特表 2024-529022 心的外傷後ストレス障害を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-01

(54)【発明の名称】心的外傷後ストレス障害を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/501 20060101AFI20240725BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240725BHJP

【ＦＩ】

A61K31/501

A61P25/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024506897

(86)(22)【出願日】2022-08-03

(85)【翻訳文提出日】2024-03-01

(86)【国際出願番号】 US2022074469

(87)【国際公開番号】W WO2023015206

(87)【国際公開日】2023-02-09

(31)【優先権主張番号】63/229,387

(32)【優先日】2021-08-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519426911

【氏名又は名称】ジャズ ファーマシューティカルズ アイルランド リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】バブソン，キンバリー

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC41

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA34

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZC20

(57)【要約】

本開示は、薬学的化合物を投与することによって疾患または障害を治療するための方法を提供する。特に、本開示は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、心的外傷後ストレス障害の治療を必要とする個体において心的外傷後ストレス障害を治療することに関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の治療を必要とする個体においてＰＴＳＤを治療する方法であって、前記個体に、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の経口剤形：

【化1】

を、少なくとも８週間の期間にわたって１日１回（ＱＤ）投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

前記経口剤形が、固体である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記経口剤形が、少なくとも０．３ｍｇの前記化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記経口剤形が、０．３ｍｇ～４ｍｇの前記化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記期間が、少なくとも１２週間の期間である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記化合物、またはその薬学的に許容される塩の前記経口剤形が、１ｎｇ／ｍｌ～３ｎｇ／ｍｌの前記化合物またはその薬学的に許容される塩の血漿濃度を達成するために有効な量で前記個体に投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記化合物、またはその薬学的に許容される塩の前記経口剤形が、少なくとも１２時間にわたって少なくとも１ｎｇ／ｍｌの前記化合物またはその薬学的に許容される塩の血漿濃度を維持するために有効な量で前記個体に投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記化合物、またはその薬学的に許容される塩の前記経口剤形が、２ｎｇ／ｍｌ～５ｎｇ／ｍｌのエンドカンナビノイドアナンダミド（ＡＥＡ）の血漿濃度を達成するために有効な量で前記個体に投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記化合物、またはその薬学的に許容される塩の前記経口剤形が、少なくとも１２時間にわたって少なくとも２ｎｇ／ｍｌのエンドカンナビノイドアナンダミド（ＡＥＡ）の血漿濃度を維持するために有効な量で前記個体に投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

治療を必要とする前記個体が、成人である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

治療を必要とする前記個体が、ＰＴＳＤに対する遺伝的素因を有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、その開示が参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、２０２１年８月４日に出願された米国仮特許出願第６３／２２９，３８７号の優先権及び利益を主張する。

【背景技術】

【0002】

心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、実際の死亡もしくは死亡の脅威、重傷または性的暴力への直接的または間接的曝露に起因し得る、一般的な精神状態である（ＡＰＡ ２０１３）。世界人口の約７０％が、その生涯の間のある時点で心的外傷となる出来事を体験し、その大部分は、心的外傷曝露後の数日から数週間で回復する（Ｋｅｓｓｌｅｒ ２０１７）。しかしながら、米国では４．７％～６．１％がＰＴＳＤを発症することになり（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ２０１６）、同様の割合が欧州連合国で観察されている（０．６％～６．７％）（Ｂｕｒｒｉ ａｎｄ Ｍａｅｒｃｋｅｒ ２０１４）。男性が、心的外傷となる出来事を体験する可能性がより高い一方で、女性は、ＰＴＳＤを発症する可能性が２倍高い（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ２０１６、Ｋｅｓｓｌｅｒ ２０１７）。

【0003】

心的外傷後ストレス障害は、潜在的に心的外傷となる出来事の後に体験される症状を特徴とする（Ｈｏｆｆｍａｎ ２０１８）。ＰＴＳＤの症状は、４つの症状群にグループ分けされる：１）再発性侵入／再体験、２）持続的回避、３）気分及び認知の陰性変化、ならびに４）顕著な覚醒／反応性。心的外傷となる出来事は、直接体験されるか、目撃されるか、愛する人に起こったことについて知った、実際の死亡もしくは死亡の脅威、重傷、または性的暴力への曝露、または仕事（例えば、第１対応者）を通した嫌悪的詳細への極端な曝露もしくは繰り返しの曝露として定義される（ＡＰＡ ２０１３）。死亡率のリスクの増加に加えて、ＰＴＳＤはまた、患者がどのように感じ、機能するかに重大な影響を及ぼす。心的外傷後ストレス障害は、仕事、学校、人間関係、住宅、法的問題、金銭的問題へのマイナスの影響、ならびに医療利用及び医療費の全体的な増加を含む、患者の生活のあらゆる側面に影響を及ぼす（Ｋｅｓｓｌｅｒ ２０１７、Ｗａｔｓｏｎ ２０１９）。様々なガイドラインがＰＴＳＤの治療のために存在し（ＡＰＡ ２００４、ＮＩＣＥ ２０１８、ＶＡ／ＤｏＤ ２００３、ＩＳＴＳＳ ２０１８）、そのほとんどは、心理学的及び薬理学的治療のためのガイダンスを含む。ＰＴＳＤに対する薬物療法治療の進歩の重大なギャップに対処する緊急の必要性がある（Ｋｒｙｓｔａｌ ２０１７）。

【発明の概要】

【0004】

いくつかの態様では、心的外傷後ストレス障害を治療する方法が本明細書で提供される。様々な実施形態が、本明細書で企図される。いくつかの実施形態では、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の治療を必要とする個体においてＰＴＳＤを治療する方法であって、個体に、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の経口剤形：

【化1】

を、少なくとも８週間の期間にわたって１日１回（ＱＤ）投与することを含む、方法が提供される。

【0005】

いくつかの実施形態では、経口剤形は、固体である。ある特定の変形例では、経口剤形は、少なくとも０．３ｍｇの化合物Ａを含む。ある特定の変形例では、経口剤形は、０．３ｍｇ～４ｍｇの化合物Ａを含む。

【0006】

いくつかの実施形態では、期間は、少なくとも１２週間の期間である。いくつかの変形例では、化合物Ａの経口剤形は、１ｎｇ／ｍｌ～３ｎｇ／ｍｌの化合物Ａの血漿濃度を達成するために有効な量で個体に投与される。他の変形例では、化合物Ａの経口剤形は、少なくとも１２時間にわたって少なくとも１ｎｇ／ｍｌの化合物Ａの血漿濃度を維持するために有効な量で個体に投与される。さらに他の変形例では、化合物Ａの経口剤形は、２ｎｇ／ｍｌ～５ｎｇ／ｍｌのエンドカンナビノイドアナンダミド（ＡＥＡ）の血漿濃度を達成するために有効な量で個体に投与される。ある特定の変形例では、化合物Ａの経口剤形は、少なくとも１２時間にわたって少なくとも２ｎｇ／ｍｌのエンドカンナビノイドアナンダミド（ＡＥＡ）の血漿濃度を維持するために有効な量で個体に投与される。

【0007】

いくつかの実施形態では、治療を必要とする個体は、成人である。一変形例では、個体は、ヒトである。ある特定の実施形態では、治療を必要とする個体は、ＰＴＳＤに対する遺伝的素因を有する。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】ＰＴＳＤを有する成人参加者の治療における化合物Ａの安全性及び有効性の二重盲検、プラセボ対照、無作為化、並行群研究のスキーマである。

【発明を実施するための形態】

【0009】

定義
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」は、有益な結果または所望の結果を得るためのアプローチを指す。ＰＴＳＤとの関連では、有益な結果または所望の結果は、再発性侵入もしくは再体験、持続的回避、気分及び認知の陰性変化、ならびに顕著な覚醒もしくは反応性を含むがこれらに限定されない、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ－５）で定義される、心的外傷後ストレス障害に関連する１つ以上の症状を軽減もしくは緩和すること、または患者の生活の質を向上させることを含むことができる。

【0010】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」は、生物学的または別様に望ましくない物質ではないものを指し、例えば、物質は、いずれの顕著な望ましくない生物学的効果も引き起こすことなく、またはそれが含有される組成物の他の成分のうちのいずれとも有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される薬学的組成物に組み込まれ得る。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性及び製造検査の必要な基準を満たしている、及び／またはＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって作成された不活性成分ガイドに含まれている。

【0011】

本明細書で使用される場合、「経口剤形」は、経口投与に好適な任意の製剤を指す。

【0012】

本明細書で使用される場合、「個体」は、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）を指す。

【0013】

「成人」という用語は、１８歳以上の個体を指す。

【0014】

本明細書での「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする変動を含む（かつ説明する）。

【0015】

単数形「ａ」、「ｏｒ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別様に指示しない限り、複数の参照対象を含む。

【0016】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形例は、記述された要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群の包含を含意するが、任意の他の要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群の除外を含意しないと理解される。

【0017】

本明細書に記載される実施形態は、「からなる」及び／または「から本質的になる」態様を含む。

【0018】

本出願は、様々な発行された特許、公開特許出願、学術論文、及び他の刊行物を指し、その各々は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0019】

化合物Ａ
ＰＦ－０４４５７８４５としても知られている化合物Ａは、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の経口で利用可能、高度選択的、かつ不可逆的な阻害剤である（Ａｈｎ ２０１１、Ｊｏｈｎｓｏｎ ２０１１、Ｂｏｎｉｆａｃｉｏ ２０２０）。化合物Ａは、以下の構造式を有する、Ｎ－ピリダジン－３－イル－４－｛３－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジルオキシ］ベンジリデン｝ピペリジン－１－カルボキサミドとして化学的に記載される。

【化2】

化合物Ａは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｂｉａｒｙｌ Ｅｔｈｅｒ Ｕｒｅａ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題された米国特許第８０４４０５２号に開示されている。化合物Ａ及び化合物Ａを作製する方法の説明は、例えば、上記の参照特許の列３５の実施例５ａ及び列３６の実施例５ｂで見出すことができ、これらのセクションは、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。

【0020】

最近の研究者主導のプラセボ対照研究は、化合物Ａが、健康なボランティアにおける嫌悪刺激に応答して、恐怖消滅記憶の呼び起こしを増強し、悪影響を鈍らせることを示した。例えば、Ｍａｙｏ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０２０，８７：５３８－５４７を参照されたい。別の研究は、化合物Ａが、ポリソムノグラフィーによって測定される徐波睡眠を著しく増加させ、大麻使用障害（ＣＵＤ）を有する男性におけるプラセボと比較して全体的な自己報告睡眠を改善することを明らかにした（例えば、Ｄ’Ｓｏｕｚａ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１９，６：３５－４５を参照されたい）。化合物Ａはまた、大麻離脱及び大麻使用障害の治療のための臨床評価も受けている（例えば、ＮＣＴ０１６１８６５６及びＮＣＴ０３３８６４８７を参照されたい）。

【0021】

方法
心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の治療を必要とする個体においてＰＴＳＤを治療する方法であって、個体に、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の経口剤形を投与する方法が、本明細書で提供される。治療を達成するために、経口剤形は、任意の期間（例えば、少なくともまたは約４週間、８週間、１２週間、４ヶ月、６ヶ月、１年など）にわたって個体に与えられ得る。経口剤形は、任意の量の化合物Ａ（例えば、少なくともまたは約０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇなど）を含み得る。治療は、再発性侵入または再体験、持続的回避、気分及び認知の陰性変化、ならびに顕著な覚醒または反応性を含むがこれらに限定されない、心的外傷後ストレス障害に関連する１つ以上のＤＳＭ－５で定義された症状を軽減または緩和し得る。

【0022】

経口剤形は、治療を達成するために任意の期間にわたって個体に与えられ得る。いくつかの実施形態では、期間は、少なくとも８週間の期間である。いくつかの実施形態では、期間は、少なくとも１２週間の期間である。いくつかの実施形態では、期間は、１～３ヶ月の期間である。いくつかの実施形態では、期間は、３～６ヶ月の期間である。いくつかの実施形態では、期間は、１年の期間である。

【0023】

いくつかの実施形態では、上記または以下の実施形態と併せて、経口剤形は、約４週間の期間にわたって個体に与えられる。いくつかの実施形態では、上記または以下の実施形態と併せて、経口剤形は、約２週間の期間にわたって個体に与えられる。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態と併せて、経口剤形は、約１週間の期間にわたって個体に与えられる。

【0024】

経口剤形は、治療を達成するために任意の量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を含み得る。いくつかの実施形態では、経口剤形は、少なくともまたは約０．３ｍｇの化合物Ａを含む。いくつかの実施形態では、経口剤形は、約０．３ｍｇ～約４ｍｇの化合物Ａを含む。いくつかの実施形態では、経口剤形は、約０．５ｍｇ～４ｍｇ、または１ｍｇ～４ｍｇ、または２ｍｇ～４ｍｇ、または３ｍｇ～４ｍｇ、または２ｍｇ～３ｍｇのうちのいずれか１つの化合物Ａを含む。いくつかの実施形態では、経口剤形は、少なくともまたは約４ｍｇ（例えば、少なくともまたは約４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ）の化合物Ａを含む。いくつかの実施形態では、経口剤形は、約４ｍｇ～５ｍｇ、または４ｍｇ～６ｍｇ、または４ｍｇ～７ｍｇ、または４ｍｇ～８ｍｇ、または４ｍｇ～９ｍｇ、または４ｍｇ～１０ｍｇのうちのいずれか１つの化合物Ａを含む。

【0025】

いくつかの実施形態では、本方法は、化合物Ａまたはその活性代謝産物の血漿中の最小有効濃度（ＭＥＣ）を達成するために有効な化合物Ａの量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物ＡのＭＥＣは、少なくとも約１ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、化合物ＡのＭＥＣは、少なくとももしくは約１ｎｇ／ｍｌ、１．５ｎｇ／ｍｌ、２ｎｇ／ｍｌ、２．５ｎｇ／ｍｌ、３ｎｇ／ｍｌ、３．５ｎｇ／ｍｌ、４ｎｇ／ｍｌ、４．５ｎｇ／ｍｌ、５ｎｇ／ｍｌ、５．５ｎｇ／ｍｌ、６ｎｇ／ｍｌ、７ｎｇ／ｍｌ、８ｎｇ／ｍｌ、９ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌのうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、化合物ＡのＭＥＣは、約１ｎｇ／ｍｌ～約２ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、化合物ＡのＭＥＣは、約１ｎｇ／ｍｌ～２ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～３ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～４ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～５ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～６ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～７ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～８ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～９ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～１０ｎｇ／ｍｌのうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、本方法は、ある持続時間（例えば、少なくとも６時間、１２時間、１５時間、１８時間、２４時間など）にわたって化合物ＡのＭＥＣを維持するために有効な化合物Ａの量を投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、化合物ＡのＭＥＣは、少なくとも６時間、１２時間、１５時間、１８時間、または２４時間のうちのいずれか１つの持続時間にわたって維持される、約１ｎｇ／ｍｌ～２ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～３ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～４ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～５ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～６ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～７ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～８ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～９ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～１０ｎｇ／ｍｌのうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、化合物Ａの投与は、経口剤形の投与を含む。いくつかの実施形態では、経口剤形は、１日１回投与され、少なくとももしくは約６時間、１２時間、１５時間、１８時間、または２４時間の持続時間にわたって所望のＭＥＣを達成する。

【0026】

いくつかの実施形態では、本方法は、エンドカンナビノイドアナンダミド（ＡＥＡ）の血漿中の最小有効濃度（ＭＥＣ）を達成するために有効な化合物Ａの量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＡＥＡのＭＥＣは、少なくとも約２ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、ＡＥＡのＭＥＣは、少なくとももしくは約２ｎｇ／ｍｌ、２．５ｎｇ／ｍｌ、３ｎｇ／ｍｌ、３．５ｎｇ／ｍｌ、４ｎｇ／ｍｌ、４．５ｎｇ／ｍｌ、５ｎｇ／ｍｌ、５．５ｎｇ／ｍｌ、６ｎｇ／ｍｌ、７ｎｇ／ｍｌ、８ｎｇ／ｍｌ、９ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌのうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、ＡＥＡのＭＥＣは、約２ｎｇ／ｍｌ～約３ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、ＡＥＡのＭＥＣは、約２ｎｇ／ｍｌ～３ｎｇ／ｍｌ、２ｎｇ／ｍｌ～４ｎｇ／ｍｌ、２ｎｇ／ｍｌ～５ｎｇ／ｍｌ、２ｎｇ／ｍｌ～６ｎｇ／ｍｌ、２ｎｇ／ｍｌ～７ｎｇ／ｍｌ、２ｎｇ／ｍｌ～８ｎｇ／ｍｌ、２ｎｇ／ｍｌ～９ｎｇ／ｍｌ、または２ｎｇ／ｍＬ～１０ｎｇ／ｍｌのうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、本方法は、ある持続時間（例えば、少なくともまたは約６時間、１２時間、１５時間、１８時間、２４時間など）にわたってＡＥＡのＭＥＣを維持するために有効な化合物Ａの量を投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＡＥＡのＭＥＣは、少なくとももしくは約６時間、１２時間、１５時間、１８時間、または２４時間のうちのいずれか１つの持続時間にわたって維持される、少なくとももしくは約２ｎｇ／ｍｌ、２．５ｎｇ／ｍｌ、３ｎｇ／ｍｌ、３．５ｎｇ／ｍｌ、４ｎｇ／ｍｌ、４．５ｎｇ／ｍｌ、５ｎｇ／ｍｌ、５．５ｎｇ／ｍｌ、６ｎｇ／ｍｌ、７ｎｇ／ｍｌ、８ｎｇ／ｍｌ、９ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌのうちの１つである。

【0027】

いくつかの実施形態では、治療を必要とする個体は、ＰＴＳＤと診断される。例えば、ＰＴＳＤは、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ－５）の基準を使用して診断され得る。いくつかの実施形態では、ＰＴＳＤ診断は、Ｍｉｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（ＭＩＮＩ）を使用して確認され得る。ＭＩＮＩは、精神障害に対する短い構造化された臨床医によって管理される診断面接である（Ｓｈｅｅｈａｎ １９９８）。ＭＩＮＩ評価は、ＰＴＳＤ診断を確認するために使用され得る。いくつかの実施形態では、ＰＴＳＤ診断は、ＣＡＰＳ－５によって確認され得る。いくつかの実施形態では、個体は、ＤＳＭ－５、ＭＩＮＩ、ＣＡＰＳ－５、またはそれらの任意の組み合わせを使用して、ＰＴＳＤと診断され得る。

【0028】

いくつかの実施形態では、治療を必要とする個体は、少なくとも３０（例えば、少なくとも３０、３１、３２、３３、３４、３５、４０、４５、５０など）のＰＣＬ－５総スコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする個体は、少なくとも３５のＰＣＬ－５総スコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする個体は、大うつ病性障害、持続性うつ病性障害、全般性不安障害、特定恐怖症、強迫性障害、社会不安障害、またはそれらの任意の組み合わせの併発診断を有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする個体は、化合物Ａを使用するＰＴＳＤ治療の前に、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）またはセロトニンノルエピネフリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）で治療されている（例えば、治療の少なくとも８週間前に安定した用量のＳＳＲＩまたはＳＮＲＩを受けている）。いくつかの実施形態では、化合物Ａを使用するＰＴＳＤ治療は、ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩを用いた治療を受けている個体に投与される追加療法である。いくつかの実施形態では、化合物Ａを使用するＰＴＳＤ治療は、ＳＳＲＩを用いた治療を受けている個体に投与される追加療法である。いくつかの実施形態では、化合物Ａを使用するＰＴＳＤ治療は、ＳＮＲＩを用いた治療を受けている個体に投与される追加療法である。いくつかの実施形態では、化合物Ａを使用するＰＴＳＤ治療は、個体に投与される単剤療法である。いくつかの実施形態では、化合物Ａを使用するＰＴＳＤ治療は、ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩを用いた治療を同時に受けない個体に投与される。

【0029】

いくつかの実施形態では、治療を必要とする個体は、ＰＴＳＤに対する遺伝的素因を有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする個体は、成人である。いくつかの実施形態では、治療を必要とする個体は、成人男性である。いくつかの実施形態では、治療を必要とする個体は、成人女性である。

【0030】

有効性評価
いくつかの実施形態では、治療は、以下の評価のうちの１つ以上において改善を達成するために有効であり得る：ＣＡＰＳ－５、ＣＧＩ－Ｓ、ＣＧＩ－Ｃ、ＰＧＩ－Ｓ、ＰＣＬ－５、Ｂ－ＩＰＦ、ＲｅＱｏＬ－１０、ＳＤＳ、ＰＳＱＩ－Ａ、ＩＳＩ、ＰＨＱ－９、及びＳＩＧＨ－Ａ。いくつかの実施形態では、治療は、ＣＡＰＳ－５、ＣＧＩ－Ｓ、ＰＧＩ－Ｓ、またはそれらの任意の組み合わせにおいて改善を達成するために有効であり得る。例えば、治療は、ＣＡＰＳ－５の変化を少なくとも５点（例えば、５、６、７、８、９、１０、１５、２０点など）達成するために有効であり得る。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上のＣＡＰＳ－５項目（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個のＣＡＰＳ－５項目など）において少なくとも１点の変化を達成するために有効であり得る。いくつかの実施形態では、治療は、ＣＡＰＳ－５総症状重症度スコアで少なくとも３０％（例えば、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上）の改善を達成するために有効であり得る。いくつかの実施形態では、治療は、ＣＧＩ－Ｓで極めて大幅または大幅な改善を達成するために有効であり得る。いくつかの実施形態では、治療は、ＰＧＩ－Ｓで少なくとも１単位（例えば、１、２、３、４、５単位など）の改善を達成するために有効であり得る。

【0031】

いくつかの実施形態では、治療の有効性は、Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ＰＴＳＤ Ｓｃａｌｅ（ＣＡＰＳ－５）によって評価され得る。ＣＡＰＳ－５は、参加者がそのＰＴＳＤの症状について報告する、構造化された臨床医によって管理される臨床面接である（Ｗｅａｔｈｅｒｓ ２０１８）。ＣＡＰＳ－５は、資格のある医療関係者（例えば、ＰＩ、臨床評価者）によって管理され得る。これは、５点のリッカート型評価尺度を使用して、過去１週間のＰＴＳＤ症状の頻度及び強度を把握する、十分に確立された広く使用されている有効な評価である。その独特の機能には、標準化されたプロンプト、症状の頻度、強度、重症度の評価、及び行動的に固定された評価が含まれる。ＣＡＰＳ－５総症状重症度スコアは、項目１～２０のスコアを合計することによって導出される。各項目は、以下のカテゴリに対応する５点評価尺度（０～４）上の単一の重症度スコアで評価される：０非存在、１軽度／閾値未満、２中等度／閾値、３重度／著しく上昇、及び４極度／正常に生活できない。ＣＡＰＳ－５総症状重症度スコアは、０～８０の範囲であり得る。

【0032】

いくつかの実施形態では、治療の有効性は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）によって評価され得る。ＣＧＩ－Ｓは、７点のリッカート型評価尺度であり、病気の重症度を評価するために臨床精神薬理学試験で広く使用されている評価である（Ｇｕｙ １９７６）。この治験責任医師が記入した尺度に対する反応は、１（正常、全く病気ではない）～７（病状が最も極めて重い患者の中の１人である）の範囲である。資格のある医療関係者は、この患者集団との体験に対して、ＰＴＳＤに起因する参加者の現在の機能能力の重症度の印象を評価する。いくつかの実施形態では、ＣＧＩ－Ｓは、個体のＰＴＳＤの重症度を評価するために使用され得る。

【0033】

いくつかの実施形態では、治療の有効性は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ（ＣＧＩ－Ｃ）によって評価され得る。ＣＧＩ－Ｃは、７点のリッカート型評価尺度であり、臨床薬物試験における有効性を評価するために広く使用されている評価である（Ｇｕｙ １９７６）。治験責任医師または訓練を受けた評価者は、１（極めて大幅な改善）から７（極めて大幅に悪化）の範囲である７点の尺度でベースライン以来の個体の状態の重症度の変化の任意の変化の印象を評価する。評価は、ＰＴＳＤに起因する個体の機能能力の変化に焦点を当てる。

【0034】

いくつかの実施形態では、治療の有効性は、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＰＧＩ－Ｓ）によって評価され得る。ＰＧＩ－Ｓは、５点のリッカート型評価尺度であり、病気の重症度を評価するために臨床精神薬理学試験で広く使用されている評価である。この患者が記入した尺度の応答は、１＝なし～５＝非常に重度の範囲である。個体が、そのＰＴＳＤ症状の重症度を報告し得る。

【0035】

いくつかの実施形態では、治療の有効性は、Ｂｒｉｅｆ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ（Ｂ－ＩＰＦ）によって評価され得る。Ｂ－ＩＰＦは、ＰＴＳＤ関連の心理社会的機能障害を評価する７項目の自己報告質問票である（Ｋｌｅｉｍａｎ ２０１８）。機能障害に関する質問は、０（全くない）から、１～５（ある程度）、６（極めて大幅）までの６点の尺度で評価される。

【0036】

いくつかの実施形態では、治療の有効性は、Ｓｈｅｅｈａｎ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｃａｌｅ（ＳＤＳ）によって評価され得る。ＳＤＳは、仕事／学校、社会生活、及び家族生活における機能障害を評価する簡素な５項目の自己報告ツールである（Ｌｅｏｎ １９９７）。総スコアは、０～３０である（０：障害なし、３０：高度な障害）。高いスコアは、顕著な機能障害に関連する。

【0037】

いくつかの実施形態では、治療の有効性は、ＰＴＳＤチェックリスト（ＰＣＬ－５）によって評価され得る。ＰＣＬ－５は、ＰＴＳＤの２０個のＤＳＭ－５症状を評価する２０項目の自己報告尺度である。これは、治療中及び治療後の症状変化を監視するために使用することができる（Ｂｌｅｖｉｎｓ ２０１５）。

【0038】

いくつかの実施形態では、治療の有効性は、Ｉｎｓｏｍｎｉａ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＩＳＩ）によって評価され得る。ＩＳＩは、不眠症の性質、重症度、及び影響を評価する７項目の自己報告質問票である（Ｍｏｒｉｎ ２０１１）。評価される様相は、睡眠開始、睡眠維持、及び早朝覚醒の問題の重症度、睡眠不満、日中の機能への睡眠困難の干渉、他者による睡眠障害の目立ちやすさ、ならびに睡眠困難によって引き起こされる苦痛である。５点のリッカート尺度が、各項目を評価するために使用される。

【0039】

いくつかの実施形態では、治療の有効性は、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ Ｓｌｅｅｐ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ－ＰＴＳＤ Ａｄｄｅｎｄｕｍ（ＰＳＱＩ－Ａ）によって評価され得る。ＰＳＱＩ－Ａは、過去１ヶ月間の睡眠の質及び妨害を評価する１９項目の自己報告質問票である（Ｉｎｓａｎａ ２０１３）。ＰＳＱＩ－Ａは、ＰＴＳＤを有する成人によって一般的に報告される７つの異なる睡眠妨害項目（例えば、体のほてり、心的外傷となる体験の記憶または悪夢、及び睡眠中の恐怖のエピソード）から構成される。項目は、０（先月はない）～３（週に３回以上）点尺度で評価され、総スコアを作成するために合計することができる。総スコアは、０（正常）～２１（重度）の範囲であり得る。

【0040】

いくつかの実施形態では、治療の有効性は、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＰＨＱ－９）によって評価され得る。ＰＨＱ－９は、より長いＰａｔｉｅｎｔ Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅの構成要素であり、うつ病を評価するための簡潔な自己管理ツールである（Ｋｒｏｅｎｋｅ ２００１）。これは、他の主要な大うつ病症状を伴うＤＳＭうつ病基準を、スクリーニング及び診断、ならびに治療の選択及び監視に一般的に使用されている簡素な自己報告手段に組み込む。

【0041】

いくつかの実施形態では、治療の有効性は、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＳＩＧＨ－Ａ）によって評価され得る。ＳＩＧＨ－Ａは、不安症状の重症度を測定するために開発された臨床医によって管理される評価尺度である（Ｈａｍｉｌｔｏｎ １９５９）。本尺度は、一連の症状によって各々定義される１４項目からなり、精神的不安（精神的動揺及び心理的苦痛）ならびに身体的不安（不安に関連する身体的愁訴）の両方を測定する。

【0042】

いくつかの実施形態では、治療の有効性は、Ｒｅｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ（ＲｅＱｏＬ）によって評価され得る。ＲｅＱｏＬ－１０は、異なる精神衛生状態を有する人々の生活の質を評価するために開発された患者報告結果である（Ｋｅｅｔｈａｒｕｔｈ ２０１８）。これは、一般的な精神衛生問題を含む全ての精神衛生集団にわたって使用するために好適である。

【0043】

投与
いくつかの実施形態では、経口剤形は、固体（例えば、錠剤またはカプセル）であり得る。いくつかの実施形態では、経口剤形は、液体であり得る。いくつかの実施形態では、経口剤形は、個体に１日１回（ＱＤ）投与される。いくつかの実施形態では、経口剤形は、午前中に（例えば、約午前６時から約正午までの任意の時間に）個体に投与される。いくつかの実施形態では、経口剤形は、起床後約４時間以内に（例えば、約４、３、２、または１時間以内に）個体に投与される。いくつかの実施形態では、経口剤形は、食物に関係なく（例えば、食物の有無にかかわらず）午前中にＱＤで患者に投与される。

【0044】

非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、または胸膜内）及び経皮投与経路を含むがこれらに限定されない、他の投与経路も使用され得る。

【実施例】

【0045】

実施例１．ＰＴＳＤを有する成人の治療における化合物Ａの安全性及び有効性を評価するための第２相研究
研究設計
この研究は、ＰＴＳＤを有する成人参加者の治療における化合物Ａの安全性及び有効性の１２週間の二重盲検、プラセボ対照、無作為化、並行群研究である。この第２相研究の目的は、薬物動態（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）曝露応答分析を支援するために広範囲の化合物Ａ用量を評価しながら、ＰＴＳＤを有する参加者における化合物Ａの有効性及び安全性の評価を提供することである。

【0046】

スクリーニング及びベースライン時に総ＰＣＬ－５スコア≧３５である、Ｍｉｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（ＭＩＮＩ）によって決定されるＰＴＳＤのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ－５）の基準を満たす参加者が、登録に適格となる。ＰＴＳＤ診断は、ベースライン時に行われるＣＡＰＳ－５によって確認されなければならない。スクリーニング後、適格な参加者（約２７０人の参加者）は、３つの治療群のうちの１つ：プラセボ、化合物Ａ ０．３ｍｇ ＱＤ、または化合物Ａ ４ｍｇ ＱＤに無作為化される（２：１：２）。無作為化は、スクリーニング時の安定した選択的ＳＳＲＩ／セロトニンノルエピネフリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）の使用の存在対非存在に基づいて階層化される。出資者、治験責任医師、臨床評価者、及び参加者は、治療の割り当てに対して盲検化される。

【0047】

本研究は、以下の期間：スクリーニング期間及び禁止薬物の洗い流し（最大２８日）、ベースライン及び無作為化（１日目）、二重盲検治療期間（１２週間、例えば、１週目～１２週目）、ならびに安全性追跡（２週間、例えば、最終投与後の１４日）からなる。１２週間の治療期間中、臨床来院は、１週目、４週目、８週目、及び１２週目に生じる。研究スキーマが、図面に示される。

【0048】

研究集団
参加者は、以下の基準の全てが該当する場合にのみ、本研究に含まれるために適格である。１．参加者は、インフォームドコンセントに署名する時点で１８～７０歳でなければならない。２．参加者は、スクリーニング時のＭＩＮＩに基づいてＤＳＭ－５で定義されたＰＴＳＤの一次診断を有し、ベースライン時にＣＡＰＳ－５によって確認された外来患者でなければならない。３．スクリーニング及びベースライン時のＰＣＬ－５総スコア≧３５。４．ＰＴＳＤは、一次診断でなければならない。大うつ病性障害（現在の重度の症状を除く）、持続性うつ病性障害（以前は気分変調として知られていた）、全般性不安障害、特定恐怖症、強迫性障害（重度の症状を除く）、または社会不安障害の併発診断を有する参加者は、ＰＴＳＤが一次診断である場合に適格である。５．ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩを処方された参加者は、試験の過程中に用量または治療レジメンを変更する予定がなく、スクリーニング前に少なくとも８週間にわたって安定した用量を受けなければならない。スクリーニング時にＳＳＲＩ／ＳＮＲＩを受けていない参加者は、研究の過程中にＳＳＲＩ／ＳＮＲＩを用いた治療を開始してはならない。

【0049】

研究目的及び評価
この研究の一次目的は、ＣＡＰＳ－５総症状重症度スコアの変化によって測定される、ＰＴＳＤを有する成人の治療におけるプラセボと比較して、０．３ｍｇ及び４ｍｇの用量で最大１２週間にわたって１日１回投与される化合物Ａの有効性を評価することである。一次エスティマンドの変数（評価項目）は、ベースラインから１２週目までのＣｌｉｎｉｃｉａｎ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ＰＴＳＤ Ｓｃａｌｅ（ＣＡＰＳ－５）の総症状重症度スコアの変化である。

【0050】

この研究の主要な二次目的は、重症度の全体的な臨床医及び患者全体的印象について、プラセボと比較して０．３ｍｇ及び４ｍｇの用量で１２週間にわたって１日１回投与される化合物Ａの有効性を評価することである。主要な二次エスティマンドの評価項目には、１）ベースラインから１２週目までのＣｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）の変化、及び２）ベースラインから１２週目までのＰａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＰＧＩ－Ｓ）の変化が含まれる。

【0051】

本研究の二次目的は、ＰＴＳＤを有する成人における機能的転帰及び患者報告症状について、プラセボと比較して０．３ｍｇ及び４ｍｇの用量で１２週間にわたって１日１回投与される化合物Ａの有効性を評価することを含む。エスティマンドの変数（評価項目）は、以下である。１）３つの別々の方法で定義された応答者分析：ｉ）ベースラインから１２週目までのＣＡＰＳ－５総症状重症度スコアで≧３０％の改善がある参加者の割合、ｉｉ）４週目及び１２週目にＣＧＩ－Ｃで非常に大幅または大幅に改善した参加者の割合、ｉｉｉ）ベースラインから１２週目までのＰＧＩ－Ｓで≧１単位の改善がある参加者の割合。２）ベースラインから４週目までのＣＡＰＳ－５総症状重症度スコアの変化。３）ベースラインから１２週目までにＢｒｉｅｆ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ（Ｂ－ＩＰＦ）及びＳｈｅｅｈａｎ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｃａｌｅ（ＳＤＳ）によって測定された機能的転帰の変化。４）ベースラインから１週目、４週目、８週目、及び１２週目までにＰＴＳＤチェックリスト（ＰＣＬ－５）、ＰＧＩ－Ｓ、及びＣＧＩ－Ｓによって評価されるＰＴＳＤの患者及び臨床医報告症状の変化。５）ベースラインから１２週目までにＩｎｓｏｍｎｉａ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＩＳＩ）及びＰｉｔｔｓｂｕｒｇｈ Ｓｌｅｅｐ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＰＳＱＩ－Ａ）によって測定される自己報告睡眠問題の変化。６）ベースラインから１２週目までＣＡＰＳ－５のサブスケールの変化によって評価されるＰＴＳＤ症状群（再体験、回避、覚醒、及び気分）の変化。７）Ｐａｔｉｅｎｔ Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＰＨＱ－９）及びＳｔｒｕｃｔｕｒｅｄ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｓｃａｌｅ（ＳＩＧＨ－Ａ）によって評価されるベースラインから４週目、８週目、及び１２週目までの気分及び不安の変化。８）Ｒｅｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ（ＲｅＱｏＬ）によって測定されるベースラインから１２週目までの生活の質の変化。

【0052】

この研究の二次目的はまた、ＰＴＳＤを有する成人における機能的転帰及び患者報告症状について、プラセボと比較して０．３ｍｇ及び４ｍｇの用量で１２週間にわたって１日１回投与される化合物Ａの有効性を評価することも含む。化合物Ａの安全性は、以下の評価によって評価される：ＡＥ、バイタルサイン、身体検査、１２誘導ＥＣＧ、臨床検査（化学、血液学、尿検査）、Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（Ｃ－ＳＳＲＳ）、及び離脱尺度（マリファナ離脱チェックリスト）。

【0053】

本研究の二次目的は、集団ＰＫモデリング及びシミュレーション方法論を使用して、ＰＴＳＤを有する成人における化合物ＡのＰＫ及びＰＤを特性評価することをさらに含み、これは、ＡＥＡ、化合物Ａ及びその代謝産物の血漿濃度によって評価される。

【0054】

予備目的は、臨床評価項目上の選択された遺伝子における自然な遺伝的変異及び／またはＡＥの発生率の間の関連性を評価することである。血液試料が、化合物Ａの薬理学（例えば、ＦＡＡＨ及びＣＮＲ１）に関連性がある単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）、ならびに研究中の臨床状態と関係がある予備ＳＮＰの遺伝子型決定のためにベースライン時に収集される。全エクソームシーケンシングを介した薬理ゲノミクス分析が、研究の終了時に実施され得る。

【0055】

薬物動態
化合物Ａ及びその代謝産物の血漿濃度の測定のための血液試料が、１週目、８週目、及び１２週目に収集される。４ｍＬの血液試料が、投与前に採取され、１つの試料が、１週目及び１２週目の投与後２時間（±１５分）、ならびに８週目の投与後５時間（±１５分）及び８時間（±１５分）に採取される。１２週目の投与後試料は、ＣＡＰＳ－５評価の完了後に収集されるべきである。連続血液試料が、投与後の公称時間の５分以内に採取される。

【0056】

薬理ゲノミクス
ＤＮＡ単離のための１０ｍＬの血液試料が、１日目（例えば、ベースライン及び無作為化）に研究の遺伝子分析構成要素に参加することに同意した参加者から収集される。

【0057】

バイオマーカー
約４ｍＬの血液試料が、１日目、１週目、８週目、１２週目、及び最終投与の１４日後に関連性のあるＰＤバイオマーカー（例えば、血漿ＡＥＡ濃度、ＦＡＡＨ活性）を調査するために収集される。

【0058】

他の実施形態
上記は、本開示のある特定の非限定的な実施形態について記載されている。当業者は、この説明に対する様々な変更及び修正が、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく行われ得ることを理解するであろう。

【図1】

【国際調査報告】