという特異的特徴によって統一された治療モダリティの分野が増えつつある。従って、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストによる治療と組み合わせるには、これらの治療モダリティのすべてが好ましい。

【0103】

１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体である。ＩＬ－２及びＩＬ－１５は、β及びγ受容体を共有し、従って、重複する下流の細胞内シグナル伝達を有するが、ｗｔＩＬ－２複合体は、それらがＴ_ｒｅｇ及び肺内皮上で発現されるＩＬ－２Ｒαβγを活性化するという欠点を有し、この活性化は回避されるべきである。ＩＬ－２変異タンパク質及び／又は化学修飾を使用してＩＬ－２α受容体への結合を回避するために、ＩＬ－２を修飾するために異なる戦略が用いられ、これらはすべて、特定の欠点、例えば、活性を低下させること（例えば、ＩＬ２ｖ、ＮＫＴＲ－２５５）、複雑な発現系（ＴＨＯＲ－７０７）又は高価な化学修飾（例えば、ＰＥＧ化複合体）を有する。一方、ＩＬ－１５それ自体は、同じくＴ_ｒｅｇ上のＩＬ－１５Ｒαβγに依然として結合する。それゆえ、ＩＬ－１５Ｒαのトランスプレゼンテーションを模倣するがゆえにＩＬ－２／ＩＬ－１５βγ受容体への結合を制限する、ＩＬ－１５又はＩＬ－１５Ｒα誘導体を含む複合体が好ましい。

【0104】

好ましくは、上記ＩＬ－１５は、配列番号４の配列を有する成熟ｗｔＩＬ－１５である。さらに、上記分子に対する様々な定義された変化を達成するために、多くの活性化変異又は不活性化変異が当該技術分野で記載されている：ＩＬ－１５Ｒβγβγ_ｃ受容体への結合を減少させるためのＤ８Ｎ、Ｄ８Ａ、Ｄ６１Ａ、Ｎ６５Ｄ、Ｎ６５Ａ、Ｑ１０８Ｒ（国際公開第２００８／１４３７９４Ａ１号パンフレット）；活性化変異としてのＮ７２Ｄ（ＡＬＴ－８０３におけるもの）；増殖活性を低下させるためのＮ１Ｄ、Ｎ４Ｄ、Ｄ８Ｎ、Ｄ３０Ｎ、Ｄ６１Ｎ、Ｅ６４Ｑ、Ｎ６５Ｄ及びＱ１０８Ｅ（米国特許出願公開第２０１８／０１１８８０５号明細書）；ＩＬ－１５Ｒαへの結合を減少させるためのＬ４４Ｄ、Ｅ４６Ｋ、Ｌ４７Ｄ、Ｖ４９Ｄ、Ｉ５０Ｄ、Ｌ６６Ｄ、Ｌ６６Ｅ、Ｉ６７Ｄ、及びＩ６７Ｅ（国際公開第２０１６／１４２３１４Ａ１号パンフレット）；ＩＬ－１５Ｒβの結合を抑止するためのＮ６５Ｋ及びＬ６９Ｒ（国際公開第２０１４／２０７１７３Ａ１号パンフレット）；ＩＬ－１５の機能を阻害するためのＱ１０１Ｄ及びＱ１０８Ｄ（国際公開第２００６／０２０８４９Ａ２号パンフレット）；ＩＬ－１５Ｒβ結合を減少させるためのＳ７Ｙ、Ｓ７Ａ、Ｋ１０Ａ、Ｋ１１Ａ（Ｒｉｎｇ、Ｌｉｎら、２０１２）；ＩＬ－１５Ｒαへの結合を増加させるための、Ｌ４５、Ｓ５１、Ｌ５２のＤ、Ｅ、Ｋ又はＲによる置換、並びにＥ６４、Ｉ６８、Ｌ６９及びＮ６５のＤ、Ｅ、Ｒ又はＫによる置換（国際公開第２００５／０８５２８２Ａ１号パンフレット）；脱アミド化を低減するための、Ｎ７１のＳ、Ａ又はＮによる置換、Ｎ７２のＳ、Ａ又はＮによる置換、Ｎ７７のＱ、Ｓ、Ｋ、Ａ又はＥによる置換、Ｎ７８のＳ、Ａ又はＧによる置換（国際公開第２００９／１３５０３１Ａ１号パンフレット）；国際公開第２０１６／０６０９９６Ａ２号パンフレットは、ＩＬ－１５の特定の領域を置換に適していると定義し（段落００２０、００３５、００１２０及び００１３０を参照）、具体的には、ＰＥＧ又は他の修飾のためのアンカーを提供するための潜在的置換を特定する方法の指針を提供し（段落００２１を参照）；ＣＤ１２２に対する親和性が増加し、ＩＬ－２及びＩＬ－１５エフェクター機能を阻害するためのＣＤ１３２の動員が損なわれるＱ１０８Ｄ、及びＣＤ１２２親和性を抑止するためのＮ６５Ｋ（国際公開第２０１７／０４６２００Ａ１号パンフレット）；ＮＫ細胞及びＣＤ８ Ｔ細胞の活性化に関するそれぞれのＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体の活性を徐々に低下させるためのＮ１Ｄ、Ｎ４Ｄ、Ｄ８Ｎ、Ｄ３０Ｎ、Ｄ６１Ｎ、Ｅ６４Ｑ、Ｎ６５Ｄ、及びＱ１０８Ｅ（図５１、国際公開第２０１８／０７１９１８Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１８／０７１９１９Ａ１号パンフレットを参照）。Ｋ８６はユビキチン依存性分解の推定部位であり、Ｎ１１２（例えば、Ｎ１１２）はＩＬ－１５活性を増強すると記載されているため、Ｋ８６の変異（例えば、Ｋ８６Ｒ）は安定性を増加させると記載されている（国際公開第２０１８／１５１８６８号パンフレットを参照）。Ｌ５２Ｃの置換は、変異ＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメインとのジスルフィド結合のための追加のシステインを導入するために行われている（Ｈｕ、Ｙｅら、２０１８）。追加的又は代替的に、当業者は、保存的アミノ酸置換を容易に行うことができる。ＩＬ－１５分子の高い効力を考慮すると、さらに数千倍のファクタの活性の低下は、より高い投与量によって、又は顕著に増加した分子量に起因するより長い半減期を有する分子の薬力学的効果によってなお補償されてもよい。増加した分子量は、例えば、抗体のＦｃ部分への、抗体への、血清アルブミンへのＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体の融合若しくは共有結合によって、又はＰＥＧ化によって達成することができる。

【0105】

それゆえ、タンパク質の生物学的／商業的価値を損なうことなく、複数の変異がタンパク質において容易に組み合わされてもよい。それゆえ、好ましくは、当該ＩＬ－１５誘導体は、ヒトＩＬ－１５の活性の少なくとも０．１％、好ましくは１％、より好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２５％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも８０％を有する。１つの実施形態では、活性は、ｋｉｔ２２５細胞株の増殖誘導に対するＩＬ－１５の効果として測定される（ＨＯＲＩら、Ｂｌｏｏｄ、第７０巻（４）、１０６９－７２頁、１９８７）。

【0106】

さらに、各さらなる変異が少なくとも理論的には免疫原性を誘導するリスクを増加させ、これにより患者において抗薬物抗体を生成する可能性を増加させ、これは投与回数の増加に伴って複合体の活性を制限する可能性があるので、変異／置換の数を制限することが好ましい。それゆえ、好ましくは、当該ＩＬ－１５誘導体は、成熟ヒトＩＬ－１５（１１４ａａ）のアミノ酸配列（配列番号４）と少なくとも９２％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％の同一率を有する。

【0107】

さらに、ＩＬ－１５の場合と同様に、当該技術分野で公知の化学修飾、例えばＰＥＧ化又は他の翻訳後修飾による化学修飾（国際公開第２０１６／０６０９９６Ａ２号パンフレット、国際公開第２０１７／１１２５２８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００９／１３５０３１Ａ１号パンフレットを参照）が本発明のＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体に好ましく用いられてもよい。

【0108】

当該ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体中のＩＬ－１５Ｒαは、好ましくはｗｔ ＩＬ－１５Ｒαの少なくともｓｕｓｈｉドメインを含むがｗｔ ＩＬ－１５Ｒαの膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインを含まないＩＬ－１５Ｒα誘導体を指す。さらに、ＩＬ－１５Ｒαは、典型的には発現中に切断される３０ａａのペプチドリーダー配列を含まないことが好ましい。ＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメイン（又はＩＬ－１５Ｒα_{ｓｕｓｈｉ}、配列番号６）は、ＩＬ－１５への結合に必須であるＩＬ－１５Ｒαのドメインであり（Ｗｅｉ、Ｏｒｃｈａｒｄｓｏｎら、２００１）、それゆえ、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体中のＩＬ－１５Ｒαの最小断片である。ｓｕｓｈｉ＋断片（配列番号７）はｓｕｓｈｉドメイン、及びこのＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインの後に位置する１４個のアミノ酸として定義される、このｓｕｓｈｉドメインに対してＣ末端位置のヒンジ領域の一部を含み、すなわち、このＩＬ－１５Ｒαヒンジ領域は、上記（Ｃ４）システイン残基の後の最初のアミノ酸で始まり、（標準的な「Ｎ末端からＣ末端へ」の向きに数えて）１４番目のアミノ酸で終わる。ｓｕｓｈｉ＋断片は、ＩＬ－１５に対する完全な結合活性を再構成し（国際公開第２００７／０４６００６号パンフレット）、従って好ましい。従って、好ましいＩＬ－１５Ｒα誘導体は、少なくともｓｕｓｈｉドメイン（ａａ３３～９３）を含むが、配列番号５のアミノ酸３１～２０９である成熟ＩＬ－１５Ｒαの細胞外部分を越えては伸長しない。具体的には、好ましいＩＬ－１５Ｒα誘導体は、ＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメイン（配列番号６）及びＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉ＋ドメイン（配列番号７）である。ｈｅｔＩＬ－１５について行われたように、分子を拡大し、これによりその血清半減期を増加させるために、ＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉ＋をさらにＣ末端に伸長させることができる。従って、他の好ましいＩＬ－１５Ｒα誘導体は、ＩＬ－１５Ｒαの可溶性形態（配列番号５のアミノ酸３１からアミノ酸１７２、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４又は２０５のいずれかまで。国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレット（Ｇｉｒｏｎ－Ｍｉｃｈｅｌ、Ｇｉｕｌｉａｎｉら、２００５）を参照）である。

【0109】

別の実施形態では、ＩＬ－１５Ｒα誘導体は、天然に存在する又は導入された変異を含んでもよい。天然の多様体及び代替配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢエントリーＱ１３２６１（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｑ１３２６１）に記載されている。さらに、当業者は、依然として機能的である誘導体を生成するために、哺乳動物ＩＬ－１５Ｒαホモログ又はさらには霊長類ＩＬ－１５Ｒαホモログの間であまり保存されていないアミノ酸を容易に特定することができる。ＩＬ－１５Ｒα誘導体は、ＩＬ－１５へ結合し、それにより、免疫エフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞又はＣＤ８^＋Ｔ細胞）への抗原提示（例えば樹状）細胞による免疫学的シナプスにおけるＩＬ－１５のトランスプレゼンテーションを模倣する複合体を形成することにより機能する。さらに、ＩＬ－１５Ｒα誘導体は、その存在により、ＩＬ－１５αβγ受容体への結合を遮断する。とりわけ、ＩＬ－１５（又はその誘導体）及びＩＬ－１５Ｒα誘導体の両方を含む共有結合融合タンパク質において、共有結合が結合の減少を補償し、分子が依然として安定な複合体を形成するので、ＩＬ－１５（又はその誘導体）へのＩＬ－１５Ｒα誘導体の結合を、その活性を失うことなく、顕著に減少させることができることは当業者には明らかである。さらに、ＩＬ－１５Ｒαの置換Ｓ４０Ｃは、変異したＩＬ－１５とジスルフィド結合を形成するための追加のシステインを導入するためになされている（Ｈｕ、Ｙｅら、２０１８）。

【0110】

哺乳動物ＩＬ－１５Ｒαホモログのそれぞれの配列は、国際公開第２００７／０４６００６号パンフレット、１８頁及び１９頁に記載されている。この場合もやはり、ｗｔ配列と比較した変異の数は、免疫原性の増加を回避するために制限されるべきであり、従って、ＩＬ－１５Ｒα誘導体は、好ましくは、同じ長さのそれぞれのｗｔ配列、より好ましくは重複配列内のヒトＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインのアミノ酸配列（配列番号６）、とりわけ重複配列内のヒトＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉ＋ドメインのアミノ酸配列（配列番号７）と少なくとも９２％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９８％、さらにより好ましくは少なくとも９９％の同一率を有するアミノ酸配列を含み、そして最も好ましくは同じ長さのそれぞれのｗｔ配列、より好ましくは重複配列内のヒトＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインのアミノ酸配列（配列番号６）、とりわけ重複配列内のヒトＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉ＋ドメインのアミノ酸配列（配列番号７）と１００％同一である。

【0111】

好ましくは、ＩＬ－１５Ｒα誘導体は、例えば（Ｗｅｉ、Ｏｒｃｈａｒｄｓｏｎら、２００１）において決定されるように、ヒトＩＬ－１５に対するヒトｓｕｓｈｉドメインの結合活性の少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２５％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも８０％を有する。

【0112】

１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）／インターロイキン－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα）複合体であり、この複合体は、上記ヒトＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメイン又はその誘導体と、柔軟なリンカーと、ヒトＩＬ－１５又はその誘導体とを含む融合タンパク質であり、好ましくは、ヒトＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ヒトＩＬ－１５は、配列番号４のアミノ酸配列を含む。このような融合タンパク質は、好ましくは、（Ｎ末端からＣ末端への）ＩＬ－１５Ｒα－リンカー－ＩＬ－１５（ＲＬＩ－１５）の順序になっている。融合タンパク質の他の例は国際公開第２０１８／０７１９１９Ａ１号パンフレットに記載されており、それらの例では、ＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインは、ジスルフィド結合を介してＩＬ－１５に（例えばＸＥＮＰ２２００４）、共有結合を介してヘテロ二量体Ｆｃに（例えばＸＥＮＰ２２０１３、ＸＥＮＰ２２３５７、ＸＥＮＰ２２６３９、又は２つのＩＬ－１５Ｒα（ｓｕｓｈｉ）／ＩＬ－１５融合物と融合している（例えば、ＸＥＮＰ２２６３４））。国際公開第２０１５／１０３９２８号パンフレットも、例えば、一方がＩＬ－１５（又はその誘導体）に連結され、他方がＩＬ－１５Ｒα誘導体に連結される、第１及び第２のＦｃ多様体の相互作用を通して安定な複合体を形成することによって、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体を構築するための代替フォーマットを開示する。Ｈｕら（Ｈｕ、Ｙｅら、２０１８）は、ＩＬ－１５のＬ５２ＣとＩＬ－１５ＲαのＳ４０Ｃとの間に新規ジスルフィド結合を導入することによって、ＩＬ－１５がＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインに共有結合で連結されているＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体Ｐ２２３３９を記載している。

【0113】

とりわけ好ましいＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、配列番号９の配列を有するＲＬＩ２と命名された融合タンパク質である。ＲＬＩ２（ＳＯ－Ｃ１０１又はＣＹＴ１０１としても知られる）は、臨床試験ＮＣＴ０４２３４１１３の対象であり、それゆえ、ＩＣＤを誘導する細胞傷害性化合物及び／又はＩＣＤを誘導するモダリティと組み合わせた開発にとりわけ適している。

【0114】

好ましい実施形態では、当該ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む、とりわけ配列番号９のアミノ酸配列からなる融合タンパク質であり、ＡＤＣは、ＨＥＲ２に特異的に結合する抗体を含み、好ましくは、抗体はトラスツズマブである。本発明者らが示したように、ＳＯＴ１０１／ＲＬＩ２は、トラスツズマブエムタンシンとともに、インビトロ及びインビボの両方で相乗的に作用し、それゆえ、この組み合わせをとりわけ好ましいものにすることが示されている。別の好ましい組み合わせは、本明細書に記載されるＳＯＴ１０２を伴うＳＯＴ１０１／ＲＬＩ２である。１つの実施形態では、ＳＯＴ１０１は、他のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを上回るいくつかの利点を提供するので、とりわけ好ましい。ＳＯＴ１０１は、β鎖及びγ鎖から構成される中親和性受容体に高い親和性で結合するのに対し、α鎖結合の立体的又は変異的妨害を有するＩＬ－２及びＩＬ－１５に基づく分子は、より低い親和性で中親和性受容体に結合する。しかしながら、膜結合型ＩＬ－１５Ｒα又は可溶性ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体によるＩＬ－１５のトランスプレゼンテーションは、より強力かつより持続的なシグナル伝達を介して、可溶性ＩＬ－１５それ自体によって刺激される細胞と比較して、代謝的により活性な、より大きいサイズ及びより増殖性のＴ細胞をもたらす、つまり、中親和性受容体への中親和性の結合はより強力な表現型応答をもたらすと考えられている（Ａｒｎｅｊａ、Ｊｏｈｎｓｏｎら、２０１４）。さらに、ＳＯＴ１０１は融合タンパク質であり、ＩＬ－１５に非共有結合的に結合するｈｅｔＩＬ－１５、ＡＬＴ８０３又は他のＩＬ－１５Ｒα／Ｆｃ融合体等の非共有結合性のＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体（これらは、血液中のそれぞれの希釈において解離する可能性があり、従って、それらの特異性及び高親和性の両方を失う可能性がある）の解離を回避する。そして、比較的短いインビボ半減期を有するＳＯＴ１０１は、低用量でもＮＫ細胞の非常に強力な刺激因子であり（Ａｎｔｏｓｏｖａ、Ｐｏｄｚｉｍｋｏｖａら、２０２０）、本発明者らは、ＮＫ細胞に完全に依存したモデル（Ｔ細胞の不存在下、実施例）においてＳＯＴ１０１がＩＣＤ誘導と相乗作用することを示した。従って、１つの実施形態では、本発明は、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物又はＩＣＤを誘導することができるモダリティと組み合わせたＳＯＴ１０１を提供する。

【0115】

好ましくは、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは皮下（ｓ．ｃ．）又は腹腔内（ｉ．ｐ．）投与されるが、ｓ．ｃ．がさらにより好ましい。ＩＣＤを誘導する細胞傷害性化合物は、好ましくは、例えばＦＤＡによって承認されたようなそれらの承認されたラベルに従って、典型的には静脈内（ｉ．ｖ．）に投与される。

【0116】

好ましい実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストはさらに、免疫チェックポイント阻害剤（又は短く、チェックポイント阻害剤）と組み合わされる。チェックポイント阻害剤又はより正確には免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞等のいくつかのタイプの免疫系細胞及びいくつかの癌細胞によって作られる特定のタンパク質を遮断するタイプの薬物を指す。これらのタンパク質は、免疫応答のチェックを助け、Ｔ細胞が癌細胞を死滅させないようにすることができる。これらのタンパク質が遮断されると、免疫系上の「ブレーキ」が解放され、Ｔ細胞は癌細胞をより良好に死滅させることができる。従って、チェックポイント阻害剤は、免疫阻害性チェックポイント分子のアンタゴニスト又は阻害性チェックポイント分子のアゴニストリガンドのアンタゴニストである。Ｔ細胞又は癌細胞上に見出されるチェックポイントタンパク質の例としては、例えばＤａｒｖｉｎら（２０１８）によって概説されるように、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４／Ｂ７－１／Ｂ７－２（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ＨｅａｌｔｈのＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの定義、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ／ｃａｎｃｅｒ－ｔｅｒｍｓ／ｄｅｆ／ｉｍｍｕｎｅ－ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ参照）が挙げられる。そのようなチェックポイント阻害剤の例は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体であるが、ＬＡＧ－３若しくはＴＩＭ－３に対する抗体、又はＢＴＬＡの遮断薬も臨床で現在試験されている（Ｄｅ Ｓｏｕｓａ Ｌｉｎｈａｒｅｓ、Ｌｅｉｔｎｅｒら、２０１８）。さらなる有望なチェックポイント阻害剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体である（Ｓｏｌｏｍｏｎ及びＧａｒｒｉｄｏ－Ｌａｇｕｎａ ２０１８）。抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例は、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、ＭＧＤ０１３（ＰＤ－１及びＬＡＧ－３に二重特異的）であり、抗ＰＤ－１抗体の例は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＢＭＳ－９３６５５８、ＳＨＲ１２１０、ＩＢＩ３０８、ＰＤＲ００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＣＤ－１００、ＪＳ００１であり、抗ＰＤ－Ｌ２抗体の例はｓＨＩｇＭ１２である。抗ＣＴＬＡ－４抗体の例はイピリムマブ及びトレメリムマブ（チシリムマブ）であり、「抗ＬＡＧ－３」抗体の例はレラトリマブ（ＢＭＳ９８６０１６）、Ｓｙｍ０２２、ＲＥＧＮ３７６７、ＴＳＲ－０３３、ＧＳＫ２８３１７８１、ＭＧＤ０１３（ＰＤ－１及びＬＡＧ－３に二重特異的）、ＬＡＧ５２５（ＩＭＰ７０１）であり、抗ＴＩＭ－３抗体の例はＴＳＲ－０２２及びＳｙｍ０２３であり、抗ＴＩＧＩＴ抗体の例は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８）及びエチギリマブ（国際公開第２０１８／１０２５３６号パンフレット）である。好ましくは、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体又は抗ＣＴＬＡ４抗体、より好ましくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＰＤ－１抗体である。

【0117】

当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、癌が血液癌又は固形癌である、癌を治療することにおいて使用するためのものである。これらのアゴニストの作用機序は、ＮＫ細胞の活性化による自然免疫応答の活性化及びＣＤ８^＋Ｔ細胞の活性化による適応免疫応答の活性化であるので、これらのアゴニストは、多数のマウス癌モデル及び様々な腫瘍適応症におけるいくつかの臨床試験においてすでに試験されているように、（進行した）固形腫瘍及び血液悪性腫瘍の両方を治療する大きい可能性を有することが概して想定されている（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＳｃｈｌｕｎｓ ２０１７）。従って、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、腺癌、カルチノイド腫瘍、平滑筋肉腫、乳癌、眼黒色腫、骨肉腫、甲状腺癌、胆管癌（胆管細胞癌）、唾液腺癌、腺様嚢胞癌、胃癌、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌、尿路上皮癌において試験された（Ｃｏｎｌｏｎ、Ｌｅｉｄｎｅｒら、２０１９）。ＡＬＴ－８０３は、血液悪性腫瘍の例としてＡＭＬ及びＭＤＳにおいて試験された（Ｒｏｍｅ、Ｃｏｏｌｅｙら、２０１８）。とりわけ進行性腫瘍疾患、例えば転移性腫瘍の患者は、好ましくはそのような治療から利益を得る可能性がある。この点において、相応に、ＡＬＴ－８０３は、転移性非小細胞肺癌において試験されている（Ｗｒａｎｇｌｅ、Ｖｅｌｃｈｅｔｉら、２０１８）。ＳＯ－Ｃ１０１を用いた第１／１ｂ相臨床試験では、腎細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、黒色腫、メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性固形腫瘍、トリプルネガティブ乳癌、中皮腫、甲状腺癌、胸腺癌、子宮頸癌、胆道癌、肝細胞癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部扁平上皮癌、及び肛門癌を有する患者が動員されている。血液癌の例は、白血病、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、並びに骨髄腫である。エンホルツマブベドチンとの組み合わせに関しては、膀胱癌、尿路上皮癌、腎臓癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、頭頸部癌、食道癌及び乳癌、とりわけ尿路上皮癌、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、腎臓癌、乳癌、子宮頸癌及び子宮内膜癌が好ましい。

【0118】

従って、腎細胞癌、肺癌（とりわけ、非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、膀胱癌（とりわけ、尿路上皮癌）、黒色腫、メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性固形腫瘍、乳癌（とりわけ、トリプルネガティブ乳癌）、中皮腫、前立腺癌、甲状腺癌、胸腺癌、子宮頸癌、胆道癌、肝細胞癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、及び肛門癌、並びにＡＬＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＡＭｏＬ、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、並びに骨髄腫が好ましい癌適応症である。

【0119】

１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ受容体アゴニストは、
（ａ）ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物が投与される３週間までの第１の期間、
（ｂ）任意選択で、細胞傷害性化合物を投与せず、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しない第２の期間、
（ｃ）ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが投与される２週間までの第３の期間
を含む周期的投与レジメンで投与され、第１～第３の期間は、少なくとも２回、より好ましくは少なくとも３回、より好ましくは疾患進行まで繰り返される。

【0120】

１つの実施形態では、第１の期間は２週間である。ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物の投与は、そのラベルに従って行われてもよい。

【0121】

１つの実施形態では、第２の期間は、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物の少なくともインビボ半減期又は少なくともインビボ半減期の２倍の期間である。

【0122】

１つの実施形態では、第３の期間は１週間である。

【0123】

１つの実施形態では、当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ受容体アゴニストは、
（ａ）３週間まで、好ましくは２週間、より好ましくは１週間の第１の期間であって、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物が、そのような第１の期間中にそのラベルに従って投与される、第１の期間、
（ｂ）任意選択で、細胞傷害性化合物のインビボ半減期の少なくとも１倍又は２倍、好ましくはインビボ半減期の１倍である第２の期間であって、細胞傷害性化合物を投与しない、第２の期間、
（ｃ）２週間まで、好ましくは１週間までの第３の期間であって、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが投与される、第３の期間
を含み、第１～第３の期間を少なくとも２回、より好ましくは少なくとも３回、より好ましくは疾患進行まで繰り返す周期的投与レジメンで投与される。

【0124】

任意選択で、上記周期的投与レジメンは、ＩＣＤを誘導する細胞傷害性化合物を投与せず、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与しない第４の期間（ｄ）であって、少なくとも１週間からＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのインビボ半減期の１倍までの第４の期間（ｄ）をさらに含み、この第４の期間は、各第３の期間の後にサイクルを再開する前に追加される。

【0125】

当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストとＩＣＤを誘導する細胞傷害性化合物との併用投与スケジュールについては、両方の化合物の処置スケジュールは、容易な、好ましくは毎週の間隔で最良の処置結果を得るために並んでいるべきであり、承認された薬物のラベルによる指示に従って最良に調整されるべきである。

【0126】

多くの化学療法、例えば、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、エリブリン、アウリスタチン、マイタンシン又はマイタンシノイド、チューブリシンを含む微小管不安定化剤、ブレオマイシン、ボルテゾミブを含むプロテアソーム阻害剤、シクロホスファミドを含むアルキル化剤、オキサリプラチンを含む白金錯体、ピロロ－ベンゾジアゼピン、カリケアマイシン誘導体、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びヌクレオシド類似体は、典型的には、より長い期間にわたって毎日投与される。ＩＣＤを誘導することとＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの免疫活性化効果との複合効果を得るために、本発明者らは、そのような化学療法による治療が、そのラベルに従って適用されるが、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストによる断続的処置を可能にするために、最長２週間のみ、好ましくは１週間のみ適用されることを予見する。

【0127】

実際、本発明者らは、インビボでのＭＣ３８マウス結腸癌モデルにおいて、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストと組み合わせた白金錯体、この場合はＳＯＴ１０１と組み合わせたオキサリプラチンの併用投与について抗腫瘍活性の増大を示した。

【0128】

ＡＤＣに関して、それらの多くは、約２～約１２日の間のそれらの典型的な半減期を考慮して、３週間ごとに投与される。ＡＤＣのインビボ半減期はＭａｈｍｏｏｄら（２０２１）の表２に示されている。Ｋａｄｃｙｌａ、Ａｄｃｅｔｒｉｓ、Ｅｎｈｅｒｔｕ及びＴｒｏｄｅｌｖｙは３週間／２１日サイクルで投与され、Ｐａｄｃｅｖは４週間サイクルで投与される（表１参照）。

【0129】

【表1】

【0130】

従って、第１の期間の１日目（例えば、Ｋａｄｃｙｌａ、３週間スキームのＡｄｃｅｔｒｉｓ、Ｅｎｈｅｒｔｕ）又は１日目及び８日目（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）に、３週間サイクルのＡＤＣがそれらのラベルに従って投与される。４週サイクルのＰａｄｃｅｖは、好ましくは１日目、８日目及び１５日目に、そのラベルに従って投与される。

【0131】

ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与による免疫活性化の前に、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物は、免疫細胞の誘導された増殖を妨げないために、患者の血漿中に存在しないか、又は残留量でのみ存在するべきである。それゆえ、化合物を循環から除去するために、インビボ半減期の１倍又は２倍の治療中断が導入される。短命の化学療法の場合、このような治療中断は、１日という短時間であってもよいが、患者にとって便宜のために１週間であってもよい。連続的な処置レジメンでは、細胞傷害性化合物を投与せず、かつＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与せず、細胞傷害性化合物のインビボ半減期の少なくとも１倍又は２倍、好ましくはインビボ半減期の１倍の任意選択の処置期間（ｂ）が好ましい。

【0132】

例えばＫａｄｃｙｌａは、４日のインビボ半減期で３週間ごとに与えられるので、ラベルによるＡＤＣは、いずれにしても、再投与前に血漿から典型的に除去される。従って、除去のための追加の期間（ｂ）は必要とされない。それゆえ、１日目に投与する３週間スケジュールを有するＡＤＣに関して、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、好ましくは、８日目又は１５日目から開始する１週間又は２週間の治療中断の後に投与され、その後、ＡＤＣは、２２日目（新しい１日目）に再び投与される。３週間サイクルの１日目及び８日目に投与されるＡＤＣについては、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、好ましくは、１５日目から投与されるが、これは、そのようなより頻繁に投与されるＡＤＣは、典型的には、かなり短い半減期を有し（例えば、わずか１６時間のＴｏｄｅｌｖｙ）、それゆえ、数日以内に血漿から除去されるからである。１日目、８日目及び１５日目に投与する４週スケジュールのＡＤＣについては、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト処置は、好ましくは２２日目に開始される。

【0133】

当該ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、そのラベル／最も進んだ臨床試験における先行使用に従って２週間まで、好ましくは１週間投与される。投与頻度も、その半減期に依存する。数時間～１日という短い半減期を有するＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、好ましくは治療週内に１日目、２日目、３日目及び４日目に、好ましくは１日目及び２日目に投与され、２週間の処置期間の場合、そのような処置期間の１日目、２日目、３日目、４日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、好ましくは１日目、２日目、８日目及び９日目に投与される。例えば、ＳＯ－Ｃ１０１の投与スケジュールは国際公開第２０２０／２３４３８７号パンフレットに開示されている。任意選択で、ＳＯ－Ｃ１０１は、１日目、２日目、８日目、及び９日目に分割投与によって強力に投与されてもよい。より長い半減期を有するＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストは、好ましくは、処置週ごとに１回のみ、１日目に、又は２週間の処置期間の場合、１日目及び８日目に投与される。

【0134】

任意選択で、少なくとも１週間、好ましくは１週間の追加の治療中断が各サイクル（ａ）～（ｃ）後に導入されて、活性化された免疫細胞が腫瘍細胞を死滅させるのに十分な時間が与えられる。

【0135】

必要な場合、ラベルによるＡＤＣの新しい処置期間（ａ）の開始は、期間（ｂ）、（ｃ）及び任意選択で（ｄ）の時間要件に適合するように１週間の増分で遅延される。

【0136】

ＫａｄｃｙｌａとＳＯ－Ｃ１０１との投与スケジュールの例
（ａ）１日目に、３．６ｍｇ／ｋｇの用量で、ｉ．ｖ．で与えられるＫａｄｃｙｌａの投与
（ｂ）なし
（ｃ）８日目、９日目、１５日目、１６日目（ＳＯ－Ｃ１０１の処置期間の１日目、２日目、８日目、９日目）に、１２μｇ／ｋｇの日量で、ｓ．ｃ．で与えられる（単回用量として、若しくは４～１４時間の時間差で２回用量に分割される）ＳＯ－Ｃ１０１の投与
（ｄ）なし
又は
（ａ）１日目に、３．６ｍｇ／ｋｇの用量で、ｉ．ｖ．として与えられるＫａｄｃｙｌａの投与
（ｂ）なし
（ｃ）１５日目、１６日目（ＳＯ－Ｃ１０１の処置期間の１日目、２日目）に、１２μｇ／ｋｇの日量で、ｓ．ｃ．で与えられる（単回用量として、若しくは４～１４時間の時間差で２回用量に分割される）ＳＯ－Ｃ１０１の投与
又は
（ａ）１日目に、３．６ｍｇ／ｋｇの用量で、ｉ．ｖ．として与えられるＫａｄｃｙｌａの投与
（ｂ）なし
（ｃ）１５日目、１６日目、２２日目、２３日目（ＳＯ－Ｃ１０１の処置期間の１日目、２日目、８日目、９日目）に、１２μｇ／ｋｇの日量で、ｓ．ｃ．で与えられる（単回用量として、若しくは４～１４時間の時間差で２回用量に分割される）ＳＯ－Ｃ１０１の投与
（ｄ）１週間、
これにより、Ｋａｄｃｙｌａスケジュールを４週間まで延長し、２９日目に再び開始する。

【0137】

別の実施形態は、癌の治療のための部品のキットの製造におけるＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの使用であり、この部品のキットは、本発明のＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのいくつかの用量と、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物及び／又はＩＣＤを誘導することができるモダリティと組み合わせたそのようなＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与のための説明書と、任意選択でＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストのための投与デバイスとを含む。好ましい実施形態では、当該キットは、チェックポイント阻害剤と、このチェックポイント阻害剤の使用説明書とをさらに含む。

【0138】

本発明は、上記の併用治療を伴う癌の治療方法、並びに上記の併用治療を伴うＮＫ細胞及び／又はＣＤ８^＋Ｔ細胞の刺激方法にも関する。

【0139】

１つの実施形態では、本発明は、患者における癌を治療することにおいて使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストであって、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物と組み合わせて投与される、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストに関する。

【0140】

１つの実施形態では、本発明は、患者における癌を治療することにおいて使用するためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストであって、ＩＣＤを誘導することができるモダリティの適用と組み合わせて投与される、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストに関する。

【0141】

本発明は、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストとＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物とを含む薬学的組み合わせ（組合せ医薬）も提供する。

【0142】

本発明はさらに、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストとＩＣＤを誘導することができるモダリティとを含む薬学的組み合わせを提供する。

【0143】

ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与は、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物の投与及び／若しくはＩＣＤを誘導することができるモダリティの適用と同時に、又はＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物の投与及び／若しくはＩＣＤを誘導することができるモダリティの適用に対して逐次的に行われてもよい。

【0144】

１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はＫａｄｃｙｌａである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物は、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体及びアントラサイクリンを含むＡＤＣである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はＳＯＴ１０２である。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができるモダリティは放射線療法である。特に好ましい実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができるモダリティは非切除又は亜切除の放射線療法である。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はゲムツズマブオゾガマイシンである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はブレンツキシマブベドチンである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はトラスツズマブエムタンシンである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はイノツズマブオゾガマイシンである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はトラスツズマブデルクステカンである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はエンホルツマブベドチンである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はポラツズマブベドチンである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はサシツズマブゴビテカンである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はベランタマブマホドチン－ｂｌｍｆである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はロンカスツキシマブテシリン－ｌｐｙｌである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はチソツマブベドチン－ｔｆｔｖである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はアントラサイクリン、好ましくはドキソルビシンである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はタキサン、好ましくはパクリタキセルである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はボルテゾミブである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物は白金錯体、好ましくはオキサリプラチン又はシスプラチン、より好ましくはオキサリプラチンである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はトポテカン又はエキサテカンである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はゲムシタビンである。
１つの実施形態では、ＩＬ－２／ＩＬ－１５ＲβγアゴニストはＳＯＴ１０１であり、ＩＣＤを誘導することができる細胞傷害性化合物はシクロホスファミドである。

【0145】

好ましい実施形態では、上記細胞傷害性化合物は、癌治療において使用するためのラベルと比較して、より低い投与量及び／又はより少ない頻度で投与される。

【図面の簡単な説明】

【0146】

【図1】化学療法の抗腫瘍有効性。化学療法剤は、ＮＫ細胞による腫瘍細胞認識及び排除を促進するストレス分子（危険関連分子パターン、ＤＡＭＰ；ＮＫ細胞リガンド）の上方制御及び／又は放出を誘発する分子経路を活性化する。さらに、化学療法は、阻害性受容体のＰＤ－Ｌ１及び（ＭＨＣ）－Ｉ等のリガンドの発現を下方制御することもできる。

【図2A】ＡＧＳ腫瘍細胞株におけるＫａｄｃｙｌａの用量依存的細胞傷害効果。胃腺癌細胞株（ＡＧＳ）は、示された（５、７、８、１０μｇ／ｍｌ）濃度のＫａｄｃｙｌａで７２時間処理された。データは、２つの独立した実験の平均を表している。（Ａ）未処理のＡＧＳヒト胃腺癌細胞株（Ｈｅｒ－２ ＩＨＣ１＋）での、ＦＡＣＳによって分析されたＨｅｒ－２の細胞表面発現。

【図2B(i)】ＡＧＳ腫瘍細胞株におけるＫａｄｃｙｌａの用量依存的細胞傷害効果。胃腺癌細胞株（ＡＧＳ）は、示された（５、７、８、１０μｇ／ｍｌ）濃度のＫａｄｃｙｌａで７２時間処理された。データは、２つの独立した実験の平均を表している。（Ｂ）エンドポイントでの腫瘍細胞の生存率が、アネキシンＶ（ｘ軸）／ＤＡＰＩ（ｙ軸）染色を用いたＦＡＣＳ分析によって分析された。代表的なドットプロットは、未処理を表すＮＴとともに、５μｇ／ｍｌ、７μｇ／ｍｌ、８μｇ／ｍｌ及び１０μｇ／ｍｌのＫａｄｃｙｌａ濃度で示されている。

【図2B(ii)】図２Ｂ（ｉ）の続きである。

【図2C】ＡＧＳ腫瘍細胞株におけるＫａｄｃｙｌａの用量依存的細胞傷害効果。胃腺癌細胞株（ＡＧＳ）は、示された（５、７、８、１０μｇ／ｍｌ）濃度のＫａｄｃｙｌａで７２時間処理された。データは、２つの独立した実験の平均を表している。（Ｃ）所与の濃度の初期アポトーシス（Ａｎｎｅｘ^＋／ＤＡＰＩ^－、斜線）、後期アポトーシス（Ａｎｎｅｘ^＋／ＤＡＰＩ^＋、灰色）及び壊死（Ａｎｎｅｘ^－／ＤＡＰＩ^＋、黒色）細胞の個々の集団。ＩＣＤマーカー及びＮＫリガンドの分析のために、初期アポトーシス細胞（Ａｎｎｅｘ^＋／ＤＡＰＩ^－集団）のみが選択された。

【図3A】ＡＧＳ腫瘍細胞株におけるＫａｄｃｙｌａによるＣＲＴ、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０の細胞表面露出の用量依存的誘導。図２からの初期アポトーシス（Ａｎｎｅｘ^＋／ＤＡＰＩ^－）の集団が、細胞表面上のＣＲＴ、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０の発現について分析された。データは、２つの独立した実験の平均を表している。（Ａ）抗原提示細胞（ＡＰＣ）の個々のマーカーＣＲＴ、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０の平均蛍光強度（ＭＦＩ）。

【図3B】ＡＧＳ腫瘍細胞株におけるＫａｄｃｙｌａによるＣＲＴ、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０の細胞表面露出の用量依存的誘導。図２からの初期アポトーシス（Ａｎｎｅｘ^＋／ＤＡＰＩ^－）の集団が、細胞表面上のＣＲＴ、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０の発現について分析された。データは、２つの独立した実験の平均を表している。（Ｂ）個々のマーカーＣＲＴ、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０に対する個々の一次抗体の結合の相関パーセンテージ。

【図4(i)】ＫａｄｃｙｌａによるＡＧＳ腫瘍細胞株の表面上のＮＫ細胞リガンドの発現の用量依存的誘導。図２からの初期アポトーシス（Ａｎｎｅｘ^＋／ＤＡＰＩ^－）の集団が、ＮＫ活性化リガンドＣＤ１１２、ＣＤ１５５及びＵＬＢＰ１、２／５／６及び３の発現について分析され、平均蛍光強度（ＭＦＵ）として表された。データは、２つの独立した実験の平均を表している。

【図4(ii)】図４（ｉ）の続きである。

【図5A(i)】ＣＤ５６陽性細胞の刺激に対するＫａｄｃｙｌａに対するＲＬＩ－１５の用量駆動のインビトロ相乗作用。３人の異なるドナーから単離されたヒトＰＢＭＣが２．５ｎｇ／ｍｌのＲＬＩ－１５の存在下で７２時間インキュベートされた。並行して、ＡＧＳ腫瘍細胞が、示された（５、７、８、１０μｇ／ｍｌ）濃度のＫａｄｃｙｌａで７２時間処理され、洗浄された後、２つの細胞培養物が１０（ＰＢＭＣ）：１（腫瘍細胞）の比で混合され、次の４時間インキュベートされた。その後、全集団が、マーカーＣＤ３、ＣＤ５６、ＣＤ１０７ａ及びＩＦＮγについてフローサイトメトリによって分析された。（Ａ）代表的なゲート設定戦略が示されている。

【図5A(ii)】図５Ａ（ｉ）の続きである。

【図5B】ＣＤ５６陽性細胞の刺激に対するＫａｄｃｙｌａに対するＲＬＩ－１５の用量駆動のインビトロ相乗作用。３人の異なるドナーから単離されたヒトＰＢＭＣが２．５ｎｇ／ｍｌのＲＬＩ－１５の存在下で７２時間インキュベートされた。並行して、ＡＧＳ腫瘍細胞が、示された（５、７、８、１０μｇ／ｍｌ）濃度のＫａｄｃｙｌａで７２時間処理され、洗浄された後、２つの細胞培養物が１０（ＰＢＭＣ）：１（腫瘍細胞）の比で混合され、次の４時間インキュベートされた。その後、全集団が、マーカーＣＤ３、ＣＤ５６、ＣＤ１０７ａ及びＩＦＮγについてフローサイトメトリによって分析された。（Ｂ）ＲＬＩ－１５（ＲＬＩ＋ＡＤＣ）と組み合わせた又はＫａｄｃｙｌａ（ＡＤＣ）のみの、０（ＫａｄＮＴ）から１０μｇ／ｍｌのＫａｄｃｙｌａまでのＫａｄｃｙｌａの漸増濃度と、ＲＬＩ－１５のみの対照及び未処理のＰＢＭＣ（ＰＢＭＣ ＣＴＲ）とに対するＮＫ細胞を表すＣＤ３^－ＣＤ５６^＋細胞の％。ＲＬＩ－１５処理はＣＤ３－ＣＤ５６^＋細胞の総数の増加をもたらす。ゲート設定戦略はパネルＡに示されている。データは、３回の独立した実験の平均を表している。

【図5C】ＣＤ５６陽性細胞の刺激に対するＫａｄｃｙｌａに対するＲＬＩ－１５の用量駆動のインビトロ相乗作用。３人の異なるドナーから単離されたヒトＰＢＭＣが２．５ｎｇ／ｍｌのＲＬＩ－１５の存在下で７２時間インキュベートされた。並行して、ＡＧＳ腫瘍細胞が、示された（５、７、８、１０μｇ／ｍｌ）濃度のＫａｄｃｙｌａで７２時間処理され、洗浄された後、２つの細胞培養物が１０（ＰＢＭＣ）：１（腫瘍細胞）の比で混合され、次の４時間インキュベートされた。その後、全集団が、マーカーＣＤ３、ＣＤ５６、ＣＤ１０７ａ及びＩＦＮγについてフローサイトメトリによって分析された。（Ｃ）ＣＤ１０７ａ（ＬＡＭＰ１）の放出によって測定されたそれらの活性化（Ｃ）。ゲート設定戦略はパネルＡに示されている。データは、３回の独立した実験の平均を表している。

【図5D】ＣＤ５６陽性細胞の刺激に対するＫａｄｃｙｌａに対するＲＬＩ－１５の用量駆動のインビトロ相乗作用。３人の異なるドナーから単離されたヒトＰＢＭＣが２．５ｎｇ／ｍｌのＲＬＩ－１５の存在下で７２時間インキュベートされた。並行して、ＡＧＳ腫瘍細胞が、示された（５、７、８、１０μｇ／ｍｌ）濃度のＫａｄｃｙｌａで７２時間処理され、洗浄された後、２つの細胞培養物が１０（ＰＢＭＣ）：１（腫瘍細胞）の比で混合され、次の４時間インキュベートされた。その後、全集団が、マーカーＣＤ３、ＣＤ５６、ＣＤ１０７ａ及びＩＦＮγについてフローサイトメトリによって分析された。（Ｄ）ＩＦＮγの放出によって測定されたそれらの活性化。ゲート設定戦略はパネルＡに示されている。データは、３回の独立した実験の平均を表している。

【表2】

【図6A】ＡＧＳ腫瘍細胞株における選択されたＩＣＤ誘導性ＳｏＣ（ドキソルビシン、シスプラチン）及びＫａｄｃｙｌａによって引き起こされた細胞傷害効果の直接比較。胃腫瘍細胞株（ＡＧＳ）が、インビトロで、それぞれ定義された濃度（滴定データは示さず）のドキソルビシン又はシスプラチン（表３）で４８時間、又はＲＬＩ－１５と相乗作用する可能性が最も高い以前に定義された濃度のＫａｄｃｙｌａで７２時間処理された（図６Ｂ～Ｄ）（表３）。データは２回の独立した実験の平均を表している。

【表3】

（Ａ）所与の濃度のＳｏＣ及びＫａｄｃｙｌａ（表３）における初期アポトーシス（Ａｎｎｅｘ^＋／ＤＡＰＩ^－、斜線）、後期アポトーシス（Ａｎｎｅｘ^＋／ＤＡＰＩ^＋、灰色）及び壊死（Ａｎｎｅｘ^－／ＤＡＰＩ^＋、黒色）細胞の個々の集団。

【図6B(i)】ＡＧＳ腫瘍細胞株における選択されたＩＣＤ誘導性ＳｏＣ（ドキソルビシン、シスプラチン）及びＫａｄｃｙｌａによって引き起こされた細胞傷害効果の直接比較。胃腫瘍細胞株（ＡＧＳ）が、インビトロで、それぞれ定義された濃度（滴定データは示さず）のドキソルビシン又はシスプラチン（表３）で４８時間、又はＲＬＩ－１５と相乗作用する可能性が最も高い以前に定義された濃度のＫａｄｃｙｌａで７２時間処理された（表３）。データは２回の独立した実験の平均を表している。（Ｂ）ＡＧＳ腫瘍細胞株におけるＳｏＣ及びＫａｄｃｙｌａによるＣＲＴ、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０の細胞表面露出の誘導。図６Ａからの初期アポトーシス（Ａｎｎｅｘ^＋／ＤＡＰＩ^－）の集団が、細胞表面上のＣＲＴ、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０の発現について分析された。抗原提示細胞（ＡＰＣ）の個々のマーカーＣＲＴ、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０の平均蛍光強度（ＭＦＩ）並びに個々のマーカーＣＲＴ、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０への個々の一次抗体の結合の相関パーセンテージ。データは、２つの独立した実験の平均を表している。

【図6B(ii)】図６Ｂ（ｉ）の続きである。

【図6B(iii)】図６Ｂ（ｉ）及び図６Ｂ（ｉｉ）の続きである。

【図7A】ＣＤ５６陽性細胞の刺激に対するＲＬＩ－１５のＳｏＣ（ドキソルビシン、シスプラチン）又はＫａｄｃｙｌａに対するインビトロでの相乗作用の比較。３人の異なるドナーから単離されたヒトＰＢＭＣが２．５ｎｇ／ｍｌのＲＬＩ－１５の存在下で７２時間インキュベートされた。並行して、ＡＧＳ腫瘍細胞が、規定濃度のＳｏＣ（それぞれドキソルビシン又はシスプラチン）で４８時間、又は５、７、８又は１０μｇ／ｍｌのＫａｄｃｙｌａで７２時間（上述のとおり、表２参照）処理され、洗浄された後、２つの細胞培養物が１０（ＰＢＭＣ）：１（腫瘍細胞）の比で混合され、次の４時間インキュベートされた。その後、全細胞集団が、マーカーＣＤ３、ＣＤ５６、ＣＤ１０７ａ及びＩＦＮγについてフローサイトメトリによって分析された。パネルＡ：対照としてマークされた、ＳｏＣ（化学：Ｄｏｘｏはドキソルビシンを表し、ＣｉｓＰｔはシスプラチンを表す）若しくはＫａｄｃｙｌａ（Ｋａｄ、ＡＤＣ）のみで、又はＲＬＩ－１５と組み合わせて（ＲＬＩ－１５＋化学；ＲＬＩ－１５＋ＡＤＣ）処理された試料中の総ＮＫ細胞画分を表すＣＤ３^－ＣＤ５６^＋細胞の％。ゲート設定戦略は図５Ａに示されるものと同様である。データは、３つの独立した実験の平均を表している。

【図7B】ＣＤ５６陽性細胞の刺激に対するＲＬＩ－１５のＳｏＣ（ドキソルビシン、シスプラチン）又はＫａｄｃｙｌａに対するインビトロでの相乗作用の比較。３人の異なるドナーから単離されたヒトＰＢＭＣが２．５ｎｇ／ｍｌのＲＬＩ－１５の存在下で７２時間インキュベートされた。並行して、ＡＧＳ腫瘍細胞が、規定濃度のＳｏＣ（それぞれドキソルビシン又はシスプラチン）で４８時間、又は５、７、８又は１０μｇ／ｍｌのＫａｄｃｙｌａで７２時間処理され（上述のとおり、表２参照）、洗浄された後、２つの細胞培養物が１０（ＰＢＭＣ）：１（腫瘍細胞）の比で混合され、次の４時間インキュベートされた。その後、全細胞集団が、マーカーＣＤ３、ＣＤ５６、ＣＤ１０７ａ及びＩＦＮγについてフローサイトメトリによって分析された。パネルＢ：ＣＤ１０７ａ（ＬＡＭＰ１）の放出によって測定される活性化ＮＫ細胞の％。ゲート設定戦略は図５Ａに示されるものと同様である。データは、３つの独立した実験の平均を表している。

【図7C】ＣＤ５６陽性細胞の刺激に対するＲＬＩ－１５のＳｏＣ（ドキソルビシン、シスプラチン）又はＫａｄｃｙｌａに対するインビトロでの相乗作用の比較。３人の異なるドナーから単離されたヒトＰＢＭＣが２．５ｎｇ／ｍｌのＲＬＩ－１５の存在下で７２時間インキュベートされた。並行して、ＡＧＳ腫瘍細胞が、規定濃度のＳｏＣ（それぞれドキソルビシン又はシスプラチン）で４８時間、又は５、７、８又は１０μｇ／ｍｌのＫａｄｃｙｌａで７２時間処理され（上述のとおり、表２参照）、洗浄された後、２つの細胞培養物が１０（ＰＢＭＣ）：１（腫瘍細胞）の比で混合され、次の４時間インキュベートされた。その後、全細胞集団が、マーカーＣＤ３、ＣＤ５６、ＣＤ１０７ａ及びＩＦＮγについてフローサイトメトリによって分析された。パネルＣ：ＩＦＮγの放出によって測定される細胞傷害性ＮＫ細胞の％。ゲート設定戦略は図５Ａに示されるものと同様である。データは、３つの独立した実験の平均を表している。

【図8A(i)】マウス同所性ｈｕＨＥＲ２ ＥＭＴ－６乳癌モデルにおけるＫａｄｃｙｌａと組み合わせたＲＬＩ－１５の抗腫瘍有効性。ｎ＝８の動物の群（Ｂａｌｂ／ｃ ＡｎＮ、完全免疫適格マウス）が、操作されたヒトＨＥＲ２受容体を有するＥＭＴ－６乳癌細胞株を移植された。個々の群において腫瘍が１４０ｍｍ^３の平均腫瘍体積に達すると、Ｋａｄｃｙｌａ（１５ｍｇ／ｋｇ；０日目、７日目）による処置が開始された。２週間後、動物はＲＬＩ－１５（１ｍｇ／ｋｇ；１５～１８日目）を与えられ、結果が研究２３日目に評価された。（Ａ）研究マウスのうち１匹の腫瘍におけるエクスビボのＨｅｒ－２発現ＦＣ分析の代表例（全ｎ＝３マウスが無作為化段階で安楽死させられ、Ｈｅｒ－２腫瘍発現のエキソビボ分析に供された）。

【図8A(ii)】図８Ａ（ｉ）の続きである。

【図8A(iii)】図８Ａ（ｉ）及び図８Ａ（ｉｉ）の続きである。

【図8B】マウス同所性ｈｕＨＥＲ２ ＥＭＴ－６乳癌モデルにおけるＫａｄｃｙｌａと組み合わせたＲＬＩ－１５の抗腫瘍有効性。ｎ＝８の動物の群（Ｂａｌｂ／ｃ ＡｎＮ、完全免疫適格マウス）が、操作されたヒトＨＥＲ２受容体を有するＥＭＴ－６乳癌細胞株を移植された。個々の群において腫瘍が１４０ｍｍ^３の平均腫瘍体積に達すると、Ｋａｄｃｙｌａ（１５ｍｇ／ｋｇ；０日目、７日目）による処置が開始された。２週間後、動物はＲＬＩ－１５（１ｍｇ／ｋｇ；１５～１８日目）を与えられ、結果が試験２３日目に評価された。（Ｂ）処置群の研究日として示される時間に依存するＳＥＭを伴う平均絶対腫瘍体積（ｍｍ^３）。Ｇ１：ビヒクル、１～４日目のｓ．ｃ．投与；Ｇ２：ＲＬＩ－１５、１５～１８日目に１ｍｇ／ｋｇのｓ．ｃ．投与；Ｇ４：０日目及び７日目のＫａｄｃｙｌａのｉ．ｖ．投与；並びにＧ７：０日目及び７日目のＫａｄｃｙｌａのｉ．ｖ．投与、及び１５～１８日目の１ｍｇ／ｋｇのＲＬＩ－１５、ｓ．ｃ．投与。上下方向矢印は、Ｋａｄｃｙｌａの単回ｉ．ｖ．投与を示す。水平方向矢印は、ＲＬＩ－１５の４日のｓ．ｃ．投与日を示す。

【図8C(i)】マウス同所性ｈｕＨＥＲ２ ＥＭＴ－６乳癌モデルにおけるＫａｄｃｙｌａと組み合わせたＲＬＩ－１５の抗腫瘍有効性。ｎ＝８の動物の群（Ｂａｌｂ／ｃ ＡｎＮ、完全免疫適格マウス）が、操作されたヒトＨＥＲ２受容体を有するＥＭＴ－６乳癌細胞株を移植された。個々の群において腫瘍が１４０ｍｍ^３の平均腫瘍体積に達すると、Ｋａｄｃｙｌａ（１５ｍｇ／ｋｇ；０日目、７日目）による処置が開始された。２週間後、動物はＲＬＩ－１５（１ｍｇ／ｋｇ；１５～１８日目）を与えられ、結果が試験２３日目に評価された。（Ｃ）個々の動物データが、パネルＢの４つの処置群Ｇ１、Ｇ２、Ｇ４及びＧ７について示されている。

【図8C(ii)】図８Ｃ（ｉ）の続きである。

【図8D】マウス同所性ｈｕＨＥＲ２ ＥＭＴ－６乳癌モデルにおけるＫａｄｃｙｌａと組み合わせたＲＬＩ－１５の抗腫瘍有効性。ｎ＝８の動物の群（Ｂａｌｂ／ｃ ＡｎＮ、完全免疫適格マウス）が、操作されたヒトＨＥＲ２受容体を有するＥＭＴ－６乳癌細胞株を移植された。個々の群において腫瘍が１４０ｍｍ^３の平均腫瘍体積に達すると、Ｋａｄｃｙｌａ（１５ｍｇ／ｋｇ；０日目、７日目）による処置が開始された。２週間後、動物はＲＬＩ－１５（１ｍｇ／ｋｇ；１５～１８日目）を与えられ、結果が試験２３日目に評価された。（Ｄ）Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるｈｕＨＥＲ２／ＥＭＴ－６モデルにおけるＨＥＲ２発現は中間レベルである。すべての研究マウスの残存腫瘍からパラフィン包埋切片が調製され、ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ（商標）を用いて染色された。個々の写真は、個々の処置群Ｇ１、Ｇ２、Ｇ４及びＧ７における平均Ｈスコアに最も近い染色パターンの代表である。

【図9】ＳＯＴ１０１と組み合わせた抗ＣＬＤＮ１８．２ ＡＤＣのインビトロでの細胞死滅アッセイ。クローディン１８．２を発現する、Ａ５４９－ＣＬＤＮ１８．２細胞が、示された濃度の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体ｈＣｌ１ａ ＷＴ（非修飾ＩｇＧ１ Ｆｃを有する）又はＳＯＴ１０２（毒素としてのＰＮＵ及びＬＡＬＡ Ｆｃ ＩｇＧ１ Ｆｃ置換を有するｈＣｌ１ａ由来ＡＤＣ）とともに、新たに単離されたヒトＮＫ細胞とともに、１０：１のＥ：Ｔ比でインキュベートされた。ＳＯＴ１０１は、示される場合、０．１ｎＭの濃度に達するように添加された。２４時間後、乳酸デヒドロゲナーゼアッセイ（ＬＤＨ）を用いて細胞傷害性が測定された。データは、溶解緩衝液で透過処理された細胞と比較した細胞傷害性％で、平均±ＳＥＭとしてプロットされている。ｎ＝２。

【発明を実施するための形態】

【0147】

実施例１ － 一般的方法
細胞表面上のＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０及びＣＲＴのフローサイトメトリ分析（Ｆｕｃｉｋｏｖａ、Ｍｏｓｅｒｏｖａら、２０１４）
合計１×１０^６個の細胞を１２ウェルプレートにプレーティングし、次いでＩＣＤを誘導する化合物又はモダリティで６、１２又は２４時間処理する。細胞を回収し、ＰＢＳで２回洗浄する。次いで、この細胞を、冷ブロッキング緩衝液（ＰＢＳ中の２％ウシ胎仔血清）中に希釈した一次抗体とともに３０分間インキュベートし、続いて洗浄し、ブロッキング溶液中のＡｌｅｘａ ６４８コンジュゲートモノクローナル二次抗体とともにインキュベートする。次いで、各試料を、ＦＡＣＳｃａｎ Ａｒｉａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（ビーディー・バイオサイエンス））を使用して分析した。ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０及びＣＲＴの細胞表面発現を、非透過処理のアネキシンＶ陽性／ＤＡＰＩ陰性細胞で分析する。

【0148】

ＨＭＧＢ１放出の検出（Ｆｕｃｉｋｏｖａ、Ｍｏｓｅｒｏｖａら、２０１４）
ＩＣＤを誘導する化合物又はモダリティによる細胞の処理後、上清を異なる時間点（６、１２、２４及び４８時間）で収集する。死につつある腫瘍細胞を遠心分離によって除去し、上清を単離し、直ちに凍結した。上清中のＨＭＧＢ１の定量は、製造業者の説明書（ＩＢＬ、ハンブルグ（Ｈａｍｂｕｒｇ）、ドイツ）に従って酵素結合免疫吸着アッセイを用いて評価することができる。

【0149】

ＡＴＰ検出（Ａｄｋｉｎｓ、Ｓａｄｉｌｋｏｖａら、２０１７）
細胞外ＡＴＰ放出の測定のために、細胞培養上清を使用し、細胞内ＡＴＰ検出のために、細胞を２２００ｒｐｍで２分間遠心分離し、ペレットを細胞溶解緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（イーバイオサイエンス））に再懸濁する。ＡＴＰ含有量は、製造業者の説明書（ＡＴＰアッセイキット、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（シグマ・アルドリッチ））に従って決定することができる。

【0150】

実施例２ － ＫａｄｃｙｌａによるＡＧＳ腫瘍細胞のインビトロ死滅
胃ＡＧＳ腫瘍細胞株（ＨＥＲ２ ＦＣ：１～２＋）の５×１０^６個の細胞（７５ｃｍ^２培養フラスコに播種）を、漸増濃度のＫａｄｃｙｌａ（５、７、８、１０μｇ／ｍｌ）の存在下で７２時間インキュベートした。

【0151】

生存（アネキシンＶ^－／ＤＡＰＩ^－）、初期アポトーシス（アネキシンＶ^＋／ＤＡＰＩ^－）、後期アポトーシス（アネキシンＶ^＋／ＤＡＰＩ^＋）及び壊死細胞集団（アネキシンＶ^－／ＤＡＰＩ^＋）の量の分析のために、アネキシンＶ（Ｅｘｂｉｏ（エクスバイオ）、チェコ共和国）及びＤＡＰＩジラクテート（Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（サーモフィッシャー・サイエンティフィック）、米国）染色を用いてフローサイトメトリによって、Ｋａｄｃｙｌａによる処理時の腫瘍細胞の生存率を分析した（図２Ａ及びＢを参照）。Ｋａｄｃｙｌａの濃度の増加は、初期アポトーシス細胞集団を表すアネキシンＶ^＋／ＤＡＰＩ^－細胞の集団の増加をもたらした。

【0152】

ＩＣＤマーカーＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０及びＣＲＴ並びにＮＫ細胞リガンドの発現を、抗カルレティキュリン抗体（Ａｂｃａｍ（アブカム）、米国）、抗ＨＳＰ７０（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（アールアンドディ・システムズ）、米国）、抗ＨＳＰ９０（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（エンゾ・ライフサイエンス）、米国）を使用して、これらの初期アポトーシス（アネキシンＶ^＋／ＤＡＰＩ^－）細胞集団においてフローサイトメトリによって測定した。ＡＰＣ ＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅ Ｆ（ａｂ’）_２ Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｇｏａｔ Ａｎｔｉ－Ｍｏｕｓｅ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ（ジャクソン・イムノリサーチ））を二次抗体として使用した。すべての試験したＩＣＤマーカーについて、Ｋａｄｃｙｌａ処理は、非処理細胞と比較してＩＣＤマーカーの強力な増加をもたらした。Ｋａｄｃｙｌａの濃度の増加に伴って平均蛍光強度が増加する傾向はないか、又は弱い傾向のみであったが、マーカー陽性細胞の％を見ると、この傾向はより強かった（図３Ａ及びＢ参照）。
同様に、ＮＫ細胞リガンドＣＤ１１２、ＣＤ１５５並びにＵＬＢＰ３及びＵＬＢＰ２／５／６、並びにＵＬＢＰ１の発現を、ＵＬＢＰ－２／５／６（Ｂｉｏｃｏｍｐａｒｅ（バイオコンペア）、米国）、ＣＤ１５５（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（バイオレジェンド）、米国）、ネクチン－２／ＣＤ１１２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）、ＵＬＢＰ－１（Ｂｉｏｃｏｍｐａｒｅ、米国）及びＵＬＢＰ－３抗体（Ｂｉｏｃｏｍｐａｒｅ、米国）を使用して、これらの初期アポトーシス（アネキシンＶ^＋／ＤＡＰＩ^－）細胞集団においてフローサイトメトリによって決定した。初期アポトーシス細胞集団は、ＮＫ細胞リガンドＣＤ１１２、ＣＤ１５５、ＵＬＢＰ３及びＵＬＢＰ２／５／６の発現の増加を示したが、ＣＤ１５５については７μｇ／ｋｇで、ＵＬＢＰ３及びＵＬＢＰ２／５／６については８μｇ／ｋｇで既に最大値に達していた。ＮＫ細胞非依存性リガンドＵＬＢＰ１は、Ｋａｄｃｙｌａ処理時に有意な変化を示さなかった（図４参照）。

【0153】

要約すると、データは、Ｋａｄｃｙｌａ媒介性細胞死滅が、低～中間のＨｅｒ－２発現を有する腫瘍細胞株においてさえ、大部分の腫瘍細胞がＩＣＤを受けるということをもたらすことを示す。

【0154】

実施例３ － ＰＢＭＣ単離及びＲＬＩ－１５処理
逐次スケジュールでのＫａｄｃｙｌａ及びＲＬＩ－１５の併用投与を模倣するために、３人のドナー由来のヒト（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ勾配を使用して新鮮なヒト血液から単離し、続いて２．５ｎｇ／ｍｌのＲＬＩ－１５の存在下で７２時間インキュベートした。

【0155】

実施例４ － Ｋａｄｃｙｌａで処理した腫瘍細胞によるＮＫ細胞のインビトロ活性化
インキュベーション期間の後、漸増濃度のＫａｄｃｙｌａを用いて実施例で調製した死につつある腫瘍細胞を洗浄し、新鮮な培養培地に移し、実施例及び実施例で調製したＲＬＩ－１５処理ＰＢＭＣに１：１０比（３０，０００の腫瘍細胞：３００，０００のＰＢＭＣ）で添加した。これらの混合細胞集団をさらに４時間インキュベートし、ＣＤ３^－ＣＤ５６^＋細胞（ＮＫ細胞）の％を、マーカーＣＤ３、ＣＤ５６、ＣＤ１０７ａ及びＩＦＮγを用いてフローサイトメトリによって分析した（図５Ａ）。対照として、未処理の腫瘍細胞を未処理のＰＢＭＣとインキュベートし（ＡＤＣ群のＫａｄＮＴ）、未処理の腫瘍細胞をＲＬＩ－１５処理ＰＢＭＣとインキュベートした（ＲＬＩ＋ＡＤＣ群のＫａｄＮＴ）。

【0156】

腫瘍細胞のＫａｄｃｙｌａによる処理は、未処理ＰＢＭＣとの共培養時に（ＣＤ３^－ＣＤ５６^＋）ＮＫ細胞のその後の増殖をもたらさなかった。他方で、ＲＬＩ－１５単独はＮＫ細胞の予想される強力な増殖をもたらし、これは、ＲＬＩ－１５でインキュベートしたＰＢＭＣをＫａｄｃｙｌａ処理腫瘍細胞と共培養した場合にある程度弱かった（図５Ｂ）。

【0157】

ＣＤ１０７ａはＮＫ細胞の活性化マーカーであるが、すべてのＮＫ細胞（ＣＤ１０７ａ^＋及びＣＤ１０７ａ^－細胞の両方の集団を含む）のＣＤ１０７ａ^＋ＮＫ細胞の％をプロットすることによって活性化されたＮＫ細胞を調べると、ＲＬＩ－１５単独（ＲＬＩ－１５）又はＫａｄｃｙｌａ処理腫瘍細胞（ＡＤＣ群）とのＰＢＭＣのインキュベーションの両方は、（ＰＢＭＣ ＣＴＲと比較して）最大２０％というＮＫ細胞の中程度の活性化のみをもたらした一方で、ＲＬＩ－１５処理ＰＢＭＣとＫａｄｃｙｌａ処理腫瘍細胞との組み合わせは、ＮＫ細胞の強力な活性化をもたらし、７～８μｇ／ｍｌのＫａｄｃｙｌａについて約７０％のプラトーに達した（図５Ｃ）。

【0158】

ＲＬＩ－１５によるＰＢＭＣの処理は、ＮＫ活性化に十分であったが（ＫａｄＮＴ群を参照）、その効果は、Ｋａｄｃｙｌａ処理腫瘍細胞と組み合わせるとかなり高く（ＲＬＩ＋ＡＤＣ Ｋａｄ ５～１０μｇ／ｍｌ群）、ＣＤ１０７ａ^＋細胞の＜４０％（ＫａｄＮＴ）から約７０％（Ｋａｄ ７μｇ／ｍｌ及びＫａｄ ８μｇ／ｍｌ）への増加が観察された。また、ＣＤ１０７ａ^＋細胞の数の増加は、アネキシンＶ^＋／ＤＡＰＩ^－細胞の増加によって測定された腫瘍細胞の生存率にも対応した（図２Ｂ、Ｃ参照）。

【0159】

ＮＫ細胞活性化の別の尺度としてＩＦＮγ^＋ＮＫ細胞の％を見たときに非常に類似した様子が見られ（図５Ｄ）、やはりＫａｄｃｙｌａのみの群（約１０％まで）及びＲＬＩ－１５のみの群について中程度のＩＦＮγ産生ＮＫ細胞のみを示したが、ＲＬＩ－１５でインキュベートしたＰＢＭＣとＫａｄｃｙｌａで処理した腫瘍細胞との組み合わせは、最大約４０％のＩＦＮγ産生ＮＫ細胞をもたらし、７～８μｇ／ｍｌのＫａｄｃｙｌａでピークに達する。

【0160】

要約すると、本発明者らは、単剤としてのＲＬＩ－１５がＮＫ細胞の増殖を有意に刺激できる（対照ＰＢＭＣと比較して約４０％まで）ことを示したが、Ｋａｄｃｙｌａ前処理腫瘍細胞との共インキュベーション後、本発明者らは、ＮＫ細胞の活性化において、ＲＬＩ－１５のみで処理したものと比較して劇的な増加（ＲＬＩ－１５のみで処理したＰＢＭＣと比較してＣＤ３^－ＣＤ５６^＋ＣＤ１０７^＋細胞の最大７０％及びＣＤ３^－ＣＤ５６^＋ＩＦＮγ^＋細胞の最大４０％）を観察し、これは、Ｋａｄｃｙｌａによって媒介されるＩＣＤの誘導と、インビボ有効性の予測値を有すると考えられるＲＬＩ－１５の免疫刺激効果との間で、インビトロで強い相乗作用を示す。

【0161】

興味深いことに、本発明者らは、このインビトロ設定において、ＮＫ細胞の活性化が、約７～８μｇ／ｍｌ Ｋａｄｃｙｌａで既にピークに達することを観察した。このような７．７μｇ／ｍｌは、マウスにおけるＫａｄｃｙｌａの約０．５ｍｇ／ｋｇ用量と同等であり、これは、典型的に適用される１５ｍｇ／ｋｇの用量よりもはるかに低い。この知見は、インビボ又はさらにはヒトの状況に移すのが困難であるが、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒαアゴニストとの共処理のそのような追加の治療効果が、より低い用量でのＩＣＤ誘導剤の有効性の増加をもたらし、これにより治療ウインドウを増加させることが依然として期待される。

【0162】

実施例５ － 他のＩＣＤ誘導剤又はＩＣＤ誘導モダリティの試験
実施例２及び実施例４に記載のインビトロ実験の同様の設定を使用して、他のＩＣＤ誘導剤／ＩＣＤ誘導モダリティ（選択した標準治療化学療法「ＳｏＣ」：ドキソルビシン又はシスプラチン）に対する相乗作用についてスクリーニングした。

【0163】

他のＡＤＣを調べるとき、抗体が向けられるそれぞれの標的を発現する腫瘍細胞株が必要となる。細胞傷害性小分子、例えばアントラサイクリン、微小管不安定化剤（Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ ２０１９）（ビンカアルカロイド、タキサン、例えばパクリタキセル、エポチロン、エリブリン、アウリスタチンＥ、マイタンシン誘導体）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、白金錯体（オキサリプラチン、シスプラチン）及びヌクレオシド類似体については、このような薬物に対する感受性を示す通例の細胞株を使用すべきである。ボルテゾミブについての適切な条件は、Ｓｐｉｓｅｋら（２００７）に記載されている。

【0164】

この設定は、ＩＣＤ誘導性治療モダリティ、例えば高静水圧（ＨＨＰ）、Ｘ線、γ線又はＵＶ線、光線力学療法又は加温療法／温熱療法にも使用されてもよく、感受性腫瘍細胞は、前処理したＰＢＭＣと共培養する前に、ＩＣＤを誘導する条件下でこのような物理的ストレスを受ける。ＩＣＤ物理的ストレスを誘導するための適切な条件は、例えば、国際公開第２０１３／００４７０８号パンフレット、Ａｄｋｉｎｓら（２０１４）、及びＡｄｋｉｎｓら（２０１７）に記載されている。

【0165】

明らかに、ＲＬＩ－１５は、ＰＢＭＣを前処理するために、当該技術分野で公知の他のＩＬ－２／ＩＬ－１５βγアゴニストによって置き換えることができる。

【0166】

選択されたＳｏＣについて、本発明者らは、ＩＣＤマーカーの細胞死及び細胞表面露出を分析するＫａｄｃｙｌａについて以前に行われたのと同様の様式でのＩＣＤの効率的な誘導のための最適な濃度及び処理期間（表２）を定義した（図６、パネルＡ、Ｂ）。ドキソルビシン及びシスプラチンは、ＡＧＳ腫瘍細胞株において初期アポトーシスを誘導するのに同等に（シスプラチン）又はより良好にさえ適していた（図６Ａ参照）。カルレティキュリン、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０の陽性細胞の％を見ると、Ｋａｄｃｙｌａはシスプラチン及びドキソルビシンと比較してより効率的であったが、平均蛍光強度（ＭＦＩ）の指標に関して、シスプラチンはより強い誘導を有し、ドキソルビシンはほぼ等しい（カルレティキュリン及びＨＳＰ７０に対しては潜在的に強いが、ＨＳＰ９０に対しては弱い）と思われた。これは、化学療法がＩＣＤに入る細胞を誘導するのが比較的少ないが、誘導された細胞はより強いＩＣＤマーカー発現を示すと解釈されてもよい。

【0167】

続いて、本発明者らは、ＮＫ細胞増殖（ＣＤ３^－ＣＤ５６^＋細胞数）、活性化（ＣＤ１０７ａ放出）及び細胞傷害性（ＩＦＮγ）によって測定される、ＲＬＩ－１５に対するドキソルビシン及びシスプラチンの相乗的可能性を評価した。図７、パネルＡ～Ｃは、このデータと、Ｋａｄｃｙｌａについて以前に収集されたデータ（図５Ｂ～Ｄ）との比較である。ＲＬＩ－１５処理は、ＣＤ３^－ＣＤ５６^＋細胞の総数の増加をもたらした（パネルＡ）。ＳｏＣ又はＫａｄｃｙｌａとの組み合わせは、ＲＬＩ－１５のみで処理したＰＢＭＣと比較して、これらの細胞の大幅な活性化ももたらし、これはＣＤ１０７ａの放出（パネルＢ）によって示されるとおりであり、高い細胞傷害能はＩＦＮγ分泌の分析（パネルＣ）によって示されるとおりである。さらに、Ｋａｄｃｙｌａは、主にＫａｄｃｙｌａでの処理後のＮＫ細胞のより高い細胞傷害能によって表されるように（パネルＣ）、ドキソルビシン又はシスプラチンのいずれかよりも高い相乗的能力をインビトロでＲＬＩ－１５に対して示した。具体的には、Ｋａｄｃｙｌａによる処理後のＮＫ細胞の活性化状態及び細胞傷害能は、ＳｏＣによる処理後のＮＫ細胞の活性化状態及び細胞傷害能よりも有意に高かった（図７、パネルＣ）。これは、Ｋａｄｃｙｌａ中のペイロード（ＤＭ１）の近傍に存在してＲＬＩ－１５と組み合わさって相乗効果に寄与しうるトラスツズマブの抗体依存的細胞傷害性（ＡＤＣＣ）活性に起因する可能性がある。というのは、ＡＤＣＣは、それ自体がＩＬ－２／ＩＬ－１５βγアゴニストの活性と相乗的であると記載されているからである。

【0168】

実施例６ － インビボでの同所性ｈｕＨＥＲ２／ＥＭＴ－６乳癌モデル
Ｋａｄｃｙｌａ及びＲＬＩ－１５の組み合わせを、Ｂａｌｂ／ｃ ＡｎＮ免疫適格マウスにおける同所性ｈｕＨＥＲ２／ＥＭＴ－６乳癌モデルにおいてインビボで試験した。個々の群の初期平均腫瘍体積が１４０ｍｍ^３に達したときに研究を開始した。ＲＬＩ－１５処理の前にＩＣＤを潜在的に誘導するために、Ｋａｄｃｙｌａをヒト等価用量（１５ｍｇ／ｋｇ）で研究０日目及び７日目に２回投与した。ＲＬＩ－１５は、研究１５～１８日目に４回の連続用量で投与して、免疫細胞の数を増幅し、免疫細胞を活性化した。抗腫瘍有効性を絶対腫瘍体積変化のレベルで評価した。安全性は、個々の動物における体重減少によってモニターしている。個々の腫瘍におけるＨＥＲ２発現を、ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ（商標）（Ｄａｋｏ（ダコ））を用いてエンドポイントで分析して、モデルの潜在的な不均質性（染色は、製造業者によって与えられた説明書に従って行った）についてマッピングした。

【0169】

フローサイトメトリによるＨＥＲ２発現のエキソビボ分析のために、試験開始前に３匹の予備試験動物を犠牲にして腫瘍を収集した。この分析は、ｈｕＨＥＲ２／ＥＭＴ－６腫瘍細胞の約９０％がエキソビボでＨＥＲ２について陽性であることを明らかにした（図８Ａ）。

【0170】

研究の最後に収集し、ＨＥＲ２発現についてＩＨＣによって分析したすべての残存腫瘍について、腫瘍発現レベルは、インビボで、９１．６６～１２１．１０の平均Ｈスコアを有するむしろ中間であると見なすことができるということが示された（表４を参照）。

【0171】

【表4】

【0172】

研究の過程において、本発明者らは、個々の群の間で非常に均質な腫瘍増殖を観察し、ＲＬＩ－１５及びＫａｄｃｙｌａの組み合わせの相乗効果が、両方の化合物の単剤活性と比較して見られた（図８Ｂ）。１５～１８日目に１ｍｇ／ｋｇのｓ．ｃ．でのＲＬＩ－１５単剤処理と、０日目及び７日目に１５ｍｇ／ｋｇのｉ．ｖ．でのＫａｄｃｙｌａ単剤処理の両方が、中間の腫瘍体積の増加をもたらすのに対して、これらの処理の併用処理は、研究の終了時に腫瘍体積の有意な減少をもたらす。

【0173】

単動物データ（図８Ｃ）は、ＲＬＩ－１５の単剤活性が、８匹のマウスのうちの２匹において完全な腫瘍根絶をもたらすが、Ｋａｄｃｙｌａ療法単独では、３匹の完全かつ持続的な応答をもたらし、別の３匹の動物において腫瘍再発を伴う部分的な応答をもたらすことを示した。そのような腫瘍再発は患者においても頻繁に観察され、Ｋａｄｃｙｌａ抗腫瘍療法の主要な傾向の１つを表す。しかしながら、本発明者らは、ＫａｄｃｙｌａをＲＬＩ－１５と組み合わせると、このような再発を防止することができることを示した。この組み合わせは、８匹の動物のうち６匹において持続的かつ完全な腫瘍根絶をもたらし、共通の実務において使用されてもよいこの組み合わせの可能な治療的見通しを示した。

【0174】

要約すると、ＲＬＩ－１５及びＫａｄｃｙｌａの組み合わせは、免疫耐性ｈｕＨＥＲ２／ＥＭＴ－６腫瘍における抗腫瘍有効性においてインビボで相乗作用を示した。

【0175】

実施例７ － インビトロでの細胞死滅アッセイ
ＳＯＴ１０１（ＲＬＩ－１５）と組み合わせた抗ＣＬＤＮ１８．２指向性ＡＤＣ ＳＯＴ１０２の組み合わせを、インビトロでの細胞死滅アッセイにおいて評価した。ＳＯＴ１０２は、ＡＤＣＣ不活性化重鎖置換ＬＡＬＡ（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）を有する抗ＣＬＤＮ１８．２抗体ｈＣｌ１ａ（配列番号２０、配列番号２１）に基づく抗体－薬物－コンジュゲートであり、アントラサイクリンＰＮＵ－１５９６８２（ＰＮＵ）が、非切断性リンカーＧＧＧＧＳＬＰＱＴＧＧ（配列番号２４）－エチレンジアミンによって軽鎖のＣ末端に連結されており（ｈＣｌ１ａ－ＬＣ－Ｇ２－ＰＮＵ）（配列番号２２、配列番号２３）、国際公開第２０２２／１３６６４２号パンフレットの実施例７にさらに記載されている。

【0176】

細胞株。ＣＬＤＮ１８．２を過剰発現するヒトＡ５４９細胞（Ａ５４９－ＣＬＤＮ１８．２）を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン（ＧｌｕｔａＭＡＸ、Ｇｉｂｃｏ（ギブコ））、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（インビトロジェン））、及び２μｇ／ｍｌピューロマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ）中で増殖させた。細胞は、５％ＣＯ_２を含む加湿雰囲気中で３７℃に維持した。

【0177】

ヒトＮＫ細胞の単離：まず、ドナーの血液（バフィーコート、約７０ｍｌの血液）を、フィコール（ｆｉｃｏｌｌ）密度勾配遠心分離によって処理した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を回収し、ヒトＮＫ細胞（ｈＮＫ）を、ＥａｓｙＳｅｐ Ｈｕｍａｎ ＮＫ Ｃｅｌｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ（ステムセル））を製造業者のプロトコルに従って使用して単離した。ＮＫ細胞を洗浄し、アッセイに直接使用した。ＮＫ細胞画分の純度をフローサイトメトリによって評価したところ、７０％超に達していた。

【0178】

細胞死滅アッセイ：Ａ５４９＿ＣＬＤＮ１８．２細胞を９６ウェルプレートに播種し（２０，０００細胞／ウェル）、一晩インキュベートした。新たに単離したヒトＮＫ（ｈＮＫ）細胞を、２ｍＭグルタミン及び１０％熱不活性化（５６℃で２０分間）プール補体ヒト血清（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（イノベイティブ・リサーチ））を補充したアッセイ培地－ＲＰＭＩ１６４０（フェノールレッドなし）に再懸濁した。接着細胞を含む９６ウェルプレートからの培地を吸引し、標的細胞をｈＮＫ細胞と混合して、Ｅ：Ｔ比１０に到達させた。試験したタンパク質を０～１００μｇ／ｍｌの濃度範囲で添加し、ＳＯＴ１０１を適切なウェルに添加して０．１ｎＭの濃度にした。混合物を３７℃で２４時間インキュベートし、次いで、細胞傷害性を、ＬＤＨ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ａｂｃａｍ、ａｂ６５３９３）を製造業者のプロトコルに従って使用して死細胞から放出された乳酸デヒドロゲナーゼ酵素の活性として測定した。１０μｌの上清を新しい９６ウェルプレートに移し、ＬＤＨ基質と混合し、発色した色の変化を分光光度計を使用して測定した。細胞傷害性をウェルから得たシグナルのパーセンテージとして計算し、すべての播種細胞を溶解緩衝液で透過処理した（１００％細胞傷害性）。

【0179】

フローサイトメトリ：ＣＬＤＮ１８．２発現レベルをフローサイトメトリ（ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ）によって測定した。細胞をトリプシン処理によって回収し、洗浄し、ヒト一次抗ＣＬＤＮ１８．２抗体（２μｇ／ｍｌ）を用いて４℃で３０分間標識し、続いてフィコエリトリン（ＰＥ；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、１２－４９９８－８２）及びＤＡＰＩとコンジュゲートしたヤギ抗ヒト二次抗体で標識して死細胞を検出した。陰性対照については、細胞を二次抗体及びＤＡＰＩのみで標識した。
単離したｈＮＫ細胞の純度は、免疫細胞集団を識別するために蛍光標識した抗体のセットでＮＫ画分を染色することによって測定した：抗ＣＤ３（ＡＰＣ－ｅｆ７８０、Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、抗ＣＤ１６（ＰＥ－Ｃｙ７、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、抗ＣＤ５６（Ａ７００、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、抗ＣＤ１１ｃ（ＡＰＣ、Ｅｘｂｉｏ）、Ｚｏｍｂｉｅ Ａｑｕａ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ（ＢＶ５１０、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）。ＮＫ細胞を生きたＣＤ３^－ＣＤ１１ｃ^－ＣＤ１６^＋ＣＤ５６^＋細胞としてゲート設定した（ｇａｔｅｄ）。得られたすべてのフローサイトメトリデータをＦｌｏｗＪｏソフトウェアで分析した。

【0180】

ＡＤＣＣが可能な抗ＣＬＤＮ１８．２抗体それ自体（ｈＣｌ１ａ ＷＴ）は、新たに単離したＮＫ細胞を用いた試験条件下で標的細胞に対してわずかな細胞傷害活性を示していたが、これはＳＯＴ１０１の添加によってわずかに改善されたに過ぎなかった。ｈＣｌ１ａ ＷＴと同じＣＤＲを含むが、抗体のＡＤＣＣ活性を最小限にするＬＡＬＡ置換を有するＡＤＣ ＳＯＴ１０２単独は、いくらかの細胞死滅を示し、従って連結されたＰＮＵ毒素によって媒介された。次いで、ＳＯＴ１０２とＳＯＴ１０１との組み合わせは、有意に高い細胞殺傷活性を発揮した（図９を参照）。ｈＣｌ１ａ ＷＴとＳＯＴ１０１との組み合わせは有意差を示さなかったので、そのような増加はＡＤＣＣによって媒介されない（ＡＤＣＣはＳＯＴ１０２においてさらに低減される）、すなわち、上記効果は、ＳＯＴ１０１によるＮＫ細胞活性化と非常に不活性な抗体に連結されたＩＣＤ誘導毒素との組み合わせに起因するに違いない。また、このアッセイにおいてＴ細胞及び樹状細胞が存在しないことを考えると、この観察された相乗作用は、ＳＯＴ１０１刺激ＮＫ細胞と相互作用した、腫瘍細胞に対する送達されたアントラサイクリンの直接効果に基づく。言い換えれば、抗ＣＬＤＮ１８．２ ＡＤＣ ＳＯＴ１０２及びＳＯＴ１０１は、新たに単離されたヒトＮＫ細胞の存在下でＣＬＤＮ１８．２発現標的腫瘍細胞の死滅において相乗作用し、そのような相乗作用は、ＡＤＣＣ、又は例えば樹状細胞による細胞傷害性Ｔ細胞への腫瘍抗原提示に基づかず、それゆえ、アントラサイクリンＰＮＵによって誘導されるＩＣＤに起因する可能性がある。

【0181】

実施例８ － ＭＣ３８結腸癌モデルにおけるインビボでのＳＯＴ１０１及びオキサリプラチンの抗腫瘍有効性
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、５×１０^５個のＭＣ３８結腸癌細胞をｓ．ｃ．注射した。腫瘍細胞接種後３日目から開始して、組み合わせスケジュール１（オキサリプラチン７．５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ． Ｄ３及びＤ１７ ＋ ＳＯＴ１０１ ｓ．ｃ． ２×２ｍｇ／ｋｇ Ｄ４、５及びＤ１８、１９）、２（オキサリプラチン７．５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ． Ｄ３及びＤ１７ ＋ ＳＯＴ１０１ ｓ．ｃ． ２×２ｍｇ／ｋｇ Ｄ４、５及びＤ１１、１２）及びスケジュール３（オキサリプラチン７．５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ． Ｄ３ ＋ ＳＯＴ１０１ ｓ．ｃ． ２×２ｍｇ／ｋｇ Ｄ４、５及びＤ１１、１２）に従って、マウスを７．５ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチンＱ２Ｗでｉ．ｐ．処置するか、又はＷ１及びＷ２で２×２ｍｇ／ｋｇのＳＯＴ１０１でｓ．ｃ．処置するか、又は両方の組み合わせで処置した。個々のマウスの体重及び腫瘍増殖をモニターした。２１日目に、マウスを安楽死させた。ＳＯＴ１０１及びオキサリプラチンの併用処置は、相対マウス体重に有意差がないことを踏まえると、耐容性が良好であった（データは示さず）。結果は、併用投与の有効性の増加を示す（データは示さず）。

【0182】

配列

【化1】

【化2】

【化3】

【0183】

参考文献
米国特許出願公開第２００３／０１２４６７８号明細書
米国特許出願公開第２００６／００５７６８０号明細書
米国特許出願公開第２００７／００３６７５２号明細書
米国特許出願公開第２０１８／０１１８８０５号明細書
米国特許第５，２２９，１０９号明細書
米国特許第１０，２０６，９８０号明細書
国際公開第２００５／０８５２８２Ａ１号パンフレット
国際公開第２００６／０２０８４９Ａ２号パンフレット
国際公開第２００７／０５９９９７号パンフレット
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国際公開第２０２１／７２４５１３０号パンフレット
国際公開第２０２２／１３６６４２Ａ１号パンフレット
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【図1】

【図2A】

【図2B(i)】

【図2B(ii)】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図4(i)】

【図4(ii)】

【図5A(i)】

【図5A(ii)】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図6A】

【図6B(i)】

【図6B(ii)】

【図6B(iii)】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図8A(i)】

【図8A(ii)】

【図8A(iii)】

【図8B】

【図8C(i)】

【図8C(ii)】

【図8D】

【図9】

【配列表】

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【国際調査報告】