特表 2024-529060 ラニフィブラノールの結晶形及びその製造方法並びに使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-01

(54)【発明の名称】ラニフィブラノールの結晶形及びその製造方法並びに使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/12 20060101AFI20240725BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20240725BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240725BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240725BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240725BHJP

【ＦＩ】

C07D417/12 CSP

A61K31/427

A61P1/16

A61P29/00

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024507122

(86)(22)【出願日】2022-08-04

(85)【翻訳文提出日】2024-03-12

(86)【国際出願番号】 CN2022110128

(87)【国際公開番号】W WO2023016319

(87)【国際公開日】2023-02-16

(31)【優先権主張番号】202111059866.6

(32)【優先日】2021-09-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202110921824.2

(32)【優先日】2021-08-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518418979

【氏名又は名称】▲蘇▼州科睿思制▲葯▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＣＲＹＳＴＡＬ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ （ＳＵＺＨＯＵ） ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｂ４－３０１ Ｂｉｏｂａｙ， ２１８ Ｘｉｎｇｈｕ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｓｕｚｈｏｕ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ Ｓｕｚｈｏｕ， Ｊｉａｎｇｓｕ ２１５１２３， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】弁理士法人ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】陳 敏華

(72)【発明者】

【氏名】朱 宏艶

(72)【発明者】

【氏名】孟 麗苹

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC84

4C086GA07

4C086GA10

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZB11

4C086ZC41

(57)【要約】

【要約】
ラニフィブラノール（「化合物Ｉ」という。）の新規な結晶形及びその製造方法、当該結晶形を含む医薬組成物、及び汎ＰＰＡＲアゴニスト薬物及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療薬を製造するための当該結晶形の使用を提供する。本発明による化合物Ｉの新規な結晶形は、従来の技術と比較して１つ以上の特性が向上し、従来の技術に存在していた問題を解決することができ、化合物Ｉ含有薬の最適化や開発を行う上で重要な価値がある。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１０．５°±０．２°、１１．４°±０．２°、２６．０°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする化合物Ｉの結晶形ＣＳＶ。

【化1】

【請求項2】

１５．９°±０．２°、１８．０°±０．２°、２３．０°±０．２°のうちの少なくとも１つの２θ値に、Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形ＣＳＶ。

【請求項3】

２５．０°±０．２°、２７．１°±０．２°、２８．９°±０．２°のうちの少なくとも１つの２θ値に、Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形ＣＳＶ。

【請求項4】

２５．０°±０．２°、２７．１°±０．２°、２８．９°±０．２°のうちの少なくとも１つの２θ値に、Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項２に記載の結晶形ＣＳＶ。

【請求項5】

Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１のとおりであることを特徴とする請求項１に記載の結晶形ＣＳＶ。

【請求項6】

（１）化合物Ｉをエーテル系溶媒に溶解、ろ過し、ろ液をガラス瓶に入れた後、全体として水を含む密閉ガラス瓶に入れ、静置し、結晶形ＣＳＶを得ること、又は
（２）化合物Ｉをエステル系溶媒に溶解、ろ過し、揮発させ、結晶形ＣＳＶを得ることを含むことを特徴とする請求項１に記載の結晶形ＣＳＶの製造方法。

【請求項7】

方法（１）において、前記エーテル系は炭素数Ｃ４～Ｃ６のエーテルであり、
方法（２）において、前記エステル系は炭素数Ｃ２～Ｃ７のエステルであり、前記揮発温度は室温～８０℃であることを特徴とする請求項６に記載の結晶形ＣＳＶの製造方法。

【請求項8】

方法（１）において、前記エーテル系は２－メチルテトラヒドロフランであり、
方法（２）において、前記エステル系は酢酸イソプロピルであることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。

【請求項9】

治療有効量の請求項１に記載の結晶形ＣＳＶと、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。

【請求項10】

汎ＰＰＡＲアゴニスト薬物を製造するための請求項１に記載の結晶形ＣＳＶの使用。

【請求項11】

非アルコール性脂肪性肝炎の治療薬を製造するための請求項１に記載の結晶形ＣＳＶの使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、結晶化学分野に関する。具体的には、ラニフィブラノールの結晶形及びその製造方法並びに使用に関する。

【背景技術】

【0002】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、炎症及び肝細胞損傷の脂肪変性を伴う重篤な肝疾患である。

【0003】

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体ファミリーに属し、遺伝子発現を調節できるリガンド活性化転写因子である。ＰＰＡＲは、細胞の分化や成長の調節、腫瘍形成において重要な役割を発揮する。

【0004】

ラニフィブラノール（ｌａｎｉｆｉｂｒａｎｏｒ）は、経口小分子薬であり、３つのＰＰＡＲアイソフォーム（それぞれＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲγと呼ばれる）を活性化して、体内で抗肝線維症効果、抗炎症効果を誘導し、脂肪酸代謝を強化して最終的に脂肪生成を減少させることにより、脂肪変性問題を解決する。

【0005】

ラニフィブラノールの化学名は、５－クロロ－１－［（６－ベンゾチアゾリル）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－酪酸（以下、「化合物Ｉ」という。）である。その構造式は下記のとおりである。

【化1】

【0006】

結晶は、化合物分子がミクロ構造内に三次元的に規則配列して結晶格子を形成した固体である。結晶多形を有するとは、同一の化合物において複数の結晶形が存在することを意味する。化合物が一つ以上の結晶形で存在する可能性はあるものの、その存在及び特性を具体的に予測することはできない。原薬の結晶形によって、物理的・化学的特性が異なるため、生体内での薬物の溶出や吸収が異なる可能性があり、その結果、薬物の臨床効果に影響を与える可能性がある。特に難溶性経口固体や半固体製剤の場合、結晶形は製品の性能にとって非常に重要である。さらに、結晶形の物理的・化学的特性は、製造プロセスの観点から極めて重要である。したがって、結晶多形は医薬品の研究及び品質管理の重要な部分である。

【0007】

アモルファスは長距離秩序を有しない非晶質材料であり、その粉末Ｘ線回折パターンは通常、ブロードな「ハローピーク」を示す。

【0008】

従来の技術であるＷＯ２００７０２６０９７Ａ１の実施例１１７には、化合物Ｉの製造方法について、白色沈殿物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物Ｉを淡黄色粉末として得た（収率８３％）という方法が開示されている。従来の技術であるＷＯ２０１９０２４７７６Ａ１の実施例３には、化合物Ｉの製造方法について、白色沈殿物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して８３ｍｇの化合物Ｉを淡黄色固体として得たという方法が開示されている。本発明者らは、従来の技術に開示された化合物Ｉの製造方法を繰り返し、アモルファス形態の化合物Ｉを得た。本発明者らは、従来の技術により得られたアモルファスを詳しく検討した結果、アモルファスは、吸湿による重量の増加が多い、有機溶媒の残留量が高い、試料の粉末状態が悪い、定量化が難しい、搬送ロスが多いなどの問題を抱えており、医薬品用途には適しないことを確認した。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】ＷＯ２００７０２６０９７Ａ１

【特許文献2】ＷＯ２０１９０２４７７６Ａ１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

従来の技術における欠点を解消するために、医薬品用の基準に適合し、化合物Ｉ含有薬の開発に用いられる新規な結晶形を見出す必要がある。本発明者らは、化合物Ｉの１，４－ジオキサン溶媒和物の結晶形、トリクロロメタン溶媒和物の結晶形、テトラヒドロフラン溶媒和物の結晶形、無水結晶形及び水和物結晶形を意外にも見出した。そのうち、１，４－ジオキサン溶媒和物の結晶形、トリクロロメタン溶媒和物の結晶形及びテトラヒドロフラン溶媒和物の結晶形はそれぞれ、約１０．１ｗｔ％の１，４－ジオキサン、約３．３ｗｔ％のトリクロロメタン、約６．０ｗｔ％のテトラヒドロフランを含有するため、医薬品用途には適しない。本願による化合物Ｉの無水結晶形及び水和物結晶形は、溶解性、吸湿性、精製効果、安定性、付着性、圧縮性、流動性、生体外及び生体内での溶出、生物学的有効性などの特性のうちの少なくとも１つに利点があり、特に安定性が良好で、吸湿による重量の増加が少なく、残留溶媒がないことに加えて、均一な粒度分布、良好な流動性、低い付着性、良好な粉末分散性を有することにより、従来の技術に存在していた問題を解決することができ、化合物Ｉを含む医薬品の開発には非常に重要である。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、化合物Ｉの新規な結晶形及びその製造方法、並びに、当該新規な結晶形を含む医薬組成物を提供する。

【0012】

さらに、本発明は、化合物Ｉの結晶形である結晶形ＣＳＶ（以下、「結晶形ＣＳＶ」という。）を提供する。

【0013】

一側面において、前記結晶形ＣＳＶは、１０．５°±０．２°、１１．４°±０．２°、２６．０°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。

【0014】

さらに、前記結晶形ＣＳＶは、１５．９°±０．２°、１８．０°±０．２°、２３．０°±０．２°のうちの１つ、又は２つ、又は３つの回折角２θに、Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳＶの粉末Ｘ線回折パターンは、１５．９°±０．２°、１８．０°±０．２°、２３．０°±０．２°の３つの回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。

【0015】

さらに、前記結晶形ＣＳＶは、２５．０°±０．２°、２７．１°±０．２°、２８．９°±０．２°のうちの１つ、又は２つ、又は３つの回折角２θに、Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳＶの粉末Ｘ線回折パターンは、２５．０°±０．２°、２７．１°±０．２°、２８．９°±０．２°の３つの回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。

【0016】

別の側面において、前記結晶形ＣＳＶは、１０．５°±０．２°、１１．４°±０．２°、２６．０°±０．２°、１５．９°±０．２°、１８．０°±０．２°、２３．０°±０．２°、２５．０°±０．２°、２７．１°±０．２°、２８．９°±０．２°、５．７°±０．２°、１２．８°±０．２°、２１．０°±０．２°、２２．０°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．１°±０．２°、２６．６°±０．２°のうちのいずれか３つ、又は４つ、又は５つ、又は６つ、又は７つ、又は８つ、又は９つ、又は１０、又は１１、又は１２、又は１３、又は１４、又は１５、又は１６の回折角２θに、Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。

【0017】

特に限定するものではないが、結晶形ＣＳＶの粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図１のとおりである。
特に限定するものではないが、結晶形ＣＳＶの熱重量分析パターンは実質的に図３に示すように、１００℃に加熱した場合に約０．１％の質量損失が生じる。
特に限定するものではないが、結晶形ＣＳＶは無水結晶形である。

【0018】

本発明の目的によれば、本発明はさらに、
（１）化合物Ｉをエーテル系溶媒に溶解、ろ過し、ろ液をガラス瓶に入れた後、全体として水を含む密閉ガラス瓶に入れ、静置し、結晶形ＣＳＶを得ること、又は
（２）化合物Ｉをエステル系溶媒に溶解、ろ過し、揮発させ、結晶形ＣＳＶを得ること
を含む前記結晶形ＣＳＶの製造方法を提供する。

【0019】

さらに、方法（１）において、前記エーテル系は、好ましくはＣ４～Ｃ６のエーテルであり、より好ましくは２－メチルテトラヒドロフランである。方法（２）において、前記エステル系は、好ましくはＣ２～Ｃ７のエステルであり、より好ましくは酢酸イソプロピルである。前記揮発温度は、好ましくは室温～８０℃である。

【0020】

本発明の目的によれば、本発明は化合物Ｉの結晶形ＣＳＩＩＩ（以下、「結晶形ＣＳＩＩＩ」という。）を提供する。

【0021】

一側面において、前記結晶形ＣＳＩＩＩは、９．９°±０．２°、１５．７°±０．２°、１７．３°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。

【0022】

さらに、前記結晶形ＣＳＩＩＩは、１１．７°±０．２°、２４．０°±０．２°、２６．７°±０．２°のうちの１つ、又は２つ、又は３つの回折角２θに、Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、１１．７°±０．２°、２４．０°±０．２°、２６．７°±０．２°の３つの回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。

【0023】

さらに、前記結晶形ＣＳＩＩＩは、２６．０°±０．２°、２８．３°±０．２°、３０．４°±０．２°のうちの１つ、又は２つ、又は３つの回折角２θに、Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、２６．０°±０．２°、２８．３°±０．２°、３０．４°±０．２°の３つの回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。

【0024】

別の側面において、前記結晶形ＣＳＩＩＩは、９．９°±０．２°、１５．７°±０．２°、１７．３°±０．２°、１１．７°±０．２°、２４．０°±０．２°、２６．７°±０．２°、２６．０°±０．２°、２８．３°±０．２°、３０．４°±０．２°、７．８°±０．２°、１８．０°±０．２°、２１．５°±０．２°、２３．４°±０．２°、２５．１°±０．２°、２７．０°±０．２°のうちのいずれか３つ、又は４つ、又は５つ、又は６つ、又は７つ、又は８つ、又は９つ、又は１０、又は１１、又は１２、又は１３、又は１４、又は１５の回折角２θに、Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。

【0025】

特に限定するものではないが、結晶形ＣＳＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図４のとおりである。
特に限定するものではないが、結晶形ＣＳＩＩＩの熱重量分析パターンは実質的に図５に示すように、１２０℃に加熱した場合に、約０．２％の質量損失が生じる。
特に限定するものではないが、結晶形ＣＳＩＩＩは無水結晶形である。

【0026】

本発明の目的によれば、本発明はさらに、固体状の化合物Ｉのフリー体をニトリル系溶媒に入れ、溶液が透明になった後、ろ過し、揮発させて、結晶形ＣＳＩＩＩを得ることを含む結晶形ＣＳＩＩＩの製造方法を提供する。

【0027】

さらに、前記ニトリル系溶媒は、好ましくは炭素数Ｃ２～Ｃ４のニトリルである。
さらに、前記ニトリル系溶媒は、好ましくはアセトニトリルである。

【0028】

本発明の目的によれば、本発明は、化合物Ｉの他の結晶形又は塩を製造するための結晶形ＣＳＶ、結晶形ＣＳＩＩＩ又はこれらの任意の混合物の使用を提供する。

【0029】

本発明の目的によれば、本発明は、治療有効量の化合物Ｉの結晶形と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0030】

さらに、本発明は、治療有効量の結晶形ＣＳＶ、結晶形ＣＳＩＩＩ又はこれらの任意の混合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0031】

本発明の目的によれば、本発明は、汎ＰＰＡＲアゴニスト薬物を製造するための化合物Ｉの結晶形の使用を提供する。

【0032】

さらに、本発明は、汎ＰＰＡＲアゴニスト薬物を製造するための結晶形ＣＳＶ、結晶形ＣＳＩＩＩ又はこれらの任意の混合物の使用を提供する。

【0033】

本発明の目的によれば、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療薬を製造するための化合物Ｉの結晶形の使用を提供する。

【0034】

さらに、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療薬を製造するための結晶形ＣＳＶ、結晶形ＣＳＩＩＩ又はこれらの任意の混合物の使用を提供する。

【0035】

（本発明が解決しようとする課題）
本発明者らは、従来の技術に開示された製造方法により得られたアモルファスを検討した結果、アモルファスは吸湿による重量の増加が多く、化学的安定性が悪く、生産の観点から好ましくないこと、有機溶媒の残留量が薬局方に規定する残留溶媒の限度を遥かに上回り、毒性が高いことが分かった。従来の技術に存在した問題を解決するために、本発明者らは、６００回以上の実験を行い、様々な溶媒系でスラリー化、揮発、気液拡散、気固拡散、湿度誘導、貧溶媒の添加及び加熱などの方法を試みた結果、意外にも本発明による化合物Ｉの結晶形を見出した。

【発明の効果】

【0036】

本発明による結晶形ＣＳＶは以下の有利な効果を有する。
（１）従来の技術と比較して、本発明による結晶形ＣＳＶは、吸湿による重量増加が低い。測定結果によれば、０－７０％ＲＨの条件下における従来のアモルファスの吸湿による重量増加は、本願結晶形ＣＳＶの吸湿による重量増加の約３．４倍であった。結晶形ＣＳＶは、０－７０％ＲＨの条件下における吸湿による重量増加が０．３５％であったのに対して、従来のアモルファスは、０－７０％ＲＨの条件下における吸湿による重量増加が１．１８％であった。
吸湿性が高いと、原薬の化学的分解や結晶転移が発生しやすく、原薬の物理的・化学的安定性に直接影響を与える。また、吸湿性が高い場合、原薬の流動性が低下し、原薬の製造加工が影響される。
別の観点では、高吸湿性の薬剤は、生産及び保存時に低い湿度を維持する必要があるため、生産条件をより厳しく求め、コストが高くなる。さらに、高吸湿性の場合、薬剤中の有効成分の含有量が変化しやすく、薬剤の品質が影響される。
本発明による結晶形ＣＳＶは低吸湿性で、厳しい環境条件を求めず、材料の生産、保存及び品質管理のコストを削減することができ、強い経済的価値を有する。

【0037】

（２）本発明による結晶形ＣＳＶは、良好な粉末外観を有する。本発明による結晶形ＣＳＶは、粉末の分散性に優れ、工業生産時の搬送及び材料損失低減の観点から好適である。

【0038】

（３）本発明による結晶形ＣＳＶを用いる原薬は、良好な物理的安定性を有する。結晶形ＣＳＶによる原薬は、４０℃／７５％ＲＨの条件下で密封包装による保存及び開放包装による保存を少なくとも９ヶ月行った結果、結晶形の変化はなかった。６０℃／７５％ＲＨの条件下で密封包装による保存及び開放包装による保存を少なくとも１ヶ月行った結果、結晶形の変化はなかった。つまり、結晶形ＣＳＶによる原薬は、加速条件下及びより苛酷な条件下においても、良好な安定性を有する。季節の違い、各地域の気候の違い、環境要因などによる高温高湿の条件は、原薬の貯蔵、輸送、生産に影響を与える。したがって、加速条件下及びより苛酷な条件下における原薬の安定性は、薬剤にとって極めて重要である。結晶形ＣＳＶによる原薬は、苛酷な条件下での安定性に優れることで、薬剤貯蔵時の結晶転移や純度低下による薬剤の品質への影響を防止する上で好適である。
また、結晶形ＣＳＶは良好な機械的安定性を有する。結晶形ＣＳＶによる原薬は、打錠後に結晶形の変化がないことから、結晶形ＣＳＶは良好な物理的安定性を有すると考えられる。製剤加工時に原薬を打錠することが多く、良好な物理的安定性を有することにより、製剤加工時に原薬の結晶性低下や結晶転移が発生するリスクを低くすることができる。各圧力において、結晶形ＣＳＶによる原薬は良好な物理的安定性を有するため、製剤の打錠加工における結晶形の安定性維持の観点から好適である。

【0039】

（４）結晶形ＣＳＶは、良好な湿度安定性を有する。本発明の結晶形ＣＳＶは、相対湿度０－９５％－０のサイクルを１回行った結果、結晶形の変化はなかった。

【0040】

（５）本発明による結晶形ＣＳＶは良好な流動性を有する。流動性が向上すると、生産設備の詰まりが回避され、生産効率が高くなり、製剤の含有量の均一性が確保され、重量差が減少し、製品の品質が向上する。

【0041】

（６）本発明による結晶形ＣＳＶは、付着性の改善もある。付着性の改善により、原薬の凝集を効果的に低減し、乾式造粒や錠剤打錠などにおいてロールやパンチへの付着などを効果的に改善又は回避することができるため、原料の分散や添加剤との混合の観点から好適である。これにより、材料混合時の混合均一性が向上し、その結果、製品の品質が高まる。

【図面の簡単な説明】

【0042】

【図1】図１は、実施例２で得られた結晶形ＣＳＶのＸＲＰＤパターンである。

【図2】図２は、実施例３で得られた結晶形ＣＳＶのＸＲＰＤパターンである。

【図3】図３は、結晶形ＣＳＶのＴＧＡパターンである。

【図4】図４は、実施例５で得られた結晶形ＣＳＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。

【図5】図５は、実施例５で得られた結晶形ＣＳＩＩＩのＴＧＡパターンである。

【図6】図６は、実施例６で得られたアモルファスのＸＲＰＤパターンである。

【図7】図７は、実施例６で得られたアモルファスのＴＧＡパターンである。

【図8】図８は、結晶形ＣＳＶの各保存条件下における保存前後のＸＲＰＤ比較を示すものである（上から順に保存前、４０℃／７５％ＲＨ、開放包装で９ヶ月、４０℃／７５％ＲＨ、密封包装で９ヶ月、６０℃／７５％ＲＨ、開放包装で１ヶ月、６０℃／７５％ＲＨ、密封包装で１ヶ月保存した結果である）。

【図9】図９は、結晶形ＣＳＶのＤＶＳ前後のＸＲＰＤ比較を示すものである（上図は測定前、下図は測定後である）。

【図10】図１０は、結晶形ＣＳＶのＤＶＳパターンである。

【図11】図１１は、結晶形ＣＳＶの粉末外観である。

【図12】図１２は、結晶形ＣＳＶ打錠前後のＸＲＰＤ比較を示すものである（上から順に打錠前、５ｋＮ、１０ｋＮ、２０ｋＮの結果である）。

【図13】図１３は、結晶形ＣＳＩＩＩのＤＶＳ測定前後のＸＲＰＤ比較を示すものである（上図は測定前、下図は測定後である）。

【図14】図１４は、結晶形ＣＳＩＩＩの粉末外観である。

【発明を実施するための形態】

【0043】

以下の実施例により本発明について詳しく説明する。下記の実施例は、本発明の結晶形の製造及び使用方法を詳細に示すものである。本発明の範囲を逸脱しない限り、材料と方法の両方について様々な変更を行えることは当業者には明白である。

【0044】

本発明における略語の意味は以下のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＴＧＡ：熱重量分析
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
^１Ｈ ＮＭＲ：水素核磁気共鳴スペクトル
ＤＶＳ：動的水分吸着
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＲＨ：相対湿度
データの測定に使用された装置及び方法は以下のとおりである。

【0045】

本発明に記載の粉末Ｘ線回折パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ製粉末Ｘ線回折装置により測定したものである。前記粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線源：Ｃｕ，Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６０；Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０

【0046】

本発明に記載の熱重量分析（ＴＧＡ）パターンは、ＴＡ Ｑ５００により測定したものである。本発明に記載の熱重量分析（ＴＧＡ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：Ｎ_２

【0047】

本発明に記載の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンは、ＴＡ Ｑ２０００により測定したものである。本発明に記載のＤＳＣの測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：Ｎ_２

【0048】

水素核磁気共鳴スペクトルデータ（^１Ｈ ＮＭＲ）は、核磁気共鳴分光計Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ＤＭＸ ４００ＭＨｚにより測定したものである。１～５ｍｇの試料を０．５ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシドで溶解し、２～１０ｍｇ／ｍＬの溶液とした。

【0049】

本発明に記載の動的水分吸着（ＤＶＳ）パターンは、ＳＭＳ社（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．）製動的水分吸着装置Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃにより測定したものである。装置制御用のソフトウェアはＤＶＳ－Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｏｆｔｗａｒｅである。前記動的水分吸着装置の測定条件は下記のとおりである。
温度：２５℃
キャリアガス、流量：Ｎ_２、２００ｍｌ／分
相対湿度の範囲：０％ＲＨ－９５％ＲＨ

【0050】

本発明における物質の分析方法は表１のとおりである。

【0051】

【表1】

【0052】

本発明において、「撹拌」は、例えば、磁気撹拌や機械的撹拌などの当分野の一般的な方法を用いて、５０～１８００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。ここで、磁気撹拌の速度は好ましくは３００～９００ｒｐｍとし、機械的撹拌の速度は好ましくは１００～３００ｒｐｍとする。

【0053】

「分離」は、例えば、遠心やろ過などの当分野の一般的な方法で行われる。「遠心分離」の操作は、分離しようとする試料を遠心管に入れ、固形物がすべて遠心管の底に沈むまで、１００００ｒｐｍの速度で遠心分離するというものである。
「揮発」は、当分野の一般的な方法で行われる。例えば、緩速揮発とは、容器をフィルムでシールし、穴を開け、静置して揮発させることをいい、急速揮発とは、容器を開放して揮発させることをいう。

【0054】

「減圧濃縮」は、当分野の一般的な方法で行われる。例えば、減圧濃縮の操作は、溶液の入ったフラスコを一定の温度、負圧下で一定の速度で回転させることにより、溶媒を蒸発させるというものである。

【0055】

「室温」とは、特定の温度値ではなく、１０～３０℃の温度範囲を意味する。

【0056】

「乾燥」は、例えば真空乾燥、送風乾燥、又は自然乾燥などの当分野の一般的な方法で行われる。乾燥温度は室温又はより高い温度とすることができ、好ましくは室温～約６０℃、又は～５０℃、又は～４０℃である。乾燥時間は２～４８時間とすることができる。乾燥はドラフトチャンバー、送風オーブン又は真空オーブンの中で行われる。

【0057】

「特徴ピーク」とは、結晶を同定するための代表的な回折ピークをいい、通常、±０．２°の誤差が許容される。

【0058】

本発明において、「結晶」又は「結晶形」粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けることができる。当業者は、粉末Ｘ線回折パターンが機器の条件、試料の準備及び試料の純度に依存することを理解できる。粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークの相対強度も実験条件によって変化し得るため、回折ピークの強度は結晶形を判断するための唯一のまたは決定的な要因として考えるべきではない。実際には、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークの相対強度は、結晶の優先配向に関係しており、本発明で示される回折ピークの強度は例示的なものであり、絶対的な比較には使用されない。したがって、当業者は、本発明に係る結晶形の粉末Ｘ線回折パターンが、本明細書の実施例における粉末Ｘ線回折パターンと完全に一致する必要はなく、これらのパターンにおける特徴ピークと同じ又は類似の粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形であれば、本発明の範囲に含まれることを理解できる。当業者は、本発明の粉末Ｘ線回折パターンと未知の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンを比較することにより、これらのパターンを示したものが同じ結晶形か、異なる結晶形かを確認することができる。

【0059】

いくつかの実施形態において、本発明の結晶形ＣＳＶ、結晶形ＣＳＩＩＩは純粋なものであり、いずれの他の結晶形を実質的に含まないものである。本発明において、新規な結晶形に関して、「実質的に含まない」とは、当該結晶形に含まれる他の結晶形が２０％（重量）未満であること、特に１０％（重量）未満であること、特に５％（重量）未満であること、特に１％（重量）未満であることを意味する。

【0060】

本発明における「約」とは、例えば、質量、時間、温度等の測定可能な数値に使用される場合、具体的な数値について、±１０％、±５％、±１％、±０．５％、又は±０．１％の変動範囲を有することを意味する。

【実施例】

【0061】

以下の実施例は、特に記載のない限り、室温下で操作したものである。
本発明において、原料として使用される前記化合物Ｉは、固体状（結晶又はアモルファス）、油状、液体状及び溶液であってもよく、これらに限定されるものではない。好ましくは、原料としての化合物Ｉは固体状のものである。
以下の実施例に使用する化合物Ｉは、先行技術に基づいて製造することができ、例えば、文献ＷＯ２００７０２６０９７Ａ１に記載の方法で製造することができる。

【0062】

（実施例１）化合物Ｉの溶媒和物の結晶形の特徴付け
本発明者らは、本願で得られた１，４－ジオキサン溶媒和物の結晶形、トリクロロメタン溶媒和物の結晶形及びテトラヒドロフラン溶媒和物の結晶形をＴＧＡ、ＤＳＣ、^１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。結果を表２に示す。

【0063】

【表2】

急速揮発とは、開放状態で揮発させることをいう。
緩速揮発とは、アルミホイルで容器をシールし、穴を開け、静置して揮発させることをいう。

【0064】

（実施例２）結晶形ＣＳＶの製造方法
化合物Ｉの固体１６２．６ｍｇを４．４ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランに溶解、ろ過し、０．３ｍＬのろ液をガラス瓶に入れた後、４ｍＬの水を含む密閉ガラス瓶に入れ、１２日静置して、固体を得た。得られた固体を３０℃で一晩真空乾燥し、さらに６０℃で４日真空乾燥することで、乾燥固体を得た。
分析した結果、得られた乾燥固体は本発明の結晶形ＣＳＶであった。その粉末Ｘ線回折パターンを図１に示し、粉末Ｘ線回折データを表３に示す。

【0065】

【表3】

【0066】

（実施例３）結晶形ＣＳＶの製造方法
化合物Ｉの固体１４３．７ｍｇを１２０ｍＬの酢酸イソプロピルに溶解して、ろ過し、２０ｍＬのろ液を５０℃で一晩揮発させて、結晶固体を得た。
分析した結果、得られた結晶固体は本発明の結晶形ＣＳＶであった。その粉末Ｘ線回折パターンを図２に示し、粉末Ｘ線回折データを表４に示す。

【0067】

【表4】

【0068】

（実施例４）結晶形ＣＳＶの熱重量分析
一定量の結晶形ＣＳＶをＴＧＡ測定に供した。その結果、図３に示すように、１００℃に加熱すると、約０．１％の質量損失があった。

【0069】

（実施例５）結晶形ＣＳＩＩＩの製造方法
化合物Ｉの固体５．２ｍｇを３．５ｍＬのアセトニトリル溶媒に入れ、５０℃で溶液が透明になった後、ろ過し、５０℃で揮発させて、結晶固体を得た。
分析した結果、得られた結晶試料は本発明の結晶形ＣＳＩＩＩであった。
本発明の結晶形ＣＳＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを図４に示し、粉末Ｘ線回折データを表５に示す。
本発明の結晶形ＣＳＩＩＩを５０℃で一晩真空乾燥し、粉末Ｘ線回折で測定した結果、乾燥前と乾燥後で結晶形の変化はなかった。乾燥後の結晶形ＣＳＩＩＩのＴＧＡは図５に示すように、１２０℃に加熱すると、約０．２％の質量損失があった。
結晶形ＣＳＩＩＩのＮＭＲデータは、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ）というものであった。ＮＭＲ結果から、結晶形ＣＳＩＩＩが残留溶媒を含まないことが分かった。結晶形ＣＳＩＩＩは残留溶媒を含まないのに対して、従来のアモルファスは２．７０％の酢酸エチル溶媒を含み、これは薬局方に規定する残留溶媒の限度（０．５％）を遥かに上回っている。酢酸エチルは中枢神経系に有毒な副作用を有し、長期間暴露すると結膜刺激や角膜混濁を引き起こし、さらには肝臓や腎臓の充血を引き起こす可能性がある。

【0070】

【表5】

【0071】

（実施例６）従来の技術に開示された化合物Ｉの製造方法の再現
表６に示す量のとおりに化合物Ｉの固体を酢酸エチルに溶解し、溶液が透明になった後、ろ過した。一定量のろ液を一定温度で減圧濃縮することで固体を得、それぞれ試料１、２と記した。

【0072】

【表6】

【0073】

ＸＲＰＤで分析した結果、試料１、２はいずれもアモルファスであった。
試料１のＸＲＰＤパターンを図６に示す。
試料１のＴＧＡパターンを図７に示す。結果によれば、２００℃に加熱すると、試料１は約５．３％の質量損失があった。
試料１の^１Ｈ ＮＭＲデータは、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．１１（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７－１．９０（ｍ，２Ｈ）というものであり、ここで、酢酸エチルのＮＭＲシグナルは（δ（ｐｐｍ）４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．５８Ｈ））であった。ＮＭＲ結果によれば、従来のアモルファスは、２．７０ｗｔ％の酢酸エチルを含むものであった。

【0074】

（実施例７）結晶形ＣＳＶの物理的・化学的安定性
一定量の本発明で製造された結晶形ＣＳＶをそれぞれ４０℃／７５％ＲＨ、６０℃／７５％ＲＨの条件下で保存し、ＨＰＬＣ及びＸＲＰＤにより純度及び結晶形を測定した。結果を表７に示す。ＸＲＰＤの比較を図８に示す。

【0075】

【表7】

開放包装とは、試料をガラスバイアルに入れ、開口部をアルミホイルで覆い、アルミホイルに５～１０の小穴を開けたことをいう。
密封包装とは、試料をガラスバイアルに入れ、開口部が開放されたまま、乾燥剤とともにアルミホイル袋に入れて密封したことをいう。

【0076】

結果によれば、結晶形ＣＳＶは４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも９ヶ月安定して保存できる。つまり、結晶形ＣＳＶは加速条件下で良好な安定性を維持できる。６０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも１ヶ月安定して保存できる。つまり、より苛酷な条件下においても安定性が良好である。

【0077】

（実施例８）アモルファスの吸湿性
上記実施例６で得られたアモルファス固体適量を採取し、動的水分吸着（ＤＶＳ）装置による吸湿性測定を行い、０％－９５％－０％ＲＨのサイクルを１回実施し、各湿度での質量変化を記録した。実験結果によれば、アモルファスは０－７０％ＲＨの条件下で吸湿による重量増加が１．１８％であった。

【0078】

（実施例９）結晶形ＣＳＶの吸湿性
結晶形ＣＳＶ適量を採取し、ＤＶＳ装置による吸湿性測定を行い、０％－９５％－０％ＲＨのサイクルを１回実施し、各湿度での質量変化を記録した。
実験結果によれば、結晶形ＣＳＶは０－７０％ＲＨの条件下で吸湿による重量増加が０．３５％であった。０－７０％ＲＨ条件下における従来のアモルファスの吸湿による重量増加は、結晶形ＣＳＶの吸湿による重量増加の約３．４倍であった。結晶形ＣＳＶのＤＶＳ測定前後のＸＲＰＤパターンを図９に示し、結晶形ＣＳＶのＤＶＳパターンを図１０に示す。結果によれば、結晶形ＣＳＶはＤＶＳ測定後に結晶形の変化はなかった。

【0079】

（実施例１０）結晶形ＣＳＶの粉末外観
結晶形ＣＳＶ適量を秤量紙の上に置き、粉末の状態を観察した。結晶形ＣＳＶの外観を図１１に示す。観察した結果、結晶形ＣＳＶは粉末状で、凝集がなく、均一に分散した形態であった。

【0080】

（実施例１１）結晶形ＣＳＶの流動性
製剤化プロセスにおいて、通常、圧縮性指数（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘ）により粉末又はペレットの流動性を評価する。測定方法は、一定量の粉末をメスシリンダーに軽く充填して、タッピング前の体積を測定し、タッピング法により粉末を最密状態にして、タッピング後の体積を測定し、かさ密度ρ_０及びタップ密度ρ_ｆを求め、式ｃ＝（ρ_ｆ－ρ_０）／ρ_ｆにより圧縮性指数を算出する。
圧縮性指数による粉末流動性の評価基準はＩＣＨ Ｑ４Ｂの付録１３に準拠し、詳細を表８に示す。

【0081】

【表8】

【0082】

結晶形ＣＳＶの流動性評価結果を表９に示す。結果によれば、結晶形ＣＳＶは良好な流動性を有する。

【0083】

【表9】

【0084】

（実施例１２）結晶形ＣＳＶの付着性
約３０ｍｇ結晶形ＣＳＶを８ｍｍの円形フラットパンチに置き、ＥＮＥＲＰＡＣの手動打錠機を用いて１０ｋＮの圧力で打錠処理し、打錠後に約３０秒保持し、パンチに付着した粉末の量を量った。この方法を用いて２回連続してプレスした後、プレス時のパンチ上の平均付着量を記録した。実験結果によれば、結晶形ＣＳＶの平均付着量は０．４５ｍｇであり、結晶形ＣＳＶは低い付着性を有する。

【0085】

（実施例１３）結晶形ＣＳＶの機械的安定性
結晶形ＣＳＶ適量を適切な打錠用金型を用いて様々な圧力でプレス成形し、打錠前後にＸＲＰＤ測定を行った。測定結果を表１０に示し、打錠前後のＸＲＰＤパターンを図１２に示す。結果によれば、結晶形ＣＳＶは各圧力において良好な安定性を有する。

【0086】

【表10】

【0087】

（実施例１４）結晶形ＣＳＩＩＩの物理的・化学的安定性
一定量の本発明で製造された結晶形ＣＳＩＩＩを採取し、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨの条件下、密封包装及び開放包装で保存し、ＨＰＬＣ及びＸＲＰＤにより純度及び結晶形を測定した。
開放包装とは、試料をガラスバイアルに入れ、開口部をアルミホイルで覆い、アルミホイルに５～１０の小穴を開けたことをいう。
密封包装とは、試料をガラスバイアルに入れ、開口部が開放されたまま、乾燥剤とともにアルミホイル袋に入れて密封したことをいう。
結果によれば、結晶形ＣＳＩＩＩは２５℃／６０％ＲＨ、密封包装及び開放包装で少なくとも６ヶ月安定して保存でき、保存中に純度の変化がほとんどなく、９９．５％以上であった。結晶形ＣＳＩＩＩは４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも２ヶ月安定して保存でき、保存中に純度の変化がほとんどなく、９９．５％以上であった。このように、結晶形ＣＳＩＩＩは長期保存及び加速条件下で良好な物理的・化学的安定性を維持することができる。

【0088】

（実施例１５）結晶形ＣＳＩＩＩの湿度安定性
結晶形ＣＳＩＩＩ適量を採取し、動的水分吸着（ＤＶＳ）装置による吸湿性測定を行い、相対湿度０－９５％－０のサイクルを１回実施した。結晶形ＣＳＩＩＩのＤＶＳ測定前後のＸＲＰＤパターンを図１３に示す。結果によれば、結晶形ＣＳＩＩＩはＤＶＳ測定後に結晶形の変化がなかった。

【0089】

（実施例１６）結晶形ＣＳＩＩＩの粉末外観
結晶形ＣＳＩＩＩ適量を秤量紙の上に置き、粉末の状態を観察した。結晶形ＣＳＩＩＩの外観を図１４に示す。観察した結果、結晶形ＣＳＩＩＩは粉末状で、凝集がなく、均一に分散した形態であった。工業生産時の搬送及び材料損失低減の観点から好適である。

【0090】

以上の実施例は、当業者が本発明を理解して実施することができるように、本発明の技術的思想及び特徴を説明するためのものにすぎず、本発明の権利範囲を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行われる同等の変形や改善はすべて、本発明の権利範囲に含まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【国際調査報告】